JPH054919A

JPH054919A - チアゾリジン誘導体の固体分散体

Info

Publication number: JPH054919A
Application number: JP17798491A
Authority: JP
Inventors: Kenji Nishimura; 憲治西村; Masaru Ikeda; 勝池田; Akira Kusai; 章草井; Takashi Izumi; 高司泉; Kenji Hamaura; 健司濱浦; Shigeru Noda; 茂野田
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1990-07-25
Filing date: 1991-07-18
Publication date: 1993-01-14

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】下記式（Ｉ）（式中、Ｒ¹ およびＲ⁴ は同ーもしくは異なって水素原
子またはアルキル基、Ｒ² およびＲ³ は同ーもしくは異
なって水素原子、アルキル基、アルキルカルボニル基、
カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ
基、アルキルカルボニルオキシ基、置換分を有していて
もよいアルコキシ基、スルホキシ基またはハロゲン原
子、Ｗはメチレン基、カルボニル基または式＝Ｃ＝Ｎ−
ＯＨで示される基、ｎは１乃至３の整数を示す）を有す
るチアゾリジン誘導体またはその塩を水溶性高分子中に
分散させることを特徴とするチアゾリジン誘導体の固体
分散体。【効果】チアゾリジン誘導体またはその塩を水溶性高分
子中に分散させることにより、溶解性が向上し、生物学
的利用能が改善される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はチアゾリジン誘導体また
はその塩の固体分散体に関する。

【０００２】

【従来の技術】難溶性の化合物を水溶性高分子に分散さ
せて固体分散体とし、溶解性や吸収性を改善することが
知られている。例えばグリゼオフルビン（Griseofulvi
n）を水溶性高分子のポリエチレングリコールポリマー
（Polyethylene Glycol Polymers）に分散させ、固体分
散体とし、その溶解性などを改善している（J ．Pharm
．Sci ．、60 (9)、1281-1302 (1971)）。さらに、ポ
リビニルピロリドン（polyvinylpyrrolidone）とスルフ
ァチアゾール（sulfathiazole ）の固体分散体（J ．Ph
arm ．Sci ．、58 (5)、538-549 (1969)）、フィソキサ
ゾール（fisoxazole）やスルファメチゾール（sulfamet
hizole）とポリビニルピロリドン（polyvinylpyrrolido
ne）の固体分散体（Chem．Pharm ．Bull．、27 (5)、12
23-1230 (1979)）などが知られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、チアゾ
リジン誘導体またはその塩の消化管管腔内の生理的 pH
（ 1.2−7 ）の範囲における溶解性を高め、生物学的利
用能 (bioavailability)を向上させることを目的として
経口固形製剤の開発研究を鋭意実施した。その結果、本
発明者らは、チアゾリジン誘導体またはその塩を水溶性
高分子中に分散させることによりチアゾリジン誘導体ま
たはその塩の溶解性が向上し、生物学的利用能が改善さ
れることを見出して本発明を完成した。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は一般式

【０００５】

【化２】

【０００６】（式中、Ｒ¹ およびＲ⁴ は同一もしくは異
なって水素原子またはアルキル基を示す。Ｒ² およびＲ
³ は同一もしくは異なって水素原子、アルキル基、アル
キルカルボニル基、カルボキシル基、アルコキシカルボ
ニル基、ヒドロキシ基、アルキルカルボニルオキシ基、
置換分を有していてもよいアルコキシ基、スルホキシ基
またはハロゲン原子を示す。Ｗはメチレン基、カルボニ
ル基または式＝Ｃ＝Ｎ−ＯＨで示される基を示す。ｎ
は１乃至３の整数を示す。）を有するチアゾリジン誘導
体またはその塩を水溶性高分子中に分散することからな
るチアゾリジン誘導体の固体分散体に関する。

【０００７】ここに、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ⁴ が同
一もしくは異なってアルキル基を示す場合、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、1-メチルプロピル、t-ブチル、ペンチル、イソペ
ンチル、ネオペンチル、2-メチルブチル、1-エチルプロ
ピル、ヘキシル、ネオヘキシル、1-メチルペンチル、3-
メチルペンチル、、1,3-ジメチルブチル、2-エチルブチ
ル、ヘプチル、1-メチルヘキシル、1-プロピルブチル、
4,4-ジメチルペンチル、オクチル、1-メチルヘプチル、
2-エチルヘキシル、5,5-ジメチルヘキシル、1,1,3,3-テ
トラメチルブチル、ノニル、デシル、1-メチルノニル、
3,7-ジメチルオクチル、7,7-ジメチルオクチル、のよう
な炭素数１乃至１０個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキル基をあげることができる。

【０００８】Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ⁴ は好適には炭
素数１乃至８個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キル基である。Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ⁴ は更に好適にはメ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基、イソブチル基であり、最適にはメチル基である。
Ｒ³ は更に好適にはメチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、s-ブチル
基、t-ブチル基、1,1,3,3-テトラメチルブチル基であ
り、最適にはメチル基、t-ブチル基であり、特にメチル
基である。

【０００９】Ｒ² およびＲ³ が同一もしくは異なってア
ルキルカルボニル基を示す場合、例えばアセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、イソブチリル、のような炭素数２
乃至４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルカ
ルボニル基をあげることができる。Ｒ² およびＲ⁴ は好
適にはアセチル基である。

【００１０】Ｒ² およびＲ³ が同一もしくは異なってア
ルコキシカルボニル基を示す場合、例えばメトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、
イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソ
ブトキシカルボニル、のような炭素数２乃至５個を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニル基を
あげることができる。Ｒ² は好適にはメトキシカルボニ
ル基、エトキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基
である。

【００１１】Ｒ² およびＲ³ が同一もしくは異なってア
ルキルカルボニルオキシ基を示す場合、例えばアセトキ
シ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリ
ルオキシ、のような炭素数２乃至５個を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルカルボニルオキシ基をあげる
ことができる。Ｒ² およびＲ³ は好適にはアセトキシ基
である。

【００１２】Ｒ² およびＲ³ が同一もしくは異なって置
換分を有していてもよいアルコキシ基を示す場合、アル
コキシ部分は例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、1-メチルプ
ロポキシ、t-ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、
のような炭素数１乃至５個を有する直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルコキシであり、該アルコキシは１乃至３個の
置換分を有していてもよく、該置換分としては (1) カ
ルボキシル； (2) メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボ
ニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、
1-メチルプロポキシカルボニル、t-ブトキシカルボニ
ル、のような炭素数２乃至５個を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルコキシカルボニル； (3) 式 −ＣＯＮ
Ｒ⁵ Ｒ⁶ で示される基（Ｒ⁵ およびＲ⁶ は同一もしくは
異なって水素原子、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、1-メチルプロピ
ル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチ
ル、2-メチルブチル、1-エチルプロピル、のような炭素
数１乃至５個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ル、またはＲ⁵ とＲ⁶ が窒素原子と一緒になっ
て飽和の５乃至７員環基を形成し、該環基はさらに酸素
原子を１個含んでいてもよい。このような基としては例
えば 1- ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、のよ
うな複素環基をあげることができる。）；をあげること
ができる。

【００１３】このようなＲ² およびＲ³ としては例えば
(a) メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、1-メチルプロポキシ、t-
ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、 (b) カルボ
キシメトキシ、2-カルボキシエトキシ、3-カルボキシプ
ロポキシ、3-カルボキシブトキシ、3-カルボキシ-1-メ
チルプロポキシ、1-カルボキシ-1- メチルエトキシ、
(c) メトキシカルボニルメトキシ、3-メトキシカルボニ
ルプロポキシ、2-プロポキシカルボニルエトキシ、3-メ
トキシカルボニル-1- メチルプロポキシ、1-メトキシカ
ルボニル-1- メチルエトキシ、t-ブトキシカルボニルメ
トキシ、3-(t- ブトキシカルボニル) プロポキシ、1-(t
- ブトキシカルボニル)-1-メチルエトキシ、 (d) カル
バモイルメトキシ、2-カルバモイルエトキシ、4-カルバ
モイルブトキシ、 (e) メチルアミノカルボニルメト
キシ、2-プロピルアミノカルボニルエトキシ、3-(N,N-
ジメチルアミノカルボニル) プロポキシ、4-(N- メチル
-N- エチルアミノカルボニル) ブトキシ、3-(N,N- ジペ
ンチルアミノカルボニル)-1-メチルプロポキシ、(f) 1-
ピロリジニルカルボニルメトキシ、ピペリジノカルボニ
ルメトキシ、モルホリノカルボニルメトキシ、などをあ
げることができる。

【００１４】Ｒ² およびＲ³ は好適にはアルコキシ部分
に１個の置換分を有していてもよく、該置換分として
カルボキシル、炭素数２乃至５個を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニル、
カルバモイル、または式−ＣＯＮＲ^5'Ｒ^6'で示さ
れる基（Ｒ^5'とＲ^6'が窒素原子と一緒になって飽和の５
乃至７員環基を形成し、該環基はさらに酸素原子を１個
含んでいてもよい複素環基）、を有する炭素数１乃至３
個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ基であ
る。

【００１５】Ｒ² は更に好適にはカルボキシメトキシ
基、3-カルボキシプロポキシ基、1-カルボキシ-1- メチ
ルエトキシ基、メトキシカルボニルメトキシ基、3-メト
キシカルボニルプロポキシ基、1-メトキシカルボニル-1
- メチルエトキシ基、t-ブトキシカルボニルメトキシ
基、3-(t- ブトキシカルボニル) プロポキシ基、1-(t-
ブトキシカルボニル)-1-メチルエトキシ基、カルバモイ
ルメトキシ基、ピペリジノカルボニルメトキシ基、モル
ホリノカルボニルメトキシ基であり、最適にはカルボキ
シメトキシ基、3-カルボキシプロポキシ基、1-カルボキ
シ-1- メチルエトキシ基である。

【００１６】Ｒ² およびＲ³ が同一もしくは異なってハ
ロゲン原子を示す場合、例えばクロロ、フルオロ、ブロ
モ、などをあげることができる。Ｒ² は好適にはクロ
ロ、フルオロであり、更に好適にはフルオロである。

【００１７】ｎが１乃至３の整数を示す場合、好適には
１乃至２であり、更に好適には１である。

【００１８】本発明の前記一般式（Ｉ）を有するチアゾ
リジン誘導体の塩としては例えばリチウム、ナトリウ
ム、カリウムのようなアルカリ金属の塩；カルシウム、
バリウムのようなアルカリ土類金属の塩；アルミニウム
塩；あるいはリジン、アルギニンのような塩基性アミノ
酸の塩等をあげることができる。また、塩が例えばアル
カリ金属の塩を示すときには、そのモノ、ジもしくはト
リ塩の形にすることができる。好適にはアルカリ金属の
塩である。

【００１９】なお、前記一般式（Ｉ）を有する化合物
は、種々の異性体を有する。例えば、クロマン環の２位
およびチアゾリジン環の５位はそれぞれ不斉炭素原子で
あり、それらによる立体異性体が存在する。前記一般式
（Ｉ）においては、これらの異性体およびこれらの異性
体の等量および非等量混合物がすべて単一の式で示され
ている。従って、本発明においてはこれらの異性体およ
びこれらの異性体の混合物をもすべて含むものである。

【００２０】前記一般式（Ｉ）を有する化合物におい
て、好適にはＲ¹は水素原子または炭素数１乃至３個を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基を示す。

【００２１】Ｒ² は(A) 水素原子、 (B) 炭素数１乃至４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキル基、 (C) 炭素数２乃至４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルカルボニル基、 (D) カルボキシル基、 (E) ヒドロキシ基、 (F) 炭素数２乃至５個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルカルボニルオキシ基、 (G) アルコキシ部分に１個の置換分を有していてもよ
く、該置換分が(1) カルボキシル、 (2) 炭素数２乃至
５個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカル
ボニル、または (3) 式 −ＣＯＮＲ^5"Ｒ^6"で示され
る基（Ｒ^5"およびＲ^6"は同一もしくは異なって水
素；炭素数１乃至５個を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキル；またはＲ^5"とＲ^6"が窒素原
子と一緒になって飽和の５乃至７員環を形成する複素環
基；を示す。）である炭素数１乃至３個を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルコキシ基、 (H) スルホキシ基、または (I) クロロ原子もしくはフルオロ原子、を示す。Ｒ³ は(A) 水素原子、 (B) 炭素数１乃至８個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキル基、 (C) ヒドロキシ基、または (D) アルコキシ部分に１個の置換分を有していてもよ
く、該置換分が(1) カルボキシル、または (2) 炭素数
２乃至５個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
シカルボニル、である炭素数１乃至３個を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルコキシ基、を示す。

【００２２】Ｒ⁴ は水素原子または炭素数１乃至３個を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基を示す。

【００２３】Ｗはメチレン基またはカルボニル基を示
す。

【００２４】ｎは１乃至２を示す。

【００２５】前記一般式（Ｉ）を有する化合物におい
て、更に好適には、Ｒ¹ は水素原子またはメチル基を示
す。Ｒ² は(A) 水素原子、(B) メチル基、(C) アセチル
基、(D)カルボキシル基、(E) ヒドロキシ基、(F) アセ
トキシ基、(G) アルコキシ部分に置換分として１個のカ
ルボキシルを有する炭素数１乃至３個を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルコキシ基、または(H) フルオロ原
子、を示す。Ｒ³ は水素原子、メチル基、t-ブチル基ま
たは 1,1,3,3- テトラメチルブチル基を示す。Ｒ⁴ は水
素原子またはメチル基を示す。Ｗはメチレン基またはカ
ルボニル基を示す。ｎは１を示す。

【００２６】前記一般式（Ｉ）を有する化合物におい
て、最適には、Ｒ¹ は水素原子またはメチル基を示す。
Ｒ² はヒドロキシ基、カルボキシメトキシ基、3-カルボ
キシプロポキシ基または 1- カルボキシ-1- メチルエト
キシ基を示す。Ｒ³ はメチル基、t-ブチル基または 1,
1,3,3- テトラメチルブチル基を示す。Ｒ⁴ は水素原子
またはメチル基を示す。Ｗはメチレン基を示す。ｎは１
を示す。

【００２７】本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物
およびその塩の具体例としては、例えば下記の表に記載
する化合物をあげることができる。

【００２８】

【化３】

【００２９】表１ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 化合物 R¹ R² R³ R⁴ R⁷ W 番号 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 1 H H H H H CH₂ 2 H H H H Na CH₂ 3 H H H H H CO 4 H F H H H CH₂ 5 H F H H H CO 6 Me H Me H H CH₂ 7 Me H Me H H CO 8 Me Me Me Me H CH₂ 9 H H OH Me H CH₂ 10 H H OH Me H CO 11 H H OCH₂COOH Me H CH₂ 12 H H OCH₂COOH Me H CO 13 H H OCOMe Me H CH₂ 14 H H O(CH₂)₃COOH Me H CH₂ 15 H H O(CH₂)₃COOEt Me H CH₂ 16 H H OC(Me)₂COOMe Me H CH₂ 17 H H OCH₂CONH₂ Me H CH₂ 18 H H OCH₂CON(Me)₂ Me H CH₂ 19 H H OCH₂COPirro Me H CH₂ 20 H H O(CH₂)₃COPipe Me H CH₂ 21 H H O(CH₂)₃COMor Me H CH₂ 22 Me OH Me Me H CH₂ 23 Me OH Me Me Na CH₂ 24 Me ONa Me Me Na CH₂ 25 Me OH Me Me H CO 26 H OH t-Bu H H CH₂ 27 H OH TMB H H CH₂ 28 Me OSO₃H Me Me H CH₂ 29 Me OSO₃Na Me Me H CH₂ 30 Me OCOMe Me Me H CH₂ 31 Me OCOMe Me Me H CO 32 H OCH₂COOH t-Bu H H CH₂ 33 H OCH₂COOH TMB H H CH₂ 34 H OCH₂COOH t-Bu H H CO 35 H OCH₂COOH TMB H H CO 36 H OC(Me)₂COOH t-Bu H H CH₂ 37 H OC(Me)₂COOH TMB H H CH₂ 38 H OC(Me)₂COOH t-Bu H H CO 39 H OC(Me)₂COOH TMB H H CO 40 H O(CH₂)₃COOH t-Bu H H CH₂ 41 Me OCH₂COOH Me Me H CH₂ 42 Me OCH₂COOH Me Me H CO 43 Me OCH₂COONa Me Me H CH₂ 44 Me OCH₂COOt-Bu Me Me H CH₂ 45 Me O(CH₂)₃COOH Me Me H CH₂ 46 Me O(CH₂)₃COONa Me Me H CH₂ 47 Me OC(Me)₂COOH Me Me H CH₂ 48 Me OC(Me)₂COOH Me Me H CO 49 Me OC(Me)₂COONa Me Me H CH₂ 50 Me OC(Me)₂COONa Me Me H CO 51 H OCH₂CONH₂ Me H H CH₂ 52 Me OCH₂CONH₂ Me Me H CH₂ 53 Me OCH₂CONH₂ Me Me H CO 54 Me OCH₂CON(Me)₂ Me Me H CH₂ 55 Me OCH₂COPirro Me Me H CH₂ 56 Me OCH₂COPipe Me Me H CH₂ 57 Me OCH₂COMor Me Me H CH₂ 58 Me OCH₂COMor Me Me H CO 59 Me O(CH₂)₃CONH₂ Me Me H CH₂ 60 Me O(CH₂)₃CONHEt Me Me H CH₂ 61 Me O(CH₂)₃CONMeBu Me Me H CH₂ 62 H O(CH₂)₃COMor t-Bu H H CH₂ 63 Me OC(Me)₂CONH₂ Me Me H CH₂ 64 Me OC(Me)₂COPirro Me Me H CH₂ 65 H COOH H H H CH₂ 66 H COOH H H H CO 67 H COOEt H H H CH₂ 68 H COOt-Bu H H H CH₂ 69 H H COOH H H CH₂ 70 H COMe OH Me H CO 71 H COMe OCOMe Me H CH₂ 72 Me OH Me Me H N-OH 73 H OH COMe H H CH₂ 74 H OH COMe H H CO 75 H OCOMe COMe H H CH₂ 76 H OCH₂COOH COMe H H CH₂ 77 H O(CH₂)₃COOH COMe H H CH₂ 78 H OC(Me)₂COOH COMe H H CH₂ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− なお、表１において、Me＝メチル； Et＝エチル； Bu
＝ブチル；t-Bu＝ターシャリーブチル；TMB ＝1,1,3,3-
テトラメチルブチル；Pirro ＝1-ピロリジニル; Pipe
＝ピペリジノ；Mor ＝モルホリノ；を表示する。本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物において、好
適には表１の化合物番号１、２、８、９、１０、２
２、２３、２５、２６、２７、３２、３３、３４、３
５、３６、３７、４１、４２、４３、４５、４６、４
７、４８、４９、５０、５２、５６、５７、６５、６
６、および７０である。更に好適には表１の化合物番号
８、２２、３４、３５、４７、および４８である。最
適には表１の化合物番号２２である。

【００３０】本発明の前記一般式（Ｉ）を有するチアゾ
リジン誘導体またはその塩は、例えば特開昭60-51189
号、特開昭61-36284号、特開昭62-5980 号、特開昭62-1
23186、特開昭64-38090号、などに記載の公知の化合物
である。本発明の固体分散体は溶解法（solvent method）、即ち
チアゾリジン誘導体および水溶性高分子を適当な有機溶
剤に溶解した後、有機溶剤を常法により減圧下または常
圧下で留去することによって製造することができる。または溶融法（melting method）、即ちチアゾリジン誘
導体を融点以上に加温して溶融した後、水溶性高分子を
これに溶解し急冷することによっても製造することがで
きる。ここで、使用される水溶性高分子としては例えば、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロースのようなヒドロキシアルキルセルロース；メ
チルセルロースのようなアルキルセルロース；ポリビニ
ルピロリドンのようなポリアルケニルピロリドン；ポリ
エチレングリコールのようなポリアルキレングリコー
ル；などをあげることができる。これらの水溶性高分子
は２種類以上混合して使用してもよい。これらの水溶性
高分子の使用量は特に限定はないが、好ましくはチアゾ
リジン誘導体 1 に対して 0.1−9 倍量、特に 0.3−
5 倍量（重量比）、である。

【００３１】有機溶剤を使用する場合、使用される有機
溶剤としてはチアゾリジン誘導体および水溶性高分子を
溶解するものであれば特に限定はない。このような溶剤
としては例えばジクロルメタン、ジクロルエタン、クロ
ロホルム、のような脂肪族ハロゲン化炭化水素類；アセ
トンのようなケトン類；メタノール、エタノール、プロ
パノール、ブタノール、モノメトキシエタノール、エチ
レングリコールモノメチルエーテルのようなアルコール
類；ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジイソブチ
ルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレ
ングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ｎ
−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタンのような脂
肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのよう
な芳香族炭化水素類；酢酸エチルのようなエステル類；
アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類；アセ
トニトリルのようなニトリル類；酢酸、プロピオン酸の
ような有機酸類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミドのようなアミド類；およびこれらの混合溶剤、
などがあげられる。好ましくは沸点の低い溶剤であり、
例えばケトン類、アルコール類およびエステル類であ
る。特に好ましくはアセトン、エタノールおよび酢酸エ
チルである。

【００３２】処理温度、処理時間などの操作条件は、使
用される原料化合物、溶剤などによって異なるが、通常
室温〜２００℃、で数分乃至十数時間である。このよ
うにして得られたチアゾリジン誘導体の固体分散体はそ
のままでも使用することができるが、経口投与製剤とし
て通常知られている細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤
などの種々の剤形に製剤化してもよい。また、必要に応
じて着色剤、矯味剤、賦形剤（例えば乳糖、白糖、澱
粉、結晶セルロースなど）、崩壊剤（例えば低置換度ヒ
ドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナト
リウム、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナ
トリウムなど）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシ
ウムなど）、界面活性剤（例えばラウリル硫酸ナトリウ
ムなど）等の適当な添加剤を加えることができる。これ
らの添加剤は有機溶剤中に加えてもよく、またはチアゾ
リジン誘導体の固体分散体に加えてもよい。

【００３３】

【実施例】次に、本発明を実施例、対照例および試験例
をあげて説明するが、本発明はこれらに限定されるもの
ではない。実施例１ 5 −［4 −（6 −ヒドロキシ−2 、5 、7 、8 −テトラ
メチルクロマン−2 −メトキシ）ベンジル］チアゾリジ
ン−2 、4 −ジオン（例示化合物番号 22 ；以下、「化
合物Ａ」という） 1 g とヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース（商品名、ＴＣ−５Ｅ；信越化学工業 (株)
製） 4 g をジクロロメタン 20 g およびエタノール 2
0 g の混合溶剤に溶解させ、ついで低置換度ヒドロキシ
プロピルセルロース 5 g を加えて懸濁させた後、ロー
タリーエバポレーターを用いて減圧下で有機溶剤を留去
した。得られた固形物を粉砕すると細粒として得られ
た。

【００３４】実施例２化合物Ａ 20 g とポリビニルピロリドン 20 g をアセト
ン 100 g およびエタノール 100 g の混合溶剤に溶解
し、流動層造粒機を用いてクロスカルメロースナトリウ
ム 200 g に混合液を噴霧すると顆粒として得られた。

【００３５】実施例３化合物Ａ 200 g とポリビニルピロリドン 500 g をア
セトン 2000 g およびエタノール 2000 g の混合溶剤に
溶解し、瞬間真空乾燥システム（商品名、クラックスシ
ステム；ホリカワミクロン (株) 製）を用いて有機溶剤
を減圧下で留去した。得られた固形物を粉砕すると細粒
として得られた。

【００３６】実施例４化合物Ａ 5 g を 180 ℃ に加温して溶融し、これに
ポリエチレングリコール 6000 の 1 g を添加し溶解し
た。反応混合物をアイスバスに入れて急冷後、得られた
固形物を粉砕し低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
10 g および結晶セルロース 30 g を混合すると粉末混
合物が得られた。

【００３７】実施例５実施例１で得られた細粒 10 g に結晶セルロース 4.85
g およびステアリン酸マグネシウム 0.15 g を混合した
後、錠剤機を用いて打錠すると直径 7.5 mm 、重量 150
mg の錠剤が得られた。該錠剤は１錠あたり 10 mg の
化合物Ａを含有する。

【００３８】実施例６実施例２で得られた顆粒 12 g に乳糖 5.5 g およびタ
ルク 0.5 g を混合した後、３号カプセルに 180 mg づ
つ充填するとカプセル剤が得られた。該カプセル剤は１
錠あたり 10 mg の化合物Ａを含有する。実施例７化合物Ａ以外のチアゾリジン誘導体を用いて実施例に準
じて実施すると、同様に固体分散体が得られる。

【００３９】実施例８化合物Ａ 10 g とポリビニルピロリドン 30 g をアセト
ン 100 g およびエタノール 100 g の混合溶剤に溶解
し、噴霧乾燥することにより細粒が得られた。対照例１化合物Ａ 1 g 、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（商品名、ＴＣ−５Ｅ；信越化学工業 (株) 製） 4 g
および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース5 g を
乳鉢中で混合すると粉末混合物が得られた。対照例２化合物Ａ 10 g 、ポリビニルピロリドン 10 g およびク
ロスカルメロースナトリウム 200 g を撹拌造粒機を用
いて混合すると粉末混合物として得られた。（実施例の効果）試験例１常法に従って、実施例１で得られた細粒および対照例１
で得られた粉末混合物に含まれる化合物Ａの日本薬局方
第２液（pH 6.8）における溶解量を測定した。即ち、遠
沈管に日本薬局方第２液 20 ml を入れ、これに実施例
１および対照例１の各試料（化合物Ａを 10 mg 含有す
る相当量）を添加し 37 ℃ で振とうした。振とうを続
けて 20分後に、ポアサイズ 0.45 μm のメンブランフ
ィルターでろ過した。ろ液中の化合物Ａの溶解量を分光
光度計で測定した。結果を表２に示す。表２ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 試料溶解量（μg/ml） −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 実施例１の試料 28 対照例１の〃 2 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 表２より、実施例１の試料は対照例１の試料に比べて顕
著な溶解量の上昇を示した。

【００４０】試験例２実施例１および３の細粒、実施例２の顆粒、実施例４の
粉末混合物、実施例５の錠剤、実施例６のカプセル剤、
実施例８の細粒ならびに対照例１および２の粉末混合物
を用いて溶出試験を行った。即ち、硼酸緩衝液（pH 9）
900 ml 中に各試料（化合物Ａを 10 mg 含有する相当
量）を加えた。溶出は第十一改正日本薬局方のパドル法
（回転数 100 rpm）に従った。溶出液中の化合物Ａの溶
出量を分光光度計で経時的に測定した。結果を表３に示
す。表３溶出試験（溶出率；％） −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 時間（分） 5 10 15 20 30 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 実施例１の試料 75.2 88.0 97.5 98.0 98.2 〃２〃 89.2 95.9 97.3 98.9 99.0 〃３〃 87.4 92.8 97.0 98.6 99.3 〃４〃 81.2 89.3 94.3 96.2 96.5 〃５〃 84.5 94.2 98.1 99.5 100.3 〃６〃 80.7 89.6 96.9 98.7 99.2 〃８〃 62.1 96.3 97.8 99.5 99.9 対照例１〃 19.3 22.7 25.1 28.2 29.5 〃２〃 23.0 28.0 32.0 34.3 35.4 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 表３より、実施例１乃至６、および８の試料は対照例１
乃至２の試料に比べてはるかに良好な溶出性を示した。

【００４１】試験例３常法に従って、実施例２の顆粒および対照例２の粉末混
合物を用いて生物学的利用能（bioavailability ）試験
を行った。即ち、一夜絶食したビーグル犬（体重 10 kg
前後）６頭に各試料（化合物Ａを 5 mg/kg 含有する
相当量）をカプセル剤にして経口投与した。投与して、
15 分、 30 分、 60 分、 90 分、 120 分、 180
分、 240 分、 360 分、480 分経過後に採血し、これ
を高速液体クロマトグラフに付して化合物Ａの血中濃度
を測定した。そして化合物Ａの血中濃度−時間曲線下面
積（ＡＵＣ）の値を算出した。結果を表４に示す。表４ＡＵＣの値（μg・hr/ml ） −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 実施例２の試料 4.91 ± 0.40 対照例２〃 2.12 ± 0.15 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 表４より、実施例２の試料は対照例２の試料に比べてＡ
ＵＣの値が大きく、吸収性に優れていることを示した。

【００４２】

【発明の効果】本発明のチアゾリジン誘導体の固体分散
体は溶解量、溶出性、生物学的利用能において優れた効
果を示した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 417/12 ３１１ 9051−4Ｃ (72)発明者泉高司東京都品川区広町１丁目２番58号三共株式会社内 (72)発明者濱浦健司東京都品川区広町１丁目２番58号三共株式会社内 (72)発明者野田茂東京都品川区広町１丁目２番58号三共株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】【請求項１】一般式【化１】（式中、Ｒ^１およびＲ⁴ は同一もしくは異なって水素
原子またはアルキル基を示す。Ｒ² およびＲ³ は同一も
しくは異なって水素原子、アルキル基、アルキルカルボ
ニル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒ
ドロキシ基、アルキルカルボニルオキシ基、置換分を有
していてもよいアルコキシ基、スルホキシ基またはハロ
ゲン原子を示す。Ｗはメチレン基、カルボニル基または
式＝Ｃ＝Ｎ−ＯＨで示される基を示す。ｎは１乃至３
の整数を示す。）を有するチアゾリジン誘導体またはそ
の塩を水溶性高分子中に分散させることを特徴とするチ
アゾリジン誘導体の固体分散体。