BRPI0720563A2 - Quinazolinas para inibição de pdk1 - Google Patents

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BRPI0720563A2
BRPI0720563A2 BRPI0720563-5A BRPI0720563A BRPI0720563A2 BR PI0720563 A2 BRPI0720563 A2 BR PI0720563A2 BR PI0720563 A BRPI0720563 A BR PI0720563A BR PI0720563 A2 BRPI0720563 A2 BR PI0720563A2
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Xiaodong Lin
Sharada Subramanian
Alice C Rico
Xiaojing M Wang
Rama Jain
Jeremy M Murray
Steven E Basham
Robert L Warne
Wei Shu
Yasheen Zhou
Jeffrey Dove
Mina Aikawa
Payman Amiri
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Novartis Ag
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "QUINAZOLI- NAS PARA INIBIÇÃO DE PDK1".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se de um modo geral a inibidores de 5 moléculas pequenas da quinase dependente de 3-fosfoinositida (PDK1/PDPK1). Em algumas modalidades, os compostos podem ser usados como terápicos no tratamento de doenças proliferativas celulares.
Fundamentos
PDK1 (quinase dependente de 3-fosfoinositida 1) é uma seri- 10 na/treonina quinase pertencente à superfamília das quinases AGC. A PDK1 foi identificada pela primeira vez com a quinase ascendente responsável pe- la ativação da quinase proteica B/AKT na presença de lipídios fosfoinositida (PIP3). A PDK1 ativa a AKT fosforilando um resíduo específico (treonina 308) localizado na alça de ativação desta quinase. Uma pesquisa subsequente 15 mostrou que a PDK1 é responsável pela fosforilação da alça de ativação de muitas quinases AGC que incluem a quinase S6 ribossômica p90 (RSK)1 membros da família da quinase proteica C (PKC), a quinase S6 ribossômica p70 (70S6K), quinase proteica induzida por soro e glicocorticóides (SGK). Portanto, a PDK1 é um ativador central de diversas vias sinalizadoras que 20 estão envolvidas na proliferação celular, sobrevivência e controle da apopto- se. O importante é que alterações nessas vias sinalizadoras frequentemente são observadas em vários cânceres humanos. Por exemplo, a AKT é alta- mente ativada em uma grande percentagem de tipos de tumores comuns que incluem melanoma, câncer de mama, de pulmão, de próstata e de ová- 25 rio. Os níveis de RSK são elevados em cânceres de próstata, e um inibidor específico para RSK (SL0101) recentemente mostrou inibir a proliferação de diversas linhagens celulares de câncer de próstata. Igualmente, a PKCamostrou desempenhar um papel importante na regulação da apoptose e na promoção da sobrevivência de células de glioma.
O gene PDK1 humano codifica uma proteína de 556 aminoáci-
dos com um domínio catalítico amino terminal e um terminal carbóxi não ca- talítico contendo um domínio de homoloqia à plecstrina (PH). Estudos recen- tes sugerem que a PDK1 é uma quinase constitutivamente ativa, e que a regulação de PDK1 ocorre através da localização ou do estado conformaci- onal de proteínas alvo da PDK1. Por exemplo, o domínio de PH da PDK1 é necessário para a ligação de lipídios PIP3 produzidos pela PI3 quinase 5 (PI3K). A ligação à PDK1 de lipídios PIP3 resulta na colocalização com AKT na membrana, uma outra proteína contendo domínio de PH. Uma vez colo- calizada, a PDK1 ativa a AKT por fosforilação da treonina 308. Alternativa- mente, a PDK1 pode ativar outras quinases AGC independentes de lipídios PIP3 ligando-se diretamente a um motivo conservado encontrado nesses 10 alvos. Como a PDK1 regula duas classes distintas de substratos sinalizado- res descentes (alvos dependentes e independentes de PI3K), inibidores des- ta enzima poderiam ter um valor terapêutico importante em vários cânceres humanos. Por exemplo, inibidores de PDK1 poderiam ser eficazes em tumo- res nos quais a via sinalizadora de PI3K é suprarregulada devido a muta- 15 ções ativadoras, amplificação da própria PI3K ou das tirosina quinases re- ceptoras ascendentes, ou deleção de PTEN, a fosfatase que se contrapõe à atividade de PI3K. A descoberta de que camundongos expressando metade da quantidade normal de PEN estão protegidos contra o desenvolvimento de uma ampla gama de tumores reduzindo os níveis de expressão de PDK1 20 suporta esta ideia. Alternativamente, inibidores de PDK1 poderiam ser úteis no tratamento de cânceres induzidos por vias sinalizadoras de PDK1 inde- pendentes de PIP3 (por exemplo cânceres por K-ras ou H-ras).
Finalmente, a recente identificação de mutações na PDK1 (PDK1T354M, PDKId527e) em cânceres colorretais humanos sugere que inibi- 25 dores dessa quinase podem ter valor terapêutico inibindo diretamente seja as formas do tipo selvagem seja as formas mutantes dessa proteína. Vide Parsons et ai, Nature 436, 792 (11 de agosto de 2005) "Colorectal cancer: Mutations in a signaling pathway."
Em suma, a PDK1 é um ativador central de diversas vias sinali- zadoras que são frequentemente alteradas em cânceres humanos o que a torna um alvo atraente para intervenção terapêutica. Sumário
Em em um aspecto, a presente invenção oferece inibidores de PDK1 que são úteis como agentes terapêuticos, para o tratamento de doen- ças e distúrbios caracterizados por proliferação celular anormal, por exem- plo, cânceres de próstata, pulmão, cólon, mama, e similares.
A a presente invenção oferece, inter alia, compostos de fórmula
ou sais, ésteres, ou tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que membros constituentes são oferecidos neste relatório.
A presente invenção oferece ainda composições compreenden- do um composto de fórmula I e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção oferece ainda métodos de inibição de PDK1 ou de uma variante de PDK1 em um paciente que compreende admi- nistrar ao referido paciente, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, ou de um sal, éster, ou tautômero farmaceuticamen- te aceitável do mesmo.
A presente invenção oferece ainda métodos de tratamento de uma doença caracterizada por proliferação celular anormal em um paciente que compreende administrar ao referido paciente uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um composto da invenção, ou de um sal, éster, ou tautô- mero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
A presente invenção oferece ainda métodos de inibição do cres- cimento tumoral em um paciente, o método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, ou de um sal, éster, ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo. A presente invenção oferece ainda métodos, de tratamento de câncer em um paciente, o método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da in- venção, ou de um sal, éster, ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
A presente invenção oferece ainda a compound da invenção, ou de um sal, éster, ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso em terapia.
A presente invenção oferece ainda a compound da invenção, ou de um sal, éster, ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso na preparação de um medicamento para uso em terapia.
Outros aspectos, objetivos, e vantagens da invenção tornar-se-ão a- parentes da partir do relatório descritivo, e das reivindicações.
Breve Descrição dos Desenhos A Figura 1 fornece as estruturas químicas e os dados de ativida-
de para os Exemplos 177-681.
A Figura 2 fornece as estruturas químicas e os dados de ativida- de para os Exemplos 682-1185.
Nessas Figuras, a coluna assinalada "Atividade" indica a ativida- 20 de do composto no Ensaio de Triagem Alfa da Quinase PDK1; o símbolo "*" indica que o valor de IC50 é maior que 0,30 μΜ; o símbolo"**"indica que o valor de IC50 é menor ou igual a 0,30 μΜ, porém maior que 0,10 μΜ; o sím- bolo"***"indica que o valor de IC50 é menor ou igual a 0,10 μΜ, porém maior que 0,05 μΜ; e o símbolo "****"indica que o valor de IC50 é menor ou igual a 25 0,05 μΜ.
Descrição Detalhada
De acordo com a presente invenção, as Requerentes descobri- ram novos inibidores de quinazolina PDK1 que podem oferecer tratamentos eficazes para distúrbios tais como aqueles descritos neste relatório e aque- Ies aparentes para o especialista na técnica.
Em algumas modalidades, a invenção oferece compostos que têm a fórmula I: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Ar é arila, arila substituída, heteroarila, ou heteroarila substituída, incluindo sistemas bicíclicos fundidos;
R1 é H, C-t-3 alquila, halo, ciano, nitro, CF3, imidazolila, tiazolila, oxazolila, ou amino;
R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, alcóxi, alcóxi substituído, e halo;
L é uma ligação covalente, carbonila, carbonilamino, aminocarbonila, -O-, -S- , -S0-, -SO2-, -NH-, C-|.3 alquila, C^3 alquila substituída, ou uma alquila inter- rompida com -O-, -S-, -S0-, -SO2-, -NH-, carbonila, carbonilamino, ou ami- nocarbonila; e
A1 é alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, acila, acilamino, acilóxi, ami- no, amino substituído, aminocarbonila, aminotiocarbonila, aminocarbonilami- no, aminotiocarbonilamino, aminocarbonilóxi, aminossulfonila, aminossulfoni- lóxi, aminossulfonilamino, amidino, carboxila, Carboxil éster, (Carboxil éster) amino, (Carboxil éster) óxi, ciano, halo, hidróxi, nitro, SO3H, sulfonila, sulfoni- Ia substituída, sulfonilóxi, sulfonilamino, tioacila, tiol, alquiltio, alquiltio substi- tuído, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, heterociclila, ou heterociclila substituída.
De acordo com algumas modalidades, em que R1, R2, e R3 são cada um H e L é uma ligação covalente, então A1 é diferente de arila ou arila substituída.
De acordo com algumas modalidades, quando R1, R2, e R3 são cada um H, L é uma ligação covalente, e A1 é Br, fenila substituída, ou piridi- nila substituída, então Ar é diferente de fenila, fenila substituída com pipera- zinila ou heterociclilalquilóxi; ou piridinila. De acordo com algumas modalidades, quando R1, R2, e R3 são cada um H, L é uma ligação covalente, e A1 é hidróxi ou alcóxi, então Ar é diferente de fenila substituída com um ou mais alquila ou halo.
De acordo com algumas modalidades, quando R1, R2, e R3 são cada um H e L é O, então A1 é diferente de piridinila ou piridinila substituída.
Em algumas modalidades, a invenção oferece compostos que têm a fórmula I:
R1
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
Ar é arila, arila substituída, heteroarila, ou heteroarila substituída, incluindo sistemas bicíclicos fundidos;
R1 é H, C-i-3 alquila, halo, ciano, nitro, CF3, imidazolila, tiazolila, oxazolila, ou amino;
R2 é selecionado do grupo que consiste em H, alcóxi, alcóxi substituído, al- quila, alquila substituída, CN, heteroarilóxi, heteroarilóxi substituído, hetero- ciclilóxi, heterociclilóxi substituído, e halo;
R3 é selecionado do grupo que consiste em H, halo, CN, carbóxi, alquila, alquila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, arilóxi, arilóxi substituído, ciclo- alquilóxi, cicloalquilóxi substituído, heterociclilalquilóxi, heterociclilalquilóxi 20 substituído, heteroarilóxi, heteroarilóxi substituído, heteroarilalquilóxi, hetero- arilalquilóxi substituído, arilalquilóxi, arilalquilóxi substituído, heteroarila, he- teroarila substituída, heterociclila, heterociclila substituída, heteròariialquila, heteroarilalquila substituída, heterociclilalquila, heterociclilalquila substituída;
L é uma ligação covalente, carbonila, carbonilamino, aminocarbonila, -O-, -S- , -SO-, -SO2-, -NH-, C-i-3 alquila, C1.3 alquila substituída, C2.3 alquenila, C2-3 alquinila ou uma alquila interrompida com -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, carbo- nila, carbonilamino, ou aminocarbonila; e
A1 é alquila, alquila substituída.. alquenila; alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, acila, acilamino, acilóxi, ami- no, amino substituído, aminocarbonila, aminotiocarbonila, aminocarbonilami- no, aminotiocarbonilamino, aminocarbonilóxi, aminossulfonila, aminossulfoni- lóxi, aminossulfonilamino, amidino, carboxila, Carboxil éster, (Carboxil éster) 5 amino, (Carboxil éster) óxi, ciano, halo, hidróxi, nitro, SO3H, sulfonila, sulfoni- Ia substituída, sulfonilóxi, sulfonilamino, tioacila, tiol, alquiltio, alquiltio substi- tuído, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, heterociclila, ou heterociclila substituída.
De acordo com algumas modalidades, quando R1, R2, e R3 são cada um H e 10 L é uma ligação covalente, então A1 é diferente de arila ou arila substituída. De acordo com algumas modalidades, quando R1, R2, e R3 são cada um H, L é uma ligação covalente, e A1 é Br, fenila substituída, ou piridinila substitu- ída, então Ar é diferente de fenila, fenila substituída com piperazinila ou he- terociclilalquilóxi, ou piridinila.
De acordo com algumas modalidades, quando R1, R2, e R3 são
cada um H, L é uma ligação covalente, e A1 é hidróxi ou alcóxi, então Ar é diferente de fenila substituída com um ou mais alquila ou halo.
De acordo com algumas modalidades, quando R1, R2, e R3 são cada um H e L é O, então A1 é diferente de piridinila ou piridinila substituída. De acordo com algumas modalidades, L é uma ligação covalen-
te. Em algumas dessas modalidades, A1 é um alquino opcionalmente subsi- tuído ou um hefèrociclila ou heteroarila opcionalmente subsituído. Alquinos preferidos incluem etino, 1-propino, 3-hidroxipropino, e 3-metoxipropino, as- sim como outros 3-alcoxipropinos. Heteroarilas preferidas para essas moda- 25 Iidades incluem tiazol, piridina, imidazol, furan, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, pi- razol, isotiazol, oxazol, e isoxazol, cada um deles podendo ser substituído. Heteroarilas específicas para essas modalidades incluem 2-tiazolila; 5- hidroximetila-2-tiazolila; 3-piridila, 5-metóxi-3-piridila; 6-amino-3-piridila; 4- tiazolila; 3-pirazolila; e 4-pirazolila. Grupos heterociclila preferidos incluem 30 pirrolidina, morfolina, piperidina, e piperazina, cada um deles podendo ser substituído.
Algumas modalidades específicas incluem compostos em que A1 é selecionado do seguinte grupo:
OH1 Br, metila, etila, etine (-C=CH), CN, CF3, fenila, COOH, COOMe, CO- NH2,
1 -hidróxi-1 -metiletila,
1-amino-1-metiletila,
2-tiazolila,
5-tiazolila,
4-tiazolila,
isoxazol-4-ila,
3-pirazolila,
4-pirazolila,
1 -metila-4-pirazolila,
1-metilpirazol-5-ila,
2-furanila, ciclopropila,
4-hidroximetila-1,2-3-triazol-5-ila,
5-metoxipiridin-3-ila,
2-amino-3-metoxipiridin-5-ila,
3-metilpiridin-2-ila,
2-piridila,
3-piridila,
4-piridila,
4-metilpiridin-3-ila,
3-cloropiridin-4-ila,
1-morfolinila,
1-pirrolidinila,
3-hidroxipirrolidin-1 -ila,
R-3-hidroxipirrolidin-1 -ila,
5-4-hidroxipiperidin-1-ila,
3-ketopiperazin-1 -ila,
1-metilimidazol-2-ila,
5-metiltiazol-2-ila,
1-metilimidazol-5-ila, 3-hidróxi-1 -propinila,
3-metóxi-1 -propinila,
2-aminopiridin-4-ila,
3-metoxipiridin-5-ila,
2-aminopiridin-5-ila,
4-hidroximetila-1,2,3-triazol-5-ila, 2-amino-3-metoxipiridin-5-ila, 2-aminotiazol-5-ila,
1 -(2-hidroxietil) pirazol-4-ila,
1-(2-metoxietil) pirazol-4-ila,
4-hidroximetila-tiazol-2-ila,
5-hidroximetiltiazol-2-ila, 2-metoxipirimidin-5-ila, 2-metoxipiridin5-ila,
2-hidroxietilamino, tetrahidropiran-4-ilóxi, isopropilamino, 2-piridinilmetilamino, 2-metoxietilamino,
3-piridilmetilamino,
4-piridilmetilamino,
2-piridilamino, 3-piridilamino, 2-(2-cetopirrolidin-1 -il) etilamino,
4-metilpiperazin-1 -ila,
1 -isopropilmetilpirazol-4-ila, metilamino,
1 -metilpiperidin-4-ilamino,
4-isopropilpiperazin-1 -ila, isopropilamino,
pirrolidin-1-ila, ciclopropilamino,
2-fluorpiridin-3-ila, 2-(4-metilpiperazin-1 -il) piridina-4-ila,
3-(benzoilamino) fenila, e
2-amino-4-metoxipirimidin-5-ila.
De acordo com algumas modalidades, L é -O-.
De acordo com algumas modalidades, L é -S-.
De acordo com algumas modalidades, L é -SO2-.
De acordo com algumas modalidades, L é NH.
De acordo com algumas modalidades, L é carbonila.
De acordo com algumas modalidades, L é aminocarbonila ou carbonilamino.
De acordo com algumas modalidades, L é carbonila amino.
De acordo com algumas modalidades, L é aminocarbonila.
De acordo com algumas modalidades, L é uma alquila interrom- pida com -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, carbonila, carbonilamino ou aminocar- bonila.
De acordo com algumas modalidades, L é -CH=CH- ou -C=C-.
De acordo com algumas modalidades, A1 é alquila.
De acordo com algumas modalidades, A1 é alquila substituída.
De acordo com algumas modalidades, A1 é alquenila.
De acordo com algumas modalidades, A1 é alquenila substituí-
da.
De acordo com algumas modalidades, A1 é alquinila.
De acordo com algumas modalidades, A1 é etinila, propinila, fe- niletinila ou piridiletinila.
De acordo com algumas modalidades, A1 é alquinila substituída.
De acordo com algumas modalidades, A1 é alcóxi.
De acordo com algumas modalidades, A1 é alcóxi substituído.
De acordo com algumas modalidades, A1 é acila.
De acordo com algumas modalidades, A1 é ciano.
De acordo com algumas modalidades, A1 é arila.
De acordo com algumas modalidades, A1 é arila substituída.
De acordo com algumas modalidades, A1 é fenila substituída. De acordo com algumas modalidades, A1 é heteroarila.
De acordo com algumas modalidades, A1 é heteroarila substituí- da.
De acordo com algumas modalidades, heteroarila ou heteroarila substituída é selecionado do grupo que consiste em piridila, pirazolila, tiazoli- la, pirimidila, piridazinila, oxazolila, isoxazolila, piridila substituída, pirazolila substituída, tiazolila substituída, pirimidila substituída, piridazinila substituída, oxazolila substituída e isoxazolila substituída.
De acordo com algumas modalidades, A1 é cicloalquila.
De acordo com algumas modalidades, A1 é cicloalquila substitu-
ída.
De acordo com algumas modalidades, A1 é heterociclila.
De acordo com algumas modalidades, A1 é heterociclila substitu- ída.
De acordo com algumas modalidades, o heterociclila ou hetero-
ciclila substituída é selecionado do grupo que consiste em piperidinila, pipe- razinila, pirrolidinila, tetrahidrofuranila, tetrahidrotiofenila, morfolinila, tiomor- folino, piperidinila substituída, piperazinila substituída, pirrolidinila substituí- da, tetrahidrofuranila substituída, tetrahidrotiofenila substituída, morfolinila substituída e tiomorfolino substituído.
De acordo com algumas modalidades, A1 é hidróxi.
De acordo com algumas modalidades, A1 é halo.
De acordo com algumas modalidades, A1 é ciano.
Em algumas modalidades, -L-A1 é -Br, -C=CH, -C=N, 2-tiazolila, ou 1-metilimidazol-2-ila.
De acordo com algumas modalidades, R1 é H1 C-1.3 alquila, halo, ciano, nitro, CF3 ou amino.
De acordo com algumas modalidades, R1 é H, C-|.3 alquila, halo, ciano, nitro ou amino.
De acordo com algumas modalidades, R1 é H, C-i_3 alquila, halo,
ciano, imidazolila, tiazolila, oxazolila ou amino.
De acordo com algumas modalidades, R1 é H, C-i.3alquila, halo ou ciano.
De acordo com algumas modalidades, R1 é H, Ci-3alquila, ou ha-
lo.
De acordo com algumas modalidades, R1 é H ou halo.
De acordo com algumas modalidades, R1 é H.
De acordo com algumas modalidades, R1 é halo.
De acordo com algumas modalidades, R2 e R3 são independen- temente selecionados do grupo que consiste em H, alcóxi, alcóxi substituído, e halo;
De acordo com algumas modalidades, R2 e R3 são independen-
temente selecionados do grupo que consiste em H, halo e alcóxi.
De acordo com algumas modalidades, R2 e R3 são independen- temente selecionados do grupo que consiste em H, e halo.
De acordo com algumas modalidades, R2 e R3 são independen-
temente selecionados do grupo que consiste em H e alcóxi.
De acordo com algumas modalidades, R2 e R3 são independen- temente selecionados do grupo que consiste em H e Ci_6 alcóxi.
De acordo com algumas modalidades, R2 e R3 são independen- temente selecionados do grupo que consiste em H e metóxi.
De acordo com algumas modalidades, pelo menos um de R2 e
R3 é H.
De acordo com algumas modalidades, R2 e R3 são ambos H.
De acordo com algumas modalidades, R2 é H.
De acordo com algumas modalidades, R3 é H.
Em algumas modalidades, um de R2 e R3 é H e o outro de R2 e
R3 é alcóxi, alcóxi substituído, arilóxi, arilóxi substituído, cicloalqurlóxi, ciclo- alquilóxi substituído, heterociclilalquilóxi, heterociclilalquilóxi substituído, he- teroarilóxi, heteroarilóxi substituído, heteroarilalquilóxi, heteroarilalquilóxi substituído, arilalquilóxi, ou arilalquilóxi substituído.
Em algumas modalidades, um de R2 e R3 é H e o outro é arilal-
cóxi, alcóxi ou alcóxi substituído, ou um heteroarilóxi substituído ou não- substituído, heteroarilalquilóxi, heterociclilóxi, ou heterociclilalquilóxi. Em tais modalidades, R2 geralmente é H e R3 é um grupo alcóxi ou heterociclilóxi substituído ou não-substituído.
Em certas modalidades, R2 é selecionado de H, F, Cl, Br, CN, CF3, metóxi, etóxi, isopropóxi, 4-piperidinilóxi, 3-azetidinilóxi, e 2-aminoetóxi. Em algumas modalidades, R3 é selecionado de:
H, Cl, CF3, CN, COOH1 isopropóxi, metóxi, ciclopentilóxi,
2-aminoetóxi,
4-piperidinilóxi,
1 -isopropila-piperidin-4-ila,
4-piperidinilmetóxi,
1 -metilpiperidin-3-ilmetóxi,
2-(4-piperidinil) -etóxi,
2-(1 -metila-4-piperidinil) -etóxi,
(1 -metila-4-piperidinil) metóxi,
2-tiazolilmetóxi,
3-piridilmetóxi,
4-piridilmetóxi,
1 -(4-piridil) -1-etóxi,
2-piridilmetóxi,
5-tiazoiilmetóxi,
2-(4-piperidinil) -etóxi,
1 -metila-4-piperidinilóxi, ciclopentilóxi,
2-(4-morfolinil) -etóxi,
2-metoxietóxi,
1 -aminociclopropilmetóxi,
1 -N-acetilaminocicloprop-1 -ilmetóxi, aminocarbonilmetóxi,
N-metilaminocarbonilmetóxi,
3-pirrolidinilóxi,
R-3-pirrolidinilóxi, S-3-pirrolidinilóxi, R-(1-metilpirrolidin-3-il) óxi, S-(1 -metilpirrolidin-3-il) óxi, pirrolidini-3-ilmetóxi, piperidin-3-ilmetóxi, R-piperidin-3-ilmetóxi, S-piperidin-3-ilmetóxi, 2-(4-metila-1 -piperazinil) etila, 1 -metilpirrolidin-3-ilmetóxi, ft-(1 -metilpiperidin-3-ilmetóxi, S-(1 -metilpiperidin-3-ilmetóxi, (3-cloro-4-piridil) metóxi,
2-metoxipiridin-6-ilmetóxi, (5-metilisoxal-3-il) metóxi,
5-tiazolilmetóxi,
(3-fluorfenil) metóxi, (3-metoxifenil) metóxi, fenilmetóxi, (3-cianofenil) metóxi, 3-fluorfenilmetóxi,
3-metoxifenilmetóxi,
2-pirazinilmetóxi,
3-cloro-4-piridinilóxi,
2-(3-piridinil) etóxi,
1 -isopropilpiperidin-4-ilóxi,
3-azetidinilóxi,
1 -metila-3-azetidinilóxi, 1 -isopropila-3-azetidinilóxi, 1 -(2,2,2-trifluoretil) piperidin-4-ilóxi, 1-metila-4-pirazolila, 3-aminopiridin-4-ila, 1-piperazinilmetila, 10
15
20
25
1 - ρ i ρ e razi η i Ica rbo η i I a,
1-metilpiperidin-4-ilaminocarbonila,
2-(N-morfolinil) etóxi, 2-metoxietóxi, 2-cloropiridin-5-ilmetóxi,
2-cloropiridin-4-ilmetóxi, 1 -acetilpiperidin-4-ilóxi,
1 -(2-fluoretil) piperidin-4-ilóxi, 1 -(2,2-difluoretil) piperidin-4-ilóxi, 1 -(2-metoxietil) piperidin-4-ilóxi, 1 -(2-hidroxietil) piperidin-4-ilóxi, metilaminocarbonilmetóxi, aminocarbonilmetóxi,
3-azetidinilmetóxi, 3-(1-metilazetidinil) metóxi, 2-aminopiridin-4-ila, 6-metoxipiridin-2-ilmetóxi, 5-metilisoxazol-3-ila,e 2-(Piridin-3-il) etóxi;
ou R pode ser um dos seguintes grupos heterociclilóxi:
o
N' H
%
,NH2
,NH2
N
Me
O
O
De acordo com algumas modalidades, Ar é arila substituída ou heteroarila substituída.
De acordo com algumas modalidades, Ar é arila substituída.
De acordo com algumas modalidades, Ar é arila, substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que con- siste em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, acila, acilamino, acilóxi, amino, amino substituído, aminocarbonila, aminotiocarbonila, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarbonilóxi, aminossulfonila, aminossulfonilóxi, aminossulfonilamino, amidino, arila, arilóxi, ariltio, carboxila, Carboxil éster, (Carboxil éster) amino, (Carboxil éster) óxi, ciano, cicloalquila, cicloalquilóxi, cicloalquiltio, cicloalquenila, cicloalquenilóxi, cicloalqueniltio, guanidino, gua- nidino substituído, halo, hidróxi, heteroarila, heteroarilóxi, heteroariltio, hete- rocíclico, heterociclilóxi, heterocicliltio, nitro, SO3H, sulfonila substituída, sul- fonilóxi, sulfonilamino, tioacila, tiol, e alquiltio;
em que as porções alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, cicloalque- nila, heterociclila, e heteroarila contidas em qualquer um dos grupos arila substituída listados são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4 ou 5 subs- tituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em alque- nila, alquinila, alcóxi, acila, acilamino, acilóxi, amino, amino substituído, ami- nocarbonila, aminotiocarbonila, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarbonilóxi, aminossulfonila, aminossulfonilóxi, aminossulfonilamino, amidino, arila, arilóxi, ariltio, carboxila, Carboxil éster, (Carboxil éster) amino, (Carboxil éster) óxi, ciano, cicloalquila, cicloalquilóxi, cicloalquiltio, cicloal- quenila, cicloalquenilóxi, cicloalqueniltio, guanidino, guanidino, halo, hidróxi, heteroarila, heteroarilóxi, heteroariltio, heterocíclico, heterociclilóxi, heteroci- cliltio, nitro, SO3H, sulfonila, sulfonilóxi, sulfonilamino, tioacila, tiol, alquiltio, e alquiltio.
De acordo com algumas modalidades, Ar é arila substituída com 1, 2, 3, 4 ou substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em aminossulfonila, aminocarbonila, arila, heteroarila, heterociclila, amino, ami- no substituído, alquila, halo, e ciano;
em que as porções alquila, arila, e heteroarila contidas em qualquer um dos grupos arila substituída listados são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em alquenila, alquinila, alcóxi, acila, acilamino, acilóxi, amino, amino substi- tuído, aminocarbonila, aminotiocarbonila, aminocarbonilamino, aminotiocar- bonilamino, aminocarbonilóxi, aminossulfonila, aminossulfonilóxi, aminossul- fonilamino, amidino, arila, arilóxi, ariltio, carboxila, Carboxil éster, (Carboxil éster) amino, (Carboxil éster) óxi, ciano, cicloalquila, cicloalquilóxi, cicloal- quiltio, cicloalquenila, cicloalquenilóxi, cicloalqueniltio, guanidino, guanidino, halo, hidróxí, heteroarila, heteroarilóxi, heteroariltio, heterocíclico, heterocicli- lóxi, heterocicliltio, nitro, SO3H1 sulfonila, sulfonilóxi, sulfonilamino, tioacila, tiol, alquiltio, e alquiltio.
De acordo com algumas modalidades, Ar é arila selecionada do
grupo que consiste em fenila e naftila. Em que Ar é fenila geralmente ela é não-substituída em uma ou ambas as posições adjacentes ao NH represen- tado na fórmula 1 (as posições orto).
De acordo com algumas modalidades, Ar é fenila substituída. Em algumas modalidades, a fenila é substituído com dois ou mais substituin- tes. Em algumas dessas modalidades, dois substituintes adjacentes são li- gados para formar um anel que é fundido ao anel fenila. O anel fundido pode ser saturado, insaturado ou aromático, e pode ser substituído. Modalidades preferidas desses sistemas de anel fundido incluem fenila fundida a um 1,3- dioxolano; fenila fundida a um 1,4-dioxano; fenila fundida a um pirazol; fenila fundida a imidazol; fenila fundida a triazol; fenila fundida a pirazol; e fenila fundida a um anel pirrolidinila ou piperidinila.
Em algumas modalidades, fenila é substituído com 1, 2 ou 3 gru- pos que não estão presos à referida fenila na posição orto em relação ao NH da fórmula I.
Em certas modalidades, Ar tem a fórmula:
Q
em que Q é um grupo acila opcionalmente substituída; e Q' é alquila, alcóxi, halo, arila, heteroarila, arilóxi, heteroarilóxi, heterociclilóxi, arilalquila, heteroarila, ou heterociclilóxi, cada um deles po- dendo ser substituído; ou Q' pode ser H, halo, CN, COOR', CONR'2, NR12, S(O)qR', ou S(O) qNR'2, em que cada R' é H ou C1-C4 alquila. Em muitas dessas modalidades, Q' é H ou halo ou alcóxi. Q nesses sistemas fundidos pode ser, por exemplo: 1 -metilimidazol-2-ilcarbonila, 3-metoxipropionila,
1 -metilimidazol-5-ilcarbonila,
N,N-dimetilaminoacetila,
Tetrahidropiran-4-ilcarbonila,
1-metilpiperidin-4-ilcarbonila, 1 -metilpiperidin-3-ilcarbonila,
2-piridinóila,
3-piridinóila,
4-piridinóila,
1-metilpirrolidin-2-ilcarbonila,
1 -metilpirrolidin-2S-ilcarbonila,
(2-N-morfolino) piridin-5-ilcarbonila, (2-N-morfolino) piridin-4-ilcarbonila, (2-N-piperidinil) piridin-5-ilcarbonila, 1 -metilpirazol-4-ilcarbonila, 1 -metilpiperidin-3-ilcarbonila, piridin-3-ila-acetila, imidazo[1,2-a]piridin-4-ilcarbohila,
2-(piperazina-1 -il) piridin-5-ilcarbonila, 2-amino-3-hidroxibutanóila, ou
2S-amino-3f?-hidroxibutanóila.
Em muitas modalidades, Ar é fenila tendo 1 ou 2 substituintes, ou é uma fenila com um anel adicional fundido ao mesmo. Freqüentemente Ar é fenila com um substituinte diferente de hidrogênio em uma ou ambas as posições 'meta' do anel fenila, isto é, ele é uma fenila 3-substituída ou uma fenila 3,5-dissubstituída. Em outras modalidades, Ar é fenila com um substi- tuinte diferente de hidrogênio em uma ou ambas as posições 3 e 4, por e- xemplo, ele é uma fenila 4-substituído ou uma fenila 3,4-dissubstituído. De acordo com algumas modalidades, Ar é heteroarila.
De acordo com algumas modalidades, Ar é heteroarila selecio- nada do grupo que consiste em pirrolila, furanila, tiofenila (tienil), imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4- triazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, tetrazolila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, triazinila, indolila, isoindol, benzimidazolila, benzotiofenila, ben- zofuranila, benzoxazolila, benzotiazolila, quinolinila, isoquinolila, quinazolila, quinozalila, cinolila, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fe- nantrolina, ftalazina, naftilpiridina, fenazina, e purina.
De acordo com algumas modalidades, Ar é um grupo heteroarila selecionada do grupo que consiste em 2- piridinila, 3-piridinila, 4-piridinila, 2- pirimidinila, 4-pirimidinila, 5-pirimidinila, 1-pirazolila, 3-pirazolila, 4-pirazolila, 5-pirazolila, 2-oxazolila, 4-oxazolila, 5-oxazolila, e 2-tiazolila, 4-tiazolila, e 5- tiazolila.
De acordo com algumas modalidades, Ar é arila ou heteroarila, substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente seleciona- dos do grupo que consiste em alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, acila, acilamino, acilóxi, amino, amino substituído, aminocarbonila, aminotiocarbo- nila, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarbonilóxi, aminos- sulfonila, aminossulfonilóxi, aminossulfonilamino, amidino, arila, arilóxi, ariló- xi substituído, ariltio, ariltio substituído, carboxila, Carboxil éster, (Carboxil éster) amino, (Carboxil éster) óxi, ciano, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquilóxi, cicloalquilóxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, cicloalquenilóxi, cicloalquenilóxi substituído, cicloalqueniltio, cicloalqueniltio substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidróxi, heteroarila, heteroarila substituída, heteroarilóxi, heteroarilóxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heterociclilóxi, heterociclilóxi substituído, heteroci- cliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonila substituída, sulfonilóxi, sulfonilamino, tioacila, tiol, alquiltio, e alquiltio substituído. Tipicamente nes- tas modalidades, Artem um ou dois substituintes diferentes de hidrogênio. De acordo com algumas modalidades, Ar é arila ou heteroarila, substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente seleciona- dos do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, acila, aci- lamino, acilóxi, amino, amino substituído, aminocarbonila, aminotiocarbonila, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarbonilóxi, aminossulfo- nila, aminossulfonilóxi, aminossulfonilamino, amidino, arila, arilóxi, ariltio, carboxila, Carboxil éster, (Carboxil éster) amino, (Carboxil éster) όχι, ciano, cicloalquila, cicloalquilóxi, cicloalquiltio, cicloalquenila, cicloalquenilóxi, ciclo- alqueniltio, guanidino, guanidino substituído, halo, hidróxi, heteroarila, hete- roarilóxi, heteroariltio, heterocíclico, heterociclilóxi, heterocicliltio, nitro, SO3H, sulfonila substituída, sulfonilóxi, sulfonilamino, tioacila, tiol, e alquiltio;
em que as porções alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, e heteroarila contidas em qualquer um dos gru- pos "arila substituída" precedentes são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que con- siste em alquenila, alquinila, alcóxi, acila, acilamino, acilóxi, amino, amino substituído, aminocarbonila, aminotiocarbonila, aminocarbonilamino, amino- tiocarbonilamino, aminocarbonilóxi, aminossulfonila, aminossulfonilóxi, ami- nossulfonilamino, amidino, arila, arilóxi, ariltio, carboxila, Carboxil éster, (Carboxil éster) amino, (Carboxil éster) óxi, ciano, cicloalquila, cicloalquilóxi, cicloalquiltio, cicloalquenila, cicloalquenilóxi, cicloalqueniltio, guanidino, gua- nidino, halo, hidróxi, heteroarila, heteroarilóxi, heteroariltio, heterocíclico, he- terociclilóxi, heterocicliltio, nitro, SO3H, sulfonila, sulfonilóxi, sulfonilamino, tioacila, tiol, alquiltio, e alquiltio.
De acordo com algumas modalidades, Ar é heteroarila, substitu- ída com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, acila, acilamino, acilóxi, amino, amino substituído, aminocarbonila, aminotiocarbonila, amino- carbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarbonilóxi, aminossulfonila, aminossulfonilóxi, aminossulfonilamino, amidino, arila, arilóxi, ariltio, carboxi- la, Carboxil éster, (Carboxil éster) amino, (Carboxil éster) óxi, ciano, cicloal- quila, cicloalquilóxi, cicloalquiltio, cicloalquenila, cicloalquenilóxi, cicloalque- niltio, guanidino, guanidino substituído, halo, hidróxi, heteroarila, heteroariló- xi, heteroariltio, heterocíclico, heterociclilóxi, heterocicliltio, nitro, SO3H, sul- fonila substituída, sulfonilóxi, sulfonilamino, tioacila, tiol, e alquiltio;
em que as porções alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, e heteroarila contidas em qualquer um dos gru- pos arila substituída listados são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em alquenila, alquinila, alcóxi, acila, acilamino, acilóxi, amino, amino substi- tuído, aminocarbonila, aminotiocarbonila, aminocarbonilamino, aminotiocar- bonilamino, aminocarbonilóxi, aminossulfonila, aminossulfonilóxi, aminossul- fonilamino, amidino, arila, arilóxi, ariltio, carboxila, Carboxil éster, (Carboxil éster) amino, (Carboxil éster) óxi, ciano, cicloalquila, cicloalquilóxi, cicloal- quiltio, cicloalquenila, cicloalquenilóxi, cicloalqueniltio, guanidino, guanidino, halo, hidróxi, heteroarila, heteroarilóxi, heteroariltio, heterocíclico, heterocicli- lóxi, heterocicliltio, nitro, SO3H, sulfonila, sulfonilóxi, sulfonilamino, tioacila, tiol, alquiltio, e alquiltio.
De acordo com algumas modalidades, Ar é arila ou heteroarila substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente seleciona- dos do grupo que consiste em aminossulfonila, aminocarbonila, arila, hete- roarila, heteroarila, heterociclila, amino, amino substituído, alquila, alquila, halo, e ciano;
em que as porções alquila, arila, heterociclila, e heteroarila con- tidas em qualquer um dos grupos "arila substituída" precedentes são opcio- nalmente substituídas com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em alquenila, alquinila, alcóxi, acila, aci- lamino, acilóxi, amino, amino substituído, aminocarbonila, aminotiocarbonila, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarbonilóxi, aminossulfo- nila, aminossulfonilóxi, aminossulfonilamino, amidino, arila, arilóxi, ariltio, carboxila, Carboxil éster, (Carboxil éster) amino, (Carboxil éster) óxi, ciano, cicloalquila, cicloalquilóxi, cicloalquiltio, cicloalquenila, cicloalquenilóxi, ciclo- alqueniltio, guanidino, guanidino, halo, hidróxi, heteroarila, heteroarilóxi, he- teroariltio, heterocíclico, heterociclilóxi, heterocicliltio, nitro, SO3H, sulfonila, sulfonilóxi, sulfonilamino, tioacila, tiol, alquiltio, e alquiltio.
De acordo com algumas modalidades, Ar é heteroarila substituí- da com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em aminossulfonila, aminocarbonila, arila, heteroarila, heterociclila, amino, amino substituído, alquila, halo, e ciano; em que as porções alquila, arila, e heteroarila contidas em qualquer um dos grupos arila substituída listados são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em alquenila, alquinila, alcóxi, acila, acilamino, acilóxi, amino, amino substi- tuído, aminocarbonila, aminotiocarbonila, aminocarbonilamino, aminotiocar- bonilamino, aminocarbonilóxi, aminossulfonila, aminossulfonilóxi, aminossul- fonilamino, amidino, arila, arilóxi, ariltio, carboxila, Carboxil éster, (Carboxil éster) amino, (Carboxil éster) óxi, ciano, cicloalquila, cicloalquilóxi, cicloal- quiltio, cicloalquenila, cicloalquenilóxi, cicloalqueniltio, guanidino, guanidino, halo, hidróxi, heteroarila, heteroarilóxi, heteroariltio, heterocíclico, heterocicli- lóxi, heterocicliltio, nitro, SO3H, sulfonila, sulfonilóxi, sulfonilamino, tioacila, tiol, alquiltio, e alquiltio.
De acordo com algumas modalidades, Ar é um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros tendo 1 ou 2 heteroátomos como membros do anel, in- dependentemente selecionados do grupo que consiste em O, S e N, que é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em aminossulfonila, aminocarbonila, arila, heteroarila, heteroci- clila, amino, amino substituído, alquila, halo, e ciano.
De acordo com algumas modalidades, Ar é selecionado do gru- po que consiste em piridila substituída, pirazolila substituída, tiazolila substi- tuída, pirimidíla substituída, piridazinila substituída, oxazolila substituída e isoxazolila substituída.
Exemplos específicos de grupos Ar preferidos incluem os se- guintes: Fenila,
3-amínocarbonila-5-N-(morfolino) fenila,
4-aminocarbonilfenila, 3-metanossulfonamidofenila, 3-açetjlamino-5-N-morfolinometila-fenila,
3-metóxi-5-(5-metila-1 -tetrazolil) -fenila,
4-(N-morfolino) fenila,
4-(N-morfolinocarbonil) fenila, 3-(5-oxazolil) -fenila, 3-(1 -hidróxi-1 -metil) -1 -etilfenila, 3-(1 -hidroxietil) fenila, 3-fluorfenila, 2-fluorfenila,
3,4,5-trifluorfenila, 3-trifluormetilfenila,
2-trifluormetilpiridin-5-ila,
3-(1-metilpirazol-3-il) fenila,
3-(2-amino-4-piridil) -5-acetilaminofenila,
3-pirrolidinilcarbonilamino-5-(N-morfolino) metila-fenila, 3-acetilamino-5-(2-metóxi-5-piridinil) fenila, 3-acetilamino-5-(4-pirazolil) fenila, 3-metoxicarbonilamino-5-(pirazol-4-il) fenila, 3-aminocarbonila-5-(4-pirazolil) fenila,
3-aminocarbonila-5-(1 -metila-4-pirazolil) fenila, 3,5-bis(aminocarbonil) fenila, 3,5-bis(acetilamino) fenila, 3-aminocarbonila-5-(4-metila-1-piperazinil) fenila, 4-(3-pirazolil) fenila,
3-aminocarbonila-5-(2-metóxi-5-piridinil) fenila, 3-aminocarbonila-5-(6-metóxi-2-pirazinil) fenila, 3-aminocarbonila-5-(N-metilpiperidin-2-on-5-il) fenila, 3-(5-metila-1 -tetrazolil) fenila, 3-aminocarbonila-5-(2-pirazinil) fenila,
3-(metoxicarbonilamino) -5-(2-(N-morfolino) pirimidin-5yl) fenila, 3-(N-morfolinocarbonil) -5-(N-morfolíno) fenila, 3-aminocarbonila-5-(1-metila-4-pirazolil) fenila, 3-aminocarbonila-5-(5-pirimidinil) fenila,
3-(N-metilaminocarbonil) fenila,
4-(aminocarbonil) fenila,
4-(N-metilaminocarbonil) fenila, 3-(1,2,4-triazolila-1 -metil) fenila, 3-(1,2,4-triazolila-4-metil) fenila, 3-(N-morfolinocarbonilmetil) fenila, 3-metoxifenila, 3-metóxi-4-fluorfenila,
3-(1-metila-3-pirazolil) fenila, (3-N-morfolinometil) fenila, (2-trifluormetil) benzimidazol-6-ila, benzopirazol-6-ila, 3-flúor-4-isopropilfenila,
3-(2-oxopirrolidin-1-il) fenila, 3-metóxi-4-(5-oxazolil) fenila, 3-metanossulfonilfenila,
3-metóxi-4-(isobutirilamino) fenila, 3-(1-pirazolil) fenila,
4-(N-pirrolidinilcarbonil) fenila,
benzimidazol-5-ilar
3-(4-metila-1,2,4-triazol-3-il) fenila,
4-piridila, 3-piridila,
3-(N-morfolinilcarbonilmetil) fenila,
3-ciano-5-fluorfenila,
4-(metilaminocarbonilmetil) fenila, 3-(metilaminocarbonilmetil) fenila,
3-(isopropilaminocarbonilmetil) fenila,
3-(ciclopropilaminocarbonilmetil) fenila,
4-(isopropilaminocarbonílmetil) fenila, 4-(ciclopropilaminocarbonilmetil) fenila,
3-(imidazol-2-il) fenila,
3-(2-metila-tiazol-4-il) fenila,
3-(5-pirimidinil) fenila,
3-(2-metoxipirimidin-5-il) fenila,
3-(1,3,5-trimetilpirazol-4-il) fenila,
3-(4,5-dimetiloxazol-2-il) fenila,
3-(5-metilfuran-2-il) fenila,
3-(metilaminocarbonila-5-(1 -metilpirazol-4-il) fenila,
3-(metoxicarbonilamino) -5-(2-N-morfolinopirimidin-5-il) fenila,
3- (4-morfolino) -5-(4-morfolinocarbonil) fenila,
3-(metoxicarbonilamino) -5-(pirazol-4-il) fenila,
3-(metoxicarbonilamino) -5-(morfolin-4-ilmetil) fenila,
3-(aminocarbonil) -5-(4-morfolinil) fenila,
3-metóxi-5-trifluormetilfenila,
3-(aminocarbonilmetóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila,
3,5-dimetoxifenila,
3,5-difluorfenila,
3,4-difluorfenila,
3,4,5-triflürofenila,
3-cloro-4-fluorfenila,
3-flúorr4-(tiazol-2-il) fenila,
3-etoxifenila,
4-(oxazol-5-il) fenila,
3-flúor-4-(morfolin-4-il) fenila,
4-( isopro pi Ia mi noca rbon il) fen ila, 4-(morfolin-4-ilsulfonil) fenila, 4-ciclohexilfenila, 4-(pirimidin-5-il) fenila, 4-(isoxazol-4-il) fenila, 2-fluorfenila, 2,3-difluorfenila, 2,4-difluorfenila, benzoiriazol-5-ila, 4-aminossulfonilfenila, 4-isopropilfenila, 3-flúor-4-isopropilfenila,
3-metóxi-4-(oxazol-5-il) fenila,
4-(metilaminossulfonilmetil) fenila,
3-(aminossulfonil) fenila,
4-(1-metila-4-pirazolil) fenila, 2-metoxifenila,
2-trifluorpiridin-5-ila, 4-(isopropilaminossulfonil) fenila, 4-cianofenila,
4-etoxifenila, 3-difluormetoxifenila, 3,4-dioxolanilfenila, 3,4-dimetoxifenila, 3,4-dioxanilfenila,
3-propoxifenila, 3-hidroxifenila,
4-(1-pirazolilmetil) fenila,
4-(1,2,4-triazol-1 -ilmetil) fenila, 4-(1 -pirazol-1-ilmetil) fenila, 4-(2-metiltiazol-4-il) fenila, 4-(1,2,3-tiadiazol-4-il) fenila, 4-(oxazolin-2-on-4-i!) fenila, 4-(2-oxazolil) fenila,
3-[2-(2-hidroxipiridin-5-ilcarbonilamino) -etóxi]-5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-flúor-4-(imidazol-2-il) fenila, 4-(3-metoxipiridin-5-il) fenila, 3-(2-metoxipiridin-5-il) fenila, 3-(3-piridinil) fenila, 3-(dimetilaminometil) -5-(metanossulfonamido) fenila, 3-(4-metiIρiperazin-iIetiI) - 5-(metanossulfonamido) fenila, 1 -metilbenzimidazol-2-ila, 5,6-dimetilbenzimidazol-2-ila, 4,5-dicianoimidazol-2-ila,
3-amino-5-aminocarbonilmetilfenila, imidazol-1-ila,
2-(piridin-2-il) etila, imidazol-1 -ilmetilfenila,
3-(acetilamino) -5-(N-metila-2-piridon-5-il) fenila,
3-(acetilamino) -5-iodofenila,
3-(acetilamino) -5-(piridin-3-il) fenila,
4-(N-morfolinilsulfonil) fenila, 3-(acetilamino) -5-(dimetilaminometil) fenila,
4-(tetrazol-5-il) fenila, 3-(tetrazol-5-il) fenila, 3-cloro-4-(N-morfolinocarbonil) fenila, 3-(tetrazol-1-il) fenila, 3-aminocarbonila-4-(N-morfolino) fenila, 3-acetilamino-5-(pirrolidin-1-ilmetil) fenila, 6-clorobenzopirazol-4-ila, 6-fluorbenzopirazol-4-ila, 3-acetilamino-5-aminometilfenila, 3-(acetilamino) -5-(piperazin-1-ilmetil) fenila, 3-(isobutirilamino) -5-(N-morfolinometil) fenila, 3-(metilsulfonamido) -5-(N-morfolinometil) fenila, 3-(N-morfolinometil) -5-(5-tetrazolil) fenila, 3-acetilamino-5-(piridin-4-il) fenila, 3-ciano-5-(N-morfolinometil) fenila, 3-metóxi-5-(5-metiltetrazol-1-il) fenila, 3-metóxi-5-(tetrazol-1-il) fenila, 3-(4-morfolino) -5-(pirazol-4-il) fenila, 3-(4-morfolino) -5-(piridina-4-il) fenila, 3-(4-morfolino) -5-(3-fluorpiridina-4-il) fenila, 3-(4-morfolino) -5-(piridina-3-il) fenila, 3-aminocarbonila-5-(N-morfolinometil) fenila, 3-(metoxicarbonilamino) -5-(morfolin-4-ilmetil) fenila, 3-(4-trifluormetilpirazol-2-il) fenila, 3-(ciclopropilaminocarbonil) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(1 -metilpirazol-4-il) -5-((1-metilpiperidin-4-il) aminocarbonil) fenila, 3-(metilaminocarbonil) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2-metoxietilaminocarbonil) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(aminocarbonil) -5-fluorfenila, 3-metilaminocarbonila-5-(pirimidin-5-il) fenila, 3-metilaminocarbonila-5-(piridina-4-il) fenila, 3-metilaminocarbonila-5-(piridina-3-il) fenila, 3-amino-5-(N-morfolinometil) fenila, 3-(cianometil) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila,
3-(aminocarbonil) -5-(aminocarbonilmetóxi) fenila,
4-(isobutirilamino) -3-metoxifenila, 3-(isobutirilamino) -5-metoxifenila, 3-(aminocarbonilmetil) -5-(N-morfolinometil) fenila, 3-ciano-4-(1,2,4-triazol-1 -ilmetil) fenila, 3-(metoxicarbonilmetóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(hidroxicarbonilmetóxi) -5-(1 -metilpirazol-4-il) fenila, 3-(ciclopropilaminocarbonilmetóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2-(pirrolidin-1-il) etilaminocarbonilmetóxi) -5-(1 -metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2-(metoxietóxi) carbonilmetóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2-(2-oxopirrolidin-1-il) etilaminocarbonilmetóxi) -5-(1 -metilpirazol-4-il) feni Ia,
3-((2-tetrahidrofuranil) metilaminocarbonilmetóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) feni Ia,
3-((2-tetrahidrofuranil) metilaminocarbonilmetóxi) -5-( 1 -metilpirazol-4-il) feni Ia, 3-((2-S-tetrahidrofuranil) metilaminocarbonilmetóxi) -5-(1 -metilpirazol-4-il) fenila,
3-((2-R-tetrahidrofuranil) metilaminocarbonilmetóxi) -5-(1 -metilpirazol-4-il) fenila,
3-((1 -metiípiperidin-4-il) aminocarbonilmetóxi) -5-( 1 -metilpirazol-4-il) fenila, 3-((2-metilsulfoniletil) aminocarbonilmetóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-((2-acetilaminoetil) aminocarbonilmetóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(tetrahidropiran-4-ilaminocarbonilmetóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-((2-hidroxipropil) aminocarbonilmetóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(piridina-2-ilmetilaminocarbonilmetóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(ciclohexilmetilaminocarbonilmetóxi) -5-(1 -metilpirazol-4-il) fenila, 3-(piridina-3-ílmetilaminocarbonilmetóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(N,N-dimetilaminocarbonilmetóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(N-morfolinocarbonilmetóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(4-metilpiperazin-1-ilcarbonilmetóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(3-oxopiperazin-1 -ilcarbonilmetóxi) -5-(1 -metilpirazol-4-il) fenila,
3-(4-dimetilaminopiperidin-1-ilcarbonilmetóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila,
4-(metilaminossulfonilmetil) fenila, 3-(ciclopropilaminocarbonil) -5-(N-morfolinil) fenila, 3-(metilaminocarbonil) -5-(N-morfolinil) fenila, 3-(3-oxomorfolin-4-ilmetil) fenila, 3-(2-oxopirrolidin-1 -ilmetil) fenila, 3-(2-oxooxazol-1 -ilmetil) fenila,
3-(metilaminocarbonilmetóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila,
4-(N-morfolinometil) fenila, 3-(3-metoxipropanoilaminometil) fenila, 3-(isoxazol-5-ilcarbonilaminometil) fenila, 3-(tetrahidrofuran-2R-ilcarbonilaminometil) fenila, 3-(tetrahidrofuran-2S-ilcarbonilaminometil) fenila, 3-(1-acetilpirrolidin-2/?-ilcarbonilaminometil) fenila, 3-(1-acetilpirrolidin-2S-ilcarbonilaminometil) fenila, 3-(piridin-3-ilmetilacetilaminometil) fenila, 3-(piridin-3-oilaminometil) fenila, 3-(ciclopropils,ulfonilaminometil) fenila, 3-(etoxicarbonilaminometil) fenila, 3-hidróxi-5-(metilaminocarbonil) fenila, 3-etóxi-5-(metilaminocarbonil) fenila, 3-(metilaminocarbonilmetil) -5-(N-morfolinometil) fenila, 3-(N,N-dimetilaminocarbonilmetil) -5-(N-morfolinometil) fenila, 3-(isopropilaminocarbonilmetil) -5-(N-morfolinometil) fenila, 3-(tetrahidropiran-4-ilaminocarbonilmetil) -5-(N-morfolinometil) fenila, 3-(t-butoxicarbonilaminometil) fenila, 3-(metilaminocarbonil) -5-(5-(4-metilpiperazin-1-il)) fenila, 2-metoxifenila,
2-trifluorpiridin-5-ila,
3-(2-(pirrolidin-1-il) etilaminossulfonil) fenila, 3-(ciclopropilaminocarbonilmetil) fenila,
3-(2R-(1-metilpirrolidin-2-ilcarbonilamino) propóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) feni Ia,
3-(2S-(1-metilpirrolidin-2-ilcarbonilamino) propóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) feni Ia1
3-(1 -metoxicarbonilpiperidin-4-il) fenila, 3-(metoxicarbonilamino) -5-(2-(morfolin-4-il) pirimidin-5-Ν) fenila, 3-(2-(1 -pirrolidinil) etilaminocarbonilmetóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-n-propoxifenila,
3-(N-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil) piperidin-4-il) fenila,
3-(N-(N,N-dimetilaminoacetil) piperidin-4-il) fenila,
4-(etoxicarbonilaminometil) fenila, 4-(metilsulfonilmetil) fenila, 4-(1-metilimidazol-5-ilcarbonilaminometil) fenila, 4-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonilaminometil) fenila, 3,5-dimetoxifenila,
3-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonilaminometil) fenila,
4-flúor-3-(N-morfolinocarbonilmetil) fenila, 3-(2-(N-morfolino) etilóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(frans-(2-dimetilamino) ciclohexilaminocarbonilmetóxi) -5-(1 -metilpirazol-4- il) fenila,
3-(3-(dímetilamino) propóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2-(pirrolidin-1-il) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2-(N-morfolino) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2-(N-piperidinil) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2-(etoxicarbonilamino) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2-(pirrolidin-2-on-1-ilacetilamino) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2-(isoxazol-2-ilcarbonilamino) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2-(N-pirrolidinilacetilcarbonilamino) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2-(tetrahidrofuran-2R-ilcarbonilamino) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2-(tetrahidrofuran-2S-ilcarbonilamino) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2-(1-metilpirazol-3-ilcarbonilamino) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2-(4-cloropiridin-2-ilcarbonilamino) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2-(piperidin-3R-ilcarbonilamino) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2-(piperidin-3S-ilcarbonilamino) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2-(piperidin-4-ilmetilcarbonilamino) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2-(pirrolidin-2R-ilcarbonilamino) etóxi) -5-(1-metilpirazoí-4-il) fenila, 3-(2-(pirrolidin-2S-ilcarbonilamino) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2-(2R-amino-3S-hidroxibutanoilamino) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2-(2S-amino-3R-hidroxibutanoilamino) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2-(1-metilpiperidin-3R-ilcarbonilamino) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2-(1-metilpiperidin-3S-ilcarbonilamino) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2-(1-metilpiperidin-4-ilmetilcarbonilamino) etóxi) -5-(1-metÍlpirazol-4-il) fe- nila,
3-(2-(1-metilpirrolidin-2R-ilcarbonilamino) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2-(piperidin-4-ilmetilcarbonilamino) etóxi) -5-(1 -metilpirazol-4-il) fenila, 3-(4-dimetilaminopiperidin-1-ilcarbonilmetil) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(pirrolidin-2R-ilmetóxi) -5-( 1 -metilpirazol-4-il) fenila, 3-(pirrolidin-2-ilmetóxi) -5-(1 -metilpirazol-4-il) fenila, 3-(pirrolidin-2S-ilmetóxi) -5-(1 -metilpirazol-4-il) fenila, 3-(3-hidróxi-2-aminopropóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2f?-(N,N-dimetilaminoacetilamino) propóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2S-(N,N-dimetilaminoacetilamino) propóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2R-(N,N-dimetilaminopropóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2S-(N,N-dimetilaminopropóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila,
3-(2-(4-metilpiperidin-1-ilacetilamino) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2-aminoetilaminocarbonil) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2-(N,N-dimetilamino) etilaminocarbonil) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2-(N,N-dietilamino) etilaminocarbonil) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2-(acetilamino) etilaminocarbonil) -5-(1 -metilpirazol-4-il) fenila,
3-((pirrolidin-5-on-2-il) metilaminocarbonil)) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2-(3R4iidroxipirrolidin-1-ila-acetilamino) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2-(3S-hidroxipirrolidin-1-ila-acetilamino) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2-(1,2S-dimetilpiperidin-3S-ila-carbonilamino) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila,
3-(2-(2S-N,N-dimetilaminopropionil) aminoetóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2R-(2-piridinoilamino) propóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2S-(pirrolidin-1-ilacetilamino) propóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2R-(pirrolidin-1-ilacetilamino) propóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2R-(1-metilimidazol-4-carbonilamino) propóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2R-(1 -metilpiperidinila-3-carbonilamino) propóxi) -5-(1 -metilpirazol-4-il) fenila,
3-(2R-(tetrahidrofuran-2R-ilcarbonilamino) propóxi) -5-(1 -metilpirazol-4-il) fenila,
3-(2R-(tetrahidrofuran-2S-ilcarbonilamino) propóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila,
3-(2R-(3-metoxipropionilamino) propil) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(3-hidroxipropil) -5-(1 -metilpirazol-4-il) fenila
3-(2-(1-t-butoxicarbonila-2S-metilpiperidin-3S-ila-carbonilamino) etóxi) -5-(1- metilpirazol-4-il) fenila,
3-(2-(1 -metila-3S-metilpiperidin-4R-ila-carbonilamino) etóxi) -5-(1 - metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2-(3f?-fluorpirrolidin-1-ilacetilamino) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2T(3R-dimetilaminopirrolidin-1-ilacetilaminG) etóxi) -5-(1 -metilpirazoi-4-il) fenila,
3-(2-(3S-fluorpirrolidin-1-ilacetilamino) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2-metiltiazol-4-il) fenila,
3-(2-(piridin-2-ilmetilaminoacetilamino) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2-(2-aminocarbonil) pirrolidin-1-ilacetilamino) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila,
3-(2-(4S-fluorpirrolidin-2S-ilcarbonilamino) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2-(4S-hidroxipirrolidin-2S-ilcarbonilamino) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fe- nila,
3-(2-(1-metila-4S-fluorpirrolidin-2S-ilcarbonilamino) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4- il) fenila,
3-(2-(1-metila-4S-hidroxipirrolidin-2S-ilcarbonilamino) etóxi) -5-(1- metilpirazol-4-il) fenila,
3-(2-(4,4-difluorpirrolidin-2S-ilcarbonilamino) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fe- nila,
3-(2-(4,4-difluorpirrolidin-2R-ilcarbonilamino) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fe- nila,
3-(2-(1-metila-4,4-difluorpirrolidin-2S-ilcarbonilamino) etóxi) -5-(1- metilpirazol-4-il) fenila,
3-(2-(1 -metila-4,4-difluorpirrolidin-2R-ilcarbonilamino) etóxi) -5-(1 - metilpirazol-4-il) fenila,
3-(2-(4S-hidroxipirrolidin-2S-ilcarbonilamino) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fe- nila,
3-(2-(4-fluorpirrolidin-2-ilcarbonilamino) etóxi) -5-(1 -metilpirazol-4-Η) fenila, 3-(2-(4-hidroxipirrolidin-2-ilcarbonilamino) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2R-(2S-metilpiperidin-3S-ila-carbonilamino) propóxi) -5-(1 -metilpirazol-4-il) fenila,
3-(2-aminoetóxi) -5-(tiazol-5-il) fenila,
3-(2-aminoetóxi) -5-(1-metilimidazol-5-il) fenila, 3-(2-metoxietóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2-(2-aminopiridin-4-ilcarbonilamino) etóxi) -5-(1 -metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2-(2-hidroxipiridin-4-ilcarbonilamino) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2-piridilmetóxi) -5-(1 -metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2-aminopiridin-4-ilmetóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-((2-(4-metilpiperazin-1-il) etilaminocarbonil) metóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila,
3-(2-(dimetilamino) etóxi) -5-(pirimidin-5-il) fenila, 3-(2-(3-metoxipropionilamíno) etóxi) -5-(pirimidin-5-il) fenila, 3-(2-(1-metilpirrolidin-2S-ilcarbonilamino) etóxi) -5-(pirimidin-5-il) fenila, 3-(1 -metilimidazol-5-il) -5-(N-morfolinometil) fenila, 3-(1 -aminocicloprop-1 -ilmetóxi) -5-(1 -metilpirazol-4-il) fenila, 3-(3-azetidinilmetóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2S-amino-3-hidroxipropil) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2f?-(metilaminocarbonil) pirrolidin-4R-ilóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-((imidazo[1,2-a]piridin-4-ilcarbonil) aminometil) fenila, 3-(N-acetilpirrolidin-2-ilcarbonilaminometil) fenila, 3-(2-morfolinopiridin-5-il) carbonilaminometilfenila, 3-(2-(ciclopropilsulfonilamino) etóxi) fenila,
3-(2-(N,N-dietilaminoetil) -N-metilcarbonilmetóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-((4-N,N-dimetilaminociclohexilamino) carbonilmetóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila,
3-(4-(2-metoxietóxi) piperazin-1-ilaminocarbonilmetóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila,
3-(2-(1-metilpirrolidin-2-il) etilaminocarbonilmetóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fe- nila,
3-(3S-quinuclidilaminocarbonilmetóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(3R-quinuclidilaminocarbonilmetóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(N-etilpirrolidin-2S-ilmetilaminocarbonilmetóxi) -5-(1 -metilpirazol-4-il) fenila, 3-(N-etilpirrolidin-2R-ilmetilaminocarbonilmetóxi) -5-(1 -metilpirazol-4-il) fenila, 3-(4-metila-1,4-diazepin-1 -ilcarbonilmetóxi) -5-(1 -metilpirazol-4-il) fenila, 3-(pirrolidino[carbonilmetóxi) -5-( 1 -metilpirazol-4-il) fenila, 3-(N-tetrahidropiran-4-ila-N-metilaminocarbonilmetóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila,
10
15
20
25
30
3-(N-tetrahidropiran-3-ilaminocarbonilmetóxi) -5-(1 -metilpirazol-4-il) fenila, 3-(N-tetrahidropiran-4-il) metilaminocarbonilmetóxi) -5-(1 -metilpirazol-4-il) fenila,
3-(2-(1,2,4,-triazol-1-il) etilaminocarbonilmetóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-((pirrolidin-2-on-5-ilmetil) aminocarbonilmetóxi) -5-(1 -metilpirazol-4-il) feni- la,
3-((piridin-2-on-4-ilmetil) aminocarbonilmetóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-((2R-aminociclohex-1R-il) aminocarbonilmetóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) feni- la,
3-(2-(4-metilpiperazin-1-il) etilaminocarbonilmetóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila,
3-((2R-N,N-dimetilaminociclohex-1 R-il) aminocarbonilmetóxi) -5-(1- metilpirazol-4-il) fenila,
3-((2S-N,N-dimetilaminociclohex-1S-il) aminocarbonilmetóxi) -5-(1- metilpirazol-4-il) fenila,
3-(2-(pirrolidin-2-on-1-ilmetil) carbonilamino) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) feni- la,
3-(2- 3-(2- 3-(2- 3-(2- 3-(2- 3-(2- 3-(2- 3-(2- 3-(2- 3-(2- 3-(2- 3-(2- 3-(2- 3-(2-
etoxicarbonilamino) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, N-morfolinocarbonilamino) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 1-metilpirazol-4-ilcarbonilamino) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, isoxazol-5-ilcarbonilamino) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila,
pirrolidin-2R-ilcarbonilamino) etóxi) -5- pirrolidin-2S-ilcarbonilamino) etóxi) -5- piperidin-2R-ilcarbonilamino) etóxi) -5- piperidin-2S-ilcarbonilamino) etóxi) -5- piperidin-3R-ilcarbonilamino) etóxi) -5-
1-metilpirazol-4-il) fenila, (1-metilpirazol-4-il) fenila, 1-metilpirazol-4-il) fenila, (1 -metilpirazol-4-il) fenila, (1-metilpirazol-4-il) fenila, (1-metilpirazol-4-il) fenila,
piperidin-3S-ilcarbonilamino) etóxi) -5- 1-metilpirrolidin-2R-ilcarbonilamino) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 1-metilpirrolidin-2S-ilcarbonilamino) etóxi) -5-(1 -metilpirazol-4-il) fenila, 1-metilpiperidin-2R-ilcarbonilamino) etóxi) -5-(1 -metilpirazol-4-il) fenila, 1-metilpíperidin-2S-ilcarbonilamino) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2-(1-metilpiperidin-3R-ilcarbonilamino) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2-(1-metilpiperidin-3S-ilcarbonilamino) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2-(2R-aminopropionilamino) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2-(2S-aminopropionilamino) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2-(2R-metilpiperidin-3S-ilcarbonilamino) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) feni- la,
3-(2-(2S-metilpiperidin-3R-ilcarbonilamino) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) feni- la,
3-(2-(4-metilpiperidin-1-ilaminometilcarbonil) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fe- nila,
3-(2-(2R-N,N-dimetilaminopropionilamino) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2-(2S-N,N-dimetilaminopropionilamino) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2-(3R-hidroxipirrolidin-1-ilmetilcarbonilamino) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila,
3-(2-(3S- hidroxipirrolidin-1-ilmetilcarbonilamino) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila,
3-(2-(3R-fluorpirrolidin-1-ilmetilcarbonilamino) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila,
3-(2-(3S- fluorpirrolidin-1-ilmetilcarbonilamino) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila,
3-(2-(3R-N,N-dimetilaminopirrolidin-1-ilmetilcarbonilamino) etóxi) -5-(1- metilpirazol-4-il) fenila,
3-(2-(3S-N,N-dimetilaminopirrolidin-1-ilmetilcarbonilamino) etóxi) -5-(1- metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2-(4-hidroxipiperidin-1-ilaminometilcarbonil) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila,
3-(2-(4-fluorpiperidin-1-ilaminometilcarbonil) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) feni- la,
3-(2-(N-morpolino) piridin-5-ilmetóxi) -5-(1 -metilpirazol-4-il) fenila, 3-(6-hidroximetilpiridin-2-ilmetóxi) -5-(1 -metilpirazol-4-il) fenila,
3-(2-(2S-metoxicarbonilpirrolidin-4R-ilóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2-(2S-metoxicarbonilpirrolidin-4S-ilóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 10
15
20
25
3-(2-(2S-carb.oxiρirroIidin-4R-ilóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2-(2S-carboxipirrolidin-4S-ilóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2-(2S-N-metilaminocarbonilpirrolidin-4R-ilóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2-(2S-N-metilaminocarbonilpirrolidin-4S-ilóxi) -5-(1 -metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2-(2S-N-(2-metoxietil) aminocarbonilpirrolidin-4R-ilóxi) -5-(1 -metilpirazol-4- il) fenila,
3-(2-(2S-N-(2-metoxietil) aminocarbonilpirrolidin-4S-ilóxi) -5-(1 -metilpirazol-4- il) fenila,
3-(2-(2-aminotiazol-4-ilmetilcarbonilamino) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2-(tiazol-4-ilcarbonilamino) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2-(2-aminotiazol-5-ilcarbonilamino) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2-(2-aminotiazol-4-ilcarbonilamino) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2-(2-N-acetilaminotiazol-4-ilcarbonilamino) etóxi) -5-(1 -metilpirazol-4-il) fenila,
3-(2-(tetrahidropiran-4-ilamino) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2-(1-metilpiperidin-4-ilamino) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2-hidroximetila-3-hidroxipropóxi) -5-(1 -metilpirazol-4-il) fenila, 3-(2R-(ciclopropilsulfonilamino) propóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila, 3-(octahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2-ilcarbonilaminometóxi) -5-(1-metilpirazol-4- il) fenila,
3-(aminossulfonil) -5-(aminocarbonil) fenila, 3-(N-metilaminossulfonil) -5-(N-metilaminocarbonil) fenila,
3-(2-(2-hidroxipiridin-5-ilcarbonilamino) etóxi) -5-(1-metilpirazol-4-il) fenila.
Em algumas modalidades, a invenção oferece compostos que têm a
fórmula I:
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em aue: Ar é arila, arila substituída, heteroarila, ou heteroarila substituída, incluindo sistemas bicíclicos fundidos;
alcóxi, alcóxi substituído, e halo;
L é uma ligação covalente, carbonila, carbonilamino, aminocarbonila, -O-, -S- , -SO-, -SO2-, -NH-, C1-3 alquila, substituída C1-3 alquila, ou uma alquila inter- rompida com -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, carbonila, carbonilamino, ou ami- nocarbonila; e
A1 é alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, acila, acilamino, acilóxi, ami- no, amino substituído, aminocarbonila, aminotiocarbonila, aminocarbonilami- no, aminotiocarbonilamino, aminocarbonilóxi, aminossulfonila, aminossulfoni- lóxi, aminossulfonilamino, amidino, carboxila, Carboxil éster, (Carboxil éster) amino, (Carboxil éster) óxi, ciano, halo, hidróxi, nitro, SO3H, sulfonila, sulfoni- Ia substituída, sulfonilóxi, sulfonilamino, tioacila, tiol, alquiltio, alquiltio substi- tuído, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, heterociclila, ou heterociclila substituída. De acordo com algumas modalidades, os compostos da inven-
ção têm as fórmulas I I-Vl I:
R1 é H, C1-3 alquila, halo, ciano, nitro, CF3, imidazolila, tiazolila, oxazolila, ou amino;
R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H,
o
(Rp)*
M Ill
IV
(Rp):
Het
V
Vl
Vll
em que Rp é independentemente selecionado do grupo que consiste em a!- quila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, acila, acilamino, acilóxi, amino, amino substituído, aminocarbonila, aminotiocarbonila, aminocarbonilamino, amino- tiocarbonilamino, aminocarbonilóxi, aminossulfonila, aminossulfonilóxi, ami- nossulfonilamino, amidino, arila, arilóxi, arilóxi substituído, ariltio, ariltio subs- tituído, carboxila, Carboxil éster, (Carboxil éster) amino, (Carboxil éster) óxi, ciano, cicloalquila, cicloalquila substituída, cícloalquilóxi, cicloalquilóxi substi- tuído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, cicloalquenilóxi, cicloalquenilóxi substituído, cicloalqueniltio, ci- cloalqueniltio substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidróxi, he- teroarila, heteroarila substituída, heteroarilóxi, heteroarilóxi substituído, hete- roariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, he- terociclilóxi, heterociclilóxi substituído, heterocicliltio, heterocicliltio substituí- do, nitro, SO3H, sulfonila substituída, sulfonilóxi, sulfonilamino, tioacila, tiol, alquiltio, e alquiltio substituído;
Ra é selecionado do grupo que consiste em H, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, cicloalquila, ciclo- alquila substituída, heterociclila e heterociclila substituída; Het é selecionado do grupo que consiste em heteroarila, heteroarila substitu- ida, heterociclila e heterociclila substituída; e χ é 1, 2, 3, 4 ou 5.
De acordo com algumas modalidades, os compostos da inven- ção têm a fórmula II:
Il
em que Rp é independentemente selecionado do grupo que consiste em al- quila, alquenila, alquinila, alcóxi, acila, acilamino, acilóxi, amino, amino subs- tituído, aminocarbonila, aminotiocarbonila, aminocarbonilamino, aminotiocar- bonilamino, aminocarbonilóxi, aminossulfonila, a.minossuÍfonilóxi, aminossu!- fonilamino, amidino, arila, arilóxi, ariltio, carboxila, Carboxil éster, (Carboxil éster) amino, (Carboxil éster) óxi, ciano, cicloalquila, cicloalquilóxi, cicloal- quiltio, cicloalquenila, cicloalquenilóxi, cicloalqueniltio, guanidino, guanidino substituído, halo, hidróxi, heteroarila, heteroarilóxi, heteroariltio, heterocícli- co, heterociclilóxi, heterocicliltio, nitro, SO3H1 sulfonila substituída, sulfonilóxi, sulfonilamino, tioacila, tiol, e alquiltio;
em que as porções alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, cicloalque- nila, heterociclila, e heteroarila contidas em qualquer um dos grupos "arila substituída" precedentes são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em alquenila, alquinila, alcóxi, acila, acilamino, acilóxi, amino, amino substituído, aminocarbonila, aminotiocarbonila, aminocarbonilamino, aminotiocarbonila- mino, aminocarbonilóxi, aminossulfonila, aminossulfonilóxi, aminossulfonila- mino, amidino, arila, arilóxi, ariltio, carboxila, Carboxil éster, (Carboxil éster) amino, (Carboxil éster) óxi, ciano, cicloalquila, cicloalquilóxi, cicloalquiltio, cicloalquenila, cicloalquenilóxi, cicloalqueniltio, guanidino, guanidino, halo, hidróxi, heteroarila, heteroarilóxi, heteroariltio, heterocíclico, heterociclilóxi, heterocicliltio, nitro, SO3H, sulfonila, sulfonilóxi, sulfonilamino, tioacila, tiol, alquiltio, e alquiltio; χ é 1, 2, 3, 4 ou 5; e
R1, R2, R3, L e A1 são como definidos acima.
Em algumas modalidades da fórmula II, χ é 1, 2 ou 3; e o anel fenila isolado na fórmula Il não tem substituintes na posição orto em relação ao NH ao qual ele está ligado. Padrões de substituição preferidos para este anel fenila incluem monossubstituição na posição 3 ('meta' em relação ao NH); monossubstituição na posição 4 ('para' em relação ao NH); e dissubsti- tuição nas posições 3 e 4 ou nas posições 3 e 5.
Em certas modalidades dos compostos de fórmula II, R1 é H.
Em certas modalidades dos compostos de fórmula II, R2 é alcóxi
substituído.
Em certas modalidades dos compostos de fórmula II, R2 é alcóxi substituído, heterociclilóxi, ou heterociclilalcóxi. Em outras modalidades, R2 é Η.
Em algumas modalidades da fórmula II, R3 é alcóxi substituído tal como heteroarilmetóxi. Grupos heteroarila adequados nesses compostos incluem pirazol, imidazol, tiazol, piridina, e pirazol e pirimidina. Em outras dessas modalidades, R3 é heterociclilóxi ou heterociclila-alcóxi substituído tal como heterociclilmetóxi. Em outras dessas modalidades, R3 é heterociclila- alcóxi substituído tal como heterociclilmetóxi. Grupos heterociclila adequa- dos para essas modalidades incluem piperidinila, pirrolidinila, tetrahidrofura- nila, e similares.
Em algumas modalidades, pelo menos um Rp presente compre- ende um grupo heteroarila ou heterocíclico. Em algumas modalidades, ele é um grupo heteroarila, que pode ser substituído. Heteroarilas adequadas in- cluem piridinila, imidazolila, pirazolila, pirimidinila, tiazolila, triazolila, tetrazoli- la, oxazolila, tiazolila, e tiadiazolila. Em outras, Rp é um grupo da fórmula - O-CH2-C(O) -NR1R", em que R' e R" são independentemente H, alquila, ou alquila substituída, e R' e R" podem se juntar para formar um anel heterocí- clico. Em outras modalidades, Rp é um grupo heterociclila tal como piperazi- nila, piperidinila, morfolinila, ou Rp é um heterociclila-alquila substituída tal como piperazinilmetila, morfolinilmetila, oxazolinilmetila, e similares. Em al- gumas modalidades, Rp é um grupo heterociclila ou heteroarila ligado ao anel fenila da fórmula Il através de -O- ou -OCH2- ou -OCH2-CH2-.
De acordo com algumas modalidades, os compostos da inven- ção têm a fórmula III:
R1
Ill
em que R1, R2, R31 A1, Rp e χ são como definidos acima. Estes correspem quem a compostos em que L é uma ligação. Tipicamente nestas modalida- des, pelo menos um de R1, R2 e R3 é um grupo diferente de H. Freqüente- mente, R1 é H ou naio, e ou R2 ou R3 é H enquanto o ouíro de R2 e R3 é um grupo selecionado de alcóxi, alcóxi substituído, heteroarilóxi, heteroarilóxi substituído, heterociclilóxi, e heterociclilóxi substituído. De acordo com algumas modalidades, os compostos da invenção têm a fór- mula IV:
IV
em que R11 R21 R31 A1, Rp e χ são como definidos acima.
De acordo com algumas modalidades, os compostos da inven- ção têm a fórmula V:
R1 -rA
V
em que R1, R2, R31 Rp e χ são como definidos acima; e Ra é selecionado do grupo que consiste em H, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, cicloalquila, ciclo- alquila substituída, heterocicíila e heterociclila substituída. Freqüentemente, Ra é selecionado de H, metila, hidroximetila, metoximetila, e outros grupos alcoximetila. Geralmente nestes compostos, R11 R2, R3, Rp e χ são como descritos para os compostos de fórmula Il acima.
De acordo com algumas modalidades, os compostos da inven- ção têm a fórmula VI:
(RH)x
Vl em que R1, R21 R31 L1 Rp e χ são como definidos acima; e Het é selecionado do grupo que consiste em heteroarila, heteroarila substitu- ída, heterociclila e heterociclila substituída. Geralmente nestes compostos, R1, R21 R31 Rp e χ são como descritos para os compostos de fórmula Il aci- ma. Em algumas dessas modalidades, L é uma ligação, -O-, -OCH2-, amino, aminocarbonila, ou carbonilamino.
De acordo com algumas modalidades, os compostos da inven- ção têm a fórmula VII:
R1
Vll
em que R1, R2, R31 Rp, χ e Het são como definidos acima. Geralmente nes- tes compostos, R1, R2, R3, Rp e χ são como descritos para os compostos de fórmula Il acima. Het nestes compostos pode ser qualquer grupo heterocícli- co ou heteroarila, e às vezes ele é selecionado de tiazol, oxazol, isotiazol, isoxazol, pirazol, piridina, triazol, e furano.
Também se observa que certos aspectos da invenção, que es- tão, a título de clareza, descritos no contexto de modalidades separadas, também podem ser oferecidos combinados em uma única modalidade. Ao contrário, vários aspectos da invenção que estão, a título de brevidade, des- critos no contexto de uma única modalidade, também podem ser oferecidos separadamente ou em qualquer subcombinação adequada.
Alguns compostos da invenção incluem aqueles da Tabela 1, abaixo. Os compostos da Tabela foram preparados da maneira indicada na coluna assinalada "Ex. Prep. #" e os detalhes de certos procedimentos de síntese exemplificativos estão apresentados neste relatório. Os dados físicos estão mostrados na coluna assinalada "MS (M+1) ..." para cada um dos compostos, assim como os dados do tempo de retenção. Estes dados físicos foram adquiridos usando um dos dois métodos, Método A e Método B, que estão descriíos neste reiatório nos Exempios. O Método B foi usado para os dados coletados para os Exemplos 36, 19, 110, e 111, e o Método A foi usa- do para coletar todos os outros dados físicos que constam na Tabela 1. Os compostos da invenção estão incluídos na Tabela 2 (Figura 1) e na Tabela 3 (Figura 3). Métodos para preparação de compostos representativos das Ta- belas 2 e 3 estão dados neste relatório, cujos Exemplos estão numerados de forma a correspem quer à numeração dos compostos nas Tabelas.
A coluna assinalada "Atividade" indica a atividade no composto no ensaio de triagem Alfa da quinase PDK1 descrito abaixo. O símbolo "+" indica valores de IC50 de 25 μΐη ou mais (ou compostos não avaliados), o símbolo "++" indica valores de IC50 entre menos de 25 μίτι e mais de 10 μίτι, o símbolo "+++" indica valores de IC50 de 10 μιτι ou menos e maiores que 5 μιη, e o símbolo "++++" indica valores de IC50 menores que 5 μιη. Por con- seguinte, como mostrado na Tabela I, 131 dos compostos exemplificativos, ou cerca de 75% dos compostos exemplificativos demonstraram valores de IC50 menores que 5 μιη. Tabela 1
Ex. n0 Estrutura Nome MS (M+1) m/z Rt (min) Ativi- dade Ex. Prep.n0 1 N^YVsr hn^N-^V φ H2N's^O 4-(6-bromo-8-meto- xiquinazolin-2-ilami- no)benzenossul- fonamida 409/411 2,60 ++++ 1 2 Φ H2NT^O 4-(6-etinila-8-meto- xiquinazolin-2-ila- mino) benzenossul- fonamida 355 2,45 ++++ 2 3 A AJ HN N φ O=Ss. £ NH2 4-(6-etila-8-metoxi- quinazolin-2-ilami- no) benzenossulfo- namida 359 2,50 ++++ 3 4 Ν^γγΟΝ φ ^ H2N'^0 4-(6-ciano-8-m etoxi- quinazolin-2- ilamino) benzenos- sulfonamida 356 2,20 ++++ 4 N^rvCH3 HAV φ 0^ H2N'^O 4-(8-metóxi-6-metil- quinazolin-2-iiami- no) benzenossulfo- namida 345 2,35 ++++ 5 6 rS Cl CH^O CI-T3n^CH3 N-(3-(6-bromo-8- cloroquinazolin-2- ilamino) -5-((dime- tilamino) metil) fenil) acetamida 448/450 2,30 ++++ 6 7 HN^N^f^ A ei HNT^^S CH^O CH^CH3 N-(3-(8-cloro-6- etinilquinazolin-2- ilamino) -5-((dimeti- lamino) metil) -fenil) acetamida 394 2,13 ++++ 7 8 HN^N φ " SO2NH2 4-(8-bromo-6-(tri- fluormetil) quinazo- lin-2-ilamino) ben- zenossulfonamida 447/449 + 8 9 Φ SO2NH2 4-(6-bromoquina- zolin-2-ilamino) benzenossulfonami- da 379/381 + 9 ΗΝΛΝ^ Φ O=s^ilj (3 NH2 4-(6-etinilquinazolin- 2-ilamino) benze- nossulfonamida 325,1 2,44 ++++ 10 11 I (iiIl (ΑΝ^ H I 4-(6-bromoquina- zolin-2-ilamino) -N- isopropilbenzamida I 385/387 + I 11 12 13 HN^hAJ (^^ΝΗ Jk CH3 CH3 N-isopropila-4-(6- (tiazol-2-il) quina- zolin-2-ilamino) benzamida 390,1 2,71 ++++ 12 13 C^^NH Jk CH3 CH3 4-(6-cianoquina- zolin-2-ilamino) -N- isopropilbenzamida 332,1 2,51 ++++ 13 14 Cl N-yk^Br HN^N*^^ Λ 0^ CH3 0 N-(3-(6-bromo-5-clo- ro-8-metoxiquina- zolin-2-ilamino)-5- ((dimetilamino)me- til) fenil) acetami-da 480,0 2,36 ++++ 14 N-WF A XJ ην ν φ * SO2NH2 4-(8-bromo-6-flúor- quinazolin-2-ilami- no) benzenossulfo- namida 397/399 + 15 16 T I 1 O CH3 N^X) CH3 N-(3-(6-bromoqui- nazolin-2-ilamino) - 5-(1-metila-6-oxo- 1,6-dihidropiridin-3- il) fenil) acetami-da 464/466 3,10 + 16 17 A JU HN N ΗΝ'^γΝ O^CH3 N O CH3 N-(3-(6-etinilquina- zolin12-ilamino) -5- (1-metila-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il) fenil) Iacetamida 410 2,76 + 17 18 0 N-^VVlOCH3 HNaNa^ Φ NhÇ metila 2-(4-sulfa- moilfenilamino) qui- nazolina-6- carboxilato 359 + 18 19 0 M-^Ul-OH HiAlA^ Φ NH2 ácido 2-(4-sulfamo- ilfenilamino)quina- zolina-6-carboxílico 345 2,2 ++++ 19 CH3 I J Õ N ΗΝ^Ν^-^ Φ O=S^ çf NH2 4-(6-(4-metilpipe- razina-1-carbonil) quinazoiin-2-ilami- no) benzenossulfo- namida 427,1 1,54 + 20 21 ,—N AAJ HN INTs^ Φ O NH2 4-(6-(1 -isobutila-1 H- pirazol-4-il) qúiha- zolin-2-ilamino) ben- zenossulfonamida 423,1 3,37 + 21 22 Cl ^ Ν^Αγ^ u> (4-(5-cloro-6-etinil- quinazolin-2-ilami- no) fenil) (morfolino) metanona 393,1 3,7 ++++ 22 23 F N-^y4Yer ΗΝΛΝ^ Φ O 6-bromo-5-flúor-N- (4-morfolinofenil) quinazolin-2-amina 403,1 3,39 ++++ 23 24 F φ 0 6-etinila-5-flúor-N- (4-morfolinofenil) quinazolin-2-amina 349,1 2,93 ++++ 24 F N^vV* A AJ HN N ^^ O Λ ^O CH3 |_| N-(3-(6-bromo-5- fluorquinazolin-2- ilamino) -5-(morfoli- nometil) -fenil) acetamida + 25 26 H^O C^O N-(3-(5-flúor-6-(tia- zol-2-il) quinazolin- 2-ilamino) -5-(morfo- linometil) fenil) acetamida 479,2 2,5 + 26 27 13 HNaN^j Φ O^O NH2 4-(6-(tiazol-2-il) qui- nazolin-2-ilami-no) benzenossulfo- namida 384 3,2 ++++ 27 28 Cl s-\ Φ 0 5-cloro-N-(4-morfo- linofenil) -6-(tiazol-2- il) quinazolin-2- amina 473 + 28 29 J0r hJÍLO OH^O N-(3-(6-bromoqui- nazolin-2-ilamino) - 5-(morfolinometil) fenil) acetamida 456/458 2,14 ++++ 29 Γ NH ΛΧΧ^ Hisr N CH^O Ν-(3-(6-(1 H-pirazol- 4-il)quinazolin-2- ilamino) -5-(morfoli- nometil) fenil) acetamida 444,3 1,73 ++++ 30 31 A Cf^O N-(3-(6-bromoqui- nazolin-2-ilamino) - 5-iodofenil) aceta- mida 483,0/485,0 3,19 ++++ 31 32 ΗΝΛΝ^ 0 ΓΊι X JL I ^ CH, Ν^/^Υ^Ν 3 H I \ N-(3-(6-bromoquina- zolin-2-ilamino) -5- (piridin-3-il) fenil) acetamida 434,1/436,1 2,21 ++++ 32 33 HN^V^N O^O ^ N-(3-(piridin-3-il) -5- (6-(piridin-3-il) qui- nazolin-2-ilamino) fenil) acetamida 433,2 1,66 + 33 34 ΝΥΥ HN N N-(3-(6-etinilquina- zolin-2-ilamino) -5- (piridin-3-il) fenil) acetamida 433,2 2,08 ++++ 34 CH3 ΗΝ^Ν^^Ο CH3 Φ O=S. $ NH2 4-(6,7-dimetoxiqui- nazolin-2-ilamino) benzenossulfonami- da 361,0 2,01 ++++ 35 36 N-V^CH3 HN N ^^ 4-(6-metoxiquina- zolin-2-ilamino) benzamida 295,1 ++++ 21 37 O Ν^Υ^ΑΝΗ HNaN^ ^3 Φ O ι O NH2 N-metila-2-(4- sulfamoilfenilamino) quinazolina-6- carboxamida 358 2,0 +++ 18,19, 20 38 O Ν-^Υ^ΑΝΗ à 9 V^ CH3 NH2 N-(1-metilpiperidin- 4-il) -2-(4-sulfa- moilfenilamino) qui- nazolina-6- carboxamida 441 1,71 + 18,19, 20 39 Y Õ N ηνΑΝΤ^1 Φ O=S^ £ NH2 4-(6-(4-isopropilpi- perazina-1-carbo- nil) quinazolin-2- ilamino) benzenos- sulfonamida 427,1 1,54 + 18,19, 20 40 O Λ AJ Jk HN N ^^ CH3 CH3 Φ NH2 N-isopropila-2-(4- sulfamoilfenilamino) quinazolina-6-carbo- xamída , 386 2,5 + 18,19, 20 41 O ΗνΛΑ^ ^ Φ O=Sv (5 NH2 4-(6-(pirrolidine-1- carbonil) quina- zolin-2-ilamino) benzenossulfo- namida 398,1 2,07 + 18, 19, 20 42 O N-^V^NH, Φ O=S- Ú NH2 2-(4-sulfamoilfeni- lamino) quinazolina- 6-carboxamida 344,0 1,68 ++++ 18, 19, 20 43 O Ν-^ν^γ^ΝΗ HNanAJ A φ ^NH2 N-ciclopropila-2-(4- sulfamoilfenilamino) quínazolina-6- carboxamida 384,0 1,97 ++++ 18, 19, 20 44 ΗΝΛΝ^ f Φ NH2 4-(6-(2-fluorpiridin-3- il) quinazolin-2-ila- mino) benzenossul- fonamida 396 3,08 ++++ 21 45 CH3 ô N A JxJ HN N ^^ Φ NH2 ,4-(6-(2-(4-metilpipe- razin-1-ilj piridin-4- il)quinazolin-2- ilamino) benzenos- sulfonamida 476,1 1,75 ++++ 21 46 XiO ^NH Ν^Ν^γΧ) HN^N^^ Φ O^0 NH2 N-(3-benzamido- fenil) -2-(4-sulfa- moilfenilamino) quinazolina-6- carboxamida 539,1 3,42 + 18,19, 20 47 N^VV6r Φ H2N'^O 4-(6-bromo-7-me- toxiquinazolin-2-ila- mino) benzenossul- fonamida 409/411 2,62 ++++ 47 48 Φ 6-bromo-7-metóxi- N-(4-(morfolinosul- fonil) fenil) quinazolin-2-amina 479/481 3,07 ++++ 47 49 HN^N^^TiCHa Φ O^NH2 4-(6-etinila-7-meto- xiqúinazolin-2-ilami- ηο) benzenossulfo- namida 355 2,35 ++++ 47, 2 50 HN^N^^OCHa Φ 6-etinila-7-metóxi-N- (4-(morfolinosulfo- nil) fenil) -quina- zolin-2-amina 425 2,85 ++++ 47, 2 51 ΗΝΑΝ^^ ÓL 6-etinila-N-(3-mor- folinofenil) quinazo- lin-2-amina 331,1 2,50 ++++ 9, 10 52 ψ ^ O=S. <3 NH2 4-(8-metóxi-6-(feni- letinil) quinazolin-2- ilamino) benzenos- sulfonamida 431,0 3,08 + 9, 10 53 I Ν. A XJ HN N ψ ^ O=S. β ΝΗ2 4-(8-metóxi-6-(piri- din-3-iletinil) quina- zolin-2-ilamino) benzenossulfona- mida I 432,0 2,10 I ++ 9, 10 I 54 ΗΝΛΐνΑ^ Φ OiO NH2 4-(6-metilquinazolin- 2-ilàmino) benze- nossulfonamida 315 2,7 ++++ 21 55 Φ O^NH2 4-(7-metóxi-6-(fe- niletinil) quinazolin- 2-ilamino) benze- nossulfonamida 431 3,05 + 47, 2 56 ^ ^ L 'N-CH3 N-Vvv HN^N^^ Φ O^O NH2 4-(6-(1-metila-1H- pirazol-4-il) quina- zolin-2-ilamino) ben- zenossulfonamida 381,1 2,54 ++++ 21 57 φ 0 6-etinila-N-(4-morfo- linofenil) quinazo-lin- 2-amina 331,1 2,24 ++++ 9, 10 58 ΗΝΛΝ^ C^NH2 4-(6-etinilquinazolin- 2-ilamino) benza- mida 289 2,25 ++++ 9, 10 59 CjI 0 3-(6-etinilquinazolin- 2-ilamino) ' benza- mida 289 2,22 ++++ 9, 10 60 ΗΝ^Ν*^ Λ OO 3-(6-etinilquinazolin- 2-ilamino) benze- nossulfonamida 325,1 2,42 ++++ 9, 10 61 ΗΝΛΙΑ^ ^"NxCH3 H J N-(3-(6-etinilquina- zolin-2-ilamino) fe- nil) metanossul- fonamida 339,0 2,55 ++++ 9, 10 62 CH3 r-N ν A XJ HN N γ ψ °Η? O=Ss o νη2 4-(8-metóxi-6-(1- metila-1 H-pirazol-4- il) quinazolin-2-ila- mino) benzenossul- fonamida 411 2,56 ++++ 1, 30 63 A XJ HN N φ CH? O=Ss ο nh2 4-(8-metóxi-6-(tia- zol-2-il) quinazolin- 2-ilamino) benze- nossuifonamida 414 3,07 ++++ 1, 30 64 ΗΓΛΝ^Υ ^Sj OCH3 C CJTvNH2 4-(8-metóxi-6-(piri- din-2-ilétinií) quina- zolin-2-ilamino) benzenossulfonami- da 432 2,22 + 2 65 HJ^Jy ΐφΐ OCH3 CJ^NH2 4-(6-(3-hidróxi-3- metilbut-1-inil) -8- metoxiquinazolin-2- ilamino) benzenos- sulfonamida 413 2,33 ++++ 2 66 NT^Y^f ΗΝ^Ν^^ OCH3 O^NH2 4-(6-(3-amino-3- metilbut-1-inil) -8- metoxiquinazolin-2- ilamino) benzenos- sulfonamida 412 1,77 ++ 2 67 Ν'ΝΗ N^yx-/ A J^J HN N ^^ Φ οΦο NH2 4-(6-(1 H-pirazol-3-il) quinazolin-2-ila- mino) benzenossul- fonamida 367 2,4 ++++ 21 68 Φ Cfho NH2 N-(2-(4-sulfamoilfe- nilamino) quinazolin- 6-il) acetamida 358 1,9 ++++ 68 69 Λ Il Φ ÍH3 Õ O 6-etinila-7-metóxi-N- (4-morfolinofenil) quinazolin-2-amina 361 2,56 ++++ 47, 2 70 A AJ HN N J^ φ| έπ3 0 6-etinila-8-metóxi-N- (4-morfolinofenil) quinazolin-2-amina 361,2 2,6 ++++ 1,2 71 ΗΝΛΝ^ Λ] ^3 N-(3-((dimetilamino) metil) fenil) -6- etinilquinazolin-2- amina 303,1 2,11 ++++ 9, 10 72 ΗΝΛΝ^ C^NH CH3 CH3 4-(6-etinilquinazolin- 2-ilamino) -N-isopro- pilbenzamida 331,2 2,75 ++++ 9, 10 73 NxVV^ φ CH3 O^NH Jk CH3 CH3 4-(6-etinila-7-meto- xiquinazolin-2-ila- mino) -N-isopropil- benzamida 361 3,38 ++++ 47, 2 74 HN^N^^S? ri CHs CAN^ ki (4-(6-etinila-7-meto- xiquinazolin-2-ila- mino) fenil) (morfoli- no) metanòna 389 3,00 ++++ 47, 2 75 4-(6-(tiazol-2-il) qui- nazolin-2-ilami-no) benzamida 348,1 2,27 ++++ 12 76 HNaN^ Φ ô O 2-(4-morfolinofenila- mino) quinazolina-6- carbonitrila 332,1 2,21 ++++ 13 77 A Aj HN N ^^ Φ 0 6-bromo-N-(4-mor- folinofenil) quinazo- lin-2-amina 385/387 2,51 ++++ 9 78 ΗΝΛΝ^ 4-(6-cianoquinazo- lin-2-ilamino) ben- zamida 290,1 2,06 ++++ 13 79 ό CTv N H2 4-(6-bromoquinazo- lin-2-ilamino) benza- mida 343/345 2,46 ++++ 9 80 ΗΝ^Ν^Υ X OCH3 Oo 6-etinila-8-metóxi-N- (3-morfolinofenil) quinazolin-2-amina 361,1 2,76 ++++ 9, 10 81 ^ ^ ΗΝΑτ^ IiiiiIl Oo (4-(6-etinilquinazo- lin-2-ilamino) fenil) (morfolino) metano- na 359,1 2,52 ++++ 9, 10 82 ΗΝ^ΝΤ^ ΓS ^3 Ô O N-(3-((dimetilamino) metil) -4-morfolino- fenil) -6-etinilquina- zolin-2-amina 388,2 2,25 ++++ 9, 10 83 Ν^γγ^ ΗΝΛΝ^ (Λ ?Η3 f CH3 O N-(3-((dimetilamino) metil) -5-(6-etinil- quinazolin-2-ila- mino) fenil) aceta- mida 360,1 2,00 ++++ 9, 10 84 Γ> Ν^γ^γ^Ν HN^N^^ Λ1 ?Η3 CH3 O N-(3-((dimetilamino) metil) -5-(6-(tiazol-2- il). quinazolin-2- ilamino) fenil) ace- tamida 419,3 2,00 ++++ 12 85 ι/γγ^ ΗΝΤ^ΝΓ^^οα^ cAcKj CI^kCH3 N-(3-((dimetilamino) metil) -5-(6-etinila-7- metoxiquinazolin-2- ilamino) fenil) ace- tamida 390 2,21 ++++ 47, 2 86 ΗΝ^Ν^ψ I °CH3 CIH^O N-(3-((dimetilamino) metil) -5-(6-etinila-8- metoxiquinazolin-2- ilamino) fenil) ace- tamida 390,2 2,05 ++++ 1,2 87 Γ> A AJ HN N CH^CH3 CH3 O N-(3-((dimetilamino) metil) -5-(8-metóxi- 6-(tiazol-2-il) quina- zolin-2-ilamino) fe- nil) acetamida 449,1 2,04 ++++ 12 88 Cl A JL J HN N Λ aCH3 hn-VA^N-CH3 W CH3 CH3 0 N-(3-(5-cloro-6- etinila-8-metoxiqui- nazolin-2-ilamino) - 5-((dimetilamino) metil) fenil) aceta- mida 424,1 2,25 ++++ 14, 9, 10 89 Cl A Aj HN N ftl CH3 T^ CH3 J l O^N CH3 H d 4-(6-bromo-5-cloro- 8-metoxiquinazolin- 2-ilamino) -N-isopro- pilbenzamida 451,0 3,16 ++++ 14 90 Cl ΗΜ^ΝΑ^ Λ ?h3 HN-^45^—n^CH3 f CHg O N-(3-(5-cloro-6-eti- nilquinazolin-2- ilamino) -5-((dimeti- lamino) metil) -fenil) acetamida 394,1 2,25 ++++ 22 91 Cl S-V N^AyiV HNaN^j fS ?H3 CH3 O N-(3-(5-cloro-6-(tia- zol-2-il) quinazolin- 2-ilamino) -5-((dime- tilamino) metil) fe- nil) acetamida 453,1 2,27 ++++ 28 92 Λ ΗΛΛ^ 1 N-(3-((dimetilamino) metil) -5-(6-(pirimi- din-5-il) quinazolin- 2-ilamino) fenil) acetamida 414,2 183 ++++ 9, 21 93 Λ ^ 1 N-(3-((dimetilamino) metil) -5-(6-(2-me- toxipiridin-3-il) qui- nazolin-2-ilamino) fenil) acetamida 443,2 2,38 +++ 9, 21 94 CH3 '0YiS A JvJ HN N y Λ aCH3 HNAJk.N-CH3 X CH3 O CH3 3 N-(3-((dimetilamino) metil) -5-(8-metóxi- 6-(2-metoxipiridin-3- il) quinazolin-2-ila- mino) fenil) aceta- mida 473,2 2,41 +++ 21 95 r ι A XJ HN N Λ 0^CH3 Λ CH3 ° N-(3-((dimetilamino) metil) -5-(8-metóxi- 6-(pirimidin-5-il) quinazolin-2-ilami- no) fenil) acetami-da 444,2 1,9 ++++ 21 96 >S CH3 N^ NH N=N N-(4-(1 H-tetrazol-5- il) fenil) -6-etinila-7- metoxiquinazolin-2- amina 344 3,11 ++++ 47, 2 97 ΗΝ-^Ν^^Ο φ άΗ3 Λ N-N N-(4-(1 H-tetrazol-1- il) fenil) -6-etinila-7- metoxiquinazolin-2- amina 344 3,39 ++++ 47, 2 98 Ν^Υ^ν Λ AA HN Ν^^Ό óu iH3 T N N-N N-(3-(1 H-tetrazol-5- il) fenil) -6-etinila-7- metoxiquinazolin-2- amina 344 3,04 ++++ 47, 2 99 Cl Λ λ J HN Ν^^ Ψ 0 5-cloro-6-etinila-N- (4-morfolinofenil) quinazolin-2-amina 365,1 2,56 ++++ 22 100 φ 0 N-(4-morfolinofeni- la)-6-(tiazol-2-il) quinazolin-2-amina 390,1 2,32 ++++ 12 101 Cl N-ViV^ A XJ HN N φ 0 5-cloro-6-etinila-8- metóxi-N-(4-morfo- linofenil) quinazo-lin- 2-amina 480,2 2,5 ++++ 14, 2 102 ΗΝ^ΝΤ^^Ο χ> iHs 0O (4-(6-bromo-7-meto- xiquinazolin-2-iiami- no) -2-clorofenil) (morfo-lino) metanona 477/479 3,83 ++++ 47 103 ClI é"3 N N-(3-(1 H-tetrazol-1 - il) fenil) -6-etinila-7- metoxiquinazolin-2- amina 344 3,48 ++++ 47, 2 104 Γ> Λ XA HN N ^XD JO * ° O (2-cloro-4-(7rmetóxi- 6-(tiazol-2-il) quina- zolin-2-ilamino) feni- la) (morfolino) metanona 482 3,46 ++++ 47, 12 105 A XJ HN N ^^ rS ° hnXAnAch i H 3 CIH^O N,N'-(5-(6-etinilqui- nazolin-2-ilamino) - 1,3-fenilene) diace- tamida 360,1 2,14 ++++ 9, 10 106 Cl HNaN^j C^NH CH3 ch3 4-(5-cloro-6-etinil- quinazolin-2-ilami- no) -N-isopropilben- zamida 365,1 3,05 ++++ 22 107 Cl NVA hnAnAJ ó O^NH À 4-(5-cloro-6-etinil- quinazolin-2-ilami- no) -N-ciclopropil- benzamida 363,1 2,88 ++++ 22 108 Cl S-v hnanAJ O^^NH Jv ch3 ch3 4-(5-cloro-6-(tiazol- 2-il) quinazolin-2- ilamino) -N-isopro- pilbenzamida 424,1 3,08 + 28 109 pj CH3 HlA^^ Cl^o N-(3-((dimetilamino) metii) -5-(6-metoxi- quinazolin-2-ilami- no) fenil) acetamida 367,1 ++++ 21 110 CH3q N^i J^ OMe Hn^JLn-CH3 Λ CHs CH30 N-(3-((dimetilamino) metil) -5-(8-metóxi- 6-(6-metoxipirazin- 2-il) quinazolin-2- ilamino) fenil) ace- tamida 473,1 ++++ 21 111 CH3 OyryNH2 «ΛΛ/ Λ Icifc aio N-(3-(6-(2-amino-4- metoxipirimidin-5-il) -8-metoxiquina- zolin-2-ilamino) -5- ((dimetilamino) me- til) -fenil) acetami-da 489,1 +++ 21 112 O ή O-O W N-(3-(1 H-tetrazol-1- il) fenil) -7-metóxi-6- (tiazol-2-il) quina- zolin-2-amina 375 3,28 ++++ .1, 12 113 Cl A IJ HN N y^ Λ aCH3 kj) (4-(5-cloro-6-etinila- 8-metoxiquinazolin- 2-ilamino) fenil) (morfolino) metano- na 423,2 2,77 ++++ 14, 2 114 Cl N^T5V A AJ HN N^f rS α°Η3 J CH3 CT"N CH3 H 3 4-(5-cloro-6-etinila- 8-metoxiquinazolin- 2-ilamino) -N-isopro- pilbenzamida 395,2 3,01 ++++ 14, 2 115 λ JL^ A AJ HN N Λ 0 5-cloro-8-m etóxi-N- (4-morfolinofenil) -6- (tiazol-2-il) quina- zolin-2-amina 454,1 2,59 ++++ 14, 12 116 Cl Ν^Α^ A AJ HN N φ 0 6-bromo-5-cloro-8- metóxi-N-(4-morfo- linofenil) quinazo-lin- 2-amina 451,0 2,68 ++++ 14 117 ϊ' ΐΑ A AJ HN N J^ ΓS 0^ch3 A1O (4-(5-cloro-8-m etóxi- 6-(tiazol-2-il) quina- zolin-2-ilamino) feni- la) -(morfolino) metanona 482,1 2,80 ++++ 14, 12 118 Cl N^vArBr A AJ HN N Λ 0^CH3 CAN""^ ι X (4-(6-bromo-5-cloro- 8-metoxiquinazolin- 2-ilamino) fenil) - (morfolino) metanona 479,0 2,93 I ++++ I 14 119 ϊ ΤΛ rS 0^ch3 ι ίΗ3 O^N CH3 H J 4-(5-cloro-8-metóxi- 6-(tiazol-2-il) quina- zolin-2-ilamino) -N- isopropilbenzamida 454,1 3,04 ++++ 14, 12 120 N-VV^ J> 0Η3 <J> (2-cloro-4-(6-etinila- 7-metoxiquinazolin- 2-ilamino) fenil) (morfolino) metano- na 423 3,40 ++++ 1,2 121 Cl Ν lT^ d Oo 5-cloro-6-etinila-N- (3-morfolinofenil) quinazolin-2-amina 365,1 2,90 ++++ 22 122 A HN^Ai Cf^CH3 ChI3vCH3 N-(3-((dimetilamino) metil) -5-(7-metóxi- 6-(tiazol-2-il) quina- zolin-2-ilamino) fe- nil) acetamida 449 2,27 ++++ 1, 12 123 Λ ό 5-(6-bromoquina- zolin-2-ilamino) -2- morfolinobenzamida 428/430 2,37 +++ 9, 10 124 0° 5-(6-etinilquinazolin- 2-ilamino) -2-mor- folinobenzamida 374 2,20 ++++ 9, 10 125 A JU Λ ο* CHj'0 N-(3-(6-etinilquina- zolin-2-ilamino) -5- (morfolinometil) fenil) acetamida 402,2 2,07 ++++ 9, 10 126 Ρ> N Η O N-(3-(pirrolidin-1- ilmetil) -5-(6-(tiazol- 2-il) quinazolin-2- ilamino) fenil) ace- tamida 445,2 2,32 ++++ 21 127 HNan^U CHVO N-(3-(6-etinilquina- zolin-2-ilamino) -5- (pirrolidin-1 -ilmetil) fenil) acetamida 386,2 2,34 ++++ 9, 10 128 ΗΝΑΙΑ/ ο Λ ci N ν N-(3-(6-bromo-8- cloroquinazolin-2- ilamino) -5-(morfoli- nometil) -fenil) acetamida 490/492 2,34 ++++ 6 129 χ XJ wí YY N-(3-(8-cloro-6- etinilquinazolin-2- ilamino) -5-(morfoli- nometil) -fenil) acetamida 436 2,24 ++++ 6, 7 130 Cl ΗΝΛΝ^ HN^i^NH O^CH3 CÚ^O N,N'-(5-(5-cloro-6- etinilquinazolin-2- ilamino) -1,3-fenile- ne) diacetamida 394,1 2,47 ++++ 22 131 ci^^N N-(6-cloro-1 H-inda- zol-4-il) -6-etinilqui- nazolin-2-amina 320,1 3,06 + 9, 10 132 F^N 6-etinila-N-(6-flúor- 1 H-indazol-4-il) qui- nazolin-2-amina 304,1 2,69 + 9, 10 133 Γ> NA7YiN xXJ HN N Λ o Cf^O N-(3-(morfolinome- til) -5-(6-(tiazol-2-il) quinazolin-2- ilamino) fenil) ace- tamida 461,2 2,05 ++++ 12 134 Γ> λ XA HN N φ 0 7-metóxi-N-(4-mor- folinofenil) -6-(tia- zol-2-il) quinazolin- 2-amina 420,2 2,67 + 47, 12 135 a XJ HN N ΗΝ^^ι O CH3 Ch/3 CH3 N-(3-(6-bromo-8- fluorquinazolin-2- ilamino) -5-((dimeti- lamino) metil) -fenil) acetamida 432/434 2,50 ++++ 135 136 P=N XXj" ηνχ!Χ/0 Cf^o N-(3-(6-( isoxazol-4- il) quinazolin-2-ila- mino) -5-(morfolino- metil) fenil) -ace- tamida 445,2 1,84 ++++ 30 137 ΗΝΛΝ^ Λ C H^o N-(3-(aminometil) - 5-(6-etinilquinazolir> 2-ilamino) fenil) acetamida 332,1 1,96 ++++ 9, 10 138 ΗΝΛΝ^ ό 6-etinila-N-fenil- quinazolin-2-amina 246,1 2,98 ++++ 9, 10 139 A XJ HN N^f HNX·^, O CH3 Chi3 CH3 N-(3-((dimetilamino) rrietil) -5-(6-etinila-8- fluorquinazolin-2- ilamino) fenil) ace- tamida 378 2,38 ++++ 139 140 Hl^rA^OCH, Λ π Cl^o N-(3-(7-metóxi-6- (tiazol-2-il) quina- zolin-2-ilamino) -5- (morfolinometil) fenil) -acetamida 491,2 2,23 ++++ 47, 12 141 ΗΝΛΝ^ HN^Ò^O" CH^O N-(3-(6-etinilquina- zolin-2-ilamino) -5- (piperazin-1-ilmetil) fenil) acetamida 401,2 1,90 ++++ 9, 10 142 Νγν^ ΗΝΛΝ^ Λ r^? O^S-CH3 CH3 N-(3-(6-etinilquina- zolin-2-ilamino) -5- (morfolinometil) fenil) -isobutirami- da 430,2 2,7 ++++ 9, 10 143 HNana^j Λ H5 HnaJCO ι O^CH3 O 3 N-(3-(6-etinilquina- zolin-2-ilamino) -5- (morfolinometil) fenil) metanossul- fonamida 438,1 2,4 ++++ 9, 10 144 Λ ο N J vN-NH 6-bromo-N-(3-(mor- folinometil) -5-(1Η- tetrazol-5-il) fenil) quinazolin-2-amina 467/469 2,18 ++++ 9 145 HN Ν^^ O fK ^0 3 H N-(3-(6-bromoquina- zolin-2-ilamino) -5- (morfolinometil) fenil) acetamida 456/458 2,14 ++++ 9 146 A XJ HN N ^^ ΗΝ^Ο^γ^ CH^O N-(3-(6-etinilquina- zolin-2-ilamino) -5- (piridin-4-il) fenil) acetamida 380,1 2,10 ++++ 31, 32, 34 147 Λ ?Η3 CH3 O N-(3-(6-bromoquina- zolin-2-ilamino) -5- ((dimetilamino) me- til) fenil) acetami-da 414/416 2,11 ++++ 9 148 n^v^t A AJ HN N ^^ Λ ?Η3 -W CH3 0 N-(3-((dimetilamino) metil) -5-(6-(prop-1- inil) quinazolin-2- ilamino) fenil) ace- tamida 374,2 2,13 ++++ 9, 10 149 ΗΝΛΝ^ Δ ο Vnh 6-etinila-N-(3-(mor- folinometil) -5-(1H- tetrazol-5-il) fenil) quinazolin-2-amina 413 2,07 ++++ 9, 10 150 I NH ΗΝ^Ν^-^Ό φ ίΗ· 0 7-metóxi-N-(4-mor- folinofenil) -6-(1 H- pirazol-4-il) quina- zolin-2-amina 403,1 2,09 ++++ 47, 21 151 NC^X^O 3-(6-bromoquinazo- lin-2-ilamino) -5- (morfolinometil) benzonitrila 424/426 2,37 ++++ 9 152 ΗΝΛΝ^ Λ ο 3-(6-etinilquinazolin- 2-ilamino) -5-(morfo- linometil) benzoni- trila 370 2,27 ++++ 9, 10 153 νΎΥΒγ ΗΝΛΝ^ 0 ΓTl CH3 X^sTX NH N-(3-(6-bromoquina- zolin-2-ilamino) -5- (1H-pirazol-4-il) fenil) acetamida 423,0/425,0 2,32 ++++ 31, 32 154 /Br ν Vy hn νγ^^ JÓlíH3 ch3 ν"ν 6-bromo-N-(3-metó- xi-5-(5-metila-1H- tetrazol-1-il) fenil) quinazolin-2-amina 412,1/414,1 3,08 + 9 155 νΎΎΒγ ΗΝΛΝΑ^ Ο^Ν^Ν ch3 ν"ν 6-bromo-N-(3-metó- xi-5-(1H-tetrazol-1-il) fenil) quinazo-lin-2- amina 398,0/400,1 3,10 + 9 156 rS cHs O-^NAn CH3 ν=Ν 6-etinila-N-(3-metó- xi-5-(5-metila-1 H- tetrazol-1-il) fenil) quinazolin-2-amina 358,1 2,86 ++++ 9, 10 157 6-etinila-N-(3-morfo- lino-5-(piridin-4-il) fenil) quinazolin-2- amina 408,2 2,77 ++++ 9, 10 158 ΗΝΛΝ^ 0^ NH 6-etinila-N-(3-morfo- lino-5-(1H-pirazol-4- il) fenil) quinazo-lin- 2-amina 397,2 2,86 ++++ 9, 10 159 ΗΝΛΝ^ 6-etinila-N-(3-morfo- lino-5-(piridin-3-il) fenil) quinazolin-2- amina 408,2 2,72 ++++ 9, 10 160 ΗΝ^Ν^^ Λ ι 6-etinila-N-(3-(3- fluorpiridin-4-il) -5- morfolinofenil) qui- nazolin-2-amina 426,2 3,46 ++++ 9, 10 161 N^Λ^ r^NAcH3 N Μ y N-(3-(6-etinila-5- fluorquinazolin-2- ilamino) -5-(morfo- !inometil) -fenfl) - acetamida 420,1 2,39 ++++ 23, 24 162 F N-vV Λ J HN N ^^ Λ ν N Μ ν N-(3-(6-etinila-5- fluorquinazolin-2- ilamino) -5-(morfo- linometil) -fenil) - methanesuifonami- da 456,1 2,4 ++++ 23, 24 163 OyjÒ^O H2N 3-(6-bromoquina- zolin-2-ilamino) -5- (morfolinometil) benzamida 442/444 + 9 164 XOr^ hIUn N-(3-(6-etinilquina- zo—lin-2-ilamino) -5- (1 H-pirazol-4-il) fenil) acetamida 369,1 2,19 + 31, 32, 34 165 XOr^ α^ο V N-(3-(6-etinilquina- zolin-2-ilamino) -5- (pirimidin-5-il) fenil) acetamida 381,1 2,34 + 31, 32, 34 166 NxV^V A AJ HN N HN -^ÒLNO0 cAo I CH3 metila 3-(6-etinilqui- nazolin-2-ilamino) - 5-(morfolinometil) fenilcarbamato 418,2 2,20 + 9,10 167 ^s /Br HN^ N Λ ο çAo CH3 metila 3-(6-bromo- quinazolin-2-ilãmi- no) -5-(morfolinome- til) fenilcarbamato 472,0/474,0 2,27 + 9 168 Γ=\ γ HN^N^J Φ 0 O N-(4-morfolinofenil) - 5,6-di(tiazol-2-il) quinazolin-2-amina 473,0 2,31 + 28 169 /=X Ss Y ry A AJ HN N Jk OCH3 V 0 8-metóxi-N-(4-mor- folinofenil) -5,6-di (tiazol-2-il) quinazo- lin-2-amina 503,0 2,28 ++++ 14, 12 170 /=\ ACx> Ν ^r N A AJ HN N ^L OCH3 Q O (4-(8-metóxi-5,6-di (tiazol-2-il) quinazo- lin-2-ilamino) fenil) (morfolino) metano- na 531,1 249 +++ 14, 12 171 Γ=\ (^^NH 4-(5,6-di(tiazol-2-il) quinazolin-2-ilami- ηο) -N-isopropilben- zamida 473,1 2,73 + 14, 12 172 N=N 6-etinila-7-metóxi-N- (3-metóxi-5-(5-me- tila-1 H-tetrazol-1 -il) fenil) quinazolin-2- amina +++ 173 HN^N^^^OCHa Φ ú O 6,7-dimetóxi-N-(4- morfolinofenil) quinazolin-2-amina + 174 HN N^^OCH3 ΗΝ-ύ^ Λ O N-(3-(6,7-dimetoxi- quinazolin-2-ilami- no) -5-(morfolinome- til) -fenil) acetami-da ++++ 175 Λ JxJL HN N v^ OCH3 HN-^X) Λ Q N-(3-(7-metóxi-6- (1 H-pirazol-4-il) quinazolin-2-ilami- no) -5-(morfolinome- til) fenil) acetamia ++++ Os compostos na Tabela 1 foram denominados usando o pro- grama de denominação de estruturas em ChemDraw 9.0.1, implementando a nomenclatura padronizada do IUPAC.
Compostos adicionais da invenção estão listados na Tabela 2 (Figura 1), e na Tabela 3 (Figura 2). Tabela 2
Exemplo Estrutura Atividade Peso molecular LC/MS corrida de 4,5 minutos MS (M+1) m/z Rt (min) LC/MS corrida de 1,5 minutos MS (M+1) m/z Rt (min) 177 o^J o 428,2882 428/430 3.84 178 ÔCH «vy cAr 373.4141 374.1 3.51 179 JCCrft ΙΙΐΛίΛί' MN-VSj^ «ΛΗ, ν" «Η, V* 449.3103 249/251 3.66 180 «A=*, Vn "H, *** 394.4362 395.1 3,39 181 O=^CH, ί*, ! * 464.3212 464/466 4.92 182 Η a^CK VS> èH, 409.4471 410.1 4.57 183 Hyvfc Ó 0 * 386.2078 I 386/388 ! í 3.16 ί I 184 HKAA^' ■νγΦγ* 0 o ** 331.3337 1 I 332.1 ! i l 2.88 | I 185 KS-ÇO^ «Η « 395.4203 396.1 4.32 186 * 451.2825 451/453 4.82 187 * 396.4084 397.1 4.44 188 n-yv* CK, 399.4519 400,1 3.35 189 ·*· 454.326 454/456 3.64 190 JCOj5" έ*. 441.4927 442.1 2.51 191 HK-CO^ -A) * 366.3826 367.1 3.77 192 * 366.3826 367.1 3.56 193 ^iAo ** 413.4787 414.1 4.14 194 0 Is^O 4-* 387.4409 388.1 3.74 195 VaAQ * <14.4568 415.1 3.94 195 «γ/ * 388.429 389.1 3.49 197 «ΤιΛ^ο δ L* * 439.2715 438.9/441 22 198 M^VV8i V^OLT ♦ 471.3567 471/473 1.9 199 426.4382 427.1 1.7 200 PiH KyyWw H 458.5234 459.1 1.6 201 ιΛΑ^" ΗΚ^·»·^*' A- •ί· 0 431.4499 432.1 2.4 202 K-VVsjcm ΝΑΛ^' V Htt r ^ft F 353.306 354.1 2,6 203 «ΛΑ** Η, JÇ) λ N-NH 285.3089 286.2 2.18 204 ^CH Ν-γγ óu> * 325.3735 326.1 1.89 205 Òy* 4~ * 379.3438 380.1 2.9 206 ^CH N-=YY^ H ,T1nAJ 359.4309 360.1 1.87 207 cV * 311.3467 312 2.1 208 ,w) ν r^ 474.S864 475.2 1.8 209 iôCH !«Ar^r CU1 * 424.5056 425.2 1,89 210 HKAA*·1 ΗΚ-ύ^ΝΗ, HsC-SJ 400.2782 400/402 2.03 211 KVYft HκΑτ^' HK-O H1C^O k** 357.2097 3577359 2.53 212 ÔCM Μ» 345.4041 346 1.94 213 HkiyO HjC^O 302.3356 303 2.38 214 KC^ ΜΛΙΛ^ ίκ Μ* 428.2277 428.8 2.94 *
»
215 íèCH kç-ÔL^, **** 381.4581 381.9 2.03 216 479.5415 480.0 2.05 217 Msf- KC O 442.5204 443 1.98 218 ιΛΛ/" KC^O * 409.4681 410 2.26 219 Όγώ^ * 44 3 «504$ 444 2.42 220 ι ο 514.587 515 1.79 221 584.6774 585 1.90 222 * 509.5713 510 1.83 223 (VV^X^XDIH 8 0> 472.5462 473 1.98 224 ^CH η Λ V^ 0 I^o ♦ 542.6365 543 2.11 225 467.5305 468 2.01 226 NxVVfii «A<V 1» 527.4203 527/529 2.03 227 ° 0 * 597,5107 597/599 2.16 228 JHry3i MN Λ>ΤΥ ** 522.4046 522/524 2.07 229 N-VV^i8 HNji-HiV * 531.6381 532 2.09 230 fvyO Kn-VYj V * 526.6224 527 2.13 231 ** 381.4145 381.9 2.18 232 ^CH JOT^ HN Ns^ Il 317.3941 318.1 1.74 233 W-O-V-l;^ *** 395.4849 399 2.03 234 ^OH «-νν^ ώα 478.5744 479 2.01 236 «γ*/01 «ΑXJ Δ *** 464.5912 465.0 1.S6 236 Hli Ν^^ 317.3505 318 0.61 237 — 375.3863 376 0.61 238 Δι — 395.4413 396 0.60 239 HA1A0 367.4409 388 0.60 240 ^lliJJT $ * 371.4419 372 2.03 241 J&f φ <η 385.4687 386.1 2.11 242 ΗΝ'ΟΟ^ O C 361.3595 362.1 2.14 243 JtjAjjJviJ JHt 415.4945 416.0 2.16 244 fTy^f H1AA^ ** 377.4021 378.1 2.07 245 J5CH ** 443.5481 444.0 0.51 246 J^XXSj 456.3418 456/458 0.78 247 ^CH ΤΎτ h^XJÒ^O **** 401.4677 402.1 0.57 248 H-H"^ tiVV^ HH-^N1^ ÓLO * 417.5103 418.2 0,59 249 HnAnAjAci ό^τ} * 415.6808 416.9 0.92 250 Η/Ν^Ο όν^Ο 360.8067 361.0 0.84 251 jyj-Ã^j^iv^N^---^ 415.4945 416.1 0.70 252 "ΎΥ^ ** 374.8335 375.0 1.02 253 J 1 O —Ν ^n-H * 376.8493 377.1 1.03 254 ... H 318.3346 319.2 2.16 255 «-γγ ο 346:3882 347.2 2.72 256 JCCr* Os^X-A jj.ch, — 415.4945 416.2 2.01 257 JQQf* 429.5213 430.2 2.17 258 |Yf/CH *** 443.5481 444.1 2.27 259 «cÇO^ OjbulfO 485.5849 486.2 2.14 260 455.3577 455/457 0.61 261 0 ^ch, 400.4836 401.2 0.56 262 "ΎΥ^ 414.5104 415.2 0.61 263 k-YY0r HtAAf1 X) 389.2266 389/391 0.71 264 fJ^J Unh f * 407.2167 407/409 0.73 275 ' Ν-γγ8Γ HN-^hAf^ jb 0^ * 377.2156 377/379 0.73 276 «Ύγ8'' H AAf A 0^NHj * 437.2993 437/439 0.66 277 wv-V" O 440,3032 440/442 0,60 278 tW^ti^f A H0^-NHi Io H.C 496.3668 496/498 0.62 279 JCJ? θ 0^NH * 371.2365 371/373 0.70 280 LJ u»i Vo ** 4S8.3786 498/500 0.62 281 ACH I5^i X^NH SHt 316.3624 317.1 0.67 282 J&f h V» CTV*N 443.5045 444.1 0.61 283 ,JÓ ** 322.3415 323.1 0.70 284 382.4252 383.1 0.63 285 ^pt. 1 "Τ (Ο ■ . α 385.4291 386.1 0.58 286 XXf*' οΑ8·^ 441.4927 442.1 0.6Q 287 JCO" ί * 454.3696 454/456 0.71 288 JCCr* QjiX^ 479,3797 479/481 0.75 289 ίη * 399.4955 400.1 0.65 290 «fXf C^Nv^OU--». tA SH1 424.5056 425.1 0.69 291 KVV^ nAAf Λ CTj * 396,452 397Λ 0.71 292 Xy 399.4559 400,1 0.65 293 * 455.5195 456J 0.67 294 η tl^n Qrv ** 408.463 409.1 0.68 295 I fS -ν-. ι ** jJ w. , A^, I lS^i- j 457,5313 458.1 0.65 » 296 f*S "τ- L Jl WyH 484.3518 484/486 0.66 297 HN o Jv1 F «* 516.3687 516/518 0.6S 2S8 !"YY^wi i*f®· IreV^ *** 429.4777 430.1 0.30 298 OH ** 360,415 361.1 0.61 300 I JH Ό« λ a. 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Exempb Estrutura Atividade LC/MS LC/MS corrida de 4r5 corrida de 1,5 minutos minutos MS{M+1) MS(IVH-I) miz mfz Rt (min) Rt (min) 682 0 • 474.1 4.82 683 JCCcf ■Hrt 415.0 o ó 4.71 O 684 Λ V * 519.0 O 2.78 88S I ^ *** 460.1 2.68 689 JQCCch 444.0 Ó 1U 2.90 Q 687 XYY^ *** 503.1 φ Vi 2.96 O 688 *Λ **« 517.1 jf^SjAíi 3.16 I S φ 689 xcC" tn 458.1 9 >) 3.06 Λ Y V I 690 -£oC” ««r 406.1 Φ V 3.57 0 691 JQCtf ·# 464.0 Φ V 3.69 ò 682 ** 475,0 2-91 693 6 ^ iHrtt 416.1 ί 2.73 O 694 O X * 463.1 ϊ. 2.93 ο 695 r> ♦ 477.0 V tV 0.60 0 696 .« 9** **** 475.1 ό 2.80 697 HM^kÃ^C ** 404.1 ό X 2.86 O 69S ή' 6 *** 475.0 j 278 699 jçof ** 418.1 Λ 0V1 3.05 V "4C^ γ”νϊ V 700 Ô q **■*# ' 416.2 0 2.63 701 «Ofc* *+*·* 416,1 Cl O 1,83 Y H 792 $ 'TL *** 458.1 0 3.20 703 £ ^ ***· 402.0 2.85 704 *# 517.0 f 3.31 I 705 Φ $ ***# 374.0 Aé* 2,59 706 T ·*** 402.1 Q N H- 2.88 707 jcof #* 431.0 Φ & 2,44 β'Νϋ*, ^tr IPf, 708 iCÍI W -MrJt 430.1 fY'r 2.68 φ à T «h 0 709 ^ch «*■ ***A I 388, Ó 0 2.66 J ^ /'m 710 «1 -4. **■* 430.1 •í SCt 2,84 ό à T O 711 Ò V **** 416.0 O^mi *“> 2.90 712 P 1 **»«■ 416,0 0^ís% 3.01 713 φ Φ í*#** 388.0 T % 2.76 Qr^m9 714 § V -*#** 415.0 °η, 3.07 . 715 «« ·*** 430,1 ÍXX 3.12 •Μ ΝτΝ^'Ο Í, ^ 716 O Q 402,1 λ Sl 2.83 717 _*Dfc ··**►· 402.2 9 ^ 2.94 Oy^rw èv 718 h^qC*** 416.0 O 1O- 3.12 rf^KW CH, 71Ô Λί»1 Φ** ♦*#·* 416,0 l^fi 2.96 Λ ν> It c^mM SH, 720 AO5 ir** 430.3 Q Ssj^jr·0'’ 2.99 OtlNn ***> 721 xoC *** 416.0 Ò vQ 2,86 I <*, «'S 722 IXX^ **** 475.1 ITs-^fsO 3.05 § V Ç &H 723 *ΎγΡ é*** 461.0 Φ 2.92 724 JOCt? **** 475.0 O lXi 3.01 CT^KK 725 ó o. ***· 461.0 H 3.10 726 FXwtif **íhfr 447.2 CQÍ* 2.85 HtinrNni ó 4 Ti 727 6 Ό 4té 489.2 <Aw, k. 3,09 S\ 728 *·* 475-2 ------- 2.98 72© rY^Af ■#* 489.2 9 u., 3.03 I JTfc _....... _.l - έ*,. 730 Λ A ** 402.2 SJ V-W 2,90 èhi 731 JOX **·* 388.0 Φ ή 2.72 tr^m 732 s-\ ♦4* 461.2 /ν\Λ 2.88 ό 0 T ms 733 JiijAiyAs^e 416.2 O sC" 0.54 D^sW 734 ^SK m* '0* 416.2 ,J&X 0.52 è ò- é% 735 Wi +*** 402.2 X 0.50 736 ^CTH 9«« 430.2 ò 1Om j 0.55 C^sIJR 737 ^.CH ·##*. 377.1 Cl, kO. 0.74 738 -CH ■** 3912 Λ 0.73 KAf ^n-CHj ?39 . «CH *«♦ 416,2 ΗΎΤ 0.54 Ôy 1O- ^rs* 740 jçof Irlrm* 440,2 Ck O· 0.57 ú 741 A *%** 486.3 S5X 0.58 742 ' UL0 lXi **** 369.0 «*l 0,89 743 ^cC *-* 430.2 0γ° 0.57 >%cr 744· d, 1XX4 ■■***■ 454.2 ú 0.5Ô 745 JXC '*** 500.3 CX X^eti 0.59 74β fYY^CM Φ* 4032 W(^YSA^ 0.70 ó, 1X^ èn* 747 6a*XX ★** 461/463 t άς 0.76 746 ^poc^OH 426.2 Λ VsI: 0,59 lVsV0 V 749 fYV^SM 407.2 <k kO- 0.71 Φ Ck, 750 XXXs ** 49S.3 ^X) ^3" 0.69 b* 751 O '* 408.1 0.68 752 fYY8r Ψ* 480/482 i ÓLo 'O. 0.75 753 |VVir ** 443/445 I 0.75 754 ΒιΑηΑΑλ **■ 429/431 Gr* Q 0.71 çh 755 *** Ir** 466/468 Cr 0.69 756 J^pam **** 375.2 Ol 0.54 Oti 757 Jgfsti ***·* 412.2 JisAwAjAft 0.53 <X q 0 758 O1 4 *#* 512/514 U 0.56 759 ÓLo Q 452/454 ]í> N 0.67 ^is5 760 Ó ή **· 385/387 0.65 761 q Ml 4582 0,56 762 H tHWfe* 411.2 0,65 763 HH *·## 389.2 Ól.^ ò 0.57 Γ CM. ο* Ί 764 JCO1 «M» 428.1 & 0.56 765 JCOtf" Λ 428.2 ^q 0.54 >Μ. ί ? ^Jf 766 ο ** 4G2.2 KXt 'u 0.47 ,κ. 767 ^ ; «ir## 413.1 0.51 768 XXI^ *** 427.1 Ók Q 0.52 > ^ N Ls 769 ^YYck. ** 416.1 *Kr 0.48 6- I' 770 # 459/461 1,17 771 Jpctmm 442.2 d Q 0.54 í ■=«> íj 772 !!!/YkAg *■ 425/427 6-, kO 076 773 OLt. ^ ♦ 439/441 0.79 774 NVVsf * 425/427 WAMA^A,_ 0.87 α u 775 ά, u ■·* 371.0 0.74 776 '^v^v^CN 'fcHr 371.0 HN 0.80 ά, Ό 777 #* 372.0 0.69 77Ô S 1O * 372,0 - 077 779 Or kO * 361.1 i :: 0,68 780 HK tr # 361.1 A lVS 0.75 ULf U 781 ην ν^Ό «« 385,2 α 0,74 782 jxC *. 401.1 M1C 1.14 783 6, kQ « 402.1 H5C0 1,12 784 Ol <r 375.1 102 765 Λ Hr 431/433 1.06 786 ίν tX? *é 487/489 M-K 0.69 787 «ΛιΓ^ο « 431/433 ÓL, Ο· 0,97 788 m*“ -** 377.0 α 1Tj* 0,98 siV^Sp 789 ί *SH »Μ| I fvv^ 433.1 0~ "0 0,68 -.-... ="■ ............_J 790 I Λ I ***■ 377,0 ΗΝλΝ ss^vO 0.93 CXf iO- 781 O? * 492.1 0,67 792 <X W** » 434.1 1.03 793 ji^A^fSí^a t 388.0 Óv ^ 1.18 r 794 * 400.1 1.15 795 ^CH * 370.1 1.18 im '%^v^cw **#* 372.0 ^,Α^Λ^ο 0,93 ô, y> 797 -wJO H 450.0 Ν-γγ5!!! 1.14 798 HrNo^e ■+.p 447.1 tBV 0.70 790 Ou ';> *♦# 439.1 « y 0.81 fei, 800 V ***· 457.1 *-*{_ B 0.97 bi, N 801 JCCtT • 434.1 *-* 0.81 802 * A VS * *** 476.2 V 0.68 ""k m 0 *** 453,1 0,62 804 έ£\ fr*** 4521 0.49 805 ^ "9 MM 476.1 0 1 0.78 806 421.0 0.84 807 JCOf ***» 420.0 Ό 0.68 808 όγ%, V ****' 476.0 *'tl 0.64 h% 809 Ou <*»# 444.0 S ·* Ji 1.01 t M *-
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Acredita-se ainda que os compostos da invenção são aqueles que podem ser preparados por um especialista na técnica de acordo com os métodos descritos neste relatório e qualquer outro método adequado, rotineiro ou não.
Também são oferecidos compostos da invenção e misturas dos mesmos em que quaisquer átomos de carbono assimétricos presentes po- dem ter a configuração R ou S. Os substituintes em uma ligação dupla ou em um anel dos compostos de fórmula I podem estar presentes nas configu- rações cis (-Z-) ou trans (-E-). Os compostos podem portanto estar presen- tes como misturas de isômeros, diastereômeros, e enantiômeros ou podem estar presentes como isômeros puros. Em algumas modalidades, os com- postos são enantiomericamente puros em que apenas um enantiômero está presente. Em outras modalidades, o composto pode estar presente como uma mistura de enantiômeros que inclui mais de um enantiômero do que do outro, ou como uma mistura racêmica. Em que estereoquímica absoluta está indicada nos exemplos específicos, acredita-se que o composto isolado cor- respem que substancialmente à estereoquímica absoluta indicada, mas ge- ralmente conterá pelo menos um pouco da estereoquímica oposta.
É ainda intenção que os compostos da invenção incluam varias formas sólidas tais como formas cristalinas, microcristalinas, nanocristalinas, e amorfas, assim como formas hidratadas, solvatadas, anidras, e não solva- tadas.
Os compostos da invenção também podem incluir diferentes isótopos atômicos. Isótopos incluem os átomos que têm o mesmo número atômico, porém números de massa diferentes. Por exemplo, isótopo de hi- drogênio incluem trítio e deutério. Exemplos de isótopos que podem ser in- corporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, car- bono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor e cloro, tais como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 170,31P, 32P, 35S, 18F e 36CI, respectivamente. Os compos- tos da presente invenção, tautômeros dos mesmos, profármacos dos mes- mos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos e dos profármacos que contêm os isótopos acima mencionados e/ou outros isótopos de outros átomos estão dentro do escopo desta invenção. Alguns compostos isotopi- camente marcados da presente invenção, por exemplo aqueles nos isótopos radioativos tais como 3H e 14C estão incorporados, são úteis em ensaios de distribuição de droga e/ou em ensaios de distribuição de substrato tecidual. Isótopos tritiados, isto é, 3H, e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente preferidos por sua facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, uma substituição com isótopos mais pesados tais como deutério, isto é, 2H, pode apresentar algumas vantagens terapêuticas resultantes de maior esta- bilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou necessi- dades reduzidas de administração e, por conseguinte, podem ser preferidos em algumas circunstâncias. Os compostos isotopicamente marcados desta invenção e profármacos dos mesmos geralmente podem ser preparados realizando-se procedimentos conhecidos ou indicados e substituindo-se um reagente não marcado isotopicamente por um reagente isotopicamente mar- cado facilmente disponível.
Em algumas modalidades, os compostos da invenção, e seus sais, ésteres, tautômeros etc., são isolados. Por "isolado" ou "substancial- mente isolado" entende-se que o composto é pelo menos parcialmente ou substancialmente separado do ambiente no qual ele foi formado ou desco- berto. Separação parcial pode incluir, por exemplo, uma composição enri- quecida no composto da invenção. Separação substancial pode incluir com- posições contendo pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 5 90%, pelo menos cerca de 95%, e pelo menos cerca de 99% em peso do composto da invenção, ou de um sal do mesmo. Métodos para isolar com- postos e seus sais e outros derivados são comuns na técnica.
A presente invenção oferece ainda profármacos dos compostos descritos neste relatório. Conforme usado neste relatório, "profármacos" re- 10 ferem-se a quaisquer veículos covalentemente ligados que liberam a droga parental ativa quando administrados a um mamífero. Profármacos podem ser preparadas por modificação de grupos funcionais presentes nos compos- tos de tal maneira que as modificações são clivadas, seja por manipulação de rotina ou in vivo, nos compostos parentais. Profármacos incluem compos- 15 tos em que grupos hidroxila, amino, sulfidrila, ou carboxila são ligados a qualquer grupo que, quando administrados a um mamífero, clivam para for- mar um grupo hidroxila, amino, sulfidrila, ou carboxila livre, respectivamente. Exemplos de profármacos incluem, porém sem limitação, derivados do tipo acetato, formiato e benzoato de grupos funcionais álcool e amina nos com- 20 postos da invenção. A preparação e o uso de profármacos estão discutidos em T. Higuchi & V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 da A.C.S. Symposium Series, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987, ambos aqui incorporados em sua integridade a título de referência.
De acordo com outras modalidades da presente invenção, são
oferecidas composições terapêuticas. Tais composições incluem uma quan- tidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção (isto é, um composto de fórmula I) e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitá- vel.
As composições farmacêuticas que incluem os compostos des-
critos nesta invenção podem incluir aditivos tais como veículos ou excipien- tes farmaceuticamente aceitáveis. Veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem agentes de processamento e modificadores e intensifi- cadores de distribuição da droga, tais como, por exemplo, fosfato de cálcio, estearato de magnésio, talco, monossacarídeos, dissacarídeos, amido, gela- tina, celulose, metila celulose, carboximetila celulose sódica, dextrose, hidro- xipropila-C-ciclodextrina, polivinilpirrolidinona, ceras de baixo ponto de fusão, resinas trocadoras de íons, e similares, assim como combinações de quais- quer dois ou mais destes. Outros veículos farmaceuticamente aceitáveis a- dequados estão descritos em Remington: The Science E Practice Of Phar- macy, Lippincott Williams & Wilkins; Baltimore, MD, 21 st ed. (28 de maio de 2005), que aqui incorporado em sua integridade a título de referência para todos os fins como se completamente exposto neste relatório.
As composições farmacêuticas que incluem os compostos da invenção podem estar em qualquer forma adequada para o método de ad- ministração pretendido, incluindo, por exemplo, como uma solução, uma suspensão, ou uma emulsão. Veículos líquidos são tipicamente usados na preparação de soluções, suspensões, e emulsões. Veículos líquidos con- templados para uso na prática da presente invenção incluem, por exemplo, água, solução salina, solventes orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, óleos ou gorduras farmaceuticamente aceitáveis, e similares, assim como misturas de dois ou mais destes. O veículo líquido pode incluir outros aditi- vos farmaceuticamente aceitáveis adequados tais como solubilizantes, e- mulsificantes, nutrientes, tampões, preservativos, agentes suspensores, a- gentes espessantes, reguladores de viscosidade, estabilizantes, e similares. Solventes orgânicos adequados incluem, por exemplo, álcoois monohídricos, tais como etanol, álcoois poli-hídricos, tais como glicóis. Óleos adequados incluem, porém sem limitação, óleo de soja, óleo de coco, óleo de oliva, óleo de açafrão, óleo de algodão, e similares. Para administração parenteral, o veículo pode ser um éster oleoso tal como oleato de etila, miristato de iso- propila, e similares. As composições da presente invenção também podem estar na forma de micropartículas, microcápsulas, e similares, assim como combinações de quaisquer dois ou mais destes. Os compostos e as combinações da presente invenção também podem ser administrados na forma de lipossomas. Como se sabe na técnica, iipossomas geralmente são derivados de fosfolipídios ou outras substâncias lipídicas. Os lipossomas são formados por cristais líquidos hidratos monola- 5 melares ou multilamelares que são dispersados em um meio aquoso. Qual- quer lipídio fisiologicamente aceitável e metabolizável atóxico capaz de for- mar lipossomas pode ser usado. As presentes composições na forma de lipossomas podem incluir, além de um composto da presente invenção, es- tabilizantes, preservativos, excipientes, e similares. Lipídios preferidos inclu- 10 em fosfolipídios e fosfatidila colinas (lecitinas), tanto naturais como sintéti- cos. Métodos para formar lipossomas são conhecidos na literatura. Vide, por exemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.W., pág. 33 et seq (1976).
Sistemas de distribuição de liberação controlada também podem ser usados, tais como um sistema matricial de difusão controlada ou um sis- tema erodível, como descrito por exemplo em: Lee, "Diffusion-Controlled Ma- trix Systems", páginas 155-198 e Ron & Langer, "Erodible Systems", páginas 199-224, em "Treatise on Controlled Drug Delivery", A. Kydonieus Ed., Mar- eei Dekker, Inc., New York 1992. A matriz pode ser, por exemplo, um mate- rial biodegradável que pode degradar espontaneamente in situ e in vivo, por exemplo, por hidrólise ou clivagem enzimática, por exemplo, por proteases. O sistema de distribuição pode ser, por exemplo, um polímero ou copolímero natural ou sintético, por exemplo na forma de um hidrogel. Polímeros exem- plificativos com ligações cliváveis incluem poliésteres, poliortoésteres, polia- nidridos, polissacarídeos, poli(fosfoésteres), poliamidas, poliuretanos, po- li(iminocarbonatos) e poli(fosfazenos).
Os compostos da invenção podem ser administrados por via en- térica, oral, parenteral, sublingual, por spray para inalação, por via retal, ou por via tópica em formulações em forma untiária de dosagem que incluem 30 veículos, adjuvantes, e veículos farmaceuticamente aceitáveis atóxicos con- vencionais, conforme desejado. Por exemplo, modos de administração ade- quados incluem oral, subeutâneo, transdérmico, transmucosa, iontoforético, intravenoso, intramuscular, intraperitoneal, intranasal, subdermal, retal, e similares. Administração tópica também pode incluir o uso de administração transdérmica tal como emplastros transdérmicos ou dispositivos de ionofor- se. O termo parenteral conforme usado neste relatório inclui injeções subcu- tâneas, intravenosas, intramusculares, injeção intraesternal, ou técnicas de infusão.
Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas inetáveis estéreis podem ser formuladas de acordo com a litera- tura conhecida usando agentes dispersantes ou umectantes e agentes sus- pensores adequados. A preparação injetável estérila também pode ser uma solução ou suspensão injetável estérila em um diluente ou solvente atóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-propanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer, e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente emprega- dos como solvente ou meio de suspensão. Para tanto, qualquer óleo fixo doce pode ser empregado incluindo monoglicerídeos ou diglicerídeos sintéti- cos. Além disso, ácidos graxos tais como ácido oleico são úteis na prepara- ção de injetáveis.
Supositórios para administração retal da droga podem ser pre- parados misturando-se a droga com um excipiente não irritante adequado tal como manteiga de cacau e polietileno glicóis que são sólidos a temperaturas normais, porém líquidos à temperatura retal e, portanto, vão derreter no reto e liberar a droga.
Formas de dosagem sólidas para administração oral podem in- cluir cápsulas, comprimidos, pílulas, pós, e grânulos. Nestas formas de do- sagem sólidas, o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte tal como sacarose, Iactose ou amido. Tais formas de dosa- gem também podem incluir, como é prática normal, substâncias adicionais diferentes de diluentes inertes, por exemplo, agentes lubrificantes tal como estearato de magnésio. No caso de cápsulas, comprimidos, e pílulas, as formas de dosagem também podem incluir agentes tamponantes. Comprimi- dos e pílulas podem ser adicionalmente preparados com revestimentos enté- ricos.
Formas de dosagem líquidas para administração oral podem in- cluir emulsões, soluções, suspensões, xaropes, e elixires farmaceuticamente 5 aceitáveis contendo diluentes inertes comumente usados na técnica, tais como água. Tais composições também podem compreender adjuvantes, tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes e suspensores, ciclodex- trinas, e adoçantes, flavorizantes, e agentes perfumantes.
A quantidade de componente ativo que pode ser combinada com os materiais veículos para produzir uma forma de dosagem individual vai variar dependendo do hospedeiro tratado e do modo de administração particular. Fica entendido, no entanto, que o nível de dose específico para qualquer paciente particular vai depender de vários fatores que incluem a atividade do composto específico empregado, a idade, o peso corporal, o estado geral de saúde, o sexo, a dieta, o tempo de administração, a via de administração, a taxa de excreção, a combinação medicamentosa, e a seve- ridade da doença particular sendo tratada. A quantidade terapeuticamente eficaz para uma dada situação pode ser facilmente determinada por experi- mentação de rotina e é de conhecimento e fica a critério do médico assisten- te.
Em algumas modalidades, os compostos da invenção podem ser administrados a um paciente em combinação com um ou mais outros agentes farmacêuticos. A administração de diferentes agentes pode ser feita separadamente seja seqüencialmente ou simultaneamente, ou os agentes 25 podem ser administrados juntos em uma única composição. íngle compositi- on. Outros exemplos de agentes farmacêuticos incluem drogas anticâncer que incluem quimioterápicos e outros compostos inibidores de quinase.
"Arila" ou refere-se a um grupo carbocícloico aromático monova- Iente de 6 a 14 átomos de carbono tendo um único anel ou vários anéis cem quensados. Exemplos não Iimitativos de grupos arila incluem fenila, naftila, antrila, e similares.
"Arila substituída" refere-se a qrupos arila que são substituídos com 1 a 5, ou 1 a 3, ou 1 a 2 substituintes selecionados do grupo que con- siste em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, acila, acilamino, acilóxi, amino, amino substituído, aminocarbonila, aminotiocarbonila, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarbonilóxi, aminossulfonila, aminossulfonilóxi, 5 aminossulfonilamino, amidino, arila, arilóxi, ariltio, carboxila, Carboxil éster, (Carboxil éster) amino, (Carboxil éster) óxi, ciano, cicloalquila, cicloalquilóxi, cicloalquiltio, cicloalquenila, cicloalquenilóxi, cicloalqueniltio, guanidino, gua- nidino substituído, halo, hidróxi, heteroarila, heteroarilóxi, heteroariltio, hete- rocíclico, heterociclilóxi, heterocicliltio, nitro, SO3H, sulfonila substituída, sul- 10 fonilóxi, sulfonilamino, tioacila, tiol, e alquiltio;
em que as porções alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalqui- la, cicloalquenila, heterociclila, e heteroarila contidas em qualquer um dos grupos "arila substituída" precedentes são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que 15 consiste em alquenila, alquinila, alcóxi, acila, acilamino, acilóxi, amino, amino substituído, aminocarbonila, aminotiocarbonila, aminocarbonilamino, amino- tiocarbonilamino, aminocarbonilóxi, aminossulfonila, aminossulfonilóxi, ami- nossulfonilamino, amidino, arila, arilóxi, ariltio, carboxila, Carboxil éster, (Carboxil éster) amino, (Carboxil éster) óxi, ciano, cicloalquila, cicloalquilóxi, 20 cicloalquiltio, cicloalquenila, cicloalquenilóxi, cicloalqueniltio, guanidino, gua- nidino, halo, hidróxi, heteroarila, heteroarilóxi, heteroariltio, heterocíclico, he- terociclilóxi, heterocicliltio, nitro, SO3H, sulfonila, sulfonilóxi, sulfonilamino, tioacila, tiol, alquiltio, e alquiltio; e em que os referidos substituintes estão definidos neste relatório.
"Arilóxi" refere-se ao grupo -O-arila, em que arila é como defini-
do neste relatório, que inclui, a título de exemplo, fenóxi e naftóxi.
"Arilóxi substituído" refere-se ao grupo -0-(arila substituída) em que arila substituída é como definido neste relatório.
"Ariltio" refere-se ao grupo -S-arila, em que arila é como defini- do neste relatório.
"Ariltio substituído" refere-se ao grupo -S-(arila substituída), em que arila substituída é como definido neste relatório. "Alquila" refere-se a grupos hidrocarbila alifático saturado mono- valente tendo de 1 a 10 átomos de carbono ou de 1 a 6 átomos de carbono. Este termo inclui, a título de exemplo, grupos hidrocarbila linear e ramificado tais como metila (CH3-), etila (CH3CH2-), n-propila (CH3CH2CH2-), isopropila 5 ((CH3) 2CH-), n-butila (CH3CH2CH2CH2-), isobutila ((CH3) 2CHCH2-), sec- butila ((CH3) (CH3CH2) CH-), f-butila ((CH3) 3C-), n-pentila (CH3CH2CH2CH2CH2-), e neopentila ((CH3) 3CCH2-).
"Alquila substituída" refere-se a um grupo alquila tendo de 1 a 5, ou 1 a 3, ou 1 a 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em alcó- 10 xi, acila, acilamino, acilóxi, amino, amino substituído, aminocarbonila, amino- tiocarbonila, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarbonilóxi, aminossulfonila, aminossulfonilóxi, aminossulfonilamino, amidino, arila, ariló- xi, ariltio, carboxila, Carboxil éster, (Carboxil éster) amino, (Carboxil éster) óxi, ciano, cicloalquila, cicloalquilóxi, cicloalquiltio, cicloalquenila, cicloalque- 15 nilóxi, cicloalqueniltio, guanidino, guanidino substituído, halo, hidróxi, hetero- arila, heteroarilóxi, heteroariltio, heterocíclico, heterociclilóxi, heterocicliltio, nitro, SO3H, sulfonila substituída, sulfonilóxi, sulfonilamino, tioacila, tiol, e alquiltio;
em que as porções alquila, arila, cicloalquila, cicloalquenila, he- terociclila, e heteroarila contidas em qualquer um dos grupos "alquila substi- tuída" precedentes, são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4 ou 5 subs- tituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em alque- nila, alquinila, alcóxi, acila, acilamino, acilóxi, amino, amino substituído, ami- nocarbonila, aminotiocarbonila, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarbonilóxi, aminossulfonila, aminossulfonilóxi, aminossulfonilamino, amidino, arila, arilóxi, ariltio, carboxila, Carboxil éster, (Carboxil éster) amino, (Carboxil éster) óxi, ciano, cicloalquila, cicloalquilóxi, cicloalquiltio, cicloal- quenila, cicloalquenilóxi, cicloalqueniltio, guanidino, guanidino substituído, halo, hidróxi, heteroarila, heteroarilóxi, heteroariltio, heterocíclico, heterocicli- lóxi, heterocicliltio, nitro, SO3H, sulfonila, sulfonilóxi, sulfonilamino, tioacila, tiol, alquiltio, e alquiltio; e em que os referidos substituintes estão definidos neste relatório. "Alcóxi" refere-se ao grupo -O-alquila em que alquila está defi- nido neste relatório. Alcóxi inclui, a título de exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, f-butóxi, sec-butóxi, e n-pentóxi.
"Alcóxi substituído" refere-se ao grupo -0-(alquila substituída) 5 em que alquila substituída está definido neste relatório.
"Acila" refere-se aos grupos H-C(O) -, alquila-C(O) -, alquila substituída-C(O) -, alquenila-C(O) -, alquenila substituída-C(O) -, alquini- Ia-C(O) -, alquinila substituída-C(O) -, cicloalquila-C(O) -, cicloalquila substi- tuída-C(O) -, cicloalquenila-C(O) -, cicloalquenila substituída-C(O) -, ari- 10 Ia-C(O) -, arila substituída-C(O) heteroarila-C(O) -, heteroarila substituí- da-C(O) heterocíclico-C(O) -, e heterocíclico substituído-C(O) -, em que alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, hete- 15 rocíclico e heterocíclico substituído são como definidos neste relatório. Acila inclui o grupo "acetila" CH3C(O) -.
"Acilamino" refere-se aos grupos -NRC(O) alquila, -NRC(O) al- quila substituída, -NRC(O) cicloalquila, -NRC(O) cicloalquila substituída, -NRC(O) cicloalquenila, -NRC(O) cicloalquenila substituída, -NRC(O) alque- 20 nila, -NRC(O) alquenila substituída, -NRC(O) alquinila, -NRC(O) alquinila substituída, -NRC(O) arila, -NRC(O) arila substituída, -NRC(O) heteroarila, -NRC(O) heteroarila substituída, -NRC(O) heterocíclico, e -NRC(O) heterocí- clico substituído em que R é hidrogênio ou alquila e em que alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, 25 cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico e he- terocíclico substituído são como definidos neste relatório.
"Acilóxi" refere-se aos grupos alquila-C(O) O-, alquila substituí- da-C(O) O-, alquenila-C(O) O-, alquenila substituída-C(O) O-, alquinila-C(O) O-, alquinila substituída-C(O) O-, arila-C(O) O-, arila substituída-C(O) O-, cicloalquila-C(O) O-, cicloalquila substituída-C(O) O-, cicloalquenila-C(O) O-, cicloalquenila substituída-C(O) O-, heteroarila-C(O) O-, heteroarila substituí- da-C(O) O-, heterocíclico-C(O) O-, e heterocíclico substituído-C(O) O- em que alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, al- quinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, ciclo- alquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituí- 5 da, heterocíclico, e heterocíclico substituído são como definidos neste relató- rio.
"Amino" refere-se ao grupo -NH2.
"Amino substituído" refere-se ao grupo -NR'R" em que R' e R" são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, 10 alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, cicloalquenila, heteroarila, hete- rocíclico, -S02-alquila, -S02-alquenila, -S02-cicloalquila, -SO2-CidoaIqueniIa, -S02-arila, -S02-heteroarila, e -S02-heterocíclico, em que R1 e R" são opcio- nalmente unidos ao nitrogênio ao qual estão presos para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, contanto que R' e R" não sejam 15 ambos hidrogênio;
em que as porções alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalqui- la, cicloalquenila, heterociclila, e heteroarila contidas em qualquer um dos grupos "amino substituído" precedentes são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que 20 consiste em alquenila, alquinila, alcóxi, acila, acilamino, acilóxi, amino, ami- nocarbonila, aminotiocarbonila, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarbonilóxi, aminossulfonila, aminossulfonilóxi, aminossulfonilamino, amidino, arila, arilóxi, ariltio, carboxila, Carboxil éster, (Carboxil éster) amino, (Carboxil éster) óxi, ciano, cicloalquila, cicloalquilóxi, cicloalquiltio, cicloal- 25 quenila, cicloalquenilóxi, cicloalqueniltio, guanidino, guanidino substituído, halo, hidróxi, heteroarila, heteroarilóxi, heteroariltio, heterocíclico, heterocicli- lóxi, heterocicliltio, nitro, SO3H, sulfonila, sulfonilóxi, sulfonilamino, tioacila, tiol, e alquiltio;
e em que os referidos substituintes estão definidos neste relató-
rio.
Quando R' é hidrogênio e R" é alquila, o grupo amino substituído é às vezes chamado de alquilamino. Quando R1 e R" são alquila, o grupo amino substituído é às vezes chamado de dialquilamino. Quando faz-se refe- rência a um amino monossubstituído, fica entendido que ou R' ou R" é hi- drogênio, mas não ambos. Quando fazemos referência a um amino dissubs- tituído, fica entendido que nem R' nem R" são hidrogênio.
5 "Aminocarbonila" refere-se ao grupo -C(O) N R10R11 em que R10
e R11 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hi- drogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquini- la, alquinila substituída, arila, arila substituída, cicloalquila, cicloalquila substi- tuída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, heteroarila, heteroarila substi- 10 tuída, heterocíclico, e heterocíclico substituído e em que R10 e R11 são op- cionalmente unidos ao nitrogênio ligado aos mesmos para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquila, alquila substituí- da, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalqui- la, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, 15 arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico e heterocí- clico substituído são como definidos neste relatório.
"Aminotiocarbonila" refere-se ao grupo -C(S) NR10R11 em que R10 e R11 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alqui- 20 nila, alquinila substituída, arila, arila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico, e heterocíclico substituído e em que R10 e R11 são opcionalmente unidos ao nitrogênio ligado aos mesmos para formar um gru- po heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquila, alquila substi- 25 tuída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloal- quila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico e heterocí- clico substituído são como definidos neste relatório.
"Aminocarbonilamino" refere-se ao grupo -NRC(O) NR10R11 em que R é hidrogênio ou alquila e R10 e R11 são independentemente seleciona- dos do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquila substituída, alque- nila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, arila, arila substituí- da, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substi- tuída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico, e heterocíclico subs- tituído e em que R10 e R11 são opcionalmente unidos ao nitrogênio ligado aos mesmos para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, 5 e em que alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquini- la, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico e heterocíclico substituído são como definidos nes- te relatório.
"Aminotiocarbonilamino" refere-se ao grupo -NRC(S) NR10R11
em que R é hidrogênio ou alquila e R10 e R11 são independentemente sele- cionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, arila, arila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila 15 substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico, e heterocíclico substituído e em que R10 e R11 são opcionalmente unidos ao nitrogênio liga- do aos mesmos para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substitu- ído, e em que alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloal- 20 quenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, hetero- arila substituída, heterocíclico e heterocíclico substituído são como definidos neste relatório.
"Aminocarbonilóxi" refere-se ao grupo -O-C(O) NR10R11 em que R10 e R11 são independentemente selecionados do grupo que consiste em 25 hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alqui- nila, alquinila substituída, arila, arila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico, e heterocíclico substituído e em que R10 e R11 são opcionalmente unidos ao nitrogênio ligado aos mesmos para formar um gru- 30 po heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquila, alquila substi- tuída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloal- quila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico e heterocí- clico substituído são como definidos neste relatório.
"Aminossulfonila" refere-se ao grupo -SO2NR10R11 em que R10 e R11 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hi- 5 drogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquini- la, alquinila substituída, arila, arila substituída, cicloalquila, cicloalquila substi- tuída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, heteroarila, heteroarila substi- tuída, heterocíclico, e heterocíclico substituído e em que R10 e R11 são op- cionalmente unidos ao nitrogênio ligado aos mesmos para formar um grupo 10 heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquila, alquila substituí- da, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalqui- la, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico e heterocí- clico substituído são como definidos neste relatório.
"Aminossulfonilóxi" refere-se ao grupo -O-SO2NR10R11 em que
R10 e R11 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alqui- nila, alquinila substituída, arila, arila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, heteroarila, heteroarila 20 substituída, heterocíclico, e heterocíclico substituído e em que R10 e R11 são opcionalmente unidos ao nitrogênio ligado aos mesmos para formar um gru- po heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquila, alquila substi- tuída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloal- quila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, 25 arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico e heterocí- clico substituído são como definidos neste relatório.
"Aminossulfonilamino" refere-se ao grupo -NR-SO2NR10R11 em que R é hidrogênio ou alquila e R10 e R11 são independentemente seleciona- dos do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquila substituída, alque- 30 nila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, arila, arila substituí- da, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substi- tuída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico, e heterocíclico subs- tituído e em que R10 e R11 são opcionalmente unidos ao nitrogênio ligado aos mesmos para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquini- la, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, 5 cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico e heterocíclico substituído são como definidos nes- te relatório.
"Amidino" refere-se ao grupo -C(=NR12) R10R11 em que R10, R11, e R12 são independentemente selecionados do grupo que consiste em 10 hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alqui- nila, alquinila substituída, arila, arila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico, e heterocíclico substituído e em que R10e R11 são opcionalmente unidos ao nitrogênio ligado aos mesmos para formar um gru- 15 po heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquila, alquila substi- tuída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloal- quila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico e heterocí- clico substituído são como definidos neste relatório.
"Alquenila" refere-se a grupos alquenila tendo de 2 a 6 átomos
de carbono ou de 2 a 4 átomos de carbono e tendo pelo menos 1 e em al- gumas modalidades, de 1 a 2 pontos de insaturação alquenila. Tais grupos são exemplificados, por exemplo, por vinila, alila, e but-3-en-1-ila.
"Alquenila substituída" refere-se a grupos alquenila tendo de 1 a 25 3 substituintes, ou de 1 a 2 substituintes, selecionados do grupo que consis- te em alcóxi, acila, acilamino, acilóxi, amino, amino substituído, aminocarbo- nila, aminotiocarbonila, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, amino- carbonilóxi, aminossulfonila, aminossulfonilóxi, aminossulfonilamino, amidi- no, arila, arilóxi, ariltio, carboxila, Carboxil éster, (Carboxil éster) amino, 30 (Carboxil éster) óxi, ciano, cicloalquila, cicloalquilóxi, cicloalquiltio, cicloal- quenila, cicloalquenilóxi, cicloalqueniltio, guanidino, guanidino substituído, halo, hidróxi, heteroarila, heteroarilóxi, heteroariltio, heterocíclico, heterocicli- lóxi, heterocicliltio, nitro, SO3H, sulfonila substituída, sulfonilóxi, tioacila, tiol, e alquiltio,
em que as porções alquila, arila, cicloalquila, cicloalquenila, he- terociclila, e heteroarila contidas em qualquer um dos grupos "alquenila substituída" precedentes são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, acila, acilamino, acilóxi, amino, amino substituído, aminocarbonila, aminotiocarbonila, aminocarbonilamino, amino- tiocarbonilamino, aminocarbonilóxi, aminossulfonila, aminossulfonilóxi, ami- nossulfonilamino, amidino, arila, arilóxi, ariltio, carboxila, Carboxil éster, (Carboxil éster) amino, (Carboxil éster) óxi, ciano, cicloalquila, cicloalquilóxi, cicloalquiltio, cicloalquenila, cicloalquenilóxi, cicloalqueniltio, guanidino, gua- nidino substituído, halo, hidróxi, heteroarila, heteroarilóxi, heteroariltio, hete- rocíclico, heterociclilóxi, heterocicliltio, nitro, SO3H, sulfonila, sulfonilóxi, sul- fonilamino, tioacila, tiol, e alquiltio; em que os referidos substituintes estão definidos neste relatório e com a condição de qualquer substituição hidróxi não esteja presa a um átomo de carbono do vinila (insaturado).
"Alquinila" refere-se a grupos alquinila tendo de 2 a 6 átomos de carbono ou de 2 a 3 átomos de carbono e tendo pelo menos 1 e, em algu- mas modalidades, 1 a 2 pontos de insaturação alquinila.
"Alquinila substituída" refere-se a grupos alquinila tendo de 1 a 3 substituintes, e, em algumas modalidades, 1 a 2 substituintes, selecionados do grupo que consiste em alcóxi, acila, acilamino, acilóxi, amino, amino substituído, aminocarbonila, aminotiocarbonila, aminocarbonilamino, amino- 25 tiocarbonilamino, aminocarbonilóxi, aminossulfonila, aminossulfonilóxi, ami- nossulfonilamino, amidino, arila, arilóxi, ariltio, carboxila, Carboxil éster, (Carboxil éster) amino, (Carboxil éster) óxi, ciano, cicloalquila, cicloalquilóxi, cicloalquiltio, cicloalquenila, cicloalquenilóxi, cicloalqueniltio, guanidino, gua- nidino substituído, halo, hidróxi, heteroarila, heteroarilóxi, heteroariltio, hete- 30 rocíclico, heterociclilóxi, heterocicliltio, nitro, SO3H, sulfonila substituída, sul- fonilóxi, sulfonilamino, tioacila, tiol, e alquiltio,
em que as porções alquila, arila, cicloalquila, cicloalquenila, e heteroarila contidas em qualquer "alquinila substituída" precedente são op- cionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemen- te selecionados do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, acila, acilamino, acilóxi, amino, amino substituído, aminocarbonila, aminotio- 5 carbonila, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarbonilóxi, aminossulfonila, aminossulfonilóxi, aminossulfonilamino, amidino, arila, ariló- xi, ariltio, carboxila, Carboxil éster, (Carboxil éster) amino, (Carboxil éster) óxi, ciano, cicloalquila, cicloalquilóxi, cicloalquiltio, cicloalquenila, cicloalque- nilóxi, cicloalqueniltio, guanidino, guanidino substituído, halo, hidróxi, hetero- 10 arila, heteroarilóxi, heteroariltio, heterocíclico, heterociclilóxi, heterocicliltio, nitro, SO3H, sulfonila, sulfonilóxi, sulfonilamino, tioacila, tiol, e alquiltio; em que os referidos substituintes estão definidos neste relatório e com a condi- ção de qualquer substituição hidróxi não esteja presa a um átomo de carbo- no acetilênico.
"Carbonila" refere-se ao grupo divalente-C(O) - que é equiva-
lente a -C(=0)
"Carboxila" ou "carbóxi" refere-se a -COOH ou sais do mesmo.
"Carboxil éster" ou "carbóxi éster" refere-se aos grupos -C(O) O-alquila, -C(O) O-alquila substituída, -C(O) O-alquenila, -C(O) O-alquenila 20 substituída, -C(O) O-alquinila, -C(O) O-alquinila substituída, -C(O) O-arila, -C(O) O-arila substituída, -C(O) O-cicloalquila, -C(O) O-cicloalquila substituí- da, -C(O) O-cicloalquenila, -C(O) O-cicloalquenila substituída, -C(O) O-heteroarila, -C(O) O-heteroarila substituída, -C(O) O-heterocíclico, e -C(O) O-heterocíclico substituído em que alquila, alquila substituída, alquenila, al- 25 quenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico, e heterocíclico substituído são como definidos neste relatório.
"(Carboxil éster) amino" refere-se ao grupo -NR-C(O) O-alquila, -NR-C(O) O-alquila substituída, -NR-C(O) O-alquenila, -NR-C(O) O-alquenila substituída, -NR-C(O) O-alquinila, -NR-C(O) O-alquinila substituída, - NR-C(O) O-arila, -NR-C(O) O-arila substituída, -NR-C(O) O-cicloalquila, - NR-C(O) O-cicloalquila substituída, -NR-C(O) O-cicloalquenila, -NR-C(O) O-cicloalquenila substituída, -NR-C(O) O-heteroarila, -NR-C(O) O-heteroarila substituída, -NR-C(O) O-heterocíclico, e -NR-C(O) O-heterocíclico substituí- do em que R é alquila ou hidrogênio, e em que alquila, alquila substituída, 5 alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico, e heterocíclico substituído são como definidos neste relatório.
"(Carboxil éster) óxi" refere-se ao grupo -O-C(O) O-alquila, 10 -O-C(O) O-alquila substituída, -O-C(O) O-alquenila, -O-C(O) O-alquenila substituída, -O-C(O) O-alquinila, -O-C(O) O-alquinila substituída, -O-C(O) O-arila, -O-C(O) O-arila substituída, -O-C(O) O-cicloalquila, -O-C(O) O-cicloalquila substituída, -O-C(O) O-cicloalquenila, -O-C(O) O-cicloalquenila substituída, -O-C(O) O-heteroarila, -O-C(O) O-heteroarila substituída, 15 -O-C(O) O-heterocíclico, e -O-C(O) O-heterocíclico substituído em que alqui- la, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, hete- rocíclico, e heterocíclico substituído são como definidos neste relatório.
"Ciano" refere-se ao grupo -CN.
"Cicloalquila" refere-se a grupos alquila cíclico de 3 a 10 átomos de carbono tendo um único anel cíclico ou vários anéis cíclicos que incluem sistemas de anéis fundidos, ligados por meio de ponte, e espirais. Grupos cicloalquila podem incluir Também incluídas nas definições de cicloalquila 25 estão porções que têm um ou mais anéis aromáticos fundidos (isto é, tendo uma ligação em comum com o) ao anel cicloalquila, por exemplo, benzo de- rivados de ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, e similares. Um grupo cicloalquila tendo um ou mais anéis aromáticos fundidos pode estar à porção aromática ou à porção não aromática. Um ou mais átomos de carbono for- 30 madores de anel de um grupo cicloalquila pode ser oxidado, por exemplo, tendo um substituinte oxo ou sulfeto. Exemplos de grupos cicloalquila ade- quados incluem, por exemplo, adamantila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopenti- Ia, e ciclooctila.
"Cicloalquenila" refere-se a grupos alquila alquila cíclico não a- romático de 3 a 10 átomos de carbono tendo um único anel cíclico ou vários anéis cíclicos e tendo pelo menos uma insaturação de anel >C=C< e, em 5 algumas modalidades, de 1 a 2 pontos de insaturação de anel >C=C<.
"Cicloalquila substituída" e "cicloalquenila substituída" refere-se a um grupo cicloalquila ou cicloalquenila tendo de 1 a 5 e, em algumas mo- dalidades, 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em oxo, tiona, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, acila, acilamino, acilóxi, amino, ami- 10 no substituído, aminocarbonila, aminotiocarbonila, aminocarbonilamino, ami- notiocarbonilamino, aminocarbonilóxi, aminossulfonila, aminossulfonilóxi, aminossulfonilamino, amidino, arila, arilóxi, ariltio, carboxila, Carboxil éster, (Carboxil éster) amino, (Carboxil éster) óxi, ciano, cicloalquila, cicloalquilóxi, cicloalquiltio, cicloalquenila, cicloalquenilóxi, cicloalqueniltio, guanidino, gua- 15 nidino substituído, halo, hidróxi, heteroarila, heteroarilóxi, heteroariltio, hete- rocíclico, heterociclilóxi, heterocicliltio, nitro, SO3H, sulfonila substituída, sul- fonilóxi, sulfonilamino, tioacila, tiol, e alquiltio;
em que as porções alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalqui- la, cicloalquenila, heterociclila, e heteroarila contidas em qualquer um dos grupos "cicloalquila. substituída" ou "cicloalquenila substituída" precedentes, são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independen- temente selecionados do grupo que consiste em alquenila, alquinila, alcóxi, acila, acilamino, acilóxi, amino, amino substituído, aminocarbonila, aminotio- carbonila, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarbonilóxi, aminossulfonila, aminossulfonilóxi, aminossulfonilamino, amidino, arila, ariló- xi, ariltio, carboxila, Carboxil éster, (Carboxil éster) amino, (Carboxil éster) óxi, ciano, cicloalquila, cicloalquila, cicloalquilóxi, cicloalquilóxi, cicloalquiltio, cicloalquenila, cicloalquenilóxi, cicloalqueniltio, guanidino, guanidino substitu- ído, halo, hidróxi, heteroarila, heteroarilóxi, heteroariltio, heterocíclico, hete- rociclilóxi, heterocicliltio, nitro, SO3H, sulfonila, sulfonilóxi, sulfonilamino, tioa- cila, tiol, alquiltio, e alquiltio; e em que os referidos substituintes estão defini- dos neste relatório. "Cicloalquilóxi" refere-se a -O-cicloalquila.
"Cicloalquilóxi substituído refere-se a -0-(cicloalquila substituí- da).
"Cicloalquiltio" refere-se a-S-cicloalquila.
"Cicloalquiltio substituído" refere-se a -S-(cicloalquila substituí-
da).
"Cicloalquenilóxi" refere-se a -O-cicloalquenila.
"Cicloalquenilóxi substituído refere-se a -0-(cicloalquenila
substituída).
"Cicloalqueniltio" refere-se a -S-cicloalquenila.
"Cicloalqueniltio substituído" refere-se a -S-(cicloalquenila subs- tituída).
"Guanidino" refere-se ao grupo -NHC(=NH) NH2.
"Guanidino substituído" refere-se a -NR13C(=NR13) N(R13) 2 em 15 que cada R13 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, arila, heteroarila, heterocíclico, e dois grupos R13 presos a um átomo de nitrogênio comum do guanidino são opcionalmente unidos ao nitrogênio ligado aos mesmos para formar um grupo heterocíclico ou hetero- cíclico substituído, contanto que pelo menos um R13 não seja hidrogênio;
em que as porções alquila, arila, heterociclila, e heteroarila con-
tidas em qualquer um dos grupos "guanidino substituído" precedentes são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independente- mente selecionados do grupo que consiste em alquenila, alquinila, alcóxi, acila, acilamino, acilóxi, amino, aminocarbonila, aminotiocarbonila, amino- 25 carbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarbonilóxi, aminossulfonila, aminossulfonilóxi, aminossulfonilamino, amidino, arila, arilóxi, ariltio, carboxi- la, Carboxil éster, (Carboxil éster) amino, (Carboxil éster) óxi, ciano, cicloal- quila, cicloalquilóxi, cicloalquiltio, cicloalquenila, cicloalquenilóxi, cicloalque- niltio, guanidino, guanidino substituído, halo, hidróxi, heteroarila, heteroariló- 30 xi, heteroariltio, heterocíclico, heterociclilóxi, heterocicliltio, nitro, SO3H1 sul- fonila, sulfonilóxi, sulfonilamino, tioacila, tiol, e alquiltio.
"Halo" ou "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo. "Hidróxi" ou "hidroxila" refere-se ao grupo -OH. "Heteroarila" refere-se a um grupo aromático de 1 a 10 átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre no anel. Tais grupos heteroarila podem ser monocíclicos, isto é, ter um único anel (por exemplo, piridinila ou furil) ou policíclico, isto é, ter vários anéis cem quensados (por exemplo, indolizinila ou benzotienil) em que os anéis cem quensados podem ser ou não aromáti- cos e/ou conter um heteroátomo contanto que o ponto de ligação seja atra- vés de um átomo do grupo heteroarila aromático. Em uma amodalidade, os átomos de nitrogênio e/ou de enxofre do grupo heteroarila são opcionalmen- te oxidados para dar as porções N-óxido (NDO), sulfinila, ou sulfonila. Hete- roarilas monocíclicas incluem, sem limitação, pirrolila, furanila, tiofenila (tie- nil), imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, 1,2,3- traizolila, 1,2,4-triazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, tetrazolila, piridinila, pirazi- nila, pirimidinila, piridazinila, triazinila e similares. Heteroarilas policíclicas incluem, sem limitação, indolila, isoindolila, benzimidazolila, benzotiofenila, benzofuranila, benzoxazolila, benzotiazolila, quinolinila, isoquinolila, quinazo- lila, quinozalila, cinolila, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, ftalazina, naftilpiridina, fenazina, purina e similares.
"Heteroarila substituída" refere-se a grupos heteroarila que são substituídos com de 1 a 5, e, em algumas modalidades, 1 a 3, e, em algu- mas modalidades, 1 a 2 substituintes selecionados do grupo que consiste no mesmo grupo de substituintes definidos para arila substituída.
"Heteroarilóxi" refere-se a -O-heteroarila.
"Heteroarilóxi substituído refere-se ao grupo -0-(heteroarila
substituída).
"Heteroariltio" refere-se ao grupo -S-heteroarila.
"Heteroariltio substituído" refere-se ao grupo -S-(heteroarila
substituída).
"Heterociclo" ou "heterocíclico" ou "heterocicloalquila" ou "hete- rociclila" refere-se a um heterociclo não aromático em que um ou mais dos átomos formadores do anel é um heteroátomo tal como um átomo de O, N, ou S. Grupos heterocicloalquila podem incluir sistemas de anel monocíclicos oupolicíclicos (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos) assim como es- pirociclos. Grupos "heterocicloalquila" exemplificativos oncluem morfolino, tiomorfolino, piperazinila, tetrahidrofuranila, tetrahidrotienila, 2,3- 5 dihidrobenzofurila, 1,3-benzodioxol, benzo-1,4-dioxan, piperidinila, pirrolidini- la, isoxazolidinila, isotiazolidinila, pirazolidinila, oxazolidinila, tiazolidinila, imi- dazolidinila, e similares. Também incluídas na definição de heterocicloalquila estão porções que têm um ou mais anéis aromáticos fundidos (isto é, tendo uma ligação em comum com o) ao anel heterocíclico não aromático, por 10 exemplo, ftalimidila, naftalimidila, e benzo derivados de heterociclos tais co- mo grupos indoleno e isoindoleno. Um grupo heterocicloalquila tendo um ou mais anéis aromáticos fundidos pode estar preso à porção aromática ou à porção não aromática. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila tem de 1 a cerca de 20 átomos de carbono, e em outras modalidades de 15 cerca de 3 a cerca de 20 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila contém 3 a cerca de, 20, 3 a cerca de 14, 3 a cerca de 7, ou 5 a 6 átomos formadores de anel. Em algumas modalidades, o gru- po heterocicloalquila tem 1 a cerca de 4, 1 a cerca de 3, ou 1 a 2 heteroáto- mos. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila contém 0 a 3 Ii- 20 gações duplas. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila contém 0 a 2 ligações triplas. Em algumas modalidades, os átomos de nitrogênio e/ou enxofre do grupo heterocíclico são opcionalmente oxidados para dar as porções N-óxido, sulfóxido, e sulfona.
"Heterocíclico substituído" ou "heterocicloalquila substituída" ou "heterociclila substituída" refere-se a grupos heterociclila que são substituí- dos com de 1 a 5 e, em algumas modalidades, 1 a 3 dos mesmos substituin- tes definidos para cicloalquila substituída.
"Heterociclilóxi" refere-se ao grupo -O-heterociclila.
"Heterociclilóxi substituído refere-se ao grupo -0-(heterociclila
substituída).
"Heterocicliltio" refere-se ao grupo -S-heterociclila.
"Heterocicliltio substituído" refere-se ao grupo -S-(heterociclila substituída).
Exemplos de heterociclos incluem, porém sem limitação, azeti- dine, indolizina, dihidroindol, indazol, quinolizina, isotiazol, isoxazol, fenoxa- zina, fanotiazina, imidazolidine, imidazolina, piperidina, piperazina, indolina, 5 ftalimida, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno, tiazolidina, morfolinila, tiomorfolinila (também chamado de tiamorfolinil), 1,1- dioxotiomorfolinila, piperidinila, pirrolidina, tetrahidrofuranila, e similares.
"Nitro" refere-se ao grupo -NO2.
"Oxo" refere-se ao átomo (=O) ou (-O-).
"Espirocicloalquila" refere-se a grupos cíclicos divalent es de 3
a 10 átomos de carbono tendo um anel cicloalquila com uma união em espi- ral (a união formada por um único átomo que é o único membro em comum dos anéis) como exemplificada pela estrutura a seguir:
alquila substituída, -S02-alquenila, -S02-alquenila substituída, -SO2- cicloalquila, -S02-cicloalquila substituída, -S02-cicloalquenila, -SO2- cicloalquenila substituída, -S02-arila, -S02-arila substituída, -S02-heteroarila, -S02-heteroarila substituída, -S02-heterocíclico, -S02-heterocíclico substituí- 20 do, em que alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alqui- nila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico e heterocíclico substituído são como definidos nes- te relatório. Sulfonila substituída inclui grupos tais como metila-S02-, fenila- 25 SO2-, e 4-metilfenila-S02-.
substituída, -0S02-alquenila, -0S02-alquenila substituída, -OSO2- cicloalquila, -OS02-cicloalquila substituída, -OS02-cicloalquenila, -OSO2- cilcoalquenila substituída,-0S02-arila, -0S02-arila substituída, -OSO2- heteroarila, -OS02-heteroarila substituída, -OS02-heterocíclico,
15
"Sulfonila" ou "sulfona" refere-se ao grupo divalente -S(O) 2-. Sulfonila substituída" refere-se ao grupo -S02-alquila, -SO2-
Sulfonilóxi" refere-se ao grupo -0S02-alquila, -0S02-alquila -OS02-heterocíclico substituído, em que alquila, alquila substituída, alqueni- la, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloal- quila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substi- tuída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico e heterocíclico substi- tuído são como definidos neste relatório.
"Tioacila" refere-se aos grupos H-C(S) -, alquila-C(S) -, alquila substituída-C(S) -, alquenila-C(S) -, alquenila substituída-C(S) -, alquini- Ia-C(S) -, alquinila substituída-C(S) -, cicloalquila-C(S) -, cicloalquila substitu- ída-C(S) -, cicloalquenila-C(S) -, cicloalquenila substituída-C(S) -, arila-C(S) 10 -, arila substituída-C(S) -, heteroarila-C(S) -, heteroarila substituída-C(S) -, heterocíclico-C(S) -, e heterocíclico substituído-C(S) -, em que alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico e he- 15 terocíclico substituído são como definidos neste relatório.
"Tiol" refere-se ao grupo -SH.
"Tiocarbonila" refere-se ao grupo divalente -C(S) - que é equi- valente a -C(=S) -.
"Tiona" refere-se ao átomo (=S).
"Alquiltio" refere-se ao grupo -S-alquila em que alquila é como
definido neste relatório.
"Alquiltio substituído" refere-se ao grupo -S-(alquila substituída) em que alquila substituída é como definido neste relatório.
A expressão "uma alquila interrompida com -O-, -S-, -SO-, -SO2- , -NH-, carbonila, carbonilamino, ou aminocarbonila" refere-se a um grupo alquila em que uma unidade divalente de carbono, isto é, um metileno (-CH2- ) no grupo alquila é substituída por uma das porções divalentes listadas.
Em várias partes do presente relatório descritivo, substituintes de compostos da invenção estão apresentados em grupos ou em classes. Pretende-se especificamente que a invenção inclua toda e qualquer sub- combinação individual dos membros desses grupos e classes. Por exemplo, o termo "C1-6 alquila" destina-se especificamente a descrever individualmen- te metila, etila, C3 alquila (propila e isopropil), C4 alquila, C5 alquila, e C6 al- quila.
A menos que de outra forma indicado, a nomenclatura de substi- tuintes que não estão explicitamente definidos neste relatório é obtida de- 5 nominando-se a porção terminal da funcionalidade seguida da funcionalida- de adjacente em direção ao ponto de ligação. Por exemplo, o substituinte "arilalquiloxicabonila" refere-se ao grupo (aril) -(alquil) -O-C(O) -.
A expressão "farmaceuticamente aceitável" é empregada neste relatório para indicar os compostos, materiais, composições, e/ou formas de 10 dosagens que são, no contexto de critério médico razoável, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, condizente uma relação risco/benefício razoável.
Conforme usado neste relatório, "sais farmaceuticamente acei- táveis" refere-se a derivados dos compostos descritos em que o composto parental é modificado por conversão de uma porção ácido ou base existente em sua forma de sal. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis inclu- em, porém sem limitação, sais de ácidos minerais ou orgânicos de resíduos básicos tais como aminas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos tais como ácidos carboxílicos; e similares. Os sais farmaceuticamente acei- táveis da presente invenção incluem os sais atóxicos convencionais dos compostos parentais formados, por exemplo, de ácidos inorgânicos ou orgâ- nicos atóxicos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto parental que contém uma por- ção básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados por reação das formas de ácido ou base livre desses compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriado em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois; geralmente, meios não aquosos como éter, etila acetato, etanol, iso- propanol, ou ACN são preferidos. Listas de sais adequados são encontradas em Remington1S Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Com- pany, Easton, Pa., 1985, pág. 1418 e Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), cada um deles aqui incorporado em sua integridade a título de re- ferência.
Conforme usado neste relatório, o termo "tautômero" ou "tautô- mero do mesmo" refere-se a qualquer forma tautomérica de um composto da invenção. As formas tautoméricas resultam da permuta de uma ligação simples por uma ligação dupla adjacente junto com a concomitante migração de um próton. As formas tautoméricas incluem tautômeros prototrópicos que são estados soméricos de protonação tendo a mesma fórmula empírica e a mesma carga total. Exemplos de tautômeros prototrópicos incluem pares de cetona - enol, pares de amida - ácido imídico, pares de Iactama - lactima, pares de amida - ácido imídico, pares de enamina - imina, e formas anulares em que um próton pode ocupar duas ou mais posições de um sistema hete- rocíclico, por exemplo, 1H- e 3H-imidazol, 1H-, 2H- e 4H-1,2,4-triazol, 1H- e 2H- isoindol, e 1H- e 2H-pirazol. As formas tautoméricas também podem estar em equilíbrio ou estericamente encerrada em uma forma por substitui- ção apropriada.
Conforme usado neste relatório, o termo "éster" ou "éster farma- ceuticamente aceitável" refere-se a ésteres que hidrolisam in vivo e incluem aqueles que se decompõem facilmente no corpo humano para deixar o com- 20 posto parental ou um sal do mesmo. Grupos éster adequados incluem, por exemplo, aqueles derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmaceutica- mente aceitáveis, particularmente ácidos alcanoicos, alquenoicos, cicloalca- noicos e alcanodioicos, nos quais cada porção alquila ou alquenila tem van- tajosamente mais de 6 átomos de carbono. Exemplos representativos de 25 ésteres particulares incluem, porém sem limitação, formiatos, acetatos, pro- pionatos, butiratos, acrilatos e etilsuccinatos.
Conforme usado neste relatório, o termo "tratar" ou "tratamento" refere-se à (1) inibição de uma doença; por exemplo, inibição de uma doen- ça, condição ou distúrbio em um indivíduo que está sentindo ou apresentan- 30 do a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio; (2) pre- venção da doença; por exemplo, prevenção de uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que pode ser predisposto à doença, condição ou distúrbio, porém ainda não sentir ou apresentar a patologia ou sintomatolo- gia da doença; (3) retardamento de recorrência da doença, por exemplo, aumentando a duração de um período de remissão em um distúrbio prolife- rativo tal como um câncer; ou (4) melhora da doença; por exemplo, melho- 5 rando uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que está sentindo ou apresentando a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou dis- túrbio. O tratamento de um paciente é tipicamente realizado por administra- ção de um composto da invenção ao paciente em uma quantidade farma- ceuticamente eficaz.
Um "sujeito", "indivíduo" ou "paciente" descreve um ser humano
ou animal verterbrado incluindo, por exemplo, cachorro, gato, cavalo, vaca, porco, carneiro, cabra, macaco, coruja, rato, e camundongo. Em algumas modalidades, o "sujeito", "indivíduo" ou "paciente" é um ser humano. Em ou- tras molidades, o "sujeito", "indivíduo" ou "paciente" precisa de tratamento, 15 isto é, o paciente pode contrair, ser provável que contraia, ou pode já ter contraído uma doença que é tratável por administração de um composto da invenção, ou de um sal, éster, ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou composição compreendendo o mesmo.
Conforme usado neste relatório, a expressão "quantidade tera- 20 peuticamente eficaz" refere-se à quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que cria a resposta biológica ou médica que está sendo busca- da em um tecido, sistema, animal, indivíduo ou ser humano por um cientista, veterinário, médico ou outro clínico, tal como prevenir ou inibir uma doença ou distúrbio médico particular.
Os compostos da invenção são úteis para uso humano ou vete-
rinário em que, por exemplo, inibição de PDK1 ou inibição de variantes de PDK1 é indicada, tal como no tratamnto de várias doenças associadas à si- nalização anormal de PDK1 e/ou à sinalização anormal ascendente ou des- cendente de PDK1 (ou variantes da mesma), tal como relacionada à ativida- 30 de suprarregulada de uma ou mais tirosina quinases receptoras, Ras, PI3K, PDK1, AKT, RSK, PKC, 70S6K, ou SGK. Em algumas modalidades, os compostos da invenção são úteis na inibição de variantes de PDK1 em que a PDK1 do tipo selvagem contém uma ou mais mutações pontuais, inser- ções, ou deleções. Exemplos de variantes de PDK1 incluem PDK1T354M e PDK1D527E.
O termo "PDK1" refere-se a PDK1 do tipo selvagem. O termo 5 "PDK1 variante" ou "variante de PDK1" refere-se a PDK1 tendo pelo menos uma mutação pontual, inserção, ou deleção.
Os compostos da invenção podem ser usados no tratamento de doenças caracterizadas por "proliferação celular anormal". O termo "prolife- ração celular anormal" inclui, por exemplo, qualquer doença ou distúrbio ca- racterizado por crescimento celular patologicamente elevado tal como é ca- racterística de vários cânceres e distúrbios proliferativos não cancerosos.
Exemplos de cânceres incluem, por exemplo, câncer de pulmão, câncer brônquico, câncer de próstata, câncer de mama, câncer de pâncreas, câncer de cólon, câncer retal, câncer colorretal, câncer de tireoide, câncer de 15 fígado, câncer do duto biliar intra-hepático, câncer hepatocelular, câncer gástrico, glioma/glioblastoma, câncer de endométrio, melanoma, câncer re- nal, câncer pélvico renal, câncer da bexiga urinária; câncer do corpo uterino; câncer cervical uterino, câncer de ovário, mieloma múltiplo, câncer de esôfa- go, leucemia mielogênica aguda, leucemia mielogênica crônica, leucemia 20 linfocítica, leucemia mieloide, câncer de cérebro, câncer da cavidade oral, e câncer de faringe, câncer de laringe, câncer de intestino delgado, Iinfoma não-Hodgkin, e adenoma de cólon viloso.
Exemplos de distúrbios proliferativos não cancerosos incluem neurofibromatose, aterosclerose, fibrose pulmonar, artrite, psoríase, glome- rulonefrite, restenose, retinopatia diabética proliferativa (PDR), formação de cicatriz hipertrófica, doença do intestino inflamado, rejeição de transplante, angiogênese e choque endotóxico.
Em algumas modalidades, os compostos da invenção são usa- dos para tratar câncer de próstata, pulmão, cólon, e mama.
A presente invenção oferece ainda métodos para inibir o cresci-
mento tumoral em um paciente por administração de um composto da inven- ção, ou de um sal, éster ou tautômero do mesmo. Em algumas modalidades, o tumor é caracterizado por atividade elevada da tirosina quinase receptora, Ras, PI3K, PDK1, AKT, RSK1 PKC, 70S6K, ou SGK.
A presente invenção oferece ainda métodos para tratar câncer em um paciente por administração ao paciente de uma quantidade terapeu- 5 ticamente eficaz de um composto da invenção, ou de um sal, éster, ou tau- tômero farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o câncer é caracterizado pela atividade de PDK1. Em algumas modalidades, o câncer é caracterizado pela atividade de uma variante de PDK1 tal como PDKIt354m ou PDKId527e.
Em outras modalidades, a presente invenção oferece métodos
para a inibição de Cdkl e/ou Cdk2. Uma outra modalidade oferece métodos para o tratamento de doenças tais como cânceres que são sensíveis à inibi- ção de Cdkl e/ou Cdk2 por administração de um composto da invenção ao paciente.
Em outras modalidades, a invenção oferece métodos para a ini-
bição da fosforilação de Akt por administração de um composto da invenção a um ser humano com necessidade do mesmo. Uma outra modalidade ofe- rece um método para o tratamento de doenças tais como cânceres que são sensíveis à inibição da fosforilação de Akt, por administração de um compos- 20 to da invenção ao paciente. Uma outra modalidade oferece um método para a inibição da fosforilação de Akt que comprende contatar uma célula com um composto da invenção.
O acima exposto é ainda ilustrado com referência aos Exemplos a seguir que não pretendem limitar o escopo dos conceitos inventivos. Os 25 compostos dos Exemplos e seus análogos podem ser sintetizados pelo es- pecialista na técnica a partir de procedimentos descritos neste relatório, as- sim como nas patentes ou pedidos de patentes mencionados neste relatório que estão todos aqui incorporados em sua integridade a título de referência para todos os fins como se completamente expostos neste relatório.
EXEMPLOS
Com referência aos exemplos que se seguem, os compostos que representam modalidades específicas foram sintetizados usando os mé- todos descritos neste relatório, ou outros métodos, que são conhecidos na literatura.
Os compostos e/ou intermediários foram caracterizados por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) usando um sistema de cro- 5 matografia Waters Millenium com um Módulo de Separação 2695 (Milford, MA). As colunas analíticas foram Fenomenex Luna C18 -5 μ, 4,6 x50 mm, de fase reversa, da Alltech (Deerfield, IL). Foi usando um gradiente de elui- ção (fluxo 2,5 mL/min), tipicamente iniciando com 5% de acetonitrila/95% de água e aumentando progressivamente até 100% de acetonitrila durante um 10 período de 10 minutos. Todos os solventes continuam 0,1% de ácido trifluo- racetic (TFA). Os compostos foram detectados por absorção de Iuz ultravio- leta (UV) a 220 ou 254 nm. Os solventes de HPLC foram solventes da Bur- dick e Jackson (Muskegan, Ml), ou Fisher Scientific (Pittsburgh, PA).
Em alguns casos, a pureza foi avaliada por cromatografia em 15 camada fina (TLC) usando placas de sílica-gel revestidas com vidro ou plás- tico, tais como, por exemplo, folhas flex'veículos farmaceuticamente aceitá- veis Baker-Flex Silica Gel 1B2-F. Os resultados da TLC foram facilmente detectados visualmente sob Iuz ultravioleta, ou empregando-se técnicas bas- tante conhecidas de coloração com vapor de iodo ou várias outras técnicas 20 de coloração.
A análise por espectrometria de massa foi realizada de acordo com os métodos diferentes de cromatografia líquida / espectroscopia de massa (LCMS). O método A empregou um Sistema Waters (Alliance HT HPLC e um espectrômero de massa Micromass ZQ para o instrumento de 25 LCMS, um Eclipse XDB-C18, 2,1 x 50 mm para a coluna de cromatografia, e um sistema de solventes que foi um gradiente de 5-95% de acetonitrila em água com 0,05% de TFA durante um período de 4 minutos (taxa de fluxo 0,8 mL/min faixa de peso molecular 200-1500; voltagem do cone 20 V; tem- peratura da coluna 40°C). O método B empregou um Sistema Hewlett Pac- 30 kard (Série 1100 HPLC e um espectrômero de massa Micromass ZQ para o instrumento de LCMS, um Eclipse XDB-C18, 2,1 x 50 mm para a coluna de cromatografia, e um sistema de solventes que foi um gradiente de 5-95% de acetonitrila em água com 0,05% de TFA durante um período de 4 minutos (taxa de fluxo 0,8 mL/min faixa de peso molecular 150-850; voltagem do co- ne 50 V; temperatura da coluna 30°C). Todas as massas foram dadas como as massas dos íons parentais protonados.
5 A análise por cromatografia gasosa / espectroscopia de massa
(GCMS) foi realizada em um instrumento Hewlett Packard (cromatógrafo gasoso série HP6890 com um detector seletivo de massa 5973; volume do injetor: 1 μί; temperatura inicial da coluna: 50°C; temperatura final da colu- na: 250°C; tempo de rampa: 20 minutos; taxa de fluxo do gás: 1 mL/min; co- 10 luna: 5% fenila metila siloxano, Modelo N0 HP 190915-443, dimensões: 30,0 m x 25 m x 0,25 m).
A análise por ressonância magnética nuclear (RMN) foi realizada em alguns dos compostos com um Varian 300 MHz RMN (Paio Alto, CA). A referência espectral foi ou tetrametilsilano (TMS) ou o desvio químico conhe- 15 cido do solvente. Algumas amostras dos compostos foram analisadas a temperaturas elevadas (por exemplo, 75°C) para promover solubilidade au- mentada da amostra.
A pureza de alguns dos compostos foi avaliada por análise ele- mental (Desert Analytics, Tucson, AZ).
Os pontos de fusão foram determinados em um aparelho
Mel-Temp da Laboratory Devices (Holliston, MA).
As separações preparatórias foram realizadas usando um sis- tema de cromatografia Instantânea 40 e KP-Sila, 60A (Biotage, Charlottesvil- le, VA), ou por cromatografia de coluna por instantânea usando sílica-gel 25 (malha 230-400 mesh) como material de revestimento, ou por HPLC usando um Waters 2767 "Sample Manager", coluna C-18 de fase reversa, 30X50 mm, fluxo 75 mL/min. Os solventes típicos empregados para o sistema Ins- tantânea 40 Biotage e a cromatografia de coluna por instantânea são diclo- rometano (DCM), metanol (MeOH), etila acetato (EtOAc), hexano (hex), ace- 30 tona, aônia aquosa (ou hidróxido de amônio), e trietilamina (TEA). Os sol- ventes típicos empregados para HPLC de fase reversa são concentrações variáveis de acetonitrila (ACN) e água com 0,1% de ácido trifluoracético (TFA).
Exemplo 1: 4-(6-Bromo-8-metoxiquinazolin-2-ilamino) benzenossulfo-
Etapa 1: Ácido 2-Amino-5-bromo-3-metoxibenzoico
A uma solução 0,24 M de ácido 2-amino-3-metoxibenzoico (4, 11,87 g, 71,7 mmols) em clorofórmio a 0 0C foi adicionado bromo (1,08 eq. 0,31 M) em clorofórmio em gotas. A mistura foi aquecida até a temperatura 10 ambiente (RT) e agitada em uma atmosfera de argônio por 16 horas. For- mou-se um precipitado que foi recolhido por filtração e lavado vigorosamente com clorofórmio. O material bruto foi secado a vácuo para dar o composto do título como um sal de bromidrato (HBr) com 99% de rendimento. ES/MS m/z 248/250 (MH+).
Etapa 2: (2-Amino-5-bromo-3-metoxifenil) metanol
metoxibenzoico, 1a (71,7 mmols) em tetrahidrofurano (THF) a 0 0C foi adi- cionada uma solução de borano THF (1 M, 220 ml_, 220 mmols). A mistura foi agitada em uma atmosfera de argônio à temperatura ambiente por 66 horas. A reação foi resfriada bruscamente pela adição de etanol (15 mL) a 0 0C e agitada por 15 minutos. A mistura foi despejada em água e extraída
riamida
O composto em questão foi preparado de acordo com o esque-
ma geral 1, abaixo:
Esquem|a-1
O
1. 1.2 eq. Br2, CHCI3l rt
2. 3 eq. BH3THF1O 0C - rt
Br
3. 6 eq. MnO2l DCM
4.15 eq. uréia, 180 0C1 30 - 60 min.
5. xs POCI3,110 0C1 30 min.
1b 0.,
Me
1 a OMe
NH2RJ-PrOH 90 0C
SO2NH2
A uma suspensão 0,24 M de ácido 2-amino-5-bromo-3- com DCM. Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secados com sulfato de sódio e concentrados a vácuo para dar o material bruto como um sólido branco (10,16 g, 62% de rendimento). ES/MS m/z 230/232 (MH+).
5 Etapa 3: 2-Amino-5-bromo-3-metoxibenzaldeído
A uma 0,15 M solução de (2-amino-5-bromo-3-metoxifenil) me- tanol (10,16 g, 43,96 mmols) em clorofórmio foi adicionado dióxido de man- ganês (19,9 g, 280,5 mmols). A mistura foi agitada em uma atmosfera de argônio à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi então filtrada 10 através de terra diatomácea e lavada com DCM. O filtrado foi concentrado até a secura e usado na etapa seguinte. ES/MS m/z 228/230 (MH+).
Etapa 4: 6-Bromo-8-metoxiquinazolin-2-ol, 1a A mistura de 2-amino-5-bromo-3-metoxibenzaldeído (43,96 mmols, material bruto da Etapa 3) e ureia (35 g, 583 mmols) da etapa anteri- 15 or foi aquecida até 180 0C em uma atmosfera de argônio por 1 hora. Água (300 mL) foi adicionada depois de esfriar para a temperatura ambiente. For- mou-se um precipitado sólido que foi recolhido por filtração e secado ao ar para dar 12,45 g de um pó. ES/MS m/z 254/256 (MH+).
Etapa 5: 6-Bromo-2-cloro-8-metoxiquinazolina, 1b Uma suspensão de 6-bromo-8-metoxiquinazolin-2-ol, 1a (43,96
mmols) em POCI3 (120 mL) foi aquecida até 110 0C por 30 minutos A mistu- ra foi resfriada para a temperatura ambiente, o POCI3 foi evaporado e a mis- tura foi distribuída entre água e DCM. A porção orgânica foi concentrada pa- ra dar um material bruto que foi purificado por cromatografia em coluna (síli- 25 ca-gel, eluído com 2% MeOH em DCM) para dar um material puro como um sólido amarelo com 30% de rendimento (3 etapa s, 3,62 g). ES/MS m/z 272/274 (MH+).
Etapa 6: 4-(6-Bromo-8-metoxiquinazolin-2-ilamino) benzenossulfonamida
A uma solução de 50 mg de 1b em 2-propanol (1 mL) foi adicio- nada sulfanilamida (1,0 eq.). A reação foi agitada a 90 0C por 18 horas. O cloridrato foi recolhido por filtração a vácuo e secado ao ar para dar um ma- terial bruto (80 mg) que pode ser usado para modificações químicas posteri- ores. O material bruto foi obtido por purificação por HPLC. ES/MS m/z 409/411 (TSlH+).
Exemplo 2: 4-(6-Etinila-8-metoxiquinazolm-2-ilamino) benzenossulfo- namida
O composto em questão foi preparado de acordo com o esquema geral 2, abaixo:
Esquema 2
ΪΤΎ N
HN ^N I- Ims- acetileno, Cul. uki AfvjAvJ
'Me -------► 0'
2. TMAF, THF LJJ Mb
sc^H2 SO2NH2
ExemP'0 1 Exemplo 2
A Etapa 1 e a Etapa 2 foram realizadas em um pote. Uma mistu- ra do material de partida (4-(6-bromo-8-metoxiquinazolin-2-ilamino) benze- nossulfonamida; sintetizada de acordo com o Exemplo 1, 67 mg), etiniltrime- tilsilano (0,12 mL), iodeto de cobre (I) (6 mg), 1,1’-bis(difenilfosfino) ferroce- nodicloro paládio (II) (12 mg), TEA (0,8 mL) e DMF (0,8 mL) foi tratada com micro-ondas a 120°C por 6 minutos. LC/MS mostrou conversão completa do material de partida em 4-(8-metóxi-6-((trimetilsilil) etinil) quinazolin-2-ilamino) benzenossulfonamida. A este intermediário foram adicionados THF (0,8 mL) e fluoreto de tetrametilamônio (60 mg). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi então diluída com água e extraída com etila acetato (3X). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secados com sulfato de sódio e concentrados para dar um material bruto que foi purificado por HPLC para dar o composto do título 4-(6-etinila-8-metoxiquinazolin-2-ilamino) benzenossulfonamida. ES/MS m/z 355 (MH+).
Exemplo 3: 4-(6-Etila-8-metoxiquinazolin-2-ilamino) benzenossulfona- mida
O composto em questão foi preparado de acordo com o esquema geral 3: abaixo:
Esquema 3
A uma solução 0,015M do produto do Exemplo 2 (1,0 eq.) em MeOH foi adicionado 10% de paládio sobre carvão (20% em massa). O vaso 5 reacional foi esvaziado e purgado com gás hidrogênio. A mistura resultante foi agitada por 14 horas à temperatura ambiente e em seguida filtrada atra- vés de terra diatomácea e concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa, e Iiofilizado para dar o composto desejado como seu sal de ácido trifluoracético. ES/MS m/z 359 (MH+).
Exemplo 4: 4-(6-Ciano-8-metoxiquinazolin-2-ilamino) benzenossulfo- namida
O composto em questão foi preparado de acordo com o esquema geral 4, abaixo:
Esquema 4
Zn(CN)2,
DMF
Exemplo 1 Exemplo 4
Uma mistura de 4-(6-bromo-8-metoxiquinazolin-2-ilamino) benzenos-
sulfonamida (sintetizada de acordo com o Exemplo 1, 36 mg), cianeto de zinco (II) (36 mg), 1,1’-bis(difenilfosfino) ferrocenodicloro paládio (II) (12 mg) e DMF (1 mL) foi tratada com micro-ondas a 120°C for 22 minutos. A mistura resultante foi diluída com etila acetato, lavada com água e salmoura, secada com sulfato de sódio e concentrada. O material bruto foi purificado por HPLC 10
15
para dar o composto do título puro 4-(6-ciano-8-metoxiquinazolin-2-ilamino) benzenossulfonamida. ES/MS m/z 356 (MH+).
Exemplo 5: 4-(8-Metóxi-6-metilquinazo!in-2-ilamino) benzenossulfona- mida
O composto em questão foi preparado de acordo com o esquema geral 5, abaixo:
zenossulfonamida (sintetizada de acordo com o Exemplo 1, 20 mg), trimetil- boroxina (20 μΙ_), 1,1 '-bis(difenilfosfino) ferrocenodicloro paládio (II) (12 mg), carbonato de potássio (0,6 mL de solução aquosa 2 M) e DMF (1,2 mL) foi tratada com micro-ondas a 130°C por 10 minutos. A mistura resultante foi diluída com etila acetato, lavada com água e salmoura, secada com sulfato de sódio e concentrada. O material bruto foi purificado por HPLC para dar o composto do título puro 4-(8-metóxi-6-metilquinazolin-2-ilamino) benzenos- sulfonamida. ES/MS m/z 345 (MH+).
Exemplo 6: /V-(3-(6-Bromo-8-cloroquinazolin-2-ilamino) -5-((dimetilami- no) metil) fenil) acetamida
O composto em questão foi preparado de acordo com o esque- ma geral 6, abaixo:
Esquema 5
Me
SO2NH2
SO2NH2
Exemplo 1
Exemplo 5
Uma mistura de 4-(6-bromo-8-metoxiquinazolin-2-ilamino) ben- Esquema 6
ácido 2-amino-3-clorobenzóico
.1 -Br2l CHCI3
2. BH3 THF
3. MnO2l DCM
4. uréia
5. POCI3
6-bromo-2,B-dicloroquinaxolina
NH2R1 I-PrOH HCI1 75 0C
H Exemmplo 6
Etapa 1:
A uma suspensão de ácido 2-amino-3-clorobenzoico (2 g, 11,6 mmols) em clorofórmio (120 mL) foi adicionado em gotas uma solução de 5 bromo (1,1 equiv.) em clorofórmio (12 mL). A mistura foi agitada à tempera- tura ambiente por 16 horas. O sólido branco resultante foi recolhido por fil- tração e lavado vigorosamente com DCM até o filtrado ficar incolor. O sólido foi secado ao ar para dar 3,35 g de um pó branco como sal de HBr de ácido 2-amino-5-bromo-3-clorobenzoico (87% de rendimento). ES/MS m/z 250/252 10 (MH+).
Etapa 2:
Ao intermediário acima (3,35 g, 10,1 mmols) em THF (40 mL) a O0C foi adicionada uma solução de complexo borano-THF (1 M em THF, 40 mL, 4 equiv.). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. 15 Mais borano-THF (20 mL) foi adicionado e a reação continuou por mais 24 horas até a conversão completa do material de partida. O solvente foi remo- vido a vácuo e o excesso de reagente foi resfriado bruscamente pela lenta adição de etanol (20 mL). Água foi adicionada e o pH (~3) foi ajustado por adição de bicarbonato de sódio (sat. aq.) to pH 7. A mistura resultante foi 20 extraída com DCM. Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secados com sulfato de sódio e concentrados para dar um materi- al bruto como um sólido branco. ES/MS m/z 236/238 (MH+).
Etapa 3: Ao intermediário acima (10,1 mmols) em DCM (80 mL) foi adi- cionado dióxido de manganês (MnC>2, 6 g, 70 mmols). A mistura foi agitada à temperatura ambiente em uma atmosfera de argônio por 40 horas. Mais dió- xido de manganês (6 g) foi adicionado e a reação continuou por mais 20 ho- 5 ras até a conversão completa do material de partida. A mistura foi filtrada através de terra diatomácea e lavada vigorosamente com DCM. O filtrado foi concentrado a vácuo para dar um produto bruto, (2-amino-5-bromo-3- clorofenil) metanol (3,3 g, sólido laranja) que foi usado na etapa seguinte sem purificação posterior. ES/MS m/z 234/236 (MH+).
Etapa 4:
Uma mistura de (2-amino-5-bromo-3-clorofenil) metanol (3,3 g, obtido na Etapa 3) e ureia (10,5 g, 15 equiv.) foi aquecida até 180°C com agitação vigorosa por 1 hora. A reação foi resfriada para a temperatura am- biente e água foi adicionada. O sólido foi recolhido por filtração. O sólido fil- 15 trado foi secado ao ar para dar 2-hidroxiquinazolina como um pó amarelo (2,18 g, bruto). ES/MS m/z 259/261 (MH+).
Etapa 5: 6-Bromo-2,8-dicloroquinazolina
Ao material bruto acima foi adicionado oxicloreto de fósforo (POCI3, 25 mL) e a mistura foi aquecida até 130°C por 30 minutos. A mistura 20 resultante foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada a cácuo quase até a secura. Água gelada foi adicionada e o pelo menos foi ajustado em ~8 usando bicarbonato de sódio. A mistura foi extraída com DCM e o extrato foi secado com sulfato de sódio e concentrado a vácuo para dar o produto desejado 6-bromo-2,8-dicloroquinazolina como uma espuma casta- 25 nha (1,4 g). Este material foi usado na etapa seguinte e em outras modifica- ções químicas sem purificação posterior.
Etapa 6: N-(3-(6-Bromo-8-cloroquinazolin-2-ilamino) -5-((dimetilamino) meti!) fenil) acetamida
Uma mistura de 6-bromo-2,8-dicloroquinazolina (0,175 g), N-(3- amino-5-((dimetilamino) metil) fenil) acetamida (1 equiv.) e HCI em dioxano (1 equiv.) em isopropanol (2,5 mL) foi aquecida até 75°C por 16 horas. A mistura resultante foi diluída com água, lavada com etila acetato para remo- ver as impurezas orgânicas, a porção aquosa foi basificada com bicarbonato de sódio (aq.) até pH 9, e em seguida salmoura foi adicionada. A solução 'V aquosa basificada foi extraída com clorofórmio (3X). Os extratos orgânicos
foram combinados, lavados com salmoura, secados com sulfato de sódio e concentrados para dar um material bruto que foi usado na etapa seguinte. Purificação por HPLC e em seguida deu N-(3-(6-bromo-8-cloroquinazolin-2- ilamino) -5-((dimetilamino) metil) fenil) acetamida pura. ES/MS m/z 448/450 (MH+).
Exemplo 7: /V-(3-(8-Cloro-6-etinilquinazolin-2-ilamino) -5((dimetilamino) 10 metil) fenil) acetamida
O composto em questão foi preparado de acordo com o esque- ma geral 7, abaixo:
Esquema 7
H-W-VBr «y/
HN
Il 1. TMS-acetileno Jl JL J
Cul, PdCI2(dppf)2 HN N^f TEA1DMF
2. THF1 TMAF
H Exemplo 7 Etapa 1:
Uma mistura de /V-(3-(6-bromo-8-cloroqurnazolin-2-ilamino) -5-
((dimetilamino) metil) fenil) acetamida (63 mg, do Exemplo 6), etiniltrimetilsi- Iano (0,063 mL), iodeto de cobre (I) (6 mg), 1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno- dicloro paládio (II) (12 mg), TEA (0,8 mL) e DMF (0,8 mL) foi tratada com micro-ondas a 120°C por 8 minutos. A mistura resultante foi diluída com etila 20 acetato, lavada com água e salmoura, secada com sulfato de sódio e con- centrada para dar um resíduo castanho-escuro.
Etapa 2: N-(3-(8-Cloro-6-etinilquinazolin-2-ilamino) -5-((dimetilamino) metil) fenil) acetamida
Ao intermediário da Etapa 1 foram adicionados THF (3 mL), 2- propanol (0,4 mL) e fluoreto de tetrametilamônio (18 mg). A mistura foi agita- da à temperatura ambiente por 20 minutos. A mistura resultante foi diluída com água e extraída com etila acetato (3X). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secados com sulfato de sódio e con- centrados para dar um material bruto que foi purificado por HPLC para dar o composto do título N-(3-(8-cloro-6-etinilquinazolin-2-ilamino) -5- ((dimetilamino) metil) fenil) acetamida. ES/MS m/z 394 (MH+).
Exemplo 8: 4-(8-Bromo-6-(trifluormetil) quinazolin-2-ilamino) benzenos- sulfonamida
O composto em questão foi preparado de acordo com o esquema geral 8, abaixo:
Esquema 8
-YVF3 n-BuLi.DMF, °HC>
H2NjV H2N V 180 oc HO N V
8-1 ”*
POCI3,
110 0C
Sulfanilamida ■ 3
Ex0mplo8 - Aj-jVi
SO2MH2 iPr°H, 110 0C Y
0-4
Etapa 1: 2-Amino-3-bromo-5-(trifíuormetil) benzaldeído, 8-2.
2,6-Dibromo-4-(trifluormetil) anilina, 8-1 (3,19 g, 10,0 mmols, 1,00 eq.) foi dissolvida em THF (50 mL) e resfriada para -78 °C. Uma solução 2,5 M de n-butila lítio em hexanos (8,40 mL, 21,0 mmols, 2,10 eq.) foi adicionada em gotas durante 15 minutos. A mistura foi agitada a -78 0C por 1 hora. Uma 15 solução de DMF (1,03 mL, 14,0 mmols, 1,40 eq.) em THF (5 mL) foi adicio- nada, e a mistura foi agitada por mais 1 hora a -78 °C. A reação foi deixada atingir -15 0C durante 30 minutos e em seguida resfriada bruscamente com salmoura. A mistura foi diluída com etila acetato, lavada seqüencialmente com água e salmoura, secada em sulfato de sódio, filtrada, e concentrada 20 para dar 1,74 g do produto desejado como um sólido cristalino amarelo páli- do. ES/MS m/z 268,270 (MH+).
Etapa 2: 8-Bromo-6-(trifluormetil) -1,4-dihidroquinazolina-2,4-diol, 8-3 2-Amino-3-bromo-5-(trifluormetil) benzaldeído, 8-2 (1,74 g, 6,49 mmols, 1,00 eq.) e ureia (5,85 g, 97,4 mmols, 15,0 eq.) foram agitados a 190 0C por 3 horas. O sólido resultante foi retornado à temperatura ambiente, agitado em água (60 mL) por 20 minutos, e filtrado. Este procedimento foi repetido por um total de três lavagens. O sólido foi secado em uma secadora para dar 3,79 g do produto desejado como um sólido esbranquiçado. ES/MS m/z 311,313 (MH+).
Etapa 3: 8-Bromo-2-cloro-6-(trifluormetil) quinazolina, 8-4 8-Bromo-6-(trifluormetil) -1,4-dihidroquinazolina-2,4-diol, 8-3 (3,79 g, 6,49 mmols, 1,00 eq.) e oxicloreto de fósforo (20 mL) foram agitados a 110 0C por 1,5 hora. Os voláteis foram removidos à pressão reduzida. Água gelada foi 10 adicionada, e o pH foi ajustado em 6-7 com hidróxido de sódio aquoso e bi- carbonato de sódio. O precipitado por removido por filtração, enxaguado com água, e secado em alto vácuo. O material bruto foi triturado com THF. O licor-mãe foi concentrado para dar 332 mg do produto desejado como um sólido cristalino laranja. ES/MS m/z 313 (MH+).
Etapa 4: 4-(8-bromo-6-(trifíuormetil) quinazolin-2-ilamino) benzenossulfona- mida
A uma solução 0,30 M de 8-bromo-2-cloro-6-(trifluormetil) quinazolina, 8-4, em 2-propanol foi adicionada sulfanilamida (1,0 eq.). A reação foi agitada a 110 0C por 14 horas. O cloridrato foi recolhido por filtração a vácuo e em se- 20 guida agitado em bicarbonato de sódio aquoso. O sólido foi recolhido por filtração a vácuo e enxaguado com água. O sólido amarelo-claro foi secado em uma secadora para dar 343 mg do produto desejado. ES/MS m/z 447,449 (MH+).
Exemplo 9: 4-(6-Bromoquinazolin-2-ilamino) benzenossulfonamida
O composto em questão foi preparado de acordo com o esque-
ma geral 9, abaixo: Esquema 9
1. BH3lTHF N-%^vBr
O 2. MnO2lDCM I JL J
H0^|^yBr 3· urea.170°c HN
H2N4. POCI3iIIO0C
5. sulfanilamida, 2-propanol,90 0C
Exemplo 9 SO2NH2
Etapa 1: Álcool 2-Amino-5-bromobenzílico
A uma solução 0,50M de ácido 2-amino-5-bromobenzíco (1,0 eq.) em THF foi adicionada uma solução 1,0 M do complexo borano-THF em 5 THF (2,0 eq.) em gotas durante 15 minutos a 0 °C. A mistura foi agitada for 2 dias à temperatura ambiente. A reação foi resfriada bruscamente pela adição seqüencial de etanol (6,0 eq.) e água. A mistura foi extraída com etila aceta- to. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio, filtrados, e concentrados para dar o produto desejado. 10 ES/MS m/z 202,204 (MH+).
Etapa 2: 2-Amino-5-bromobenzaldeído
Óxido de manganês (IV) (6,0 eq.) foi adicionado a uma solução 0,20M de álcool 2-amino-5-bromobenzílico (1,0 eq.) em DCM. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas e em seguida filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado para dar o produto desejado como um sólido cristalino castanho alaranjado. ES/MS m/z 200,202 (MH+).
Etapa 3: 6-Bromo-2-hidroxiquinazolina
2-Amino-5-bromobenzaldeído (1,0 eq.) e ureia (8,0 eq.) foram agitados a 170°C por 1 hora. O sólido resultante foi retornado à temperatura 20 ambiente, agitado em água por 20 minutos, e filtrado. Este procedimento foi repetido por um total de três lavagens. O sólido foi secado em uma secadora para dar o produto desejado como um sólido esbranquiçado. ES/MS m/z 225,227 (MH+).
Etapa 4: 6-Bromo-2-cloroquinazolina Uma solução 0,50 M de 6-bromo-2-hidroquinazolina em oxiclore-
to de fósforo foi agitada a 110 0C por 1,5 hora. Os voláteis foram removidos á pressão reduzida. Água gelada foi adicionada, e o pH foi ajustado em 6-7 com hidróxido de sódio aquoso e bicarbonato de sódio. O precipitado foi re- movido por filtração, enxaguado com água, e secado em alto vácuo para dar o produto desejado como um sólido amarelo. ES/MS m/z 245 (MH+).
Etapa 5:4-(6-Bromoquinazolin-2-ilamino) benzenossulfonamida 5 A uma solução 0,50 M de 6-bromo-2-cloroquinazolina em 2-propanol foi adi- cionada sulfanilamida (1,0 eq.). A reação foi agitada a 90 0C por 14 horas. O cloridrato foi recolhido por filtração a vácuo e usado sem purificação posteri- or. Alternativamente, a mistura reacional bruta foi concentrada, purificada por HPLC de fase reversa, e Iiofilizada para dar o composto desejado como seu 10 sal de ácido trifluoracético. ES/MS m/z 379,381 (MH+).
Exemplo 10: 4-(6-Etinilquinazolin-2-ilamino) benzenossulfonamida O composto em questão foi preparado de acordo com o esquema geral 10, abaixo:
Esquema 10
„ÇQ- I
hiJi n 1. TMS-acetileno, (dppf)Pd(II)CI2, HN N j^jj Exemplo 9 Cul, DMF, TEA, 120 0C_^ ^xemP*0 ^
2. TMAF, THF1 MeOH SO2NH2 SO2NH2
Etapa 1:
A uma solução 0,15 M do produto do Exemplo 9 em 1:1 DMF:TEA foi adicionado trimetilsililacetileno (TMS-acetileno) (4,0 eq.) ; iode- to de cobre (I) (0,10 eq.) ; e complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroce- nojdicloropaládio (II) com DCM (0,050 eq.). A reação foi tratada com micro- 20 ondas a 120 0C por 10 minutos. A mistura foi diluída com etila acetato e fil- trada através de um chumaço de sílica-gel. O filtrado foi concentrado e usa- do sem purificação posterior. ES/MS m/z 397 (MH+).
Etapa 2:4-(6-Etinilquinazolin-2-ilamino) benzenossulfonamida
A uma solução 0,10 M do produto do Etapa 1 em 1:1 THF:MeOH foi adicionado fluoreto de tetrametilamônio (1,5 eq.). A reação foi agitada por minutos à temperatura ambiente. Qs voláteis foram removidos à pressão reduzida, e o resíduo foi distribuído entre etila acetato e bicarbonato de sódio
ES/MS m/z 325 (MH+).
Exemplo 11: 4-(6-Bromoquinazolin-2-ilamino) -AMsopropiIbenzamida
O composto em questão foi preparado de acordo com o esquema geral 11, abaixo:
H
O procedimento é análogo ao Exemplo 9 Etapa 5, usando 4- amino-A/-isopropilbenzamida no Iugarde sulfanilamida. ES/MS m/z 385,387 (MH+).
Exemplo 12: AMsopropila-4-(6-(tiazol-2-il) quinazolin-2-ilamino) benza- mida
O composto em questão foi preparado de acordo com o esquema geral 12, abaixo:
aquoso saturado. A fase orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada, e concentrada. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa, e Iiofi- Iizado para dar o composto desejado como seu sal de ácido trifluoracético.
Esquema 11
Br 4-amino-N-isopropilbenzam 2-propanol, 90°Ç
Cl -
6-bromo-2-cloroquinazolina
Esquema 12
brometo de 2-tiazolizilco ,
O N H
<dppf)Pd(ll)CI2, THF, 120 0C
Exemplo 12
H
Ao produto do Exemplo 10 foi adicionado complexo de [1,1'- bis(difenilfosfino) ferrocenojdicloropaládio (II) com DCM (0,10 eq.) e uma solução 0,5 M de brometo de 2-tiazolila zinco em THF (3,0 eq.). A reação foi tratada com micro-ondas a 120°C por 10 minutos. A mistura foi então diluída com etila acetato e lavada com o tampão EDTA aquoso pH~9. A fase orgâ- nica ,foi ,secada em sulfato de sódio, concentrada, purificada por HPLC de fase reversa, e Iiofilizada para dar o composto desejado como seu sal de ácido trifluoracético. ES/MS m/z 390 (MH+).
Exemplo 13: 4-(6-Cianoquinazolin-2-ilamino) -/V-isopropilbenzamida O composto em questão foi preparado de acordo com o esquema geral 13, abaixo:
Esquema 13
A uma solução 0,10 M do produto do Exemplo 11 em DMF foi
adicionado cianeto de zinco (II) (4,0 eq.) e complexo de [1,1- bis(difenilfosfino) ferrocenojdicloropaládio (II) com DCM (0,10 eq.). A reação foi tratada com micro-ondas a 130 0C por 10 minutos. A mistura foi diluída com etila acetato e lavada com o tampão EDTA aquoso pH~9. A fase orgâ- 15 nica foi secada em sulfato de sódio, concentrada, purificada por HPLC de fase reversa, e Iiofilizada para dar o composto desejado como seu sal de ácido trifluoracético. ES/MS m/z 332 (MH+).
Exemplo 14: A/-(3-(6-Bromo-5-cloro-8-metoxiquinazolin-2-ilamino) -5- ((dimetilamino) metil) fenil) acetamida
O composto em questão foi preparado de acordo com o esque-
ma geral 14, abaixo: O Cl I o=l· V * OMe 1. Br2, etanol, 80 0C
2. NaOH (aq), H2O2, HOAc, HCI
3. BH3lTHF Jl JL J
4. MnO2, DCM
OMe N.
5. uréia, 170 0C
6. POCI3, 110 0C HN"
7. N-(3-amino-5-((dimetilamino)metil)- Exemplo 14 fenil)acetamina, HCI, 2-propanol, 70 0C
Etapa 1: 5-Bromo-4-cloro-7-metoxiisatin
A uma solução 0,50 M de 4-cloro-7-metoxiisatina (1,0 eq.) em etanol a 80°C foi adicionada uma solução etanólica 1,0M de bromo (2,0 eq.) durante 45 minutos. A reação foi agitada a 70°C por 14 horas e em seguida 5 concentrada. O resíduo foi redissolvido para fazer uma solução 0,20M em 10:1 acetona:água e a solução foi agitada por 45 minutos. A mistura foi con- centrada para dar o produto desejado como um sólido vermelho escuro. ES/MS m/z 292 (MH+).
Etapa 2: Ácido 2-Amino-5-bromo-6-cloro-3-metoxibenzoico 10 5-Bromo-4-cloro-7-metoxiisatina (1,0 eq.) foi suspensa em hidróxido de sódio aquoso 1,0N (10 eq.). Uma solução a 30% peróxido de hidrogênio em água (4,0 eq.) foi adicionada, e a reação foi agitada por 20 minutos à temperatura ambiente. A mistura foi resfriada para 0°C. Ácido acético glacial (10 eq.) e ácido clorídrico aquoso 3,ON (10 eq.) foram adicionados. O sólido foi recolhi- 15 do por filtração a vácuo e secado em uma secadora a vácuo para dar o pro- duto desejado. ES/MS m/z 282 (MH+).
Etapa 3: Álcool 2-Amino-5-bromo-6-cloro-3-metoxibenzílico
Análogo ao Exemplo 9, etapa 1 usando ácido 2-amino-5-bromo- 6-cloro-3-metoxibenzoico no lugar de ácido 2-amino-5-bromobenzoico. 20 ES/MS m/z 268 (MH+).
Etapa 4: 2-Amino-5-bromo-6-cloro-3-metoxibenzaldeído
Análogo ao Exemplo 9 etapa 2 usando álcool 2-amino-5-bromo- 6-cloro-3-metoxibenzílico no lugar de álcool 2-amino-5-bromobenzílico. ES/MS m/z 266 (MH+).
25 Etapa 5: 6-Bromo-5-cloro-2-hidróxi-8-metoxiquinazolina
Análogo ao Exemplo 9, etapa 3 usando 2-amino-5-bromo-6- cloro-3-metoxibenzaldeído no lugar de 2-amino-5-bromobenzaldeído. ES/MS m/z 291 (MH+).
Etapa 6: 6-Bromo-2,5-dicloro-8-metoxiquinazolina
Análogo ao Exemplo 9, etapa 4 usando 6-bromo-5-cloro-2- hidróxi-8-metoxiquinazolina no lugar de 6-bromo-2-hidroxiquinazolina. ES/MS m/z 309 (MH+).
Etapa 7: N-(3-(6-Bromo-5-cloro-8-metoxiquinazolin-2-ilamino) -5- ((dimetilamino) metil) fenil) acetamida
A uma solução 0,25M de 6-bromo-2,5-dicloro-8- 10 metoxiquinazolina em 2-propanol foram adicionados N-( 3-amino-5- ((dimetilamino) metil) fenil) acetamida (1,0 eq.) e HCI 4,OM em dioxano (1,2 eq.). A reação foi agitada a 70°C por 14 horas. A mistura foi então concen- trada e o resíduo resultante foi usado sem purificação posterior. Alternativa- mente, o material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa e Iiofilizado 15 para dar o produto desejado como seu sal de ácido trifluoracético. ES/MS m/z 480 (MH+).
Exemplo 15: 4-(8-Bromo-6-fluorquinazolin-2-ilamino) benzenossulfo- namida
O composto em questão foi preparado de acordo com o esque- ma geral 15, abaixo: Esquema 15
1. Br2, CHCI3 —:-►
2. BH3TTHF
3. Mn02/DCM
4. uréia
5. POCI3
6. RNH2ZIPA N4sfsV^5V
-—a-vy
15-3 Br
Etapa 1:
A ácido 2-amino-5-fluorbenzoico 15-1, (5 g, 32,2 mmols) em clo- rofórmio (90 mL) foi adicionada uma solução de bromo (1,82 mL, 35,4 5 mmols) em clorofórmio (10 mL) em gotas via um funila de adição. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas e LC/MS mostrou cerca de 50% de conversão do material de partida. Mais bromo (1,8 mL) foi adiciona- do à reação e esta continuou com agitação por mais 24 horas. O precipitado branco resultante foi recolhido por filtração, lavado vigorosamente com DCM 10 e secado ao ar para dar ácido 2-amino-3-bromo-5-fluorbenzoico, como seu sal de HBr. ES/MS m/z 234/236 (MH+).
Etapa 2: (2-Amino-3-bromo-5-fluorfenil) metanol
A uma suspensão 0,5M de ácido 2-amino-3-bromo-5- fluorbenzoico em THF em um banho de gelo borano (1,0M /THF, 3 eq.) foi 15 lentamente adicionado. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambi- ente por 24 horas. A mistura foi resfriada para O0C e resfriada bruscamente com MeOH e concentrada para remover o solvente. O resíduo foi recupera- do em etila acetato e a fase orgânica foi lavada com água, bicarbonato de sódio saturado, salmoura, secado em sulfato de sódio e concentrado para 20 dar um sólido amarelo com 90% de rendimento. ES/MS m/z 220/222 (MH+). 241' Etapa 3: 2-Amino-3-bromo-5-fluorbenzaldeído, 15-2
Óxido de manganês (IV) (5 eq.) foi adicionado a uma solução 0,2M de (2-amino-3-bromo-5-fluorfenil) metanol em DCM. A suspensão re- sultante foi agitada à temperatura ambiente em uma atmosfera de argônio por 12 horas.
A mistura reacional foi filtrada através de terra diatomácea e a torta de filtrado foi lavada com DCM. O filtrado combinado foi concentrado para dar um sólido de cor marrom. ES/MS m/z 218/220 (MH+).
Etapa 4: 8-Bromo-6-fluorquinazolin-2-ol 8-bromo-6-fluorquinazolin-2-ol sólido (1 eq.) e ureia (14 eq.) fo-
ram bem misturados em um balão de fundo redondo. A mistura foi aquecida até 180 0C em um banho de óleo por 2,5 horas. A mistura reacional foi res- friada para a temperatura ambiente e água foi adicionada ao balão. Filtração deu um sólido de cor amarela, que foi enxaguado com éter e secado ao ar. Rendimento: 62%. ES/MS m/z 243/245 (MH+).
Etapa 5: 8-Bromo-2-cloro-6-fluorquinazolina, 15-3
Uma suspensão 0,5M de 8-bromo-6-fluorquinazolin-2-ol em oxi- cloreto de fósforo foi aquecida até 110 0C em um banho de óleo. A suspen- são se transformou em uma solução de cor marrom em 20 minutos. Dados 20 de LCMS mostraram que a reação estava completa depois de 1 hora. O oxi- cloreto de fósforo foi removido por concentração. O resíduo foi misturado com água gelada, e o pH foi ajustado em 7 por adição de bicarbonato de sódio. A mistura reacional foi extraída com etila acetato. A fase orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, secada em sulfato de sódio e 25 concentrada para dar o produto desejado com 89% de rendimento. ES/MS m/z 261/263 (MH+).
Etapa 6:4-(8-Bromo-6-fluorquinazolin-2-ilamino) benzensulfonamida
A uma suspensão 0,4M de 8-bromo-2-cloro-6-fluorquinazolina, 15-3 em isopropanol foi adicionada 4-aminobenzenossulfonamida (1 eq.). A mistura reacional foi aquecida até 120 0C em um banho de óleo por 2 dias. LCMS mostrou que a reação estava completa naquelas condições. Etila ace- tato foi adicionado ao balão reacional e a suspensão foi agitada à temperatu- ra ambiente por 30 minutos e foi filtrada. A torta de filtrado foi enxaguada com hexano e secada a vácuo para dar o produto com 81% de rendimento. ES/MS m/z 397/399 (MH+).
Exemplo 16: A/-(3-(6-Bromoquinazolin-2-ilamino) -5-(1-metila-6-oxo-1,6- 5 dihidropiridin-3-il) ->fenil) acetamida
O composto em questão foi preparado de acordo com o esquema geral 16, abaixo:
I
Etapa 1: 5-Bromo-1-metilpiridin-2(1H) -ona
A uma suspensão 0,3M de 5-bromo-2(1H) -piridona em THF em 10 um banho de gelo foi adicionado hidreto de sódio (2,0 eq.). Depois de agitar a 0°C por 5 minutos, iodometano (4,0 eq.) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 15 horas. O solvente foi removido à pressão reduzida. O resíduo foi diluído com etila acetato e foi lavado com água, salmoura, secado em sulfato de sódio e concentrado. O composto bru- 15 to foi triturado com hexano e removido por filtração para coletar o produto desejado com 72% de rendimento. ES/MS m/z 188/190 (MH+).
Etapa 2:2-(3,5-Dinitrofenil) -4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolano
A uma solução 0,2M de 1-iodo-3,5-dinitrobenzeno em dioxano foram adicionados bis(pinacolato) diboro (1,5 eq.), Pd(dppf) 2CI2CH2CI2 (0,2 20 eq.) e carbonato de potássio secado em chama (2,0 eq.). A mistura foi pur- gada com argônio por 10 minutos e foi aquecida até 120 0C em um banho de óleo por 12 horas. A mistura reacional foi filtrada através de terra diatomá- cea, e a torta de filtro foi enxaguada com dioxano. O filtrado combinado foi concentrado para dar um resíduo. O resíduo bruto foi purificado por Biotage 25 usando 20% de etila acetato em hexano, para dar o produto desejado. A es- trutura foi confirmada pelo espectro de 1H RMN.
Etapa 3: 5-(3,5-Dinitrofenil) -1-metilpiridin-2(1H) -ona Uma mistura 0,2 M de 5-bromo-1-metilpiridin-2(1H) -ona (1,0 eq.), 2-(3,5-dinitrofenil) -4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolano (3,0 eq.), Pd(dppf) 2CI2CH2CI2 (0,1 eq.), carbonato de potássio 2,OM (1 eq.) em DME foi tratada com micro-ondas a 120 0C por 15 minutos. A mistura reacional foi 5 diluída com etila acetato, e foi lavada com água, salmoura, secada e concen- trada. O resíduo foi purificado por Biotage usando 5% MeOH in diclorometa- no (DCM). O produto foi um sólido de cor marrom com 38% de rendimento. ES/MS m/z 276 (MH+).
Etapa 4: N-(3-Amino-5-(1-metila-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il) fenil) acetamida Anidrido acético (1,0 eq.) foi adicionado a uma solução 0,06M de
5-(3,5-diaminofenil) -1-metilpiridin-2(1H) -ona (1,0 eq.), TEA (1,2 eq.) em THF em um banho de gelo. A reação foi monitorada por LCMS e estava completa em 1 hora. O solvente foi removido à pressão reduzida e o resíduo foi purificado por RP HPLC. Liofilização deu o produto como sal de TFA. ES/MS m/z 258 (MH+).
Etapa 5: N-(3-(6-Bromoquinazolin-2-ilamino) -5-(1-metila-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il) fenil) acetamida
Uma suspensão 0,08 M de 6-bromo-2-cloroquinazolina (1,0 eq.), /V-(3-amino-5-(1-metila-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il) fenil) acetamida (1,0 eq.) 20 em isopropanol foi aquecida até 120 0C em um banho de óleo por 15 horas. LCMS mostrou que a conversão estava completa naquelas condições. O solvente foi removido à pressão reduzida e o resíduo foi purificado por RP HPLC para dar o produto desejado como sal de TFA. ES/MS m/z 464/466 (MH+).
Exemplo 17: /V-(3-(6-Etinilquinazolin-2-ilamino) -5-(1-metila-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il) fenil) acetamida
O composto em questão foi preparado de acordo com o esquema geral 17, abaixo: 10
15
20
Br
Ν<γν
Exemplo 16
Esquema 17
ν*ΊΓΎ^
HN
1 · TMS acetileno JssFxempIon 2. Me4NF+
O'
N'
I
Ό
A uma mistura 0,04 M de A/-(3-(6-bromoquinazolin-2-ilamino) -5- (1-metila-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il) fenil) acetamida (do Exemplo 16) (0,08 mmol), TEA (0,4mL), Pd(dppf) 2CI2CH2CI2 (0,1 eq.), iodeto de cobre (I) (0,1 eq.), em DMF foi adicionado trimetilsililacetileno (10 eq.). A suspensão foi tratada com micro-ondas a 120 0C por 20min. A mistura reacional foi diluída com etila acetato e foi lavada com água, salmoura, secada e concentrada. O resíduo oleoso foi tratado com fluoreto de tetrametilamônio (1,0 eq.) em THF/MeOH (1:1, 0,02M) à temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi removido à pressão reduzida, e o resíduo foi diluída com etila acetato. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura, secada e concentrada. O produto bruto foi purificado por RP HPLC. Liofilização deu o produto desejado. ES/MS m/z 410 (MH+).
Exemplo 18: 2-(4-sulfamoilfenilamino) quinazolin-6-carboxilato de meti- Ia
O composto em questão foi preparado de acordo com o esque- ma geral 18, abaixo de:
Esquema 18
OHC
9 1. Fe/HOAC/EtOH O „ „ ... . lJJ
vV-OMe 2-Uréia N^^oMSJtanÉda■ PrQH
OCH,
o, N
18-1
3. POCI3
18-2
Exemplo 18
Etapa 1: 3-formila-4-aminobenzoato de Metila, 18-1
A uma mistura 1:1 de etanol e ácido acético foi adicionado meti- la-3-formi!a-4-nitrobenzoato (1 eq.) β pó de Fe (3 eq.) foi adicionado aos poucos. A redução estava completa em 1 hora. A mistura reacional foi filtra- da e em seguida concentrada e distribuída entre etila acetato e água. A ca- mada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado e secada e concentrada para dar de 3-formila-4-aminobenzoato de metila com 85 % de rendimento. ES/MS m/z 180(MH+).
Etapa 2: 2-hidroxiquinazoin-6-carboxilato de Metila
A 3-formila-4-aminobenzoato de metila, 18-1 (1 eq.) foi adiciona- da ureia (5 eq.) e a mistura foi aquecida até 145°C por 16 horas. Ao material bruto foi adicionada água e o sólido precipitado foi filtrado para dar 2- hidroxiquinazoin-6-carboxilato de metila com rendimento quantitativo. ES/MS m/z 205(MH+).
Etapa 3: Metila 2-cloroquinazoin-6-carboxilato, 18-2
A 2-hidroxiquinazoin-7-carboxilato foi adicionado POCL3 e a mis- tura foi adicionada aquecida até 100°C por 20 minutos quando a reação foi 15 até o fim. À mistura reacional foram adicionados gelo e água e o sólido pre- cipitado foi filtrado e secado em alto vácuo por uma noite para dar 2- cloroquinazoin-7-carboxilato de metila com 60% de rendimento. ES/MS m/z 223(MH+).
Etapa 4: Metila 2-(4-sulfamoilfenilamino) quinazolin-6-carboxilato A 2-cloroquinazoin-6-carboxilato de metila (1 eq.) foram adicio-
nados sulfanilamida (1 eq.) e isopropanol e a mistura foi aquecida até 90 0C por 2 horas. A reação foi até o fim. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e filtrada para dar 2-(4-sulfamoilfenila amino) quinazo- lin-7-carboxilato de metila com rendimento quantitativo. ES/MS m/z 359(MH+).
Exemplo 19: Ácido metila 2-(4-sulfamoilfenilamino) quinazolin-6- carboxílico
O composto em questão foi preparado de acordo com o esque- ma geral 19, abaixo: Esquema 19
O
HN-^N
OCH3
NaOH
Ν-^γ^γ°°2Η HN ΛΑ^
IrfiS
Li Exemplo 18
Exemplo 19 SO2NH2
SO2NH2
A metila-2-(4-sulfamoilfenila amino) quinazolin-7-carboxilato (o
composto do Exemplo 18) foram adicionados hidróxido de sódio 2N (4 eq.) e MeOH e a mistura resultante foi aquecida até 80 0C por 10 minutos. A sapo- 5 nificação foi até o fim. A mistura reacional foi concentrada e HCI 1N foi adi- cionado para precipitar ácido metila 2-(4-sulfamoilfenilamino) quinazolin-7- carboxílico como o sal de HCI com rendimento quantitativo. ES/MS m/z 344(MH+).
Exemplo 20: 4-(6-(4-Metilpiperazina-1-carbonil) quinazolin-2-ilamino- benzene sulfonamida
O composto em questão foi preparado de acordo com o esquema geral 20, abaixo:
exemplo 19) (1 eq.) foram adicionados /V-metilpiperazina, THF e diisopropile- tilamina (DIEA) (4 eq.) e HBTU (2 eq.) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por uma noite. O acoplamento foi até o fim e a mistura foi concen- trada e distribuída entre etila acetato e água. As camadas orgânicas foram concentradas e purificadas por HrLC preparatória para dar 4-(6-(4-
Esquema 20
O
SO2NH2
A ácido 2-(4-sulfamoilfenilamino) quinazolin-6-carboxílico (do metilpiperazina-1-carbonil) quinazolin-2-ilamino-benzeno sulfonamida com 50% de rendimento .ES/MS m/z IlIfMH+).
Exemplo 21: 4-(6-(1-lsobutila-1H-pirazol-4-il) quinazolin-2-ilamino) ben- zenossulfonamida
O composto em questão foi preparado de acordo com o esquema geral 21, abaixo:
Esquema 21
1. feniltrifluorometano sulfonato , NMP1 DIEA
2· ' N-
,CKr"^N
/f DME1Na2CO3
N-
Etapa 1: 2-(4-Sulfamoilfenilamino) quinazolin-6-iltrifluormetano sulfonato
A uma solução de 4-(6-hidroxiquinazolin-2-ilamino) benzenossul- 10 fonamida, 21-1 (1 eq.) em NMP foram adicionados feniltrifluormetanossulfo- nato (1,2 eq.) e DIEA (2,5 eq.) e a mistura reacional foi agitada por uma noite à temperatura ambiente. A mistura reacional foi então distribuída entre etila acetato e água. As camadas orgânicas foram lavadas com cloreto de sódio saturado e secadas e concentradas. Ao produto bruto foram adicionados 15 DCM e algumas gotas de MeOH. O sólido branco assim formado foi filtrado para dar 2-(4-sulfamoilfenilamino) quinazolin-6-iltrifluormetano sulfonato com 80% de rendimento. ES/MS m/z 447(MH+).
Etapa 2: 4-(6-(1-lsobutila-1H-pirazol-4-il) quinazolin-2-ilamino) benzenossul- fonamida
A uma solução de sulfonato de 2-(4-sulfamoíIfenilamino) quina-
zolin-7-iltrifluormetano (1 eq.) em DME foram adicionados uma solução 2M de carbonato de sódio e 1-isobutila-3-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan- 2-il) -1H-pirazol (3 eq.) e Pd(dppf) 2CI2.CH2CI2 (0,05 eq.) e a mistura foi trata- da com micro-ondas por 10 minutos a 120°C. A mistura reacional foi então distribuída entre etila acetato e água. A camada orgânica foi concentrada para dar 4-(6-(1-isobutila-1H-pirazol-4-il) quinazolin-2-ilamino) benzenossul- fonamida. ES/MSm/z. 423(MH#).
Exemplo 22: (4-(5-Clóro-6-êtinilquinazolin-2-ilamino) fenil) (morfolino) metanona
O composto em questão foi preparado de acordo com o esquema geral 22 abaixo:
Cl
Cl
AvlifLJ DCM CI^N*^^ CHCI3*
K, ^OMe
N BBr3
wcS
22-1
(Etapa 1)
22-2
CI^N
(Bapa2) H2N"3
(Bapa 3)
Cl
HN N
-TMS
Exemplo 22
Pd(Clppf)2C I2 TMAF/THF
(Etapa 5)
r?
n
feniltrifluorometano sulfonato, NMP ,DIEA
C| (Etapa 4)
Ttfn
22-4
Etapa 1: 2-Cloroquinazolin-6-ol, 22-2
À 2-cloro-6-metóxi quinazolina, 22-1 em DCM foi adicionado tri- brometo de boro (2 eq.) e a mistura foi aquecida a 40°C por 16 horas. A desproteção do éster metílico foi até o fim por LC/MS. A mistura foi concen- trada e o sólido foi filtrado e lavado com água gelada e o sólido foi secado em alto vácuo para dar 2-cloroquinazolin-6-ol. ES/MS m/z 181 (MH+).
Etapa 2: 2,5-Dicloroquinazolin-6-ol, 22-3
A 2-cloroquinazolin-6-ol, 22-2 (1 eq.) em clorofórmio foi adicio- 15 nada N-clorossuccinimida (1 eq.) e a mistura foi aquecida até 40°C por 16 horas. A reação foi até o fim para dar 2,5-dicloroquinazolin-6-ol que foi ob- servado por LC/MS e a estrutura foi confirmada por 1HRMN. A mistura foi concentrada e purifcada em sílica-gel para dar o produto. ES/MS m/z 215(MH+).
Etapa 3: 2-Cloro5-bromoquinazolin-6-ol
A 2-c!oraquinazo!in-6-o!, 22-2 (1 eq.) em clorofórmio foi adicio- nada A/-bromossuccinimida (1 eq.) e a mistura foi agitada à temperatura am- biente por 1 hora. A reação foi até o fim para dar 2-cloro5-bromoquinazolin-
6-ol que foi observado por LC/MS e a estrutura foi confirmada por 1HRMN. A mistura foi concentrada e passada através de um tampão de sílica-gel para 5 dar o produto com rendimento quantitativo. ES/MS m/z 260(MH+).
Etapa 4: (4-(5-Cloro-6-hidroxiquinazolin-2-ilamino) fenil) (morfolino) metano- na
A 2,5-dicloroquinazolin-6-ol, 22-3 (1 eq.) em isopropanol foi adi- cionada (4-aminofenil) (morfolino) metanona (1 eq.) e a mistura reacional foi aquecida até 90 0C por 1 hora. A reação chegou ao fim por LC/MS. A mistu- ra foi então concentrada e usada sem purificação posterior. ES/MS m/z 386(MH+).
Etapa 5: 5-Cloro-2-(4-(morfolina-4-carbonil) fenilamino) quinazolin-6-ila triflu- ormetanossulfonatos, 22-4 A uma solução de (4-(5-cloro-6-hidroxiquinazolin-2-ilamino) fenil)
(morfolino) metanona (1 eq.) in NMP foram adicionados feniltrifluormetanos- sulfonato (1,2 eq.) e DIEA (2,5 eq.) e a mistura reacional foi agitada por uma noite à temperatura ambiente. A mistura reacional foi então distribuída entre etila acetato e água. As camadas orgânicas foram lavadas com cloreto de 20 sódio saturado e secadas e concentradas. Ao produto bruto foram adiciona- dos cloreto de metileno e algumas gotas de MeOH. O sólido branco assim formado foi filtrado para dar trifluormetanossulfonato de 5-cloro-2-(4- (morfolina-4-carbonil) fenilamino) quinazolin-6-ila com 80% de rendimento. ES/MS m/z 517(MH+).
Etapa 6: (4-(5-Cloro-6-etinHquinazolin-2-ilamino) fenil) (morfolino) metanona A 5-cloro-2-(4-(morfolina-4-carbonil) fenilamino) quinazolin-6-ila trifluormetanossulfonato, 22-4 (1 eq.) em 4:1 DMF e TEA foram adicionados TMS acetileno (4 eq.) e iodeto de cobre (0,2 eq.) e Pd(dppf) 2CI2.CH2Cb (0,2 eq.) e a mistura foi tratada com micro-ondas por 10 minutos a 120 0C. A mis- 30 tura reacional foi então distribuída entre etila acetato e água. A camada or- gânica foi concentrada para dar (4-(5-cloro-6-((trimetilsilil) etinil) quinazolin-2- ilamino) fenil) (morfolino) metanona. ES/MS m/z 465(MH+). Ao produto bruto foram adicionados THF e fluoreto de tetrametilamônio (1 eq.) e a mistura foi agita*da« à :températura-ambiénté por 1 hora. Ela foi então distribuída entre êtila^^cetátd e-água e ^fcamada· orgânica foi concentrada e purificada por HPhC preparatória para dar (4-(5-cloro-6-etinilquinazolin-2-ilamino) fenil) (morfolino) metanona. ES/MS m/z 393(MH+).
Exemplo 23: 6-Bromo-5-flúor-N-(4-morfolinofenil) quinazolin-2-amina
O composto em questão foi preparado de acordo com o esquema geral 23 abaixo:
1. Br2/ CHCI3 -►
2. BH3-THF
3. MnO2/DCM
23-1
Esquema 23 F O
BrvVH
1^NH2
23-2
1. Uréia
2. POCh
nYybp
23-3
AmJU
H9N
HN N
Exemplo 23
XX-,
iPrOH
Etapa 1: Ácido 6-Amino-3-bromo-2-fluorbenzoico
A ácido 2-amino-6-fluorbenzoico, 23-1 (1 eq.) em clorofórmio a 0 0C bromo (1,2 eq.) foi adicionado em gotas e a mistura foi agitada à tempe- ratura ambiente por 16 horas. Formação de ácido 6-amino-3-bromo-2- fluorbenzoico (47%) foi observada por LC/MS junto com ácido 2-amino-3- 15 bromo-6-fluorbenzoico (22%) e 20% de ácido 2-amino-3,5-dibromo-6- fluorbenzoico e 9% de material de partida remanescentes. As estruturas dos isômeros foram confirmadas por 1HRMN. A mistura reacional foi concentrada e filtrada e o sólido foi lavado com clorofórmio para dar um sólido esbranqui- çado. A mistura bruta foi levada para a etapa seguinte sem purificação. 20 ES/MS m/z 235(MH+).
Etapa 2: (6-Amino-3-bromo-2-fluorfenil) metanol
À mistura bruta da etapa 1 em THF a O0C em um balão secado em chama complexo borano-THF (4 eq.) foi adicionado em gotas. A mistura foi levada para a temperatura ambiente e foi agitada por 16 horas. A forma- ção de (6-amino-3-bromo-2-fluorfenil) metanol foi observada por LC/MS. A mistura reacional foi concentrada e o produto bruto foi distribuído entre água 5 e etila acetato. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada (Na2SO4). O óleo amarelo bruto foi purificado sobre sílica-gel e a formação de (6-amino-3-bromo-2-fluorfenil) metanol foi confirmada por 1HRMN. ES/MS m/z 218(MH+).
Etapa 3: 6-Amino-3-bromo-2-fluorbenzaldeído, 23-2 A (6-amino-3-bromo-2-fluorfenil) metanol (1 eq.) em cloreto de
metileno foi adicionado dióxido de manganês (8 eq.) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. Formação de 6-amino-3-bromo-2- fluorbenzaldeído foi confirmada por LC/MS. A mistura foi então filtrada e o filtrado foi concentrado para dar 6-amino-3-bromo-2-fluorbenzaldeído. ES/MS m/z 218(MH+).
Etapa 4: 6-Bromo-5-fluorquinazolin-2-ol
A metila 6-amino-3-bromo-2-fluorbenzaldeído, 23-2 (1 eq.) foi adicionada ureia (8 eq.) e a mistura foi aquecida até 180°C por 1 hora. Ao produto bruto foi adicionada água e o sólido precipitado foi filtrado e secado a vácuo para dar 6-bromo-5-fluorquinazolin-2-ol. ES/MS m/z 242(MH+).
Etapa 5: 6-Bromo-2-cloro-5-fluorquinazolina, 23-3
A 6-bromo-5-fluorquinazolin-2-ol foi adicionado POCl3 e a mistu- ra foi adicionada aquecida até 100 0C por 2 horas quando a reação chegou ao fim. À mistura reacional foram adicionados gelo e água e o sólido precipi- tado foi filtrado e secado em alto vácuo por uma noite para dar 6-bromo-2- cloro-5-fluorquinazolina. ES/MS m/z 260(MH+).
Etapa 6: 6-Bromo-5-flúor-N-(4-morfolinofenil) quinazolin-2-amina
A uma solução de 6-bromo-2-cloro-5-fluorquinazolina, 23-3 (1 eq.) em isopropanol foi adicionada 4-morfolinoanilina (1 eq.) e a mistura foi aquecida até 90 0C por 1 hora em um tubo vedado. A SNAR chegou ao fim por LC/MS e purificação por HPLC preparatória deu 6-bromo-5-flúor-N-(4- morfolinofenil) quinazolin-2-amina com rendimento quantitativo. ES/MS m/z 403(ΜΗ+).
Exemplo 24: 6-Etinila-5-flúor-N-(4-morfolinofenil) quinazolin-2-amina
O composto em questão foi preparado de acordo com o esquema geral 24 abaixo:
Scheme 24
N^rVr ICYiY*
Pd(dppf)2CI2
0
Exemplo 23
F
Example23 TMAF/THF Y 24
O 0
A 6-bromo-5-flúor-N-(4-morfolinofenil) quinazolin-2-amina (o composto do Exemplo 20) (1 eq.) em 4:1 DMF e TEA foram adicionados TMS acetileno (4 eq.) e iodeto de cobre (0,2 eq.) e Pd(dppf) 2CI2.CH2CI2 (0,2 eq.) e a mistura 10 foi tratada com micro-ondas por 10 minutos a 120 °C. A mistura reacional foi então distribuída entre etila acetato e água. A camada orgânica foi concen- trada para dar 6-etinila-5-flúor-N-(4-morfolinofenil) quinazolin-2-amina ES/MS m/z 420(MH+). Ao produto bruto foram adicionados THF e fluoreto de tetra- metila amônio (1 eq.) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 15 hora. Ela foi então distribuída entre etila acetato e água e a camada orgânica foi concentrada e o resíduo resultante foi purificado por HPLC preparatória para dar (4-(5-cloro-6-etinilquinazolin-2-ilamino) fenil) (morfolino) metanona. ES/MS m/z 349(MH+).
Exemplo 25: W-(3-(6-Bromo-5-fluorquinazolin-2-ilamino) -5- (morfolinometil) fenil) acetamida
O composto em questão foi preparado de acordo com o esquema geral 25 abaixo: Esquema 25
F
O composto /V-(3-(6-bromo-5-fluorquinazolin-2-ilamino) -5- (morfolinometil) fenil) acetamida, foi preparado por um procedimento análogo ao Exemplo 23.
Exemplo 26: N-(3-(5-Flúor-6-(tiazol-2-il) quinazolin-2-ilamino) -5- (morfolinometil) fenil) acetamida
O composto em questão foi preparado de acordo com o esque- ma geral 26 abaixo:
Esquema 26
A A/-(3-(6-bromo-5-fluorquinazolin-2-ilamino) -5-(morfolinometil)
fenil) acetamida (do Exemplo 25) (1 eq.) foi adicionada uma solução de bro- meto de 2-tiazolilzinco em THF e a mistura foi tratada com micro-ondas a 120 0C por 10 minutos. Formação de A/-(3-(5-flúor-6-(tiazol-2-il) quinazolin-2- ilamino) -5-(morfolinometil) fenil) acetamida foi confirmada por LC/MS. Ela foi 15 então concentrada e purificada por HPLC preparatória para dar o produto. ES/MS m/z 479(MH+).
Exemplo 27: 4-(6-(Tiazol-2-il) quinazolin-2-ilamino) benzenossulfonami- da
O composto em questão foi preparado de acordo com o esquema geral 27 abaixo:
iltrifluormetano (preparado de acordo com o Exemplo 18 etapa 1) (1 eq.) em DMF foi adicionado 2-(tributilstannil) tiazol (3 eq.) e TEA (6 eq.). A mistura foi tratada com micro-ondas a 120 0C por 10 minutos. A LC/MS mostrou forma- ção da 4-(6-(tiazol-2-il) quinazolin-2-ilamino) benzenossulfonamida. A mistu-
ra bruta depois de tratamento foi então purificada por HPLC preparatória pa- ra dar 4-(6-(tiazol-2-il) quinazolin-2-ilamino) benzeno sulfonamida. ES/MS m/z 384(MH+).
Exemplo 28: 5-Cloro-/V-(4-morfolinofenil) -6-(tiazol-2-il) quinazolin-2- amina
O composto em questão foi preparado de acordo com o esque-
ma geral 28 abaixo:
Eiapa 1: õ-Cioro-2- (4-(morfoiinofeniiamino) quinazoiin-6-iitrifiuormeíano sui-
Esquema 27
Exemplo 27
O=S=O
O=S=O
1
NH2
NH2
I
5
A sulfonato de 2-(4-sulfamoilfenilamino) quinazolin-6-
Esquema 28
Cl
1. feniltrifluorometano sulfonato, NMP, DIEA
DPPF/THF
Exemplo 28 fonato
Vide Exemplo 22 para a síntese. ES/MS m/z 489,1 (MH+).
5
Etapa 2: 5-Cloro-N-(4-morfolinofenil) -6-(tiazol-2-il) quinazolin-2-
amina
Uma mistura de sulfonato de 5-cloro-2- (4-(morfolinofenilamino)
quinazolin-6-iltrifluormetano (1 eq.), brometo de 2-tiazolilzinco (5 eq., 0,5M solv. em THF)) e Pd (dppf) 2CI2.CH2CI2 (0,2 eq.) em THF foi tratada com mi- cro-ondas por 20 minutos a 120 °C. A LC-MS mostra formação de dois pro- dutos em uma proporção de 1:1. A mistura reacional foi concentrada e purifi- 10 cada por HPLC semipreparatória para dar 5-cloro-N-(4-morfolinofenil) -6- (tiazol-2-il) quinazolin-2-amina com 25% de rendimento. ES/MS m/z 424,1 (MH+).
morfolinofenil) -5,6-di (tiazol-2-il) quinazolin-2-amina. ES/MS m/z 473,0(MH+).
Exemplo 29: N-(3-(6-Bromoquinazolin-2-ilamino) -5-(morfolinometil) fe- nil) acetamida
O composto em questão foi preparado de acordo com o esquema geral 29 abaixo:
Esquema 29
(morfolinometil) fenil) acetamida, foi preparado por uma síntese análoga à- quela usada no Exemplo 9. ES/MS m/z 456,0 (MH+).
Exemplo 30: N-(3-(6-(1H-Pirazol-4-il) quinazolin-2-ilamino) -5-
I 25 (morfolinometil) fenil) acetamida
O segundo produto da reação foi identificado como: N-(4-
1. BH3, THF
2. MnO2. DCM
3. uréia , 170 0C
4. POCI3, 110 0C
5. A/-(3-amíno-5-(morfolino) metil)fenil)acetamina
H
Exemplo 29
O composto, A/-(3-(6-bromoquinazolin-2-ilamino) -5-
O composto em questão foi preparado de acordo com o esque- 10
15
ma geral 30 abaixo:
Esquema 30
0 JtL-C
DME, Na2CO3
Λ
Exemplo 29
O
Λ
Exemplo 30
A uma solução de A/-(3-(6-bromoquinazolin-2-ilamino) -5- (morfolinometil) fenil) acetamida (do Exemplo 29) (1 eq.) em DME foi adicio- nada uma solução 2M de carbonato de sódio e 4-(4,4,5,5,-tetrametila-1,3,2- dioxaborolan-2-il) -1H-pirazol (3 eq.) e Pd (dppf) 2CI2.CH2CI2 (0,05 eq.) e a mistura foi tratada com micro-ondas por 10 minutos a 120 °C. A mistura rea- cional foi então distribuída entre etila acetato e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada, concentrada e purificada por HPLC semipre- paratória para dar A/-(3-(6-(1H-pirazol-4-il) quinazolin-2-ilamino) -5- (morfolinometil) fenil) acetamida; 25% de rendimento. ES/MS m/z 444,3 (MH+). A/-(3-(morfolinometil) -5-(quinazolin-2-ilamino) fenil) acetamida foi iso- lada como produto secundário. ES/MS m/z 378,2 (MH+).
Exemplo 31: A/-(3-(6-Bromoquinazolin-2-ilamino) -5-iodofenil) acetamida O composto em questão foi preparado de acordo com o esquema geral 31 abaixo:
Esquema 31
Br
IPA
Ν-γ-γ
0 Exemplo 31
H
Exemplo 31
Uma mistura de 6-bromo-2-cloroquinazolina, 31-1 (1 eq.) e N- (3-amino-5- noite. O produto foi precipitado em uma mistura reaciona!. O precipitado foi filtrado, lavado e secado a vácuo para dar o produto puro como um sólido amarelo com 99% de rendimento. ES/MS.m/z 482,9(MH+).
Exemplo 32: A/-(3-(6-Bromoquinazolin-2-ilamino) -5-(piridina-3-il) fenil) acetamida; e
Exemplo 33: /V-(3-(Piridin-3-il) -5-(6-(piridin-3-il) quinazolin-2-ilamino) fenil) acetamida
Os compostos em questão foram preparados de acordo com o esquema geral 32/33, abaixo:
O
H
Exemplo 31 Exemplo 32 Exemplo 33
Ao composto do Exemplo 26 (1 eq.) em DME foi adicionada uma solução 2M de carbonato de sódio, ácido 3-piridila borônico (2 eq.) e Pd(dppf) 2CI2.CH2CI2 (0,05 eq.) e a mistura foi tratada com micro-ondas por 10 10 minutos a 120°C. LC-MS mostra formação de dois produtos. A mistura reacional foi então distribuída entre etila acetato e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada, concentrada e purificada por HPLC semi- preparatória para dar A/-(3-(6-bromoquinazolin-2-ilamino) -5-(piridina-3-il) fenil) acetamida com 60% de rendimento. ES/MS m/z 434,1 (MH+).
O segundo produto desta reação (Exemplo 33), foi identificado
como: A/-(3-(piridin-3-il) -5-(6-(piridin-3-il) quinazolin-2-ilamino) fenil) aceta- mida. ES/MS m/z 433,2 (MH+).
Exemplo 34: A/-(3-(6-Etiniliquinazolin-2-ilamino) -5-(piridina-3-il) fenil) acetamida
O composto em questão foi preparado de acordo com o esque-
ma geral 34 abaixo: .Esquema 34
1. TMS- acetileno DPPF/Cul /TEA/DMF
Exemplo 32 -► o
2. TMAF / THF X N ^
À /V-(3-(6-bromoquinazolin-2-ilamino) -5-(piridina-3-il) fenil) ace- tamida (1 eq.) em 4:1 DMF e TEA foram adicionados TMS acetileno (4 eq.) e iodeto de cobre (0,2 eq.) e Pd(dppf) 2CI2.CH2CI2 (0,2 eq.) e a mistura foi tra- 5 tada com micro-ondas por 10 minutos a 120 °C. A mistura reacional foi então distribuída entre etila acetato e água. A camada orgânica foi concentrada para dar /V-(3-(piridina-3-il) -5-(6-((trimetilsilil) etinil) quinazolin-2-ilamino) fe- nil) acetamida. ES/MS m/z 452,1 (MH+). Ao produto bruto foram adicionados THF e fluoreto de tetrametila amônio (1 eq.) e a mistura foi agitada à tempe- 10 ratura ambiente por 1 hora. Ela foi então entre etila acetato e água e a ca- mada orgânica foi concentrada e purificada por HPLC semipreparatória para dar /V-(3-(6-etinilyquinazolin-2-ilamino) -5-(piridina-3-il) fenil) acetamida. ES/MS m/z 380,1 (MH+).
Exemplo 35: 4-(6,7-Dimetoxiquinazolin-2-ilamino) benzenossulfonamida
O composto em questão foi preparado de acordo com o esquema geral 35 abaixo:
1. Fe/ NH4CI 4-aminobenzene-
2. urea ^ Ί Ί sulfonamide /IPA HN N^O
O2N O Example 35
35-1 35-2
Etapa 1: 2-Amino-4,5-dimetoxibenzaldeído
A uma solução de 4, 5-dimetóxi-2-nitrobenzaldeído (1 eq.) em etanol e água (2:1) foi adicionado cloreto de amônio (10 eq.). A solução foi aquecida a 90°C seguido da adição de pó de ferro (4 eq.) aos poucos. A mistura reacional foi aquecida a 90°C por 30 minutos, resfriada, diluída com DCM e filtrada através de terra diaíomácea. A camada orgânica foi separada da camada aquosa, Iciyada com salmoura e secada em sulfato de sódio, fil- trada, concentrada, e secada a vácuo para dar o produto com 93% de rendi- mento.. ES/MS m/z 182,1 (MH+).
Etapa 2: 6,7-Dimetoxiquinazolin-2-ol Uma mistura de 2-amino-4, 5-dimetoxibenzaldeído (1 eq.) (obti-
do na Etapa 1) e ureia (15 equiv.) foi aquecida até 175°C com agitação vigo- rosa por 2 horas. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e água foi adicionada. Formou-se um precipitado sólido que foi recolhido por filtra- ção, e secado ao ar para dar 6,7-dimetoxiquinazolin-2-ol como um sólido castanho com 40% de rendimento. ES/MS m/z 207,0 (MH+).
Etapa 3: 2-Cloro-6, 7-dimetoxiquinazolina, 35-2
O 6,7-dimetoxiquinazolin-2-ol bruto foi aquecido em oxicloreto de fósforo pu- ro (POCI3) a 110°C por 2 horas. A mistura resultante foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada a vácuo até quase a secura. Água ge- 15 Iada foi adicionada e o pH foi ajustado em ~6 usando bicarbonato de sódio. Extração com DCM seguida de secagem com sulfato de sódio e concentra- ção a vácuo deram 2-cloro-6, 7-dimetoxiquinazolina como um sólido casta- nho. ES/MS m/z 225,0 (MH+).
Etapa 4: 4-(6,7-Dimetoxiquinazolin-2-ilamino) benzenossulfonamida Uma mistura de 2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (1 eq.) e 4-
aminobenzenossulfonamida (1 eq.) em isopropanol foi aquecida a 90°C por
16 horas. O produto precipitou na mistura reacional, e foi separado por filtra- ção, lavado e secado para dar o produto puro como um sólido amarelo com 87% de rendimento. ES/MS m/z 361,0 (MH+).
Exemplo 47: 4-(6-Bromo-7-metoxiquinazolin-2-ilamino) benzenossulfo- namida
O composto em questão foi preparado de acordo com o esquema geral 36 abaixo: Esguerna 36
36-4
Etapa 1:4-metóxi-2-nitrobenzoato de Metila
A uma solução 0,4M gelada de ácido 4-metóxi-2-nitrobenzoico 36-1, em THF foi adicionada TEA (6,0 eq.), seguida da adição de dimetila 5 sulfato (4,0 eq.). A mistura resultante foi agitada a 0 0C por 1 hora, e em se- guida à temperatura ambiente por uma noite. LCMS mostrou cerca de 90% de conversão no produto. O solvente foi removido à pressão reduzida. O resíduo resultante foi diluído com etila acetato e em seguida lavado seqüen- cialmente com bicarbonato de sódio saturado e salmoura, e em seguida se- 10 cado em sulfato de sódio. Concentração da solução seca deu o produto de- sejado como um sólido esbranquiçado com 94% de rendimento. A estrutura do produto foi confirmada por espectro de RMN protônica.
Etapa 2: 2-amino-4-metoxibenzoato, 36-2 de Metila
A uma solução 0,4M de 4-metóxi-2-nitrobenzoato de metila em 15 DMF em um banho de gelo foi adicionado cloreto de estanho (II) dihidratado (7,0 eq.). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por uma noite, e em seguida diluída com etila acetato (40mL etila acetato para cada mM do nitro composto). TEA (14 eq.) foi adicionado, e a suspensão branca resultante foi agitada por 1 hora, e em seguida foi filtrada. A torta de filtrado foi enxaguada 20 com etila acetato. A fase orgânica combinada foi lavada com água e em se- guida salmoura, e foi então secada em sulfato de sódio. Concentração da fase orgânica seca deu o produto desejado com 95% de rendimento. ES/MS m/z 182 (MH+).
Etapa 3: 2-amino-5-bromo-4-metoxibenzoato de Metila A uma solução 0.06M de 2-amino-4-metoxibenzoato de metila.' 36-2, em clorofórmio bromo (1,0eq como uma solução 0,05M em clorofór- mio) foi adicionado via um funila de adição. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Dados de LCMS mostraram que a reação de bromação prosseguiu até cerca de 72% de conversão. O precipitado 5 branco resultante foi recolhido por filtração, lavado abundantemente com DCM e em seguida secado ao ar para dar 2-amino-5-bromo-4- metoxibenzoato de metila como seu sal de HBr. Rendimento: 70%. ES/MS m/z 260/262 (MH+).
Etapa 4: (2-Amino-5-bromo-4-metoxifenil) metanol A uma suspensão 0,25M de 2-amino-5-bromo-4-metoxibenzoato
de metila em THF em um banho de gelo borano foi adicionado lentamente (4,5eq como uma solução 1,0M em THF). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 48 horas. A mistura foi então resfriada para 0°C, resfriada bruscamente com MeOH e concentrada para remover o solvente. 15 O resíduo resultante foi dissolvido em etila acetato e a fase orgânica resul- tante foi lavada com água, e em seguida salmoura, e em seguida secada em sulfato de sódio e concentrada para dar (2-amino-5-bromo-4-metoxifenil) metanol, como um óleo de cor marrom. ES/MS m/z 214/216 (MH+).
Etapa 5: 2-Amino-5-bromo-4-metoxibenzaldeído, 36-3 Óxido de manganês (IV) (8 eq.) foi adicionado a uma solução
0,22M de (2-amino-5-bromo-4-metoxifenil) metanol em DCM. A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente em uma atmosfera de argônio por 12 horas. A mistura reacional foi então filtrada através de terra diatomá- cea e a torta de filtrado resultante foi lavada com DCM. O filtrado combinado 25 foi concentrado para dar o produto como um sólido de cor marrom com 67% de rendimento. ES/MS m/z 230/232 (MH+).
Etapa 6: 6-Bromo-7-metoxiquinazolin-2-ol
Uma mistura de 2-amino-5-bromo-4-metoxibenzaldeído, 36-3, (1 eq.) e ureia (14 eq.) foi aquecida até 180 0C em um banho de óleo em uma atmosfera de argônio por 2 horas. Água foi adicionada depois de resfriamen- to para a temperatura ambiente. O sólido foi recolhido por filtração e secado ao ar para dar o produto com 90% de rendimento. ES/MS m/z 255/257 (MH+).
Etapa 7: 6-Bromo-2-cloro-7-metoxiquinazolina, 36-4
Uma suspensão 0,5M de 6-bromo-7-metoxiquinazolin-2-ol em oxicloreto de fósforo foi aquecida até 110 0C em um banho de óleo por 3 ho- 5 ras. A mistura foi então resfriada para a temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos à pressão reduzida. O resíduo resultante foi triturado com água gelada. O sólido resultante foi recolhido por filtração e secado ao ar para dar o produto com 55% de rendimento. ES/MS m/z 273/275 (MH+). Etapa 8: 4-(6-Bromo-7-metoxiquinazolin-2-ilamino) benzenossulfonamida 10 A uma solução de 50 mg de 36-4 em 2-propanol (1 mL) foi adi-
cionada sulfanilamida (1,0 eq.). A reação foi agitada a 90 0C por 18 horas. O cloridrato foi recolhido por filtração a vácuo e secado ao ar para dar um ma- terial bruto que pode ser usado para modificações químicas posteriores. O material bruto foi obtido por purificação por HPLC. ES/MS m/z 409/411 (MH+).
Exemplo 68: /V-(2-(4-Sulfamoilfenilamino) quinazolin-6-il) acetamida
O composto em questão foi preparado de acordo com o esquema geral 37 abaixo:
Esquema 37
H N
Etapa 1: terc-butilcarbamato de 2-(4-Sulfamoilfenilamino) quinazofin-6-ila
A ácido 2-(4-sulfamoilfenilamino) quinazolina-6-carboxílico (1 eq.) (preparado como no Exemplo 19) em tolueno foram adicionados difenil- fosforilazida (DPPA) (1,2 eq.), ter-butanol (10 eq.) e TEA (2 eq.). A mistura resultante foi aquecida até 70°C por 30 minutos, e em seguida aquecida ain- 25 da até 100°C e mantida a 100°C por uma noite. A mistura reacional foi então concentrada e o resíduo resultante foi purificado por HPLC semipreparatória 5
10
15
para dar o produto puro.
Etapa 2: 4-(6-Aminoquinazolin-2-ilamino) benzenossulfonamida, 37-1 Uma solução de terc-butilcarbamato de 2-(4-sulfamoilfenilamino) quinazolin- 6-ila em 30% de TFA / DCM foi agitada à temperatura ambiente por 30 minu- tos. O solvente foi então evaporado, e o resíduo bruto resultante foi purifica- do por HPLC semipreparatória para dar o produto.
Etapa 3: N-(2-(4-Sulfamoilfenilamino) quinazolin-6-il) acetamida A uma solução de 4-(6-aminoquinazolin-2-ilamino) benzenossulfonamida,
37-1. (1 eq.) em THF foram adicionados ácido acético (5 eq.), HBTU (4 eq.) e DIEA (10 eq.). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 48 horas. A reação não fica completa. A mistura reacional foi diluída com etila acetato e a mistura diluída resultante foi lavada com água, e em segui- da salmoura e em seguida foi secada em sulfato de sódio. A mistura seca foi filtrada, e em seguida concentrada. O concentrado foi purificado por HPLC semipreparatória para dar A/-(2-(4-sulfamoilfenilamino) quinazolin-6-il) ace- tamida.
Exemplo 135: /V-(3-(6-Bromo-8-fluorquinazolin-2-ilamino) -5- ((dimetilamino) metil) fenil) acetamida
O composto em questão foi preparado de acordo com o esquema geral 38 abaixo:
Esquema 38 Etapa 1: Ácido 2-Amino-5-bromo-3-fluorber>zoico
A uma suspensão de ácido 2-amino-3-fluorbenzoico, 38-1, (5 g, 32,2 mmols) em clorofórmio (200 ml_) foi adicionada em gotas uma solução de bromo (1,1 equiv.) em clorofórmio (125 mL). A mistura foi agitada à tem- 5 peratura ambiente por 16 horas. O sólido branco resultante foi recolhido por filtração e lavado vigorosamente com DCM até o filtrado ficar incolor. O sóli- do foi secado ao ar para dar 9,6 g de um pó branco como o sal de HBr de ácido 2-amino-5-bromo-3-fluorbenzoico (95% de rendimento). ES/MS m/z 234/236 (MH+).
Etapa 2:
Ao intermediário acima (30,6 mmols) em THF (100 mL) a 0°C foi adicionada uma solução do complexo de boro-THF (1 M em THF, 129 mL, 4 equiv.). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 40 ho- ras. O solvente foi removido a vácuo e o excesso de reagente foi resfriado 15 bruscamente pela lenta adição de água (30 mL). O pH (~3) da mistura resfri- ada bruscamente foi ajustado em pH 7 pela adição de bicarbonato de sódio (sat. aq.). A mistura foi então extraída com DCM. Os extratos orgânicos fo- ram combinados, lavados com salmoura, secados com sulfato de sódio e concentrados para dar um material bruto como um sólido branco. ES/MS m/z 20 220/222 (MH+).
Etapa 3: 2-Amino-5-bromo-3-fluorfenil) metanol
Ao intermediário acima (30,6 mmols) em DCM (450 mL) foi adi- cionado dióxido de manganês (MnO2, 22 g, 258 mmols). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente em uma atmosfera de argônio por 18 25 horas. A mistura foi então filtrada através de terra diatomácea e lavada vigo- rosamente com DCM. O filtrado foi então concentrado a vácuo para dar o produto bruto (2-amino-5-bromo-3-fluorfenil) metanol (5,6 g) que foi usado na etapa seguinte sem purificação posterior. ES/MS m/z 218/220 (MH+).
Etapa 4: 2-Hidroxiquinazolina Uma mistura de (2-amino-5-bromo-3-fluorfenil) metanol (5,6 g,
23,7 mmols, obtido na Etapa 3) e ureia (21 g, 15 equiv.) foi aquecida até 175°C com agitação vigorosa por 15 minutos. A reação foi então resfriada para a temperatura arnbiente e água foi adicionada. Formou-se um precipi- tado solido que foi recolhido por filtração e secado ao ar para dar 2- hidroxiquínazolina como um sólido castanho-claro.
Etapa 5: 6-Bromo-2-cloro-8-fluorquinazolina, 38-2 5 Ao material bruto acima foi adicionado oxicloreto de fósforo
(POCI3, 20 mL) e esta mistura foi aquecida até 1100C por 30 minutos. A mis- tura foi então resfriada para a temperatura ambiente e concentrada a vácuo até quase a secura. Água gelada foi adicionada ao concentrado e o pH da mistura resultante foi ajustado em ~6 usando bicarbonato de sódio. A mistu- 10 ra de pH ajustado foi extraída com DCM. O extrato foi secado com sulfato de sódio e concentrado a vácuo para dar o produto desejado, 6-bromo-2-cloro- 8-fluorquinazolina, como um pó castanho-claro (1,63 g).
Etapa 6: N-(3-(6-Bromo-8-fluorquinazolin-2-ilamino) -5-((dimetHamino) metil) fenil) acetamida
Uma mistura de 6-bromo-2-cloro-8-fluorquinazolina, 38-2, N-(3-
amino-5-((dimetilamino) metil) fenil) acetamida (1 equiv.) e HCI em dioxano (1 equiv.) em isopropanol (2,5 mL) foi aquecida até 75°C por 16 horas. A mistura resultante foi diluída com água, lavada com etila acetato para remo- ver as impurezas orgânicas, teve a porção aquosa basificada com bicarbo- 20 nato de sódio (aq.) até pH 9, e em seguida salmoura foi adicionada. A solu- ção aquosa basificada foi extraída com clorofórmio (3X). Os extratos orgâni- cos foram combinados, lavados com salmoura, secados com sulfato de só- dio e concentrados para dar um material bruto que foi purificado por HPLC. Exemplo 139: A/-(3-((Dimetilamino) metil) -5-(6-etinila-8-fluorquinazolin- 25 2-ilamino) fenil) acetamida
O composto em questão foi preparado de acordo com o esquema geral 39 abaixo: Esquema 39
1. TMS-acetileno Br CuI, PdC12(dppf)2
TEA, DMF
2. THF, TMAF
Exemplo 139
Uma mistura de /V-(3-(6-bromo-8-fluorquinazolin-2-ilamino) -5- ((dimetilamino) metil) fenil) acetamida, (do Exemplo 135), etiniltrimetilsilano, 5 iodeto de cobre (I), 1,1 '-bis(difenilfosfino) ferrocenodicloro paládio (II), TEA e DMF, preparada de acordo com a mesma estequiometria que aquela em- pregada na reação do Exemplo 7, etapa 1, é tratada com micro-ondas a 120°C por 8 minutos. A mistura resultante é diluída com etila acetato, lavada com água e salmoura, secada com sulfato de sódio e concentrada para dar 10 um resíduo bruto.
Etapa 2: N-(3-(8-Flúor-6-etinilquinazolin-2-ilamino) -5-((dimetilamino) metil) fenil) acetamida (Exemplo 139)
Ao intermediário da Etapa 1 são adicionados THF, 2-propanol e fluoreto de tetrametilamônio, de acordo com a mesma estequiometria que 15 aquela empregada na reação do Exemplo 7, etapa 2. A mistura é agitada à temperatura ambiente por 20 minutos. A mistura resultante é diluída com água e extraída com etila acetato (3X). Os extratos orgânicos são combina- dos, lavados com salmoura, secados com sulfato de sódio e concentrados para dar um material bruto que é purificado por HPLC para dar o composto 20 do título.
Exemplo 216: N-(3-(6-etinila-8-(piperidin-4-ilóxi) quinazolm-2-ilamino) -5- (pirimidin-5-il) fenil) acetamida
1. PPh3, DEAD, N-terc-butil 4-hidróxi-1-piperidina carboxilato,
THF
2. 3-acetamina-5-pirimidina-5-ilanilina, 2-propanol, 100 C
3. TMS-acetamina, (dppf)PD(ll)CI2, Cul, DMF, TEA, 100 C
4. TFA. DCM
k/NH
Etaps
'0 'N'
PíGpâíaÇaG de 2, G-dibíomo -8-(N-8oc-pípendin-4-ilóxi) quinazolina A uma solução 0,30M de trifenilfosfina (2,0 eq.) em THF foi adi- cionado dietilazodiçarboxilato (2,0 eq.). A mistura foi agitada por 15 minutos à temperatura ambiente. Carboxilato de N-Terc-butila-4-Hidróxi-1-piperidina (4,0 eq.) foi adicionado. A mistura foi agitada 15 minutos à temperatura am- 5 biente. 2,6-Dibromo-8-hidroxiquinazolina (1,0 eq.) foi adicionada. A mistura foi agitada por mais 24 horas. A mistura bruta foi concentrada, purificada por cromatografia por instantânea (2:1 hexanos:EtOAc), e concentrada para dar o produto desejado.
Etapa 2. Deslocamento A uma solução 0,30M de 2,6-dibromo-8-(N-Boc-piperidin-4-ilóxi)
quinazolina em 2-propanol foi adicionada 3-acetamido-5-pirimidin-5-ilanilina (1,0 eq.). A reação foi agitada a 100 0C por 14 horas. A mistura bruta foi concentrada e usada sem purificação posterior.
Etapa 3. Sonogashira & dessililação O produto da Etapa 2 foi tratado de maneira análoga ao Exemplo 281 etapa 2 e levado para a Etapa 4 sem purificação.
Etapa 4. Desproteção
O produto da Etapa 3 foi dissolvido em 1:1 DCM:TFA suficiente para fazer uma solução 0,20M. A mistura foi agitada por 30 minutos à tem- peratura ambiente e concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa e Iiofilizado para dar o produto desejado como seu sal de ácido trifluoracético. ES/MS m/z 480 (MH+).
Exemplo 220: 3-morfolino-5-(8-(piperidin-4-ilóxi) -6-(1H-pirazol-4-il) qui- nazolin-2-ilamino) benzamida
1. 3-carboxamido-5-morfolinoanilina, 2-propanol, 100C -►
2. N-Boc-pirazole-4-pinacol éster de ácido de N-Boc- pirazol- 4-borômico, (dppf)(ll) CI2, DME1 Na2C03 120 C
3. TFA, DMC
Etapa 1. Deslocamento
A uma solução 0,30M do produto do Exemplo 283 etapa 1 em 2- propanol foi adicionada 3-carboxamido-5-morfolinoanilina (1,0 eq.). A reação 10
15
foi agitada a 100 °Ç por 14 horas. A mistura bruta foi concentrada e usada sem purificação posterior.
Etapa 2. Suzuki
A uma solução 0,1 OM do produto da Etapa 1 (1,0 eq.) em DME foram adicionados pinacol éster do ácido N-Boc-pirazol-4-borônico (4,0 eq.), complexo de [1,1 '-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio (II) com DCM (0,10 eq.), e carbonato de sódio aquoso 2,OM (5,0 eq.). A reação foi tratada com micro-ondas a 120 C por 10 minutos. A mistura foi diluída com THF, filtrada, concentrada, e levada para a Etapa 4 sem purificação.
Etapa 3. Desproteção
O produto da Etapa 2 foi dissolvidoem 1:1 DCM:TFA suficiente para fazer uma solução 0,20M. A mistura foi agitada por 30 minutos à temperatura am- biente e concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC de fase rever- sa e Iiofilizado para dar o produto desejado como seu sal de ácido trifluora- cético. ES/MS m/z 515 (MH+).
Exemplo 229: 3-morfolino-5-(8-(piperidin-4-ilóxi) -6-(tiazol-2-il) quinazo- lin-2-ilamino) benzamida
Etapa 1. Negishi
Ao produto do Exemplo 284 etapa 1 foram adicionados cianeto 20 de zinco (II) (4,0 eq.) e complexo de [1,1 '-bis(difenilfosfino) ferroce- no]dicloropaládio (II) com DCM (0,10 eq.). A reação foi tratada com micro- ondas a 130 0C por 10 minutos. A mistura foi diluída com etila acetato e la- vada com o tampão EDTA aquoso pH~9. A fase orgânica foi secada em sul- fato de sódio, e concentrada para dar o produto desejado.
Etapa 2. Desproteção
O produto da Etapa 1 foi dissolvida em 1:1 DCM:TFA suficiente para fazer uma solução 0,20M. A mistura foi agitada por 30 minutos à tem- peratura ambiente e concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa e Iiofilizado para dar o produto desejado como seu sal de ácido trifluoracético. ES/MS m/z 532 (MH+).
Exemplo 459: 6-etinila-N-(3-(1-metila-1H-pirazol-4-il) -5-(2-(pirrolidin-1-il) etóxi) fenil) quinazolin-2-amina
O composto em questão foi preparado de acordo com o esquema geral, a- baixo:
Br
Si;
Etapa 1: 3-amino-5-(1-metila-1H-pirazol-4-il) fenol
Ao material de partida bruto 3-(1-metila-1H-pirazol-4-il) -5- 10 nitrofenol (7,04g, 32 mmols) foram adicionados 10% de Pd sobre carvão (2,1 g, 30% em peso) em uma atmosfera de argônio. Em uma atmosfera de argônio com um seringa adicionar cautelosamente 95 ml metanol. A esta mistura reacional foi adicionado um balão de hidrogênio e foi esvaziado e enchido novamente 6 vezes. A reação foi agitada à temperatura ambiente 15 por 22 horas ou até estar completa por LC. À mistura reacional adicionar etila acetato e em uma atmosfera de argônio filtrar através de celite e lavar com uma solução 1:1 de etiia acetato e metanoi. O filtrado foi concentrado à pressão reduzida para dar 3-amino-5-(1-metila-1 H-pirazol-4-il) fenol, como um material bruto (8,0 gramas). ES/MS m/z 190(MH+).
Etapa 2: 3-(6-bromonaftalen-2-ilamino) -5-(1 -metila-1 H-pirazol-4-il) fenol
À mistura reacional de 3-amino-5-(1-metila-1 H-pirazol-4-il) fenol 5 (2,6 g, 13,68 mmols) em 20 ml de dioxano foram adicionados 6-bromo-2- cloroquinazolina (1,75g, 7,20 mmols) e ácido acético (1,73 ml, 28,8mmols). A solução reacional foi agitada a 95-100°C por 60 horas ou até ficar completa por LCMS. À mistura reacional bruta adicionar 30 ml de dioxano, deixar es- friar, remover os sólidos por filtração e concentrar o filtrado (produto). O re- 10 síduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel e concen- trado a vácuo para dar 3-(6-bromonaftalen-2-ilamino) -5-(1-metila-1 H-pirazol-
4-il) fenol, (1,13 gramas). ES/MS m/z 396/398(MH+). Mais uma purificação pode ser feita por HPLC preparatória e Iiofilizado para fazer um sal de TFA. Etapa 3: 3-(1-metila-1 H-pirazol-4-il) -5-(6-((trimetilsilH) etinil) quinazolin-2- ilamino) fenol
À mistura reacional de 3-(6-bromonaftalen-2-ilamino) -5-(1- metila-1 H-pirazol-4-il) fenol (1,13 g, 2,85 mmols) em 7 ml de DMF foram adi- ciondos Pd(dppf) 2CI2(232 mg, 0,28 mmol), Cul (119 mg, 0,622 mmol), etinil- trimetilsilano (838 mg, 8,55 mmols) e por fim adicionar N-etila-N- 20 isopropilpropan-2-amina (DIPEA) (1,5 ml, 8,55 mmols). Esta mistura reacio- nal foi agitada a 95°C por 1 hora ou até ficar completa por LCMS. Concentrar para remover a maior parte da DMF, adicionar 350ml de etila acetato, 75 ml de bicarbonato de sódio saturado e agitar brevemente. A mistura formou uma emulsão que foi filtrada atra'vetores de expressão de celite e purgada 25 com 100 ml de etila acetato. A camada orgânica foi extraída e lavada com água, NaCI saturado, secada com Na2SO4, filtrada através de um tampão de sílica-gel 2"x 3", purgada com etila acetato e concentrada a vácuo para dar
3-(1-metila-1 H-pirazol-4-il) -5-(6-((trimetilsilil) etinil) quinazolin-2-ilamino) fe- nol, (1,20 gramas). ES/MS m/z 414(MH+).
Etapa 4: N-(3-(1-metila-1 H-pirazol-4-il) -5-(2-(pirrolidin-1-il) etóxi) fenil) -6- ((trimetilsilil) etinil) quinazolin-2-amina À mistura reacional de trifenila fosfina (32 mg, 0,12mmol) em 0,5 ml de THF adicionar 2-(pirrolidin-1-i!)^etanol (17,3 mg, 0,15 mmol), e em se- guida adicionar DEAD (21 mg, 0,12 mmol) e agitar à temperatura ambiente por 10 minutos. A mistura reacional acima foi adicionada a 3-(1 -metila-1 H- 5 pirazol-4-il) -5-(6-((trimetilsilil) etinil) quinazolin-2-ilamino) fenol (24,8 mg, 0,06 mmol) e agitada à temperatura ambiente por 20 horas ou até ficar com- pleta por LCMS. A mistura reacional foi concentrada à pressão reduzida para dar N-(3-(1-metila-1 H-pirazol-4-il) -5-(2-(pirrolidin-1-il) etóxi) fenil) -6- ((trimetilsilil) etinil) quinazolin-2-amina como um resíduo bruto usado na eta- 10 pa seguinte. ES/MS m/z 511 (MH+).
Etapa 5: 6-etinila-N-(3-(1-metila-1 H-pirazol-4-il) -5-(2-(pirrolidin-1-il) etóxi) fenil) quinazolin-2-amina
À mistura reacional bruta de N-(3-(1-metila-1 H-pirazol-4-il) -5-(2- (pirrolidin-1-il) etóxi) fenil) -6-((trimetilsilil) etinil) quinazolin-2-amina (0,06 15 mmol) em 1ml de DMF foi adicionado NaOH 6M (0,06 ml, 0,36mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos e verificada por LCMS. Se a desproteção não estiver completa adicionar mais NaOH 6 M e verificar novamente em 10 minutos. A mistura reacional bruta foi filtrada, pu- rificada por HPLC preparatória e Iiofilizada para dar 6-etinila-N-(3-(1-metila- 20 1 H-pirazol-4-il) -5-(2-(pirrolidin-1-il) etóxi) fenil) quinazolin-2-amina como sal de TFA (4,4 mg). ES/MS m/z 439(MH+).
Exemplo 536: 6-etinila-N-(3-(1 -metila-1 H-pirazol-4-il) -5-(piridin-2- ilmetóxi) fenil) quinazolin-2-amina
O composto em questão foi preparado de acordo com o esquema geral, a- baixo:
Etapa 1: N-(3-(1 -metila-1 H-pirazol-4-il) -5-(piridin-2-ilmetóxi) fenil) -6- ((trimetilsilil) etinil) quinazolin-2-amina À mistura reacional de 3-(1 -metila-1 H-pirazol-4-il) -5-(6- ((trimetilsilil) etinil)''quinãzbÍin-'2-ilãmÍnd) fenol (24,8 mg, 0,06 mmol) em 0,4 mrdè flÍF adicionar pindin-2-ilrnetanol (16,5, 0,15 mmol), trifenila fosfina (32 mg, 0,12mmol) e em seguida DEAD (21 mg, 0,12 mmol) por último. A mistu- 5 ra reacional foi agitada à temperatura ambiente por 20 horas ou até ficar completa por LCMS. Se a reação não estiver completa adicionar mais DEAD (10,5mg, 0,06 mol) e agitar à temperatura ambiente 1 a 2 horas. A mistura reacional foi concentrada à pressão reduzida para dar N-(3-(1-metila-1 H- pirazol-4-il) -5-(piridin-2-ilmetóxi) fenil) -6-((trimetilsilil) etinil) quinazolin-2- 10 amina como um resíduo bruto usado na etapa seguinte. ES/MS m/z 505(MH+).
Etapa 2: 6-etinila-N-(3-(1-metila-1 H-pirazol-4-il) -5-(piridin-2-ilmetóxi) fenil) quinazolin-2-amina
À mistura reacional bruta de N-(3-(1-metila-1 H-pirazol-4-il) -5- 15 (piridin-2-ilmetóxi) fenil) -6-((trimetilsilil) etinil) quinazolin-2-amina (0,06 mmol) em 1,2 ml de DMF foi NaOH adicionado 6M (0,125 ml, 0,75 mmol) e mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos e verificada por LCMS. Se a desproteção não estiver completa adicionar mais NaOH 6 M e verificar novamente em 10 minutos. A mistura reacional bruta foi filtrada, purificada 20 por HPLC preparatória e Iiofilizada para dar 6-etinila-N-(3-(1-metila-1 H- pirazol-4-il) -5-(piridin-2-ilmetóxi) fenil) quinazolin-2-amina como sal de TFA (5,6 mg). ES/MS m/z 433(MH+).
Exemplo 469: N-(2-(3-(6-etinilquinazolin-2-ilamino) -5-(1-metila-1 H- pirazol-4-il) fenóxi) etil) -1-metila-1 H-pirazol-4-carboxamida
O composto em questão foi preparado de acordo com o esquema geral, a- baixo: PdidpptfeCI2, DME1 2Μ Na2CO3 3. H2, PdZC1MeOH
■Ν
Pd(dppf),a2 Cul, DIPÈA DMF
■N
6. 4 M HCL dioxano
7, 6M NaOH
MU
HATU, DMF, DIPEA
O
•N
1,
Etapa 1: 2-(3-bromo-5-nitrofenóxi) etilcarbamato de terc-butila
À mistura reacional de 3-bromo-5-nitrofenol (4,Og1 18,35 mmols) em 40 ml de DMF adicionar carbonato de césio (12,0 g, 367. mmols) e agitar à temperatura ambiente por 30 minutos. À mistura reacional acima foi adi- cionado 2-bromoetilcarbamato de terc-butila (6,16 g, 27,5 mmols), cobrir com um balão de argônio e agitar a 40°C por 18 horas ou até ficar completa por LCMS. Concentrar para remover metade da DMF, adicionar 500 ml de etila acetato, lavar a camada orgânica com NaOH 1M (3x), água, NaCI saturado, secada com Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo para dar 2-(3-bromo-5- nitrofenóxi) etilcarbamato de terc-butila (6,6 gramas) bruto usado na reação seguinte.
Etapa 2: 2-(3-(1 -metila-1 H-pirazol-4-il) -5-nitrofenóxi) etilcarbamato terc- butila de
À mistura reacional do terc-butila 2-(3-bromo-5-nitrofenóxi) etil- carbamato bruto acima (6,6 g, 18,28 mmols) em 125 ml de DME foram adi- cionados Pd(appf) 2Ci2 (1,2 g, 1,46 mmoi), 1-metiia-4-(4,4,5,5-tetrametiia- 1,3,2-dioxaborolan-2-il) -1H-pirazol (5,7 g, 27,4 mmols) e por último adicionar Na2CO3 2M (41,3 ml, 82,5 mmols). Esta mistura reacional foi agitada a 100°C por 2 horas ou até ficar completa por LCMS. Concentrar para remover a maior parte da DME, adicionar 600ml de etila acetato, 100 ml de água e 5 agitar brevemente. A mistura formou uma emulsão que foi filtrada. A camada orgânica foi extraída e lavada com NaOH 1M (2x), água, NaCI saturado, se- cada em Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo para dar 2-(3-(1-metila-1 H- pirazol-4-il) -5-nitrofenóxi) etilcarbamato terc-butila de, (6,2 gramas). ES/MS m/z 363(MH+).
Etapa 3: terc-butila 2-(3-amino-5-(1 -metila-1 H-pirazol-4-il) fenóxi) etilcarba- mato
Análogo ao Exemplo 459, etapa 1 porém usando 2-(3-(1-metila-
1 H-pirazol-4-il) -5-nitrofenóxi) etilcarbamato de terc-butila como material de partida. ES/MS m/z 333(MH+).
Etapa 4: terc-butila 2-(3-(6-bromoquinazolin-2-ilamino) -5-(1-metila-1 H- pirazol-4-il) fenóxi) etilcarbamato
À mistura reacional de 2-(3-amino-5-(1-metila-1 H-pirazol-4-il) fenóxi) etilcarbamato de terc-butila(5,53 g, 16,66 mmols) em 50 ml de IPA em uma bomba de vidro foi adicionada 6-bromo-2-cloroquinazolina (3,9 g,
16,66 mmols) e a bomba foi vedada. A solução reacional foi agitada a 95- 100°C por 22 horas ou até ficar completa por LCMS. À mistura reacional bru- ta adicionar 20 ml de IPA, deixar esfriar, recolher os sólidos (produto), lavar
2 x com IPA. O sólido bruto foi secado a vácuo para dar 2-(3-(6- bromoquinazolin-2-ilamino) -5-(1-metila-1H-pirazol-4-il) fenóxi) etilcarbamato
de terc-butila, (6,88 gramas). ES/MS m/z 539/541(MH+). Mais uma purifica- ção pode ser feita por HPLC preparatória e Iiofilizado para fazer sal de TFA. Etapa 5: terc-butila 2-(3-(1 -metila-1 H-pirazol-4-il) -5-(6-((trimetilsilil) etinil) quinazolin-2-ilamino) fenóxi) etilcarbamato
À mistura reacional 2-(3-(6-bromoquinazolin-2-ilamino) -5-(1-
metila-1 H-pirazol-4-il) fenóxi) etilcarbamato de terc-butila (6,0 g, 11,13 mmols) em 38 ml de DMF foram adicionados Pd(dppf) 2CI2 (1,09g, 1,36 mmol), Cul (529 mg, 2,78 mmols), etiniltrimetilsilano (3,3 g, 33,4 mmols) e por último adicionar DIPEA (5,81 ml, 33,4 mmols). Esta mistura reacional foi agitada a 95°C por 1 hora ou até ficar completa por LCMS. O grupo BOC pode acabar sendo parcialmente removido, se isso acontecer adicionar di- terc-butila dicarbonato (1,5 g, 6,88 mmols) e agitar à temperatura ambiente
5 30 minutos, verificar novamente por LCMS, adicionar mais se necessário. Concentrar para remover a maior parte da DMF, adicionar 750ml de etila acetato, 200 ml de bicarbonato de sódio saturado e agitar. A mistura formou uma emulsão que foi filtrada, conforme necessário. A camada orgânica foi extraída e lavada com água (2x), NaCI saturado, secada em Na2SO4, filtrada 10 através de um tampão de sílica-gel 3,5"x 3", purgada com etila acetato e concentrada a vácuo para dar 2-(3-(1-metila-1 H-pirazol-4-il) -5-(6- ((trimetilsilil) etinil) quinazolin-2-ilamino) fenóxi) etilcarbamato de terc-butila (5,45 gramas). ES/MS m/z 557(MH+).
Etapa 6: N-(3-(2-aminoetóxi) -5-(1-metila-1 H-pirazol-4-il) fenil) -6-((trimetilsHH) etinil) quinazolin-2-amina
À mistura reacional de terc-butila 2-(3-(1-metila-1 H-pirazol-4-il) -
5-(6-((trimetilsilil) etinil) quinazolin-2-ilamino) fenóxi) etilcarbamato (1,3 g, 2,3 mmols) adicionar um excesso de HCI 4 M em dioxano (20 ml, 80 mmols). Esta mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora ou até 20 ficar completa por LCMS e concentrada a vácuo para dar N-(3-(2- aminoetóxi) -5-(1 -metila-1 H-pirazol-4-il) fenil) -6-((trimetilsilil) etinil) quinazo- lin-2-amina bruta, (1,49 gramas). ES/MS m/z 457(MH+).
Etapa 1: N-(3-(2-aminoetóxi) -5-(1 -metila-1 H-pirazol-4-il) fenil) -6- etinilquinazolin-2-amina À mistura reacional bruta acima de N-(3-(2-aminoetóxi) -5-(1-
metila-1H-pirazol-4-il) fenil) -6-((trimetilsilil) etinil) quinazolin-2-amina (2,33 mmols) em 20 ml de THF e 12 ml de MeOH adicionar NaOH 6M (1,16 ml, 6,99 mmols) agitar à temperatura ambiente por 15 minutos ou até ficar com- pleta por LCMS adicionar mais 6 M NaOH se necessário. A mistura reacional foi concentrada a vácuo até secar para dar N-(3-(2-aminoetóxi) -5-(1-metila-
1 H-pirazol-4-il) fenil) -6-etinilquinazolin-2-amina bruta, (1,72 gramas). ES/MS m/z 385(MH+). 10
15
20
25
Etapa 8: N-(2-(3-(6-etinilquinazolin-2-ilamino) -5-(1 -metila-1 H-pirazol-4-il) fenóxi) etil) -1-metila-1 H-pirazol-4-carboxamida
À mistura reacional de ácido 1-metila-1 H-pirazol-4-carboxílico (11 mg, 0,0875 mmol) em 0,65 ml de NMP adicionar HATU (40 mg, 0,105 mmol), DIPEA (0,031 ml, 0,175 mmol) e agitar à temperatura ambiente por cerca de 3 minutos. À mistura reacional acima adicionar N-(3-(2-aminoetóxi) -5-(1-metila-1 H-pirazol-4-il) fenil) -6-etinilquinazolin-2-amina (22,4 mg, 0,058 mmol) e agitar à temperatura ambiente por 2 horas ou até ficar completa por LCMS. A mistura reacional bruta foi filtrada, purificada por HPLC preparató- ria e Iiofilizada para dar N-(2-(3-(6-etinilquinazolin-2-ilamino) -5-(1 -metila-1 H- pirazol-4-il) fenóxi) etil) -1 -metila-1 H-pirazol-4-carboxamida como sal de TFA (2,9 mg). ES/MS m/z 493(MH+).
Exemplo 400: N-(2-(3-(6-etinilquinazolin-2>ilamino) -5-(1-metila-1 H- pirazol-4-il) fenóxi) etil) acetamida
O composto em questão foi preparado de acordo com o esquema geral a- baixo:
o o
DMF, DIPEA
À mistura reacional de N-(3-(2-aminoetóxi) -5-(1-metila-1 H- pirazol-4-il) fenil) -6-etinilquinazolin-2-amina (21 mg, 0,055 mmol) em 0,65 ml de DMF adicionar DIPEA (0,035 ml, 0,195mmol), e anidrido acético (11,3 mg, 0,111 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por cerca de 90 minutos ou até ficar completa por LCMS. A mistura reacional bruta foi filtrada, purificada por HPLC preparatória e Iiofilizada para dar N-(2- (3-(6-etinilquinazolin-2-ilamino) -5-(1-metila-1 H-pirazol-4-il) fenóxi) etil) ace- tamida como sal de TFA (4,3 mg). ES/MS m/z 427(MH+).
Exemplo 491: (R) -2-amino-N-(2-(3-(6-etinilquinazolin-2-ilamino) -5-(1- metila-1H-pirazol-4-il) fenóxi) etil) propanamida O composto em questão foi preparado de acordo com o esque-
ma geral abaixo:
I. S
HO^VV
i O 1
HATU, CMF1 DIPEA
N:
2. 6M NaOH
3. 4M HCL dioxano
Etapa 1: 1-(2-(3-(1-metila-1 H-pirazol-4-il) -5-(6-((trimetilsHH) etinil) quinazolin- 2-ilamino) fenóxi) etilamino) -1 -oxopropan-2-ilcarbamato de (R) -terc-butila
propanoico (25,5 mg, 0,135 mmol) em 0,15 ml de DMF adicionar HATU (55 mg, 0,144 mmol), DIPEA (0,028 ml, 0,16 mmol) e agitará temperatura ambi- ente por cerca de 10 minutos. À mistura reacional acima adicionar uma solu- ção de N-(3-(2-aminoetóxi) -5-(1-metila-1 H-pirazol-4-il) fenil) -6-((trimetilsilil) 10 etinil) quinazolin-2-amina (41 mg, 0,09 mmol) em 0,5 ml de DMF com DIPEA (0,028 ml, 0,16 mmol) e agitar à temperatura ambiente por 18 horas ou até ficar completa por LCMS. A solução reacional bruta com o produto (R) 1-(2- (3-(1-metila-1 H-pirazol-4-il) -5-(6-((trimetilsilil) etinil) quinazolin-2-ilamino) fenóxi) etilamino) -1-oxopropan-2-ilcarbamato de -terc-butila, foi usada na 15 etapa seguinte sem purificação. ES/MS m/z 628(MH+).
Etapa 2: 1-(2-(3-(6-etinilquinazolin-2-ilamino) -5-(1-metila-1 H-pirazol-4-il) fe- nóxi) etilamino) -1 -oxopropan-2-ilcarbamato de (R) -terc-butila
((trimetilsilil) etinil) quinazolin-2-ilamino) fenóxi) etilamino) -1-oxopropan-2- ilcarbamato de (R) -terc-butila (0,09 mmol) adicionar NaOH 6 M (0,120 ml, 0,72 mmol) e agitar à temperatura ambiente por 10 minutos ou até ficar completa por LCMS. Se a reação não estiver completa adicionar mais NaOH
6 M conforme necessário. A mistura reacional bruta com o produto, 1-(2-(3- (6-etinilquinazolin-2-ilamino) -5-(1-metila-1H-pirazol-4-il) fenóxi) etilamino) -1- oxopropan-2-ilcarbamato de (R) -terc-butila foi usada na etapa seguinte sem purificação. ES/MS m/z 556(MH+).
Etapa 3: (R) -2-amino-N-(2-(3-(6-etinilquinazolin-2-ilamino) -5-(1 -metila-1 H-
5
À mistura reacional de ácido (R) -2-(ter-butoxicarbonilamino)
Ao material bruto acima 1-(2-(3-(1-metila-1 H-pirazol-4-il) -5-(6- pirazol-4-il) fenóxi) etil) propanamida
Ao material bruto acima 1-(2-(3-(6-etinilquinazolin-2-ilamino) -5- (1-metila-1 H-pirazol-4-il) fenóxi) etilamino) -1-oxopropan-2-ilcarbamato de (R)-terc-butila (0,09 mmol) adicionar HCI 4 M em dioxano (3 ml, 12 mmols) e 5 agitar à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura reacional foi concentra- da, 1 ml de DMF foi adicionado, a mistura foi filtrada, purificada por HPLC preparatória e Iiofilizada para dar (R) -2-amino-N-(2-(3-(6-etinilquinazolin-2- ilamino) -5-(1-metila-1 H-pirazol-4-il) fenóxi) etil) propanamida, como sal de TFA (14,1 mg). ES/MS m/z 456(MH+).
Exemplo 495: (R) -2-(dimetilamino) -N-(2-(3-(6-etinilquinazolin-2-ilamino) -5-(1-metila-1H-pirazol-4-il) fenóxi) etil) propanamida
O composto em questão foi preparado de acordo com o esque- ma geral, abaixo:
formadeído MeOH. HOAC
Na(QZsc)3BH
À mistura reacional de (R) -2-amino-N-(2-(3-(6-etinilquinazolin-2- ilamino) -5-( 1 -metila-1 H-pirazol-4-il) fenóxi) etil) propanamida (12 mg, 0,026 mmol) em 1,2 ml de metanol adicionar ácido acético (0,08 ml, 1,3 mmol) e solução de formaldeído a 37 % em água (0,034 ml, 0,39 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por cerca de 20 minutos. A esta solução reacional foi adicionado triacetoxiborohidreto de sódio (44 mg, 0,208 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente 1-2 horas ou até ficar completa por LCMS. A mistura reacional bruta foi concentrada, 1 ml de DMF foi adicionado, a mistura foi filtrada, purificada por HPLC preparatória e Iiofili- zada para dar (R) -2-(dimetilamino) -N-(2-(3-(6-etinilquinazolin-2-ilamino) -5- (1-metila-1 H-pirazol-4-il) fenóxi) etil) propanamida como sal de TFA (1,1 mg). ES/MS m/z 484(MH+).
Exemplo 523: N-(2-(3-(6-etinilquinazolin-2-ilamino) -5-(1-metila-1H- pirazol-4-il) fenóxi) etil) -3-fluorpicolinamida O composto em questão foi preparado de acordo com o esque- ma geral abaixo:
Etapa 1: 3-flúor-N-(2-(3-(1 -metila-1 H-pirazol-4-il) -5-(6-((trimetilsilH) etinil) qui- nazolin-2-ilamino) fenóxi) etil) picolinamida Análogo ao Exemplo 114, etapa 1, porém usando ácido 3-
fluorpicolínico como material de partida.
ES/MS m/z 457(MH+).
Etapa 2: N-(2-(3-(6-etinilquinazolin-2-ilamino) -5-(1 -metila-1 H-pirazol-4-il) fenóxi) etil) -3-fluorpicolinamida Ao produto bruto acima da Etapa 1 (0,048 mmol) adicionar Na-
OH 6 M (0,100 ml, 0,60 mmol) e agitar à temperatura ambiente por 10 minu- tos ou até ficar completa por LCMS. Se a reação não estiver completa adi- cionar mais NaOH 6 M conforme necessário. A mistura reacional bruta foi purificada pela adição de DMF cerca de 0,7 ml, filtrada, purificada por HPLC 15 preparatória e Iiofilizada para dar N-(2-(3-(6-etinilquinazolin-2-ilamino) -5-(1- metila-1 H-pirazol-4-il) fenóxi) etil) -3-fluorpicolinamida como sal de TFA (6,3 mg). ES/MS m/z 508(MH+).
Exemplo 506: N-(2-(3-(6-etinilquinazolin-2-ilamino) -5-(1 -metila-1 H- pirazol-4-il) fenóxi) etil) -2-(piperidin-1-il) acetamida
O composto em questão foi preparado de acordo com o esque-
ma geral abaixo: 1. ο
Cl'
CHCI3, DIPEA
H
2. .N
O
DMF
3. 6Μ NaOH
Etapa 1: 2-bromo-N-(2-(3-(1 -metila-1 H-pirazol-4-il) -5-(6-((trimetilsilil) etinil) quinazolin-2-ilamino) fenóxi) etil) acetamida
À mistura reacional de N-(3-(2-aminoetóxi) -5-(1-metila-1 H- pirazol-4-il) fenil) -6-((trimetilsilil) etinil) quinazolin-2-amina (295 mg, 0,646 mmol) em 9ml de clorofórmio foi adicionado DIPEA (0,394 ml, 2,26 mmols) e resfriada para (-5°C) com agitação. À mistura reacional acima a (-5°C) adi- cionar em gotas uma solução de cloreto de 2-bromoacetila (122,5 mg, 0,775 mmol) em 2 ml de clorofórmio. Esta mistura reacional foi agitada a (-5°C) por 20 minutos e em seguida deixada esquentar até a temperatura ambiente por 70 minutos ou até ficar completa por LCMS. O clorofórmio foi removido por concentração, 300 ml de etila acetato foram adicionados, a mistura foi lavada com NaHCO3 saturado, água, salmoura, secada com Na2SO4, filtrada e concentrada para deixar um resíduo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel e concentrado a vácuo para dar 2- bromo-N-(2-(3-(1 -metila-1 H-pirazol-4-il) -5-(6-((trimetilsilil) etinil) quinazolin-2- ílamíno) fenóxi) etil) acetamida, (155 mg). ES/MS m/z 577/579(MH+).
Etapa 2: N-(2-(3-(1 -metila-1 H-pirazol-4-il) -5-(6-((trimetHsiHI) etinil) quinazolin- 2-ilamino) fenóxi) etil) -2-(piperidin-1-il) acetamida
À mistura reacional de 2-bromo-N-(2-(3-(1 -metila-1 H-pirazol-4-il) -5-(6-((trimetilsilil) etinil) quinazolin-2-ilamino) fenóxi) etil) acetamida (10,3 mg, 0,0178 mmol) em 0,4ml de DMF foi adicionada piperidina (6 mg, 0,0712 γϊίγποΙ) Θ 3 rnisíurs foi SQitada s temperatura ambiente por 4,5 horas ou ate ficar completa por LCMS. A mistura reacional bruta com o produto, N-(2-(3- (1-metila-1;H-pirazol-4-il) -5-(6-((trimetilsilil) etinil) quinazolin-2-ilamino) fenó- xi) etil) -2-(piperidin-1-il) acetamida foi usada na etapa seguinte sem purifica- ção. ES/MS m/z 582(MH+).
Etapa 3: N-(2-(3-(6-etinilquinazolin-2-ilamino) -5-(1-metila-1 H-pirazol-4-il) fenóxi) etil) -2-(piperidin-1-il) acetamida
((trimetilsilil) etinil) quinazolin-2-ilamino) fenóxi) etil) -2-(piperidin-1-il) aceta- mida (0,0178 mmol) adicionar NaOH 6 M (0,03 ml, 0,18 mmol) e agitar à 10 temperatura ambiente por 10 minutos ou até ficar completa por LCMS. Se a reação não estiver completa adicionar mais NaOH 6 M conforme necessário. A mistura reacional bruta foi purificada pela adição de 0,5ml de DMF, filtrada, purificada por HPLC preparatória e Iiofilizada para dar N-(2-(3-(6- etinilquinazolin-2-ilamino) -5-(1-metila-1 H-pirazol-4-il) fenóxi) etil) -2- 15 (piperidin-1-il) acetamida como sal de TFA (6,9 mg). ES/MS m/z 510(MH+). Exemplo 379: 3-(6-bromoquinazolin-2-ilamino) benzilcarbamato de terc-
mmols) em 15 ml de DCM foram adicionados TEA (3,7 ml, 26,5 mmols) e dicarbonato de di-terc-butila (2,78 g, 12,72 mmols). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 90 minutos ou até ficar completa por LC. Concen- 25 trar para remover a partir parte do DCM de adicionar 200 ml de etila acetato e lavada com NaHCO3 saturado (2x), água (2x), salmoura, secada com Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo para dar S-nitrobenzilcarbamato íerc-
Ao material bruto acima, N-(2-(3-( 1-metila-1 H-pirazol-4-il) -5-(6-
butila
O composto em questão foi preparado de acordo com o esque-
ma geral abaixo:
1. BOC anidrido TEA, DCM
2. H2lPdC1MeOH
Etapa 1: terc-butila 3-nitrobenzilcarbamato
À mistura reacional de (3-nitrofenil) metanamina HCI (2,00g, 10,6 butila como material bruto usado na etapa seguinte. (2,96 gramas). ES/MS m/z 253(MH+).
Etapa 2: terc-butila 3-aminobenzilcarbamato
Ao material de partida bruto 3-nitrobenzilcarbamato de terc-butila (2,96 g bruto,10,6 mmols) foram adicionados 10% de Pd sobre carvão (444 mg, 15% em peso) em uma atmosfera de argônio. Em uma atmosfera de argônio com uma seringa adicionaram-se cautelosamente 19 ml metanol. A esta mistura reacional foi adicionado um balão de hidrogênio e foi esvaziado e novamente enchido 5 vezes. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas ou até ficar completa por LC. À mistura reacional adicionar etila acetato e em uma atmosfera de argônio filtrada através de celite e lavada com uma solução 1:1 de etila acetato e metanol. O filtrado foi concentrado para deixar um resíduo. Ao resíduo adicionar 150 ml de etila acetato e lavou com NaHCO3 saturado (2x), água (2x), salmoura, secar com Na2SO4, filtrar e concentrar a vácuo para dar 3-aminobenzilcarbamato de terc-butila como material bruto usado na etapa seguinte. (2,45 gramas). ES/MS m/z 223(MH+).
Etapa 3: 3-(6-bromoquinazolin-2-ilamino) benzilcarbamato de terc-butila
À mistura reacional de 3-aminobenzilcarbamato de terc-butila 20 (840 mg, 3,76 mmols) em 6 ml de IPA em uma bomba de vidro foi adiciona- da 6-bromo-2-cloroquinazolina (750 mg, 3,08 mmols) e a bomba foi vedada. A solução reacional foi agitada a 95°C por 20 horas ou até ficar completa por LCMS. À mistura reacional bruta adicionaram-se 6 ml de IPA, removerram- se os sólidos por filtração e concentrou-se o filtrado (produto). O material 25 bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel e concentrado a vácuo para dar 3-(6-bromoquinazolin-2-ilamino) benzilcarbamato de terc- butila (860 mg). ES/MS m/z 429/431 (MH+) Mais uma purificação pode ser feita por HPLC preparatória, Iiofilizado e convertido em um sal de TFA amô- nio.
Exemplo 340: 2-(3-(6-etinilquinazolin-2-ilamino) -5-(1-metila-1H-pirazol- 4-il) fenóxi) -N-(1-metilpiperidin-4-il) acetamida
O composto em questão foi preparado de acordo com o esquema geral a- 0-γ0^
Br
4· ==-Si—
I
Pd(Clppf)2CI2 Cul, DI ΡΕΑ, DMF
5. 6Μ NaOH
10
15
Etapa 1: metila 2-(3-(1 -metila-1 H-pirazol-4-il) -5-nitrofenóxi) acetato
À mistura reacional de metila 2-(3-bromo-5-nitrofenóxi) acetato (1,65 g, 5,69 mmols) em 35 ml de DME foram adicionados Pd(dppf) 2Cl2(465 mg, 0,569 mmol), 1-metila-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-il) -1H- pirazol (2,4 g, 11,4 mmols) e por último adicionar Na2CO3 2M (11,4 ml, 22,8 mmols). Esta mistura reacional foi agitada a 85°C por 90 minutos ou até ficar completa por LCMS. Concentrar para remover metade da DME, adicionar 350ml de etila acetato e 50 ml de água. A camada orgânica foi extraída e lavada com Na2CO3 saturado, água (2x), NaCI saturado, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para deixar um resíduo. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel e concentrado a vácuo para dar 2-(3-(1-metila-1 H-pirazol-4-il) -5-nitrofenóxi) acetato de metila, (480 mg). ES/MS m/z 292(MH+).
Etapa 2: 2-(3-amino-5-(1 -metila-1 H-pirazol-4-il) fenóxi) acetato de metila Análogo ao Exemplo 459, etapa 1 porém usando 2-(3-(1-metila-
1 H-pirazol-4-il) -5-nitrofenóxi) acetato de metila como material de partida. ES/MS m/z 262(MH+).
Etapa 3: 2-(3-(6-bromoquinazolin-2-ilamino) -5-(1 -metila-1 H-pirazol-4-il) fe- nóxi) acetato de metila
Análogo ao Exemplo 112, etapa 4, porém usando 2-(3-amino-5- (1 -metila-1 H-pirazol-4-il) fenóxi) acetato de metila como material de partida. ES/MS m/z 468/470(MH+).
Etapa 4: 2-(3-(1-metila-1 H-pirazol-4-il) -5-(6-((trimetHsiHI) etinil) quinazolin-2- ilamino) fenóxi) acetato de metila
Análogo ao Exemplo 459, etapa 3 porém usando 2-(3-(6- bromoquinazolin-2-ilamino) -5-(1-metila-1 H-pirazol-4-il) fenóxi) acetato de metila como material de partida. ES/MS m/z 486(MH+).
Etapa 5: Ácido 2-(3-(6-etinilquinazolin-2-ilamino) -5-(1 -metila-1 H-pirazol-4-il) fenóxi) acético
A uma mistura reacional de 2-(3-(1 -metila-1 H-pirazol-4-il) -5-(6- ((trimetilsilil) etinil) quinazolin-2-ilamino) fenóxi) acetato de Iadicionarmetila (740 mg, 1,52 mmol) em 6 ml de THF e 3 ml de MeOH adicionar NaOH 6M (0,75 ml, 4,52 mmols) agitar à temperatura ambiente por 1 hora ou até ficar 20 completa por LCMS adicionar mais NaOH 6 M se necessário. A mistura rea- cional foi concentrada a vácuo até a secura para dar um resíduo bruto. A este resíduo adicionar HCI aquoso 6M (0,91 ml, 5,48 mmols) agitar breve- mente e concentrar a vácuo até a secura para dar 2-(3-(6-etinilquinazolin-2- ilamino) -5-(1-metila-1 H-pirazol-4-il) fenóxi) ácido acético, como um sólido 25 bruto usando na etapa seguinte (840 mg). ES/MS m/z 400(MH+).
Etapa 6: 2-(3-(6-etinilquinazolin-2-ilamino) -5-( 1 -metila-1 H-pirazol-4-il) fenóxi) -N-(1 -metilpiperidin-4-il) acetamida
A uma mistura reacional de ácido 2-(3-(6-etinilquinazolin-2- ilamino) -5-(1-metila-1 H-pirazol-4-il) fenóxi) acético (24 mg, 0,060 mmol) em 0,5 ml de NMP adicionar HATU (39 mg, 0,102 mmol), DIPEA (0,023 ml, 0,132 mmol) e agitar à temperatura ambiente por cerca de 3 minutos. À mis- tura reacional acima adiciona-se 1-metilpiperidin-4-amina (27 mg, 0,24 mmol) e agitar à temperatura ambiente por 4 horas ou até ficar completa por LCMS. <A mistura reacional bruta foi filtrada, purificada por HPLC prepa- ratória e Iiofilizada para dar 2-(3-(6-etinilquinazolin-2-ilamino) -5-(1-metila-
1 H-pirazol-4-il) fenóxi) -N-(1 -metilpiperidin-4-il) acetamida como sal de TFA (7,6 mg). ES/MS m/z 496(MH+).
Exemplo 356: 2-(3-(6-cianoquinazolin-2-ilamino) -5-(1-metila-1H-pirazol- 4-il) fenóxi) -N-metiiacetamida
O composto em questão foi preparado de acordo com o esquema geral a- baixo:
em 30 ml de DMF adicionar K2CO3 (9,8 g, 70,6 mmols) e agitar por 3-5 minu- tos. A mistura reacional adicionar metila 2-bromoacetato (5,4 g, 35,3 mmols) e agitar à temperatura ambiente 18 horas ou até ficar completa por LC. À 15 mistura reacional bruta adicionar 450 ml de etila acetato e lavar com Na2CO3 saturado, água (3x), NaCI saturado, secar em Na2SO4, filtrar e concentrar a vácuo para dar 2-(3-bromo-5-nitrofenóxi) acetato de metila bruto, (9,0 g). Etapa 2: 2-(3-bromo-5-nitrofenóxi) -N-metilacetamida
de metiia (1y5 g, 6,0 mmois) adicionar metiiamina 2M em metanoi (18 mi,
o
DMF, K2CO3 2. 2MmetÍlamÍaemMeOH 3.
—N
In
H
°Λγν"
O
Pd(Clppf)2CI2, DME1 2M Na2CO3 4. H2, Pd/C, MeOH
—N
N'
o
6. Zn(CN)2, DMF, Pd(dppf)2CI2 DIPEA 5.
Cl
Br
IPA
N:
Etapa 1: 2-(3-bromo-5-nitrofenóxi) acetato de metila
À mistura reacional de 3-bromo-5-nitrofenol (7,0 g, 32,1 mmols)
Ao produto bruto da etapa 1, 2-(3-bromo-5-nitrofenóxi) acetato 36 mmols) e agitar à temperatura ambiente 24 horas ou até ficar completa por LCMS. A mistura reacional bruta foi concentrada a vácuo para dar, 2-(3- bromo-5-nitrofenóxi) -N-metilacetamida bruta, (1,74 g). ES/MS m/z 289/291(MH+).
5 Etapa 3: N-metila-2-(3-(1 -metila-1 H-pirazol-4-il) -5-nitrofenóxi) acetamida
À mistura reacional de 2-(3-bromo-5-nitrofenóxi) -N- metilacetamida (800 mg, 2,77 mmols) em 17 ml de DME foram adicionados Pd(dppf) 2CI2 (226 mg, 0,277 mmol), 1-metila-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2- dioxaborolan-2-il) -1 H-pirazol (1,04 g, 5,0 mmols) e por último adicionar 2M 10 Na2CO3 (5,5 ml, 11 mmols). Esta mistura reacional foi agitada a 85-90°C por 18 horas ou até ficar completa por LCMS. Concentrar para remover a maior parte da DME, adicionar cerca de 200 ml de etila acetato e 50 ml de água e agitar. Os sólidos (produto) foram recolhidos por filtração, lavados com água (1x) e secados a vácuo para dar, N-metila-2-(3-(1-metila-1 H-pirazol-4-il) -5- 15 nitrofenóxi) acetamida bruta, (660 mg). ES/MS m/z 291 (MH+).
Etapa 4: 2-(3-amino-5-(1-metila-1 H-pirazol-4-il) fenóxi) -N- metilacetamida
Ao material de partida bruto, N-metila-2-(3-(1 -metila-1 H-pirazol- 4-il) -5-nitrofenóxi) acetamida (660 mg, 2,27 mmols) foram adicionados 10% 20 de Pd sobre carvão (132 mg, 20% em peso) em uma atmosfera de argônio. Em uma atmosfera de argônio com uma seringa adicionar cautelosamente 5 ml de metanol. A esta mistura reacional foi adicionado um balão de hidrogê- nio e foi esvaziado e novmente enchido 5 vezes. A reação foi agitada à tem- peratura ambiente por 22 horas ou até ficar completa por LC. A uma mistura 25 reacional adicionar etila acetato e em uma atmosfera de argônio filtrada a- tráves de celite e lavada com uma solução 1:1 de etila acetato e metanol. O filtrado foi concentrado a vácuo para dar 2-(3-amino-5-(1 -metila-1 H-pirazol-4- il) fenóxi) -N-metilacetamida como material bruto usado na etapa seguinte. (565mg). ES/MS m/z 261 (MH+).
Etapa 5: 2-(3-(6-bromoquinazolin-2-ilamino) -5-(1-metila-1 H-pirazol-4-il) fe- nóxi) -N-metilacetamida
Análogo ao Exemplo 112, etapa 4 porém usando 2-(3-amino-5- 10
15
20
25
(1 -metila-1 H-pirazol-4-il) fenóxi) -N-metilacetamida como material de partida. ES/MS m/z 467/469(MH+).
Etapa 6: 2-(3-(6-cianoquinazolin-2-ilamino) -5-(1 -metila-1 H-pirazol-4-il) fenó- xi) -N-metilacetamida
À mistura reacional de 2-(3-(6-bromoquinazolin-2-ilamino) -5-(1- metila-1H-pirazol-4-il) fenóxi) -N-metilacetamida (30 mg, 0,064 mmol) em 0,6ml de DMF foram adicionados Pd(dppf) 2CI2 (10,5 mg, 0,0128 mmol), Zn(CN) 2(30 mg, 0,256mmol) e DIPEA (34 ul, 0,192 mmol). Esta mistura re- acional foi tratada com micro-ondas a 170°C por 800 segundos e em segui- da novamente a 210°C por 800 segundos. A mistura reacional bruta foi filtra- da, purificada por HPLC preparatória e Iiofilizada para dar 2-(3-(6- cianoquinazolin-2-ilamino) -5-(1-metila-1 H-pirazol-4-il) fenóxi) -N- metilacetamida como sal de TFA (8,2 mg). ES/MS m/z 414(MH+).
Exemplo 543: 4-(3-(6-etinilquinazolin-2-ilamino) -5-(1-metila-1 H-pirazol-
4-il) fenóxi) pirrolidina-2-carboxilato de (2S,4S) -metila O composto em questão foi preparado de acordo com o esquema geral a- baixo:
3. 4 M hcl dioxano
Etapa 1: 4-(3-(1 -metila-1 H-pirazol-4-il) -5-(6-((trimetilsHil) etinil) quinazolin-2- ilamino) fenóxi) pirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2S,4S) -1-terc-butila 2-metila Análogo ao Exemplo 459, etapa 4 porém usando 4- hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2S,4R) -1-terc-butila 2-metila como o material de partida (álcool). ES/MS m/z 641 (MH+).
Etapa 2: (4-(3-(6-etinilquinazolin-2-ilamino) -5-(1 -metila-1 H-pirazol-4-il) fenó- xi) pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 2S,4S) -1-terc-butila 2-metila
À mistura reacional de 4-(3-(1 -metila-1 H-pirazol-4-il) -5-(6- ((trimetilsilil) etinil) quinazolin-2-ilamino) fenóxi) pirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2S,4S) -1-terc-butila 2-metila (38 mg, 0,06 mmol) em 0,375 ml de THF foi adicionada metilamina 2M em MeOH (2,0 ml, 4,0 mmols). A mistura reacio- nal foi agitada à temperatura ambiente por 20 horas ou até ficar completa por LCMS. A mistura reacional bruta foi concentrada a vácuo até a secura, para dar um produto bruto usado na etapa seguinte, 4-(3-(6-etinilquinazolin- 2-ilamino) -5-( 1-metila-1 H-pirazol-4-il) fenóxi) pirrolidina-1,2-dicarboxilato de
(2S,4S) -1-terc-butila 2-metila. ES/MS m/z 569(MH+).
Etapa 3: (2S,4S) -metila 4-(3-(6-etinilquinazolin-2-ilamino) -5-(1-metila-1 H- pirazol-4-il) fenóxi) pirrolidina-2-carboxilato
metila-1 H-pirazol-4-il) fenóxi) pirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2S,4S) -1-terc- butila 2-metila (0,06 mmol) foi adicionado HCI 4M em dioxano (3,5 ml, 14,0 mmols). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora ou até ficar completa por LCMS. A mistura reacional bruta foi concentrada, cerca de 1 ml de DMF foi adicionado, a mistura foi filtrada, purificada por 15 HPLC preparatória e Iiofilizada para dar (2S,4S) -metila 4-(3-(6- etinilquinazolin-2-ilamino) -5-(1-metila-1 H-pirazol-4-il) fenóxi) pirrolidina-2- carboxilato como sal de TFA (3,7 mg). ES/MS m/z 469(MH+).
Exemplo 555: Ácido (2S,4S) -4-(3-(6-etinilquinazolin-2-ilamino) -5-(1- metila-1H-pirazol-4-il) fenóxi) pirrolidina-2-carboxílico O composto em questão foi preparado de acordo com o esquema geral a- baixo:
Etapa 1: Ácido (2S,4S) -l-(ter-butoxicarbonil) -4-(3-(6-etinilquinazolin-2- ilamino) -5-(1 -metila-1 H-pirazol-4-il) fenóxi) pirrolidina-2-carboxilico
((trimetilsilil) etinil) quinazolin-2-ilamino) fenóxi) pirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2S,4S) -1-terc-butila 2-metila (115 mg, 0,18 mmol) em 0,75 ml de THF foi
Á mistura reacional de 4-(3-(6-etinilquinazolin-2-ilamino) -5-(1-
2. 4 M HCi em dioxano
1. 6M NaOH
À mistura reacional de 4-(3-( 1-metila-1 H-pirazol-4-il) -5-(6- cional foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora ou até ficar completa por LCMS. A mistura reacional· bruta foi concentrada a vácuo até deixar um sólido, 2 ml de DMF foram adicionados, a mistura foi filtrada, purificada por HPLC preparatória e Iiofilizada para dar ácido (2S,4S) -l-(ter-butoxicarbonil) 5 -4-(3-(6-etinilquinazolin-2-ilamino) -5-(1-metila-1 H-pirazol-4-il) fenóxi) pirroli- dina-2-carboxílico como sal de TFA (45 mg). ES/MS m/z 555(MH+).
Etapa 2: Ácido (2S,4S) -4-(3-(6-etinilquinazolin-2-ilamino) -5-(1-metila-1 H- pirazol-4-il) fenóxi) pirrolidina-2-carboxilico
À mistura reacional de ácido (2S,4S) -l-(ter-butoxicarbonil) -4-(3- (6-etinilquinazolin-2-ilamino) -5-( 1 -metila-1 H-pirazol-4-il) fenóxi) pirrolidina-2- carboxílico (15 mg, 0,027 mmol) foi adicionado HCI 4M em dioxano (1,5 ml,
6,0 mmols). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora ou até ficar completa por LCMS. A mistura reacional bruta foi concen- trate, cerca de 1 ml de DMF foi adicionado, a mistura foi filtrada, purificada 15 por HPLC preparatória e Iiofilizada para dar ácido (2S,4S) -4-(3-(6- etinilquinazolin-2-ilamino) -5-(1-metila-1 H-pirazol-4-il) fenóxi) pirrolidina-2- carboxílico como sal de TFA (3,2 mg). ES/MS m/z 455(MH+).
Exemplo 557: (2S,4S) -4-(3-(6-etinilquinazolin-2-ilamino) -5-(1-metila-1H- pirazol-4-il) fenóxi) -N-metilpirrolidina-2-carboxamida O composto em questão foi preparado de acordo com o esque-
ma geral abaixo:
1. 2M metilamina em THF HATU, DMF1 DIPEA
2. 4 M HCi em dioxano
25
Etapa 1: 4-(3-(6-etinilquinazolin-2-ilamino) -5-(1 -metila-1 H-pirazol-4-il) fenóxi) -2-(metilcarbamóil) pirrolidina-1 -carboxilato de (2S,4S) -terc-butila
À mistura reacional de ácido (2S,4S) -l-(ter-butoxicarbonil) -4-(3- (6-etinilquinazolin-2-ilamino) -5-(1 -metila-1 H-pirazol-4-il) fenóxi) pirrolidina-2- carboxílico (15 mg, 0,027 mmol) em 0,5 ml de DMF adicionar HATU (31 mg, 0,081 mmol), DIPEA (0,014 ml· 0,081 mmol) e agitar à temperatura ambiente por cerca de 3-5 minutos. À mistura reacional acima adicionar metilamina 2M em THF (0,081, ml, 0,162 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambi- ente por 20 horas ou até ficar completa por LCMS. A mistura reacional bruta com o produto, (4-(3-(6-etinilquinazolin-2-ilamino) -5-( 1-metila-1 H-pirazol-4-il) 5 fenóxi) -2-(metilcarbamóil) pirrolidina-1-carboxilato de 2S,4S) -terc-butila foi usada na etapa seguinte sem purificação. ES/MS m/z 568(MH+).
Etapa 2: (2S,4S) -4-(3-(6-etinilquinazolin-2-ilamino) -5-(1-metila-1 H-pirazol-4- il) fenóxi) -N-metilpirrolidina-2-carboxamida
metila-1 H-pirazol-4-il) fenóxi) -2-(metilcarbamóil) pirrolidina-1-carboxilato de
(2S,4S) -terc-butila (0,027 mmol) foi adicionado HCI 4 M em dioxano (2,0 ml,
8,0 mmols). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora ou até ficar completa por LCMS. A mistura reacional bruta foi concen- trada, cerca de 1 ml de DMF foi adicionado, a mistura foi filtrada, purificada por HPLC preparatória e Iiofilizada para dar (2S,4S) -4-(3-(6-etinilquinazolin-
2-ilamino) -5-(1 -metila-1 H-pirazol-4-il) fenóxi) -N-metilpirrolidina-2- carboxamida como sal de TFA (5,0 mg). ES/MS m/z 468(MH+).
Exemplo 552: 6-etinila-N-(3-(1 -metila-1 H-pirazol-4-il) -5-(2-(tetrahidro-2H- piran-4-ilamino) etóxi) fenil) quinazolin-2-amina O composto em questão foi preparado de acordo com o esquema geral a- baixo:
Etapa 1: N-(3-(1-metila-1 H-pirazol-4-il) -5-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) etóxi) fenil) -6-((trimetilsilil) etinil) quinazolin-2-amina
pirazol-4-il) fenil) -6-((trimetilsilil) etinil) quinazolin-2-amina (41 mg, 0,09 mmoi) em 0,75 mi de meíanoi adicionaram ácido acético (0,162 mi, 2,7
À mistura reacional de 4-(3-(6-etinilquinazolin-2-ilamino) -5-(1-
A mistura reacional de N-(3-(2-aminoetóxi) -5-(1-metila-1 H- mmols), dihidro-2H-piran-4(3H) -ona (90 mg, 0,9 mmol) e trimetilortoformiato (TMOF) (57 mg, 0,54 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por cerca de 4 horas. A esta solução reacional foi adicionado tria- cetoxiborohidreto de sódio (76 mg, 0,36 mmol) e agitada à temperatura am- 5 biente 20 horas. À mistura reacional bruta foi adicionado mais triacetoxiboro- hidreto de sódio (38 mg, 0,18 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por mais 26 horas. A mistura reacional bruta com o produto, N-(3- (1-metila-1 H-pirazol-4-il) -5-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) etóxi) fenil) -6- ((trimetilsilil) etinil) quinazolin-2-amina foi concentrada para deixar um sólido 10 que foi usado na etapa seguinte sem purificação. ES/MS m/z 541 (MH+).
Etapa 2: 6-etinila-N-(3-(1-metila-1 H-pirazol-4-il) -5-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino) etóxi) fenil) quinazolin-2-amina
À mistura reacional bruta de N-(3-(1-metila-1 H-pirazol-4-il) -5-(2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) etóxi) fenil) -6-((trimetilsilil) etinil) quinazolin-2- amina (0,09 mmol) em 2 ml de metanol foi adicionado NaOH 6 M (2,0 ml,
12,0 mmols) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos e verificada por LCMS. Se a desproteção não estiver completa adicionar mais NaOH 6 M e verificar novamente em 10 minutos. À reação bruta adicionar 100 ml de etila acetato e lavar com água (2x), NaCI saturado,secar em 20 Na2S04, filtrar e concentrar para deixar um resíduo. Ao resíduo bruto adi- cionar DMF, filtrar, purificar por HPLC preparatória e Iiofilizar para dar 6- etinila-N-(3-(1-metila-1 H-pirazol-4-il) -5-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) e- tóxi) fenil) quinazolin-2-amina como sal de TFA (2,0 mg). ES/MS m/z 469(MH+).
Exemplo 530: 6-(2-(3-(6-etinilquinazolin-2-ilamino) -5-(1-metila-1 H-pirazol-4- II) fenóxi) etilamino) nicotinonitrila
O composto em questão foi preparado de acordo com o esque- ma geral abaixo: •Ν
I
2, BM NaOH
DMf- DlPEEA
Etapa 1: 6-(2-(3-(1 -metila-1 H-pirazol-4-il) -5-(6-((trimetilsilil) etinil) quinazolin-
2-ilamino) fenóxi) etilamino) nicotinonitrila
À mistura reacional de N-(3-(2-aminoetóxi) -5-(1-metila-1 H- pirazol-4-il) fenil) -6-((trimetilsilil) etinil) quinazolin-2-amina (26,7 mg, 0,0479 mmol) em DMF adicionar 6-cloronicotinonitrila (13,2 mg, 0,096) e DIPEA (0,025 ml, 0,144 mmol). Esta mistura reacional foi agitada a 105°C por 20 horas. A mistura reacional bruta com o produto, 6-(2-(3-(1 -metila-1 H-pirazol-
4-il) -5-(6-((trimetilsilil) etinil) quinazolin-2-ilamino) fenóxi) etilamino) nicotino- nitrila foi usada na etapa seguinte sem purificação. ES/MS m/z 559(MH+).
Etapa 2: 6-(2-(3-(6-etinilquinazolin-2-ilamino) -5-(1 -metila-1 H-pirazol-4-il) fe- nóxi) etilamino) nicotinonitrila
À mistura reacional bruta de 6-(2-(3-(1-metila-1 H-pirazol-4-il) -5- (6-((trimetilsilil) etinil) quinazolin-2-ilamino) fenóxi) etilamino) nicotinonitrila (0,0479 mmol) foi adicionado NaOH 6 M (0,08 ml, 0,48 mmol) e agitada à 15 temperatura ambiente por 10 minutos e verificada por LCMS. Se a desprote- ção não estiver completa adicionar mais NaOH 6 M e verificar novamente em 10 minutos. À mistura reacional bruta adicionar DMF, filtrar, purificar por HPLC preparatória e Iiofilizar para dar 6-(2-(3-(6-etinilquinazolin-2-ilamino) -
5-(1-metila-1 H-pirazol-4-il) fenóxi) etilamino) nicotinonitrila como sal de TFA (1,7 mg). ES/MS m/z 487(MH+).
Exemplo 606; (R) -2-(dimetilamino) -N-(1-(3-(6-etinilquinazolin-2-ilamino) -5- (1-metila-1 H-pirazol-4-il) fenóxi) propan-2-il) acetamida
3-( 1-metila-1 H-pirazol-4-il) -5-nitrofenol
O composto em questão foi preparado de acordo com o esque- ma geral abaixo: ο
di clorometano
BBr3
Bf
Ο— Xr
CH
Póiàpmk
Níisgi OO^
Br
OH
l,2>dimetoxietano
Etapa 1: Preparação de 3-bromo-5-nitrofenol
À solução de 1-bromo-3-metóxi-5-nitrobenzeno (13,5 g, 58,2
mmols) em 50 ml de diclorometano foi adicionada a solução 1 M de tribrome- to de boro (163 ml, 163 mmols) em diclorometano lentamente durante 10 5 minutos a 0°C. A mistura reacional foi stirred a 0°C por 20 minutos e em se- guida à temperatura ambiente por 48 horaa. A desproteção do éter metílico foi completada e foi monitorada por LC/MS. Remoção de todo o solvente a vácuo, seguida de resfriamento brusco com água e solução diluída de NaH- CO3 a 0°C, e extração da fase aquosa com etila acetato e secagem dos ex- 10 tratos orgânicos combinados em Na2SO4 e subsequente remoção de etila acetato deu o produto desejado que foi secado a vácuo para dar 12,3 g de 3- bromo-5-nitrofenol como um sólido púpura.
Etapa 2: Preparação de 3-(1-metila-1 H-pirazol-4-il) -5-nitrofenol
1-metila-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-il) -1H-pirazol (2,7 g, 13 mmols) em 37,5 ml de 1,2-dimetoxietano, Pd(dppf) CI2 (660 mg, 0,8 mmol) e Na2CO3 aquoso 2 M (12,5 ml, 25 mmols) foram adicionados. A mistura rea- cional foi stirred a 85°C por 24 horas ou até ficar completa por LC. A mistura reacional foi diluída com 250 ml de acetona e filtrada através de celite e Ia- 20 vada com uma solução 1:1 de etila acetato e metanol. O filtrado orgânico combinado foi evaporado a vácuo para dar um sólido castanho (4g) que foi
A mistura reacional de 3-bromo-5-nitrofenol (2,2 g, 10 mmols) e pwfiçadopor um^tampãp. de coluna de sílica-gel eluindo com etila acetato para dar 3-(^métila^H-pirazol^“ÍI) -5-nitrofenol como um pó castanho ama- relado (1,87 g). ES/MS m/z 220,0(MH+).
1-(3-amino-5-(1-metila-í H-pirazol-4-il) fenóxi) propan-2-ilcarbamato de (S) - terc-butila
O composto em questão foi preparado de acordo com o esque- ma geral abaixo:
Etapa 1: Preparação de 1-(3-(1-metila-1 H-pirazol-4-il) -5-nitrofenóxi) propan-
2-ilcarbamato de (S) -terc-butila A uma solução reacional de 3-(1-metila-1 H-pirazol-4-il) -5-
nitrofenol (700 mg, 3,2 mmols) e trifenila fosfina (1,26 g, 4,84 mmols) em 26 ml de tetrahidrofurano, 1-hidroxipropan-2-ilcarbamato de (S) -terc-butila (848 mg, 4,84 mmols) e azodicarboxilato dietila (860 ul, 5,46 mmols) foram adi- cionados. A solução resultante foi agitada a 65°C por 20 horas ou até ficar 15 completa por LCMS. A solução reacional was concentrada à pressão reduzi- da para dar uma cola castanho escuro (4 g) como um produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel com etila acetato: hexa- no (60: 40) para dar 1,08 g de (S) -terc-butila 1-(3-(1-metila-1 H-pirazol-4-il) -
5-nitrofenóxi) propan-2-ilcarbamato como um sólido amarelo. ES/MS m/z 377,2 (MH+).
Etapa 2: Preparação de 1-(3-amino-5-(1 -metila-1 H-pirazol-4-il) fenóxi) pro- pan-2-ilcarbamato de (S) -terc-butila
Ao material de partida bruto 1-(3-(1-metila-1 H-pirazo!-4-i!) -5- 10
15
nitrofenóxi) propan-2-ilcarbamato de (S) -terc-butila (1,09 g, 2,89 mmols) fo- ram adicionados 10% de Pd sobre carvão (1,02 g, 0,96 mmol, 30% em peso) em uma atmosfera de argônio. Em uma atmosfera de argônio adicionar cau- telosamente 11 ml de metanol com uma seringa. A esta mistura reacional foi adicionado um balão de hidrogênio e foi esvaziado e novamente enchido 6 vezes. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 22 horas ou até ficar completa por LC. A uma mistura reacional adicionar etila acetato e em uma atmosfera de argônio filtrada através de celite e lavada com uma solução 1:1 de etila acetato e metanol. O filtrado foi concentrado à pressão reduzida para dar 1 -(3-amino-5-(1 -metila-1 H-pirazol-4-il) fenóxi) propan-2- ilcarbamato de (S) -terc-butila como um pó (945 mg). ES/MS m/z 347,1 (MH+).
(S) -N-(3-(2-aminopropóxi) -5-( 1-metila-1 H-pirazol-4-il) fenil) -6-((trimetilsilil) etinil) quinazolin-2-amina
O composto em questão foi preparado de acordo com o esque- ma geral abaixo
ΞΞ—TMS
Pd(CJpjrt)Q2l
Cul
DlEA
N ,N-dimetilformamida Etapa 1: Preparação de 1-(3-(6-bromoquinazolin-2-ilamino) -5-(1-metila-1 H- pirazol-4-il) fenóxi) propan-2-ilcarbamato de (S) -terc-butila
À mistura reacional dá 1-(3-amino-5-(1-metila-1 H-pirazol-4-il) fenóxi) propan-2-ilcarbamato (S) -terc-butila (945 mg, 2,73 mmols) em 25 ml de álcool isopropílico em uma bomba de vidro foi adicionada 6-bromo-2- cloroquinazolina (665 mg, 2,73 mmols) e a bomba foi vedada. A solução re- acional foi agitada a 95°C por 22 horas ou até ficar completa por LCMS. A solução reacional foi concentrada à pressão reduzida para dar um óleo cas- tanho-avermelhado que foi então diluído com 160 ml de etila acetato. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCO3 (2x60 ml), água (30 ml) e salmoura (50 ml), em seguida secada em MgS04 e evaporada em vá- cuo para dar um sólido castanho avermelhado. O sólido bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel com etila acetato: hexano (70: 30) para dar 1-(3-(6-bromoquinazolin-2-ilamino) -5-(1-metila-1 H-pirazol-4-il) fe- nóxi) propan-2-ilcarbamato de (S) -terc-butila (131 mg) como um sólido ama- relo. ES/MS m/z 553,1/555,1 (MH+).
Etapa 2: Preparação de 1-(3-(1-metila-1H-pirazol-4-il) -5-(6-((trimetilsilil) eti- nil) quinazolin-2-ilamino) fenóxi) propan-2-ilcarbamato de (S) -terc-butila
À mistura reacional de 1-(3-(6-bromoquinazolin-2-ilamino) -5-(1- metila-1 H-pirazol-4-il) fenóxi) propan-2-ilcarbamato de (S) -terc-butila (131 mg, 237 umols), Pd(dppf) CI2 (20 mg, 24 umolss), Cul (10mg, 47,4 umolss) e DIPEA (200 ul, 1,15 mmol) em 2 ml de Ν,Ν-dimetilformamida, trimetilsililace- tileno (99 ul, 710 umols) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 60°C por 2 hora. A mistura reacional bruta foi distribuída entre 80 ml de etila acetato e 20 ml de solução saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi la- vada com água (30 ml) e salmoura (50 ml), em seguida secada em Na2S04 e evaporada em vácuo para um sólido castanho que foi purificado por cro- matografia em coluna sobre sílica-gel com etila acetato: hexano (50: 50) pa- ra dar (S)-terc-butila 1-(3-(1-metila-1 H-pirazol-4-il) -5-(6-((trimetilsilil) etinil) quinazolin-2-ilamino) fenóxi) propan-2-ilcarbamato (73 mg) como um sólido amarelo. ES/MS m/z 571,3 (MH+).
Etapa 3: Preparação de (S) -N-(3-(2-aminopropóxi) -5-(1-metila-1 H-pirazol-4- 10
15
il) fenil) -6-((trimetilsilil) etinil) quinazolin-2-amina
A uma mistura reacional 1-(3-(1-metila-1H-pirazol-4-il) -5-(6- ((trimetilsilil) etinil) quinazolin-2-ilamino) fenóxi) propan-2-ilcarbamato de (S) - terc-butila (73 mg, 0,13 mmol) adicionar em excesso de HCI 4 M em dioxano (4 ml, 16 mmols). Esta mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora ou até ficar completa por LCMS e concentrada a vácuo para dar um sólido amarelo que foi dissolvido com 60 ml de etila acetato. A fase or- gânica foi lavada com solução 1N de NaOH (10 ml), água (10 ml) e solução de salmoura (20 ml), em seguida secada em Na2SC^ e evaporada a vácuo para dar (S) -N-(3-(2-aminopropóxi) -5-(1-metila-1H-pirazol-4-il) fenil) -6- ((trimetilsilil) etinil) quinazolin-2-amina como um pó castanho amarelado (60 mg). ES/MS m/z 471,2 (MH+).
(1-(3-amino-5-(1-metila-1H-pirazol-4-il) fenóxi) propan-2-ilcarbamato de (R)- terc-butila
O composto em questão foi preparado de acordo com o esque- ma geral abaixo:
ΓΥΥ
Etapa 1: Preparação de 1-(3-(1-metila-1 H-pirazol-4-il) -5-nitrofenóxi) propan- 2-ilcarbamato de (R) -terc-butila
A uma solução reacional de 3-(1-metila-1H-pirazol-4-il) -5- nitrofenol (700 mg, 3,2 mmols) e trifenila fosfina (1,26 g, 4,84 mmols) em 26 ml de tetrahidrofurano, (R) -terc-butila 1-hidroxipropan-2-ilcarbamato (848 mg, 4,84 mmols) e dietila azodicarboxilato (790 ul, 5 mmols) foram adiciona- dos. A solução resultante foi agitada a 65°C por 20 horas ou até ficar com- pleta por LCMS. A solução reacional foi concentrada à pressão reduzida pa- ra dar uma cola castanha (4 g) como um produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel com etila acetato: hexano (60: 40) para dar 1,03 g de 1-(3-(1-metila-1 H-pirazol-4-il) -5-nitrofenóxi) propan-2- ilcarbamato de (R) -terc-butila como uma cola amarela. ES/MS m/z 377,1 (MH+).
Etapa 2: Preparação de 1-(3-amino-5-(1-metila-1 H-pirazol-4-il) fenóxi) pro- pan-2-ilcarbamato de (R) -terc-butila
Ao material de partida bruto 1-(3-(1-metila-1H-pirazol-4-il) -5- nitrofenóxi) propan-2-ilcarbamato de (R) -terc-butila (1,03 g, 2,73 mmols) foram adicionados 10% de Pd sobre carvão (968 mg, 0,91 mmol, 30% em peso) em uma atmosfera de argônio. Em uma atmosfera de argônio adicio- nar cautelosamente 11 ml de metanol com uma seringa. A esta mistura rea- cional foi adicionado um balão de hidrogênio e foi esvaziado e novamente enchido 6 vezes. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 22 horas ou até ficar completa por LC. A uma mistura reacional adicionar etila acetato e em uma atmosfera de argônio filtrar através de celite e lavar com uma solução 1:1 de etila acetato e metanol. O filtrado foi concentrado à pressão reduzida para dar 1-(3-amino-5-(1-metila-1H-pirazol-4-il) fenóxi) pro- pan-2-ilcarbamato de (R) -terc-butila como um pó (905 mg). ES/MS m/z 347,2 (MH+).
(R) -N-(3-(2-aminopropóxi) -5-(1-metila-1 H-pirazol-4-il) fenil) -6-((trimetilsilil) etinil) quinazolin-2-amina
O composto em questão foi preparado de acordo com o esque- ma geral abaixo Etapa 1: Preparação de 1-(3-(6-bromoquinazolin-2-ilamino) -5-(1-metila-1H- pirazol-4-il) fenóxi) propan-2-ilcarbamato de (R) -terc-butila
À mistura reacional de 1-(3-amino-5-(1-metila-1H-pirazol-4-il) fenóxi) propan-2-ilcarbamato de (R) -terc-butiia (905 mg, 2,35 mmolsi) e 6- bromo-2-cloroquinazolina (572 mg, 2,35 mmols) em 11 ml de dioxano em uma bomba de vidro, ácido acético (350 ul) foi adicionado e em seguida a bomba foi vedada. A solução reacional foi agitada a 92°C por 22 horas ou até ficar completa por LCMS. A solução reacional foi concentrada à pressão reduzida para dar um sólido castanho que foi então diluído com 180 ml de etila acetato. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCOs (2x60 ml), água (30 ml) e salmoura (50 ml), e em seguida secada em Na2SO4 e evaporada a vácuo para dar um sólido castanho. O sólido bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel com etila acetato: hexa- no (70: 30) para dar 1-(3-(6-bromoquinazolin-2-ilamino) -5-(1-metila-1H- pirazol-4-il) fenóxi) propan-2-ilcarbamato de (R) -terc-butila (405 mg) como um sólido amarelo. ES/MS m/z 553,1/555,1 (MH+).
Etapa 2: Preparação de 1-(3-(1-meíi!a-1H-pirazoí-4-i!) -5-(6-((trimetilsilii) eíi- nil) quinazolin-2-ilamino) fenóxi) propan-2-ilcarbamato de (R) -terc-butila
À mistura reacional de (R) -terc-butila 1-(3-(6-bromoquinazolin-2- ilamino) -5-(1-metila-1H-pirazol-4-il) fenóxi) propan-2-ilcarbamato (408 mg, 737 umols), Pd(dppf) CI2 (90 mg, 111 umols), Cul (43 mg, 222 umols) e Dl- PEA (500 ul, 2,87 mmols) em 5 ml de Ν,Ν-dimetilformamida, trimetilsililaceti- Ieno (307 ul, 2,21 mmols) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 80°C por 1,5 hora. A mistura reacional bruta foi distribuída entre 100 ml de etila acetato e 40 ml de solução saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi lavada com água (30 ml) e salmoura (50 ml), e em seguida secada em Na2S04 e evaporada a vácuo para dar um sólido castanho que foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel com etila acetato: hexano (60: 40) para dar (R) -terc-butila 1-(3-(1-metila-1H-pirazol-4-il) -5-(6-((trimetilsilil) etinil) quinazolin-2-ilamino) fenóxi) propan-2-ilcarbamato (370 mg) como um sólido amarelo. ES/MS m/z 571,3 (MH+). Etapa 3: Preparação de (R) -N-(3-(2-aminopropóxi) -5-(1 -metila-1 H-pirazol-4- il) fenil) -6-((trimetilsilil) etinil) quinazolin-2-amina
À mistura reacional 1-(3-(1-metila-1 H-pirazol-4-il) -5-(6- ((trimetilsilil) etinil) quinazolin-2-ilamino) fenóxi) propan-2-ilcarbamato de (R) - terc-butila (370 mg, 0,65 mmol) adicionar um excesso de HCI 4 M em dioxa- no (16 ml, 64 mmols). Esta mistura reacional foi agitada à temperatura ambi- ente por 1 hora ou até ficar completa por LCMS e concentrada a vácuo para dar um sólido amarelo que foi dissolvido com 100 ml de etila acetato. A fase orgânica foi lavada com solução 1N de NaOH (20 ml), água (30 ml) e sal- moura (40 ml), e em seguida secada em Na2SO4 e evaporada a vácuo para dar (R) -N-(3-(2-aminopropóxi) -5-(1-metila-1 H-pirazol-4-il) fenil) -6- ((trimetilsilil) etinil) quinazolin-2-amina como um pó castanho-amarelado (304 mg). ES/MS m/z 471,2 (MH+).
(R) -2-(dimetilamino) -N-(1-(3-(6-etinilquinazolin-2-ilamino) -5-(1-metila-1 H- pirazol-4-il) fenóxi) propan-2-il) acetamida O composto em questão foi preparado de acordo com o esque-
ma geral abaixo H ^^
1 O I
Etapa 1: Preparação de (R) -2-(dimetilamino) -N-(1-(3-(6-etinilquinazolin-2- ilamino) -5-(1-metila-1H-pirazol-4-il) fenóxi) propan-2-il) acetamida
À mistura reacional de 2-(dimetilamino) ácido acético (11 mg, 100 umols) em 0,7 ml de Ν,Ν-dimetilformamida adicionar HATU (38 mg, 100 umols), DIPEA (45 ul, 250 umols) e agitar à temperatura ambiente por cerca de 3 minutos. À mistura reacional acima adicionar (R) -N-(3-(2-aminopropóxi) -5-(1-metila-1H-pirazol-4-il) fenil) -6-((trimetilsilil) etinil) quinazolin-2-âmina (19 mg, 32 umols) e agitar à temperatura ambiente por 1 hora ou até ficar completa por LCMS. O produto bruto foi desprotegido com 60 ul de solução 6N de NaOH por 5 minutos e em seguida neutralizado com 60 ul de ácido acético. A mistura reacional bruta foi filtrada, purificada por HPLC preparató- ria e Iiofilizada para dar (R) -2-(dimetilamino) -N-(1-(3-(6-etinilquinazolin-2- ilamino) -5-(1-metila-1H-pirazol-4-il) fenóxi) propan-2-il) acetamida como sal de TFA (10,3 mg). ES/MS m/z 483,2(MH+).
Exemplo 607: (R) -N-(3-(2-(dimetilamino) propóxi) -5-(1-metiía-1H-pirazol-4- il) fenil) -6-etinilquinazolin-2-amina
O composto em questão foi preparado de acordo com o esque-
Etapa 1: Preparação de (R) -N-(3-(2-(dimetilamino) propóxi) -5-(1-metila-1H- pirazol-4-il) fenil) -6-etinilquinazolin-2-amina
À mistura reacional de (R) -N-(3-(2-aminopropóxi) -5-(1-metila- 1 n-pirazoi-4-ii) fenil) -6-((trimeíiÍsilii) etinil) quinazoiin-2-amina (18,5 mg, 32 umols) em 0,6 ml de metanol, adicionar ácido acético (36 ul, 600 umols) e solução de formaldeído a 37 % em água (26 ul, 300 umols). A mistura rea- cional foi agitada à temperatura ambiente por cerca de 30 minutos. A esta solução reacional foi adicionado triacetoxiborohidreto de sódio (51 mg, 240 umols) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente 1-2 horas ou até ficar completa por LCMS. O produto bruto foi desprotegido com 60 ul de solução 6 N de NaOH por 5 minutos e em seguida neutralizado com 60 ul de ácido acético. A mistura reacional bruta foi concentrada, 1 ml de DMF foi adiciona- do, a mistura foi filtrada, purificada por HPLC preparatória e Iiofilizada para dar (R) -N-(3-(2-(dimetilamino) propóxi) -5-(1-metila-1H-pirazol-4-il) fenil) -6- etinilquinazolin-2-amina como sal de TFA (8 mg). ES/MS m/z 426,2(MH+). Exemplo 618: (R) -N-(1-(3-(6-etinilquinazolin-2-ilamino) -5-(1-metila-1H- pirazol-4-il) fenóxi) propan-2-il) acetamida
O composto em questão foi preparado de acordo com o esque- ma geral abaixo
Etapa 1: Preparação de (R) -N-(1-(3-(6-etinilquinazolin-2-ilamino) -5-(1- metila-1 H-pirazol-4-il) fenóxi) propan-2-il) acetamida
1 H-pirazol-4-il) fenil) -6-((trimetilsilil) etinil) quinazolin-2-amina (15 mg, 30 umols) em 0,5 ml de Ν,Ν-dimetilformamida, anidrido acético (9 ul, 90 umols) e DIPEA (17 ul, 100 umols) foram adicionados. A solução reacional foi agita- da à temperatura ambiente por cerca de 90 minutos ou até ficar completa por LCMS. O produto bruto foi desprotegido com 60 ul de solução 6 N de NaOH por 5 minutos e em seguida neutralizado com 60 ul de ácido acético. A mistura reacional bruta foi filtrada, purificada por HPLC preparatória e Iiofi- Iizada para dar (R) -N-(1-(3-(6-etinilquinazolin-2-ilamino) -5-(1-metila-1H- pirazoi-4-i!) fenóxi) propan-2-il) acetamida corno sa! de TFA (4,2 mg). ES/MS
À mistura reacional de (R) -N-(3-(2-aminopropóxi) -5-(1-metila- m/z 441,2(MH+).
Exemplo 619: (R) -N-(1-(3-(6-etinilquinazolin-2-ilamino) -5-(1-metila-1 H-
pirazol-4-il) fenóxi) propan-2-il) ciclopropanossulfonamida
O composto em questão foi preparado de acordo com o esque- ma geral abaixo
Etapa 1: Preparação de (R) -N-(1-(3-(6-etinilquinazolin-2-ilamino) -5-(1- metila-1H-pirazol-4-il) fenóxi) propan-2-il) ciclopropanossulfonamida
1 H-pirazol-4-il) fenil) -6-((trimetilsilil) etinil) quinazolin-2-amina (15 mg, 30 umols) em 0,5 ml de Ν,Ν-dimetilformamida, cloreto de ciclopropanossulfonila (10 ul, 98 umols) e DIPEA (35 ul, 200 umols) foram adicionados. A solução reacional foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas minutos ou até ficar completa por LCMS. O produto bruto foi desprotegido com 60 ul de so- lução 6 N de NaOH por 5 minutos e em seguida neutralizado com 60 ul de ácido acético. A mistura reacional bruta foi filtrada, purificada por HPLC pre- paratória e Iiofilizada para dar (R) -N-(1-(3-(6-etinilquinazolin-2-ilamino) -5-(1- metila-1 H-pirazol-4-il) fenóxi) propan-2-il) ciclopropanossulfonamidacomo sal de TFA (4,3 mg). ES/MS m/z 503,2(MH+).
Exemplo 593: 4-(6-bromo-8-isopropoxiquinazolin-2-ilamino) benzenossulfo- namida e 4-(6-etinila-8-isopropoxiquinazolin-2-ilamino) benzenossulfonamida O composto em questão foi preparado de acordo com o esque- ma geral abaixo
À mistura reacional de (R) -N-(3-(2-aminopropóxi) -5-(1-metila- -Br
cr
DEAD Ph3P
tetraidrofurano
Cl
Y
O=TS=D
i
NHi
Etapa 1: Preparação de 6-bromo-2-cloro-8-isopropoxiquinazolina
À solução reacional de trifenila fosfina (1,91 g, 7,3 mmols), álcool isopropílico (782 ul, 10,22 mmols) e dietila azodicarboxilato (1,15 ml, 7,3 mmols) em 18 ml de tetrahidrofurano, 6-bromo-2-cloroquinazolin-8-ol (928 mg, 3,64 mmols) em 20 ml de tetrahidrofurano foi adicionado. A solução re- sultante foi agitada a 65oc por 24 horas ou até ficar completa por LCMS. A solução reacional foi concentrada à pressão reduzida para dar uma cola cas- tanha como um produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel com etila acetato: hexano (15: 85) para dar 587 mg de 6- bromo-2-cloro-8-isopropoxiquinazolina como um sólido amarelo. ES/MS m/z 300,9/302,9 (MH+).
Etapa 2: Preparação de 4-(6-bromo-8-isopropoxiquinazolin-2-ilamino) ben- zenossulfonamida
(45 mg, 150 umols) em 0,8 ml de álcool isopropílico, A- aminobenzenossulfonamida (51 mg, 300 umols) foi adicionado e a mistura foi agitada a 82°C por 20 horas ou até ficar completa por LCMS. A mistura reacional bruta foi filtrada, purificada por HPLC preparatória e Iiofilizada para dar 4-(6-bromo-8-isopropoxiquinazolin-2-ilamino) benzenossulfonamida co- mo sal de TFA (57 mg). ES/MS m/z 437,0/439,0(MH+).
O composto etinílico foi preparado de acordo com o Esquema geral abaixo
A mistura reacional de 6-bromo-2-cloro-8-isopropoxiquinazolina Etapa 1: Preparação de 4-(6-etinila-8-isopropoxiquinazolin-2-ilamino) benze- nossulfonamida
À mistura reacional de 4-(6-bromo-8-isopropoxiquinazolin-2- ilamino) benzenossulfonamida (57 mg, 130 umols), Pd(dppf) CI2 (11 mg, 13 umols), Cul (5 mg, 26 umols) e DIPEA (80 ul, 460 umols) em 0,8 ml de N1N- dimetilformamida, trimetilsililacetileno (55 ul, 390 umols) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 55°C por 2 hora ou até ficar completa por LCMS. O produto bruto foi desprotegido com 50 ul de solução 6 N de NaOH por 5 minutos e em seguida neutralizada com 60 ul de ácido acético. A mis- tura reacional bruta foi filtrada, purificada por HPLC preparatória e Iiofilizada para dar 4-(6-etinila-8-isopropoxiquinazolin-2-ilamino) benzenossulfonamida como sal de TFA (22 mg). ES/MS m/z 383,1 (MH+).
INTERMEDIÁRIO para 5-Cloro Compostos: 5-cloro-2-(metilsulfonil) -6- ((trimetilsilil) etinil) quinazolina O composto em questão foi preparado de acordo com o esque-
ma geral abaixo N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida).
DlEA_^
Ν,Ν-dimetilformamida
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N ^Y^ S F
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P^dppQCt2, Cul, DIEA Ν,Ν-dimetilformamida
Etapa 1: Preparação de 2-cloroquinazolin-6-ol
À solução de 2-cloro-6-metóxi quinazolina (1 eq.) em diclõrõme- tano foi adicionada a solução de 1 M de tribrometo de boro (2 eq.) em diclo- rometano lentamente durante 3 minutos a 0°C. A mistura reacional foi agita- da a 0°C por 20 minutos e aquecida a 40 c por 16 horas. A desproteção do éter metílico foi completada e foi monitorada por LC/MS. Remoção de todo o solvente a vácuo, seguida de resfriamento brusco com água e solução de NaHCO3 diluída a 0°C, e extração da fase aquosa com etila acetato e seca- gem dos extratos orgânicos combinados em Na2SO4 e subsequente remo- ção de etila acetato a vácuo deram o produto desejado que foi secado a vá- cuo para dar 2-cloroquinazolin- 6-ol como um sólido castanho. ES/MS m/z 181,0(MH+).
Etapa 2: Preparação de 2,5-dicloroquinazolin-6-ol
À solução de 2-cloroquinazolin - 6-0I (3,61 g, 20 mmols) em ace- tonitrila foi adicionada N-clorosuccinimida (2,67g, 20 mmols) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente e se transformou em uma solução reacional castanho escuro. A reação foi completada em 30 minutos para dar 2,5- dicloroquinazolin-6-ol (85% do isômero desejado) que foi observado por LC/MS e a estrutura foi confirmada por 1HRMN. A solução reacional foi con- centrada e em seguida dissolvida em 300 ml de etila acetato. A fase orgâni- ca foi lavada com ácido clorídrico diluído (2x70 ml), água (2x50 ml) e sal- moura (50 ml), e em seguida secada em Na2SO4 e evaporada a vácuo para dar um sólido castanho (3,1 g) que foi purificado por cromatografia em colu- na sobre sílica-gel com etila acetato: hexano (30: 70) para dar um pó amare- lo como 2,5-dicloroquinazolin-6-ol (1,92 g). ES/MS m/z 215,0(MH+). Etapa 3: Preparação de 5-cloro-2- (metiltio) quinazolin-6-ol
À solução de 2,5-dicloroquinazolin-6-ol (1,75 g, 7,41 mmols) em 23 ml de N-metila-2-pirrolidona, trimetóxido de sódio (1,5 g, 22,23 mmots) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 60°C por uma noite. A mistura reacional foi despejada em 100 ml de solução saturada de NaHCO3 e extraí- da com etila acetato (2x150 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaHCO3 diluída (80 ml), água (2x30 ml) e salmoura (40 ml), e em seguida secadas em Na2SO4 e evaporadas a vácuo para dar uma cola castanha que foi recristalizada em hexano/diclorometano para dar 5-cloro-2- (metiltio) quinazolin-6-ol como um sólido castanho. ES/MS m/z 227,0(MH+).
Etapa 4: Preparação de 5-cloro-2- (metiltio) quinazolin-6-ila trifluormetanos- sulfonato
À solução de 5-cloro-2- (metiltio) quinazolin-6-ol (1,98 g, 7,93 mmols) em 30 ml de N, N-dimetilformamida a 0°C foram adicionados N- fenila-bis (trifluormetanossulfonimida) (2,55g, 7,13 mmols) e DIPEA (2,76 ml, 15,86 mmols). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2,5 hora e se transformou em uma solução reacional castanho escuro. A solução reacional foi distribuída entre 250 ml de etila acetato e 80 ml de áci- do clorídrico diluído. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico diluí- do (60 ml), água (50 ml) e salmoura (50 ml), e em seguida secada em Na2SO4 e evaporada a vácuo para dar um sólido castanho (4,72 g) que foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel com etila acetato: hexano (10: 90) para dar um sólido de cor bege como 5-cloro-2- (metiltio) quinazolin-6-ila trifluormetanossulfonato (2,8 g). ES/MS m/z 358,8(MH+).
Etapa 5: Preparação de 5-cloro-2- (metiltio) -6-((trimetilsilil) etinil) quinazolina À mistura reacional de 5-cloro-2- (metiltio) quinazolin-6-ila triflu- ormetanossulfonato (2,05 g, 5,39 mmols), Pd(dppf) CI2 (440 mg, 0,539 mmol), Cul (220 mg, 1,15 mmol) e DIPEA (3,6 ml, 20,7 mmols) em 36 ml de Ν,Ν-dimetilformamida foi adicionado trimetilsililacetileno (2,2 ml, 16,2 mmols). A mistura reacional foi agitada a 100°C por 1,5 hora. A mistura rea- cional bruta foi distribuída entre 300 ml de etila acetato e 80 ml de ácido clo- rídrico diluído. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico diluído (60 ml), água (50 ml) e salmoura (50 ml), e em seguida secada em Na2SO4 e evaporada a vácuo para dar um cola castanha (-2,5 g) que foi purificada por cromatografia em coluna sobre sílica-gel com etila acetato: hexano (10: 90) para dar 5-cloro-2-(metiltio) -6-((trimetilsilil) etinil) quinazolina (723mg) como um sólido amarelo. ES/MS m/z 351,0 (MH+).
Etapa 6: Preparação de 5-cloro-2-(metilsulfonil) -6-((trimetilsilil) etinil) quina- zolina
À solução de 5-cloro-2-(metiltio) -6-((trimetilsilil) etinil) quinazoli- na (723 mg, 2,2 mmols) em 20 ml de diclorometano a 0°C foi adicionada a solução de ácido 3-cloroperbenózico (-77% puro, 926 mg, 4,13 mmols) em ml de diclorometano. A solução reacional foi agitada à temperatura ambi- ente por uma noite e foi monitorada por LC/MS. Depois de terminada, a so- lução reacional foi diluída com 200 ml de diclorometano. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCO3 (2x60 ml), água (30 ml) e salmou- ra (50 ml), e em seguida secada em Na2S04 e evaporada a vácuo para dar 5-cloro-2-(mefilsulfo"nll)1-6-((tfimetils etinil) quinazolina como um pó casta-
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nho amarelado (732 mg) que foi usado na etapa seguinte sem purificação posterior. ES/MS m/z 339.0(MH+).
Exemplo 1020: N- (3-metoxifenil) -7-(1 -metilpiperidin-4-ilóxi) -6-(tiazol-2-il) quinazolin-2-amina
cc
OX
OMe
1. NaoMe NMP
Ν^γγβΓ
OH
2. hidróxi piperidina- 1-carboxilato de terc-butil DtAD, Ph8P, THF
3. Oxone/THFi Água
N^5Yer
0
4. 3- Metodami na Dioxano Mlõcteg
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HN^N^^O
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5. Brometo de 2-tiazolil de zinco ' P(Kdppf)5Cl2
6. 30%TTA/DCM
0X0J<c
7. HCHO/Ácido acético NiatQAQ1BH J MeOH
Etapa 1. Preparação de 6-Bromo-2- (metiltio) quinazolin-7-ol
À solução de 6-bromo-2-cloro-7-metoxiquinazolina (1 eq.) (vide exemplo 11) em NMP (5ml) foi adicionado NaOMe (2 eq.). A mistura reacio- nal foi aquecida a 80 0C por 2 horas. A mistura reacional foi diluída com á- gua e pH foi ajustado em 5,5 com HCI 1 Ν. O precipitado foi filtrado, lavado e secado a vácuo para dar o produto título como um sólido amarelo (rendimen- to, 60%). ES/MS m/z 271,0 / 273,0 (MH+).
2,6-bis (metiltio) quinazolin-7-ol foi formado como produto secundário (40%) Etapa 2. Preparação de terc-butila-4- (6-bromo-2- (metiltio) quinazolin-7-ilóxi) piperidina-1 -carboxilato
À solução de trifenilfosfina (2 eq.) em THF foi adicionado di- etilazodicarboxilato (2 eq.). A mistura foi agitada por 15 minutos à temperatu- ra ambiente em uma atmosfera de nitrogênio. A essa mistura foi adicionado terc-butila-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato (3 eq.). A mistura foi agitada 15 minutos à temperatura ambiente seguida da adição de 6-bromo-2- (metiltio) quinazolin-7-ol (1 eq.). A mistura foi agitada por uma noite à temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada e purificada por cromatografia por instantânea (10%EtOAc / Hexano) para dar o produto como um sólido branco com 70% de rendimento. ES/MS m/z 454,0 / 456,0 (MH+).
Etapa 3. Preparação de 4-(6-bromo-2- (metila sulfonil) quinazolin-7-ilóxi) pi- peridina-1-carboxilato de terc-butila
À solução de terc-butila-4- (6-bromo-2- (metiltio) quinazolin-7- ilóxi) piperidina-1-carboxilato (1 eq.) em THF (10ml) foi adicionada uma solu- ção de oxônio em água (10ml) a 0 °C. A mistura reacional foi agitada por 30 minutos a 0°C e em seguida aquecida até a temperatura ambiente e agitada por uma noite. A reação foi resfriada para 0°C e resfriada bruscamente com solução saturada de tiossulfato de sódio. O produto foi extraído em etila ace- tato. Os extratos de etila acetato foram combinados, lavados com salmoura e secados em sulfato de sódio. Filtrados, evaporados e secados a vácuo para dar o produto com 90% de rendimento. ES/MS m/z 486,0 / 488,0(MH+). Usado na etapa seguinte sem purificação posterior.
Etapa 4. Preparação de 4-(6-bromo-2- (3-metoxifenilamino) quinazolin-7- ilóxi) piperidina-1- carboxilato de terc-butila
Uma solução de 4-(6-bromo-2- (metila sulfonil) quinazolin-7-ilóxi) piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1 eq.) e 3-metoxianilina (2 eq.) em dioxano foi aquecida em um tubo vedado a 110 0C por 24 horas. O produto foi purificado por HPLC semipreparatória e Iiofilizado para dar um produto puro como um sólido amarelo com 50% de rendimento. ES/MS m/z 529,0 / 531,0 (MH+).
Etapa 5. Preparação de 4-(2-(3-metoxifenilamino) -6-(tiazol-2-il) quinazolin-7- ilóxi) piperidina-1- carboxilato de terc-butila
Uma mistura de 4-(6-bromo-2- (3-metoxifenilamino) quinazolin-7- ilóxi) piperidina-1- carboxilato de terc-butila (1 eq.), brometo de 2-tiazolilzinco (5 eq., 0,5M solution em THF) e Pd(dppf) 2CI2 (0,1 eq.) foi aquecida em mi- cro-ondas a 120°C por 10 minutos. A mistura reacional foi diluída com etila acetato e lavada com água e salmoura. Secada em sulfato de sódio, filtrada, evaporada para dar um produto bruto com rendimento quantitativo. ES/MS m/z 534,2 (ΜΗ+).
Etapa 6. Preparação de N- (3-metoxifenil) -7-(piperidin-4-ilóxi) -6-(tiazol-2-il) quinazolin-2-amina
Uma solução de 4-(2-(3-metoxifenilamino) -6-(tiazol-2-il) quina- zolin-7-ilóxi) piperidina-1- carboxilato de terc-butila bruto em 30% de TFA / DCM foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. O solvente foi eva- porado e o produto bruto foi purificado por HPLC semipreparatória para dar um produto puro com 40% de rendimento. ES/MS m/z 434,2 (MH+). Etapa 7. Preparação de N- (3-metoxifenil) -7-(1 -metiipiperidin-4-ilóxi) -6- (tiazol-2-il) quinazolin-2-amina
À solução de N- (3-metoxifenil) -7-(piperidin-4-ilóxi) -6-(tiazol-2-il) quinazolin-2-amina (1 eq.) em metanol foram adicionados HCHO (10 eq.) e uma gota de ácido acético. Agitada por 10 minutos à temperatura ambiente, seguida da adição de Na(OAc) 3BH (4 eq.). A mistura reacional foi agitada 1 h / temperatura ambiente. Purificada por HPLC semipreparatória para dar um produto como um sólido amarelo com 70% de rendimento. ES/MS m/z 448,2 (MH+).
Exemplo 1075: Síntese de 7-(piperidin-4-ilóxi) -N- (3-propoxifenil) -6-(tiazol- 2-il) quinazolin-2-amina
Etapa 1. Preparação de terc-butila-4- (2- (3-propoxifenilamino) -6-(tiazol-2-il) quinazolin-7-ilóxi) piperidina-1 -carboxilato
A terc-butila-4- (2- (3-hidroxifenilamino) -6-(tiazol-2-il) quinazolin- 7-ilóxi) piperidina-1-carboxilato (1 eq.) (Para síntese, vide exemplo 21) em DMF (2ml) foram adicionados K2CO3 (5 eq.) e iodopropano (3 eq.). A mistura reacional foi aquecida a 100°C por 48 horas.
A mistura reacional foi distribuída entre etila acetato e água. A camada de etila acetato foi separada e lavada com água, salmoura e secada em sulfato de sódio. Filtrada e evaporada para dar um produto bruto. ES/MS m/z 562,2 (MH+).
Etapa 2. Preparação 7-(piperidin-4-ilóxi) -N- (3-propoxifenil) -6-(tiazol-2-il) quinazolin-2-amina
Para síntese, vide exemplo 1020, etapa 6. ES/MS m/z 462,2
(MH+).
Exemplo 1082: 7-(1-(2-fluormetilpiperidin-4-ilóxi) -N-(3-fluorfenil) -6- (tiazol-2-il) quinazolin-2-amina
N
Λ ·
HN N
3
N
N H
FCH2CH2I K2CO3 / DMF
N
jfi
HN N
3
A N- (3-fluorfenil) -7-(piperidin-4-ilóxi) -6-(tiazol-2-il) quinazolin-2- amina (1 eq.) (Para síntese, vide exemplo 11) em DMF foram adicionados K2CO3 (5 eq.) e 1-flúor-3-iodoetano (1,2 eq.). A mistura reacional foi agitada por uma noite à temperatura ambiente. O produto foi purificado por HPLC semipreparatória. ES/MS m/z 468,2 (MH+). Exemplo 1084
Síntese de N- (3-fluorfenil) -7-(1-metilpiperidin-4-ilóxi) -6-(tiazol-4-il)
quinazolin-2-amina
.A 1.
L/y
SnBu3
Pd(Clppf)2CI2 TEAVDMF
2. 30%TFA / DCM
3. HCHO / CH3COOH Na(OAc)3BH
Etapa 1. Preparação de 4-(2-(3-fluorfenilamino) -6-(tiazol-4-il) quinazolin-7- ilóxi) piperidin-1-carboxilato de terc-butila Uma mistura de -4- (6-bromo-2- (3-fluorfenilamino) quinazolin-7- ilóxi)^iperidinà-1-c'â"rb'ôxilato dè"terc-butila (1 eq., vide exemplo 11 para sín- tese), 4-tribütila estanho tiázol (3 eq.), TEA (3,5 eq.) e Pd (dppf) 2CI2 (0,1 eq.) em DMF (1,5ml) foi aquecida em micro-ondas a 120°C por 10 minutos. A mistura reacional foi distribuída entre etila acetato e água. A camada de etila acetato foi separada e lavada com água, salmoura e secada em sulfato de sódio. Filtrada, evaporada e purificada por HPLC semipreparatória para dar um produto puro com 50% de rendimento ES/MS m/z 522,1 (MH+). Etapa 2. Preparação de N- (3-fluorfenil) -7-(piperidin-4-ilóxi) -6-(tiazol-4-ii) quinazolin-2-amina
Para síntese vide exemplo 21, etapa 6. ES/MS m/z 422,1 (MH+). Etapa 3. Preparação de N- (3-fluorfenil) -7-(1-metilpiperidin-4-ilóxi) -6-(tiazol- 4-il) quinazolin-2-amina
Para síntese vide exemplo 1020, etapa 7. ES/MS m/z 436,1 (MH+). Exemplo 1066
Síntese de N- (3-fluorfenil) - 6-(isoxazol-4-il) -7-(piperidin-4-ilóxi) quina- zolin-2-amina
P
-B,
O
Pd(Clppf)2CI2 Na2CO3 / DME
2. 30%TFA / DCM
Etapa 1. Preparação de terc-butila 4-(2-(3-fluorfenilamino) -6-(isoxazol-4-il) quinazolin-7-ilóxi) piperidin-1-carboxilato
Uma mistura de terc-butila-4- (6-bromo-2- (3-fluorfenilamino) qui- nazolin-7-ilóxi) piperidina-1-carboxilato (1 eq., vide exemplo 11 para síntese), éster 4-isoxazol borônico (3 eq.), 1,1'-bis(difenilfosfino) ferrocenodicloro pa- ládio (II) (0,1 eq.), carbonato de sódio (0,5ml de solução aquosa 2 M) em DME (2ml) foi aquecida em micro-ondas a 120°C por 10 minutos. A mistura reacional foi distribuída entre etila acetato e água. A camada de etila acetato foi separada e lavada com água, salmoura e secada em sulfato de sódio. Filtrada, evaporada e purificada por HPLC semipreparatória para dar um produto puro cóm-50% cie rén'dÍrnento ÉS/MS m/z 506,1 (MH+). Nota: Também foi observado um pouco de produto desbromado na reação acima
Etapa 2. Preparação de N- (3-fluorfenil) - 6-(isoxazol-4-il) -7-(piperidin-4-ilóxi) quinazoiin-2-amina
Para síntese vide exemplo 1020, etapa 6. ES/MS m/z 406,1
(MH+).
Exemplo 1135
Síntese de 7-(piperidin-4-ilóxi) -N- (3-(piridina-3-il) fenil) -6-(tiazol-2-il) quinazolin-2-amina
O composto em questão foi preparado de acordo com o esque- ma geral abaixo:
^A n
Pd(dppf)2CI2 Na2CO3 / DME
Xm 2 C^
° υ Pd(dppf)2CI2 / THF
3. 30%TFA / DCM
Etapa 1. Preparação de 4-(6-bromo-2- (3-(piridina-3-il) fenilamino) quinazo- lin-7-ilóxi) piperidin-1 -carboxilato de terc-butila
Uma mistura de terc-butila-4- (6-bromo-2- (3-iodofenilamino) qui- nazolin-7-ilóxi) piperidina-1-carboxilato (1 eq., vide exemplo 11 para síntese), éster 3-piridina borônico (1,2 eq.), 1,1'-bis(difenilfosfino) ferrocenodicloro pa- ládio (II) (0,1 eq.), carbonato de sódio (0,5ml de solução aquosa 2 M) em DME (2ml) foi aquecida em micro-ondas a 120°C por 10 minutos. A mistura reacional foi distribuída entre etila acetato e água. A camada de etila acetato foi separada e lavada com água, salmoura e secada em sulfato de sódio. Filtrada, evaporada e purificada por HPLC semipreparatória para dar um produto puro com 50% de rendimento ES/MS m/z 576,2 / 578,2,1 (MH+).
Nota: Também foi isolado um pouco de produto bis-substituído na reação acima.
Etapa 2. Prepãraçãò de 4-(2- (3-(piridina-3-il) fenilamino) -6-(tiazol-2-il) qui- nàzolin-7-ilóxi) piperidin-1-carboxilato de terc-butila
Para síntese, vide exemplo 1020, etapa 5. ES/MS m/z 581,2
(MH+).
Etapa 3. Preparação de 7-(piperidin-4-ilóxi) -N- (3-(piridina-3-il) fenil) -6- (tiazol-2-il) quinazolin-2-amina
Para síntese, vide exemplo 1020, etapa 6. ES/MS m/z 481,2 (MH+). Exemplo 1117
Síntese de (5-(2-(3-(oxazol-5-il) fenilamino (7-(piperidin-4-ilóxi) quinazo- lin-6-il) -1H-1, 2, 3-triazol-4-il) metanol
O composto em questão foi preparado de acordo com o esque- ma geral abaixo: 1.
^ OH
Pd(PPh3)4 Pirrolidina
2. MnO2 / DCM
OH
Etapa 1. Preparação de 4-(6- (3-hidroxiprop-1-inil) -2-(3-(oxazol-5-il) fenila- mino) quinazolin-7-ilóxi) piperidin-1 -carboxilato de terc-butila
A 4-(6-bromo-2- (3-(oxazol-5-il) fenilamino) quinazolin-7-ilóxi) piperidin-1-carboxilato de terc-butila (1 eq.) e tetracis (PPH3) Pd(O) (0,02 eq.) em pirrolidina (1,5ml) à temperatura ambiente foi adicionado álcool propargí- Iico (2 eq., em 1ml de pirrolidina). A mistura reacional foi aquecida em um tubo vedado a 80°C por 1 hora. A reação foi resfriada bruscamente com NH4CI saturado e o produto foi extraído com éter dietílico. Os extratos eté- reos foram lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio, filtrados e evaporados. Purificados por HPLC semipreparatória para dar um produto puro como um sólido amarelo com 40% de rendimento. ES/MS m/z 542,2 (MH+).
Etapa 2. Preparação de 4-(2-(3-(oxazol-5-il) fenilamino) -6-(3-oxoprop-1-inil) quinazolin-7-ilóxi) piperidin-1-carboxilato de terc-butila Uma mistura de 4-(6- (3-hidroxiprop-1 -inil) -2-(3-(oxazol-5-il) feni-
lamino) quinazolin-7-ilóxi) piperidin-1-carboxilato de terc-butila (1 eq.) e MnO2 (5 eq.) em DCM (5ml) foi agitada por uma noite à temperatura ambien- te. O produto foi filtrado através de celite e o solvente foi evaporado para dar um produto puro com 90% de rendimento. ES/MS m/z 540,3 (MH+). Etapa 3. Preparação de terc-butila 4-(6-(4-formila-1 H-1,2,3-triazol-5yl) -2-(3- (oxazol-5-il) fenilamino) quinazolin-7-ilóxi) piperidin-1-carboxilato
A uma solução agitada de azida sódica (1,2 eq.) em DMSO (2ml) em um banho de água gelada foi adicionado terc-butila 4-(2-(3-(oxazol-5-il) fenilamino) -6-(3-oxoprop-1-inil) quinazolin-7-ilóxi) piperidin-1-carboxilato em DMSO (1ml). A mistura reacional foi agitada 30 minutos à temperatura ambi- ente e em seguida despejada em uma solução bifásica vigorosamente agita- da de 5% de KH2PO4 e éter dietílico. A camada etérea foi separada, lavada com salmoura e secada em sulfato de sódio. Filtrada, evaporada e secado a vácuo para dar um produto como um sólido branco com 70% de rendimento. ES/MS m/z 583,31 (MH+).
Etapa 4. Preparação de 4-(6-(4-(hidroximetil) -1 H-1,2,3-triazol-5il) -2-(3- (oxazol-5-il) fenilamino) quinazolin-7-ilóxi) piperidin-1-carboxilato de terc- butila
A 4-(6-(4-formila-1 H-1,2,3-triazol-5il) -2-(3-(oxazol-5-il) fenilami- no) quinazolin-7-ilóxi) piperidin-1-carboxilato de terc-butila (1 eq.) em meta- nol foi adicionado Na(OAc) 3BH (5 eq.). A mistura reacional foi agitada por 1 hora à temperatura ambiente. Purificada por HPLC semipreparatória para dar um produto puro como um sólido amarelo com 40% de rendimento. ES/MS m/z 584,2 (MH+).
Etapa 5. Preparação de (5-(2-(3-(oxazol-5-il) fenilamino (7-(piperidin-4-ilóxi) quinazolin-6-il) -1H-1, 2, 3-triazol-4-il) metanol Para síntese, vide exemplo 1020, etapa 6. ES/MS m/z 484,2 (MH+). EXEMPLO 1140: (2R,4S) -4-(2-(3-fluorfenilamino) - 6-(tiazol-2-il) quinazo- Iin -7-ilóxi) piperidina-2-carboxamida
Síntese de 4-((terc-butildimetilsililóxi) metil) -2-(tributilstannil) tiazol
O composto em questão foi preparado de acordo com o esque- ma geral abaixo:
1. cloreto de
S terc-butil-dimetil silila ^-S
(Γ \_Br Imidazol/DMF \ | |l à—SnBu3
HO ^y^n '-:-^ -4-Si-O^Zl-N
^ IN 2. n-BuLi / Eter · / |
SnBu3CI
Etapa 1. Preparação de 2-bromo-4- (terc-butilsililóxi) metil) tiazol
Uma mistura de 2-bromotiazol-4-il) metanol (1 eq.), imidazol (4 eq.) e cloreto de terc-butila-dimetilsilila (2 eq.) em DMF(IOmI) foi agitada 2 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi distribuída entre etila acetato e água. A camada de etila acetato foi separada e lavada com água, salmoura e secada em sulfato de sódio. Filtrada, evaporada e purificada por cromatografia por instantânea (10% de EtOAc / Hexano) para dar um produ- to puro como um líquido incolor com 95% de rendimento ES/MS m/z 307,9 / 309,9 (MH+).
Etapa 2. Preparação de 4-((terc-butildimetilsilHóxi) metil) -2-(tributilstannil) tiazol
Um balão secado em chama em uma atmosfera de nitrogênio a - 78°C foram adicionados éter anidro (10ml) e n-butila lítio (1,5 eq., solução 2,5M em hexano) seguidos da adição de uma solução de 2-bromo-4- (terc- butilsililóxi) metil) tiazol em éter (1 eq., 3ml). Agitada a -78°C por 1 hora. Em seguida uma solução de cloreto de tributila estanho em éter (1,5 eq., 1ml) foi adicionada em gotas. Agitada a esta temperatura por mais 1 hora. A mistura reacional foi resfriada bruscamente com bicarbonato de sódio saturado e o composto foi extraído em éter. Os extratos etéreos foram combinados, lava- dos com salmoura e secados em sulfato de sódio. Filtrados, evaporados e secados a vácuo para dar o produto como um líquido amarelo-claro. Usado sem purificação posterior.
Síntese de (2R,4S) -4-(2-(3-fluorfenilamino) - 6-(tiazol-2-il) quinazolin -7- ilóxi) piperidina-2-carboxamida
O composto em questão foi preparado de acordo com o esquema geral a- baixo:
Etapa 1. Preparação de ácido (2R,4S) -l-(ter-butoxicarbonil) -4-(2-(3- fluorfenilamino) - 6-(tiazol-2-il) quinazolin -7-ilóxi) piperidina-2-carboxílico
(tiazol-2-il) quinazolin -7-ilóxi) piperidina-1,2-dicarboxilato (1 eq.) em metanol (3ml) foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio (5 eq.). A mistura reacional foi agitada por uma noite à temperatura ambiente. O sol- vente foi evaporado; o resíduo foi recuperado em água e acidificado com HCI 1 Ν. O produto foi extraído em etila acetato. Os extratos foram combina- dos, lavados com salmoura e secados em sulfato de sódio. Filtrados, evapo- rados e secados a vácuo para dar um produto como um sólido castanho- claro com 70% de rendimento. ES/MS m/z 566,1 (MH+). Etapa 2. Preparação de (2R,4S) -terc-butila-2-carbamóila-4-(2-(3- fluorfenilamino) - 6-(tiazol-2-il) quinazolin -7-ilóxi) piperidina-1-carboxilato
fluorfenilamino) - 6-(tiazol-2-il) quinazolin -7-ilóxi) piperidina-2-carboxílico (1 eq.), NH4CI (10 eq.), HATU (1,75 eq.) e DIEA (5 eq.) em NMP (2ml) foi agi- tada por uma noite à temperaiura ambiente. O produto foi purificada por H-
A (2R,4S) -1-terc-butila-2-metila-4-(2-(3-fluorfenilamino) - 6-
Uma mistura de ácido (2R,4S) -l-(ter-butoxicarbonil) -4-(2-(3- PLC semipreparatória. ES/MS m/z 565,1 (MH+).
Έΐ3ρ3.3>ΡΓβρ8ΐ;8930^ό^2Ρ;'48)·^2ί(3-ΑϋϋΓΓβηϊΐ3πτιϊή0) - 6-(tiazol-2-il) qui- nazo I i η-7-i I óx i )*p i pê rid ina"-2-ca'rKoxà m id a Para síntese, vide exemplo 21, etapa 6. ES/MS m/z 465,1 (MH+). Exemplo 997: Preparação de N-(3-fluorfenil) -7-(piperidin-4-ilóxi) -6- (tiazol-2-il) quinazolin-2-amina
MeO
NO2
-0Y0^ ,O Na,°4
Il THF/água
1100C
MeO
H2
Pd/C
XjC'
CHO
NH2
NBS
CHCI3
B,Tr
CHO
^Ο^^ΝΗϊ
1 uréia 17CPC 2. POCI3
H9N
HO
ÍPrOH at 90°C
2. NaSMe1 NMP HN N
OnyO-
_CL_
1. ([J-ZnBr Pd(dppf)2CI2
2. TFA/DCM
°H DEAD1 Ph3P
HN-^N^^^O
•N" H
-OOce"
"N' .
A. Preparação de 4-metóxi-2-aminobenzaldeído
A uma mistura de 4-metila-3-nitroanisol em pirrolidina (1,9 eq.) foi adicionado N1NdimetiIformamidadimetiIacetaI e a mistura foi aquecida até 120°C por 16 horas. A formação da enaminona foi confirmada por TLG. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e despejada em gelo e foi em seguida extraída com etila acetato, secada (Na2S04) e concentrada. À enaminona bruta em THF foi adicionado NaIO4 (2,5 eq.) dissolvido em água enquanto a temperatura reacional era mantida a 40°C com um banho de á- gua gelada. Depois da adição a suspensão amarelo pálido foi agitada a 35°C por 16 horas. A mistura reacional foi então concentrada e a fase aquosa foi então extraída com etila acetato, secada (Na2S04) e o 4-metóxi-2- nitrobenzaldeído bruto foi obtido como um sólido castanho. O sólido casta- nho bruto foi purificado sobre sílica-gel para dar o produto. O 4-metóxi-2- nitrobenzaldeído assim obtido foi hidrogênioado em metanol com quantida- des catalíticas de 10% de Pd/C para dar o 4-metóxi-2-aminobenzaldeído com rendimento quantitativo. ES/MS m/z 152(MH+).
B. Preparação de 5-bromo-4-metóxi-2-nitrobenzaldeído
A 4-metóxi-2-aminobenzaldeído em clorofórmio foi adicionado NBS(1 eq.) e a reação foi até o fim por LC/MS e 1H RMN. A uma mistura reacional foram adicionados diclorometano e água e a camada orgânica se- parada foi secada (Na2SO4) e concentrada para dar o 5-bromo-4-metóxi-2- nitrobenzaldeído. ES/MS m/z 229/231 (MH+).
C. Preparação de 2-cloro-6-bromo-7-metoxiquinazolina
5-bromo-4-metóxi-2- aminobenzaldeído (1,0 eq.) e uréia (8,0 eq.) foram agitados a 170 0C por 1 hora. O sólido resultante foi retornado para a temperatura ambiente, agitado em água por 20 minutos, e filtrado. Este pro- cedimento foi repetido por um total de três lavagens. O sólido foi secado em uma secadora para dar o 6-bromo-7-metoxiquinazolin-2-ol como o produto desejado. A solução 0,50M de 6-bromo-7-metoxiquinazolin-2-ol em oxiclore- to de fósforo foi agitada a 110 0C por 1,5 hora. Os voláteis foram removidos à pressão reduzida. Água gelada foi adicionada e o precipitado foi removido por filtração, enxaguado com água, e secado em alto vácuo para dar a 2- cloro-6-bromo-7-metoxiquinazolina como um sólido amarelo. ES/MS m/z 272/274(MH+).
D. Preparação de 6-bromo-2-(3-fluorfenilamino) quinazolin-7-ol
A solução de 2-cloro-6-bromo-7-metoxiquinazolina em isopropa- nol foi adicionada 3-fluoranilina (1,0 eq.). A reação foi agitada a 90 0C por 18 horas. O cloridrato foi recolhido por filtração a vácuo e secado ao ar para dar um material bruto que pode ser usado para modificações químicas posterio- res. O material bruto foi obtido por purificação por HPLC. Ao produto bruto foram adicionados NMP e NaSMe(4 eq.) e a mistura foi aquecida até 80°C por 2 horas. A conversão no fenol foi observada por LC/MS. A mistura rea- cional foi resfriada e à mesma foram adicionados etila acetato e HCI 1N para ajustar o pH em pH neutro. O 6-bromo-2-(3-fluorfenilamino) quinazolin-7-ol despedaçou-se como um sólido que foi filtrado e secado em alto vácuo para dar o produto com rendimento quantitativo. ES/MS m/z 333/335(MH+).
E. Preparação de terc-butila 4-(6-bromo-2-(3-fluorfenilamino) quinazolin-7- ilóxi) piperidina-1 -carboxilato
A uma mistura de DEAD (2 eq.) e trifenilfosfina (2 eq.) foi adicio- nado 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (4 eq.) e à mistura resul- tante foi adicionado 6-bromo-2-(3-fluorfenilamino) quinazolin-7-ol e a mistura foi agitada por 16 horas à temperatura ambiente. A formação do produto foi observada por LC/MS. A mistura foi então concentrada e purificada sobre sílica-gel para obter 4-(6-bromo-2-(3-fluorfenilamino) quinazolin-7-ilóxi) pipe- ridina-1-carboxilato de terc-butila como o produto. ES/MS m/z 517/519(MH+). F. Preparação de N-(3-fluorfenil) -7-(piperidin-4-ilóxi) -6-(tiazol-2-il) quinazo- Hn-2-amina
A 4-(6-bromo-2-(3-fluorfenilamino) quinazolin-7-ilóxi) piperidina- 1-carboxilato de terc-butila (50 mg) foi adicionado brometo de 2-tiazolilzinco 0,5M e a mistura foi tratada com micro-ondas a 120°C por 10 minutos. Con- versão completa no produto foi vista por LC/MS. A mistura foi concentrada e distribuída entre etila acetato e água. A camada orgânica foi secada (Na2SC>4) e o produto foi isolado. Ao produto bruto foram adicionados 30% de TFA/DCM e a mistura foi agitada por 2 horas para a desproteção do gru- po terc-butila. A formação de N-(3-fluorfenil) -7-(piperidin-4-ilóxi) -6-(tiazol-2- il) quinazolin-2-amina foi observada por LC/MS. Ela foi então purificada por cromatografia preparatória para dar o produto. ES/MS m/z 421 (MH+).
Exemplo 889: Preparação de N-(3-fluorfenil) -7-(1-metila-1H-pirazol-4-il) -6-(tiazol-2-il) quinazolin-2-amina A. Preparação de 2-(3-fluorfenilamino) -6-(tiazol-2-il) quinazolin-7-ol
A 6-bromo-2-(3-fluorfenilamino) quinazolin-7-ol foi adicionado brometo de 2-tiazolilzinco 0,5M e a mistura foi tratada com micro-ondas a 120°C por 10 minutos. Conversão completa no produto foi vista por LC/MS. A mistura foi concentrada e distribuída entre etila acetato e água. A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e o produto foi isolado. ES/MS m/z 330(MH+).
B. Preparação de 2-(3-fluorfenilamino) -6-(tiazol-2-il) quinazolin-7-ila trífIuor- metanossulfonato
À solução de 2-(3-fluorfenilamino) -6-(tiazol-2-il) quinazolin-7-ol (1 eq.) em NMP foi adicionado feniltrifluormetanossulfonato (1,2 eq.) e DIEA (2,5 eq.) e a mistura reacional foi agitada por uma noite à temperatura ambi- ente. A mistura reacional foi então distribuída entre etila acetato e água. As camadas orgânicas foram lavadas com cloreto de sódio saturado e secadas e concentradas. Ao produto bruto foram adicionados cloreto de metileno e algumas gotas de metanol. O sólido branco assim formado foi filtrado para dar 2-(3-fluorfenilamino) -6-(tiazol-2-il) quinazolin-7-ila trifluormetanossulfo- nato com 80% de rendimento. ES/MS m/z 471 (MH+).
C. Preparação de N-(3-fluorfenil) -7-(1-metila-1H-pirazol-4-il) -6-(tiazol-2-il) quinazolin-2-amina
À solução de 2-(3-fluorfenilamino) -6-(tiazol-2-il) quinazolin-7-ila trifluorrr.etar.ossulfonatc (1 eq.) em DME foi adicionada uma solução 2M de carbonato de sódio e 4-(4>4,5,5,-tetrametila-1l3,2-dioxaborolan-2-il) -ImetiIa- piràzol (3 eq.) e Pd (dppf) 2CÍ2.CH2CÍ2 (0,05 eq.) e a mistura foi tratada com micro-ondas por 10 minutos a 120 0C. A mistura reacional foi então distribuí- da entre etiIa acetato e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada, concentrada e purificada por HPLC semipreparatória para dar N-(3- fluorfenil) -7-(1-metila-1H-pirazol-4-il) -6-(tiazol-2-il) quinazolin-2-amina ES/MS m/z 402 (MH+).
Exemplo 804: Preparação de 6-etinila-N-(3-(morfolinometil) fenil) -T- (piridin-3-ilmetóxi) quinazolin-2-amina
O composto em questão foi preparado de acordo com o esque- ma geral abaixo:
A. Preparação de 6-bromo-7-metóxi-N-(3-(morfolinometil) fenil) quinazolin-2- amina
A uma suspensão 0,25M de 6-bromo-2-cloro-7- metoxiquinazolina em isopropanol foram adicionados 3-(morfolin-4-ilmetil) anilina (1,1 eq.), e cloreto de hidrogênio 4,OM em 1,4-dioxano (0,5 eq.). A mistura reacional foi aquecida até 95 0C em um banho de óleo por 15 horas.
A mistura reacional foi diluída com etila acetato e filtrada para recolher o produto desejado. ES/MS m/z 429/431 (MH+).
B. Preparação de 6-bromo-2-(3-(morfolinometil) fenilamino) quinazolin-7-ol
Uma suspensão 0,2M de 6-bromo-7-metóxi-N-(3-(morfolinometil) fenil) quinazolin-2-amina (1,0 eq.) e tiometóxido de sódio (4,0 eq.) em DMF foi aquecida até 90 0C em um banho de óleo por 10 horas. A mistura foi dis- tribuída entre etila acetato e água. O pH da fase aquosa foi ajustado em 4 pela adição de cloridrato de amônio saturado. A fase aquosa foi extraída com etila acetato, e a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio, concentrada para dar o produto desejado. ES/MS m/z 415/417 (MH+).
C. Preparação de 6-bromo-N-(3-(morfolinomeíil) fenil) -7-(piridin-3-ilmetóxi) quinazolin-2-amina
A uma solução 0,55M de trifenilfosfina (3,0 eq.) em THF foi adi-
cionado di-terc-butilazodicarboxilato (3,0 eq.). A mistura foi agitada por 20 minutos à temperatura ambiente. 3-piridilcarbinol (3,0 eq.) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por mais 30 minutos. Em seguida, 6-bromo-2-(3-(morfolinometil) fenilamino) quinazolin-7-ol (1,0 eq.) foi adicionado ao balão reacional. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por mais 14 horas. O solvente foi removido à pressão reduzida e o resíduo foi triturado com etila acetato e filtrado. A torta de filtrado foi enxa- guada com etila acetato frio e foi secada ao ar para dar 6-bromo-N-(3- (morfolinometil) fenil) -7-(piridin-3-ilmetóxi) quinazolin-2-amina. ES/MS m/z 506/508 (MH+).
D. Preparação de 6-etinila-N-(3-(morfolinometil) fenil) -7-(piridin-3-ilmetóxi) quinazolin-2-amina
A uma mistura 0,05M de 6-bromo-N-(3-(morfolinometil) fenil) -7- (piridin-3-ilmetóxi) quinazolin-2-amina (0,1 mmol), trietilamina (0,4ml), Pd(dppf) CI2CH2CI2 (0,1 eq.), iodeto de cobre (I) (0,1 eq.) em DMF foi adicio- nado trimetilsililacetileno (10 eq.). A mistura foi tratada com micro-ondas a 120 0C por 15 minutos. A mistura reacional foi diluída com etila acetato e foi lavada com água, salmoura, secada e concentrada. Sem purificação posteri- or, o composto bruto foi tratado com fluoreto de tetrametilamônio (2,0 eq.) em THF/isopropanol (10:1, 0,02M) à temperatura ambiente por 15 minutos. O solvente foi removido à pressão reduzida. O resíduo foi recuperado em etila acetato e foi lavado com água, salmoura, secado e concentrado. O pro- duto bruto foi purificado por RP HPLC. Liofilização deu o produto desejado 6- , étinila-N-(3-(mòrfõlinometil) feriilf -7-(piridin-3-ilmetóxi) quinazolin-2-amina. ES/MS m/z 452' (í#0·
Exemplo 724: Preparação de N-metila-4-(7-(piperidin-4-ilmetóxi) -6- (tiazol-2-il) quinazolin-2-ilamino) benzamida
A uma solução 0,05M de 4-((6-bromo-2-(4-(metilcarbamóil) feni- lamino) quinazolin-7-ilóxi) metil) piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,12 mmol) em THF foram adicionados brometo de 2-tiazolilzinco 0,5M (3,0 eq.), Pd(dppf) CI2CH2CI2 (0,2 eq.). A mistura foi tratada com micro-ondas a 120°C por 15 minutos. Conversão completa no produto foi vista por LC/MS. A mis- tura foi concentrada e distribuída entre etila acetato e água. A camada orgâ- nica foi secada (Na2SO4) e foi concentrada. O resíduo foi tratado com 50% de TFA/DCM e agitada por 10 minutos para remover o grupo terc- butilcarboxilato. O composto bruto foi então purificado por RP HPLC para dar o produto desejado N-metila-4-(7-(piperidin-4-ilmetóxi) -6-(tiazol-2-il) quina- zolin-2-ilamino) benzamida. ES/MS m/z 475 (MH+).
Exemplo 729: Preparação de N-metila-4-(7-(piperidin-4-ilmetóxi) -6- (tiazol-2-il) quinazolin-2-ilamino) benzamida Uma solução de N-metila-4-(7-(piperidin-4-ilmetóxi) -6-(tiazol-2-il) quinazolin-2-ilamino) benzamida (0,05 mmol), formaldeído (10 eq.), uma quantidade catalítica de ácido acético em metanol (2,0 ml) foi agitada à tem- peratura ambiente por 1 hora. Em seguida triacetoxiborohidreto de sódio (2,0 eq.) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Os dados de LCMS mostraram que a reação estava completa. O solvente foi removido à pressão reduzida. O resíduo foi recuperado em etila acetato e foi lavado com água, salmoura, secado e concentrado. Purifi- cação por RP HPLC deu o produto desejado N-metila-4-(7-(piperidin-4- ilmetóxi) -6-(tiazol-2-il) quinazolin-2-ilamino) benzamida. ES/MS m/z 489 (MH+).
Exemplo 767: Preparação de (S) -2-(3-((1H-1,2,4-triazol-1-il) metil) feni- lamino) -7-(pirrolidin-3-ilóxi) quinazolina-6-carbonitrila
mBr
AnAA9 ^xJJL
N
>=0 O
Pd(dppf)CI2 DIEA/DMF
NH
O1 V O1
A uma solução 0,1 M de 3-(2-(3-((1H-1,2,4-triazol-1-il) metil) feni- lamino) -6-bromoquinazolin-7-ilóxi) pirrolidina-1-carboxilato de (S) -terc-butila (0,18 mmol) em DMF foram adicionados cianeto de zinco (5,0 eq.), Pd(dppf) CI2CH2CI2 (0,2 eq.), e diisopropiletila amina (1,5 eq.). A mistura foi tratada com micro-ondas a 150°C por 20 minutos. Conversão completa no produto foi vista por LC/MS. A mistura foi distribuída entre etila acetato e água. A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e foi concentrada. O resíduo foi trata- do bom 50% de TFA/DCM e agitado por 10 minutos para remover o grupo terc-butilcarboxilato. O composto bruto foi então purificado por RP HPLC para dar o produto desejado (S) -2-(3-((1H-1,2,4-triazol-1-il) metil) fenilami- no) -7-(pirrolidin-3-ilóxi) quinazolina-6-carbonitrila. ES/MS m/z 413 (MH+). Exemplo 765: Preparação de (S) -N-(3-((1H-1,2,4-triazol-1-il) metil) fenil) - 6-metila-7-(pirrolidin-3-ilóxi) quinazolin-2-amina
PrV » n-><v
^K^-fiK^fiK trimetilboroxina i! JL JL
I - HN N^^^O
Pd(CJppf)CI2
Hj KjCO3ZH2O
y^O DMF
0V Nt
NH
A uma solução 0,06 M de 3-(2-(3-((1H-1,2,4-triazol-1-il) metil) fenilamino) -6-bromoquinazolin-7-ilóxi) pirrolidina-1-carboxilato de (S) -terc- butila (0,11 mmol) em DMF foram adicionados trimetilboroxina (4,0 eq.), Pd(dppf) CI2CH2CI2 (0,1 eq.), e solução aquosa 2,OM de carbonato de potás- sio (4,0 eq.). A mistura foi tratada com micro-ondas a 120 0C por 20 minutos. Conversão completa no produto foi vista por LC/MS. A mistura foi distribuída entre etila acetato e água. A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e foi con- centrada. O resíduo foi tratado com 50% de TFA/DCM e agitado por 10 mi- nutos para remover o grupo terc-butilcarboxilato. O composto bruto foi então purificado por RP HPLC para dar o produto desejado (S) -N-(3-((1H-1,2,4- triazol-1-il) metil) fenil) -6-metila-7-(pirrolidin-3-ilóxi) quinazolin-2-amina. ES/MS m/z 402 (MH+).
Exemplo 764: Preparação de (S) -N-(3-((1H-1,2,4-triazol-1-il) metil) fenil) - 6-ciclopropila-7-(pirrolidin-3-ilóxi) quinazolin-2-amina XTXer
HN^N^^ND O'
Pd(Cippf)CI2 -N7 K2C03/H20
)=0 DME /Ν.
λ: ^n
A uma solução 0,06 M de 3-(2-(3-((1H-1,2,4-triazol-1-il) metil) fenilamino) -6-bromoquinazolin-7-ilóxi) pirrolidina-1-carboxilato de (S) -terc- butila (0,13 mmol) em DME foram adicionados 2-ciclopropila-4,4,5,5- tetrametila-1,3,2-dioxaborolano (10 eq.), Pd(dppf) CI2CH2CI2 (0,2 eq.), e so- lução aquosa 2,OM de carbonato de potássio (4,0 eq.). A mistura foi tratada com micro-ondas a 120°C por 20 minutos. Conversão completa no produto foi confirmada por LC/MS. A mistura foi distribuída entre etila acetato e água. A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e foi concentrada. O resíduo foi tra- tado com 50% de TFA/DCM e agitado por 10 minutos para remover o grupo terc-butilcarboxilato. O composto bruto foi então purificado por RP HPLC para dar o produto desejado (S) -N-(3-((1H-1,2,4-triazol-1-il) metil) fenil) -6- ciclopropila-7-(pirrolidin-3-ilóxi) quinazolin-2-amina. ES/MS m/z 428 (MH+). Exemplo 797: Preparação de 7-(2-cloropiridin-4-ilóxi) -N-(3-fluorfenil) -6- (tiazol-2-il) quinazolin-2-arpina
s-
Cs2CO3 DMF
Uma suspensão 0,1 M de 2-(3-fluorfenilamino) -6-(tiazol-2-il) quinazolin-7-ol (0,15 mmol), 2-cloro-4-fluorpiridina (1,5 eq.), carbonato de césio (3,0 eq.) em DMF foi aquecida até 95 0C em um banho de óleo por 18 horas. Os dados de LCMS indicaram formação do produto desejado. A mis- tura foi distribuída entre etila acetato e água. A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e foi concentrada. O composto bruto foi então purificado por RP 10
15
20
HPLC para dar o produto desejado 7-(2-cloropiridin-4-ilóxi) -N-(3-fluorfenil) -
6-(tiazol-2-il) quinazolin-2-amina. ES/MS m/z 450 (MH+).
Exemplo 902: N-(3-(6-(tiazol-2-il) quinazolin-2-ilamino) fenil) acetamida
1.3-aminoacetanilida, 2-propanol, Z.Q..Ç
2. Brometo de 2-tiazolilzinco (d ppf) Pd (II)C I2, THF1130 C
Etapa 1. Deslocamento
Uma mistura de 6-bromo-2-cloroquinazolina (1 eq.) e 3- aminoacetaniiida (0,9 eq.) em 2-propanol foi aquecida até 70°C por 16 horas e concentrada para dar o produto bruto que foi usado sem purificação poste- rior.
Etapa 2. Negishi
Ao produto de etapa 1 foram adicionados uma solução 0,5 M de brometo de 2-tiazolilzinco em THF (4,0 eq.) e complexo de [1,1- bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio (II) com DCM (0,10 eq.). A reação foi tratada com micro-ondas a 130 0C por 10 minutos. A mistura foi diluída com etila acetato e lavada com o tampão EDTA aquoso pH~9. A fase orgâ- nica foi secada em sulfato de sódio, e concentrada. Purificação por HPLC de fase reversa e liofilização deu o produto desejado como seu sal de TFA. ES/MS m/z 392 (MH+).
6-Bromo-2,7-dicloroquinazolina
o 1 · Br2, CHCI3
2. BH3THF HO" ί 3. Mn02, DCM
H9N
4. urea
5. POCI3
Etapa 1: Bromação
A uma suspensão de ácido 2-amino-4-clorobenzoico (2 g, 11,6 mmol) em clorofórmio (120 mL) foi adicionada em gotas uma solução de bromo (1,1 equiv.) em clorofórmio (12 mL). A mistura foi agitada à tempera- tura ambiente por 16 horas. O sólido branco resultante foi recolhido por fil- tração e lavado vigorosamente com DCM até o filtrado ficar incolor. O sólido foi secado ao ar para dar 3,35 g de um pó branco como sal de HBr de ácido 2-amino-5-bromo-4-clorobenzoico (87% de rendimento). ES/MS m/z 250/252 (MH+).
Etapa 2: Redução
Ao intermediário acima (3,35 g, 10,1 mmol) em THF (40 mL) a 0°C foi adicionada uma solução de complexo borano-THF (1 M em THF, 40 mL, 4 equiv.). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. O excesso de reagente foi resfriado bruscamente pela adição de etanol (20 mL) lentamente. Água foi adicionada e o pH (~3) foi ajustado pela adição bicarbonato de sódio (sat. aq.) em pH 7. Os voláteis foram removidos à pressão reduzida. A mistura resultante foi extraída com DCM. Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secados com sulfato de sódio e concentrados para dar o produto bruto como um sólido branco. ES/MS m/z 236/238 (MH+) Etapa 3: Oxidação
Ao intermediário acima (10,1 mmol) em DCM (80 mL) foi adicio- nado óxido de manganês (IV) (MnO2, 6 g, 70 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente em uma atmosfera de argônio por 40 horas. A mistura foi filtrada através de terra diatomácea e lavada vigorosamente com DCM. O filtrado foi concentrado a vácuo para dar álcool 2-amino-5-bromo-4- clorobenzílico bruto (3,3 g, sólido laranja) que foi usado na etapa seguinte sem purificação posterior. ES/MS m/z 234/236 (MH+). Etapa 4: Ciclização
Uma mistura de álcool 2-amino-5-bromo-4-clorobenzílico bruto (3,3 g, obtido na Etapa 3) e uréia (10,5 g, 15 equiv.) foi aquecida até 170°C com agitação vigorosa por 1 hora. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e água foi adicionada. O sólido foi recolhido por filtração. O sólido filtrado foi secado ao ar para dar o produto bruto como um pó amarelo (2,18 g, bruto). ES/MS m/z 259/261 (MH+). Etapa 5: Cloração
Ao material bruto acima foi adicionado oxicloreto de fósforo (POCI3, 25 mL) e a mistura foi aquecida até 110°C por 30 minutos. A mistura resultante foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada a vácuo quase até a secura. Água gelada foi adicionada e o pH foi ajustado em ~8 usando bicarbonato de sódio. A mistura foi extraída com DCM e o extrato foi secado com sulfato de sódio e concentrado a vácuo. A 6-bromo-2,7- dicloroquinazolina bruta foi purificada por cromatografia por instantânea so- bre sílica-gel eluindo com 2:1 hexanos:etila acetato. ES/MS m/z 279 (MH+). Exemplo 904: 3-(7-cloro-6-etinilquinazolin-2-ilamino) -N-metila-5-(1- metila-1 H-pirazol-4-il) benzamida
Br 1) 3-ami no-N-metil-5- (metil-5-(1 - metil-1 -H- pirazol-4-il)benzamida, iPrOHl 110 C 2) TMS-acetileno, (dppf)Pd(II)Cl2l Cl Cul.DMF.TEAJOO C
N
N-
/
Etapa 1. Deslocamento
Uma mistura de 6-bromo-2,7-dicloroquinazolina (1 eq.) e 3- amino-N-metila-5-(1-metila-1H-pirazol-4-il) benzamida (1 eq.) em 2-propanol foi aquecida até 110°C por 16 horas e concentrada para dar o produto bruto que foi usado sem purificação posterior. Etapa 2. Sonogashira e dessililação
A uma solução 0,15 M do produto do etapa 1 em 1:1 DMF:TEA desgaseificado foram adicionados TMS-acetileno (4,0 eq.) ; iodeto de cobre
(I) (0,10 eq.) ; e complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio
(II) com DCM (0,050 eq.). A reação foi agitada a 100 0C por 40 minutos. A mistura foi concentrada e redissolvida em 3:2 tetrahidrofurano:metanol para
fazer uma solução 0,15 M. Uma solução aquosa 6M de hidróxido de sódio (2,5 eq.) foi adicionada, e a mistura foi agitada por 20 minutos. Os voláteis foram removidos à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa e Iiofilizado para dar o produto desejado como seu sal de TFA. ES/MS m/z 417,1 (MH+).
Exemplo 905: 3-(6-etinila-7-(trifluormetil) quinazolin-2-ilamino) -N- metila-5-(1-metila-1H-pirazol-4-il) benzamida
3-(6-Etinila-7-(trifluormetil) quinazolin-2-ilamino) -N-metila-5-(1 -metila-1 H- pirazol-4-il) benzamida foi preparada de acordo com os Exemplos 62 e 63.
ES/MS m/z 451,0(MH+). Exemplo 907: 2-(3-fluorfenilamino) -6-(tiazol-2-il) quinazolina-7- carbaldeído
O composto em questão foi preparado de acordo com o esquema geral a- baixo:
Produto
ν f Prad!° B secundário
ην OX TH ΙΎΧ «W^
1 oio -^---+ ΗΛλί/Η
JT j F —J—F Pd(dppf),a2 fil Jw 0
r Hunigs1 DMF. CO 500 psi
Produto Fj^ secundário
N^yV
+ HN
,-O
2-(3-fluorfenilamino) -6-(tiazol-2-il) quinazolina-7-carbaldeído
À mistura reacional de trifluormetanossulfonato de 2-(3- fluorfenilamino) -6-(tiazol-2-il) quinazolin-7-ila (50 mg, 0,106mmol) em 1,4 ml de DMF em uma bomba de aço foram adicionados Pd(dppf) 2CI2 (8,7 mg, 0,0106 mmol), trietilsilano (37 mg, 0,318 mmol) e TEA (0,037 ml, 0,265 mmol). A bomba de aço foi vedada e cautelosamente CO foi adicionado a 345 Mpa Mpa bar (500 psi) e lentamente liberada (3x em uma coifa) e em seguida recarregada com 34,45 bar ("500 psi") e agitada a 50-55°C por 18 horas. Esta mistura reacional foi resfriada e ventilada em uma coifa. A mistu- ra reacional bruta foi filtrada, purificada por HPLC preparatória e Iiofilizada para dar 2-(3-fluorfenilamino) -6-(tiazol-2-il) quinazolina-7-carbaldeído como sal de TFA (6,0 mg). ES/MS m/z 351 (MH+). Subprodutos
Além disso, dois subprodutos também recolhidos por HPLC pre- paratória e Iiofilizados para dar ácido 2-(3-fluorfenilamino) -6-(tiazol-2-il) qui- nazolina-7-carboxílico como sal de TFA (8,0 mg) ES/MS m/z 367(MH+) e N- (3-fluorfenil) -6-(tiazol-2-il) quinazolin-2-amina como sal de TFA (3,3 mg) ES/MS m/z 323(MH+).
Exemplo 916: N-(3-fluorfenil) -7-(piperidin-4-ilóxi) -6-(piridin-3-il) quina- zolin-2-amina
O composto em questão foi preparado de acordo com o esque-
ma geral abaixo:
F
F+F
O=S=O 1· N-O /=V
HN^N^^^O Pd(dppf)2CI2, DME1 2M Na2CO3
N |
2. 4M HCI em Dioxano
Etapa 1: 4-(2-(3-fluorfenilamino) -6-(piridin-3-il) quinazolin-7-ilóxi) piperidina- 1-carboxilato de terc-butila
À mistura reacional de terc-butila 4-(2-(3-fluorfenilamino) -6- (trifluormetilsulfonilóxi) quinazolin-7-ilóxi) piperidina-1-carboxilato (30 mg, 0,058 mmol) em 0,7 ml de DME foram adicionados Pd(dppf) 2CI2 (9,5 mg, 0,0116 mmol), 3-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-il) piridina (36 mg, 0,174 mmol) e por último foi adicionado Na2CO3 2M (0,2 ml, 0,4 mmol). Esta mistura reacional foi agitada a 100°C por 3 horas ou até ficar completa por LCMS. À mistura reacional bruta adicionar 1,5 ml de metanol, transferir a reação e concentrar para ficar sólida para dar um produto bruto, 4-(2-(3- fluorfenilamino) -6-(piridin-3-il) quinazolin-7-ilóxi) piperidina-1-carboxilato de terc-butila usado na etapa seguinte sem purificação. ES/MS m/z 516(MH+). Etapa 2: N-(3-fluorfenil) -7-(piperidin-4-ilóxi) -6-(piridin-3-il) quinazolin-2- amina À mistura reacional bruta de 4-(2-(3-fluorfenilamino) -6-(piridin-3- il) quinazolin-7-ilóxi) piperidina-1-carboxilato terc-butila (0,058 mmol) foi adi- cionado HCI 4 M em dioxano (4,0 ml, 16,0 mmol). A mistura reacional foi agi- tada à temperatura ambiente por 1 hora ou até ficar completa por LCMS. A mistura reacional bruta foi concentrada, cerca de 1 ml de DMF foi adiciona- do, a mistura foi filtrada, purificada por HPLC preparatória e Iiofilizada para dar N-(3-fluorfenil) -7-(piperidin-4-ilóxi) -6-(piridin-3-il) quinazolin-2-amina como sal de TFA (8,3 mg). ES/MS m/z 416(MH+).
Exemplo 913: N-(3-fluorfenil) -7-(piperidin-4-ilóxi) -6-(piridin-2-il) quina- zolin-2-amina
O composto em questão foi preparado de acordo com o esquema geral a- baixo:
F
O=S=O
I
0
HN N ^^ 0
PcKdppO2CI2lDMF, TEA "Ν ι 2. 4M HCI em Dioxano
Etapa 1: 4-(2-(3-fluorfenilamino) -6-(piridin-2-il) quinazolin-7-ilóxi) piperidina- 1-carboxilato de terc-butila À mistura reacional de terc-butila 4-(2-(3-fluorfenilamino) -6-
(trifluormetilsulfonilóxi) quinazolin-7-ilóxi) piperidina-1-carboxilato (30 mg, 0,058 mmol) em 0,5 ml de DMF foram adicionados Pd(dppf) 2CI2 (9,5 mg, 0,0116 mmol), 2-(tributilstannil) piridina (66 mg, 0,174 mmol) e por último adicionado TEA (0,021 ml, 0,145 mmol). Esta mistura reacional foi agitada a 105°C por 1 hora ou tratada com micro-ondas a 120°C por 800 segundos até ficar completa por LCMS. A mistura reacional bruta com o produto, 4-(2-(3- fluorfenilamino) -6-(piridin-2-il) quinazolin-7-ilóxi) piperidina-1-carboxilato de terc-butila foi usada na etapa seguinte sem purificação. ES/MS m/z 516(MH+).
Etapa 2: N-(3-fluorfenil) -7-(piperidin-4-ilóxi) -6-(piridin-2-il) quinazolin-2- amina À mistura reacional bruta de 4-(2-(3-fluorfenilamino) -6-(piridin-3- il) guinazolin-7-ijóxi) piperidina-1-carboxilato de.terc-butila (0,058 mmol) foi adicionado HCI 4 M em dioxano (3,0 ml, 12,0,mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora ou até ficar completa por LCMS. A mistura reacional bruta foi concentrada, cerca de 1 ml de DMF foi adicio- nado, a mistura foi filtrada, purificada por HPLC preparatória e Iiofilizada para dar N-(3-fluorfenil) -7-(piperidin-4-ilóxi) -6-(piridin-2-il) quinazolin-2-amina como sal de TFA (4,6 mg). ES/MS m/z 416(MH+).
Exemplo 920: (R) -1-(2-(3-fluorfenilamino) -7-(piperidin-4-ilóxi) quinazo- lin-6-il) pirrolidin-3-ol
O composto em questão foi preparado de acordo com o esquema geral a- baixo:
F OH
F+F 1 rf r-v.
0T0 hn^ N-WjO
N^V^Y" Pd(0Ac);, BINAP1 I li T
JLst JL JL Terc-butoxido de potássio HN N'"'^'55'^
HN Ν'^-^^Ο dioxano ι
OH
N ι
2. 4M HCiem dioxano F ^^ N
H
O^O
Etapa 1: (R) 4-(2-(3-fluorfenilamino) -6-(3-hidroxipirrolidin-1-il) quinazolin-7- ilóxi) piperidina-1-carboxilato de -terc-butila À mistura reacional de Pd(OAc) 2 (9,5 mg, 0,0116 mmol ) e Bl-
NAP (10,8 mg, 0,0174 mmol) adicionar 0,5 ml de dioxano e agitar por 3-5 minutos à temperatura ambiente. A esta mistura reacional adicionar terc- butila 4-(2-(3-fluorfenilamino) -6-(trifluormetilsulfonilóxi) quinazolin-7-ilóxi) piperidina-1-carboxilato (30 mg, 0,058 mmol), (R) -pirrolidin-3-ol (20 mg, 0,232 mmol) e em seguida por último adicionar ter-butóxido de potássio (19,5 mg, 0,174 mmol). Esta mistura reacional foi agitada a 90°C por 5 horas ou até ficar completa por LCMS. A mistura reacional bruta com o produto, A- (2-(3-fluorfenilamino) -6-(3-hidroxipirrolidin-1-il) quinazolin-7-ilóxi) piperidina- 1-carboxilato de (R)-terc-butila foi usada na etapa seguinte sem purificação. ES/MS m/z 524(MH+). Etapa 2: (R) -1-(2-(3-fluorfenilamino) -7-(piperidin-4-ilóxi) quinazolin-6-il) pir- rolidin-3-ol
fluorfenilamino) -6-(3-hidroxipirrolidin-1-il) quinazolin-7-ilóxi) piperidina-1- carboxilato (0,058 mmol) foi adicionado HCl 4 M em dioxano (3,0 ml, 12,0 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora ou até ficar completa por LCMS. A mistura reacional bruta foi concentrada, cer- ca de 1 ml de DMF foi adicionado (se necessário adicionar cerca de 0,2 ml de água), filtrar, purificar por HPLC preparatória e Iiofilizar para dar (R) -1-(2- (3-fluorfenilamino) -7-(piperidin-4-ilóxi) quinazolin-6-il) pirrolidin-3-ol como sal de TFA (1,1 mg). ES/MS m/z424(MH+).
Exemplo 909: (2-(3-fluorfenilamino) -6-(tiazol-2-il) quinazolin-7-il) (pipe- razin-1-il) metanona
O composto em questão foi preparado de acordo com o esque- ma geral abaixo:
Etapa 1: 4-(2-(3-fluorfenilamino) -6-(tiazol-2-il) quinazolina-7-carbonil) pipe- razina-1 -carboxilato de terc-butila
quinazolina-7-carboxílico (7 mg, 0,019 mmol) em 0,4 ml de DMF adicionar HATU (18,2 mg, 0,048 mmol), DIPEA (0,014 ml, 0,076 mmol) e agitar à tem- peratura ambiente por cerca de 3-5 minutos. À mistura reacional acima adi- cionar piperazina-1-carboxilato de terc-butila (14 mg, 0,076 mmol) e agitar à temperatura ambiente por 2 horas ou até ficar completa por LCMS. A mistura reacional bruta com o produto, 4-(2-(3-fluorfenilamino) -6-(tiazol-2-il) quina- zolina-7-carbonil) piperazina-1-carboxilato de terc-butila foi usada na etapa seguinte sem purificação. ES/MS m/z 535(MH+).
Etapa 2: (2-(3-fluorfenilamino) -6-(tiazol-2-i!) quinazolin-7-il) (piperazin-1-il)
A mistura reacional bruta de (R) -terc-butila 4-(2-(3-
À mistura reacional de ácido 2-(3-fluorfenilamino) -6-(tiazol-2-il) 10
metanona
À mistura reacional bruta de 4-(2-(3-fluorfenilamino) -6-(tiazol-2- il) quinazolina-7-carbonil) piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,019 mmol) foi adicionado HCI 4 M em dioxano (2,0 ml, 8,0 mmol). A mistura rea- cional foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora ou até ficar completa por LCMS. A mistura reacional bruta foi concentrate, cerca de 1 ml de DMF foi adicionado, e a mistura foi filtrada, purificada por HPLC preparatória e Iiofilizada para dar (2-(3-fluorfenilamino) -6-(tiazol-2-il) quinazolin-7-il) (pipe- razin-1-il) metanona como sal de TFA (2,1 mg). ES/MS m/z435(MH+). Exemplo 908: N-(3-fluorfenil) -7-(piperazin-1-ilmetil) -6-(tiazol-2-il) quina- zolin-2-amina
O composto em questão foi preparado de acordo com o esque- ma geral abaixo:
1. HN N—^
"f
NMP1 HOAc1 Na(OAc)3BH
2. 4M HCI em dioxano
Etapa 1: 4-((2-(3-fluorfenilamino) -6-(tiazol-2-il) quinazolin-7-il) metil) pipera- zina-1 -carboxilato de terc-butila
À mistura reacional de 2-(3-fluorfenilamino) -6-(tiazol-2-il) quina- zolina-7-carbaldeído (12 mg, 0,034 mmol) em 0,75 ml de NMP adicionar áci- do acético (0,070 ml, 1,02 mmol) e piperazina-1-carboxilato de terc-butila (65 mg, 0,35 mmol). Esta mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por cerca de 16 horas. A esta solução reacional foi adicionado triacetoxibo- rohidreto de sódio (18 mg, 0,085 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente 2 horas ou até ficar completa por LCMS. A mistura reacional bruta com o produto, terc-butila 4-((2-(3-fluorfenilamino) -6-(tiazol-2-il) quinazolin- 7-il) metil) piperazina-1-carboxilato foi usada na etapa seguinte sem purifica- ção. ES/MS m/z 521 (MH+).
Etapa 2: N-(3-fluorfenil) -7-(piperazin-1-ilmetil) -6-(tiazol-2-il) quinazolin-2-
amma À mistura reacional bruta de 4-((2-(3-fluorfenilamino) -6-(tiazol-2- il) quinazolin-7-il) metil) piperazina-1-cárboxilato de terc-butila (0,034 mmol) foi adicbnado HGI 4 M em dioxano (4,0 ml, 16,0 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora ou até ficar completa por LCMS. A mistura reacional bruta foi concentrada, cerca de 1 ml de DMF foi adicionado, e a mistura foi filtrada, purificada por HPLC preparatória e Iiofili- zada para dar N-(3-fluorfenil) -7-(piperazin-1-ilmetil) -6-(tiazol-2-il) quinazolin- 2-amina como sal de TFA (1,7 mg). ES/MS m/z 421 (MH+). Exemplos 1161, 1165-1171, e 1174
Os compostos em questão foram preparados de acordo com o esquema geral abaixo:
Cl
N^W
Br
Al^J
Br
NHBOC
Etapa 2
-TMS
NHBOC
Etapa 3
Etapa 5
.TMS
A ^^
HN N"^^
OU
Ácido carboxílico
NHj+Cl"
Etapa 4
Etapa 1:
Esta reação foi conduzida de maneira similar àquela descrita no Exemplo 9, etapa 5. Etapa 2:
Esta reação foi conduzida de maneira similar àquela descrita no Exemplo 10, etapa 1. Etapa 3:
Boc Amina foi dissolvida em dioxano e tratada com 4 M H-
n
l/Dioxanc (20 eq.). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 ho- ras. A reação foi concentrada para dar um sólido branco identificado como o produto desejado. Etapa 4: Método A
Amina foi dissolvida em DMF e EtsN (3 eq.) à temperatura ambi- ente e tratada com o cloreto de ácido apropriado (1,5 eq.). A reação foi agi- tada à temperatura ambiente por 10 horas e foi diretamente purificada por RPHPLC para dar os compostos desejados. Método B
Amina1 HOAT (1,5 eq.), HATU (1,5 eq.) e Et3N (3,0 eq.) foram combinados em DMF. O ácido carboxílico correspem quente (1,2 eq.) foi adicionado e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 10 horas e foi diretamente purificada por RPHPLC para dar os compostos desejados. Etapa 5:
Esta reação foi conduzida de maneira similar àquela descrita no Exemplo 10, etapa 2.
Exemplos 1153-1155. 1157. 1158. 1160, 1162-1164, 1172. e 1173
Os compostos em questão foram preparados de acordo com o esquema geral abaixo:
Ácido carboxílico Etapa 3
ou Cloreto ácido
.TMS
Etapa 4 Etapa 1:
Esta reação foi conduzida de maneira similar àquela descrita no Exemplo 9, etapa 5. Etapa 2:
Esta reação foi conduzida de maneira similar àquela descrita no
Exemplo 10, etapa 1. Etapa 3: Método A
Amina foi dissolvida em DMF e Et3N (3 eq.) à temperatura ambi- ente e tratada com o cloreto de ácido apropriado (1,5 eq.)· A reação foi agi- tada à temperatura ambiente por 10 horas e foi diretamente purificada por RPHPLC para dar os compostos desejados Método B
Amina, HOAT (1,5 eq.), HATU (1,5 eq.) e Et3N (3,0 eq.) foram combinados em DMF. O ácido carboxílico correspem quente (1,2 eq.) foi adicionado e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 10 horas e foi diretamente purificada por RPHPLC para dar os compostos desejados. Etapa 4:
Esta reação foi conduzida de maneira similar àquela descrita no Exemplo 10, etapa 2. Exemplos 1156 e 1159
Os compostos em questão foram preparados de acordo com o esquema geral abaixo: 10
15
NO,
I NfK- b
NO7
Xl
DMF Etapa 1
O -
0<K3 Etapa 2
NH2 1
Ν'^ν^ν
Br
N
Λ ■
HN N
-TMS
ClIvT^j
IPA Etapa 3
HN^lvf
jJU
HN N
O
-N-iL λ-ύ
Etapa 5
O
^nA.
>K3
Etapa 4
O
"nÂ_
O^O
Etapa 1:
Cloreto e ftalamida de potássio (1,5 eq.) foram combinados em DMF e a mistura foi aquecida a 120 0C por 10 minutos no micro-ondas. A reação foi concentrada e purificada sobre sílica com um gradiente de 0 a 100% de EtOAc/Hexano para dar o composto desejado como um sólido branco. Etapa 2:
Esta reação foi conduzida de maneira similar àquela descrita no Exemplo 459, etapa 1. Etapa 3:
Esta reação foi conduzida de maneira similar àquela descrita no Exemplo 9, etapa 5. Etapa 4:
Esta reação foi conduzida de maneira similar àquela descrita no Exemplo 10, etapa 1. Etapa 5:
Esta reação foi conduzida de maneira similar àquela descrita no Exemplo 10, etapa 2. Exemplo 1175
Ò composto em questão foi preparado de acordo com o esque- ma geral abaixo:
-TMS
Λ
HN N
Amina (do Exemplo 1153 ou 1154) e formaldeído (5,0 eq de so- lução aquosa a 37%) foram suspensos em CH2CI2 à temperatura ambiente. Triacetoxiborohidreto de sódio foi adicionado de uma só vez e a reação foi agitada por 10 horas. Depois deste período, a reação foi resfriada brusca- mente pela adição de água seguida de concentração e purificação por RPH- PLC. As frações purificadas foram combinadas e tratadas da maneira descri- ta para o Exemplo 10, etapa 2 para dar o composto desejado. Exemplo 1176
O composto em questão foi preparado de acordo com o esque- ma geral abaixo:
-TMS
~NH3+CI" "NMe2
Amina (do Exemplo 1161 ou 1165) e formaldeído (5,0 eq de so- lução aquosa a 37%) foram suspendidos em CH2CI2 à temperatura ambien- te. Triacetoxiborohidreto de sódio foi adicionado de uma só vez e a reação foi agitada por 10 horas. Depois deste período, a reação foi resfriada brus- camente pela adição de água seguida de concentração e purificação por RPHPLC. As frações purificadas foram combinadas e tratadas da maneira descrita para o Exemplo 10, etapa 2 para dar o composto desejado. Exemplo 1151
0 composto ém questão fòi preparado de acordo com o esque- ma geral abaixo:
no2 NH2 NH2
Br
Cl
Etapa 1 Br
Cl
Etapa 2 Br
CN N li Etapa 3 'n /
Cl N^
Br
IPA Etapa 4
Etapa 1:
Nitro e SnCI2-(H2O) 2 (10 eq.) foram combinados em uma solu-
ção de isopropanol e HC112 Ν. A reação foi aquecida a 110 0C por 2 horas e foi concentrada até 25% do volume original. A suspensão resultante foi dis- solvida em uma mistura 3:1 de EtOAc:CH2CI2 e lentamente neutralizada com NaHCO3 (sat. aq.) até pH 7. A mistura resultante foi filtrada através de um tampão de Celite e as camadas orgânicas foram separadas. A camada a- quosa foi extraída 3x com CH2CI2 e as camadas orgânicas combinadas fo- ram secadas e concentradas para dar 5,7 g de um sólido amarelo que foi usado sem purificação posterior. Etapa 2:
À solução de amina em DMSO foi adicionado NaCN (2,0 eq.) à
temperatura ambiente. A reação foi agitada por 1 hora e foi resfriada brus- camente com água e extraída 2x com EtOAc. As camadas orgânicas combi- nadas foram secadas em MgSO4 e concentradas para dar um óleo amarelo. Purificação por sílica-gel com um gradiente de 0 a 80% deu o produto dese- jado como um sólido branco. Etapa 3: Esta reação foi conduzida de maneira similar àquela descrita no Exemplo 469, etapa 2. Etapa 4:
Esta reação foi conduzida de maneira similar àquela descrita no Exemplo 9, etapa 5. Etapa 5:
Esta conversão foi obtida de maneira similar àquela descrita no Exemplo 10, etapa 1 e etapa 2. Exemplo 1177
O composto em questão foi preparado de acordo com o esque- ma geral abaixo:
HN N
HNaN^j
CONH5
/ /
Nitrila (do Exemplo 1151) foi tratada com NaOH 1N (10 eq.) em micro-ondas a 120 0C por 10 minutos. A reação foi purificada diretamente por RPHPLC para dar o produto desejado. Exemplo 1178
O composto em questão foi preparado de acordo com o esque- ma geral abaixo:
Br
Nitrila (do Exemplo 1151) foi tratada com NaOH 1N (10 eq.) em uma bomba de vidro vedada a 110 0C por 12 horas. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada até 20% do volume original. HCI 1N foi adicionado para ajustar o pH em 7 e o sólido amarelo resultante foi recolhido e secado para dar o produto desejado. Exemplos 1179-1184
O composto em questão foi preparado de acordo com o esque- ma geral abaixo:
'Br JMS
Etapa 2 .CO-W r N
-TMS
Etapa 3
HN N
CONR,
Etapa 1:
Esta reação foi conduzida de maneira similar àquela descrita no
Exemplo 10, etapa 1 usando o ácido do Exemplo 1178..
Etapa 2:
Ácido, HOAT (1,5 eq.), HATU (1,5 eq.) e Et3N (3,0 eq.) foram combinados em DMF. A amina correspem quente foi adicionada e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 10 horas e foi diretamente purificada por RPHPLC para dar os compostos desejados.
Etapa 3:
Esta reação foi conduzida de maneira similar àquela descrita no Exemplo 10, etapa 2.
Exemplo 1150
O composto em questão foi preparado de acordo com o esque- ma geral abaixo: Etapa 3
Etapa 1:
Amina foi suspendida em NH4OH e aquecida a 130 0C por 15 minutos em micro-ondas. A reação foi concentrada para dar um sólido ama- relo que foi usado sem purificação posterior.
5 Etapa 2:
Esta reação foi conduzida de maneira similar àquela descrita no Exemplo 9, etapa 5.
Etapa 3:
Esta conversão foi obtida de maneira similar àquela descrita no 10 Exemplo 10, etapa 1 e etapa 2.
Exemplos 1144-1149 e 1152
Os compostos em questão foram preparados usando aminas comercialmente disponíveis de acordo com os procedimentos gerais descri- tos no Exemplo 9, etapa 5 e Exemplo 10, etapa 1 e etapa 2.
15 Exemplos Biológicos
I. Ensaio de Triagem Alfa da Quinase PDK1
Reagentes/Concentrações: O substrato peptídico PDK1-4, biotina- GGGGRTWTLCG-NH2, (SEQ ID NO: 1), foi adquirido na Tufts University Core Facility. A concentração final do substrato peptídico PDK1-4 foi 50 nM. 20 O substrato ATP (adenosina-5'-trifosfato) foi adquirido na Roche Diagnostics. A concentração final do substrato ATP foi 10μΜ. Anticorpo de substrato fos- fo-(Ser/Thr) PKA foi adquirido na Cell Signaling Technology. A concentração final de anticorpo foi 0,3 mg/mL. O kit de detecção "Alpha Screen Protein A" contendo glóbulos doadores e aceptores foi adquirido na PerkinEImer Life Sciences. A concentração final tanto dos glóbulos doadores como dos glóbu- los aceptores foi 25 Mg/mL. Triagem Alfa foi usada para detecção. O peptídio 5 PDK1-4 biotinilado foi fosforilado pela quinase PDK1 usando o substrato ATP. O substrato peptídico PDK1-4 biotinilado foi ligado ao glóbulo doador revestido com estreptavidina. O anticorpo foi ligado ao glóbulo aceptor re- vestido com proteína A. O anticorpo se ligou à forma fosforilada do substrato peptídico PDK-1 biotinilado, colocando os glóbulos doador e receptor bas- 10 tante próximos um do outro. Irradiação a laser do glóbulo doador a 680 n, gerou um fluxo de moléculas de oxigênio singleto de vida curta. Quando os glóbulos doador e aceptor estavam bastante próximos um do outro, o oxigê- nio reativo gerado pela irradiação dos glóbulos doadores deu início a uma cascata de luminescente/fluorescente nos glóbulos aceptores. Este processo 15 levou a um sinal bastante amplificado com saída na faixa de 530-620 nm. Os ensaios foram realizados em 50 mM de Tris, pH=7,5, 10 mM de MgCI2, 0,1% de BSA, 0,01% de Tween-20, 2 mM de ditioltreitol, 2,5% de dimetila sulfóxi- do. As reações foram interrompidas pela adição de 50 mM de Tris, pH=7,5, 90 mM de EDTA, 0,1% de BSA, 0,01% de Tween-20.
Procedimento: A 10 pL de peptídio PDK1-4, foi adicionado 0,5 μΙ
do composto de teste em sulfóxido dimetila. Quinase PDK1 e ATP foram misturados, e 10 pL da mistura quinase PDK1/ATP foram adicionados para dar início à reação. A reação foi deixada prosseguir por 3-18 horas. As rea- ções foram então interrompidas pela adição de 10 pL do tampão de interrup- 25 ção contendo EDTA. Os glóbulos foram misturados com anticorpo, e 25 μί da mistura glóbulo/anticorpo foram então adicionados às reações interrompi- das. As placas foram incubadas à temperatura ambiente por uma noite para permitir o desenvolvimento de detecção antes de serem ligas. O ensaio foi realizado em uma placa de formato de 384 poços.
Resultados: Como mostrado na Tabela 1, dos compostos dos Exemplos na tabela, 140 compostos demonstraram IC50S menores que 25 μίτι na triagem acima, e desses, 131 compostos demonstraram IC50S menores que 5 μίτι. II. Ensaio de triagem in vitro de inibição da quinase CDK1
(CDC2)
Reagentes/Concentrações: Cdkl humano de comprimento integral é adqui- rido na Upstate (# 14-450) como uma copurificação com ciclina B. A concen- tração final de enzima no ensaio é 0,8 nM. O substrato peptídico histona H1 é adquirido na Research Genetics. O peptídio, com a seqüência IcBiotina- GGCGPKTPKKAKKL[CONH2], (SEQ ID N°: 2), é usado no ensaio a uma concentração final de 0,5 μΜ. O substrato ATP (Adenosina-5'-trifosfato) foi adquirido na Roche Diagnostics. A concentração final do substrato ATP é 1 μΜ. P33 γ-ΑΤΡ é adquirido na NEN. O substrato peptídico biotinilado é fosfo- rilado pela enzima Cdkl/ciclina B, na presença de concentrações variáveis dos compostos, usando o substrato ATP. Uma fração de ATP na reação é radiomarcada para dar um sinal de fosforilação detectável. A reação de fos- forilação é interrompida pela adição de 25 mM de EDTA. As soluções são então transferidas para placas de ensaio revestidas com estreptavidina Whi- te BioBind, adquiridas na Thermo Electron Corporation. Depois de lavagem, líquido de cintilação Microscint 20, adquirido na Perkin Elmer, é adicionado a cada poço e a contagem por minuto (cpm) é medida usando um contador de microcintilação Packard TopCount. A mais alta cpm medida indica a fosfori- lação máxima do substrato possível nas condições do ensaio. Reações rea- lizadas sem a presença de enzima dá cpms indicativas de inibição total da enzima. Cada concentração de composto produziu uma inibição percentual mensurável a partir do sinal máximo com base nesses valores. Os ensaios foram realizados em 50 mM de Tris-HCI pH7,5, 10 mM de MgCI2, 1 mM de DTT1 1 mM de EGTA, 25 mM de β-glicerol fosfato, 1 mM de NaF1 0,01% de BSA/PBS, 0,5 μΜ de substrato peptíco, e 0,8 nM de Cdk1.
Procedimento: Tampão de reação (100 μΙ_) contendo 50 mM de Tris-HCI pH7,5, 10 mM de MgCI2, 0,01% de BSA/PBS, 1,5 mM de DTT, 1,5 mM de EGTA, 37,5 mM de β-glicerol fosfato, 1,5 mM de NaF, 0,75 μΜ de substrato 30 peptídico, e 1,2 nM de Cdkl foi distribuído para cada poço. Os poços de controle com 100% de inibição não contêm Cdk1. Os compostos a serem testados foram adicionados aos poços nas concentrações 10X desejadas com 10% de DMSO1 50 mM de Tris-HCI pH7,5, 10 mM de MgCI2l e 0,01% de BSA/PBS. As reações foram iniciadas pela adição de 15 μί de ATP con- centrado a 10 μΜ, com P33 γ-ΑΤΡ a < 10 nM como marcador. As reações foram deixadas continuar por quatro horas à temperatura ambiente com agi- 5 tação. Placas revestidas com estreptavidina foram bloqueadas por uma hora com 1% de BSA em PBS. EDTA (100 μΙ_, 50 mM) foi adicionado a cada po- ço revestido com estreptavidina. Uma alíquota (100 μΙ_) de cada solução de ensaio foi transferida para o poço revestido com estreptavidina correspem quente contendo EDTA. A captura do substrato radiomarcado foi então efe- 10 tuada por agitação da placa à temperatura ambiente por uma hora. Depois da ligação os poços foram lavados 4 vezes com PBS, 200 μΙ_ de Microscint 20 foram adicionados a cada poço, e as cpms foram medidas. O ensaio foi realizado em um formato de 96 poços.
Resultados: Muitos dos compostos listados na Tabela 1 foram analisados de acordo com o método acima, e apresentaram um valor de IC50 menor ou i- gual a 25 μΜ, em relação à inibição de Cdk1. Adicionalmente, muitos dos compostos apresentaram um valor de IC50 menor que 10 μΜ, ou menor que
1 μΜ, ou menor que 0,1 μΜ.
III. Ensaio de triagem in vitro de inibição da quinase
Reagentes/Concentrações: Cdk2 humano de comprimento integral foi adqui- rido na Upstate (# 14-407) como uma copurificação com ciclina A. A concen- tração final de enzima no ensaio foi 5 nM. O substrato peptídico histona H1 foi adquirido na Research Genetics. O peptídio, com a seqüência IcBiotina- GGCGPKTPKKAKKLfCONH2], (SEQ ID N°: 2), foi usado no ensaio a uma 25 concentração final de 0,5 μΜ. O substrato ATP (Adenosína-5'-trifosfato) foi adquirido na Roche Diagnostics. A concentração final do substrato ATP é 1 μΜ. P33 γ-ΑΤΡ foi adquirido na NEN. O substrato peptídico biotinilado foi fos- forilado pela enzima Cdk2/ciclina A, na presença de concentrações variáveis dos compostos, usando o substrato ATP. Uma fração de ATP na reação foi 30 radiomarcada para dar um sinal de fosforilação detectável. A reação de fos- forilação foi interrompida pela adição de 25 mM de EDTA. As soluções foram então transferidas para placas de ensaio revestidas com estreptavidina Whi- te BioBind1 adquiridas na Thermo Electron Corporation. Depois de lavagem, líquido de cintilação Microscint 20, adquirido na Perkin Elmer, foi adicionado a cada poço e a contagem por minuto (cpm) foi medida usando um contador de microcintilação Packard TopCount. A mais alta cpm medida indica a fos- 5 forilação máxima do substrato possível nas condições do ensaio. Reações realizadas sem a presença de enzima dá cpms indicativas de inibição total da enzima. Cada concentração de composto produziu uma inibição percen- tual mensurável a partir do sinal máximo com base nesses valores. Os en- saios foram realizados em 50 mM de Tris-HCI pH7,5, 10 mM de MgCI2, 1
mM de DTT, 1 mM de EGTA, 25 mM de β-glicerol fosfato, 1 mM de NaF, 0,01% de BSA/PBS, 0,5 μΜ de substrato peptídico, e 5 nM de Cdkl. Procedimento: Tampão de reação (100 μΙ_) contendo 50 mM de Tris-HCI pH7,5, 10 mM de MgCI2, 0,01% de BSA/PBS, 1,5 mM de DTT, 1,5 mM de EGTA, 37,5 mM de β-glicerol fosfato, 1,5 mM de NaF, 0,75 μΜ de substrato 15 peptídico, e 1,2 nM de Cdk2 foi distribuído para cada poço. Os poços de controle com 100% de inibição não contêm Cdk2. Os compostos a serem testados foram adicionados aos poços nas concentrações 10X desejadas com 10% de DMSO, 50 mM de Tris-HCI pH7,5, 10 mM de MgCI2, e 0,01% de BSA/PBS. As reações foram iniciadas pela adição de 15 μί de ATP con- 20 centrado a 10 μΜ, com P33 γ-ΑΤΡ a < 10 nM como marcador. As reações foram deixadas continuar por quatro horas à temperatura ambiente com agi- tação. Placas revestidas com estreptavidina foram bloqueadas por uma hora com 1% de BSA em PBS. EDTA (100 μΙ_, 50 mM) foi adicionado a cada po- ço revestido com estreptavidina. Uma alíquota (100 μΐ_) de cada solução de 25 ensaio foi transferida para o poço revestido com estreptavidina correspem quente contendo EDTA. O substrato radiomarcado foi capturado por agita- ção da placa à temperatura ambiente por uma hora. Depois da ligação, os poços foram lavados 4 vezes com PBS, 200 μΙ_ de Microscint 20 foram adi- cionados a cada poço, e as cpms foram medidas. O ensaio foi realizado em 30 uma placa de formato de 96 poços.
Resultados: Muitos dos compostos listados na Tabela 1 foram analisados de acordo com o método acima, e apresentaram um valor de IC50 menor ou i- gual a 25 μΜ, em relação à inibição de Cdk2. Adicionalmente, muitos dos compostos apresentaram um valor de IC50 menor que 10 μΜ, ou menor que
I μΜ, ou menor que 0,1 μΜ. Os valores de IC50 para compostos adicionais estão apresentados nas Tabelas 2 e 3.
5 IV. Protocolo de Ensaio de Proliferação Celular: A2780 da Linhagem Celular PC-3
Células A2780 ou PC-3 cells foram semeadas a 1000 células/poço em 100 μί/ροςο (10.000 células/mL) de meio de crescimento em placas de 96 po- ços. As células foram deixadas aderir ao fundo das placas por 3-5 horas em uma incubadora a 37 0C e 5% de CO2. Os compostos foram dissolvidos em DMSO e então transferidos para as placas com células. As células foram incubadas com os compostos por 3 dias em uma incubadora a 37°C e 5% de CO2. O meio de crescimento contendo os compostos foi então removido das células e meio fresco foi adicionado, seguido de 100 μΙ do reagente de en- saio Cell Titer Glo (Promega). Esta mistura foi agitada por 1 minuto e em seguida incubada sem agitação por 10 minutos. As determinações de ativi- dade para os compostos foram feitas por detecção em um Instrumento Tri- lux. Dos compostos dos Exemplos na Tabela 1, 101 compostos demonstra- ram IC50S menores que 10 μηι e desses, 87 compostos demonstraram IC50S menores que 5 μιτι.
V. Protocolo de Ensaio de Proliferação Celular: Linhagem Celular PC-3 Células PC-3 foram semeadas a 1000 células/poço em 100 μΙ/poço (10.000 células/mL) junto com meio de crescimento em placas de 96 poços de fundo transparente e parede preta. As células foram deixadas aderir ao fundo da placa por 3-5 horas em uma incubadora a 37 0C e 5% de CO2.
Os compostos de teste foram diluídos a 500x em DMSO. As so- luções em DMSO dos seis compostos foram transferidas paras as células na placa de fundo redondo de 96 poços, coluna 2, linha B-F.
Uma diluição seriada 1:3 de cada composto foi realizada. A diluição seriada compreendeu a adição de 20 μί de DMSO aos poços contendo os compos- tos e fazendo uma diluição 1:3 através da placa das colunas 2-10. A coluna
II continha somente DMSO. A diluição seriada foi realizada um protocolo BioMek 2000 "CP Serial Dilution using 250 μΙ_ tips" ["Diluição Seriada de CP usando bicos ("tips") de 250 μΙ_"] ou "Proliferation Compound" ["Composto de Proliferação"] (se usando bicos ("tips") de 20 μΙ_).
Para um bloco de 96 poços fundos, colunas 2-11 linhas B-F, fo- 5 ram transferidos 500 μΙ de meio de crescimento. Usando o protocolo FX ΉΗ^βΙΙΑεεβ^μΙ- a 500 μΙ_", 2 μΙ_ de composto de cada célula da placa de composto foram transferidos para a célula correspem quente no bloco de 96 poços fundos contendo 500 μΙ de meio de crescimento. O instrumento foi programado para diluir o composto no meio de crescimento e em seguida 10 transferir 100 μΙ dessa mistura para placas de células contendo células.
As placas de células, às quais compostos de teste foram adicio- nados, foram incubadas por 3 dias a 37°C. Subsequente à incubação, o meio removido e substituído por meio fresco. Cell Titer Glo (100 μΙ_) foi adi- cionado a cada poço e a placa foi agitada por 1 minuto e em seguida incu- 15 bada sem agitação por 10 minutos. As placas foram então lidas usando um instrumento Trilux.
VI. Protocolo de Ensaio de pAktT308 ECL
No primeiro dia, células PC-3 foram semeadas a 15.000 células/poço em 100 μL/poço (10.000 células/mL) de meio de crescimento em placas revesti- das com poli-L-lisina, de fundo transparente e parede preta. As células foram incubadas por uma noite em uma incubadora a 37°C e 5% de CO2.
No segundo dia, uma placa MSD ECL foi bloqueada por duas horas com 150 μί por poço de bloqueador A a 3% de MSD.
Os compostos de teste foram diluídos até 500x em DMSO e em seguida foram submetidos a mais uma diluição seriada usando um instru- mento BioMek 2000. Os compostos diluídos em DMSO foram então diluídos em meios de crescimento e em seguida adicionados às placas de células.
As placas de células foram incubadas com compostos por seis horas em uma incubadora a 37 0C e 5% de CO2 depois do que o meio de crescimento foi removido e 55 μΙ do tampão de Iise de MSD foram adiciona- dos às placas de células sobre gelo. As placas foram Iisadas em gelo por cinco minutos seguidos de 15 minutos de agitação vigorosa em um agitador de placa a 4°C. As placas de ensaio de MSD bloqueadas foram lavadas du- as vezes com 1x tampão de lavagem de MSD seguidas da adição de Iisado de células da seguinte maneira: 30 μΙ de Iisado de células foram adicionados às placas de pAkt308 e 13μΙ de Iisado + 12μΙ tampão de Iise foram adiciona- 5 dos às placas de tAkt. As placas foram então vedadas e agitadas a 4°C por uma noite.
No terceiro dia, as placas de MSD foram lavadas quatro vezes com 1x de tampão de lavagem de MSD e em seguida 25 μΙ/poço de anticor- pos MSD SULFO-TAG diluídos até uma concentração final de 10 nM em 1% 10 de bloqueador. Um tampão foi adicionado ao diluente de anticorpo que foi adicionado às placas de ensaio. As placas foram então vedadas e incubadas à temperatura ambiente por 1,5 hora. As placas foram então lavadas duas vezes com 1x tampão de iavagem de MSD seguidas da adição de 1δθμΐ/poço de 1,5x de tampão de leitura de MSD. As placas foram lidas i- 15 mediatamente depois da adição do tampão de leitura usando um instrumen- to T rilux.
Dos compostos dos Exemplos na Tabela 1, 62 compostos de- monstraram IC50S menores que 10 μιη e desses, 57 compostos demonstra- ram IC50S menores que 5 μπι. Valores de IC50 específicos para compostos representativos também estão apresentados nas Tabelas 2 e 3 (vide Figuras
1 e 2).
O conteúdo de cada uma das patentes, pedidos de patente e artigos de jornal citados acima está aqui incorporado a título de referência e para todos os fins como se apresentados em sua integridade.
Inúmeras modalidades da invenção foram descritas. Não obstan-
te, deve ficar entendido que várias modificações podem ser feitas sem se afastar do espírito e escopo da invenção. Por conseguinte, outras modalida- des encontram-se dentro do escopo das reivindicações a seguir.

Claims (53)

1. Composto de fórmula I: <formula>formula see original document page 74</formula> ou um sal, éster, ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Ar é arila, arila substituída, heteroarila, ou heteroarila substituída; R1 é H, C1-3 alquila, halo, ciano, nitro, CF3, imidazolila, tiazolila, oxazolila, ou amino; R2 é selecionado do grupo que consiste em H, alcóxi, alcóxi substituído, al- quila, alquila substituída, CN, heteroarilóxi, heteroarilóxi substituído, hetero- ciclilóxi, heterociclilóxi substituído, e halo; R3 é selecionado do grupo que consiste em H, halo, CN, carbóxi, alquila, alquila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, arilóxi, arilóxi substituído, ciclo- alquilóxi, cicloalquilóxi substituído, heterociclilalquilóxi, heterociclilalquilóxi substituído, heteroarilóxi, heteroarilóxi substituído, heteroarilalquilóxi, hetero- arilalquilóxi substituído, arilalquilóxi, arilalquilóxi substituído, heteroarila, he- teroarila substituída, heterociclila, heterociclila substituída, heteroarilalquila, heteroarilalquila substituída, heterociclilalquila, e heterociclilalquila substituí- da; L é uma ligação covalente, carbonila, carbonilamino, aminocarbonila, -O-, -S- , -SO-, -SO2-, -NH-, C^3 alquila, Ci_3 alquila substituída, C2-3 alquenila, C2-3 alquinila ou uma alquila interrompida com -O-, -S-, -SO-, ou -SO2-; A1 é alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, acila, acilamino, acilóxi, ami- no, amino substituído, aminocarbonila, aminotiocarbonila, aminocarbonilami- no, aminotiocarbonilamino, aminocarbonilóxi, aminossulfonila, aminossulfoni- lóxi, aminossulfonilamino, amidino, carboxila, Carboxil éster, (Carboxil éster) amino, (Carboxil éster) óxi, ciano, halo, hidróxi, nitro, SO3H, sulfonila, sulfoni Ia substituída, sulfonilóxi, sulfonilamino, tioacila, tiol, alquiltio, alquiltio substi- tuído, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, heterociclila, ou heterociclila substituída; com as condições: a) quando R1, R21 e R3 são cada um H e L é uma ligação covalente, então A1 é diferente de arila ou arila substituída; b) quando R1, R2, e R3 são cada um H1 L é uma ligação covalente, e A1 é Br, fenila substituída, ou piridinila substituída, então Ar é diferente de fenila, fenila substituída com piperazinila ou heterociclilalquilóxi, ou piridinila; c) quando R1, R21 e R3 são cada um H, L é uma ligação covalente, e A1 é hidróxi ou alcóxi, então Ar é diferente de fenila substituída com um ou mais alquila ou halo; e d) quando R1, R2, e R3 são cada um H e L é O, então A1 é diferente de piridinila ou piridinila substituída.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, éster, ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L é uma liga- ção covalente.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, éster, ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L é carbonila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, éster, ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L é -NH-.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, éster, ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L é amino- carbonila ou carbonilamino.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, éster, ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L é -O-.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, ou um sal, éster, ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A1 é alquila.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, ou um sal, éster, ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A1 é alquinila.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, ou um sal, éster, ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A1 é etinila, propinila, feniletinila ou piridiletinila.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, ou um sal, éster, ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A1 é arila ou arila substituída.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, ou um sal, éster, ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A1 é fenila substituída.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, ou um sal, éster, ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A1 é heteroarila ou heteroarila substituída.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, ou um sal, és- ter, ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o referido heteroarila ou heteroarila substituída é selecionado do grupo que consiste em piridila, pirazolila, tiazolila, pirimidila, piridazinila, oxazolila, isoxazolila, piridila substituída, pirazolila substituída, tiazolila substituída, pirimidila subs- tituída, piridazinila substituída, oxazolila substituída e isoxazolila substituída.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, ou um sal, éster, ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A1 é heterociclila ou heterociclila substituída.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, ou um sal, és- ter, ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o referido heterociclila ou heterociclila substituída é selecionado do grupo que consiste em piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, tetrahidrofuranóila, tetrahidrotiofeni- la, morfolinila, tiomorfolino, piperidinila substituída, piperazinila substituída, pirrolidinila substituída, tetrahidrofuranóila substituída, tetrahidrotiofeniIa substituída, morfolinila substituída e tiomorfolino substituído.
16. Composto de acordo com a reivindicação 2, ou um sal, éster, ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A1 é halo.
17. Composto de acordo com a reivindicação 2, ou um sal, éster, ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A1 é ciano.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-17, ou um sal, éster, ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mes- mo, em que R1 é H ou halo.
19. Composto de acordo com a reivindicação 18, ou um sal, és- ter, ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, halo e alcóxi.
20. Composto de acordo com a reivindicação 19, ou um sal, és- ter, ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H e metóxi.
21. Composto de acordo com a reivindicação 20, ou um sal, és- ter, ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que pelo me- nos um de R2 e R3 é H.
22. Composto de acordo com a reivindicação 19, ou um sal, és- ter, ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 e R3 são ambos H.
23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-17, ou um sal, éster, ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mes- mo, em que um de R2 e R3 é H e o outro de R2 e R3 é alcóxi, alcóxi substitu- ído, arilóxi, arilóxi substituído, cicloalquilóxi, cicloalquilóxi substituído, hetero- ciclilalquilóxi, heterociclilalquilóxi substituído, heteroarilóxi, heteroarilóxi subs- tituído, heteroarilalquilóxi, heteroarilalquilóxi substituído, arilalquilóxi, ou ari- lalquilóxi substituído.
24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-23, ou um sal, éster, ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mes- mo, em que Ar é arila substituída ou heteroarila substituída.
25. Composto de acordo com a reivindicação 24, ou um sal, éster, ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ar é arila, substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente sele- cionados do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, acila, acilamino, acilóxi, amino, amino substituído, aminocarbonila, aminotiocarbo- nila, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarbonilóxi, aminos- sulfonila, aminossulfonilóxi, aminossulfonilamino, amidino, arila, arilóxi, arilti- o, carboxila, Carboxil éster, (Carboxil éster) amino, (Carboxil éster) óxi, cia- no, cicloalquila, cicloalquilóxi, cicloalquiltio, cicloalquenila, cicloalquenilóxi, cicloalqueniltio, guanidino, guanidino substituído, halo, hidróxi, heteroarila, heteroarilóxi, heteroariltio, heterocíclico, heterociclilóxi, heterocicliltio, nitro, SO3H, sulfonila substituída, sulfonilóxi, sulfonilamino, tioacila, tiol, e alquiltio; em que as porções alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, e heteroarila contidas em qualquer um dos gru- pos arila substituída listados são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em alquenila, alquinila, alcóxi, acila, acilamino, acilóxi, amino, amino substi- tuído, aminocarbonila, aminotiocarbonila, aminocarbonilamino, aminotiocar- bonilamino, aminocarbonilóxi, aminossulfonila, aminossulfonilóxi, aminossul- fonilamino, amidino, arila, arilóxi, ariltio, carboxila, Carboxil éster, (Carboxil éster) amino, (Carboxil éster) óxi, ciano, cicloalquila, cicloalquilóxi, cicloal- quiltio, cicloalquenila, cicloalquenilóxi, cicloalqueniltio, guanidino, guanidino, halo, hidróxi, heteroarila, heteroarilóxi, heteroariltio, heterocíclico, heterocicli- lóxi, heterocicliltio, nitro, SO3H, sulfonila, sulfonilóxi, sulfonilamino, tioacila, tiol, alquiltio, e alquiltio.
26. Composto de acordo com a reivindicação 25, ou um sal, és- ter, ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ar é arila substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente seleciona- dos do grupo que consiste em aminossulfonila, aminocarbonila, arila, hete- roarila, heterociclila, amino, amino substituído, alquila, halo, e ciano; em que as porções alquila, arila, e heteroarila contidas em qual- quer um dos grupos arila substituída listados são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em alquenila, alquinila, alcóxi, acila, acilamino, acilóxi, amino, amino substituído, aminocarbonila, aminotiocarbonila, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarbonilóxi, aminossulfonila, aminossulfonilóxi, aminossulfonilamino, amidino, arila, arilóxi, ariltio, carboxila, Carboxil éster, (Carboxil éster) amino, (Carboxil éster) óxi, ciano, cicloalquila, cicloalquilóxi, cicloalquiltio, cicloalquenila, cicloalquenilóxi, cicloalqueniltio, guanidino, gua- nidino, halo, hidróxi, heteroarila, heteroarilóxi, heteroariltio, heterocíclico, he- terociclilóxi, heterocicliltio, nitro, SO3H, sulfonila, sulfonilóxi, sulfonilamino, tioacila, tiol, alquiltio, e alquiltio.
27. Composto de acordo com a reivindicação 25, ou um sal, és- ter, ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ar é fenila substituída.
28. Composto de acordo com a reivindicação 24, ou um sal, éster, ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ar é heteroarila, substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, acila, acilamino, acilóxi, amino, amino substituído, aminocarbonila, aminotio- carbonila, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarbonilóxi, aminossulfonila, aminossulfonilóxi, aminossulfonilamino, amidino, arila, ariló- xi, ariltio, carboxila, Carboxil éster, (Carboxil éster) amino, (Carboxil éster) óxi, ciano, cicloalquila, cicloalquilóxi, cicloalquiltio, cicloalquenila, cicloalque- nilóxi, cicloalqueniltio, guanidino, guanidino substituído, halo, hidróxi, hetero- arila, heteroarilóxi, heteroariltio, heterocíclico, heterociclilóxi, heterocicliltio, nitro, SO3H, sulfonila substituída, sulfonilóxi, sulfonilamino, tioacila, tiol, e alquiltio; em que as porções alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, e heteroarila contidas em qualquer um dos gru- pos arila substituída listados são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em alquenila, alquinila, alcóxi, acila, acilamino, acilóxi, amino, amino substi- tuído, aminocarbonila, aminotiocarbonila, aminocarbonilamino, aminotiocar- bonilamino, aminocarbonilóxi, aminossulfonila, aminossulfonilóxi, aminossul- fonilamino, amidino, arila, arilóxi, ariltio, carboxila, Carboxil éster, (Carboxil éster) amino, (Carboxil éster) óxi, ciano, cicloalquila, cicloalquilóxi, cicloal- quiltio, cicloalquenila, cicloalquenilóxi, cicloalqueniltio, guanidino, guanidino, halo, hidróxi, heteroarila, heteroarilóxi, heteroariltio, heterocíclico, heterocicli- lóxí, heterocicliltio, nitro, SO3H, sulfonila, sulfonilóxi, sulfonilamino, tioacila, tiol, alquiltio, e alquiltio.
29. Composto de acordo com a reivindicação 28, ou um sal, és- ter, ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ar é hete- roarila substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente sele- cionados do grupo que consiste em aminossulfonila, aminocarbonila, arila, heteroarila, heterociclila, amino, amino substituído, alquila, halo, e ciano; em que as porções alquila, arila, e heteroarila contidas em qual- quer um dos grupos arila substituída listados são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em alquenila, alquinila, alcóxi, acila, acilamino, acilóxi, amino, amino substituído, aminocarbonila, aminotiocarbonila, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarbonilóxi, aminossulfonila, aminossulfonilóxi, aminossulfonilamino, amidino, arila, arilóxi, ariltio, carboxila, Carboxil éster, (Carboxil éster) amino, (Carboxil éster) óxi, ciano, cicloalquila, cicloalquilóxi, cicloalquiltio, cicloalquenila, cicloalquenilóxi, cicloalqueniltio, guanidino, gua- nidino, halo, hidróxi, heteroarila, heteroarilóxi, heteroariltio, heterocíclico, he- terociclilóxi, heterocicliltio, nitro, SO3H, sulfonila, sulfonilóxi, sulfonilamino, tioacila, tiol, alquiltio, e alquiltio.
30. Composto de acordo com a reivindicação 29, ou um sal, és- ter, ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ar é sele- cionado do grupo que consiste em piridila substituída, pirazolila substituída, tiazolila substituída, pirimidila substituída, piridazinila substituída, oxazolila substituída e isoxazolila substituída.
31. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, és- ter, ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o com- posto de fórmula I é um composto de acordo com uma das fórmulas ll-VII: <formula>formula see original document page 362</formula> em que Rp é independentemente selecionado do grupo que consiste em al- quila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, acila, acilamino, acilóxi, amino, amino substituído, aminocarbonila, aminotiocarbonila, aminocarbonilamino, amino- tiocarbonilamino, aminocarbonilóxi, aminossulfonila, aminossulfonilóxi, ami- nossulfonilamino, amidino, arila, arilóxi, arilóxi substituído, ariltio, ariltio subs- tituído, carboxila, Carboxil éster, (Carboxil éster) amino, (Carboxil éster) óxi, ciano, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquilóxi, cicloalquilóxi substi- tuído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, cicloalquenilóxi, cicloalquenilóxi substituído, cicloalqueniltio, ci- cloalqueniltio substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidróxi, he- teroarila, heteroarila substituída, heteroarilóxi, heteroarilóxi substituído, hete- roariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, he- terociclilóxi, heterociclilóxi substituído, heterocicliltio, heterocicliltio substituí- do, nitro, SO3H, sulfonila substituída, sulfonilóxi, sulfonilamino, tioacila, tiol, alquiltio, e alquiltio substituído; Ra é selecionado do grupo que consiste em H, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, cicloalquila, ciclo- alquila substituída, heterociclila e heterociclila substituída; Het é selecionado do grupo que consiste em heteroarila, heteroarila substitu- ída, heterociclila e heterociclila substituída; e x é 1, 2, 3, 4 ou 5.
32. Composto de acordo com a reivindicação 27, ou um sal, és- ter, ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o referida fenila substituída é substituído com 1, 2 ou 3 grupos que não estão presos ao referida fenila na posição orto em relação ao NH da fórmula I.
33. Composto de acordo com a reivindicação 1 selecionado do grupo que consiste em:4-(6-bromo-8-metoxiquinazolin-2-ilamino) benzenossulfonamida;4-(6-etinila-8-metoxiquinazolin-2-ilamino) benzenossulfonamida;4-(6-etila-8-metoxiquinazolin-2-ilamino) benzenossulfonamida;4-(6-ciano-8-metoxiquinazolÍn-2-ilamino) benzenossulfonamida;4-(8-metóxi-6-metilquinazolin-2-ilamino) benzenossulfonamida; N-(3-(6-bromo-8-cloroquinazolin-2-ilamino) -5-((dimetilamino) metil) fenil) acetamida; A/-(3-(8-cloro-6-etinilquinazolin-2-ilamino) -5-((dimetilamino) metil) fenil) ace- tamida; 4-(8-bromo-6-(trifluormetil) quinazolin-2-ilamino) benzenossulfonamida; 4-(6-bromoquinazolin-2-ilamino) benzenossulfonamida; 4-(6-etinilquinazolin-2-ilamino) benzenossulfonamida;4-(6-bromoqurnazolin-2-ilamino) -A/-isopropilbenzamida; N-isopropila-4-(6-(tiazol-2-il) quinazolin-2-ilamino) benzamida;4-(6-cianoquinazolin-2-ilamino) -/V-isopropilbenzamida; N-(3-(6-bromo-5-cloro-8-metoxiquinazolin-2-ilamino) -5-((dimetilamino) metil) fenil) acetamida;4-(8-bromo-6-fluorquinazolin-2-ilamino) benzenossulfonamida; N-(3-(6-bromoquinazolin-2-ilamino)-5-(1-metila-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il) fenil) acetamida; N-(3-(6-etinilquinazolin-2-ilamino)-5-(1 -metila-6-oxo-1,6-d i hid ro p i rid i fenil) acetamida;2-(4-sulfamoilfenilamino) quinazolina-6-carboxilato de metila; ácido 2-(4-sulfamoilfenilamino) quinazolina-6-carboxílico;4-(6-(4-metilpiperazina-1 -carbonil) quinazolin-2-ilamino) benzenossulfonami- da; .4-(6-(1 -isobutila-1 H-pirazol-4-il) quinazolin-2-ilamino) benzenossulfonamida; 4-(5-cloro-6-etinilquinazolin-2-ilamino) fenil) (morfolino) metanona; 6-bromo-5-flúor-A/-(4-morfolinofenil) -quinazolin-2-amina; 6-etinila-5-flúor-A/-(4-morfolinofenil) -quinazolin-2-amina; N/-(3-(6-bromo-5-fluorquinazolin-2-ilamino)-5-(morfolinometil)-fenil) acetamida; N/-(3-(5-flúor-6-(tiazol-2-il) quinazolin-2-ilamino)-5-(morfolinometil) fenil) - acetamida; 4-(6-(tiazol-2-il) quinazolin-2-ilamino) benzenossulfonamida; 5-cloro-/V-(4-morfolinofenil) -6-(tiazol-2-il) quinazolin-2-amina; N/-(3-(6-bromoquinazolin-2-ilamino) -5-(morfolinometil) fenil) acetamida; N- (3-(6-(1H-pirazol-4-il) quinazolin-2-ilamino) -5-(morfolinometil) fenil) acetamida; N/-(3-(6-bromoquinazolin-2-ilamino) -5-iodofenil) acetamida; N/-(3-(6-bromoquinazolin-2-ilamino) -5-(piridin-3-il) fenil) acetamida; N-(3-(piridin-3-il) -5-(6-(piridin-3-il) quinazolin-2-ilamino) fenil) acetamida; N/-(3-(6-etinilquinazolin-2-ilamino) -5-(piridin-3-il) fenil) acetamida; 4-(6,7-dimetoxiquinazolin-2-ilamino) benzenossulfonamida; 4-(6-metoxiquinazolin-2-ilamino) benzamida; N-metila-2-(4-sulfamoilfenilamino) quinazolina-6-carboxamida; N-(1-metilpiperidin-4-il)-2-(4-sulfamoilfenilamino) quinazolina-6-carboxamida; 4-(6-(4-isopropilpiperazina-1 -carbonil) quinazolin-2-ilamino) benzenossulfo- namida; N-isopropila-2-(4-sulfamoilfenilamino) quinazolina-6-carboxamida; 4-(6-(pirrolidina-1 -carbonil) quinazolin-2-ilamino) benzenossulfonamida; 2-(4-sulfamoilfenilamino) quinazolina-6-carboxamida; N-ciclopropila-2-(4-sulfamoilfenilamino) quinazolina-6-carboxamida; 4-(6-(2-fluorpiridin-3-il) quinazolin-2-ilamino) benzenossulfonamida; 4-(6-(2-(4-metilpiperazin-1-il) piridin-4-il) quinazolin-2-ilamino) benzenossul- fonamida; N-(3-benzamidofenil) -2-(4-sulfamoilfenilamino) -quinazolina-6-carboxamida; 4-(6 -bromo-7-metoxiquinazolin-2-ilamino) benzenossulfonamida;6-bromo-7-metóxi-A/-(4-(morfolinossulfonil) fenil) -quinazolin-2-amina; 4-(6-etinila-7-metoxiquinazolin-2-ilamino) benzenossulfonamida; 6-etinila-7-metóxi-/V-(4-(rnorfolinossulfonil) fenil) -quinazolin-2-amina;6-etinila-/\/-(3-morfolinofenil) quinazolin-2-amina; 4-(8-metóxi-6-(feniletinil) quinazolin-2-ilamino) benzenossulfonamida; 4-(8-metóxi-6-(piridin-3-iletinil) quinazolin-2-ilamino) benzenossulfonamida;4-(6-metilquinazolin-2-ilamino) benzenossulfonamida;4-(7 -metóxi-6-(feniletinil) quinazolin-2-ilamino) benzenossulfonamida;4-(6-(1-metila-1 H- pirazol-4-il) quinazolin-2-ilamino) benzenossulfonamida;6-etinila-A/-(4-morfolinofenil) quinazolin-2-amina; 4-(6-etinilquinazolin-2-ilamino) benzamida;3-(6-etinilquinazolin-2-ilamino) benzamida;3-(6-etinilquinazolin-2-iiamino) benzenossulfonamida; N-(3-(6-etinilquinazolin-2-ilamino) fenil) metanossulfonamida;4-(8-metóxi-6-(1-metila-1 H-pirazol-4-il) quinazolin-2-ilamino) benzenossulfo- namida;4-(8-metóxi-6-(tiazol-2-il) quinazolin-2-ilamino) benzenossulfonamida;4-(8-metóxi-6-(piridin-2-iletinil) quinazolin-2-ilamino) benzenossulfonamida; 4-(6-(3-hidróxi-3-metilbut-1 -inil) -8-metoxiquinazolin-2-ilamino) benzenossul- fonamida;4-(6-(3-amino-3-metilbut-1 -inil) -8-metoxiquinazolin-2-ilamino) benzenossul- fonamida; 4-(6-(1 H-pirazol-3-il) quinazolin-2-ilamino) benzenossulfonamida; N-(2-(4-sulfamoilfenilamino) quinazolin-6-il) acetamida;6-etinila-7-metóxi-/V-(4-morfolinofenil) quinazolin-2-amina;6-etinila-8-metóxi-/V-(4-morfolinofenil) quinazolin-2-amina; N-(3-((dimetilamino) metil) fenil) -6-etinilquinazolin-2-amina;4-(6-etinilquinazolin-2-ilamino) -/V-isopropilbenzamida;4-(6-etinila-7-metoxiquinazolin-2-ilamino) -/V-isopropilbenzamida; (4-(6-etinila-7-metoxiquinazolin-2-ilamino) fenil) (morfolino) metanona; 4-(6-(tiazol-2-il) quinazolin-2-ilamino) benzamida; 2-(4-morfolinofenilamino) quinazolina-6-carbonitrila; 6-bromo-/V-(4-morfolinofenil) quinazolin-2-amina; 4-(6-cianoquinazolin-2-ilamino) benzamida; 4-(6-bromoquinazolin-2-ilamino) benzamida; 6-etinila-8-metóxi-A/-(3-morfolinofenil) quinazolin-2-amina; (4-(6-etinilquinazolin-2-ilamino) fenil) (morfolino) metanona; A/-(3-((dimetilamino) metil) -4-morfolinofenil) -6-etinilquinazolin-2-amina; A/-(3-((dimetilamino) metil) -5-(6-etinilquinazolin-2-ilamino) fenil) acetamida; A/-(3-((dimetilamino) metil) -5-(6-(tiazol-2-il) quinazolin-2-ilamino) fenil) acetamida; N/-(3-((dimetilamino) metil) -5-(6-etinila-7-metoxiquinazolin-2-ilamino) fenil) acetamida; N/-(3-((dimetilamino) metil) -5-(6-etinila-8-metoxiquinazolin-2-ilamino) fenil) acetamida; N/-(3-((dimetilamino) metil) -5-(8-metóxi-6-(tiazol-2-il) quinazolin-2-ilamino) fenil) acetamida; N/-(3-(5-cloro-6-etinila-8-metoxiquinazolin-2-ilamino) -5-((dimetilamino) metil) fenil) acetamida; 4-(6-bromo-5-cloro-8-metoxiquinazolin-2-ilamino) -/V-isopropilbenzamida; A/-(3-(5-cloro-6-etinilquinazolin-2-ilamino) -5-((dimetilamino) metil) -fenil) acetamida; N/-(3-(5-cloro-6-(tiazol-2-il)quinazolin-2-ilamino)-5-((dimetilamino) metil) fenil) acetamida; N/-(3-((dimetilamino)metil)-5-(6-(pirimidin-5-H)quinazolin-2-ilamino) fenil) acetamida; N/-(3-((dimetilamino)metil)-5-(6-(2-metoxipiridin-3-il)quinazolin-2-ilamino) fenil) acetamida; N/-(3-((dimetilamino)metil)-5-(8-metóxi-6-(2-metoxipiridin-3-il)quinazolin-2-ilamino) fenil) acetamida; N/-(3-((dimetilamino)metil)-5-(8-metóxi-6-(pirimidin-5-il)quinazolin-2-ilamino) fenil) acetamida; 13 N-(4-(1 H-tetrazol-5-il) fenil) -6-etinila-7-metoxiquinazolin-2-amina; Ν-{4-(1 H-tetrazol-1-il) fenil) -6-etinila-7-metoxiquinazolin-2-amina; N-( 3-(1 H-tetrazol-5-il) fenil) -6-etinila-7-metoxiquinazolin-2-amina; 5-cloro-6-etinila-/V-(4-morfolinofenil) quinazolin-2-amina; N-(4-morfolinofenil) -6-(tiazol-2-il) quinazolin-2-amina;5-cloro-6-etinila-8-metóxi-/V-(4-morfolinofenil) quinazolin-2-amina; (4-(6-bromo-7-metoxiquinazolin-2-ilamino)-2-clorofenil)(morfolino)-metanona; N-(3-(1 H-tetrazol-1-il) fenil) -6-etinila-7-metoxiquinazolin-2-amina; (2-cloro-4-(7-metóxi-6-(tiazol-2-il)quinazolin-2-ilamino)fenil)(morfolino) metanona; N,N-(5-(6-etinilquinazolin-2-ilamino) -1,3-fenileno) diacetamida;4-(5-cloro-6-etinilquinazolin-2-ilamino) -/V-isopropilbenzamida;4-(5-cloro-6-etinilquinazolin-2-ilamino) N-ciclopropilbenzamida; 4-(5-cloro-6-(tiazol-2-il) quinazolin-2-ilamino) -/V-isopropilbenzamida; N-(3-((dimetilamino) metil) -5-(6-metoxiquinazolin-2-ilamino) fenil) acetamida; N-(3-((dimetilamino) metil) -5-(8-metóxi-6-(6-metoxipirazin-2-il) quinazolin-2- ilamino) fenil) acetamida; N-(3-(6-(2-amino-4-metoxipirimidin-5-il)-8-metoxiquinazolin-2-ilamino)-5- ((dimetilamino) metil) -fenil) acetamida; N-(3-(1 H-tetrazol-1-il) fenil) -7-metóxi-6-(tiazo!-2-il) quinazolin-2-amina; (4-(5-cloro-6-etinila-8-metoxiquinazolin-2-ilamino)fenil)(morfolino) metanona;4-(5-cloro-6-etinila-8-metoxiquinazolin-2-ilamino) -N-isopropilbenzamida;5-cloro-8-metóxi-N-(4-morfolinofenil) -6-(tiazol-2-il) quinazolin-2-amina; 6-bromo-5-cloro-8-metóxi-N-(4-morfolinofenil) quinazolin-2-amina; (4-(5-cloro-8-metóxi-6-(tiazol-2-il) quinazolin-2-ilamino) fenil) -(morfolino) - metanona; (4-(6-bromo-5-cloro-8-metoxiquinazolin-2-ilamino)fenil)-(morfolino) metanona; 4-(5-cloro-8-metóxi-6-(tiazol-2-il)quinazolin-2-ilamino) -N-isopropilbenzamida; (2-cloro-4-(6-etinila-7-metoxiquinazolin-2-ilamino) fenil) (morfolino) metano- na; 5-cloro-6-etinila-N-(3-morfolinofenil) quinazolin-2-amina; N-(3-((dimetilamino)metil)-5-(7-metóxi-6-(tiazol-2-il)quinazolin-2-ilamino) fe- nil) acetamida;5-(6-bromoquinazolin-2-ilamino) -2-morfolinobenzamida;5-(6-etinilquinazolin-2-ilamino) -2-morfolinobenzamida; N-(3-(6-etinilquinazolin-2-ilamino) -5-(morfolinometil) fenil) acetamida; N-(3-(pirrolidin-1 -ilmetil) -5-(6-(tiazol-2-il) quinazolin-2-ilamino) fenil) acetami- da; N-(3-(6-etinilquinazolin-2-ilamino) -5-(pirrolidin-1 -ilmetil) fenil) acetamida; N-(3-(6-bromo-8-cloroquinazolin-2-ilamino)-5-(morfolinometil) -fenil) acetamida; N-(3-(8-cloro-6-etinilquinazolin-2-ilamino)-5-(morfolinometil)-fenil) acetamida; N,N'-(5-(5-cloro-6-etinilquinazolin-2-ilamino) -1,3-fenileno) diacetamida; N-(6-cloro-1 H-indazol-4-il) -6-etinilquinazolin-2-amina; 6-etinila-N-(6-flúor-1 H-indazol-4-il) quinazolin-2-amina; N-(3-(morfolinometil) -5-(6-(tiazol-2-il) quinazolin-2-ilamino) fenil) acetamida;7-metóxi-N-(4-morfolinofenil) -6-(tiazol-2-il) quinazolin-2-amina; N-(3-(6-bromo-8-fluorquinazolin-2-ilamino)-5-((dimetilamino) metil) -fenil) acetamida; N-(3-(6-(isoxazol-4-il) quinazolin-24lamino)-5-(morfolinometil) fenil) acetami- da; N-(3-(aminometil) -5-(6-etinilquinazolin-2-ilamino) fenil) acetamida;6-etinila-N-fenilquinazolin-2-amina; N-(3-((dimetilamino) metil)-5-(6-etinila-8-fluorquinazolin-2-ilamino) fenil) ace- tamida; N-(3-(7-metóxi-6-(tiazol-2-il)quinazolin-2-ilamino) -5-(morfolinometil) fenil) - acetamida; N-(3-(6-etinilquinazolin-2-ilamino) -5-(piperazin-1-ilmetil) fenil) acetamida; N-(3-(6-etinilquinazolin-2-ilamino) -5-(morfolinometil) fenil) -isobutiramida; N-(3-(6-etinilquinazolin-2-ilamino)-5-(morfolinometil)fenil)metano- sulfonamida;6-bromo-N-(3-(morfolinometil)-5-(1H-tetrazol-5-il) fenil)quinazolin-2-amina; N-(3-(6-bromoquinazolin-2-ilamino)-5-(morfolinometil)fenil)acetamida; N-(3-(6-etinilquinazolin-2-ilamino)-5-(piridin-4-il)fenil)acetamida; N-(3-(6-bromoquinazolin-2-ilamino)-5-((dimetilamino)metil)fenil)acetamida; N-(3-((dimetilamino)metil)-5-(6-(prop-1-inil)quinazolin-2- ilamino)fenil)acetamida; 6-etinila-N-(3-(morfolinometil)-5-(1H-tetrazol-5-il)fenil)quinazolin-2-amina; 7-metóxi-N-(4-morfolinofenil)-6-(1H-pirazo!-4-il)quinazolin-2-amina; 3-(6-bromoquinazolin-2-ilamino)-5-(morfolinometil)benzonitrila; 3-(6-etinilquinazolin-2-ilamino)-5-(morfolinometil)benzonitrila; N-(3-(6-bromoquinazolin-2-ilamino)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenil)acetamida; 6-bromo-N-(3-metóxi-5-(5-metila-1H-tetrazol-1-il)fenil)quinazolin-2-amina; 6-bromo-N-(3-metóxi-5-(1H-tetrazol-1-il)fenil)quinazolin-2-amina; 6-etinila-N-(3-metóxi-5-(5-metila-1H-tetrazol-1-il)fenil)quinazolin-2-amina; 6-etinila-N-(3-morfolino-5-(piridin-4-il)fenil)quinazolin-2-amina; 6-etinila-N-(3-morfolino-5-(1 H-pirazol-4-il)fenil)quinazolin-2-amina; 6-etinila-N-(3-morfolino-5-(piridin-3-il)fenil)quinazolin-2-amina; 6-etinila-N-(3-(3-fluorpiridin-4-il)-5-morfolinofenil)quinazolin-2-amina; N-(3-(6-etinila-5-fluorquinazolin-2-ilamino)-5-(morfolinometil)-fenil)- acetamida; N-(3-(6-etiniía-5-fluorquinazolin-2-ilamino)-5-(morfolinometil)-fenil)- metanossulfonamida; 3-(6-bromoquinazolin-2-ilamino)-5-(morfolinometil)benzamida; N-(3-(6-etinilquinazolin-2-ilamino)-5-(1H-pirazol-4-il)fenil)acetamida; N-(3-(6-etinilquinazolin-2-ilamino)-5-(pirimidin-5-il)fenil)acetamida; 3-(6-etini!quinazolin-2-ilamino)-5-(morfolinometil)fenilcarbamato de metila; 3-(6-bromoquinazolin-2-ilamino)-5-(morfolinometil)fenilcarbamato de metila; N-(4-morfolinofenil)-5,6-di(tiazol-2-il)quinazolin-2-amina; 8-metóxi-N-(4-morfolinofenil)-5,6-di(tiazol-2-il)quinazolin-2-amina; (4-(8-metóxi-5,6-di(tiazol-2-il)quinazolin-2-ilamino)fenil)(morfolino)metanona; 4-(5,6-di(tiazol-2-il)quinazolin-2-ilamino)-N-isopropilbenzamida; 6-etinila-7-metóxi-N-(3-metóxi-5-(5-metila-1H-tetrazol-1-il)fenil)quinazolin-2- amina; .6,7-dimetóxi-N-(4-morfolinofenil)-quinazolin-2-amina; N-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-2-ilamino)-5-(morfolinometil)-fenil)acetamida; N-(3-(7-metóxi-6-(1H-pirazol-4-il)quinazolin-2-ilamino)-5- (morfolinometil)fenil)acetamida; e N-(3-(7-metóxi-6-(1 H-pirazol-4-il)quinazolin-2-ilamino)-5-(1 H-pirazol-4- il)fenil)acetamida; ou um sal, éster, ou tautômero farmaceuticamente aceitável de um destes compostos.
34. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, éster, ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, que é selecionado dos compostos na Tabela 2 (Figura 1).
35. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, éster, ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, que é selecionado dos compostos na Tabela 3 (Figura 2).
36. Composição farmacêutica compreendendo um veículo far- maceuticamente aceitável e pelo menos um composto como definido em qualquer uma das reivindicações anteriores, ou um sal, éster, ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
37. Método para inibir PDK1 ou uma variante de PDK1 em um paciente que compreende administrar ao referido paciente, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 31, ou um sal, éster, ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
38. Método de acordo com a reivindicação 37, que compreende um método para inibir PDKI.
39. Método de acordo com a reivindicação 37, que compreende um método para inibir a PDK1 variant.
40. Método de acordo com a reivindicação 37, em que a referida variante de PDK1 é PDKIt354m ou PDK1D527E.
41. Método para tratar uma doença caracterizada por prolifera- ção celular anormal em um paciente que compreende administrar ao referido paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acor- do com qualquer uma das reivindicações 1 a 35, ou um sal, éster, ou tautô- mero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
42. Método de acordo com a reivindicação 41, em que a prolife- ração celular anormal é medida por PDK1.
43. Método de acordo com a reivindicação 41, em que a doença é um câncer.
44. Método de acordo com a reivindicação 43, em que o câncer é selecionado do grupo que consiste em: câncer de pulmão, câncer brônqui- co, câncer de próstata, câncer de mama, câncer de pâncreas, câncer de có- lon, câncer retal, câncer colorretal, câncer de tireoide, câncer de fígado, cân- cer do duto biliar intra-hepático, câncer hepatocelular, câncer gástrico, glio- ma/glioblastoma, câncer de endométrio, melanoma, câncer renal, câncer pélvico renal, câncer da bexiga urinária, câncer do corpo uterino; câncer cer- vical uterino, câncer de ovário, mieloma múltiplo, câncer de esôfago, Ieuce- mia mielogênica aguda, leucemia mielogênica crônica, leucemia linfocítica, leucemia mieloide, câncer de cérebro, câncer da cavidade oral, e câncer de faringe, câncer de laringe, câncer de intestino delgado, Iinfoma não-Hodgkin, e adenoma de cólon viloso.
45. Método de acordo com a reivindicação 44, em que o câncer é selecionado do grupo que consiste em cânceres de próstata, pulmão, có- lon, e mama.
46. Método de acordo com a reivindicação 41, em que a doença é um distúrbio proliferativo não canceroso.
47. Método de acordo com a reivindicação 46, em que a doença é selecionada do grupo que consiste em neurofibromatose, aterosclerose, fibrose pulmonar, artrite, psoríase, glomerulonefrite, restenose, retinopatia diabética proliferativa, formação de cicatriz hipertrófica, doença do intestino inflamado, rejeição de transplante, angiogênese e choque endotóxico.
48. Método para inibir o crescimento de tumor em um paciente, o método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 31, ou um sal, éster, ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
49. Método de acordo com a reivindicação 48, em que o referido tumor é caracterizaídò por atividade elevada de*tirosina quinases receptoras, Ras, PI3K, PDK1, AKT, RSK1 PKC, 70S6K, ou SGK.
50. Método para tratar câncer em um paciente, o método com- preendendo administrar ao referido paciente uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindi- cações 1 a 31, ou um sal, éster, ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
51. Método de acordo com a reivindicação 50, em que o referido câncer é caracterizado por atividade aumentada de PDK1.
52. Método de acordo com a reivindicação 49, em que o referido câncer é caracterizado por atividade de uma variante de PDK1.
53. Método de acordo com a reivindicação 52, em que a referida variante de PDK1 é PDK1T354M ou PDK1D527E.
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