BRPI0720742A2 - Derivados de heteroaril pirrolidinil e piperidinil cetona - Google Patents

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BRPI0720742A2
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Pravin Iyer
Clara Jeou Jen Lin
Matthew C Lucas
Stephen M Lynch
Ann Marie Madera
Kerem Erol Ozboya
Robert James Weikert
Ryan Craig Schoenfeld
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Hoffmann La Roche
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE HETEROARIL PIRROLIDINIL E PIPERIDINIL CETONA".
A presente invenção refere-se aos compostos de heteroaril pirrolidinil e pi- peridinil acetona de fórmula I
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que:
m é de O a 3; n é de O a 2;
Ar é:
indolila opcionalmente substituída; indazolila opcionalmente substituída; azaindolila opcionalmente substituída; azaindazolila opcionalmente substituída;
2.3-di-hidro-indolila opcionalmente substituída;
1.3-di-hidro-indol-2-ona-ila opcionalmente substituída; benzotiofenila opcionalmente substituída; benzimidazolila opcionalmente substituída; benzoxazolila opcionalmente substituída; benzisoxazolila opcionalmente substituída; benzotiazolila opcionalmente substituída; benzisotiazolila opcionalmente substituída; quinolinila opcionalmente substituída; 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinila opcionalmente substituída; quinolin-2-ona-ila opcionalmente substituída; isoquinolinila opcionalmente substituída;
naftalenila opcionalmente substituída; piridinila opcionalmente substituída; tiofenila opcionalmente substituída;
O pirrolila opcionalmente substituída; ou fenila opcionalmente substituída;
R1 é:
Ci_6alquila;
C2-6alquenila;
C2^alquinila;
hetero-C-|.6alquila;
halo-Ci-6alquila;
halo-C2.6alquenila;
C3-7Cicloalquila;
C3.7cicloalquil-Ci-6alquila;
C^ealquil-Ca-edcloalquil-C-i-ealquila;
Ci.6alcóxi;
Ci.6alquilsulfonila;
Ci_6alquilsulfanila;
arila opcionalmente substituída; heteroarila opcionalmente substituída; heterociclil-Ci-6alquila;
aril-Ci-3alquila em que a porção de arila é opcionalmente substi-
tuída;
heteroaril-Ci.3alquila em que a porção de heteroarila é opcional- mente substituída;
arilóxi;
aril-Ci-6alcóxi;
heteroarilóxi; ou
heteroaril-Ci-6alcóxi;
R2 é:
hidrogênio; ou C-|.6alquila; e
Ra e Rb ,independentemente um do outro, é:
hidrogênio;
Ci.6alquila; Ci.6alcóxi;
halo;
hidróxi; ou
oxo;
ou Ra e Rb juntos formam um Ci_2alquileno;
desde que quando mé1,né2eAré fenila opcionalmente substituída, en- tão R1 não é metila ou etila.
A invenção também provê composições farmacêuticas, métodos de usar, e métodos de preparar os compostos mencionados acima.
Em particular, os compostos da presente invenção são úteis pa-
ra o tratamento de doenças associadas com inibidores de reabsorção de monoamina.
A deficiência de monoamina vem sendo há muito tempo ligada a distúrbios depressivos, ansiolíticos e outros (ver, por exemplo: Charney et 15 al., J. Clin. Psychiatry (1998) 59, 1-14; Delgado et al., J. Clin. Psychiatry (2000) 67, 7-11; Resser et al., DefDress. Anxiety (2000) 12 (Suppl 1) 2-19; and Hirschfeld et al., J. Clin. Psychiatry (2000) 61, 4-6. Em particular, seroto- nina (5-hidroxitriptamina) e norepinefrina são reconhecidas como neuro- transmissoras moduladoras-chave que desempenham um papel importante 20 na regulação do humor. Inibidores de reabsorção de serotonia seletiva (SS- Rls) tais como fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, citalopram e escitalopram têm provido tratamentos para distúrbios depressivos (Masand et al., Harv. Rev. Psyehiatry {1999) 7, 69-84). Os inibidores de reabsorção de noradrenalina ou norepinefrina tais como reboxetina, atomoxetina, desipra- 25 mina e nortriptilina têm provido tratamentos eficazes para distúrbios depres- sivos, déficit de atenção e hiperatividade (Scates et al., Ann. Pharmaeother. (2000) 34, 1302-1312; Tatsumi et al., Eur. J. Pharmaeoi (1997) 340, 249- 258).
A intensificação da neurotransmissão de serotonina e norepine- frina é reconhecida como sendo sinergística na farmacoterapia de distúrbios depressivos e ansiolíticos, em comparação com a intensificação de neuro- transmissão de serotonina ou norepinefrina sozinha (Thase et al., Br. J. Psy- chiatry(2001) 178, 234, 241; Tran et al., J. Clin. Psychopharmacology (2003) 23, 78-86). Inibidores de reabsorção dual de ambas, serotonina e norepine- frina, tais como duloxetina, milnacipran e venlafaxina são atualmente comer- cializados para o tratamento de distúrbios depressivos e anxiolítico (Mallinc- 5 krodt et al., J. Clin. Psychiatry {2003) 5(1) 19-28; Bymaster et al., Expert O- pin. Investig. Drugs (2003) 12(4) 531-543). Inibidores de reabsorção dual de serotonina e norepinefrina também oferecem tratamentos em potencial para esquizofrenia e outras psicoses, discinesias, dependência de drogas, distúr- bios cognitivos, mal de alzheimer, comportamento obsessivo-compulsivo, 10 distúrbios de déficit de atenção, ataques de pânico, fobias sociais, distúrbios do comer tais como obesidade, anorexia, bulimia e compulsão alimentar pe- riódica "binge-eating", estresse, hiperglicemia, hiperlipidemia, diabetes não- dependente de insulina, distúrbios de convulsões tais como epilepsia, e tra- tamento de condições associadas com dano neurológico resultante de áci- 15 dente vascular cerebral, trauma no cérebro, isquemia cerebral, lesão na ca- beça e hemorragia. Inibidores de reabsorção dual de serotonina e norepine- frina também oferecem tratamentos em potencial para distúrbios e estados de doença do trato urinário, e para dor e inflamação.
Mais recentemente, inibidores de "reabsorção tripla" ("antide- 20 pressivos de largo espectro") que inibem a reabsorção de norepinefrina, se- rotonina, e dopamina, têm sido reconhecidos como úteis para o tratamento de depressão e outras indicações de CNS (Beer et al., J. Clinicai Pharmaco- Iogy (2004) 44:1360-1367; Skolnick et al., Eur J Pharmacol. (2003) Feb 14;461(2-3):99-104.
Os inibidores de reabsorção de monamina também têm uso no
tratamento da dor. Verificou-se que a serotonina tem um papel no proces- samento da dor no sistema nervoso periférico e contribui para a sensibiliza- ção periférica e hiperalgesia em inflamação e lesão de nervo (Sommer et al., Molecular Neurobiology (2004) 30(2), 117-125. O inibidor de reabsorção de 30 serotonina norepinefrina duloxetina tem mostrado eficácia no tratamento de dor em modelos de animais (lyengar et al., J. Pharm. Exper. Therapeutics (2004), 311, 576-584). Existe, por conseguinte, uma necessidade de compostos que sejam eficazes como inibidores de reabsorção de serotonina, inibidores de reabsorção de norepinefrina, inibidores de reabsorção de dopamina, e/ou inibidores de reabsorção dual de serotonina, norepinefrina e/ou dopamina, 5 ou inibidores de reabsorção tripla de norepinefrina, serotonina, e dopamina, como também métodos de fazer e usar tais compostos no tratamento de dis- túrbios depressivos, ansiolíticos, genitourinários, dor e outros. A presente invenção atende essas necessidades.
A menos que seja estabelecido de outra maneira, os termos a
seguir usados neste Pedido, incluindo o relatório descritivo e as reivindica- ções, têm as definições dadas abaixo. Deve ser observado que, como usado no relatório descritivo e nas reivindicações em anexo, as formas no singular "um", "uma," e "o, a" incluem o plural referente, a menos que o contexto cla- ramente indique de outra maneira.
"Agonista" refere-se a um composto que intensifica a atividade
de outro composto ou sítio receptor.
"Alquila" significa uma porção de hidrocarboneto linear ou ramifi- cada monovalente, consistindo somente em átomos de carbono e hidrogê- nio, que tem de um a doze átomos de carbono.
"Alquila inferior" refere-se a um grupo alquila de um a seis átomos
de carbono, isto é C-i-Cealquila. Exemplos de grupos alquila incluem, mas não estão limitados a, metila, etila, propila, isopropila, isobutila, sec-butila, terc- butila, pentila, n-hexila, octila, dodecila, e similares. "Alquila ramificada" sig- nifica isopropila, isobutila, terc-butila e similares.
"Alquileno" significa um radical de hidrocarboneto divalente satu-
rado linear de um a seis átomos de carbono, ou um radical de hidrocarboneto divalente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno, e similares.
"Alcóxi" significa uma porção da fórmula -OR, em que R é uma
porção de alquila como definido no presente. Exemplos de porções de alcóxi incluem, mas não estão limitados a, metóxi, etóxi, isopropóxi, terc-butóxi e similares.
"Alcoxialquila" significa uma porção da fórmula -R’-R", em que R’ é alquileno e R" é alcóxi como definido no presente. Grupos alcóxi exem- plares incluem, a título de exemplo, 2-metoxietila, 3-metoxipropila, 1-metil-2- metoxietila, 1-(2-metoxietil)-3-metoxipropila, e 1-(2-metoxietil)-3-metoxipropila.
"Alquilcarboila" significa uma porção da fórmula -C(O)-R1 em que R’ é alquila como definido no presente.
"Alquilsulfonila" significa uma porção da fórmula -SO2-R' em que R’ é alquila como definido no presente.
"Alquilsulfanila" significa uma porção da fórmula -S-R’ em que R’
é alquila como definido no presente.
"Alquilsulfonilalquila" significa uma porção da fórmula -Rb-SO2-Ra1 em que Ra é alquila e Rb é alquileno como definido no presente. Grupos alquil- sulfonila exemplares incluem, a título de exemplo, 3-metanossulfonilpropila, 2- metanossulfoniletila, 2-metanossulfonilpropila, e similares.
"Alquilsulfanilalquila" significa uma porção da fórmula -Rb-S-Ra, em que Ra é alquila e Rb é alquileno como definido no presente.
"Alquilsulfonilóxi" significa uma porção da fórmula Ra-SO2-O-, em que Ra é alquila como definido no presente.
"Amino" significa uma porção da fórmula -NRR' em que R e R’,
independentemente um do outro, é hidrogênio ou alquila como definido no presente. "Amino" dessa maneira inclui "alquilamino (em que um de R e R’ é alquila e o outro é hidrogênio) e "dialquilamino (em que ReR' são, ambos, alquila).
"Alquilcarbonilamino" significa um grupo da fórmula -NR-C(O)-R'
em que R é hidrogênio ou alquila eR'é alquila como definido no presente.
"Antagonista" refere-se a um composto que diminui ou previne a ação de outro composto ou sítio receptor.
"Arila" significa uma porção de hidrocarboneto aromático cíclico monovalente consistindo em um anel aromático mono-, bi- ou tricíclico. O grupo arila pode ser opcionalmente substituído como definido no presente. Exemplos de porções de arila incluem, mas não estão limitadas a, fenila, naftila, fenantrila, fluorenila, indenila, azulenila, oxidifenila, bifenila, metileno- difenila, amínodifenila, difenilsulfidila, difenilsulfonila, difenilisopropilidenila, benzodioxanila, benzodioxilila, benzoxazinila, benzoxazinonila, benzopipera- dinila, benzopiperazinila, benzopirrolidinila, benzomorfolinila, metilenodioxi- 5 fenila, etilenodioxifenila opcionalmente substituídas, e similares. A arila pre- ferida inclui opcionalmente fenila substituída e naftila opcionalmente substitu- ída.
"Arilóxi" significa uma porção da fórmula -OR, em que R é uma porção de arila como definido no presente.
"Arilalquila" e "Aralquila", que podem ser usadas intercambia-
velmente, significam um radical-RaRb em que Ra é um grupo alquileno e Rb é um grupo arila como definido no presente; por exemplo, fenilalquilas tais como benzila, feniletila, 3-(3-clorofenil)-2-metilpentila, e similares são exem- plos de arilalquila.
"Aralcóxi" significa uma porção da fórmula -OR, em que R é
uma porção de aralquila como definido no presente.
"Azaindolila" significa um grupo da fórmula Λ em
que um ou dois de qualquer um de X1, X2, X3 e X4 é N (aza), e os outros são carbono. "Azaindois" podem ser opcionalmente substituídas, como definido 20 no presente, por heteroarilas nas posições 1, 2 e 3, e em qualquer uma das posições 4- até sete que não são nitrogênio. "Azaindolila" dessa maneira inclui: "pirrolopirimidinas" da fórmula acima em que X2 e X4 são N; "pirrolopi- rimidinas" da fórmula acima em que X1 e X3 são N; "pirrolopirazinas" da fór- mula acima em que X1 e X4 são N; "pirrolopiridinas" da fórmula acima em 25 que X1 é N; "pirrolopiridinas" da fórmula acima em que X2 é N; "pirrolopiridi- nas" da fórmula acima em que X3 é N; e "pirrolopiridinas" da fórmula acima em que X4 é N. Uma azaindolila preferida é 7-azaindolila (X1, X2, X3 = C e X4 = N) ou pirrolo[2,3-b]piridinila. Outro azaindol preferido é 4-azaindolila ou pirrolo[3,2-b]piridinila. X
N
"Azaindazolila" significa um grupo da fórmula x
em que um ou dois de qualquer um de X11 X21 X3 e X4 é N (aza), e os outros são carbono.
"Azaindazois" podem ser opcionalmente substituídos, como de- 5 finido no presente por heteroarilas, nas posições 1, 2 e 3, e em qualquer uma das posições de 4- até sete que não são nitrogênio. "Azaindaolila" des- sa maneira inclui: "pirazolopirimidinas" da fórmula acima em que X2 e X4 são N; "pirazolopirimidinas" da fórmula acima em que X1 e X3 são N; "pirazolopi- razinas" da fórmula acima em que X1 e X4 são N; "pirazolopiridinas" da fór- 10 mula acima em que X1 é N; "pirazolopiridinas" da fórmula acima em que X2 é N; "pirazolopiridinas" da fórmula acima em que X3 é N; e "pirazolopiridinas" da fórmula acima em que X4 é N.
"Cianoalquila" significa uma porção da fórmula -R’-R", em que R’ é alquileno como definido no presente e R" é ciano ou nitrila.
"Cicloalquila" significa uma porção carbocíclica saturada mono-
valente que consiste em anéis mono- ou bicíclicos. Cicloalquila pode ser op- cionalmente substituída com um mais substituintes, em que cada substituinte é independentemente hidróxi, alquila, alcóxi, halo, haloalquila, amino, mono- alquilamino, ou dialquilamino, a menos que de outra maneira especificamen- 20 te indicado. Exemplos e porções de cicloalquila incluem, mas não estão limi- tados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, e simi- lares, incluindo derivados dos mesmos parcialmente não saturados.
"Cicloalquilóxi" e "cicloalcóxi", que podem ser usados intercam- biavelmente, significam um grupo da fórmula -OR em que R é cicloalquila como definido no presente. Cicloalquilóxi exemplar inclui ciclopropilóxi, ciclo- butilóxi, ciclopentilóxi, ciclo-hexilóxi e similares.
"Cicloalquilalquila" significa uma porção da fórmula -R’-R", em que R’ é alquileno e R" é cicloalquila como definido no presente.
"Alquilcicloalquilalquila" significa uma porção da fórmula
30 em que n é de 1 a 4, R é alquileno eR’é alquila como definido no presente. Uma alquilcicloalquilalquila exemplar é 2-(1-metil-ciclopropil)-etila. Alquilci- cloalquilalquila exemplar inclui 2-(1-metil-ciclopropil)-etila e 3-(1-metil- ciclopropilmetila.
5 "Cicloalquilalquilóxi" e "cicloalquilalcóxi", que podem ser usados
intercambiavelmente, significam um grupo da fórmula -OR em que R é ciclo- alquilalquila como definido no presente, cicloalquilóxi exemplar inclui ciclo- propilmetóxi, ciclobutilmetóxi, ciclopentilmetóxi, cicloexilmetóxi e similares.
"Heteroalquila" significa um radical de alquila como definido no presente, incluindo uma C4-C7-alquila ramificada, em que um, dois ou três átomos de hidrogênio foram substituídos com um substituinte independen- temente selecionado do grupo que consiste em -ORa1 -NRbRc1 e -S(O)nRd (em que n é um número inteiro de 0 a 2), com a compreensão de que o pon- to de ligação do radical de heteroalquila é através de um átomo de carbono, em que Ra é hidrogênio, acila, alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila; Rb e Rc são independentemente um do outro hidrogênio, acila, alquila, cicloalqui- la, ou cicloalquilalquila; e quando n é 0, Rd é hidrogênio, alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila, e quando n é 1 ou 2, Rd é alquila, cicloalquila, cicloalqui- lalquila, amino, acilamino, monoalquilamino, ou dialquilamino. Exemplos re- presentativos incluem, mas não estão limitados a, 2-hidroxietila, 3-hidroxi- propila, 2-hidróxi-1-hidroximetiletila, 2,3-di-hidroxipropila, 1-hidroximetiletila, 3-hidroxibutila, 2,3-di-hidroxibutila, 2-hidróxi-1-metilpropila, 2-aminoetila, 3- aminopropila, 2-metilsulfoniletila, aminossulfonilmetila, aminossulfoniletila, aminossulfonilpropila, metilaminossulfonilmetila, metilaminossulfoniletila, me- tilaminossulfonilpropila, e similares.
"Heteroarila" significa um radical monocíclico, bicíclico ou tricícli- co de 5 a 12 átomos de anel tendo pelo menos um anel aromático contendo um, dois ou três heteroátomos de anel selecionados de N, O, ou S, os áto- mos de anel remanescentes sendo C, com a compreensão de que o ponto 30 de ligação do radical de heteroarila será em um anel aromático. O anel de heteroarila pode ser opcionalmente substituído como definido no presente. Exemplos de porções de heteroarila incluem, mas não estão limitados a, i- midazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazoli- la, pirazinila, piridazinila, tiofenila, furanila, piranila, piridinila, pirrolila, pirazoli- la, pirimidila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, benzofuranila, benzotio- fenila, benzotiopiranila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzooxadiazolia, 5 benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzopiranila, indolila, isoindolila, indazolila, triazolila, triazinila, quinoxalinila, puranila, quinazolinila, quinolizinila, naftiridi- nila, pteridinila, carbazolila, azepinila, diazepinila, acridinila opcionalmente substituída, e similares.
"Heteroarilalquila" e "heteroaralquila", que podem ser usadas intercambiavelmente, significam um radical -RaRb em que Ra é um grupo al- quileno e Rb é um grupo heteroarila como definido no presente
Os termos "halo" e "halogênio", que podem ser usados inter- cambiavelmente, referem-se a um substituinte flúor, cloro, bromo, ou iodo.
"Haloalquila" significa alquila como definido no presente em que um ou mais hidrogênios foram substituídos com o mesmo ou diferente halo- gênio. Haloalquilas exemplares incluem -CH2CI, -CH2CF3, -CH2CCI3, per- fluoroalquila (por exemplo, -CF3), e similares.
"Haloalcóxi" significa uma porção da fórmula -OR, em que R é uma porção de haloalquila como definido no presente. Exemplos de porções de haloalcóxi incluem, mas não estão limitados a, trifluorometóxi, difluorome- tóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, e similares.
"Hidroxialquila" refere-se a um subgrupo de heteroalquila e refe- re-se em particular a uma porção de alquila como definido no presente, que é substituída com um ou mais, preferivelmente um, dois ou três grupos hi- 25 dróxi, desde que o mesmo átomo de carbono não carregue mais do que um grupo hidróxi. Exemplos representativos incluem, mas não estão limitados a, hidroximetila, 2-hidroxietila, 2-hidroxipropila, 3-hidroxipropila, l-(hidroximetil)-
2-metilpropila, 2-hidroxibutila, 3-hidroxibutila, 4-hidroxibutila, 2,3-di-hidroxi- propila, 2-hidróxi-1 -hidroximetiletila, 2,3-di-hidroxibutila, 3,4-di-hidroxibutila e 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropila.
"Heterocicloamino" significa um anel saturado em que pelo me- nos um átomo de anel é N1NH ou N-alquila e os átomos de anel restantes formam um grupo alquileno.
"Heterociclila" significa uma porção saturada monovalente, con- sistindo em um a três anéis, incorporando um dois ou três ou quatro heteroá- tomos (escolhidos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre). O anel de heterociclila 5 pode ser opcionalmente substituído como definido no presente. Exemplos de porções de heterociclila incluem, mas não estão limitados a, piperidinila, pi- perazinila, homopiperazinila, azepanila, pirrolidinila, pirazolidinila, imidazolini- la, imidazolidinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, tiazolidinila, isotia- zolidinila, tiadiazolilidinila, benzotiazolidinila, benzoazolilidinila, di-hidrofura- 10 nila, tetra-hidrofurila, di-hidropiranila, tetra-hidropiranila, tiamorfolinila, tiamor- folinilsulfóxido, tiamorfolinilsulfona, di-hidroquinolinila, di-hidrisoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, tetra-hidrisoquinolinila opcionalmente substituídas, e similares. Heterociclilas preferidas incluem tetra-hidropiranila, tetra-hidrofu- ranila, pipiridinila, piperazinila e pirrolidinila.
"Opcionalmente substituída", quando usado em associação com
"arila", fenila", "heteroarila" (incluindo indolilas tais como indol-1-ila, indol-2- ila e indol-3-ila, 2,3-di-hidroindolila tais como 2,3-di-hidroindol-1-ila, 2,3-di- hidroindol-2-ila e 2,3-di-hidroindol-3-ila, indazolila tais como indazol-1-ila, indazol-2-ila e indazol-3-ila, benzimidazolila tais como benzimidazol-1-ila e benzimidazol-2-ila, benzotiofenila tais como benzotiofen-2-ila e benzotiofen-
3-ila, benzoxazol-2-ila, benzotiazol-2-ila, tienila, furanila, piridinila, pirimidini- la, piridazinila, pirazinila, oxazolila, tiazolila, isoxazolila, isotiazolila, imidazoli- la, pirazolila e quinolinila)" ou "heterociclila", significa uma arila, fenila, hete- roarila ou heterociclila que é opcionalmente substituída independentemente 25 com um a quatro substituintes, preferivelmente um ou dois substituintes se- lecionados de alquila, cicloalquila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalcóxi, ciano, nitro, heteroalquila, amino, alquilamino, monoalquilamino, dialquilamino, hi- droxialquila, alcóxialquila, benzilóxi, cicloalquilalquila, cicloalcóxi, cicloalqui- lalcóxi, Alquilsulfonilóxi, tiofenila opcionalmente substituída, pirazolila opcio- 30 nalmente substituída, piridinila opcionalmente substituída, morfolinocarboni- Ia1-(CH2)q-S(O)rRf; -(CH2)q-NR9Rh; -(CH2)q-C(=0)-NRgRh; -(CH2)q-Ci=O)- C(=0)-NR9Rh; -(CH2)q-SO2-NR9Rh; -(CH2)q-N(Rf)-C(=0)-R[; -(CH2)q-C (=0)-R'; ou -(CH2)q-N(Rf)-SO2-R9; em que q é 0 ou 1, r é de 0 a 2, Rf1 R9, e Rh cada um independentemente é hidrogênio ou alquila, e cada Rl é inde- pendentemente hidrogênio, alquila, hidróxi, ou alcóxi. Certos substituintes opcionais preferidos para "arila", fenila", "heteroarila" "cicloalquila" ou "hete- 5 rociclila" incluem alquila, halo, haloalquila, alcóxi, ciano, amino e alquilsulfo- nila. Substituintes mais preferidos são metila, flúor, cloro, trifluorometila, me- tóxi, amino e metanossulfonila.
"Grupo de partida" significa o grupo com o significado conven- cionalmente associado a ele na química orgânica sintética, isto é, um átomo 10 ou grupo deslocável sob condições de reação de substituição. Exemplos de grupos de partida incluem, mas não estão limitados a, halogênio, alcano- ou arilenossulfonilóxi, tais como metanossulfonilóxi, etanossulfonilóxi, tiometila, benzenossulfonilóxi, tosilóxi, etienilóxi, di-halofosfinoilóxi, benzilóxi, isopropi- lóxi, acilóxi opcionalmente substituídos, e similares.
"Modulador" significa uma molécula que interage com um alvo.
As interações incluem, mas não estão limitadas a, agonista, antagonista, e similares, como definido no presente.
"Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circuns- tância subsequentemente descrita pode mas não necessita ocorrer, e que a descrição inclui ocasiões em que o evento ou circunstância ocorre e ocasi- ões em que ela não ocorre.
"Doença" e "estado de doença" significa qualquer doença, con- dição, sintoma, distúrbio ou indicação.
"Solvente orgânico inerte" ou "solvente inerte" significa que o 25 solvente é inerte sob as condições da reação que está sendo descrita em conjunto com ele, incluindo por exemplo, benzeno, tolueno, acetonitrila, te- tra-hidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida, clorofórmio, cloreto de metileno ou diclorometano, dicloroetano, dietil éter, acetato de etila, acetona, metil etil cetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol, dioxano, piridi- 30 na, e similares. A menos que seja especificado ao contrário, os solventes usados nas reações da presente invenção são solventes inertes.
"Farmaceuticamente aceitável" significa que é útil para preparar uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não-tóxica, e não é nem biologicamente ou de outra maneira indesejável e inclui aquilo que é aceitável para uso veterinário como também para uso farmacêutico para ser humano.
5 "Sais farmaceuticamente aceitáveis" de um composto significa
sais que são farmaceuticamente aceitáveis, como definido no presente, e que possuem a atividade farmacológica desejada do composto de origem. Tais sais incluem:
sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similares; ou formados com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido benzenossulfônico, ácido benzóico, ácido canforsulfônico, áci- do cítrico, ácido etanossulfônico, ácido fumárico, ácido gluco-heptônico, áci- do glucônico, ácido glutâmico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftóico, ácido 2- hidroxietanossulfônico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido ma- lônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido mucônico, ácido 2- naftalenossulfônico, ácido propiônico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p-toluenossulfônico, ácido trimetilacético e similares; ou sais formados quando um próton acídico está presente no composto de origem ou é substituído por um íon de metal, por exemplo, um íon de metal de álcali, íon alcalino-terroso, ou um íon de alumínio; ou se coordena com uma base orgânica ou inorgânica. Bases orgânicas aceitáveis incluem dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina, e similares. Bases inorgânicas aceitáveis incluem hidróxido de alumínio, hidróxido de cálcio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e carbonato de sódio.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos são os sais formados a partir de ácido acético, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítri- co, sódio, potássio, cálcio, zinco e magnésio.
Deverá ficar entendido que todas as referências aos sais farma-
ceuticamente aceitáveis incluem formas de adição de solvente (solvatos) ou formas de cristal (polimorfos) como definido no presente, do mesmo sal de adição de ácido.
"Grupo protetor" ou "grupo de proteção" significa o grupo que seletivamene bloqueia um sítio reativo em um composto multifuncional, de tal forma como uma reação química pode ser realizada seletivamente em 5 outro sítio reativo não protegido no significado convencionalmente associado a ela na química sintética. Certos processos desta invenção contam com os grupos protetores para bloquearem átomos de nitrogênio e/ou oxigênio reati- vos presentes nos reatores. For exemplo, os termos "grupo de proteção de amino" e "grupo de proteção de nitrogênio" são usados intercambiavelmente 10 no presente e referem-se àqueles grupos orgânicos destinados a proteger o átomo de nitrogênio contra reações indesejáveis durante procedimentos sin- téticos. Grupos de proteção de nitrogênio exemplares incluem, mas não es- tão limitados a, trifluoroacetila, acetamido, benzila (Bn), benziloxicarbonila (carbobenzilóxi, CBZ), p-metoxibenziloxicarbonila, p-nitrobenziloxicarbonila, 15 ferc-òtvfóx/carbonila (BOC), e similares. As pessoas versados saberão como escolher um grupo para facilitar a remoção e para a capacidade de suportar as reações a seguir.
"Solvatos" significa formas de adição de solvente que contêm quantidades estequiométricas ou não-estequiométricas de solvente. Alguns 20 compostos têm uma tendência para reter uma proporção molar fixa de molé- culas de solvente em um estado sólido cristalino, dessa maneira formando um solvato. Se o solvente é água o solvato formado é um hidrato, quando o solvente é álcool, o solvato formado é um alcoolato. Hidratos são formados pela combinação de uma ou mais moléculas de água com uma das substân- 25 cias em que a água retém seu estado molecular como H2O, tal combinação sendo capaz de formar um ou mais hidratos.
"Sujeito" quer dizer mamíferos e não-mamíferos. Mamíferos quer dizer qualquer membro da classe mamífera incluindo, mas não limitado a, seres humanos; primatas não-humanos tais como chimpanzés e outras es- 30 pécies de símios e macacos; animais de fazenda tais como gado, cavalos, ovelha, cabras, e porcos; animais domésticos tais como coelhos, cães e ga- tos; animais de laboratório incluindo roedores, tais como ratos, camundon- gos, e porcos de guiné; e similares. Exemplos de não-mamíferos incluem, mas não estão limitados a, pássaros e similares. O termo "sujeito" não deno- ta uma idade ou sexo particular.
"Estados de doença" associados com neurotransmissão de sero- tonina, norepinefrina e/ou dopamina incluem distúrbios depressivos e ansiolí- ticos, como também esquizofrenia e outras psicoses, discinesias, dependên- cia de drogas, distúrbios cognitivos, mal de alzheimer, distúrbios de déficit de atenção tais como ADHD, comportamento compulsivo-obsessivo, ataques de pânico, fobias sociais, distúrbios do comer tais como obesidade, anorexi- a, bulimia e compulsão alimentar periódica "binge-eating", estresse, hiper- glicemia, hiperlipidemia, diabetes não-dependente de insulina, distúrbios de convulsões tais como epilepsia, e tratamento de condições associadas com lesão neurológica resultante de acidente vascular cerebral, trauma cerebral, isquemia cerebral, lesão na cabeça, hemorragia, e distúrbios e estados de doença do trato urinário. "Estados de doença" associados com neurotrans- missão de serotonina, norepinefrina e/ou dopamina também incluem condi- ções de inflamação em um sujeito. Os compostos da invenção serão úteis para tratar artrite, incluindo mas não limitado a artrite reumatoide, espondilo- artropatias, artrite gotosa, osteoartrite, lúpus eritematoso sistêmico e artrite juvenil, osteoartrite, artrite gotosa e outras condições artríticas.
"Depressão" como usada no presente inclui, mas não está limi- tado a, depressão maior, depressão de longo prazo, distimia, estados men- tais de humor depressivos caracterizados por sentimentos de tristeza, desespero, desencorajamento, "desânimo", melancolia, sentimentos de bai- 25 xa autoestima, culpa e autoreprovação, retirada de contato interpessoal, e sintomas somáticos tais como distúrbios do comer e do sono.
"Ansiedade" como usada no presente inclui, mas não está limi- tada a, estados emocionais desagradáveis e indesejáveis associados com respostas psicofisiológicas para expectativas de perigo ou dano irreal, ima- 30 ginado ou exagerado, e concomitantes físicos tais como frequência cardíaca aumentada, frequência de respiração alterada, suores, tremores, fraqueza e fadiga, sentimentos de perigo iminente, impotência, apreensão e tensão. "Distúrbios do trato urinário" ou "uropatia" usados intercambia- velmente com "sintomas do trato urinário" significa as mudanças patológicas no trato urinário. Exemplos de distúrbios do trato urinário incluem, mas não estão limitados a, incontinência de estresse, incontinência de urgência, hi- 5 pertrofia prostática benigna (BPH), prostatite, hiperreflexia de detrusor, obs- trução de saída, frequência urinária, nocturia, urgência urinária, bexiga supe- rativa, hipersensibilidade pélvica, uretrite, prostatodinia, cistite, hipersensibi- Iidade da bexiga idiopática, e similares.
"Estados de doença associados com o trato urinário" ou "esta- 10 dos de doença do trato urinário" ou "uropatia" usados intercambiavelmente com "sintomas do trato urinário" significam as mudanças patológicas no trato urinário, ou disfunção do músculo liso da bexiga urinário ou sua inervação causando armazenamento ou privação urinária desordenada. Os sintomas do trato urinário incluem, mas não estão limitados a, bexiga superativa (tam- 15 bém conhecida como hiperatividade do detrusor), obstrução da saída, insufi- ciência da saída e hipersensibilidade pélvica.
"Bexiga superativa" ou "hiperatividade do detrusor" inclui, mas não está limitado a, mudanças sintomáticas manifestadas como urgência, frequência, capacidade da bexiga alterada, incontinência, limiar da micção, contrações instáveis da bexiga, espasticidade esfintéricas, hiperreflexia de detrusor (bexiga neurogênica), instabilidade de detrusor, e similares.
"Obstrução de saída" inclui, mas não está limitada a, hipertrofia prostática benigna (BPH), doença de estreitamento uretral, tumores, taxas de fluxo baixas, dificuldade para iniciar a urinar, urgência, dor suprapúbica, e similares.
"Insuficiência da saída" inclui, mas não está limitada a, hipermo- bilidade uretral, deficiência esfintérica intrínseca, incontinência mista, incon- tinência por estresse, e similares.
"Hipersensibilidde pélvica" inclui, mas não está limitada a, dor pélvica, cistite intersticial (célula), prostatodinia, prostatite, vulvadinia, uretri- te, orquidalgia, bexiga superativa, e similares.
"Dor" significa a sensação de desconforto mais ou menos Iocali- zada, angústia, ou agonia, resultante da estimulação de extremidades de nervos especializados. Existem muitos tipos de dor, incluindo, mas não limi- tado a, dores leves, dores imaginárias, dores devidas a tiros, dor aguda, dor inflamatória, dor neuropática, dor regional complexa, neuralgia, neuropatia, e 5 similares (DorIand1S lllustrated Medicai Dictionary, 28th Edition, W. B. Saun- ders Company, Philadelphia, PA). O objetivo do tratamento da dor é reduzir o grau de gravidade da dor percebida através de um tratamento para o sujei- to.
"Dor neuropática" significa a dor resultante de distúrbios funcio- nais e/ou mudanças patológicas como também lesões não inflamatórias no sistema nervoso periférico. Exemplos de dor neuropárica incluem, mas não estão limitados a, hiperalgesia térmica ou mecânica, alodinia térmica ou me- cânica, dor diabética, dor aprisionada, e similares.
"Quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade 15 que, quando administrada para um sujeito para tratar um estado de doença, é suficiente para efetuar tal tratamento para o estado de doença. A "quanti- dade terapeuticamente eficaz" vai variar dependendo do composto, do esta- do da doença que está sendo tratada, da gravidade da doença tratada, e da idade e saúde relativa ao sujeito, a via e a forma de administração, o julga- 20 mento do médico atendente ou praticante veterinário e outros fatores.
Os termos "aquele definido acima" e "aquele definido no presen- te" quando se referem a uma variável incorporam por referência a definição ampla da variável como também as definições de preferido, mais preferido e o mais preferido, se houver alguma.
"Tratar" ou "tratamento" de um estado de doença inclui:
(i) prevenir o estado de doença, isto é fazer com que os sinto- mas clínicos do estado da doença não se desenvolvam em um sujeito que pode estar exposto ou predisposto ao estado de doença, mas ainda não ex- perimenta ou exibe os sintomas do estado da doença.
(ii) inibir o estado de doença, isto é, interromper o desenvolvi-
mento do estado de doença ou seus sintomas clínicos, ou
(iii) aliviar o estado de doença , isto é, provocar a regressão temporária ou permanente do estado da doença ou seus sintomas clínicos.
Os termos "tratar", "contatar" e "reagir" quando referentes à rea- ção química significam adicionar ou misturar dois ou mais reagentes sob condições apropriadas para produzir o produto indicado e/ou desejado. De- 5 verá ser considerado que a reação que produz o produto indicado e/ou o desejado pode não necessariamente resultar diretamente da combinação de dois reagentes que foram inicialmente adicionados, isto é, deverá ser um ou mais intermediários que são produzidos na mistura e que sobretudo leve à formação do produto indicado e/ou o desejado.
Em geral, a nomenclatura usada neste Pedido é baseada em
AUTONOM® v.4.0, um sistema computadorizado do Beilstein Institute para a geração de nomenclatura sistemática de IUPAC. As estruturas químicas mostradas no presente foram preparadas usando o ISIS® versão 2.2. Qual- quer valência aberta que apareça no átomo de carbono, oxigênio, enxofre ou 15 nitrogênio nas estruturas no presente indica a presença de um átomo de hi- drogênio.
Sempre que um carbono quiral está presente em uma estrutura química, supõe-se que todos os estereoisômeros associados com aquele carbono quiral são abrangidos pela estrutura.
Todas as patentes e publicações identificadas no presente são
incorporadas aqui a seguir por referência em sua inteireza.
Os compostos da invenção são compostos de fórmula I como descrito acima.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é:
indolila opcionalmente substituída;
indazolila opcionalmente substituída;
2.3-di-hidro-indolila opcionalmente substituída;
1.3-di-hidro-indol-2-on-ila opcionalmente substituída;
benzotiofenila opcionalmente substituída;
quinolinila opcionalmente substituída;
1,2,3,4-tetra-hidroquinolinila opcionalmente substituída;
azaindolila opcionalmente substituída; naftalenila opcionalmente substituída; benzotiazolila opcionalmente substituída; benzisotiazolila opcionalmente substituída; tiofenila opcionalmente substituída; ou fenila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é: indolila opcionalmente substituída; ou indazolila opcionalmente substituída;
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é:
naftalenila opcionalmente substituída; ou
fenila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é indolila opcionalmente
substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é indazolila opcional- mente substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é azaindolila opcional- mente substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é benzotiofenila opcio- nalmente substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é benzimidazolila opcio-
nalmente substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é benzoxazolila opcio- nalmente substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é benzotiazolil opcio- nalmente substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é quinolila opcionalmen- te substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é isoquinolinila opcio- nalmente substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é naftalenila opcional-
mente substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é 2,3-di-hidro-indolila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é azaindazolila opcio- nalmente substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é piridinila opcionalmen- te substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é tiofenila opcionalmente
substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é pirrolila opcionalmente
substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é benzotiazolila opcio-
nalmente substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é benzisotiazolila opcio- nalmente substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é fenila opcionalmente
substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é fenila substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é fenila substituída duas ou três vezes.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é indol-2-ila, indol-3-ila, indol-4-ila, indol-5-ila ou indol-6-ila, cada uma opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é indol-2-ila, indol-5-ila ou indol-6-ila, cada uma opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é indol-5-ila opcional- mente substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é indazol-5-ila opcional-
mente substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é benzotiofen-5-ila op- cionalmente substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é benzotiofen-2-ila op- cionalmente substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é benzotiofen-3-ila op- cionalmente substituída. Em certas modalidades de fórmula I, Ar é benzotiofen-5-ila op- cionalmente substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é benzotiofen-6-ila op- cionalmente substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é tien-2-ila opcionalmen-
te substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é tien-3-ila opcionalmen- te substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é benzotiazol-2-ila op- cionalmente substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é benzisotiazol-3-ila op- cionalmente substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é naftalen-2-ila opcio- nalmente substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é quinolin-6-ila opcio-
nalmente substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é quinolin-2-ila opcio- nalmente substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é isoquinolin-6-ila opcio- nalmente substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é 2,3-di-hidro-indol-5-ila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, A é 1,3-di-hidro-indol-2-on- 5-ila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é benzimidazol-5-ila op-
cionalmente substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é benzoxazol-5-ila op- cionalmente substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é benzotiazol-5-ila op- cionalmente substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é 1,2,3,4-tetra- hidroquinolin-6-ila opcionalmente substituída. Em certas modalidades de fórmula I, Ar é quinolin-2-ona-6-ila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é piridin-2-ila opcional- mente substituída.
Em modalidades de fórmula I em que Ar é azaindolila opcional-
mente substituída, tal azaindolila é preferielmente pirrolo[2,3-b]piridin-ila.
Em certas modalidades de fórmula I em que Ar é azaindolila op- cionalmente substituída, tal azaindolila é preferivelmente pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ila.
Em que Ar é qualquer um de indolila, indazolila, azaindolila, aza-
indazolila, 2,3-di-hidro-indolila, 1,3-di-hidro-indol-2-on-ila, benzotiofenila, ben- zimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzisotiazolila, quinolinila, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinila, quinolin-2-on-ila, isoquinolinila, piri- dinila, tiofenila, pirrolila, naftalenila ou fenila que é opcionalmente substituída,
tais substituintes opcionais podem compreender um, dois ou três grupos ca- da um independentemente selecionado de: halo;
Ci.6alquila;
halo-C-|.6alquila;
halo-Ci.6alcóxi;
C-i-6alcóxi;
hidróxi;
hetero-Ci.6alquila;
ciano;
nitro;
amino;
N-Ci-6alquil-amino;
N,N-di-Ci-6alquilamino; ou -(CH2)r-Y-(CH2)s-Z-(CH2)t-Q-(CH2)u-Rc;
em que
r, s, t e u cada um independentemente é 0 ou 1;
Z é -C(O)- ou -SO2-; XeY cada um independentemente é -O-, -NRd- ou uma ligação; Rc é:
hidrogênio;
Ci-6alquila;
halo-Ci_6alquila;
halo-Ci.6alcóxi;
Ci-6alcóxi;
hidróxi;
hetero-Ci-6alquila;
ciano;
amino;
C-i-6alquil-amino; ou N,N-di-Ci-6alquilamino; e Rd é:
hidrogênio; ou
Ci.6alquila.
Em que Ar é qualquer um de indolila, indazolila, azaindolila, aza- indazolila, 2,3-di-hidro-indolila, 1,3-di-hidro-indol-2-on-ila, benzotiofenila, ben- zimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzisotiazolila, 20 quinolinila, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinila, quinolin-2-ona-ila, isoquinolinila, piri- dinila, tiofenila, pirrolila, naftalenila ou fenila que é opcionalmente substituída, tais substituintes opcionais podem compreender um, dois ou três grupos ca- da um independentemente selecionado de: halo;
Ci-6alquila;
halo-Ci_6alquila;
halo-Ci-6alcóxi;
Ci-6alcóxi;
hidróxi;
hetero-Ci-6alquila selecionado de:
hidróxi-Ci.6alquila;
Ci-6alquilsulfonil-Ci-6alquila; e Ci-6alcóxi-Ci_6alquila;
ciano;
nitro;
amino;
N-C-|.6alc|uil-amino;
N,N-di-Ci-6alquilamino;
Ci-6alquil-sulfonila; ou -C(O)Rc em que Rc é:
Ci-6alquila;
amino;
C-i-6alquÍl-amino; ou N,N-di-Ci-6alquilamino.
Em que Ar é qualquer um de indolila, indazolila, azaindolila, aza- indazolila, 2,3-di-hidro-indolila, 1,3-di-hidro-indol-2-ona-ila, benzotiofenila, 15 benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzisotiazo- lila, quinolinila, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinila, quinolin-2-ona-ila, isoquinolinila, piridinila, tiofenila, pirrolila, naftalenila ou fenila que é opcionalmente substitu- ída, tais substituintes opcionais podem compreender um ou dois grupos ca- da um independentemente selecionado de:
halo;
amino;
Ci-6alquila;
halo-C-|.6alquila;
C1^alcoxi;
hidróxi; ou
ciano.
Preferivelmente, onde Ar é qualquer um de indolila, indazolila, azaindolila, azaindazoliIa1 2,3-di-hidro-indolila, 1,3-di-hidro-indol-2-ona-ila, benzotiofenila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazoli- 30 Ia, benzisotiazolila, quinolinila, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinila, quinolin-2-ona-ila, isoquinolinila, piridinila, tiofenila, pirrolila, naftalenila ou fenila, que é opcional- mente substituída, tais substituintes opcionais podem compreender um ou dois grupos cada um independentemente selecionado de halo, amino, C1-6 alquila, e halo-C-|.6alquila. Em algumas modalidades Ar é substituída uma ou duas vezes com halo, preferivelmente flúor.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é fenila substituída uma, duas ou três vezes com grupos independentemente selecionados de: halo; amino; C-|.6alquila; C3-6cicloalquila; C-|.6alquilcarbonila;
Ci.6alquilsulfonila; C-|.6alquilsulfanila; halo-Ci-6alquila; Ci-6alcóxi; halo-C-i-6alcóxi;
Ci-6alcóxi-C-i-6alquila;
hidróxi;
ciano;
fenila opcionalmente substituída; fenóxi opcionalmente substituído;
fenilsulfonila; ou
heteroarila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é fenila substituída duas ou três vezes com grupos independentemente selecionados de: halo;
amino; C-i-6alquila; halo-C<i-6alquila; Ci-6alcóxi; hidróxi; ou
ciano.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é fenila substituída duas ou três vezes com halo.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é fenila substituída em 3- e 4- posições, e opcionalmente substituída nas posições 2- ou 5- , com grupos independentemente selecionados de: halo;
amino; C-i-6alquila; C3-6Cicloalquila; Ci_6alquilcarbonila; Ci-6alquilsulfonila;
C-|.6alquilsulfanila; halo-Ci-6alquila; Ci-6alcóxi; halo-Ci-6alcóxi; Ci.6alcóxi-Ci-6alquila;
hidróxi; ciano;
fenila opcionalmente substituída; fenóxi opcionalmente substituído; ou heteroarila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é fenila substituída nas posições 3- e 4- e opcionalmente substituída nas posições 2- ou 5-, com grupos independentemente selecionados de: halo;
amino;
Ci-6alquila; halo-Ci-6alquila; Ci.6alcóxi; hidróxi; ou ciano.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é fenila substituída nas posições 3- e 4- e opcionalmente substituída nas posições 2- ou 5- , com halo.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é fenila substituída nas posições 3- e 4- e opcionalmente substituída nas posições 2- ou 5-, com ha- lo ou amino.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é piridinila substituída
uma ou duas vezes com grupos independentemente selecionados de: halo; amino; Ci.6alquila; C3.6cicloalquila;
C-|.6alquilcarbonila; Ci-6alquilsulfonila; Ci.6alquilsulfanila; halo-Ci.6alquila; C-i-6alcóxi;
halo-Ci.6alcóxi; C-i-6alcóxi-Ci-6alquila; hidróxi; cia no;
fenila opcionalmente substituída;
fenóxi opcionalmente substituído; ou heteroarila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é piridinila substituída uma ou duas vezes com grupos independentemente selecionados de: halo;
amino; Ci-6alquila; halo-Ci-6alquila; Ci.6alcóxi; hidróxi; ou
ciano.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é tiofenila substituída uma vez, duas ou três vezes com grupos independentemente selecionados de: halo; amino; Ci-6alquila; C3-6cicloalquila; C-i-6alquilcarbonila; Ci-6alquilsulfonila; Ci-6alquilsulfanila; halo-Ci_6alquila; C1-Balcoxi; halo-Ci-6alcóxi; Ci-6alcóxi-Ci.6alquila; hidróxi; cia no;
fenila opcionalmente substituída; fenóxi opcionalmente substituído; ou heteroarila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é tiofenila substituída uma ou duas vezes com grupos independentemente selecionados de: halo; amino; C^alquila; halo-C-i-6alquila; Ci-6alcóxi; hidróxi; ou ciano.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é tiofenila substituída uma vez ou duas vezes com halo.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é tiofen-2-ila substituída nas posições 4- e 5- e opcionalmente substituída na posição 3-, com grupos independentemente selecionados de: halo; amino;
C-i-6alquila;
C3-6Cicloalquila;
Ci-6alquilcarbonila;
C-i-6alquilsulfonila;
Ci-6alquilsulfanila;
halo-Ci-6alquila;
Ci-6alcóxi;
halo-C^ealcóxi;
Ci-6alcóxi-Ci.6alquila;
hidróxi;
ciano;
fenila opcionalmente substituída; fenóxi opcionalmente substituído; ou heteroarila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é tiofen-2-ila substituída nas posições 4- e 5- e opcionalmente substituída na posição 3-, com grupos independentemente selecionados de: halo; amino; Ci-6alquila; halo-C-|.6alquila; Cvealcóxi; hidróxi; ou ciano.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é tiofen-2-ila substituída nas posições 4- e 5- e opcionalmente substituída na posição 3-, com halo.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é tiofen-2-ila substituída nas posições 4- e 5-, e opcionalmente substituída na posição 3-, com halo ou amino.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é pirrolila substituída uma, duas ou três vezes com grupos independentemente selecionados de: halo; amino; Ci-6alquila; C3.6Cicloalquila; C-i-6alquilcarbonila;
Ci-6alquilsulfonila; Ci-6alquilsulfanila; halo-Ci_6alquila; C-|.6alcóxi; halo-Ci-6alcóxi;
Ci.6alcóxi-Ci-6alquila;
hidróxi;
ciano;
fenila opcionalmente substituída ; fenóxi opcionalmente substituído; ou
heteroarila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é pirrolila substituída uma ou duas vezes com grupos independentemente selecionados de: halo;
amino;
C-i-6alquila; halo-Ci-6alquila; C1-Balcoxi; hidróxi; ou ciano.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é pirrolila substituída uma ou duas vezes com halo.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é pirrolil-2-ila substituída nas posições 4- e 5- e opcionalmente substituída na posição 3-, com grupos independentemente selecionados de: halo; amino; Ci-6alquila;
C3-6Cicloalquila;
Ci-6alquilcarbonila;
Ci-6alquilsulfonila;
Ci-6alquilsulfanila;
halo-Ci-6alquila;
Ci.6alcóxi;
halo-Ci_6alcóxi;
C-i-6alcóxi-C"i-6alquila;
hidróxi;
ciano;
fenila opcionalmente substituída; fenóxi opcionalmente substituído; ou heteroarila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é pírrol-2-ila substituída nas posições 4- e 5- e opcionalmente substituída na posição 3-, com grupos independentemente selecionados de: halo; amino; Ci_6alquila; halo-Ci.6alquila; C1^alcoxi; hidróxi; ou ciano.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é pirrol-2-ila substituída nas posições 4- e 5- e opcionalmente substituída na posição 3-, com halo.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é pirrol-2-ila substituída nas posições 4- e 5- e opcionalmente substituída na posição 3-, com halo ou amino.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é piridinila substituída uma ou duas vezes com halo.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é: 3,4-dicloro-fenila; 4- metóxi-fenila; 4-metil-fenila; 4-flúor-fenila; 3-cloro-fenila; 4-cloro-fenila; 4-iodo -fenila; 4-ciano-fenila; 4-isopropil-fenila; 4-fenil-fenila (bifenil-4-ila); 4-(pirazol-
3-il-fenila; 4-cloro-3-metóxi-fenila; 4-cloro-3-etil-fenila; 4-cloro-3-ciano-fenila;
4-cloro-3-fenil-fenila (6-cloro-bifenil-3-ila); 3-cloro-4-metóxi-fenila; 3-cloro-4- metoximetil-fenila; 3-cloro-4-hidróxi-fenila; 3-cloro-4-metilsulfanil-fenila; 3-cloro
-4-metilsulfonil-fenila; 4-acetil-3-cloro-fenila; 4-cloro-3-flúor-fenila; 4-cloro-3- ciclopropil-fenila; 4-cloro-3-acetil-fenila; 4-cloro-3-ciano-fenila; 3-cloro-4-flúor- fenila; 3-cloro-5-flúor-fenila; 2,3-dicloro-fenila; 3,5-dicloro-fenila; 3,4-diflúor- fenila; 3,4-dibromo-fenila; 3,4-diciano-fenila; 3-cloro-4-metil-fenila; 3-bromo- 4-cloro-fenila; 4-cloro-3-metil-fenila; 4-cloro-3-trifluorometil-fenila; 4-trifluoro- metil-fenila; 4-trifluorometóxi-fenila; 3,4,5-triflúor-fenila; 3,4,5-tricloro-fenila; 3,4-dicloro-5-flúor-fenila; 3,4-dicloro-5-metil-fenila; 4,5-dicloro-2-flúor-fenila; 4-bromo-3-cloro-fenila; 4-cloro-3-isopropóxi-fenila; 3-(4-flúor-fenóxi)-fenila; 4- amino-3-cloro-fenila; 4-amino-3-flúor-fenila; 4-bromo-3-metil-fenila; 4-amino- 3-cloro-5-flúor-fenila; 2-amino-3,4-dicloro-fenila; 4-bromo-3-cloro-5-flúor-fenila; 3-cloro-5-flúor-4-hidróxi-fenila; 4-cloro-3-fenóxi-fenila; ou 3-cloro-4-fenóxi- fenila.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é: 3,4-dicloro-fenila; 4- cloro-3-flúor-fenila; 3-cloro-4-flúor-fenila; 3,4-diflúor-fenila; 3,4-dibromo-fenila; 3-bromo-4-cloro-fenila; 3,4,5-triflúor-fenila; 3,4,5-tricloro-fenila; 3,4-dicloro-5- flúor-fenila; 4,5-dicloro-2-flúor-fenila; 4-bromo-3-cloro-fenila; 4-cloro-3-isopro- póxi-fenila; 4-amino-3-cloro-fenila; 4-amino-3-flúor-fenila; 4-amino-3-cloro-5- flúor-fenila; 2-amino-3,4-dicloro-fenila; ou 4-bromo-3-cloro-5-flúor-fenila.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é: 3,4-dicloro-fenila; 3,4- dicloro-5-flúor-fenila; 4-amino-3-cloro-fenila; ou 4-amino-3-cloro-5-flúor-fenila.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é 3,4-dicloro-fenila. Em certas modalidades de fórmula I, Ar é 3,4-dicloro-5-flúor-
fenila.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é 4-amino-3-cloro-fenila. Em certas modalidades de fórmula I, Ar é 4-amino-3-cloro-5-
flúor-fenila.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é: indol-5-ila; 1-metil- indol-5-ila; 7-flúor-indol-5-ila; 2-metil-indol-5-ila; indol-4-ila; 7-cloro-indol-5-ila; indol-3-ila; 7-trifluorometil-indol-5-ila; 6-flúor-indol-5-ila; 6,7-diflúor-indol-5-ila; indol-2-ila; 5-flúor-indol-2-ila; 1 -fenilsulfonil-indol-2-ila; 1 -metil-indol-2-ila; 6- flúor-indol-2-ila; 7-flúor-indol-2-ila; ou 4-flúor-indol-2-ila.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é: benzotiofen-5-ila;
benzotiofen-2-ila; benzotiofen-3-ila; 5-flúor- benzotiofen-2-ila; 6-flúor- benzo- tiofen-2-ila; 5-cloro-benzotiofen-2-ila; 7-flúor-benzotiofen-2-ila; ou 4-flúor- benzotiofen-2-ila.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é: 4,5-dicloro-tiofen-2-ila; 4-cloro-tiofen-2-ila; 3-cloro-tiofen-2-ila; ou 4-cloro-5-metil- tiofen-2-ila.
Em certas modalidades de fórmula I, R2 é hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula I, R2 é C-|.6alquila.
Em certas modalidades de fórmula I, R2 é metila.
Em certas modalidades de fórmula I em que Ar é fenila opcio- nalmente substituída, Ar é preferivelmente fenila substituída uma, duas ou três vezes e mais preferivelmente duas ou três vezes, com qualquer um de halo, Ci-6alquila, halo-C-|.6alquila, Ci.6alcóxi, hidróxi ou ciano.
Em certas modalidades de fórmula I, m é 1, η é 1, Ar é indol-5-ila opcionalmente substituída, R1 é benzila opcionalmente substituída, e R2 é hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula l,mé1,né1,Aré indol-5-ila opcionalmente substituída, R1 é C3-6alquila, e R2 é hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula I, m é 1, η é 2, Ar é indol-5-ila opcionalmente substituída, R1 é benzila opcionalmente substituída, e R2 é hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula I, m é 1, η é 2, Ar é indol-5-ila opcionalmente substituída, R1 é C3-6alquila, e R2 é hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula I, m é 2, η é 1, Ar é indol-5-ila opcionalmente substituída, R1 é benzila opcionalmente substituída e R2 é hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula I, m é 2, η é 1, Ar é indol-5-ila opcionalmente substituída, R1 é C3^alquila, e R2 é hidrogênio. Em certas modalidades de fórmula l,mé1,né1,Aré indazol-5- ila opcionalmente substituída, R1 é benzila opcionalmente substituída, e R2 é hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula l,mé1,né1,Aré indazol-5- ila opcionalmente substituída, R1 é C3.6alquila, e R2 é hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula I, m é 1, η é 2, Ar é indazol-5- ila opcionalmente substituída, R1 é benzila opcionalmente substituída, e R2 é hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula I, m é 1, η é 2, Ar é indazol-5- ila opcionalmente substituída, R1 é C3.6alquila, e R2 é hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula I, m é 2, η é 1, Ar é indazol-5- ila opcionalmente substituída, R1 é benzila opcionalmente substituída, e R2 é hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula I, m é 2, η é 1, Ar é indazol-5- ila opcionalmente substituída, R1 é C3.6alquila, e R2 é hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula l,mé1,né1,Aré fenila opcio- nalmente substituída, R1 é benzila opcionalmente substituída, e R2 é hidro- gênio.
Em certas modalidades de fórmula l,mé1,né1,Aré fenila opcio- nalmente substituída, R1 é C3^alquila, e R2 é hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula I, m é 1, η é 2, Ar é indazol-5- ila opcionalmente substituída, R1 é benzila opcionalmente substituída, e R2 é hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula I, m é 1, η é 2, Ar é fenila opcio- nalmente substituída, R1 é C3-6alquila, e R2 é hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula I, m é 2, η é 1, Ar é fenila opcio- nalmente substituída, R1 é benzila opcionalmente substituída, e R2 é hidrogê- nio.
Em certas modalidades de fórmula I, m é 2, η é 1, Ar é fenila op- cionalmente substituída, R1 é C3-6alquila, e R2 é hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula I, Ra e Rb são hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula I, um de Ra e Rb é hidrogênio e o outro é Ci-6alcóxi, halo, oxo ou hidróxi.
Em certas modalidades de fórmula I, Ra e Rb juntos formam um Ci-2alquileno;
Em certas modalidades de fórmula I, os compostos em questão podem ser de fórmula II:
em que:
10
15
20
25
ρ é de 0 a 3; X é N ou CRe; R3 é:
hidrogênio; ou Ci-6alquila;
R41 R5 e Re cada um independentemente é:
hidrogênio;
halo;
Ci-6alquila;
halo-Ci.6alquila;
halo-Ci-6alcóxi;
C-i-6alcóxi;
hidróxi;
hetero-C-i-6alquila;
ciano;
nitro;
amino;
N-Ci-ealquil-amino; N,N-di-Ci-6alquilamino; ou -(CH2)r-Y-(CH2)s-Z-(CH2)t-Q-(CH2)u-Rc; em que:
r, s, t e u cada um independentemente é 0 ou 1; Z é -C(O)- ou -SO2-;
XeY cada um independentemente é -O-, -NRd- ou uma ligação; Rc é:
hidrogênio; Ci.6alquila;
halo-C-i-6alquila; halo-Ci-6alcóxi; C-i-6alcóxi; hidróxi;
hetero-C^ealquila;
ciano; amino;
Ci.6alquil-amino; ou N.N-di-C-i-ealquilamino; e Rd é:
hidrogênio; ou Ci-6alquila; e
m, η e R1 são como definidos no presente para a fórmula I. Em certas modalidades de fórmula II, X é N. Em certas modalidades de fórmula II, X é CRe.
Em certas modalidades de fórmula II, X é CH. Em certas modalidades de fórmula II, R3 é hidrogênio. Em certas modalidades de fórmula II, R3 é Ci.6alquila. Em certas modalidades de fórmula II, R3 é metila. Em certas modalidades de fórmula II, mé1,né1,Xé CH, R1 é
benzila opcionalmente substituída, e R3 é hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula II, m é 1, η é 1, X é N, R1 é C3-6alquila, e R3 é hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula II, m é 1, η é 1, X é CH, R1 é benzila opcionalmente substituída, e R3 é hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula II, m é 1, η é 1, X é N, R1 é C3-6alquila, e R3 é hidrogênio. Em certas modalidades de fórmula I, os compostos do modelo podem ser de fórmula III:
em que m, n, p, R11 R4 e R5 são como definidos no presente para fórmula I. Em certas modalidades de fórmula Il ou III, ρ é 0, 1 ou 2.
Em certas modalidades de fórmula Il ou III, ρ é 0, 1 ou 2 e R6 é
halo.
Em certas modalidades de fórmula Il ou III, ρ é 0, 1 ou 2 e R6 é
flúor.
Em certas modalidades de fórmula Il ou III, ρ é 1 e R6 é flúor.
Em certas modalidades de fórmula Il ou III, ρ é 0. Em certas modalidades de fórmula I, os compostos do modelo podem ser de fórmula IV:
em que:
q é 0 ou 1;
R6, R7 e R8 cada um independentemente é:
halo;
amino;
C1^alquila;
C3-6Cicloalquila; Ci-6alquilcarbonila; C-i-6alquilsulfonila; Ci.6alquilsulfanila; halo-C-|.6alquila;
C-i-6alcóxi; halo-Ci_6alcóxi;
Ci-6alcóxi-Ci.6alquila;
hidróxi;
ciano;
fenila opcionalmente substituída; fenóxi opcionalmente substituído; ou heteroarila opcionalmente substituída; ou R6 e R7 juntos formam Ci-2alquileno ou C-i-2alquileno-dióxi; ou R7 e R8 juntos formam C-i_2alquileno ou Ci.2alquileno-dióxi; e em que m, η e R1 são como definidos no presente para fórmula I.
Em certas modalidades de fórmula IV, R6, R7 e R8 cada um in- dependentemente é: halo; amino; Ci.6alquila; C-i-ealquilcarbonila; halo-C-i-6al- quila; Ci-6alcóxi; halo-C^alcóxi; hidróxi; ou ciano.
Em certas modalidades de fórmula IV, um de R61 R7 e R8 é ami- no, e os outros são halo.
Em certas modalidades de fórmula IV, q é 1, um de R6, R7 e R8 é amino, e os outros são halo.
Em certas modalidades de fórmula IV, q é 1 e R6, R7 e R8 são
halo.
Em certas modalidades de fórmula IV, q é O, um de R6 e R7 é amino, e o outro é halo.
Em certas modalidades de fórmula IV, q é O e R6 e R7 são halo. Em certas modalidades de fórmula IV, um de R6, R7 e R8 é flúor, e os outros são cloro.
Em certas modalidades de fórmula IV, q é 1, um de R6, R7 e R8 é amino, e os outros são cloro ou flúor.
Em certas modalidades de fórmula IV, q é 0. Em certas modalidades de fórmula IV, q é 1. Em certas modalidades de fórmula IV, R6, R7 e R8 são halo. Em certas modalidades de fórmula IV, q é 1, R7 é amino, e R6 e R8 são independentemente flúor ou cloro.
Em certas modalidades de fórmula IV, q é O, R7 é amino, e R6 é flúor ou cloro.
Em certas modalidades de fórmula I, os compostos do modelo podem ser de fórmula V:
R61 R7 e R8 cada um independentemente é:
hidrogênio;
halo;
amino;
C-i-6alquila;
C3-6Cicloalquila;
C-i-6alquilcarbonila;
Ci.6alquilsulfonila;
Ci.6alquilsulfanila;
halo-C-i-6alquila;
C-i-6alcóxi;
halo-C-i-6alcóxi;
C-i-ealcóxi-C-i-ealquila;
hidróxi;
ciano;
fenila opcionalmente substituída;
fenóxi opcionalmente substituído; ou
heteroarila opcionalmente substituída;
ou R7 e R8 juntos formam C-|.2alquileno ou C-|.2alquileno-dióxi;
e em que m, η e R1 são como definidos no presente para a fórmula I.
Em certas modalidades de fórmula V, R8 é hidrogênio, e R6 e R7 cada um independentemente é: halo; amino; Ci.6alquila; Ci_6alquilcarbonila; halo-Ci-6alquila; C1^alcoxi; halo-Ci.6alcóxi; hidróxi; ou ciano.
Em certas modalidades de fórmula V, R8 é hidrogênio, e R6 e R7
O
V;
em que: são halo.
Em certas modalidades de fórmula V, R8 é hidrogênio, e R6 e R7 são cloro ou flúor.
Em certas modalidades de fórmula V, R8 é hidrogênio, e R6 e R7
são cloro.
Em certas modalidades de fórmula V, R8 é hidrogênio, um de R6 e R7 é amino, e o outro é halo.
Em certas modalidades de fórmula V, R6 é halo, e R7 e R8 são
hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula V, um de R6, R7 e R8 é ami- no, e os outros são halo.
Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV
ou V, m é 0.
Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV
ou V, m é 1.
Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV
ou V, m é 2.
Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV
ou V, m é 3.
Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV
ou V, η é 0.
Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV
ou V, η é 1.
Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV
ou V, η é 2.
Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV ou V, m é 1 e η é 1.
Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV ou V, m é 2 e η é 1.
Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV ou V, m é 2 e η é 0.
Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV ou V, m é 3 e η é 0.
Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV ou V, m é 1 e η é 0.
Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV ou V, m é 1 e η é 2.
Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV ou V, m é O e η é 1.
Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV
ou V, R1 é: C-i-6alquila;
mente substituída;
Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV
ou V, R1 é:
15
Ci-6alquenila;
Ci-6alquinila;
C1-Galcoxi;
C3.7Cicloalquil-C<i-6alquila;
hetero-Ci-6alquila;
halo-Ci-6alquila;
arila opcionalmente substituída;
aril-Ci.3alquila em que a porção arila é opcionalmente substituída; heteroaril-Ci-3alquila em que a porção heteroarila é opcional-
25
Ci.6alquila; C-i-6alquenila; ou
aril-Ci.3alquila em que a porção de arila é opcionalmente substi-
tuída.
Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV
ou V, R1 é:
30
C3.6alquila; C3-6haloalquila; C3.6cicloalquil-Ci.3alquila; Ci-2alcóxi-Ci-3alquila; C^alquil-C^cicloalquil-Ci-salquila; benzila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de qualquer uma fórmulas I, II, III, IV ou
V, R1 é:
n-propila; isopropila; terc-butila; n-butila; isobutila; n-pentila; isopentila; 2,2- dimetil-propila; 3,3-dimetil-butila; ciclopentila; ciclopropil-metila; ciclobutil- metila; ciclopentil-metila; ciclo-hexil-metila; ciclopropil-etila; ciclo-hexil-etila;
2-(1 -metil-ciclopropil)-etila; 3-(1 -metil-ciclopropilmetila); 3,3,3-triflúor-propila; 4,4,4-triflúor-butila; 3,3-diflúor-alila; benzila; 3-flúor-benzila; 4-flúor-benzila; 3- metóxi-benzila; 4-metóxi-benzila; 3,4-dicloro-benzila; 3,4-diflúor-benzila; pi- razin-2-il-metila; tiazol-4-il-metila; pirazol-1-il-metila; metóxi-metila; etóxi- metila; isopropóxi-metila; 2-metóxi-etila; 2-etóxi-etila; 3-metóxi-3-metil-butila;
3-etanossulfonil-metila; ou tetra-hidropiran-4-ilmetila.
Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV
ou V, R1 é:
n-propila; isopropila; terc-butila; n-butila; isobutila; n-pentila; isopentila; 2,2- dimetil-propila; 3,3-dimetil-butila; ciclopentila; ciclopropil-metila; ciclobutil- metila; ciclopentil-metila; ciclo-hexil-metila; ciclopropil-etila; ciclo-hexil-etila; 2-(1 -metil-ciclopropil)-etila; 3-(1 -metil-ciclopropilmetila); 3,3,3-triflúor-propila; ou 4,4,4-triflúor-butila.
Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV
ou V, R1 é:
n-propila; isopropila; terc-butila; n-butila; isobutila; isopentila; 2,2-dimetil- propila; 3,3-dimetil-butila; ciclopentila; ciclopropil-metila; ciclobutil-metila; ci- clopentil-metila; ciclo-hexil-metila; ciclopropil-etila; ciclo-hexil-etila; 2-(1-metil- ciclopropil)-etila; ou 3-(1-metil-ciclopropilmetila).
Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV ou V em que R1 é heteroaril-Ci-3alquila, heteroarilóxi, heteroaril-Ci-6alcóxi, a porção de heteroarila pode ser piridinila, pirazinila, tiazolila ou pirazolila.
Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV ou V, R1 é: Ci.6alquila; aril-Ci-6alquila; C3-6Cicloalquil-Ci-6alquila; hetero-Ci_ 6alquila; halo-Ci.6alquila; ou Ci-6-alquil-Ci-3cicloalquil-Ci-6alquila. Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV ou V, R1 é: Ci-6alquila; aril-Ci-6alquila; C3.6Cicloalquil-Ci-6alquila; ou C-|.6- alquil-Ci-3Cicloalquil-C-i-6alquila.
Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV C3-6alquil.
Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV C3-6alquenila.
Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV C3.6alquinila.
Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV C2-6alcóxi.
Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV C3.7Cicloalquil-Ci-6alquila.
Em certas modalidades de qualquer uma fórmulas I, II, III, IV ou V, R1 é C3-7cicloalquila.
Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV ou V, R1 é Ci-6alquil-C3.6-cicloalquil-Ci-6alquila.
Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV ou V, R1 é hetero-Ci-6alquila. Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV
ou V, R1 é heterociclil-Ci-6alqiiila.
Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV ou V, R1 é heterociclil-Ci-6alquila selecionado de tetra-hidropiranilmetila, te- tra-hidrofuranilmetila e piperidinilmetila. Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV
ou V, R1 é tetra-hidropiranilmetila.
Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV ou V, R1 é hetero-Ci-6alquila selecionada de: hidróxi-C-i-6alquila; Ci.6alquilsulfonil-Ci-6alquila;
Ci.6alquilsulfanil-Ci-6alquila; e C-i-ealcóxi-C-i-ealquila.
ou V, R1 é ou V, R1 é ou V, R1 é
O
ou V, R1 é ou V, R1 é Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV ou V, R1 é hidróxi-Ci.6alquila.
Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV ou V, R1 é C^ealquilsulfonil-Ci-ealquila.
Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV
ou V, R1 é Ci.6alquilsulfanil-Ci.6alquila.
Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV ou V, R1 é Ci.6alcóxi-Ci.6alquila.
Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV ou V, R1 é halo-Ci-6alquila.
Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV ou V, R1 é arila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV ou V, R1 é heteroarila opcionalmente substituída. Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV
ou V, R1 é aril-Ci-3alquila em que a porção arila é opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV ou V, R1 é heteroaril-Ci-3alquila em que a porção heteroarila é opcionalmen- te substituída.
Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV
ou V, R1 é heteroaril-Ci-3alquila selecionada de piridinil-Ci-3alquila, pirazinil- Ci-3alquila, tiazolil-Ci-3alquila e pirazolil-Ci.3alquila.
Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV ou V, R1 é n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, n-pentila ou isopentila. Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV
ou V, R1 é n-propila.
Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV ou V, R1 é isopropila.
Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV ou V, R1 é n-butila.
Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV ou V, R1 é isobutila. Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV ou V, R1 é terc-butila.
Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV ou V, R1 é n-pentila.
Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV ou V, R1 é isopentila.
Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV ou V, R1 é 2,2-dimetil-propila.
Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV ou V, R1 é 3,3-dimetil-butila.
Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV ou V, R1 é ciclopropil-metila.
Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV ou V, R1 é 2-(1-metil-ciclopropil)-etila.
Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV ou V, R1 é 3-(1-metil-ciclopropilmetila.
Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV
ou V, R1 é:
benzila opcionalmente substituída;
tiazolilmetila;
pirazinilmetila;
fenila opcionalmente substituída; ou C-|.6alquila.
Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV
ou V, R1 é:
benzila opcionalmente substituída; fenila opcionalmente substituída; ou C3.6alquila.
Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV ou V, R1 é benzila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV ou V, R1 é fenila opcionalmente substituída. Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV ou V, R1 é C3.6alquila.
Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV ou V, R1 é feniletila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV ou V, R1 é heteroaril-Ci.6alquila opcionalmente substituída selecionada de tiazolilmetila e pirazolilmetila.
Em certas modalidades de fórmula II, R4, R5 e R0 cada um prefe- rivelmente é independentemente selecionado de: halo;
Ci.6alquila;
halo-Ci_6alquila;
halo-C-i-6alcóxi;
Ci.6alcóxi;
hidróxi;
hetero-C-|.6alquila selecionada de:
hidróxi-Ci_6alquila;
Ci-6alquilsulfonil-Ci.6alquila; e
C-i-6alcóxi-C-|.6alquila;
ciano;
nitro;
amino;
N-Ci-6alquil-amino;
N,N-di-Ci-6alquilamino;
C1^alquil-Sulfonila; ou
-C(O)Rc em que Rc é:
Ci.6alquila;
amino;
C-i-6alquil-amino; ou N,N-di-Ci-6alquilamino.
Em certas modalidades de fórmula II, R4, R5 e Rc cada um mais preferivelmente é independentemente selecionado de: halo;
Ci.6alquila; halo-Ci-6alquila; C1-Galcoxi; hidróxi; ou ciano.
Em modalidades de fórmulas I, II, III, IV ou V em que R1 é arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, aril-C-1-3 alquila opcionalmente substituída (includindo benzila opcionalmente substitu- ída) ou heteroaril-Ci.3alquila opcionalmente substituída, tais substituintes opcionalmente podem compreender, um, dois ou três grupos cada um inde- pendentemente selecionado de: halo;
Ci-6alquila;
halo-Ci-6alquila;
halo-Ci.6alcóxi;
C1^alcoxi;
hidróxi;
hetero-Ci.6alquila;
ciano;
nitro;
amino;
N-Ci-6alquil-amino; N,N-di-Ci-6alquilamino; ou -(CH2)r-Y-(CH2)s-Z-(CH2)t-Q-(CH2)u-Rc; em que:
r, s, t e u cada um independentemente é O ou 1; Z é -C(O)- ou -SO2-;
XeY cada um independentemente é -O-, -NRd- ou uma ligação; Rc é:
hidrogênio; Ci-6alquila; 10
5
halo-Ci.6alquila; halo-Ci-6alcóxi; C-i-6alcóxi; hidróxi;
hetero-Ci.6alquila;
ciano;
amino;
C-i-6alquil-amino; ou N,N-di-Ci-6alquilamino; e
Rd é:
hidrogênio; ou C1^alquila.
Em modalidades de fórmulas I, II, III, IV ou V em que R1 é arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, aril-Ci-3al- quila opcionalmente substituída (incluindo benzila opcionalmente substituída) ou heteroaril-Ci.3alquila opcionalmente substituída, tais substituintes opcio- nalmente mais preferivelmente compreendem um, dois ou três grupos cada um independentemente selecionado de: halo;
C1^alquila;
25
30
halo-Ci.6alquila; halo-Ci.6alcóxi; C1-Balcoxi; hidróxi;
hetero-C1-6alquila selecionada de:
hidróxi-Ci-6alquila;
C-i-ealquilsulfonil-Ci-ealquila; e
C-i-ealcóxi-C-i-ealquila;
ciano;
nitro;
amino;
N-C-|.6alquil-amino; N,N-di-Ci-6alquilamino; Ci-6alquil-sulfonila; ou -C(O)Rc em que Rc é: C-i-6alquila; amino;
Ci-6alquil-amino; ou N,N-di-Ci-6alquilamino.
Em modalidades de fórmulas I, II, III, IV ou V em que R1 é arila
opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, aril-Ci.3al- quila opcionalmente substituída (incluindo benzila opcionalmente substituída) ou heteroaril-Ci-3alquila opcionalmente substituída, tais substituintes opcio- nalmente ainda mais preferivelmente compreendem um ou dois grupos cada um independentemente selecionado de:
halo;
C-i-6alquila; halo-Ci-6alquila; C-i-6alcóxi; hidróxi; ou ciano.
Em certas modalidades de fórmula I, os compostos do modelo
em que Ar e R1 são como definidos no presente para a fórmula I.
Em certas modalidades de fórmula VI, os compostos do modelo podem ser mais especificamente de fórmula Vla ou fórmula Vlb:
podem ser mais especificamente de fórmula VI:
O
H
VI; Via; π Vlb;
em que Ar e R1 são como definidos no presente para a fórmula I.
Em certas modalidades de fórmula I, os compostos do modelo podem ser mais especificamente de fórmula VII:
O
em que Ar e R1 são como definidos no presente para a fórmula I.
Em certas modalidades de fórmula VII, os compostos do modelo podem ser mais especificamente de fórmula Vlla ou fórmula VlIb:
O O
Vila; v Vllb;
em que Ar e R1 são como definidos no presente para a fórmula I.
Em certas modalidades de fórmula I, os compostos do modelo podem ser mais especificamente de fórmula VIII:
O
em que Ar e R1 são como definidos no presente para a fórmula I.
Em certas modalidades de fórmula VIII, os compostos do modelo podem ser mais especificamente de fórmula Vllla ou fórmula VllIb: Ar
Vllla; π Vlllb;
em que Ar e R1 são como definidos no presente para a fórmula I.
Em certas modalidades de fórmula I, os compostos do modelo podem ser mais especificamente de fórmula IX:
o
em que Ar e R1 são como definido aqui a seguir para a fórmula I.
Em certas modalidades de fórmula I, os compostos do modelo podem ser mais especificamente de fórmula X:
O
em que Ar e R1 são como definido aqui a seguir para a fórmula I.
Em certas modalidades de fórmula X, os compostos do modelo podem ser mais especificamente de fórmula Xa ou fórmula Xb:
em que Ar e R1 são como definido aqui a seguir para a fórmula I.
Compostos representativos de acordo com os métodos da in- venção são apresentados na Tabela 1. Pontos de fusão (0C) na Tabela 1 são para os sais de cloridrato, a não ser que indicado de outra maneira. Tabela 1
Exp. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT 1 H H (3-benzil-pirrolidin-3- il)-(1 H-indol-5-il)- metanona 305 8,17 7,73 8,06 2 H H [3-(3-flúor-benzil)- pirrolidin-3-il]-(1/-/- indol-5-il)-metanona 323 7,9 7,68 8,31 3 9 CN θ H H 5-(3-benzil-pirrolidina- 3-carbonil)-1 H-indol-3- carbonitrila 330 9,25 6,65 6,33 4 0 N ^fí H H (3-benzil-pirrolidin-3- il)-(1H-indazol-5-il)- metanona 306 8,03 6,92 6,91 k^iL o H H (S)-3-benzil-pirrolidin- 3-il)-(1H-indol-5-il)- metanona 305 8,3 7,88 8,31 6 CN H H 3-[3-(1 /-/-indol-5- carbonil)-pirrolidin-3- ilmetil]-benzonitrila 330 8,1 7,15 7,86 7 Oo H H ((R)-3-benzil-pirrolidin- 3-il)-(1 W-indol-5-il)- metanona 305 6,96 7,32 6,94 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT 8 N H Η (1 H-indol-5-il)-[3-(3- metóxi-benzil)- pirrolidin-3-il]- metanona 335 8,07 7,38 8,16 9 k^JL ο τή H I Η F (3-benzil-pirrolidin-3- il)-(7-flúor-1 H-indol-5- il)-metanona 323 8,21 7,96 7,94 Η CH3 (3-benzil-pirrolidin-3- il)-(1 -metil-1 H-indol-5- il)-metanona 319 8,67 7,39 7,36 11 CH3 H Η (1 /-/-indol-5-il)-(3- propil-pirrolidin-3-il)- metanona 257 8,55 8 7,63 12 H Η [3-(4-flúor-benzil)- pirrolidin-3-il]-(1/-/- indol-5-il)-metanona 323 7,77 7,42 7,88 13 k^JL ο Γ\ΥΎα N ^^^Cl H (3-benzil-pirrolidin-3- il)-(3,4-dicloro-fenil)- metanona 334 8,42 8,04 7,69 14 ο H Η (1H-indol-5-il)-[3-(4- metóxi-benzil)- pirrolidin-3-il]- metanona 335 7,92 7,22 8,32 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT cr ^^ η Jf H Η [3-(3,4-dicloro-benzil)- pirrolidin-3-il]-(1H- indol-5-il)-metanona 373 7,7 7,57 7,51 16 P H Η [3-(2-f I ύ or-be nzi I )- pirrolidin-3-il]-(1H- indol-5-il)-metanona 323 7,88 7,7 8,32 17 5-(3-benzil-pirrolidina- 3-carbonil)-1,3-di- hidro-indol-2-ona 321 7,83 6,12 5,82 18 OICCVch= H Η (3-benzil-pirrolidin-3- il)-(2-metil-1 /-/-indol-5- il)-metanona 319 9,17 6,52 6,73 19 H Η (3-benzil-pirrolidin-3- il)-(2,3-di-hidro-1H- indol-5-il)-metanona 307 7,3 6,69 6,63 H3C-. L ο H Η (3-butil-pirrolidin-3-il)- (1 /-/-indol-5-il)- metanona 271 8,89 8,45 8,36 21 CH3 L ο N H Η (1/-/-indazol-5-il)-(3- propil-pirrolidin-3-il)- metanona 258 8,15 6,89 6,56 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT 22 H3C CH3 L ο H H (1/-/-indol-5-il)-[3-(3- metil-butil)-pirrolidin-3- il]-metanona 285 8,88 8,65 8,74 23 9H3 o H3C N ^^ H H (1H-indol-5-il)-(3- isobutil-pirrolidin-3-il)- metanona 271 8,85 8,12 8,1 24 L o N ^^ H H (3-butil-pirrolidin-3-il)- (1 H-indazol-5-il)- metanona 272 8,77 7,71 7,35 H3C\ L o F " (3-butil-pirrolidin-3-il)- (7-flúor-1 /-/-indol-5-il)- metanona 289 8,86 8,58 8,2 26 ÇH3 L o Ό T H (7-flúor-1 /-/-indol-5-il)- (3-propil-pirrolidin-3- il)-metanona 275 8,51 8,18 7,84 27 H Benzo[ó]tiofen-5-il-(3- benzil-pirrolidin-3-il)- metanona 322 8,89 8,69 8,07 28 Il N H (3-benzil-pirrolidin-3- il)-(1H-indol-6-il)- metanona 305 7,87 8,57 7,34 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT 29 9 I H (3-benzil-1-metil- pirrolidin-3-il)-(1/-/- indol-5-il)-metanona 319 7,07 8,48 7,09 N H H (1H-indol-5-il)-(3- tiazol-4-ilmetil- pirrolidin-3-il)- metanona 312 7,96 7,68 7,39 31 k^JL O F " ((S)-3-benzil-pirrolidin- 3-il)-(7-flúor-1 /-/-indol- 5-il)-metanona 323 6,72 7,73 6,68 32 Oo N TH T H ((R)-3-benzil-pirrolidin- 3-il)-(7-flúor-1 H-indol- 5-il)-metanona 323 8,4 8,07 8,14 33 CH3 k 0 N H Fenil-(3-propil- pirrolidin-3-il)- metanona 218 7,33 5,77 5,73 34 π N ^^ H (3-benzil-pirrolidin-3- il)-(1W-indol-4-il)- metanona 305 8,03 7,76 6,73 CH3 L o N H Naftalen-2-il-(3-propil- pirrolidin-3-il)- metanona 268 9,82 8,13 7,71 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT 36 CH3 L ο N ^^Ο ÍH3 (4-Metóxi-fenil)-(3- propil-pirrolidin-3-il)- metanona 248 8,34 5,99 37 CH3 L ο Qk^X H (4-flúor-fenil)-(3-propil- pirrolidin-3-il)- metanona 236 7,36 5,93 5,73 38 Jv ο ι H H Η (1H-indol-5-il)-(3- pirazin-2-ilmetil- pirrolidin-3-il)- metanona 307 7,34 6,91 7,6 39 H3C. L O θ H Η ((S)-3-butil-pirrolidin- 3-il)-(1H-indol-5-il)- metanona 271 9 8,61 8,54 40 H3C^ S J θ ^^ H Η ((R)-3-butil-pirrolidin- 3-il)-(1H-indol-5-il)- metanona 271 7,96 7,69 7,18 41 H3C-. L ο H Η ((S)-3-butil-pirrolidin- 3-il)-(1 H-indazol-5-il)- metanona 272 9,07 8,01 7,63 42 H3C. s ι N H Η ((R)-3-butil-pirrolidin- 3-il)-(1 /-/-indazol-5-il)- metanona 272 7,21 6,69 6,04 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT 43 L o N H (3,4-dicloro-fenil)-(3- propil-pirrolidin-3-il)- metanona 286 9,03 7,95 7,06 44 H3C N μ H " 6-(3-propil-pirrolidina- 3-carbonil)-1H- quinolin-2-ona 285 7,81 5,27 5,25 45 HXx 3 O N H k (3-cloro-fenil)-(3- propil-pirrolidin-3-il)- metanona 252 7,85 7 6,52 46 (3-ciclopropilmetil- pirrolidin-3-il)-(1H- indol-5-il)-metanona 269 8,52 7,46 7,43 47 CH3 N H 0 (6-Metóxi-naftalen-2- il)-(3-propil-pirrolidin- 3-il)-metariona 298 9,41 7,34 7,03 48 L o τ H ((S)-3-butil-pirrolidin- 3-il)-(7-flúor-1 /-/-indol- 5-il)-metanona 119.0- 120.0 9,09 8,9 8,43 49 0 N ^^N" H (3-propil-pirrolidin-3- il)-quinolin-6-il- metanona 269 9,38 6,21 5,72 50 I-LC Ί 0 N H H (3-propil-pirrolidin-3- il)-(1,2,3,4-tetra-hidro- quinolin-6-il)- 273 8,4 6,44 5,25 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT metanona 51 H3C^ V O H I Η F ((R)-3-butil-pirrolidin- 3-il)-(7-flúor-1 H-indol- 5-il)-metanona 112.Ο- 113.0 7,78 7,67 6,88 52 VA. ο HNJÍ Xvv H (4-benzil-piperidin-4- il)-(1H-indol-5-il)- metanona 319 8,09 6,98 8,02 53 k^Jv o HN^J (4-benzil-piperidin-4- il)-fenil-metanona 280 6,76 5,32 5,95 54 α 0 aOV H (4-benzil-piperidin-4- il)-(1/-/-indazol-5-il)- metanona 320 7,88 6,41 7,1 55 O-O (Si)' 0 I-1VO H (1 H-indol-5-il)-[4-(3- metóxi-benzil)- piperidin-4-il]- metanona 349 8,41 6,93 8 56 ν \ CH3 (4-benzil-piperidin-4- il)-(1 -metil-1 H-indol-5- il)-metanona 333 8,52 6,21 7,45 57 Tl 0 aO) H 4-(3-flúor-benzil)- piperidin-4-il]-(1/-/- indol-5-il)-metanona 337 8,09 7,06 8,14 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT 58 Q — F ιΓΤΛ H [4-(2-flúor-benzil)- piperidin-4-il]-(1H- indol-5-il)-metanona 337 7,93 6,85 8,04 59 H3C0Wx U \ ο " ιΎ> ^ N H (1 H-indol-5-il)-[4-(4- metóxi-benzil)- piperidin-4-il]- metanona 349 7,97 6,3 7,84 60 CH, C" O ιΓΎΛ H (1tf-indol-5-il)-(4- propil-piperidin-4-il)- metanona 163.9- 165.1 8,99 7,82 8,05 61 O ACO H [4-(4-flúor-benzil)- piperidin-4-il]-(1/-/- indol-5-il)-metanona 337 7,5 6,12 7,03 62 LL O aCO H [4-(3,4-Diflúor-benzil)- piperidin-4-il]-(1H- indol-5-il)-metanona 355 7,34 6,11 6,9 63 HN^/ O aCO H [4-(3,4-dicloro-benzil)- piperidin-4-il]-(1H- indol-5-il)-metanona 387 7,51 6,37 7,1 64 α HN^/ O T H F (4-benzil-piperidin-4- il)-(7-flúor-1 H-indol-5- il)-metanona 337 8,05 7,07 8,09 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT 65 α HN^/ O aCO I Η Cl (4-benzil-piperidin-4- il)-(7-cloro-1 /-/-indol-5- il)-metanona 353 8,02 7,16 7,44 66 CH, C O ΎΥ\ \ CH3 (1 -Metil-1 /-/-indol-5-il)- (4-propil-piperidin-4- il)-metanona 184.4- 186.3 9,18 6,34 7,11 67 H3C^ HN^/ O ιΡτΛ H (4-butil-piperidin-4-il)- (1H-indol-5-il)- metanona 130.6- 133.9 8,78 7,98 8,35 68 O H (4-ciclopropilmetil- piperidin-4-il)-(1H- indol-5-il)-metanona 169.4- 170.2 8,93 7,59 8,12 69 C L H3C ^ H3 \ ο H (1H-indol-5-il)-(1- metil-4-propil- piperidin-4-il)- metanona 285 6,43 6,19 6,95 70 ^JL O Hl/ ) 1 JT / H (3-benzil-piperidin-3- il)-(1H-indol-5-il)- metanona 319 7,93 7,55 7,16 71 CH, O hO XJv H (1H-indol-5-yl)-[3-(4- metóxi-benzil)- piperidin-3-il]- metanona 349 7,47 6,78 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT 72 ch1 S n h 0 ιΡΤΛ h (1H-indol-5-il)-(3- propil-piperidin-3-il)- metanona 132.0- 137.0 8,13 8,14 7,19 73 hn ) 1[ JT / ν- h ((S)-3-benzil-piperidin- 3-il)-(1H-indol-5-il)- metanona 319 8,08 7,39 7,04 74 Oo ην ) υ Jl / χ- h ((R)-3-benzil-piperidin- 3-il)-(1H-indol-5-il)- metanona 319 5,92 6,93 6,24 75 ÓL n^ h 0 h [3-(3-flúor-benzil)- piperidin-3-il]-(1H- indol-5-il)-metanona 337 7,56 7,07 6,98 76 H3C^ n h 0 ιί^ΓΛ h (3-butil-piperidin-3-il)- (1 H-indol-5-il)- metanona 166.8- 170.8 8,07 8,09 7,56 77 ch. h 0 h (1 H-indol-5-il)-((S)-3- propil-piperidin-3-il)- metanona 115.0- 117.0 8,39 8,34 7,57 78 ch, ν » (1H-indol-5-il)-((R)-3- propil-piperidin-3-il)- metanona 271 7,44 6,79 6,47 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT CH, k O 8,11 8,78 7,38 79 N H W T H F (7-flúor-1 H-indol-5-il)- (3-propil-piperidin-3- il)-metanona 289 α ^ 9 5,88 8,14 7,35 80 NH θ3 (2-benzil-pirrolidin-2- 405 H il)-(1H-indol-5-il)- metanona 81 ^ O ΡΤΛ (3-benzil-azepan-3-il)- 333 7,07 6,57 6,60 N (1 H-indol-5-il)- metanona 82 C ' O ví^N H (1 H-indol-5-il)-(3-fenil- 291 8,77 7,67 7,26 N' H pirrolidin-3-il)- metanona ν} O 7,13 8,54 7,0 83 N— H /T V\ H (1 H-indol-5-il)-(4-fenil- piperidin-4-il)- metanona 305 84 ^ O ^N N N H (3-benzil-pirrolidin-3- 306 7,63 6,8 6,53 N H il)-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)- metanona 85 H3C\ N H O -N^N (3-butil-pirrolidin-3-il)- (1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)- metanona 272 8,02 7,09 6,79 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT 86 ν ÍP XX) " H (3-benzil-azetidin-3-il)- (1 H-indol-5-il)- metanona 291 6,08 6,8 87 CH, I 3 O. O Vcq H H (1H-indol-5-il)-(3- metoximetil-pirrolidin- 3-il)-metanona 59.1- 61.0 7,66 6,79 6,71 88 H3C^ O O H H (3-Etoximetil-pirrolidin- 3-il)-(1H-indol-5-il)- metanona 98.6- 99.6 8,28 7,64 7,37 89 H3C-^CH3 O O T H (7-flúor-1 H-indol-5-il)- (3-isopropoximetil- pirrolidin-3-il)- metanona 154.5- 155.4 90 CH3 O1CO H H (3-Etóxi-pirrolidin-3-il)- (1 H-indol-5-il)- metanona 259 91 hSc^ O O H I H F (3-Etoximetil-piperidin- 3-il)-(7-flúor-1 H-indol- 5-il)-metanona 291 7,58 7,93 7,11 92 CH3 °Ί S H 1 H F (7-flúor-1 H-indol-5-il)- (3-metoximetil- piperidin-3-il)- metanonametanona 277 7,7 7,72 6,56 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT 93 CH3 N S H Π (1H-indol-3-il)-(3- propil-pirrolidin-3-il)- metanona 257 94 CH3 CXCC (3,4-dicloro-fenil)-(2- propil-piperidin-2-il)- metanona 300 6,82 6,38 7,32 95 CH3 H3C\L-CH3 L ο H Η [3-(3,3-Dimetil-butil)- pirrolidin-3-il]-(1H- indol-5-il)-metanona 299 8,85 8,74 8,84 96 L O H Η [3-(2-Ciclopropil- metil)-pirrolidin-3-il]- (1H-indol-5-il)- metanona 283 8,72 8,48 8,72 97 CH3 H Η (1H-indol-5-il)-((S)-3- propil-pirrolidin-3-il)- metanona 257 8,66 8 7,85 98 CH3 N H (3-propil-pirrolidin-3- il)-quinolin-7-il- metanona 269 8,92 5,82 5,71 99 CH, ς Β V (1H-indol-5-il)-((R)-3- propil-pirrolidin-3-il)- metanona 257 7,84 7,11 7,04 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT H3C^ 8,96 7,49 7,27 100 M rcl (3,4-dicloro-fenil)-(3- 303 V H U etoximetil-pirrolidin-3- il)-metanona CH3 \ O 8,52 8,84 7,49 101 N H Cl \ -N H (7-cloro-1 /-/-indol-5- il)-(3-propil-pirrolidin- 3-il)-metanona 291 F F^ / 8,8 8,1 7,78 102 Λ "Ν (1H-indol-5-il)-[3- 311 N H (3,3,3-triflúor-propil)- H pirrolidin-3-il]- metanona CH3 \ 0 9,32 7 6,02 103 N H ^CI "CH3 (4-cloro-3-metóxi- fenil)-(3-propil- pirrolidin-3-il)- metanona 282 CH3 \ O 7,64 5,76 5,92 104 N H W-Cl ^ NH Λ CT -CH3 N-[2-cloro-4-(3-propil- pirrolidina-3-carbonil)- fenil]-acetamida 309 105 H3C^ O O N H F H (3-Etoximetil- pirrolidin-3-il)-(7-flúor- 1H-indol-5-il)- metanona 162.5- 163.0 8,54 7,74 7,1 CH3 \ O 9,04 6,32 5,73 106 N H ^Cl ,CH3 (3-cloro-4-metóxi- fenil)-(3-propil- pirrolidin-3-il)- 282 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT metanona 107 CH3 ΛΥγο, N ^1-CI H (3,4-dicloro-fenil)- ((S)-3-propil-pirrolidin- 3-il)-metanona 136.6- 138.2 9,41 7,73 7,54 108 CH, N H (3,4-dicloro-fenil)- ((R)-3-propil-pirrolidin- 3-il)-metanona 287 7,25 6,28 6,32 109 CH3 k. o H (4-cloro-3-flúor-fenil)- (3-propil-pirrolidin-3- il)-metanona 270 8,62 7,14 6,56 110 CH3 IWc N ^^F H (3-cloro-4-flúor-fenil)- (3-propil-pirrolidin-3- il)-metanona 270 8,14 6,64 6,47 111 CH3 \ o OWcl N H | Cl (3,5-dicloro-fenil)-(3- propil-pirrolidin-3-il)- metanona 287 7,74 7,6 112 CH3 \ ° N H (3,4-Diflúor-fenil)-(3- propil-pirrolidin-3-il)- metanona 254 7,88 6 113 H3C^-CH3 O O rfCCI H (3,4-dicloro-fenil)-(3- isopropoximetil- pirrolidin-3-il)- metanona 317 9,26 8,11 7,51 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT H3C-. L ο 8,96 8,1 7,76 114 rVSí (3-butil-pirrolidin-3-il)- 301 N H V^CI (3,4-dicloro-fenil)- metanona CH3 \ O 8,16 6,82 6,31 115 N ^ H (4-cloro-fenil)-(3- propil-pirrolidin-3-il)- metanona 252 CH3 \ o 9 7,24 6,96 116 N ^ H ^"CH3 (3-cloro-4-metil-fenil)- (3-propil-pirrolidin-3- il)-metanona 266 ÇH, \ O 7,4 7,6 5,75 117 /- N Y^ H F F ΓΛ H -F (3-propil-pirrolidin-3- il)-(7-trifluorometil-1 H- indol-5-il)-metanona 325 118 CH3 H C (4-cloro-3-metil-fenil)- (3-propil-pirrolidin-3- il)-metanona 266 8,96 7,44 6,9 119 CH3 H -Λ (3-propil-pirrolidin-3- il)-(4-trifluorometóxi- fenil)-metanona 302 8,43 5,27 CH3 \ 0 F 9,03 6,25 5,91 120 N H J F ""^Cl (4-cloro-3- trifluorometil-fenil)-(3- propil-pirrolidin-3-il)- metanona 320 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT CH3 \ 0 7,2 6,18 121 oÜ N H I F ^F ^F (3-propil-pirrolidin-3- il)-(3,4,5-triflúor-fenil)- metanona 172.0- 173.5 ÇH3 \ o ^CI ^CI 8,79 7,13 7,46 122 ι—KV^ O X/ N H I F (3,4-dicloro-5-flúor- fenil)-(3-propil- pirrolidin-3-il)- metanona 305 H3C^ O=S. 0 Z7 ^ Il 8,09 6,5 6,34 123 o il ^ O X/ N ^r' H I F H (3-Etanossulfonilmetil- pirrolidin-3-il)-(7-flúor- 1H-indol-5-il)- metanona 339 CH3 SA _ /-Cl ^Br 9,4 7,71 7,83 124 H (4-Bromo-3-cloro- fenil)-(3-propil- pirrolidin-3-il)- metanona 331 CH3 \ O 7,5 6,08 6,1 125 OD N H ,X) (4-Fenóxi-fenil)-(3- propil-pirrolidin-3-il)- metanona 310 CH3 /0 CH3 8,84 6,28 5,32 126 O u T -CI CH' (4-cloro-3-isopropóxi- 310 H fenil)-(3-propil- pirrolidin-3-il)- metanona ÇHa \ O 8,32 8,46 7,08 127 N F ^^ H γ\ i^N H (6-flúor-1 /-/-indol-5-il)- (3-propil-pirrolidin-3- 275 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT il)-metanona 128 L ο N ^Na H [3-(2-Ciclo-hexil- metil)-pirrolidin-3-il]- (3,4-dicloro-fenil)- metanona 355 8,42 7,24 7,66 129 CH3 σχχχχ N ^^ F H [3-(4-flúor-fenóxi)- fenil]-(3-propil- pirrolidin-3-il)- metanona 328 7,53 7,08 6,82 130 H3C H3C~A/CH3 L O A\Nptci N H (3,4-dicloro-fenil)-[3- (3,3-dimetil-butil)- pirrolidin-3-il]- metanona 152.5- 154.0 8,58 8,17 8,16 131 CH3 k. O N ^^^NH, H (4-amino-3-cloro- fenil)-(3-propil- pirrolidin-3-il)- metanona 81.0- 82.0 8,4 7,24 6,86 132 CH3 L. o ci N H (2,3-dicloro-fenil)-(3- propil-pirrolidin-3-il)- metanona 287 8,78 7,74 6,83 133 CH3 \ O N H | Cl (3-propil-pirrolidin-3- il)-(3,4,5-tricloro-fenil)- metanona 174.0- 175.0 8,97 7,48 6,4 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT 134 CH3 N ^^^Br H (3,4-Dibromo-fenil)-(3- propil-pirrolidin-3-il)- metanona 82.5- 83.0 9,18 7,82 7,64 135 F H (3,4-dicloro-fenil)-[3- (4,4,4-triflúor-butil)- pirrolidin-3-il]- metanona 355 8,91 8,14 7,1 136 CH3 \ O Η y^^ci F (3,4-dicloro-5-flúor- fenil)-((S)-3-propil- pirrolidin-3-il)- metanona 149.5- 150.5 8,96 7,7 7,37 137 CH, ^ S ΐΧ^γΟ N H I F (3,4-dicloro-5-flúor- fenil)-((R)-3-propil- pirrolidin-3-il)- metanona 305 7,58 6,27 6,36 138 CH3 \ O /—vy^^T^0"3 H (4-cloro-3-metil-fenil)- (3-propil-pirrolidin-3- il)-metanona 280 8,77 6,95 139 CH3 /\SprBr N ^^C, H (3-Bromo-4-cloro- fenil)-(3-propil- pirrolidin-3-il)- metanona 331 9,21 7,52 7,32 140 H (3-ciclopropilmetil- pirrolidin-3-il)-(3,4- 299 8,98 7,59 7,12 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT dicloro-fenil)- metanona CX ° 8,96 8,04 7,56 141 n ^í^^ci h (3,4-dicloro-fenil)-[3- (tetra-hidro-piran-4- ilmetil)-pirrolidin-3-il]- metanona 186.0- 187.0 ch3 L. o 9,06 7,47 6,72 142 n h (4-Bromo-3-metil- fenil)-(3-propil- pirrolidin-3-il)- metanona 311 ch3 \ o 8,76 8,72 7,8 143 n Th h | h f (7-flúor-1 /-/-indol-5-il)- ((S)-3-propil-pirrolidin- 3-il)-metanona 140.0- 141.0 144 ch3 L o r\SPTc' h I f (4-amino-3-cloro-5- flúor-fenil)-(3-propil- pirrolidin-3-il)- metanona 65.0- 67.0 7,6 8,07 7,62 ch, 7,73 7,52 6,61 45 V τ"» f (7-flúor-1 /-/-indol-5-il)- ((R)-3-propil-pirrolidin- 3-il)-metanona 100.Ο- ΙΟΙ.0 ch3 \ o 9,08 7,55 7,38 146 n h I f (4-Bromo-3-cloro-5- flúor-fenil)-(3-propil- pirrolid in-3-il )- metanona 349 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT H3C. L ο 8,86 7,87 7,58 147 ζ—— \ / Ν γ H I F ^CI Cl (3-butil-pirrolidin-3-il)- (3,4-d icloro-5-flúor- fenil)-metanona 319 H3C-. \ O 7,5 6,76 6,85 148 ^CI ((R)-3-butil-pirrolidin- 129.0- \ / N Y H I F Cl 3-il)-(3,4-dicloro-5- 130.0 flúor-fenil)-metanona H3C. L O 9,1 8,16 7,82 149 ((S)-3-butil-pirrolidin- 319 N H I F Cl 3-il)-(3,4-dicloro-5- flúor-fenil)-metanona H3C. L ο 9,41 8,58 8,02 150 _ ^CI ((S)-3-butil-pirrolidin- 154.7- N H Cl 3-il)-(3,4-dicloro-fenil)- 155.5 metanona H3C. k Π 7,5 7 6,61 151 OU N ^^ H ^CI ""Cl ((R)-3-butil-pirrolidin- 3-il)-(3,4-dicloro-fenil)- metanona 153.8- 154.8 CH3 In. O OH 7,79 6,97 5,77 152 /— N H --Cl "Cl (3,4-dicloro-2-hidróxi- fenil)-(3-propil- pirrolidin-3-il)- metanona 180.0- 181.0 153 CH3 Η3° I 1 \ / \ -ί N T H I F ΤΛ i^N H (7-flúor-1 H-indol-5-il)- (3-isobutil-pirrolidin-3- il)-metanona 119.0- 120.0 8,98 8,59 8,12 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT H3Cx^CH3 L ο 9,1 9,06 8,78 154 ΤΡΤΛ (7-flúor-1 H-indol-5-il)- 109.0- N H T Η [3-(3-metil-butil)- 110.0 F pirrolidin-3-il]- metanona L ο 6,6 5,36 5,32 155 (3-butil-pirrolidin-3-il)- 300 N H Y^ OH (3-cloro-5-flúor-4- F hidróxi-fenil)- metanona CH3 H3C^N η 9,37 8,8 8,27 156 Ql N H ^ΓΛ I Η F (7-flúor-1 H-indol-5-il)- ((S)-3-isobutil- pirrolidin-3-il)- metanona 141.8- 143.0 CH3 H3CjN fl 7,35 7,7 6,66 157 rTl N H ^rs T Η F (7-flúor-1 /-/-indol-5-il)- ((R)-3-isobutil- pirrolidin-3-il)- metanona 196.2- 197.8 H3C H3C-~A/CH3 9,12 8,88 9,06 158 O ιΓΎΛ S^N [3-(3,3-Dimetil-butil)- 135.Ο- N H pirrolidin-3-il]-(7-flúor- Ι 36.0 T Η F 1/-/-indol-5-il)- metanona CH3 ηΛ j? 9,27 8,09 7,46 159 N H ^^ Cl (3,4-dicloro-fenil)-(3- isobutil-pirrolidin-3-il)- metanona 301 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT 160 CH3 H3CjN S Γ\ιΓ^Τα N ^pxCI F (3,4-dicloro-5-flúor- fenil)-(3-isobutil- pirrolidin-3-il)- metanona 319 9,1 7,59 7,58 161 L ο N F^VS H I Η F (3-butil-pirrolidin-3-il)- (6,7-diflúor-1 H-indol- 5-il)-metanona 70.0- 71.0 8,84 9,51 7,45 162 H3C^XH3 L ο ν ^r ι j H I Η F (7-flúor-1 H-indol-5-il)- [(S)-3-(3-metil-butil)- pirrolidin-3-il]- metanona 106.0- 107.0 9,44 9,26 9,02 163 H3C\/CH:3 -1 ν τή H ι Η F (7-flúor-1 /-/-indol-5-il)- [(R)-3-(3-metil-butil)- pirrolidin-3-il]- metanona 109.0- 110.0 7,76 8,16 7,08 164 H3C^ k O Ν τή H I Η F (7-flúor-1 H-indol-5-il)- [3-(2-metóxi-metil)- pirrolidin-3-il]- metanona 291 7,98 7,58 6,58 165 H3C^CH3 N ^^^Cl H (3,4-dicloro-fenil)-[(S)- 3-(3-metil-butil)- pirrolidin-3-il]- metanona 315 8,92 8,38 8,21 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT 166 OHo - ι 3O "^TX H (3,4-dicloro-fenil)-(3- isopropil-pirrolidin-3- il)-metanona 287 8,78 6,68 6,38 167 H3C^ ν H ι Η F ((S)-3-butil-pirrolidin- 3-il)-(6,7-diflúor-1H- indol-5-il)-metanona 100.0- 101.0 9,12 9,62 7,68 168 H3C^ = i K F I^H F ((R)-3-butil-pirrolidin- 3-il)-(6,7-diflúor-1 H- indol-5-il)-metanona 99.0- 100.0 7,64 6,63 6,24 169 H3C^A L ο N ΤΉ H I Η F (7-flúor-1 /-/-indol-5-il)- {3-[2-(1-metil- ciclopropil)-metil]- pirroiidin-3-il}- metanona 119.0- 120.0 9,06 8,91 8,75 170 H3C H3C~A/ch3 L ο Π ^f H F [(S)-3-(3,3-Dimetil- butil)-pirrolidin-3-il]-(7- flúor-1 H-indol-5-il)- metanona 198.7- 199.9 9,32 8,93 9,21 171 H3C H3C^/CH3 = 5 H I M F [(R)-3-(3,3-Dimetil- butil)-pirrolidin-3-il]-(7- flúor-1 /-/-indol-5-il)- metanona 135.5- 138.9 7,2 7,76 7,16 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT h1c h3c^lzch3 8,96 8,39 8,44 172 JXry* (3,4-dicloro-fenil)-[(S)- 190.0- n ^^όι h 3-(3,3-dimetil-butil)- 191.0 pirrolidin-3-il]- metanona h3c h3c^zch3 7,37 7,42 6,99 173 n ^^όι h (3,4-dicloro-fenil)- [(R)-3-(3,3-dimetil- butil)-pirrolidin-3-il]- metanona 188.0- 189.0 ch1 "dVl h 9,52 8,17 7,85 174 (3,4-dicloro-fenil)- ((S)-3-isobutil- pirrolidin-3-il)- metanona 167.5- 168.5 h3c^-ch3 L o 8,58 8,08 7,84 175 Ufrc1 ν h I f (3,4-dicloro-5-flúor- fenil)-[3-(3-metil-butil)- pirrolidin-3-il]- metanona 333 ch3 n ^^^cl h 7,58 6,99 6,78 176 (3,4-dicloro-fenil)- ((R)-3-isobutil- pirrolidin-3-il)- metanona 166.5- 167.5 ch3 h3cx/-ch3 8,4 7,98 7,98 177 o h T^q f (3,4-dicloro-5-flúor- fenil)-[3-(3,3-dimetil- butil)-pirrolidin-3-il]- metanona 347 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT 178 H3C^zCH3 N H (3,4-dicloro-fenil)- [(R)-3-(3-metil-butil )- pirrolidin-3-il]- metanona 154.0- 155.0 7,09 7,01 6,28 179 H3C-^CH3 ν F (3,4-dicloro-5-flúor- fenil)-[(R)-3-(3-metil- butil)-pirrolidin-3-il]- metanona 119.0- 120.0 6,86 6,6 6,31 180 H3C^, CH3 N V^CI H I F (3,4-dicloro-5-flúor- fenil)-[(S)-3-(3-metil- butil)-pirrolidin-3-il]- metanona 119.0- 120.0 8,96 8,32 8,21 181 H I Μ F (3-ciclopropilmetil- pirrolidin-3-il)-(7-flúor- 1 /-/-indol-5-il)- metanona 109.0- 110.0 8,41 7,63 7,2 182 H3C^O H (3,4-dicloro-fenil)-[3- (2-etóxi-metil)- pirrolidin-3-il]- metanona 317 8,08 7,24 6,43 183 H I Μ F (7-flúor-1 H-indol-5-il)- [3-(tetra-hidro-piran-4- ilmetil)-pirrolidin-3-il]- metanona 139.0- 140.0 8,51 8 7,85 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT h3c-^A L ο n h 8,78 8,22 8,1 184 cl (3,4-dicloro-fenil)-{3- [2-(1 -metil-ciclopropil)- metil]-pirrolidin-3-il}- metanona 188.0- 189.0 ch3 H3C^Xch3 7,16 6,82 6,66 185 - S n h T^Vci y^ cl f (3,4-dicloro-5-flúor- fenil)-[(R)-3-(3,3- dimetil-butil)-pirrolidin- 3-il]-metanona 171 .Ο- Ι 72.0 ch3 h3c^L-ch3 8,78 8,32 8,36 186 -^yci (3,4-dicloro-5-flúor- 347 n h y^ cl fenil)-[(S)-3-(3,3- f dimetil-butil)-pirrolidin- 3-il]-metanona ch3 H3C^X-ch3 9,2 8,18 8,14 187 n h CX> n h [3-(3,3-Dimetil-butil)- pirrolidin-3-il]-(1/-/- indazol-5-il)-metanona 240.0- 241.0 ch3 H3C-^-ch3 8,46 8,74 8,66 188 n h nh2 cl (4-am ino-3-cloro-5- flúor-fenil)-[3-(3,3- dimetil-butil)-pirrolidin- 3-il]-metanona 327 ch3 ηΛ J 8,03 8,29 7,92 189 n h Ύ j^ nh2 cl (4-amino-3-cloro-5- flúor-fenil)-(3-isobutil- pirrolidin-3-il)- metanona 299 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT 190 0 H [fi^cl F (3,4-dicloro-5-flúor- fenil)-[3-(tetra-hidro- piran-4-ilmetil)- pirrol ídin-3-il]- metanona 153.0- 154.0 8,47 7,44 7,17 191 CH3 H3C-J-^CH3 L O Ι^γγα N ^^^ΝΗ, H 2 (4-amino-3-cloro- fenil)-[3-(3,3-dimetil- butil)-pirrolidin-3-il]- metanona 309 9 8,28 8,47 192 CH3 tiV, H (4-amino-3-cloro- fenil)-(3-isobutil- pirrolidin-3-il)- metanona 281 8,88 7,68 7,37 193 ο H (3,4-dicloro-fenil)-(3- pirazol-1-iylmetil- pirrolidin-3-il)- metanona 325 8,19 7,03 6,49 194 Cl N H (3-Ciclopentil- pirrolidin-3-il)-(3,4- dicloro-fenil)- metanona 313 9,07 7,54 7,28 195 H3C^zCH3 L O lA^^ci N H (4-amino-3-cloro- fenil)-[3-(3-metil-butil)- pirrolidin-3-il]- metanona 100-0- 101.0 8,94 8,36 8,25 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT 196 CH3 H T^' F (3,4-dicloro-5-flúor- fenil)-((S)-3-isobutil- pirrolidin-3-il)- metanona 153.Ο- Ι 54.0 9,33 8,1 8 197 H3C-^CH3 L o N H | 2 Cl (4-amino-3-cloro-5- flúor-fenil)-[3-(3-metil- butil)-pirrolidin-3-il]- metanona 92.0- 93.0 8,32 8,62 8,42 198 k o o I^Jl^^i^ Cl N H (3-cloro-2-fenóxi- fenil)-(3-propil- pirrolidin-3-il)- metanona 344 6,82 6,77 199 CH, H3CvI N H (3,4-dicloro-fenil)-[3- (2,2-dimetil-propil)- pirrolidin-3-il]- metanona 199.0- 202.0 200 CH, I 3 H3C-^ch3 N H (3,4-dicloro-fenil)-[3- (3-metóxi-3-metil- butil)-pirrolidin-3-il]- metanona 145.0- 146.8 201 N ^^^Cl H (4-cloro-3-fenóxi- fenil)-(3-propil- pirrol idin-3-il)- metanona 344 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT 202 CH3 H (3-cloro-4-fenóxi- fenil)-(3-propil- pirrolidin-3-il)- metanona 344 203 CH3 Js. O NH2 H3C j^Jl^^l^ CI N H (2-amino-3,4-dicloro- fenil)-(3-isobutil- pirrolidin-3-il)- metanona 316 204 CH3 H=C\/UcH3 L o N H (3-cloro-4-metil-fenil)- [3-(3,3-dimetil-butil)- pirrolidin-3-il]- metanona 176.7- 178.6 205 0AjW Onh ^JV H ((R)-2-benzil- pirrolidin-2-il)-(1AV- indol-5-il)-metanona 305 5,88 8,14 7,35 206 CH3 L o l ,NH Il (3,4-dicloro-fenil)-(2- propil-pirrolidin-2-il)- metanona 287 8,59 7,66 7,84 207 CH3 L o ni^c, L ,NH li C| (3,4-dicloro-fenil)- ((R)-2-propil-pirrolidin- 2-il)-metanona 287 9,26 7,89 8,17 208 CH1 Sjf 0 l ,NH H^ ^L xS^ -Sq (3,4-dicloro-fenil)- ((S)-2-propil-pirrolidin- 2-il)-metanona 154.0- 155.0 8,5 7,15 7,33 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT CH3 L ο 8,48 7,35 8,02 209 / NH Ux -^Yci γ Cl F (3,4-dicloro-5-flúor- fenil)-(2-propil- pirrolidin-2-il)- metanona 202.0- 203.5 H3C\ L o 8,8 8,16 8,2 210 \ /NH OC ^ Cl (2-butii-pirrolidin-2-il)- (3,4-dicloro-fenil)- metanona 119.5- 120.0 211 H3C^ O O /-Vci (3,4-dicloro-fenil)-(2- etoximetil-pirrolidin-2- il)-metanona 303 8,33 7,3 7,64 H3C. L o 8,24 8,15 8,28 212 \ /NH H (2-butil-pirrolidin-2-il)- (1 H-indazol-5-il)- metanona >300 Fx^F T O 7,98 7,1 7,12 213 Cs^ .NH i[ -γ01 Cl (3,4-dicloro-fenil)-[2- (3,3-diflúor-alil)- pirrolidin-2-il]- metanona 321 CH3 L o 7,56 6,51 7,09 214 HO.....0NH TPVci (3,4-dicloro-fenil)- ((2R,4R)-4-hidróxi-2- propil-pirrolidin-2-il)- metanona 302 CH, (3,4-dicloro-fenil)- 6,54 6,7 6,49 215 HO.....0NH vI ^j-CI ((2S,4R)-4-hidróxi-2- propil-pirrolidin-2-il)- metanona 108.Ο- Ι 09.0 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT 216 CH3 L ο F (7-flúor-1 /-/-indol-5-il)- (2-propil-pirrolidin-2- il)-metanona 264.0- 265.0 8,2 8,68 8,44 217 CH3 L O I .NH li J. /\ ^^^ CI H3C CH3 (3,4-dicloro-fenil)- (5,5-dimetil-2-propil- pirrolidin-2-il)- metanona 244.0- 246.0 6,59 6,24 7,14 218 CH3 L O L ,NH Il J\ x^ NH2 (4-amino-3-cloro- fenil)-(2-propil- pirrolidin-2-il)- metanona 267 8,7 8,1 8,2 219 CH3 OhX^Qn H (1 H-indazol-5-il)-(2- propil-pirrolidin-2-il)- metanona 208.0- 209.0 8,17 7,74 7,79 220 H3Cx^ L o t .NH JL NH2 (4-amino-3-cloro- fenil)-(2-butil-pirrolidin- 2-il)-metanona 281 8,98 8,62 8,58 221 H3C^CH3 0 0 Oh XJXn H (1 H-indazol-5-il)-(2- isopropoximetil- pirrolidin-2-il)- metanona 288 7,98 7,79 7,82 222 CH3 L o F-Jv .NH l J\ I- ^ci (3,4-dicloro-fenil)-((S)- 4-flúor-2-propil- pirrolidin-2-il)- 305 5,97 5,84 6,6 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT metanona CH3 L ο 8,69 8,45 8,61 223 / NH l! ^ ΓΛ H (1W-indol-5-il)-(2- propil-pirrolidin-2-il)- metanona 257 CH3 L O τυ Cl 5,97 5,81 6,38 224 HgC / \ Νο..... (3,4-dicloro-fenil)- ((R)-4-metóxi-2-propil- pirrolidin-2-il)- metanona 317 CH3 \ 0 xxa Cl 5,97 5,81 6,29 225 / \ H3C Τ^/ΝΗ H3C-O (3,4-dicloro-fenil)- (4,4-dimetoxi-2-propil- pirrolidin-2-il)- metanona 347 226 CH3 ^^ ο H3C > Π ^ NH IJn H (1H-indazol-5-il)-(2- isobutil-pirrolidin-2-il)- metanona >300 8,25 7,88 7,85 0 7,94 7,34 7,6 227 ^ NH Il J^h' H (2-ciclopropilmetil- pirrolidin-2-il)-(1/-/- indazol-5-il)-metanona 291.0- 292.0 CH3 L ο 6,35 6,36 228 HO.....0ΝΗ ^ -WCi Cl (3,4-dicloro-fenil)-((R)- 4-hidróxi-2-propil- pirrolidin-2-il)- metanona 110.0- 111.0 CH3 L ο 5,37 6,08 229 o^C^NH Hv Cl 5-(3,4-dicloro- benzoil)-5-propil- 301 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT pirrolidin-3-ona 230 CH3 ο ^ NH γ-01 ^ NHj (4-amino-3-cloro- fenil)-(2-isobutil- pirrolidin-2-il)- metanona 149.0- 140.0 9,13 8,26 8,3 CH3 L ο 7,77 7,88 7,89 231 ΤΛ. H (1H-indazol-5-il)-((R)- 258 L NH Il ^ 2-propil-pirrolidin-2-il)- metanona CH1 6,39 6,7 6,5 232 ΤΛ -X^ / ^N H (1 H-indazol-5-il)-((S)- 258 NH ι! / 2-propil-pirrolidin-2-il)- metanona 233 ο / NH 1! ^ ^CI NH2 (4-amino-3-cloro- fenil)-(2- ciclopropilmetil- pirrolidin-2-il)- metanona 146.0- 147.0 8,52 7,66 7,86 234 CH3 L O HO^Onh ^ ^ Cl (3,4-dicloro-fenil)- ((S)-4-hidróxi-2-propil- pirrolidin-2-il)- metanona 303 6,43 6,28 6,68 235 H3C-^ 0 0 / NH H (2-Etoximetil-pirrolidin- 2-il)-(1 /-/-indazol-5-il)- 274 7,2 6,96 7,38 metanona Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT H3CV CH, H3C--V 8,32 8,07 8,46 236 Cv NH ^ H [2-(3,3-Dimetil-butil)- pirrolidin-2-il]-(1H- indazol-5-il)-metanona 300 H3C-^CH3 \ O 8,5 8,62 8,59 237 \ /NH L H (1H-indazol-5-il)-[2- (3-metil-butil)- 126.0- 127.0 pirrolidin-2-il]- metanona H3C ^,CH3 L O 8,72 8,66 8,63 238 \ /NH α NH2 (4-amino-3-cloro- fenil)-[2-(3-metil-butil)- pirrolid in-2-il]- metanona 119.0- 120.0 H3C^CH3 o. 9 8,58 8,21 8,28 239 Onh rrcl (4-amino-3-cloro- fenil)-(2- isopropoximetil- pirrolidin-2-il)- metanona 297 H3C-^CH3 0. O 6,38 6,38 6,46 240 \ /NH NH2 F (4-am ino-3-cloro-5- flúor-fenil)-(2- isopropoximetil- pirrolidin-2-il)- metanona 315 H3C^ 0 o 7,88 7,82 7,6 241 CU ^NH2 (4-amino-3-cloro- fenil)-(2-etoximetil- pirrolidin-2-il)- metanona 283 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT 242 H3C H3Cvl/CH3 L o l NH li ^Jl NH2 (4-amino-3-cloro- fenil)-[2-(3,3-dimetil- butil)-pirrolidin-2-il]- metanona 309 8,98 9,02 8,77 243 H (1H-indazol-5-il)-(2- tiazol-4-ilmetil- pirrolidin-2-il)- metanona 313 7,34 6,68 6,62 244 H (2-Ciclobutilmetil- pirrolidin-2-il)-(1H- indazol-5-il)-metanona >300 8,32 7,82 7,86 245 H (2-Ciclopentilmetil- pirrolidin-2-il)-(1H- indazol-5-il)-metanona >300 8,55 8,18 8,32 246 O Oih X^Vn H (2-Cicloexilmetil- pirrolidin-2-il)-(1/-/- indazol-5-il)-metanona 104.Ο- Ι 05.0 8,54 8 8,53 247 CH3 H3C'i X Onh UL/ H (1H-indazol-5-il)-((S)- 2-isobutil-pirrolidin-2- il)-metanona 272 8,63 8,1 8,05 248 CH, X fl O" H (1 H-indazol-5-il)-((R)- 2-isobutil-pirrolidin-2- il)-metanona 272 7,39 7,28 7,1 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT 249 L ο OhX^On h [2-(2-Cicloexyl-metil)- pirrolidin-2-il]-(1 M- indazol-5-il)-metanona 326 250 çh, H,c jA/vci L ,nh Ii JL x^ nh2 (4-amino-3-cloro- fenil)-((S)-2-isobutil- pirrolidin-2-il)- metanona 114.0- 115.0 251 ch3 l .nh h. j^ ^^ nh2 (4-amino-3-cloro- fenil)-((R)-2-isobutil- pirrolidin-2-il)- metanona 114.0- 115.0 252 h3c^ch3 c£xx nh2 (4-amino-3-cloro- fenil)-((S)-2- isopropoximetil- pirrolidin-2-il)- metanona 297 253 h3c^c ;h3 nh ^^ nh2 (4-amino-3-cloro- fenil)-((R)-2- isopropoximetil- pirrolidin-2-il)- metanona 297 254 ch1 C o ã .cl Il (3,4-dicloro-fenil)-(4- propil-piperidin-4-il)- metanona 130.0- 131.0 9,52 7,3 8,2 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT CH3 O 9,18 7,8 8,06 255 PTc' Y^ Cl F (3,4-dicloro-5-flúor- fenil)-(4-propil- piperidin-4-il)- metanona 319 CH3 O 9,27 7,41 8,18 256 ΗΝ. — Cl (3,4-dicloro-fenil)-(4- isobutil-piperidin-4-il)- metanona 185.Ο- Ι 86.0 H3C. O 8,88 7,27 8,08 257 \ HN / Cl (4-butil-piperidin-4-il)- (3,4-dicloro-fenil)- metanona 115.0- 116.0 CH3 H3C\A-CH3 8,06 7,14 258 U ^^ Cl (3,4-dicloro-fenil)-[4- (3,3-dimetil-butil)- piperidin-4-il]- metanona 231.0- 232.0 259 H3C^ ΗΝ. , O .Cl Tl Cl F (4-butil-piperidin-4-il)- (3,4-dicloro-5-flúor- fenil)-metanona 141.0- 142.0 8,8 7,57 8,18 H3C^zCH3 L O 8,3 7,46 7,9 260 -^Yci Cl F (3,4-dicloro-5-flúor- fenil)-[4-(3-metil-butil)- piperidin-4-il]- metanona 181.0- 182.0 H3C\/CH3 L O 180.0- 8,42 7,56 8,38 261 ^Yci NH2 (4-amino-3-cloro- fenil)-[4-(3-metil-butil)- piperidin-4-il]- 181.0 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT metanona 262 CH. H3C\LC H3 O ArrC F (3,4-dicloro-5-flúor- fenil)-[4-(3,3-dimetil- butil)-piperidin-4-il]- metanona 205.0- 206.0 8,21 7,31 8,23 263 H3C.. HNv^/ O A^Tc' F (4-amino-3-cloro-5- flúor-fenil)-(4-butil- piperidin-4-il)- metanona 184.Ο- Ι 85.0 8,06 8,16 8,72 264 CH 'H3 O XX NH2 (4-amino-3-flúor-fenil)- [4-(3,3-dimetil-butil)- piperidin-4-il]- metanona 236.0- 237.0 8,05 7,41 8,48 265 O (4-amino-3-cloro- fenil)-(4-butil-piperidin- 4-il)-metanona 135.0- 136.0 8,58 7,42 8,01 266 CH3 H3C-S O /Cl Il (4-amino-3-cloro- fenil)-(4-isobutil- piperidin-4-il)- metanona 159.0- 160.0 9,21 7,46 8,14 267 CH3 H3C^ HNv^/ O /Cl F (3,4-dicloro-5-flúor- fenil)-(4-isobutil- piperidin-4-il)- metanona 166.0- 167.0 9,24 7,66 8,3 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT Ch 3 CH3 8,32 7,58 8,62 268 k O ,Cl NH2 (4-amino-3-cloro- fenil)-[4-(3,3-dimetil- butil)-piperidin-4-il]- metanona 260.0- 261.0 CH, O 8,84 7,28 7,7 269 Cl NH2 (4-amino-3-cloro- fenil)-(4-propil- piperidin-4-il)- metariona 108.0- 109.0 270 CH3 H3Cj^ O F ,Cl NH2 (4-amino-3-clor»5- flúor-fenil)-(4-isobutil- piperidin-4-il)- metanona 208.0- 209.0 8,51 8,17 8,52 CH U H O 7,16 7,04 7,83 271 \ HN H ,Cl ^CI (3,4-diclorofenil)- ((1R,5S)-3-propil-8- aza-biciclo[3.2.1]oct- 3-il)-metanona 230.0- 231.0 CH3 h3c\JLCH3 272 O F ,Cl NH2 (4-amino-3-cloro-5- flúor-fenil)-[4-(3,3- dimetil-butil)-piperidin- 4-il]-metanona 341 CH, C O 723 HN^/ aA Cl ,F NH2 (4-amino-3-cloro-5- flúor-fenil)-(4-propil- piperidin-4-il)- metanona 299 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT 274 CH3 F (4-amino-3-cloro-5- flúor-fenil)-[4-(3-metil- butil)-piperidin-4-il]- metanona 197.0- 205.0 275 CH, N H O A^Yc' (3,4-dicloro-fenil)-(3- propil-piperidin-3-il)- metanona 191 .Ο- Ι 92.6 8,77 7,4 7,36 276 CH1 C N H 0 — Cl (4-cloro-3-flúor-fenil)- (3-propil-piperidin-3- il)-metanona 284 8,28 6,6 6,28 277 H3C^0 k H O JW· ^ Cl (3,4-dicloro-fenil)-(3- etoximetil-piperidin-3- il)-metanona 317 8,3 6,93 7,68 278 CH3 O1XX H (3,4-dicloro-fenil)- ((S)-3-propil-piperidin- 3-il)-metanona 167.Ο- Ι 70.0 9,12 8,03 7,76 279 CH, ci N ^^^^^Cl H (3,4-dicloro-fenil)-((R)- 3-propil-piperidin-3-il)- metanona 162.0- 164.0 7,58 6,28 6,8 280 CH, C N H 0 F (3-cloro-5-flúor-fenil)- (3-propil-piperidin-3- il)-metanona 196.0- 197.0 7,32 7,72 5,98 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT 281 CH1 C H O F F (3-propil-piperidin-3- il)-(4-trifluorometil- fenil)-metanona 300 7,73 5,29 5,27 282 CH1 N H O Cl (4-cloro-fenil)-(3- propil-piperidin-3-il)- metanona 266 7,81 6,16 6,1 283 CH1 C N H O (4-flúor-fenil)-(3- propil-piperidin-3-il)- metanona 250 6,66 5,77 5,28 284 CH1 N H O CH3 (3-propil-piperidin-3- il)-p-tolil-metanona 246 7,26 6,18 5,8 285 CH1 C H O ^ Cl (4-cloro-3-metil-fenil)- (3-propil-piperidin-3- il)-metanona 280 8,56 7,28 6,86 286 CH, N H O ^ CH3 (3-cloro-4-metil-fenil)- (3-propil-piperidin-3- il)-metanona 182.0- 183.0 8,5 7,51 6,72 287 CH H3C^ H 3 O " ιΓ^ΤΛ T H F (7-flúor-1 H-indol-5-il)- (3-isobutil-piperidin-3- il)-metanona 186.5- 187.9 8,48 8,83 7,59 288 CH1 C N H O ^^ F (3-cloro-4-flúor-fenil)- (3-propil-piperidin-3- il)-metanona 284 7,81 7,27 6,52 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT 289 CH- N H O CH3 (4-lsopropil-fenil)-(3- propil-piperidin-3-il)- metanona 274 7,37 5,8 5,3 290 CH, k! H π ?Ha ^ιί'ι ^^ Cl (4-cloro-2-metil-fenil)- (3-propil-piperidin-3- il)-metanona 214.5- 215.0 8,07 5,8 5,3 291 CH, N H O Il Ί^ F F (3-propil-piperidin-3- il)-(3,4,5-triflúor-fenil)- metanona 168.4- 169.5 6,97 6,28 5,78 292 H O ιΓΥΛ S^N T H F (3-ciclopropilmetil- piperidin-3-il)-(7-flúor- 1 H-indol-5-il)- metanona 223.0- 224.0 8,31 8,5 7,47 293 CH1 N H O Bifenil-4-il-(3-propil- piperidin-3-il)- metanona 129.Ο- Ι 30.0 7,6 5,92 294 CH, N H O ^^ I (4-lodo-fenil)-(3-propil- piperidin-3-il)- metanona 135.0- 136.0 9,04 6,2 6,41 295 N' H CH3 O JaQ^ T H F (7-flúor-1 H-indol-5-il)- (3-isopropoximetil- piperidin-3-il)- metanona 319 7,7 8,23 7,22 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT 296 CH3 N T^H H I Η F (7-flúor-1 H-indol-5-il)- ((S)-3-propil-piperidin- 3-il)-metariona 319.6- 320.7 6,42 7,25 6,56 297 CH, ^ H O ^^ CN 4-(3-propil-piperidina- 3-carbonil)- benzonitrila 115.0- 116.0 7,03 5,36 5,3 298 CH, H O Cl F (3,4-dicloro-5-flúor- fenil)-(3-propil- piperidin-3-il)- metanona 199.0- 200.0 8,93 8 7,14 299 CH, C N H kVO rXJ Naftalen-1 -il-(3-propil- piperidin-3-il)- metanona 109.0- 110.0 8,8 7,24 5,95 300 CH, N H O Qr. Fenil-(3-propil- piperidin-3-il)- metanona 232 6,61 5,9 5,32 301 CH, C N H O F Cl (3,4-dicloro-2-flúor- fenil)-(3-propil- piperidin-3-il)- metanona 130.Ο- Ι 32.0 8,32 7,14 6,99 302 CH, C N H O Qpyci Cl Cl (3-propil-piperidin-3- il)-(3,4,5-tricloro-fenil)- metanona 241.0- 215.0 9,26 8,24 6,36 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT CH, k! O 7,65 5,33 5,32 303 H J 1 (3-cloro-4-hidróxi- fenil)-(3-propil- piperidin-3-il)- metanona 265.6- 266.9 CH, C O 7,65 5,82 5,79 304 N H [Γ T NH (3-propil-piperidin-3- il)-[4-(1 /-/-pirazol-3-il)- fenil]-metanona; com- pos com ácido (E)- but-2-enedióico 154.0- 155.0 (succi- nate salt) CH, C O Γ Ί 8,78 6,34 5,79 305 H ri ^^Cl (4-cloro-naftalen-1 -il)- (3-propil-piperidin-3- il)-metanona 131 .Ο- Ι 32.0 306 CH, £ N H 0 iP Cl (4-cloro-3-metoximetil- fenil)-(3-propil- piperidin-3-il)- metanona 310 7,5 6,12 5,31 307 CH, ^ o (4,5-dicloro-2-flúor- 182.0- 8,08 6,27 6,15 H Cl fenil)-(3-propil- piperidin-3-il)- metanona 182.5 CH, C O 8,5 5,35 308 H Il lndan-5-il-(3-propil- piperidin-3-il)- metanona 76.0- 77.0 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT 309 CH k H O . (4-cloro-3-ciclopropil- fenil)-(3-propil- piperidin-3-il)- metanona 84.5- 85.5 8,98 8,46 6,16 310 CH, C1 α H aCX^ 1 -[2-cloro-5-(3-propil- piperidina-3-carbonil)- fenil]-etanona 308 7,46 5,83 5,31 311 CH k H 3 O Y^ Cl CH3 (3,4-dicloro-5-metil- fenil)-(3-propil- piperidin-3-il)- metanona 220.0- 221.0 9,18 7,86 5,93 312 CH, C: N H O 0 /i^ M- ^CH3 Tn V CHj Cl 2-cloro-A/, /V-d im etil-5- (3-propil-piperidina-3- carbonil)-benzamida 337 5,43 5,35 5,31 313 CH, C 0 H xOt^ 2-cloro-/\/-metil-5-(3- propil-piperidina-3- carbonil)-benzamida 323 5,46 5,35 5,31 314 CH, C N H O (3-cloro-4- metilsulfanil-fenil)-(3- propil-piperidin-3-il)- metanona 312 8,98 6,82 6,05 315 CH, C H O aCMci A 0 O (3-c!oro-4- metanossulfonil-fenil)- (3-propil-piperidin-3- 344 6,08 5,35 5,31 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT il)-metanona 316 CH, Co N Cl H (4-cloro-3-metóxi- fenil)-(3-propil- piperidin-3-il)- metanona 296 8,78 6,62 6,07 317 H H3Q H O T I "H (3,4-dicloro-fenil)- ((1R,2S,5R)-2-metil-8- aza-biciclo[3.2.1]oct- 2-il)-metanona 299 6,02 5,96 5,98 318 H H3C H O A^wci '''H H C| (3,4-dicloro-fenil)- ((1 R,2R,5R)-2-metil-8- aza-biciclo[3.2.1 ]oct- 2-il)-metanona 299 7,94 6,16 6,47 319 H3C H H 0 PGC h CI ((1 R,2S,5R)-2-butil-8- aza-biciclo[3.2.1]oct- 2-il)-(3,4-dicloro-fenil)- metanona 90.0- 91.0 5,88 5,98 6,62 320 H CH1 "-Ν'' H O ZY^Yc' H C| (3,4-dicloro-fenil)- ((1 R,2S,5R)-2-propil- 8-aza- biciclo[3.2.1]oct-2-il)- metanona 145.0- 146.0 5,9 6,36 321 H CH1 s H 0 ^Sytci 'H (3,4-dicloro-fenil)- ((1 R,2R,5R)-2-propil- 8-aza- 238.0- 239.0 8,1 6,47 7,46 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT bicicl o[3.2.1 ] oct-2-i I )- metanona 322 CH, ^ H 3 J Cl 2-cloro-5-(3-propil- piperidina-3-carbonil)- 197.0- 198.0 8,93 6,18 5,29 benzonitrila 323 CH, ^ N H O XJ ^CN xCN 4-(3-propil-piperidina- 3-carbonil)-ftalonitrila 186.0- 187.0 7,55 5,3 5,29 CH, O X) 7,74 7,67 6,56 324 N H Ii J Cl (6-cloro-bifenil-3-il)- (3-propil-piperidin-3- 201.0- 202.0 il)-metanona 325 H3C H*^ CH, H 0 '''H ^ ^ Cl (3,4-dicloro-fenil)- ((1R,2R,5R)-2- 341 isobutil-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-2-il)- metanona H3C. 326 L O Ycl ((1 R,2R,5R)-2-butil-8- 100.0- H '''H ^ aza-biciclo[3.2.1]oct- 114.0 2-il)-(3,4-dicloro-fenil)- metanona ÇH3 O 7,82 7 7,24 363 5A (2-propil-pirrolidin-2- 258 NH N H il)-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)- metanona Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT CH3 \ O 7,98 7,81 6,68 364 -NH Ν Xl Cl (4,5-dicloro-piridin-2- il)-(2-propil-pirrolidin- 2-il)-metanona 288 CH3 \ 0 7,5 7,16 7,75 365 LAv7N NH Il ^iI ^CI ^Cl (5,6-dicloro-piridin-2- il)-(2-propil-pirrolidin- 2-il)-metanona 288 CH3 L ο 7,54 7,66 6,22 366 Αιί^ι \ / N ^L- N ^ H ^CI (5-cloro-piridin-2-il)-(3- propil-pirrolidin-3-il)- metanona 253 CH3 \ O 7,64 7,04 7,08 367 /—κ^^ Γ\ Ii \ / Ν. ^ N H I Cl Cl (5,6-dicloro-piridin-2- il)-(3-propil-pirrolidin- 3-il)-metanona 288 CH3 L ο 7,9 8,58 6,84 368 AVr N ^^ H /Cl vCI (4,5-dicloro-piridin-2- il)-(3-propil-pirrolidin- 3-il)-metanona 288 369 CH3 0 H3C > Jl N ^f H I Cl (5,6-dicloro-piridin-2- 302 7,96 7,4 7,37 ^CI il)-(3-isobutil-pirrolidin- 3-il)-metanona H3C H3C-JL-CH3 7,89 8,04 7,95 370 L ο Γ\ Ii N ^ H Cl Cl (4,5-dicloro-piridin-2- il)-[3-(3,3-dimetil- butil)-pirrolidin-3-il]- metanona 330 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT 371 H3C H3C--A-CH3 N H [3-(3,3-Di m etil-butil )- pirrolidin-3-il]-quinolin- 2-il-metanona 311 8,69 8,52 8,36 372 H3C H3C--L--CH3 __ N H Η [3-(3,3-Dimetil-butil)- pirrolidin-3-il]-(1H- pirrolo[3,2-b]piridin-5- il)-metanona 300 8 8,42 8,14 373 CH, (3,4-dicloro-fenil)-(2- propil-azetidin-2-il)- metanona 252.6- 254.0 374 CH3 L ο L-V^s O M^ci N H Cl (4,5-dicloro-tiofen-2- il)-(3-propil-pirrolidin- 3-il)-metanona 293 8,1 7,24 7,31 375 CH3 L ο N \ H Cl (4-cloro-tiofen-2-il)-(3- propil-pirrolidin-3-il)- metanona 258 7,32 6,48 6,05 376 CH3 L O H / Benzo[ò]tiofen-2-il-(3- propil-pirrolidin-3-il)- metanona 274 8,8 7,78 7,42 377 CH, C j N M (3-cloro-tiofen-2-il)-(3- propil-piperidin-3-l)- metanona 272 7,56 5,94 5,75 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT CH3 \ O 8,98 7,32 6,37 378 N H S F (5-flúor- benzo[b]tiofen-2-il)-(3- propil-pirrolidin-3-il)- metanona 292 H3C-^ O 0 8,02 7,68 7,41 379 N H X^ci Cl (4,5-dicloro-tiofen-2- il)-(3-etoximetil- pirrolidin-3-il)- metanona 309 H3C-^ Ο. O 9,36 7,4 6,58 380 N H Τ>Λ F (3-Etoximetil-pirrolidin- 3-il)-(5-flúor- benzo[b]tiofen-2-il)- metanona 308 CH3 \ O 9 6,48 6,22 381 O N H (6-flúor- benzo[ò]tiofen-2-il)-(3- propil-pirrolidin-3-il)- metanona 292 H3C. \ O N H 8,34 7,76 8,16 382 XJ^ci Cl (3-butil-pirrolidin-3-il)- (4,5-dicloro-tiofen-2- il)-metanona 307 CH3 \ O 8,54 7,66 7,73 383 N H V-C Cl (4,5-dicloro-tiofen-2- il)-((S)-3-propil- pirrolidin-3-il)- metanona 293 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT 384 CH1 N H Cl (4,5-diclor»tiofen-2- il)-((R)-3-propil- pirrolidin-3-il)- metanona 293 6,83 6,24 385 H3C CH3 L ο O M^ci N \ H Cl (4,5-dicloro-tiofen-2- il)-[3-(3-m etil-butil)- pirrolidin-3-il]- metanona 321 8,5 8,04 8,57 386 CH3 ° ι JL s H ^ \ / Benzo[b]tiofen-2-il-(3- isobutil-pirrolidin-3-il)- metanona 288 9,2 7,94 7,97 387 CH3 H3C-J--CH3 H ^X=/ Benzo[ò]tiofen-2-il-[3- (3,3-dimetil-butil)- pirrolidin-3-il]- metanona 316 8,92 8,58 8,9 388 CH3 ο H3C > II O Xi^ci N H Cl (4,5-dicloro-tiofen-2- il)-(3-isobutil-pirrolidin- 3-il)-metanona 307 8,66 7,64 8,1 389 CH3 H3C--L-CH3 L ο O X^ci N \ H Cl (4,5-dicloro-tiofen-2- il)-[3-(3,3-dimetil- butil)-pirrolidin-3-il]- metanona 335 8,34 8,08 8,66 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT CH3 \ O 9,17 6,62 6,39 390 Γ\ ιί ,S CH3 (5-Metil- 288 N H benzo[6]tiofen-2-il)-(3- propil-pirrolidin-3-il)- metanona CH3 L ο 9,21 6,92 6,75 391 Oii N H S Cl (5-cloro- benzo[ò]tiofen-2-il)-(3- propil-pirrolidin-3-il)- metanona 308 CH3 L ο 9,08 7,76 7,41 392 Oi N H S Benzo[ò]tiofen-2-il- ((S)-3-propil-pirrolidin- 3-il)-metanona 274 CH, Cjt 7,3 6,48 5,88 393 Γ\χ N H S Benzo[b]tiofen-2-il- ((R)-3-propil-pirrolidin- 3-il)-metanona 274 H3C. L ο 8,42 7,9 8,34 394 N H Xi^ci Cl ((S)-3-butil-pirrolidin- 3-il)-(4,5-dicloro- tiofen-2-il)-metanona 307 H3C-. L ο 6,94 6,34 6,66 395 N H Χ)-α Cl ((R)-3-butil-pirrolidin- 3-il)-(4,5-dicloro- tiofen-2-il)-metanona 307 0^l 8,69 7,92 7,91 396 N H Τ>Λ Benzo[b]tiofen-2-il-[3- (tetra-hidro-piran-4- ilmetil)-pirrolidin-3-il]- metanona 330 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT 397 CH3 L ο _ F N / H V=/ (7-flúor- benzo[b]tiofen-2-il)-(3- propil-pirrolidin-3-il)- metanona 292 9,09 7,22 7,27 398 CH3 L o H \ - F (4-flúor- benzo[ò]tiofen-2-il)-(3- propil-pirrolidin-3-il)- metanona 292 8,47 6,92 7,04 399 CH3 H3C^L-CH3 Benzo[ò]tiofen-2-il- [(R)-3-(3,3-dimetil- butil)-pirrolidin-3-il]- metanona 217.0- 218.0 7,05 7,42 6,52 400 CH3 H3C^L-CH3 H ^ \ / Benzo[ò]tiofen-2-il- [(S)-3-(3,3-dimetil- butil)-pirrolidin-3-il]- metanona 219.0- 220.0 9,08 8,62 8,79 401 O OiVa N \ H Cl (4,5-dicloro-tiofen-2- il)-[3-(tetra-hidro- piran-4-ilmetil)- pirrolidin-3-il]- metanona 349 8,1 7,65 7,9 402 CH3 Hfi^UCH, L o H / F [3-(3,3-Dimetil-butil)- pirrolidin-3-il]-(5-flúor- benzo[£>]tiofen-2-il)- metanona 209.0- 210.0 8,75 8,33 8,08 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT 403 CH3 H3C^jU-CH3 L ο Η F [3-(3,3-Dimetil-butil)- pirrolidin-3-il]-(4-flúor- benzo[ò]tiofen-2-il)- metanona 334 8,62 8,36 8,54 404 L O IA, H \_' F (3-butil-pirrolidin-3-il)- (4-flúor- benzo[b]tiofen-2-il)- metanona 306 8,66 7,95 8 405 CH3 H3C-X-CH3 L o XA^ s_,F H \ / [3-(3,3-Dimetil-butil)- pirrolidin-3-il]-(7-flúor- benzo[6]tiofen-2-il)- metanona 334 8,33 8,1 406 L O [Jx^s _F H / (3-butil-pirrolidin-3-il)- (7-flúor- benzo[ò]tiofen-2-il)- metanona 306 9 8,07 7,92 407 F (4-flúor- benzo[b]tiofen-2-il)-[3- (tetra-hidro-piran-4- ilmetil)-pirrolidin-3-il]- metanona 116.0- 117.0 8,58 7,54 7,8 408 H3C^ HN ^ Benzo[ò]tiofen-2-il-(3- metilamino-pirrolidin- 3-il)-metanona 289 7,61 6,6 6,3 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT 409 CH3 H1C^A Π LA^^s _F H ^ \ / (7-flúor- benzo[ò]tiofen-2-il)-(3- isobutil-pirrolidin-3-il)- metanona 306 9,16 7,68 7,69 410 (7-flúor- benzo[ò]tiofen-2-il)-[3- (tetra-hidro-piran-4- ilmetil)-pirrolidin-3-il]- metanona 348 9,12 8 8,06 411 CH3 Js O H3C > Il F (4-flúor- benzo[ò]tiofen-2-il)-(3- isobutil-pirrolidin-3-il)- metanona 174.0- 175.0 8,82 7,7 7,78 412 CH1 1J HNn^/ O Τ>Λ Benzo[b]tiofen-2-il-(4- propil-piperidin-4-il)- metanona 288 9,38 7,62 7,78 413 CH, C HN^/ 0 Cl (4,5-dicloro-tiofen-2- il)-(4-propil-piperidin- 4-il)-metanona 307 9,11 7,84 8,2 414 CH T HNL ^ 3 CH3 X^ci Cl (4,5-dicloro-tiofen-2- il)-[4-(3,3-dimetil- butil)-piperidin-4-il]- metanona 349 8 7,58 8,46 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT CH3 H3C-J-CH3 8,13 7,56 8,08 415 Γ Th Benzo[b]tiofen-2-il-[4- (3,3-dimetil-butil)- piperidin-4-il]- metanona 330 CH H3C-"^- 0 9,02 8,02 8,38 416 N H LK^s ) X/Cl Cl (4,5-dicloro-tiofen-2- il)-((S)-3-isobutil- pirrolidin-3-il)- metanona 166.0- 168.0 417 CH3 h3c^\ jf rpt^c, N H Cl (4,5-dicloro-tiofen-2- il)-((R)-3-isobutil- pirrolidin-3-il)- 165.0- 167.0 7,66 7,02 7,49 metanona CH3 L o 418 N H Cl (4-cloro-5-metil-tiofen- 2-il)-(3-propil- pirrolidin-3-il)- metanona 272 CH3 L o /-=rX 9,49 8,68 7,78 419 N H Vv Benzo[ò]tiofen-3-il-(3- propil-pirrolidin-3-il)- metanona 274 CH3 F 9,08 8,26 7,49 420 N H jSfV (5-flúor- benzo[ò]tiofen-3-il)-(3- propil-pirrolidin-3-il)- metanona 292 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT 421 H3C^ N H Benzo[b]tiofen-3-il-(3- etoximetil-pirrolidin-3- il)-metanona 290 9,18 8,49 7,14 422 H3C\ N S H Benzo[ò]tiofen-3-il-(3- butil-pirrolidin-3-il)- metanona 288 9,28 9 8,25 423 H3C^zCH, N ® H Benzo[ó]tiofen-3-il-[3- (3-metil-butil)- pirrolidin-3-il]- metanona 302 9,24 9 8,72 424 CH3 H Benzo[b]tiofen-3-il-(3- isobutil-pirrolidin-3-il)- metanona 288 9,56 8,97 8,12 425 CH3 H3C^Lch3 N 3 H Benzo[ò]tiofen-3-il-[3- (3,3-dimetil-butil)- pirrol idin-3-il]- metanona 316 8,92 8,74 8,7 426 CH3 HsCnLC H3 F S H [3-(3,3-Dimetil-butil)- pirrolidin-3-il]-(5-flúor- benzo[ó]tiofen-3-il)- metanona 334 8,42 8,44 8,26 427 CH3 J N S H (5-flúor- benzo[b]tiofen-3-il)-(3- isobutil-pirrolidin-3-il)- 306 9,04 8,28 7,72 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT metanona 428 h3c^ f V S h (3-butil-pirrolidin-3-il)- (5-flúor- benzo[b]tiofen-3-il)- metanona 306 8,7 8,36 7,86 429 ch, C O z==X aCV Benzo[ò]tiofen-3-il-(4- propil-piperidin-4-il)- metanona 288 10,02 9,16 8,09 430 ch h1c -.χ- X hn^/ 3 ch3 PtP ^-s Benzo[ò]tiofen-3-il-[4- (3,3-dimetil-butil)- piperidin-4-il]- metanona 330 8,8 8,59 8,29 431 h3c-- V S h (3-butil-pirrolidin-3-il)- (4-flúor- benzo[b]tiofen-3-il)- metanona 306 432 h (3-butil-pirrolidin-3-il)- (7-flúor- benzo[b]tiofen-3-il)- metanona 306 433 CH3 h3c-/,ch3 n s h [3-(3,3-Dimetil-butil)- pirrolidin-3-il]-(7-flúor- benzo[b]tiofen-3-il)- metanona 334 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT 434 H (7-flúor- benzo[b]tiofen-3-il)-(3- propil-pirrolidin-3-il)- metanona 292 435 CH3 L ο L--W-X^N H \ / (1H-indol-2-il)-(3- propil-pirrolidin-3-il)- metanona 257 7,91 7,24 6,64 436 CH3 H3C^L-CH3 L O ι Il η L^-^^-n _ H \ / [3-(3,3-Dimetil-butil)- pirrolidin-3-il]-(1H- indol-2-il)-metanona 299 8,21 8,57 8,55 437 CH k ΗΝ. , 0 Ί Il H ΓΤ>\ (1H-indol-2-il)-(4- propil-piperidin-4-il)- metanona 271 8,76 7,1 7,38 438 CH3 H3C^L-CH3 q _ Si0^uO H \ / (1 -BenzenossuIfoniI- 1H-indol-2-il)-[4-(3,3- dimetil-butil)-piperidin- 4-il]-metanona 439 439 CH3 H3C^LCH3 L ο ι Il η H ^ \ / F [3-(3,3-Dimetil-butil)- pirrolidin-3-il]-(5-flúor- 1H-indol-2-il)- metanona 317 8,28 8,22 7,41 440 H3C ^^C H3 0 Il H Τ>Λ (1/-/-indol-2-il)-[4-(3- metil-butil)-piperidin-4- ill-metanona 299 8,18 7,51 8,1 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT 441 H3C^ O Ii H ΓΤ>Λ (4-butil-piperidin-4-il)- (1H-indol-2-il)- metanona 285 8,44 7,32 7,9 442 CH Η, C^/ 3 CH3 O Il H Γ 1>Λ [4-(3,3-Dimetil-butil)- piperidin-4-il]-(1/-/- indol-2-il)-metanona 313 7,94 7,57 8,32 443 <?η3 H3C^X X0^O Τ>Λ (1 -BenzenossuIfoniI- 1H-indol-2-il)-(4- isobutil-piperidin-4-il)- metanona 425 7,68 6,52 6,6 444 H3C^- ΗΝ^^ DH3 9 CH1 I 3 ΓΧ>Λ [4-(3-Metil-butil)- piperidin-4-il]-(1 -metil- 1/-/-indol-2-il)- metanona 313 8,98 7,74 7,44 445 CH H3C^/ HN^__^ 3 CH3 9, CH, U 1 I Ih [4-(3,3-Dimetil-butil)- piperidin-4-il]-(1 -metil- 1H-indol-2-il)- metanona 327 8,64 7,63 7,58 446 CH3 H3ch 9 CH3 I Γ Th (1 H-indol-2-il)-(4- isobutil-piperidin-4-il)- metanona 299 8,98 7,74 8,03 447 L ο L-'^. ,^N H ^ \ / (2-butil-pirrolidin-2-il)- (1/-/-indol-2-il)- metanona 271 8,61 7,78 7,76 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT 448 CH3 H3C-W--CH3 L ο ι Il Η H ^X=/ Cl (4-cloro-1 AV-indol-2-il)- [3-(3,3-dimetil-butil)- pirrolidin-3-il]- metanona 333 8,31 7,74 7,73 449 CH k HN^ ,, O Ί U η Γ TW F (5-flúor-1 /-/-indol-2-il)- (4-propil-piperidin-4- il)-metanona 289 450 CH1 O Il H WW (6-flúor-1 /-/-indol-2-il)- (4-propil-piperidin-4- il)-metanona 289 451 CH, C O UHC TH (7-flúor-1 H-indol-2-il)- (4-propil-piperidin-4- il)-metanona 289 452 CH, 0 Il H Τ>Λ F (4-flúor-1 H-indol-2-il)- (4-propil-piperidin-4- il)-metanona 289 453 CH3 H3C-W-CH3 L ο N / H Ν=7 [3-(3,3-Dimetil-butil)- pirrolidin-3-il]-(1H- pirrolo[3,2-b]piridin-2- il)-metanona 300 454 CH3 Η' I JL N Uw wH H (1 /-/-indol-2-il)- ((1 R,2R,5R)-2-propil- 8-aza- biciclo[3.2.1]oct-2-il)- 297 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT metanona 455 CH3 H3C^L--CH3 L ο Γ\ΥΝΥ^ι N ^^ H [3-(3,3-Dimetil-butil)- pirrolidin-3-il]-quinolin- 2-il-metanona 311 8,69 8,52 8,36 456 CH, Cj HN^J (4-propil-piperidin-4- il)-quinolin-2-il- metanona 283 457 CH3 H3C--X--CH3 L O ^N. /-\\ί Ί \ / N ^^ Y^ H I Cl (5-cloro-quinolin-2-il)- [3-(3,3-dimetil-butil)- pirrolidin-3-il]- metanona 345 458 CH3 H3C-/UCH3 L O JcYy^ \ / N-' Τ Η CH3 [4-(3,3-Dimetil-butil)- piperidin-4-il]-(4-metil- quinolin-2-il)- metanona 339 459 CH3 H3C-jUCH3 N ^^^χί5^ Cl [3-(3,3-Dimetil-butil)- pirrolidin-3-il]-(4-metil- quinolin-2-il)- metanona 345 460 CH3 ιΧ Kj Ukl (3,4-d icl oro-fe η i I)-(3- propil-azetidin-3-il)- metanona 59.0- 60.0 461 H3C-- κ y N-s N H Benzo[d]isotiazol-3-il- (3-butil-pirrolidin-3-il)- 289 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT metanona 462 CH3 L ο Benzotiazol-2-il-(3- propil-pirrolidin-3-il)- metanona 275 463 H ,C^ O NH2 Pà: H (2-amino-3,4-dicloro- fenil)-((S)-3-metil- pirrolidin-3-il)- metanona 288 464 CH3 H3C^L-CH3 L o N ^^^NH, H (4-amino-3-cloro- fenil)-[(S)-3-(3,3- dimetil-butil)-pirrolidin- 3-il]-metanona 226.2- 232.5 465 CH3 H3C--X--CH3 N ^^^NHj H 2 (4-amino-3-cloro- fenil)-[(R)-3-(3,3- dimetil-butil)-pirrolidin- 3-il]-metanona 223.3- 231.0 466 H3C^ O NH2 N ^vCI H (2-amino-3,4-dicloro- fenil)-((R)-3-metil- pirrolidin-3-il)- metanona 288 467 H3C^,CH3 H (4-amino-3-cloro- fenil)-[(S)-3-(3-metil- butil)-pirrolidin-3-il]- metanona 193.1- 199.2 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT 468 N ^^^NH, H 2 (4-amino-3-cloro- fenil)-[(R)-3-(3-metil- butil)-pirrolidin-3-il]- metanona 295 469 CH3 H3C-^L-CH3 L o OWc, N-' CH3 H (3-cloro-4-metil-fenil)- [4-(3,3-dimetil-butil)- piperidin-4-il]- metanona 237.6- 238.6 470 CH3 H3C-X-CH3 L o H (4-cloro-3-metil-fenil)- [4-(3,3-dimetil-butil)- piperidin-4-il]- metanona 223.0- 225.2 471 CH3 H3C^L-CH3 L O \ / /CH3 N- ^^N" CH3 (3-cloro-4- dimetilamino-fenil)-[4- (3,3-dimetil-butil)- piperidin-4-il]- metanona 351 472 CH3 H3C^LCH3 N-' u H (4-cloro-3-ferióxi- fenil)-[4-(3,3-dimetil- butil)-piperidin-4-il]- metanona 400 473 H Cl [4-cloro-5-(4-flúor- fenil)-tiofen-2-il]-(3- propil-pirrolidin-3-il)- metanona 60.0- 71.0 Εχρ. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT 474 Lx ο N H3C \ / (3-Metil- benzo[b]tiofen-2-il)-(3- propil-pirrolidin-3-il)- metanona 288 475 CH3 \ ° N Cl^ \ / (3-cloro- benzo[b]tiofen-2-il)-(3- propil-pirrolidin-3-il)- metanona 308 476 CH3 /xJX/í^/CI Ν— V H (3,4-dicloro-fenil)-[3- (1-metil- ciclopropilmetil)- pirrolidin-3-il]- metanona 313 477 CH3 Lo Cl Ν— V (2,4-dicloro-fenil)-(3- propil-pirrolidin-3-il)- metanona 287 478 ν— (3-Ciclopentilmetil- pirrolidin-3-il)-(3,4- dicloro-fenil)- metanona 327 479 CHa H5C-J-CH3 PiCCO (4-cloro-3-fenóxi- fenil)-[3-(3,3-dimetil- butil)-pirrolidin-3-il]- metanona 386 Exp. Estrutura Nome p.f./M+H SERT NET DAT 480 H3C^o h3C>k 0 n— (3,4-dicloro-fenil)-[3- (2-metóxi-2-metil- propil)-pirrolidin-3-il]- metanona 331
Síntese
Compostos da presente invenção podem ser feitos por uma va- riedade de métodos descritos nos esquemas ilustrativos de reação sintética mostrados e descritos abaixo.
Os materiais de partida e reagentes usados na preparação des-
ses compostos geralmente estão disponíveis dos fornecedores comerciais, tais como Aldrich Chemical Co., ou são preparados por métodos conhecidos daqueles versados na técnica seguindo os procedimentos apresentados nas referências tais como Fieser and Fieser's Reagentes for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compostos, Elsevier Science Publishers1 1989, Volumes 1-5 e Supplemen- tals; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York1 1991, Volumes 1-40. Os seguintes esquemas de reação sintética são meramente ilustrativos de alguns métodos através dos quais os compostos da presente invenção po- dem ser sintetizados, e várias modificações nesses esquemas de reação sintética podem ser feitas e serão sugeridas por alguém versado na técnica tendo feito referência à descrição contida neste pedido.
Os materiais de partida e os intermediários dos esquemas da reação sintética podem ser isolados e purificados, se desejado, usando téc- nicas convencionais, incluindo, mas não limitado a, filtração, destilação, cris- talização, cromatografia e similares. Tais materiais podem ser caracterizados usando meios convencionais, incluindo dados físicos constantes e espec- trais.
A menos que especificado do contrário, as reações descritas aqui a seguir são conduzidas sob uma atmosfera inerte em pressão atmosfé- rica a uma temperatura de reação de cerca de -78 _C a cerca de 150 ^C1 mais de preferência de cerca de 0 lC a cerca de 125 IC, e de melhor prefe- rência e convenientemente a cerca da temperatura ambiente, por exemplo, cerca de 20
Esquema A abaixo ilustra um procedimento sintético para prepa- rar compostos da invenção, em que X é halo ou outro grupo de saída e pode ser o mesmo ou diferente em cada ocorrência, PG é um grupo de proteção, e m, n, Ar e R1 são como definido aqui a seguir. ESQUEMA A
Step 1
Step 2 R1—X d
R-Li \ Base
Step 3
Deprotect
Legenda: Etapa - Desproteger
Na etapa 1 do Esquema A, um composto de arila a, tal como um hale- to de arila, é reagido com um composto de amida heterocíclica N-protegida b na presença de uma base forte, tal como reagente de alquil Iitio1 para pro- porcionar uma cetona heterocíclica de arila ç. Os valores de m e η no com- posto b podem ser selecionados para prover pirrolidinila, piperidinila, azetidi- nila, azepinila, ou como porções heterocíclicas. Na etapa 2 uma alquilação é realizada reagindo-se uma cetona heterocíclica de ç com agente de alquila- ção d, para proporcionar o composto e. Agente de alquilação d pode com- preender, por exemplo, um haleto de benzila, haleto de alquenila ou outro reagente de alquilação. O composto e pode então ser desprotegido na etapa 3 para proporcionar o composto f, o qual é um composto da fórmula I de a- cordo com a invenção.
Numerosas variações nos procedimentos do Esquema A são possíveis e serão facilmente perceptíveis para aqueles versados na técnica. 2 t
Por exemplo, N-alquilação do composto f pode prover compostos onde R e alquila. Onde o grupo R1 introduzido na etapa 2 é alquenila ou alquinila, uma reação de hidrogênioação pode ser realizada para mudar o R1 em alquila.
Esquema B mostra outra via sintética para os compostos da in- venção, em que R é alquila inferior, PG é um grupo de proteção, X é um grupo de saída, e m, n, Ar e R1 são como definido aqui a seguir. ESQUEMA B
α CO2R
/
PG
Step 3 Oxidize
Step 1
R1-X h, Base
CHO
CO2R
Step 2 Reduce
Cti
N * 'n 1
CH2OH
/
PG
Step 4
ArMgBr m
Step 6 Deprotect
Step 5 Oxidize
Legenda: Etapa - Reduzir - Oxidar - Desproteger Na etapa 1 do Esquema B1 amina cíclica de éste de ácido carboxilíco
3 é tratada com agente de alquilação h na presença de base forte, tal como um reagente de alquil lítio, para prover amina cíclica alquilada i. A amina cíclica a pode ser pirrolidinila, piperidinila, azetidinila, azepinila, ou similar de acordo com os valores de m e n, como observado acima. Na etapa 2, o gru- po éster do composto i é reduzido para proporcionar o composto de álcool primário i. A redução da etapa 2 pode ser alcançada, por exemplo, usando LiAIH4. Composto de álcool i então sofre uma oxidação parcial na etapa 4 para render composto de aldeído k. A oxidação da etapa 3 pode ser realiza- da, por exemplo, usando Dess Martin Periodinane ou um reagente cromado. Uma alquilação é realizada na etapa 4 através da reação do composto de aldeído k com brometo de aril magnésio m para proporcionar composto de álcool de arila n. Na etapa 5, álcool η é oxidado ao composto de aril cetona correspondente e. A oxidação pode ser realizada, por exemplo, usando MnO2, reagente Swern, ou como agente de ozidação. Na etapa 6, o compos- to de aril cetona e é desprotegido para prover composto f o qual é um com- posto da fórmula I de acordo com a invenção.
Muitas variações no procedimento do Esquema B são possíveis
e são consideradas como estando dentro do escopo desta invenção. Por exemplo, um reagente de aril lítio pode ser usado na etapa 4. Detalhes es- pecíficos para produzir compostos da invenção são descritos na seção de exemplos abaixo. Utilidade
Os compostos da invenção são utilizáveis para o tratamento de doenças ou condições associadas com neurotransmissão de serotonina, neurotransmissão de norepinefrina e/ou neurotransmissão de dopamina. Tais doenças e condições incluem distúrbios depressivos e ansiolíticos, bem como esquizofrenia e outras psicoses, discinesias, vício em drogas, distúr- bios cognitivos, mal de alzheimer, distúrbios de déficit de atenção tais como ADHD, comportamento obsessivo-compulsivo, ataques de pânico, fobias sociais, distúrbios da alimentação, tais como obesidade, anorexia, bulimia e compulsão alimentar periódica ("binge-eating"), estresse, hiperglicemia, hi- perlipidemia, diabetes não-dependente de insulina, distúrbios de ataque tais como epilepsia, e tratamento de condições associadas com dano neurológi- co resultante de derrame cerebral, trauma cerebral, isquemia cerebral, feri- mento na cabeça e hemorragia.
Os compostos da invenção também são utilizáveis para o trata- mento de distúrbios e estados de doença do trato urinário tal como inconti- nência de esforço, incontinência de urgência, hipertrofia prostática benigna (BPH), prostatite, hiperreflexia detrusora, obstrução de saída, freqüência uri- nária, noctúria, urgência urinária, bexiga superativa, hipersensibilidade pélvi- ca, uretrite, prostatodinia, cistite, hipersensibilidade idiopática da bexiga. Os compostos da invenção também possuem propriedades anti-
inflamatórias e/ou analgésicas, e consequentemente, espera-se encontrar utilidade no tratamento de estados de doença associados com condições de dor de uma ampla variedade de causas, incluindo, mas não limitado a, dor neuropática, dor inflamatória, dor cirúrgica, dor visceral, dor dental, dor pré- menstrual, dor central, dor devido a queimaduras, enxaquecas ou dores de cabeça agrupadas, dano no nervo, neurite, neuralgias, envenenamento, da- 5 no isquêmico, cistite intersticial, dor de câncer, infecção viral, parasítica ou bacteriana, danos pós-traumáticos (incluindo fraturas e danos esportivos), e dor associada com distúrbios do intestino funcional tal como síndrome do intestino irritável.
Compostos da invenção também são úteis no tratamento de ar- trite, incluindo, mas não limitado a, artrite reumatoide, espondiloartropatias, artrite gotosa, osteoartrite, lúpus eritematoso sistêmico, e artrite juvenil, os- teoartrite, artrite gotosa e outras condições artríticas.
Administração e Composição Farmacêutica
A invenção inclui composições farmacêuticas compreendendo 15 pelo menos um composto da presente invenção, ou um isômero individual, mistura de isômeros racêmicos ou não-racêmicos ou um sal ou solvato far- maceuticamente aceitável do mesmo, junto com pelo menos um veículo far- maceuticamente aceitável, e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos e/ou profiláticos.
Em geral, os compostos da invenção serão administrados em
uma quantidade terapeuticamente eficaz por qualquer um dos modos de administração aceitos para agentes que servem utilidades similares. Faixas de dosagem adequadas são tipicamente 1 a 500 mg diários, de preferência 1 a 100 mg diários, e de maior preferência 1 a 30 mg diários, dependendo de 25 diversos fatores tal como a gravidade da doença a ser tratada, a via e forma de administração, a indicação através da qual a administração é direcionada, e as preferências e experiência do médico envolvido. Alguém versado na técnica de tratamento de tais doenças será capaz, sem experimentação e nos recursos do conhecimento pessoal e a descrição deste pedido, de verifi- 30 car uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos da presente invenção para uma dada doença. Compostos da invenção podem ser admi- nistrados como formulações farmacêuticas incluindo aquelas para adminis- tração oral (incluindo bucal e sublingual), retal, nasal, tópica, pulmonar, vagi- nal, ou parenteral (incluindo intramuscular, intra-arterial, intratecal, subcutâ- nea e intravenosa) ou em uma forma adequada para administração por ina- lação ou insuflação. O modo de administração preferido é geralmente oral, 5 usando um regime de dosagem diário que pode ser ajustado de acordo com o grau de aflição.
Um composto ou compostos da invenção, juntos com um ou mais adjuvantes, veículos ou diluentes convencionais, podem ser colocados na forma de composições farmacêuticas e dosagens unitárias. As composi- 10 ções farmacêuticas e formas de dosagem unitárias podem ser compreendi- das de ingredientes convenientes em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios ativos convencionais, e as formas de dosagem unitárias podem conter qualquer quantidade eficaz adequada do ingrediente ativo comensurável com a faixa de dosagem diária pretendida a ser empre- 15 gada. As composições farmacêuticas podem ser empregadas como sólidos, tal como comprimidos ou cápsulas recheadas, semissólidos, pós, formula- ções de liberação prolongada, ou líquidos tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires, ou cápsulas recheadas para uso oral; ou na forma de su- positórios para administração retal ou vaginal; ou na forma de soluções esté- 20 reis injetáveis para uso parenteral. Formulações contendo cerca de um (1) miligrama de ingrediente ativo ou, mais amplamente, cerca de 0,01 a cerca de cem (100) miligramas, por comprimido, são consequentemente formas de dosagem unitária representativas adequadas.
Os compostos da invenção podem ser formulados em uma am- 25 pia variedade de formas de dosagem para administração oral. As composi- ções farmacêuticas e formas de dosagem podem compreender um compos- to ou compostos da presente invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo como o componente ativo. Os veículos farmaceuticamente acei- táveis podem ser ou sólidos ou líquidos. Preparações de forma sólida inclu- 30 em pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, cachets, supositórios, e grânulos dispersáveis. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que tam- bém podem agir como diluentes, agentes flavorizantes, solubilizantes, Iubrifi- cantes, agentes de suspensão, aglutinantes, conservantes, agentes de de- sintegração de comprimido, ou um material de encapsulamento. Em pós, o veículo geralmente é um sólido finamente dividido que é uma mistura como o componente ativo finamente dividido. Em comprimidos, o componente ati- 5 vo geralmente é misturado com o veículo tendo a capacidade de aglutinação necessária em proporções adequadas e compactadas na forma e tamanho desejados. Os pós e comprimidos contêm, de preferência, de cerca de um (1) a cerca de setenta (70) porcento do composto ativo. Veículos adequados incluem, mas não são limitados a, carbonato de magnésio, estearato de 10 magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, traga- canto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, uma cera de baixa fusão, manteiga de cacau e similares. Pretende-se que o termo "preparação" inclua a formulação do composto ativo com material de encapsulamento como veí- culo, provendo uma cápsula em que o componente ativo, com ou sem veícu- 15 los, é circundado por um veículo, que está em associação com o mesmo. De modo similar, cachets e losangos estão incluídos. Comprimidos, pós, cápsu- las, pílulas, cachets, e losangos podem ser como formas sólidas adequadas para administração oral.
Outras formas adequadas para administração oral incluem pre- parações na forma líquida incluindo emulsões, xaropes, elixires, soluções aquosas, suspensões aquosas, ou preparações na forma sólida que preten- de-se que sejam convertidas um pouco antes do uso em preparações na forma líquida. Emulsões podem ser preparadas em soluções, por exemplo, em soluções aquosas de propileno glicol ou podem conter agentes emulsifi- cantes, por exemplo, tal como lecitina, mono-oleato de sorbitano, ou acácia. Soluções aquosas podem ser preparadas dissolvendo-se o componente ati- vo em água e adicionando corantes, flavorizantes, estabilizadores e agentes de espessamento. Suspensões aquosas podem ser preparadas dispersan- do-se o componente ativo finamente dividido em água com material viscoso, tal como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilce- lulose de sódio, e outros agentes de suspensão bem-conhecidos. Prepara- ções na forma sólida incluem soluções, suspensões, e emulsões, e podem conter, além do componente ativo, corantes, flavorizantes, estabilizadores, tampões, adoçantes naturais e artificiais, dispersantes, espessantes, agen- tes de solubilização e similares.
Os compostos da invenção podem ser formulados para adminis- tração parenteral (por exemplo, por injeção, por exemplo, injeção de bólus ou infusão contínua), e podem ser apresentados em forma de dosagem uni- tária em ampolas, seringas preenchidas, infusão de pouco volume ou em recipientes de múltiplas doses com um conservante adicionado. As compo- sições podem tomar tais formas como suspensões, soluções, ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, por exemplo, soluções em polietileno gli- col. Exemplos de veículos oleosos ou não-aquosos, diluentes, solventes ou veículos incluem propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais (por exem- plo, óleo de oliva), e ésteres de orgânicos injetáveis (por exemplo, oleato de etila), e podem conter agentes de formulação tal como conservante, umidifi- cante, emulsificante ou de suspensão, estabilizadores e /ou agentes de dis- persão. De forma alternada, o ingrediente ativo pode estar na forma de pó, obtido por isolamento asséptico de sólido estéril ou por liofilização da solu- ção para constituição antes do uso com veículo adequado, por exemplo, á- gua livre de pirogênio, estéril.
Os compostos da invenção podem ser formulados para adminis- tração tópica na epiderme como unguentos, cremes ou loções, ou como ata- dura transdérmica. Unguentos e creme podem, por exemplo, ser formulados com uma base oleosa ou aquosa com a adição de agentes de espessamen- to e/ou congelamento adequados. Loções podem ser formuladas com uma base oleosa ou aquosa, e irão conter, em geral, um ou mais agentes emulsi- ficantes, agentes de estabilização, agentes dispersantes, agentes de espes- samento, ou agentes de coloração. Formulações adequadas para adminis- tração tópica na boca incluem Iosengos compreendendo agentes ativos em uma base flavorizada, usualmente sacarose e acácia ou tragacanto; pasti- lhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base inerte tal como gelati- na e glicerina ou sacarose e acácia; e colutórios bucais compreendendo o ingrediente ativo em um veículo líquido adequado. Os compostos da invenção podem ser formulados para adminis- tração como supositórios. Uma cera de baixa fusão, tal como uma mistura de glicerídeos de ácido graxo ou manteiga de cacau é primeiramente fundi- da, e o componente ativo é dispersado homogeneamente, por exemplo, por 5 agitação. A mistura homogênea fundida é então derramada em moldes de tamanho conveniente, deixada resfriar e solidificar.
Os compostos da invenção podem ser formulados para adminis- tração vaginal. Pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou s- prays contendo além do ingrediente ativo tais veículos como são conhecidos 10 na técnica para serem apropriados. Os compostos referidos podem ser for- mulados para administração nasal. As soluções ou suspensões são aplica- das diretamente na cavidade nasal por meios convencionais, por exemplo, com um conta-gotas, pipeta ou spray. As formulações podem ser fornecidas em uma forma única ou de múltipas doses. No último caso de um conta- 15 gotas ou pipeta, isso pode ser alcançado pelo paciente administrando um volume predeterminado, apropriado da solução ou suspensão. No caso de um spray, isso pode ser alcançado, por exemplo, por meio de uma bomba de medição de atomização do spray.
Os compostos da invenção podem ser formulados para adminis- tração aerossol, particularmente ao trato respiratório e incluindo administra- ção intranasal. O composto terá, geralmente, uma granulometria pequena, por exemplo, da ordem de cinco (5) mícrons ou menos. Tal granulometria pode ser obtida por meios conhecidos na técnica, por exemplo, por microni- zação. O ingrediente ativo é fornecido em uma embalagem pressurizada com um propelente adequado, tal como um clorofluorocarbono (CFC), por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, ou diclorotetrafluoroe- tano, ou dióxido de carbono ou outro gás adequado. O aerossol também po- de, convenientemente, conter um tensoativo tal como lecitina. A dose do fármaco pode ser controlada por uma válvula medida. De maneira alternati- va, os ingredientes ativos podem ser fornecidos em uma forma de um pó seco, por exemplo, uma mistura de pó do composto em uma base de pó a- dequada tal como lactose, amido, derivados de amido tal como hidroxipro- pilmetil celulose e polivinilpirrolidina (PVP). O veículo pó irá formar um gel na cavidade nasal. A composição do pó pode ser apresentada na forma de do- se unitária, por exemplo, em cápsulas ou cartuchos de, por exemplo, gelati- na ou embalagens tipo blister das quais o pó pode ser administrado por meio 5 de um inalador.
Quando desejado, formulações podem ser preparadas com re- vestimentos entéricos adaptados para administração de liberação prolonga- da ou controlada do ingrediente ativo. Por exemplo, os compostos da pre- sente invenção podem ser formulados em dispositivos de liberação trans- dérmica ou subcutânea de fármaco. Esses sistemas de liberação são vanta- josos quando a liberação prolongada do composto é necessária e quando o paciente em regime de tratamento é crucial. Compostos em sistemas de li- beração transdérmica são frequentemente ligados a um suporte sólido de adesão à pele. O composto de interesse também pode ser combinado com um potenciador de penetração, por exemplo, Azona (1-dodecilazaciclo- heptan-2-ona). Sistemas de distribuição de liberação prolongada são inseri- dos subcutaneamente na camada subdérmica por cirurgia ou injeção. Os implantes subdérmicos sintetizam o composto em uma membrana solúvel lipídica, por exemplo, borracha de silicone, ou um polímero biodegradável, por exemplo, ácido poliláctico.
As preparações farmacêuticas são, de preferência, em formas de dosagem unitárias. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, a embalagem 25 contendo quantidades discretas da preparação, tal como comprimidos emba- lados, cápsulas, e pós em frascos ou ampolas. Também, a forma de dosa- gem unitária por ser uma cápsula, comprimido, cachet, ou o próprio losango, ou pode ser o número apropriado de qualquer um desse em forma embala- da.
Outros veículos farmacêuticos adequados e suas formulações
são descritos em Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, 10
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Pennsylvania. Formulações farmacêuticas representativas contendo um composto da presente invenção são descritos abaixo.
Exemplos
As preparações e exemplos seguintes são dados para permitir àqueles versados na técnica a entender mais claramente e praticar a pre- sente invenção. Eles não devem ser considerados como Iimitantes do esco- po da invenção, mas meramente como sendo ilustrativos e representativos da mesma. As seguintes abreviações podem ser usadas nos Exemplos. ABREVIAÇÕES AcOH ácido acético Bn benzila
(BOC)2O dicarbonato de di-ferc-butila t-BuLi íerc-butil-lítio t-BuOH álcool terc-butílico m-CPBA ácido 3-cloroperoxibenzóico DCM diclorometano/cloreto de metileno DEA dietilamina
DIPEA di-isopropiletilamina DIBALH hidreto de di-isobutilalumínio DMF N,N-dimetilformamida
DMP Dess Martin Periodinane (éster ácido 1,1-diacetóxi-3-oxo- 1lambda*5*-ioda-2-oxa-indan-1-il)
Dppf 1,1 ’-bis(difenilfosfino)ferroceno
EDC cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida
EtOAc acetato de etila
HPLC cromatografia líquida de alta pressão
HOBt 1-hidroxibenzotriazol
LAH hidreto de lítio alumínio
LHMDS bis(trimetilsilil)amida de lítio
MeOH metanol
MsCI cloreto de metanossulfonila
NBS N-bromossuccinimida PFBSF fluoreto de perfluorobutanossulfonila
TBAF fluoreto de tetrabutilamônio
TBAHS hidrogêniossulfato de tetrabutil amônio
TBDMS terc-butildimetilsilila
TMSI iodotrimetilsilano
TEA trietilamina
TIPS tri-isopropilsilila
TFA ácido trifluoroacético
THF tetra-hidrofuranoo
TMAF fluoreto de tetrametilamônio
TMS trimetilsilila Preparação 1
5-Bromo-1 -tri-isopropilsilanil-1 H-indol
Bis(trimetilsilil)amida de lítio (1,0 M em THF, 28 ml_, 28 mmols) foi Ien- tamente adicionada a uma solução de 5-bromoindol (5,00 g, 25,5 mmols) em THF (60 ml_) a -78° C, sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a-78 0C por 20 minutos, depois tri-isopropilsililcloreto (5,7 mL, 26,8 mmols) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a -78 0C por 20 minu- tos, depois aquecida à temperatura ambiente por um período de 1 hora. A reação foi enxaguada pela adição de uma solução aquosa saturada de NH4CI, diluída com água, e a mistura resultante foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSC>4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para dar um óleo bruto que foi purificado por cromatografia instantânea (hexano 100 %) fornecendo 8,94 g (99 % de rendimento) de 5- bromo-1-tri-isopropilsilanil-1 H-indol como um óleo incolor.
Em uma maneira similar, usando o material de partida apropria- do, os seguintes compostos foram preparados:
5-Bromo-1-tri-isopropilsilanil-1 H-indazol (86 % de rendimento, sólido amarelo); 5-Bromo-1-tri-isopropilsilanil-1/-/-pirrolo[2,3-ib]piridina (87 % de rendimento, sólido amarelo);
5-Bromo-2-metil-1 -tri-isopropilsilanil-1 H- indol; 5-Bromo-1-tri-isopropilsilanil-2,3-di-hidro-1 H-indol (100 % de rendimento, sólido branco);
5-Bromo-1-(ferc-òuf/7-dimetil-silanil)-1 H-indol; e 5-Bromo-7-flúor-1 -tri-isopropilsilanil-1 H-indol.
Preparação 2
1-ten>butil éster 2-metil éster de ácido (R)-2-benzil-pirrolidina-1,2-dicarbo- xílico
A síntese de l-terc-butil éster 2-metil éster de ácido (f?)-2-benzil- pirrolidina-1,2-dicarboxílico foi realizada de acordo com a processo mostrado no Esquema C.
ESQUEMA C
step 1 step 2
'N CO2H
Boc2O CO2H CH3OH ^
boc
Legenda: step = etapa
Etapa 1 1-terc-butil éster de ácido (R)-2-benzil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
Uma mistura de ácido (R)-2-benzil-pirrolidina-2-carboxílico (2,07 g, 10,1 mmols) e hidróxido penta-hidrato de tetrametilamônio (1,83 g, 10,1 mmols) em acetonitrila (100 mL) foi agitada sob nitrogênio por 90 minutos, 20 depois (Boc)2O (3,31 g, 15,2 mmols) foi adicionado. Após 48 horas, uma se- gunda porção de (Boc)2O (1,10 g, 5,0 mmols) foi adicionada. Após 24 horas, a mistura de reação foi concentrada in vacuo, depois dividida entre éter (100 mL) e água (50 mL). A fase aquosa foi lavada com éter (50 mL) depois acidi- ficada a pH 4 com 10 % de ácido cítrico aquoso (20 mL). A solução resultan- 25 te foi extraída com EtOAc1 e os extratos combinados foram lavados com salmoura (30 mL), secos (MgS04), filtrados e concentrados in vacuo para render 1-íerc-butil éster de ácido (R)-2-benzil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (1,26 g, 4,13 mmols, 41 %) como uma espuma. Etapa 2 1-terc-butil éster 2-metil éster de ácido (R)-2-benzil-pirrolidina-1,2- dicarboxílico
A uma solução agitada de l-íerc-butil éster de ácido (R)-2- benzil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (1,23 g, 4,0 mmols) em THF (10 mL) e 5 metanol (10 mL) a O0C sob nitrogênio foi adicionado TMS-diazometano (5,0 mL de uma solução a 2,0 M em hexanos, 5,0 mmols) em gotas. A mistura de reação foi aquecida á temperatura ambiente, depois concentrada in vacuo a um óleo (1,36 g). Purificação por cromatografia (sílica, 5-15 % de EtOAc em hexanos) rendeu 1-terc-butil éster 2-metil éster de ácido (R)-2-benzil- 10 pirrolidina-1,2-dicarboxílico (1,03 g, 3,23 mmols, 81 %) como um óleo. Preparação 3
terc-butil éster de ácido 2-n-butil-2-formil-pirrolidina-1-carboxílico
A síntese de terc-butil éster de ácido 2-butil-2-formil-pirrolidina-1- carboxílico foi realizada de acordo com o processo mostrado no Esquema D. 15 ESQUEMA D
CH3
/ \ step 1 j—\ / step 2
Rnr C°2CH3 LHMDS N CO2CH3 LiAIH4
BOC _ . 1
n-Bul BOC
CH,
3 step 3 CH
„ , DMP
N CH2OH ^chq
3
BOC
BOC
Legenda: step = etapa
Etapa 1 1-terc-butil éster 2-metil éster de ácido 2-n-butil-pirrolidina-1.2-dicar- boxílico
A uma solução agitada de 1-terc-butil éster 2-metil éster de ácido 20 pirrolidina-1,2-dicarboxílico (3,00 g, 13,1 mmols) m THF (50 mL) a -78 0C e sob nitrogênio foi adicionado LHMDS (14,4 mL de solução a 1,0 M em THF, 14,4 mmols) em gotas. Após 30 minutos, uma solução de 1-iodobutano (2,23 mL, 19,7 mmols) em THF (1 mL) foi adicionada em gotas. A mistura de rea- ção foi agitada por 30 minutos a -78 °C, aquecida à temperatura ambiente por 90 minutos, depois extinta pela adição de NH4CI aquoso saturado e ex- traída com EtOAc. O extratos combinados foram lavados NaHCO3 aquoso saturado e salmoura depois secos (MgSO4), filtrados e concentrados in vá- cuo para um óleo amarelo (4,5 g). Purificação por cromatografia (sílica, 10 % 5 de EtOAc em hexanos) rendeu 1-terc-butil éster 2-metil éster de ácido 2- butil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (2,57 g, 9,01 mmols, 69 %) como um óleo incolor claro.
Utilizando o procedimento acima e os materiais de partida apro- priados, os seguintes foram similarmente preparados:
1-terc-butil éster 2-metil éster de ácido 2-propil-pirrolidina-1,2-
dicarboxílico (óleo incolor, 85 %) usando 1-iodopropano;
1-terc-butil éster 2-metil éster de ácido 2-etoximetil-pirrolidina- 1,2-dicarboxílico (óleo incolor, 76 %) usando clorometóxi-etano;
1-terc-butil éster 2-metil éster de ácido 2-(3,3-diflúor-alil)-pirrolidi- na-1,2-dicarboxílico (óleo incolor, 11 %) usando 1,1,1-triflúor-3-iodopropano;
1-terc-butil éster 2-etil éster de ácido 2-isopropoximetil-pirroli- dina-1,2-dicarboxílico (óleo incolor, 49 %) de clorometóxi-isopropil éter e 1- terc-butil éster 2-etil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico;
1-terc-butil éster 2-etil éster de ácido 2-lsobutil-pirrolidina-1,2- dicarboxílico (óleo incolor, 67 %) de 1-iodo-2-metilpropano e 1-terc-butil éster 2-etil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico;
1-terc-butil éster 2-etil éster de ácido 2-ciclopropilmetil-pirroli- dina-1,2-dicarboxílico (óleo incolor, 50 %) de brometo de ciclopropilmetila e 1-terc-butil éster 2-etil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico;
1-terc-butil éster 2-metil éster de ácido 5,5-dimetil-2-propil-pirroli-
dína-1,2-dicarboxílico, (óleo incolor, 76 %) de 1-iodopropano e 1-terc-butil éster 2-metil éster de ácido 5,5-dimetil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico:
1-terc-butil éster 2-metil éster de ácido (2R,4R)-4-(terc-òtvf/7- dimetil-silanilóxi)-2-propil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (óleo incolor, 26 %) e 1- terc-butil éster 2-metil éster de ácido (2S,4R)-4-(terc-òi/f/7-dimetil-silanilóxi)-2- propil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (óleo incolor, 30 %) de 1-iodopropano e 1- terc-butil éster 2-metil éster de ácido (2S,4R)-4-(terc-bi/f/7-dimetil-silanilóxi)- pirrolidina-1,2-dicarboxílico;
1-terc-butil éster 2-metil éster de ácido 2-propil-azetidina-1,2- dicarboxílico (óleo incolor, 80 %) de 1-iodopropano e 1-terc-butil éster 2-metil éster de ácido azetidina-1,2-dicarboxílico;
1-terc-butil éster 2-etil éster de ácido 2-propil-piperidina-1,2-
dicarboxílico, (óleo incolor, 38 %) de 1-iodopropano e 1-terc-butil éster 2-etil éster de ácido piperidina-1,2-dicarboxílico; e
1-terc-butil éster 2-metil éster de ácido 2-(tetra-hidro-piran-4- ilmetil)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico.
Etapa 2 terc-butil éster de ácido 2-n-butil-2-hidroximetil-pirrolidina-1-carbo- xílico
A uma solução agitada de 1-terc-butil éster 2-metil éster de ácido
2-butil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (0,842 g, 2,95 mmols) em THF (30 mL) a 0 0C sob nitrogênio foi adicionado LiAIH4 (2,95 mL de uma solução a 1,0 M 15 em THF, 2,95 mmols) em gotas. Após 15 min, a mistura de reação foi extinta pela adição de deca-hidrato sulfato de sódio (2,5 g), depois filtrada. A torta de filtro foi lavada com DCM (50 mL), depois os filtrados combinados foram concentrados in vacuo para dar terc-butil éster de ácido 2-butil-2-hidroxi- metil-pirrolidina-1-carboxílico (0.763 g) como um óleo incolor, claro que foi 20 usado diretamente sem purificação adicional.
Utilizando o procedimento acima e os materiais de partida apro- priados, os seguintes foram similarmente preparados:
terc-butil éster de ácido 2-hidroximetil-2-propil-pirrolidina-1-carboxílico (óleo amarelo, 94 %);
terc-butil éster de ácido 2-hidroximetil-2-isopropoximetil-pirrolidina-1- carboxílico (óleo incolor, 89 %);
terc-butil éster de ácido 2-hidroximetil-2-isobutil-pirrolidina-1-carboxílico, (ó- Ieo incolor, 100 %);
terc-butil éster de ácido 2-ciclopropilmetil-2-hidroximetil-pirrolidina-1-carbo- xílico, (óleo incolor, 100 %);
terc-butil éster de ácido 2-hidroximetil-5,5-dimetil-2-propil-pirrolidina-1-carbo- xílico, (óleo incolor, 100 %); terc-butil éster de ácido (2S,4R)-2-hidroximetil-2-propil-4-(1,1,2,2-tetrametil-
propóxi)-pirrolidina-1-carboxílico, (óleo incolor, 100 %) e
terc-butil éster de ácido 2-hidroximetil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetil)-pirroli-
dina-1-carboxílico.
Etapa 3 terc-butil éster de ácido 2-n-butil-2-formil-pirrolidina-1-carboxílico
A uma solução agitada de terc-butil éster de ácido 2-2-butil-2- hidroximetil-pirrolidina-1-carboxílico (0,763 g, cerca de 2,95 mmols) em DCM (30 mL) a 0 0C sob nitrogênio foi adicionado DMP (2,50 g, 5,90 mmols) em uma porção simples, depois a mistura de reação foi aquecida à temperatura 10 ambiente. Após 14 h, a mistura de reação foi diluída com DCM (70 mL), la- vada com NaOH a 1 N (2 χ 30 mL) e salmoura (30 mL), depois seca (Mg- SO4), filtrada e concentrada in vacuo. Purificação por cromatografia (sílica, 10-20 % de EtOAc em hexanos) rendeu terc-butil éster de ácido 2-butil-2- formil-pirrolidina-1-carboxílico (0,359 g, 1,41 mmol, 48 %) como um óleo a- 15 mareio pálido.
Utilizando o procedimento acima e os materiais de partida apro- priados, os seguintes foram similarmente preparados: terc-butil éster de ácido 2-formil-2-propil-pirrolidina-1-carboxílico (óleo inco- lor, 92 %);
terc-butil éster de ácido 2-formil-2-isopropoximetil-pirrolidina-1-carboxílico (óleo incolor, 77 %);
terc-butil éster de ácido 2-formil-2-isobutil-pirrolidina-1-carboxílico, (óleo inco- lor, 79 %);
terc-butil éster de ácido 2-ciclopropilmetil-2-formil-pirrolidina-1-carboxilico, (óleo amarelo, 85 %);
terc-butil éster de ácido 2-formil-5,5-dimetil-2-propil-pirrolidina-1-carboxílico, (óleo incolor, 85 %):
terc-butil éster de ácido (2S,4R)-4-(terc-/xvf/7-dimetil-silanilóxi)-2-formil-2- propil-pirrolidina-1-carboxílico, (óleo incolor, 63 %); e terc-butil éster de ácido 2-formil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetil)-pirrolidina-1- carboxílico Preparação 4
terc-butil éster de ácido 2-etoximetil-2-formil-pirrolidina-1-carboxílico
O procedimento sintético para esta preparação está destacado no Esquema E abaixo.
ESQUEMA E
A uma solução agitada de 1-terc-butil éster 2-metil éster de ácido
2-etoximetil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (1,00 g, 3,48 mmols, preparado u- sando o procedimento de preparação 3 da etapa 1) em THF (40 mL) a -78 0C sob nitrogênio foi adicionado DIBALH (4,09 mL de solução a 1,7 M em 10 PhCH3, 6,96 mmols) em gotas por 15 minutos de modo que a temperatura interna não exceda a -75°C. Após 4,5 horas, a mistura de reação foi extinta pela adição de deca-hidrato sulfato de sódio (4 g) e MeOH (0,5 mL) e depois aquecida à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com EtO- Ac (50 mL) e filtrada. A torta de filtro foi lavada com EtOAc (200 mL), e os 15 filtrados combinados foram concentrados in vacuo a um óleo incolor. Purifi- cação por cromatografia (sílica, 10-30 % de EtOAc em hexanos) rendeu terc-butil éster de ácido 2-etoximetil-2-formil-pirrolidina-1-carboxílico (0,528 g, 2,05 mmols, 59 %) como um óleo incolor, claro.
Utilizando o procedimento acima e os materiais de partida apro- priados, os seguintes foram similarmente preparados:
terc-butil éster de ácido 2-(3,3-diflúor-alil)-2-formil-pirrolidina-1-carboxílico (óleo incolor, 100 %);
terc-butil éster de ácido (2R,4R)-4-(terc-/?uf//-dimetil-silanilóxi)-2-formil-2- propil-pirrolidina-1-carboxílico, (óleo incolor, 36 %);
terc-butil éster de ácido 2-formil-2-propil-azetidina-1-carboxílico, (óleo inco- lor, 53 %); e
terc-butil éster de ácido 2-hidroximetil-2-propil-piperidina-1-carboxílico, (óleo incolor, 72 %). Preparação 5
terc-butil éster de ácido 4-formil-4-propil-piperidina-1-carboxílico
O procedimento sintético para esta preparação está destacado
no Esquema F abaixo.
ESQUEMA F
Boc
a
KHMDS
Co Et 1LiAIH^
2 2. oxalyl chioride Boc^f
Step 2
CHO
Boc
Legenda: step = etapa
Etapa 1 1-terc-butil éster 4-etil éster de ácido 4-propil-piperidina-1.4- dicarboxílico
mmols) em THF (200 mL) a -78 0C foi adicionado A/-Boc-piperidina-4- carboxilato de etila (25 g, 97 mmols). A mistura de reação foi agitada a -78 0C por 30 minutos, depois 1-iodopropano (14,2 mL, 146 mmols) foi lenta- mente adicionado. A mistura de reação foi agitada a -78° C por mais 20 mi- nutos, depois aquecida à temperatura ambiente e agitada por 1 hora. A rea- 15 ção foi extinta pela adição de solução aquosa saturada de NH4CI e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmou- ra, secos sobre MgSO4, filtrados e evaporados sob pressão reduzida. O re- síduo foi purificado por cromatografia instantânea (0% a 50% de EtOAc em hexanos) para proporcionar 19,3 g (66%) de 1-terc-butil éster 4-etil éster de 20 ácido 4-propil-piperidina-1,4-dicarboxílico como um óleo amarelo.
Etapa 2 terc-butil éster de ácido 4-formil-4-propil-piperidina-1-carboxílico
piperidina-1,4-dicarboxílico (19,3 g, 64,3 mmols) em THF (120 mL) a 0 0C foi lentamente adicionado hidreto de lítio e alumínio (1,0 M em THF, 65 mL, 65 25 mmols). A mistura de reação foi agitada a 0 0C por uma hora, depois extinta pela lenta adição de Na2SO4-IOH2O sólido, e agitada vigorosamente à tem- peratura ambiente por uma hora. Os sólidos foram removidos através de filtração por Celite, enxaguados com EtOAc. O filtrado foi concentrado sob
A uma solução de hexametildisilazida de potássio (29,1 g, 146
A uma solução de 1-terc-butil éster 4-etil éster de ácido 4-propil- pressão reduzida para dar um óleo amarelo.
Em um frasco separado, cloreto de oxalila (5,4 mL, 64,3 mmols) foi dissolvido em diclorometano (150 mL) e resfriado a -78 °C. Dimetilsulfóxi- do (9,1 mL, 130 mmols) foi adicionado lentamente e a mistura de reação foi 5 agitada a -78 0C por 15 min. O óleo amarelo acima dissolvido em diclorome- tano (50 mL) foi adicionado lentamente. Após agitação a -78 0C por 15 minu- tos, Et3N (45 mL, 322 mmols) foi adicionado. A mistura de reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente por uma hora, depois foi extinta com H2O e extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram secos 10 sobre MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (0 % a 50 % de EtOAc em hexanos) para proporcionar 12,3 g (75 %) de terc-butil éster de ácido 4-formil-4-propil- piperidina-1-carboxílico como um óleo incolor.
Exemplo 1
(3-benzil-pirrolidin-3-il)-(1H-indol-5-il)-metanona
O procedimento sintético descrito neste exemplo foi realizado de acordo com o processo mostrado no Esquema G.
ESQUEMA G
Legenda: step = etapa Etapa 1 terc-butil de ácido 3-(metóxi-metil-carbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico 1-terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,3-dicarboxílico (3,00 g, 13,93 mmols), cloridrato de Ν,Ο-dimetil-hidroxilamina (1,63 g, 16,72 mmols), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (2,94 g, 15,32 mmols) e 1-hidroxibenzotriazol (2,07 g, 15,32 mmols) foram colocados em um frasco de fundo redondo de 100 mL e dissolvidos em DMF (30 mL). Diisopro- piletilamina (6,1 mL, 34,82 mmols) foi adicionada lentamente, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A reação foi extinta pela adição de água e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos sobre MgSO4, fil- trados e evaporados sob pressão reduzida para dar 2,60 g (72 % de rendi- mento) de terc-butil éster de ácido 3-(rnetóxi-metil-carbamoil)-pirrolidina-1- carboxílico como um óleo amarelo pálido que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
De modo similar, usando o procedimento da etapa 1 foram:
terc-butil éster de ácido 4-(metóxi-metil-carbamoil)-piperídina-1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 3-(metóxi-metil-carbamoil)-piperidina-1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-(metóxi-metil-carbamoil)-azetidina-1-carboxílico; e terc-butil éster de ácido 3-(metóxi-metil-carbamoil)-azepina-1-carboxílico.
Etapa 2 terc-butil éster de ácido 3-(1-tri-isopropilsilanil-1H-indol-5-carbonil)- pirrolidina-1 -carboxílico
terc-butil-Utio (1,7 M em pentano, 13 mL, 22,13 mmols) foi adicionado a uma solução de 5-bromo-1-tri-isopropilsilanil-1/-/-indol (3,54 g, 10,06 mmols) em THF (35 mL) a -78 0C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de 25 reação amarela pálida foi agitada a -78 0C por 15 minutos, depois uma solu- ção de terc-butil éster de ácido 3-(metóxi-metil-carbamoil)-pirrolidina-1- carboxílico (2,60 g, 10,06 mmols) em THF (5 mL) foi adicionada lentamente. A mistura resultante foi agitada a -78 0C por 30 minutos, depois deixada a- quecer à temperatura ambiente por um período de 1 hora. A reação foi extin- 30 ta pela adição de uma solução aquosa saturada de NH4CI e foi dividida entre água e EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evapora- da sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (10 % a 25 % de EtOAc em hexano) para dar 2,66 g (56 % de rendimento) de terc-butil éster de ácido 3-(1-tri-isopropilsilanil-1 H-indol-5- carbonil)-pirrolidina-1-carboxílico como um óleo incolor.
Etapa 3 terc-butil éster de ácido 3-benzil-3-(1-tri-isopropilsilanil-1/-/-indol-5- 5 carbonil)-pirrolidina-1-carboxílico
bis(trimetilsilil)amida de Iitio (1,0 M em THF, 12,1 mL) foi adicio- nada a uma solução de terc-butil éster de ácido 3-(1 -tri-isopropilsilanil-1 /-/- indol-5-carbonil)-pirrolidina-1-carboxílico (1,90 g, 4,03 mmols) em THF (25 mL) a 0 0C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 0 10 0C por 10 minutos e depois brometo de benzila (1,9 mL, 16,12 mmols) foi adicionado. A mistura resultante foi aquecida à temperatura ambiente e agi- tada por 1,5 hora. A reação foi extinta pela adição de uma solução aquosa saturada de NH4CI, depois diluída com água e extraída com EtOAc. A ca- mada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada sob pressão re- 15 duzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (10 % a 20 % de EtOAc em hexano) para dar 1,55 g (69 % de rendimento) de terc-butil éster de ácido 3-benzil-3-(1-tri-isopropilsilanil-1/-/-indol-5-carbonil)-pirrolidina- 1-carboxílico como uma espuma branca.
Etapa 4 terc-butil éster de ácido 3-benzil-3-(1/-/-indol-5-carbonil)-pirrolidina-1- carboxílico
Uma solução de fluoreto de tetrabutilamônio (1,0 M em THF, 1,2 mL) foi adicionada lentamente a O0 C a uma solução de terc-butil éster de ácido 3-benzil-3-(1 -tri-isopropilsilanil-1 /-/-indol-5-carbonil)-pirrolidina-1-
carboxílico (670 mg, 1,19 mmol) em THF (15 mL). A mistura amarelo- 25 brilhante resultante foi agitada a O0 C por 20 minutos, depois foi extinta pela adição de água. A mistura resultante foi extraída com EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (30 % a 50 % de EtOAc em hexano) para dar 447 mg (93 % de rendimento) 30 de terc-butil éster de ácido 3-benzil-3-(1H-indol-5-carbonil)-pirrolidina-1- carboxílico como uma espuma branca. Etapa 5 Separação de terc-butil éster de ácido (+)-3-benzil-3-( 1 H-indol-5- carbonil)-pirrolidina-1 -carboxílico e terc-butil éster de ácido (-)-3-benzil-3- (1/-/-indol-5-carbonil)-pirrolidina-1-carboxílico
Os dois enatiômeros de terc-butil éster de ácido 3-benzil-3-(1H- indol-5-carbonil)-pirrolidina-1-carboxílico foram separados por HPLC quiral (usando uma coluna Chiralpak IA, com 90/10 hexano/EtOH, 1,4 mL/min.). Enantiômero A:
[a]D = + 8,6° (5,2 mg/1,0 mL de EtOH).
Enantiômero B:
[a]D = -10,2° (5,2 mg/1,0 mL de EtOH).
Etapa 6 (+H3-benzil-pirrolidin-3-ilW1/-/-indol-5-il)-metanona e (-)-(3-benzil- pirrolidin-3-il)-( 1 /-/-indol-5-il)-metanona
Uma solução de HCI (1,0 M em MeOH, 12 mL) foi adicionada a uma solução de terc-butil éster de ácido 3-benzil-3-(1H-indol-5-carbonil)- pirrolidina-1-carboxílico enantiômero A (257 mg, 0,635 mmol) em MeOH (5 mL). A solução amarelo-pálida resultante foi agitada à temperatura ambiente por 6 horas, depois resfriada a 0 0C e extinta pela adição de NaOH aquoso (1,0 M). A mistura foi diluída com água e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (5 % a 10 % de MeOH em DCM com 0,5 % de NH4OH) para dar 179 mg (93 % de rendimento) de (3-benzil-pirrolidin-3-il)-(1/-/-indol-5-il)-metanona, que foi dissolvido em uma mistura de DCM/MeOH. A solução de HCI (1 M in Et2O) foi adicionada, e a mistura resultante foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado com Et2O para dar 173 mg de cloridrato de (3-benzil- pirrolidin-3-il)-(1/-/-indol-5-il)-metanona enantiômero A como um pó branco. MS = 305 [M+H]+; [a]D = -26,3° (5,40 mg/1,0 mL de MeOH).
Em uma maneira similar, cloridrato de (3-benzil-pirrolidin-3-il)- (1/-/-indol-5-il)-metanona enantiômero B foi preparado: [a]D = +24,4° (5,45 mg/1,0 mL de MeOH).
Utilizando o procedimento do Exemplo 1 com o material de par- tida apropriado, os seguintes compostos foram preparados: Cloridrato de (3-benzil-pirrolidin-3-il)-(7-flúor-1 H-indol-5-il)-meta- nona, pó rosa, MS = 324 [M+H]+;
Cloridrato de (1/-/-indol-5-il)-[3-(3-metóxi-benzil)-pirrolidin-3-il]-meta- nona, pó rosa-claro, MS = 335 [M+H]+;
Cloridrato de 3-[3-(1H-indol-5-carbonil)-pirrolidin-3-ilmetil]-benzo-
nitrila, sólido branco, MS = 330 [M+H]+;
Cloridrato de [3-(3-flúor-benzil)-pirrolidin-3-il]-(1 /-/-indol-5-il)-metano- na, sólido rosa-laranja, MS = 323 [M+H]+;
Cloridrato de [3-(4-flúor-benzil)-pirrolidin-3-il]-(1 /-/-indol-5-il)-meta- nona, pó vermelho, MS = 323 [M+H]+;
Cloridrato de (1H-indol-5-il)-[3-(4-metóxi-benzil)-pirrolidin-3-il]- metanona, MS = 335 [M+H]+;
Cloridrato de [3-(3,4-dicloro-benzil)-pirrolidin-3-il]-(1 /-/-indol-5-il)- metanona, pó esbranquiçado, MS = 374 [M+H]+;
Cloridrato de [3-(2-flúor-benzil)-pirrolidin-3-il]-(1H-indol-5-il)-meta-
nona cloridrato, pó rosa, MS = 323 [M+H]+;
Cloridrato de (3-benzil-pirrolidin-3-il)-(2-metil-1 H-indol-5-il)- metanona cloridrato, sólido amarelo, MS = 319 [M+H]+;
Cloridrato de (3-benzil-pirrolidin-3-il)-(2,3-di-hidro-1 H-indol-5-il)- metanona cloridrato, pó amarelo-claro, MS = 307 [M+H]+;
(4-benzil-piperidin-4-il)-(1/-/-indol-5-il)-metanona, pó esbranquiçado, MS = 319 [M+H]+;
(3-benzil-piperidin-3-il)-(1H-indol-5-il)-metanona, sólido branco, MS = 319 [M+H]+: os dois enantiômeros foram separados por HPLC quiral em uma co- Iuna Chiralpak IB com 65/35 hexano/EtOH + 0,1% DEA, 1,0 ml/min;
Sal de cloridrato Enantiômero A (pó branco), [ct]D = -126,4° (5,12 mg/1,024, mL de MeOH),
Sal de cloridrato Enantiômero B (pó branco), [a]o = +129,4° (5,26 mg/1,052, mL de MeOH).
Cloridrato de (1/-/-indol-5-il)-[3-(4-metóxi-benzil)-piperidin-3-il]-
metanona, pó amarelo-pálido, MS = 349 [M+H]+;
Cloridrato de [3-(3-flúor-benzil)-piperidin-3-il]-(1 /-/-indol-5-il)-meta- nona, sólido branco, MS = 337 [M+H]+;
Compostos adicionais preparados pelo procedimento acima são mostrado Na Tabela 1,
Exemplo 2
5-(3-benzil-pirrolidina-3-carbonin-1/-/-indol-3-carbonitrila
O procedimento sintético descrito neste exemplo foi realizado de
acordo com o processo mostrado no Esquema H. ESQUEMA H
Legenda: step = etapa
Etapa 1 terc-butil éster de ácido 3-(1-benzenossulfonil-3-iodo-1H-indol-5- carbonil)-3-benzil-pirrolidina-1-carboxílico
Hidróxido de potássio fresco triturado (35 mg, 0,617 mmol) foi adicionado a uma solução de terc-butil éster de ácido 3-benzil-3-(1/-/-indol-5- 15 carbonil)-pirrolidina-1-carboxílico (100 mg, 0,247 mmol) em DMF (1,5 mL). Uma solução de iodo (63 mg, 0,247 mmol) em DMF (0,5 mL) foi então adi- cionada em gotas, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 45 minutos. A reação foi extinta pela adição de uma solução aquosa de Na2S2O3 e diluída com água. A mistura resultante foi extraída com EtOAc; os 20 extratos orgânicos combinados foram lavados com água, secos sobre Mg- SO4, filtrados e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi imediata- mente dissolvido em DMF (2 mL), e NaH (60% em óleo mineral, 12 mg, 0,296 mmol) foi adicionado à solução. A mistura resultante foi agitada por 20 minutos, após o qual cloreto de benzenossulfonila (38 pL, 0,296 mmol) foi então adicionado em gotas. A mistura de reação foi agitada por 30 minutos, depois extinta pela adição de água. A mistura resultante foi extraída com EtOAc, e os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, secos 5 sobre MgSO4, filtrados e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (10 % a 30 % de EtOAc em hexa- no) para dar 150 mg (91 % de rendimento) de 3 terc-butil éster -(1-benze- nossulfonil-3-iodo-1 H-indol-5-carbonil)-3-benzil-pirrolidina-1 -carboxílico como uma espuma branca.
Etapa 2 terc-butil éster de ácido 3-(1-benzenossulfonil-3-ciano-1/-/-indol-5- carbonil)-3-benzil-pirrolidina-1-carboxílico
Cianeto de cobre (I) (76 mg, 0,852 mmol) foi adicionado a um frasco de fundo redondo de 25 mL carregado com terc-butil éster de ácido 3- (1 -benzenossulfonil-3-iodo-1 H-indol-5-carbonil)-3-benzil-pirrolidina-1 -carboxí- 15 Iico (143 mg, 0,213 mmol), seguido por 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (24 mg, 0,043 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio(O) (10 mg, 0,011 mmol). 1,4-Dioxano (1,5 mL) foi depois adicionado e a mistura foi aquecida sob refluxo sob atmosfera de nitrogênio por uma hora. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada através de uma almofada de 20 Celite. A torta de filtro foi enxaguada com EtOAc e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (30 % de EtOAc em hexano) para dar 115 mg (95 % de rendimento) de terc- butil éster de ácido 3-(1-benzenossulfonil-3-ciano-1H-indol-5-carbonil)-3- benzil-pirrolidina-1-carboxílico como uma espuma amarelo-pálida.
Etapa 3 terc-butil éster de ácido 3-benzil-3-(3-ciano-1/-/-indol-5-carbonil)- pirrolidina-1 -carboxílico
Água (1 mL) foi adicionada a uma solução de terc-butil éster de ácido 3-(1-benzenossulfonil-3-ciano-1/-/-indol-5-carbonil)-3-benzil-pirrolidina- 1-carboxílico (100 mg, 0,175 mmol) em MeOH (4 mL), seguida por carbonato 30 de potássio (73 mg, 0,525 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 50 0C por 10 minutos, depois resfriada à temperatura ambiente e diluída com água e salmoura. A mistura resultante foi extraída com DCM, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cro- matografia instantânea (30 % a 50 % de EtOAc em hexano) para dar terc- butil éster de ácido 3-benzil-3-(3-ciano-1H-indol-5-carbonil)-pirrolidina-1- carboxílico como um sólido espumoso branco.
5 Etapa 4 5-(3-benzil-pirrolidina-3-carbonin-1 /-/-indol-3-carbonitrila
Uma solução de HCI (1,0 M em MeOH1 8 mL) foi adicionada len- tamente a 0 0C a uma solução de terc-butil éster de ácido 3-benzil-3-(3- ciano-1H-indol-5-carbonil)-pirrolidina-1-carboxílico 169 mg, 0,393 mmol) em MeOH (2 mL). A mistura amarelo-pálida resultante foi agitada à temperatura 10 ambiente por 4 horas, depois foi extinta pela adição de NaOH aquoso a 0 0C (1,0 M). A mistura resultante foi diluída com água e extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4, filtrados e evapo- rados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (MeOH em DCM com 0,5 % de NH4OH) para dar 42 mg de 5-(3- : 15 benzil-pirrolidina-3-carbonil)-1/-/-indol-3-carbonitrila como um sólido espumo- so branco. Este produto foi dissolvido em DCM e uma solução de HCI (1,0 M
%
em Et2O, 1 equivalente) foi adicionada. MeOH foi adicionado e a mistura re- sultante foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com Et2O e 32 mg de cloridrato de 5-(3-benzil-pirrolidina-3-carbonil)-1/-/-indol-3- 20 carbonitrila foram coletados como um sólido branco; MS = 330 [M+H]+.
Compostos adicionais preparados pelo procedimento acima são mostrados na Tabela 1.
Exemplo 3
Cloridrato de (1 /-/-indazol-5-ilH3-propil-pirrolidin-3-il)-metanona 25 O procedimento sintético descrito neste exemplo foi realizado de
acordo com o processo mostrado no Esquema I.
ESQUEMA I
Legenda: step = etapa Etapa 1 terc-butil éster de ácido 5-(3-propil-pirrolidina-3-carbonil)-indazol-1- carboxílico
terc-butil éster de ácido 5-(3-alil-pirrolidina-3-carbonil)-indazol-1- carboxílico foi preparado como descrito nas etapas 3 e 4 do Exemplo 1, mas substituindo brometo de benzila com iodeto de alila. Pd/C (10 %, tipo de ca- talisador da Degussa E101 NE/W, 100 mg) foi adicionado a uma solução de terc-butil éster de ácido 5-(3-alil-pirrolidina-3-carbonil)-indazol-1-carboxílico (200 mg, 0,56 mmol) em MeOH (10 mL). A mistura resultante foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (pressão de balão) por 2,5 horas. A mistura de rea- ção foi então filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi evapo- rado sob pressão reduzida para dar 207 mg de terc-butil éster de ácido 5- [hidróxí-(3-propil-pirrolidin-3-il)-metil]-indazol-1 -carboxílico bruto como uma espuma esbranquiçada. Este material foi dissolvido em tolueno (8 mL,) e dióxido de manganês ativado (85 %, 240 mg, 2,80 mmols) foi adicionado. A mistura resultante foi aquecida a 100 0C por 3 horas, depois resfriada à tem- peratura ambiente e filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia instantânea para dar 86 mg de terc-butil éster de ácido 5-(3- propil-pirrolidina-3-carbonil)-indazol-1-carboxílico como um sólido espumoso branco.
Etapa 2 cloridrato de (1H-indazol-5-ilH3-propil-pirrolidin-3-iD-metanona
terc-butil éster de ácido 5-(3-propil-pirrolidina-3-carbonil)-indazol- 1-carboxílico foi desprotegido seguindo o procedimento descrito na etapa 4 do Exemplo 2, cloridrato de (1/-/-indazol-5-il)-(3-propil-pirrolidin-3-il)-metano- na foi obtido como um pó branco; MS = 258 [M+H]+.
Utilizando o procedimento descrito acima e o material de partida apropriado, os seguintes compostos foram preparados:
Cloridrato de (1 /-/-indol-5-il)-(3-propil-pirrolidin-3-il)-metanona, MS = 257 [M+H]+;
Cloridrato de (3-butil-pirrolidin-3-il)-(1H-indol-5-il)-metanona, MS = 271 [M+H]+; and
Cloridrato de (1/-/-indol-5-il)-[3-(3-metil-butil)-pirrolidin-3-il]-metanona, MS = 285 [M+H]+.
Compostos adicionais preparados pelo procedimento acima são mostrados na Tabela 1.
Exemplo 4
(1 H-indol-5-ilH3-fenila-pirrolidin-3-il)-metanona
O procedimento sintético descrito neste exemplo foi realizado de acordo com o processo mostrado no Esquema J.
ESQUEMA J
HCl
Step 1
1. MeOCOCI TEA
2. m-CPBA
Legenda: step = etapa Etapa 1 metil éster de ácido 6-fenil-7-oxa-3-aza-biciclof4.1 .OIheptano-3- carboxílico
Trietilamina (2,6 mL, 19,15 mmols) foi adicionada a uma sus- pensão de cloridrato de 4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridina (1,50 g, 7,66 mmols) em DCM (30 mL). A mistura resultante foi agitada por 5 minutos até 15 completar a dissolução dos sólidos, depois foi resfriada a 0 °C, e cloroformia- to de metila (0,65 mL, 8,43 mmols) foi adicionado em gotas. Um espesso precipitado branco formado. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 1 hora, depois foi extinta pela adição de água, e ex- traída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Mg- SO4, filtrados e evaporados sob pressão reduzida para dar 1,75 g de metil éster de ácido 4-fenil-3,6-di-hidro-2/-/-piridina-1-carboxílico como um óleo 5 amarelo-pálido. Este produto bruto (7,66 mmols) foi dissolvido em clorofór- mio (30 mL), e ácido 3-cloroperoxibenzoico (77 %, 2,22 g, 9,95 mmols) foi adicionado. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. Uma solução aquosa de Na2SO3 (20 %, 30 mL) foi adicionada e a mistura resultante foi vigorosamente agitada for 1 hora. As fases foram sepa- 10 radas e a camada aquosa foi extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com a solução aquosa saturada de NaHCO3, se- cos sobre MgSO4, filtrados e evaporados sob pressão reduzida para dar um óleo amarelo pálido. Este óleo bruto foi purificado por cromatografia instan- tânea (10 % a 20 % de EtOAc em hexano) para dar 1,68 g (94 % 2 etapas 15 de rendimento) de metíl éster de ácido 6-fenil-7-oxa-3-aza-biciclo [4.1.0]heptano-3-carboxílico como um óleo incolor.
Etapa 2 metil éster de ácido 3-formil-3-fenil-pirrolidina-1-carboxílico
Dietil eterato de trifluoreto de boro (1,82 mL, 14,40 mmols) foi adicionado lentamente à temperatura ambiente em uma solução de metil 20 éster de ácido 6-fenil-7-oxa-3-aza-biciclo[4.1.0]heptano-3-carboxílico (1,68 g, 7,20 mmols). Uma reação ligeiramente exotérmica foi observada e após 5 minutos a mistura de reação foi extinta pela lenta adição de NaHCO3 aquoso saturado (50 mL). A mistura resultante foi extraída com EtOAc, e os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, secos sobre MgSO4, filtra- 25 dos e evaporados sob pressão reduzida para dar 1,63 g (97 % de rendimen- to) de metil éster de ácido 3-formil-3-fenil-pirrolidina-1-carboxílico como um óleo amarelo pálido que foi usado sem purificação adicional.
Etapa 3 metil éster de ácido 3-lTiidróxi-(1 -tri-isopropilsilanil-1 /-/-indol-5-il)- metill-3-fenil-pirrolidina-1-carboxílico terc-butil-WWo (1,7 M in pentano, 8,9 mL, 15,10 mmols) foi adicio-
nado à -78 °C, sob atmosfera de nitrogênio em uma solução de 5-bromo-1- tri-isopropilsilanil-1 /-/-indol (2,42 g, 6,86 mmols) em THF (25 mL). A solução amarelo-pálida resultante foi agitada a -78 0C por 15 minutos, depois uma solução de metil éster de ácido 3-formil-3-fenil-pirrolidina-1-carboxílico (1,60 g, 6,86 mmols) em THF (5 mL) foi então adicionada lentamente. A mistura de reação foi agitada a -78 0C por 30 minutos e depois aquecida à tempera- 5 tura ambiente durante um período de 1 hora. A reação foi extinta pela adição de uma solução aquosa saturada de NH4CI e diluída com água. A mistura resultante foi extraída com EtOAc, e os extratos orgânicos combinados fo- ram secos sobre MgSO4, filtrados e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (10 % a 50 % de EtOAc 10 em hexano) para dar 1,76 g (51 % de rendimento) de metil éster de ácido 3- [hidróxi-(1 -tri-isopropilsilanil-1 /-/-indol-5-il)-metil]-3-fenil-pirrolidina-1 - carboxílico como um sólido espumoso branco.
Etapa 4 Metil éster de ácido 3-(1H-indol-5-carbonil)-3-fenil-pirrolidina-1- carboxílico
Dióxido de manganês (85 %, 256 mg, 2,95 mmols) foi adiciona-
do a uma solução de metil éster de ácido 3-[hidróxi-(1 -tri-isopropilsilanil-1 H- indol-5-il)-metil]-3-fenil-pirrolidina-1-carboxílico (300 mg, 0,59 mmol) em tolu- eno (8 mL). A mistura de reação foi aquecida a 100 0C por 2 horas, depois resfriada à temperatura ambiente e filtrada através de uma almofada de celi- 20 te. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para dar 326 mg de metil éster de ácido 3-fenil-3-(1-tri-isopropilsilanil-1 H-indol-5-carbonil)-pirrolidina-1- carboxílico como um óleo espumoso incolor. Uma porção deste produto (298 mg, 0,59 mmol) foi dissolvida em THF (8 mL), e uma solução de fluoreto de tetrabutilamônio (1,0 M em THF, 0,60 mL, 0,59 mmol) foi adicionada a 0 °C. 25 A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 20 minutos, depois foi extinta pela adição de água. A mistura resultante foi extraída com EtOAc, e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4, filtrados e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (30 % a 50 % de EtOAc em hexano) para dar 167 mg (81 % de 2 etapas de 30 rendimento) de metil éster de ácido 3-(1H-indol-5-carbonil)-3-fenil-pirrolidina- 1-carboxílico como uma espuma branca.
terc-butil éster de ácido 4-(1/-/-indol-5-carbonil)-4-fenil-piperidina- 1-carboxílico foi preparado seguindo o procedimento descrito acima usando terc-butil éster de ácido 4-formil-4-fenil-piperidina-1-carboxílico (preparado como descrito na Preparação 5).
Etapa 5 (1/-/-indol-5-il)-(3-fenil-pirrolidin-3-il)-metanona Etanotiolato de sódio (113 mg, 1,35 mmol) foi adicionado a uma
solução de metil éster de ácido 3-(1/-/-indol-5-carbonil)-3-fenil-pirrolidina-1- carboxílico (157 mg, 0,45 mmol) em DMF (3 mL). A mistura resultante foi aquecida a 100° C por 2 horas e depois a 120 0C por mais 2 horas. A mistu- ra de reação foi resfriada à temperatura ambiente e extinta pela adição de
água. A mistura resultante foi extraída com EtOAc, e os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, secos sobre MgSO4, filtrados e eva- porados sob pressão reduzida para dar 230 mg de um óleo que foi purificado por cromatografia instantânea (MeOH/DCM/NH4OH) para dar 15 mg de (1H- indol-5-il)-(3-fenil-pirrolidin-3-il)-metanona; MS = 291 [M+H]+.
Preparado de maneira similar foi (1/-/-indol-5-il)-(4-fenil-piperidin-
4-il)-metanona, MS = 305 [M+H]+.
Compostos adicionais preparados pelo procedimento acima são mostrados na Tabela 1.
Exemplo 5
(3-benzil-pirrolidin-3-ilH1-metil-1/-/-indol-5-il)-metanona
O procedimento sintético descrito neste exemplo foi realizado de acordo com o processo mostrado no Esquema K.
ESQUEMA K
Legenda: step = etapa Etapa 1 terc-butil éster de ácido 3-benzil-3-(1-metil-1/-/-indol-5-carboni0- pirrolidina-1 -carboxílico
Hidreto de sódio (60 % em óleo mineral, 12 mg, 0,296 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente em uma solução de terc-butil éster de ácido 3-benzil-3-(1/-/-indol-5-carbonil)-pirrolidina-1-carboxílico (100 mg, 0,247 mmol) em DMF (3 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambi- ente por 20 minutos, e depois metiliodeto (18 μΙ_, 0,296 mmol) foi adiciona- do. A mistura de reação foi depois agitada por 30 minutos, depois extinta 5 pela adição de água e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combina- dos foram lavados com água e salmoura, secos sobre MgSO4, filtrados e evaporados sob pressão reduzida para dar 105 mg de ferc-butil éster de áci- do 3-benzil-3-(1-metil-1/-/-indol-5-carbonil)-pirrolidina-1-carboxílico como uma espuma branca que foi usada sem purificação adicional.
Etapa 2 (3-benzil-pirrolidin-3-in-( 1 -metil-1 /-/-indol-5-il)-metanona
ferc-butil éster de ácido 3-benzil-3-(1 -metil-1 /-/-indol-5-carbonil)- pirrolidina-1-carboxílico foi desprotegido como descrito no Exemplo 1, Etapa
4 para dar (3-benzil-pirrolidin-3-il)-(1-metil-1 H-indol-5-il)-metanona como um sal de cloridrato; MS = 319 [M+H]+.
Compostos adicionais preparados pelo procedimento acima são
mostrados na Tabela 1.
Exemplo 6
(3-benzil-pirrolidin-3-ilH3.4-dicloro-feniD-metanona
O procedimento sintético descrito neste exemplo foi realizado de acordo com o processo mostrado no Esquema L.
ESQUEMA L
Legenda: step = etapa
Etapa 1 ferc-butil éster de ácido 3-(3.4-dicloro-benzoil)-pirrolidina-1-carbo- xílico terc-butil-\'ú\o (1,7 M em pentano, 2,5 ml_, 4,25 mmols) foi adicio- nado a -78 0C em uma solução de 4-bromo-1,2-diclorobenzeno (435 mg,
1.93 mmol) em THF (10 ml_) sob atmosfera de nitrogênio. A solução resul- tante foi agitada a -78 0C por 15 minutos, e depois uma solução de ferc-butil
éster de ácido [3-(metóxi-metil-carbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (500 mg,
1.93 mmol) em THF (2 ml_) foi adicionada lentamente. A mistura de reação foi agitada a -78 0C por 20 minutos e depois aquecida até a temperatura am- biente durante um período de 30 minutos. A reação foi extinta pela adição de NH4CI aquoso saturado, depois diluída com água e extraída com EtOAc. Os
extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4, filtrados e evapo- rados sob pressão reduzida para dar um óleo que foi purificado por cromato- grafia instantânea (10% a 30% de EtOAc em hexano) para dar 143 mg (22 % de rendimento) de ferc-butil éster de ácido 3-(3,4-dicloro-benzoil)-pirro- lidina-1-carboxílico como um óleo incolor.
Etapa 2 ferc-butil éster de ácido 3-benzil-3-(3,4-dicloro-benzoi0-pirrolidina-1- carboxílico
Brometo de benzila (0,19 ml_, 1,60 mmol) foi adicionado em uma solução de ferc-butil éster de ácido 3-(3,4-dicloro-benzoil)-pirrolidina-1- carboxílico (138 mg, 0,40 mmol) em THF (5 ml_), e depois bis(trimetilsilil) a- 20 mida de lítio (1,0 M, em THF, 1,2 ml_, 1,20 mmol) foi adicionada lentamente à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura am- biente por 1,5 hora, depois foi extinta pela adição de NH4CI aquoso satura- do, diluída com água, e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combi- nados foram secos sobre MgSO4, filtrados e evaporados sob pressão redu- 25 zida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (10 % a 20 % de EtOAc em hexano) para dar 40 mg (23 % de rendimento) de ferc-butil éster de ácido 3-benzil-3-(3,4-dicloro-benzoil)-pirrolidina-1-carboxílico como um óleo incolor.
Etapa 3 3-benzil-pirrolidin-3-ilV(3.4-dicloro-fenil)-metanona Ácido trifluoroacético (0,3 ml_) foi adicionado à temperatura am-
biente em uma solução de ferc-butil éster de ácido 3-benzil-3-(3,4-dicloro- benzoil)-pirrolidina-1-carboxílico (40 mg, 0,092 mmol) em DCM (3 ml_). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, depois der- ramada em NaOH aquoso (1,0 M), diluída com água e extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4, filtrados e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia 5 instantânea (3 % a 10 % de MeOH em DCM + 0,5 % de NH4OH) para dar 15 mg (48 % de rendimento) de 3-benzil-pirrolidin-3-il)-(3,4-dicloro-fenil)- metanona como um óleo amarelo. Este material foi dissolvido em DCM e uma solução de HCI (1,0 M em Et20, 1,1 equivalente) foi adicionada, a mis- tura resultante foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado 10 com Et2O para dar 17 mg de cloridrato de 3-benzil-pirrolidin-3-il)-(3,4-dicloro- fenil)-metanona como um sólido branco; MS = 334 [M+H]+.
Compostos adicionais preparados pelo procedimento acima são mostrados na Tabela 1.
Exemplo 7
Cloridrato de 5-(3-benzil-pirrolidina-3-carbonil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona
O procedimento sintético descrito neste exemplo foi realizado de acordo com o processo mostrado no Esquema M.
ESQUEMA M
Legenda: step = etapa Etapa 1 ferc-butil éster de ácido 3-benzil-3-(3,3-dibromo-2-oxo-2.3-di-hidro- 1H-indol-5-carbonil)-pirrolidina-1-carboxílico e ferc-butil éster de ácido 3-ben- zil-3-(3-bromo-2-oxo-2.3-di-hidro-1/-/-indol-5-carbonil)-pirrolidina-1-carboxílico
N-bromossuccinimida fresca recristalizada (278 mg, 1,56 mmol) foi adicionada em porções, durante um período de 5 minutos à temperatura ambiente, em uma solução de ferc-butil éster de ácido 3-benzil-3-(1/-/-indol- 5-carbonil)-pirrolidina-1 -carboxílico (210 mg, 0,52 mmol) em uma mistura de t-BuOH/água (5 % de água, 8,40 ml_). A mistura de reação foi agitada por 1,5 hora à temperatura ambiente e depois concentrada sob pressão reduzi- da. O resíduo foi dividido entre água e DCM, e os extratos orgânicos combi- 5 nados foram secos sobre MgSO4, filtrados e evaporados sob pressão redu- zida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (30 % a 60 % de EtOAc em hexano) para dar 129 mg (43 % de rendimento) de ferc-butil éster de ácido 3-benzil-3-(3,3-dibromo-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-carboníl)-pirrolidina- 1-carboxílico como um sólido espumoso amarelo-pálido, e 67 mg (26 % de 10 rendimento) de ferc-butil éster de ácido 3-benzil-3-(3-bromo-2-oxo-2,3-di- hidro-1/-/-indol-5-carbonil)-pirrolidina-1-carboxílico como um sólido espumoso amarelo-pálido.
Etapa 2 ferc-butil éster de ácido 3-benzil-3-(2-oxo-2,3-di-hidro-1/-/-indol-5- carbonil)-pirrolidina-1-carboxílico Pó de zindo (130 mg, 2,00 mmols) foi adicionado em uma solu-
ção de ferc-butil éster de ácido 3-benzil-3-(3,3-dibromo-2-oxo-2,3-di-hidro- 1H-indol-5-carbonil)-pirrolidina-1 -carboxílico (115 mg, 0,20 mmol) em ácido acético (4 ml_). A mistura de reação foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente por 1 hora. Sólidos foram removidos por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar ferc-butil éster de ácido 3-benzil-
3-(2-oxo-2,3-di-hidro-1 /-/-indol-5-carbonil)-pirrolidina-1 -carboxílico como uma espuma. O mesmo procedimento foi repetido usando o ferc-butil éster de ácido 3-benzil-3-(3-bromo-2-oxo-2,3-di-hidro-1/-/-indol-5-carbonil)-pirrolidina-
1-carboxílico para fornecer ferc-butil éster de ácido 3-benzil-3-(2-oxo-2,3-di- hidro-1 /-/-indol-5-carbonil)-pirrolidina-1 -carboxílico adicional.
Etapa 3 cloridrato de 5-(3-benzil-pirrolidina-3-carbonil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona ferc-butil éster de ácido 3-benzil-3-(2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5- carbonil)-pirrolidina-1-carboxílico foi desprotegido seguindo o procedimento descrito no Exemplo 3 para dar cloridrato de 5-(3-benzil-pirrolidina-3-carbo- nil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona como um pó esbranquiçado; MS = 321 [M+H]+.
Compostos adicionais preparados pelo procedimento acima são mostrados na Tabela 1. Exemplo 8
(2-benzil-pirrolidin-2-il)-( 1 H-indol-5-il)-metanona
O procedimento sintético descrito neste exemplo foi realizado de acordo com o processo mostrado no Esquema N.
ESQUEMA N
Br
N
TIPS
Legenda: step = etapa
Etapa 1 ferc-butil éster de ácido 2-benzil-2-(1-tri-isopropilsilanil-1/-/-indol-5- carbonil)-pirrolidina-1-carboxílico
A uma solução agitada de 5-bromo-1-tri-isopropilsilanil-1H-indol (0,55 g, 1,57 mmol) em THF (10 mL) a -78 °C sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado terc-butil-lítio (2,02 mL de solução a 1,55 M em pentanos, 3,13 mmols) em gotas. Após uma hora, a mistura de reação foi adicionada rapi- damente em uma solução gelada (-78 °C) de 1 -terc-butil éster 2-metil éster de ácido (R)-2-benzil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (0,50 g, 3,13 mmols) em THF (10 mL). A mistura de reação foi agitada a -78 0C por uma hora, depois aquecida à temperatura ambiente e agitada por duas horas. A mistura de reação foi extinta pela adição de NH4CI aquoso saturado (20 mL) depois ex- traída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com salmoura depois secos (MgSO4), filtrados e concentrados in vacuo. Purificação por cromatografia (sílica, 0 a 20 % de EtOAc em hexanos) deu ferc-butil éster de ácido 2-benzil-2-(1 -tri-isopropilsilanil-1 /-/-indol-5-carbonil)-pirrolidina-1 -carbo- xílico (0,145 g, 0,259 mmol, 16 %) como uma goma incolor.
Utilizando os materiais de partida apropriados, o seguinte com- posto também foi preparado:
ferc-butil éster de ácido 2-butil-2-( 1 -tri-isopropilsilanil-1 /-/-indazol- 5-carbonil)-pirrolidina-1-carboxílico, (óleo amarelo, 31 %).
Etapa 2 ferc-butil éster de ácido 2-benzil-2-(1/-/-indol-5-carboni0-pirrolidina-1- carboxílico
A uma solução agitada de ferc-butil éster de ácido 2-benzil-2-(1- tri-isopropilsilanil-1H-indol-5-carbonil)-pirrolidina-1 -carboxílico (0,145 g, 0,259 mmol) em THF (5 mL) à temperatura ambiente sob nitrogênio foi adicionado TMAF (0,026 g, 0,285 mmol). Após uma hora, a mistura de reação foi con- 10 centrada in vacuo. Purificação do resíduo por cromatografia (sílica, 25 a 50 % de EtOAc em hexanos) deu ferc-butil éster de ácido 2-benzil-2-(1H-indol- 5-carbonil)-pirrolidina-1-carboxílico (0,045 g, 0,111 mmol, 43 %) como uma espuma incolor.
Utilizando os materiais de partida apropriados, o seguinte com- posto também foi preparado:
ferc-butil éster de ácido 2-butil-2-(1/-/-indazol-5-carbonil)-pirroli- dina-1-carboxílico (sólido amarelo, 25 %).
Etapa 3 (2-benzil-pirrolidin-2-iO-(1H-indol-5-iD-metanona
Uma solução de ferc-butil éster de ácido 2-benzil-2-(1/-/-indol-5- 20 carbonil)-pirrolidina-1-carboxílico (0,045 g, 0,111 mmol) em HCI a 1N em MeOH (2,2 mL) foi agitada por 14 horas à temperatura ambiente sob nitro- gênio. NaOH aquoso (4 N, 0,6 mL) foi adicionado, e a mistura de reação foi extraída em DCM. Os extratos combinados foram lavados com salmoura depois secos (MgSO4), filtrados e concentrados in vacuo. Purificação do re- 25 síduo por cromatografia (sílica, 0 a 10 % de uma solução 9:1 MeOH:NH4OH em DCM) deu (2-benzil-pirrolidin-2-il)-(1/-/-indol-5-il)-metanona (0,021 g, 0,069 mmol, 62 %) como um sólido incolor, MS = 305 [M+H]+.
Utilizando os materiais de partida apropriados, o seguinte com- posto também foi preparado:
(2-butil-pirrolidin-2-il)-(1H-indazol-5-il)-metanona, (sólido amare-
lo, 100%), MS = 306 [M+H]+.
Compostos adicionais preparados pelo procedimento acima são mostrados na Tabela 1.
Exemplo 9
(2-butil-pirrolidin-2-iD-(3,4-dicloro-fenil)-metanona
O procedimento sintético descrito neste exemplo foi realizado de acordo com o processo mostrado no Esquema O.
ESQUEMA O
step 2 DMP
pi step 3
-" ^ .Cl
HCI
Cl ....
Legenda: step = etapa
Etapa 1 ferc-butil éster de ácido 2-butil-2-f(3,4-dicloro-fenil)-hidróxi-metil1- pirrolidina-1 -carboxílico A uma solução agitada de ferc-butil éster de ácido 2-butil-2-
formil-pirrolidina-1-carboxílico (0,753 g, 2,95 mmols) em THF (12 mL) a 0 0C e sob nitrogênio foi adicionado brometo de 3,4-diclorofenilmagnésio (11,8 mL de uma solução a 0,5 M em pentanos, 5,9 mmols) em gotas durante 10 mi- nutos. Após 20 minutos, a mistura de reação foi extinta pela adição de NH4CI 15 aquoso saturado (30 mL) depois extraída com EtOAc. Os extratos combina- dos foram lavados com salmoura depois secos (MgSO4), filtrados e concen- trados in vacuo a uma óleo amarelo (1,9 g). Purificação por cromatografia (sílica, 5 a 20 % de EtOAc em hexanos) deu ferc-butil éster de ácido 2-butil-
2-[(3,4-dicloro-fenila)-hidróxi-metil]-pirrolidina-1-carboxílico (0,548 g, 1,36 mmol, 46 %) como uma goma incolor e como uma mistura inseparável de diastereômeros.
Utilizando os materiais de partida apropriados, os seguintes compostos também foram preparados:
ferc-butil éster de ácido 2-[(3,4-dicloro-fenil)-hidróxi-metil]-2-propil-pirrolidina- 1-carboxílico (óleo amarelo-pálido, 47 %);
ferc-butil éster de ácido 2-[(3,4-dicloro-fenil)-hidróxi-metil]-2-etoximetil- pirrolidina-1-carboxílico (óleo incolor, 59 %);
ferc-butil éster de ácido 2-[(3,4-dicloro-fenil)-hidróxi-metil]-2-(3,3-diflúor-alil)- pirrolidina-1-carboxílico (goma incolor, 42 %);
ferc-butil éster de ácido 2-[(3,4-dicloro-fenil)-hidróxi-metil]-5,5-dimetil-2- propil-pirrolidina-1-carboxílico, (espuma incolor, 81 %);
ferc-butil éster de ácido (2R,4R)-4-(ferc-òüf/7-dimetil-silanilóxi)-2-[(3,4-dicloro- fenil)-hidróxi-metil]-2-propil-pirrolidina-1-carboxílico, (goma incolor, 70 %); ferc-butil éster de ácido (2S,4R)-4-(ferc-jbuf/7-dimetil-silanilóxi)-2-[(3,4-dicloro- fenil)-hidróxi-metil]-2-propil-pirrolidina-1-carboxílico, (óleo incolor, 45 %); ferc-butil éster de ácido 2-[(3,4-dicloro-fenil)-hidróxi-metil]-2-propil-azetidina- 15 1-carboxílico, (óleo incolor, 21 %) como um diastereômero simples;
ferc-butil éster de ácido 2-[(3,4-dicloro-fenil)-hidróxi-metil]-2-propil-piperidina-
1-carboxílico (óleo incolor, 10 %).
Etapa 2 ferc-butil éster de ácido 2-butil-2-(3,4-dicloro-benzoil)-pirrolidina-1- carboxílico
A uma solução agitada de ferc-butil éster de ácido 2-butil-2-[(3,4-
dicloro-fenil)-hidróxi-metil]-pirrolidina-1-carboxílico (0,520 g, 1,29 mmol) em DCM (20 mL) a 0°C sob nitrogênio foi adicionado DMP (0,658 g, 1,55 mmol) em uma porção simples. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 30 minutos, depois diluída com DCM, lavada com 25 NaOH a 1 N e salmoura, depois seca (MgSO4), filtrada e concentrada in va- cuo a um óleo amarelo (0,62 g). Purificação por cromatografia (sílica, 10 a 20 % de EtOAc em hexanos) deu ferc-butil éster de ácido 2-butil-2-(3,4- dicloro-benzoil)-pirrolidina-1-carboxílico (0,441 g, 1,10 mmol, 85 %) com uma goma incolor clara.
Utilizando os materiais de partida apropriados, os seguintes
compostos também foram preparados:
ferc-butil éster de ácido 2-(3,4-dicloro-benzoil)-2-propil-pirrolidina-1-carbo- xílico (sólido branco, 88 %);
ferc-butil éster de ácido 2-(3,4-dicloro-benzoil)-2-etoximetil-pirrolidina-1-carbo- xilico (resíduo incolor, 75 %);
íerc-butil éster de ácido 2-(3,4-dicloro-benzoil)-2-(3,3-diflúor-alil)-pirrolidina-1- carboxílico (óleo amarelo, 81 %);
ferc-butil éster de ácido 2-(3,4-dicloro-benzoil)-5,5-dimetil-2-propil-pirrolidina-
1-carboxílico, (goma incolor, 83 %);
ferc-butil éster de ácido (2R,4R)-4-(ferc-bwf/7-dimetil-silanilóxi)-2-(3,4-dicloro- benzoil)-2-propil-pirrolidina-1-carboxílico, (goma incolor, 73 %);
ferc-butil éster de ácido (2S,4R)-4-(ferc-ÒL/f/7-dimetil-silanilóxi)-2-(3,4-dicloro- benzoil)-2-propil-pirrolidína-1-carboxílico, (óleo incolor, 83 %); ferc-butil éster de ácido 2-(3,4-dicloro-benzoil)-2-propil-azetidina-1-carbo- xílico, (resíduo incolor, 58 %);
ferc-butil éster de ácido 2-(3,4-dicloro-benzoil)-2-propil-piperidina-1-carbo- xílico, (óleo incolor, 80 %).
Etapa 3 (2-butil-pirrolidin-2-il)-(3,4-dicloro-fenil)-metanona
Uma solução de ferc-butil éster de ácido 2-butil-2-(3,4-dicloro- benzoil)-pirrolidina-1-carboxílico (0,435 g, 1,09 mmol) em HCI a 1N em Me- OH (10,9 mL) foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio por 14 ho- 20 ras. A mistura de reação foi concentrada in vacuo, depois redissolvida em DCM e concentrada in vacuo para remover o excesso de HCI. Purificação por cromatografia (sílica, 0 a 10 % de MeOH em DCM) deu (2-butil-pirrolidin-
2-il)-(3,4-dicloro-fenila)-metanona (0,249 g, 0,740 mmol, 68 %) com um pó branco, MS = 300 [M+H]+.
Utilizando os materiais de partida apropriados, os seguintes
compostos foram preparados de maneira similar:
(3,4-dicloro-fenil)-(2-propil-pirrolidin-2-il)-metanona (sólido esbranquiçado, 81 %); MS = 286 [M+H]+;
(3,4-dicloro-fenil)-(2-etoximetil-pirrolidin-2-il)-metanona (sólido branco, 99 %); MS = 302 [M+H]+;
(3,4-dicloro-fenil)-[2-(3,3-diflúor-alil)-pirrolidin-2-il]-metanona (pó branco, 97 %); MS = 320 [M+H]+; (3,4-dicloro-fenil)-(5,5-dimetil-2-propil-pirrolidin-2-il)-metanona, (pó amarelo- pálido, 97 %); MS = 314 [M+H]+;
(3,4-dicloro-fenil)-(2-propil-azetidin-2-il)-metanona (pó branco, 30 %) após purificação de HPLC analítica; MS = 272 [M+H]+; e (3,4-dicloro-fenil)-(2-propil-piperidin-2-il)-metanona, (sólido amarelo, 97 %), MS = 300 [M+Hf.
Compostos adicionais preparados pelo procedimento acima são mostrados na Tabela 1.
Exemplo 10
(4-amino-3-cloro-fenilH2-butil-pirrolidin-2-il)-metanona
O procedimento sintético descrito neste exemplo foi realizado de acordo com o processo mostrado no Esquema P.
ESQUEMA P
Legenda; step = etapa Etapa 1 terc-butil éster de ácido 2-butil-2-{f3-cloro-4-(1.1.1.3,3.3-hexametil- disilazano-2-il)-fenil1-hidróxi-metilVpirrolidina-1-carboxílico
A uma solução agitada de 2-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1,1,1,3,3,3- hexametil-disilazano (0,484 g, 1,38 mmol) em éter (14 mL) a -78 °C e sob nitrogênio foi adicionado terc-butil-lítio (2,03 mL, solução a 1,43 M em penta- 20 nos, 2,91 mmols) em gotas. Após 90 minutos, uma solução de ferc-butil és- ter de ácido 2-butil-2-formil-pirrolidina-1-carboxílico (0,353 g, 1,38 mmol) em éter (3 mL) foi adicionado à mistura de reação em gotas. Após uma hora, a mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada à tempera- tura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi extinta pela adição de NH4CI aquoso saturado (10 mL) e extraída com EtOAc. Os extratos combi- nados foram lavados com salmoura, depois secos (MgSO4), filtrados, e con- 5 centrados in vacuo a um óleo (0,75 g). Purificação por cromatografia (sílica, 5 a 20 % de EtOAc em hexanos) deu terc-butil éster de ácido 2-butil-2-{[3- cloro-4-(1,1,1,3,3,3-hexametil-disilazano-2-il)-fenila]-hidróxi-metil}-pirrolidina-
1-carboxílico (0,357 g, 0,678 mmol, 49 %) como um óleo incolor.
Utilizando os materiais de partida apropriados, os seguintes
compostos também foram preparados:
terc-butil éster de ácido 2-{[3-cloro-4-(1,1,1,3,3,3-hexametil-disilazano-2-il)- fenil]-hidróxi-metil}-2-propil-pirrolidina-1-carboxílico (espuma incolor, 43 %); terc-butil éster de ácido 2-[Hidróxi-(1 -tri-isopropilsilanil-1 /-/-indazol-5-il)-metil]-
2-propil-pirrolidina-1-carboxílico, (espuma amarela, 50 %);
terc-butil éster de ácido 2-{[1-(terc-buW-dimetil-silanil)-7-flúor-1/-/-indol-5-il]- hidróxi-metil}-2-propil-pirrolidina-1-carboxílico, (sólido branco, 49 %); e terc-butil éster de ácido 2-ciclopropilmetil-2-[hidróxi-(1 -tri-isopropilsilanil-1 H- indazol-5-il)-metil]-pirrolidina-1-carboxílico, (goma incolor, 62 %).
Etapa 2 terc-butil éster de ácido 2-butil-2-í3-cloro-4-(1.1.1.3,3,3-hexametil- disilazano-2-il)-benzoin-pirrolidina-1 -carboxílico
A uma solução agitada de terc-butil éster de ácido 2-butil-2-{[3- cloro-4-(1,1,1,3,3,3-hexametil-disilazano-2-il)-fenila]-hidróxi-metil}-pirrolidina-
1-carboxílico (0,357 g, 0,678 mmol) em DCM (10 mL) à temperatura ambien- te sob nitrogênio foi adicionado DMP (0,575 g, 1,36 mmol) em uma porção 25 simples. Após uma hora, a mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com NaOH a 1 N e salmoura, depois seca (MgSO4), filtrada e concentrada in vacuo a um resíduo marrom (0,290 g). Purificação por cromatografia (sílica, 10 % de EtOAc em hexanos) deu terc-butil éster de ácido 2-butil-2-[3-cloro-
4-(1,1,1,3,3,3-hexametil-disilazano-2-il)-benzoil]-pirrolidina-1-carboxílico (0,208 g, 0,397 mmol, 58 %) como um resíduo incolor claro.
Utilizando os materiais de partida apropriados, os seguintes compostos também foram preparados: terc-butil éster de ácido 2-[3-cloro-4-(1,1,1,3,3,3-hexametil-disilazano-2-il)- benzoil]-2-propil-pirrolidina-1-carboxílico, (óleo amarelo, 96 %); terc-butil éster de ácido 2-propil-2-(1 -tri-isopropilsilanil-1 /-/-indazol-5-carbonil) -pirrolidina-1-carboxílico, (espuma amarela, 77 %);
terc-butil éster de ácido 2-[1-(terc-òwf/7-dimetil-silanil)-7-flúor-1/-/-indol-5-car- bonil]-2-propil-pirrolidina-1-carboxílico, (óleo amarelo, 75 %); terc-butil éster de ácido 2-ciclopropilmetil-2-(1 -tri-isopropilsilanil-1 /-/-indazol- 5-carbonil)-pirrolidina-1-carboxílico, (goma incolor, 27 %).
Etapa 3 (4-amino-3-cloro-fenil)-(2-butil-pirrolidin-2-il)-metanona Uma solução de terc-butil éster de ácido 2-butil-2-[3-cloro-4-
(1,1,1,3,3,3-hexametil-dissilazano-2-il)-benzoil]-pirrolidina-1-carboxílico (0,205 g, 0,391 mmol) em HCI a 1N metanólico (7,8 mL) foi agitada a 50 0C sob nitro- gênio por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada in vacuo para render (4-amino-3-cloro-fenil)-(2-butil-pirrolidin-2-il)-metanona (0,249 g, rendimento quantitativo) como um pó marrom-claro e como um sal de monocloridrato.
Utilizando os materiais de partida apropriados, os seguintes compostos também foram preparados pelo procedimento acima: (4-amino-3-cloro-fenil)-(2-propil-pirrolidin-2-il)-metanona, (sólido bege solid, 83 %), MS = 267 [M+H]+;
(1/-/-indazol-5-il)-(2-propil-pirrolidin-2-il)-metanona, (sólido amarelo, 57 %), MS = 258 [M+H]+;
(7-flúor-1 /-/-indol-5-il)-(2-propil-pirrolidin-2-il)-metanona (espuma marrom- clara, 60 %), MS = 275 [M+H]+;
(2-ciclopropilmetil-pirrolidin-2-il)-(1/-/-indazol-5-il)-metanona (pó branco, 99 %), MS = 270 [M+Hf.
Compostos adicionais preparados pelo procedimento acima são mostrados na Tabela 1.
Exemplo 11
(2-propil-pirrolidin-2-ilH1H-pirroloí2.3-ò1piridin-5-il)-metanona
O procedimento sintético descrito neste exemplo foi realizado de
acordo com o processo mostrado no Esquema Q. ESQUEMA Q
step 2 DMP
Legenda: step = etapa
Etapa 1 terc-butil éster de ácido 2-fhidróxi-(1-tri-isopropilsilanil-1/-/-pirrolo[2.3- òlpiridin-5-il)-metin-2-propil-pirrolidina-1 -carboxílico
A uma solução agitada de 5-bromo-1 -tri-isopropilsilanil-1 H- pirrolo[2,3-jfc>]piridina (0,587 g, 1,66 mmol) em éter (20 mL) a -78 °C e sob nitrogênio foi adicionado terc-butil-lítio (2,30 mL de solução a 1,51 M em pentanos, 3,49 mmols) em gotas. Após 90 minutos, uma solução de terc- butil éster de ácido 2-formil-2-propil-pirrolidina-1-carboxílico (0,400 g, 1,66 mmol) em éter (1 mL) foi adicionada à mistura de reação em gotas. Após agitação por uma hora, a mistura de reação foi aquecida à temperatura am- biente durante 30 minutos. A mistura de reação foi extinta pela adição de NH4CI aquoso saturado (20 mL) depois extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, de- pois secos (MgSO4)1 filtrados e concentrados in vacuo a um óleo amarelo (0,90 g). Purificação por cromatografia (sílica, 5 a 20 % de EtOAc em hexa- nos) deu terc-butil éster de ácido 2-[hidróxi-(1-tri-isopropilsilanil-1 H-pirrolo [2,3-ô]piridin-5-il)-metil]-2-propil-pirrolidina-1-carboxílico (0,576 g, 1,12 mmol, 53 %) como uma goma incolor.
Utilizando os materiais de partida apropriados, os seguintes compostos também foram preparados:
terc-butil éster de ácido 2-[hidróxi-(1 -tri-isopropilsilanil-1 /-/-indazol -5-il)-metil]-
2-isopropoximetil-pirrolidina-1-carboxílico, (óleo amarelo, 79 %); e
Br
N
N
\
TIPS
step 1
t-BuLi
Rnn r.Mn terc-butil éster de ácido 2-[hidróxi-(1 -tri-isopropilsilanil-1 H-indazol-5-il)-metil]-
2-isobutil-pirrolidina-1-carboxílico, (óleo incolor, 56 %).
Etapa 2 terc-butil éster de ácido 2-propil-2-(1-tri-isopropilsilanil-1 H-pirrolo f2,3-folpiridina-5-carbonil)-pirrolidina-1-carboxílico A uma solução agitada de terc-butil éster de ácido 2-[hidróxi-(1-
tri-isopropilsilanil-1/-/-pirrolo[2,3-ò]piridin-5-il)-metil]-2-propil-pirrolidina-1-car- boxílico (0,528 g, 1,03 mmol) em DCM (15 mL) à temperatura ambiente sob nitrogênio foi adicionado DMP (0,652 g, 1,54 mmol) em uma porção simples. Após 90 minutos, a mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com Na- 10 OH a 1 N e salmoura, depois seca (MgSO4), filtrada e concentrada in vacuo a um óleo marrom. Purificação por cromatografia (sílica, 5 a 10 % de EtOAc em hexanos) deu terc-butil éster de ácido 2-propil-2-(1 -tri-isopropilsilanil-1 H- pirrolo[2,3-jb]piridina-5-carbonil)-pirrolidina-1 -carboxílico (0,415 g, 0,809 mmol, 79 %) como uma goma amarela.
Utilizando os materiais de partida apropriados, os seguintes
compostos também foram preparados:
terc-butil éster de ácido 2-isopropoximetil-2-(1 -tri-isopropilsilanil-1 /-/-indazol-
5-carbonil)-pirrolidina-1-carboxílico, (sólido amarelo, 96 %); e terc-butil éster de ácido 2-isobutil-2-(1-tri-isopropilsilanil-1 H-indazol-5-carbo- nil)-pirrolidina-1-carboxílico, (goma incolor, 49 %).
Etapa 3 terc-butil éster de ácido 2-propil-2-(1Ay-pirrolor2.3-ò]piridina-5-carbo- nil)-pirrolidina-1 -carboxílico
A uma solução agitada de terc-butil éster de ácido 2-propil-2-(1- tri-isopropilsilanil-1H-pÍrrolo[2,3-b]piridina-5-carbonil)-pirrolidina-1-carboxílico 25 (0,415 g, 0,809 mmol) em THF (7,5 mL) à temperatura ambiente sob nitro- gênio foi adicionado TMAF (0,753 g, 8,09 mmols). A mistura de reação foi agitada por uma hora, depois diluída com NaHCO3 aquoso saturado (30 mL) e água (15 mL) e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgSO4), filtrados e concentrados in 30 vacuo a uma goma amarelo-pálida. Purificação por cromatografia (sílica, 50 a 100 % de EtOAc em hexanos) deu terc-butil éster de ácido 2-propil-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5-carbonil)-pirrolidina-1-carboxílico (0,247 g, 0,692 mmol, 86 %) como uma espuma incolor.
Utilizando os materiais de partida apropriados, os seguintes compostos também foram preparados:
terc-butil éster de ácido 2-(1/-/-indazol-5-carbonil)-2-isopropoximetil-pirrolidi- na-1-carboxílico, espuma branca, 68 %);
terc-butil éster de ácido 2-(1H-indazol-5-carbonil)-2-isobutil-pirrolidina-1-car- boxílico, (espuma amarela, 30 %);
terc-butil éster de ácido (2R,4R)-2-(3,4-dicloro-benzoil)-4-hidróxi-2-propil- pirrolidina-1 -carboxílico, (resíduo incolor, 79 %);
terc-butil éster de ácido (2S,4R)-2-(3,4-dicloro-benzoil)-4-hidróxi-2-propil- pirrolidina-1-carboxílico, (goma incolor, 79 %).
Etapa 4 (2-propil-pirrolidin-2-ilM 1 H-pirroloí2.3-folpiridin-5-il)-metanona
Uma solução de terc-butil éster de ácido 2-propil-2-( 1 /-/-pirrolo [2,3-b]piridina-5-carbonil)-pirrolidina-1-carboxílico (0,240 g, 0,672 mmol) em 15 HCI a 1N metanólico (10,1 mL) foi agitada a 20°C sob nitrogênio por 18 ho- ras. A mistura de reação foi concentrada in vacuo depois triturada com DCM (5 mL) e concentrada in vacuo para render (2-propil-pirrolidin-2-il)-(1H- pirrolo[2,3-jb]piridin-5-il)-metanona (0,215 g, 0,652 mmols, 97 %) as a pó branco e como um sal de monocloridrato, MS = 258 [M+H]+.
Utilizando os materiais de partida apropriados, os seguintes
compostos também foram preparados:
(1 H-indazol-5-il)-(2-isopropoximetil-pirrolidin-2-il)-metanona, (sólido branco, 94 %), MS = 288 [M+H]+;
(1H-indazol-5-il)-(2-isobutil-pirrolidin-2-il)-metanona, (pó amarelo, 100 %), MS = 272 [M+H]+;
(3,4-dicloro-fenil)-((2R,4R)-4-hidróxi-2-propil-pirrolidin-2-il)-metanona, (sólido branco, 61 %), MS = 302 [M+H]+; e
(3,4-dicloro-fenil)-((2S,4R)-4-hidróxi-2-propil-pirrolidin-2-il)-metanona, (sólido branco, 97 %), MS = 302 [M+H]+.
Compostos adicionais preparados pelo procedimento acima são
mostrados na Tabela 1. Exemplo 12
(5.6-dicloro-piridin-2-ilH2-propil-pirrolidin-2-il)-metanona
O procedimento sintético descrito neste exemplo foi realizado de acordo com o processo mostrado no Esquema R..
ESQUEMA
step 1
Br^/N. .Cl
Ti
i-Pro MgBr
Cl
N
I
BOC
CH,
CHO
step 2 DMP
BOC
step 3 HCI
Cl
Cl
BOC
Legenda: step = etapa
Etapa 1 terc-butil éster de ácido 2-r(5,6-dicloro-piridin-2-il)-hidróxi-metin-2- propil-pirrolidina-1-carboxílico 10 A uma solução agitada de 2-bromo-5,6-dicloro-piridina (0,500 g,
2,20 mmols) em THF (6 mL) a 0 0C e sob nitrogênio foi adicionado cloreto de isopropilmagnésio (1,21 mL de uma solução a 2 M em THF, 2,42 mmols) em gotas. Após 2 horas, uma solução de terc-butil éster de ácido 2-formil-2- propil-pirrolidina-1-carboxílico (0,317 g, 1,32 mmols) em THF (1 mL) foi adi- 15 cionada à mistura de reação em gotas. Após 30 minutos, a mistura de rea- ção foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por uma hora, depois extinta pela adição de NH4CI aquoso saturado (10 mL) e extraída com EtO- Ac. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgSO4), filtrados, e concentrados in vacuo. Purificação do resíduo por cro- 20 matografia (sílica, 0 a 40 % de EtOAc em hexanos) deu terc-butil éster de ácido 2-[(5,6-dicloro-piridin-2-il)-hidróxi-metil]-2-propil-pirrolidina-1-carboxílico (0,289 g, 0,745 mmol, 56 %) como um óleo amarelo e como uma mistura inseparável de diastereômeros.
Utilizando os materiais de partida apropriados, terc-butil éster de ácido 2-[(4,5-dicloro-piridin-2-ii)-hidróxi-metil]-2-propil-pirrolidina-1-carboxílico (óleo laranja, 19 %) também foi preparado usando o procedimento acima. Etapa 2 terc-butil éster de ácido 2-(5,6-dicloro-piridina-2-carboni0-2-propil- pirrolidina-1 -carboxílico A uma solução agitada de terc-butil éster de ácido 2-[(5,6-
dicloro-piridin-2-il)-hidróxi-metil]-2-propil-pirrolidina-1 -carboxílico (0,288 g, 0,742 mmol) em DCM (12 mL) a 0°C sob nitrogênio foi adicionado DMP (0,315 g, 0,742 mmol) em uma porção simples. A mistura de reação foi agi- tada por uma hora, depois foi extinta como uma mistura 1:1 de Na2S2O3 a- 10 quoso a 10 % e NaHCO3 aquoso saturado (50 mL), e extraída com DCM (3 x 30 mL). As fases orgânicas combinadas foram concentradas in vacuo para dar terc-butil éster de ácido 2-(5,6-dicloro-piridina-2-carbonil)-2-propil-pirroli- dina-1-carboxílico (0,280 g, 0,725 mmol, 98 %) como um sólido amarelo que foi usado diretamente sem purificação adicional.
Utilizando os materiais de partida apropriados, terc-butil éster de
ácido 2-(4,5-dicloro-piridina-2-carbonil)-2-propil-pirrolidina-1 -carboxílico (óleo incolor, 43 %) também foi preparado.
Etapa 3 (5.6-dicloro-piridin-2-il)-(2-propil-pirrolidin-2-il)-metanona
Uma solução de terc-butil éster de ácido 2-(5,6-dicloro-piridina-2- 20 carbonil)-2-propil-pirrolidina-1-carboxílico (0,280 g, 0,725 mmol) em HCI a 1N em MeOH (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio por 20 horas. A mistura de reação foi concentrada in vacuo, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia (sílica, 0 a 30 % de MeOH em DCM) para render (5,6-dicloro-piridin-2-il)-(2-propil-pirrolidin-2-il)-metanona (0,167 g, 25 0,522 mmol, 72 %) como um sólido amarelo e como um sal de monocloridra- to, MS = 287 [M+H]+.
Utilizando o material de partida apropriado, (4,5-dicloro-piridin-2- il)-(2-propil-pirrolidin-2-il)-metanona (goma amarela, 37 %) também foi prepa- rada, MS = 287 [M+H]+.
Compostos adicionais preparados pelo procedimento acima são
mostrados na Tabela 1. Exemplo 13
(3.4-dicloro-5-flúor-fenilH2-propil-pirrolidin-2-il)-metanona
O procedimento sintético descrito neste exemplo foi realizado de acordo com o processo mostrado no Esquema S.
ESQUEMA S
Cl
Cl
step 2 DMP
Cl
Cl
step 3 HCI
Cl
Cl
Legenda: step = etapa
Etapa 1 terc-butil éster de ácido 2-r(3,4-dicloro-5-flúor-fenil)-hidróxi-metil1-2- propil-pirrolidina-1-carboxílico
Uma mistura agitada de brometo de 3,4-dicloro-5-fluorofenila (1,38 g, 5,66 mmols) e aparas de magnésio (0,145 g, 5,94 mmols) em THF (8 mL) foi aquecida sob refluxo sob nitrogênio por 30 minutos, depois resfri- ada a O0C. A uma mistura de reação foi adicionada uma solução de terc-butil éster de ácido 2-formil-2-propil-pirrolidina-1-carboxílico (0,682 g, 2,38 mmols) em THF (2 mL) em gotas durante 15 minutos. A mistura de reação gelada foi agitada por uma hora, depois extinta pela adição de NH4CI aquoso saturado (20 mL) e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgSO4), filtrados e concentrados in vacuo a um óleo amarelo (1,7 g). Purificação por cromatografia (sílica, 0 a 20 % de EtOAc em hexanos) deu terc-butil éster de ácido 2-[(3,4-dicloro-5-flúor-fenil)- hidróxi-metil]-2-propil-pirrolidina-1-carboxílico (0,571 g, 1,41 mmol, 50 %) como um sólido branco. Etapa 2 terc-butil éster de ácido 2-(3.4-dicloro-5-flúor-benzoiQ-2-propil- pirrolidina-1 -carboxílico
A uma solução agitada de terc-butil éster de ácido 2-[(3,4- dicloro-5-flúor-fenil)-hidróxi-metil]-2-propil-pirrolidina-1 -carboxílico (0,533 g, 5 1,31 mmol) em DCM (20 mL) a 0°C sob nitrogênio foi adicionado DMP (0,557 g, 1,55 mmol) em uma porção simples. A mistura de reação foi aque- cida à temperatura ambiente e agitada por 90 minutos. Uma segunda porção de DMP (0,110 g, 0,26 mmol) foi adicionada, e a mistura de reação foi agita- da por 30 minutos, depois diluída com DCM, lavada com NaOH a 1 N, sal- 10 moura (20 mL), seca (MgSO4)1 filtrada e concentrada in vacuo a um óleo in- color claro (0,55 g). Purificação por cromatografia (sílica, 5 a 20 % de EtOAc em hexanos) deu terc-butil éster de ácido 2-(3,4-dicloro-5-flúor-benzoil)-2- propil-pirrolidina-1-carboxílico (0,358 g, 0,886 mmol, 68 %) como uma goma incolor clara.
Etapa 3 (3.4-dicloro-5-flúor-fenil)-(2-propil-pirrolidin-2-il)-metanona
Uma solução de terc-butil éster de ácido 2-(3,4-dicloro-5-flúor- benzoil)-2-propil-pirrolidina-1-carboxílico (0,346 g, 0,856 mmol) em HCI a 1N metanólico (8,6 mL) foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio por 15 horas. A mistura de reação foi concentrada in vacuo depois redissolvida 20 em DCM e reconcentrada in vacuo para remover o excesso de HCI, forne- cendo (3,4-dicloro-5-flúor-fenil)-(2-propil-pirrolidin-2-il)-metanona (0,294 g, rendimento quantitativo) como um pó branco, MS = 304 [M+H]+.
Compostos adicionais preparados pelo procedimento acima são mostrados na Tabela 1.
Exemplo 14
(3,4-dicloro-fenil)-((2R,4S)-4-flúor-2-propil-pirrolidin-2-in-metanona e (3.4- dicloro-fenil)-((2S,4S)-4-flúor-2-propil-pirrolidin-2-il)-metanona
O procedimento sintético descrito neste exemplo foi realizado de acordo com o processo mostrado no Esquema T. ESQUEMA T
step 2 DMP
step 4 PFBSF
Legenda: step = etapa
Etapa 1 terc-butil éster de ácido (R)-4-(terc-àüf/7-dimetil-silanilóxi)-2-propil-2- [(3.4-dicloro-fenilVhidróxi-metill-pirrolidina-1-carboxílico
terc-butil éster de ácido (R)-4-(terc-òwf/7-dimetil-silanilóxi)-2-propil
-2-[(3,4-dicloro-fenil)-hidróxi-metil]-pirrolidina-1-carboxílico foi preparado pela reação de brometo de 3,4-diclorofenil magnésio com terc-butil éster de ácido (R)-4-(terc-baf/7-dimetil-silanilóxi)-2-formil-2-propil-pirrolidina-1-carboxílico seguindo o procedimento da etapa 1 do Exemplo 11.
Etapa 2 terc-butil éster de ácido (R)-4-(terc-fouf/7-dimetil-silanilóxQ-2-propil-2- (3,4-dicloro-benzoil)-pirrolidina-1-carboxílico
terc-butil éster de ácido (R)-4-(terc-òufr/-dimetil-silanilóxi)-2-propil -2-(3,4-dicloro-benzoil)-pirrolidina-1-carboxílico foi preparado pela oxidação de terc-butil éster de ácido (R)-4-(terc-òuf/7-dimetil-silanilóxi)-2-propil-2-[(3,4- dicloro-fenil)-hidróxi-metil]-pirrolidina-1-carboxílico com DMP seguindo o pro- cedimento da etapa 2 do Exemplo 11.
Etapa 3 terc-butil éster de ácido (RV2-(3,4-dicloro-benzoi0-4-hidróxi-2-propil-
BrMg^^XI
1Cco
step 3 TMAF pirrolidina-1 -carboxílico
ferc-butil éster de ácido (R)-2-(3,4-dicloro-benzoil)-4-hidróxi-2- propil-pirrolidina-1-carboxílico foi preparado pelo tratamento de ferc-butil és- ter de ácido (R)-4-(ferc-bívf/7-dimetil-silanilóxi)-2-propil-2-(3,4-dicloro-benzoil)- 5 pirrolidina-1-carboxílico com TMAF seguindo o procedimento da etapa 3 do Exemplo 11.
Etapa 4 ferc-butil éster de ácido (S)-2-(3,4-dicloro-benzoil)-4-flúor-2-propil- pirrolidina-1 -carboxílico
A uma solução agitada de ferc-butil éster de ácido (R)-2-(3,4- 10 dicloro-benzoil)-4-hidróxi-2-propil-pirrolidina-1-carboxílico (0,222 g, 0,554 mmol) em THF (3 mL) à temperatura ambiente sob nitrogênio foram adicio- nados fluoreto de perfluorobutanossulfonila (0,195 mL, 1,11 mmol), tri- hidrofluoreto de trietilamina (0,181 mL, 1,11 mmol) e trietilamina (0,46 mL, 3,32 mmols). A mistura de reação foi agitada por 18 horas, depois filtrada 15 através de uma almofada de sílica, lavada com EtOAc, e concentrada in vá- cuo para dar ferc-butil éster de ácido (S)-2-(3,4-dicloro-benzoil)-4-flúor-2- propil-pirrolidina-1-carboxílico (0,222 g, 0,551 mmol, 99 %) como uma espu- ma amarela que foi usada diretamente na próxima etapa purificação adicio- nal.
Etapa 5 (3,4-dicloro-fenin-((2R.4S)-4-flúor-2-propil-pirrolidin-2-i0-metanona e (3,4-dicloro-fenilH(2S.4S)-4-flúor-2-propil-pirrolidin-2-iO-metanona
Uma solução de ferc-butil éster de ácido (S)-2-(3,4-dicloro- benzoil)-4-flúor-2-propil-pirrolidina-1-carboxílico (0,220 g, 0,545 mmol) em HCI a 1N metanólico (3 mL) foi agitada a 20 0C sob nitrogênio por 18 horas. 25 A mistura de reação foi concentrada in vacuo depois purificada por cromato- grafia (sílica, 0 a 20 % de MeOH em DCM) para render (3,4-dicloro-fenil)- ((2R,4S)-4-flúor-2-propil-pirrolidin-2-il)-metanona (0,048 g, 0,158 mmol, 29 %) como uma primeira fração (óleo amarelo) depois (3,4-dicloro-fenil)- ((2S,4S)-4-flúor-2-propil-pirrolidin-2-il)-metanona (0,072 g, 0,238 mmol, 44 30 %) como uma segunda fração (óleo amarelo), cada como um sal de mono- cloridrato, MS = 304 [M+H]+.
Compostos adicionais preparados pelo procedimento acima são mostrados na Tabela 1.
Exemplo 15
(1 H-indol-5-il)-(2-propil-pirrolidin-2-il)-metanona
O procedimento sintético descrito neste exemplo foi realizado de acordo com o processo mostrado no Esquema U.
ESQUEMA U
step 2 DMP
BOC
step 3 TFA
Legenda: step = etapa
Etapa 1 ferc-butil éster de ácido 5-r(1-terc-btyfóx/carbonil-2-propil-pirro)idin-2- il)-hidróxi-metil1-indol-1-carboxílico A uma solução agitada de ferc-butil éster de ácido 5-bromo-
indol-1-carboxílico (0,700 g, 2,37 mmols) em éter (20 mL) a -78 0C e sob ni- trogênio foi adicionado terc-butil-lítio (3,64 mL de solução a 1,43 M em pen- tanos, 5,21 mmols) em gotas. Após 30 minutos, uma solução de ferc-butil éster de ácido 2-formil-2-propil-pirrolidina-1-carboxílico (0,569 g, 2,37 mmols) 15 em éter (5 mL) foi adicionada à mistura de reação em gotas. A mistura de reação foi agitada por uma hora, depois extinta pela adição de NH4CI aquo- so saturado, e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados fo- ram lavados com NaHCOa aquoso saturado e salmoura, depois secos (Mg- SO4), filtrados e concentrados in vacuo. Purificação por cromatografia (sílica, 20 0 a 60 % de EtOAc em hexanos) deu ferc-butil éster de ácido 5-[(1-ferc- òwfóx/'carbonil-2-propil-pirrolidin-2-il)-hidróxi-metil]-indol-1-carboxílico (0,466 g, 1,02 mmol, 43 %) como um óleo amarelo.
Etapa 2 terc-butil éster de ácido 5-(1-terc-òtyfóx/'carbonil-2-propil-pirrolidina-2- carbonil)-indol-1 -carboxílico
A uma solução agitada de terc-butil éster de ácido 5-[(1-terc- 5 butóx/carbonil-2-propil-pirrolidin-2-il)-hidróxi-metil]-indol-1 -carboxílico (0,460 g, 1,00 mmol) em DCM (10 mL) a 0 0C sob nitrogênio foi adicionado DMP (0,652 g, 1,54 mmol) em uma porção simples. A mistura de reação foi aque- cida à temperatura ambiente e agitada por 90 minutos, depois diluída com DCM, lavada com uma mistura 1:1 de Na2S2O5 aquoso a 10 % e NaHC03, 10 seguida por salmoura, depois seca (MgSO4), filtrada e concentrada in vacuo a um óleo amarelo. Purificação por cromatografia (sílica, 0 a 80 % de EtOAc em hexanos) deu terc-butil éster de ácido 5-(1-terc-butóx/carbonil-2-propil- pirrolidina-2-carbonil)-indol-1-carboxílico (0,132 g, 0,289 mmol, 29 %) como um óleo amarelo.
Etapa 3 (1/-/-indol-5-ilH2-propil-pirrolidin-2-il)-metanona
A uma solução agitada de terc-butil éster de ácido 5-(1-terc- òütóx/carbonil-2-propil-pirrolidina-2-carbonil)-indol-1-carboxílico (0,132 g, 0,289 mmol) em DCM (3 mL) a 20 0C sob nitrogênio foi adicionado TFA (1 mL). Após 14 horas, a mistura de reação foi extinta com NaHCOa aquoso 20 saturado e extraída com DCM . As fases orgânicas combinadas foram con- centrada in vacuo depois purificadas por cromatografia (sílica, 0 a 30 % de MeOH em DCM) para fornecer (1/-/-indol-5-il)-(2-propil-pirrolidin-2-il)- metanona (0,053 g, 0,207 mmol, 72 %) como uma espuma bege, MS = 257 [M+H]+.
Compostos adicionais preparados pelo procedimento acima são
mostrados na Tabela 1.
Exemplo 16
exo-(3,4-dicloro-fenil)-(2-propil-8-aza-biciclo[3.2.11oct-2-il)-metanona
O procedimento sintético descrito neste exemplo foi realizado de acordo com o processo mostrado no Esquema V. ESQUEMA V
O
Step 1
DIPEA,
Di t-Bu- carbonate
' M
t-Bu
Step 2
Di Me-
carbonate,
NaOH
Step 3
NaBH,
Step 5
H2/Pd
Step 6
iodo-
propane
\ 0V0Ohj iÜL!,
O
Step 8 DMP
Step 9
3,4-dichlorophenyl magnesium bromide
Step 11
HCI
Cl
Cl
Step 10
DMP
Legenda: carbonato - iodopropano - brometo de 3,4-diclorofenil magnésio Etapa 1 terc-butil éster de ácido 3-oxo-8-azabiciclof3.2.noctano-8-carboxílico Cloridrato de 8-Azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona (cloridrato de nor- tropinona, 10,0 g, 62 mmols) foi dissolvido em 1,4-dioxano (200 mL) e água (50 mL). Λ/,/V-diisopropiletilamina (20,0 g, 155 mmols) e di-terc- butildicarbonato (20,3 g, 93 mmols) foram adicionados, e a mistura de rea- ção foi agitada à temperatura ambiente por três horas. A mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combina- dos foram lavados com água e salmoura, secos sobre sulfato de sódio, fil- trados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, acetato de etila / hexano) para prover ferc-butil éster de ácido 3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico como 5 um sólido esbranquiçado, 14 g (99 % de rendimento).
Etapa 2 8-terc-butil éster 2-metil éster de ácido 3-hidróxi-8-azabiciclo í3.2.11oct-2-eno-2.8-dicarboxílico
ferc-butil éster de ácido 3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carbo- xílico da Etapa 1 (14,1 g, 62 mmols) foi dissolvido em ciclo-hexano (550 mL), ao qual foi adicionado carbonato de dimetila (12,4 g, 137 mmols), seguido por hidreto de sódio (5,0 g, 125 mmols) e metanol (0,2 mL). A mistura de reação foi agitada sob refluxo por 15 horas, depois resfriada à temperatura ambiente, e água (25 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi concentra- da sob pressão reduzida a um volume de 50 mL, que foi depois dividido en- tre acetato de etila e cloreto de amônio aquoso saturado. Os extratos orgâni- cos combinados foram lavados com água e salmoura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purifica- do por cromatografia instantânea (sílica-gel, acetato de etila / hexano) para prover 8-terc-butil éster 2-metil éster de ácido 3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1] oct-2-eno-2,8-dicarboxílico como um óleo amarelo-claro (15,4 g, 87 % de rendimento).
Etapa 3 8-terc-butil éster exo-2-metil éster de ácido enc/o-3-hidróxi-8- azabicicloí3.2.11octano-2,8-dicarboxír[co
8-terc-butil éster 2-metil éster de ácido 3-hidróxi-8-azabiciclo 25 [3.2.1]oct-2-eno-2,8-dicarboxílico da Etapa 2 (15,4 g, 54 mmols) foi dissolvi- do em metanol (350 mL). A solução resultante foi resfriada em uma acetoni- tril / banho de gelo seco (-45 0C). Boro-hidreto de sódio (5,15 g, 136 mmols, 10 a 40 mesh) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada a -45 0C por 1,5 hora, após este tempo, cloreto de amônio aquoso saturado (50 mL) foi 30 adicionado. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e depois concen- trada sob pressão reduzida a um volume de 50 mL, que foi depois dividido entre diclorometano e cloreto de amônio aquoso saturado. As camadas or- gâncias combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concen- tradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia ins- tantânea (sílica-gel, acetato de etila / hexano) para prover 8-terc-butil éster exo-2-metil éster de ácido endo-3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano-2,8-dicar- 5 boxílico como um óleo incolor (8,1 g, 52 % de rendimento).
Etapa 4 8-terc-butil éster 2-metil éster de ácido 8-azabicicloí3.2.11oct-2-eno-
2.8-dicarboxílico
8-terc-butil éster exo-2-metil éster de ácido Endo-3-hidróxi-8- azabiciclo[3.2.1]octano-2,8-dicarboxílico da Etapa 3 (8,1 g, 28 mmols) foi 10 dissolvido em 1,2-dicloroetano (120 mL), ao qual foram adicionados trietila- mina (17,2 g, 170 mmols) e anidrido trifluoroacético (17,8 g, 85 mmols). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 15 horas, depois bicarbonato de sódio aquoso saturado (150 mL) e diclorometano (280 mL) foram adicionados. A fase orgânica foi separada and lavada com salmoura. 15 As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, fil- tradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, acetato de etila / hexano) para prover 8-terc-butil éster 2-metil éster de ácido 8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno-2,8- dicarboxílico como um óleo amarelo (6,0 g, 79 % de rendimento).
Etapa 5 8-terc-butil éster 2-metil éster de ácido 8-azabiciclof3.2.Iloctano-
2.8-dicarboxílico
8-terc-butil éster 2-metil éster de ácido 8-azabiciclo[3.2.1]oct-2- eno-2,8-dicarboxílico da Etapa 4 (5,9 g, 22 mmols) foi dissolvido em etanol (100 mL), ao qual paládio (10 % em carvão, 0,59 g) foi adicionado. A mistura 25 resultante foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio 344,7 KPa (50 psi) por 2 horas à temperatura ambiente, e foi depois filtrada através de um leito de Celite, que foi lavado com acetato de etila. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia ins- tantânea (sílica-gel, acetato de etila / hexano) para prover 8-terc-butil éster 30 2-metil éster de ácido 8-azabiciclo[3.2.1]octano-2,8-dicarboxílico como uma mistura de isômeros endo e exo como um óleo incolor (5,8 g, 97 % de ren- dimento). Etapa 6 8-terc-butil éster de ácido 2-propil-8-aza-biciclo[3.2.11octano-2.8- dicarboxílico
8-terc-butil éster 2-metil éster de ácido 8-azabiciclo[3.2.1 Joctano-
2,8-dicarboxílico como uma mistura de isômeros endo e exo da Etapa 5 (1,0 g, 3,7 mmols) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (30 mL), e 1-iodopropano (3,2 g, 19 mmols) foi adicionado. A solução resultante foi resfriada a -76 0C e tratada em gotas durante 15 minutos com solução de bis(trimetilsilil) amida de potássio em tolueno (0,5 M, 11,1 mL, 5,6 mmols). A agitação foi continu- ada a -76 0C por 1,5 hora, e a mistura de reação foi depois deixada aquecer lentamente a 0 0C durante 3 horas. Cloreto de amônio aquoso saturado foi adicionado, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. Os extra- tos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, acetato de etila / he- xano) para prover 8-terc-butil éster 2-metil éster de ácido 2-propil-8-aza- biciclo[3,2.1]octano-2,8-dicarboxílico como uma mistura de isômeros endo e exo como um óleo amarelo-pálido (0,99 g, 85 % de rendimento).
Etapa 7 terc-butil éster de ácido 2-hidroximetil-2-propil-8-azabiciclo[3.2.11 octano-8-carboxílico
8-terc-butil éster 2-metil éster de ácido 2-propil-8-aza-biciclo
[3.2.1]octano-2,8-dicarboxílico (mistura de isômeros endo e exo da Etapa 6, 0,98 g, 3,1 mmols) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL), e a mistura resultante foi resfriada a 0 0C. A solução de hidreto de lítio alumínio em tetra- hidrofurano (1 M, 3,3 mL, 3,3 mmols) foi adicionada em gotas durante 10 25 minutos, e a agitação foi continuada a 0 0C por 1,5 hora. A solução aquosa saturada de potássio tartarato de sódio (10 mL) foi adicionada, e a mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 15 horas. Solução aquo- sa saturada adicional de potássio tartarato de sódio (10 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combina- 30 dos foram lavados com água e salmoura, secos sobre sulfato de sódio, fil- trados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, acetato de etila / hexano) para prover terc-butil éster de ácido 2-hidroximetil-2-propil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8- carboxílico como uma mistura separável de isômeros endo e exo, ambos como óleos incolores (0,68 g e 0,17 g, 76 % e 19% de rendimento, respecti- vamente).
5 Etapa 8 terc-butil éster de ácido exo-2-formil-2-propil-8-azabicicloí3.2.11 oc- tano-8-carboxílico
terc-butil éster de ácido exo-2-Hidroximetil-2-propil-8-azabiciclo
[3.2.1]octano-8-carboxílico da Etapa 7 (0,67 g, 2,4 mmols) foi dissolvido em diclorometano (25 mL). A solução foi resfriada a 0 0C, e periodinano Dess- 10 Martin (1,0 g, 2,4 mmols) foi adicionado. A agitação foi continuada por 5 mi- nutos a 0 0C, seguido por 1,5 hora à temperatura ambiente. À mistura de reação foram adicionados dietil éter (50 mL) e hidróxido de sódio aquoso (1 M, 20 mL), seguido por dietil éter adicional (30 mL). As fases foram separa- das, e a fase orgânica foi lavada com água e salmoura. As camadas orgâni- 15 cas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sí- lica-gel, acetato de etila / hexano) para prover terc-butil éster de ácido exo-2- formil-2-propil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico como um óleo incolor (0,61 g, 90% de rendimento).
Etapa 9 terc-butil éster de ácido exo-2-í(3.4-Diclorofenil)-hidroximetil1-2- propil-8-azabiciclo[3.2.11octano-8-carboxílico
terc-butil éster de ácido exo-2-Formil-2-propil-8-azabiciclo[3.2.1] octano-8-carboxílico da Etapa 8 (0,45 g, 1,6 mmol) foi dissolvido em tetra- hidrofurano (4 mL). A solução resultante foi resfriada a 0 0 C, e uma solução 25 de brometo de 3,4-diclorofenilmagnésio em tetra-hidrofurano (0,5 M, 6,4 mL, 3,2 mmols) foi adicionada em gotas durante 10 minutos. A agitação foi conti- nuada a 0 0C por 1,5 hora, depois cloreto de amônio aquoso saturado (20 mL) foi adicionado. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila, e os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, se- 30 cos sobre sulfato de sódio, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, acetato de etila / hexano) para prover terc-butil éster de ácido exo-2-[(3,4-diclorofenil)- hidroximetil]-2-propil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico como uma mis- tura de epímeros como um sólido branco (0,57 g, 83 % de rendimento).
Etapa 10 terc-butil éster de ácido exo-2-(3.4-diclorobenzoiQ-2-propil-8-aza- biciclor3.2.11octano-8-carboxílico 5 terc-butil éster de ácido exo-2-[(3,4-diclorofenil)-hidroximetil]-2-
propil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico como uma mistura de epímeros da Etapa 9 (0,56 g, 1,3 mmol) foi suspenso em acetonitrila (14 mL). Dicloro- metano (4 mL) foi adicionado, e à solução homogênea resultante foi adicio- nado periodinano Dess-Martin (0,56 g, 1,3 mmol), seguido pela agitação à 10 temperatura ambiente por 1 hora. À mistura de reação foram adicionados dietil éter (80 mL) e hidróxido de sódio aquoso (1 M, 20 mL). As fases foram separadas, e os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados, e concentrados sob pres- são reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica- 15 gel, acetato de etila / hexano) para prover terc-butil éster de ácido exo-2- (3,4-diclorobenzoil)-2-propil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico como um branco esbranquiçado (0,53 g, 95 % de rendimento).
Etapa 11 exo-(3,4-dicloro-fenilM2-propil-8-azabiciclor3.2.1loct-2-il)metanona terc-butil éster de ácido exo-2-(3,4-diclorobenzoil)-2-propil-8-aza- biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico da Etapa 10 (0,15 g, 0,35 mmol) foi dissol- vido em uma solução de cloreto de hidrogênio em metanol (1 M, 3,5 mL), e a solução resultante foi agitada a 40 0C por duas horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para prover cloridrato de exo-(3,4- dicloro-fenil)-(2-propil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-il)metanona como uma espu- ma branca (0,13 g, 99 % de rendimento).
Preparado de forma similar ao terc-butil éster de ácido endo-2- hidroximetil-2-propil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico da Etapa 7, se- guindo as Etapas 8 a 11, foi cloridrato de endo-(3,4-dicloro-fenil)-(2-propil-8- azabiciclo[3.2.1]oct-2-il)metanona, MS = 326 [M+H]+
Compostos adicionais preparados pelo procedimento acima são
mostrados na Tabela 1. Exemplo 17
(5-flúor-1H-indol-2-ilH4-propil-piperidin-4-il)-metanona
O procedimento sintético descrito neste exemplo foi realizado de acordo com o processo mostrado no Esquema W.
ESQUEMA W
Step 1
TBAHS
PhSO2CI
//
N
/
PhSO9
Step 4 -►
NaOH
Legenda: step = etapa
Etapa 1 1-benzenossulfonil-5-flúor-1 H-indol
A uma solução a O 0C de 5-fluoroindol (10 g, 74 mmols) e hidro- gênio sulfato de tetrabutil amônio (3,8 g, 11 mmols) em 200 mL de tolueno 10 foram adicionados 200 mL de NaOH aquoso a 50 %, seguido pela adição de sulfonilcloreto de benzeno (14 mL, 111 mmols). A mistura de reação foi dei- xada aquecer à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila e lavada com HCI a 1 M, bicarbonato de sódio aquoso, água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de 15 magnésio, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo restante foi recristali- zado de acetato de etila e hexanos para proporcionar 19 g (96 % de rendi- mento) de 1-benzenossulfonil-5-flúor-1 H-indol como um sólido branco crista- lino.
Etapa 2 terc-butil éster de ácido ^fd-Benzenossulfonil-S-flúor-IH-indol^-in- hidróxi-metin-4-propil-piperidina-1 -carboxílico 5 A uma solução a -78 0C de 1-benzenossulfonil-5-flúor-1 H-indol
(539 mg, 1,96 mmol) em 30 mL de THF, t-BuLi (1,5 mL, 2,54 mmols) foi adi- cionado lentamente. A mistura de reação foi agitada por 30 minutos, depois uma solução de terc-butil éster de ácido 4-formil-4-propil-piperidina-1- carboxílico (500 mg, 1,96 mmol) em 5 mL THF foi adicionada. A reação foi 10 deixada em agitação por 2 horas a -78 0C e foi depois aquecida a -20 0C e extinta com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila, e as camadas orgânicas combi- nadas foram lavados com salmoura, secas (MgS04), filtradas e concentra- das em sílica. O material foi cromatografado em uma coluna Thomson de 25 15 g eluindo com 20 % de acetato de etila, 80 % de hexanos para proporcionar terc-butil éster de ácido 4-[(1-benzenossulfonil-5-flúor-1 H-indol-2-il)-hidróxi- metil]-4-propil-piperidina-1-carboxílico (319 mg, 0,6 mmol) em um 53 % de rendimento como uma espuma bege.
Etapa 3 terc-butil éster de ácido 4-(1-benzenossulfonil-5-flúor-1H-indol-2- carbonil)- 4-propil-piperidina-1 -carboxílico
A uma solução of terc-butil éster de ácido 4-[(1-benzenossulfonil- 5-flúor-1 H-indol-2-il)-hidróxi-metil]-4-propil-piperidina-1 -carboxílico (319 mg, 0,6 mmol) em 20 mL de diclorometano foi adicionado periodinano Dess- Martin (255 mg, 0,6 mmol). A reação foi agitada por 30 minutos à temperatu- 25 ra ambiente, e depois extinta com uma mistura 1:1 de Na2S2O3 aquoso a 5 %: NaHC03aquoso saturado. A mistura foi agitada até que todos os sólidos fossem dissolvidos, depois extraída com dietil éter. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 aquoso saturado, e salmoura, se- cas (MgSO4), filtradas e concentradas in vacuo para proporcionar terc-butil 30 éster de ácido 4-(1-benzenossulfonil-5-flúor-1 H-indol-2-carbonil)- 4-propil- piperidina-1-carboxílico bruto (300 mg, 0,57 mmol) como um sólido bege em um rendimento de 95 %. Etapa 4 terc-butil éster de ácido 4-(5-flúor-1 H-indol-2-carbonil)- 4-propil- piperidina-1 -carboxílico
A uma solução de terc-butil éster de ácido 4-(1-benzenossulfonil- 5-flúor-1H-indol-2-carbonil)- 4-propil-piperidina-1-carboxílico (290 mg, 0,55 5 mmol) em 30 mL de metanol foram adicionados 10 mL de NaOH a 1M. A mistura de reação foi aquecida a 80 0C e foi deixada em agitação por uma hora, depois foi concentrada in vacuo para remover o metanol. O resíduo restante foi extraído com acetato de etila, e as camadas orgânicas combina- das foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas 10 in vacuo para proporcionar um óleo de cor amarela. O óleo foi cromatografa- do sob uma coluna de SiO2 de 12 g eluindo com 20 % de acetato de etila, 80 % de hexanos para proporcionar terc-butil éster de ácido 4-(5-flúor-1H-indol-
2-carbonil)- 4-propil-piperidina-1-carboxílico (162 mg) como um sólido branco em 76 % de rendimento.
Etapa 5 (5-flúor-1 H-indol-2-il)-(4-propil-piperidin-4-il)-metanona
terc-butil éster de ácido 4-(5-flúor-1 H-indol-2-carbonil)- 4-propil- piperidina-1-carboxílico (162 mg) foi dissolvido em HCI a 1M metanólico e agitado à temperatura ambiente por 24 horas. O solvente foi removido para proporcionar um óleo que foi precipitado de dietil éter para dar cloridrato de 20 (5-flúor-1H-indol-2-il)-(4-propil-piperidin-4-il)-metanona (132 mg) como um sólido em 97% de rendimento, MS = 289 [M+H]+.
Compostos adicionais preparados pelo procedimento acima são mostrados na Tabelai.
Exemplo 18
(4-propil-piperidin-4-il)-quinolin-2-il-metanona
O procedimento sintético descrito neste exemplo foi realizado de acordo com o processo mostrado no Esquema X. ESQUEMA X
Nal
Cl AcCI
Step 1
Boc'
Step 3
MnO2
Boe
Step 4
Legenda: step = etapa Etapa 1 2-iodoquinolina
5
2-lodoquinolina foi preparada de acordo com o procedimento de
Kimber, et. al. (Tetrahedron 2000, 56, 3575). A uma solução de 2-cloroqui- nolina (10,0 g, 61,5 mmols) em CH3CN (100 mL) foram adicionados iodeto de sóido (14 g, 92,3 mmols) e cloreto de acetila (8,8 mL, 123 mmols). A mis- tura de reação foi agitada a 100 0C por 5 horas, depois resfriada à tempera- 10 tura ambiente e extinta com K2CO3 aquoso a 10 % (100 mL) e NaHSO3 a- quoso a 5 % (50 mL). A camada aquosa foi extraída duas vezes com diclo- rometano, depois os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Mg- SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (0 % a 20 % de EtOAc em hexanos) para pro- 15 ver 9,7 g (70 %) de 2-iodoquinolina como um sólido amarelo.
Etapa 2 terc-butil éster de ácido 4-(hidróxi-auinolin-2-il-metil)-4-propil-pipe- ridina-1-carboxílico
(10 mL) a 0 0C foi adicionado lentamente cloreto de isopropil magnésio (2,0 20 M em THF, 1,6 mL, 3,2 mmols). A mistura de reação foi agitada a 0 0C por 30 minutos, depois uma solução de terc-butil éster de ácido 4-formil-4-propil- piperidina-1-carboxílico (670 mg, 2,6 mmols) em THF (3 mL) foi adicionada lentamente. A mistura de reação foi agitada a 0 0C por 30 minutos, depois aquecida à temperatura ambiente, extinta com solução aquosa saturada de
A uma solução de 2-iodoquinolina (670 mg, 2,6 mmols) em THF NH4CI1 e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram la- vados com salmoura, secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (0 a 20 EtOAc em hexanos) para proporcionar 190 mg (19) de terc-butil éster de 5 ácido 4-(hidróxi-quinolin-2-il-metil)-4-propil-piperidina-1-carboxílico como um óleo amarelo.
Etapa 3 terc-butil éster de ácido 4-propil-4-(quinolina-2-carbonil)-piperidina-1- carboxílico
A uma solução de terc-butil éster de ácido 4-(hidróxi-quinolin-2-il- 10 metil)-4-propil-piperidina-1 -carboxílico (190 mg, 0,5 mmol) em tolueno (5 mL) foi adicionado óxido de manganês (IV) (ativado, 260 mg, 3,0 mmols). A mis- tura de reação foi aquecida a 100 0C por 3 horas, depois resfriada à tempe- ratura ambiente e filtrada através de Celite, enxaguada com EtOAc. O filtra- do foi concentrado e purificado por cromatografia instantânea (0 % a 20 % 15 de EtOAc em hexanos) para prover 124 mg (67 %) de terc-butil éster de áci- do 4-propil-4-(quinolin-2-carbonil)-piperidina-1-carboxílico como um óleo in- color.
Etapa 4 (4-propil-piperidin-4-il)-quinolin-2-il-metanona
terc-butil éster de ácido 4-propil-4-(quinolina-2-carbonil)-piperi-
dina-1-carboxílico (124 mg, 0,32 mmol) foi dissolvido em uma solução de HCI a 1 ,OM anidro em MeOH (5 mL). A mistura de reação foi agitada à tem- peratura ambiente por 15 horas, depois concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 82 mg (80 %) de cloridrato de (4-propil-piperidin-4-il)- quinolin-2-il-metanona como um sólido amarelo, MS = 283 [M+H]+.
Compostos adicionais preparados pelo procedimento acima são
mostrados na Tabela 1.
Exemplo 19
r3-(3.3-Dimetil-butin-pirrolidin-3-in-(5-flúor-benzorb1tiofen-3-iiy-metanona
O procedimento sintético descrito neste exemplo foi realizado de acordo com o processo mostrado no Esquema Y. ESQUEMA Y
Br
F
Λ
H
O
O
^t-Bu
Legenda: step = etapa
Etapa 1 tert butil éster de ácido 3-(3,3-dimetil-butil)-3-í(5-flúor-benzofbltiofen-
3-il)-hidróxi-metin-pirrolidina-1-carboxílico
magnésio (0,051 g, 2,1 mmols) e algumas partículas de iodo em tetra- hidrofurano anidro (10 ml) foi submetida a refluxo por 7 horas, e depois res- friada em um banho frio. À mistura de reação foi lentamente adicionada uma solução de terc-butil éster de ácido 3-(3,3-dimetil-butil)-3-formil-pirrolidina-1- 10 carboxílico (0,39 g, 1,38 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (9 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura de banho frio por uma hora e extinta com solução de cloreto de amônio aquoso saturado. A solução aquosa foi extraída com acetato de etila que foi lavado com salmoura e seco sobre sul- fato de sódio anidro. Após remoção do agente de secagem, a solução orgâ- 15 nica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cro- matografia de sílica-gel (0 a 20 % de acetato de etila em hexano) para ren- der terc-butil éster de ácido 3-(3,3-dimetil-butil)-3-[(5-flúor-benzo[b]tiofen-3- il)-hidróxi-metil]-pirrolídina-1-carboxílico como uma espuma amarela (0,13 g,
21 %),MS = 436 [M+H]+.
5
Uma mistura de 3-bromo-5-flúor-benzotiofeno (0,4 g, 1,73 mmol), Etapa 2 terc-butil éster de ácido 3-(3.3-dimetil-butil)-3-(5-flúor-benzoíb1 tiofe- no-3-carbonil)-pirrolidina-1-carboxílico
tiofeno-3-carbonil)-pirrolidina-1-carboxílico foi preparado de terc-butil éster de ácido 3-(3,3-dimetil-butil)-3-[(5-flúor-benzo[b]tiofen-3-il)-hidróxi-metil]- pirrolidina-1-carboxílico por oxidação com MnO2 usando o procedimento da etapa 3 do Exemplo 18.
Etapa 3 í3-(3,3-dimetil-butil)-pirrolidin-3-ill-(5-flúor-benzorb1tiofen-3-iO-meta- nona
[3-(3,3-dimetil-butil)-pirrolidin-3-il]-(5-flúor-benzo[b]tiofen-3-il)-meta-
nona foi preparado de terc-butil éster de ácido 3-(3,3-dimetil-butil)-3-(5-flúor- benzo[b]tiofeno-3-carbonil)-pirrolidina-1-carboxílico usando o procedimento da etapa 4 do Exemplo 18, MS = 334 [M+H]+.
mostrados na Tabela 1.
Exemplo 20
(7-flúor-benzorb1tiofen-2-il)-f3-(tetra-hidro-piran-4-ilmetil)-pirrolidin-3-il1-metanona
terc-butil éster de ácido 3-(3,3-dimetil-butil)-3-(5-flúor-benzo[b]
Compostos adicionais preparados pelo procedimento acima são
O procedimento sintético descrito neste exemplo foi realizado de acordo com o processo mostrado no Esquema Z.
ESQUEMA Z
Legenda: step = etapa Etapa 1 terc-butil éster de ácido 3-[(7-flúor-benzofb1tiofen-2-il)-hidróxi-metin-
3-(tetra-hidro-piran-4-ilmetil)-pirrolidina-1-carboxílico
A uma solução de 7-flúor-benzotiofeno (0,22 g, 1,44 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (10 ml) a -78 0C foi adicionada em gotas uma solu- 5 ção de n-BuLi em hexano (1,6M, 0,9 ml, 1,44 mmol). A mistura de reação foi agitada a -78 0C por uma hora, e depois uma solução de terc-butil éster de ácido 3-formil-3-(tetra-hidro-piran-4-ilmetil)-pirrolidina-1-carboxílico (0,3 g, 1,01 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (5 ml) foi depois adicionada. A mistu- ra de reação foi agitada a -78 0C por 3 horas, extinta com cloreto de amônio 10 aquoso saturado, e dividida entre acetato de etila e solução de cloreto de amônio aquoso saturado. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (10 a 45 % de acetato de etila em hexano) para render terc-butil éster de ácido 3-[(7-flúor- 15 benzo[b]tiofen-2-il)-hidróxi-metil]-3-(tetra-hidro-piran-4-ilmetil)-pirrolidina-1 - carboxílico como um semissólido incolor (0,138 g, 30 %). MS = 450 [M+H]+. Etapa 2 terc-butil éster de ácido 3-(7-flúor-benzorb1tiofeno-2-carboniD-3- (tetra-hidro-piran-4-ilmetil)-pirrolidina-1-carboxílico
terc-butil éster de ácido 3-(7-flúor-benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-3- (tetra-hidro-piran-4-ilmetil)-pirrolidina-1-carboxílico foi preparado de terc-butil éster de ácido 3-[(7-flúor-benzo[b]tiofen-2-il)-hidróxi-metil]-3-(tetra-hidro- piran-4-ilmetil)-pirrolidina-1-carboxílico por oxidação com MnO2 usando o procedimento da etapa 3 do Exemplo 18.
Etapa 3 (7-flúor-benzorbltiofen-2-ilH3-(tetra-hidro-piran-4-ilmetil)-pirrolidin-3- ill-metanona
(7-flúor-benzo[b]tiofen-2-il)-[3-(tetra-hidro-piran-4-ilmetil)-pirroli- din-3-il]-metanona foi preparada de terc-butil éster de ácido 3-(7-flúor-benzo [b]tiofeno-2-carbonil)-3-(tetra-hidro-piran-4-ilmetil)-pirrolidina-1-carboxílico usando o procedimento da etapa 4 do Exemplo 18, MS = 348 [M+H]+.
Compostos adicionais preparados pelo procedimento acima são
mostrados na Tabela 1. Exemplo 21
(4-cloro-5-metil-tiofen-2-ilH3-propil-pirrolidin-3-in-metanona
O procedimento sintético descrito neste exemplo foi realizado de acordo com o processo mostrado no Esquema AA.
ESQUEMA AA
Step 4 HCI
Step 3 CH,
I 3
^b-V.
0 o
1 I
H3C O CH3 (Ph3P)4Pd, K2CO3
Legenda: step = etapa
Etapa 1 terc-butil éster de ácido 3-[(4.5-dicloro-tiofen-2-iD-hidróxi-metil1-3- propil-pirrolidina-1-carboxílico
terc-butil éster de ácido 3-[(4,5-dicloro-tiofen-2-il)-hidróxi-metil]-3- propil-pirrolidina-1-carboxílico foi preparado de 2,3-dicloro-tiofeno e terc-butil éster de ácido 3-formil-3-propil-pirrolidina-1-carboxílico usando o procedi- mento da etapa 1 do Exampe 20,
Etapa 2 terc-butil éster de ácido 3-(4.5-dicloro-tiofeno-2-carbonil)-3-propil- pirrolidina-1 -carboxílico Uma mistura de terc-butil éster de ácido 3-[(4,5-dicloro-tiofen-2-
il)-hidróxi-metil]-3-propil-pirrolidina-1 -carboxílico (0,423 g, 1,07 mmol) e óxido de manganês (IV) (1,3 g, 12,7 mmols) em tolueno (20 ml) foi submetida a refluxo por 2 horas e filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado foi lavado com salmoura, seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e concen- 20 trada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (10 % de acetato de etila em hexano) para render terc-butil éster de ácido 3-(4,5-dicloro-tiofeno-2-carbonil)-3-propil-pirrolidina-1 -carboxílico como um sólido amarelo-pálido (0,27 g, 64 %). M+Na: 414.
Etapa 3 terc-butil éster de ácido 3-(4-cloro-5-metil-tiofeno-2-carbonil)-3- propil-pirrolidina-1-carboxílico Uma mistura de terc-butil éster de ácido 3-(4,5-dicloro-tiofeno-2-
carbonil)-3-propil-pirrolidina-1-carboxílico (0,2 g, 0,512 mmol), trimetilboroxi- na (0,24 g, 1,91 mmol), carbonato de potássio (0,22g, 1,59 mmol), e tetra- quis(trifenilafosfina)paládio(0) (0,06 g, 0,051 mmol) em dioxana (10 ml) foi submetida a refluxo por três horas, depois resfriada à temperatura ambiente. 10 A mistura foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado sob pres- são reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (0 a 10 % de acetato de etila em hexano) para render terc-butil éster de ácido 3-(4- cloro-5-metil-tiofeno-2-carbonil)-3-propil-pirrolidina-1 -carboxílico como um sólido (0,166 g, 87 %). M+Na: 394 .
Etapa 4 (4-cloro-5-metil-tiofen-2-iO-(3-propil-pinOlidin-3-il)-metanona
Uma solução de terc-butil éster de ácido 3-(4-cloro-5-metil- tiofeno-2-carbonil)-3-propil-pirrolidina-1-carboxílico (0,16 g, 0,43 mmol) em um solvente misto de metanol e diclorometano (3 ml/3 ml) foi adicionada à solução de cloridrato ácido em éter anidro (1M, 10 ml). A solução foi agitada 20 à temperatura ambiente durante a noite, e concentrada sob pressão reduzi- da. O resíduo foi triturado com hexanos e dietil éter para render cloridrato de (4-cloro-5-metil-tiofen-2-il)-(3-propil-pirrolidin-3-il)-metanona como um sólido (0,129 g, 97 %). [M+H]+: 272.
Preparado de forma similar, pela omissão da etapa 3, foi (4,5- dicloro-tiofen-2-il)-(3-propil-pirrolidin-3-il)-metanona, MS = 292 [M+H]+.
Compostos adicionais preparados pelo procedimento acima são mostrados na Tabela 1.
Exemplo 22 Formulações
Preparações farmacêuticas para distribuição por várias vias são
formuladas como mostrado nas seguintes Tabelas. "Ingrediente ativo" ou "Composto ativo" como usado nas Tabelas significa um ou mais dos Com- postos da Fórmula I. Composição para Administração Oral
Ingrediente % em p/p Ingrediente ativo 20,0 % Lactose 79,5 % Estearato de magnésio 0,5 %
Os ingredientes são misturados e dispensados em cápsulas con- tendo cerca de 100 mg cada; uma cápsula aproximaria uma dosagem total diária.
Composição para Administração Oral
Ingrediente % em p/p Ingrediente ativo 20,0% Estearato de magnésio 0,5% Croscarmelose de sódio 2,0% Lactose 76,5% PVP (polivinilpirrolidina) 1,0%
Os ingredientes são combinados e granulados usando um sol-
vente tal como metanol. A formulação é depois seca e formada em compri- midos (contendo cerca de 20 mg do composto ativo) com uma máquina de compimido apropriada.
Composição para Administração Oral
Ingrediente Quantidade Composto ativo 1.0 g Ácido fumárico 0,5 g Cloreto de sódio 2,0 g Metil parabeno 0,15 g Propil parabeno 0,05 g Açúcar granulado 25,5 g Sorbitol (70% de solução) 12,85 g Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g Flavorizante 0,035 ml Colorantes 0,5 mg Água destilada q.s. a 100 ml Os ingredientes são misturados para formar uma suspensão pa- ra administração oral. Formulação Parenteral Ingrediente % em p/p Ingrediente ativo 0,25 g Cloreto de sódio qs para fazer isotônico Água para injeção 100 ml O ingrediente ativo é dissolvido em uma porção da água para injeção. Uma quantidade suficiente de cloreto de sódio é depois adicionada com agitação para fazer a solução isotônica. A solução é feita para pesar o restante da água para injeção, filtrada através de um filtro de membrana de 0,2 mícron e embaçada sob condições estéreis. Formulação de supositório Ingrediente % em p/p Ingrediente ativo 1,0% Polietileno glicol 1000 74,5% Polietileno glicol 4000 24,5% Os ingredientes são fundidos juntos e misturados em um banho de vapor, e derramados em moldes contend 2,5 g o peso total. Formulação Tópica Ingredientes gramas Composto ativo 0,2 a 2 Span 60 2 Tween 60 2 Óleo Mineral 5 Petrolato 10 Metil parabeno 0,15 Propil parabeno 0,05 BHA (hidróxi anisol butilado) 0,01 Água q.s. 100
Todos os ingredientes, exceto água, são combinados e aqueci- dos a cerca de 60°C com agitação. Uma quantidade suficiente de água a cerca de 60°C é depois adicionada com agitação vigorosa para emulsificar os ingredientes, e água depois adicionada q.s. cerca de 100 g. Formulações de Spray Nasal Várias suspensões aquosas contendo de cerca de 0,025 a 0,5
por cento do composto ativo são preparadas como formulações de spray nasal. As formulações opcionalmente contêm ingredientes ativos tais como, por exemplo, celulose microcristalina, carboximetilcelulose de sódio, dextro- se, e similares. Ácido clorídrico pode ser adicionado para ajustar o pH. As formulações de spray nasal podem ser distribuídas atarvés de uma bomba de medição de spray nasal tipicamente distrubuída de cerca de 50 a 100 microlitros da formulação por atuação. Um horário de dosagem típica é 2 a 4 sprays a cada 4 a 12 horas. Exemplo 23
Varredura para Antaqonistas de Transportador de Serotonina Humana (hSERT) Usando um Ensaio de Proximidade de Cintilação (SPA)
O ensaio de varredura deste exemplo foi usado para determinar a afinidade dos Iigantes no transportador de hSERT pela competição com [3H]-Citalopram.
Ensaio de Proximidade de Cintilação (SPA) trabalha trazendo
radioligante em estreita proximidade ao cintilante de contas para estimular a emissão de luz. Neste ensaio, as membranas contendo receptor foram pré- acopladas às contas de SPA, e a ligação do radioligante apropriado ao transportador foi medida. A emissão de luz foi proporcional à quantidade de radioligante vinculado. Radioligante não-vinculado não produziu sinal como um resultado da proximidade distante ao cintilante (falta de transferência de energia).
Células HEK-293 (Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 30, 249-258) expressando estavelmente hSERT recombinante foram mantidas com meios (DMEM de glicose alta com 10 % de FBS, 300 pg/ml de G418 e L-Glutamina a 2 mM) e incubadas a 37 (C com 5 % de C02. Células foram liberadas dos frascos de cultura usando PBS por 1 a 2 minutos. As células foram subseqüentemente centrifugadas a 1000 g's por 5 minutos e ressus- pensas em PBS antes de serem usadas na preparação da membrana.
Membranas de célula foram preparadas usando um tampão de preparação de membrana de TRIS a 50 mM (pH 7,4). Membranas de célula foram preparadas de um cubo simples (7,5x109 total de células). Células foram homogeneizadas usando um Polytron (ajuste médio para uma explo- são de 4 segundos). O homogenado foi depois centrifugado a 48,OOOxg por minutos, o sobrenadante subseqüentemente removido e descartado, e a pélete ressuspenso com um tampão fresco. Após a segunda centrifugação, o pélete foi re-homogeneizado e trazida a um volume final determinada du- rante o ensaio. Tipicamente, porções de membrana foram aliquoted em 3mg/ml (p:v). e armazenadas a -80 (C.
Para Ensaio de Proximidade de Cintilação, determinação de IC50/KÍ, Tris-HCI a 50 mM e NaCI a 300 mM, tampões (pH 7,4) foram utiliza- dos. Compostos da invenção foram diluídos de 10 mM a FAC a 0,1 nM (10 curvas de ponto, Iog total /diluições de meio-log) através de um Beckman Biomek 2000 usando um protocolo de diluição em série. Os compostos de teste foram depois transferidos (20 μΙ/poço) e o radioligante [3H]-Citalopram foi adicionado a 50 μΙ/poço. Membrana e contas foram preparadas a uma razão de 10 pg : 0,7 mg, com 0,7 mg de contas de PVT-WGA Amersham (Cat# RPQ0282V) adicionadas por poço. 130 μΙ da membrana : mistura de conta foi adicionada à placa de ensaio. As misturas foram deixadas a espera à temperatura ambiente por uma hora, e foram depois contadas em um Pac- kard TopCount LCS, um Ensaio de Proximidade de Cintilação genérico con- tando ajustes de protocolo (Faixa de Energia: Baixa, Modo de Eficiência: Normal, Região A: 1,50-35,00, Região B: 1,50-256,00, Contador de Tempo (min.): 0,40, Substrato Anterior: nenhum, Correção de Meia-Vida: nenhuma, Indicador de Resfriamento (Quench: tSIS, subtração vazia de Platemap: ne- nhuma, redução de Cross talk: desligado). A % da inibição foi calculada por cada composto testado [(Com-
posto conta por minuto (CPM) à concentração máxima- CPM não- específica)/ CPM Total *100]. A concentração produzindo 50% de inibição (IC5o) foi determinada usando uma técnica de ajuste de curva não-linear ite- rativo com Atividade Base/Xlfit usando a seguinte equação:
max - min y =--1- min
1 + (lC50/ x)n
onde max = ligação total, min = ligação não-específica, χ = concentração (M) do composto testado e η = aclive Hill. A inibição da constante dissociação (Ki) de cada composto foi determinada de acordo com o método de Cheng- Prusoff e depois convertida em Iogaritmo negativo (pKi) da Ki.
Usando o procedimento acima, compostos da invenção foram verificados terem afinidade para transportador de serotonina humana. Por exemplo, naftalen-2-il-(3-propil-pirrolidin-3-il)-metanona exibiu um pKi de a- proximadamente 9,82 usando o ensaio acima. Exemplo 24
Varredura para compostos ativos em Transportador deNorepinefrina Huma- na (hNET) Usando um Ensaio de Proximidade de Cintilacão (SPA)
Este ensaio foi usado para determinar a afinidade de Iigantes para o transportador de hNET pela competição com [3H]-Nisoxetina. Como no ensaio de hSERT do exemplo acima, membranas contendo receptor fo- ram pré-acopladas às contas de SPA e a ligação do radioligante apropriado ao transportador foi medida. A emissão de luz foi proporcional à quantidade do radioligante vinculado, com radioligante não-ligante não produziu sinal. Células HEK-293 (Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 30,
249-258) estavelmente expressando hNET recombinante (Clone: HEK-hNET #2) foram mantidas com meios (DMEM de glicose alta com 10 % de FBS, 300 pg/ml de G418 e L-Glutamina de 2 mM) e incubadas a 37 JC com 5 % de CO2. Células foram liberadas dos frascos de cultura usando PBS por 1 a 2 minutos. As células foram subseqüentemente cenrifugadas a 1000g's por 5 minutos e ressuspensas em PBS antes de serem usadas na preparação de membrana.
Membranas de células foram preparadas usando um tampão de preparação de membrana de TRIS a 50 mM (pH 7,4). Membranas de células foram preparadas de um cubo simples (7,5x109 total de células). Células fo- ram homogeneizadas usando um Polytron (ajuste médio para uma explosão de 4 segundos). O homogenado foi depois centrifugado a 48,OOOxg por 15 minutos, o sobrenadante subseqüentemente removido e descartado, e ao pélete ressupenso com um tampão fresco. Após uma segunda centrifuga- ção, o pélete foi re-homogeneizado e trouxe a um volume final determinado durante o ensaio. Tipicamente, as porções de mebrana foram separadas em alíquotas em 3 a 6 mg/ml (p:v) e armazenadas a -80 JC.
Radioligante 3[H] Nisoxetina (Amersham Cat. # TRK942 ou Per- kin Elmer Cat. # NET1084, atividade específica: 70 a 87 Ci/mmol, concentra- ção de estoque: 1,22e-5 M, concentração final: 8,25e-9 M), e Tris-HCI de 50 mM, NaCI de 300 mM, tampões (pH 7,4) foram usados para Ensaio de Pro- ximidade de Cintilação, determinação de IC50/Ki. Compostos da invenção foram diluídos de 10 mM a FAC a 0,1 nM (10 curvas de ponto, Iog total /diluições de meio-log) através de um Beckman Biomek 2000 usando um protocolo de diluição em série. Os compostos de teste foram depois transfe- ridos (20 μΙ/poço) e o radioligante foi adicionado a 50 μΙ/poço. Membrana e contas foram preparadas a uma razão de 10 pg : 0,7 mg, com 0,7 mg de contas de PVT-WGA Amersham (Cat# RPQ0282V) adicionadas por poço. 130 μΙ da membrana: mistura de conta foi adicionada à placa de ensaio. As misturas foram deixadas a espera à temperatura ambiente por uma hora, e foram depois contadas em um Packard TopCount LCS, um ajuste de proto- colo de contagem SPA genérico (Faixa de Energia: Baixa, Modo de Eficácia: Normal, Região A: 1,50-35,00, Região B: 1,50-256,00, Contador de tempo (min.): 0,40, Substrato anterior: nenhum, Correção de Meia-Vida: nenhuma, Indicador de Resfriamento: tSIS, subtração vazia de Platemap: nehuma, re- dução de Cross talk: desligada).
A % da inibição foi calculada para cada composto testado [(Composto CPM à concentração máxima- CPM não-específico)/CPM Total * 100], A concentração produzindo 50 % de inibição (IC5o) foi determinada u- sando uma técnica de ajuste de curva não-linear iterativa com Atividade Ba- se/Xlfit usando a seguinte equação: max - min y =--l· min
1 + (iC50/ x)n
onde max = ligação total, min = ligação não-específica χ = concentração(M) do composto testado e η = aclive Hill. A inibição da constante dissociação (Ki) de cada composto foi determinada de acordo com o método de Cheng-Prusoff e depois convertida em Iogaritmo negativo (pKi) da Ki.
Usando o procedimento acima, compostos da invenção foram veri- ficados terem afinidade para um transportador de norepinefrina humana. Por exemplo, (7-flúor-1H-indol-5-il)-[(S)-3-(3-metil-butil)-pirrolidin-3-il]-metanona exibiu um pKi de aproximadamente 9,2 usando o ensaio acima. Exemplo 25
Varredura para compostos ativos em Transportador de Dopamina Humana Usando Um Ensaio de Proximidade de Cintilação (SPA)
Este ensaio foi usado para determiner a afinidade dos Iigantes para o transportador de dopamina pela competição com [3H]-Vanoxerina. Células HEK-293 (Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 30,
249-258) estavelmente expressando hDAT recombinante foram mantidas com meios (DMEM de glicose alta com 10 % de FBS, 300 pg/ml de G418 e L-Glutamina a 2 mM) e incubadas a 37 DC com 5 % de CO2. Células foram enplacadas quarto horas antes do experiment colocando aproximadamente 30.000 células por poço (in PBS) em placas de 96 poço revestidas com Cell- Pack opacas, brancas. Tampão extra foi removido das placas de célula u- sando uma máquina lavadora de placas ELx405.
Radioligante 3[H] vanoxerina (GBR 12909), atividade específica aproximadamente 59 Ci/mmol, concentração de estoque, Tris-HCI a 400 nM e 50 mM, NaCI a 300 mM, tampões (pH 7,4) foram usados para determina- ção de IC50/Ki de Ensaio de Proximidade de Cintilação. Compostos da in- venção foram diluídos de 10 mM a FAC a 0,1 nM (10 curvas de ponto, Iog total /diluições de meio-log) através de um Beckman Biomek 2000 usando um protocolo de diluição de 10 pontos. As misturas forma deixadas em espe- ra à temperatura ambiente por 30 minutos, e foram depois contadas em um Packard TopCount LCS1 um ajuste de protocolo de contagem SPA genérico, Contador de Tempo (min.): 0,40, Substrato anterior: nenhum, Correção de Meia-Vida; nenhuma. Indicador de Resfriamento: tSIS, subtração vazia de Platemap: nenhuma, redução de Cross talk: desligada).
A % da inibição foi calculada para cada composto testado [(Composto CPM à concentração máxima-COM não-específica)/CPM Total * 100]. A concentração produzindo 50 % de inibição (IC50) foi determinada u- sando uma técnica de ajuste de curva não-linear iterativa com Atividade Ba- se/Xlfit usando a seguinte equação:
max - min
y =--h mm
1 + (iC 50/ x)n
onde max = ligação total, min = ligação não-específica, χ = concentração (M) do composto testado e η = aclive Hill. A inibição de constant dissociação (Ki) de cada composto foi determinada de acordo com o método de Cheng- Prusoff e depois convertida em Iogaritmo negativo (pKi) da Ki.
Usando o procedimento acima, compostos da invenção foram verificados terem afinidade para o transportador de dopamina humana. Por exemplo, [(S)-3-(3,3-Dimetil-butil)-pirrolidin-3-il]-(7-flúor-1/-/-indol-5-il)-meta- nona exibiu um pKi de aproximadamente 9,2 usando o ensaio acima. Exemplo 26
Ensaio de Dorde Formalina
Ratos Sprague Dawley machos (180-220 g) são colocados em placas em cilindros Plexiglas individuais e deixados se aclimatizarem ao am- biente de teste por 30 minutos. Veículo, fármaco ou controle positivo (2 mg/kg de morfina) são administrados subcutaneamente em 5 ml/kg. 15 min após a dosagem, formalina (5 % em 50 μΙ) é injetada na superfície plantar da pata posterior direita usando uma agulha de bitola 26. Ratos são imediata- mente recolocados na câmara de observação. Espelhos colocados ao redor da câmara permitem observação sem impedidos da pata injetada com for- malina. A duração do comportamento não-ofensivo de cada animal é grava- da por um observador blindado usando um temporiador comportamental au- tomático. Lambida e agitação / elevação da pata posteiro são gravadas se- paradamente em 5 min na caixa, para um total de 60 min. A soma do tempo gasto em lambida e agitação em segundos do tempo 0 a 5 min é considera- da a fase inicial, enquanto a fase final é tomada como a soma dos segundos gastos em lambida e agitação de 15 a 40 min. Uma amostra de plasma é coletada.
Exemplo 27
Ensaio de Dor de Colo
Ratos Sprague-Dawley machos adultos (350-425 g; Harlan, Indi- anapolis, IN) são alojados 1 a 2 por gaiola em um aparelho de cuidado de animal. Ratos são profundamente anestesiados com sódio pentobarbital (45 mg/kg) administrado intraperitonealmente. Eletrodos são colocados e presos na musculatura oblíqua externa para gravação eletromiográfica (EMG). Son- das de eletrodo são encapsuladas subcutaneamente e expostas na zona da nuca para acessos futuros. Após a cirurgia, os ratos são alojados separada- mente e deixados se recuperarem por 4 a 5 dias antes do teste. O colon e o reto descendente são distendidos pela inflação con-
trolada por pressão de um balão de látex flexível de 7 a 8 cm de comprimen- to amarrado em volta de um tubo flexível. O balão é Iubrificado1 inserido no colon através do ânus, e ancorado através da gravação do cateter do balão à base da cauda. Distensão colorretal (CRD) é alcançada pela abertura de uma passagem de solenoide a um reservatório de ar de pressão constante. Pressão intracolônica é controlada e continuamente monitorada por um dis- positivo de controle de pressão. Resposta é quantificada como a resposta visceromotora (VMR), uma contração da musculatura abdominal e da pata. Atividade de EMG produzida pela contração da musculatura oblíqua externa é quantificada usando o programa Spike2 (Cambridge Electronic Design). Cada teste de distensão dura 60 seg, e atividade de EMG é quantificada por seg antes da distensão (linha de base), durantes distensão de 20 seg e seg após distensão. O aumento do número total da contagem gravada durante a distensão acima da linha de base é definido como uma resposta. Respostas de linha de base estáveis a CRD (10, 20, 40 e 80 mmHg, 20 se- gundos, 4 minutos além) são obtidas em ratos concientes, não-sedados an- tes de qualquer tratamento. Compostos são avaliados pelos efeitos nas respostas da disten- são do colon inicialmente em um modelo de nocicepção visceral aguda e um modelo de hipersensibilidade de colon produzida pelo tratamento intracolôni- co com zymosan (1 mL, 25 mg/mL) instilado no colon com uma agulha de gavagem inserida a um profundida de cerca de 6 cm. Grupos experimentais irão consistir em 8 ratos cada.
Nocicepção visceral aguda: para efeitos de teste de fármaco em nocicepção visceral aguda, 1 a 3 doses de fármaco, veículo ou controle posi- tivo (morfina, 2,5 mg/kg) são administradas após respostas de linha de base terem sido estabelecidas; respostas à distensão são seguidas durante os próximos 60 a 90 minutos.
Hipersensibilidade visceral: para efeitos de teste de fármaco a- pós tratamento intracolônico com zymosan, tratamento intracolônico é dado após respostas de linha de base terem sido estabelecidas. Antes do teste de fármaco em 4 horas, respostas à distensão são avaliadas para estabelecer a presença de hipersensibilidade. Em ratos tratados com zymosan, adminis- tração de 1 a 3 doses de fármaco, veículo ou controle positivo (morfina, 2,5 mg/kg) é dada 4 horas após tratamento com zymosan e respostas à disten- são seguidas durante os próximos 60 a 90 minutos. Exemplo 28
Alodinia ao frio em Ratos com um Dano de Constrição Crônica do Nervo Ciático
Os efeitos dos compostos desta invenção em alodinia ao frio são determinados usando o modelo de dano de constrição crônica de dor neuro- pática em ratos, onde alodinia ao frio é medida em um banho de água fria com um piso de placa de metal e água a uma profundidade 1,5 a 2,0 cm e uma temperatura de 3 a 4 0C (Gogas, K.R. et al., Analgesia, 1997, 3, 1-8).
Especificamente, CCI, ratos são anestesiados; a trifurcação do nervo ciático está localizada e 4 ligaduras (4-0, ou 5-0 intestino crômico) são colocadas circunferencialemnte em volta do nervo ciático próximo à trifurca- ção. Os ratos são depois deixados se recuperarem da cirurgia. Nos dias 4 a 7 após a cirurgia, os ratos são inicalmente avaliados para alodinia induzido pelo frio colocando individualmente os animais no banho de água fria e gra- vando as elevações totais da pata ferida durante um perído de tempo de 1 minuto. A pata ferida é elevada fora da água. Elevações da pata associadas com locomoção ou reposicionamente do corpo não são gravadas. Ratos que demonstraram 5 elevações por minuto ou mais nos dias 4 a 7 seguintes à cirurgia são considerados como exibindo alodinia ao frio e são usados em estudos subsequentes. Nos estudos agudos, veículo, composto em referên- cia ou compostos desta invenção são administrados subcutaneamente (s.c.) min antes do teste. Os efeitos da administração repetida dos compostos desta invenção em alodinia ao frio são determinados 14, 20 ou 38 h seguin- tes à última dose oral do seguinte regime: administração oral (p.o.) do veícu- lo, referência ou um composto desta invenção em intervalos de -12 h (BID) por 7 dias.
Enquanto a presente invenção foi descrita com referência às modalidades específicas da mesma, deve ser entendido por aqueles versa- dos na técnica que várias mudanças podem ser feitas e equivalentes podem ser substituídos sem se afastar do verdadeiro espírito e escopo da invenção. Além disso, muitas modificações podem ser feitas para adptar uma situação, material particular, composição de matéria, processo, etapa ou etapas do processo, ao espírito e escopo da presente invenção. Todas essas modifica- ções têm a intenção de estar dentro do escopo das reivindicações anexas.

Claims (22)

1. Uso de um composto de fórmula ou sal do mesmo farmaceuticamente aceitável em que; m é de O a 3; η é de O a 2; Ar é: indolila opcionalmente substituída; indazolila opcionalmente substituída; azaindolila opcionalmente substituída; azaindozolila opcionalmente substitu- ída; 2,3-di-hidro-indolila opcionalmente substituída;1,3-di-hidro-indol-2-ona-ila opcionalmente substituída; benzotiofenila opcionalmente substituída; benzoimidazolila opcionalmente substituída; benzisoxazolila opcionalmente substituída; benzotiazolila opcionalmente substituída; quinolinila opcionalmente substituída;1,2,3,4-tetra-hidroquinolinila opcionalmente substituída; quinolin-2-ona-ila opcionalmente substituída; isoquinolinila opcionalmente substituída; naftalenila opcionalmente substituída; piridinila opcionalmente substituída; tiofenila opcionalmente substituída; pirrolila opcionalmente substituída; ou fenila opcionalmente substituída R1 é: C1-6alquila; C2-6alquenila; C2-6alquinila; hetero-Ci-6alquila; halo-Cr6alquila; halo-C2-alquenila; C3-cicloalquila; C3-7Cicloalquila-Ci.6alquila; C^ealquila-Cs-eCicloalquila-Ci-ealquila; C-i-6alcóxi; Ci-6alquilsulfonila; Ci.6alquilsulfanila; arila opcionalmente substituída; heteroarila opcionalmente substituída; heterociclil-Ci-6alquila; aril-Ci.6alquila em que a porção de arila é opcionalmente substituída; heteroaril-C-i-3-alquila em que a porção de heteroarila é opcionalmente subs- tituída; arilóxi; aril-Ci.6alcóxi; heteroarilóxi; ou heteroaril-Ci-6alcóxi; R2 é: hidrogênio; ou Ci-6alquila; e Ra e Rb cada um independentemente é: hidrogênio; C-|.6alquila; Ci-6alcóxi; Halo; hidróxi; ou oxo ou Ra e Rb juntos formam um Ci-2alquileno; desde que quando m é 1, η é 2 e Aré fenila opcionalmente substituída, então R1 não é metila ou etila, e em que opcionalmente substituída significa um a quatro substitu- intes, selecionados de alquila, cicloalquila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalcó- xi, ciano, nitro, heteroalquila, amino, aquilamino, monoalquilamino, dialqui- lamino, hidroxialquila, alcóxialquila, benzilóxi, cicloalquilalquila, cicloalcóxi, cicloalquilalcóxi, Alquilsulfonilóxi, tiofenila, pirazolila, piridinila, morfolinocar- bonila,-(CH2)q-S(O)rRf; -(CH2)q-NR8Rh; -(CH2)q-C(=0)-NR8Rh; -(CH2)q-C(=0)- C(=0)~NR8Rh; -(CH2)q-SO2-NReRh; -(CH2)q-N(Rf)-C(=0)-Ri; ou (CH2)q-C(=0)- Ri; ou-(CH2)q-N(Rf)-S02-Rs; em que q é O ou 1, r é de O a 2, Rf1 R91 e Rh ca- da um independentemente é hidrogênio ou alquila, e cada R' é independen- temente hidrogênio, alquila, hidróxi, ou alcóxi, para a fabricação de uma me- dicamento para o tratamento de depressão, ansiedade, ou ambos. indolila opcionalmentes substituída; indozolila opcionalmentes substituída; azaindolila opcionalmentes substituída; azaindazolila opcionalmente substituída; 2,3-di-hidro-indolila opcionalmente substiuída;1,3-di-hidro-indol-2-ona-ila opcionalmente substituída; benzimidazolila opcionalmente substituída; benzotiofenila opcionalmente substituída; benzoxazolila opcionalmente substituída;
2. Composto de fórmula I <formula>formula see original document page 204</formula> ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, em que: m é de O a 3; η é de O a 2; Ar é: benzisoxazolila opcionalmente substituída; benzotiazolila opcionalmente substituída; benzisotiazolila opcionalmente substituída; quinolinila opcionalmente substituída; 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinila opcionalmente substituída; quinolin-2-ona-ila opcionalmente substituída; isoquinolinila opcionalmente substituída; naftalenila opcionalmente substituída; piridinila opcionalmente substituída tiofenila opcionalmente substituída; Rl é: Ci-6alquila; C2^alquenila; C2-6alquinila; hetero-Ci.6alquila; halo- Ci-6alquila; halo-Ci-6alquenila; C3.-7cicloalquila; C3.-7cicloalquil-Ci-6 alquila; Ci-6 alquila-C3-6cicloalquila-Ci-6 alquila; C-i-6alcóxi; Ci.6alquilsulfonila; Ci-6alquilsulfanila; arila opcionalmente substituída; heteroarila opcionalmente substituída; heterociclil-Ci-6alquila; aril-Ci-3alquila em que a porção de arila é opcionalmente substituída; heteroaril-Ci-3alquila em que a porção de heteroarila é opcionalmente substi- tuída; arilóxi; aril-Ci.6alcóxi; heteroarilóxi; ou heteroaril-Ci_6 alcóxi; R2 é: hidrogênio; ou C-i-6alquila; e Ra e Rb cada um independentemente é: Hidrogênio; C-i-6alquila; C1-6 alcóxi; halo; hidróxi; ou oxo ou Ra e Rb juntos formam um C-|.2alquileno; desde que quando m é 1, η é 2 e Ar é fenila opcionalmente substituída, então R1 não seja metila ou etila, e em que "opcionalmente substituída" significa um ou quatro subs- tituintes selecionados de alquil,cicloalquila, alcóxi, halo, haloalquila, haloal- cóxi, ciano, nitro, heteroalquila, amino, alquilamino, monoalquilamino, dial- quilamino, hidroxialquila, alcóxialquila, benzilóxi, cicloalquilalquila, cicloalcó- xi, cicloalquilalcóxi, Alquilsulfonilóxi, tiofenila, pirazolila, piridinila, morfolino- CarboniIa1-(CH2)q--S(O)rRf; -(CH2)q-NR9Rh;-(CH2)q-C(=0)-NRgRh; -(CH2)q-C (=0)-C(=0)-NR9Rh; -(CH2)qSO2-NR9Rh; -(CH2)q-N(Rf)- C(=0)-Rj; -(CH2)q- C(=0)-Rj; ou -(CH2)q-N(Rf)-S02-R9; em que q é O ou 1, r é de O a 2, Rf, R9 e Rh cada um independentemente é hidrogênio ou alquila, e cada Rj é inde- pendentemente hidrogênio, alquila, hidróxi, ou alcóxi.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que Ar é indo- Iila opcionalmente substituída.
4. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que Ar é indo- Iila opcionalmente substituída.
5. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que Ar é ben- zotiofenila opcionalmente substituída.
6. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que Ar é tiofe- nila opcionalmente substituída.
7. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que m é 1.
8. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que η é 1.
9. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que m é 2.
10. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que m é 3
11. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que η é 2.
12. Composto of reivindicação 2, em que η é 0:
13. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R1 é: C3.6alquila; aril-Ci-6alquila; C3-6Cicloalquil-Ci-6alquila; Iietero-C1-Balquila; halo-C-i-6alquila;, ou; C-|.6-alquila-Cr3Cicloalquila- C-|.6-alquila
14. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R1 é C3.6alquila; C3.6cicloalquil-Ci-6alquila; ou Ci-6-alquil-Ci-3cicloalquila- C-i-6-alquila.
15. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R1 é C3.6alquila
16. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R2 é hidrogênio.
17. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que Ra e Rb são hidrogênio.
18. Composto de reivindicação 2, em que o dito composto é de fórmula VI: <formula>formula see original document page 207</formula> em que Ar e R1 são como mencionados na reivindicação 2.
19. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o dito composto é de fórmula VII: <formula>formula see original document page 208</formula> em que Ar e R1 são mencionados na reivindicação 2.
20. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o dito composto é de fórmula Vlll <formula>formula see original document page 208</formula> VIII; em que Ar e R1 são mencionados na reivindicação 2.
21. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o dito composto é de fórmula IX <formula>formula see original document page 208</formula> em que Ar é R1 são como mencionados na reivindicação 2.
22. Composição farmacêutica compreendendo um Composto de acordo com a reivindicação 2 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
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