BRPI0720593A2 - Produto de combinação para o combate de parasitas em animais - Google Patents
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Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PRODUTO DE COMBINAÇÃO PARA O COMBATE DE PARASITAS EM ANIMAIS".
A presente invenção refere-se a novas composições para o com- bate de parasitas em animais, contendo um N-arilpirazol bem como um pire- troide em uma formulação contendo carbonatos cíclicos, alifáticos e poliéte- res cíclicos ou acíclicos alifáticos.
N-arilpirazóis bem como sua boa eficácia inseticida e acaricida são conhecidos da US 2006014802 A1, W02005090313 A1, FR2834288 A1, W009828277, US06069157, W0200031043, DE19824487, W009804530, W009962903, EP00933363, EP00911329, W009856767, US05814652, W009845274, W09840359, W009828279, W009828278, DE19650197, W009824767, EP00846686, EP00839809, W009728126, EP00780378, GB02308365, US05629335, W009639389, US05556873, EP00659745, US05321040, EP00511845, EP-A-234119, EP-A-295117 e WO 98/24769. Apesar dessa abundância de pedidos com inúmeras estruturas de N- arilpirazol, há um tipo estrutural superior que na maioria das indicações em comparação mostra a melhor eficácia. O 1-[2,6-dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-3- ciano-4-[(trifluormetil)sulfinil]-5-aminopirazol (INN: fipronil) é geralmente re- conhecido como o composto mais eficaz nessa classe no combate da maio- ria dos parasitas.
Há mais de 10 anos os N-arilpirazóis estão no mercado como ectoparasiticidas (Hunter, J. S., III, D. M. Keister and P. Jeannin. 1994. Fi- pronil: A new compound for animal health. Proc. Amer. Assoc. Vet. Parasitol. 39th Ann. Mtg. San Francisco, CA. página 48). Eles se destacam por boa e ampla eficácia e compatibilidade aceitável. Sabe-se, que as formulações existentes com uma alta proporção de DEE (transcutol) contêm um compo- nente transdérmico forte (FR 1996-11446 A; Ficha de segurança do material: ISO/DIS 11014/29 CFR 1910.1200/ANSI Z400.1 Printing date 10/23/2001: FRONTLINE® TOP SPOT®: fipronil 9,7% p/p). Com isso, a penetração nas glândulas sebáceas e as camadas de epitélio é facilitada através da formu- lação (Skin distribution of fipronil by microautoradiography following topical administration to the beagle dog. Cochet, Pascal; Birckel, P.; Bromet-Petit, M.: Bromet1 N.: Weil1 Α.; European Journal of Drug Metabolism and Pharma- cokinetics (1997), 22(3), 211-216.)· Através da excreção do sebo das glân- dulas sebáceas, uma concentração elevada nas glândulas sebáceas pode contribuir para uma disponibilidade de longa duração da substância ativa, caso a substância ativa seja arrastada. Contudo, nas formulações usuais é provável a penetração de N-arilpirazóis na circulação, pois cada folículo de cabelo é abastecido por um vaso sangüíneo e dessa maneira, somente uma barreira muito fina separa os folículos da circulação (Transfollicular drug de- Iivery - Is it a reality? Meidan, Victor M.; Bonner, Michael C.; Michniak, Bo- zena B.; International Journal of Pharmaceutics (2005), 306(1-2), 1-14). Des- sa maneira, a disponibilidade da substância ativa no animal também é limi- tada com respeito à duração e concentração, pois a substância ativa passa para a circulação e dessa maneira, sua concentração disponível no sebo diminui.
Além disso, sabe-se, que a eficácia dos N-arilpirazóis nos repre- sentantes do gênero Ixodes mostra um efeito mais fraco do que contra ou- tros gêneros de carrapatos (Endris RG, Matthewson, Cooke D & Amodie D (2000). Rellency and efficacy of 65 % permethrin and 9,7 % fibronil against Ixodes ricinus. Vet Terapeutics, Vol. 1 (n° 3): 159-168); Endris RG, Cooke D, Amodie D, Sweenwy DL & Katz TL (2002). Repellency and efficacy of 65% permethrin and selamectin spot-on formulations against Ixodes ricinus on dogs. Vet. Therapeutics. Vol. 3 (No. 1): 64-71).
Na verdade, os piretroides têm também um efeito inseticida rela- tivamente amplo e alguns representantes também mostram bons efeitos a- caricidas, todavia, no caso desses, ocorrem freqüentemente incompatibilida- des e apenas representantes particularmente atóxicos com eficácia limitada podem ser usados em gatos. Recentemente, a WO 04/098290 descreveu uma solução para este problema, no qual uma dosagem tolerada pelos ga- tos pôde ser obtida com auxílio de um sinergista, um piretroide acaricida bem como de um neonicotinoide. As diferentes propriedades físico-químicas das substâncias aplicadas exigem formulações especiais.
Além disso, sabe-se de modo geral que piretroides, comparados com N-arilpirazóis, são menos ativos contra carrapatos do gênero Derma- centor. Recentemente, foi verificado, além disso, que não há qualquer resis- tência cruzada entre piretroides e N-arilpirazóis nos insetos resistentes aos piretroides. Por outro lado, a seleção dessas cepas de mosquitos com N- arilpirazóis leva mesmo a reversão parcial da resistência contra piretroides [Laboratory evaluation of fipronil, a phenylpyrazole insecticide, against adult Anopheles (Diptera: Culicidae) and investigation of its possible cross- resistance with dieldrin in Anopheles stephensi. Kolaczinski, Jan; Curtis, C- hris. London School of Hygiene and Tropical Medicine, London, UK. Pest Management Science (2001), 57(1), 41 -45].
AWO 2001/065941 A1 e a EP 1013170 A1 propõem a combina- ção de um N-arilpirazol e de um piretroide em aplicações contra parasitas de plantas. A JP 11049618 A2 usa misturas similares para prevenir danos de devoração nas construções de madeira. A WO 95/22902 A1 combate dire- tamente térmites com tais misturas. A FR 2713891 A1 e a WO 95/22902 A1 reivindicam mesmo um efeito sinergístico de tais misturas mas sem compro- var isso claramente.
Contudo, [Antagonism of fipronil toxicity by piperonyl butoxide and S,S,S-tributyl phosphorotrithioate in the German cockroach (Dictyoptera: Blattellidae). Valles, Steven M.; Koehler, Philip G.; Brenner, Richard J. Cen- terfor Medicai, Agricultural and Veterinary Entomology, USDA-ARS, Gaines- ville, FL, USA. Journal of Economic Entomology (1997), 90(5), 1254-1258] indicam, que inibidores do metabolismo oxidativo (inibidores de oxidase P450) em baratas têm um efeito antagonístico sobre a ação de N- arilpirazóis. Visto que a maioria dos piretroides são desintoxicados pelo pro- cesso de oxidase p450, estes, do mesmo modo com o MGK264 ou butóxido de piperonila, devem ser avaliados mais como antagonistas do que como sinergistas dos N-arilpirazóis.
A GB2396557 A1 ensina, que o tratamento de ectoparasitas com misturas de N-arilpirazóis e piretroides (eventualmente também com adição de sinergistas, tais como MGK264 ou butóxido de piperonila) é possível, quando são usadas formulações em pó concentradas. A WO 95/22902 A1 descreve um tratamento do solo com melhor ação através da aplicação combinada de fenilpirazóis e piretroides para o controle de térmites. Tam- bém aqui a mistura usada é inadequada para a aplicação no animal de san- gue quente.
Visto que tais formulações são dificilmente aplicáveis na prática e através das partículas (GB 2396557) abrangem riscos toxicológicos adi- cionais, o objetivo tem que ser a preparação de uma formulação líquida au- toespalhável com alta segurança do usuário, que combine as propriedades de ação positivas dos piretroides com as dos N-arilpirazóis e mesma na pre- sença de outros sinergistas da classe dos inibidores da oxidase p450, não leve a qualquer redução da eficácia do N-arilpirazol.
Para isso, através de intensas análises e séries de testes a partir de inúmeros aditivos, solventes e agentes de espalhamento, foram identifi- cadas apenas formulações, que de modo geral, podem melhorar as boas propriedades de eficácia artropodicidas dos N-arilpirazóis em combinação com piretroides. Surpreendentemente, nesse caso, não foram observados os efeitos antagonísticos esperados.
A invenção refere-se a novas composições para combater para- sitas em animais, contendo um N-arilpirazol e um piretroide em uma formu- lação contendo:
- um carbonato cíclico, alifático
- um poliéter cíclico ou acíclico, alifático.
As composições artropodicidas de acordo com a invenção, são novas e comparadas às formulações descritas até agora, têm uma eficácia essencialmente melhor e de duração mais longa com segurança do usuário e do animal visado simultaneamente maior.
Nas composições utilizam-se como participantes de combinação dos N-arilpirazóis preferivelmente piretroides artropodicidas, especialmente dos tipos cianopíretoide (por exemplo, flumetrin), piretroide do tipo 1 (por exemplo, permetrin) ou piretroides não-éster (etofenprox).
α-cianopiretroides (por exemplo, α-cipermetrin, ciflutrin, beta- ciflutrin, cihalotrin, cipermetrin, deltametrin, fenvalerato, flucitrinato, flumetrin, tau-fluvalinato), nesse caso, são preferivelmente usados na faixa de concen- tração de 0,01 a 5 % em peso e eventualmente adicionados a um sinergista (tal como descrito, por exemplo, na WO 04/098290). De modo particularmen- te preferido, cipermetrin, ciflutrin, deltametrin e flumetrin são usados em uma faixa de concentração de 0,025 a 0,25 % em peso. O uso de flumetrin em uma faixa de concentração de 0,05 a 1,25 % em peso, é muito particular- mente preferido.
Piretroides do tipo 1 (por exemplo, aletrin, bioaletrin, permetrin, fenotrin, resmetrin, tetrametrin, transflutrin) são preferivelmente usados em uma faixa de concentração de 20 a 70 % em peso. Aqui, preferem-se parti- cularmente o permetrin, cifenotrin na faixa de concentração de 30 a 60 % em peso. O permetrin é usado de modo muito particularmente preferido em con- centrações de 40 a 50 % em peso.
Piretroides não-éster (por exemplo, etofenprox, halfenprox, sila- fluofen) são normalmente usados em uma faixa de concentração de 10 a 60 % em peso. Etofenprox ou halfenprox são preferidos, particularmente prefe- re-se o etofenprox na faixa de concentração de 25 a 55 % em peso.
N-arilpirazóis são em si conhecidos pelo técnico como substân- cias ativas artropodicidas, por exemplo, dos documentos mencionados aci- ma, aos quais é feita referência por esse meio.
Fenilpirazóis preferidos são aqueles da fórmula (I):
na qual
X representa =N- ou C-R1
R1 e R3 independentes um do outro, representam halogênio R2 representa halogênio, C-i-3-halogenoalquila, S(O)nCF3 ou SF5 η representa O, 1 ou 2
R4 representa hidrogênio, ciano ou um radical da fórmula
Y
Λ
R
ou um dos seguintes substituintes cíclicos:
N Nv
* vO o
^sJ=I/ N ^
jjjjj^^ 1 ^
R5 representa hidrogênio, C2-4-alquinila, C2-4-alquenila, que pode
ser eventualmente substituída uma ou mais vezes com halogênio ou C^3- alquila ou R5 representa C1^aIquiIa-(C=O)-, Ci-4-alquila-S-, Cm- halogenoalquila-S-, -S(=0)-C1.4-alquila ou -S(=NH)-C1.4-alquila, fenila even- tualmente substituída com halogênio, furila eventualmente substituída com halogênio, o radical -NR14R15, um radical oxiranila, que é eventualmente substituído uma ou mais vezes com C-M-alquila ou C1^halogenoalquila ou um radical ciclopropila, que é eventualmente substituído uma ou mais vezes com halogênio, C-M-alquila ou C-M-halogenoalquila,
R6 representa hidrogênio, C-i-4-alquilcarbonila ou um radical
-NR16R17.
O
/
=N^
R7 representa hidrogênio, C1^alquila, C1^alquila-S ou -NR9R10, Y representa =S, =0, =NH, =N-C1^aIquiIa, =N-OH ou
R8 representa C-i-4-alquila,
R9 e R10 independentes um do outro, representam hidrogênio, hidróxi ou C-M-alquila, R11 representa hidrogênio, Ci-4-alquila, -COO-C-M-alquila ou -
CONR12R13,
12 13
R e R independentes um do outro, representam hidrogênio ou
C-M-alquila,
R14 e R15 independentes um do outro, representam hidrogênio, C-M-alquila, C-i_4-halogenoalquila ou C-|.4-alquila-S02-,
16 17
R e R independentes um do outro, representam hidrogênio, C-M-alcóxi ou C-M-alquila, em que a C-M-alquila pode ser eventualmente substituída com fenila, piranzinila ou piridila, sendo que a fenila, piranzinila ou piridila podem ser substituídas uma ou mais vezes com hidróxi, Cm- alquila, Ci_4-halogenoalquila e/ou Ci.4-alcóxi, ou
R16 e R17 representam Ci.4-alquilcarbonila, Ci.4-alcoxicarbonila, Ci-4-alcóxi-Ci-4-alquilcarbonila ou o radical -(C=O)NR20R21 ou
R16 e R17 juntos, representam o grupo =CR18R19 ligado ao nitro- gênio através de uma ligação dupla,
R18 e R19 independentes um do outro, representam fenila, que é eventualmente substituída uma ou mais vezes com hidróxi, C1^alquila, Cm- halogenoalquila e/ou Ci-4-alcóxi e/ou R18 e R19 representam hidrogênio, C-M- alquila, Ci-4-alquenila ou Ci.4-alcóxi, em que C1^alquila, C-m-alquenila ou C-M-alcóxi podem ser eventualmente substituídos com fenila, que é eventu- almente substituída uma ou mais vezes com hidróxi, C1-^alquila, Cm- halogenoalquila e/ou C-m-alcóxi,
R20 e R21 independentes um do outro, representam hidrogênio, C1^alquila ou fenila, que é eventualmente substituída uma ou mais vezes com hidróxi, C1-^alquila, C1^halogenoalquila e/ou CM-alcóxi,
R22 representa C-M-alquila.
Halogênio representa preferivelmente flúor, cloro, bromo ou iodo, especialmente flúor, cloro, bromo.
C-m-alquila representa alquila em cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono, tais como, por exemplo, metila, etila, n- propila, i-propila, n-butila, sec-butila, terc-butila. C-M-halogenoalquila representa alquila em cadeia linear ou rami- ficada com 1 a 4 átomos de carbono, que é substituída com um ou mais á- tomos de halogênio iguais ou diferentes; isso também inclui compostos de per-halogenoalquila. As fluoralquila são preferidas. São exemplos -CF2H, - CF3, -CH2CF3, -CF2CF3.
Preferivelmente, os substituintes têm os seguintes significados: X representa preferivelmente C-R1.
R1 e R3 independentes um do outro, representam preferivelmen- te cloro ou bromo.
R2 representa preferivelmente Ci-3-halogenoalquila ou SF5. R4 representa preferivelmente hidrogênio, ciano ou um radical da
fórmula
T
Λ
R'
ou um dos seguintes substituintes:
^ o o
N=* N—I
R11
R5 representa preferivelmente hidrogênio, C2-3-alquinila, C2.3- alquenila, que pode ser eventualmente substituída uma vez com halogênio ou C^-alquila ou R5 representa preferivelmente Ci.3-alquila-(C=0)-, C-^3- alquila-S-, C^-halogenoalquila-S, -S(=0)-C1.3-alquila ou -S(=NH)-Ci_3- alquila, fenila eventualmente substituída com halogênio, furila eventualmente substituída com halogênio, o radical -NR14R15, um radical oxiranila eventu- almente substituído com Ci-3-halogenoalquila ou um radical ciclopropila, que é eventualmente substituído uma ou mais vezes com halogênio, C-M-alquila ou C^-halogenoalquila,
R6 representa preferivelmente hidrogênio, Cl-^alquilcarbonila ou um radical-NR16R17.
R7 representa preferível mente hidrogênio, Ci.4-alquila, C-m-
alquila-S- ou -NR9R10.
5
R8 representa preferivelmente C-i_3-alquila.
R9 e R10 independentes um do outro, representam preferivel- mente hidrogênio, hidróxi ou Ci-3-alquila.
R11 representa preferivelmente hidrogênio, C-|.4-alquila ou -
CONR12R13.
mente hidrogênio ou C-|.3-alquila.
R14 e R15 independentes um do outro, representam preferivel- mente hidrogênio, C-|.3-alquila, C-i_3-halogenoalquila ou Ci.3-alquila-S02-.
R16 e R17 independentes um do outro, representam preferivel- mente hidrogênio, C-|.3-alcóxi ou Ci_3-alquila, sendo que a C-i-3-alquila pode ser eventualmente substituída com fenila, pirazinila ou piridila, em que a feni- la, pirazinila ou piridila podem ser substituídas uma ou duas vezes com hi- dróxi, Ci.3-alquila, C-|.3-halogenoalquila e/ou Ci-3-alcóxi
mente fenila, que é eventualmente substituída uma ou duas vezes com hi- dróxi, Ci_3-alquila, Ci.3-halogenoalquila e/ou C-i_3-alcóxi e/ou R18 e R19 repre- sentam hidrogênio, C-i-3-alquila, Ci-3-alquenila ou Ci-3-alcóxi, em que C1-3- alquila, Ci.3-alquenila ou C-|.3-alcóxi podem ser eventualmente substituídas
10
R12 e R13 independentes um do outro, representam preferivel-
20
ou
R16 e R17 representam C-|.4-alquilcarbonila, C-M-alcoxicarbonila, Ci-4-alcóxi-Ci-4-alquilcarbonila ou o radical -(C=)NR20R21 ou
R16 e R17 juntos, representam o grupo =CR18R19 ligado ao nitro- gênio através de uma ligação dupla.
R18 e R19 independentes um do outro, representam preferível- com fenila, que é eventualmente substituída uma ou duas vezes com hidróxi, Ci-4-alquila, C-M-halogenoalquila e/ou Ci-4-alcóxi.
R20 e R21 independentes um do outro, representam preferivel- mente C1^alquila ou fenila, que é eventualmente substituída uma ou duas vezes com hidróxi, Ci_3-alquila, Ci-3-halogenoalquila e/ou Ci_3-alcóxi. R22 representa preferivelmente C-|.3-alquila. De modo particularmente preferido, os substituintes da fórmula (I) têm o seguinte significado: X representa C-R1. R1 e R3 representam em cada caso Cl.
R2 representa CF3.
R4 representa CN, -C(=S)NH2 ou -C(=0)CH3. R5 representa -SCHF2, -S(=0)CF3, -S(=0)CH3, -S(=0)CH2CH3 ou o radical 1-trifluormetiloxiranila. R6 representa um grupo amino ou um dos seguintes radicais
A seguir, são mencionados exemplos preferidos de compostos aplicáveis de acordo com a invenção:
Sal com ácido 2,4,6- trimetil-benzenossulfònico EPG0639809 ΕΡ00846686 W009824767 DEI 9650197
\ V·, ίί-Λ
N
s
O- Q- sO-"
W00982B278
W009828279
- ã= .JL.
fJ
fJ
W009840359 W009845274 US05814652 W009856767 EP00911329 EP00933363 W009962903 F çi ✓ N O " c^
.JL V cI o. Jl V
F F
W02005090313 A1
W009804530 n^S,^3' US06069157 W009828277 FR28342&8A1 20050929
Ufcl VoZ44o/ _ οήΛίη?ΛΑ
\x:i
F ií Cl rL Ηλ
α o
ci α
Exemplos particularmente preferidos de compostos aplicáveis de acordo com a invenção são:
S O1
.S—CF»
S-amin ο-4-trif Iuc rmeiíi-su IfiniM - (2.6-d icloro-—trfflu onretilfen IJ-3- ticcarbamcilpiraiOl.
etip rol
ceio c ro! CF3
Um exemplo de um N-arilpirazol muito particularmente preferido
é fipronil.
Um outro exemplo de um N-arilpirazol muito particularmente pre- ferido é 5-amino-4-trifluormetilsulfinil-1-(2,6-dicloro-4-trifluormetilfenil)-3- tiocarbamoilpirazol.
Dependendo da natureza e disposição dos substituintes, as substâncias ativas podem estar eventualmente presentes em várias formas estereoisoméricas, especialmente como enantiômeros e racematos. Tanto os estereoisômeros puros, como também suas misturas podem ser usados de acordo com a invenção.
Eventualmente, as substâncias ativas também podem ser usa- das na forma de seus sais, considerando sais de adição de ácido farmaceu- ticamente utilizáveis e sais básicos.
Como sais farmaceuticamente utilizáveis considerando sais de ácidos minerais ou ácidos orgânicos (por exemplo, ácidos carboxilicos ou ácidos sulfônicos). Como exemplos sejam mencionados sais do ácido clorí- drico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido glicólico, ácido lático, ácido succí- nico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido 4- toluenossulfônico, ácido galacturônico, ácido glucônico, ácido embônico, á- cido glutâmico ou ácido asparagínico. Como sais básicos farmaceuticamente utilizáveis sejam mencionados, por exemplo, os sais de metais alcalinos, por exemplo, os sais de sódio ou potássio e os sais de metais alcalino-terrosos, por exemplo, os sais de magnésio ou cálcio.
Além disso, as substâncias ativas também podem ser usadas na forma de seus solvatos, especialmente hidratos. Por solvatos entendem-se tanto os solvatos, especialmente hidratos, das próprias substâncias ativas, como também os solvatos, especialmente hidratos, de seus sais.
Como sólido, as substâncias ativas podem formar, em certos casos, várias modificações cristalinas. Para a aplicação em medicamentos são vantajosas modificações estáveis, que têm propriedades de solubilidade adequadas.
Conquanto não seja indicado de outro modo, os dados de por- centagem devem ser entendidas como porcento em peso, em relação ao peso da preparação pronta.
Normalmente, as composições contêm arilpirazol em quantida- des de 1 a 27,5 % em peso, preferivelmente 5 a 20 % em peso, de modo particularmente preferido, 7,5 a 15 % em peso.
O carbonato cíclico, alifático é preferivelmente etileno- ou propi- lenocarbonato, sendo que também podem ser usadas misturas.
A quantidade do carbonato cíclico alifático na formulação pode variar amplamente na faixa de 10 % em peso, a 70 % em peso, preferivel- mente 12,5 a 50 % em peso, de modo particularmente preferido, 15 a 40 % em peso.
Éteres cíclicos ou acíclicos alifáticos são compostos em si co- nhecidos. Preferivelmente, trata-se de éteres, que derivam de dióis com até 8 átomos de carbono, tais como, por exemplo, etilenoglicol, dietilenoglicol, propilenoglicol, dipropilenoglicol. Nos éteres acíclicos, um ou os dois grupos OH portam um grupo C-M-alquila, preferivelmente somente um grupo OH é eterificado; exemplos particularmente preferidos são: éter dietilenoglicolmo- noetílico, éter dietilenoglicolmonopropílico, éter dipropilenoglicolmonopropíli- co. Éteres cíclicos preferidos com 5 ou 6 membros têm um oxigênio no anel e 4 ou 5 átomos de carbono no anel e portam eventualmente um substituinte C-M-alquila; eles portam preferivelmente um grupo OH livre ou diretamente no anel ou no substituinte C-M-alquila. Um exemplo particularmente preferido é o álcool tetra-hidrofurfurílico. A quantidade de éter cíclico ou do acíclico alifático nas composições de acordo com a invenção, pode variar amplamen- te de 20 a 77,5 % em peso, sendo que as quantidades na faixa de 25 a 65 % em peso, são particularmente preferidas e as quantidades na faixa de 25 a * 50 % em peso, são muito particularmente preferidas.
De acordo com uma forma de concretização preferida, as com- posições de acordo com a invenção, podem conter adicionalmente um ou mais ésteres de um álcool bi- ou trivalente com até três átomos de carbono com ácidos graxos orgânicos com 6 a 18 átomos de carbono. Os ésteres usados de acordo com a invenção, contêm como componente alcoólico um álcool bi- ou trivalente com até três átomos de carbono, tais como, por e- xemplo, etilenoglicol, propilenoglicol ou glicerina. Via de regra, pelo menos dois, preferivelmente todos os grupos hidroxila do álcool são esterificados. O componente ácido do éster são ácidos graxos com 6 a 18 átomos de carbo- no, que podem ser em cadeia linear, ramificada, bem como uma ou mais vezes insaturados. É possível usar ésteres misturados ou também misturas de diferentes tipos de ésteres. Como triglicerídeos são preferidos triglicerí- deos de ácido caprílico-cáprico, bem como triglicerídeos de ácido caprílico- cáprico-linólico. Da mesma maneira, são preferidos ésteres do propilenogli- col com ácido caprílico e/ou cáprico (propilenoglicoloctanoatodecanoato). De modo particularmente preferido, esses ésteres glicerínicos ou propilenoglicó- Iicos do ácido caprílico/cáprico apresentam uma faixa de viscosidade (20°C) de 0,08 a 1,3 Pa.s, preferivelmente, contudo, de 0,08 a 0,40 Pa.s. Do mes- - 20 mo modo, podem ser usados seus derivados modificados de oxido de polieti- leno, oxido de polipropileno e/ou propilenocarbonato com a faixa de viscosi- dade mencionada. Como exemplos sejam citados dicaprilato de propilenogli- col, propilenoglicoloctanoatodecanoato na faixa de viscosidade de 0,09 a 0,12 Pa.s, digliceril-succinato de caprila-caprina com viscosidade média de 0,23 Pa.s, triglicerídeos de caprila-caprina de cadeia média com a viscosida- de de 0,27 a 0,30 Pa.s
As formulações de acordo com a invenção, podem conter um ou vários dos ésteres mencionados acima. Normalmente, as composições con- têm o éster ou a mistura de éster em proporções de 0 a 40 % em peso, pre- ferivelmente 1 a 35 % em peso, de modo particularmente preferido, de 1 a 12,5 % em peso e de modo muito particularmente preferido, de 2,5 a 7,5 % em peso. Para a estabilização das formulações mencionadas é possível usar antioxidantes orgânicos ou inorgânicos eventualmente usuais. Como antioxidantes inorgânicos sejam mencionados, por exemplo, os sulfitos e bissulfitos, especialmente bissulfito de sódio. É dada preferência aos antioxi- dantes fenólicos, tais como anisol, butil-hidroxitolueno e hidroxianisol ou às suas misturas entre si. Normalmente, utilizam-se 0,01 a 1 % em peso, prefe- rivelmente 0,05 % a 0,5 %, de modo particularmente preferido, 0,075 a 0,2 % em peso.
Os ingredientes da formulação mencionada, especialmente os ésteres orgânicos, podem ser estabilizados por meio de agentes de acidifi- cação contra uma possível degradação hidrolítica. Como agentes de acidifi- cação são adequados os ácidos farmaceuticamente aceitáveis, especial- mente ácidos carboxílicos, tais como, por exemplo, ácido succínico, tartárico, lático ou cítrico. Sua quantidade preferida encontra-se na faixa de 0 a 0,5 % em peso, preferivelmente, contudo, em 0 a 0,2 % em peso.
Como outros agentes de formulações para melhorar o efeito de espalhamento podem ser usados agentes tensoativos poliméricos à base de polimetoxissiloxanos com baixa tensão superficial < 30 mN/m, preferivelmen- te < 22 mN/m. Tais agentes tensoativos são agentes auxiliares de formula- ções etoxilados e/ou propoxilados, preferivelmente neutros ou de modo par- ticularmente preferido, catiônicos conhecidos. Como exemplo de um agente auxiliar polimérico preferido seja feita referência ao copolímero de óxido de metoxissilanoetileno Belisil Silvet L 77 da Bayer GE Siliconics GmbH. A quantidade desses agentes auxiliares de formulações pode variar ampla- mente na faixa de 0,01 a 1,0 % em peso. A faixa preferida encontra-se em 0,2 a 0,4 % em peso.
As formulações podem conter eventualmente outra substâncias auxiliares e aditivas farmaceuticamente aceitáveis.
As composições de acordo com a invenção, também podem conter uma ou vária substâncias ativas adicionais além dos arilpirazóis e piretroides. Como exemplos preferidos dessas substâncias ativas de combi- nação sejam mencionados: inibidores de crescimento, tais como, por exem- * pio, inibidores da biossíntese da quitina, tais como, por exemplo, benzoilfeni- Iureias (por exemplo, triflumuron, lufenuron); feniloxazolinas (por exemplo, etoxazol); análogos do hormônio juvenil (por exemplo, metopren, hidropren, piriproxifen), bem como misturas dessas substâncias ativas entre si. Sua quantidade pode variar amplamente na faixa de 0,1 a 7,5 % em peso, prefe- rivelmente, contudo, de 0,25 a 5,0 % em peso, de modo particularmente pre- ferido, de 0,25 a 2,5 % em peso.
As formulações de acordo com a invenção, também podem con- ter sinergistas. Como sinergistas no sentido deste pedido, são entendidos compostos, que não apresentam propriamente a eficácia desejada, como participantes de mistura, contudo, levam a um aumento da eficácia das substâncias ativas. Como exemplos sejam mencionados aqui o butóxido de piperonila, MGK264, verbutin, tritioato de S,S,S-tributilfósforo. Nas formula- ções de acordo com a invenção, os sinergistas são preferivelmente usados nos α-cianopiretróides e geralmente em uma proporção de sinergis- ta:piretroide de 20-50 : 1 (vide também a WO 04/098290). O sinergista prefe- rido é MGK264.
As composições de acordo com a invenção, são compatíveis com o meio ambiente e apresentam uma baixa toxicidade que é reduzida comparada com as composições conhecidas. Por isso, elas são agradáveis para o usuário e além disso, destacam-se por seu simples manuseio. As composições têm um ponto de inflamação favorável de > 70°C e por isso, podem ser produzidas em instalações simples, que não exigem medidas de proteção contra explosão adicionais. Com toxicidade favorável para animais de sangue quente, as
composições de acordo com a invenção, são adequadas para combater ar- trópodes parasitários, especialmente insetos e aracnídeos, de modo muito particular, pulgas e carrapatos, encontrados nos animais, especialmente nos animais de sangue quente, de modo particularmente preferido, nos mamífe- ros. Esses podem ser animais domésticos e úteis, bem como animais de zoológico, laboratório, cobaias e de lazer.
As composições aqui descritas são especialmente usadas contra ectoparasitas em animais de lazer, especialmente cães e gatos e animais úteis.
Nesse caso, as composições de acordo com a invenção, são eficazes contra todos ou alguns estágios de desenvolvimento dos parasitas, bem como contra espécies resistentes e normalmente sensíveis dos parasi- tas.
Os parasitas incluem: da ordem dos Anoplura, por exemplo, Haematopinus spp., Linognathus spp., Solenopotes spp., Pediculus spp., Pthirus spp.;
da ordem dos Mallophaga, por exemplo, Trimenopon spp., Menopon spp., Eomenacanthus spp., Menacanthus spp., Trichodeetes spp., Felieola spp., Damalinea spp., Bovieola spp;
da ordem dos Diptera, subordem Brachycera, por exemplo, Chrysops spp., Tabanus spp., Musea spp., Hydrotaea spp., Museina spp., Haematobosea spp., Haematobia spp., Stomoxys spp., Fannia spp., Glossina spp., Lueilia spp., Calliphora spp., Auehmeromyia spp., Cordylobia spp., Coehliomyia spp., Chrysomyia spp., Sareophaga spp., Wohlfartia spp., Gasterophilus spp., Oesteromyia spp., Oedemagena spp., Hypoderma spp., Oestrus spp., Rhinoestrus spp., Melophagus spp., Hippobosca spp.. da ordem dos Diptera, subordem Nematoeera, por exemplo, Culex spp., Ae- des spp., Anopheles spp., Culicoides spp., Phlebotomus spp., Simulium spp.. da ordem dos Siphonaptera, por exemplo, Ctenocephalides spp., Eehidno- phaga spp., Ceratophyllus spp., Pulex spp..
da ordem dos Metastigmata, por exemplo, Hyalomma spp., Rhipicephalus spp., Boophilus spp., Amblyomma spp., Haemaphysalis spp., Dermaeentor spp., Ixodes spp., Argas spp., Ornithodorus spp., Otobius spp.; da ordem dos Mesostigmata, por exemplo, Dermanyssus spp., Ornithonys- sus spp., Pneumonyssus spp..
da ordem dos Prostigmata, por exemplo, Cheyletiella spp., Psorergates spp., Myobia spp., Demodex spp., Neotrombieula spp.;
da ordem dos Astigmata, por exemplo, Aearus spp., Myoeoptes spp., Pso- roptes spp., Chorioptes spp., Otodeetes spp., Sareoptes spp., Notoedres * spp., Knemidocoptes spp., Neoknemidocoptes spp., Cytodites spp., Lamino- sioptes spp.
Particularmente, deve ser dada ênfase à ação contra pulgas (Si- phonaptera, por exemplo, Ctenocephalides spp., Echidnophaga spp., Cera- tophyilus spp., Puiex spp.), carrapatos (Hyaiomma spp., Rhipicephalus spp., Boophilus spp., Amblyomma spp., Haemaphysalis spp., Dermaeentor spp., Ixodes spp., Argas spp., Ornithodorus spp., Otobius spp.) e aos dípteros mencionados acima (Chrysops spp., Tabanus spp., Musea spp., Hydrotaea spp., Museina spp., Haematobosea spp., Haematobia spp., Stomoxys spp., Fannia spp., Glossina spp., Lueilia spp., Calliphora spp., Auehmeromyia spp., Cordylobia spp., Coehliomyia spp., Chrysomyia spp., Sareophaga spp., Wohlfartia spp., Gasterophilus spp., Oesteromyia spp., Oedemagena spp., Hypoderma spp., Oestrus spp., Rhinoestrus spp., Melophagus spp., Hippo- bosea spp.).
Os animais úteis e de pecuária incluem mamíferos, tais como,
por exemplo, bovinos, cavalos, carneiros, porcos, cabras, camelos, búfalos aquáticos, burros, coelhos, caça grossa, renas, animais produtores de peles, tais como, por exemplo, marta, chinchila, urso-lavadeiro, aves, tais como, por exemplo, galinhas, gansos, perus, patos.
• 20 Animais de laboratório e cobaias incluem camundongos, ratos,
porquinhos da índia, coelhos, hamster dourado, cães e gatos.
Animais de lazer incluem cães e gatos.
Deve ser dada ênfase especial à aplicação em gatos e cães.
A aplicação pode ser efetuada tanto profilaticamente, como tam- bém terapeuticamente.
As formulações líquidas de acordo com a invenção, são preferi- velmente adequadas para a aplicação "spot on", "pour on" ou spray, em que a aplicação do spray pode ser efetuada, por exemplo, com um pulverizador de bomba ou um spray em aerossol (spray sob pressão). Para indicações especiais, o uso também pode ocorrer após diluição com água como banho de imersão; neste caso, a formulações deveria conter aditivos emulsifican- tes. As formas de aplicação preferidas são pulverizador de bomba, "pour on" e "spot on". A aplicação "spot on" é muito particularmente preferi- da.
As formulações de acordo com a invenção, destacam-se por sua excelente compatibilidade com os tubos plásticos convencionais "dose úni- ca" e por sua estabilidade ao armazenamento em várias zonas climáticas. Elas têm baixa viscosidade e podem ser aplicadas sem problemas.
As formulações líquidas, de acordo com a invenção, podem ser preparadas em que os componentes são misturados uns com os outros nas quantidades correspondentes, por exemplo, através do uso de caldeiras agi- tadoras convencionais ou em outros equipamentos. Caso as substâncias constitutivas exijam, também é possível trabalhar sob atmosfera protetora ou com outros métodos da exclusão de oxigênio. Exemplos: Exemplo 1
100 ml de formulação líquida consistindo em
10,0 g de 5-amino-4-trifluormetilsulfinil-1-(2,6-dicloro-4-trifluormetilfenil)-3- tiocarbamoilpirazol
57,30 g de éter dietilenoglicolmonoetílico 0,10 g de BHT 0,20 g de BHA
30,02 g de propilenocarbonato
5,00 g de propilenoglicoloctanoatodecanoato
0,24 g de flumetrin
10,36 g de MGK 264
0,02 g de ácido cítrico
Exemplo 2
100 ml de formulação líquida consistindo em
10,00 g de 5-amino-4-trifluormetilsulfinil-1-(2,6-dicloro-4-trifluormetilfenil)-3-
tiocarbamoilpirazol
0,24 g de flumetrin
0,02 g de ácido cítrico » 0,20 g de BHT
68,00 g de éter dipropilenoglicolmonometílico 13,40 g de propilenocarbonato 5,00 g de água desmineralizada 5,00 g de propilenoglicoloctanoatodecanoato 5,00 g de MGK 264 Exemplo 3
100 ml de formulação líquida consistindo em
10,00 g de 5-amino-4-trifluormetilsulfinil-1-(2,6-dicloro-4-trifluormetilfenil)-3- tiocarbamoilpirazol
0,50 g de PPF (piriproxifen) 0,24 g de flumetrin 0,02 g de ácido cítrico 0,20 g de BHT 67,50 g de éter dipropilenoglicolmonometílico 13,40 g de propilenocarbonato 5,00 g de água desmineralizada 5,00 g de propilenoglicoloctanoatodecanoato 5,00 g de MGK 264 Exemplo 4
100 ml de formulação líquida consistindo em
10,00 g de 5-amino-4-trifluormetilsulfinil-1-(2,6-dicloro-4-trifluormetilfenil)-3- tiocarbamoilpirazol 0,50 g de PPF (piriproxifen) 0,24 g de flumetrin 0,02 g de ácido cítrico 0,20 g de BHT
60,90 g de éter dipropilenoglicolmonometílico 20,00 g de propilenocarbonato 5,00 g de água desmineralizada
5,00 g de propilenoglicoloctanoatodecanoato 5,00 g de MGK 264 Exemplo 5
100 ml de formulação líquida consistindo em
10,00 g de 5-amino-4-trifluormetilsulfinil-1-(2,6-dicloro-4-trifluormetilfenil)-3 tiocarbamoilpirazol 45,00 g de permetrin
37,90 g de éter dietilenoglicolmonoetílico 0,10 g de BHT 0,20 g de BHA
25,00 g de propilenocarbonato 5,00 g de propilenoglicoloctanoatodecanoato 0,02 g de ácido cítrico Exemplo 6
100 ml de formulação líquida consistindo em
10,00 g de 5-amino-4-trifluormetilsulfinil-1-(2,6-dicloro-4-trifluormetilfenil)-3 tiocarbamoilpirazol 45,00 g de permetrin 1,00 g de PPF
36,90 g de éter dietilenoglicolmonoetílico 0,10gde BHT 0,20 g de BHA
25,00 g de propilenocarbonato
5,00 g de propilenoglicoloctanoatodecanoato
0,02 g de ácido cítrico
Exemplo 7
100 ml de formulação líquida consistindo em
10,00 g de 5-amino-4-trifluormetilsulfinil-1-(2,6-dicloro-4-trifluormetilfenil)-3
tiocarbamoilpirazol
45,00 g de permetrin
1,00 g de PPF
0,25 g de Silvet L 77 da GE Silicones GmbH D-51368 Leverkusen 36,65 g de éter dietilenoglicolmonoetílico 0,10gde BHT * 0,20 g de BHA
25,00 g de propilenocarbonato 5,00 g de propilenoglicoloctanoatodecanoato 0,02 g de ácido cítrico Exemplo 8
10,00 g de 5-amino-4-trifluormetilsulfinil-1-(2,6-dicloro-4-trifluormetilfenil)-3-
tiocarbamoilpirazol
45,00 g de permetrin
1,00gde PPF
0,25 g de Silvet L 77 (Bayer-GE Silicones GmbH D-51368 Leverkusen 36,65 g de éter dietilenoglicolmonoetílico 0,10gdeBHT 0,20 g de BHA
25,00 g de propilenocarbonato 5,00 g de propilenoglicoloctanoatodecanoato 0,02 g de ácido cítrico Exemplo comparativo 1
Uma formulação "spot on" de fipronil a 10 % da Merial Ltd., 3239 Satellite Blvd., Duluth, GA 30096-4640, EUA, obtenível no comércio. - 20 Exemplo comparativo 2
Uma formulação contendo 5-amino-4-trifluormetilsulfinil-1-(2,6- dicloro-4-trifluormetilfenil)-3-tiocarbamoilpirazol, contudo, sem adição de flu- metrin e MGK264.
100 ml de formulação líquida consistindo em: 10,00 g de 5-amino-4-trifluormetilsulfinil-1-(2,6-dicloro-4-trifluormetilfenil)-3- tiocarbamoilpirazol
57,7 g de éter dietilenoglicolmonoetílico 40,0 g de propilenocarbonato 5,0 g de propilenoglicoloctanoatodecanoato 0,1 g de butil-hidroxitolueno 0,2 g de butil-hidroxianisol Exemplo comparativo 3: Uma formulação contendo flumetrin e MGK264 e PPF1 contudo, ao invés do 3-tiocarbamoilpirazol mencionado no pedido, o conhecido inseti- cida imidacloprid.
100 ml de formulação líquida consistindo em 10,0 g de imidacloprid 0,50 g de PPF 56,80 g de álcool benzílico 0,10 g de BHT 0,20 g de BHA 30,02 g de propilenocarbonato
5,00 g de propilenoglicoloctanoatodecanoato 0,24 g de flumetrin 10,36 g de MGK 264 0,02 g de ácido cítrico Exemplos biológicos
Todos os compostos foram precisamente dosados de acordo com o peso, para assegurar melhor comparabilidade. Para isso, 20 pipetas do preparado comercial contendo fipronil foram esvaziados em um frasco de vidro e cegadas do mesmo modo usando um código. Todas as amostras foram aplicadas como gota única no pescoço (gatos e cães menores) com pipetas Eppendorf (até um volume de 0,95 ml). Para volumes de aplicação acima de 1 ml, o volume foi dividido e aplicado em duas gotas únicas do pescoço na distância de cerca de 10 cm. Dos outros testes laboratoriais para a eficácia contra pulgas e carrapatos de acordo com o exemplo 2, verifica-se que os preparados nas formulações de acordo com a invenção mencionadas acima apresentam uma ação muito boa e de longa duração contra carrapa- tos e pulgas, que nos testes, é quase sempre superior ao estado da técnica (exemplo comparativo 1 - exemplo comparativo 3). Além disso, os prepara- dos nas formulações mencionadas acima de acordo com a invenção, desta- cam-se por sua compatibilidade pelo animal-alvo e pelo usuário e dessa ma- neira, são excelentemente adequados para combater pulgas e carrapatos em animais de pequeno porte. 1 A. Eficácia contra pulgas (Ctenocephalides felis) no cão
Entre os dias -4 e -1, cães são infestados 1 a 2 vezes com cerca de 100 Ctenocephalides felis adultos em jejum por cão. Nesse caso, as pul- gas são colocadas no pescoço do animal. No dia 0, o êxito da infestação no cão é examinado, procurando pulgas no animal acordado. O número de pul- gas vivas é protocolado. Após a contagem das pulgas, os animais são trata- dos. Os cães do grupo de controle não são tratados. Os medicamentos a serem testados são administrados aos animais por via dérmica com "spot- on" com uma quantidade de aplicação de 0,1 a 0,15 ml/kg de peso corporal ou como spray com uma quantidade de aplicação de 1 a 1,5 ml/kg de peso corporal. A aplicação é efetuada uma vez no dia 0. São usados apenas ani- mais clinicamente sadios. Nos dias 1 e 2, todos os cães são examinados para pulgas vivas. Os resultados são anotados nos dados primários. Nos dias 7, 14, 21, 28, 35, eventualmente também ainda nos dias 42 e 49, todos os cães são reinfestados com cerca de 100 Ctenocephalides felis adultos, em jejum por cão. Em cada caso um dia após a reinfestação todos os cães são controlados para pulgas vivas. Os resultados são protocolados nos da- dos primários. Uma formulação é considerada altamente eficaz, se entre 24 e 48 horas após a reinfestação é verificada uma eficácia > 95 % e esse efei- to perdura por pelo menos 3 a 4 semanas.
Para o cálculo da eficácia, utiliza-se uma fórmula modificada de acordo com Abbott:
% de eficácia = 0 número de pulgas KG - 0 de pulgas BG X 100
0 número de pulgas KG
KG: grupo de controle; BG: grupo de tratamento
Os medicamentos de acordo com o exemplo de formulação 2 aplicado em uma dosagem de 0,15 ml/kg como gota única foi comprovado como sendo altamente eficaz contra Ctenocephalides felis. B. Eficácia contra carrapatos (Rhipicephalus sanpuineus, Dermaeentor vari- abilis) no cão
Entre o dia -4 e -1, cães são sedados com 2 % de Rompun® (Bayer AG, substância ativa: cloridrato de xilazina) (0,1 ml/kg de peso corpo- ral). Depois que todos os cães estão sedados (depois de cerca de 10 a 15 minutos), eles são transferidos para caixas transportadoras e 50 Rhipieepha- Ius sanguineus ou Dermacentor variabilis (25 25 S) por cão são coloca- dos no pescoço do animal. Depois de cerca de uma hora e meia, os animais são novamente transferidos da caixa transportadora para a gaiola.
No dia 0 o êxito da infestação no cão é examinado pela procura de carrapatos no animal acordado. Nesse caso, procura-se intensamente na região da cabeça e orelhas inclusive na dobra da orelha, na região do pes- coço, no abdômen, no tórax, no flanco lateral, bem como entre os dedos das patas e nas articulações. O número de carrapatos vivos é protocolado. Car- rapatos mortos são removidos. Após a contagem dos carrapatos, os animais são tratados.
Os cães do grupo de controle não são tratados. Os medicamen- tos a serem testados são administrados aos animais por via dérmica como "spot-on" com 0,1 a 0,15 ml/kg de peso corporal ou como spray com 1 a 1,5 ml/kg de peso corporal. A aplicação é efetuada três vezes no dia 0. São u- sados somente animais clinicamente sadios.
No dia 1 e dia 2 todos os cães são examinados para carrapatos vivos e mortos cheios de sangue. Os resultados são anotados nos dados primários. No dia 2, todos os carrapatos vivos e mortos são removidos do cão.
Nos dias 7, 14, 21, 28, 35, eventualmente também ainda no dia 42 e 49, todos os cães são reinfestados em cada caso com 50 Rhipieepha- Ius sanguineus ou Dermacentor variabilis (25 Ç, 25 S) por cão. Em cada ca- so dois dias após a reinfestação, todos os cães são controlados para carra- patos vivos e mortos cheios de sangue. Os resultados são protocolados nos dados primários. No segundo dia após a reinfestação, todos os carrapatos e vivos são removidos do cão.
Uma formulação é considerada altamente eficaz, quando no dia 2 e em cada caso no segundo dia após a reinfestação é verificada uma efi- cácia > 90 % e esse efeito perdura por pelo menos 3 semanas.
Para o cálculo da eficácia utiliza-se uma fórmula modificada de acordo com Abbott:
% de eficácia = 0 número de carrapatos KG - 0 de carrapatos BG X 100
0 número de carrapatos KG
KG: grupo de controle; BG: grupo de tratamento
Os medicamentos aplicados como spot on em uma dosagem de acordo com o exemplo de formulação 2 de 0,15 ml/kg, comprovaram-se co- mo altamente eficazes contra Rhipicephalus sariguineus. C. Eficácia contra pulqas (Ctenocephalides felis) no gato
No dia -1, gatos são infestados com cerca de 100 Ctenocephali- des felis adultos, em jejum por gato. Nesse caso, as pulgas são colocadas no pescoço do animal. No dia 0 o êxito da infestação no gato é examinado, em que as pulgas são procuradas no animal acordado. O número de pulgas vivas é protocolado. Após a contagem das pulgas, os animais são tratados. Os gatos do grupo de controle não são tratados. Os medicamentos a serem testados são administrados aos animais por via dérmica como "spot-on" com uma quantidade de aplicação de 0,1 a 0,15 ml/kg de peso corporal. A aplica- ção é efetuada uma vez no dia 0. São usados apenas animais clinicamente sadios. No dia 2, todos os gatos são examinados para pulgas vivas. Os re- sultados são anotados nos dados primários.
Nos dias 7, 14, 21, 28, 35, eventualmente também ainda no dia 42 e 49, todos os gatos são reinfestados com cerca de 100 Ctenocephalides felis adultos, em jejum por gato. Em cada caso dois após a reinfestação to- dos os gatos são controlados para pulgas vivas. Os resultados são protoco- lados nos dados primários.
Uma formulação é considerada como altamente eficaz, quando no dia 2 e em cada caso no segundo dia após a reinfestação é verificada uma eficácia > 95 % e esse efeito perdura por pelo menos 3 a 4 semanas.
Para o cálculo da eficácia utiliza-se uma fórmula modificada de acordo com Abbott:
% de eficácia = 0 número de pulqas KG - 0 de pulqas BG X 100
0 número de pulgas KG
KG: grupo de controle; BG: grupo de tratamento Tl Os medicamentos de acordo com o exemplo de formulação 2 aplicados como "spot on" em uma dosagem de 0,15 ml/kg, comprovam-se como altamente eficazes contra Ctenocephalides felis. D. Eficácia contra carrapatos (Ixodes ricinus) no gato Em cada caso no dia -2, gatos são sedados com um sedativo
moderado (maleato de acepromazina). Depois que todos os gatos estão se- dados (após aproximadamente 10 a 15 minutos) colocam-se 30 a 50 Ixodes ricinus (15 a 25 $, 15 a 25 c?) por gato no pescoço do animal. No dia -1, o êxito da infestação nos gatos é examinado, em que os carrapa- tos são procurados no animal acordado. Nesse caso, procura-se intensa- mente na região da cabeça e orelhas, na região do pescoço, no abdômen, no tórax, no flanco lateral, bem como nas articulações. O número de carra- patos vivos cheios de sangue é protocolado. Carrapatos mortos são removi- dos.
Após a contagem dos carrapatos, os animais são agrupados. O
tratamento é efetuado no dia 0. Os gatos do grupo de controle não são tra- tados. Os medicamentos a serem testados são administrados aos animais por via dérmica como spot-on com 0,1 a 0,15 ml/kg de peso corporal. A apli- cação é efetuada uma vez no dia 0. São usados somente animais clinica- mente sadios. No dia 2, todos os gatos são examinados para carrapatos vi- vos e mortos cheios de sangue. Os resultados são anotados nos dados pri- mários. Todos os carrapatos vivos e mortos são removidos do gato.
Nos dias 7, 14, 21, 28, 35, eventualmente também ainda nos dias 42 e 49, todos os gatos são reinfestados em cada caso com 30-50 Ixo- des ricinus (15-25 15-25 <$) por gato. Em cada caso dois dias após a rein- festação todos os gatos são controlados para carrapatos vivos e mortos cheios de sangue. Os resultados são protocolados nos dados primários. No segundo dia após a reinfestação todos os carrapatos vivos e mortos são re- movidos do gato.
Uma formulação é considerada como altamente eficaz, quando
no segundo 2 e em cada caso no segundo dia após a reinfestação é verifi- cada uma eficácia > 90 % e esse efeito perdura por pelo menos 3 semanas. Para o cálculo da eficácia utiliza-se uma fórmula modificada de acordo com Abbott:
% de eficácia = 0 número de carrapatos KG - 0 de carrapatos BG X 100
0 número de carrapatos KG
KG: grupo de controle; BG: grupo de tratamento
Os medicamentos aplicados como "spot on" em uma dosagem de acordo com o exemplo de formulação 2 de 0,15 ml/kg, comprovaram-se como altamente eficazes contra Ixodes ricinus. E. Eficácia contra pulgas e carrapatos durante 4 a 7 semanas A eficácia das composições de acordo com a invenção, contra
pulgas e carrapatos foi testada durante quatro a sete semanas. A realização do ensaio seguiu a descrição nos pontos AaD. OT D)
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Claims (12)
1. Composição para o combate de parasitas em animais conten- do um N-arilpirazol e um piretroide em uma formulação contendo: - um carbonato cíclico, alifático, - um poliéter cíclico ou acíclico, alifático.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, contendo adi- cionalmente um ou mais ésteres de um álcool bi- ou trivalente com até três átomos de carbono com ácidos graxos orgânicos com 6 a 18 átomos de car- bono.
3. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, contendo 1 a 27,5 % em peso, de arilpirazol.
4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, contendo 10 a 70 % em peso, de carbonato cíclico, alifático.
5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, contendo 20 a 77,5 % em peso, de poliéter cíclico ou acíclico, alifático.
6. Composição de acordo com uma das reivindicações prece- dentes, contendo um a-cianopiretoide.
7. Composição de acordo com a reivindicação 6, contendo alfa- cipermetrin, ciflutrin, beta-ciflutrin, cihalotrin, cipermetrin, deltametrin, fenva- lerato, flucitrinato, flumetrin ou tau-fluvalinato.
8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 5, contendo um piretroide do tipo 1.
9. Composição de acordo com a reivindicação 8, contendo ale- trin, bioaletrin, permetrin, fenotrin, resmetrin, tetrametrin ou transflutrin.
10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 5, contendo um piretroide não-éster.
11. Composição de acordo com a reivindicação 10, contendo etofenprox, halfenprox, silafluofen.
12. Uso de uma composição como definida em qualquer uma das reivindicações precedentes, para a produção de um medicamento para o combate de parasitas em animais.
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