BRPI0720524A2 - Compostos derivados de sulfonamida, processo para a fabricação destes, composições farmacêuticas que o compreedem, método para o tratamento terapêutico e/ou profilático de doenças que são moduladas por inibidores de l-cpt1 e uso dos compostos. - Google Patents

Compostos derivados de sulfonamida, processo para a fabricação destes, composições farmacêuticas que o compreedem, método para o tratamento terapêutico e/ou profilático de doenças que são moduladas por inibidores de l-cpt1 e uso dos compostos. Download PDF

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BRPI0720524A2 BRPI0720524-4A BRPI0720524A BRPI0720524A2 BR PI0720524 A2 BRPI0720524 A2 BR PI0720524A2 BR PI0720524 A BRPI0720524 A BR PI0720524A BR PI0720524 A2 BRPI0720524 A2 BR PI0720524A2
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amino
carbonyl
benzenesulfonyl
methoxy
acetic acid
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BRPI0720524-4A
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Grenz Simona M Ceccarelli
Ulrike Obst Sander
Patrizio Mattei
Odile Chomienne
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Hoffmann La Roche
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Description

COMPOSTOS DERIVADOS DE SULFONAMIDA, PROCESSO PARA A FABRICAÇÃO DESTES, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE O COMPREENDEM, MÉTODO PARA O TRATAMENTO TERAPÊUTICO E/OU PROFILÁTICO DE DOENÇAS QUE SÃO MODULADAS POR INIBIDORES DE L-CPTl E USO DOS COMPOSTOS.
A invenção está relacionada com novos derivados de sulfonamida de fórmula (!)
R
15
20
25
R
(D
em que
X
Y
R1
Rz
é -NHC(O)- ou -C(O)NH-;
é -C(R4Rs)-, -C (R4R5) C (R6R7) -C(R4R5)C(R6R7)C(R8Rs)- , -C (R4R5) C (R6R7) C (R8R9) C (R10R11) - ou CR4=CR6-; é arila ou heteroarila, onde a arila ou heteroarila é substituída com
-C (R12R13)
R-
[C(R14R15)InC(O)R16, e onde a arila ou heteroarila, além disso, é opcionalmente substituída com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de alquila inferior, hidroxila, halogênio, alcoxila inferior, fluoro- alquila inferior e fluoro-alcoxila inferior; é hidrogênio, alquila inferior, hidroxila, halogênio, alcoxila inferior, fluoro-alquila inferior ou fluoro-alcoxila inferior; é arila que é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de halogênio, ciano, hidroxila, alquila inferior, fluoro-alquila inferior, alcoxila inferior, fluoro-alcoxila inferior, alquila-C(O) inferior, alquila-C(0)-NH
inferior, alquila-C(0)-N(alquila inferior)
inferior, alquila-S(0)2 inferior, NH2-S(O)2, N (H, alquila inferior)-S(0)2, N(alquila inferior)2- S(O)2, NH2-C(O), N(H, alquila inferior)-C (0) ,
N(alquila inferior)2-C(0) e alcoxila-C(0)
inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída com hidroxila, alcoxila inferior, NH2, N(H, alquila inferior) ou N(alquila inferior)2;
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R11, independentemente um do outro, são hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alcoxila inferior, fluoro-alquila inferior, fluoro-alcoxila inferior, hidroxila ou hidroxila-alquila inferior;
R12, R13, R14 e R15, independentemente um do outro, são hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alcoxila inferior, fluoro-alquila inferior, fluoro-alcoxila inferior, hidroxila, hidroxila-alquila inferior; ou
R13 é H e R12 é - (CH2) i_3- e forma uma ponte com a arila ou heteroarila, a qual o -
C (R12R13) [C (R14R15) ] nC (0) OR16 está ligado;
R16 é hidrogênio ou alquila inferior; n é O ou I;
e ésteres e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Além disso, a invenção está relacionada a um 5 processo para fabricação dos compostos acima, preparações farmacêuticas que contêm tais compostos, bem como ao uso destes compostos para a produção de preparações farmacêuticas.
Altos níveis de Ácidos Graxos Livres (FFA - Free Fatty Acids) levam a um aumento da β-oxidação mitocondrial hepática, que é crucial para conduzir a gliconeogênese eficiente. A oxidação mitocondrial de FFA de cadeia longa requer a intervenção de duas membranas ligadas à palmitoiltransferases dependentes de carnitina (CPTs). A CPT1, enzima da membrana mitocondrial externa, catalisa a formação de acilcarnitinas de cadeia longa. As isoformas CPTl hepática (L-CPTl) e muscular (M-CPTl) são codificadas por dois genes diferentes e inibidas por malonil-CoA. 0 domínio N-terminal de L-CPTl confere sua sensibilidade mais baixa a malonil-CoA. A CPT2, enzima da membrana mitocondrial interna, reconverte acilcarnitinas de cadeia longa em ésteres de acilCoA de cadeia longa As acilCoAs de cadeia longa são, em seguida, β-oxidadas a acetil-CoA, que ativam a piruvato carboxilase e gliconeogênese. De acordo com o mecanismo de ação descrito acima, substâncias farmaceuticamente ativas que inibem L-CPTl reduzem a β-oxidação hepática, consequentemente inibem a gliconeogênese e, portanto, agem contra a hiperglicemia.
A presente invenção diz respeito a novos compostos que inibem a atividade de carnitina palmitoil 5 transferase hepática I (L-CPTl). Os compostos da presente invenção podem ser usados como agentes farmaceuticamente ativos que são úteis na prevenção e/ou tratamento de doenças que são moduladas por inibidores de L-CPT1, particularmente doenças que estão 10 relacionadas à hiperglicemia e/ou distúrbios de tolerância a glicose. Tais doenças incluem, por exemplo, diabetes e patologias associadas, diabetes mellitus não insulino-dependente (também relacionada à diabetes tipo II), obesidade, hipertensão, síndrome de 15 resistência a insulina, síndrome metabólica, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, doença do fígado gorduroso, aterosclerose, insuficiência cardíaca congestiva e insuficiência renal.
A menos que indicado o contrário, as definições seguintes são estabelecidas para ilustrar e definir o significado e escopo dos vários termos usados para descrever a invenção aqui.
Neste relatório o termo "inferior" é usado para se referir a um grupo que consiste de um a sete, preferencialmente de um a quatro átomo(os) de carbono.
O termo "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo, com flúor, cloro e bromo sendo preferidos. O termo "alquila", individualmente ou em combinação com outros grupos, refere-se a um radical monovalente de hidrocarboneto alifático saturado de cadeia normal ou ramificada, com um a vinte átomos de 5 carbono, preferencialmente de um a dezesseis átomos de carbono, mais preferencialmente de um a dez átomos de carbono. Os grupos de alquila inferior como definidos abaixo são os grupos de alquila preferidos. Os grupos de alquila podem opcionalmente ser substituídos por 10 hidroxila, alcoxila inferior, NH2, N (H, alquila inferior) ou N (alquila inferior)2. A menos que determinado especificamente o contrário, grupos de alquila não substituídos são preferidos.
O termo "alquila inferior", individualmente ou em combinação com outros grupos, refere-se a um radical monovalente de alquila de cadeia normal ou ramificada de um a sete átomos de carbono, preferencialmente de um a quatro átomos de carbono. Este termo é, além disso, exemplificado por radicais tais como metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, s-butila, t-butila e semelhantes. Grupos de alquila inferior podem opcionalmente ser substituídos por hidroxila, alcoxila inferior, NH2, N (H, alquila inferior) ou N(alquila inferior)2· A menos que especificamente determinado o contrário, grupos de alquila inferior não substituídos são preferidos.
O termo "cicloalquila" refere-se a um radical carbocíclico monovalente com 3 a 10 átomos de carbono, preferencialmente com 3 a 6 átomos de carbono, tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila.
0 termo "fluoro-alquila inferior" refere-se a 5 grupos de alquila inferior que são mono- ou multiplamente substituídos com flúor. Exemplos de grupos de fluoro-alquila inferior são, por exemplo, CFH2, CF2H, CF3, CF3CH2, CF3(CH2)2, (CF3)2CH e CF2H-CF2.
0 termo "alcoxila" refere-se ao grupo R7-O-, em que R' é uma alquila. 0 termo "alcoxila inferior" refere-se ao grupo R'-0-, em que R' é uma alquila inferior.
0 termo "fluoro-alcoxila inferior" refere-se ao grupo R"-0-, em que R" é fluoro-alquila inferior. Exemplos de grupos de fluoro-alquila inferior são, por exemplo, CFH2-O, CF2H-O, CF3-O, CF3CH2-O, CF3(CH2)2-O, (CF3)2CH-O e CF2H-CF2-O.
0 termo "isóstero ácido" refere-se a grupos que possuem aspectos eletrônicos e estéricos similares a de 20 um ácido carboxílico, ou que são conhecidos no estado da técnica por imitarem o arranjo espacial e propriedades eletrônicas de um ácido carboxílico. Exemplos de isósteros ácidos são lH-tetrazol-5-il, 4H- [1,2,4]oxadiazol-3-il-5-ona, 4H-[1,2,4]tiadiazol-3-il- 25 5-ona, 4H-[1,2,4]oxadiazol-3-il-5-tiona, 3H-
[1,2,3,5]oxatiadiazol-4-il-2-oxido, SO3H, 3-hidróxi- isooxazol, 3-hidróxi-piran-4-ona ou P(O) (OCH2CH3)OH.
0 termo "arila", individualmente ou em combinação, diz respeito ao grupo fenila ou nafitila, preferencialmente ao grupo fenila, que pode ser opcionalmente substituído, a menos que especificamente determinado o contrário, por 1 a 5, preferencialmente 1 5 a 3, substituintes, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de halogênio, hidroxila, amino, NO2, alquila inferior, hidroxila-alquila inferior, alcoxila inferior, carboxila, carboxila- alquila inferior, H2NC(O), (H, alquila inferior)NC(0), 10 (alquila inferior) 2NC (0) , fluoro-alquila inferior, alquila-S02 inferior, alquila-S020 inferior, alquila- SO2-NH inferior, alquila-S02-N (alquila inferior) inferior, H2NSO2, (H, alquila inferior) NSO2, (alquila inferior)2NS02, ciano, heteroarila, cicloalquila, 15 fenila e fenilóxila. Os substituintes preferidos são halogênio, alquila inferior e alcoxila inferior. Além disso, grupos arila podem preferencialmente ser substituídos como definido na descrição e nas reivindicações abaixo.
0 termo "heteroarila" refere-se a um anel
monocíclico aromático com 5 a 6 membros ou a um anel bicíclico com 9 a 10 membros que pode compreender 1, 2 ou 3 átomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre, tais como furila, piridinila, 25 piridazinila, pirimidinila, pirazinila, tienila, isoxazolila, oxazolila, oxadiazolila, imidazolila, pirrolila, triazolila, tetrazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, benzoimidazolila, indolila, indazolila, benzoisotiazolila, benzoxazolila,
benzoisoxazolila e quinolinila. Os grupos de heteroarila preferidos são tiazolila, pirazolila e tiadiazolila. A menos que especificamente determinado o 5 contrário, um grupo heteroarila pode opcionalmente ter uma substituição padrão como descrito anteriormente com relação ao termo "arila". Além disso, grupos heteroarila podem ser preferencialmente substituídos como definido na descrição abaixo.
Os compostos de fórmula (I) podem formar sais
farmaceuticamente aceitáveis com bases fisiologicamente compatíveis. Exemplos de tais sais são sais alcalinos, alcalinos terrosos e de amônio tais como, por exemplo, sal de sódio, potássio, cálcio e trimetilamônio.
O termo "ésteres farmaceuticamente aceitáveis"
abrange derivados de compostos de fórmula (I), em que um grupo carboxila tenha sido convertido a um éster.
Exemplos de ésteres apropriados são os de alquila inferior, hidroxila-alquila inferior, alcoxila inferior-alquila inferior, amino-alquila inferior, mono ou di-alquila inferior-amino-alquila inferior, morfolino-alquila inferior, pirrolidino-alquila
inferior, piperidino-alquila inferior, piperazino- alquila inferior, piperazino-alquila inferior-alquila 25 inferior e ésteres de aralquila. Os ésteres preferidos são ésteres de metila, etila, propila, butila e benzila. 0 termo "ésteres farmaceuticamente aceitáveis", além disso, abrangem compostos de fórmula (I) em que os grupos hidroxila tenham sido convertidos para os ésteres correspondentes com ácidos orgânicos ou inorgânicos tais como, ácido nitrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido 5 maléico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico e semelhantes, que não sejam tóxicos a organismos vivos.
Mais detalhadamente, a presente invenção diz respeito a compostos de fórmula (!)
em que
X é -NHC(O)- ou -C(O)NH-;
Y é -C(R4Rs)-, -C (R4Rs) C (R6R7)-C(R4R5)C(R6R7)C(R8Rs)- -C (R4Rs) C (R6R7) C (R8R9) C (R10R11) - ou -CR4=CR6-;
R1 é arila ou heteroarila, onde a arila ou heteroarila é substituída com
C(r12r13) [C(R14Ris) ]nC(0)0R16, e onde a arila ou heteroarila, além disso, é opcionalmente substituída 20 com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de alquila inferior, hidroxila, halogênio, alcoxila inferior, fluoro-alquila inferior e fluoro-alcoxila inferior; R2 é hidrogênio, alquila inferior, hidroxila, halogênio, alcoxila inferior, fluoro-alquila inferior ou fluoro-alcoxila inferior;
R3 é arila que é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de halogênio, ciano, hidroxila, alquila inferior, fluoro-alquila inferior, alcoxila inferior, fluoro-alcoxila inferior, alquila-C(0) inferior, alquila-C(0)-NH inferior, alquila-C(0)- N (alquila inferior) inferior, alquila-SC>2 inferior, NH2-S(0)2, N(H, alquila inferior)-S(0)2, N(alquila inferior) 2-S02, NH2-C(O), N (H, alquila inferior)-C (0) , N(alquila inferior) 2-C (0) e alcoxila-C(0) inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída com hidroxila, alcoxila inferior, NH2, N(H, alquila inferior) ou N(alquila inferior)2;
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R11' independentemente um do outro, são hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alcoxila inferior, fluoro-alquila inferior, fluoro- alcoxila inferior, hidroxila ou hidroxila-alquila inferior;
R12, R13, R14 e R15, independentemente um do outro, são hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alcoxila inferior, fluoro-alquila inferior, fluoro-alcoxila inferior, hidroxila, hidroxila-alquila inferior; ou
R13 é H e R12 é -(CH2) 1-3- e forma uma ponte com a arila ou heteroarila, a qual o -C(R12R13) [C(R^4R15)JnC(O)OR16 está ligado; R16 é hidrogênio ou alquila inferior; n é 0 ou 1;
e sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Os compostos de fórmula (I) são, particularmente,
preferidos e sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos são preferidos e ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são particularmente preferidos, com os compostos de fórmula (I) sendo particularmente preferidos.
Os compostos de fórmula (I) podem ter um ou mais átomos de carbono assimétrico e podem, portanto, existir como uma mistura enantiomérica, mistura de estereoisômeros ou como compostos oticamente puros.
Uma modalidade preferida da presente invenção diz
respeito a compostos de fórmula (I) como descritos acima, em que X é -NH-CO-. Em tais compostos, o lado esquerdo de X, isto é, o átomo de nitrogênio, está ligado a R1.
Outros compostos preferidos da presente invenção
são aqueles, em que Y é C(R4R5)C(R6Rv)-,
C (R4R5) C (R6R7) C (R8R9) -, -C (R4R5) C (R6R7) C (R8R9) C (R10R11) - ou -CR4=CR6-, e R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R11 são como definidos acima. Mais preferencialmente, Y é 25 C (R4R5) C (R6R7) - ou -C (R4R5) C (R6R7) C (R8R9)-, e R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são como definidos acima. Todas as opções mencionadas acima para Y também constituem, particularmente, modalidades isoladas preferidas. Outra modalidade preferida da presente invenção se refere a compostos como definidos acima, em que R1 é arila ou heteroarila selecionada do grupo que consiste de tiazolila, pirazolila e tiadiazolila, em que a arila ou heteroarila é substituída com
C(R12Ris) [C(R14R15)InC(O)OR16, e em que a arila ou heteroarila, além disso, é opcionalmente substituída com alquila inferior, em que R12, R13, R14, R15, R16 e n são como definidos acima. Mais preferencialmente, R1 é 10 fenila ou uma heteroarila selecionada a partir do grupo que consiste de tiazolila e pirazolila, onde a arila ou heteroarila é substituída com
C (R12R13) [C (R14R15) ]nC (0) OR16, em que R12, R13, R14, R15, R16 e n são como definidos acima. Ainda mais preferivelmente, R1 é 4-carboximetil-fenil, A- carboximetil-tiazol-2-il ou l-carboximetil-pirazol-3-
il.
Outros compostos preferidos da presente invenção são aquele, em que R3 é hidrogênio ou alquila inferior, mais preferencialmente em que R2 é hidrogênio ou metiIa.
Além disso, os compostos como definidos acima são preferidos, em que R3 é arila que é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente 25 selecionados a partir do grupo que consiste de halogênio, alquila inferior e alcoxila inferior. Mais preferencialmente, R3 é 3,5-dimetil-fenil, 3-cloro- fenil, 2-metóxi-5-cloro-fenil ou 2-metóxi-5-metil- fenil.
Outros compostos ainda preferidos são aqueles, em que R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R11 são hidrogênio. Além disso é preferível que R12, R13, R14 e R15, independentemente um do outro, sejam hidrogênio, alquila inferior ou hidroxila; ou
R13 seja H e R12 seja -(CH2) 2-3 e forme uma ponte com a arila ou heteroarila, a qual o -
C (R12R13) [C (R14R15) ]nC (0) OR16 está ligado. No caso de R12 formar uma ponte com a arila ou heteroarila, R12 está preferencialmente ligado ao átomo do anel de arila ou heteroarila adjacente ao átomo do anel ao qual o - C (R12R13) [C (R14R15) ]nC (0) OR16 está ligado.
Preferencialmente, R12 é hidrogênio.
Preferencialmente, R13 é hidrogênio. Preferencialmente, R14 e R15 são hidrogênios. Outros compostos preferidos são aqueles em que n é 0.
Em particular, os compostos preferidos são os compostos de fórmula (!) descritos nos exemplos como compostos individuais bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, bem como ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Além disso, os substituintes como encontrados nos exemplos específicos descritos abaixo, constituem, individualmente, modalidades isoladas preferidas da presente invenção.
Os compostos preferidos de fórmula (I) são aqueles selecionados a partir do grupo que consiste de: ácido (4-{ [1-(5-cloro-2-metóxi -benzenossulfonil) -lH-indol- 6-carbonil] -amino}-fenil)- acético, ácido (4—{ [1—(2 — metóxi-5-metil -benzenossulfonil) -lH-indol-6-carbonil] -amino} -fenil)- acético, ácido (4-{[1-(3,5-dimetil- 5 benzenossulfonil) -lH-indol-6-carbonil] -amino}-fenil)- acético, ácido (4-{[1-(3-cloro-benzenossulfonil) -IH- indol-6-carbonil] -amino} -fenil)- acético, ácido (4- { [1-(2-metóxi-5-metil-benzenossulfonil) -2,3-dihidro-lH -indol-6-carbonil] -amino} -fenil)- acético, ácido (4- 10 { [1-(3,5-dimetil -benzenossulfonil) -2, 3-dihidro-lH- indol-6-carbonil] -amino} -fenil)- acético, ácido (4- {[l-(3-cloro -benzenossulfonil) -2,3-dihidro-lH-indol- 6-carbonil] -amino}-fenil)- acético, ácido (2-{[l-(3,5- dimetil -benzenossulfonil) -2,3-dihidro-lH-indol-6- 15 carbonil] -amino}-tiazol-4-il)- acético, ácido (2 — { [ 1 — (3-cloro -benzenossulfonil) -2,3-dihidro-lH-indol-6- carbonil] -amino}-tiazol-4-il)- acético, ácido (4 — { [ 1 — (5-cloro-2-metóxi -benzenossulfonil) -2, 3-dihidro-lH- indol-6-carbonil] -amino}-fenil)- acético, ácido (2- 20 { [1-(5-cloro-2-metóxi -benzenossulfonil) -2,3-dihidro- lH-indol-6-carbonil] -amino} -tiazol-4-il)- acético, ácido (2-{ [ 1-(5-cloro-2-metóxi -benzenossulfonil) -2,3- dihidro-lH-indol-6-carbonil] -amino} -5-metil-tiazol-4- il)- acético, ácido (3-{ [1-(5-cloro-2-metóxi-
benzenossulfonil) -2,3-dihidro-lH-indol -6-carbonil]
amino} -pirazol-l-il) - acético, ácido ( 4-{ [ 1-(5-cloro- 2-metóxi -benzenossulfonil) -4-metil-2,3-dihidro-lH- indol-6-carbonil] -amino}-fenil)- acético, ácido (2- {[I-(5-cloro-2-metóxi -benzenossulfonil) -4-metil-2,3- dihidro-lH-indol -6-carbonil] -amino}-tiazol-4-il)- acético, ácido (2-{ [ 1-(5-cloro -2-metóxi-
benzenossulfonil) -2,3,4,5-tetrahidro -lH-benzo[b] azepino-8-carbonil] -amino} -tiazol-4-il)- acético, ácido ( 4-{ [ 1-(2-metóxi-5-metil -benzenossulfonil)
1.2.3.4-tetrahidro-quinolino -7-carbonil] -amino} fenil)- acético, ácido (5-{[1-(2-metóxi-5-metil- benzenossulfonil) -1,2,3,4-tetrahidro -quinolino-7-
carbonil] -amino}-[1, 2,4]tiadiazol-3-il)-acético, ácido hidróxi- (4-{ [ 1-(2-metóxi-5-metil -benzenossulfonil)
1.2.3.4-tetrahidro -quinolino-7-carbonil] -amino} fenil)-acético, ácido 2-{ [1-(2-metóxi -5-metil- benzenossulfonil) -1,2,3,4-tetrahidro-quinolino-7-
carbonil] -amino} -5,6-dihidro-4H -ciclopentatiazol-4- carboxílico, ácido (2-{[1-(2-metóxi -5-metil-
benzenossulfonil) -1,2,3,4-tetrahidro -quinolino-7- carbonil] -amino} -tiazol-4-il)- acético, ácido 2 — ( 4 — { [1-(2-metóxi-5-metil -benzenossulfonil) -1,2,3,4- tetrahidro-quinolino -7-carbonil]-amino} -fenil)- propiônico, ácido 2-{[1-(2-metóxi-5-metil-
benzenossulfonil) -1,2,3,4-tetrahidro-quinolino-7-
carbonil] -amino} -4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4- carboxílico, e ácido {4-[1-(5-cloro-2-metóxi- benzenossulfonil) -1,2,3,4-tetrahidro-quinolino-7-il carbamoil] -fenil} acético, e ésteres e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Particularmente, os compostos preferidos de fórmula (I) são aqueles selecionados a partir do grupo que consiste de: ácido (2-{[1-(3,5-dimetil- benzenossulfonil) -2,3-dihidro-lH-indol-6-carbonil]
5 amino} - tiazol-4-il)- acético, ácido (2-{ [ 1-(3-cloro- benzenossulfonil) -2,3-dihidro-lH-indol-6-carbonil] amino} - tiazol-4-il)- acético, ácido (4-{ [1-(5-cloro-
2-metóxi -benzenossulfonil) -2,3-dihidro-lH-indol-6- carbonil] -amino}-fenil)-acético, ácido (2-{[1-(5-cloro 10 -2-metóxi -benzenossulfonil) -2,3-dihidro-lH-indol-6- carbonil] -amino} - tiazol-4-il)- acético, ácido (3- {[1-(3-cloro-benzenossulfonil) -2,3-dihidro-lH-indol-6- carbonil] -amino} - pirazol-l-il)- acético, ácido (4- {[1-(5-cloro-2-metóxi -benzenossulfonil) -4-metil-2,3- 15 dihidro-lH-indol-6-carbonil] -amino} - fenil)- acético, ácido (2-{ [ 1- (5-cloro-2-metóxi-benzenossulfonil) -A- metil-2,3-dihidro-lH-indol-6-carbonil] -amino}
tiazol-4-il)- acético, ácido (4-{ [ 1-(2-metóxi-5-metil- benzenossulfonil) -1,2,3,4-tetrahidro -quinolino-7- 20 carbonil] -amino} - fenil)- acético, ácido (2 — { [1— (2 — metóxi-5-metil -benzenossulfonil) -1,2,3,4-tetrahidro- quinolino-7-carbonil] -amino} - tiazol-4-il)- acético, e ésteres e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Deve-se considerar que os compostos de fórmula
geral (I) na presente invenção podem ser derivatizados em grupos funcionais para proverem derivados que são capazes de se converterem aos compostos originais in vivo.
A invenção adicionalmente diz respeito a um processo para a fabricação de compostos de fórmula (I) 5 como definidos acima, onde o processo compreende reagir um composto de fórmula (IV)
com um composto de fórmula Cl-SO2-R3 , em que R1, R2, R3, XeY são como definidos acima.
A reação de um composto de fórmula (IV) com um
composto de fórmula Cl-SO2-R3 pode ser realizada sob condições bem conhecidas por uma pessoa versada na técnica. Por exemplo, o composto de fórmula (IV) é reagido com um composto de fórmula Cl-SO2-R3 em 15 solventes anidros tais como, diclorometano, tetrahidrofurano, acetonitrila tolueno e misturas dos mesmos ou na ausência de solventes, em temperaturas entre OC e 110°C, opcionalmente na presença de uma base como trietilamina, di-isopropiletilamina ou 20 piridino.
A presente invenção também diz respeito a compostos de fórmula (I) como definidos acima, quando preparados por um processo como descrito acima.
Os compostos de fórmula (IV) e Cl-SO2-R3 podem ser preparados por métodos conhecidos no estado da técnica 10
15
ou como descritos abaixo ou em analogia aos mesmos. A menos que indicado o contrário, R1, R2, R3, XeY são como descritos acima.
Os compostos de fórmula (I), onde Y é -CR4=CR6 e X é NHC(O)-, são parte da presente invenção e são representados pela fórmula geral (II)
R
(II)
Os compostos de fórmula geral (II) podem ser preparados de acordo com o esquema geral 1:
Rc +
Etapa 1
NH,
Etapa 2
Eíapa 3
Esquema 1
Na etapa 1, esquema 1, ácidos indol-6-carboxílicos de fórmula geral 1 são acoplados a um derivado de amina protegido apropriado 2 de acordo com métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica, por exemplo, formação de amida usando um reagente de acoplamento. A reação é tipicamente realizada em solventes apróticos tais como, diclorometano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, N-
metilpirrolidinona e misturas dos mesmos em temperaturas entre O0C e 600C na presença ou ausência 5 de uma base tal como trietilamina, di- isopropiletilamina ou 4-(dimetilamino)-piridino. Os agentes de acoplamento usados tipicamente são N,N- diciclohexilcarbodiimida, hidrocloreto de l-(3- dimetilaminopropil) -3-etil-carbodiimida, O-
(benzotriazol-l-il) -N,N,N',N'-tetrametilurônio
hexafluoro-fosfato, O-(7-azabenzotriazol-l-il)-
N, N,N',N'-tetrametilurônio hexafluoro-fosfato e bromo- tris-pirrolidino-fosfônio hexafluorofosfato. Na etapa
2, esquema 1, as amidas de ácido indol-6-carboxílico 3 são convertidas aos derivados de sulfonamidas 4 de acordo com métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo, sulfonilação do indol-NH. A reação é tipicamente realizada com cloretos de sulfonila como agentes de sulfonilação na presença de uma base orgânica ou inorgânica, como por exemplo, terc-butilato de potássio, hidreto de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio ou semelhantes. Em casos onde uma base inorgânica é usada, condições de transferência de fase podem ser aplicadas com um catalisador de transferência de fase apropriado como, por exemplo, hidrogenossulfato de tetrabutilamônio, hidróxido de tetrabutilamônio e brometo de tetrabutilamônio. Na etapa 3, esquema 1, o ácido carboxílico protegido embutido no grupo R da estrutura 4 é desprotegido para gerar os compostos finais de fórmula geral (II) . As condições de desproteção são escolhidas com base na natureza do grupo de proteção e podem envolver 5 hidrólise simples em condições básicas e meio aquoso, de acordo com métodos bem conhecidos na técnica, tais como hidrólise ácida com ácidos minerais aquosos, desproteção ácida com ácidos de minerais em solventes não aquosos, ou métodos de desproteção com base no 10 estado da técnica e na natureza do grupo de proteção.
Os compostos de fórmula geral (I), onde Y é - C(R4R5)C(R6Rt)-, R5 e R7 são hidrogênios e X é -NHC(O)-, são parte da invenção e são representados pela fórmula geral (III)
Os compostos de fórmula geral (III) podem ser preoarados de acordo com o método resumido no esauema
,2
(III)
15 Na etapa 1, esquema 2, os compostos de fórmula geral 3 são reduzidos as indolinas correspondentes de fórmula geral 5 de acordo com métodos bem conhecidos por uma pessoa versada na técnica, por exemplo, redução 5 parcial de indol. A reação é tipicamente realizada em solventes próticos tais como ácido acético, ácido trifluoroacético e misturas dos mesmos em temperaturas entre O0C e 300C. Reagentes de redução tipicamente usados são cianoborohidreto de sódio,
triacetoxiborohidreto de sódio e borohidreto de sódio. Na etapa 3, esquema 2, os compostos obtidos de fórmula geral 5 são convertidos em suas sulfonamidas correspondentes de fórmula geral 6, usando métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica, por 15 exemplo, sulfonilação de aminas com cloretos de sulfonila. A reação é tipicamente realizada em solventes anidros tais como, diclorometano, tetrahidrofurano, acetonitrila, tolueno e misturas dos mesmos, ou na ausência de um solvente, em temperaturas 20 entre 0°C e IlO0Cf opcionalmente na presença de uma base como trietilamina, di-isopropiletilamina ou piridino. Na etapa 3, esquema 2, o ácido carboxílico protegido embutido no grupo R da estrutura 6 é desprotegido para gerar os compostos finais de fórmula 25 geral (III), em analogia ao que é descrito para o esquema 1, etapa 3.
Os compostos de fórmula geral (I), onde Y é - C(R4R5)C(R6R7)-, -(R4R5)C(R6R7)C(R8Rs)- ou C(R4R5)C(R6R7)C(R8R9)C(R10Rn)- e X é -NHC(O)-, são parte da presente invenção e podem ser representados pela fórmula geral (IV), onde Y' é Y como definido acima:
R
R
(IV)
Os compostos de fórmula geral (IV) podem ser preparados de acordo com o esquema geral 3:
R1'
Etapa 1
Etapa 2
R' = Me, Et
Na etapa 1, esquema 3, os ésteres de ácido carboxílico de fórmula geral 7 são convertidos a 15 sulfonamidas 8, de acordo com métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo, sulfonilação de aminas com cloretos de sulfonila. A reação é tipicamente realizada em solventes anidros tais como, diclorometano, tetrahidrofurano, acetonitrila, tolueno e misturas dos mesmos ou na ausência de solvente, em temperaturas entre 0°C e 110°C, opcionalmente na presença de uma base como trietilamina, di-isopropiletilamina ou 5 piridino. Na etapa 2, esquema 3, o composto obtido de fórmula 8 é convertido no ácido carboxílico correspondente de fórmula 9, usando métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica, por exemplo, hidrólise de éster mediada por base. A reação 10 é tipicamente realizada em solventes tais como água, metanol, tetrahidrofurano e misturas dos mesmos, em temperaturas entre -20°C e 120°C. Os reagentes típicos são hidróxido de lítio anidro ou aquoso, hidróxido de lítio monohidratado, hidróxido de sódio, hidróxido de 15 potássio, carbonato hidrogenado de sódio, carbonato de sódio, carbonato hidrogenado de potássio e carbonato de potássio. Na etapa 3, esquema 3, os derivados de ácido carboxílico de fórmula 9 são convertidos, com as aminas apropriadas 2, na amida correspondente usando métodos 20 bem conhecidos por aqueles versados na técnica, por exemplo, formação de amida usando um reagente de acoplamento. Isto é tipicamente realizado usando solventes apróticos tais como diclorometano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, N-
metilpirrolidinona e misturas dos mesmos em temperaturas entre O0C e 60°C na presença ou ausência de uma base tal como trietilamina, N,N-di- isopropiletilamina ou 4-(dimetilamino)-piridino. Os agentes de acoplamento usados tipicamente são N,N- diciclohexilcarbodiimida, hidrocloreto de 1 — (3 — dimetilaminopropil) -3-etil-carbodiimida, 0-
(benzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν' ,N' -tetrametilurônio
5 hexafluoro-fosfato, 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-
N,N,N',N'-tetrametilurônio hexafluoro-fosfato e bromo- tris-pirrolidino-fosfônio hexafluorofosfato.
Alternativamente, tal reação pode ser efetuada em duas etapas envolvendo primeiro a formação de derivado de haleto de acila de 9 e subsequente reação de acoplamento com uma amina apropriada na presença de uma base. Tipicamente, os reagentes empregados para a formação de cloreto de acila são cloreto de tionila, pentacloreto de fósforo, cloreto de oxalila ou cloreto cianúrico, e a reação é geralmente conduzida na ausência de um solvente ou na presença de um solvente aprótico como diclorometano, tolueno ou acetona. Uma base pode, opcionalmente, ser adicionada como , por exemplo, piridino, trietilamina, di-isopropil etil amina ou N-metilmorfolino. 0 cloreto de acila obtido pode ser isolado ou reagido como tal com uma amina apropriada 2 em um solvente aprótico, como diclorometano, tetrahidrofurano ou acetona, na presença de uma base. Bases típicas são trietilamina, N- metilmorfolino, piridino, di-isopropil etil amina ou dimetilaminopiridino ou misturas dos mesmos. Na etapa
4, esquema 3, o ácido carboxílico protegido no grupo R da estrutura 10 é desprotegido para gerar os compostos finais de fórmula geral (IV), em analogia ao que é descrito para o esquema 1, etapa 3.
Os ésteres de ácido carboxílico de fórmula geral 7, onde Y' = -C (R4R5) C (R6R7) - e R5 = R7 = H ou Y' = - (R4R5)C(R6R7)C(R8Rs)- e R5 = R7 = R9 = H, são preparados de acordo com o esquema geral 4.
R2 R4 R2 R4
R6 ( R°
o
H
13 ^ 14
Esquema 4
0 metil éster de ácido indol-6-carboxíIico 10 substituído 11 é convertido no correspondente 2,3- dihidroindol de fórmula 12, usando métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica, por exemplo, redução de indol. Ά reação é tipicamente realizada em solventes próticos tais como, ácido 15 acético, ácido trifluoroacético e misturas dos mesmos em temperaturas entre 0°C e 30°C. Os reagentes tipicamente usados são cianoborohidreto de sódio, triacetoxiborohidreto de sódio e borohidreto de sódio.
Os metil ésteres de ácido quinolino-7-carboxíIico 13 são convertidos em suas correspondentes 1,2,3,4- tetrahidroquinolinas de fórmula 14, usando métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica, por exemplo, redução de quinolina. A reação é tipicamente realizada em solventes tais como água, isopropanol, etileno glicol, ácido trifluoroacético,
tetrahidrofurano e misturas dos mesmos em temperaturas entre 20°C e 160°C com hidrogênio ou um reagente de transferência de hidrogênio tal como, isopropanol na presença ou ausência de ácido mineral tal como, ácido perclórico ou HCl. Catalisadores tipicamente usados são paládio encapsulado em polímeros, dímero de cloreto de pentametilciclopentadieniliridio (III), níquel Raney, óxido de platina e outros catalisadores de metais de transição.
Os compostos de fórmula geral 7 onde, Y' é - C(R4R5)C(R6R7)C(R8R9)C(R10Rn)-, podem ser preparados partindo de α-tetralona disponível comercialmente usando métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica. A cetona aromática é bromada para 7-bromo-
3, 4-dihidro-2H-naftalen-l-ona usando métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica, por exemplo, bromação eletrofílica aromática. A reação é realizada em um solvente, por exemplo, diclorometano em temperaturas entre 25°C e 150°C usando bromo elementar como fonte de bromo na presença de um ácido de Lewis Os ácidos de Lewis tipicamente usados são tricloreto de alumínio ou tribrometo de alumínio. 0 7-bromo-3,4- dihidro-2H-naftalen-l-ona obtido é convertido a 8- bromo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-2-ona usando métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica, por exemplo, rearranjo de Schmidt. A reação é realizada em um solvente prótico como, por exemplo, ácido acético, na presença de uma fonte de nitrogênio como, por exemplo, azida de amônio, e um ácido como, por 5 exemplo, ácido sulfúrico. 0 8-bromo-l,3,4,5-tetrahidro- benzo[b]azepin-2-ona obtido é, então, reduzido para 8- bromo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepino usando métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica, por exemplo, redução de amida. A reação é tipicamente 10 realizada em um solvente etérico como, por exemplo, éter ou tetrahidrofurano, usando hidreto de alumínio lítio ou diborano como agentes de redução. 0 grupo amino do 8-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b]azepino obtido é, então, reagido com cloreto de sulfonila para 15 formar as sulfonamidas correspondentes, em analogia ao que é descrito acima. Os l-arilssulfonil-8-bromo-
2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo[b]azepinos obtidos são convertidos para os correspondentes alquil ésteres de ácido l-arilssulfonil-8-bromo-2 , 3,4,5-tetrahidro-lH- 20 benzo[b]azepino-8- carbixílico usando métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica, por exemplo, alcoxicarbonilação catalisada por paládio. A reação é tipicamente realizada em um solvente alcoólico como, por exemplo, metanol ou em uma mistura de um 25 solvente alcoólico com um solvente aprótico como tolueno, em temperaturas entre 25°C e 150°C sob uma atmosfera de monóxido de carbono a pressões entre 1 atm e 100 atm ou na presença de uma agente capaz de liberar 10
15
monóxido de carbono sob as condições da reação como, por exemplo, molibidenio hexacarbonila. Os
catalisadores de paládio tipicamente usados são dicloreto de paládio, acetato de paládio, tetrakis (trifenilfosfino) de paládio ou
bis(dibenzilidenoacetato) de paládio. Os alquil ésteres de ácido 1-arilssulfonil.-2,3,4,5-tetrahidro -IH- benzo[b]azepino-8-carboxíIico obtidos são beneficiados até os produtos finais de fórmula geral (IV) através de hidrólise e formação de amida, em analogia ao que é descrito acima.
Os compostos de fórmula geral (I), onde Y é - C(R4R5)C(R6R7)C(R8Rs)- é X é -C(O)NH-, são parte da presente invenção e são representados pela fórmula geral (V):
O
R
(V)
Os compostos de fórmula geral (V) podem ser preparados de acordo com o esquema 5: J<F
M P H
15
Etapa 1
' N O
16
Etapa 2
Etapa 3
Esquema 5
Na etapa 1, esquema 5, as tetrahidroquinolinas de fórmula geral 15 são convertidas a nitro-derivados 16 de acordo com métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo, nitração aromática eletrofiIica. A reação é tipicamente realizada usando ácido nitrico como um agente de nitração na presença de ácido mineral forte como, tipicamente, ácido sulfúrico. Na etapa 2, esquema 5, os compostos de fórmula geral 16 obtidos são convertidos às sulfonamidas correspondentes de fórmula geral 17, de acordo com métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo, sulfonilação de aminas com cloretos de sulfonila. A reação é tipicamente realizada em solventes anidros tais como, diclorometano, tetrahidrofurano, acetonitrila, tolueno e misturas dos mesmos ou na ausência de solventes, em temperaturas entre 0°C e IlO0C, opcionalmente na presença de uma base como trietilamina, di-isopropiletilamina ou piridino. Na etapa 3, esquema 5, os compostos de fórmula geral 17 são convertidos às correspondentes aminas 18 de acordo com métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo, nitro-redução. A reação é tipicamente 5 realizada em solventes tais como, etanol, metanol, água sob uma atmosfera de hidrogênio a uma pressão de 1 a 50 bar e temperaturas entre 0°C e IOO0C com catalisadores tais como paládio, platina ou óxido de platina. Alternativamente, a reação pode ser realizada usando 10 metais redutores como, por exemplo, estanho, cloreto de estanho na presença de ácidos minerais concentrados como ácido sulfúrico ou clorídrico ou com zinco metálico na presença de cloreto de amônio. Na etapa 4, esquema 5, as aminas de fórmula geral 18 são 15 convertidas com cloretos de acila apropriados 19 em amidas de fórmula geral 20, de acordo com métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica, por exemplo, acoplamento de amida. A reação é tipicamente realizada em um solvente aprótico, como diclorometano, 20 tetrahidrofurano ou acetona, na presença de uma base. As bases típicas são trietilamina, N-metilformolina, piridino, di-isopropil etil amina ou
dimetilaminopiridino ou misturas dos mesmos. Na etapa
5, esquema 5, o ácido carboxílico protegido embutido no grupo R da estrutura 20 é desprotegido para gerar os compostos finais de fórmula geral (V) , em analogia ao que é descrito para o esquema 1, etapa 3. Os compostos de fórmula (I) que compreendem um grupo ácido tal como COOH podem forma sais com bases fisiologicamente compatíveis. Exemplos de tais sais são sais alcalinos, alcalinos terrosos e de amônio tais 5 como, sal de sódio, potássio, cálcio e trimetilamônio. Um método par formar tal sal é, por exemplo, pela adição de l/n equivalentes de um sal básico tal como, por exemplo, M(OH)n, em que M = metal ou cátion de amônio e n = número de ânions hidróxido, para uma 10 solução de composto em um solvente apropriado (por exemplo, etanol, mistura etanol-água, mistura tetrahidrofurano-água) e remoção do solvente por evaporação ou Iiofilização.
A conversão dos compostos de fórmula (I) em 15 ésteres farmaceuticamente aceitáveis pode ser realizada, por exemplo, pelo tratamento de um grupo carboxila apropriado presente na molécula com um álcool apropriado usando, por exemplo, um reagente de condensação tal como benzotriazol-l-il
oxitris(dimetilamino)fosfônio hexafluorofosfato (BOP), N,N-diclorohexilcarbodiimida (DCC), hidrocloreto de N- (3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDCI) ou 0- (1,2-dihidro-2-oxo-l-piridil) -N, N,N,N-tetrametilurônio tetrafluorborato (TPTU), ou pela reação direta com um 25 álcool apropriado sob condições acídicas como, por exemplo, na presença de um ácido mineral forte como ácido clorídrico, ácido sulfúrico e semelhantes. Os compostos tendo um grupo hidroxila podem ser convertidos a ésteres com ácidos apropriados por métodos análogos.
Na medida em que suas preparações não estão descritas nos exemplos, os compostos de fórmula (I) , 5 bem como todos os produtos intermediários, podem ser preparados de acordo com métodos análogos estabelecidos acima. Os materiais de partida estão comercialmente disponíveis, são conhecidos na técnica ou podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica ou em 10 analogia aos mesmos.
Como descrito acima, foi verificado que os novos compostos da presente invenção inibem a atividade de carnitina palmitoil tranferase hepática I (L-CPTl) . Os compostos da presente invenção podem, portanto, ser 15 usados no tratamento e/ou profilaxia de doenças que são moduladas por inibidores de L-CTP1, particularmente doenças que são relacionadas a hiperglicemia e/ou distúrbios de tolerância a glicose. Tais doenças incluem, por exemplo, diabetes e patologias associadas, 20 diabetes mellitus não insulino-dependente, obesidade, hipertensão, síndrome de resistência a insulina, síndrome metabólica, hiperlipidemia,
hipercolesterolemia, doença do fígado gorduroso, aterosclerose, insuficiência cardíaca congestiva e insuficiência renal.
A invenção, portanto, também diz respeito a composições farmacêuticas que compreendem um composto como definido acima e a um carreador e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
A invenção abrange, do mesmo modo, compostos como descritos acima para uso como substâncias terapeuticamente ativas, especialmente como substâncias 5 terapeuticamente ativas para o tratamento e/ou profilaxia de doenças que são moduladas por inibidores de L-CPT1, particularmente como substâncias terapeuticamente ativas para o tratamento e/ou profilaxia de hiperglicemia e/ou distúrbios de 10 tolerância a glicose, diabetes e patologias associadas, diabetes mellitus não insulino-dependente, obesidade, hipertensão, síndrome de resistência a insulina, síndrome metabólica, hiperlipidemia,
hipercolesterolemia, doença do fígado gorduroso, aterosclerose, insuficiência cardíaca congestiva e insuficiência renal.
Em outra modalidade preferida, a invenção diz respeito a um método para o tratamento terapêutico ou profilático de doenças que são moduladas por inibidores 20 de L-CPT1, particularmente para o tratamento terapêutico e/ou profilático de hiperglicemia, distúrbios de tolerância a glicose, diabetes e patologias associadas, diabetes mellitus não insulino- dependente, obesidade, hipertensão, síndrome de 25 resistência a insulina, síndrome metabólica, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, doença do fígado gorduroso, aterosclerose, insuficiência cardíaca congestiva e insuficiência renal, onde o método compreende administrar um composto como definido acima a um ser humano ou animal.
A invenção também abrange o uso de compostos como definidos acima para o tratamento terapêutico ou
5 profilático de doenças que são moduladas por inibidores de L-CPT1, particularmente para o tratamento terapêutico e/ou profilático de hiperglicemia, distúrbios de tolerância a glicose, diabetes e patologias associadas, diabetes mellitus não insulino- 10 dependente, obesidade, hipertensão, síndrome de resistência a insulina, síndrome metabólica, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, doença do fígado gorduroso, aterosclerose, insuficiência cardíaca congestiva e insuficiência renal.
A invenção também diz respeito ao uso de compostos
como descritos acima para a preparação de medicamentos para o tratamento terapêutico ou profilático de doenças que são moduladas por inibidores de L-CPTl, particularmente para o tratamento terapêutico e/ou 20 profilático de hiperglicemia, distúrbios de tolerância a glicose, diabetes e patologias associadas, diabetes mellitus não insulino-dependente, obesidade,
hipertensão, síndrome de resistência a insulina, síndrome metabólica, hiperlipidemia,
hipercolesterolemia, doença do fígado gorduroso, aterosclerose, insuficiência cardíaca congestiva e insuficiência renal. Tais medicamentos compreendem um composto como descrito acima. Os testes a seguir foram realizados para determinar a atividade de compostos da presente invenção. Informações sobre os fundamentos dos ensaios efetuados podem ser encontradas em: Jackson et al. ,
5 1999, Biochem. J. 341, 483-489 e Jackson et al. 2000, J. Biol. Chem. 275, 19560-19566.
As CTPl cDNAs de músculo e fígado de humanos e CPT2 cDNAs de ratos foram subclonadas em pGAPZB ou pGAPZA, respectivamente. Estes plasmídeos foram usados
para transformar cepas de P. pastoris X-33 via eletroporação após a preparação de células eletrocompetentes. Elevado número de cópias de clones foram selecionados, onde necessário, usando 0,5 ou 1 mg/mL de Zeocina. Culturas para a medição de atividade
foram induzidas por 16 h em meio de YPD (1% de extrato de levedura, 2% de peptona, 2% de glicose). Extratos de células brutas foram preparados pelo rompimento de células com pérolas de vidro ou prensa Francesa, dependendo dos tamanhos de fermento. Após 20 centrifugação, os extratos livres de célula foram ressuspendidos em tampão de ruptura de célula (Tris 50 mM, pH 7,4, KCl 100 mM, EDTA 1 mM) na presença de um coquetel inibidor de protease, antes de separar em alíquotas e resfriar a -20°C.
A atividade de CPT foi medida usando um ensaio de
espectrofotometria usando 5,5'-ditio-bis-(ácido 2- nitrobenzóico) (DTNB) também chamado de reagente de Ellman. A HS-CoA liberada na formação de acilcarnitina a partir de carnitina (500 μΜ) e palmitoil-CoA (80 μΜ) reduziu o DNTB (300 μΜ) formando 5-mercapto-(ácido 2- nitrobenzóico) que é absorvido a 410 nm com um coeficiente de extinção molar de 13600 NT1Cirf1. O tampão de ensaio continha KCl 120 mM, Tris 25 mM, pH 7,4, EDTA
I mM. Este ensaio foi usado para a identificação de inibidores seletivos de isoforma CPTl hepática contra as isoformas CTPl e CTP2 musculares.
Os compostos de acordo com a fórmula (I) preferencialmente possuem um valor de IC50 abaixo de 10 μΜ, preferencialmente de 10 nM a 10 μΜ, mais preferencialmente de 10 nM a 5 μΜ. A seguinte tabela mostra dados para alguns exemplos.
IC50 de inibição de
Exemplo
L-CPTl [ μιηο 1 /1 ]
7 0,1251
14 0,2105
17 0,0472
Os compostos de fórmula (I) e/ou seus sais 15 farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados como medicamentos, por exemplo, na forma de preparações farmacêuticas para administração enteral, parenteral ou tópica. Elas podem ser administradas, por exemplo, via oral, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos 20 revestidos, drágeas, cápsula gelatinosas macias ou duras, soluções, emulsões ou suspensões, de forma retal, por exemplo, na forma de unguentos, cremes ou óleos. A administração oral é preferida.
A produção de preparações farmacêuticas pode ser 5 efetuada de um modo que será familiar para qualquer pessoa versada na técnica mediante a elaboração dos compostos de fórmula (I) descritos e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente em combinação com outras substâncias terapeuticamente 10 valiosas, em uma forma de administração galênica junto com materiais carreadores líquidos ou sólidos apropriados, farmaceuticamente compatíveis, inertes, não tóxicos e, se desejado, adjuvantes
farmaceuticamente usuais.
Materiais carreadores apropriados não são apenas
materiais carreadores inorgânicos, mas também materiais carreadores orgânicos. Desse modo, por exemplo, lactose, amido de milho ou derivados dos mesmos, talco, ácido esteárico ou seus sais podem ser usados como 20 materiais carreadores para comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsula gelatinosas duras. Materiais carreadores apropriados para cápsulas de gelatina macia são, por exemplo, óleos vegetais, graxas, gorduras e polióis líquidos e semissólidos 25 (dependendo da natureza do ingrediente ativo, nenhum carreador deve, entretanto, ser requerido no caso de cápsulas de gelatina macia). Materiais carreadores adequados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, sucrose, açúcar invertido e semelhantes. Materiais carreadores apropriados para soluções de injeção são, por exemplo, água, alcoóis, polióis, glicerol e óleos vegetais. Materiais 5 carreadores apropriados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, graxas, gorduras e polióis líquidos ou semilíquidos. Materiais carreadores apropriados para preparações tópicas são glicerídeos, glicerídeos sintéticos e semissintéticos, 10 óleos hidrogenados, graxas líquidas, parafinas líquidas, alcoóis graxos líquidos, esteróis, polietileno glicóis e derivados de celulose.
Estabilizadores usuais, conservantes, agentes emulsificantes e umidificantes, agentes de melhoramento 15 de consistência, agentes de melhoramento de sabor, sais para variar a pressão osmótica, substâncias tampão, solubilizadores, agentes mascaradores e corantes e antioxidantes são levados em consideração como adjuvantes farmacêuticos.
A dosagem de compostos de fórmula (I) pode variar
dentro de limites amplos dependendo da doença a ser controlada, da idade, de condições individuais dos pacientes e do modo de administração, e será, naturalmente, ajustada às necessidades dos indivíduos 25 em cada caso particular. Para pacientes adultos uma dosagem diária de cerca de 1 a 2000 mg, especialmente cerca de 1 a 500 mg, é levada em consideração. Dependendo da severidade da doença e da precisão do perfil farmacocinético, o composto pode ser administrado com uma ou várias unidades de dosagens diárias, por exemplo, de 1 a 3 unidades de dosagens.
As preparações farmacêuticas contêm,
5 convenientemente, cerca de 1-500 mg, preferencialmente 1-200 mg, de um composto de fórmula (I).
Os seguintes exemplos servem para ilustrar a presente invenção em mais detalhe. Eles não pretendem, entretanto, limitar de algum modo o escopo da invenção. Exemplos Exemplo 1
Ácido (4—{ [1-(5-Cloro-2-metóxi-benzenossulfonil) -IH- indol-6-carbonil] -amino} -fenil)- acético
Etapa 1. Uma solução de ácido indol-6-carboxílico (2,00 g, 12,40 mmol) em dimetilformamida (20,00 mL) sob argônio foi tratada com N-metil formolino (6,82 mL, 62,04 mmol), 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio-hexaflurofosfate (HATU) (7,08 g, 18,62 mmol) e terc-butil éster de ácido (4-amino-fenil)- acético (2,57 g, 12,40 mmol). A mistura foi aquecida a 60°C e agitada por 18 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, água (15,00 mL) foi adicionada. A pasta resultante foi extraida com acetato de etila e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de magnésio e evaporadas. O residuo foi purificado por cromatografia flash (gradiente de heptano/acetato de etila) , para gerar terc-butil éster de ácido {4-[ (lH-indol-6-carbonil)-amino] -fenil} acético puro (0,51 g) e uma mistura de terc-butil éster de ácido {4-[(lH-indol-6-carbonil)-amino] -fenil} acético e [ 1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il éster de ácido lH-indol-6-carboxíIico (3,41 g). 0 mesmo foi 5 dissolvido em tetrahidrofurano (34,00 mL) e tratado com NaOH IN. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas, então extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de magnésio e evaporadas, e o resíduo 10 foi triturado em éter para fornecer terc-butil éster de ácido {4-[(lH-indol-6-carbonil)-amino] -fenil} acético (1,36 g) , que foi combinado com a alíquota obtida por cromatografia flash. 0 rendimento total de terc-butil éster de ácido {4-[ (lH-indol-6-carbonil)- 15 amino] -fenil} - acético foi de 1,87 g (43%), MS (ISP): m/e = 351,3 (M+H).
Etapa 2. Uma solução de terc-butil éster de ácido {4 -[ (lH-indol-6-carbonil)-amino] -fenil} - acético (0,20 g, 0,57 mmol) em tolueno (2,90 mL) foi tratada 20 com hidrogenssulfato de tetrabutilamônio (0,02 g, 0,05 mmol) e uma solução de NaOH a 50% em água (0,57 mL, 7,12 mmol). Após a aqitação à temperatura ambiente por 5 minutos, cloreto de 5-cloro-2-metoxibenzenossulfonil (0,21 g, 0,85 mmol) foi adicionado. A mistura foi 25 agitada por 2 horas, então vertida sobre o gelo. A pasta resultante foi extraída com acetato de etila e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de magnésio e evaporadas. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash (gradiente de heptano/acetato de etila) para gerar terc-butil éster de ácido (4-{ [1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil) lH-indol-6-carbonil] -amino} -fenil)- acético como um 5 óleo amarelo luminoso, 0,26 g (81%), MS (ISP) : m/e =
555,2 (M+H).
Etapa 3. terc-butil éster de ácido (4 — { [1— (5 — Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil) -lH-indol-6-carbonil] -amino} -fenil)- acético (0,25 g, 0,46 mmol) foi 10 dissolvido em dioxano (4,00 mL) com HCl 4M e agitado à temperatura ambiente por 18 horas. Os voláteis foram evaporados e os resíduos foram recolhidos em acetato de etila/heptano 1:1 e sonicados. O sólido foi filtrado mediante lavagem com acetato de etila/heptano 1:1 e 15 foram secos a vácuo. O ácido (4-{ [1-(5-Cloro-2-metóxi- benzenossulfonil) -lH-indol-6-carbonil] -amino} fenil)- acético foi obtido como um sólido esbranquiçado, 0,14 g (63%), MS (ISP): m/e = 497,1 (Μ- Η) .
Exemplo 2
Ácido (4-{[1-(2-metóxi-5-metil-benzenossulfonil) -IH- indol-6-carbonil] -amino} -fenil)- acético
O composto do título foi preparado como o exemplo 1, etapas 1 a 3. A etapa 2 foi realizada usando cloreto de 2-metóxi-5-metilbenzenossulfonil, e gerou terc-butil éster de ácido (4-{[1-(2-metóxi-5-metil-
benzenossulfonil) -lH-indol-6-carbonil] -amino} fenil)- acético, que foi convertido a ácido (4 — { [1— (2 — metóxi-5-metil-benzenossulfonil) -lH-indol-6-carbonil] -amino} -fenil)- acético na etapa 3. Sólido esbranquiçado, rendimento: 0,13 g (73%), MS (ISP): m/e = 477, I (M-H) .
Exemplo 3
Ácido (4-{ [1-(3,5-dimetil-benzenossulfonil) -lH-indol-
6-carbonil] -amino} -fenil)- acético
0 composto do título foi preparado como o exemplo 1, etapas 1 a 3. A etapa 2 foi realizada usando cloreto 10 de 3,5-dimetilbenzenossulfonil, e gerou terc-butil éster de ácido (4-{[1-(3,5-dimetil-benzenossulfonil) - lH-indol-6-carbonil] -amino} -fenil)- acético, que foi convertido a ácido (4-{[ 1-(3,5-dimetil-
benzenossulf onil) -lH-indol-6-carbonil] -amino}
fenil)- acético na etapa 3. Sólido esbranquiçado, rendimento: 0,11 g (49%), MS (ISP): m/e = 461,4 (M-H). Exemplo 4
Ácido (4-{[1-(3-Cloro-benzenossulfonil) -lH-indol-6- carbonil] -amino} -fenil)- acético
O composto do título foi preparado como no exemplo
1, etapas 1 a 3. A etapa 2 foi realizada usando cloreto de 3-clorobenzenossulfonil, e gerou terc-butil éster de ácido (4-{ [1-(3-cloro-benzenossulfonil) -lH-indol-6- carbonil] -amino} -fenil)- acético, que foi convertido 25 a ácido ( 4-{ [ 1-(3-cloro-benzenossulfonil) -lH-indol-6- carbonil] -amino} -fenil)- acético na etapa 3. Sólido branco, rendimento: 0,20 g (99%), MS (ISP): m/e = 467,3 (M-H). Exemplo 5
Ácido (4-{[1-(2-Metóxi-5-metil-benzenossulfonil) -2,3- dihidro-lH-indol-6-carbonil] -amino} -fenil)- acético
Etapa 1. Uma solução de terc-butil éster de ácido {4 -[(lH-indol-6-carbonil)-amino] -fenil} - acético (vide exemplo 1, etapa 1) (0,50 g, 1,43 mmol) em ácido acético (5,00 mL) foi tratada à temperatura ambiente com cianoborohidreto de sódio (0,28 g, 4,50 mmol) e agitada por 1 hora. Uma alíquota adicional de cianoborohidreto de sódio (0,09 g, 1,49 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada por 1 hora. Uma alíquota adicional de cianoborohidreto de sódio (0,19 g, 3,01 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada por 15 minutos adicionais. A mistura foi traatada com água e uma solução de NaOH 2N e, em seguida, extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio e evaporadas. O resíduo é terc-butil éster de ácido {4-[(2,3-dihidro- lH-indol-6-carbonil)-amino] -fenil} - acético bruto, que é usado como tal na reação seguinte.
Etapa 2. 0 terc-butil éster de ácido {4—[(2,3— dihidro-lH-indol-6-carbonil)-amino] -fenil} - acético bruto (0,17 g, 0,48 mmol) foi dissolvido em piridino (0,40 mL) e tratado com cloreto de 2-metóxi-5- 25 metilbenzenossulfonil (0,12 g, 0. ,52 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora e, então, foi resfriada com ácido nítrico IN. A mistura foi extraída com acetato de etila e as fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio e evaporadas. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash (gradiente de heptano/acetato de etila) para gerar terc-butil éster de ácido 4-{[1-(2-metóxi-5- metil-benzenossulfonil) -2,3-dihidro-lH-indol-6-
carbonil] -amino} -fenil)- acético como um sólido esbranquiçado, 0,13 g (51%), MS (ISP) : m/e = 537,5 (M+H).
Etapa 3 terc-butil éster de ácido 4-{[1-(2-Metóxi- 5-metil-benzenossulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-6-
carbonil] -amino} -fenil)- acético (0,13 g, 0,24 mmol) foi dissolvido em dioxano (2,00 mL) com HCl 4M e agitada à temperatura ambiente por 18 horas. Os voláteis foram evaporados e o resíduo foi recolhido em 15 acetato de etila e foi sonicado. O sólido foi filtrado mediante lavagem com acetato de etila e seco a vácuo. O ácido 4-{[ 1-(2-metóxi-5-metil-benzenossulfonil) -2,3- dihidro-lH-indol-6-carbonil] -amino} -fenil)- acético foi obtido como um sólido esbranquiçado, rendimento 20 0,06 g (52%), MS (ISP): m/e = 479,1 (M-H).
Exemplo 6
Ácido (4-{[1-(3,5-dimetil-benzenossulfonil) -2,3- dihidro-lH-indol-6-carbonil] -amino} -fenil)- acético
O composto do título foi preparado como o exemplo 5, etapas 1 a 3. A etapa 2 foi realizada usando cloreto de 3,5-dimetilbenzenossulfonil, e gerou terc-butil éster de ácido (4-{[1-(3, 5-dimetil-benzenossulfonil)
2,3-dihidro-lH-indol-6-carbonil] -amino} -fenil)- acético, que foi convertido a ácido (4—{ [1—(3,5 — dimetil-benzenossulfonil) -2,3-dihidro-lH-indol-6-
carbonil] -amino} -fenil)- acético na etápa 3. Sólido esbranquiçado, rendimento: 0,10 g (94%), MS (ISP): m/e 5 = 463,I (M-H).
Exemplo 7
Ácido (4-{ [1-(3-Cloro-benzenossulfonil) -2,3-dihidro- lH-indol-6-carbonil] -amino) -fenill) - acético
O composto do titulo foi preparado como o exemplo 10 5, etapas 1 a 3. A etapa 2 foi realizada usando cloreto de 3-clorobenzenossulfonil, e gerou terc-butil éster de ácido ( 4-{ [1-(3-cloro-benzenossulfonil) -2,3- dihidro-lH-indol-6-carbonil] -amino} -fenil)- acético, que foi convertido a ácido (4-{[1-(3-cloro- 15 benzenossulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-6-carbonil]
amino} -fenil)- acético na etapa 3. Sólido branco, Rendimento: 0,12 g (92%), MS (ISP): m/e = 469,1 (M-H). Exemplo 8
Ácido (2-{ [1-(3,5-dimetil-benzenossulfonil) -2,3- dihidro-lH-indol-6-carbonil] -amino) -tiazol-4-il)- acético
Etapa I. Uma solução de metil éster de ácido 2,3- dihidro-lH-indol-6-carboxílic (0,23 g, 1,30 mmol) em piridino (0,60 mL) foi tratada com cloreto de 3,5- 25 dimetilbenzenossulfonil (0,30 g, 1,47 mmol) e agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi diluída com HCl IN e extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de magnésio e evaporadas. 0 residuo foi recolhido em heptano/acetato de etila 1:1 e filtrado. 0 filtrado foi metil éster de ácido 1-(3,5-dimetil- benzenossulf onil ) -2,3-dihidro-lH-indol-6-carboxílico 5 puro, 0,41 g (92%), MS (ISP): m/e = 346,3 (M+H).
Etapa 2. O metil éster de ácido 1-(3,5-dimetil- benzenossulf onil) -2,3-dihidro-lH-indol-6-carboxíIico (0,40 g, 1,17 mmol) foi suspenso em etanol (2,00 mL) e tratado com KOH 3N em água (1,17 mL, 3,51 mmol). A 10 mistura foi aquecida a 50°C e agitada por 1 hora e, em seguida, aquecida a 7 00C e agitada por 20 minutos. Após resfriamento à temperatura ambiente, os voláteis foram evaporados. Os resíduos foram dissolvidos em água (1,00 mL) e o pH foi ajustado para 1 com HCl 2N. O 15 precipitado foi filtrado, mediante lavagem com água, então foi seco sob alto vácuo. O ácido 1-(3,5-dimetil- benzenossulf onil ) -2,3-dihidro-lH-indol-6-carboxílico foi obtido como um sólido esbranquiçado, rendimento:
0,38 g (98%), MS (ISP): m/e = 330,3 (M-H).
Etapa 3. Uma solução de ácido 1-(3,5-dimetil-
benzenossulf onil) -2,3-dihidro-lH-indol-6-carboxílico (0,20 g, 0,60 mmol) em dimetilformamide (1,00 mL) sob argônio foi tratada com N-metil morfolino (0,31 g, 0,33 mL, 3,01 mmol), HATU (0,34 g, 0,90 mmol) e etil éster 25 de ácido (2-amino-tiazol-4-il)- acético (0,17 g, 0,91 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos, então tratada com 4-dimetilaminopiridino (0,07 g, 0,60 mmol) . A mistura foi aquecida a 60°C e agitada por 50 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi separada em água e acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de magnésio e evaporada. O residuo foi 5 purificado por meio de cromatografia flash (gradiente de heptano/acetato de etila) para gerar etil éster de ácido (2-{[1-(3, 5-dimetil-benzenossulfonil) -2,3- dihidro-lH-indol-6-carbonil] -amino} -tiazol-4-il)- acético como um sólido esbranquiçado, rendimento: 0,10 10 g (35%), MS (ISP): m/e = 500,4 (M+H).
Etapa 4. Etil éster de ácido (2-{[1-(3,5-dimetil- benzenossulf onil ) -2, 3-dihidro-lH-indol-6-carbonil] amino} -tiazol-4-il)- acético (0,10 g, 0,20 mmol) foi suspenso em etanol (1,00 mL) e tratado à temperatura 15 ambiente com KOH 3N em água (0,20 mL, 0,60 mmol) . A mistura foi aquecida a 50°C e agitada por 18 horas, então foi resfriada à temperatura ambiente e evaporada. O residuo foi dissolvido em água (1,00 mL) e o pH foi ajustado para 1 com HCl IN. A suspensão resultante foi 20 filtrada e seca a vácuo para gerar ácido (2—{ [1—(3,5 — dimetil-benzenossulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-6- carbonil] -amino} -tiazol-4-il)- acético como um sólido branco, 0,09 g (99%), MS (ISP): m/e = 470,2 (M-H).
Metil éster de ácido 2,3-dihidro-lH-indol-6-carboxilico foi obtido como segue:
Uma solução de metil éster de ácido indol-6- carboxílico (534 mg, 3,05 mmol) em ácido acético (7,5 ml) foi resfriada a O0C. Cianoborohidreto de sódio (580 mg, 9,2 mmol, 3 equiv.) foi adicionado e a mistura foi agitada a 15°C por 40 minutos. Uma alíquota adicional de cianoborohidreto de sódio (193 mg, 3,05 mmol, 1 5 equiv.) foi adicionada, e a mistura reacional foi agitada por 30 minutos à temperatura ambiente. O solvente foi em seguida evaporado e o resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com NaOH IN. A fase orgânica foi seca com Na2SO4 e evaporada, gerando 10 494 mg (77%) de metil éster de ácido 2,3-dihidro-lH- indol-6-carboxílico como um sólido amarelo luminoso. O mesmo foi usado como tal na reação seguinte.
Exemplo 9
Ácido (2-{[1-(3-Cloro-benzenossulfonil) -2,3-dihidro- lH-indol-6-carbonil] -amino} -tiazol-4-il)- acético
O composto do título foi preparado como o exemplo 8, etapas 1 a 4. A etapa 1 foi realizada usando cloreto de 3-clorobenzenossulfonil e gerou metil éster de ácido 1-(3-cloro-benzenossulfonil) -2,3-dihidro-lH-indol-6- 20 carboxílico, que foi hidrolisado a ácido 1-(3-cloro- benzenossulf onil ) -2,3-dihidro-lH-indol-6-carboxíIico na etapa 2 e acoplado ao etil éster de ácido (2-amino- tiazol-4-il)- acético na etapa 3 para gerar etil éster de ácido (2-{[ 1-(3-cloro-benzenossulfonil)-2 , 3-dihidro- 25 lH-indol-6-carbonil] -amino} -tiazol-4-il)- acético. O mesmo foi hidrolisado a ácido (2-{[1-(3-cloro- benzenossulf onil) -2,3-dihidro-lH-indol-6-carbonil] amino} -tiazol-4-il) - acético na etapa 4: sólido branco, 0,08 g (96%), MS (ISP): m/e = 476,0 (M-H). Example 10
Ácido (4-{ [1-(5-Cloro-2-metóxi-benzenossulfonil)-2 , 3- dihidro-lH-indol-6-carbonil] -amino} -fenil)- acético
0 composto do título foi preparado como o exemplo 8, etapas 1 a 4. A etapa 1 foi realizada usando cloreto de 5-cloro-2-metoxibenzenossulfonil e gerou metil éster de ácido 1- (5-cloro-2-metoxibenzenossulfonil) -2,3- 10 dihidro-lH-indol-6- carboxílico, que foi hidrolisado a ácido 1-(5-cloro-2-metóxi-benzenossulfonil) -2,3- dihidro-lH-indol-6-carboxíIico na etapa 2 e acoplado ao etil éster de ácido (4-amino-fenil)- acético e gerou etil éster de ácido (4-{ [ 1-(5-cloro-2-metóxi- 15 benzenossulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-6-carbonil]
amino} -fenil)- acético, que foi hidrolisado a ácido (4-{ [1-(5-cloro-2-metóxi-benzenossulfonil) -2,3-
dihidro-lH-indol-6-carbonil] -amino} -fenil)- acético na etapa 4, MS (ISP): m/e = 499,1 (M-H).
Exemplo 11
Ácido (2-{[1-(5-Cloro-2-metóxi-benzenossulfonil) -2,3- dihidro-lH-indol-6-carbonil] -amino} -tiazol-4-il)- acético
0 ácido 1-(5-Cloro-2-metóxi-benzenossulfonil)
2,3-dihidro-lH-indol-6-carboxílico foi convertido ao composto do título em analogia ao exemplo 8, etapas 3 e 4. A etapa 3 foi realizada usando etil éster de ácido (2-amino-tiazol-4-il)- acético e gerou o etil éster de ácido (2 —{ [I-(5-cloro-2-metóxi-benzenossulfonil)-2,3- dihidro-lH-indol-6-carbonil] -amino} -tiazol-4-il)- acético, que foi hidrolisado a ácido (2-{[1-(5-cloro-2- metóxi-benzenossulfonil) -2,3-dihidro-lH-indol-6-
carbonil] -amino} -tiazol-4-il)- acético na etapa 4, MS (ISP): m/e = 506,I (M-H).
Exemplo 12
Ácido (2-{ [1- (5-Cloro-2-metóxi-benzenossulfonil) -2,3- dihidro-lH-indol-6-carbonil] -amino} -5-metil—tiazol-4- il)- acético
0 ácido 1-(5-Cloro-2-metóxi-benzenossulfonil)-2,3- dihidro-lH-indol-6-carboxíIico foi convertido ao composto do título em analogia ao exemplo 8, etapas 3 e 4. A etapa 3 foi realizada usando metil éster de ácido 15 (2-amino-5-metil-tiazol-4-il)- acético e gerou metil éster de ácido (2-{[1-(5-cloro-2-metóxi-
benzenossulfonil) -2,3-dihidro-lH-indol-6-carbonil] amino} -5-metil-tiazol-4-il)- acético, que foi hidrolisado a ácido (2-{[1-(5-cloro-2-metóxi- benzenossulfonil) -2,3-dihidro-lH-indol-6-carbonil]
amino} -5-metil-tiazol-4-il) - acético na etapa 4, MS (ISP) : m/e = 520, I (M-H) .
Exemplo 13
Ácido (3-{[1-(5-Cloro-2-metóxi-benzenossulfonil)-2,3- dihidro-lH-indol-6-carbonil] -amino} -pirazol-l-il)- acético
0 ácido 1-(5-Cloro-2-metóxi-benzenossulfonil)
2,3-dihidro-lH-indol-6-carboxílico foi convertido ao composto do título em analogia ao exemplo 8, etapas 3 e 4. A etapa 3 foi realizada usando etil éster de ácido (3-amino-pirazol-l-il)- acético e gerou etil éster de ácido (3-{[1-(5-cloro-2-metóxi-benzenossulfonil) -2,3- 5 dihidro-lH-indol-6-carbonil] -amino} -pirazol-l-il)- acético, que foi hidrolisado a ácido 3-{[1-(5-cloro-2- metóxi-benzenossulfonil) -2,3-dihidro-lH-indol-6-
carbonil] -amino} -pirazol-l-il)- acético na etapa 4, MS (ISP): m/e = 489,1 (M-H).
Exemplo 14
Ácido (4-{ [1- (5-Cloro-2-metóxi-benzenossulfon.il) -A- metil-2,3-dihidro-lH-indol-6-carbonil] -amino)
phenil)- acético
O ácido 1-(5-Cloro-2-metóxi-benzenossulfonil) -A- 15 metil-2,3-dihidro-lH-indol-6-carboxílico foi convertido ao composto do título em analogia ao exemplo 8, etapas 3 e 4 A etapa 3 foi realizada usando etil éster de ácido (4-amino-fenil) - acético e gerou etil éster de ácido ( 4-{ [ 1-(5-cloro-2-metóxi-benzenossulfonil) -A- 20 metil-2,3-dihidro-lH-indol-6-carbonil] -amino} -fenil)- acético, que foi hidrolisado a ácido (A-{ [1-(5-cloro-2- metóxi-benzenossulfonil) -4-metil-2,3-dihidro-lH-indol-
6-carbonil] -amino} -fenil)- acético na etapa 4, MS (ISP): m/e = 515,3 (M+H).
2 5 Exemplo 15
Ácido (2-{[1-(5-Cloro-2-metóxi-benzenossulfonil)-A-
metil-2,3-dihidro-lH-indol-6-carbonil] -amino} -tiazol- 4-il)- acético O ácido I-(5-Cloro-2-metóxi-benzenossulfonil) -A- metil-2,3-dihidro-lH-indol-6-carboxiIico foi convertido ao composto do título em analogia ao exemplo 8, etapas
3 e A. A etapa 3 foi realizada usando etil éster de ácido (2-amino-tiazol-4-il)- acético e gerou etil éster de ácido (2-{ [ 1-(5-cloro-2-metóxi-benzenossulfonil) -A- metil-2,3-dihidro-lH-indol-6-carbonil] -amino} -tiazol-
4-il)- acético, que foi hidrolisado a ácido (2—{ [1— (5 — cloro-2-metóxi-benzenossulfonil) -4-metil-2,3-dihidro- lH-indol-6-carbonil] -amino} -tiazol-4-il)- acético na etapa 4, MS (ISP): m/e = 522,3 (M+H).
Exemplo 16
Ácido (2-{[1-(5-Cloro-2-metóxi-benzenossulfonil)
2.3.4.5-tetrahidro-lH-benzo[b]azepino-8-carbonil] amino} -tiazol-4-il)- acético
0 ácido 1-(5-Cloro-2-metóxi-benzenossulfonil)
2.3.4.5-tetrahidro-lH-benzo[b]azepino-8-carboxílico foi convertido ao composto do título em analogia ao exemplo 8, etapas 3 e 4. A etapa 3 foi realizada usando etil
éster de ácido (2-amino-tiazol-4-il)- acético e ácido
1-(5-cloro-2-metóxi-benzenossulfonil) -2, 3, 4, 5-
tetrahidro-lH-benzo[b]azepino-8-carboxíIico e gerou etil éster de ácido (2-{ [ 1-(5-cloro-2-metóxi- benzenossulfonil) -2,3,4,5-tetrahidro-lH-
benzo[b]azepino-8-carbonil] -amino} -tiazol-4-il)- acético, que foi hidrolisado a ácido (2-{[1-(5-cloro-2- metóxi-benzenossulfonil) -2,3,4,5-tetrahidro-lH- benzo[b]azepino-8-carbonil] -amino} -tiazol-4-il)- acético na etapa 4, MS (ISP): m/e = 536,1 (M+H).
0 ácido 1-(5-Cloro-2-metóxi-benzenossulfonil)-
2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b]azepino-8-carboxiIico foi 5 obtido de acordo com o seguinte procedimento:
Etapa 1. Complexo de Borano-tetrahidrofurano (solução IM em tetrahidrofurano, 21 mL, 21 mmol) foi adicionado a uma solução de 8-bromo-l,3,4,5-tetrahidro- benzo [b] azepin-2-one (preparado a partir de 7-bromo- 10 3, 4-dihidro-2H-naftalen-l-one (1.00 g, 4.17 mmol) em analogia com o procedimento geral descrito em J Chem. Soc. (C) 1969, 183;) em tetrahidrofurano, e a solução foi aquecida sob refluxo por 2 horas. Após o resfriamento, metanol (21 mL) foi adicionado, e o 15 material volátil foi removido por destilação. 0 residuo foi recolhido em solução de ácido sulfúrico etanólico a 5% (12 mL) e aquecido sob refluxo por 2 horas, a seguir foi basificado até pH 10 pela adição de solução aquosa de hidróxido de sódio 2M e separado em água e acetato 20 de etila. A camada orgânica foi seca (MgSO4) e evaporada. A cromatografia (SÍO2, heptano-acetato de etila 2:1) e gerou 8-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-lH- benzo[b]azepino (865 mg, 92%). Sólido branco, MS (ISP) m/e 226,1 (M+H).
Etapa_2^ 8-Bromo-2, 3, 4 , 5-tetrahidro -IH-
benzo[b]azepino foi reagido com cloreto de 5-cloro-2- metoxibenzenossulfonil em analogia aos exemplos 3 e 4, etapa 2, gerando 8-bromo-l-(5-cloro-2-metóxi- benzenossulfonil) -2,3,4,5-tetrahidro-lH-
benzo[b]azepino. Sólido esbranquiçado, MS (ISP): m/e
430,2 (M+H).
Etapa 3. Uma solução de 8-bromo-l-(5-cloro-2- metóxi-benzenossulfonil) -2,3,4,5-tetrahidro-lH-
benzo[b]azepino (1,20 g, 2,78 mmol), trietilamina (703 mg, 6,96 mmol), e complexo de dicloro[1,1'- bis (difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) diclorometane (120 mg, 0,278 mmol) em tolueno (6 mL) e metanol (6 mL) 10 foi aquecida a IlO0C sob uma atmosfera de monóxido de carbono (100 bar) por 18 horas e, então, a mistura reacional foi concentrada. A cromatografia do resíduo (SiO2, heptano-acetato de etila 2:1) gerou metil éster de ácido 1-(5-cloro-2-metóxi-benzenossulfonil)
2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b]azepino-8-carboxíIico
(709 mg, 62%). Sólido branco, MS (ISP) : m/e 410,1 (M+H).
Etapa 4. 0 metil éster de ácido 1-(5-Cloro-2- metóxi-benzenossulfonil) -2,3,4,5-tetrahidro-lH-
benzo[b]azepino-8-carboxíIico foi hidrolisado em analogia aos exemplos 3 e 4, etapa 3, gerando o ácido
1-(5-cloro-2-metóxi-benzenossulfonil) -2, 3,4,5-
tetrahidro-lH-benzo[b]azepino-8-carboxíIico. Sólido
amarelo luminoso, MS (ISP): m/e 394,1 (M-H).
2 5 Exemplo 17
Ácido (4-{[1-(2-metóxi-5-metil-benzenossulfonil)
1,2,3,4-tetrahidro-quinolino-7-carbonil] -amino} fenil)- acético Etapa I. Uma solução de metil éster de ácido 1,2, 3, 4-tetrahidro-quinolino-7-carboxilico (23, 00 g,
0,12 mol) em diclorometane (0,70 L) e piridino (0,10 L) foi tratada com cloreto de 2-metóxi-5-metil- 5 benzenossulf onil (31,78 g, 0,14 mol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura reacional foi, em seguida, lavada com HCl 0,5 N (0,40 L) , água (2 vezes com 0,40 L) e salmoura (0,25 L) e a fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e 10 evaporada. 0 residuo foi sonicado em éter/diclorometano 95:5 e o precipitado foi filtrado e seco sob vácuo. O metil éster de ácido 1-(2-Metóxi-5-metil-
benzenossulfonil) -1,2,3,4-tetrahidro-quinolino-7-
carboxilico foi obtido como um sólido esbranquiçado, 42,05 g (93%), MS (ISP): m/e = 376,4 (M+H).
Etapa 2. Uma suspensão de metil éster de ácido 1- (2-metóxi-5-metil-benzenossulfonil) -1,2,3,4-
tetrahidro-quinolino-7-carboxílico (35,09 g, 0,09 mol) em metanol (0,27 L) e tetrahidrofunano (95,00 mL) foi tratada com uma solução de KOH 3N em água (93, 00 mL,
0,28 mol) e foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas, em seguida, a 45°C por 2 horas. Os solventes orgânicos foram evaporados e a pasta residual aquosa foi diluida com água (0,45 L) e resfriada a 0°C. A 25 mistura foi ajustada para pH 1 com HCl 3N (85,00 mL) e o sólido precipitado foi filtrado e seco sob vácuo. O ácido 1- (2-metóxi-5-metil-benzenossulfonil)-1,2,3,4- tetrahidro-quinolino-7-carboxílico foi obtido como um sólido esbranquiçado, rendimento de 34,08 g (100%), MS (ISP): m/e = 360,I (M-H).
0 ácido 1-(2-metóxi-5-metil-benzenossulfonil) -1,2,3,4- 5 tetrahidro-quinolino-7-carboxíIico foi convertido ao composto do titulo em analogia ao exemplo 8, etapas 3 e 4. A etapa 3 foi realizada usando etil éster de ácido (4-amino-fenil)- acético e gerou etil éster de ácido (4-{ [1-(2-metóxi-5-metil-benzenossulfonil) -1,2,3,4- 10 tetrahidro-quinolino-7-carbonil] -amino} -fenil)- acético, que foi hidrolisado a ácido (4-{[1-(2-metóxi-
5-metil-benzenossulfonil) -1,2,3,4-tetrahidro-
quinolino-7-carbonil] -amino} -fenil)- acético na etapa 4, MS (ISP): m/e = 493,4 (M-H).
15
O metil éster de ácido 1,2,3,4-tetrahidro-quinolino-7- carboxílico foi obtido como segue:
A uma solução de bis (dicloreto de pentametil- ciclopentadieno irídio) (32 mg, 0,02 equiv.) em uma 20 mistura desgaseificada de isopropanol (9,5 ml) e água (0,5 ml) foi adicionado metil éster de ácido quinolino- 7-carboxílico (374 mg, 2,00 mmol) e ácido perclórico (70% em água, 0,02 ml, 0,1 equiv.). A mistura foi agitada a 85°C por 17 horas, então os solventes foram 25 evaporados. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash (gradiente de heptano/acetato de etila), gerando metil éster de ácido 1,2,3,4-tetrahidro-quinolino-7- carboxílico na forma de um sólido branco, 305 mg (80%) . MS (ISP) : m/e = 192,4 (M+H+) ; δΗ (300 MHz; CDCl3) 7,23 (1H, d), 7,13 (1H, s), 6,98 (1H, d), 3,86 (3H, s), 2,52 (2H, m) , 3,32 (2H, t) , 2,79 (2H, t), 1,94 (2H, m) . Exemplo 18.
Ácido (5-{ [1-(2-metóxi-5-metil-benzenossulfonil)
1.2.3.4-tetrahidro-quinolino-7-carbonil] -amino}
[1.2.4]tiadiazol-3-il) - acético
0 ácido 1-(2-metóxi-5-metil-benzenossulfonil)
1.2.3.4-tetrahidro-quinolino-7-carboxíIico foi convertido ao composto do título em analogia ao exemplo 8, etapas 3 e 4. A etapa 3 foi realizada usando alquil éster de ácido (5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)- acético e ácido 1-(2-metóxi-5-metil-benzenossulfonil) -1,2,3,4- tetrahidro-quinolino-7-carboxíIico e gerou alquil éster de ácido (5-{ [1-(2-metóxi-5-metil-benzenossulfonil)
1.2.3.4-tetrahidro -quinolino-7-carbonil] -amino}
[1.2.4]tiadiazol-3-il) - acético, que foi hidrolisado a ácido (5-{[1-(2-metóxi-5-metil-benzenossulfonil)
1, 2 , 3,4-tetrahidro-quinolino-7-carbonil] -amino}
[1.2.4]tiadiazol-3-il) - acético na etapa 4, MS (ISP) : m/e = 501,I (M-H).
Exemplo 19
Ácido hidróxi-(4-{[1-(2-metóxi-5-metil-
benzenossulfonil) -1,2,3,4-tetrahidro-quinolino-7- carbonil] -amino} -fenil)- acético
0 ácido 1-(2-metóxi-5-metil-benzenossulfonil)
1.2.3.4-tetrahidro-quinolino-7-carboxílico foi convertido ao composto do título em analogia ao exemplo 8, etapas 3 e 4. A etapa 3 foi realizada usando metil éster de ácido (4-amino-fenil)-hidróxi- acético e ácido
1-(2-metóxi-5-metil-benzenossulfonil) -1,2,3,4-
tetrahidro-quinolino-7-carboxíIico e gerou metil éster de ácido hidróxi-(4-{[1-(2-metóxi-5-metil-
benzenossulfonil) -1,2,3,4-tetrahidro-quinolino-7-
carbonil] -amino} -fenil)- acético, que foi hidrolisado a ácido hidróxi-(4-{[1-(2-metóxi-5-metil-
benzenossulfonil) -1,2,3,4-tetrahidro-quinolino-7-
carbonil] -amino} -fenil)- acético na etapa 4, MS (ISP) : m/e = 509,5 (M-H) .
Exemplo 20
Ácido 2-{[1-(2-metóxi-5-metil -benzenossulfonil)
1.2.3.4-tetrahidro-quinolino-7-carbonil] -amino} -5,6- dihidro-4H-ciclopentatiazol-4-carboxíIico
0 ácido 1-(2-metóxi-5-metil-benzenossulfonil)
1.2.3.4-tetrahidro-quinolino-7-carboxílico foi convertido ao composto do titulo em analogia ao exemplo 8, etapas 3 e 4. A etapa 3 foi realizada usando etil
éster de ácido 2-amino-5,6-dihidro-4H-ciclopentatiazol- 4-carboxílico e ácido 1-(2-metóxi-5-metil-
benzenossulfonil) -1,2,3,4-tetrahidro-quinolino-7-
carboxílico e gerou etil éster de ácido 2—{ [1— (2 — metóxi-5-metil-benzenossulfonil) -1,2,3,4-tetrahidro- quinolino-7-carbonil] -amino} -5, 6-dihidro-4H-
ciclopentatiazol-4-carboxílico, que foi hidrolisado a ácido 2-{ [1-(2-metóxi-5-metil-benzenossulfonil)
1, 2,3,4-tetrahidro-quinolino-7-carbonil] -amino} -5,6- dihidro-4H-ciclopentatiazol-4-carboxíIico na etapa 4, MS (ISP): m/e = 526,2 (M-H).
Exemplo 21
Ácido (2-{[1-(2-metóxi-5-metil -benzenossulfonil) - 1, 2,3,4-tetrahidro-quinolino-7-carbonil] -amino} tiazol-4-il)- acético
O ácido 1-(2-metóxi-5-metil-benzenossulfonil)-
1,2,3,4-tetrahidro-quinolino-7-carboxíIico foi
convertido ao composto do titulo em analogia ao exemplo 8, etapas 3 e 4. A etapa 3 foi realizada usando etil éster de ácido (2-amino-tiazol-4-il)- acético e ácido
1-(2-metóxi-5-metil-benzenossulfonil) -1,2,3,4-
tetrahidro-quinolino-7-carboxíIico e gerou etil éster de ácido (2-{[1-(2-metóxi-5-metil-benzenossulfonil)
1, 2, 3,4-tetrahidro-quinolino-7-carbonil] -amino}
tiazol-4-il)- acético, que foi hidrolisado a ácido (2- { [1-(2-metóxi-5-metil-benzenossulfonil) -1,2,3,4-
tetrahidro-quinolino-7-carbonil] -amino} -tiazol-4-il)- acético na etapa 4, MS (ISP): m/e = 502,0 (M+H).
Exemplo 22
Ácido 2-(4—{[1-(2-metóxi-5-metil-benzenossulfonil)
1,2 , 3,4-tetrahidro-quinolino-7-carbonil] -amino} fenil)- propiônico
0 ácido 1-(2-metóxi-5-metil-benzenossulfonil)
1,2,3,4-tetrahidro-quinolino-7-carboxíIico foi
convertido ao composto do título em analogia ao exemplo 8, etapas 3 e 4. A etapa 3 foi realizada usando metil éster de ácido 2-(4-amino-fenil)- propiônico e ácido 1- (2-metóxi-5-metil-benzenossulfonil) -1,2,3,4-
tetrahidro-quinolino-7-carboxiIico e gerou metil éster de ácido 2-(4-{[1-(2-metóxi-5-metil-benzenossulfonil) -
1, 2,3,4-tetrahidro-quinolino-7-carbonil] -amino}
fenil)- propiônico, que foi hidrolisado a ácido 2-(4- {[1-(2-metóxi-5-metil-benzenossulfonil) -1,2,3,4-
tetrahidro-quinolino-7-carbonil] -amino} -fenil)- propiônico na etapa 4, MS (ISP): m/e = 526,2 (M-H). Exemplo 23
Ácido 2-{[1-(2-metóxi-5-metil-benzenossulfonil)
1.2.3.4-tetrahidro-quinolino-7-carbonil] -amino} 4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4- carboxíIico
0 ácido 1-(2-metóxi-5-metil-benzenossulfonil)
1.2.3.4-tetrahidro-quinolino-7-carboxíIico foi convertido ao composto do título em analogia ao exemplo
8, etapas 3 e 4. A etapa 3 foi realizada usando etil éster de ácido 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol- 4-carboxíIico e ácido 1-(2-metóxi-5-metil-
benzenossulfonil) -1,2,3,4-tetrahidro-quinolino-7-
carboxílico e gerou etil éster de ácido 2-{[l-(2- metóxi-5-metil-benzenossulfonil) -1,2,3,4-tetrahidro- quinolino-7-carbonil] -amino} -4,5,6,7-tetrahidro- benzotiazol-4-carboxílico, que foi hidrolisado a ácido
2-{ [1-(2-metóxi-5-metil-benzenossulfonil) -1,2,3,4 -
tetrahidro-quinolino-7-carbonil] -amino} -4,5,6,7- tetrahidro-benzotiazol-4-carboxíIico na etapa 4, MS (ISP): m/e = 540,3 (M-H). Exemplo 24
Ácido {4-[1-(5-Cloro-2-metóxi-benzenossulfonil)
1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilcarbamoil] -fenil} acético
5 Etapa 1. Ácido sulfúrico concentrado (30,00 mL)
foi resfriado a -IO0C com um banho de gelo/sal. A este, o 1,2,3,4-tetrahidro-quinolino (10,60 g, 75,60 mmol) e uma solução de ácido nítrico (99,5%, 4,80 g, 75,60 mmol) em ácido sulfúrico (15,00 mL) foram adicionados simultaneamente dentro de 1 hora, para que a temperatura da mistura reacional não excedesse 10°C. Em seguida, a mistura foi agitada por 2,5 horas a -5°C e, então, foi vertida sobre gelo e tratada com carbonato de sódio (0,10 kg) até que o pH 8-9 fosse alcançado. O sólido foi filtrado, mediante lavagem com água e, em seguida, foi dissolvido em diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água, seca com sulfato de magnésio e evaporada. 7-Nitro-l,2,3,4-tetrahidro- quinolino foi obtido como um óleo marrom viscoso, 13,70 g (85%), 84% de pureza.
Etapa 2. Uma solução de cloreto de 5-cloro-2- metoxibenzenossulfonila (2,75 g, 11,20 mmol) em diclorometano (0,15 L) foi tratada com piridino (14,59 mL, 181,26 mmol) e uma solução de 7-nitro-l,2,3,4- 25 tetrahidro-quinolino (1,90 g, 10,66 mmol) em diclorometano (6,00 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 120 horas, então os voláteis foram evaporados. O resíduo foi redissolvido em diclorometano e lavado com água. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash (gradiente de diclorometano/metanol) para gerar 1-(5-cloro-2-metóxi- 5 benzenossulfonil)-7-nitro-l, 2, 3,4-tetrahidro-quinolino como um sólido alaranjado, 3,46 g (85%), MS (ISP): m/e = 383,1 (M+H).
Etapa 3. Uma solução de cloreto de amônio a 27% em água (35,00 mL) foi misturada com 1,2-dimetoxietano (21,00 mL) e a mistura foi resfriada a 15°C. O l-(5- Cloro-2-metóxi-benzenossulfonil) -7-nitro-l,2,3,4-
tetrahidro-quinolino (1,00 g, 26,10 mmol) foi adicionado sob agitação vigorosa, seguido de pó de zinco (2,22 g, 33,96 mmol). A mistura foi aquecida à 15 temperatura ambiente e agitada por 1 hora. Após filtragem para remoção de sólidos, o solvente orgânico foi evaporado e a pasta residual foi extraída várias vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio e 20 evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gradiente de diclorometano/metanol) para gerar
1-(5-cloro-2-metóxi-benzenossulfonil) -1,2,3,4-
tetrahidro-quinolin-7-ilamina como um sólido marrom, 0,32 g (35%), MS (ISP): m/e = 353,2 (M+H).
Etapa 4. 0 ácido 4-metoxicarbonilmetil-benzóico
(52,00 mg, 0,27 mmol) foi suspenso em diclorometano (2,00 mL) e tratado com cloreto de tionila (95,57 mg, 0,80 mmol). A mistura foi agitada a 50°C por 18 horas, e os voláteis foram evaporados. 0 resíduo foi redissolvido em tetrahidrofurano (2,00 mL) e tratado com 1-(5-cloro-2-metóxi-benzenossulfonil) -1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-7-ilamina (94,48 mg, 0,27 mmol) e 5 4-dimetilaminopiridino (66,76 mg, 0,54 mmol). A mistura foi aquecida a 75°C e agitada por 2,5 horas. A mistura foi tratada com HCl IN e a pasta foi extraída várias vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio e 10 evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gradiente de diclorometano/metanol) para gerar metil éster de ácido {4-[1-(5-cloro-2-metóxi- benzenossulfonil) -1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-
ilcarbamoil] -fenil} - acético como um sólido esbranquiçado, 134,20 mg (95%), MS (ISP) : m/e = 529,3 (M+H).
Etapa 5. O metil éster de ácido {4-[1-(5-Cloro-2- metóxi-benzenossulfonil) -1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-
7-ilcarbamoil] -fenil} - acético (121,00 mg, 0,23 mmol) 20 foi dissolvido em metanol/tetrahidrofurano 1:1 (1,40 mL) e tratado à temperatura ambiente com uma solução IN de LiOH em água (0,70 mL, 0,70 mmol) . A mistura foi agitada a temperatua ambiente por 4 horas, então os solventes orgânicos foram evaporados e a fase aquosa 25 residual foi acidificada com HCl IN (0,70 mL). O sólido precipitado foi lavado com éter e, em seguida, foi purificado por cromatografia flash (gradiente de diclorometano/metanol) para gerar ácido {4-[1-(5-cloro- 2-metóxi-benzenossulfonil)-1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-
7-ilcarbamoil] -fenil} - acético como um sólido esbranquiçado, 69,00 mg (59%), MS (ISP) : m/e = 513,5 (M-H).
Exemplo A
Comprimidos revestidos com filme contendo os seguintes ingredientes podem ser fabricados de uma maneira convencional:
Ingredientes Por Comprimido
Núcleo:
Compostos de fórmula (I) 10, 0 mg 200, . 0 mg Celulose microcristalina 23, 5 mg 43, . 5 mg Lactose hidratada 60, 0 mg 70, . 0 mg Polivinilpirrolidona K30 12, 5 mg 15, . 0 mg Glicolato de amido sódico 12, 5 mg 17, . 0 mg Estereato de magnésio 1, 5 mg 4, . 5 mg (Peso do Núcleo) 120, 0 mg 350, . 0 mg Revestimento do filme: Hidroxipropil metil 3, 5 mg 1, . 0 mg celulose Polietilene glicol 6000 0, 8 mg I1 . 6 mg Talco 1, 3 mg 2, . 6 mg Oxido de ferro (amarelo) o, 8 mg 1, . 6 mg Dióxido de titânio 0, 8 mg Ii . 6 mg 0 ingrediente ativo é peneirado e misturado com celulose microcristalina e a mistura é granulada com uma solução de polivinilpirrolidona em água. 0 granulado é misturado com glicolato de amido sódico e estereato de magnésio e é comprimido para gerar núcleos de 120 ou 350 mg, respectivamente. Os núcleos são laqueados com uma suspensão / solução aquosa do revestimento de filme mencionado acima.
Exemplo B
Cápsulas contendo os seguintes ingredientes podem ser fabricadas de um modo convencional:
Ingredientes Por cápsula
Compostos de fórmula (I) 25,0 mg
Lactose 150,0 mg
Amido de milho 20,0 mg
Talco 5, 0 mg
Os componentes são são peneirados, misturados e colocados em cápsulas de tamanho 2.
Exemplo C
Soluções de injeção podem ter a seguinte composição:
Composto de fórmula (I) 3,0 mg
Polietilene glicol 400 150,0 mg
Ácido acético q.s. aj pH 5,0
Água para injeção de soluções aj 1,0 ml
O ingrediente ativo é dissolvido em uma mistura de polietilene glicol 400 e água para injeção (parte) . O 15 pH é ajustado a 5.0 com ácido acético. 0 volume é ajustado a 1,0 ml pela adição de quantidade residual de água. A solução é filtrada, colocada em frascos usando um excesso apropriado e é esterelizada. Exemplo D
Cápsulas de gelatina macias contendo os seguintes
ingredientes podem ser fabricadas tradicional:
Conteúdo da cápsula
Composto de fórmula (I)
Cera amarela
Óleo de semente de soja hidrogenado
Óleos de planta parcialmente
hidrogenados
Óleo de semente de soja
Peso do conteúdo da cápsula
Cápsula de gelatina
Gelatina
Glicerol 85%
Karion 83
Dióxido de titânio Óxido de ferro amarelo
de
um
modo
5, O mg 8, O mg 8, O mg
34.0 mg
110.0 mg
165.0 mg
75.0 mg
32.0 mg 8, 0 mg
(matéria seca) 0,4 mg 1,1 mg
10
0 ingrediente ativo é dissolvido em uma fusão a quente com outros ingredientes e a mistura é colocada em cápsulas de gelatina macia de tamanho apropriado. As cápsulas de gelatina macias preenchidas são tratadas de acordo com procedimentos usuais.
Exemplo E
Sachês contendo os seguintes ingredientes podem ser fabricados de um modo tradicional: Composto de fórmula (I) 50,0 mg
Lactose, pó fino 1015,0 mg
Celulose microcristalina (AVICEL PH 102) 1400,0 mg
Carboximetil celulose sódica 14,0 mg
Polivinilpirrolidona K 30 10,0 mg
Estereato de magnésio 10,0 mg
Aditivos flavorizantes 1,0 mg
0 ingrediente ativo é misturado com lactose, celulose microcristalina e carboximetil celulose sódica e é granulado com uma mistura de polivinilpirrolidona em água. O granulado é misturado com estereato de magnésio e aditivos flavorizantes e, então, é colocado em sachês.

Claims (30)

1. Compostos, caracterizados por compreenderem a fórmula (I) <formula>formula see original document page 69</formula> em que X é -NHC(O)- ou -C (0) NH-; Y é -C(R4R5)-, -C (R4R5) C (R6R7)-C (R4R5) C (R6R7) C (R8R9)-, -C (R4R5) C (R6R7)C (R8R9) C (R^R11) - ou CR4=CR6- ; R1 é arila ou heteroarila, onde a arila ou heteroarila é substituída com -C(R12R13) [C (R14R15) ] nC (0) R16, e onde a arila ou heteroarila, além disso, é opcionalmente substituída com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de alquila inferior, hidroxila, halogênio, alcoxila inferior, fluoro-alquila inferior e fluoro-alcoxila inferior; R2 é hidrogênio, alquila inferior, hidroxila, halogênio, alcoxila inferior, fluoro-alquila inferior ou fluoro-alcoxila inferior; R3 é arila que é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de halogênio, ciano, hidroxila, alquila inferior, fluoro-alquila inferior, alcoxila inferior, fluoro-alcoxila inferior, alquila-C(0) inferior, alquila-C(0)-NH inferior, alquila-C(0)-N(alquila inferior) inferior, alquila-S(0)2 inferior, NH2-S(O)2, N (H, alquila inferior)-S(0)2, N(alquila inferior)2- S(O)2, NH2-C(O), N(H, alquila inferior)-C (0) , N(alquila inferior)2-C(0) e alcoxila-C(0) inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída com hidroxila, alcoxila inferior, NH2, N(H, alquila inferior) ou N(alquila inferior)2; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R11, independentemente um do outro, são hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alcoxila inferior, fluoro-alquila inferior, fluoro-alcoxila inferior, hidroxila ou hidroxila-alquila inferior; R12, R13, R14 e R15, independentemente um do outro, são hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alcoxila inferior, fluoro-alquila inferior, fluoro-alcoxila inferior, hidroxila, hidroxila-alquila inferior; ou R13 é H e R12 é - (CH2) 1-3- e forma uma ponte com a arila ou heteroarila, a qual o C (R12R13) [C (R14R15) ]nC (0) OR16 está ligado; R16 é hidrogênio ou alquila inferior; n é 0 ou 1; e ésteres e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
2. - Compostos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por X ser -NH-C(O)-.
3. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizados por Y ser C(R4R5)C(R6Rv)-, -C(R4R5)C(R6R7)C(R8Rs)-, C (R4R5) C (R6R7) C (R8R9) C (R10R11) - ou -CR4=CR6-, e R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R11 serem como definidos na reivindicação 1.
4. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizados por Y ser C (R4R5) C (R6R7) - ou -C(R4R5)C(R6R7)C(R8Rs)-, e R4, R5, R6, R7, R8 e R9 serem como definidos na reivindicação 1.
5.Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizados por R1 ser arila ou uma heteroarila selecionada a partir do grupo que consiste de tiazolila, pirazolila, e tiadiazolila, onde a arila ou heteroarila é substituída com C (R12R13) [C (R14R15) ] nC (0) OR16, e onde a arila ou heteroarila, além disso, é opcionalmente substituída com alquila inferior, em que R12, R13, R14, R15, R16 e n são como definidos na reivindicação 1.
6. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizados por R1 ser fenila ou uma heteroarila selecionada a partir do grupo que consiste de tiazolila e pirazolila, onde a arila ou heteroarila é substituída com C (R12R13) [C (R14R15) ]nC (0) OR16, em que R12, R13, R14, R15, R16 e n são como definidos na reivindicação 1.
7.Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizados por R1 ser 4- carboximetil-fenil, 4-carboximetil-tiazol-2-il ou 1- carboximetil-pirazol-3-il.
8. - Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizados por R2 ser hidrogênio ou alquila inferior.
9. - Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizados por R2 ser hidrogênio ou metila.
10. - Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizados por R3 ser arila que é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de halogênio, alquila inferior e alcoxila inferior.
11. - Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizados por R3 ser 3,5-dimetil-fenil, 3-cloro-fenil, 2-metóxi-5-cloro-fenil ou 2-metóxi-5-metil-fenil.
12. - Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizados por R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R11 serem hidrogênio.
13. - Compostos, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 12, caracterizados por R12, R13, R14 eR15 serem, independentemente um do outro, hidrogênio,alquila inferior ou hidroxila; ou R13 ser H e R12 ser(CH2) 2-3- e formar uma ponte com a arila ou heteroarila, a qual o -C(R12R13) [C(R14R15)] nC (0) OR16 está ligado;
14. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizados por R12 ser hidrogênio.
15. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizados por R13 ser hidrogênio.
16. - Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizados por R14 e R15 serem hidrogênio.
17.Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizados por R16 ser hidrogênio.
18.Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizados por n ser 0.
19. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizados por serem selecionados a partir do grupo que consiste de ácido (4-{[1-(5-cloro-2-metóxi-benzenossulfonil) -lH-indol-6- carbonil] -amino}-fenil)- acético, ácido (4—{[1—(2— metóxi-5-metil-benzenossulfonil) -lH-indol-6-carbonil] -amino} -fenil)- acético, ácido (4-{ [1-(3,5-dimetil - benzenossulfonil) -lH-indol-6-carbonil] -amino} fenil)-acético, ácido (4-{[1-(3-cloro-benzenossulfonil) -lH-indol-6-carbonil] -amino} -fenil)- acético, ácido (4-{ [1-(2-metóxi-5-metil-benzenossulfonil) -2,3-dihidro -lH-indol-6-carbonil] -amino} -fenil)- acético, ácido (4-{[1-(3,5-dimetil-benzenossulfonil) -2,3-dihidro-lH- indol-6-carbonil] -amino} -fenil)- acético, ácido (4- {[I-(3-cloro-benzenossulfonil) -2, 3-dihidro-lH-indol-6- carbonil] -amino} -fenil)- acético, ácido (2-{[l-(3,5- dimetil -benzenossulfonil) -2,3-dihidro-lH-indol-6- carbonil] -amino} -tiazol-4-il)- acético, ácido (2 —{ [ 1 — (3-cloro -benzenossulfonil) -2,3-dihidro-lH-indol-6- carbonil] -amino} -tiazol-4-il)- acético, ácido (4 —{ [ 1 — (5-cloro-2-metóxi -benzenossulfonil) -2,3-dihidro-lH- indol-6-carbonil] -amino} -fenil)- acético, ácido (2- {[1-(5-cloro-2-metóxi -benzenossulfonil) -2,3-dihidro- lH-indol-6-carbonil] -amino} -tiazol-4-il)- acético, ácido (2-{[1-(5-cloro-2-metóxi-benzenossulfonil) -2,3- dihidro-lH-indol-6-carbonil] -amino} -5-metil-tiazol-4- il)- acético, ácido (3-{ [1-(5-cloro -2-metóxi- benzenossulfonil) -2,3-dihidro-lH-indol-6-carbonil] amino} -pirazol-l-il)- acético, ácido (4-{ [1-(5-cloro- 2-metóxi-benzenossulfonil) -4-metil-2,3-dihidro-lH- indol-6-carbonil] -amino} -fenil)- acético, ácido (2- {[1-(5-cloro-2-metóxi-benzenossulfonil) -4-metil-2,3- dihidro-lH-indol-6-carbonil] -amino} -tiazol-4-il)- acético, ácido (2-{ [1-(5-cloro-2-metóxi- benzenossulfonil) -2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b ]azepino-8-carbonil] -amino} -tiazol-4-il)- acético, ácido ( 4-{ [1-(2-metóxi-5-metil -benzenossulfonil) 1,2,3,4-tetrahidro-quinolino-7-carbonil] -amino} fenil)- acético, ácido (5-{ [1-(2-metóxi-5-metil- benzenossulfonil) -1,2,3,4-tetrahidro -quinolino-7- carbonil] -amino} -[1,2,4]tiadiazol-3-il)- acético, ácido hidróxi- ( 4-{ [1-(2-metóxi-5-metil- benzenossulfonil) -1,2,3,4-tetrahidro-quinolino-7- carbonil] -amino}-fenil)-acético, ácido 2-{ [1-(2-metóxi -5-metil-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolino -7-carbonil] -amino} -5, 6-dihidro-4H-ciclopentatiazol- 4-carboxílico, ácido (2-{[1-(2-metóxi-5-metil- benzenossulfonil )-1,2,3,4-tetrahidro -quinolino-7- carbonil] -amino} -tiazol-4-il)- acético, ácido 2-(4- {[1-(2-metóxi-5-metil -benzenossulfonil) -1,2,3,4- tetrahidro-quinolino-7-carbonil] -amino} -fenil)- propiônico, ácido 2-{[1-(2-metóxi-5-metil- benzenossulfonil ) -1,2,3,4-tetrahidro-quinolino-7- carbonil] -amino} -4,5,6,7-tetrahidro -benzotiazol-4- carboxílico, e ácido {4-[1-(5-cloro-2-metóxi- benzenossulfonil) -1,2,3,4-tetrahidro-quinolino -7-il carbamoil] -fenil} acético, e ésteres e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
20. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizados por serem selecionados a partir do grupo que consiste de ácido (2-{[ 1-( 3,5-dimetil-benzenossulfonil) -2,3-dihidro-lH- indol-6-carbonil] -amino} - tiazol-4-il)- acético, ácido (2-{[ 1-(3-cloro-benzenossulfonil) -2,3-dihidro- lH-indol-6-carbonil] -amino} - tiazol-4-il)- acético, ácido (4-{[1-(5-cloro-2-metóxi-benzenossulfonil) -2,3- dihidro-lH-indol-6-carbonil] -amino} -fenil)- acético, ácido (2-{ [1-(5-cloro-2-metóxi-benzenossulfonil) -2,3- dihidro-lH-indol-6-carbonil] -amino} - tiazol-4-il)- acético, ácido (3-[[1-(5-cloro-2-metóxi- benzenossulfonil) -2,3-dihidro-lH-indol-6-carbonil- amino} -pirazol-l-il)- acético, ácido ( 4-{ [1-(5-cloro- 2-metóxi-benzenossulfonil) -4-metil-2,3-dihidro-lH- indol-6-carbonil] -amino} - fenil)- acético, ácido (2- {[1-(5-cloro-2-metóxi-benzenossulfonil) -4-metil-2,3- dihidro-lH-indol-6-carbonil] -amino} - tiazol-4-il)- acético, ácido (4-{[1-(2-metóxi-5-metil- benzenossulf onil ) -1,2,3,4-tetrahidro-quinolino-7- carbonil] -amino} - fenil)- acético, ácido (2 — { [1— (2 — metóxi-5-metil -benzenossulfonil) -1,2,3,4-tetrahidro- quinolino-7-carbonil] -amino} - tiazol-4-il)- acético, e ésteres e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
21. Processo para a fabricação de compostos de fórmula (I) conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que o processo compreender reagir um composto de fórmula (IV) <formula>formula see original document page 76</formula> com um composto de fórmula Cl-SO2-R3, em que R1, R2, R3, XeY são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 20.
22. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizados por serem fabricados por um processo de acordo com a reivindicação 20.
23. Composições farmacêuticas, caracterizadas por compreenderem um composto conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 20 e um carreador e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
24 . Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizados por serem para uso como substâncias ativas terapêuticas.
25. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizados por serem para uso como substâncias ativas terapêuticas para o tratamento e/ou profilaxia de doenças que são moduladas por inibidores de L-CPTl.
26. Método para o tratamento terapêutico e/ou profilático de doenças que são moduladas por inibidores de L-CPT1, perticularmente para o tratamento terapêutico e/ou profilático de hiperglicemia, distúrbios de tolerância a glicose, diabetes e patologias associadas, diabetes mellitus não insulino- dependente, obesidade, hipertensão, sindrome de resistência a insulina, sindrome metabólica, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, doença do fígado gorduroso, aterosclerose, insuficiência cardíaca congestiva e insuficiência renal, caracterizado pelo fato de que o método compreende administrar um composto conforme qualquer uma das reivindicações 1 a 20 a um ser humano ou animal.
27.Uso dos compostos conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado por ser para o tratamento terapêutico e/ou profilático de doenças que são moduladas por inibidores de L-CPTl.
28. Uso dos compostos conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado por ser para o tratamento terapêutico e/ou profilático de hiperglicemia, distúrbios de tolerância a glicose, diabetes e patologias associadas, diabetes mellitus não insulino-dependente, obesidade, hipertensão, sindrome de resistência a insulina, sindrome metabólica, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, doença do figado gorduroso, aterosclerose, insuficiência cardíaca congestiva e insuficiência renal.
29. Uso dos compostos conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado por ser para a preparação de medicamentos para o tratamento terapêutico e/ou profilático de doenças que são moduladas por inibidores de L-CPTl.
30. Uso dos compostos conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado por ser para a preparação de medicamentos para o tratamento terapêutico e/ou profilático de hiperglicemia, distúrbios de tolerância a glicose, diabetes e patologias associadas, diabetes mellitus não insulino-dependente, obesidade, hipertensão, sindrome de resistência a insulina, sindrome metabólica, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, doença do fígado gorduroso, aterosclerose, insuficiência cardíaca congestiva e insuficiência renal.
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