BRPI0709771A2 - modulador de receptor de androgÊnio para o tratamento de cÂncer de pràstata e doenÇas associadas com receptor de androgÊnio - Google Patents

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Samedy Ouk
Charles L Sawyers
Chris Tran
John Wongvipat
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Abstract

<B>MODULADOR DE RECEPTOR DE ANDROGENIO PARA O TRATAMENTO DE CÂNCER DE PRàSTATA E DOENÇAS ASSOCIADAS COM RECEPTOR DE ANDROGÊNIO <D>A presente invenção refere-se a um composto hidantoina útil para a prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios hiperproliferativos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MODULA-DOR DE RECEPTOR DE ANDROGÊNIO PARA O TRATAMENTO DECÂNCER DE PRÓSTATA E DOENÇAS ASSOCIADAS COM RECEPTORDE ANDROGÊNIO".
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a compostos de hidantoína, tioi-dantoínas, ditioidantoínas, hidantoiniminas e tioidantoiniminas, métodos deuso de tais compostos no tratamento de condições associadas ao receptorde androgênio, tal como doenças relacionadas à idade, por exemplo, câncerde próstata, e a composições farmacêuticas contendo tais compostos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Câncer de próstata é a incidência mais comum de câncer e asegunda causa mais freqüente de morte em homens ocidentais. Quando ocâncer está alojado localmente, a doença pode ser curada com cirurgia eradioterapia. No entanto, 30% de tal câncer reincidem com doença metastá-tica distante e outros têm doença avançada no diagnóstico. A doença emestágio avançado é tratada por castração e/ou administração de antiandro-gênios, a assim chamada terapia de privação de androgênio. A castraçãodiminui os níveis circulantes de androgênio e reduz a atividade do receptorde androgênio (AR). A administração de bloqueadores antiandrogênios ARfunciona ao competir com a ligação de androgênio e deste modo reduz aatividade de AR. Embora inicialmente eficazes, esses tratamentos falhamrapidamente e o câncer se torna refratário a hormônio.
Recentemente, a superexpressão de AR foi identificada e vali-dada como uma causa do câncer de próstata refratário a hormônio (Nat.Med, 2004, 10, 33-39). A superexpressão é suficiente para causar progres-são do câncer de próstata sensível a hormônio a câncer refratário a hormô-nio, sugerindo que. inibidores de AR melhores do que os medicamentos atu-ais podem inibir a progressão do câncer de próstata. Foi demonstrado queAR e sua ligação de Iigante são necessários para o crescimento de câncerde próstata refratário a hormônio, indicando que o AR ainda é um alvo paraesta doença. Foi demonstrado também que a superexpressão do AR conver-te antiandrogênios de antagonistas em agonistas em câncer de próstata re-fratário a hormônio (um antagonista de AR inibe a atividade de AR e um a-gonista de AR estimula a atividade de AR). Dados desta pesquisa explicamporque castração e antiandrogênios falham em prevenir progressão do cân-cer e revelam propriedades não-reconhecidas de câncer de próstata refratá-rio a hormônio.
Bicalutamida (nome de marca: CASODEX) é o antiandrogêniomais comumente usado. Embora tenha um efeito inibidor sobre AR em cân-cer de próstata sensível a hormônio, ela falha em suprimir AR quando o cân-cer se torna refratário a hormônio. Duas fraquezas dos antiandrogênios atu-ais são culpadas por falharem em prevenir a progressão do câncer de prós-tata em estágio de doença sensível a hormônio a doença refratária a hormô-nio e em efetivamente tratar o câncer de próstata refratário a hormônio. Umasão suas atividades antagonísticas fracas e a outra são suas atividades a -gonísticas fortes quando AR é superexpresso em câncer de próstata refratá-rio a hormônio. Portanto, inibidores melhores de AR com atividades antago-nistas mais potentes e atividades agonistas mínimas são necessários pararetardar a progressão da doença e tratar o câncer de próstata refratário ahormônio fatal.
Antiandrogênios não-esteroidais têm sido preferidos em vez doscompostos esteróides para câncer de próstata porque eles são mais seleti-vos e têm menos efeitos colaterais. Uma ampla variedade de tais compostosfoi descrita nas patentes norte-americanas US 4.097.578 e 5.411.981 e5.705.654, pedidos de patente norte-americanos publicados 2004/0009969 e2007/0004753 e pedidos de patente internacionais PCT publicados comoWO 97/00071, WO 00/17163 e WO 06/24118.
Conseqüentemente, a identificação de compostos que têmgrande potência em antagonizar a atividade andrógena, e que têm atividadeagonista mínima, venceria o câncer de próstata refratário a hormônio(HRPC) e evitaria ou diminuiria a progressão do câncer de próstata sensívela hormônio (HSPC). Há uma necessidade na técnica da identificação demoduladores seletivos do receptor de androgênio, tal como moduladoresque são não-esteroidais, não-tóxicos e seletivos de tecido.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Uma série de compostos que modula a função dos receptoresde hormônio nucleares, especialmente o receptor de androgênio, é apresen-tada. Estes compostos podem causar o desaparecimento de células de cân-cer de próstata e tumores.
Em uma modalidade, um composto é de acordo com à fórmula II.
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Fórmula II
Het representa uma unidade heterocíclica de 5 ou 6 átomos. A eB são independentemente selecionados de oxigênio, enxofre, e N-R9, comRg sendo selecionado de hidrogênio,arila, arila substituída, alquila, alquilasubstituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída,alquila halogenada, alquenila halogenada, alquinila halogenada, arilalqui-la,arilalquenila, arilalquinila, heterocíclicos aromáticos ou não-aromáticos,heterocíclicos substituídos aromáticos ou não-aromáticos, cicloalquila, ciclo-alquila substituída, SO2Rn, NRnR12, NR12(CO)ORh, NH(CO)NR11R12,NR12(CO)R11, O(CO)R11, O(CO)OR11, O(CS)R11, NH(CS)NR11R12 ouNR12(CS)OR11. R1-I e R12 são independentemente selecionados de hidrogê-nio, alquila, alquila substituída, alquenila ou alquenila substituída, alquinilaou alquinila substituída, arila ou arila substituída, arilalquila, arilalquenila,arilalquinila, heterocíclicos aromáticos ou não-aromáticos ou heterocíclicosaromáticos ou não-aromáticos substituídos. R1 é selecionado de hidrogênio,arila, arila substituída, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substi-tuída, alquinila, alquinila substituída, alquila halogenada, alquenila halogena-da, alquinila halogenada, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, heterocíclicosaromáticos ou não-aromáticos, heterocíclicos aromáticos ou não-aromáticossubstituídos, cicloalquila, cicloalquila substituída, SO2R11, NR11R12,NR12(CO)OR11, NH(CO)NR11R12, NR12(CO)R11, O(CO)R11, O(CO)OR11,O(CS)R11, NR12(CS)R11, NH(CS)NR11R12 ou NR12(CS)OR11. R2 e R3 são in-dependentemente selecionados de hidrogênio, arila, alquila, alquila substitu-ída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, alquilahalogenada , alquenila halogenada, alquinila halogenada, arilalquila, arilal-quenila, arilalquinila, heterocíclico aromático ou não-aromático, heterocíclicoaromático ou não-aromático substituído, cicloalquila ou cicloalquila substituí-da, ou junto com o carbono ao qual eles estão ligados, formam um ciclo quepode ser cicloalquila, cicloalquila substituída, heterocíclico aromático ou não-aromático, heterocíclico aromático ou não-aromático substituído.
Ri e R2 podem ser conectados para formarem um ciclo que po-de ser heterocíclico aromático ou não-aromático, heterocíclico aromático ounão-aromático substituído. Rn e R12 podem ser conectados para formaremum ciclo que pode ser heterocíclico aromático ou não-aromático, heterocícli-co aromático ou não-aromático substituído, cicloalquila ou cicloalquila substi-tuída.
Por exemplo, o composto pode ser A51 ou A52.
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Em uma modalidade, uma composição farmacêutica inclui umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a Fór-mula II, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador,diluente ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
A composição farmacêutica pode incluir uma solução de dimetil-sulfóxido, solução salina tamponada com fosfato e água. A composição far-macêutica pode incluir dimetilsulfóxido, uma carboximetilcelulose, um polis-sorbato e água.
Uma modalidade de um método inclui prevenção ou tratamentoda doença ou distúrbio relacionado à atividade de receptor nuclear.Um método para prevenção ou tratamento de distúrbio hiperpro-Iiferativo1 tal como câncer de próstata sensível a hormônio ou câncer depróstata refratário a hormônio, pode incluir administração de um compostode acordo com a Fórmula II, ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, a um indivíduo necessitando de tal prevenção ou tratamento, assimprevenindo ou tratando o distúrbio hiperproliferativo. O composto pode seradministrado em uma dosagem na faixa de 1 mg por quilo de peso corporalao dia a cerca de 50 mg por quilo de peso corporal ao dia. O composto podeser administrado, por exemplo, com injeção intravenosa, injeção no tecido,intraperitonealmente, oralmente ou nasalmente.
DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A Figura 1 é um gráfico em barras mostrando o efeito antagonis-ta de compostos A51 e A52 sobre células de câncer HS.
A Figura 2 é um gráfico em barras mostrando o efeito antagonis-ta de compostos A51 e A52 sobre células de câncer HS.
A Figura 3 é um gráfico em barras mostrando o efeito antagonis-ta de compostos A51 e A52 sobre células de câncer HR.
A Figura 4 é um gráfico mostrando o comportamento farmacoci-nético do composto A52.
A Figura 5 é um gráfico mostrando o efeito do composto A52sobre o tamanho do tumor superexpresso LnCaP-AR a 10mg/kg.
A Figura 6 apresenta imagens que mostram o desaparecimentoda atividade de Luciferase após 17 dias de tratamento com composto A52.
DESCRIÇÃO DETALHADA
Modalidades da invenção são discutidas em detalhes abaixo. Aodescrever as modalidades, terminologia específica é usada de modo porquestão de clareza. No entanto, a invenção não pretende ser limitada à ter-minologia específica assim selecionada. Uma pessoa versada na técnicarelevante reconhecerá que outras partes equivalentes podem ser emprega-das e outros métodos podem ser desenvolvidos sem sair do escopo ou espí-rito da invenção. Todas as referências citadas aqui são incorporadas porreferência como se cada uma tivesse sido individualmente incorporada.A presente invenção refere-se a compostos da fórmula II, méto-dos de uso de tais compostos como moduladores de receptores de andro-gênio e a composições farmacêuticas contendo tais compostos e sais dosmesmos. Compostos da fórmula II podem ser usados para agonizar ou an-tagonizar a função do receptor nuclear. Os compostos podem ser usadospara antagonizar o receptor de androgênio. Uso destes compostos não estálimitado a afetar o receptor de androgênio, mas pode, por exemplo, tambémser útil para o tratamento de outras doenças relacionadas à função receptoranuclear. Fórmula II pode ser representada pela estrutura
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onde, Het é uma unidade heterocíclica de 5 a 6 átomos. Unida-des heterocíclicas preferidas são selecionadas de compostos representadospelas estruturas
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e similares. No entanto, a invenção não pretende estar limitada a compostostendo essas estruturas.
Aqui, R4, R5, Re, e R7 são independentemente selecionados dogrupo contendo hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenilasubstituída, alquinila, alquinila substituída, arila, arila substituída, arilalquila,arilalquenila, arilalquinila, alquila halogenada, alquenila halogenada, alquinilahalogenada, halogênio, CN , NO2, OR11, SR11, NR11R12, NH(CO)OR11,NH(CO)NR11R12, NR12(CO)R11, O(CO)R11, O(CO)OR11, O(CS)R11,NR12(CS)R11, NH(CS)NR11R12 , NR12(CS)OR11. R4 é de preferência CN ouNO2. R5 é de preferência trifluormetila, alquila halogenada, alquenila haloge-nada, alquinila halogenada e halogênio. R6 e R7 são de preferência hidrogê-nio, alquila ou halogênio. R4, Rs, R6 e R7 podem ser independentemente co-nectados para formarem um ciclo que pode ser aromático, aromático substi-tuído, heterocíclico aromático ou não-aromático, heterocíclico aromático ounão-aromático substituído, cicloalquila, cicloalquila substituída. X é selecio-nado de enxofre (S), oxigênio (O), NR8 onde N é nitrogênio e R8 é selecio-nado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquila substituída, alque-nila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, arila, arila substituí-da, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, alquila halogenada, alquenila halo-genada, alquinila halogenada, halogênio, (CO)Rn, (CO)ORn, (CS)Rn,(CS)OR11.
Ri é selecionado de hidrogênio, arila, arila substituída, alquila,alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substi-tuída, alquila halogenada, alquenila halogenada, alquinila halogenada, arilal-quila, arilalquenila, arilalquinila, heterocíclico aromático ou não-aromático ,heterocíclico aromático ou não-aromático substituído , cicloalquila, cicloalqui-la substituída, SO2R11, NR11R12, NR12(CO)OR11, NH(CO)NR11R12,NR12(CO)R11, O(CO)R11, O(CO)OR11, O(CS)R11, NR12(CS)R11,NH(CS)NR11R12 , NR12(CS)OR11. R1 é de preferência arila, arila substituída,alquila ,alquila substituída, alquenila, alquenila substituída.
R2 e R3 são independentemente selecionados de hidrogênio, ari-la, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, al-quinila substituída, alquila halogenada, alquenila halogenada, aiquiniia haio-genada, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, heterocíclico aromático ou não-aromático, heterocíclico aromático ou não-aromático substituído, cicloalquila,cicloalquila substituída. R2 e R3 podem ser conectados para formarem umciclo que pode ser heterocíclico aromático ou não-aromático, heterocíclicoaromático ou não-aromático substituído, cicloalquila, cicloalquila substituída.R1 e R2 podem ser conectados para formarem um ciclo heterocíclico aromáti-co ou não-aromático, heterocíclico aromático ou não-aromático substituído.
AeB são independentemente selecionados de oxigênio (O),enxofre (S) e N-R9. R9 é selecionado de hidrogênio, arila, arila substituída,alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinilasubstituída, alquila halogenada, alquenila halogenada, alquinila halogenada,arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, heterocíclico aromático ou não-aromático, heterocíclico aromático ou não-aromático substituído, cicloalquila,cicloalquila substituída, SO2R11, NR11R12, NR12(CO)OR11, NH(CO)NR11R12,NR12(CO)R11, O(CO)R11, O(CO)OR11, O(CS)R11, NR12(CS)R11,NH(CS)NR11R12 , NR12(CS)OR11.
R11 e R12 são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila ou alqui-nila substituída, arila, arila substituída, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila,heterocíclico aromático ou não-aromático, heterocíclico aromático ou não-aromático substituído. R11 e R12 podem ser conectados para formarem umciclo que pode ser heterocíclico aromático ou não-aromático, heterocíclicoaromático substituído, cicloalquila, cicloalquila substituída.
As definições a seguir se aplicam aos termos como usado aolongo deste relatório descritivo, a menos que de outra forma limitado em ca-sos específicos.
Conforme aqui usado, o termo "alquila" significa cadeias de hi-drocarbono ramificadas ou não-ramificadas, de preferência tendo de 1 a 8átomos de carbono, tal como, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, 2-metilpentila, pentila, hexila, isoexila, heptila,4,4-dimetilpentila, octila, 2,2,4-trimetilpentila e similar. "Alquila substituída"inclui um grupo alquila opcionalmente substituído com um ou mais gruposfuncionais que são ligados comumente a tais cadeias, tal como, hidroxila,bromo, flúor, cloro, iodo, mercapto ou tio, ciano, alquiltio, heterociclila, arila,heteroarila, carboxila, carbalcoíla, alquila, alquenila, nitro, amino, alcoxila,amido e similar para formar grupos alquila tal como trifluormetila, 3-hidroxiexila, 2-carboxipropila, 2-fluoretila, carboximetila, cianobutila e similar.
A menos que indicado de outra forma, o termo "cicloalquila" co-mo empregado abaixo sozinho ou como parte de outro grupo indica gruposhidrocarbono cíclicos saturados ou parcialmente insaturados (contendo 1 oumais ligações duplas) contendo 1 a 3 anéis, incluindo monocicloalquila, bici-cloalquila e tricicloalquila, contendo um total de 3 a 20 átomos de carbonoque formam os anéis, de preferência 3 a 10 átomos de carbono, e que po-dem ser fundidos a 1 ou 2 anéis aromáticos como descrito para arila, queincluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila,ciclodecila e ciclododecila, cicloexenila. "Cicloalquila substituída" inclui umgrupo cicloalquila opcionalmente substituído com 1 ou mais substituintes talcomo halogênio, alquila, alcóxi, hidróxi, arila, arilóxi, arilalquila, cicloalquila,alquilamido, alcanoilamino, oxo, acila, arilcarbonilamino, amino, nitro, ciano,tiol e/ou alquiltio e/ou qualquer dos substituintes incluídos na definição de"alquila substituída". Por exemplo,
<formula>formula see original document page 10</formula>
e similares.
A menos que indicado de outra forma, o termo "alquenila" con-forme aqui usado por si só ou como parte de outro grupo refere-se a radicaisde cadeia direta ou ramificada de 2 a 20 carbonos, de preferência 2 a 12carbonos, e com mais preferência 2 a 8 carbonos na cadeia normal, a qualinclui uma ou mais ligações duplas na cadeia normal, tal como vinila, 2-propenila, 3-butenila, 2-butenila, 4-pentenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 2-heptenila, 3-heptenila, 4-heptenila, 3-octenila, 3-nonenila, 4-decenila, 3-undecenila, 4-dodecenila, 4,8,12-tetradecatrienila e similar. "Alquenila substi-tuída" inclui um grupo alquenila opcionalmente substituído com um ou maissubstituintes, tal como substituintes incluídos acima na definição "alquilasubstituída" ou "cicloalquila substituída".
A menos que indicado de outra forma, o termo "alquinila" con-forme aqui usado por si só ou como parte de outro grupo refere-se a radicaisde cadeia direta ou ramificada de 2 a 20 carbonos, de preferência 2 a 12carbonos, e com mais preferência 2 a 8 carbonos na cadeia normal, a qualinclui uma ou mais ligações triplas na cadeia normal, tal como 2-propinila, 3-butinila, 2-butinila, 4-pentinila, 3-pentinila, 2-hexinila, 3-hexinila, 2-heptinila,3-heptinila, 4-heptinila, 3-octinila, 3-noninila, 4-decinila, 3-undecinila, 4-dodecinila, e similar. "Alquinila substituída" inclui um grupo alquinila opcio-nalmente substituído com um ou mais substituintes, tal como substituintesincluídos acima na definição "alquila substituída" ou "cicloalquila substituída".
Os termos "arilalquila", "arilalquenila" e "arilalquinila" como usa-dos sozinhos ou como parte de outro grupo referem-se a grupos alquila, al-quenila, e alquinila como descritos acima tendo um substituinte arila. Exem-plos representativos de arilalquila incluem, mas não estão limitados a, benzi-Ia, 1- e 2-feniletila, 2- e 3-fenilpropila, benzidrila e naftilmetila e similar. "Ari-lalquila substituída" inclui grupos arilalquila em que a porção arila é opcio-nalmente substituída com um ou mais substituintes, tal como substituintesincluídos acima na definição de "alquila substituída" e "cicloalquila substituí-da".
O termo "halogênio" ou "halo" como usado sozinho ou comoparte de outro grupo refere-se a cloro, bromo, flúor e iodo.
Os termos "alquila halogenada", "alquenila halogenada" e "al-quinila halogenada" como usados aqui sozinhos ou como parte de outrogrupo referem-se a "alquila", "alquenila" e "alquinila" que são substituídaspor um ou mais átomos selecionados de flúor, cloro, bromo e iodo.
A menos que indicado de outra forma, o termo "arila" ou "Ar"como empregado aqui sozinho ou como parte de outro grupo refere-se agrupos aromáticos monocíclicos ou policíclicos contendo 6 a 10 carbonos naporção do anel (tal como fenila ou naftila incluindo 1 -naftila e 2-naftila) e po-de opcionalmente incluir um a três anéis adicionais fundidos a anel carbocí-clico ou um anel heterocíclico (tal como anéis arila, cicloalquila, heteroarilaou cicloeteroalquila).
"Arila substituída" inclui um grupo arila opcionalmente substituí-do com um ou mais grupos funcionais, tal como halo, alquila, haloalquila,alcóxi, haloalcóxi, alquenila, trifluormetila, trifluormetóxi, alquinila, cicloalqui-la, cicloalquilalquila, cicloeteroalquila, cicloeteroalquilalquila, arila, heteroari-la, arialquila, arilóxi, ariloxialquila, arilalcóxi, alcoxicarbonila, arilcarbonila,arilalquenila, aminocarbonilarila, ariltio, arilsulfinila, arilazo, heteroarilalquila,heteroalquenila, heteroarileteroarila, heteroarilóxi, hidróxi, nitro, ciano, amino,amino substituído onde o amino inclui 1 ou 2 substituintes (os quais são al-quila, arila ou qualquer um dos outros compostos arila mencionados na defi-nição), carbamoíla, alquil carbamoíla, carbóxi amidificado, carboxialquila a -midificada, carboxialquila amidificada com alquila, tiol, alquiltio, ariltio, hete-roariltio, ariltioalquila, alcoxiariltio, alquilcarbonila, arilcarbonila, alquilamino-carbonila, arilaminocarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilcarboni-lóxi, arilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfinila, arilsul-finilalquila, arilsulfonilamino ou arilsulfonaminocarbonila e/ou qualquer dossubstituintes alquila aqui mostrados.
A menos que indicado de outra forma, o termo "heterocíclico" ou"heterociclo", conforme aqui usado, representa um sistema de anel monocí-clico com 5 a 10 membros estável substituído ou não-substituído que podeser saturado ou insaturado, e que consiste em átomos de carbono e a partirde um a quatro heteroátomos selecionados de N, O, ou S, e onde os hetero-átomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados e o hete-roátomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. O anel hetero-cíclico pode ser ligado em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono queresulte na criação de uma estrutura estável. Exemplos de grupos heterocícli-cos incluem, mas não estão limitados a, piperidinila, piperazinila, oxopipera-zinila, oxopiperidinila, oxopirrolidinila, azepinila, oxoazepinila, pirrolila, pirroli-dinila, furanila, tienila, pirazolila, pirazolidinila, imidazolila, imidazolinila, imi-dazolidinila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piradazinila, oxazolila, oxazolidini-Ia, isoxazolila, isoxazolidinila, morfonila, tiazolila, tiazolidinila, isotiazolila, tia-diazolila, tetraidropiranila, tiamorfolinila, sulfóxido de tiamorfolinila, tiamorfoli-nil sulfona e oxadiazolila. O termo "heterocíclico aromático" conforme aquiusado sozinho ou como parte de outro grupo refere-se a anel aromático com5 a 7 membros que inclui 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos tal como nitrogênio, oxi-gênio ou enxofre e tais anéis fundidos a um anel arila, cicloalquila, heteroari-la, ou heterocicloalquila (por exemplo, benzotiofenila, indolila) e inclui possí-veis N-óxidos. "Heteroarila substituída" inclui um grupo heteroarila opcional-mente substituído com 1 a 4 substituintes, tal como os substituintes incluídosacima na definição de "alquila substituída" e "cicloalquila substituída". Exem-plos de grupos heteroarila incluem os seguintes:
<formula>formula see original document page 13</formula>
e similares.
Os compostos da fórmula II podem estar presentes como sais,que também estão dentro do escopo da invenção. Sais farmaceuticamenteaceitáveis (isto é, fisiologicamente aceitáveis, não-tóxicos) são preferidos.Se os compostos da fórmula Il tiverem, por exemplo, ao menos um centrobásico, eles podem formar sais de adição ácidos. Estes são formados, porexemplo, com ácidos inorgânicos fortes, tal como ácidos minerais, por e-xemplo, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou ácido hidroálico, com ácidos car-boxílicos orgânicos fortes, tal como ácidos alcanocarboxílicos de 1 a 4 áto-mos de carbono que são substituídos ou não-substituídos, por exemplo, porhalogênio, por exemplo, ácido acético, tal como ácidos dicarboxílicos satura-dos ou não-saturados, por exemplo, ácido oxálico, malônico, succínico, ma-léico, fumárico, ftálico ou tereftálico, tal como ácidos hidroxicarboxílicos, porexemplo ácido ascórbico, glicólico, láctico, málico, tartárico ou cítrico, tal co-mo aminoácidos, (por exemplo ácido aspártico ou glutâmico ou Iisina ou ar-ginina), ou ácido benzóico, ou com ácidos sulfônicos orgânicos, tal como(C1 -C4)alquila ou ácidos arilsulfônicos, que são não substituídos ou substitu-ídos, por halogênio, por exemplo ácido metil- ou p-tolueno-sulfônico. Sais deadição ácidos correspondentes podem ser também formados tendo, casodesejado, um centro básico adicionalmente presente. Os compostos da fór-mula II tendo pelo menos um grupo ácido (por exemplo, COOH) podem tam-bém formar sais com bases. Sais adequados com bases são, por exemplo,sais de metal, tal como sais de metal alcalino ou metal alcalino terroso, porexemplo, sais de sódio, potássio ou magnésio, ou sais com amônia ou umaamina orgânica, tal como, morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, umamono-, di-, ou trialquilamina inferior, por exemplo, etila, terc-butila, dietila,diisopropila, trietila, tributila ou dimetil-propilamina, ou uma mono-, di- ou trii-dróxi- alquilamina inferior, por exemplo mono, di ou trietanolamina. Sais in-ternos correspondentes podem ser ainda formados. Sais que são inadequa-dos para usos farmacêuticos, mas que podem ser empregados, por exem-plo, para o isolamento ou purificação de compostos livres de fórmula Il ouseus sais farmaceuticamente aceitáveis, também são incluídos. Sais preferi-dos dos compostos de fórmula Il que contêm um grupo básico incluem mo-nocloridrato, hidrogenossulfato, metanossulfonato, fosfato ou nitrato. Saispreferidos do composto de fórmula Il que contêm um grupo ácido incluemsais de sódio, potássio e magnésio e aminas orgânicas farmaceuticamenteaceitáveis.
O termo "modulador" usado na presente invenção refere-se aum composto químico com capacidade de tanto melhorar (por exemplo, ati-vidade "agonista") ou inibir (por exemplo, atividade "antagonista") uma pro-priedade funcional de atividade ou processo biológico (por exemplo, ativida-de da enzima ou ligação do receptor); tal aumento ou inibição pode ser con-tingente na ocorrência de um evento específico, tal como ativação de umcurso de transdução de sinal, e/ou pode se manifestar somente em tipos decélula particulares.
O termo "ésteres de pró-fármaco" como empregado aqui incluiiminas, ésteres e carbonatos formados ao reagir uma ou mais hidroxilas decompostos de fórmula Il com agentes acilantes substituídos com alquila, al-cóxi ou arila empregando procedimentos conhecidos daqueles versados natécnica de gerar acetatos, pivalatos, metilcarbonatos, benzoatos e similar.Qualquer composto que pode ser convertido in vivo para fornecer o agentebioativo (isto é, o composto de fórmula II) é um pró-fármaco dentro do esco-po e espírito da invenção. Várias formas de pró-fármacos são bem-conhecidas na técnica. Uma descrição compreensiva de pró-fármacos e de-rivados de pró-fármaco está descrita em: (1) The Practice of Medicinal Che-mistry, Camille G. Wermuth e outros, Cap. 31 ,(Academic Press,1996); (2)Design of Prodrugs (editado por H. Bundgaard, (Elsevier,1985);(3) A textbo-ok of Drug Design and Development, P.Krogsgaard-Larson e H. Bundgaard,Eds. Cap. 5, pgs. 113-191 (Harwood Academie Publishers,1991).
SÍNTESE
Os compostos da fórmula Il da invenção podem ser preparadoscomo mostrado nos esquemas de reação a seguir e descrição dos mesmos,assim como procedimentos relevantes publicados na literatura que podemser usados por uma pessoa versada na técnica. Exemplos de reagentes eprocedimentos para estas reações aparecem a seguir e nos Exemplos detrabalho.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 15</formula>
Como ilustrado no esquema 1, compostos da fórmula A4 podemser preparados a partir do intermediário A3 com um eletrófilo apropriado.Intermediários de fórmula A3 podem ser obtidos reagindo intermediários A1com A2 em um solvente apropriado tal como Ν,Ν-dimetilformamida . Inter-mediários A1 e A2 podem ser obtidos comercialmente, podem ser prepara-dos através de métodos conhecidos na literatura ou podem ser prontamentepreparados por uma pessoa versada na técnica. Compostos de fórmula A3podem ser tratados com ácido para dar compostos de fórmula A5. Compos-tos de fórmula A5 podem ser tratados com reagente de Lawesson para seobter compostos de fórmula A6.
Esquema 2: Síntese de A51<formula>formula see original document page 16</formula>
Síntese de 3-(trifluormetil)piridina-N-óxido, A8A uma mistura de 3-(trifluormetil)piridina A7 (1,47 g, 10 mmols) emetiItrioxorêηio (0,0025 g, 0,01 mmol) em diclorometano (2 ml) foi adiciona-do peróxido de hidrogênio a 30% (4 ml). A mistura foi agitada em temperatu-ra ambiente por 5 horas. Uma pequena porção de MnO2 (3 mg) foi adiciona-da e o meio foi agitado por mais uma hora e depois foi adicionado diclorome-tano (50 ml). O meio foi lavado com salmoura, seco em MgS04 e concentra-do para obter composto A8 com um pó esbranquiçado (1,56 g, 9,6 mmols,96%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,22-7,23 (m, 2H), 8,15 (d, J= 3,6,1 H),8,23 (s, 1H); 13C RMN (100 MHz, CDCI3), δ 120,50 (q, J=3,5Hz) ,121,58 (q,J=271,4 Hz), 126,48, 130,10 (q, J=34,5Hz), 136,52 (q, J= 3,7Hz), 141,89.Síntese de 2-ciano-3-(trifluormetil)piridina, A9A uma solução de 3-(trifluormetil)piridina-N-óxido A8 (1,3 g, 8mmols) em acetonitrila foram adicionados cianeto de trimetilsilila (0,99 g, 10mmols) e trietilamina (2,02 g, 20 mmols). A mistura foi agitada em tempera-tura ambiente por 24 horas e depois lavada com Na2CO3 saturado e extraídacom diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre MgS04 e concentradapara dar um resíduo marrom que foi cromatografado (EtOAc:Pentano, 1:2).Composto A9 foi obtido como um sólido amarelo claro (0,715 g, 4,16 mmols,52%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,73 (dd, Ji=S1OHz, J2= 4,8Hz, 1H), 8,15(d, J= 8,0Hz, 1H), 8,91 (d, J=4,8Hz, 1H); 13C RMN (100 MHz, CDCI3), δ114,18, 121,74 (q, J=272,3Hz), 126,65, 130,45 (q, J=33,8 Hz), 131,25,134,66 (q, J=4,2Hz), 153,44.
Síntese de 2-ciano-3-(trifluormetil)-5-nitropiridina. A10
A uma mistura de A9 (0,688 g,4 mmols) e nitrato de tetrametila-mônio (1,09 g, 8 mmols) em 1,2-dicloroetano foi adicionado anidrido trifluo-racético (1,68 g, 8 mmols). A mistura foi vedada e aquecida a 60°C por 48horas. A mistura foi lavada com bicarbonato de sódio saturado e extraídacom acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e concentra-da para dar um resíduo amarelo que foi cromatografado (EtOAc:pentano,1:4) para dar composto A10 (0,095 g, 0,44 mmol, 11%) e o material inicialrestante. 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ 8,91 (d, J=2,4Hz,1H), 9,69 (d,=2,4Hz,1H); 13C RMN (100MHz,CDCI3) δ 112,70, 120,65 (q, J=273,5Hz),129,11, 130,40 (q, J=4,4Hz), 131,58 (q, J=35,5Hz), 144,22, 148,23.
Síntese de 2-ciano-3-(trifluormetil)-5-aminopiridina. A11
Uma mistura de 2-ciano-3-(trifluormetil)-5-nitropiridina A10(0,095 g, 0,44 mmol) e pó de ferro (0,112 g, 2 mmols) em acetato de etila (1ml) e ácido acético (1 ml) foi aquecida por 15 horas. A partícula sólida foifiltrada através de Celite e o filtrado foi concentrado e cromatografado (EtO-Ac:Pentano,1:1) para dar o composto A11 (0,075 g, 0,4 mmol, 91%). 1HRMN (400MHz, CDCI3) δ 6,36 (s amplo 2H) ,7,38 (d, J=2,4Hz, 1H), 8,26 (d,J=2,4Hz, 1H).
Alternativamente, 2-ciano-3-(trifluormetil)-5-nitropiridina A10 po-de ser reagida com hidrogênio em Raney-Ni para se obter 2-ciano-3-(trifluormetil)-5-aminopiridina, A11.
Síntese de 5-isotiocianato-3-trifluormetilpiridina-2-carbonitrila,
A12
A uma mistura heterogênea de 2-ciano-3-(trifluormetil)-5-nitropiridina A11 (0,075g, 0,4 mmol) em água (2 ml) foi adicionado tiofosgê-nio (50 μΙ). A mistura foi agitada por 2 horas e depois lavada com água eextraída com clorofórmio. A camada orgânica foi seca em MgSO4 e concen-trada para dar o composto A12 (0,087 g, 0,38 mmol, 95%). 1H RMN(400MHz, CDCI3) δ 7,85 (d, J=2,4Hz, 1H), 8,72 (d, J=2,4Hz, 1H); 13C RMN(100MHz,CDCI3) δ 113,61, 121,04 (q, J=273,1Hz), 127,41, 130,38 (q,J=4,3Hz), 131.44 (q, J=34,4Hz), 133,55, 144,75, 150,30.
Síntese de 1-(4-metilfenil)aminociclobutanonitrila, B1
Cianida de trimetilsilila (0,93 ml, 7 mmols) foi adicionada em go-tas a uma mistura de p-toluidina (0,535 g, 5 mmols) e ciclobutanona (0,42 g,6 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 6 he depois concentrada a vácuo para se obter um líquido marrom que foi sub-metido à cromatografia (diclorometano) para dar B1 (0,912 g, 4,9 mmols,98%) como um sólido amarelado.
Síntese de 5-(8-oxo—6-tioxo-5-(4-metilfenil)-5,7-diazaespiro[3,4]oct-7-il)-3-trifluormetilpiridino-2- carbonitrila, A51
Uma mistura de A12 (0,057 g, 0,265 mmol) e B1 (0,05 g, 0,265mmol) em DMF (0,5 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 24h. A estamistura foram adicionados metanol (2 ml) e HCI aquoso a 2N (1ml). A se-gunda mistura foi refluxada por 2 h. Após ser resfriada a temperatura ambi-ente, a mistura de reação foi derramada em água fria (10 ml) e extraída comacetato de etila (20 ml). A camada orgânica foi seca eme MgSO4, concen-trada e cromatografada (diclorometano) para dar o composto A51 (0,066 g,0,159 mmol, 60%) como um pó branco.
<formula>formula see original document page 18</formula>
1H RMN (CDCI3,400MHz) δ 1,63-1,73 (m, 1H), 2,17-2,28 (m,1H), 2,47 (s, 3H), 2,55-2,71 (m, 4H), 7,21 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,41 (d, J=8,4Hz,2H), 8,39 (d, J=2,0Hz, 1H), 9,11 (d, J=2,0Hz, 1H); 13C RMN (CDCI3,,100MHz) δ 13,70, 21,38, 31,46, 67,61, 113,88, 121,36 (q, J=272,9Hz),129,45, 129,73, 130,40 (q, J=34, 3Hz), 130,86 , 132,14, 132,53, 134,0,4 (q,J=4,3Hz), 140,33, 152,37, 174,74, 179,17.
N-metil-4-(1 -cianociclobutilamino)-2-fluorbenzamida, B2
Cianida de sódio (1,47 g, 30 mmols) foi adicionada a uma mistu-ra de N-metil 4-amino-2-fluorbenzamida (1,68 g, 10 mmols) e ciclobutanona(1,4 g, 20 mmols) em ácido acético a 90% (20 ml). A mistura de reação foiagitada a 80°C por 24 horas. A mistura foi lavada com água e extraída comacetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio e con-centrada até secagem a vácuo. O sólido foi lavado com uma mistura de etiléter e hexano 50:50 (10ml) para remover cianoidrina de ciclobutanona paradar após filtragem B2 (2,19 g, 8,87 mmols, 89%). 1H RMN (CDCI3, 400MHz)δ 1,87-1,95 (m, 1Η), 2,16-2,27 (m,1H), 2,35-2,41 (m,2H), 2,76-2,83 (m,2H),2,97 (d, J=4,4Hz, 2H), 4,68 (s amplo 1H), 6,29 (dd, J=14,3, 1,8Hz, 1H), 6,48(dd, J=8,3, 1,8Hz, 1H), 6,75 (q, J=4,4Hz, 1H), 7,90 (dd, J=8,3, 8,3Hz, 1H);13C RMN (CDCI3, 100MHz) δ 15,7, 26,7, 33,9, 49,4, 100,2, ( d,J=29,5Hz),110,6, 111,0 (d, J=11,8Hz), 133,1 (d,J=4,2Hz), 148,4 (d, J=12,0Hz), 162,0(d, J=244,1 Hz) , 164,4 (d, J=3,6Hz).
Síntese de 4-f7-(6-ciano-5-trifluormetilpiridin-3-il)-8-oxo-tioxo-5,7-diazaespiro f3.41oct-5-in-2-flúor-N-metilbenzamida, A52
Uma mistura de A12 (0,03 g, 0,13 mmol) e B2 (0,032g, 0,13mmol) em DMF (0,5 ml) foi aquecida sob radiação microondas em 80°C por20 horas. A esta mistura foram adicionados metanol (2 ml) e HCI aquoso a2N (1ml). A segunda mistura foi refluxada por duas horas. Após ser esfriadapara temperatura ambiente, a mistura de reação foi derramada em água fria(10 ml) e extraída com acetato de etila (15ml). A camada orgânica foi secaem MgSO4, concentrada e cromatografada (diclorometano:acetona, 95:5)para dar A52 (0,022g, 0,046 mmol, 35%) como um pó branco.
<formula>formula see original document page 19</formula>
1H RMN (CDCI3,400MHz) δ 1,66 -1,76 (m, 1H), 2,19-2,31 (m,1H), 2,51-2,60 (m, 2H) , 2,67-2,75 (m, 2H), 3,07 (d, J=4,9Hz, 3H), 6,75 (q,J=4,8Hz, 1H), 7,17 (dd, J=11,4, 1,9Hz, 1H), 7,26 (dd, J=8,3, 1,9Hz, 1H), 8,31(dd, J=8,3, 8,3Hz, 1H), 8,34 (d, J=2,1Hz, 1H), 9,08 (d, J=2,1Hz, 1H) ; 13C
RMN (CDCI3, 100MHz) δ 13,6, 27,0, 31,7, 67,6, 113,7, 118,1, 118,4, 121,4(q, J=272,9Hz), 126,5, 130,0, 130,5 (q, J=34,5Hz), 132,2, 133,7, 134,0 (q,J=4,2Hz), 138,7 (d, J=10,7Hz), 152,2, 160,5 (d, J=249,4Hz), 162,6, 174,1,179,0; 19F RMN (CDCI3, 100MHz) δ -110,94-62,57.
Esquema 3: Síntese de A52
Em outras modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do de sintetização de A52 descrito abaixo. Em algumas modalidades, osExemplos 1-8 podem ser realizados seqüencialmente para sintetizar A52.No entanto, como uma pessoa versada na técnica compreenderá, a presen-te invenção não está limitada às etapas nos exemplos 1-8 como etapas e-quivalentes àquelas abaixo são também compreendidas pela presente in-venção. Pessoas versadas na técnica reconhecerão compostos adicionaisque podem ser preparados utilizando metodologia similar.
Síntese de 3-(trifluormetil)piridin-2-(1H)-ona, 2
<formula>formula see original document page 20</formula>
Uma solução de 2-cloro-3-(3-(trifluormetil)piridina 1 (5,00 g,27,54 mmols) em uma mistura de ácido acético glacial (50 ml) e água (5 ml)foi refluxada por 7 dias. A mistura foi diluída com água (100 ml) e NaOH a-quoso 6N foi adicionado até o pH de cerca de 5 a cerca de 6 ser alcançado.A mistura foi extraída com acetato de etila (3x40ml), as fases orgânicascombinadas foram secas sobre Na2SO4 e então todos os solventes foramremovidos sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em ace-tato de etila e hexano foi adicionado para precipitar um produto. Após a fil-tração, 3-(trifluormetil)piridin-2-(1H)-ona 2 foi obtida com um pó esbranqui-15 çado (4,16 g, 25,51 mmols, 93%). 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 12,31 (samplo 1H), 7,91 (d, J=7,1Hz, 1H), 7,69 (d, J=6,4Hz, 1H), 6,30 (t, J=6,7Hz,1H).1
Síntese de 5-nitro-3-(trifluormetil)piridin-2(1H-ona), 3
<formula>formula see original document page 20</formula>
Uma mistura de 3-(trifluormetil)piridin-2-(1H)-ona 2 (2,00 g,12,26 mmols) e ácido sulfúrico (H2SO4, 3,5 ml, 30%) foi aquecida para 90°Ce ácido nítrico (HNO3, 2,5 ml, 65%) foi adicionado. A mistura foi agitada a90°C por 8 horas e ácido nítrico adicional (1 ml, 65%) foi adicionado. A mis-tura foi agitada por 6 horas adicionais a 90°C e foi então derramada em umbéquer contendo gelo (30 ml). A mistura foi diluída com água (30 ml) e Na-OH aquoso a 6N foi adicionado até um pH de cerca de 4 a cerca de 5. Amistura foi extraída com acetato de etila (3x40ml), as fases orgânicas com-binadas secas sob Na2SO4 e todos os solventes foram removidos sob pres-são reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e o produto preci-pitado pela adição de hexano. Após a filtragem, 5-nitro-3-(trifluormetil)piridin-2-(1H)-ona 3 foi obtida como um pó amarelo (1,58 g, 7,59 mmols, 52%). 1HRMN (400 MHz, DMSO) δ 13,47 (s amplo 1H), 8,95 (d, J=2,7Hz, 1H), 8,46(d,J=2,5Hz, 1H)2.
Síntese de 2-cloro-5-nitro-3-(trifluormetil)piridina.
<formula>formula see original document page 21</formula>
Uma mistura de 5-nitro-3-(trifluormetil)piridin-2(1H)-ona 3 (1,50g, 7,21 mmols), POCI3 (2,76 g, 18,02 mmols) e PCI5 (1,4,g, 10,09 mmols) éaquecida para cerca de 110-120°C por 8 horas e então derramada em águagelada. A mistura é neutralizada com NaHCO3 e extraída com acetato deetila (3x40ml). As fases orgânicas combinadas são secas em Na2SÜ4 e to-dos os solventes removidos sob pressão reduzida para se obter 2-cloro-5-nitro-3-(trifluormetil)piridina 4.
Síntese de 6-cloro-5-(trifluormetil)piridin-3-amina, 5
<formula>formula see original document page 21</formula>
2-cloro-5-nitro-3-(trifluormetil)piridina 4 (1,57 g, 6,93 mmols) édissolvida em tetraidrofurano (THF) (10 ml) e adicionada a uma suspensãode Raney-Ni (200 mg) em THF (20 ml). Gás hidrogênio é levemente borbu-Ihado através da solução agitada por 24 horas usando um balão. A mistura éfiltrada usando Celite® (disponível da World Minerais, Inc., Lompoc, Califór-nia) e o solvente é removido sob pressão reduzida para se obter 6-cloro-5-(trifluormetil)piridin-3-amina 5.
Síntese de 1.1-dimetiletilcarbamato N-6-cloro-5-(trifluormetil) pi-
<formula>formula see original document page 21</formula>
A 6-cloro-5-(trifluormetil)piridin-3-amina bruta 5 (1,3 g bruta, 6,6121
mmols) é dissolvida em piridina (10 ml) e 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (50mg) é adicionada. Carbonato de di-terc-butila (2,17 g) é adicionado em gotase a mistura agitada por 4 horas a 22°C. Tolueno (20 ml) é adicionado e todosos solventes são removidos sob pressão reduzida. O resíduo é filtrado atra-vés de uma almofada de sílica-gel (hexano/acetato de etila 2:1) para se ob-ter terc-butil N-6-cloro-5-(trifluormetil)piridin-3-ilcarbamato 6.
Síntese de 5-amino-3-(trifluormetil)piridino-2-carbonitrila, 8
<formula>formula see original document page 22</formula>
O terc-butil N-6-cloro-5-(trifluormetil)piridin-3-ilcarbamato bruto 6(2,4 g, 6,61 mmols) é dissolvido em dimetilacetamida (DMA) (25 ml) e fenan-trolina (120 mg, 0,66 mmol) é adicionada. A mistura é aquecida a 80°C eKCN (0,47g, 7,27 mmols) é adicionado. Após agitar a mistura por 10 minu-tos, CuCN (118 mg, 0,13 mmol) é adicionado e a mistura agitada por 2 horasa 110°C. A mistura resfriada é derramada em um tampão de fosfato (150 ml, pH 7), acetato de etila (50 ml) é adicionado e a mistura filtrada através deCelite®. As camadas são separadas e a fase aquosa é extraída com acetatode etila (3x40 ml). As fases orgânicas combinadas são lavadas com NaClaquoso saturado (4x30 ml), secas em NasSO4 e todos os solventes removi-dos sob pressão reduzida para produzir a N-t-butoxicarbonil nitrila 7.
A N-t-butoxicarbonil nitrila bruta 7 é dissolvida em diclorometano(20 ml) e ácido trifluoracético (TFA) (4 ml) é adicionado. A mistura é agitadapor 3 horas e evaporada. O resíduo é purificado com cromatografia em colu-na em sílica-gel (hexano/acetato de etila 2:1) para se obter 5-amino-3-(trifluormetilpiridino-2-carbonitrila 8.
Síntese de 5-isotiocianato-3-(trifluormetil)piridino-2-carbonitrila, 9
<formula>formula see original document page 22</formula>
5-Amino-3-(trifluormetil)piridino-2-carbonitrila 8 (1,141 g, 6,1mmols) é misturada com clorofórmio (5 ml) e água (40 ml) para dar umasuspensão branca. Tiofosgênio (0,701 ml, 9,15 mmols) é adicionado e a rea-ção agitada por 2 horas a 22 0C para dar um sistema bifásico claro. Cloro-fórmio (20 ml) é adicionado e as fases são separadas. A camada aquosa éextraída com clorofórmio (30 ml) e a orgânica combinada é lavada comNaHCOa aquoso saturado e água, seca em MgSO4 e o solvente é removidosob pressão reduzida. A 5-isotiocianato-3-(trifluormetil)piridina-2-carbonitrilabruta 9 é seca a vácuo e usada assim na próxima etapa, por exemplo, naetapa descrita no exemplo 8 abaixo.
Síntese de 4-(7-(6-ciano-5-(trifluormetil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespirof3.41octan-5-il)-2-flúor-N-metilbenzamida 11. A52
<formula>formula see original document page 23</formula>
5-isotiocianato-3-(trifluormetil)picolinonitrila bruta 9 (1,390 g,6,07 mmols) é posta em um frasco de 50 ml de fundo arredondado e 4-(1-cianociclobutilamino)-2-flúor-N-metilbenzamida 10 (0,5 g, 2,022 mmols) éadicionada ao frasco. A mistura é deixada em vácuo (usando uma bomba aóleo) por 1 hora. Ν,Ν-dimetilformamida (DMF) (6 ml) é adicionada, o frascovedado sob argônio com uma rolha e aquecido para 80°C em um reator demicroondas por 20 horas. Metanol (10 ml) e HCI a 2N (6 ml) são adicionadose a mistura refluxada por 2 horas. A mistura é diluída com água (30 ml) eNaHCO3 aquoso saturado (30 ml) é adicionado. A mistura é extraída comacetato de etila (3x20 ml).
As camadas orgânicas combinadas são lavadas com NaCI a-quoso saturado (20 ml), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sobpressão reduzida. O produto bruto é purificado através de cromatografia decoluna em sílica-gel (diclorometano/acetona 95:5) para obter 4-(7-(6-ciano-5-(trifluormetil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3,4]octan-5-il)-2-flúor-N-metilbenzamida 11.
Esquema 4 :Síntese de A52Exemplo 1: Síntese de 2-bromo-5-nitro-3-(trifluormetil)piridina,21
<formula>formula see original document page 24</formula>
5-nitro-3-(trifluormetil)piridin-2(1H)-ona 3 é obtida pelas vias pro-vidas nos Exemplos 1 e 2 do Esquema 3 acima.
Uma mistura de 5-nitro-3-(trifluormetil)piridin-2(1H)-ona 3,POBr3(1,5 equivalente), PBr3 (4 equivalentes) e Br2 (2 equivalentes) é aquecidapara cerca de 90-110°C e é então derramada em água gelada. A mistura éneutralizada e extraída. As fases orgânicas combinadas são secas emNa2SO4 e todos os solventes removidos sob pressão reduzida para se for-10 mar 2-bromo-5-nitro-3-(trifluormetil)piridina 21 em um rendimento de 88%.
Alternativamente, POBr3 é substituído por POCI3 para dar umamistura no produto tendo uma razão de substituintes de bromo para cloro de6:1 ou melhor.
Síntese de 5-nitro-3-(trifluormetil)piridino-2-carbonitrila, 22
<formula>formula see original document page 24</formula>
A 2-bromo-5-nitro-3-(trifluormetil)piridina bruta 21 é dissolvidaem dimetilacetamida (DMA) e fenantrolina (0,2 equivalente) é adicionada. Amistura é aquecida para 160°C e CuCN (2 equivalentes) é adicionado. Amistura é agitada por 40 minutos. Cromatografia é realizada para produzir 5-nitro-3-(trifluormetil)piridina-2-carbonitrila 22 em um rendimento de 67%.
Síntese de 5-amino-3-(trifluormetil)piridino-2-carbonitrila, 8<formula>formula see original document page 25</formula>8
Uma mistura de 5-nitro-3-(trifluormetil)piridino-2-carbonitrila 22 epó de ferro em ácido acético é aquecida. 5-amino-3-(trifluormetil)piridino-2-carbonitrila 8 é obtida em um rendimento de 91%.
Síntese de 4-(7-(6-ciano-5-(trifluormetil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5.7-diazaespiro[3,41octan-5-il)-2-flúor-N-metilbenzamida 11. A52
5-Amino-3-(trifluormetil)piridino-2-carbonitrila 8 é tratada confor-me discutido no Exemplo 7 do Esquema 3, acima, para se obter 5-isotiocianato-3-(trifluormetil)piridina-2-carbonitrila 9.
5-isotiocianato-3-(trifluormetil)piridina-2-carbonitrila 9 é reagidacom 4-(1-cianociclobutilamino)-2-flúor-N-metilbenzamida 10 como discutidono Exemplo 8 do Esquema 3, acima, para se obter 4-(7-(6-ciano-5-(trifluormetil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3,4]octan-5-il)-2-flúor-N-metilbenzamida 11 (A52).
Esquema 5: Síntese alternativa de A52
Síntese de 3-(trifluormetil)-5-isotiocianatopiridina-2-carbonitrila(A)
<formula>formula see original document page 25</formula>
Uma solução de 2-hidróxi-3-(trifluormetil)piridina C em uma mis-tura de N-iodossuccinimida (NIS)1 acetonitrila e dimetilformamida (DMF) éaquecida a 80°C por 2 horas de modo a produzir 2-hidróxi-3-trifluormetil-5-(iodo)piridina I (maior que 80% de rendimento). A 2-hidróxi-3-trifluormetil-5-(iodo)piridina I é então misturada com POCI3 em DMF e aquecida a 130°Cem um microondas por 20 minutos para produzir 2-cloro-3-trifluormetil-5-(iodo)piridina J (rendimento de 50 a 55%). A 2-cloro-3-trifluormetil-5-(iodo)piridina K é reagida em uma solução de pMBnNH2, acetato de palá-dio(ll), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (BINAP)1 trietilamina e carbonatode césio em tolueno para produzir 5-((4-metoxifenil)metilamino)-2-cloro-3-(trifluormetil)piridina K (rendimento de 40%). A 5-((4-metoxifenil)metilamino)-2-cloro-3-(trifluormetil)piridina K é reagida em uma solução de cianida dezinco, tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (Pd2(dba)3) e 1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno (dppf) em DMF para prover 5-((4-metoxifenil)metilamino)-2-cloro-3-(trifluormetil)piridina K (rendimento de92%). A 5-((4-metoxifenil)metilamino)-2-cloro-3-(trifluormetil)piridina K é rea-gida em uma solução de cianida de zinco tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(Pd2(dba)3) e 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf) em DMF para prover 5-(4-metoxibenzilamina)-2-ciano-3-(trifluormetil)piridina K) (rendimento de92%). A 5-(4-metoxibenzilamina)-2-ciano-3-(trifluormetil)piridina K é reagidaem uma solução de diclorometano e ácido trifluoracético para prover 2-ciano-3-trifluormetil-5-(amino)piridina H (rendimento maior que 95%). A 2-ciano-3-trifluormetil-5-(amino)piridina H é reagida com tiofosgênio em água a25°C por 2 horas para fornecer 5-isotiocianato-3-(trifluormetil)piridina-2-carbonitrila A (rendimento de 74% a 95%).
Síntese de intermediário de 4-(1-cianociclobutilamino)-2-flúor-N-metilbenzamida B
<formula>formula see original document page 26</formula>
Uma solução de cloreto de 2,4-difluor-benzoíla D em uma solu-ção de metilamina e tetraidrofurano (THF) é deixada reagir para produzir 2,4-difluor-N-metilbenzamida M (rendimento quantitativo). A 2,4-difluor-N-metilbenzamida M é misturada com uma solução de acetonitrila e 4-metóxi-benzenometanamina e aquecida em um microondas por 20 minutos a 190°Cpara produzir 2-flúor-4-(4-metoxibenzilamino)-N-metilbenzamida S (rendi-mento de 40%). A 2-flúor-4-(4-metoxibenzilamino)-N-metilbenzamida S éreagida em uma solução de diclorometano e ácido trifluoracético para produ-zir 2-flúor-4-amino-N-metilbenzamida T (rendimento maior que 95%). A 2-flúor-4-amino-N-metilbenzamida T é reagida com a solução de cianida desódio e ciclobutanona para produzir 4-(1-cianociclobutilamino)-2-flúor-N-metilbenzamida B.
Acoplamento de A e B para produzir 4-(7-(6-ciano-5-(trifluormetil)piridin-3-il)-oxo-6-tioxo-5.7-diazaespiro í3,41octan-5-il)-2-flúor-N-metilbenzamida, A52
<formula>formula see original document page 27</formula>
5-isotiocianato-3-(trifluormetil)piridino-2-carbonitrila, 9, A é rea-gida com 4-(1-cianociclobutilamino)-2-flúor-N-metilbenzamida B em soluçãode DMF aquecendo em um microondas a 80°C por 20 horas. Metanol e áci-do clorídrico são então adicionados e a reação deixada prosseguir por 2 ho-ras para produzir 4-(7-(6-ciano-5-(trifluormetil)piridin-3-il)-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3,4]octan-5-il)-2-flúor-N-metilbenzamida, A52 (rendimento de 35a 87%).
ATIVIDADE
Utilidade
Os compostos da presente invenção modulam a função dos re-ceptores de hormônio nucleares, particularmente o receptor de androgênio,e incluem compostos que são, por exemplo, agonistas seletivos ou antago-nistas seletivos do receptor de androgênio (AR). Deste modo, os presentescompostos são úteis no tratamento de condições associadas a receptor AR.Uma "condição associada a AR" como aqui usado significa uma condição oudistúrbio que pode ser tratado modulando a função ou atividade de um ARem um indivíduo, onde o tratamento compreende prevenção, alívio parcialou cura da condição ou distúrbio. Modulação pode ocorrer localmente, porexemplo, dentro de certos tecidos do indivíduo, ou mais extensivamente emtodo um indivíduo sendo tratado de tal condição ou distúrbio. De preferência,os compostos com atividade antagonista potente são usados para o trata-mento de câncer de próstata relacionado a androgênio.
Combinação
A presente invenção inclui dentro de seu escopo composiçõesfarmacêuticas que compreendem, como ingrediente ativo, uma quantidadeterapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos de fórmula II,sozinho ou em combinação com um carreador ou diluente. Opcionalmente,compostos da presente invenção podem ser usados sozinhos, em combina-ção com outros compostos da invenção ou em combinação com um ou maisoutros agentes terapêuticos, por exemplo, um antibiótico ou outro materialfarmaceuticamente ativo.
Ensaio farmacolóqico
Os compostos da presente invenção foram identificados atravésde avaliação de células de câncer de próstata sensível a hormônio ou refra-tário a hormônio quanto a atividades antagonistas e agonistas. Os compos-tos com atividade antagonista são fármacos potenciais para o tratamento decâncer de próstata, ambos sensível a hormônio e refratário a hormônio.
A atividade biológica do composto de fórmula Il foi medida atra-vés de níveis secretados de antígeno específico da próstata (PSA). Estábem-estabelecido que níveis de PSA são indicadores de atividades de ARem câncer de próstata. Para examinar se os compostos afetam a função ARem um ambiente fisiológico, a requerente determinou níveis secretados dePSA endógeno induzido por R1881 nas células de câncer sensível a hormô-nio (HS) e refratário a hormônio (HR). Células HR são células LNCaP enge-nheiradas para expressar níveis de proteína de receptor de androgênio (cé-lulas LNCaP/AR), análogos aos níveis observados em pacientes com câncerAR que sofrem relapso enquanto tomando antiandrogênios tal como bicalu-tamida, que adquirem propriedades agonistas quando AR é altamente ex-presso. Células LNCaP (ou células LNCaP/AR) foram mantidas em meio daIscove contendo FBS a 10%. Cinco dias antes do tratamento com o fármaco,as células foram cultivadas em meio da Iscove contendo CS-FBS a 10% pa-ra privar de androgênios. As células foram separadas e cultivadas em meioda Iscove contendo CS-FBS a 10% com concentrações apropriadas deR1881 e os compostos de teste. Após 5 dias de incubação, níveis de PSAsecretados foram ensaiados usando kits ELISA PSA (American Qualex, SanClemente, CA) (vide figura 1 e figura 3). O ensaio MTS foi também usadoO para examinar a inibição do crescimento dos compostos de fórmula Il (videfigura 2).
Dados farmacocinéticos
A farmacocinética de A52 foi avaliada in vivo usando ratos FVBde 8 semanas de vida que foram comprados dos Laboratórios Charles River.Os camundongos foram distribuídos em grupos de três para cada ponto detempo (vide figura 4). Dois camundongos não foram tratados com fármaco eoutros dois camundongos foram tratados com solução veículo. Cada grupofoi tratado com 10 mg por quilograma de peso corporal. O fármaco foi dissol-vido em uma mistura 50:10:1:989 de DMSO:Carboximetilcelulose:Tween80:H20 (solução veículo) e foi administrado oralmente. Após a administraçãodo fármaco, os animais foram eutanizados com inalação de CO2 em pontosde tempo diferentes: 1 min, 5 min, 15 min, 30 min, 2 h, 4 h, 8 h, 16h. Animaisforam imediatamente sangrados após exposição a CO2 via punção cardíaca(seringa 1ml BD + agulha 27G 5/8 ).
As amostras de soro foram analisadas para determinar a con-centração de fármaco pela HPLC que (bomba Waters 600, controlador Wa-ters 600 e detector Waters 2487) foi equipada com uma coluna Alltima C18(3μ, 150 mm x 4,6 mm). Todos os compostos RD foram detectados emcomprimento de onda de 254 nm e bicatulamida foi detectada em compri-mento de onda de 270 nm.
As amostras para análise HPLC foram preparadas de acordocom o procedimento a seguir:- Células de sangue foram separadas de soro por centrifugação.
- A 400 μΙ de soro foram adicionados 80 μΙ de uma solução a 10μΜ de RD75 em acetonitrila como padrão interno e 520 μΙ de acetonitrila. Aprecipitação ocorreu.
- A mistura foi vortexada por 3 minutos e então posta sob ultra-som por 30 minutos.
- As partículas sólidas foram filtradas ou separadas por centrifu-gação.
- O filtrado foi seco sob um fluxo de argônio até secagem. A a-mostra foi reconstruída para 80 μΙ com acetonitrila antes de analisar atravésde HPLC para determinar a concentração do fármaco.
- Curva padrão de fármaco foi usada para melhorar a precisão.
Ensaio in vivo
Todos os experimentos animais foram realizados de acordo comas regras do Comitê de Pesquisa Animal da Universidade da Califórnia emLos Angeles. Animais foram trazidos de TACONIC e mantidos em uma torrede fluxo laminar em uma colônia de flora definida. Células de vetor LNCaP-AR e LNCaP foram mantidas em meio RMPI suplementado com FBS a 10%.106das células em 100 μΙ de Matrigel para meio RPMI 1:1 foram injetadassubcutaneamente nos flancos de camundongos SCID castrados ou intactos.O tamanho do tumor foi medido semanalmente em três dimensões (compri-mento χ largura X profundidade) usando compasso de calibre. Camundon-gos foram aleatoriamente introduzidos em grupos de tratamento quando otamanho do tumor alcançou 100 mm3. Fármacos foram dados oralmente to-dos os dias em uma dose de 10 mg/kg. (vide figura 5 e figura 6). A uma dosediária de 10 mg/kg, compostos A51 e A52 foram verificados retardar comple-tamente o crescimento do tumor.
Outras doses foram também testadas. Em uma dose diária de 1mg/kg, os compostos de A51 e A52 foram verificados ter um efeito leve. Emuma dose diária de 25-50 mg/kg, os compostos A51 e A52 foram verificadosinduzir a citotoxidez do tumor.
As linhagens de célula de câncer de próstata foram usadas paraxenoenxerto. Por exemplo, um xenoenxerto de LNCaP1 xenoenxerto deLAPC4, xenoenxerto de LAPC9 e xenoenxerto de contrapartes de refratárioa hormônio destas linhagens de célula foram feitos. Outras linhagens de cé-lula incluem linhagens de célula V-cap, CWR22 e LAPC4. Duas linhagens decélula que superexpressam o receptor de androgênio foram geradas, LNCaPe LAPC4 AR. A progressão do câncer de próstata nestas linhagens de célulaengenheiradas foi encontrada para diferir de suas contrapartes de origem.Sob ablação de androgênio, as linhagens LNCaP e LAPC4 AR continuarama crescer, deste modo agindo como células refratárias a hormônio.
Algumas destas linhagens de células foram verificadas não ab-sorver bem em camundongos em formação de tumor xenoenxertadas. Noentanto, com LNCaP, 2 milhões de células deram uma absorção de 95%.Somente 1 milhão de células podem ser usadas. Estas células necessitamde ao menos 25% de Matrigel, mas não mais do que 50%. Uma vez que al-tas concentrações de células são necessárias para se obter uma boa taxade absorção de tumor, uma agulha 27G foi verificada ser a menor agulhaapropriada.
A linhagem de célula LAPC4 foi verificada ser difícil de cultivarem animais. As células precisam ser ressuspensas e filtradas através de umfiltro de malha de mícron, por exemplo, um filtro de malha de 40-100 mí-crons, pois elas freqüentemente formam agregados grandes. Ressuspendere passar através de um filtro ajuda a normalizar o número de células entrecada animal e deste modo fornece resultados mais consistentes. LAPC4 re-quer de a partir de cerca de 25-50% de Matrigel, por exemplo 50% de Matri-gel, mas podem ser enxertadas com sucesso em uma concentração menor a105 células.
Absorção de tumor em camundongos SCID foi verificada sermelhor do que em camundongos nus. Por exemplo, a absorção de tumor emanimal individual em camundongos nus foi verificada ser muito inconsistente.Camundongos SCID CB17 foram usados no estudo.
Injeções foram aplicadas subcutaneamente no flanco direito docamundongo. Foi verificado que a injeção lenta ajuda a produzir um tumorarredondado que foi mais fácil de medir e pôde ser medido com mais exati-dão. Além disso, devido ao uso de Matrigel1 verificou-se que a injeção denão mais do que 200 μΐ_ é mais apropriada. Verificou-se que Injeção de 100-200 μl é apropriada. Injetar um volume muito grande criou vazamento naretirada da agulha.
Um método alternativo para ajudar a prevenir o vazamento me-diante retirada da agulha pode ser aquecer a seringa com Matri-gel:meios:célula durante alguns segundos para produzir uma forma tipo gel.Ao injetar o líquido tipo gel, o vazamento deixa de ocorrer. No entanto, per-mitir que o Matrigel aqueça por muito tempo pode fazer com que a suspen-são solidifique e se torne não-injetável.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E ADMINISTRAÇÃO
Os compostos da invenção são úteis como composições farma-cêuticas preparadas com uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto da invenção, como definido aqui, e um carreador ou diluente far-maceuticamente aceitável.
Os compostos da invenção podem ser formulados como compo-sições farmacêuticas e administrados a um indivíduo que precisa de trata-mento, por exemplo, um mamífero, tal como um paciente humano, em umavariedade de formas adaptadas àquela via de administração escolhida, porexemplo, oralmente, nasalmente, intraperitonealmente ou parenteralmente,por via intravenosa , intramuscular, tópica ou subcutânea ou por injeção emtecido. Tais composições e preparações devem conter ao menos 0,01% deum composto ou compostos da invenção. O percentual das composições epreparações, pode, com certeza, ser variado e pode, por exemplo, estar en-tre 0,05% a cerca de 2% do peso de uma dada forma de dosagem unitária.A quantidade de compostos em tais composições terapeuticamente úteis étal que um nível de dosagem eficaz será obtido.
Assim, compostos da invenção podem ser sistematicamenteadministrados, por exemplo, oralmente, em combinação com um veículofarmaceuticamente aceitável tal como um diluente inerte ou um carreadorcomestível que pode ser assimilado, por inalação ou por insuflação. Elespodem estar incluídos em cápsulas de gelatina em forma de concha durasou mois, as quais podem ser prensadas em comprimidos ou podem ser in-corporados diretamente à comida na dieta do paciente. Para administraçãooral terapêutica, os compostos podem ser combinados com um ou mais ex-cipientes e usados na forma de comprimidos digeríveis, comprimidos bucais,pastilhas, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, wafers e similar. Os com-postos podem ser combinados com um carreador inerte em pó fino e inala-dos pelo indivíduo ou insuflados. Tais composições e preparações devemconter ao menos 0,1% de um composto ou compostos da invenção. O per-centual das composições e preparações pode, com certeza, ser variado epode convenientemente estar entre cerca de 2% a cerca de 60% do peso deuma dada forma de dosagem unitária. A quantidade de compostos em taiscomposições terapeuticamente úteis é tal que um nível de dosagem eficazserá obtido.
Os comprimidos, pastilhas, pílulas, cápsulas e similar podemtambém conter o seguinte: Iigantes tal como goma tragacanto, acácia, amidode milho ou gelatina; excipientes tal como fosfato de dicálcio; um agente de-sintegrante tal como amido de milho, amido de batata, ácido algínico e simi-lar; um lubrificante como estearato de magnésio; um agente adoçante talcomo sacarose, frutose, lactose, ou aspartame ou um agente flavorizante talcomo menta, óleo de "wintergreen", ou flavorizante de cereja pode ser adi-cionado. Quando a forma de dosagem unitária é uma cápsula, ela pode con-ter, além de materiais dos tipos mencionados acima, um carreador líquido,tal como óleo vegetal ou um polietileno glicol. Vários outros materiais podemestar presentes como revestimentos ou para, de outro modo, modificar aforma física da forma de dosagem unitária sólida. Por exemplo, comprimi-dos, pílulas ou cápsulas podem ser revestidos com gelatina, cera, goma la-ça, açúcar e similar. Um xarope ou elixir pode conter o composto ativo, saca-rose ou frutose como um agente adoçante, metil e propilparabenos comoconservantes, uma tintura, um agente flavorizante como sabor cereja ou la-ranja. É certo que qualquer material usado na preparação de tal forma dedosagem unitária deve ser farmaceuticamente aceitável e substancialmentenão-tóxico nas quantidades empregadas. Além disso, os compostos da in-venção podem ser incorporados a preparações e dispositivos de liberaçãoprolongada. Por exemplo, os compostos podem ser incorporados em cápsu-las de liberação prolongada, comprimidos de liberação prolongada e pílulasde liberação prolongada.
Os compostos da invenção também podem ser administradosintravenosamente ou intraperitonealmente por infusão ou injeção. Soluçõesdos compostos podem ser preparadas em água, opcionalmente misturadascom um tensoativo não-tóxico. Dispersões podem também ser preparadasem glicerol, polietileno glicóis líquidos, triacetina e misturas dos mesmos eem óleos. Sob condições comuns de estocagem e uso, estas preparaçõespodem conter um conservante para prevenir o crescimento de microorga-nismos.
As formas de dosagem farmacêuticas adequadas para injeçãoou infusão podem incluir soluções ou dispersões estéreis aquosas ou pósestéreis compreendendo os compostos da invenção que estão adaptadospara a preparação extemporânea de soluções ou dispersões estéreis injetá-veis ou infusíveis, opcionalmente encapsuladas em lipossomas. Em todos oscasos, a forma de dosagem final deve ser estéril, fluida e estável sob ascondições de fabricação e estocagem. O carreador ou veículo líquido podeser um solvente ou meio de dispersão líquido compreendendo, por exemplo,água, etanol, um poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol, polietileno gli-cóis e similar), óleos vegetais, gliceril ésteres não-tóxicos e suas misturas. Afluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pela formação de Iipos-somas, pela manutenção do tamanho da partícula requerido no caso dasdispersões ou pelo uso dos tensoativos. A prevenção da ação de microorga-nismos pode acontecer pelo uso de vários agentes antibacterianos e anti-fúngicos, por exemplo, com parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico,timerosal e similar. Em muitos casos, será preferível incluir agentes isotôni-cos, por exemplo, açúcares, tampões ou cloreto de sódio. A absorção pro-longada das composições injetáveis pode acontecer pelo uso de composi-ções de agentes que retardam a absorção, como por exemplo, monoeste-reato de alumínio e gelatina.
Soluções estéreis injetáveis são preparadas incorporando oscompostos da invenção na quantidade requerida no solvente apropriado comvários dos outros ingredientes enumerados acima, como requerido, seguidospor esterilização do filtro. No caso de pós estéreis para a preparação de so-luções estéreis injetáveis, os métodos preferidos de preparação são técnicasde secagem a vácuo, e secagem por congelamento, o que dá um pó do in-grediente ativo mais qualquer ingrediente desejado adicional presente nassoluções estéreis previamente filtradas.
Para administração tópica, os compostos da invenção podemser aplicados em forma pura. No entanto, será geralmente desejável admi-nistrá-los à pele como composições ou formulações, em combinação comum carreador dermatologicamente aceitável, o qual pode ser um sólido ouum líquido.
Carreadores sólidos úteis incluem sólidos finamente divididoscomo talco, argila, celulose microcristalina, sílica, alumina e similar. Outroscarreadores sólidos incluem nanopartículas ou micropartícuias poiiméricasnão-tóxicas. Carreadores líquidos úteis incluem água, alcoóis ou glicóis oumisturas água/álcool/glicol, onde os compostos da invenção podem ser dis-solvidos ou dispersos em níveis eficazes, opcionalmente com a ajuda detensoativos não-tóxicos. Adjuvantes tal como fragrâncias e agentes antimi-crobianos adicionais podem ser adicionados para otimizar as propriedadespara um determinado uso. As composições líquidas resultantes podem seraplicadas a partir de almofadas absorventes, usadas para impregnar banda-gens ou outros curativos, e pulverizadas na área afetada usando sprays tipobomba ou aerossol.
Espessantes tal como polímeros sintéticos, ácidos graxos, sais eésteres de ácido graxos, alcoóis graxos, celuloses modificadas ou materiaisminerais modificados podem também ser empregados com carreadores Ii-quidos para formar pastas que podem ser espalhadas, géis, unguentos, sa-bões, e similar, para aplicação direta à pele do usuário.
Exemplos de composições dermatológicas úteis que podem serusadas para aplicar os compostos da presente invenção à pele são conheci-dos na técnica; por exemplo, vide Jacquet e outros (Patente norte-americana4.608.392), Geria (Patente Norte-Americana 4.992.478), Smith e outros (Pa-tente Norte-Americana 4.559.157) e Wortzman (Patente Norte-Americana4.820.508), todas são aqui incorporadas por referência.
Dosagens úteis dos compostos de Fórmula Il podem ser deter-minadas ao comparar suas atividades in vitro e ao comparar sua atividadesin vivo em modelos animais. Métodos para a extrapolação de dosagens efi-cazes em camundongos e outros animais para seres humanos são conheci-dos na técnica; vide, por exemplo, Patente Norte-Americana 4.938.949, aqual é aqui incorporada por referência.
Por exemplo, a concentração dos compostos em uma composi-ção líquida tal como uma loção pode ser de cerca de 0.1 a cerca de 25% empeso, ou de a partir de cerca de 0,5 a cerca de 10% por peso. A concentra-ção em uma composição sólida ou semi-sólida tal como um gel ou um pópode ser de a partir de cerca de 0,1 a cerca de 5% em peso ou de a partir decerca de 0,5 a cerca de 2,5% por peso.
A quantidade dos compostos da invenção necessária para usoem tratamento irá variar não somente com o sal particular selecionado, mastambém com a via de administração, a natureza da condição sendo tratada ea idade e condição do paciente e será finalmente a critério do médico ou clí-nico acompanhante.
Dosagens e formas de administração eficazes de agentes da in-venção são convencionais. A quantidade exata (dose eficaz) do agente irávariar de indivíduo para indivíduo, dependendo, por exemplo, da espécie,idade, peso e condição geral e clínica do indivíduo, a severidade ou meca-nismo de qualquer distúrbio sendo tratado, o agente ou veículo particularusado, o método e programa de administração e similar. Uma dose terapeu-ticamente eficaz pode ser determinada empiricamente, através de procedi-mentos convencionais conhecidos daqueles versados na técnica. Vide, porexemplo, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Goodman e Gilman,Eds., Macmillan Publishing Co., New York. Por exemplo, uma dose eficazpode ser estimada inicialmente tanto em ensaios de cultura celular como emmodelos animais adequados. O modelo animal pode ser também usado paradeterminar as faixas de concentração e formas de administração apropria-das. Tal informação pode então pode ser usada para determinar doses eformas de administração úteis em humanos. Uma dose terapêutica pode sertambém selecionada por analogia a dosagens para agentes terapêuticoscomparáveis.
Um modo particular de administração e o regime de dosagemserão selecionados pelo clínico responsável pelo paciente, levando-se emconsideração as particularidades do caso (por exemplo, o indivíduo, a doen-ça, o estágio da doença envolvido e se o tratamento é profilático). O trata-mento pode envolver doses diárias e multidiárias de composto (s) duranteum período de poucos dias a meses, ou até anos.
Em geral, no entanto, uma dose adequada estará na faixa decerca de 0,01 a cerca de 500 mg/kg por dia, por exemplo, de cerca de 0,1 acerca de 500 mg/kg de peso corporal por dia, tal como de cerca de 0,1 acerca de 100 mg por quilo de peso corporal do recipiente por dia. Por exem-plo, uma dose adequada ser de cerca de 1 mg/kg, 10 mg/kg ou 50 mg/kg.
Os compostos da invenção são convenientemente administra-dos em uma forma de dosagem unitária; por exemplo, contendo de a partirde cerca de 0,0005 a cerca de 500 mg, de a partir de cerca de 0,01 a cercade 50 mg, de a partir de cerca de 0,05 a cerca de 10 mg ou de a partir decerca de 5 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária.
Os compostos da invenção podem ser administrados para atin-gir as concentrações de pico no plasma, por exemplo, de cerca de 0,5 a cer-ca de 7 5 μΜ, a cerca de 1 a 50 μΜ, cerca de 2 a cerca de 30 μΜ ou cercade 5 a cerca de 25 μΜ. As concentrações no plasma desejáveis exemplaresincluem pelo menos ou não mais do que 0,25, 0,5, 1,5, 10, 25, 50, 75, 100ou 200 μΜ. Isto pode ser atingido, por exemplo, pela injeção intravenosa deuma solução a 0,05 a 5% dos compostos da presente invenção, opcional-mente em solução salina, ou administradas oralmente como um bolo con-tendo cerca de 1-1000 mg dos compostos. Níveis de sangue desejáveis po-dem ser mantidos pela infusão contínua para fornecer 0,0005 a cerca de 25mg por quilo de peso corporal por hora, por exemplo, pelo menos ou nãomais do que 0,0005, 0,005, 0,05, 0,5, 5 ou 25 mg/kg/h. Alternativamente, taisníveis podem ser obtidos por infusões intermitentes contendo de a partir decerca de 0,002 a cerca de 100 mg por kg de peso corporal, por exemplo ,pelo menos ou não mais do que 0,002, 0,02, 0,2, 2,20, 50 ou 100 mg doscompostos ou kg de peso corporal.
Os compostos da invenção podem ser apresentados de maneiraconveniente em uma dose única ou como doses divididas administradas emintervalos apropriados, por exemplo, como duas, três, quatro ou mais subdo-ses por dia. A subdose em si pode ser ainda dividida, por exemplo, em umnúmero de administrações espaçadas diferentes; tal como inalações múlti-plas de um insuflador.
EXEMPLO: FORMULAÇÃO INTRAVENOSA
Um composto aqui descrito, por exemplo, composto A51 ouA52, pode estar em uma formulação adequada para dosagem intravenosa.Em uma modalidade, o composto é dissolvido em a partir de cerca de 10% acerca de 25% de dimetilsulfóxido (DMSO). Solução salina tamponada comfosfato 1X (PBS) é depois misturada na solução como o equilíbrio, e a solu-ção é sonificada com um sonificador de banho com água até estar homogê-nea.
Em uma concentração de composto de 1,5 mg/mL, 5 minutos desonificação podem ser suficientes para dissolver o composto. Em uma con-centração de composto de 2 mg/mL, mais do que 5 minutos de sonificaçãopodem ser necessários para dissolver o composto e o polietileno glicol podeser adicionado para manter o composto em suspensão. Por exemplo, PEG-400 (um polietileno glicol) a 5 a 40%, tal como, PEG-400 a 5-10%, pode seradicionado.
Foi verificado que a solução acima, incluindo ou A51 ou A52,era estável em temperatura ambiente por pelo menos uma semana.
Antes da administração, a solução acima deve ser sonificadapor alguns minutos. Um volume de administração máximo apropriado paracamundongos foi verificado ser 0,2 ml_.
Quando administrada a camundongos, foram observadas a du-reza da pele e irritação da pele em torno do local da injeção, e isto foi atribu-ído ao uso de DMSO. Embora compostos A51 e A52 sejam solúveis em e-tanol, o etanol foi verificado reduzir a estabilidade dos compostos in vivo.
Por um período de 2 semanas seguindo a administração da so-lução acima, os camundongos foram observados perder 15% de peso docorpo.
EXEMPLO: FORMULAÇÃO ORAL
Um composto aqui descrito, por exemplo, composto A51 ouA52, pode estar em uma formulação adequada para administração oral. Emuma modalidade, o composto é dissolvido em DMSO a 100%.
Produtos químicos adicionais podem ser adicionados, tal comocarboximetilcelulose, um polissorbato ou água. Por exemplo, os componen-tes da solução outros que não A51 ou A52 podem estar presentes em con-centrações de cerca de 10% a cerca 20% de DMSO, de cerca de 1% a cercade 2% de carboximetilcelulose (CMC) e Tween 80 a 1% (um polissorbato),com o equilíbrio sendo água. A concentração de composto A51 ou A52 naformulação oral pode ser de cerca de 1,5 mg/mL. A solução é mecanicamen-te homogeneizada por pelo menos 30 segundos. O composto A51 ou A52foi verificado ficar em suspensão por algumas horas e, portanto, a formula-ção oral deve ser administrada dentro de algumas horas de preparação.
Quando mais que de 2% de carboximetilcelulose (CMC) foramincluídos na solução, a formulação foi verificada ser muito viscosa, de modoque quando administrada a um animal de teste com uma seringa de gava-gem, muito da formulação foi deixado nas paredes da seringa, prevenindoadministração precisa do fármaco. Uma solução de DMSO a 10% que inclu-ía CMC e Tween 80 foi verificada manter o composto em suspensão quandohomogeneização mecânica foi aplicada. Isto é, mais do que DMSO a 10%não foi necessário. Um mínimo de DMSO deve ser usado, porque foi verifi-cado que irritava os camundongos, e estava associado com a perda de maisde 10% de peso do corpo dos camundongos em um período de 2 semanasseguindo a administração.
Um volume máximo apropriado de administração para camun-dongos foi verificado ser 0,2 mL.
A meia-vida do composto foi verificada ser mais longa quandoele foi administrado intravenosamente do que quando administrado oralmen-te. No entanto, doses diárias orais resultaram em uma concentração no sorode estado uniforme aceitável do composto, comparável à concentração uni-forme vista com bicatulamida. A administração oral pode ser mais conveni-ente que a administração intravenosa.
Os compostos A51 e A52 têm um efeito benéfico sobre tumoresem um ensaio in vivo administrados como descrito.
As modalidades ilustradas e descritas neste relatório descritivopretendem somente ensinar aqueles versados na técnica a melhor maneiraconhecida dos inventores de fazer e usar a invenção. Nada neste relatóriodescritivo deve ser considerado como limitador do escopo da presente in-venção. Todos os exemplos apresentados são representativos e não-limitativos. As modalidades acima descritas da invenção podem ser modifi-cadas ou variadas, sem se afastar da invenção, conforme compreendido poraqueles versados na técnica à luz dos ensinamentos acima. Deve então sercompreendido que, dentro do escopo das reivindicações e seus equivalen-tes, a invenção poder ser praticada de outra maneira que não especifica-mente descrito.

Claims (37)

1. Composto de acordo com a fórmula Il<formula>formula see original document page 41</formula>Fórmula Ilonde Het compreende uma unidade heterocíclica de 5 ou 6 áto-mos,onde AeB são independentemente selecionados de oxigênio,enxofre e N-Rg,onde Rg é selecionado de hidrogênio, arila, arila substituída, al-quila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinilasubstituída, alquila halogenada, alquenila halogenada, alquinila halogenada,arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, heterocíclico aromático ou não-aromático, heterocíclico aromático ou não-aromático substituído, cicloalquila,cicloalquila substituída, SO2Rn, NRnR12,. NR12(CO)ORn, NH(CO)NR11Ri2,NR12(CO)R11, O(CO)R11, O(CO)OR11, O(CS)R11, NR12(CS)R11iNH(CS)NR11R12 ou NR12(CS)OR11,onde R11 β R12 são independentemente selecionados de hidro-gênio, alquila, alquila substituída, alquenila ou alquenila substituída, alquinilaou alquinila substituída, arila, arila substituída, arilalquila, arilalquenila, arilal-quinila, heterocíclico aromático ou não-aromático ou heterocíclico aromáticoou não-aromático substituído,onde R11 e Ri2 podem ser conectados para formar um ciclo quepode ser heterocíclico aromático ou não-aromático, heterocíclico aromáticosubstituído, cicloalquila ou cicloalquila substituída,onde R1 é selecionado de hidrogênio, arila, arila substituída, al-quila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinilasubstituída, alquila halogenada, alquenila halogenada, alquinila halogenada,arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, heterocíclico aromático ou não-aromático, heterocíclico aromático ou não-aromático substituído, cicloalquila,cicloalquila substituída, SO2R11, NRnRi2, NR12(CO)OR11, NH(CO)NR11Ri2,NR12(CO)R11, O(CO)R11, O(CO)OR11, O(CS)R11, NR12(CS)R11,NH(CS)NRnR12 ou NR12(CS)OR11,onde R2 e R3 são independentemente selecionados de hidrogê-nio, arila, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquim-la, alquinila substituída, alquila halogenada, alquenila halogenada, alquinilahalogenada, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, heterocíclico aromático ounão-aromático, heterocíclico aromático ou não-aromático substituído, ciclo-alquila, ou cicloalquila substituída, ou, junto com o carbono ao qual eles es-tão ligados, formam um ciclo que pode ser cicloalquila, cicloalquila substituí-da, heterocíclico aromático ou não-aromático, heterocíclico aromático ounão-aromático substituído;onde R1 e R2 podem ser conectados para formar um ciclo quepode ser heterocíclico aromático ou não-aromático, heterocíclico aromáticoou não-aromático substituído.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde R1 é sele-cionado do grupo consistindo em alquila, alquila substituída, alquenila e al-quenila substituída.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde R1 é sele-cionado do grupo consistindo em arila e arila substituída.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, onde R1 é arilasubstituída por pelo menos um átomo de flúor.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde R1 é umanel heterocíclico aromático ou não-aromático de 5 a 8 membros.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1,onde R2 e R3 são independentemente selecionados do grupoconsistindo em metila, etila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila,fluormetila, clorometila e bromometila.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1,onde A e B são independentemente selecionados do grupo con-sistindo em oxigênio e enxofre.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1,onde Het compreende uma unidade heterocíclica de 6 átomos,onde a unidade heterocíclica compreende 1 ou 2 heteroátomosindependentemente selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxi-gênio ou enxofre,onde Het compreende O ou 1 substituinte ligado duplo na unida-de heterocíclica selecionada do grupo consistindo em oxigênio e enxofre; onde Het compreende de a partir de 3 a 4 substituintes ligadossimples na unidade heterocíclica selecionados do grupo consistindo em hi-drogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquini-la, alquinila substituída, arila, arila substituída, arilalquila, arilalquenila, arilal-quinila, alquila halogenada, alquenila halogenada, alquinila halogenada, ha-logênio, CN, NO2, ORn, SR11, NRnR12, NH(CO)ORn, NH(CO)NR11R12,NR^12(CO)R^11, O(CO)R^11, O(CO)OR^11, O(CS)R^11, NR^12(CS)R^11,NH(CS)NR^11R^12, NR1^2(CS)OR^11,onde um substituinte ligado simples pode ser conectado a outrosubstituinte ligado simples para formar um ciclo que é aromático, aromáticosubstituído, heterocíclico aromático ou não-aromático, heterocíclico aromáti-co ou não-aromático substituído, cicloalquila ou cicloalquila substituída.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8,onde Het é selecionado do grupo consistindo em anéis de 6membros dos compostos<formula>formula see original document page 43</formula>onde R^4, R^5, R^6 e R^7 são independentemente selecionados dogrupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, al-quenila substituída, alquinila, alquinila substituída, arila, arila substituída, ari-lalquila, arilalquenila arilalquinila, alquila halogenada, alquenila halogenada,alquinila halogenada, halogênio, CN, NO2, OR11, SR11, NRnR12,NH(CO)OR^11, NH(CO)NR^11R^12, NR1^2(CO)R^1l O(CO)R^1l O(CO)OR^11,O(CS)Rn1 NR12(CS)Rh, NH(CS)NR11R12, NR12(CS)OR11,onde qualquer um de R4, R5, R6 e R7 pode ser conectado aqualquer um de R4, R5, R6 e R7 para formar um ciclo que pode ser aromáti-co, aromático substituído, heterocíclico aromático ou não-aromático, hetero-cíclico aromático ou não-aromático substituído, cicloalquila ou cicloalquilasubstituída.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9,onde R4 é selecionado do grupo consistindo em CN e NO2,onde R5 é selecionado do grupo consistindo em trifluormetila,alquila halogenada, alquenila halogenada, alquinila halogenada e halogênio,eonde R6 e R7 são independentemente selecionados do grupoconsistindo em hidrogênio, alquila e/ou halogênio.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10,onde R5 é selecionado do grupo consistindo em trifluormetila eiodo eonde R6 e R' são independentemente selecionados do grupoconsistindo em hidrogênio e halogênio.
12. Composto de acordo com a reivindicação 9,onde Het é selecionado do grupo consistindo em<formula>formula see original document page 44</formula>
13. Composto de acordo com a reivindicação 12 tendo a fórmula<formula>formula see original document page 44</formula>
14. Composto de acordo com a reivindicação 1,onde Het compreende uma unidade heterocíclica de 5 átomos,onde a unidade heterocíclica compreende 1 ou 2 heteroátomosindependentemente selecionados do grupo consistindo em enxofre, oxigê-nio, nitrogênio e NR8,onde Re é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, al-quila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinilasubstituída, arila, arila substituída, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, alqui-la halogenada, alquenila halogenada, alquinila halogenada, halogênio,(CO)R11, (CO)OR11, (CS)R11, (CS)OR11,onde Het compreende de a partir de 2 a 3 substituintes ligadossimples na unidade heterocíclica selecionada do grupo consistindo em hi-drogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquini-la, alquinila substituída, arila, arila substituída, arilalquila, arilalquenila, arilal-quinila, alquila halogenada, alquenila halogenada, alquinila halogenada, ha-logênio, CN, NO2, OR11, SR11, NR11R12, NH(CO)OR11, NH(CO)NR11R12,NR12(CO)R11, O(CO)R11, O(CO)OR11, O(CS)R11, NR12(CS)R11,NH(CS)NR11R12, NR12(CS)OR11,onde um substituinte ligado simples pode ser conectado a outrosubstituinte ligado simples para formar um ciclo que é aromático, aromáticosubstituído, heterocíclico aromático ou não-aromático, heterocíclico aromáti-co ou não-aromático substituído, cicloalquila ou cicloalquila substituída.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14,onde Het é selecionado do grupo consistindo em anéis de 5membros dos compostos<formula>formula see original document page 45</formula>onde FU1 Rs e R6 são independentemente selecionados do gru-po consistindo em hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenilasubstituída, alquinila, alquinila substituída, arila, arila substituída, arilalquila,arilalquenila, ariialquinila, alquila halogenada, alquenila halogenada, alquinilahalogenada, halogênio, CN, NO2, OR11, SR11, NR11R12, NH(CO)OR11,NH(CO)NR11R12, NR12(CO)R11, O(CO)R11, O(CO)ORir, O(CS)R11,NR12(CS)R11, NH(CS)NR11R12, NR12(CS)OR11,onde qualquer um de R4, Rs e R6 pode ser conectado a qual-quer um de R4, Rs e R6 para formar um ciclo que pode ser aromático, aromá-tico substituído, heterocíclico aromático ou não-aromático, heterocíclico a-romático ou não-aromático substituído, cicloalquila ou cicloalquila substituí-da,onde X é selecionado de enxofre, oxigênio e NR8, eonde R8 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, al-quila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinilasubstituída, arila, arila substituída, arilalquila, arilalquenila, ariialquinila, alqui-la halogenada, alquenila halogenada, alquinila halogenada, halogênio,(CO)R11, (CO)OR11, (CS)R11 e (CS)OR11.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15,onde R4 é selecionado do grupo consistindo em CN e NO2,onde R5 é selecionado do grupo consistindo em trifluormetila,alquila halogenada, alquenila halogenada, alquinila halogenada e halogênio,eem que R6 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio,alquila e halogênio.
17. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1,ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um carreador, diluente ou ad-juvante farmaceuticamente aceitável.
18. Método para tratamento de uma doença ou distúrbio relacio-nado à atividade de receptor nuclear compreendendo administrar uma com-posição farmacêutica como definido na reivindicação 17.
19. Método para tratamento de um distúrbio hiperproliferativocompreendendo administrar um composto como definido na reivindicação 1,ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, a um indivíduo com necessida-de de tal tratamento, deste modo tratando o distúrbio hiperproliferativo.
20. Método de acordo com a reivindicação 19, em que o com-posto da reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, é ad-ministrado em uma dosagem na faixa de a partir de cerca de 0,01 mg por kgde peso do corpo por dia a cerca de 500 mg por kg de peso do corpo pordia.
21. Método de acordo com a reivindicação 19, em que o com-posto da reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, é ad-ministrado em uma dosagem na faixa de a partir de cerca de 0,1 mg por kgde peso do corpo por dia a cerca de 200 mg por kg de peso do corpo pordia.
22. Método de acordo com a reivindicação 19, em que o com-posto da reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, é ad-ministrado em uma dosagem na faixa de a partir de cerca de 1 mg por kg depeso do corpo por dia a cerca de 50 mg por kg de peso do corpo por dia.
23. Método de acordo com a reivindicação 19, em que o com-posto de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamenteaceitável, é administrado em uma dosagem de cerca de 10 mg por kg depeso do corpo por dia.
24. Método de acordo com a reivindicação 19, em que o distúr-bio hiperproliferativo é câncer de próstata sensível a hormônio ou câncer depróstata refratário a hormônio.
25. Método de acordo com a reivindicação 19, em que o com-posto da reivindicação 1 é administrado através de injeção intravenosa, atra-vés de injeção em tecido, intraperitonealmente, oralmente ou nasalmente.
26. Método de acordo com a reivindicação 19, em que o com-posto da reivindicação 1 tem uma forma selecionada do grupo consistindoem uma solução, dispersão, suspensão, pó, cápsula, comprimido, pílula,cápsula de liberação com o tempo, comprimido de liberação com o tempo epílula de liberação com o tempo.
27. Composto ou método como definido em qualquer uma dasreivindicações anteriores, em que o composto é um antagonista de um re-ceptor nuclear.
28. Composto ou método como definido em qualquer uma dasreivindicações anteriores, em que o composto é um antagonista de um re-ceptor de androgênio.
29. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17,em que o composto é A51.
30. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17,em que o composto é A52.
31. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17compreendendo uma solução de sulfóxido de dimetila e solução salina tam-ponada com fosfato.
32. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17compreendendo polietileno glicol.
33. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17,em que o composto está em uma concentração de a partir de cerca de 0,15mg/mL a cerca de 15 mg/mL e em que o sulfóxido de dimetila é de a partirde cerca de 10% a cerca de 25% da solução.
34. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17,em que o composto está em uma concentração de cerca de 1,5 mg/mL.
35. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17compreendendo uma solução de sulfóxido de dimetila, uma carboximetilcelu-lose, um polissorbato e água.
36. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 35,em que o sulfóxido de dimetila é de a partir de cerca de 10% a 20% da solu-ção, em que a carboximetilcelulose é de a partir de cerca de 1% a cerca de-2% da solução e em que o polissorbato é de a partir de cerca de 0,05% acerca de 0,2% da solução.
37. Método para tratamento de um distúrbio hiperproliferativocompreendendo administrar composto A51 ou A52, ou um seu sal farmaceu-ticamente aceitável, a um indivíduo com necessidade de tal tratamento, des-te modo tratando o distúrbio hiperproliferativo.
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