BRPI0720453A2 - Compostos heterociclos e métodos de uso dos mesmos - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS HETEROCICLOS E MÉTODOS DE USO DOS MESMOS". Antecedentes

O presente pedido reivindica prioridade ao N0 de Série dos Esta- dos Unidos 60/870176, depositado em 15 de dezembro de 2006, incorpora- do aqui por referência. Em todas as células eucarióticas, DNA genômico em cromatina se associa com histonas para formar nucleosomes. Cada nucleo- some consiste de um octâmero de proteína composto de duas cópias de cada histona: H2A, H2B, H3 e H4. DNA se enrola ao redor deste núcleo de proteína, com os amino ácidos básicos das histonas interagindo com os gru- pos de fosfato carregados negativamente do DNA. A modificação pós- translacional mais comum destas histonas nucleares é a acetilação reversí- vel dos grupos ε-amino de resíduos de Iisina N-terminal básicos altamente conservados. O estado constante de acetilação de histona é estabelecido pelo equilíbrio dinâmico entre histona acetiltransferase(s) de competição e histona deacetilase(s) aqui referidas como HDAC.

O equilíbrio dinâmico entre acetilação e deacetilação de histona é essencial para o crescimento normal da célula. A inibição de deacetilação de histona resulta na parada do ciclo de célula, diferenciação celular, apop- 20 tose e reversão do fenótipo transformado. Portanto, inibidores de HDAC po- dem ter grande potencial terapêutico no tratamento de doenças ou condi- ções proliferativas de célula. Por exemplo, ácido butírico e seus derivados, incluindo fenilbutirato de sódio, tem sido reportado para induzir apoptose in vitro em carcinoma de cólon humano, leucemia e linhas de célula de retino- 25 blastoma. Contudo, ácido butírico e seus derivados não são agentes farma- cológicos porque eles tendem a serem metabolizados rapidamente, e tem uma meia vida muito curta in vivo. Outros inibidores de HDAC que foram amplamente estudados por suas atividades anti-proliferativas são tricospe- deiroatin A e trapoxin. A tricosatin A é um antifungal e antibiótico, e é um 30 inibidor reversível de HDAC de mamífero. A trapoxin é um tetrapeptídeo cí- clico, que é um inibidor irreversível de HDAC de mamífero. Embora a tricos- tatin e a trapoxin tenham sido estudadas por suas atividades anti-câncer, sua instabilidade in vivo as tornam menos adequadas como drogas anti- câncer.

exemplo, p53, Hif-Ia1 tubulin, HSP90. Portanto, agonísticos e antagonistas de tais deacetilases seriam úteis na modulação de acetilação destas e uma faixa diversa de proteínas que também estão associadas com doenças e distúrbios.

cetilase. Em particular, a presente invenção proporciona compostos de Fór- mula I. Em uma concretização particular, a presente invenção proporciona derivados de isoindolina. Em outra concretização, a presente invenção pro- 15 porciona derivados de tetrahidro-isoquinolina. Em outra concretização, a presente invenção proporciona derivados de tetrahidro-benzazepina. Os compostos da invenção, também referidos aqui como compostos inibidores de deacetilase, são adequados para tratamento de distúrbios associados a deacetilase, por exemplo, para o tratamento de uma doença proliferativa, 20 uma doença hiperproliferativa, uma doença do sistema imune, uma doença do sistema nervoso central ou do sistema nervoso periférico, ou uma doença associada com má-expressão de um gene. A presente invenção inclui com- postos heterocíclicos que são inibidores de deacetilase eficientes.

de um distúrbio associado à deacetilase. O método inclui administrar a um indi- víduo em necessidade deste uma quantidade farmaceuticamente aceitável de um composto heterocíclico tal que o distúrbio associado a deacetilase seja tra- tado. Em uma concretização, o composto heterocíclico é da Fórmula I:

Outras deacetilases agem em outras proteínas, incluindo, por

Em vista do acima, existe uma necessidade contínua de inibido- res e/ou antagonistas de HDAC e outras deacetilases.

Resumo da Invenção

A presente invenção proporciona compostos inibidores de dea-

Em um aspecto, a invenção proporciona um método de tratamento

O

I Em ainda outro aspecto, a invenção proporciona um método de tratamento de uma doença proliferativa pela administração a um indivíduo em necessidade deste de uma quantidade farmaceuticamente aceitável de um composto da Fórmula I, tal que a doença proliferativa seja tratada.

Em ainda outro aspecto, a invenção proporciona um tratamento

acondicionado de distúrbio associado a deacetilase. O tratamento inclui um composto de modulação de deacetilase da Fórmula I, acondicionado com instruções para uso de uma quantidade efetiva do composto de modulação de deacetilase para tratar um distúrbio associado a deacetilase .

Descrição Detalhada da Invenção

A presente invenção proporciona compostos inibidores de dea- cetilase. Em uma concretização particular, a presente invenção proporciona compostos de isoindolina. Em outra concretização, a presente invenção pro- porciona compostos de tetrahidro-isoquinolina. Em uma concretização parti- 15 cular, a invenção proporciona compostos de tetrahidro-benzazepina. Uma função destes compostos inclui, por exemplo, inibição de deacetilases ou inibição de histona Deacetilases, e o uso de tais moduladores para tratamen- to de distúrbios associados à deacetilase, por exemplo, para o tratamento de uma doença proliferativa, uma doença hiperproliferativa, uma doença do sis- 20 tema imune, uma doença do sistema nervoso central ou sistema nervoso periférico, ou uma doença associada com má-expressão de um gene.

Em um aspecto, os compostos da invenção são da Fórmula I:

'N'

H

,OH

no qual

a linha tracejada indica uma ligação simples ou dupla,

nem são cada, independentemente, 1, 2, ou 3, e a soma de n e

m é 2, 3 ou 4;

no qual X é (CH2)j no qual cada CH2 pode ser independentemen- 10

15

te substituído uma ou mais vezes com C(O)1 S(O)2, S(O), O, ou NR21 no qual R2 é selecionado a partir do grupo consistindo de H, alquil, aril, heterociclo, Ci_4-alquil, e C3.6-ciclolalquil;

j é um inteiro entre O e 6.

R é selecionado a partir do grupo consistindo de Ci-4-alquil, C3.6- ciclolalquil e aril, no qual ciclolalquil e aril podem ser adicionalmente inde- pendentemente substituídos uma ou mais vezes com aril, heterociclo, C1-4- alquil, Ci-4-alcóxi, halogênio, amino, nitro, ciano, pirrolidinil ou CF3.

Concretizaçãos preferidas dos compostos da invenção, também referidos como compostos inibidores de deacetilase, (incluindo sais farma- ceuticamente aceitáveis destes), são mostrado abaixo na Tabela A, e são também considerados par serem "compostos da invenção.".

CHAVE ICsn *** IC50^IOOnM ** IC50 100 nMa1 μΜ * IC50^ 1 μΜ Tabela A

HDA pp21 LCM Exem¬ Estrutura Nome IUPAC C-1 A- S plo IC50 AC50 (M+1 Hi

H

.OH

(E)-3-(2-benzil-2,3-dihidro- 1 H-isoindol-5-il)-N-hidróxi- acrilamida

5-((E)-2-hidroxicarbamoil- vinil)-1,3-dihidro-isoindole- 2-ácido carboxilico terc- butil éster

(E)-3-[2-(2,2-dimetil- propionil)-2,3-dihidro-1 H- isoindol-5-il]-N-hidróxi- acrilamida

295.

02

305.

06

289.

1 (E)-N-hidróxi-3-(2- metanossulfonil-2,3- dihidro-1 H-isoindol-5-il)- acril amida

(E)-3-(2-benzenosulfonil-

2.3-dihidro-1 H-isoindol-5- il)-N-hidróxi-acrilamida (E)-N-hidróxi-3-[2- (piridina-4-sulfonil)-2,3- dihidro-1 H-isoindol-5-il]- acrilamida (E)-N-hidróxi-3-[2- (piridina-3-sulfonil)-2,3- dihidro-1 H-isoindol-5-il]- acrilamida (E)-N-hidróxi-3-[2- (tolueno-4-sulfonil)-2,3- dihidro-1 H-isoindol-5-il]- acrilamida

(E)-N-hidróxi-3-[2-(4-

metóxi-benzenosulfonil)-

2.3-dihidro-1 H-isoindol-5- il]-acrilamida (E)-N-hidróxi-3-[2-(4- trifluorometil- benzenosulfonil)-2,3- dihidro-1 H-isoindol-5-il]- acrilamida (E)-N-hidróxi-3-[2- (tolueno-3-sulfonil)-2,3- dihidro-1 H-isoindol-5-il]- acrilamida

283.

** *

0

345.

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01 13

14

15

(E)-N-hidróxi-3-[2-(3-

9 trifluorometil-

OH

12 h benzenosulfonil)-2,3-

6' 'o

dihidro-1 H-isoindol-5-il]- acrilamida

(E)-N-hidróxi-3-[2-(3-

O

metóxi-benzenosulfonil)-

o^^s;NvJlJ

° ° 2,3-dihidro-1H-isoindol-5-

il]-acrilamida

(E)-N-hidróxi-3-[2-

(tolueno-2-sulfonil)-2,3-

dihidro-1 H-isoindol-5-il]-

acrilamida

(E)-N-hidróxi-3-[2-(1-metil- 1 H-imidazole-4-sulfonil)- 2,3-dihidro-1 H-isoindol-5- il]-acrilamida (E)-N-hidróxi-3-[2-(3-

;s' o' 'o

oh trifluorometil-benzoil)-2,3-

16 V-CP

dihidro-1 H-isoindol-5-il]- acrilamida (E)-N-hidróxi-3-[2- (piridina-3-carbonil)-2,3- dihidro-1 H-isoindol-5-il]- acrilamida

o (E)-N-hidróxi-3-[2-(tiofeno-

S-M

0

0

18 I J η 2-carbonil)-2,3-dihidro-1H-

o

19 b

0 0

isoindol-5-il]-acrilamida (E)-3-[2-(butano-1- sulfonil)-2,3-dihidro-1 H- isoindol-5-il]-N-hidróxi- acrilamida

412.

98

375.

*

0

359.

*

0

349.

*

0

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*

0

310.

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0

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*

97

325.

* 22

23

24

25

26

27

7

(E)-N-hidróxi-3-(2-

fenilmetanossulfonil-2,3-

dihidro-1 H-isoindol-5-il)-

acrilamida

(E)-3-(2-

ciclohexanocarbonil-2,3- dihidro-1 H-isoindol-5-il)-N- hidróxi-acrilamida (E)-3-(2-

ciclopentanocarbonil-2,3- dihidro-1 H-isoindol-5-il)-N- hidróxi-acrilamida (E)-3-(2-

ciclopropanocarbonil-2,3- dihidro-1 H-isoindol-5-il)-N- hidróxi-acrilamida (E)-3-(2-

ciclopropanossulfonil-2,3- dihidro-1 H-isoindol-5-il)-N- hidróxi-acrilamida (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(2- metil-1 H-indol-3-il)-acetil]-

2,3-dihidro-1 H-isoindol-5- il}-acrilamida (E)-N-hidróxi-3-(2- fenilacetil-2,3-dihidro-1 H- isoindol-5-il)-acrilamida (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(1 H- indol-3-il)-etil]-2,3-dihidro-

1 H-isoindol-5-il}- acrilamida (E)-N-hidróxi-3-[2-(2- n'oh pirazolo[1,5-a]piridin-3-il- etil)-2,3-dihidro-1H- isoindol-5-il]-acrilamida (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(2-

^OH

η metil-1 H-indol-3-il)-etil]-

2.3-dihidro-1 H-isoindol-5- il}-acrilamlda (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(2-

^OH

η metil-pirazolo[1,5-a]piridin-

3-il)-etil]-2,3-dihidro-1 H- isoindol-5-il}-acrilamida (E)-3-[2-(2-ciclolhexil-etil)- OH 1,2,3,4-tetrahidro-

isoquinolin-7-il]-N-hidróxi-

acrilamida

(E)-N-hidróxi-3-[2-(1,3,5- 0H trimetil-1H-pirazol-4-

ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro- isoquinolin-6-il]-acrilamida (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(2- metil-pirazolo[1,5-a]piridin-

,.Oh

íj 3-il)-etil]-2,3,4,5-

tetrahidro-1H- benzo[c]azepin-7-il}- acrilamida

(E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(3- 0H metil-5-fenil-isoxazol-4-il)-

etil]-2,3-dihidro-1H- isoindol-5-il}-acrilamida

r0H (E)-3-[2-(2-ciclohexil-etil)-

2.3-dihidro-1H-isoindol-5-

349.

1661

362.

**

1

363. 0

331.

*

1

341.

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18

315.

*

1 ,OH

N

H

,OH

N

H

,OH

N

O

,OH

N H

il]-N-hidróxi-acrilamida (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(1 H- indol-3-il)-etil]-1,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-7-il}- acrilamida

N-hidróxi-3-{2-[2-(2-metil-

1 H-indol-3-il)-etil]-1,2,3,4-

tetrahidro-isoquinolin-7-il}-

propionamide

(E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(3-

metil-5-fenil-isoxazol-4-il)-

etil]-1,2,3,4-tetrahidro-

isoquinolin-7-il}-acrilamida

(E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(2-

metil-1 H-indol-3-il)-etil]-

1,2,3,4-tetrahidro-

isoquinolin-7-il}-acrilamida

(E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(2-

metil-pirazolo[1,5-a]piridin-

^OH

H 3-il)-etil]-1,2,3,4-

tetrahidro-isoquinolin-7-il}-

acrilamida

(E)-N-hHidróxi-3-{2-[2-(2- N'oh metil-1 H-indol-3-il)-etil]-

H

2,3,4,5-tetrahidro-1 H-

benzo[c]azepin-7-il}-

acrilamida

(E)-3-{2-[2-(2-terc-butil- 1H-indol-3-il)-etil]-1,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-7-il}- N-hidróxi-acrilamida

^OH

N

H

362.

*

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O

404.

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O

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**

2480 (E)-3-{2-[2-(2-terc-butil-

1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro- isoquinolin-7-il}-N-hidróxí- acrilamida

(E)-N-hidróxi-3-(2-fenetil-

,OH

1.2.3.4-tetrahidro- isoquinolin-7-il)-acrilamida (E)-3-[2-(2-ciclohexil-etil)-

1.2.3.4-tetrahidro- isoquinolin-7-il]-N-hidróxi- acrilamida

(E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(1 - metil-3-fenil-1 H-pirazol-4- il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro- isoquinolin-7-il}-acrilamida (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(3- fenil-1 H-p i razol-4- i l)-eti I]-

1.2.3.4-tetrahidro- isoquinolin-7-il}-acrilamida (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(2-

n'oh fenil-2H-pirazol-3-il)-etil]-

1.2.3.4-tetrahidro- isoquinolin-7-il}-acrilamida (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(5- metil-1-fenil-1 H-pirazol-4- il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro- isoquinolin-7-il}-acrilamida (E)-N-hidróxi-3-{2-[2- (1,3,5-trí metíl-1 H-pirazol-

4-il)-etil]-1,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-7-il}-

419.

h

2437

323.

*

1756

329.

*

2229

403.

*

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389.

*

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*

1972

403.

*

1

355.

*

2134 acrilamida

(E)-3-(2-benzil-1,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-7-il)- N-hidróxi-acrilamida (E)-N-hidróxi-3-[2-(1,3,5- trimetil-1 H-pirazol-4- ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro- isoquinolin-7-il]-acrilamida (E)-3-[2-(4-fimetilamino- benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro- isoquinolin-7-il]-N-hidróxi- acrilamida

(E)-3-(2-benzenosulfonil-

1.2.3.4-tetrahidro- isoquinolin-7-il)-N-hidróxi- acrilamida

(E)-N-hidróxi-3-[2-(3- n,oh metóxi-benzenosulfonil)-

1.2.3.4-tetrahidro- isoquinolin-7-il]-acrilamida (E)-N-hidróxi-3-[2-(4- metóxi-benzenosulfonil)-

1.2.3.4-tetrahidro- isoquinolin-7-il]-acrilamida (E)-N-hidróxi-3-[2-(4- metóxi-benzoil)-1,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-7-il]- acrilamida

N-hidróxi-3-[2-(4-metóxi- benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro- isoquinolin-7-il]- propionamida

N"0H

309.

*

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*

0

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*

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*

1 59

60

61

62

63

64

65

66

(E)-N-hidróxi-3-[2-(3- metóxi-benzoil)-1,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-7-il]- acrilamida

N-hidróxi-3-[2-(3-metóxi- benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro- isoquinolin-7-il]- propionamida (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(2- metil-1 H-indol-3-il)-acetil]-

1.2.3.4-tetrahidro- isoquinolin-7-il}-acrilamida N-hidróxi-3-{2-[2-(2-metil- 1 H-indol-3-il)-acetil]-

1.2.3.4-tetrahidro- isoquinolin-7-il}- propionamida (E)-N-hidróxi-3-(2- fenilacetil-1,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-7-il)- acrilamida

(E)-N-hidróxi-3-[2-(2-p- tolil-acetil)-1,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-7-il]- acrilamida

(E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(4-

metóxi-fenil)-acetil]-

1.2.3.4-tetrahidro- isoquinolin-7-il}-acrilamida (E)-3-{2-[2-(4-cloro-fenil)- acetil]-1,2,3,4-tetrahidro- isoquinolin-7-il}-N-hidróxi-

353.

*

0

355.

*

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*

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367.

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1 acrilami da (E)-3-{2-[2-(3,4-dicloro- fenil)-acetil]-1,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-7-il}- N-h idróxi-acri Iamida (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(1 H- indo l-3-il)-etil]-1,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-6-il}- acrilamida

(E)-N-hi dróxi-3-[2-(2-

pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-

etil)-1,2,3,4-tetrahidro-

isoquinolin-6-il]-acrilamida

(E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(2-

metil-1 H-indol-3-il)-etil]-

1,2,3,4-tetrahidro-

isoquinolin-6-il}-acrilamida

(E)-N-hidróxi-3-{3-[2-(2-

metil-pirazolo[1,5-a]piridin-

3-il)-etil]-2,3,4,5-

tetrahidro-1H-

benzo[d]azepin-7-il}-

acrilamida

(E)-3-{2-[2-(2-eiil-

pirazolo[1,5-a

]piridin-3-il)-etil]-1,2,3,4-

tetrahidro-isoquinolin-6-il}-

N-hidróxi-acrilamida

3-{2-[2-(2-etil-pirazolo[1,5-

a]piridin-3-il)-etil]-1,2,3,4-

tetrahidro-isoquinolin-6-il}-

N-hidróxi-propionamida

405.

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H

(E)-3-{2-[2-(2-terc-butil-

1 H-indol-3-il)-etil]-1,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-6-il}- N-hidróxi-acrilamida (E)-N-hidróxi-3-(2-fenetil-

1.2.3.4-tetrahidro- isoquinolin-6-il)-acrilamida (E)-3-[2-(2-ciclolhexil-etil)-

1.2.3.4-tetrahidro- isoquinolin-6-il]-N-hidróxi- acrilamida

(E)-3-(2-benzil-1,2,3,4-

tetrahidro-isoquinolin-6-il)-

N-hidróxi-acrilamida

(E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(3-

metil-5-fenil-isoxazol-4-il)-

etil]-1,2,3,4-tetrahidro-

isoquinolin-6-il}-acrilamida

(E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(2-

metil-1 H-indol-3-il)-acetil]-

1.2.3.4-tetrahidro- isoquinolin-6-il}-acrilamida (E)-N-hidróxi-3-{3-[2-(2- metil-1 H-indol-3-il)-etil]-

2.3.4.5-tetrahidro-1 H- benzo[d]azepin-7-il}- acrilamida

(E)-3-(2-benzenosulfonil-

1,2,3,4-tetrahidro- isoquinolin-6-il)-N-hidróxi- acrilamida

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(E)-N-hidróxi-3-[2-(4-

metóxi-benzenosulfonil)-

1.2.3.4-tetrahidro- isoquinolin-6-il]-acrilamida (E)-N-hidróxi-3-[2-(3- metóxi-benzenosulfonil)-

1.2.3.4-tetrahidro- isoquinolin-6-il]-acrilamida N-hidróxi-3-[2-(3-metóxi- benzenosulfonil)-1,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-6-il]- propionamida (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(5- metil-1-fenil-1H-pirazol-4- il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro- isoquinolin-6-il}-acrilamida (E)-3-[2-(4-dimetilamino- benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro- isoquinolin-6-il]-N-hidróxi- acrilamida

3-[2-(4-dimetilamino- benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro- isoquinolin-6-il]-N-hidróxi- propionamida (E)-N-hidróxi-3-[2-(3- metóxi-benzoil)-1,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-6-il]- acrilamida

(E)-N-hidróxi-3-[2-(4- metóxi-benzoil)-1,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-6-il]- acrilamida

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propionamida

Em certas concretizaçãos, um composto da presente invenção é

adicionalmente caracterizado como um modulador de uma histona deaceti- lase ("HDAC"), incluindo uma HDAC de mamífero, e, especialmente, incluin- do um polipeptídeo de HDAC humano. Em uma concretização preferida, o composto da invenção é um inibidor de HDAC.

à HDAC", incluem distúrbios e estados (por exemplo, um estado de doença) que estão associados com a atividade de HDAC, por exemplo, deacetilação de histonas. Os distúrbios associados a HDAC estão frequentemente asso- 10 ciados com crescimento anormal de célula e proliferação anormal de célula. Estados associados a HDAC incluem doenças proliferativas, doenças hiper- proliferativas, doenças do sistema imune, doenças do sistema nervoso cen- tral e do sistema nervoso periférico, e doenças associadas com má- expressão de um gene. Um distúrbio associado a HDAC inclui uma doença 15 ou distúrbio associado com um polipeptídeo de HDAC que sofreu mutação, com má-regulação de um polipeptídeo de HDCA, ou é descoberto para res- ponder a inibição de pelo menos um polipeptídeo de HDAC. Os termos "es- tado associado a HDAC" ou "distúrbio associado a HDAC" também incluem doenças dependentes de HDAC.

Doenças dependentes de HDAC incluem, por exemplo, aquelas

que dependem da atividade ou má-regulação de pelo menos uma de HDAC1 (Online Mendelian Inheritance in Man ("OMIM") accno. 601241), HDAC2, HDAC3 (OMIM accno. 605166), HDAC4 (OMIM accno. 605314), HDAC5 (OMIM accno. 605315), HDAC6, HDAC7, HDAC8 (OMIM accno. 300269), 25 HDAC9 (OMIM accno. 606543), HDAC10 (OMIM accno. 608544), HDAC11 (OMIM accno. 607226), e subunidade de BRAF35/HDAC complexo 80-KD (OMIM accno. 608325), ou uma trajetória associada a HDAC, ou uma doen- ça dependente de qualquer duas ou mais das HDACs imediatamente men-

Os termos "estado associado à HDAC", ou "distúrbio associado cionadas. OMIM é uma base de dados de doenças associadas a gene man- tidas pela Universidade de Johns Hopkins e disponível publicamente através do Centro Nacional para Informação de Biotecnologia nos Institutos Nacio- nais de Saúde dos Estados Unidos. A presente invenção inclui tratamento de 5 distúrbios associados a HDAC conforme descrito acima, mas a invenção não é pretendida para ser limitada à maneira pela qual o composto realiza sua função pretendida de tratamento de uma doença. A presente invenção inclui tratamento de doenças aqui descritas em uma maneira que permite que tal tratamento ocorra, por exemplo, uma doença proliferativa.

Em uma concretização relacionada, as doenças a serem trata-

das pelos usos e métodos da presente invenção incluem doenças e indispo- sições associadas com expressão de gene má-regulada. O termo "expres- são de gene má-regulada" inclui níveis alterados de expressão, ou por ex- pressão aumentada, expressão diminuída, e incluem mudanças na expres- são temporal, ou uma combinação destas, comparadas a normal.

Em concretizações relacionadas a estes usos e métodos, a do- ença inclui uma doença hiperproliferativa, que inclui leucemias, hiperplasias, fibrose (incluindo pulmonar, mas também outros tipos de fibrose, tal como fibrose renal), angiogênese, psoríase, aterosclerose e proliferação do mús- 20 culo liso em vasos sanguíneos, tais como estenose ou restenose seguindo angioplastia.

Em certas concretizaçãos, a invenção proporciona uma compo- sição farmacêutica de qualquer dos compostos da presente invenção. Em uma concretização relacionada, a invenção proporciona uma composição 25 farmacêutica de qualquer dos compostos da presente invenção, e um trans- portador ou excipiente farmaceuticamente aceitável de qualquer destes compostos. Em certas concretizaçãos, a invenção inclui os compostos como novas entidades químicas.

Em uma concretização, a invenção inclui um tratamento de dis- túrbio associado a HDAC acondicionado. O tratamento acondicionado inclui um composto da invenção acondicionado com instruções para uso de uma quantidade efetiva do composto da invenção para um uso pretendido. Os compostos da presente invenção são adequados como agen- tes ativos em composições farmacêuticas que são eficientes particularmente para tratamento de distúrbios associados a deacetilase, incluindo, por exem- plo, doenças proliferativas celulares. A composição farmacêutica em várias concretizaçãos tem uma quantidade farmaceuticamente efetiva do presente agente ativo junto com outros excipientes, transportadores, cargas, diluentes farmaceuticamente aceitáveis, e similares. As frases "quantidade farmaceu- ticamente efetiva", conforme aqui usado, indica uma quantidade necessária para administrar a um hospedeiro, ou a uma célula, tecido, ou órgão de um hospedeiro, para alcançar um resultado terapêutico, especialmente um efeito anti-tumor, por exemplo, inibição de proliferação de células malignas de cân- cer, células de tumor benignas, ou outras células proliferativas, ou de qual- quer outra doença dependente de deacetilase.

Em uma concretização, as doenças a serem tratadas pelos compostos da invenção incluem, por exemplo, uma doença proliferativa, pre- ferivelmente um tumor maligno, ou especialmente tumor maligno, mais pre- ferivelmente carcinoma do cérebro, rim, fígado, glândula adrenal, bexiga, seio, estômago (incluindo tumores gástricos), esôfago, ovários, cólon, reto, próstatae, pâncreas, pulmão, vagina, tireóide, sarcoma, glioblastomas, mie- Ioma múltiplo ou câncer gastrointestinal, especialmente carcinoma de cólon ou adenoma coloretal, ou um tumor do pescoço e cabeça, uma hiperprolife- ração epidermal, especialmente psoríase, hiperplasia da próstata, uma neo- plasia, incluindo aquela de caráter epitelial, por exemplo, carcinoma mamá- rio, ou uma leucemia. Em uma concretização adicional, a doença a ser tratada é uma

doença que é disparada por angiogênese persistente, tal como psoríase; sarcoma de Kaposi; restenose, por exemplo, restenose induzida por stent; endometriose; doença de Crohn; doença de Hodgkin; leucemia; artrite, tal como artrite reumatóide; hemangioma; angiofibroma; doença dos olhos, tais como retinopatia diabética e glaucoma neovascular; doenças renais, tais como glomerulonefrite; nefropatia diabética; nefrosclerose maligna; síndro- mes microangiopáticas trombóticas; rejeições de transplante e glomerulopa- tia; doenças fibróticas, tais como cirrose do fígado; doenças proliferativas de célula mesangial; arteriosclerose; danos do tecido nervoso.

Os compostos da presente invenção podem também serem u- sados para inibição da re-oclusão de vasos após tratamento de cateter de balão, para uso em protéticos vasculares, ou após inserção de dispositivos mecânicos para retenção de vasos abertos, tais como, por exemplo, stents, como imunosupressores, como um auxiliador em cura de ferimento livre de cicatriz, e para tratamento de marcas da idade e dermatite de contato.

Em outras concretizaçãos, a presente invenção proporciona um método para inibição de uma histona deacetilase. O método inclui contactar uma célula com qualquer dos compostos da presente invenção. Em uma concretização relacionada, o método proporciona adicionalmente que o composto esteja presente em uma quantidade efectiva para produzir uma concentração suficiente para inibir seletivamente a acetilação de uma histo- na na célula.

Em outras concretizaçãos, a presente invenção proporciona um uso de qualquer dos compostos da invenção para manufatura de um medi- camento para tratar doença proliferativa ou hiperproliferativa.

Em outras concretizaçãos, a invenção proporciona um método de manufatura de um medicamento, incluindo formulação de qualquer dos compostos da presente invenção para tratamento de um indivíduo. Definições

O termo "tratar," "tratado," "tratando" ou "tratamento" inclui a di- minuição ou alívio de pelo menos um sintoma associado ou causado pelo estado, distúrbio ou doença sendo tratada. Em certas concretizaçãos, o tra- tamento compreende a indução de um estado inibido de deacetilase, segui- do pela ativação do composto de modulação de deacetilase, que, por sua vez, diminuiria ou aliviaria pelo menos um sintoma associado ou causado pelo estado, distúrbio ou doença associada a deacetilase sendo tratada. Por exemplo, o tratamento pode ser diminuição de um ou vários sintomas de um distúrbio ou erradicação completa de um distúrbio.

O termo "indivíduo" é pretendido para incluir organismos, por e- xemplo, procariotes e eucariótes, que são capazes de sofrerem de ou se afligirem com um distúrbio associado a deacetilase. Exemplos de indivíduos incluem mamíferos, por exemplo, seres humanos, cães, vacas, cavalos, por- cos, ovelha, cabras, gatos, camundongos, coelhos, ratos, e animais não- humanos transgênicos. Em certas concretizaçãos, o indivíduo é um ser hu- mano, por exemplo, um ser humano que sofre de, em risco de sofrer de, ou potencialmente capaz de sofrer de um distúrbio associado à deacetilase, e para doenças ou condições descritas aqui, por exemplo, doenças proliferati- vas.

A linguagem "composto de modulação de deacetilase" se refere a compostos que modulam, por exemplo, inibem, ou, de outro modo, alte- ram, a atividade de deacetilase. Exemplos de compostos de modulação de deacetilase incluem compostos de Fórmula I e Tabela A (incluindo sais far- maceuticamente aceitáveis destes).

Adicionalmente, o método inclui administrar a um indivíduo uma quantidade efetiva de um composto de modulação de deacetilase da inven- ção, por exemplo, compostos de modulação de deacetilase de Fórmula I e Tabela A (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes).

O termo "alquil" inclui grupos alifáticos saturados, incluindo gru- pos alquil de cadeia reta (por exemplo, metil, etil, propil, butil, pentil, hexil, heptil, octil, nonil, decil, etc.), grupos alquil de cadeia ramificada (isopropil, terc-butil, isobutil, etc.), grupos ciclolalquil (alicíclicos) (ciclolpropil, ciclolpen- til, ciclolhexil, ciclolheptil, cicloloctil), grupos alquil substituídos ciclolalquil, e grupos ciclolalquil substituídos alquil. O termo "alquil" também inclui grupos alquenil e grupos alquinil. Adicionalmente, a expressão "Cx-Cy-alquil", no qual χ é 1-5 e y é 2-10 indica um grupo alquil particular (cadeia reta ou rami- ficada) de uma faixa particular de carbonos. Por exemplo, a expressão Cr C4-alquil inclui, mas não é limitado a, metil, etil, propil, butil, isopropil, terc- butil e isobutil. Além disso, o termo C3.6-ciclolalquil inclui, mas não é limitado a, ciclolpropil, ciclolbutil, ciclolpentil, e ciclolhexil. Conforme discutido abaixo, estes grupos alquil, bem como grupos ciclolalquil, podem adicionalmente serem substituídos. O termo alquil adicionalmente inclui grupos alquil que podem a- dicionalmente incluir átomos de oxigênio, nitrogênio, enxofre ou fósforo substituindo um ou mais carbonos do suporte de hidrocarboneto. Em uma concretização, um alquil de cadeia reta ou de cadeia ramificada tem 10 ou menos átomos de carbono em seu suporte {por exemplo, C1-C10 para cadeia reta, C3-C10 para cadeia ramificada, e, mais preferivelmente, 6 ou menos carbonos. Do mesmo modo, ciclolalquils preferidos têm de 4-7 átomos de carbono em sua estrutura de anel, e, mais preferivelmente, têm 5 ou 6 car- bonos na estrutura de anel. Além disso, alquil (por exemplo, metil, etil, propil, butil, pentil, he-

xil, etc.) inclui ambos "alquil não-substituído" e "alquil substituído", o último do qual se refere a porções de alquil tendo substituintes que substituem um hidrogênio em um ou mais carbonos do suporte de hidrocarboneto, que permite que a molécula realize sua função pretendida. O termo "substituído" é pretendido para descrever porções tendo

substituintes que substituem um hidrogênio em um ou mais átomos, por e- xemplo C, O ou N, de uma molécula. Tais substituintes podem incluir, por exemplo, alquenil, alquinil, halogênio, hidroxil, alquilcarboniloxi, arilcarbonilo- xi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonil, arilcarbonil, alcoxicarbonil, aminocarbonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, al- quiltiocarbonil, alcoxil, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluindo alquil amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (in- cluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoil e ureido), amidino, imino, sulfidril, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinil, sulfonato, sulfamoil, sulfonamido, nitro, trifluorometil, ciano, azido, heterociclil, alquilaril, morfolino, fenol, benzil, fenil, piperizina, ciclolpentano, ciclolhexano, piridina, 5H-tetrazole, triazole, piperidina, ou uma porção aromática ou heteroaromá- tica.

Exemplos adicionais de substituintes da invenção, que não são pretendidos para serem limitantes, incluem porções selecionadas de alquil reto ou ramificado (preferivelmente CrC5), ciclolalquil (preferivelmente C3-C8), alcóxi (preferivelmente C1-C6), tioalquil (preferivelmente C1-C6), al- quenil (preferivelmente C2-C6), alquinil (preferivelmente C2-C6), heterocíclico, carbocíclico, aril (por exemplo, fenil), ariloxi (por exemplo, fenoxi), aralquil (por exemplo, benzil), ariloxialquil (por exemplo, feniloxialquil), arilacetamido- il, alquilaril, heteroaralquil, alquilcarbonil e arilcarbonil, ou outro tal grupo acil, heteroarilcarbonil, ou grupo heteroaril, (CR'R")o.3NR'R" (por exemplo, -NH2), (CR'R")0.3CN (por exemplo, -CN), -NO2, halogênio (por exemplo, -F, -Cl, -Br, ou -I), (CR'R")0-3C(halogênio)3 (por exemplo, -CF3), (CR'R")o.3CH(halogênio)2, (CR'R")0-3CH2(halogênio), (CR^VsCONR'^', (CR'R")o_3(CNH)NR'R", (CR'R")o_3S(0)i_2NR'R", (CR'R")o_3CHO, (CR'Rm)o_30(CR'R")o.3H, (CR'R")o_3S(0)o-3R' (por exemplo, -SO3H, -OSO3H), (CR'R")o.30(CR'R")o.3H (por exemplo, -CH2OCH3 e -OCH3), (CR'R")o-3S(CR'R")o-3H (por exemplo, -SH e -SCH3), (CR'R")0.3OH (por e- xemplo, -OH), (CR'R")0.3COR\ (CR^Vsífenil substituído ou não- substituído), (CR'R")0-3(C3-C8 ciclolalquil), (CR1R1V3CO2R' (por exem- pio, -CO2H), ou grupo (CR'R")0.3OR\ ou a cadeia lateral de qualquer amino ácido que ocorre naturalmente; no qual R' e R" são cada independentemen- te hidrogênio, um grupo C1-C5 alquil, C2-C5 alquenil, C2-C5 alquinil, ou aril. Tais substituintes podem incluir, por exemplo, halogênio, hidroxil, alquilcar- boniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, al- quilcarbonil, alcoxicarbonil, aminocarbonil, alquiltiocarbonil, alcoxil, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquil amino, dialquilamino, ari- lamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilami- no, arilcarbonilamino, carbamoil e ureido), amidino, imino, oxima, sulfidril, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, sulfonato, sulfamoil, sulfonamido, ni- tro, trifluorometil, ciano, azido, heterociclil, ou uma porção aromática ou hete- roaromática. Em certas concretizaçãos, uma porção carbonil (C=O) pode ser adicionalmente derivatizada com uma porção oxima, por exemplo, uma por- ção aldeído pode ser derivatizada como seu análogo oxima (-C=N-OH). Será compreendido por aqueles técnicos no assunto que as porções substituídas na cadeia de hidrocarboneto podem ser substituídas, se apropriado. Ciclo- Ialquils podem ser adicionalmente substituídos, por exemplo, com os substi- tuintes descritos acima. Uma porção "aralquil" é um alquil substituído com um aril (por exemplo, fenilmetil (isto é, benzil)).

O termo "alquenil" inclui grupos alifáticos insaturados análogos em comprimento e possível substituição aos alquils descritos acima, mas que contêm pelo menos uma dupla ligação.

Por exemplo, o termo "alquenil" inclui grupos alquenil de cadeia

reta (por exemplo, etenil, propenil, butenil, pentenil, hexenil, heptenil, octenil, nonenil, decenil, etc.), grupos alquinil de cadeia ramificada, ciclolalquenil grupos (alicíclicos) (ciclolpropenil, ciclolpentenil, ciclolhexenil, ciclolheptenil, cicloloctenil), grupos alquil ou alquenil substituído ciclolalquenil, e grupos ciclolalquil ou ciclolalquenil substituído alquenil. O termo alquenil inclui adi- cionalmente grupos alquenil que incluem átomos de oxigênio, nitrogênio, enxofre ou fósforo substituindo um ou mais carbonos do suporte de hidro- carboneto, tais como cetonas, aldeídos e iminas. Em certas concretizaçãos, um grupo alquenil de cadeia reta ou de cadeia ramificada tem 6 ou menos átomos de carbono em seu suporte (por exemplo, C2-C6 para cadeia reta, C3-C6 para cadeia ramificada). Do mesmo modo, grupos ciclolalquenil po- dem ter de 3-8 átomos de carbono em sua estrutura de anel, e, mais preferi- velmente, têm 5 ou 6 carbonos na estrutura de anel. O termo C2-C6 inclui grupos alquenil contendo 2 a 6 átomos de carbono. Além disso, o termo alquenil inclui ambos "alquenis não-

substituídos" e "alquenis substituídos", o último dos quais se referem a por- ções alquenil tendo substituintes que substituem um hidrogênio em um ou mais carbonos do suporte de hidrocarboneto. Tais substituintes podem inclu- ir, por exemplo, grupos alquil, grupos alquinil, halogênios, hidroxil, alquilcar- boniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, al- quilcarbonil, arilcarbonil, alcoxicarbonil, aminocarbonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, alquiltiocarbonil, alcoxil, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquil amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoil e ureido), amidino, imino, sulfidril, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinil, sulfonato, sulfamoil, sulfonamido, nitro, trifluorometil, ciano, azido, heterociclil, alquilaril, ou uma porção aromática ou heteroaro- mática.

O termo "alquinil" inclui grupos alifáticos insaturados análogos em comprimento e possível substituição aos alquils descritos acima, mas que contêm pelo menos uma ligação tripla.

Por exemplo, o termo "alquinil" inclui grupos alquinil de cadeia

reta (por exemplo, etinil, propínil, butinil, pentinil, hexinil, heptinil, octinil, no- ninil, decinil, etc.), grupos alquinil de cadeia ramificada, e grupos ciclolalquil ou ciclolalquenil substituído alquinil. O termo alquinil inclui adicionalmente grupos alquinil que incluem átomos de oxigênio, nitrogênio, enxofre ou fósfo- ro que substituem um ou mais carbonos do suporte de hidrocarboneto. Em certas concretizaçãos, um grupo alquil de cadeia reta ou de cadeia ramifica- da tem 6 ou menos átomos de carbono em seu suporte (por exemplo, C2-C6 para cadeia reta, C3-C6 para cadeia ramificada). O termo C2-Ce inclui grupos alquenil contendo 2 a 6 átomos de carbono. Além disso, o termo alquil inclui ambos "alquinis não-

substituídos" e "alquinis substituídos", os últimos dos quais se referem, a porções alquinil tendo substituintes que substituem um hidrogênio em um ou mais carbonos do suporte de hidrocarboneto. Tais substituintes podem inclu- ir, por exemplo, grupos alquil, grupos alquinil, halogênios, hidroxil, alquilcar- boniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, al- quilcarbonil, arilcarbonil, alcoxicarbonil, aminocarbonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, alquiltiocarbonil, alcoxil, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquil amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoil e ureido), amidino, imino, sulfidril, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinil, sulfonato, sulfamoil, sulfonamido, nitro, trifluorometil, ciano, azido, heterociclil, alquilaril, ou uma porção aromática ou heteroaro- mática.

O termo "amina" ou "amino" deve ser compreendido como sendo amplamente aplicado a ambas uma molécula, ou uma porção ou grupo fun- cional, conforme geralmente compreendido na técnica, e pode ser primária, secundária, ou terciária. O termo "amina" ou "amino" inclui compostos onde um átomo de nitrogênio é covalentemente ligado a pelo menos um carbono, hidrogênio ou heteroátomo. Os termos incluem, por exemplo, mas não são limitados a, "alquilamino," "arilamino," "diarilamino," "alquilarilamino," "alqui- laminoaril," "arilaminoalquil," "alcaminoalquil," "amida," "amido," e "amino- carbonil." O termo "alquil amino" compreende grupos e compostos no qual o nitrogênio é ligado a pelo menos um grupo alquil adicional. O termo "dialquil amino" inclui grupos no qual o átomo de nitrogênio é ligado a pelo menos dois grupos alquil adicionais. O termo "arilamino" e "diarilamino" incluem grupos no qual o nitrogênio é ligado a pelo menos um ou dois grupos aril, respectivamente. O termo "alquilarilamino," "alquilaminoaril" ou "arilaminoal- quil" se refere a um grupo amino que é ligado a pelo menos um grupo alquil e pelo menos um grupo aril. O termo "alcaminoalquil" se refere a um grupo alquil, alquenil, ou alquinil ligado a um átomo de nitrogênio que é também ligado a um grupo alquil. O termo "amida," "amido" ou "aminocarbonil" inclui compostos ou

porções que contêm um átomo de nitrogênio que é ligado ao carbono de um grupo carbonil ou um grupo tiocarbonil. O termo inclui grupos "alcaminocar- bonil" ou "alquilaminocarbonil" que incluem grupos alquil, alquenil, aril ou alquinil ligado a um grupo amino ligado a um grupo carbonil. Eles incluem grupos arilaminocarbonil e arilcarbonilamino que incluem porções aril ou he- teroaril ligadas a um grupo amino que é ligado ao carbono de um grupo car- bonil ou tiocarbonil. Os termos "alquilaminocarbonil," "alquenilaminocarbo- nil," "alquinilaminocarbonil," "arilaminocarbonil," "alquilcarbonilamino," "al- quenilcarbonilamino," "alquinilcarbonilamino," e "arilcarbonilamino" são inclu- idos no termo "amida." Amidas também incluem grupos uréia (aminocarboni- lamino) e carbamatos (oxicarbonilamino).

Em uma concretização particular da invenção, o termo "amina" ou "amino" se refere a substituintes para as fórmulas N(R )R, CH2N(R )R e CH(CH3)N(R)R , no qual ReR são cada, independentemente, selecionado a partir do grupo consistindo de -H e -(Ci-4alquil)o-iG, no qual G é seleciona- do a partir do grupo consistindo de -COOH, -H, -PO3H, -SO3H, -Br, -Cl, -F, - O-Ci^alquil, -S-C1^aIquiI, aril, -C(0)0Ci-C6-alquil, -C(0)Ci.4alquil-C00H, - C(0)CrC4-alquil e -C(0)-aril.

O termo "aril" inclui grupos, incluindo grupos aromáticos de anel simples 5- e 6- membrado que podem incluir de zero a quatro heteroátomos, por exemplo, fenil, pirrole, furan, tiofeno, tiazole, isotiazole, imidazole, triazo- le, tetrazole, pirazole, oxazole, isoxazole, piridina, pyrazina, piridazina, e pi- rimidina, e similares. Além disso, o termo "aril" inclui grupos aril multicíclicos, por exemplo, tricíclico, bicíclico, por exemplo, naftaleno, benzoxazole, ben- zodioxazole, benzotiazole, benzoimidazole, benzotiofeno, metilenodioxifenil, quinolina, isoquinolina, antril, fenantril, naftridina, índole, benzofuran, purina, benzofuran, deazapurina, ou indolizina. Aqueles grupos aril tendo heteroá- tomos na estrutura de anel podem também serem referidos como "aril hete- rociclos", "heterociclos," "heteroaris" ou "heteroaromáticos". O anel aromáti- co pode ser substituído em uma ou mais posições de anel com tais substitu- intes conforme descrito acima, como, por exemplo, alquil, halogênio, hidroxil, alcóxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonil, alquilaminoacarbonil, aralquilaminocarbonil, al- quenilaminocarbonil, alquilcarbonil, arilcarbonil, aralquilcarbonil, alquenilcar- bonil, alcoxicarbonil, aminocarbonil, alquiltiocarbonil, fosfato, fosfonato, fosfi- nato, ciano, amino (incluindo alquil amino, dialquilamino, arilamino, diarilami- no, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonila- mino, carbamoil e ureido), amidino, imino, sulfidril, alquiltio, ariltio, tiocarboxi- lato, sulfatos, alquilsulfinil, sulfonato, sulfamoil, sulfonamido, nitro, trifluoro- metil, ciano, azido, heterociclil, alquilaril, ou uma porção aromática ou hete- roaromática. Os grupos aril podem também serem fundidos ou ligados em ponte com anéis alicíclicos ou heterocíclicos que não são aromáticos de mo- do a formar um policiclo (por exemplo, tetralin).

O termo "acil" inclui compostos e porções que contêm o radical acil (CH3CO-) ou um grupo carbonil. O termo "acil substituído" inclui grupos acil onde um ou mais dos átomos de hidrogênio são substituídos por, por exemplo, grupos alquil, grupos alquinil, halogênios, hidroxil, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonil, arilcarbonil, alcoxicarbonil, aminocarbonil, alquilaminocarbonil, dialquilamino- carbonil, alquiltiocarbonil, alcoxil, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquil amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, e aiquilarilami- no), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoil e ureido), amidino, imino, sulfidril, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, al- quilsulfinil, sulfonato, sulfamoil, sulfonamido, nitro, trifluorometil, ciano, azido, heterociclil, alquilaril, ou uma porção aromática ou heteroaromática.

O termo "acilamino" inclui porções nas quais uma porção acil é ligada a um grupo amino. Por exemplo, o termo inclui alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoil, e grupos ureido. O termo "alcóxi" inclui grupos alquil, alquenil e alquinil substituí-

dos e não-substituídos covalentemente ligados a um átomo de oxigênio. E- xemplos de grupos alcóxi incluem grupos metóxi, etóxi, isopropilóxi, propóxi, butóxi, e pentóxi, e podem incluir grupos cíclicos tais como ciclolpentóxi. E- xemplos adicionais de grupos alcóxi incluem substituintes metanol, etanol, propanol, iso-propanol e terc-butanol. Exemplos de grupos alcóxi substituí- dos incluem grupos alcóxi halogenados. Os grupos alcóxi podem ser substi- tuídos com grupos tais como alquenil, alquinil, halogênio, hidroxil, alquilcar- boniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, al- quilcarbonil, arilcarbonil, alcoxicarbonil, aminocarbonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, alquiltiocarbonil, alcoxil, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquil amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoil e ureido), amidino, imino, sulfidril, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinil, sulfonato, sulfamoil, sulfonamido, nitro, trifluorometil, ciano, azido, heterociclil, alquilaril, ou porções aromáticas ou heteroaromáti- cas. Exemplos de grupos alcóxi substituídos com halogênio incluem, mas não estão limitados a, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, clorome- toxi, diclorometoxi, triclorometoxi, etc.

O termo "carbonil" ou "carboxi" inclui compostos e porções que contêm um carbono ligado com uma dupla ligação a um átomo de oxigênio, e formas tautoméricas deste. Exemplos de porções que podem conter um carbonil incluem aldeídos, cetonas, ácidos carboxílicos, amidas, ésteres, anidridos, etc. O termo "porção carboxi" ou "porção carbonil" se refere a gru- pos tais como grupos "alquilcarbonil" no qual um grupo alquil é covalente- menete ligado a um grupo carbonil, grupos "alquenilcarbonil" no qual um grupo alquenil é covalentemente ligado a um grupo carbonil, grupo "alquinil- carbonil" no qual um grupo alquinil é covalentemente ligado a um grupo car- bonil, grupos "arilcarbonil" no qual um grupo aril é covalentemente fixado aos grupo carbonil. Além disso, o termo também se refere a grupos no qual um ou mais heteroátomos são covalentemente ligados à porção carbonil. Por exemplo, o termo inclui porções tais como, por exemplo, porções aminocar- bonil, (no qual um átomo de nitrogênio é ligado ao carbono do grupo carbo- nil, por exemplo, uma amida), porções aminocarboniloxi, no qual um oxigê- nio e um átomo de nitrogênio são ambos ligados ao carbono do grupo car- bonil (por exemplo, também referido como um "carbamato"). Além disso, grupos aminocarbonilamino (por exemplo, uréias) são também incluídos, bem como outras combinações de grupos carbonil ligados a heteroátomos (por exemplo, nitrogênio, oxigênio, enxofre, etc., bem como átomos de car- bono). Além disso, o heteroátomo pode ser adicionalmente substituído com uma ou mais porções alquil, alquenil, alquinil, aril, aralquil, acil, etc.

O termo "tiocarbonil" ou "tiocarboxi" inclui compostos e porções que contêm um carbono ligado com uma dupla ligação a um átomo de enxo- fre. O termo "porção tiocarbonil" inclui porções que são análogas às porções carbonil. Por exemplo, porções "tiocarbonil" incluem aminotiocarbonil, no qual um grupo amino é ligado ao átomo de carbono do grupo tiocarbonil, além disso, outras porções tiocarbonil incluem, oxitiocarbonis (oxigênio Iiga- do ao átomo de carbono), grupos aminotiocarbonilamino, etc.

O termo "éter" inclui compostos ou porções que contêm um oxi- gênio ligado a dois átomos de carbono ou heteroátomos diferentes. Por e- xemplo, o termo inclui "alcoxialquil" que se refere a um grupo alquil, alquenil, ou alquinil covalentemente ligado a um átomo de oxigênio que é covalente- mente ligado a outro grupo alquil.

O termo "éster" inclui compostos e porções que contêm um car- bono ou um heteroátomo ligado a um átomo de oxigênio que é ligado ao carbono de um grupo carbonil. O termo "éster" inclui grupos alcoxicarboxi tais como metoxicarbonil, etoxicarbonil, propoxicarbonil, butoxicarbonil, pen- toxicarbonil, etc. Os grupos alquil, alquenil, ou alquinil são conforme defini- dos acima.

O termo "tioéter" inclui compostos e porções que contêm um á-

tomo de enxofre ligado a dois carbonos ou heteroátomos diferentes. Exem- plos de tioéteres incluem, mas não estão limitados a, alqtioalquis, alqtioal- quenis, e alqtioalquinis. O termo "alqtioalquis" incluem compostos com um grupo alquil, alquenil, ou alquinil ligado a um grupo alquil. Similarmente, o termo "alqtioalquenis" e alqtioalquinis" se refere a compostos ou porções no qual um grupo alquil, alquenil, ou alquinil é ligado a um átomo de enxofre que é covalentemente ligado a um grupo alquinil.

O termo "hidróxi" ou "hydroxil" inclui grupos com um -OH ou -O".

O termo "halogênio" inclui flúor, bromo, cloro, iodo, etc. O termo "perhalogenado" geralmente se refere a uma porção na qual todos os hidro- gênios são substituídos por átomos de halogênio.

Os termos "policíclico" ou "radical policíclico" incluem porções com dois ou mais anéis (por exemplo, ciclolalquis, ciclolalquenis, ciclolalqui- nis, aris e/ou heterociclis) em que dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis de união, por exemplo, o anéis são "anéis fundidos". Os anéis que são unidos através de átomos não-adjacentes são denominados anéis "em pon- te". Cada um dos anéis do policiclo pode ser substituído com tais substituin- tes, conforme descrito acima, como, por exemplo, halogênio, hidroxil, alquil- carboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonil, alcoxicarbonil, alquilaminoacarbonil, aralquilaminocarbonil, alquenilaminocarbonil, alquilcarbonil, arilcarbonil, aralquilcarbonil, alquenil- carbonil, aminocarbonil, alquiltiocarbonil, alcoxil, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquil amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoil e ureido), amidino, imino, sulfidril, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinil, sulfonato, sulfamoil, sulfonamido, nitro, trifluorometil, ciano, azido, heterociclil, alquil, alquilaril, ou uma porção aromática ou hete- roaromática.

O termo "heteroátomo" inclui átomos de qualquer elemento outro do que carbono ou hidrogênio. Heteroátomos preferidos são nitrogênio, oxi- gênio, enxofre e fósforo.

O termo "heterociclo" ou "heterocíclico" inclui anéis saturados,

insaturados, aromáticos ("heteroaris" ou "heteroaromático") e policíclicos que contêm um ou mais heteroátomos. Exemplos de heterociclos incluem, por exemplo, benzodioxazole, benzofuran, benzoimidazole, benzotiazole, benzo- tiofeno, benzoxazole, deazapurina, furan, índole, indolizina, imidazole, isoxa- zole, isoquinolina, isothiazole, metilenodioxifenil, naptridina, oxazole, purina, pirazina, pirazole, piridazina, piridina, pirimidina, pirrole, quinolina, tetrazole, tiazole, tiofeno, e triazole. Outros heterociclos incluem morfolino, piprazina, piperidina, tiomorfolino, e tioazolidina. Os heterociclos podem ser substituí- dos ou não-substituídos. Exemplos de substituintes incluem, por exemplo, halogênio, hidroxil, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxi- carboniloxi, carboxilato, alquilcarbonil, alcoxicarbonil, alquilaminoacarbonil, aralquilaminocarbonil, alquenilaminocarbonil, alquilcarbonil, arilcarbonil, aral- quilcarbonil, alquenilcarbonil, aminocarbonil, alquiltiocarbonil, alcoxil, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, arila- mino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoil e ureido), amidino, imino, sulfidril, alquiltio, arilti- o, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinil, sulfonato, sulfamoil, sulfonamido, ni- tro, trifluorometil, ciano, azido, heterociclil, alquil, alquilaril, ou uma porção aromática ou heteroaromática. Será notado que as estruturas de alguns dos compostos desta

invenção incluem átomos de carbono assimétricos. É para ser compreendido consequentemente que os isômeros que se elevam de tal assimetria (por exemplo, todos os enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros, diastereômeros, ou racematos) estão incluídos dentro do escopo desta in- venção. Tais isômeros podem ser obtidos na forma substancialmente pura por técnicas clássicas de separação, e por síntese estequiometricamente controlada. Além disso, as estruturas e outros compostos e porções discuti- dos neste pedido também incluem todos os tautômeros destes. Os compos- tos aqui descritos podem ser obtidos através de estratégias de síntese reco- nhecidas na técnica.

Será também notado que os substituintes de alguns dos com- postos desta invenção incluem estruturas cíclicas isoméricas. É para ser compreendido consequentemente que isômeros constitucionais de substitu- intes particulares estão incluídos dentro do escopo desta invenção, a menos que, de outro modo, indicado. Por exemplo, o termo "tetrazole" inclui tetrazo- le, 2/-/-tetrazole, 3H-tetrazole, 4/-/-tetraz+ole e 5H-tetrazole. Em uma concretização particular da invenção, o composto de

modulação de deacetilase de Fórmula (I) é qualquer um dos compostos da Tabela A.

Em ainda outra concretização, a invenção pertence a composi- ções farmacêuticas compreendendo o composto de modulação de deaceti- Iases aqui descrito e um transportador farmacêutico aceitável. Uso em doenças dependentes de deacetilase

Os compostos da presente invenção têm propriedades farmaco- lógicas valiosas e são úteis no tratamento de doenças. Em certas concreti- zaçãos, os compostos da invenção são úteis no tratamento de distúrbios associados à deacetilase, por exemplo, como drogas para tratar doenças proliferativas.

O termo "uso" inclui qualquer uma ou mais das seguintes con- cretizaçãos da invenção, respectivamente: o uso no tratamento de doenças dependentes de deacetilase; o uso para a manufatura de composições far- macêuticas para uso no tratamento destas doenças, por exemplo, na manu- fatura de um medicamento; métodos de uso de derivados de aminoalquil no tratamento destas doenças; preparações farmacêuticas tendo derivados de aminoalquil para o tratamento destas doenças; e derivados de aminoalquil para uso no tratamento destas doenças; conforme apropriado e expediente, se não, de outro modo, citado. Em particular, as doenças a serem tratadas e são, desse modo, preferidas para uso de um composto da presente inven- ção, são selecionadas de distúrbios associados à deacetilase, incluindo a- quelas correspondentes a doenças proliferativas, e aquelas doenças que dependem de HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC8, HDAC9, HDAC10, HDAC11, ou qualquer combinações destas, ou um complexo de HDAC (daqui por diante "HDACs") podem, portanto, serem usadas no tratamento de doenças dependentes de deacetilase. O termo "u- so" inclui adicionalmente concretizaçãos de composições aqui que se ligam a uma proteína de deacetilase suficientemente para servir como traçadores ou etiquetas, de modo que quando acopladas a uma etiqueta fluorosa, eti- queta de flúor, ou feitas radioativas, podem ser usadas como um reagente de pesquisa ou como um agente de diagnóstico ou de imagem.

Em certas concretizaçãos, um composto da presente invenção é usado para tratamento de doenças associadas a deacetilase, isto é, uma doença associada com a atividade de pelo menos uma das deacetilases conforme aqui descrito, e uso do composto da presente invenção como um inibidor de qualquer uma ou mais deacetilases. É considerado que um uso pode ser um tratamento de inibição de um ou mais subconjuntos de deaceti- lases, incluindo um ou um subconjunto de deacetilases no grupo HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC8, HDAC9, HDAC10, e HDAC11, e não implica que todas destas enzimas são inibidas a uma extensão igual por qualquer dos compostos aqui.

Várias concretizaçãos dos compostos da presente invenção têm propriedades farmacológicas valiosas, e são úteis no tratamento de doenças associadas a proteína deacetilase, por exemplo, como drogas para tratar doenças proliferativas e hiperproliferativas, e outras doenças associadas a deacetilase, conforme listado através de toda esta revelação. Ensaios

A inibição de deacetilase pode ser medida usando-se o ensaio descrito abaixo na seção "Atividade Biológica". A inibição de atividade de deacetilase pode também ser medida conforme segue: O vetor doador de baculovírus pFB-GSTX3 é usado para gerar um baculovírus recombinante que expressa o polipeptídeo de deacetilase. Os vetores de transferência contendo a região de codificação de deacetilase são transfectados na linha de célula DHIOBac (GIBCO) e colocados em placas agar seletivas. As colô- nias sem inserção da seqüência de fusão no genoma viral (efetuada pela bactéria) são azuis. As colônias brancas simples são selecionadas e DNA viral (bacmid) são isolados da bactéria por procedimentos de purificação de plasmídeo padrões. Células Sf9 ou células Sf21 (American Type Culture Col- lection) são, em seguida, transfectadas em frascos de 25 cm2 com o DNA viral usando reagente Cellfectin.

Determinação de expressão de proteína em pequena escala em células Sf9: Meio contendo vírus é coletado a partir da cultura de célula transfectada e usado para infecção para aumentar sua titulação. O meio contendo vírus obtido após dois cursos de infecção é usado para expressão de proteína de grande escala. Para expressão de proteína de grande escala, placas de cultura de tecido redondas de 100 cm2 são semeadas com 5 χ 107 células/placa e infectadas com 1 mL de meio contendo vírus (a um aproxi- madamente MOI de 5). Após 3 dias, as células são raspadas da placa e cen- trifugadas a 500 rpm por 5 minutos. Pelotas de célula de 10-20, placas de 100 cm2, são re-suspensas em 50 mL de tampão Iysis resfriado com gelo (25 mM de tris-HCI, pH 7,5, 2 mM de EDTA, 1% de NP-40, 1 mM de DTT, 1 mM de P MSF). As células são agitadas em gelo por 15 minutos e, em se- guida, centrifugadas a 5.000 rpms por 20 minutos.

Purificação de proteínas etiquetadas com GST: O Iisato de célu- la centrifugado é carregado em 2 mL de coluna de glutationa-sefarose (Pharmacia) e é lavado 3 χ com 10 mL de 25 mM de tris-HCI, pH 7,5, 2 mM de EDTA, 1 mM de DTT, 200 mM de NaCI. As proteínas etiquetadas com GST são, em seguida, eluídas por 10 aplicações (1 mL cada) de 25 mM de tris-HCI, pH 7,5, 10 mM de glutationa reduzida, 100 mM de NaCI, 1 mM de DTT, 10% de glicerol, e armazenadas a -70°C.

Medida de atividade de enzima: Ensaios de deacetilase com pro- teína GST-deacetilase purificada, tal como uma proteína GST-HDAC, são efetuados em um volume final de 30 μί contendo 15 ng de proteína GST- deacetilase, 20 mM de tris-HCI, pH 7,5, 1 mM de MnCI2, 10 mM de MgCI2, 1 mM de DTT, 3 pg/mL de poli(Glu,Tyr) 4:1, 1% de DMSO, 2,0 μΜ de ATP (γ- »1<5

[ Ρ]-ΑΤΡ 0,1 pCi). A atividade é ensaiada na presença ou ausência de inibi- dores. O ensaio é efetuado em placas de 96 cavidades à temperatura ambi- ente por 15 minutos sob condições descritas abaixo, e terminado pela adição de 20 pl_ de 125 mM de EDTA. Subseqüentemente, 40 μΙ_ da mistura de re- ação são transferidos na membrana IMMOBILON-PVDF (MiIIipore) previa- mente encharcada por 5 minutos com metanol, enxaguada com água, em seguida encharcada por 5 minutos com H3PO4 0,5% e montada no tubo de vácuo com fonte de vácuo desconectada. Após manchamento de todas as amostras, um vácuo é conectado e cada cavidade enxaguada com 200 pL de H3PO4 0,5%. As membranas são removidas e lavadas 4x em um oscila- dor com H3PO4 0,1% uma vez com etanol. As membranas são contadas a- pós secagem à temperatura ambiente, montando-se em estrutura de 96 ca- vidades Packard TopCount, e adição de 10 pL/cavidade de MICROSCINT TM (Packard). Os valores IC5o são calculados por análise de regressão Iine- ar da percentagem de inibição de cada composto em duplicata, em 4 con- centrações (usualmente 0,01, 0,1, 1 e 10 pM). Cálculos de IC5o:

entrada: 3 χ 4 μΙ_ de ensaio cessado em membrana IMMOBI- LON1 não lavada

prática (3 cavidades): ensaio com H2O de enzima controle positivo (4 cavidades); 3% de DMSO ao invés de com-

posto

controle de banho (1 cavidade): nenhuma mistura de reação Os valores IC50 são calculados por análise de regressão logarít- mica da percentagem de inibição de cada composto em 4 concentrações (usualmente 3 ou 10 vezes de série de diluição começando em 10 μΜ). Em cada experimento, a inibição atual pelo composto de referência é usada para normalização dos valores IC5o para a base de um valor médio do inibidor de referência:

IC50 normalizado = IC50 medido ref. IC50 / IC50 ref. medido Exemplo: Inibidor de referência no experimento 0,4 μΜ, mé-

dia de 0,3 μΜ

O composto teste no experimento 1,0 μΜ, normalização: 0,3/0,4

= 0,75 μΜ

Por exemplo, inibidores de deacetilase conhecidos ou um deri- vado sintético destes podem ser usados como compostos de referência. Doenças proliferativas

Conforme discutido acima, os compostos da presente invenção são úteis para tratamento de doenças proliferativas. Uma doença proliferati- va inclui, por exemplo, uma doença de tumor (ou câncer) e/ou qualquer me- tástase). Os compostos da invenção são úteis para tratamento de um tumor que é, por exemplo, um câncer de seio, câncer genitourinário, câncer de pulmão, câncer gastrointestinal, câncer esofageal, câncer epidermóide, me- lanoma, câncer ovariano, câncer de pâncreas, neuroblastoma, câncer de cabeça e/ou pescoço, ou câncer de bexiga, ou, em um sentido mais amplo, câncer renal, de cérebro ou gástrico; incluindo (i) um tumor de seio; um tu- mor epidermóide, tal como um tumor epidermóide de cabeça e/ou de pesco- ço, ou um tumor de boca; um tumor de pulmão, por exemplo, um tumor de pulmão de célula pequena e não-pequena; um tumor gastrointestinal, por exemplo, um tumor coloretal; ou um tumor genitourinário, por exemplo, um tumor de próstata (incluindo um tumor de próstata refratário de hormônio); ou (ii) uma doença proliferativa que é refratária ao tratamento com outros quimioterapêuticos; ou (iii) um tumor que é refratário a tratamento com ou- tros quimioterapêuticos devido a resistência à multidroga.

Tabela 1. Genes de HDAC 1-11 com número de acesso O.M.I.M e local c- romossomal

Histona Deacetilase número de acesso OMIM Local cromossomal HDAC1 *601241 1p34.1 HDAC2 *605164 6q21 HDAC3 *605166 5q31 HDAC4 *605314 2q37.2 HDAC5 *605315 Chr.17 HDAC6 *300272 Xp11.23 HDAC7A *606542 Chr.12 HDAC8 *300629 Xq13 HDAC9 *606543 7p21-p15 HDAC10 *608544 22q13.31-q13.33 HDAC11 *607226 3p25.2

Um distúrbio associado a deacetilase inclui qualquer patologia

relacionada a expressão de um ou mais dos genes que codificam uma das proteínas de deacetilase ou proteínas associadas à deacetilase, ou uma ati- vidade de tal proteína, em que inibição da proteína resulta na remediação da patologia. Os genes de deacetilase e proteínas são conforme descritos em Online Mendelian Inheritance in Man (O.M.I.M). A inibição de uma proteína de HDAC proporciona remediação de uma doença dependente de HDAC. A Tabela 1 lista as proteínas de HDAC e o local de cada uma no genoma local.

A Tabela 2 mostra os números de acesso no Banco de Genes de HDAC 1-11 para seqüências de amino ácido representativas em pelo menos três espécies de organismo quando disponível. Tabela 2. Números de acesso no banco de Genes para seqüências de ami- no ácido exemplares de proteínas HDAC1-11__

Proteína Histona De- Número de acesso da se- Fonte acetilase qüência de amino ácido no Banco de Gene HDAC1 060341 Humano NP_033214 Camundongo NP 571138 Peixe zebra HDAC2 NP_032255 Humano P70288 Camundongo HDAC3 NP_006302 Humano N PO34541 Camundongo NP 957284 Peixe zebra HDAC4 NP 005648 Humano NP_989644 Galinha AAX52490 Fruta aérea H DAC 5 NP_001015033 Humano AAS77826 Suíno NP 034542 Camundongo HDAC6 Q9C2B2 Humano NP_034543 Camundongo AAH43813 Rã com garra afri- cana HDAC7 NP 057680 Humano AAK11188 Rato da Noruega Q8C2B3 Camundongo HDAC8 Q9BY41 Humano Q8VH37 Camundongo AAH55541 Peixe zebra HDAC9 Q9UKV0 Humano NP 07738 Camundongo NP 957110 Peixe zebra HDAC10 Q969S8 Humano Q569C4 Rato da Noruega NP 954668 Camundongo HDAC11 Q96DB2 Humano Q91WA3 Camundongo

Em certas concretizaçãos, a doença proliferativa pode, além dis- so, ser uma condição hiperproliferativa, tais como leucemias, hiperplasias, fibrose (incluindo pulmonar, mas também outros tipos de fibrose, tais como fibrose renal), angiogênese, psoríase, aterosclerose e proliferação do mús- culo liso nos vasos sangüíneos, tais como estenose ou restenose seguindo angioplastia.

Onde um tumor, uma doença de tumor, um carcinoma ou um câncer são mencionados, também metástase no órgão original ou tecido, e/ou em qualquer outro local, são implicados alternativamente ou em adição, qualquer que seja a localização do tumor e/ou metástase.

Em uma concretização, os compostos aqui descritos são seleti- vamente tóxicos ou mais tóxicos para rapidamente proliferarem células do que para células normais, incluindo, por exemplo, células de câncer huma- nas, por exemplo, tumores cancerosos, os compostos têm efeitos antiprolife- rativos significantes e promovem diferenciação, por exemplo, captura de ci- clo de célula e apoptose. Em adição, os compostos induzem p21, proteína de interação de ciclin-CDK, que induzem ou apoptose ou captura de G1 em uma variedade de linhas de célula.

Nas concretizaçãos aqui descritas, a expressão geral pode ser substituída pelas definições mais específicas correspondentes providas aci- ma e abaixo.

Em certas concretizaçãos, o uso dos compostos da presente invenção, tautômeros destes, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, onde o distúrbio associado a deacetilase a ser tratado é uma doença prolife- rativa, dependente de qualquer uma ou mais das seguintes deacetilases, incluindo, por exemplo, HDAC1, HDAC2, HDAC6 e HDAC8.

Em outras concretizaçãos, a doença dependente da deacetilase pode ser uma doença proliferativa incluindo uma condição hiperproliferativa, tais como, leucemias, hiperplasias, fibrose (incluindo pulmonar, mas também outros tipos de fibrose, tal como fibrose renal), angiogênese, psoríase, ate- rosclerose e proliferação do músculo liso nos vasos sangüíneos, tais como estenose ou reestenose seguindo angioplastia.

Em outras concretizaçãos, a invenção proporciona um método de tratamento de um distúrbio associado a deacetilase compreendendo ad- ministrar um composto da presente invenção, onde a doença a ser tratada é uma doença proliferativa, incluindo, por exemplo, um tumor benigno ou tu- mor maligno, um carcinoma do cérebro, rim, fígado, glândula adrenal, bexi- ga, seio, estômago (incluindo tumores gástricos), esôfago, ovários, cólon, reto, próstata, pâncreas, pulmão (incluindo SCLC), vagina, tireóide, sarcoma, glioblastomas, mieloma múltiplo ou câncer gastrointestinal, especialmente carcinoma de cólon ou adenoma coloretal, ou um tumor do pescoço e cabe- ça, uma hiperproliferação epidermal, incluindo psoríase, hiperplasia da prós- tata, uma neoplasia, incluindo aquela de caráter epitelial, incluindo carcino- ma mamário, ou uma leucemia. Também incluído está um método para o tratamento de aterosclerose, trombose, psoríase, escleroderma e fibrose.

Os compostos da presente invenção são capazes de diminuir o crescimento do tumor, parar o crescimento do tumor, ou proporcionar a re- gressão de tumores, e prevenir a formação de metástase do tumor (incluindo micrometástase), e o crescimento de metástase (incluindo micrometástase). Em adição, eles podem ser usados na hiperproliferação epidermal (por e- xemplo, psoríase), em hiperplasia da próstata, e no tratamento de neoplasi- as, incluindo aquelas de caráter epitelial, por exemplo, carcinoma mamário. É também possível usar os compostos da presente invenção no tratamento de doenças do sistema imune, visto que uma ou mais espécies de proteína de deacetilase individual ou proteínas associadas estão envolvidas. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser usados também no tratamento de doenças do sistema nervoso central ou periférico onde trans- missão de sinal por pelo menos uma proteína de deacetilase está envolvida.

Os inibidores de deacetilase são também apropriados para a terapia de doenças relacionadas a regulação transcricional de proteínas en- volvida em transdução de sinal, tal como sobre expressão de tirosina kinase de receptor de VEGF. Entre estas doenças estão retinopatias, degeneração de mancha relacionada a idade, psoríase, hemangioblastoma, hemangioma, arteriosclerose, condições de enfraquecimento do músculo, tais como distro- fias musculares, caquexia, síndrome de Huntington, doenças inflamatórias, tais como doenças inflamatórias reumatóides ou reumáticas, incluindo artrite e condições artríticas, tais como osteoartrite e artrite reumatóide, ou outros distúrbios inflamatórios crônicos, tais como asma crônica, aterosclerose arte- rial ou pós-transplantacional, endometriose, e especialmente doenças neo- plásticas, por exemplo, assim denominados tumores sólidos (incluindo cân- ceres do trato gastrointestinal, do pâncreas, do seio, do estômago, do cólo do útero, da bexiga, do rim, da próstata, do esôfago, dos ovários, do endo- métrio, do pulmão, do cérebro, melanoma, sarcoma de Kaposi, carcinoma de célula escamosa de cabeça e pescoço, mesoterioma pleural maligno, Iinfo- ma ou mieloma múltiplo) e tumores líquidos {por exemplo, leucemias).

As proteínas HDAC têm em comum um conjunto de nove se- qüências de consenso. As proteínas HDAC são classificadas em duas clas- ses baseadas na seqüência de amino ácido: as proteínas de classe I, tais como HDAC1, HDAC2 e HDAC3, têm homologia substancial para levedura Rpd3; classe II, tais como HDAC4 e HDAC6 mostram homologia a levedura Hda1. Vários fatos indicam uma associação destas proteínas com as doen- ças dependentes de HDAC.

HDAC1 é uma proteína tendo 482 amino ácidos, e é altamente conservada na natureza, tendo 60% de identidade para um fator de transcri- ção de levedura. Ela é encontrada em vário níveis em todos os tecidos, e é envolvida na regulação transcricional e progressão de ciclo de célula, parti- cularmente controle de ponto de verificação de G1. HDAC1 interage fisica- mente com e coopera com RB1, a proteína supressora de tumor de retino- blastoma que inibe proliferação de célula, e com fator de transcrição nuclear NFkB.

HDAC2 é também conhecida como fator associado a YY1 (YAF1), conforme ela se associa com fator de transcrição de garra de zinco de mamífero YY1. O local que codifica esta proteína no genoma humano é 6q21, uma região do genoma implicado em leucemia linfocítica aguda da infância (ALL) e defeito de membro de raio cubital. Adicionalmente, HDAC2 interage com e está fisicamente associado com BRCA1 em um complexo que inclui também HDAC1. O núcleo mais comum deste complexo funciona para reprimir genes a uma condição muda. Um complexo diferente é forma- do durante a fase S, e histona é deacetilatada no heterocromatin seguindo replicação.

HDAC3 é conhecida por ser expressa em todos os tecidos hu-

manos e linhas de célula de tumor. A transfecção de uma linha de leucemia de mielóide humano resultou no acúmulo de células da fase limite G2/M com morfologia nuclear aberrante e tamanho de célula aumentado. O domínio catalítico de HDAC4 interage com HDAC3. A atividade de deacetilase de HDAC4 age em todas as quatro

proteínas histona, e é expressa em condrócitos pré-hipertróficos e regula a hipertrofia do condrócito, formação de osso endocondral e esqueletogênese. Camundongos de HDAC4 nula revelam ossificação prematura. Com MIR e CABIN1, HDAC4 constitui uma família de repressores de transcrições sensí- veis a cálcio de MEF-2 (fator-2 intensificador de miócito).

HDAC5 é expressa em todos os tecidos testados, com expres- são inferior no baço e pâncreas. A seqüência de amino ácido 1,123 de HDAC5 é 51% idêntica a HDAC4. Cinco de 29 pacientes de câncer de cólon testados eram sorologicamente positivos para anticorpo para HDAC5. A pro- teína MEF-2 interage com HDAC4 e HDAC5.

HDAC6 é uma tubulin deacetilase e está localizada exclusiva- mente no citoplasma. Esta enzima tem atividade potente de deacetilase para microtúbulos montados, e intervenção terapêutica em sua expressão ou ati- vidade podem estar associados com uma variedade de condições que afe- tam a integridade e enfraquecimento do músculo, tais como doença de Hun- tington e caquexia. HDAC é também um inibidor de tubulin e de proteína de choque térmico (Hsp90). Transcrito de HDAC7A é encontrado predominantemente em tecidos de coração e pulmão, e, a uma menor extensão, no músculo esque- letal. A proteína se co-localiza com HDAC5 nas regiões subnucleares.

HDAC8 é uma proteína de 377 amino ácidos que enquanto pos- sui os nove blocos de HDAC conservados típicos de seqüência de consen- so, tem seqüências em cada um dos terminais amino e carbóxi que são dis- tintas daquelas de outras proteínas de HDAC. Ela é expressa mais fortemen- te no cérebro. A quebra de expressão por RNAi inibe o crescimento de li- nhas de célula de câncer do pulmão humano, cólon, e cervical. A posição do mapa do gene de codificação em Xq13 é localizada perto de XIST que é en- volvido na iniciação de inativação de cromossomos X, e perto dos pontos de quebra associados com condições de pré-leucemia. Adicionalmente, a inter- venção terapêutica em sua expressão ou atividade pode estar associada com uma variedade de condições que afetam doenças inflamatórias, tais como várias condições artríticas, por exemplo, artrite reumatóide.

HDAC9 é conhecida também como 7B, MITR, e KIAA0744. Ela é expressa mais ativamente no cérebro, e, a uma menor extensão, no coração e músculo liso, e muito pouco nos outros tecidos. Esta proteína interage com HDAC1, e é um repressor de transcrição. Uma isoforma mais longa contém 1.011 amino ácidos e uma forma mais curta, conhecida como 9a, contém 879 amino ácidos, carecendo de 132 resíduos no terminal C, predominando no pulmão, fígado e músculo esqueletal.

HDAC10 é encontrada em duas variantes de união de 669 e 649 amino ácidos. A proteína reprime transcrição de um promotor de timidina kinase e interage com HDAC3.

HDAC11 é uma proteína de 347 amino ácidos que é expressa mais altamente no cérebro, coração, músculo esqueletal, rim e testículos. Ela se divide com extratos nucleares.

A angiogênese é acreditada envolver crescimento de tumor além de um diâmetro máximo de cerca de 1-2 mm; até este limite, oxigênio e nu- trientes podem ser supridos às células de tumor por difusão. Todo tumor, indiferente de sua origem e sua causa, é, desse modo, dependente da angi- ogênese para seu crescimento após ele ter alcançado um certo tamanho.

Três mecanismos principais desempenham uma parte importan- te na atividade de inibidores de angiogênese contra tumores: 1) Inibição do crescimento de vasos, especialmente capilares, em tumores latentes avas- culares, com o resultado que não existe crescimento de tumor de rede devi- do ao equilíbrio que é alcançado entre apoptose e proliferação; 2) Prevenção da migração de células de tumor devido a ausência de fluxo sangüíneo para e dos tumores; e 3) Inibição de proliferação de célula endotelial, evitando, desse modo, o efeito de estimulação de crescimento de paracrina exercido no tecido circundante pelas células endoteliais que normalmente revestem os vasos.

A presente invenção pode também ser usada para prevenir ou tratar doenças que são disparadas por angiogênese persistente, tais como, psoríase; sarcoma de Kaposi; restenose, por exemplo, restenose induzida por stent; endometriose; doença de Crohn; doença de Hodgkin; leucemia; artrite, tal como artrite reumatóide; hemangioma; angiofibroma; doenças do olho, tais como retinopatia diabética e glaucoma neovascular; doenças re- nais, tal como glomerulonefrite; nefropatia diabética; nefrosclerose maligna; síndromes microangiopáticas trombóticas; rejeições de transplante e glome- rulopatia; doenças fibróticas, tais como cirrose do fígado; doenças proliferati- vas de célula mesangial, arteriosclerose; danos do tecido nervoso; e para inibição da re-oclusão de vasos após tratamento de cateter de balão, para uso em protéticos vasculares, ou após inserção de dispositivos mecânicos para retenção de vaso abertos, tais como, por exemplo, stents, como imuno- supressores, como um auxílio na cura de ferimento livre de cicatriz, e para tratamento de manchas de idade e dermatite de contato. Composições farmacêuticas

A linguagem "quantidade efetiva" do composto é aquela quanti- dade necessária ou suficiente para tratar ou prevenir um estado associado a deacetilase, por exemplo, prevenir os vários sintomas morfológicos e somá- ticos de um distúrbio associado a deacetilase, e/ou uma doença ou condição aqui descrita. Em um examplo, uma quantidade efetiva do composto de mo- dulação de deacetilase é a quantidade suficiente para inibir crescimento de célula indesejável em um indivíduo. Em outro examplo, uma quantidade efe- tiva do composto de modulação de deacetilase é a quantidade suficiente para reduzir o tamanho de uma massa de célula benigna pré-existente, ou tumor maligno em um indivíduo. A quantidade efetiva pode variar dependen- do de fatores tais como o tamanho e peso do indivíduo, o tipo de doença, ou o composto particular da invenção. Por exemplo, a escolha do composto da invenção pode afetar o que constitui uma "quantidade efetiva". Um técnico no assunto seria capaz de estudar os fatores aqui contidos e fazer a deter- minação relacionada a quantidade efetiva dos compostos da invenção sem experimentação indevida.

O regime de administração pode afetar o que constitui uma quantidade efetiva. O composto da invenção pode ser administrado ao indi- víduo ou antes ou após o começo de um estado associado a deacetilase. Adicionalmente, várias dosagens divididas, bem como dosagens especula- das, podem ser administradas diariamente ou seqüencialmente, ou a dose pode ser continuamente infundida, ou pode ser uma injeção de massa. Adi- cionalmente, as dosagens do(s) composto(s) da invenção podem ser pro- porcionalmente aumentadas ou diminuídas conforme indicado pelas exigên- cias da situação terapêutica ou profilática.

Os compostos da invenção podem ser usados no tratamento de estados, distúrbios ou doenças conforme descrito aqui, ou para a manufatu- ra de composições farmacêuticas para uso no tratamento destas doenças. Métodos de uso de compostos da presente invenção no tratamento destas doenças, ou preparações farmacêuticas tendo compostos da presente in- venção para o tratamento destas doenças.

A linguagem "composição farmacêutica" inclui preparações ade- quadas para administração a mamíferos, por exemplo, seres humanos. Quando os compostos da presente invenção são administrados como far- macêuticos a mamíferos, por exemplo, seres humanos, eles podem ser da- dos per se, ou como uma composição farmacêutica contendo, por exemplo, 0,1 a 99.5% (mais preferivelmente, 0,5 a 90%) de ingrediente ativo em com- binação com um transportador farmaceuticamente aceitável.

A frase "transportador farmaceuticamente aceitável" é reconhe- cida na técnica, e inclui um material farmaceuticamente aceitável, composi- ção ou veículo, adequados para administrar os compostos da presente in- venção a mamíferos. Os transportadores incluem carga líquida ou sólida, diluente, excipiente, solvente ou material de encapsulamento, envolvidos em conduzir ou transportar o agente objeto de um órgão, ou porção do corpo, para outro órgão, ou porção do corpo. Cada transportador deve ser "aceitá- vel" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação, e não danoso ao paciente. Alguns exemplos de materiais que podem servir como transportadores farmaceuticamente aceitáveis incluem: açúcares, tais como lactose, glicose e sucrose; amidos, tais como amido de milho e amido de batata; celulose, e seus derivados, tais como sódio carboximetil celulose, etil celulose e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes, tais como manteiga de cacau, ceras de supositório; óleos, tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de cártamo, ó- Ieo de gergelim, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja; glicóis, tais como propileno glicol; polióis, tais como glicerina, sorbitol, manitol e polietileno gli- col; ésteres, tais como etil oleato e etil laurato; agar; agentes de tampona- mento, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algí- nico; água livre de pirogênio; salina isotônica; solução de Ringer; etil álcool; soluções de tampão de fosfato; e outras substâncias não-tóxicas compatí- veis empregadas em formulações farmacêuticas.

Agentes de umedecimento, emulsificantes e lubrificantes, tais como sódio Iauril sulfato e estearato de magnésio, bem como agentes de coloração, agentes de liberação, agentes de revestimento, agentes de ado- çamento e de perfume, conservantes e antioxidantes, podem também esta- rem presentes nas composições.

Exemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis inclu- em: antioxidantes solúveis em água, tais como ácido ascórbico, cisteína hi- drocloreto, bisulfato de sódio, metabisulfito de sódio, sulfito de sódio e simila- res; antioxidantes solúveis em óleo, tais como ascorbil palmitato, hidroxiani- sole butilatado (BHA)1 hidroxitolueno butilatado (BHT)1 Iecitin1 propil gaiato, α-tocoferol, e similares; e agentes quelantes de metal, tais como ácido cítri- co, etilenodiamina ácido tetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico, e similares.

As formulações da presente invenção incluem aquelas adequa-

das para administração oral, nasal, tópica, transdermal, bucal, sublingual, retal, vaginal e/ou parenteral. As formulações podem convenientemente se- rem apresentadas na forma de dosagem unitária, e podem ser preparadas por quaisquer métodos bem conhecidos na técnica de farmácia. A quantida- de de ingrediente ativo que pode ser combinada com um material transpor- tador para produzir uma forma de dosagem única será geralmente aquela quantidade do composto que produz um efeito terapêutico. Geralmente, for a de cem por cento, esta quantidade variará de cerca de 1 por cento a cerca de noventa e nove por cento de ingrediente ativo, preferivelmente de cerca de 5 por cento a cerca de 70 por cento, mais preferivelmente de cerca de 10 por cento a cerca de 30 por cento.

Métodos de preparação destas formulações ou composições in- cluem a etapa de trazer em associação um composto da presente invenção com o transportador e, opcionalmente, um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas por trazer uniformemente e inti- mamente em associação um composto da presente invenção com transpor- tadores líquidos, ou transportadores sólidos finamente divididos, ou ambos, e, em seguida, se necessário, moldagem do produto.

As formulações da invenção adequadas para administração oral podem estar na forma de cápsulas, pílulas, comprimidos, losangos (usando- se uma base aromatizada, usualmente sucrose e acácia ou tragacanto), pós, grânulos, ou como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou não-aquoso, ou como uma emulsão líquida de óleo em água ou água em óleo, ou como um elixir ou xarope, ou como pastilhas (usando-se uma base inerte, tal como gelatina e glicerina, ou sucrose e acácia), e/ou como lavado- res de boca e similares, cada contendo uma quantidade predeterminada de um composto da presente invenção como um ingrediente ativo. Um compos- to da presente invenção pode também ser administrado como uma massa ou pasta.

Nas formas de dosagem sólidas da invenção para administração oral (cápsulas, comprimidos, pílulas, drágeas, pós, grânulos e similares), o ingrediente ativo é misturado com um ou mais transportadores farmaceuti- camente aceitáveis, tais como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio, e/ou qualquer dos seguintes: cargas ou extensores, tais como amidos, lactose, sucrose, glicose, manitol, e/ou ácido silícico; ligantes, tais como, por exem- plo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sucrose e/ou acácia; umectantes, tais como glicerol; agentes de desintegração, tais como agar-agar, carbonato de cálcio, amido de batata ou de tapioca, ácido algínico, certos silicatos, e carbonato de sódio; agentes retardantes de solu- ção, tal como parafina; aceleradores de absorção, tais como compostos de amônia quaternária; agentes de umedecimento, tais como, por exemplo, cetil álcool e glicerol monoestearato; absorventes, tais como caulim e argila de bentonita; lubrificantes, tais como um talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, sódio Iauril sulfato, e misturas destes; e agentes de coloração. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as com- posições farmacêuticas podem também compreender agentes de tampona- mento. As composições sólidas de um tipo similar podem também serem empregadas como cargas em cápsulas de gelatina enchidas macias e duras usando-se excipientes, tais como lactose ou açúcares de leite, bem como polietilenos glicóis de alto peso molecular, e similares.

Um comprimido pode ser produzido por compressão ou molda- gem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Comprimidos prensados podem ser preparados usando-se Iigante (por exemplo, gelatina ou hidroxipropilmetil celulose), lubrificante, diluente inerte, conservante, di- sintegrante (por exemplo, sódio amido glicolato ou sódio carboximetil celulo- se reticulado), agente ativo de superfície ou de dispersão. Comprimidos moldados podem ser produzidos por moldagem em uma máquina adequada com uma mistura dos composto em pó umedecidos com um diluente líquido inerte. Os comprimidos, e outras formas de dosagem sólidas das com- posições farmacêuticas da presente invenção, tais como drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos, podem opcionalmente serem classificados ou preparados com revestimento e invólucros, tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Eles podem também serem formulados de modo a proporcionar liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo, por exemplo, hidroxipropilmetil celulose em proporções variadas para proporcionar o perfil de liberação desejado, outras matrizes de polímero, Iipossomas e/ou microesferas. Eles podem ser esterilizado por, por exemplo, filtração através de filtro de retenção de bacté- ria, ou por incorporação de agentes de esterilização na forma de composi- ções sólidas estéreis que podem ser dissolvidas em água estéril, ou algum outro meio injetável estéril imediatamente antes do uso. Estas composições podem também opcionalmente conterem agentes de opacidade, e podem ser de uma composição que elas liberam o(s) ingrediente(s) ativo(s) somen- te, ou preferencialmente, em uma certa porção do trato gastrointestinal, op- cionalmente, em um maneira retardada. Exemplos de composições de re- vestimento que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras. O ingrediente ativo pode também estar na forma micro-encapsulada, se a- propriado, com um ou mais dos excipientes acima descritos.

As formas de dosagem líquida para administração oral dos com- postos da invenção incluem emulsões, micro emulsões, suspensões, xaro- pes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Em adição ao ingrediente ativo, as formas de dosagem líquida podem conter diluente inerte comumente u- sado na técnica, tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes de solubilização e emulsificante, tais como etil álcool, isopropil álcool, etil carbonato, etil acetato, benzil álcool, benzil benzoato, propileno glicol, 1,3- butileno glicol, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, de amen- doim, de milho, de germe, de oliva, de rícino e de gergelim), glicerol, tetrahi- drofuril álcool, polietilenos glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitan, e misturas destes.

Além de diluentes inertes, as composições orais podem também incluírem adjuvantes, tais como agentes de umedecimento, agentes de e- mulsificação e de suspensão, agentes de adoçamento, aromatizantes, colo- rantes, de perfume e conservantes.

As suspensões, em adição aos compostos ativos, podem conter agentes de suspensão como, por exemplo, isostearil álcoois etoxilatados, polioxietileno sorbitol e sorbitan ésteres, celulose micro cristalina, metahidró- xido de alumínio, bentonita, agar-agar e tragacanto, e misturas destes.

As formulações das composições farmacêuticas da invenção pa- ra administração retal ou vaginal podem ser apresentadas como um suposi- tório, que pode ser preparado pela mistura de um ou mais compostos da invenção com um ou mais excipientes não-irritantes adequados, ou transpor- tadores, compreendendo, por exemplo, manteiga de cacau, polietileno glicol, uma cera de supositório ou um salicilato, e que é sólida à temperatura ambi- ente, mas líquida na temperatura do corpo e, portanto, derreterá no reto ou cavidade vaginal, e liberará o ingrediente ativo.

As formulações da presente invenção que são adequadas para administração vaginal também incluem tampões, cremes, géis, pastas, for-' mulações de espuma e de pulverização contendo tais transportadores, con- forme são conhecidas na técnica para serem apropriadas. As formas de dosagem para a administração tópica ou transder-

mal de um composto desta invenção incluem pós, pulverizações, ungüentos, pastas, cremes, loções, géis, soluções, emplastros e inalantes. O composto ativo pode ser misturado sob condições estéreis com um transportador far- maceuticamente aceitável, e com qualquer conservantes, tampões ou prope- lentes que podem ser requeridos.

Os ungüentos, pastas, cremes e géis podem conter, em adição a um composto ativo desta invenção, excipientes, tais como gorduras animal e vegetal, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietilenos glicóis, silicones, bentonitas, ácido salicílico, talco e óxido de zin- co, ou misturas destes.

Os pós e pulverizações podem conter, em adição a um compos- to desta invenção, excipientes, tais como lactose, talco, ácido silícico, hidró- xido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida, ou misturas destas substâncias. As pulverizações podem adicionalmente conter propelentes costumeiros, tais como clorofluorohidrocarbonetos e hidrocarbonetos não- substituídos voláteis, tais como butano e propano.

Emplastros transdermais têm a vantagem adicional de propor-

cionar distribuição controlada de um composto da presente invenção ao cor- po. Tais formas de dosagem podem ser feitas pela dissolução ou dispersão do composto no meio correto. Intensificadores de absorção podem também serem usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa de tal fluxo pode ser controlada por, ou provisão de uma membrana de controle de taxa, ou dispersão do composto ativo em uma matriz de polímero ou gel.

Formulações oftálmicas, ungüentos de olho, pós, soluções e si- milares, são também contemplados como estando dentro do escopo desta invenção.

As composições farmacêuticas desta invenção adequadas para

administração parenteral compreende um ou mais dos compostos da inven- ção em combinação com uma ou mais soluções aquosas ou não-aquosas isotônicas estéreis farmaceuticamente aceitáveis, dispersões, suspensões ou emulsões, ou pós estéreis que podem ser reconstituídos em soluções injetáveis estéreis ou dispersões imediatamente antes do uso, que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostatos, solutos que tornam a formula- ção isotônica com o sangue do recipiente pretendido, ou agentes de sus- pensão ou de espessamento.

Exemplos de transportadores aquosos e não-aquosos adequa- dos que podem ser empregados nas composições farmacêuticas da inven- ção incluem água, etanol, polióis (tais como glicerol, propileno glicol, polieti- Ieno glicol, e similares), e misturas adequadas destes, óleos vegetais, tal como óleo de oliva, e ésteres orgânicos injetáveis, tal como etil oleato. A fluidez correta pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de re- vestimento, tais como lecitin, pela manutenção do tamanho de partícula re- querido no caso de dispersões, e pelo uso de surfactantes.

Estas composições podem também conterem adjuvantes, tais como conservantes, agentes de umedecimento, agentes de emulsificação e agentes dispersantes. A prevenção da ação de microorganismos pode ser assegurada pela inclusão de vários agentes antibacteriais e antifungais, por exemplo, parabeno, clorobutanol, fenol ácido sórbico, e similares. Pode tam- bém ser desejável incluir agentes isotônicos, tais como, açúcares, cloreto de sódio, e similares, nas composições. Em adição, absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser provida pela inclusão de agentes que retardam absorção, tais como monoestearato de alumínio e gelatina.

Em alguns casos, de modo a prolongar o efeito de uma droga, é desejável diminuir a absorção da droga de injeção subcutânea ou intramus- cular. Isto pode ser efetuado pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo tendo pobre solubilidade em água. A taxa de absorção da droga depende de sua taxa de dissolução que, por sua vez, depende do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternativamente, a absorção retar- dada de uma forma de droga parenteraImente administrada é efetuada pela dissolução ou suspensão da droga em um veículo de óleo.

Formas de depósito injetáveis são produzidas pela formação de matrizes de microencapsulamento dos compostos objetos em polímeros bio- degradáveis, tais como polilactide-poliglicolide. Dependendo da proporção de droga para polímero, e da natureza do polímero particular empregado, a taxa de liberação de droga pode ser controlada. Exemplos de outros políme- ros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). As formula- ções de depósito injetáveis são também preparadas pelo arraste da droga em Iipossomas ou micro emulsões que são compatíveis com o tecido do corpo.

As preparações da presente invenção pode ser dadas oralmente, parenteralmente, topicamente, ou retamente. Elas são, naturalmente, dadas por formas adequadas para cada rota de administração. Por exemplo, elas são administradas em forma de comprimidos ou cápsula, por injeção, inala- ção, loção de olho, ungüento, supositório, etc., administração por injeção, infusão ou inalação; tópica por loção ou ungüento; e retal por supositórios. Administração oral é preferida. As frases "administração parenteral" e "parenteraImente adminis- trado", conforme aqui usado, significa modos de administração outros do que administração tópica e enteral, usualmente por injeção, e inclui, sem limitação, adminstração intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradermal, intraperitoneal, transtra- queal, subcutânea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaraquinóide, intraespinhal e intrasternal, e infusão.

As frases "administração sistêmica," "sistemicamente adminis- trado", "administração periférica" e "perifericamente administrado", conforme aqui usado, significa a administração de um composto, droga ou outro mate- rial outro do que diretamente no sistema nervoso central, tal que ele entra no sistema do paciente e, dese modo, é submetido a metabolismo e outros pro- cessos similares, por exemplo, administração subcutânea.

Estes compostos podem ser administrados a seres humanos e outros animais para terapia por qualquer rora adequada de adminustração, incluindo oralmente, nasalmente, como, por exemplo, uma pulverização, re- talmente, intravaginalmente, parenteralmente, intracisternalmente e topica- mente, como por pós, unguentos ou gotas, incluindo bucalmente e sublin- gualmente.

Indiferente da rota de administração selecionada, os compostos

da presente invenção, que podem ser usados em uma forma hidratada ade- quada, e/ou as composições farmacêuticas da presente invenção são formu- ladas em formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis por métodos convencionais conhecidos àqueles técnicos no assunto. Os níveis de dosagem atuais dos ingredientes ativos nas com-

posições farmacêuticas desta invenção podem ser variados de modo a obter uma quantidade do ingrediente ativo que é efetiva para alcançar a resposta terapêutica desejada para um paciente particular, composição, e modo de administração, sem serem tóxicas ao paciente. O nível de dosagem selecionado dependerá de uma variedade

de fatores, incluindo a atividade do composto particular da presente inven- ção empregado, ou do éster, sal ou amida deste, da rota de administração, do tempo de administração, da taxa de excreção do composto particular sendo empregado, da duração do tratamento, outras drogas, compostos e/ou materiais usados em combinação com o composto particular emprega- do, da idade, sexo, peso, condição, saúde geral e história médica anterior do paciente sendo tratado, e fatores similares bem conhecidos nas técnicas médicas.

Um médico ou veterinário tendo conhecimento no assunto pode prontamente determinar e prescrever a quantidade efetiva da composição farmacêutica requerida. Por exemplo, o médico ou veterinário pode iniciar doses dos compostos da invenção empregadas na composição farmacêutica em níveis menores do que aqueles requeridos de modo a alcançar o efeito terapêutico desejado e aumentar gradualmente a dosagem até que o efeito desejado seja alcançado.

Em geral, uma dose diária adequada de um composto da inven- ção será aquela quantidade do composto que é a dose mais baixa efetiva para produzir um efeito terapêutico. Tal dose efetiva geralmente dependerá dos fatores descritos acima. Geralmente, doses intravenosas e subcutâneas dos compostos desta invenção para um paciente, quando usadas para os efeitos analgésicos indicados, variarão de cerca de 0,0001 a cerca de 100 mg por kilograma de peso corpóreo por dia, mais preferivelmente de cerca de 0,01 a cerca de 50 mg por kg por dia, e, ainda mais preferivelmente, de cerca de 1,0 a cerca de 100 mg por kg por dia. Uma quantidade efetiva é aquela quantidade que trata um distúrbio associado a deacetilase .

Se desejado, a dose diária efetiva do ingrediente ativo pode ser administrada como duas, três, quatro, cinco, seis ou mais sub-doses admi- nisttradas separadamente em intervalos apropriados através de todo o dia, opcionalmente, em formas de dosagem unitárias.

Enquanto é possível para um composto da presente invenção ser administrado sozinho, é preferível administrar o composto como uma composição farmacêutica. Procedimento Sintético

Os compostos da presente invenção são preparados de com- postos comercialmente conhecidos usando-se procedimentos conhecidos àqueles técnicos no assunto, incluindo qualquer uma ou mais das seguintes condições sem limitação:

Dentro do escopo deste texto, um grupo prontamente removível que não é um constituinte do produto final desejado particular dos compos- tos da presente invenção é designado como um "grupo de proteção". A pro- teção de grupos funcionais por tais grupos de proteção, os próprios grupos de proteção, e suas reações de clivagem são descritos, por exemplo, em trabalhos de referência padrões, tais como, por exemplo, Science of Synthe- sis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Ver- lag, Stuttgart, Germany. 2005. 41627 pp. (URL: http://www.science-of- sintese.com (Electronic Version, 48 Volumes)); J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London e New York 1973, in T. W. Greene e P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Síntese", Third edition, Wiley, New York 1999, in "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross e J. Meienhofer), Academic Press, London e New York 1981, in "Me- thoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke e H. Jeschkeit, "Aminosãuren, Peptide, Proteínae" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, e Basel 1982, e in Jochen Lehmann, "Chemie der KohIenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides e Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Uma característica dos grupos de pro- teção é que eles podem ser removidos prontamente (isto é, sem a ocorrên- cia de reações secundárias desejadas), por exemplo, por solvólise, redução, fotólise ou alternativamente sob condições fisiológicas (por exemplo, por cli- vagem enzimática).

Sais de compostos da presente invenção tendo pelo menos um grupo de formação de sal podem ser preparados em uma maneira conheci- da per se. Por exemplo, sais de compostos da presente invenção tendo gru- pos ácidos podem ser formados, por exemplo, por tratamento dos compos- tos com compostos de metal, tais como sais de metal alcalino de ácidos car- boxílicos orgânicos adequados, por exemplo, o sal de sódio de ácido 2-etil- hexanóico, com compostos de metal alcalino orgânicos, ou compostos de metal alcalino terroso, tais como os hidróxidos correspondentes, carbonatos ou carbonatos de hidrogênio, tais como hidróxido de sódio ou de potássio, carbonato ou carbonato de hidrogênio, com compostos de cálcio correspon- dentes, ou com amônia, ou uma amina orgânica adequada, quantidades es- tequiométricas ou somente um pequeno excesso do agente de formação de sal, preferivelmente sendo usado. Sais de adição ácidos dos compostos da presente invenção são obtidos em maneira costumeira, por exemplo, pelo tratamento dos compostos com um ácido ou um reagente de troca de ânion adequado. Sais internos de compostos da presente invenção contendo gru- pos de formação de sal ácidos e básicos, por exemplo, um grupo carboxi livre e um grupo amino livre, podem ser formados, por exemplo, pela neutra- lização de sais, tais como sais de adição ácidos, ao ponto isoelétrico, por exemplo, com bases fracas, ou por tratamento com trocadores de íon.

Sais podem ser convertidos na maneira costumeira nos compos- tos livres; sais de metal e amônia podem ser convertidos, por exemplo, pelo tratamento com ácidos adequados, sais de adição ácidos, por exemplo, por tratamento com um agente básico adequado. Misturas de isômeros obtidas de acordo com a invenção podem

ser separadas em uma maneira conhecida per se nos isômeros individuais; diastereoisômeros podem ser separados, por exemplo, por partição entre misturas de solvente polifásicas, recristalização e/ou separação cromatográ- fica, por exemplo, sobre sílica gel ou por, por exemplo, cromatografia líquida de pressão média sobre uma coluna de fase reversa, e racematos podem ser separados, por exemplo, pela formação de sais com reagentes de for- mação de sal oticamente puros, e separação da mistura de diastereoisôme- ros assim obtida, por exemplo, por meio de cristalização fracional, ou por cromatografia sobre materiais de coluna oticamente ativos. Intermediários e produtos finais podem ser operados e/ou purifi-

cados de acordo com métodos padrões, por exemplo, usando-se métodos cromatográficos, métodos de distribuição, (re-) cristalização, e similares. Condições gerais de processo

O seguinte se aplica em geral a todos os processos menciona- dos através de toda esta revelação.

As etapas de processo para sintetizar os compostos da invenção podem ser efetuadas sob condições de reação que são conhecidas per se, incluindo aquelas mencionadas especificamente, na ausência ou, costomei- ramente, na presença de solventes ou diluentes, incluindo, por exemplo, sol- ventes ou diluentes que são inertes aos reagentes usados e os dissolvem, na ausência ou presença de catalisadores, agentes de condensação ou de neutralização, por exemplo, trocadores de íon, tais como trocadores de cá- tion, por exemplo, na forma H+, dependendo da natureza da reação e/ou dos reagentes em temperatura reduzida, normal ou elevada, por exemplo, em uma faixa de temperatura de a partir de cerca de -100 0C a cerca de 190°C, incluindo, por exemplo, de aproximadamente -80°C a aproximada- mente 150°C, por exemplo em de -80 a -60°C, a temperatura ambiente, em de -20 a 40°C ou em temperatura de refluxo, sob pressão atmosférica, ou em um vaso fechado, onde apropriado, sob pressão, e/ou em uma atmosfera inerte, por exemplo, sob uma atmosfera de argônio ou atmosfera de nitrogê- nio.

Em todos os estágios das reações, as misturas de isômeros que

são formadas podem ser separadas nos isômeros individuais, por exemplo, diastereoisômeros ou enantiômeros, ou em quaisquer misturas de isômeros desejadas, por exemplo, racematos ou misturas de diastereoisômeros, por exemplo, analogamente aos métodos descritos em Science of Shynthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005.

Os solventes dos quais aqueles solventes que são adequados para qualquer reação particular podem ser selecionados incluem aqueles especificamente mencionados ou, por exemplo, água, ésteres, tais como alquil inferior-alcanoatos inferiores, por exemplo, etil acetato, éteres, tais como éteres alifáticos, por exemplo, dietil éter, ou éteres cíclicos, por exem- plo, tetrahidrofurano ou dioxano, hidrocarbonetos aromáticos líquidos, tais como benzeno ou tolueno, álcoois, tais como metanol, etanol ou 1- ou 2- propanol, nitrilas, tal como, acetonitrila, hidrocarbonetos halogenados, tal como cloreto de metileno ou clorofórmio, ácidos amidas, tais como dimetil- formamida ou dimetil acetamida, bases, tais como bases de nitrogênio hete- rocíclicas, por exemplo, piridina ou N-metilpirrolidin-2-one, ácido carboxílico anidridos, tais como ácido alcanóico anidridos inferiores, por exemplo, ani- drido acético, hidrocarbonetos cíclicos, lineares ou ramificados, tais como ciclohexano, hexano, heptano ou isopentano, ou misturas destes solventes, por exemplo, soluções aquosas, a menos que de outro modo indicado na descrição dos processos. Tais misturas de solvente podem também serem usadas na operação, por exemplo, por cromatografia ou partição.

Os compostos, incluindo seus sais, podem também serem obti- dos na forma de hidratos, ou seus critais podem, por exemplo, incluir o sol- vente usado para crustalização. Formas cristalinas diferentes podem estar presentes.

A invenção se refere também àquelas formas do processo em que um composto obtido como um intermediário em qualquer estágio do processo é usado como material de partida, e as etapas de processo rema- nescente são efetuadas, ou em que um material de partida é formado sob as condições de reação, ou é usado na forma de um derivado, por exemplo, em uma forma protegida, ou na forma de um sal, ou um composto obtido pelo processo de acordo com a invenção é produzido sob as condições de pro- cesso e processado adicionalmente in situ. Pró-droqas

Esta invenção também envolve composições farmacêuticas e

métodos de tratamento de estados associados a deacetilase, através da administração de pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis de compostos dos compostos da invenção. Por exemplo, os compostos da invenção tendo grupos amino livres, amido, hidróxi ou carboxílicos podem ser convertidos em pró-drogas. As pró-drogas incluem compostos nos quais um resíduo de amino ácido, ou uma cadeia de polipeptídeo de dois ou mais (por exemplo, dois, três ou quatro) resíduos de amino ácido é covalentemente unido atra- vés de uma ligação de amida ou éster a um grupo de amino livre, hidróxi ou ácido carboxílico de compostos da invenção. Os resíduos de amino ácido incluem, mas não estão limitados a, 20 amino ácidos que ocorrem natural- mente comumente designados por três símbolos de letra, e também incluem 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, nor- valin, beta-alanina, ácido gama-aminobutírico, citrulina homocisteína, homo- serina, ornitina e metionina sulfona. Tipos adicionais de pró-drogas estão também envolvidos. Por exemplo, grupos carboxil livre podem ser derivati- zados como amidas ou alquil ésteres. Grupos hidróxi livre podem ser deriva- tizados usando-se grupos incluindo, mas não estão limitados a, hemisucci- natos, fosfato ésteres, dimetilaminoacetatos, e fosforiloximetiloxicarbonis, conforme esboçado em Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. Pró-drogas de carbamato de grupos hidróxi e amino são também incluídas, conforme são pró-drogas de carbonato, sulfonato ésteres e sulfato ésteres de grupos hidróxi. Derivatização de grupos hidróxi como (aciloxi)metil e (aci- loxi)etil éteres no qual o grupo acil pode ser um alquil éster, opcionalmente substituído com grupos incluindo, mas não limitado a, éter, amina, e funcio- nalidades de ácido carboxílico, ou onde o grupo acil é um amino ácido éster conforme descrito acima, estão também envolvidos. Pró-drogas deste tipo são descritas em J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Aminas livres podem também serem derivatizadas como amidas, sulfonamidas ou fosfonamidas. Todas estas porções de pró-droga podem incorporar grupos incluindo, mas não limitados a, éter, amina e funcionalidades de ácido carboxílico.

Qualquer referência a um composto da presente invenção é, portanto, para ser compreendida como se referindo também às pró-drogas correspondentes do composto da presente invenção, conforme apropriado e expediente. Combinações

Um composto da presente invenção pode também ser usado como vantagem em combinação com outros agentes antiproliferativos. Tais agentes antiproliferativos incluem, mas não estão limitados a, inibidores de aromatase; antiestrogênios; inibidores de topoisomerase I; inibidores de to- poisomerase II; agentes ativos de microtúbulo; agentes de alquilação; inibi- dores de histona deacetilase; compostos que induzem processos de diferen- ciação de célula; inibidores de cicloloxigenase; inibidores de MMP; inibidores de mTOR; antimetabólitos antineoplásticos; compostos de platina; compos- tos de alvejamento/diminuição de uma atividade de proteína ou lipídio kinase e outros compostos anti-angiogênicos; compostos que têm como alvo, dimi- nuem ou inibem a atividade de uma proteína ou lipídio fosfatase; agonísticos de gonadorelin; anti-andrógenos; inibidores de metionina aminopeptidase; bisfosfonatos; modificadores de resposta biológica; anticorpos antiproliferati- vos; inibidores de heparanase; inibidores de isoformas oncogênicas de Ras; inibidores de telomerase; inibidores de proteasome (por exemplo, velcade ou gemcitabina); agentes usados no tratamento de malignidades hematológi- cas; compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade de Flt-3; inibidores de Hsp90; temozolomida (TEMODAL®); e leucovorin. A frase, "inibidor de aromatase", conforme aqui usada, se refere

a um composto que inibe a produção de estrogênio, isto é, a conversão dos substratos androstenediona e testosterona a estrona e estradiol, respectiva- mente. O termo inclui, mas não está limitado a, esteróides, especialmente atamestano, exemestano e formestano e, em particular, não-esteróides, es- pecialmente aminoglutetimida, rogletimida, piridoglutetimida, trilostano, testo- lactono, cetoconazole, vorozole, fadrozole, anastrozole e letrozole. Exemes- tano pode ser administrado, por exemplo, na forma conforme ele é comercia- lizado, por exemplo, sob a marca comercial AROMASIN. Formestano pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por e- xemplo, sob a marca comercial LENTARON. Fadrozole pode ser administra- do, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial AFEMA. Anastrozole pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial ARIMIDEX. Letrozole pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial FEMARA ou FE- MAR. Aminoglutetimida pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial ORIMETEN. Uma combinação da invenção compreendendo um agente quimioterapêutico que é um inibidor de aromatase é particularmente útil para o tratamento de tumo- res positivos receptores de hormônio, por exemplo, tumores de seio.

O termo "antiestrogênio", conforme aqui usado, se refere a um composto que antagoniza o efeito de estrogênios no nível receptor de estro- gênio. The termo inclui, mas não é limitado a, fulvestrant, raloxifeno e raloxi- feno hidrocloreto. Tamoxifen pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial NOLVA- DEX. Raloxifeno hidrocloreto pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial EVISTA. Fulvestrant pode ser formulado conforme revelado em US 4.659.516 ou po- de ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial FASLODEX. Uma combinação da invenção compreendendo um agente quimioterapêutico que é um antiestrogênio é particularmente útil para o tratamento de tumores positivos de receptores de estrogênio, por exemplo, tumores de seio.

O termo "anti-andrógeno", conforme aqui usado, se refere a qualquer substância que é capaz de inibir os efeitos biológicos de hormônios androgênicos e inclui, mas não é limitado a, bicalutamida (CASODEX), que pode ser formulada, por exemplo, conforme revelado em US 4.636.505.

A frase, "agonístico de gonadorelin", conforme aqui usado, inclui, mas não é limitada a, abarelix, goserelin e goserelin acetato. Goserelin é revelado em US 4.100.274, e pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial ZOLADEX. Abarelix pode ser formulado, por exemplo, conforme revelado em US 5,843,901.

A frase "inibidor de topoisomerase I", conforme aqui usada, in- clui, mas não é limitada a, topotecan, gimatecan, irinotecan, camptotecan e seus análogos, 9-nitrocamptothecin e o conjugado macromolecular campto- tecin PNU-166148 (composto A1 em W099/ 17804). Irinotecan pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exem- plo, sob a marca comercial CAMPTOSAR. Topotecan pode ser administra- do, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial HYCAMTIN.

A frase "inibidor de topoisomerase II", conforme aqui usada in- clui, mas não é limitada a, antraciclines, tais como doxorubicin (incluindo formulação lipossomal, por exemplo, CAELYX), daunorubicin, epirubicin, idarubicin e nemorubicin, as antraquinonas mitoxantrona e losoxantrona, e os podofilotoxins etoposide e teniposide. Etoposide pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial ETOPOPHOS. Teniposide pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial VM 26-BRISTOL. Doxorubicin pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial ADRI- BLASTIN ou ADRIAMYCIN. Epirubicin pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial FARMORUBICIN. Idarubicin pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial ZAVEDOS. Mitoxantrone pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é co- mercializado, por exemplo, sob a marca comercial NOVANTRON.

A frase "agente ativo de microtúbulo" se refere a agentes de es- tabilização de microtúbulo, agentes de desestabilização de microtúbulo e inibidores de polimerização de microtublin incluindo, mas não limitado a, ta- xanos, por exemplo, paclitaxel e docetaxel, vinca alcalóides, por exemplo, vinblastina, incluindo vinblastina sulfato, vincristina incluindo vincristina sulfa- to, e vinorelbina, discodermolides, cochicina e epotilonas e derivados destes, por exemplo, epotilona B ou D, ou derivados destes. Paclitaxel pode ser ad- ministrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, TAXOL. Docetaxel pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial TAXOTERE. Vinblasti- ne sulfato pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comer- cializado, por exemplo, sob a marca comercial VINBLASTIN R.P. Vincristina sulfato pode ser administrado, por exemplo, na forma como ela é comerciali- zada, por exemplo, sob a marca comercial FARMISTIN. Discodermolide po- de ser obtida, por exemplo, conforme revelado em US 5,010,099. Também incluídos estão derivados de Epotiloa que são revelados em WO 98/10121, US 6.194.181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 e WO 00/31247. Incluídos estão Epotilona A e/ou B.

A frase "agente de alquilação", conforme aqui usada, inclui, mas

não é limitada a, ciclolfosfamida, ifosfamida, melfalan ou nitrosouréia (BCNU ou Gliadel). Ciclolfosfamia pode ser administrada, por exemplo, na forma como ela é comercializada, por exemplo, sob a marca comercial CICLOL- STIN. Ifosfamida pode ser administrada, por exemplo, na forma como ela é comercializada, por exemplo, sob a marca comercial HOLOXAN.

A frase "inibidores de histona deacetilase" ou "inibidores de HDAC" se refere a compostos que inibem pelo menos um exemplo da classe de enzimas conhecidas como uma histona deacetilase, conforme aqui des- crito, e cujos compostos geralmente possuem atividade antiproliferativa. Os inibidores de HDAC previamente revelados incluem compostos revelados em, por exemplo, WO 02/22577, incluindo N-hidróxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2- (1H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2- metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida e sais farmaceu- ticamente aceitáveis destes. Eles incluem adicionalmente Suberoilanilida ácido hidroxâmico (SAHA). Outros inibidores de HDAC publicamente revela- dos incluem ácido butírico e seus derivados, incluindo sódio fenilbutirato, talidomida, tricospedeiroatin A e trapoxin.

O termo "antimetabólito antineoplástico" inclui, mas não é limita- do a, 5-Fluorouracil ou 5-FU, capecitabina, gemcitabina, agentes de demeti- lação de DNA, tais como 5-azacytidina e decitabina, metotrexato e edatrexa- to, e antagonistas de ácido fólico, tais como pemetrexed. Capecitabina pode ser administrada, por exemplo, na forma como ela é comercializada, por e- xemplo, sob a marca comercial XELODA. Gemcitabina pode ser administra- da, por exemplo, na forma como ela é comercializada, por exemplo, sob a marca comercial GEMZAR. Também incluído está o anticorpo monoclonal trastuzumab que pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial HERCEPTIN. A frase "composto de platina", conforme aqui usada, inclui, mas não é limitado a, carboplatina, cis-platina, cisplatinum e oxaliplatina. Carbo- platina pode ser administrada, por exemplo, na forma como ela é comerciali- zada, por exemplo, sob a marca comercial CARBOPLAT. Oxaliplatin pode ser administrada, por exemplo, na forma como ela é comercializada, por e- xemplo, sob a marca comercial ELOXATIN.

A frase "compostos que têm como alvo/diminuem a atividade de HDAC; ou uma atividade de histona deacetilase; ou adicionalmente compos- tos anti-angiogênicos", conforme aqui usada, inclui, mas não é limitada a:

inibidores de HDAC1-11, por exemplo: inibidores de HDAC2, HDAC3 E HDAC8.

A seguinte lista de proteínas envolvidas em transdução de sinal ilustra os efeitos alcançados de modulação de transcrição por inibição da atividade de HDAC:

i) compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a ativi-

dade dos receptores de fator de crescimento derivados de plaqueta (PDG- FR), atsi como compostos que têm comom alvo, diminuem ou inibem a ativi- dade de PDGFR, especialmente compostos que inibem o receptor de PDGF, por exemplo, um derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, por exemplo, imati-

nib, SU101, SU6668, e GFB-111;

ii) compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a ativi- dade dos receptores de fator de crescimento de fibroblasto (FGFR);

iii) compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a ativi- dade do receptor de ifator de crescimento similar a insulina l(IGF-IR), tais

como compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade de IGF-IR, especialmente compostos que inibem o receptor de IGF-IR, tais co- mo aqueles compostos revelados em WO 02/092599; e/ou

iv) compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a ativi- dade do receptor de c-Met.

As aproximações de dano de célula de tumor se referem a apro-

ximações tais como radiação de ionização. A frase "radiação de ionização" referida acima e daqui por diante significa radiação de ionização que ocorre como ou raios eletromagnéticos (tais como raios-X e raios gama), ou partícu- las (tais como partículas alfa e beta). A radiação de ionização é provida em, mas não limitada a, terapia de radiação, e é conhecida na técnica. Ver, por exemplo, Hellman, Principies of Radiation Therapy, Câncer, in Principies e Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993).

A frase "ligantes de EDG", conforme aqui usada, se refere a uma classe de imunosupressores que modulam recirculação de linfócito, tal como FTY720.

CERTICAN (everolimus, RAD) um inibidor de sinal de prolifera-

ção novo investigational que previne proliferação of células-T e células de músculo liso vascular.

A frase "inibidores de ribonucleotide reductase" se refere a piri- midina ou análogos de purina nucleoside incluindo, mas não limitado a, flu- darabina e/ou citosina arabinoside (ara-C), 6-tioguanina, 5-fluorouracil, cla- dribina, 6-mercaptopurina (especialmente em combinação com ara-C contra ALL) e/ou pentostatin. Inibidores de ribonucleotide reductase são especial- mente hidroxiuréia ou 2-hidróxi-1H-isoindolina-1,3-diona derivados, tais co- mo PL-1, PL-2, PL-3, PL-4, PL-5, PL-6, PL-7 ou PL-8 mencionados em Nandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961 (1994).

A frase "inibidores de S-adenosilmetionina decarboxilase", con- forme aqui usada, inclui, mas não é limitada aos compostos revelados em US 5.461.076.

Também incluídos estão, em particular, aqueles compostos, pro- teínas ou anticorpos monoclonais de VEGF revelados em WO 98/35958, por exemplo, 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)phthalazina ou um sal farmaceuti- camente aceitável deste, por exemplo, o succinato, ou em WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 e EP 0 769 947; aqueles conforme descritos por Prewett et al, Câncer Res, Vol. 59, pp. 5209- 5218 (1999); Yuan et al., ProcNatI Acad Sci USA, Vol. 93, pp. 14765- 14770 (1996); Zhu et ai, Câncer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998); e Mor- denti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21 (1999); in WO 00/37502 e WO 94/10202; ANGIOSTATIN, descrito por 0'Reilly et al., Cell, Vol. 79, pp. 315-328 (1994); ENDOSTATIN, descrito por 0'Reilly et al., Célula, Vol. 88, pp. 277-285 (1997); ácido antranílico amidas; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; bevacizumab; ou anticorpos anti-VEGF, ou anticorpos receptores de anti-VEGF, por exemplo, rhuMAb e RHUFab, VEGF aptamer, por exem- plo, Macugon; inibidores de FLT-4, inibidores de FLT-3, anticorpo de VEG- FR-2 IgG 1, Angiozyme (RPI 4610) e Avastan.

A terapia fotodinâmica, conforme aqui usada, de refere a terapia que usa certos químicos conhecidos como agentes de fotosensibilização para tratar ou prevenir cânceres. Exemplos de terapia fotodinâmica incluem tratamento com agentes, tais como, por exemplo, VISUDYNE e porfimer só- dio.

A frase "esteróides angiostáticos", conforme aqui usada, se refe- re a agentes que bloqueiam ou inibem angiogênese, tais como, por exemplo, anecortave, triamcinolona, hidrocortisona, 11-a-epihidrocotisol, cortexolona, 17a-hidroxiprogesterona, corticosterona, desoxicorticosterona, testosterona, estrona e dexametasona.

Implantes contendo corticosteroids se referem a agentes, tais como, por exemplo, fluocinolona, dexametasona.

Outros agentes quimioterapêuticos incluem, mas não estão limi- tados a, alcalóides de planta, antagonistas de agentes hormonais; modifica- dores de resposta biológica, preferivelmente Iinfoquinas ou interferons; oli- gonucleotídeos de anti-sentido ou derivados de oligonucleotídeo; ou agentes mistos, ou agentes com outros ou mecanismos de ação desconhecidos.

A estrutura dos agentes ativos identificados pelos números códi- gos, nomes genéricos e comerciais, pode ser tomada a partir da edição atual do compêndio padrão "The Merck Index" ou de bases de dados, por exem- plo, Patentes Internacionais {por exemplo, IMS World Publications).

Os compostos acima mencionados, que podem ser usados em combinação com um composto da presente invenção, podem ser prepara- dos e administrados conforme descrito na técnica tal como nos documentos citados acima. Um composto da presente invenção pode também ser usado com vantagem na combinação com processos terapêuticos conhecidos, por exemplo, na administração de hormônios, ou especialmente radiação.

Um composto da presente invenção pode também ser usado como um radiosensibilizador, incluindo, por exemplo, o tratamento de tumo- res que exibem pobre sensibilidade a radioterapia.

Pelo termo "combinação", é significativo ou uma combinação fixa em uma forma unitária de dosagem, ou um kit de partes para a administra- ção combinada onde um composto da presente invenção e um co- participante da combinação podem ser administrados independentemente ao mesmo tempo ou separadamente dentro de intervalos de tempo que especi- almente permitem que os co-participantes da combinação mostram um efeito cooperativo, por exemplo, sinergístico, ou qualquer combinação destes. Exemplificacão da Invenção A invenção é adicionalmente ilustrada pelos seguintes exemplos,

que não devem ser construídos como limitação adicional. Os ensaios usados através de todos os Exemplos são aceitos. A demonstração de eficiência nestes ensaios é sinal de eficiência nos indivíduos. Métodos de Síntese Geral Todos os materiais de partida, blocos de construção, reagentes,

ácidos, bases, agentes de desidratação, solventes, e catalisadores utilizados para sintetizar os compostos da presente invenção são, ou comercialmente disponíveis, ou podem ser produzidos por métodos de síntese orgânica co- nhecidos a um técnico no assunto (Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21). Adicionalmente, os compostos da presente invenção podem ser produzidos por métodos de síntese orgânica conhecidos a um técnico no assunto conforme, mostrado nos seguintes e- xemplos.

Preparação de blocos de construção de aril brometo heterocíclico

A 5-Bromo-2,3-dihidro-1H-isoindolina o

Br OBF3Et2 _ ^ Br

ü) BH3THF hn

40 C

A uma solução de 5-bromoftalimida (44,2 mmols; 1,0 equiv) em THF (221 mL) sob atmosfera de N2 é adicionado BF3-OEt2 (265,5 mmols; 6.0 equiv) e a reação é agitada por 30 minutos a 25°C. BH3-THF (353,6 mmols;

8,0 equiv) é adicionado à mistura de reação que é, em seguida, aquecida a 40°C por 24 horas. A reação é resfriada à temperatura ambiente e resinada rapidamente com 60 mL de MeOH até que a evolução de gás cessa; 400 mL de HCI é adicionado e a reação é re-escoada por 3 horas. A reação é, em seguida, resfriada à temperatura ambiente, e a camada de água é lavada com etil acetato. A camada de água é, em seguida, trazida para pH 14 com NaOH 6 N e extraída com etil acetato. Os extratos orgânicos combinados são secados (MgSO4), filtrados, e concentrados a produto bruto de 5-bromo- 2,3-dihidro-1H-isoindole, que é transportado para a próxima etapa sem ma- nipulaçao adicional. Síntese de 6-bromo-1,2,3.4-tetrahidro-isoquinolina

BHjTHF ™ r^y mo

THF NM2 V^ V

2 ^^ DCM M

Br

2-(3-Bromofenil) etilamina

A uma solução de 3-bromofenil acetonitrila (9,8 g, 50 mmols) em THF (20 mL) é adicionada uma solução de borano (1 M em THF, 150 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação é re-escoada durante a noite. Ela é resfriada à temperatura ambiente e tratada com HCI 6 N (150 mL). A mistura resultante é lavada com etil acetato e etil acetato é descarta- do. A camada aquosa é basificada com carbonato de sódio e, em seguida, extraída com etil acetato várias vezes. A camada orgânica combinada é la- vada com água, secada sobre sulfato de sódio, e o solvente é removido sob pressão reduzida para obter óleo viscoso incolor sem purificação adicional (7.3 g, 73%).

Síntese de N-f2-(3-bromo-fenil)-etil1-2,2,2-trifluoro-acetamida

A uma solução de 2-(3-bromofenil) etilamina (7,3 g, 36 mmols) e trietilamina (15 mL, 107 mmols) em diclorometano seco (70 mL) é adiciona- do anidrido trifluoroacético gota a gota e a mistura de reação é agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação é diluída com diclo- rometano, lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada. O produto bruto é purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, malha 60-120) usando-se etil acetato 10% em éter de petróleo como eluente para obter-se o produto como sólido amarelo claro (7,8 g, 72%). Síntese de 1 -(6-Bromo-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-2,2,2-trifluoro-etanona A solução de ácido acético e ácido sulfúrico são adicionados N-

[2-(3-bromo-fenil)-etil]-2,2,2-trifluoro-acetamida (7,8 g, 26 mmols) e parafor- maldeído (1,3 g, 43 mmols). A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente por 16 horas, derramada em água fria e extraída com etil acetato. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução de sódio hi- drogênio carbonato, secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas. O produ- to bruto é purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, macha 60-120) usando-se etil acetato 0-4% em éter de petróleo como eluente para obter-se o produto misturado com 1-(8-bromo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,2,2- trifluoro-etanona como líquido incolor (3.1 g, 37%). MS m/z 308.0 (M+1) Síntese de 6-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina

A uma solução de metanol (20 mL) e solução saturada de carbo- nato de sódio (20 mL) são adicionados uma mistura de 1-(6-bromo-3,4- dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-2,2,2-trifluoro-etanona e 1 -(8-bromo-3,4-dihidro- 1H-isoquinolin-2-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (3 g, 9,7 mmols). A mistura de re- ação é re-escoada durante a noite, concentrada, e o resíduo é extraído com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, e o solvente é evaporado. O pro- duto bruto é purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, malha 230- 400) usando-se metanol 0-2% em clorofórmio como eluente para obter-se 8- bromo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina como óleo viscoso incolor (primeira fração, 0,45 g, 22%) e 6-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina como sólido branco (segunda fração, 1.0 g, 48%). MS m/z 211.9 (M+1)

Síntese de 7-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina

Síntese de 2-(4-Bromofenil) etilamina

A uma solução de 4-bromofenil acetonitrila (20 g, 102 mmols) em THF (20 mL) é adicionada uma solução de borano (1 M em THF, 300 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação é agitada a 75°C du- rante a noite. Ela é resfriada à temperatura ambiente e tratada com HCI 6 N (500 mL) gota a gota e agitada adicionalmente à temperatura ambiente por 5 horas. A mistura resultante é lavada com etil acetato e etil acetato é descar- tado. A camada aquosa é basificada com carbonato de sódio e, em seguida, extraída com etil acetato várias vezes. A camada orgânica combinada é la- vada com água, secada (Na2S04), e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter-se óleo amarelo pálido sem purificação adicional (16 g, 78%).

Síntese de N-f2-(4-Bromo-fenil)-etil1-2,2.2-trifluoro-acetamida A uma solução de 2-(4-bromofenil) etilamina (16 g, 80 mmols) e

trietilamina (34 mL, 244 mmols) em diclorometano seco (150 mL) é adicio- nado anidrido trifluoroacético gota a gota, e a mistura de reação é agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação é diluída com diclo- rometano, lavada com água e salmoura, secada (NaaSO4)1 e concentrada. O produto bruto é purificado por cromatografia de coluna para obter-se o pro- duto como sólido não branco (15,7 g, 66%).

Síntese de 1-(7-bromo-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-2.2.2-trifluoro-etanona A uma solução de ácido sulfúrico 40% em ácido acético (150 ml_) são adicionados A/-[2-(4-bromo-fenil)-etil]-2,2,2-trifluoro-acetamida (15,5 g, 52,4 mmols) e paraformaldeído (2,4 g, 80 mmols). A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente por 18 horas, derramada em água fria e ex- traída com etil acetato. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução de sódio hidrogênio carbonato, secadas (Na2SO4), e evaporadas sob pressão reduzida para dar o produto colo líquido oleoso amarelo pálido quando solidificado em posição (14 g, 88%).

Síntese de 7-bromo-1.2.3,4-tetrahidro-isoquinolina

A uma solução de metanol (50 ml_) e solução saturada de carbo- nato de sódio (50 mL) é adicionado 1-(7-bromo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2- il)-2,2,2-trifluoro-etanona (14,3 g, 46,4 mmols). A mistura de reação é agita- da a 60°C por 1 hora, concentrada e o resíduo é extraído com etil acetato. AS camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, se- cadas (Na2SO4)1 e o solvente é evaporado. O produto bruto é purificado por cromatografia de coluna para obter-se produto como sólido amarelo pálido (8,4 g, 85%). MS m/z 213.8 (M+1) Síntese de 7-Bromo-2.3.4,5-tetrahidro-1H-benzord1azepina e 7-Bromo- 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzorc1azepina

NaN3 0 H2SO4

Benzene Br O0C to 25 0C

7-Bromo-1,3,4,5-tetrahidro-benzofd1azepin-2-ona e 7-Bromo-1,2,4,5- tetrahidro-benzorclazepin-3-ona

A uma solução resfriada (O0C) de 6-Bromo-3,4-dihidro-1H- naftalen-2 -ona (5,0 g, 22,2 mmols) em benzeno é adicionado sódio azida (5,77 g, 88,8 mmols), seguido por adição gota a gota de ácido sulfúrico con- centrado (10 mL). O banho de gelo é removido e a mistura de reação é agi- tada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação é diluída com etil acetato, lavada com água (2x) e salmoura, secada (Na2SO4), e con- centrada para proporcionar a mistura bruta de regioisômeros (3,76 g, rendi- mento combinado de 71%). A mistura é levada junta na próxima etapa sem separação adicional. LC-MS m/z 240 e 242 (M+1).

7-B romo-2.3.4.5-tetrah id ro-1 H-benzordlazepina e 7-Bromo-2,3,4.5- tetrahidro-1 H-benzoíclazepina A uma solução de mistura de 7-bromo-1,3,4,5-tetrahidro-

benzo[d]azepin-2-ona e 7-bromo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-3-ona (3,76 g) em 1,2-dimetoxietano (25 mL) sob nitrogênio é adicionad uma solu- ção de complexo de borano-dimetil sulfeto (10,OM, 3,13 mL, 31,3 mmols), e a mistura de reação é re-escoada durante a noite. A mistura é resfriada rapi- damente com MeOH para remover excesso de borano. A mistura resultante é concentrada in vácuo e dissolvida em cloreto de hidrogênio em solução de metanol (HCI 1,25M em metanol). A mistura é agitada à temperatura ambi- ente por 20 minutos e concentrada in vácuo. O sólido residual (sal de hidro- cloreto) é levado para a próxima etapa sem purificação adicional. Os com- postos isoméricos podem ser separados na próxima etapa via cromatografia de coluna. LC-MS: m/z 226 e 228 (M+1).

Preparação de blocos de construção de ácido acrílico metil éster heterocícli- co

A dem ser convertidos em blocos de construção de aril brometo em uma ma- neira similar à síntese de (E)-3-(2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)-ácido acrílico metil éster ou (E)-3-(1,2,3,4-Tetrahidro-isoquinolin-7-il)-ácido acrílico metil éster.

Síntese de (E)-3-(2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)-ácido acrílico metil

éster

5-Bromo-1,3-dihidro-isoindoline-2-ácido carboxílico terc-butil éster

Boc7O Ov

HN

Br

DMAP

x 0

THF

KOj

A uma solução de 5-bromo-2,3-dihidro-1H-isoindole (8,75 g; 1.0 equiv) em THF (126 mL) são adicionados di-terc-òi/Mdicarbonato (10,8 g; 1.12 equiv) e 4-dimetilaminopiridina (5,4 g; 1,0 equiv), e a reação é agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A reação é resfriada rapidamente com sódio hidrogênio carbonato saturado e extraída com etil acetato. Os extratos orgânicos combinados são secados (MgSO4), filtrados, e concentrados para proporcionar produto bruto, que é purificado por cromatografia de sílica para produzir 7,0 g de 5-bromo-1,3-dihidro-isoindole-2-ácido carboxílico terc-butil éster (23.49 mmol; 53% rendimento sobre duas etapas). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7.39 (dd, J = 4.0, 16.0 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.12 (dd, J = 20.0, 4.0 Hz), 4.67 (s, 1 H), 4.62 (s, 2 H), 4.59 (s, 1 H), 1.51 (s, 9 H). 5-(2-Metoxicarbonil-vinil)-1,3-dihidro-isoindolina-2-ácido carboxílico terc-butil éster

^xxr ♦ Ji

OMe

Pd(OAc)2 P(O-IoI)3

DMF

A um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de IOOmL são adi- cionados 5-bromo-1,3-dihidro-isoindole-2-ácido carboxílico terc-butil éster (13,42 mmols; 1,0 equiv), Pd(OAc)2 (0,34 mmol; 0,025 equiv), e P(o-tol)3 (0,67 mmol; 0,05 equiv), e o frasco é evacuado e purgado com N2 três ve- zes. DMF (34 mL), metil acrilato (14,76 mmol; 1,1 equiv), e Et3N (67.1 mmol; 5,0 equiv) são adicionados e a mistura de reação é aquecida a 130°C por 15 horas. A reação é resfriada à temperatura ambiente, diluída com Et2O (200 mL), e a camada orgânica é lavada com ácido nítrico 10%, sódio hidrogênio carbonato saturado, e salmoura. Os extratos orgânicos combinados são se- cados (MgSO4), filtrados, e concentrados para proporcionar o produto bruto, que é, em seguida, purificado por cromatografia de sílica gel para produzir 5- (2-metoxicarbonil-vinil)-1,3-dihidro-isoindole-2-ácido carboxílico terc-butil és- ter como um sólido amarelo (1,7 g; rendimento 42%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7.68 (d, J= 16 Hz, 1 H), 7.53 (m, 2 H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz1 1 H), 6.52 (d, J = 16 Hz1 1 H), 4.64 (d, J = 8 Hz, 4 H), 3.78 (s, 3 H), 1.52 (s, 9 H).

MS m/z 305.0 (M+1)+

A uma solução de 5-(2-methoxicarbonil-vinil)-1,3-dihidro- isoindole-2-ácido carboxílico terc-butil éster (988 mg; 3,26 mmols; 1.0 equiv) em CH2CI2 anidro (10 mL) a 0°C é adicionado ácido trifluoroacético gota a gota sobre 15 minutos. A reação é permitida aquecer vagarosamente à tem- peratura ambiente por 1 hora, antes da adição de sódio hidrogênio carbona- to saturado. A camada de água é extraída com CH2CI2 e os extratos orgâni- cos combinados são secados (MgSO4)1 filtrados, e concentrados para seca- gem. O óleo amarelo resultante é retirado em MeOH anidro à temperatura ambiente e excesso de HCI em dioxano (4.0 M) é adicionado. O solvente é removido in vácuo, e o sólido cinza resultante é triturado com Et2O. O preci- pitado é coletado via filtração e secado para dar (E)-3-(2,3-dihidro-1H- isoindol-5-il)-ácido acrílico metil éster (853 mg). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7.70 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.52 (d, J= 16.0 Hz, 1 H), 4.23 (s, 4 H) 3.78 (s, 3 H). MS m/z 204.0 (M+1)+

Síntese de (E^-n^.S^-Tetrahidro-isoquinolin^-iD-ácido acrílico metil éster 7-((E)-2-Metoxicarbonil-vinil)-3,4-dihidro-1H-isoquinoline-2-ácido carboxílico terc-butil éster. ο Pd2(Ciba)3 Q

dioxane

7-Bromo-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-ácido carboxílico terc-butil éster (300 mg, 095 mmol), Pd2(dba)3 (8,7 mg, 0,0095 mmol) e P(tBu)3HBF4 (11,0 mg, 0,0379 mmol) são colocados em um frasco de reação de microon- das. O sistema é colocado em vácuo e, em seguida, enchido com N2 por vários ciclos. Dioxano (10ml) é adicionado, seguido pela adição de ácido acrílico metil éster (167 mg, 1,90 mmol) e Cy2NMe (242 uL, 1,14 mmol). O frasco é colocado em microondas e aquecido a 100°C por 1 hora. A mistura é diluída com EtOAc, lavada com água, salmoura e secada. Após concen- trada, o material bruto é purificado por cromatografia instantânea para pro- porcionar 280 mg (92,7%) do composto título.

(E)-3-(1,2,3,4-Tetrahidro-isoquinolin-7-il)-ácido acrílico metil éster.

I o o o

À solução de 7-((E)-2-metoxicarbonil-vinil)-3,4-dihidro-1H- isoquinoline-2-ácido carboxílico terc-butil éster (280 mg, 0,882 mmol) em diclorometano (10 ml) é adicionado TFA (4 ml). A reação é agitada à tempe- ratura ambiente por cerca de 3 horas. O solvente é removido para propor- cionar 250 mg do composto título.

Síntese de 7-Bromo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepina-3-ácido carboxílico terc-butil éster e 7-Bromo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepina-2- ácido carboxílico terc-butil éster 7-Bromo-1,2,4,5-tetrahidro-benzoíd1azepina-3-ácido carboxílico terc-butil éster e 7-Bromo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c1azepina-2-ácido carboxílico terc- butil éster.

A uma suspensão de mistura de 7-Bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[d]azepina e 7-Bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepina em CH2CI2 anidro (40 mL) é adicionado diisopropiletilamina (5,7 ml_, 33 mmol), seguido por di-terc-butildicarbonato (3,6 g, 16,5 mmol) sob nitrogênio e agi- tada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação é diluída com etil acetato, lavada com ácido hidroclórico 1 N (2x), salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado via cromatografia de sílica gel para dar os compostos títulos (total de 3,37 g, rendimento de 45%, total de 3 etapas).

7-Bromo-1,2,4.5-tetrahidro-benzo[d1azepina-3-ácido carboxílico terc-butil éster

1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7.28 (s, 1 H), 7.27 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.56 (t, J = 4 Hz, 2 H), 3.55 (t, J = 4 Hz, 2 H), 2.88-2.86 (m, 4 H), 1.50 (s, 9 H). LCMS: m/z 270/272 (Μ+1-íBu).

7-Bromo-1.3.4,5-tetrahidro-benzofc1azepina-2-ácido carboxílico terc-butil és- ter

1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7.31-27 (m, 2 H), 7.11-7.01 (m, 1 H), 4.35 (br s, 2 H), 3.89 (br s, 2 H), 2.94-2.91 (m, 2 H), 1.79-1.77 (m, 2 H), 1.51 (s, 9 H). LC-MS: m/z 270/272 (Μ+1-fBu).

7-((E)-2-metoxicarbonil-vinil)-1,2.4.5-tetrahidro-benzoídlazepina-3-ácido car- boxílico terc-butil éster.

A um frasco de microondas secado em chama são adicionado Pd2(dba)3(14 mg, 0,015 mmol) e P(t-Bu)3.HBF4 (17 mg, 0,16 mmol), em se- guida o frasco é evacuado e purgado com N2 três vezes. Após isto, uma so- lução de 7-bromo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepina-3-ácido carboxílico terc-butil éster (510 mg, 1,56 mmol, 1,0 equiv) em dioxano (1,5 ml_) e N- metil-diciclolhexilamina (400 μΙ_, 1,9 mmol) são adicionados seqüencialmen- te. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente por 0,5 hora. Em seguida metil acrilato (280 μΙ_, 3,12 mmol) é adicionado sob N2 e o frasco de reação é posto em um reator de microondas por 0,5 hora a 100°C. A mistura resultante é diluída com etil acetato, filtrada através de Celite, concentrada e purificada via cromatografia de sílica gel para dar o composto título (370 mg, rendimento 72%).

1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7.67 (d, J= 16 Hz, 1 H), 7.32-7.28

(m, 2 H), 7.15 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.42 (d, J= 16 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.59- 3.56 (m, 4 H), 2.94-2.92 (m, 4 H), 1.50 (s, 9 H). LCMS: m/z 276 (Μ+1-tBu), 232 (Μ+1-Boc).

Síntese de 7-((E)-2-Metoxicarbonil-vinil)-1,3,4.5-tetrahidro-benzoMazepina- 2-ácido carboxílico terc-butil éster

O composto título é preparado de 7-Bromo-1,3,4,5-tetrahidro- benzo[c]azepina-2-ácido carboxílico terc-butil éster conforme descrito na preparação de 7-((E)-2-Metoxicarbonil-vinil)-1,2,4,5-tetrahidro-

benzo[d]azepina-3-ácido carboxílico terc-butil éster. (rendimento 84%).

1H RMN (400 MHz1 CDCI3): δ 6.77 (d, J= 16 Hz1 1 H), 6.43-6.36 (m, 2 H), 5.54 (d, J = 16 Hz1 1 H), 3.51 (br s, 2 H), 2.92 (s, 3 H), 2.81 (br s, 2 H), 2.07 (br s, 2 H), 0.90 (br s, 2 H), 0.51 (s, 9 H). LCMS: m/z 276 (Μ+1-tBu), 232 (Μ+1-Boc).

Síntese de (E)-3-(2.3.4.5-Tetrahidro-1H-benzofd1azepin-7-il)-ácido acrílico metil éster

Uma solução de 7-((E)-2-Metoxicarbonil-vinil)-1,2,4,5-tetrahidro- benzo[d]azepina-3-ácido carboxílico terc-butil éster (370 mg, 1,11 mmol) em CH2CI2 (2 ml_) é resfriada a -20°C e TFA (2 ml_) é adicionado a esta solução. Em seguida a solução é permitida aquecer à temperatura ambiente e agitada por 1 hora, e concentrada in vácuo. O resíduo é diluído com CH2CI2, lavado com solução de sódio hidrogênio carbonato saturado e salmoura; secado (Na2SO4) e concentrado para dar o composto título (200 mg, rendimento 77%). LCMS: m/z 232 (M+1)

Síntese de (E)-3-(2.3.4,5-tetrahidro-1H-benzorc1azepin-7-il)-ácido acrílico metil éster

O composto título é preparado de 7-((E)-2-Metoxicarbonil-vinil)- 1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepina-2-ácido carboxílico terc-butil éster con- forme descrito na preparação de (E)-3-(2,3,4,5-Tetrahidro-1H- benzo[d]azepin-7-il)-ácido acrílico metil éster. (rendimento 93%). LCMS: m/z 232 (M+1).

Preparação de composto heterocíclicos N-substituídos Um procedimento típico para aminação redutiva usando-se sódio

triacetoxiborohidreto: HCl

OMe

H

0

Λ

R

NaBH(OAc)3 AcOH THF

OMe

A uma solução de (E)-3-(2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)-ácido acríli- co metil éster (1,0 equiv) em THF é adicionado o aldeído (1,0 equiv), e a re- ação é agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Sódio triacetoxiborohidre- to (1,4 equiv) e excesso de AcOH (1 mL) é adicionado e a reação agitada à temperatura ambiente por 6 horas. A reação é diluída com EtOAc. Os extra- tos orgânicos combinados são secados (MgSO4)1 filtrados, e concentrados. O produto bruto é purificado por cromatografia de sílica gel.

Um procedimento típico para aminação redutiva usando-se te- tracloreto de titânio:

O .... / TiCI4

CHO Et3N

A uma solução de (E)-3-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-ácido

acrílico metil éster (249 mg, 1,15 mmol) em diclorometano (10 ml) é adicio- nado (2-Metil-1H-indol-3-il)-acetaldeído (200 mg, 1,15 mmol), trietilamina (479 uL, 3,44 mmol). TiCI4 (560 uL, 1 M em diclorometano) é adicionado go- ta a gota. A reação é monitorada por TLC. Uma vez que o material de parti- da é consumido, a reação é resfriada rapidamente por NaCNBH4 (228 mg, 3,45 mmol) em MeOH (3 ml) e agitada por 12 horas. A reação é basificada para pH 13 com NaOH 5 N, extraída com EtOAc, secada, concentrada, e purificada por cromatografia para proporcionar 100 mg (rendimento: 23.3%) de (E)-3-{2-[2-(2-Metil-1 H-indol-3-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il}- ácido acrílico metil éster.

Um procedimento típico para formação de sulfonamida:

HCl

OMe

RSO2CI EUN

CH2CI2

OMe

A uma solução de (E)-3-(2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)-ácido acríli- co metil éster (1,0 equiv) em CH2CI2 é adicionado Et3N (excesso), seguido pelo sulfonil cloreto (1,0 equiv), e a reação é agitada à temperatura ambiente por 5 horas. A mistura de reação é lavada com ácido cítrico 10%, sódio hi- drogênio carbonato saturado, e salmoura. Os extratos orgânicos combinados são secados (MgSO4), filtrados, e concentrados para produzir o produto bru- to que é purificado por cromatografia de sílica gel.

Um procedimento típico para acilação:

o o

HCl mmO^^Y^^01^ Cl R O,

CH2CI2 R

A uma solução de (E)-3-(2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)-ácido acríli- co metil éster (1,0 equiv) em CH2CI2 é adicionado Et3N (excesso), seguido pelo acil cloreto (1,0 equiv) e a reação é agitada à temperatura ambiente por horas. A reação é diluída com sódio hidrogênio carbonato saturado, e a camada de água é extraída com CH2CI2. Os extratos orgânicos combinados são secados (MgSO4)1 filtrados, e concentrados. O produto bruto é purificado por cromatografia de sílica gel. Um procedimento típico para a conversão de metil ésteres a N-

hidróxi amidas: Exemplo 39:

CXTao'

MeOH

A uma solução resfriada (O0C) de (E)-3-{2-[2-(2-Metil-1 H-indol-3- il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il}-ácido acrílico metil éster (100 mg, 0,264 mmol) em MeOH (2 mL), são adicionados hidroxilamina (175 uL, 50% em H2O, 2,65 mmols) e NaOMe (290 uL, 25% em MeOH1 1,34 mmol). A mis- tura é agitada a O0C por 1,5 horas, neutralizada por HCI N. Algum sólido se despedaça e forma goma similar a material. A mistura é retirada em MeOH e purificada por prep. HPLC para proporcionar 15 mg (rendimento: 15%) de (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin- 7-il}-acrilamida. Dados espectroscópicos para compostos representativos N- substituídos 2,3 dihidro-isoindolina

Exemplo 1: (E)-3-(2-benzil-2.3-dihidro-1 H-isoindol-5-ih-N-hidróxi-acrilamida

1H RMN (400 MHz1 CD3OD): δ 7.56 (d, J = 16 Hz1 1 H), 7.39 (m, 8 H), 6.45 (d, J = 16 Hz1 1 H), 4.21 (s, 4 H), 4.18 (s, 2 H), MS m/z 295.0 (M+1)+

Exemplo 8: (E)-N-hidróxi-3-[2-(tolueno-4-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5- il]-acrilamida

1H RMN (400 MHz1 CD3OD): δ 7.77 (d, J = 8.0 Hz1 2 H). 7.51 (d, J = 16.0 Hz1 1 H), 7.41 (m, 4 H,), 7.23 (d, J = 8.0 Hz1 1 H), 6.41 (d, J = 16.0 Hz1 1 H), 4.59 (s, 4 H), 2.39 (s, 3 H). MS m/z 359.0 (M+1)+ Exemplo 25: (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-acetil]-2,3-dihidro- 1 H-isoindol-5-il}-acrilamida

1H RMN (400 MHz1 CD3OD): δ 7.51 (m, 4 H). 7.29 (m, 2 H), 6.99 (tt, J = 8.0 Hz1 2 H), 6.45 (dd, J = 12.0 Hz1 1 H), 4.86 (s, 2 H), 4.77 (s, 2 H), 3.86 (s, 2 H), 2.43 (s, 3 H), MS m/z 376.1 (M+1)+

Exemplo 80: Síntese de (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]- 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-7-il}-acrilamida

o 1H RMN (400 MHz1 DMSO): δ 10.58 (s, 1 Η), 7.34-7.18 (m, 5 Η), 7.11 (d, J = 8 Hz1 1 Η), 6.88-6.77 (m, 2 Η), 6.36 (d, J = 16 Hz1 1 Η), 3.92 (br s, 2 Η), 3.09 (br s, 2 H), 2.83-2.81 (m, 2 H), 2.70 (t, J = 8 Hz1 2 H), 2,36-2,32 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 1.57 (br s, 2 H). 13C RMN (400 MHz1 DMSO): δ 162.78, 143.31, 138.12, 135.07, 133.53, 131.55, 130.39, 128.16, 127.56, 124.95, 119.74, 118.41, 117392, 117.253, 110.27, 107.95, 58.41, 57.72, 53.01, 35.33, 24.15, 22.02, 11.19; HRMS calcd for C24H27N3O2-H+ (M+H+) 390.2182. Encontrado 390.2173.

Exemplo 41: (EVN-hidróxi-3-{3-[2-(2-metil-1 H-indol-3-ilVetil]-2 3 4,S- tetrahidro-1 H-enzo[d]azepin-7-il}-acrilamida

1H RMN (400 MHz1 DMSO): δ 10.14 (s, 1 H), 7.48-7.35 (m, 4 H), 7.27 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.04-6.95 (m, 2 H), 6.47 (d, J = 16 Hz, 1 H), 2.96-2.84 (m, 6 H), 2.77-2.66 (m, 6 H), 2.38 (s, 3 H). 13C RMN (400 MHz, DMSO): δ 162.85, 143.77, 142.58, 138.26, 135.11, 132.65, 131.62, 129.36, 128.19, 127.68, 125.40, 119.79, 118.01, 117.23, 110.31, 108.08, 59.35, 54.77, 35.75, 35.69, 21.17, 11.21; HRMS calcd for C24H27N3O2-H+ (M+H+) 390.2182. Encontrado 390.2183. ATIVIDADE BIOLÓGICA Materiais e Métodos

Imunoprecipitação de Deacetilase de Linhas de Célula Estáveis

deacetilase e purificá-las de células lisadas. O exemplo seguinte descreve um procedimento exemplar; contudo, procedimentos equivalentes estão den-

H

e Eluição

Métodos convencionais são usados para expressar enzimas de tro do escopo da invenção.

A linha de célula usada é um derivado de 293 células que sobre expressam uma fusão do gene de codifica cada proteína deacetilase com uma seqüência de nucleotídeo que codifica o marcador Flag.

Células são crescidas em Optimem, 2% de Soro de Bezerro Fe-

tal, Pen/Strep. Para preparação de enzima, tampão Lysis (IPLS) é 50 mM de Tris-HCI, pH 7,5, 120 mM de NaCI, 0,5 mM de EDTA e 0,5% de Nonidet P- 40, ao qual é adicionado um comprimido de inibidores de Protease (Roche 11836170001) por 10ml de tampão. Outros tampões são IPHS, que é IPLS contendo NaCI 1 M; TBS (Sigma #T5912) diluto 10 χ estoque para 1 χ com dH20; tampão HD: 10 mM Tris pH 8,0 (1M Stock) 10 mM de NaCI (5M Stock), glicerol 10%, e para diálise: 400 μΜ de PMSF é adicionado (para 2L: uso de 8ml de 100 mM de Stock). Inibidores de protease (Complete mini, Boehringer Mannheim), 1 comprimido/10 mL são adicionados a todos os tampões, mas não usados em tampões para ensaios de enzima.

Células são colhidas sem uso de trypsin, e muitas células são obtidas facilmente em PBS, com colisão branda ou agitação dos frascos, se necessário. As células mais aderentes são raspadas em PBS. As células são crescidas em bandejas de 500 cm2, das quais cerca da metade do meio é aspirado (total de 50ml), em seguida as células são raspadas no restante do meio e transferidas para um tubo centrífugo. As bandejas são lavadas com 25 ml de PBS frio, raspadas novamente para coletar células adicionais, e centrifugadas a 1500rpm a 4°C por 5 minutos. As células são lavadas pelo menos 3 vezes em PBS para remover meio de crescimento, pelotizando-se as células após cada lavagem por centrifugação a 1500 rpm por 5 minutos. Após lavagem, PBS é removido e a pelota de célula resultante congelada a - 80°C para armazenamento antes da purificação.

Para purificação, as células são re-suspensas em tampão lysis, 12 ml de IPLS para células coletadas de 10 bandejas de 500 cm. As células são Iisadas a 4°C por 3 horas com oscilação, e refugo é removido por centri- fugação por 20 minutos a 17.000 rpm em tubos centrífugos de 30 ml. Se o sobrenadante não é clareado em seguida, a centrifugação do sobrenadante é repetida. A concentração de proteína do Iisato de célula total é determina- da (geralmente na faixa de cerca de 2-5 mg/ml).

Para imunoprecipitação por mg de proteína, 15 pl_ de gotas de anti-Flag M2-Agarose Affinity (Sigma #A2220) são usadas. As gotas são preparadas por lavagem 3 vezes com 10 X volume de gota de PBS e 1 vez com IPLS, com centrifugação das lavagens a 1500 rpm por 5 minutos. O Iisato de célula total é incubado com as gotas-Ab durante a noite a 4°C. Em seguida, as gotas são centrifugadas e lavadas em 5 X volume dos seguintes tampões: três vezes em IPLS (30 segundos a A0C, rotação a 1500 RPM por 5 minutos); três vezes em IPHS; e três vezes em tampão de TBS. Após cada centrifugação, o sobrenadante é aspirado, deixando a pelota mais seca pos- sível, mas evitando succionamento de qualquer das gotas.

Para eluir a enzima, as gotas são re-suspensas em 5x volume de gota de TBS com inibidor de protease (Roche 11836170001) 1 comprimi- do/10 mL. A enzima é eluída com 400 pg/mL de peptídeo Flag (Sigma #F- 3290) por 3 horas a 4°C no rotator. Em seguida, as gotas são centrifugadas, e o sobrenadante é transferido para um tubo novo ao qual é adicionado 1/10 volume de glicerol. O sobrenadante é transferido para um cassete de diálise (Pierce #66410) usando-se uma seringa de 3 cc e agulha 18 G, e é dializado sup em 2 L de tampão de HD por 2 horas a 4°C. (1 L/hora). A deacetilase purificada resultante é dividida em alíquotas (300 pL/tubo), é congelada em banho de gelo seco, e é armazenada a -80°C. Ensaio Fluorescente de Deacetilase

Para ensaio de deacetilase, um ensaio baseado em Ensaio de Atividade Fluorescente de Deacetilase/ Kit de Descoberta de Droga (BioMoI # AK500) é usado; contudo, qualquer ensaio de deacetilase equivalente este dentro do escopo da invenção.

O Tampão de Ensaio Fluorescent (FAB) contém: 25 mM de Tris- HCI, pH 8,0, 137mM de NaCI1 2,7 mM de KCI e 1 mM de MgCI2. Para prepa- rar 20X Developer: 27 mg/mL de Tripsin (Sigma #T-8003) é dissolvido no Tampão de Ensaio Fluorescente, e é dividido em alíquotas e armazenado a - 80C (250pL/placa de 96 cavidades). Para uso, o Developer é diluído a 1Xe adicionado 10 μ L/mL 0,2 mM de TSA.

As concentrações de ensaio finais são: até 15 μί de enzima de isoforma de deacetilase, 25 μΙ_ de substrato (25 uM de rhodamina, 50 uM de Fluor de substrato lys, BIOMOL, Plymouth Meeting PA disponível como kit AK-500), e ±10 μΙ_ de inibidor diluído em FAB. O volume de reação final de 50μΙ_ é obtido pela adição de FAB.

Todos os componentes de reação são preparados em Tampão de Ensaio Fluorescente; enzima e inibidores diluídos (volume total é 25 μΙ_) são adicionados clarear o fundo de 96 cavidades ISOPLATE (Wallac #1450- 514). As reações são iniciadas pela adição de 25 μΙ_ de 100 μΜ de substra- to. As cavidades de controle negativo contêm tampão e substrato somente, ou com níveis potentes de inibidor de LAQ824.

As reações de enzima com DMSO são usadas como controles

positivos.

A reação é operada por 1-2 horas a 37C, e as reações são ces-

sadas com 50pL/cavidade de 1X developer contendo TSA. As reações são desenvolvidas à temperatura ambiente por 10 minutos, e são lidas com uma lâmpada pré-aquecida de Cytofluor Fluorescence Reader. Para Fluor de Lys: placas são lidas em Excitação de 360 nm, Emissão de 460 nm, Ganho de 65. Para Rhodamina: placas são lidas em Excitação de 485 nm, Emissão de 530 nm, Ganho de 60.

Promotor p21 de ensaio de Luciferase usando-se p21-luc esta- veimente transfectado em células H1299 Reaqentes e condições gerais As linhas de célula usadas são derivadas de H1299 (p21-luc). O

meio de crescimento usado é RPMI 1640, 10% de FBS, 1% de Pen/Strep, e o meio de seleção adicionado é 500 μ9/ιηί de Geneticin (Gibco). O tampão usado é 5x tampão Iysis de cultura de célula (Promega #E1531), armazena- do a -20 C e o reagente de ensaio de Luciferase (Promega #E1483) é arma- zenado a -70°C. Os resultados do ensaio são analisados usando-se Wallac Software.

Para ensaio de Luciferase, o meio de cultura de célula é removi- do após um dia de crescimento e os frascos são lavados uma vez com PBS. As células são tripinizadas em 20mL de meio e a tripsin é neutralizada. As células são contadas (0,5-1 ml_) em um analisador de viabilidade de célula Vi-Célula XR.

As células são, em seguida, diluídas a uma concentração de a-

proximadamente 5000 células / 200 pL, e 190 μΙ_ de amostras são aliquota- das em cada cavidade de uma placa de fundo branca tratada TC de 96 cavi- dades brancas Costar com tampa (Costar #3917). As placas são, em segui- da, incubadas durante a noite a 37C. Após um dia adicional, uma amostra do composto é adicionada

às cavidades para ensaio.

Após um dia adicional, as células são lisadas, e a atividade de Iuciferase das células lisadas é medida. Cada cavidade é lavada duas vezes com PBS e 20 pL/cavidade de 1x de tampão de Iysis de cultura de célula (diluído 5X a 1 X em água destilada) é adicionado à cada cavidade. AS pla- cas de microtutulação são, em seguida, sacudidas em um oscilador de placa de microtitulação por 20 minutos à temperatura ambiente a uma velocidade assentando em 5-6. Após remoção do oscilador, 100 pL de Reagente de Luciferase é adicionado a cada cavidade. Cada placa de microtitulação é, em seguida, lida em instrumento Wallac Envision.

Os resultados deste experimento para os compostos 1-118 são mostrados na Tabela A.

Classificação de Atividade Inibitória dos Exemplos 1-118

O procedimento geral para determinar o IC50 do composto u- sando-se um ensaio baseado em célula in vitro é conforme segue: células são semeadas em cavidades de placas de 96 cavidades conforme descrito acima, e são incubadas para crescimento por 24 horas, após o qual uma alíquota do composto é adicionada a uma variedade de diluições às células em cada cavidade. Após incubação adicional de 72 horas, as placas são lidas.

Em geral, diluições em série do composto são feitas no meio de crescimento de célula, e 10 ul de amostras de diluições do composto são adicionados às células, em triplicata (3 séries). As placas são incubadas a 37°C por 72 horas. Para determinação de atividade, CeIITiter 96® AQueous One Solution Reagent (Promega), armazenado congelado, é descongelado, protegido da luz. Uma amostra de 10μΙ de CeIITiter 96® AQueous One Solu- ção Reagent é adicionada nas cavidades da placa de ensaio de 96 cavida- des. As placas são incubadas por 3 horas a 37°C em uma atmosfera de 5% de CO2 umidificada, e a absorvância em 490 nm é registrada usando-se uma leitora de placa de 96 cavidades.

Os resultados deste experimento para os compostos 1-118 são mostrados na Tabela A. Equivalentes

Aqueles técnicos no assunto reconhecerão ou serão capazes de determinar usando não mais do que experimentação de rotina, muitos equi- valentes às concretizações específicas e métodos aqui descritos. Tais equi- valentes são pretendidos para estarem envolvidos pelo escopo das reivindi- cações que se seguem.

Claims (25)

1. Método of tratamento de um distúrbio associado a deacetilase compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade deste uma quantidade farmaceuticamente aceitável de um composto heterocíclico tal que o distúrbio associado a deacetilase seja tratado.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, no qual no compos- to heterocíclico está um derivado de isoindolina, um derivado de tetrahidro- isoquinolina, ou um derivado de tetrahidro-benzazepina.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1, no qual o composto heterocíclico é um composto da Fórmula I: <formula>formula see original document page 87</formula> no qual a linha tracejada indica uma ligação simples ou dupla, nem são cada, independentemente, 1, 2, ou 3, e a soma de η e m é 2, 3 ou 4; no qual X é (CH2)j, no qual cada CH2 pode ser independente- mente substituído uma ou mais vezes com C(O), S(O)2, S(O), O, ou NR21 no qual R2 é selecionado a partir do grupo consistindo de H, alquil, aril, hetero- ciclo, Ci_4-alquil, e C3-6-ciclolalquil; j é um inteiro entre O e 6. Ré selecionado a partir do grupo consistindo de Ci^-alquil, C3.6- ciclolalquil e aril, no qual ciclolalquil e aril podem ser adicionalmente inde- pendentemente substituídos uma ou mais vezes com aril, heterociclo, C1-4- alquil, Ci-4-alcóxi, halogênio, amino, nitro, ciano, pirrolidinil ou CF3.

4. Método, de acordo com a reivindicação 3, no qual o composto é selecionado a partir do grupo consistindo de (E)-3-(2-benzil-2,3-dihidro-1 H- isoindol-5-il)-N-hidróxi-acrilamida, 5-((E)-2-hidroxicarbamoil-vinil)-1,3-dihidro- isoindole-2-ácido carboxílico terc-butil éster, (E)-3-[2-(2,2-dimetil-propionil)- .2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-(2- metanossulfonil-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il)-acril amida, (E)-3-(2- benzenosulfonil-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)-N-hidróxi-acrilamida, (E)-N- hidróxi-3-[2-(piridina-4-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-acrilamida, (E)-N- hidróxi-3-[2-(piridina-3-sulfonil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il]-acrilamida, (E)-N- hidróxi-3-[2-(tolueno-4-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-acrilamida, (E)-N- hidróxi-3-[2-(4-metóxi-benzenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]- acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(4-trifluorometil-benzenosulfonil)-2,3- dihidro-1H-isoindol-5-il]-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(tolueno-3-sulfonil)-2,3-dihidro- 1 H-isoindol-5-il]-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(3-trifluorometil- benzenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2- (3-metóxi-benzenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-acrilamida, (E)-N- hidróxi-3-[2-(tolueno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-acrilamida, (E)-N- hidróxi-3-[2-(1-metil-1H-imidazole-4-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]- acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(3-trifluorometil-benzoil)-2,3-dihidro-1 H- isoindol-5-il]-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(piridina-3-carbonil)-2,3- dihidro-1H-isoindol-5-il]-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(tiofeno-2-carbonil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il]-acrilamida, (E)-3-[2-(Butano-1 -sulfonil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-(2-fenilmetanossulfonil-2,3- dihidro-1 H-isoindol-5-il)-acrilamida, (E)-3-(2-ciclohexanocarbonil-2,3-dihidro- 1H-isoindol-5-il)-N-hidróxi-acrilamida, (E)-3-(2-ciclopentanocarbonil-2,3- dihidro-1H-isoindol-5-il)-N-hidróxi-acrilamida, (E)-3-(2-ciclolpropanocarbonil-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il)-N-hidróxi-acrilamida, (E)-3-(2- ciclopropanossulfonil-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)-N-hidróxi-acrilamida, (E)-N- hidróxi-3-{2-[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-acetil]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il}- acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5- il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(2-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-etil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il]-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(2-metil- pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-etil]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-etil]-2,3-dihidro-1H- isoindol-5-ilJ-acrilamida, (E)-3-{2-[2-(2-Etil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)- etil]-2,3- dihidro-1 H-isoindol-5-il}-N-hidróxi-acrilamida, (E)-3-{2-[2-(2-terc-butil-1 H- indol-3-il)-etil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-N-hidróxi-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(2-metil-1 H-pirro!o[2,3-b]piridin-3-il)-etil]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il}- acrilamida, (E)-3-{2-[2-(2-terc-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-etil]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il}-N-hidróxi-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-(2-fenetil-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(3-metil-5-fenil-isoxazol-4-il)-etil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-acrilamida, (E)-3-[2-(2-Ciclohexil-etil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(1H-indol-3-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il}- acrilamida, N-Hidróxi-3-{2-[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il}-propionamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(2-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-etil)-1,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-7-il]-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(3-metil-5-fenil- isoxazol-4-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il}-acnlamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il}- acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(2-metil- pirazolo[1 f5-a]piridin-3-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il>-acrilamida, (E)-3-{2-[2-(2-Etil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il}-N-hidróxi-acrilamida, (E)-3-{2-[2-(2-terc-butil-1 H-indol-3-il)-etil]-1,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-7-il}-N-hidróxi-acrilamida, (E)-3-{2-[2-(2-terc-butil-1 H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il}-N-hidróxi- acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-(2-fenetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)- acrilamida, (E)-3-[2-(2-ciclohexil-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il]-N- hidróxi-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(1 -metil-3-fenil-1 H-pirazol-4-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(3-fenil-1 H-pirazol-4-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il}-acrilamida, (E)-N- hidróxi-3-{2-[2-(2-fenil-2H-pirazol-3-il)-etil]-1 ^,S^-tetrahidro-isoquinolin-Z-il}- acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(5-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-4-il)-etil]-1,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-7-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il}-acrilamida, (E)-3-(2-benzil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-N-hidróxi-acrilamida, (E)-3-[2-(4-dimetilamino-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il]-N-hidróxi-acrilami (E)-3-(2-benzenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-N-hidróxi- acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(3-metóxi-benzenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro- isoquinolin-7-il]-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(4-metóxi-benzenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il]-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(4-metóxi- benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il]-acriiamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(3- metóxi-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il]-acrilamida, N-Hidróxi-3-[2- (3-metóxi-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il]-propionamida, (E)-N- hidróxi-3-{2-[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-aceM acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro- isoquinolin-6-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(2-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il- etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il]-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(2- metil-1 H-indol-3-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il}-acrilamida, (E)-N- hidróxi-3-{2-[2-(2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro- isoquinolin-6-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(2-metil-pirazolo[1,5- a]piridin-3-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il}-acrilamida, (E)-3-{2-[2-(2- Etil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il}-N- hidróxi-acrilamida, 3-{2-[2-(2-etil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-etil]-1,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-6-il}-N-hidróxi-propionamida, (E)-3-{2-[2-(2-terc-butil-1 H-indol-3-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il}-N-hidróxi-acrilamida, (E)-3-{2-[2-(2-terc-butil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro- isoquinolin-6-il}-N-hidróxi-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-(2-fenetil-1,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-6-il)-acrilamida, (E)-3-[2-(2-Ciclohexil-etil)-1,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-6-il]-N-hidróxi-acrilamida, (E)-3-(2-benzil-1,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-6-il)-N-hidróxi-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(3-metil- 5-fenil-isoxazol-4-il)-etiI]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il}-acrilamida, (E)-N- hidróxi-3-{2-[2-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro- isoquinolin-6-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(1-metil-3-fenil-1H-pirazol-4- il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(3- fenil-1 H-pirazol-4-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il}-acrilamida, (E)-N- hidróxi-3-{2-[2-(1,3,5-trimetil-1 H-pirazol-4-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro- isoquinolin-6-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(2-fenil-2H-pirazol-3-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il}-acrilamida, (E)-3-(2-benzenosulfonil- .1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-N-hidróxi-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(4- metóxi-benzenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il]-acrilamida, (E)-N- hidróxi-3-[2-(3-metóxi-benzenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il]- acrilamida, N-Hidróxi-3-[2-(3-metóxi-benzenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro- isoquinolin-6-il]-propionamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(5-metil-1 -fenil-1 H- pirazol-4-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il}-acrilamida, (E)-3-[2-(4- Dimetilamino-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il]-N-hidróxi-acrilam 3-[2-(4-Dimetilamino-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il]-N-hidróxi- propionamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(3-metóxi-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro- isoquinolin-6-il]-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(4-metóxi-benzoil)-1,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-6-il]-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{3- [2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il}- acrilamida, (E)-3-{3-[2-(2-terc-butil-1 H-indo!-3-il)-etil]-2,3,4,5-tetrah id ro-1H- benzo[d]azepin-7-il}-N-hidróxi-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[3-(2-pirazolo[1,5- a]piridin-3-il-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il]-acrilamida, (E)-N- hidróxi-3-{3-[2-(2-metil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[d]azepin-7-il}-acrilamida, (E)-3-{3-[2-(2-Etil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)- etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il}-N-hidróxi-acrilamida, (E)-N- hidróxi-3-{3-[2-(2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H- benzo[d]azepin-7-il}-acrilamida, (E)-3-{3-[2-(2-terc-butil-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il}-N-hidróxi- acrilamida, (E)-N-hid róxi-3-{3-[2-( 1,3,5-trimetil-1 H-pirazol-4-il)-etil]-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{3-[2-(1-metil-3- fenil-1 H-pirazol-4-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[d]azepin-7-il}- acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{3-[2-(3-fenil-1H-pirazol-4-il)-etil]-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{3-[2-(2-fenil-2H-pirazol-3-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il}-acrilamida, (E)- N-hidróxi-3-{3-[2-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[d]azepin-7-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{3-[2-(3-metil-5-fenil-isoxazol-4-il)-etil]-2,3,4,5tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-7-il}- acrilamida, (E)-3-{2-[2-(2-terc-butil-1 H-indol-3-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[c]azepin-7-il}-N-hidróxi-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(2-pirazolo[1,5- a]piridin-3-il-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-7-il]-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(2-metil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-7-il}-acrilamida, (E)-3-{2-[2-(2-etil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-7-il}-N-hidróxi-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-7-il}-acrilamida, (E)-3-{2-[2-(2-terc-butil-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-7-il}-N-hidróxi-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(1,3,5-trimetil-1 H-pirazol-4-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-7-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(1-metil-3-fenil-1H-pirazol-4-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-7-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(3-fenil-1H-pirazol-4-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-7-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(2-fenil-2H-pirazol-3-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-7-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(3-metil-1 -fenil-1 H-p irazo I-4-i l)-eti l]-2,3,4,5-tetrah id ro-1H-benzo[c]azepin-7-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(3-metil-5-fenil-isoxazol-4-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-7-il}-acrilamida.

5. Método de tratamento de um distúrbio associado a deacetilase compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade deste uma quantidade farmaceuticamente aceitável de um composto tal que o distúrbio associado a deacetilase seja tratado, no qual o composto é da Fórmula I.

6. Método, de acordo com a reivindicação 5, no qual o composto é selecionado a partir do grupo consistindo de (E)-3-(2-benzil-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)-N-hidróxi-acrilamida, 5-((E)-2-Hidroxicarbamoil-vinil)-1,3-dihidro-isoindole-2-ácido carboxílico terc-butil éster, (E)-3-[2-(2,2-dimetil-propionil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-(2-metanossulfonil-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il)-acril amida, (E)-3-(2-benzenosulfonil-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il)-N-hidróxi-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(piridina-4-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(piridina-3-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(tolueno-4-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-acrilamida, (E)-N- hidróxi-3-[2-(4-metóxi-benzenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]- acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(4-trifluorometil-benzenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(tolueno-3-sulfonil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il]-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(3-trifluorometil- benzenosulfonil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il]-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2- (3-metóxi-benzenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-acrilamida, (E)-N- hidróxi-3-[2-(tolueno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-acrilamida, (E)-N- hidróxi-3-[2-(1 -metil-1 H-imidazole-4-sulfonil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il]- acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(3-trifluorometil-benzoil)-2,3-dihidro-1H- isoindol-5-il]-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(piridina-3-carbonil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il]-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(tiofeno-2-carbonil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il]-acrilamida, (E)-3-[2-(Butano-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1 H- isoindol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-(2-fenilmetanossulfonil-2,3- dihidro-1H-isoindol-5-il)-acrilamida, (E)-3-(2-ciclolhexanecarbonil-2,3-dihidro- 1 H-isoindol-5-il)-N-hidróxi-acrilamida, (E)-3-(2-ciclopentanocarbonil-2,3- dihidro-1H-isoindol-5-il)-N-hidróxi-acrilamida, (E)-3-(2-ciclopropanocarbonil-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il)-N-hidróxi-acrilamida, (E)-3-(2- ciclopropanossulfonil-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)-N-hidróxi-acrilamida, (E)-N- hidróxi-3-{2-[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-acetil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}- acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5- il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(2-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-etil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il]-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-2,3 -dihidro-1H-isoindol-5-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(2-metil- pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-etil]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il}-acrilamida, (E)-N- h id róxi-3-{2-[2-(2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-etil]-2,3-dihidro-1 H- isoindol-5-il}-acrilamida, (E)-3-{2-[2-(2-Etil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-etil]-2,3- dihidro-1 H-isoindol-õ-ilJ-N-hidróxi-acrilamida, (E)-3-{2-[2-(2-terc-butil-1 H- indol-3-il)-etil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-N-hidróxi-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]pindin-3-il)-etil]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il}- acrilamida, (E)-3-{2-[2-(2-terc-butil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-etil]-2,3- dihidro-1H-isoindol-5-il}-N-hidróxi-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-(2-fenetil-2,3- dihidro-1H-isoindol-5-il)-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(3-metil-5-fenil- isoxazol-4-il)-etil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-acrilamida, (E)-3-[2-(2- ciclohexil-etil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il}-acrilamida, N- hidróxi-3-{2-[2-(1H-indol-3-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il}- propionamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(2-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-etil)-1,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-7-il]-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(3-metil-5-fenil- isoxazol-4-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il}- acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(2-metil- pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquino!in-7-il}-acrilamida, (E)-3-{2-[2-(2-Etil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-i!)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il}-N-hidróxi-acrilamida, (E)-3-{2-[2-(2-terc-butil-1 H-indol-3-il)-etil]-1,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-7-il}-N-hidróxi-acrilamida, (E)-3-{2-[2-(2-terc-butil-1 H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il}-N-hidróxi- acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-(2-fenetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)- acrilamida, (E)-3-[2-(2-ciclohexil-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il]-N- hidróxi-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(1 -metil-3-fenil-1 H-pirazol-4-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(3-fenil-1 H-pirazol-4-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il}-acrilamida, (E)-N- hidróxi-3-{2-[2-(2-fenil-2H-pirazol-3-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7- acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(5-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-4-il)-etil]-1,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-7-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(1,3,5-trimetil-1 H- pirazol-4-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il}-acrilamida, (E)-3-(2 -benzil- 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-N-hidróxi-acrilamida, (E)-3-[2-(4- Dimetilamino-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il]-N-hidróxi-acrilami (E)-3-(2-benzenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-N-hidróxi- acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(3-metóxi-benzenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro- isoquinolin-7-il]-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(4-metóxi-benzenosulfonil)- 1 ^,S^-tetrahidro-isoquinolin^-ill-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(4-metóxi- benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il]-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(3- metóxi-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il]-acrilamida, N-Hidróxi-3-[2- (3-metóxi-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il]-propionamida, (E)-N- hidróxi-3-{2-[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro- isoquinolin-6-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(2-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il- etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il]-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(2- metil-1 H-indol-3-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il}-acrilamida, (E)-N- hidróxi-3-{2-[2-(2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro- isoquinolin-6-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(2-metil-pirazolo[1,5- a]piridin-3-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il}-acrilamida, (E)-3-{2-[2-(2- Etil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il}-N- hidróxi-acrilamida, 3-{2-[2-(2-etil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-etil]-1,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-6-il}-N-hidróxi-propionamida, (E)-3-{2-[2- (2-terc-butil-1 H-indol-3-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il}-N-hidróxi-acrilamida, (E)-3-{2-[2-(2-terc-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro- isoquinolin-6-il}-N-hidróxi-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-(2-fenetil-1,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-6-il)-acrilamida, (E)-3-[2-(2-Ciclohexil-etil)-1,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-6-il]-N-hidróxi-acrilamida, (E)-3-(2-benzil-1,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-6-il)-N-hidróxi-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2- [2-(3-metil-5-fenil-isoxazol-4-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il}-acrilamida, (E)-N- hidróxi-3-{2-[2-(3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-4-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro- isoquinolin-6-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(1-metil-3-fenil-1H-pirazol-4- il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(3- fenil-1 H-pirazol-4-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il}-acrilamida, (E)-N- hidróxi-3-{2-[2-(1,3,5-trimetil-1 H-pirazol-4-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro- isoquinolin-6-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(2-fenil-2H-pirazol-3-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il}-acrilamida, (E)-3- (2-benzenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-N-hidróxi-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(4- metóxi-benzenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il]-acrilamida, (E)-N- hidróxi-3-[2-(3-metóxi-benzenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il]- acrilamida, N-Hidróxi-3-[2-(3-metóxi-benzenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro- isoquinolin-6-il]-propionamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(5-metil-1 -fenil-1 H- pirazol-4-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il}-acrilamida, (E)-3-[2-(4- Dimetilamino-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il]-N-hidróxi-acrilamida,3-[2-(4-Dimetilamino-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il]-N-hidró^ propionamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(3-metóxi-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro- isoquinolin-6-il]-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(4-metóxi-benzoil)-1,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-6-il]-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{3- [2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il}- acrilamida, (E)-3-{3-[2-(2-terc-butil-1 H-indol-3-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H- benzo[d]azepin-7-il}-N-hidróxi-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[3-(2-pirazolo[1,5- a]piridin-3-il-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[d]azepin-7-il]-acrilamida, (E)-N- hidróxi-3-{3-[2-(2-metil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[d]azepin-7-il}-acrilamida, (E)-3-{3-[2-(2-Etil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)- etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il}-N-hidróxi-acrilamida, (E)-N- hidróxi-3-{3-[2-(2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H- benzo[d]azepin-7-il}-acrilamida, (E)-3-{3-[2-(2-terc-butil-1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il}-N-hidróxi- acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{3-[2-(1,3,5-trimetiH H-pirazol-4-il)-etil]-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{3-[2-(1-metil-3- fenil-1H-pirazol-4-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il}- acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{3-[2-(3-fenil-1 H-pirazol-4-il)-etil]-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{3-[2-(2- feniI-2H-pirazol-3-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il}-acrilamida, (E)- N-hidróxi-3-{3-[2-(3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-4-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H- benzo[d]azepin-7-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{3-[2-(3-metil-5-fenil-isoxazol-4-il) -etil]-2,3,4,5tetrahydro-1 H-benzo[d]azepin-7-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(2-metil1H-indol-3-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-7-il}- acrilamida, (E)-3-{2-[2-(2-terc-butil-1 H-indol-3-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H- benzo[c]azepin-7-il}-N-hidróxi-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(2-pirazolo[1,5- a]piridin-3-il-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-7-il]-acrilamida, (E)-N- hidróxi-3-{2-[2-(2-metil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H- benzo[c]azepin-7-il}-acrilamida, (E)-3-{2-[2-(2-Etil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)- etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-7-il}-N-hidróxi-acrilamida, (E)-N- hidróxi-3-{2-[2-(2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]pindin-3-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H- benzo[c]azepin-7-il}-acrilamida, (E)-3-{2-[2-(2-terc-butil-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-7-il}-N-hidróxi- acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(1,3,5-trimetil-l H-pirazol-4-il)-etil]-2,3,4,5- tetrahidro-1 H-benzo[c]azepin-7-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(1-metil-3- fenil-1H-pirazol-4-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-7-il}- acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(3-fenil-1H-pirazol-4-il)-etil]-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-7-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2- [2-(2-fenil-2H-pirazol-3-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-7-il}-acrilamida, (E)- N-hidróxi-3-{2-[2-(3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-4-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[c]azepin-7-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2- (3-metil-5-fenil-isoxazol-4-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-7-il}-acrilamida.

7. Método, de acordo com a reivindicação 5, no qual o distúrbio associado a deacetilase é selecionado de um grupo consistindo de uma do- ença proliferativa, uma doença hiperproliferativa, uma doença do sistema imune, uma doença do sistema nervoso central, uma doença associada com má-expressão de um gene, ou sistema nervoso periférico.

8. Método, de acordo com a reivindicação 7, no qual o distúrbio associado a deacetilase é uma doença dependente de HDAC, no qual the HDAC é selecionado a partir do grupo de HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC8, HDAC9, HDAC10 e HDAC11, ou qual- quer combinações destes.

9. Método, de acordo com a reivindicação 8, no qual a doença proliferativa é selecionada a partir do grupo consistindo de uma doença hi- perproliferativa, um tumor benigno, um tumor maligno, um carcinoma do cé- rebro, rim, fígado, glândula adrenal, bexiga, seio, estômago, ovários, esôfa- go, cólon, reto, próstata, pâncreas, pulmão, vagina, ou tireóide, um sarcoma, glioblastomas, mieloma múltiplo, câncer gastrointestinal, carcinoma de cólon, adenoma coloretal, um tumor do pescoço ou cabeça, uma hiperproliferação epidermal, psoríase, hiperplasia da próstata, uma neoplasia, carcinoma ma- mário, e uma leucemia.

10. Método, de acordo com a reivindicaçãos 5, no qual o distúr- bio associado a deacetilase é disparado por angiogênese persistente, tais como, psoríase; sarcoma de Kaposi; restenose, por exemplo, restenose in- duzida por stent; endometriose; doença de Crohn; doença de Hodgkin; leu- cemia; artrite, tais como artrite reumatóide; hemangioma; angiofibroma; do- enças dos olhos, tais como retinopatia diabética e glaucoma neovascular; doenças renais, tal como glomerulonefrite; nefropatia diabética; nefrosclero- se maligna; síndromes microangiopática trombótica; rejeições de transplante e glomerulopatia; doenças fibróticas, tais como cirrose do fígado; doenças proliferativa de célula mesangial; arteriosclerose; danos do tecido nervoso; e para inibição da oclusão de vasos após tratamento de cateter de balão, para uso em protéticos vasculares ou após inserção de dispositivos mecânicos para retenção de vasos abertos, tais como, por exemplo, stents, como imu- nosupressores, como um auxiliador na cura de ferimento livre de cicatriz, e pata tratamento de manchas da idade e dermatite de contato.

11. Método, de acordo com a reivindicação 5, no qual o distúrbio associado a deacetilase é uma doença do sistema imune.

12. Método, de acordo com a reivindicação 5, no qual a doença hiperproliferativa é selecionada a partir do grupo consistindo de leucemias, hiperplasias, fibrose (incluindo pulmonar, mas também outros tipos de fibro- se, tal como, fibrose renal), angiogênese, psoríase, aterosclerose e prolifera- ção do músculo liso nos vasos sangüíneos, tais como estenose ou restenose seguindo angioplastia.

13. Método de tratamento de uma doença proliferativa compre- endendo administrar a um indivíduo em necessidade deste uma quantidade farmaceuticamente aceitável de um composto tal que a doença proliferativa seja tratada, no qual o composto é da Fórmula I.

14. Método, de acordo com a reivindicação 13, no qual o com- posto é selecionado a partir do grupo consistindo de (E)-3-(2-benzil-2,3- dihidro-1H-isoindol-5-il)-N-hidróxi-acrilamida, 5-((E)-2-Hidroxicarbamoil-vinil)-1,3-dihidro-isoindole-2-ácido carboxílico terc-butil éster, (E)-3-[2-(2,2-Dimetil- propionil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3- (2-metanossulfonil-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il)-acril amida, (E)-3-(2- benzenosulfonil-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)-N-hidróxi-acrilamida, (E)-N- hidróxi-3-[2-(pjridina-4-sulfonil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il]-acrilamida, (E)-N- hidróxi-3-[2-(piridina-3-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-acrilamida, (E)-N- hidróxi-3-[2-(tolueno-4-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-acrilamida, (E)-N- hidróxi-3-[2-(4-metóxi-benzenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]- acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(4-trifluorometil-benzenosulfonil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il]-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(tolueno-3-sulfonil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il]-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(3-trifluorometil- benzenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2- (3-metóxi-benzenosulfonil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il]-acrilamida, (E)-N- hidróxi-3-[2-(tolueno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-acrilamida, (E)-N- hidróxi-3-[2-(1-metil-1H-imidazole-4-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]- acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(3-trifluorometil-benzoil)-2,3-dihidro-1H- isoindol-5-il]-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(piridina-3-carbonil)-2,3-dihidro- 1 H-isoindol-5-il]-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(tiofeno-2-carbonil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il]-acrilamida, (E)-3-[2-(Butano-1 -sulfonil)-2,3-dihidro-1 H- isoindol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-(2-fenilmetanossulfonil-2,3- dihidro-1H-isoindol-5-il)-acrilamida, (E)-3-(2-ciclolhexanecarbonil-2,3-dihidro-1H- isoindol-5-il)-N-hidróxi-acrilamida, (E)-3-(2-ciclolpentanecarbonil-2,3- dihidro-1 H-isoindol-5-il)-N-hidróxi-acrilamida, (E)-3-(2-ciclopropanocarbonil-2,3-dihidro-1 H- isoindol-5-il)-N-hidróxi-acrilamida, (E)-3-(2- ciclopropanossulfonil-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)-N-hidróxi-acrilamida, (E)-N- hidróxi-3-{2-[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-acetil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}- acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5- il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(2-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-etil)-2,3- dihidro-1 H-isoindol-5-il]-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)- etil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(2-metil- pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-etil]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il}-acrilamida, (E)-N- hidróxi-3-{2-[2-(2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-etil]-2,3-dihidro-1H- isoindol-5-il}-acrilamida, (E)-3-{2-[2-(2-Etil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-etil]-2,3- dihidro-1 H-isoindol-5-il}-N-hidróxi-acrilamida, (E)-3-{2-[2-(2-terc-butil-1 H- indol-3-il)-etil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-N-hidróxi-acrilamida, (E)-N-hidróxi- .3-{2-[2-(2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]píridin-3-il)-etil]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il}- acrilamida, (E)-3-{2-[2-(2-terc-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-etil]-2,3- dihidro-1H-isoindol-5-il}-N-hidróxi-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-(2-fenetil-2,3- dihidro-1H-isoindol-5-il)-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(3-metil-5-fenil- isoxazol-4-il)-etil]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il}-acrilamida, (E)-3-[2-(2-Ciclohexil-etil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida, (E)-N- hidróxi-3-{2-[2-(1H-indol-3-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il}- acrilamida, N-Hidróxi-3-{2-[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il}-propionamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(2-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-etil)-1,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-7-il]-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(3-metil-5-fenil- isoxazol-4-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il}- acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il) -etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(2-metil- pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il}-acrilamida, (E)-3-{2-[2-(2-Etil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il}-N-hidróxi-acrilamida, (E)-3-{2-[2-(2-terc-butil-1 H-indol-3-il)-etil]-1,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-7-il}-N-hidróxi-acrilamida, (E)-3-{2-[2-(2-terc-butil-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il}-N-hidróxi- acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-(2-fenetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)- acrilamida, (E)-3-[2-(2-Ciclohexil-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il]-N- hidróxi-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(1-metil-3-fenil-1H-pirazol-4-il) -etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(3-fenil-1 H-pirazol-4-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il}-acrilamida, (E)-N- hidróxi-3-{2-[2-(2-fenil-2H-pirazol-3-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(5-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-4-il)- etil]-1,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-7-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(1,3,5-trimetil-1 H- pirazol-4-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il}-acrilamida, (E)-3-(2-benzil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-N-hidróxi-acrilamida, (E)-3-[2-(4- Dimetilamino-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il]-N-hidróxi-acrilam (E)-3-(2-benzenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-N-hidróxi- acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(3-metóxi-benzenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro- isoquinolin-7-il]-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(4-metóxi-benzenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il]-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(4-metóxi- benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il]-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(3- metóxi-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il]-acrilamida, N-Hidróxi-3-[2- (3-metóxi-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il]-propionamida, (E)-N- hidróxi-3-{2-[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il}- acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro- isoquinolin-6-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(2-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il- etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il]-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(2- metil-1 H-indol-3-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinorin-6-il}-acrilamida, (E)-N- hidróxi-3-{2-[2-(2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro- isoquinolin-6-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(2-metil-pirazolo[1,5- a]piridin-3-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il}-acrilamida, (E)-3-{2-[2-(2- etil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il}-N-hidróxi- acrilamida, 3-{2-[2-(2-Etil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro- isoquinolin-6-il}-N-hidróxi-propionamida, (E)-3-{2-[2-(2-terc-butil-1H-indol-3- il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il}-N-hidróxi-acrilamida, (E)-3-{2-[2-(2- terc-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il}- N-hidróxi-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-(2-fenetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin- 6-il)-acrilamida, (E)-3-[2-(2-Ciclolhexil-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il]- N-hidróxi-acrilamida, (E)-3-(2-benzil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-N- hidróxi-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(3-metil-5-fenil-isoxazol-4-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(3-metil-1 - fenil-1 H-pirazol-4-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il}-acrilamida, (E)-N- hidróxi-3-{2-[2-(1-metil-3-fenil-1 H-pirazol-4-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro- isoquinolin-6-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(3-fenil-1H-pirazol-4-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(1,3,5- trimetil-1 H-pirazol-4-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il}-acrilamida, (E)- N-hidróxi-3-{2-[2-(2-fenil-2H-pirazol-3-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6- il}-acrilamida, (E)-3-(2-benzenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-iI)-N- hidróxi-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(4-metóxi-benzenosulfonil)-1,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-6-il]-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(3-metóxi- benzenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il]-acrilamida, N-Hidróxi-3-[2- (3-metóxi-benzenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il]-propionamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro- isoquinolin-6-il}-acrilamida, (E)-3-[2-(4-dimetilamino-benzoil)-1,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-6-il]-N-hidróxi-acrilamida, 3-[2-(4-Dimetilamino-benzoil)-1.2.3.4-tetrahidro-isoquinolin-6-il]-N-hidróxi-propionamida, (E)-N-hidróxi-3-[2- (3-metóxi-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il]-acrilamida, (E)-N- hidróxi-3-[2-(4-metóxi-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il]-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro- isoquinolin-6-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{3-[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-2.3.4.5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il}-acrilamida, (E)-3-{3-[2-(2*-terc-butil- 1H-indol-3-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il}-N-hidróxi- acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[3-(2-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-etil)-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il]-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{3-[2-(2-metil- pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[d]azepin-7-il}- acrilamida, (E)-3-{3-[2-(2-Etil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il}-N-hidróxi-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{3-[2-(2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il}- acrilamida, (E)-3-{3-[2-(2-terc-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-etil]-2,3,4,5- tetrahidro-1 H-benzo[d]azepin-7-il}-N-hidróxi-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{3-[2- (1,3,5-trimetil-1 H-pirazol-4-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[d]azepin-7-il}- acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{3-[2-(1-metil-3-fenil-1 H-pirazol-4-il)-etil]-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{3-[2-(3-fenil-1 H-pirazol-4-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[d]azepin-7-il}-acrilamida, (E)- N-hidróxi-3-{3-[2-(2-fenil-2H-pirazol-3-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[d]azepin-7-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{3-[2-(3-metil-1-fenil-1H- pirazol-4-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il}-acrilamida, (E)-N- hidróxi-3-{3-[2-(3-metil-5-fenil-isoxazol-4-il)-etil]-2,3,4,5tetrahydro-1H- benzo[d]azepin-7-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(2-metil-1H-indol-3-il)- etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[c]azepin-7-il}-acrilamida, (E)-3-{2-[2-(2-terc- butil-1H-indol-3-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-7-il}-N-hidróxi- acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(2-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-etil)-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-7-il]-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(2-metil- pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-7-il}- acrilamida, (E)-3-{2-[2-(2-Etil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-7-il}-N-hidróxi-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[c]azepin-7-il}- acrilamida, (E)-3-{2-[2-(2-terc-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-etil]-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-7-il}-N-hidróxi-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2- (1,3,5-trimetil-1 H-pirazol-4-il)-etil]-2,3,4,5-tetrah id ro-1 H-benzo[c]azepin-7-il}- acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(1-metil-3-fenil-1 H-pirazol-4-il)-etil]-2,3,4,5- tetrahidro-1 H-benzo[c]azepin-7-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(3-fenil-1 H-pirazol-4-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[c]azepin-7-il}-acrilamida, (E)- N-hidróxi-3-{2-[2-(2-fenil-2H-pirazol-3-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[c]azepin-7-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(3-metil-1 -fenil-1 H- pirazol-4-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-7-il}-acrilamida, (E)-N- hidróxi-3-{2-[2-(3-metil-5-fenil-isoxazol-4-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H- benzo[c]azepin-7-il}-acrilamida.

15. Método, de acordo com a reivindicação 14, no qual a doença proliferativa é selecionada a partir do grupo consistindo de uma doença hi- perproliferativa, um tumor benigno, um tumor maligno, um carcinoma do cé- rebro, rim, fígado, glândula adrenal, bexiga, seio, estômago, ovários, esôfa- go, cólon, reto, próstata, pâncreas, pulmão, vagina, ou tireóide, um sarcoma, glioblastomas, mieloma múltiplo, câncer gastrointestinal, carcinoma de cólon, adenoma coloretal, um tumor do pescoço ou cabeça, uma hiperproliferação epidermal, psoríase, hiperplasia da próstata, uma neoplasia, carcinoma ma- mário, e uma leucemia.

16. Método, de acordo com a reivindicação 15, no qual a doença hiperproliferativa é selecionada a partir do grupo consistindo de leucemias, hiperplasias, fibrose (incluindo pulmonar, mas também outros tipos de fibro- se, tal como fibrose renal), angiogênese, psoríase, aterosclerose e prolifera- ção do músculo liso nos vasos sangüíneos, tais como estenose ou restenose seguindo angioplastia.

17. Tratamento acondicionado de distúrbio associado a deaceti- Iase1 compreendendo um composto de modulação de deacetilase da Fórmu- la I.

18. Tratamento acondicionado de distúrbio associado a deaceti- lase, de acordo com a reivindicação 17, no qual o composto é selecionado a partir do grupo consistindo de (E)-3-(2-benzil-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)-N- hidróxi-acrilamida, 5-((E)-2-Hidroxicarbamoil-vinil)-1,3-dihidro-isoindole-2- ácido carboxílico terc-butil éster, (E)-3-[2-(2,2-Dimetil-propionil)-2,3-dihidro-1H -isoindol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-(2-metanossulfonil-2,3- dihidro-1 H-isoindol-5-il)-acril amida, (E)-3-(2-benzenosulfonil-2,3-dihidro-1 H- isoindol-5-il)-N-hidróxi-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(piridina-4-sulfonil)-2,3- dihidro-1H-isoindol-5-il]-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(piridina-3-sulfonil)-2,3- dihidro-1H-isoindol-5-il]-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(tolueno-4-sulfonil)-2,3- dihidro-1H-isoindol-5-il]-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(4-metóxi- benzenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-1 (4-trifluorometil-benzenosulfonil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il]-acrilamida, (E)- N-hidróxi-3-[2-(tolueno-3-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-acrilamida, (E)- N-hidróxi-3-[2-(3-trifluorometil-benzenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]- acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(3-metóxi-benzenosulfonil)-2,3-dihidro-1H- isoindol-5-il]-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(tolueno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-1H- isoindol-5-il]-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(1-metil-1 H-imidazole-4-sulfonil)- ,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(3-trifluorometil- benzoil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(piridina-3- carbonil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(tiofeno-2- carbonil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-acrilamida, (E)-3-[2- (butano-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-(2- fenilmetanossulfonil-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)-acrilamida, (E)-3-(2- ciclolhexanecarbonil-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)-N-hidróxi-acrilamida, (E)-3- (2-ciclopentanocarbonil-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)-N-hidróxi-acrilamida, (E)-3-(2-ciclopropanocarbonil-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)-N-hidróxi-acrilamida, (E)-3-(2-ciclopropanossulfonil-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)-N-hidróxi- acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-acetil]-2,3-dihidro-1 H- isoindol-5-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(1H-indol-3-il)-etil]-2,3-dihidro- .1H-isoindol-5-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(2-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il- etil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il]-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(2-metil-1 H- indol-3-il)-etil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2- (2-metil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-etil]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-etil]-2,3 -dihidro-1 H-isoindol-5-il}-acrilamida, (E)-3-{2-[2-(2-Etil-pirazolo[1,5-a] piridin-3-il)-etil]-2,3- dihidro-1 H-isoindol-5-il}-N-hidróxi-acrilamida, (E)-3-{2-[2-(2-terc-butil-1 H- indol-3-il)-etil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-N-hidróxi-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-etil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}- acrilamida, (E)-3-{2-[2-(2-terc-butil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-etil]-2,3- dihidro-1H-isoindol-5-il}-N-hidróxi-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-(2-fenetil-2,3- dihidro-1H-isoindol-5-il)-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(3-metil-5-fenil- isoxazol-4-il)-etil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-acrilamida, (E)-3-[2-(2- Ciclohexil-etil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida, (E)-N- hidróxi-3-{2-[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il}- acrilamida, N-Hidróxi-3-{2-[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il}-propionamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(2-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-etil)-1,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-7-il]-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(3-metil-5-fenil- isoxazol-4-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi- 3-{2-[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il}- acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(2-metil- pirazolotl.S-alpindin-S-iO-etill-I^.S^-tetrahidro-isoquinolin-y-ilJ-acrilamida, (E)-3-{2-[2-(2-Etil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin- 7-il}-N-hidróxi-acrilamida, (E)-3-{2-[2-(2-terc-butil-1 H-indol-3-il)-etil]-1,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-7-il}-N-hidróxi-acrilamida, (E)-3-{2-[2-(2-terc-butil-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il}-N-hidróxl· acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-(2-fenetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)- acrilamida, (E)-3-[2-(2-Ciclohexil-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinoiin-7-il]-N- hidróxi-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(1-metil-3-fenil-1 H-pirazol-4-il)- etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(3-fenil-1 H-pirazol-4-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il}-acrilamida, (E)-N- hidróxi-3-{2-[2-(2-fenil-2H-pirazol-3-il)-etiÍ]-1 ^,S^-tetrahidro-isoquinolin-y-il}- acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(5-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-4-il)-etil]-1,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-7-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(1,3,5-trimetil-1 H- pirazol-4-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il}-acrilamida, (E)-3-(2-benzil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-N-hidróxi-acrilamida, (E)-3-[2-(4- Dimetilamino-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il]-N-hidróxi-acri (E)-3-(2-benzenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-N-hidróxi- acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(3-metóxi-benzenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro- isoquinolin-7-il]-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2- (4-metóxi-benzenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il]-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(4-metóxi- benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il]-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(3- metóxi-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il]-acrilamida, N-Hidróxi-3-[2- (3-metóxi-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il]-propionamida, (E)-N- hidróxi-3-{2-[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinoli acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro- isoquinolin-6-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(2-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il- etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il]-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(2- metil-1 H-indol-3-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il}-acrilamida, (E)-N- hidróxi-3-{2-[2-(2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro- isoquinolin-6-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(2-metil-pirazolo[1,5- a]piridin-3-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il}-acrilamida, (E)-3-{2-[2-(2- Etil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il}-N- hidróxi-acrilamida, 3-{2-[2-(2-etil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-etil]-1,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-6-il}-N-hidróxi-propionamida, (E)-3-{2-[2- (2-terc-butil-1 H-indol-3-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il}-N-hidróxi-acrilamida, (E)-3-{2-[2-(2-terc-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro- isoquinolin-6-il}-N-hidróxi-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-(2-fenetil-1,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-6-il)-acrilamida, (E)-3-[2-(2-Ciclohexil-etil)-1,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-6-il]-N-hidróxi-acrilamida, (E)-3-(2-benzil-1,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-6-il)-N-hidróxi-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(3-metil-5-fenil-isoxazol-4-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il}-acrilamida, (E)-N- hidróxi-3-{2-[2-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro- isoquinolin-6-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(1 -metil-3-fenil-1 H-pirazol-4-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(3- fenil-1 H-pirazol-4-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il}-acrilamida, (E)-N- hidróxi-3-{2-[2-(1,3,5-trimetil-1 H-pirazol-4-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro- isoquinolin-6-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(2-fenil-2H-pirazol-3-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il}-acrilamida, (E)-3- (2-benzenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-N-hidróxi-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(4- metóxi-benzenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il]-acrilamida, (E)-N- hidróxi-3-[2-(3-metóxi-benzenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il]- acrilamida, N-Hidróxi-3-[2-(3-metóxi-benzenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro- isoquinolin-6-il]-propionamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(5-metil-1-fenil-1H- pirazol-4-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il}-acrilamida, (E)-3-[2-(4- Dimetilamino-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il]-N-hidróxi- acrilam3-[2-(4-Dimetilamino-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il]-N-hidróxi- propionamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(3-metóxi-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro- isoquinolin-6-il]-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(4-metóxi-benzoil)-1,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-6-il]-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(2-metil-1H- indol-3-il)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il}-acrilamida, (E)-N- hidróxi-3-{3- [2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il}- acrilamida, (E)-3-{3-[2-(2-terc-butil-1 H-indol-3-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H- benzo[d]azepin-7-il}-N-hidróxi-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[3-(2-pirazolo[1,5- a]piridin-3-il-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il]-acrilamida, (E)-N- hidróxi-3-{3-[2-(2-metil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H- benzo[d]azepin-7-il}-acrilamida, (E)-3-{3-[2-(2-Etil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)- etil]-2,3,4,5-tetra h id ro-1 H-benzo[d]azepin-7-il}-N-hidróxi-acrilamida, (E)-N- hidróxi-3-{3-[2-(2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro^ benzo[d]azepin-7-il}-acrilamida, (E)-3-{3-[2-(2-terc-butil-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il}-N-hidróxi- acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{3-[2-(1,3,5-trimetil-1 H-pirazol-4-il)-etil]-2,3,4,5- tetrahidro-1 H-benzo[d]azepin-7-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{3-[2-(1-metil-3- fenil-1H-pirazol-4-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il}- acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{3-[2-(3-fenil-1H-pirazol-4-il)-etil]-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{3-[2-(2-fenil-2H^irazol-3-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il}-acrilamida, (E)- N-hidróxi-3-{3-[2-(3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-4-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H- benzo[d]azepin-7-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{3-[2-(3-metil-5-fenil-isoxazol- 4-il)-etil]-2,3,4,5tetrahydro-1 H-benzo[d]azepin-7-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(2- metil-1H-indol-3-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-7-il}- acrilamida, (E)-3-{2-[2-(2-terc-butil-1 H-indol-3-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H- benzo[c]azepin-7-il}-N-hidróxi-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[2-(2-pirazolo[1,5- a]piridin-3-il-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-7-il]-acrilamida, (E)-N- hidróxi-3-{2-[2-(2-metil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H- benzo[c]azepin-7-il}-acrilamida, (E)-3-{2-[2-(2-Etil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)- eti^^.S^.õ-tetrahidro-IH-benzolclazepin^-ilJ-N-hidróxi-acrilamida, (E)-N- hidróxi-3-{2-[2-(2-metil-1 H-pirroloE2,3-b]piridin-3-il)-etil]-2,3,4l5-tetrahidro-1 H- benzo[c]azepin-7-il}-acrilamida, (E)-3-{2-[2-(2-terc-butil-1H-pirrolo[2,3- b] pi rid i η-3-i l)-eti l]-2,3,4,5-tetra h id ro-1 H-benzo[c]azepin-7-il}-N-hidróxi- acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(1,3,5-trimetil-1 H-pirazol-4-il)-etil]-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-7-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(1-metil-3- fenil-1H-pirazol-4-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-7-il}- acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(3-fenil-1H-pirazol-4-il)-etil]-2,3,4,5- tetrahidro-1 H-benzo[c]azepin-7-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(2-fenil-2H-pirazol-3-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-7-il}-acrilamida, (E)- N-hidróxi-3-{2-[2-(3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-4-il)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H- benzo[c]azepin-7-il}-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-{2-[2-(3-metil-5-fenil-isoxazol-4-il) -etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-7-il}-acrilamida.

19. Tratamento, de acordo com a reivindicação 18, no qual o dis- túrbio associado a deacetilase é selecionado de um grupo consistindo de uma doença proliferativa, uma doença hiperproliferativa, uma doença do sis- tema imune, uma doença do sistema nervoso central, uma doença associa- da com má-expressão de um gene, ou sistema nervoso periférico.

20. Tratamento, de acordo com a reivindicação 19, no qual o dis- túrbio associado a deacetilase é uma doença dependente de DAC, no qual a HDAC é selecionada a partir do grupo de HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC8, HDAC9, HDAC10 e HDAC11, ou quais- quer combinações destes.

21. Tratamento, de acordo com a reivindicação 20, no qual a do- ença proliferativa é selecionada a partir do grupo consistindo de uma doença hiperproliferativa, um tumor benigno, um tumor maligno, um carcinoma do cérebro, rim, fígado, glândula adrenal, bexiga, seio, estômago, ovários, esô- fago, cólon, reto, próstata, pâncreas, pulmão, vagina, ou tireóide, um sarco- ma, glioblastomas, mieloma múltiplo, câncer gastrointestinal, carcinoma de cólon, adenoma coloretal, um tumor do pescoço ou cabeça, uma hiperproli- feração epidermal, psoríase, hiperplasia da próstata, uma neoplasia, carci- noma mamário, e uma leucemia.

22. Tratamento, de acordo com a reivindicação 21, no qual o dis- túrbio associado a deacetilase é disparado por angiogênese persistente, tal como tais como, psoríase; sarcoma de Kaposi; restenose, endometriose; doença de Crohn; doença de Hodgkin; leucemia; arthrite, tais como artrite reumatóide; hemangioma; angiofibroma; doenças dos olhos, tais como reti- nopatia diabética e glaucoma neovascular; doenças renais, tal como glome- rulonefrite; nefropatia diabética; nefrosclerose maligna; síndromes microan- giopática trombótica; rejeições de transplante e glomerulopatia; doenças fi- bróticas, tais como cirrose do fígado; doenças proliferativas de célula me- sangial; arteriosclerose; danos do tecido nervoso; e para inibição da oclusão de vasos após tratamento de cateter de balão, para uso em proféticos vas- culares ou após inserção de dispositivos mecânicos para retenção de vasos abertos, como imunosupressores, e um auxiliador na cura de ferimento livre de cicatriz, e pata tratamento de manchas da idade e dermatite de contato.

23. Tratamento, de acordo com a reivindicação 21, no qual o dis- túrbio associado a deacetilase é uma doença do sistema imune.

24. Tratamento, de acordo com a reivindicação 23, no qual a do- ença hiperproliferativa é selecionada a partir do grupo consistindo de Ieuce- mias, hiperplasias, fibrose (incluindo pulmonar, mas também outros tipos de fibrose, tal como fibrose renal), angiogênese, psoríase, aterosclerose e proli- feração do músculo liso nos vasos sangüíneos, tais como estenose ou res- tenose seguindo angioplastia.

25. Composto de Fórmula I: <formula>formula see original document page 110</formula> e sais farmaceuticamente aceitáveis, no qual a linha tracejada indica uma ligação simples ou dupla, nem são cada, independentemente, 1, 2, ou 3, e a soma de η e m é 2, 3 ou 4; no qual X é (CH2)j no qual cada CH2 pode ser independentemen- te substituído uma ou mais vezes com C(O)1 S(O)2, S(O)1 O, ou NR2, no qual R2 é selecionado a partir do grupo consistindo de H, alquil, aril, heterociclo, Ci-4-alquil, e C3.6-ciclolalquil; j é um inteiro entre O e 6, R é selecionado a partir do grupo consistindo de Ci-4-alquil, C3.6- ciclolalquil e aril, no qual ciclolalquil e aril podem ser adicionalmente inde- pendentemente substituídos uma ou mais vezes com aril, heterociclo, C1.4- alquil, Ci-4-alcóxi, halogênio, amino, nitro, ciano, pirrolidinil ou CF3.