BRPI0721086A2 - Derivados de 5-[4-(azetidin-3-ilóxi)-fenil]-2-fenil-5h-tiazolo[5,4-c]piri din-4-ona e seu emprego como antago-nistas de receptor de mch - Google Patents

Derivados de 5-[4-(azetidin-3-ilóxi)-fenil]-2-fenil-5h-tiazolo[5,4-c]piri din-4-ona e seu emprego como antago-nistas de receptor de mch Download PDF

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BRPI0721086A2 BRPI0721086-8A BRPI0721086A BRPI0721086A2 BR PI0721086 A2 BRPI0721086 A2 BR PI0721086A2 BR PI0721086 A BRPI0721086 A BR PI0721086A BR PI0721086 A2 BRPI0721086 A2 BR PI0721086A2
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phenyl
chloro
methoxy
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thiazolo
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BRPI0721086-8A
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Kevin Matthew Gardinier
David Joseph Garmene
Erik James Hembre
Michael Brunavs
Helen Jane Szekeres
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Lilly Co Eli
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Publication date
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE 5-[4-(AZETIDIN-3-ILÓXI)-FENIL]-2-FENIL-5H-TIAZOLO[5,4-C]PIRIDIN- 4-ONA E SEU EMPREGO COMO ANTAGONISTAS DE RECEPTOR DE MCH".
Campo da Invenção
A presente invenção está no campo da medicina, particularmen- te no tratamento da obesidade e doenças relacionadas à obesidade. Mais especificamente, a presente invenção refere-se aos antagonistas seletivos de hormônio de concentração de melanina (MCH) útil para tratar, prevenir ou melhorar a obesidade e doenças relacionadas. Antecedentes da Invenção
Camundongos transgênicos superexpressando MCH são mode- radamente obesos, e ambos camundongos MCH-/- e MCHR1-/- são caracte- rizados por ganho de peso reduzido relativo aos controles tipo silvestre. O ganho de peso corporal induzido por MCH e hiperfagia estão ausentes em camundongos nu MCHR1. Os antagonistas de MCHR1 de molécula peque- na de não-peptídeo atenuam a injestão de alimento estimulada por MCH. O anterior sustenta a hipótese de tratar a obesidade e as doenças relacionadas com compostos que são eficazes antagonistas de MCHR1. O pedido de PCT número WO 2003/033476A1 descreve os
compostos relatadaménte úteis como antagonistas do receptor de MCH. O pedido de PCT n0 WO 2003/033480A1 descreve compostos relatadamente úteis como antagonistas do receptor de MCH. O pedido de PCT WO 2006/066174A1 descreve os compostos úteis no tratamento, prevenção ou melhora dos sintomas associados com a obesidade e as doenças relaciona- das.
Os tratamentos atuais visando a obesidade não comprovaram eficácia para todos os pacientes e para períodos sustentáveis de tempo. E- xemplos de tais tratamentos incluem vários supressores de apetite de forma legal, vários regimes de dieta e/ou exercício. Portanto, existe uma necessi- dade de novos e/ou melhorados agentes terapeuticamente eficazes úteis para tratar, prevenir e/ou melhorar os efeitos da obesidade. Os antagonistas de MCHR1 são esperados ser úteis para tratar
ou prevenir a obesidade e as doenças relacionadas. Existe uma necessida- de de encontrar potentes antagonistas de MCHR1. Existe também uma ne- cessidade de descobrir compostos que seletivamente ligar MCHR1 com re- lação a MCHR2. Existe também uma necessidade de descobrir antagonistas de MCHR1 tendo um perfil de segurança melhorado sobre os compostos da técnica anterior. A presente invenção fornece tais antagonistas de MCHR1 seletivos, potentes tendo um perfil de segurança melhorado para o tratamen- to de obesidade e doenças relacionadas.
Sumário da Invenção
q é 1 ou 2;
R1 é independentemente selecionado de hidrogênio, -C1-C2 alquila, halo, hidróxi,
-C1-C2 haloalquila, -C1-C3 alcóxi, ciano, -O-C3-C4 cicloalquila, e -OC1-C2 ha- loalquila;
R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, -C1-C3 alquila, hidróxi, -C1-C3 alcóxi, ciano, -C1-C2 haloalquila, -OC1-C2 haloalquila, e halo; R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, -C1-C4 alquila, -C2-C4 haloalquila,
-C2-C4 alquilOH, -C3-C6 cicloalquila, -CH2C3-C6 cicloalquila, -C2-C4 alquil-O- Ci-C4 alquila,
-C(O)Ci-C4 alquila, -C(O)C1-C4 haloalquila, -CH2-tiazol, fenila, benzila, tetra- hidrotiopiranila, e tetra-hidropiranila, onde a cicloalquila, tetra-hidrotiopiranila, tetra-hidropiranila e o grupo tiazolila é opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em halo,
A presente invenção refere-se ao composto da fórmula I
(!)
em que
li 11
está ausente ou é opcionalmente uma ligação; hidróxi, CrC2 alquila, e -C1-C2 haloalquila; ou um sal farmaceuticamente a- ceitável, enantiômero, diaestereômero ou mistura destes.
A presente invenção também refere-se a um composto da fór- mula Il
(RVW
0 / _ o
S _ " '
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N-
(II)
em que:
"—" está ausente ou é opcionalmente uma ligação; q é 1 ou 2;
R1 é independentemente selecionado de hidrogênio, -C1-C2 alquila, halo, hidróxi, -C1-C2 haloalquila, -C1-C3 alcóxi, ciano, -O-C3-C4 cicloalquila, e -OC1- C2 haloalquila;
R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, -C1-C3 alquila, hidróxi, -C1-C3 alcóxi, ciano, -Ci-C2 haloalquila, -OCrC2 haloalquila, e halo; R4 é selecionado do grupo consistindo em -C1-C4 alquila, -C2-C4 alquilOH, e -C3-C6 cicloalquila onde o grupo cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados do grupo consis- tindo em halo, e -CrC2 alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável, e- nantiômero, diaestereômero ou mistura destes.
A presente invenção também refere-se às composições farma- cêuticas compreendendo um composto da fórmula I ou II.
A presente invenção também refere-se a um método para tratar ou prevenir a obesidade em um paciente em necessidade deste, onde tal tratamento ou prevenção compreende administrar ao referido paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I ou Il em associação com um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente acei- tável.
A presente invenção também refere-se a um método para seleti- vamente antagonizar a ligação aos receptores de MCHR1 para o tratamento de doenças causadas, ou exacerbadas pelo hormônio de concentração de melanina.
A presente invenção fornece o emprego de um composto da fórmula I ou Il como um supressor de apetite e/ou como um agente de perda de peso.
A presente invenção está relacionada ao emprego de um com-
posto da fórmula I ou Il para a fabricação de um medicamento para tratar obesidade e doenças relacionadas.
A presente invenção refere-se a um composto da fórmula I ou Il para o emprego em terapia. Descrição Detalhada
Para os propósitos da presente invenção, como descrito e/ou reivindicado aqui, os seguintes termos são definidos abaixo.
O termo "Ci-C2 alquila" refere-se a grupos metila ou etila ou ra- dicais destes.
-15 O termo "C1-C4 alquila" como empregado aqui refere-se a uma
cadeia alifática reta ou ramificada de 1 a 4 átomos de carbono incluindo po- rém não limitado a metila, etila, propila, iso-propila, e n-butila. A não ser que de outro modo estabelecido, o termo "alquila" significa Ci-C4 alquila.
O termo "C3-C6 cicloalquila" como empregado aqui refere-se a um grupo ou radical de hidrocarboneto cíclico tendo de 3 a 6 átomos de car- bono e não tendo ligações duplas. Grupos C3-C6 cicloalquila incluem ciclo- propila, ciclobutila, ciclopentila, e cicloexila.
O termo "Ci-C2 haloalquila" refere-se a um grupo Ci-C2 alquila substituído com um, dois, ou três átomos de halogênio. Exemplos de Ci-C2 haloalquila incluem porém não são limitados a trifluorometila, e cloroetila.
O termo "Ci-C4 haloalquila" refere-se a um grupo Ci-C4 alquila substituído com um, dois ou três átomos de halogênio por exemplo. Exem- plos de C1-C4 haloalquila incluem porém não são limitados a trifluorometila, cloroetila, e 2-cloropropila. O termo "C2-C4 haloalquila" refere-se a um grupo C2-C4 alquila
substituído com um, dois ou três átomos de halogênio por exemplo. Exem- plos de C2-C4 haloalquila incluem porém não são limitados a trifluoroetila, cloroetila, e 2-cloropropila.
O termo grupo de "C1-C3 alcóxi" refere-se a uma porção Ci-C3 alquila conectada através de uma ligação óxi, isto é, -OCi-C3 alquila. Exem- plos de grupos de Ci-C3 alcóxi incluem metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi.
O termo "C2-C4 alquilOH" como empregado aqui refere-se a um
substituinte tendo o número indicado de átomos de carbono terminado por um grupo OH. Por exemplo C2-alquilOH é -CH2CH2OH.
O termo "halo" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo.
O termo "-OCi-C2 haloalquila" refere-se a um grupo Ci-C2 alcóxi (isto é, -OCi-C2 alquila) tendo substituintes de halogênio em um ou ambos átomos de carbono.
Os termos "tratando" e "tratar", como empregados aqui incluem impedir, aliviar, melhorar, diminuir, interromper ou reverter a progressão ou severidade de uma condição patológica, ou seqüelas desta. O termo "prevenir" como empregado aqui refere-se a reduzir a
probabilidade que o recipiente de um composto da fórmula I ou Il incorrerá ou desenvolverá qualquer uma das condições patológicas, ou seqüelas des- tas, descritas aqui.
Como empregado aqui, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de um composto da fórmula I ou Il que seja suficiente para tratar ou prevenir uma condição, ou efeitos nocivos desta descritos aqui; ou uma quantidade de um composto da fórmula I ou Il que seja suficiente para antagonizar o receptor de MCHR1 para alcançar os ob- jetivos da invenção.
Os termos "doenças relacionadas à obesidade" e "doenças rela-
cionadas" como empregados aqui referem-se a tais sintomas, doenças ou condições causadas, exacerbadas, induzidas, ou relacionadas à condição do ser obeso. Tais doenças, condições, e/ou sintomas incluem porém não são limitados a distúrbios de alimentação (bulimia, anorexia nervosa, etc.), diabe- tes, complicações diabéticas, retinopatia diabética, distúrbios sexu- ais/reprodutivos, depressão, ansiedade, hipertensão, hemorragia cerebral, insuficiência cardíaca congestiva, distúrbios do sono, aterosclerose, artrite reumatóide, acidente vascular cerebral, hiperlipidemia, hipertriglicemia, hi- perglicemia, e hiperlipoproteinemia. O Pedido de prioridade provisional dos Estados Unidos S/N 60/870,011 descreve um composto da fórmula
q é 0, 1, 2, ou 3; onde outras posições no anel de fenila possuem átomos de hidrogênio;
R1 é independentemente selecionado de hidrogênio, CrC4 alquila, halo, hi- dróxi, Ci-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, -O-C3-C6 cicloalquila, e -OC1-C4 halo- alquila;
R2 é selecionado do grupo consistindo em C1-C4 alquila, hidróxi, -OC1-C4 alquila, ciano, Ci-C4 haloalquila, -OC1-C4 haloalquila, e halo; R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, Ci-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C2-C4 alquilOH, C3-C6 cicloalquila, e C2-C4 Blquil-O-C1-C4 alquila, -C(O)C1-C4 alquila, onde o grupo cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados do grupo consis- tindo em halo, e C1-C4 haloalquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
sais de adição de ácido farmacêutico. Os sais de adição de ácido são tipi- camente formados reagindo-se uma quantidade equivalente de ácido (com base em mois de pares livres básicos disponíveis de elétrons sobre átomos de nitrogênio, ou um leve excesso destes) com o composto base da inven- ção. O produto de sal de adição é freqüentemente isolado como um produto de cristalização. A cristalização pode ser espontânea ou pode ser facilitada por resfriamento e/ou semeação. Os sais farmaceuticamente aceitáveis e a metodologia comum para prepará-los são conhecidos por alguém versado na técnica. Vide, por exemplo P. Stahl, e outro Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selections e Use (VCHA/Wiley-VCH, 200); S. M. Berge, e
em que:
5
é opcionalmente uma ligação para formar uma ligação dupla,
Certos compostos da fórmula I ou Il podem também existir como outro, "Pharmaceutical Salts" Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, N0 1, Janeirode 1977. Compostos Preferidos da Invenção
Certos compostos da invenção são particularmente interessan- tes e preferidos. A listagem a seguir inicia vários grupos de compostos prefe- ridos.
Grupos Preferidos de R1
Os grupos preferidos de R1 são independentemente seleciona- dos do grupo consistindo em hidrogênio, halo, hidróxi, -C1-C2 haloalquila, - C1-C3 alcóxi, -O-C3-C4 cicloalquila, e -OC1-C2 haloalquila. Um mais preferido R1 é cloro, flúor, metóxi, ciclopropóxi, triflurometila, trifluorometóxi, ou ciano. Um grupo de R1 mais preferido é cloro. R2 preferido
Um grupo de R2 preferido é selecionado do grupo consistindo .15 em hidrogênio, -OC1-C2 alquila, ciano, -OC1-C2 haloalquila, e halo. Um grupo de R2 mais preferido é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, me- tóxi (-OMe), ciano, flúor, e cloro. R2 mais preferido é metóxi. Grupos de R3 Preferidos
Os grupos de R3 preferidos são independentemente seleciona- dos do grupo consistindo em hidrogênio, -C1-C4 alquila, -CH2ciclopropila, - CH2C3-C4 cicloalquila e -C(O)CrC2 alquila, onde os grupos alquila e cicloal- quila são opcionalmente substituídos com um ou dois grupos independente- mente selecionados do grupo consistindo em halo, hidróxi, -C3-C4 cicloalqui- la, -C1-C2 alquila, e -C1-C2 haloalquila. Mais preferido é um grupo de R3 se- lecionado do grupo consistindo em hidrogênio, metila, ciclopropila e ciclobuti- la.
Grupos de R4 preferidos
Um grupo de R4 preferido é metila, etila, ciclobutila ou ciclopenti- la. Mais preferivelmente, R4 é metila ou ciclobutila. Um composto preferido da invenção é um composto da fórmula I
em que
R1 é cloro, metóxi, ciclopropóxi, flúor, ou trifluorometila; q é 1 ou 2;
R2 é hidrogênio, cloro, -CN ou -OCH3; e
R3 é hidrogênio, -CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2F, -CH2CHF2, isopropila, ciclo- propila,
-CH2ciclopropila, ou ciclobutila onde o grupo ciclopropila ou ciclobutila é op- cionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente selecio- nados do grupo consistindo em flúor, metila, e ciclobutila.
Também preferido é um composto da fórmula I em que R1 é cloro, metóxi, ciclopropóxi, flúor, ou trifluorometila; q é 1;
R2 é H, -CN ou -OCH3; e
R3 é hidrogênio, -CH3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, ciclopropila, ou ciclobutila em que o grupo ciclopropila ou ciclobutila é opcionalmente substituído com um grupo selecionado do grupo consistindo em flúor, hidróxi e metila. Também preferido é um composto da fórmula I em que
R1 é cloro, metóxi, ciclopropóxi, flúor, ou trifluorometila; q é 1;
R2 é cloro ou -OCH3; e
R3 é hidrogênio, -CH3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, ciclopropila, ou ciclobutila onde o grupo ciclopropila ou ciclobutila é opcionalmente substituído com um grupo selecionado do grupo consistindo em flúor, hidróxi e metila.
Também preferido é um composto da fórmula I em que R1 é cloro, flúor, metóxi, ou trifluorometila; q é 1;
R2 é -OCH3 ou ciano; e
R3 é hidrogênio, -CH3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, ciclopropila, ou ciclobutila onde o grupo ciclopropila ou ciclobutila é opcionalmente substituído com um grupo selecionado do grupo consistindo em flúor, hidróxi e metila.
Também preferido é um composto da fórmula I em que
R1 é cloro; q é 1;
R2 é H, OCH3; e R3 é hidrogênio, -CH3, ciclopropila, ou ciclobutila em que o grupo ciclopropila ou ciclobutila é opcionalmente substituído com um grupo selecionado do grupo consistindo em flúor, hidróxi e metila.
Também preferido é um composto da fórmula I em que R1 é cloro, metóxi, ciclopropóxi, flúor, ou trifluorometila; q é 1 ou 2;
R2 é H, -CN ou -OCH3; e
R3 é hidrogênio, -CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2F, -CH2CHF2, isopropila, ciclo- propila,
-CH2ciclopropila, ou ciclobutila em que o grupo ciclopropila ou ciclobutila é opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente sele- cionados do grupo consistindo em flúor e metila.
Também preferido é um composto de acordo com a fórmula I em
que
- 15 R1 é cloro; q é 1;
R2 é H, -OCH3; e
R3 é hidrogênio, -CH3, ciclopropila, ou ciclobutila onde o grupo ciclopropila ou ciclobutila é opcionalmente substituído com um grupo selecionado do grupo consistindo em flúor, hidróxi e metila.
Também preferido é um composto da fórmula Il em que R1 é cloro, metóxi, ciclopropóxi, flúor, ou trifluorometila; q é 1;
R2 é -CN ou -OCH3; e R4 é CH3.
Também preferido é um composto da fórmula Il em que R1 é cloro, metóxi, ciclopropóxi, flúor, ou trifluorometila;
q é 1;
R2 é -OCH3; e R4 é CH3.
Os compostos da fórmula (I) ou (II) podem ser preparados por uma variedade de procedimentos conhecidos na técnica e aqueles descritos abaixo. Entretanto, a seguinte discussão não pretende de forma alguma ser Iimitante do escopo da presente invenção. Por exemplo, as etapas sintéticas específicas para cada uma das rotinas descritas podem ser combinadas de diferentes formas, ou em conjunto com as etapas dos diferentes esquemas, para preparar compostos adicionais da fórmula (I) ou (II). Os produtos de cada etapa nos Esquemas abaixo podem ser recuperados por métodos con- vencionais incluindo extração, evaporação, precipitação, cromatografia, fil- tragem, trituração, cristalização, e similar(es).
Como empregado aqui, os seguintes termos possuem os signifi- cados indicados: "MeOH" refere-se a metanol; "EtOH" refere-se a etanol; "EtOAc" refere-se a acetato de etila; "DMF" refere-se a dimetilformamida; "DMSO" refere-se a sulfóxido de dimetila; "TFA" refere-se a ácido trifluoroa- cético; "Et2O" refere-se a dietil éter; "THF" refere-se a tetra-hidrofurano; "LDA" refere-se a di-isopropilamida de lítio; "n-BuLi" refere-se a lítio de n- . 15 butila; "p-TsOH" refere-se a ácido p-toluenossulfônico; "terc-BuOK" refere-se a ferc-butóxido de potássio; "DIBAL" refere-se a hidreto de di- isobutilalumínio; "TEMPO" refere-se a 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidinilóxi, radi- cal livre; "DEAD" refere-se a azodicarboxilato de dietila; "DIAD" refere-se a diazodicarboxilato de di-isopropila; "tBOC" ou "Boc" refere-se a terc- butoxicarbonila; "TLC" refere-se a cromatografia de camada fina; e "HPLC" refere-se a cromatografia líquida de alto desempenho Esquema 1
A formação de um intermediário da fórmula (8) pode ser realiza- da de acordo com as reações como descrito no Esquema 1. Um composto apropriado da fórmula (8) é aquele em que (R1)q, é como definido para a fórmula I.
No Esquema 1, Etapa A, um éster de ácido tiazol acético da fórmula (1) é reduzido a um etanol de tiazol da fórmula (2). Como será evi- dente para o técnico versado existem numerosos agentes de redução, tais como LiAIH4, NaBH4, LiBH4, e similar(es), adequados para o emprego em uma tal transformação. O método preferido emprega DIBAL, em um solvente aprótico, tal como éter, tolueno, ou preferivelmente THF, em umà temperatu- ra de cerca de -80 a 60°C. No Esquema 1, Etapa B, um tiazol da fórmula (2) é carboxilado
para formar um ácido tiazol carboxílico da fórmula (3). Por exemplo, o tiazol
(2) é tratado com 2 a 3 eq. de uma base adequada tal como LDA, bis(trimetilsilil)amida de lítio, ou preferivelmente lítio de n-butila, em THF ou dietil éter, em umà temperatura de cerca de -80 a -70°C durante cerca de 2 a
.15 4 horas. O diânion resultante é em seguida tratado com uma solução de gás CO2 em THF ou dietil éter para obter o ácido tiazol carboxílico da fórmula
(3).
Na Etapa C, um ácido tiazol carboxílico da fórmula (3) é desidra- tado sob condições anidrosas para formar uma Iactona de tiazol da fórmula (4). Por exemplo, uma solução de um ácido carboxílico da fórmula (3) em tolueno ou benzeno anidroso é tratado com um catalisador de ácido, tal co- mo ácido para-toluenossulfônico e aquecido ao refluxo durante 4 a 24 horas para ciclizar a uma Iactona da fórmula (4). O emprego de uma armadilha Dean-Stark acelera a reação removendo-se água de qualquer forma produ- zida.
No Esquema 1, Etapa D, uma Iactona de tiazol da fórmula (4) é trans-esterificada a um álcool de éster da fórmula (5) empregando-se um ácido mineral, tal como ácido sulfúrico concentrado, na presença de meta- nol. Subseqüentemente, na Etapa E, um álcool da fórmula (5) é oxidado a um aldeído da fórmula (6). Será reconhecido pelo técnico versado que exis- tem numerosos métodos para uma tal oxidação. O método preferido empre- ga TEMPO em um solvente inerte, tal como diclorometano, na presença de brometo de potássio, hipocloreto de sódio, e bicarbonato de sódio.
No Esquema 1, Etapa F, um aldeído da fórmula (6) é convertido em um acetal da fórmula (7). Existem vários métodos para formação de ace- tal disponíveis para alguém versado na técnica. As condições preferidas empregam uma resina de permuta de íon acídico com ortoformiato de trime- tila em MeOH. Na Etapa G1 um acetal-éster da fórmula (7) é hidrolisado para um ácido da fórmula (8) empregando-se uma base inorgânica, tal como hi- dróxido de sódio em um solvente polar adequado, tal como etanol.
Como será facilmente apreciado, um composto da fórmula (1) pode ser preparado por métodos similares àqueles descritos aqui empre- gando-se procedimentos que são bem-conhecidos e apreciados na técnica. Por exemplo, os compostos da fórmula (1) são preparados pela ciclização de uma tioamida com um haloacetoacetato. Se não comercialmente disponíveis as tioamidas são facilmente preparadas por benzamidas substituídas em- . 15 pregando-se métodos conhecidos na técnica, tal como com reagente de La- wesson ou pentassulfeto de fósforo. Esquema 2
A formação dos compostos da fórmula (I), pode ser realizada de acordo com os métodos descritos no Esquema 2. Um composto apropriado da fórmula (8) é aquele em que (R1)q, é como definido na fórmula (I) e um composto apropriado da fórmula (9) é aquele em que R2 é como definido na fórmula (I).
No Esquema 2, Etapa A, um ácido da fórmula (8) é acilado com uma amina da fórmula (9). Será bem-reconhecido pelo técnico versado que existe uma variedade de métodos disponíveis para acilação de ácidos car- boxílicos. O método preferido emprega hidrato de 1-hidroxibenzotriazol e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida na presença de uma amina, tal como di-isopropiletilamina, em um solvente inerte tal como diclo- rometano, acetonitrila, ou preferivelmente THF.
No Esquema 2, Etapa B, um tiazol-amida da fórmula (10) passa por ciclização intramolecular para formar uma tiazol-piridinona da fórmula (11) com perda concomitante do grupo de proteção de tBOC para fornecer uma azetidina não-substituída por Ν. A ciclização é realizada em um solven- te inerte tal como etanol na presença de um ácido inorgânico, tal como HCI concentrado, e aquecida à temperatura de refluxo do solvente durante 1 a 24 horas.
A azetidina não-substituída por N da fórmula (11), ao mesmo tempo que ela própria é um produto desejado para os propósitos da inven- ção, pode ser também substituída para obter outros compostos da invenção. Por exemplo, no Esquema 2, Etapa C, a azetidina não-substituída (11) é re- dutivamente alquilada com formaldeído, acetona, ciclobutanona ou outros aldeídos e cetonas empregando-se cianoboroidreto de sódio ou triacetóxi boro-hidreto de sódio. A azetidina (11) é também redutivamente alquilada com cetais ou acetais tal como [(l-etoxiciclopropil)oxitrimetilsilano ou 2,5- diidróxi-1,4-dioxano. Tais cetonas, aldeídos, cetais ou acetais podem ser opcionalmente substituídos empregando-se procedimentos conhecidos na técnica. Além disso, a azetidina (11) é acilada com cloretos de acila opcio- nalmente substituídos, cloroformiatos, ou ácidos carboxílicos ativados, tal como cloreto de trifluoropropionila ou cloreto de acetila.
Como será facilmente apreciado, os compostos da fórmula (9) podem ser preparados por métodos e procedimentos que são descritos aqui, ou que são conhecidos na técnica. Por exemplo, os compostos da fórmula (9) são preparados por substituição aromática nucleofílica de flúor ou cloro- nitrobenzeno com terc-butil éster de ácido 3-hidróxi-azetidina-1-carboxílico comercialmente disponível. A redução subsequente do grupo nitro à amina fornece a anilina (9). Esquema 3
A formação de compostos da fórmula (I), pode ser realizada de acordo com os métodos descritos no Esquema 3. Um composto apropriado da fórmula (4) é aquele em que (R1)q, é como definido na fórmula (I) e um composto apropriado da fórmula (9) é aquele em que R2 é como definido na fórmula (I).
No Esquema 3, Etapa A, uma Iactona de tiazol da fórmula (4) é reagida com uma amina da fórmula (9), empregando-se um protocolo Wein- reb típico (Basha, Anwer; Lipton, M.; Weinreb, Steven M. Tetrahedron Let- ters, 1977, 48, 4171-4174) para formar uma amida da fórmula (12). Por e- xemplo, amina (9) é dissolvida em um solvente aprótico, tal como CH2CI2 ou preferivelmente tolueno, e tratada com uma solução de 2-2,5M de trimetila- lumínio em tolueno. A solução resultante é agitada em umà temperatura de cerca de 0°C à temperatura ambiente durante cerca de 5 a 60 minutos, e em seguida tratada com uma Iactona de tiazol da fórmula (4). A solução resul- tante é agitada em uma faixa entre cerca de temperatura ambiente e 1100C durante cerca de 3 a 24 horas para fornecer uma amida da fórmula (12).
No Esquema 3, Etapa B, a amida de tiazol da fórmula (12) é ci- clizada empregando-se condições Mitsunobu (Maligres, P. E.; e outro J. Het. Chem. 2003, 40(2), 229-241) para formar um Iactama de tiazol da fórmula 10
15
20
(13). Por exemplo, a amida da fórmula (12) é tratada com trialquil- ou triaril- fosfina tal como Me3P1 Ph3P1 ou preferivelmente Bu3P1 e dialquilazo- dicarboxilato tal como DEAD ou DIAD. A reação é realizada em um solvente inerte, tal como tolueno, CH2CI2, ou preferivelmente THF.
Na Etapa C, a azetidina de Iactama de tiazol tBOC da fórmula (13) é desprotegida para a azetidina não-substituída da fórmula (14). As condições de desproteção comuns para remover um grupo de tBOC são bem-conhecidas por aqueles versados na técnica e podem ser encontradas no texto de T. W. Green e P. G. M. Wuts em "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., 1991, 328-330. As condições preferidas empregam ácido trifluoroacético ou alternativamente 37% de ácido clorídrico em um solvente de n-propanol em temperatura ambiente a cerca de 90°C.
A azetidina não-substituída da fórmula (14) ao mesmo tempo que por si própria é um produto desejado para os propósitos da invenção, pode também ser substituída para obter outros compostos da invenção co- mo mostrado no Esquema 3, Etapa D1 de uma maneira similar àquela descri- ta no Esquema 2, Etapa C.
Esquema 4
(R'),-// W
(15)
CO2H step A CO,H
CO2H
Step B
H2Nv^R2
XX-cr
,boc
(9)
Step C
XX,^
H 2
TX^
•boc
Step D
(R)a
StepE
(R)a
Uma rotina alternativa para a formação de compostos da fórmula (I), pode ser realizada de acordo com métodos descritos no Esquema 4.
No Esquema 4, Etapa A, um ácido dicarboxílico de tiazolila da fórmula (15) é seletivamente esterificado para um éster de ácido de tiazolila da fórmula (16). As condições de esterificação empregam um solvente al- coólico, tal como metanol, na presença de um ácido mineral, tal como ácido sulfúrico em umà temperatura de cerca de 50°C à temperatura de refluxo do solvente.
No Esquema 4, Etapa B, um éster de ácido de tiazolila da fórmu- la (16) é acilado com uma amina da fórmula (9) para fornecer um éster- amida de tiazolila da fórmula (17). Será reconhecido pelo técnico versado que existe uma variedade de métodos disponíveis para acilação de ácidos carboxílicos. O método preferido emprega anidrido cíclico de ácido 1- propanofosfônico como um reagente de acoplamento, em um solvente iner- te, tal como THF1 na presença de uma amina orgânica, tal como N- metilmorfolina.
Na Etapa C, um éster-amida da fórmula (17) é reduzido a um alquilhidróxi-amida da fórmula (18). Alguém versado na técnica reconhecerá que existe uma variedade de métodos para reduzir ésteres a álcoois tal co- mo hidreto de alumínio de lítio, hidreto de di-isobutilalumínio, complexo de borano-sulfeto de metila, ou boro-hidreto de lítio. As condições preferidas empregam boro-hidreto de lítio em um solvente inerte tal como THF. No Esquema 4, Etapa D, uma amida de alquilhidróxi da fórmula
(18) é ciclizada a um tiazol-piridinona da fórmula (19). O álcool é primeiro oxidado ao formaldeído empregando-se complexo de piridina de trióxido de enxofre, o qual em seguida cicliza com a amida in situ para formar a piridi- nona. A reação prossegue em um solvente inerte, tal como DMSO em tem- peratura ambiente a cerca de 10O0C.
Na Etapa E, a azetidina de tiazol-piridinona da fórmula (19) é desprotegida empregando-se métodos previamente descritos para o Es- quema 3, Etapa D. A azetidina não-substituída resultante é também reagida para fornecer os compostos da invenção, descritos na fórmula (I), como pre- viamente descrito para o Esquema 2, Etapa C.
Como será facilmente apreciado, os compostos da fórmula (15) podem ser preparados por métodos e procedimentos que são descritos aqui, ou que são conhecidos na técnica. Por exemplo, dietil éster de ácido 3-oxo- pentanodióico pode ser clorinado com cloreto de sulfurila e em seguida sub- seqüentemente reagido com uma tiobenzamida para fornecer o etil éster de ácido 2-fenil-4-etoxicarbonilmetil-tiazol-5-carboxílico. O dietil éster é em se- guida hidrolisado ao diácido da fórmula (15). Esquema 5
Br-^J
CO2H
(20)
StepA
OMe
StepE (R1)
Step D
ΧξΓ
O OMe
A formação de um intermediário da fórmula (22) pode ser reali- zada de acordo com as reações como descrito no Esquema 5. Um composto apropriado da fórmula (22) é aquele em que (R1)q, é como definido para a fórmula I.
No Esquema 5, Etapa A, o ácido 3-(2-bromo-tiazol-4-il)-acrílico (20) é convertido em uma azida de acila, que subseqüentemente passa por uma recombinação de Curtius ao isocianato o qual cicliza a tiazolo-piridinona de bromo da fórmula (21). O cloreto de ácido é convenientemente gerado com cloreto de oxalila em um solvente inerte, tal como diclorometano. Após a evaporação o cloreto de ácido é reagido com azida de sódio em uma mis- tura de solvente tal como água /acetona/dioxano ou THF para fornecer a azida de acila. Após a preparação a azida de acila é aquecida a umà tempe- ratura elevada de cerca de 180 a 250°C em Dowtherm® A e dioxano durante cerca de 30 minutos a 4 horas. O isocianato é formado in situ e passa por reação intramolecular com o tiazol para formar o tiazolo-piridinona de bromo da fórmula (21).
Na Etapa Β, o tiazolo-piridinona de bromo da fórmula (21) é rea- gido com um ácido fenil borônico para fornecer um tiazolo-piridinona de feni- Ia da fórmula (22) em uma reação de acoplamento cruzado Suzuki. O técni- co versado reconhecerá que existe uma variedade de condições úteis para facilitar tais reações de acoplamento cruzado. As condições de reação faz o emprego de um solvente adequado tal como dioxano, tolueno, ou dimetoxie- tano com a adição de etanol e água. Uma solução de uma base inorgânica é adicionada, tal como carbonato de sódio ou potássio. A reação ocorre na presença de um catalisador de paládio, tal como paládio (0) de tetracistrifenil fosfina sob uma atmosfera inerte em temperatura de cerca de 70 a 100°C durante cerca de 8 a 24 horas.
Alternativamente, um tiazolo-piridinona de fenila da fórmula (22) pode ser obtido de uma Iactona da fórmula (4) como mostrado nas Etapas C1 D, e E.
No Esquema 5, Etapa C1 uma Iactona da fórmula (4) é reagida com 2,4-dimetoxibenzilamina em um protocolo de Weinreb como descrito para o Esquema 3, Etapa A para fornecer um tiazol-amida da fórmula (23). Na Etapa D, a amida da fórmula (23) é ciclizada à tiazolo-
piridinona de benzila da fórmula (24). O álcool é oxidado ao aldeído empre- gando-se 1-hidróxi-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]iodoxol-3-ona e em seguida sub- seqüentemente reagido com a amida. A reação ocorre em um solvente iner- te, tal como acetato de etila, em umà temperatura de 40°C à temperatura de refluxo do solvente.
Na Etapa Ε, o grupo de proteção de 2,4-demetoxibenzila é re- movido empregando-se TFA puro em umà temperatura de 50 a 100°C para obter um tiazolo-piridinona da fórmula (22).
Será apreciado, que um bromotiazol da fórmula (20) pode ser preparado por métodos e procedimentos que são descritos aqui, ou que são conhecidos na técnica. Por exemplo, 2-bromotiazol-4-carbaldeído pode ser extensivo ao metil éster de ácido acrílico com me- t i I (trife η i Ifosfo ra η i I id e η ο) acetato em uma reação Wittig seguido pela hidrólise para obter o ácido bromotiazol acrílico da fórmula (20). Esquema 6
Descrito no Esquema 6 é ainda outra rotina para obter os com- postos da fórmula (I) utilizando-se uma tiazolo-piridinona de fenila da fórmula (22).
No Esquema 6, Etapa A, uma tiazolo-piridinona de fenila da fór- mula (22) é acoplada com um brometo de fenila da fórmula (25a) ou (25b) para fornecer um tiazolo-piridinona da fórmula (19) ou fórmula (I). A reação ocorre em um solvente inerte tal como THF1 ou preferivelmente dioxano com uma base inorgânica adicionada, tal como carbonato de césio. Um catalisa- dor de cobre é empregado, tal como iodeto de cobre (I) na presença de sym- dimetileno diamina. A reação é aquecida em umà temperatura de cerca de 70°C à temperatura de refluxo do solvente. Na Etapa B, é reconhecido que a azetidina protegida da fórmula
(19) pode ser facilmente convertida nos produtos finais da fórmula (I) como previamente descrito, tal como no Esquema 3, Etapas CeD. Esquema 7
A formação de compostos da fórmula (II), pode ser realizada de acordo com o método descrito no Esquema 7, onde R4 é como definido para a fórmula (II).
Uma azetidina da fórmula (Ia) é oxidada a um N-óxido de azeti- dina da fórmula (II) empregando-se ácido m-cloroperoxibenzóico em um sol- vente inerte tal como diclorometano.
Os ensaios de ligação de 125I-MCH e de ligação de GTPy35S funcional são empregados para demonstrar a potência dos compostos da presente invenção como antagonistas de MCHR1. Alguém versado na téc- 5 nica é capaz de realizar ambos ensaios de ligação de 125I-MCH e de ligação de GTPy35S funcional empregando-se os procedimentos anexos ou os pro- cedimentos descritos na técnica. Para o ensaio de ligação, ver por exemplo, Macdonald1 D., e outro, 2000. Molecular characterization of the melanin- concentrating hormone/receptor complex: Identification of criticai residues 10 involved in binding e activation. Mol Pharmacol 58, 217-225. Para o ensaio funcional GTPgamaS, ver por exemplo, Gao, X., e outro, 2004. Europium- Iabeled melanin-concentrating hormone analogues: Iigands for measuring binding to melanin-concentrating hormone receptors 1 e 2. Anal Biochem 328, 187-195.
Todos os ligantes, radioligantes, solventes e reagentes úteis
nestes ensaios são facilmente disponíveis por fontes comerciais ou podem ser facilmente preparados por aqueles versados na técnica. Os ensaios de ligação de 125I-MCH e de ligação de GTPy35S empregando-se membranas isoladas de células AV-12 transectadas com MCHR1 humano (Acesso de 20 protocolo Suíço número Q99705) foram empregados para demonstrar a efi- cácia dos compostos descritos aqui como antagonistas de MCHR1. A liga- ção dos compostos ao MCHR1 é avaliada em um ensaio de ligação competi- tivo empregando-se 125I-MCH, composto da invenção, e membranas clone 43 empregando-se técnicas de proximidade de cintilação. Os valores de IC50 25 (definidos como a concentração do composto teste requerido para reduzir a ligação específica de 125I-MCH por 50%) são determinados ajustando-se os dados de resposta de concentração a um modelo de parâmetro 4 (resposta máxima, resposta mínima, coeficiente de Hill, IC50) empregando-se uma pla- nilha eletrônica. Os valores de Ki são calculados a partir dos valores de IC5o 30 empregando-se a aproximação de Cheng-Prusoff como descrito por Cheng e outro (Biochem. Pharmacol., 22: 3099-3108 (1973). Os compostos exemplifi- cados mostram um Ki de < 1 μΜ no ensaio de ligação descrito aqui. Especi- ficamente, o composto do Exemplo 37 exibe uma média de MCHR1 Ki de cerca de 4 nM. Portanto, os compostos da invenção são eficazes como an- tagonistas de MCHR1 potentes.
O antagonismo funcional da atividade de MCH é avaliado men- surando-se a capacidade de um composto teste inibir a ligação estimulada por MCH de GTPy35S para membranas isoladas de células AV-12 expres- sando o MCHR1 humano empregando-se um ensaio de proximidade de cin- tilação. Os valores de IC50 (definidos como a concentração de composto tes- te requeridos para reduzir a ligação GTPy35S estimuladas por MCH por 50%) são determinados ajustando-se os dados de resposta de concentração a um modelo de parâmetro 4 (resposta máxima, resposta mínima, coeficiente de Hill1 IC50) empregando-se uma planilha eletrônica. Após verificar 0 antago- nismo competitivo por análise de Schild, os valores de Kb são calculados a partir dos valores de IC50 para cada antagonista e EC50 para MCH (indepen- dentemente determinado) empregando-se uma modificação da aproximação de Cheng-Prusoff como descrito por Leff e Dougal (Trends Pharmacol. Sei. (1993) 14: 110-112). Os compostos exemplificados mostram os valores de Kb de < 1 μΜ no ensaio funcional descrito aqui. Especificamente, o compos- to do exemplo 28 mostra um valor de MCHR1 Kb de cerca de 6 nM. Desse modo, os compostos da invenção são eficazes como potentes antagonistas de MCHR1.
Para demonstrar a eficácia in vivo, os compostos da invenção são administrados por gavagem oral para ratos Long-Evans machos obesos induzidos por dieta (Harlan, IN) pesando 450-500 g. Os animais são alojados 25 individualmente em uma sala de temperatura regulada (24°C) com um ciclo reverso de 12 horas luz/escuro (escuro 10:00/22:00). Água e comida (Teklad 95217, Harlan, Wl) estavam disponíveis ad libitum. Os compostos são admi- nistrados oralmente em um veículo que consiste em 10% de acácia e 0,15% de sacarina em água uma vez ao dia antes do início do período escuro du- 30 rante 3 dias. O consumo de comida e o peso corporal são avaliados diaria- mente durante um período de 3 dias. O composto do Exemplo 29 produz uma redução de peso corporal média de cerca de 7 gramas em uma dose de 10 mg/Kg quando comparado ao controle e veículo. Os resultados mostram que os compostos da invenção são úteis no tratamento da obesidade.
Como antagonistas da ligação de MCHR1, um composto da pre- sente invenção é útil nas condições de tratamento em animais humanos e não-humanos (especialmente de companhia) nos quais o receptor de MC- HR1 demonstrou desempenhar um papel ou doenças relacionadas ao efeito de MCH. As doenças, distúrbios ou condições para as quais os compostos da presente invenção são úteis no tratamento ou prevenção incluem as do- enças descritas aqui e no pedido PCT WO 2007/066174. Os compostos da invenção podem também ser empregados em combinação com outros agen- tes terapêuticos aprovados para tratar, prevenir e/ou melhorar a obesidade e as doenças relacionadas. Neste formato, os compostos da presente inven- ção realçam os efeitos positivos de tais tratamentos de combinação aprova- dos ao mesmo tempo que minimizam os efeitos colaterais devido ao reque- rimento potencial de doses menores de tais compostos de combinação. Tais terapias de combinação podem ser liberadas individualmente ou em uma formulação combinada. Exemplos de compostos úteis em combinação com um composto da fórmula I ou Il incluem agentes de perda de peso (Meridia®, Xenical®), agentes de diminuição de colesterol (tais como por exemplo, Io- vastatina, sinvastatina pravastatina, fluvastatina, e atorvastatina), agentes de modulação ou de controle do nível de glicose, compostos de antagonista de canabinóide CB-1 (tal como por exemplo rimonanbant) e similar(es).
No tratamento de animais não-humanos, não de companhia, os compostos da presente invenção são úteis para reduzir o ganho de peso e/ou melhorar a eficiência de utilização de alimentos e/ou aumentar a massa corporal magra.
O composto da fórmula I ou Il é preferivelmente formulado em uma forma de dosagem unitária antes da administração. Portanto, ainda ou- tra modalidade da presente invenção é uma formulação farmacêutica com- preendendo um composto da fórmula I ou Il e um veículo farmacêutico.
As presentes formulações farmacêuticas são preparadas por procedimentos conhecidos empregando-se ingredientes facilmente disponí- veis e bem-conhecidos. Na preparação das formulações da presente inven- ção, o ingrediente ativo (fórmula I ou composto II) normalmente será mistu- rado com um veículo, ou diluído por um veículo, ou incluído dentro de um veículo que pode ser na forma de um líquido, comprimido, cápsula, sachê, 5 papel ou outro recipiente. Quando o veículo serve como um diluente, ele po- de ser um material sólido, semissólido ou líquido o qual age como um veícu- lo, excipiente ou meio para o ingrediente ativo. Desse modo, as composi- ções podem ser na forma de comprimidos, pílulas, pós, losangos, sachês, selos, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossol (como 10 um sólido ou em um meio líquido), cápsulas de gelatina macia e dura, supo- sitórios, soluções injetáveis estéreis e pós embalados estéreis.
Alguém versado na técnica está ciente de métodos, reagentes e condições para preparar várias formulações padrão ou pode avaliar tal in- formação sem experimentação indevida. As composições da invenção po- dem ser formuladas a fim de fornecer liberação rápida, sustentada ou demo- rada do ingrediente ativo após a administração ao paciente.
A dose específica administrada é determinada pelas circunstân- cias particulares ao redor de cada situação. Estas circunstâncias incluem a rotina de adminstração, a história médica anterior do paciente, o sintoma ou 20 a condição patológica a ser tratada, a severidade da condição/sintoma sen- do tratado, e a idade e o sexo do recebedor. Entretanto, será entendido que a dosagem terapêutica administrada será determinada pelo médico na Iuz das relevantes circunstâncias, ou pelo veterinário para recebedores não- humanos.
Geralmente, uma dose diária mínima eficaz de um composto da
fórmula I ou Il é de cerca de 0,1 mg a cerca de 0,5 mg por quilograma. Uma dose máxima eficaz é de cerca de 1 mg a cerca de 5 mg por quilograma. A dose exata apropriada para um recebedor particular é uma determinação a ser feita pelo médico tratando com base nas circunstâncias particulares do 30 paciente. A dose apropriada pode também ser determinada, de acordo com a prática padrão nas técnicas médicas de "titular dose" ao recebedor; isto é, inicialmente administrando uma dose pequena do composto, e gradualmente aumentando a dose até o efeito terapêutico desejado ser observado.
Os compostos podem ser administrados por uma variedade de rotinas incluindo rotina oral, retal, transdérmica, subcutânea, tópica, intrave- nosa, intramuscular ou intranasal. Uma rotina preferida de administração é 5 oral.
Exemplos
Sem outra elaboração, acredita-se que aquele versado na técni- ca pode, empregar a descrição precedente, praticar a presente invenção em sua mais completa extensão. As seguintes preparações e exemplos são for- 10 necidos para descreverem a invenção em todos os detalhes. Eles são desti- nados para ilustrarem e não limitarem a invenção de qualquer maneira. Os reagentes e materiais de partida são facilmente disponíveis para, ou podem ser facilmente sintetizados por, alguém versado na técnica. Aqueles versa- dos na técnica prontamente reconhecerão variações apropriadas dos proce- . 15 dimentos descritos nos exemplos. Os nomes dos compostos da presente invenção são fornecidos por ChemDraw Ultra® versão 7.0,1.
Preparação 1
Etil éster de ácido [2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-il]-acético Dissolver 4-clorotiobenzamida (74,0 g, 431,1 mmols) em EtOH 20 (470 ml_) e tratar com etil-4-cloroacetoacetato (58,0 ml_, 70,1 g, 426,0 mmols). Agitar a solução resultante mecanicamente ao refluxo durante 2 ho- ras. Resfriar à temperatura ambiente, adicionar água (1000 mL), e extrair com Et2O (2000 mL, em seguida 2 * 500 mL). Combinar as soluções orgâni- cas e lavar com salmoura (950 mL). Concentrar em vácuo para fornecer um 25 óleo que solidifica-se em repouso (121,8 g). Recristalizar o material bruto de isopropanol/água para fornecer o composto do título (107,3 g, 89% de ren- dimento). ES/MS m/z (35CI) 282,1 [M+1]+.
Preparação 2
2-[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-il]-etanol 30 Dissolver etil éster de ácido [2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-il]-acético
(107,4 g, 381,2 mmols) em THF (800 mL) e resfriar a 0 - 5°C. Vagarosamen- te adicionar DIBAL (1,0 M em THF, 800 mL, 800 mmols) durante aproxima- damente 3,5 horas mantendo à temperatura < 5°C. Após a adição ser con- cluída, aquecer a solução resultante à temperatura ambiente e agitar meca- nicamente durante a noite. Resfriar a solução a 0-5°C e vagarosamente adi- cionar mais DIBAL (150 mL) mantendo à temperatura < 5°C. Agitar em tem- 5 peratura ambiente durante 2,5 horas, em seguida resfriar a 0-5°C e vagaro- samente extinguir durante 5 horas com sal de Rochelle aquoso saturado (2900 mL) mantendo à temperatura < 10°C. Extrair a mistura com EtOAc (2 x 3300 mL). Combinar as soluções orgânicas e concentrar em vácuo para fornecer um óleo (112,9 g). Dissolver o óleo em tolueno (600 mL) e concen- 10 trar em vácuo, em seguida repetir. Secar o resíduo em vácuo durante 6 ho- ras para fornecer um resíduo pesando 107,4 g (110%). ES/MS m/z (35CI) 240,1 [M+1]+.
Preparação 3
Ácido 2-(4-cloro-fenil)-4-(2-hidróxi-etil)-tiazol-5-carboxílico Dissolver 2-[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-il]-etanol (107 g bruto, 91 g
líquido, 380 mmols) em THF (1210 mL) e resfriar a cerca de -75°C. Evacuar a solução gelada sob vácuo e encher com nitrogênio três vezes. Vagarosa- mente adicionar n-BuLi (1,6 M em hexanos, 530 mL, 848 mmols) durante: aproximadamente 4 horas, mantendo à temperatura < -70°C. Vagarosamen- 20 te adicionar à solução vermelha-púrpura por meio de uma cânula durante 3,5 horas a um frasco contendo -75°C THF que foi saturado com gás CO2 (apro- ximadamente 390 g) mantendo à temperatura < -60°C. Carregar a suspen- são marrom resultante com mais gás CO2 (aproximadamente 355 g) e em seguida deixar a suspensão aproximar-se dá temperatura ambiente ao 25 mesmo tempo que agitando mecanicamente durante a noite. Saciar a reação com 1 N de HCI (3000 mL), resfriar a 16°C, e coletar o precipitado por filtra- gem. Enxaguar o sólido com hexanos (1400 mL) e secar sob vácuo para fornecer 81,3 g (75%) do composto do título. ES/MS m/z (35CI) 284,0 [M+1]+. Preparação 4
2-(4-cloro-fenil)-6,7-di-hidro-pirano[4,3-d]tiazol-4-ona α-Ο-0ρ.
O
Misturar ο ácido 2-(4-cloro-fenil)-4-(2-hidróxi-etil)-tiazol-5-carbo- xílico (81,2 g, 286,2 mmols) com mono-hidrato de p-TsOH (32,0 g, 168,2 mmols) e tolueno (1200 mL). Aquecer a suspensão ao refluxo tempo durante o qual os sólidos dissolvem. Agitar a solução bronzeada resultante mecani- 5 camente durante 2 horas, empregar uma armadilha Dean-Stark para coletar água (21 mL). Resfriar a solução à temperatura ambiente e adicionar NaH- CO3 aquoso saturado (1700 mL) e EtOAc (1700 mL). Separada a solução orgânica, em seguida estrair a camada aquosa com EtOAc (2 χ 1700 mL). Combinar as soluções orgânicas, lavar com salmoura (1700 mL), e concen- 10 trar em vácuo para fornecer um sólido. Misturar o sólido com CH2Cl2 (500 mL) e concentrar em vácuo e repetir duas vezes para fornecer 60,1 g (79%) do composto do título. ES/MS m/z (35CI) 266,0 [M+1]+.
Preparação 5
Metil éster de ácido 2-(4-cloro-fenil)-4-(2-hidróxi-etil)-tiazol-5-carboxílico Dissolver 2-(4-cloro-fenil)-6,7-di-hidro-pirano[4,3-d]tiazol-4-ona
(500 g, 1882 mmols) em MeOH (5 L) e adicionar ácido sulfúrico concentrado (31 mL). Agitar a solução a 55°C durante 15 horas, em seguida aquecer a 66°C e continuar a agitação durante 4,5 horas adicionais. Resfriar a solução a 45°C e concentrar em vácuo para metade do volume. Continuar a resfriar a 20 suspensão a 20°C. Isolar o precipitado por filtragem e lavar o sólido com MeOH frio. Secar o sólido (420,5 g) sob vácuo durante a noite. Concentrar o filtrado a cerca de 600 mL, filtrar, e lavar com MeOH frio para obter mais só- lido (40,7 g). Purificar os materiais brutos por cromatografia instantânea, empregar 10% de EtOAc/CH2CI2 como eluente, para fornecer um total de 25 (442 g, 80%) do composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCb): δ 7,88 (dt, J = 8,8, 4,7 Hz, 2H), 7,43 (dt, J = 8,7, 4,3 Hz, 2H), 4,05 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,43 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,32 (bs, 1H).
Preparação 6
Metil éster de ácido 2-(4-cloro-fenil)-4-(2-oxo-etil)-tiazol-5-carboxílico Dissolver o metil éster de ácido 2-(4-cloro-fenil)-4-(2-hidróxi-etil)- tiazol-5-carboxílico (100 g, 336 mmols) em CH2CI2 (2 L) e tratar com brometo de potássio (4,0 g, 33,6 mmols) e TEMPO (1,1 g, 7,0 mmols). Resfriar a so- lução a -10°C e adicionar uma solução de hipoclorito de sódio (1 L, 0,25 M 5 em água) e bicarbonato de sódio aquoso (1 L, 1,4 M). Agitar a suspensão resultante a 0°C durante 15 minutos e em seguida diluir com água (3,2 L) e CH2CI2 (1,3 L). Remover a solução orgânica e extrair a fase aquosa com CH2CI2 (1,3 L). Combinar as soluções orgânicas e lavar com salmoura (1,3 L), em seguida secar, filtrar, e concentrar para fornecer (91,5 g, 92%) do 10 composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 9,86 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,90 (dt, J = 8,4, 4,4 Hz, 2H), 7,43 (dt, J = 8,6, 4,4 Hz, 2H), 4,32 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H).
Preparação 7
Metil éster de ácido 2-(4-cloro-fenil)-4-(2,2-dimetóxi-etil)-tiazol-5-carboxílico Misturar metil éster de ácido 2-(4-cloro-fenil)-4-(2-oxo-etil)-tiazol-
5-carboxílico (96,4 g, 308 mmols), resina de permuta de ion Dowex® 50X8 (33,3 g), e ortoformiato de trimetila (147 mL) em MeOH (670 mL). Agitar a suspensão durante a noite em temperatura ambiente. Filtrar através de um tampão de terra de diatomácia e enxaguar com MeOH (3 χ 300 mL). Agitar o 20 filtrado a 0°C durante 2 horas e em seguida concentrar a um volume de a- proximadamente 250 mL. Coletar o sólido por filtragem, enxaguar com Me- OH frio, e secar durante a noite em temperatura ambiente para obter 88,2 g (84%) do composto do título. ES/MS m/z (35CI) 342,0 [M+1]+.
Preparação 8
Ácido 2-(4-cloro-fenil)-4-(2,2-dimetóxi-etil)-tiazol-5-carboxílico
Misturar o metil éster de ácido 2-(4-cloro-fenil)-4-(2,2-dimetóxi- etil)-tiazol-5-carboxílico (3,6 g, 10,5 mmols) em EtOH (40 mL) e em seguida adicionar NaOH a 2 M (6,8 mL). Agitar a suspensão mecanicamente durante a noite e em seguida concentrar em vácuo. Dissolver o sólido em água (40 30 mL), resfriar a 0°C, e ajustar o pH a 5-6 com 1 N de HCI (13 mL). Agitar a suspensão durante 15 minutos, coletar o precipitado, e lavar o sólido com água (4 χ 20 mL). Secar o sólido em um forno a vácuo durante a noite para fornecer 3,3 g (96%) do composto do título. ES/MS m/z (35CI) 326,0 [M-1]'. Preparação 9
Terc-butil éster de ácido 3-(2-metóxi-4-nitro-fenóxi)-azetidina-1-carboxílico
Dissolver 1-flúor-2-metóxi-4-nitro-benzeno (118 g, 689 mmols) e terc-butil éster de ácido 3-hidróxi-azetidina-1-carboxílico (125 g, 724 mmols) em THF (800 mL) e resfriar a 0°C sob nitrogênio. À solução acima, adicionar gota-a-gota uma solução de THF a 1 Mde ferc-BuOK (1 L). Após a adição ser concluída, agitar a solução marrom-escura durante 30 minutos a 0°C e em seguida diluir com água (1 L) durante um período de 10 minutos. Agitar a mistura durante 5 minutos, em seguida extrair com metil éter de terc-butila (2x ). Combinar as soluções orgânicas e lavar com salmoura (2 χ 700 mL), em seguida secar e concentrar. Secar o sólido em vácuo a 45°C durante 20 horas para obter 216 g (95%) do composto do título como um sólido amare- lo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ: 6,47 (d, 1H, J = 8,5), 6,30 (d, 1H, J = 2,6), 6,17 (dd, 1H, J = 2,4, 8,5), 4,76 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 1,42 (s, 9H).
Preparar os compostos de nitro na tabela abaixo, Preparações 10 a 13, seguindo-se essencialmente o procedimento como descrito na Pre- paração 9.
Prep Produto RMN (Nome Químico) terc-butil éster de ácido 3-(2-Flúor- 1H RMN (300 MHz, 4-nitro-fenóxi)-azetidina-1 - CD3OD) δ: 8,05 (m, carboxílico 2H), 7,01 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 4,38 (dd, 2H, J = 2,7, 9,5), 3,96 (bd, 2H), 1,43 (s, 9H). 11 terc-butil éster de ácido 3-(2- 1H RMN (300 MHz, ciano-4-nitro-fenóxi)-azetidina-1- CD3OD) δ: 8,6 (d, 1H, carboxílico J= 2,7), 8,45 (dd, 1H, J = 6,5, 9,2), 7,08 (d, 1H, J = 9,2), 5,24 (m, 1H), 4,42 (dd, 2H, J = Prep Produto RMN (Nome Químico) 2,5, 9,5), 4,0 (bd, 2H), 1,43 (s, 9H). 12 terc-butil éster de ácido 3-(2-cloro- 1H RMN (300 MHz, 4-nitro-fenóxi)-azetidina-1- CD3OD) õ: 8,31 (d, 1H, carboxílico J = 2,8), 8,16 (dd, 1H, J = 6,2, 9,1), 6,96 (d, 1H, J = 8,9), 5,16 (m, 1H), 4,39 (dd, 2H, J = 2,9, 9,3), 3,96 (bd, 2H), 1,43 (s, 9H). 13 terc-butil éster de ácido 3-(4-nitro- 1H RMN (300 MHz, fenóxi)-azetidina-1 -carboxílico CD3OD) δ: 8,2 (d, 2H, J= 9,2), 6,96 (d, 2H, J = 9,3), 5,08 (m, 1H), 4,36 (dd, 2H, J = 2,4, 9,4), 3,91 (dd, 2H, J = 6,6, 9,7), 1,42 (s, 9H) Preparação 14
Terc-butil éster de ácido 3-(4-amino-2-metóxi-fenóxi)-azetidina-1-carboxílico Dissolver terc-butil éster de ácido 3-(2-metóxi-4-nitro-fenóxi)- azetidina-1-carboxílico (210 g, 639 mmols) em THF (630 mL) e transferir 5 com MeOH (1680 mL) para um tanque de aço inoxidável contendo 10% de paládio sobre carbono pré-umedecido com tolueno. Hidrogenar a mistura em um agitador Parr durante 2,5 horas. Remover o catalisador por filtragem a- través de terra de diatomácia e enxaguar os sólidos com MeOH. Concentrar
o filtrado em vácuo, e em seguida coevaporar o resíduo três vezes com hep- tano (500 mL de cada vez) para obter 190 g (99%) do composto do título como um sólido bronzeado o qual é empregado imediatamente na reação seguinte. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 6,48 (d, 1H, J = 8,5), 6,30 (d, 1H, J =
2,6), 6,17 (dd, 1H, J = 2,4, 8,5), 4,77 (m, 1Ή), 4,19 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,59 (br s, 2H), 1,42 (s, 9H).
Preparar os compostos de anilina compostos na tabela abaixo,
Preparações 15 e 16, seguindo-se essencialmente o procedimento como descrito na Preparação 14. Prep Produto RMN (Nome Químico) 15 terc-butil éster de ácido 3-(4- 1H RMN (300 MHz, amino-2-flúor-fenóxi)-azetidina-1- CDCI3) δ: 6,56 (t, 1H, J carboxílico = 8,8), 6,42 (dd, 1H, J = 10,1,12,8), 6,30 (m, 1H), 4,74 (m, 1H),4,0 (dd, 2H, J = 6,3, 10,4), 3,53 (bs, 2H), 1,41 (s, 9H). 16 terc-butil éster de ácido 3-(4- 1H RMN (300 MHz, amino-fenóxi)-azetidina-1 - CDCI3) δ: 6,57 (dd, 4H, carboxílico J = 9,3, 18), 4,74 (m, 1H), 4,2 (dd, 2H, J = 3,5, 10,2), 3,94 (dd, 2H, J= 5,9, 10,2), 3,43 (bs, 2H), 1,41 (s, 9H) Preparação 17
Terc-butil éster de ácido 3-(4-amino-2-ciano-fenóxi)-azetidina-1-carboxílico
Dissolver terc-butil éster de ácido 3-(2-ciano-4-nitro-fenóxi)- azetidina-1-carboxílico (1 g, 3,13 mmols) em EtOH seco (12,53 mL). Adicio- 5 nar à solução de NH4CI saturada (3,77 mL, 17,28 mmols) e índio (2,2 g, 19,15 mmols). Aquecer ao refluxo durante uma hora. Saciar a mistura com água (50 mL) e filtrar através de terra de diatomácia. Neutralizar a mistura com tampão pH = 7 e extrair com CH2CI2 (2 * 20 mL). Combinar as camadas orgânicas e lavar com água (30 mL). Secar, filtrar, e concentrar a solução 10 orgânica. Purificar o material bruto por cromatografia instantânea, empregar 0-50% de EtOAc/hexanos como eluente, para fornecer 660 mg (72%) do produto desejado. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ: 6,85 (d, 1H, J = 3), 6,78 (dd, 1H, J = 6,1, 8,7), 6,44 (d, 1H, J = 9), 4,82 (m, 1H), 4,24 (dd, 2H, J= 3,0, 9,6), 4,02 (dd, 2H, J = 5,8, 9,8), 3,53 (bs, 2H), 1,42 (s, 9H).
Preparar o composto de anilina na tabela abaixo seguindo-se
essencialmente o procedimento como descrito na Preparação 17.
Prep Produto RMN (Nome Químico) 18 terc-butil éster de ácido 3-(4- 1H RMN (300 MHz, amino-2-cloro-fenóxi)-azetidina-1- CDCI3) δ: 6,72 (s, carboxílico 1H), 6,46 (s, 2H), Prep Produto RMN (Nome Químico) 4,76 (m, 1H), 4,20 (dd, 2H, J = 4,4, 10,4), 4,02 (dd, 2H, J = 6,2, 10,6), 3,48 (bs, 2H), 1,42 (s, 9H). Preparação 19
Terc-butil éster de ácido 3-(4-{[2-(4-cloro-fenil)-4-(2,2-dimetóxi-etil)-tiazol-5- carbonil]-amino}-2-metóxi-fenóxi)-azetidina-1-carboxílico
Dissolver o ácido 2-(4-cloro-fenil)-4-(2,2-dimetóxi-etil)-tiazol-5- carboxílico (147 g, 448 mmols), terc-butil éster de ácido 3-(4-amino-2-metóxi- fenóxi)-azetidina-1-carboxílico (120 g, 402 mmols), e hidrato de 1- hidroxibenzotriazol (75 g, 490 mmols) em THF (1.2 L) e resfriar a cerca de 10°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Tratar a solução acima com di- isopropiletilamina (117 mL, 673 mmols) gota-a-gota durante 2 minutos ao mesmo tempo que mantendo à temperatura entre 10 - 15°C. Adicionar clori- drato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (93 g, 489 mmols) à so- lução e agitar em temperatura ambiente durante 19 horas. Resfriar a solução a 0°C e diluir com água (1,2 L). Coletar o precipitado por filtragem e triturar com água (5 * 700 mL). Secar o sólido bronzeado durante 3 dias a 50°C sob vácuo para obter 219 g (90%) do composto do título. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 10,03 (s, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,66 (d, 1H, J = 2,4), 7,42 (m, 2H), 6,88 (dd, 1H,J = 2,4, 8,6), 6,57 (d, 1H, J = 8,6), 4,86 (m, 1H), 4,84 (t, 1H,J =
5,7), 4,26 (dd, 2H, J = 6,7, 10,6), 4,08 (dd, 2H, J = 4,3, 10,6), 3,90 (s, 3H), 3,53 (s, 6H), 3,37 (d, 2H, J = 5,5), 1,43 (s, 9H).
Preparação 20
Terc-butil éster de ácido 3-(4-{[2-(4-cloro-fenil)-4-(2-hidróxi-etil)-tiazol-5- carbonil]-amino}-2-metóxi-fenóxi)-azetidina-1-carboxílico Dissolver o terc-butil éster de ácido 3-(4-amino-2-metóxi-fenóxi)- azetidina-1-carboxílico (9,1 g, 30,9 mmols) em tolueno (100 mL) em tempe- ratura ambiente e tratar com trímetilalumínio (22,0 mL, 2,0 M em tolueno). Agitar a solução vermelha escura em temperatura ambiente durante uma 5 hora e adicionar 2-(4-cloro-fenil)-6,7-di-hidro-pirano[4,3-d]tiazol-4-ona sólido (7,97 g, 30,0 mmols). Aquecer a solução a 50°C e agitar durante 2 horas. Resfriar à temperatura ambiente e vagarosamente saciar com solução de sal de Rochelle saturada (5 mL). Após o borbulhamento baixar, adicionar solu- ção de sal de Rochelle adicional (30 mL) e agitar vigorosamente durante 2 10 horas. Separar a fase orgânica e extrair a fase aquosa com CH2CI2 (2 χ 50 mL). Combinar as porções orgânicas e lavar com solução de sal de Rochelle saturada (2 χ 25 mL) e salmoura (25 mL). Secar, filtrar, e concentrar a solu- ção orgânica. Purificar o material bruto por cromatografia instantânea, em- pregando MeOH a 5%(NH3/CH2CI2 a 2M) como eluente, para fornecer um 15 sólido alaranjado. Também purificar o material por trituração com 1:1 CH2CI2:éter de dietila, seguido por filtração para fornecer 12,77 g, (76%) do composto do título como um sólido branco. ES/MS m/z (35CI) 558,2 [M-1]'.
Preparar os compostos de álcool-amida na tabela abaixo, Prepa- rações 21 a 25, seguindo-se essencialmente o procedimento como descrito na Preparação 20.
Prep Produto ES/MS m/z (Nome Químico) 21 terc-butil éster de ácido 3-(4-{[2- (35Cl) 530,2 [M+1f (4-cloro-fenil)-4-(2-hidróxi-etil)- tiazol-5-carbonil]-amino}-fenóxi)- azetidina-1 -carboxílico 22 terc-butil éster de ácido 3-(4-{[2- (35CI) 548 [M+1] + (4-cloro-fenil)-4-(2-hidróxi-etil)- tiazol-5-carbonil]-amino}-2-flúor- fenóxi)-azetidina-1-carboxílico 23 terc-butil éster de ácido 3-(2-cloro- (35CI) 564 [M+1]+ 4-{[2-(4-cloro-fenil)-4-(2-hidróxi- etil)-tiazol-5-carbonil]-amino}- fenóxi)-azetidina-1-carboxílico 24 terc-butil éster de ácido 3-(4-{[2- (35CI) 553 [M-1]· (4-cloro-fenil)-4-(2-hidróxi-etil)- Prep Produto ES/MS m/z (Nome Químico) tiazol-5-carbonil]-amino}-2-ciano- fenóxi)-azetidina-1-carboxílico terc-butil éster de ácido 3-(4-{[2- 544,8 (M+1)+ (4-Flúor-fenil)-4-(2-hidróxi-etil)- tiazol-5-carbonil]-amino}-2-metóxi- fenóxi)-azetidina-1-carboxílico Preparação 26
Terc-butil éster de ácido 3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4-oxo-6,7-di-hidro-4H- tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-2-metóxi-fenóxi}-azetidina-1-carboxílico
Dissolver o terc-butil éster de ácido 3-(4-{[2-(4-cloro-fenil)-4-(2- 5 hidróxi-etil)-tiazol-5-carbonil]-amino}-2-metóxi-fenóxi)-azetidina-1-carboxílico (9,1 g, 30,9 mmols) em THF (100 mL) em temperatura ambiente e tratar com tri-n-butilfosfina (6,2 mL, 24,8 mmols) e azodicarboxilato de di-isopropila (5,0 g, 24,7 mmols). Agitar a solução a 50°C durante 5 horas, em seguida resfriar á temperatura ambiente e concentrar em vácuo para % de volume. Diluir a 10 mistura amarela com dietil éter (100 mL) e coletar o pó amarelo-claro por filtragem, lavar com dietil éter adicional (50 mL). Secar o sólido em vácuo para obter 9,7 g (79%) do composto do título como um sólido amarelo-claro. ES/MS m/z (35CI) 542,2 [M+1 ]+, 564,2 [M+Na]+.
Preparar os compostos de Iactama na tabela abaixo, Prepara- ções de 27 a 31, seguindo-se essencialmente o procedimento como descrito na Preparação 26.
Prep Produto ES/MS m/z (Nome Químico) 27 terc-butil éster de ácido 3-{4-[2-(4- (35CI) 537 [M+1]+ cloro-fenil)-4-oxo-6,7-di-hidro-4H- tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-2-ciano- fenóxi}-azetidina-1 -carboxílico Prep Produto ES/MS m/z (Nome Químico) 28 terc-butil éster de ácido 3-{2-cloro- (35CI) 546 [M+1]+ 4-[2-(4-cloro-fen il)-4-oxo-6,7-di- hidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]- fenóxi}-azetidina-1 -carboxílico 29 terc-butil éster de ácido 3-{4-[2-(4- (35CI) 530 [M+1f cloro-fenil)-4-oxo-6,7-di-hidro-4H- tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-2-flúor- fenóxi}-azetidina-1-carboxílico terc-butil éster de ácido 3-{4-[2-(4- (35CI) 512 [M+1]+ cloro-fenil)-4-oxo-6,7-di-hidro-4H- tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-fenóxi}- azetidina-1 -carboxílico 31 terc-butil éster de ácido 3-{4-[2-(4- 470 [M-56 (t-butil)]+1 Flúor-fenil)-4-oxo-6,7-di-hidro-4H- tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-2-metóxi- fenóxi}-azetidina-1 -carboxílico Exemplo 1
5-[4-(azetidin-3-ilóxi)-3-metóxi-fenil]-2-(4-cloro-fenil)-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-
4-ona
Dissolver o terc-butil éster de ácido 3-(4-{[2-(4-cloro-fenil)-4-(2,2- dimetóxi-etil)-tiazol-5-carbonil]-amino}-2-metóxi-fenóxi)-azetidina-1-
carboxílico (18,9 g, 31,28 mmols) e mono-hidrato de ácido p- toluenossulfônico (19,7 g, 103,56 mmols) em tolueno seco (460 mL) e agitar mecanicamente a 95°C durante a noite. Resfriar a mistura reacional e adi- cionar NaOH a 1 N. Agitar a mistura vigorosamente em temperatura ambien- 10 te durante uma hora. Extrair a camada aquosa com CH2CI2 (2 * 700 mL). Combinar as porções orgânicas, lavar com salmoura (700 mL), secar sobre MgSO4, e filtrar. Concentrar o filtrado em vácuo para fornecer 13,0 g (85%) do composto do título. ES/MS m/z (35CI) 440,0 [M+1]+.
Exemplo 1a
Sal de cloridrato 5-[4-(azetidin-3-ilóxi)-3-metóxi-fenil]-2-(4-cloro-fenil)-5H- tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona. Misturar terc-butil éster de ácido 3-(4-{[2-(4-cloro-fenil)-4-(2,2- dimetóxi-etil)-tiazol-5-carbonil]-amino}-2-metóxi-fenóxi)-azetidina-1-carboxí- lico (208 g, 344 mmols) em EtOH (2.2 L) e tratar com HCI concentrado (208 mL). Aquecer a mistura ao refluxo durante uma hora e em seguida resfriar a 5 0°C. Coletar o sólido por filtragem e enxaguar com Et2O gelado (4 * 500 mL). Secar o sólido sob vácuo a 55°C durante 2 dias para fornecer 159 g (97%) do composto do título como um sólido não totalmente branco. 1H RMN (300 MHz1 DMSO-d6): δ 9,37 (s, 2H), 8,15 (m, 2H), 7,75 (d, 1H, J = 7,6), 7,66 (m, 2H), 7,22 (d, 1H, J =7,5), 7,05 (d, 1H, J =7,3), 7,01 (dd, 1H, J = 2,5, 10 8,7), 6,92 (d, 1H, J = 8,6), 5,09 (m, 1H), 4,45 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 3,82 (s, 3H).
Preparação 32
Terc-butil éster de ácido 3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4-oxo-4H-tiazolo[5,4-c]piridin- 5-il]-2-flúor-fenóxi}-azetidina-1-carboxílico Dissolver o terc-butil éster de ácido 3-(4-{[2-(4-cloro-fenil)-4-(2-
hidróxi-etil)-tiazol-5-carbonil]-amino}-2-flúor-fenóxi)-azetidina-1-carboxílico (260 mg, 0,474 mmol) em DMSO seco (3,16 mL) seguido pela adição de trietilamina (0,125 mL, 0,901 mmol). Esfriar a mistura a 15°C e adicionar em porções complexo de piridina de trióxido de enxofre (133 mg, 0,820 mmol). 20 Agitar durante aproximadamente 2 horas. (Nota: PyriSO3 adicional pode ser necessário até o material de partida ser consumido). Saciar a mistura com água (10 mL) e extrair com CH2CI2 (2 χ 25 mL). Secar, filtrar, e concentrar à secura.
Redissolver o material bruto em CH2CI2 (1,9 mL) e adicionar TFA 25 (0,558 mL, 7,38 mmols) e agitar até a reação estar completa por TLC (1:1 EtOAc/hexanos). Saciar a mistura com água (10 mL) e 5 N de solução de NaOH para pH = 8-10. Extrair a camada aquosa com CH2CI2 (2 * 25 mL). Secar, filtrar, e concentrar para um sólido branco. Triturar com Et2O para fornecer 46 mg (22%) de um sólido bronzeado. ES/MS m/z (35CI) 428,0 30 [M+1]+.
Exemplo 2
Sal de cloridrato 2-(4-cloro-fenil)-5-[4-(1-ciclobutil-azetidin-3-ilóxi)-3-metóxi- fenil]-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona.
O HCl
Método 1: Dissolver terc-butil éster de ácido 3-(4-{[2-(4-cloro-fenil)-4-(2,2- dimetóxi-etil)-tiazol-5-carbonil]-amino}-2-metóxi-fenóxi)-azetidina-1-carboxí- Iico (18,9 g, 31,28 mmols) e mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (19,7 5 g, 103,56 mmols) em tolueno seco (460 mL) e agitar mecanicamente a 95°C durante a noite. Resfriar a mistura reacional e adicionar NaOH a 1 N. Agitar a mistura vigorosamente em temperatura ambiente durante uma hora. Extra- ir a camada aquosa com CH2CI2 (2 χ 700 mL). Combinar as porções orgâni- cas, lavar com salmoura (700 mL), secar sobre MgSO4, e filtrar. Concentrar 10 o filtrado em vácuo para fornecer 13,0 g (85%) de 5-[4-(azetidin-3-ilóxi)-3- metóxi-fenil]-2-(4-cloro-fenil)-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona. ES/MS m/z 440,0 (35CI) [M+1]+.
Dissolver 5-[4-(azetidin-3-ilóxi)-3-metóxi-fenil]-2-(4-cloro-fenil)- 5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona (300 mg, 0,680 mmol) e ciclobutanona (76 pL, 1,02 mmol) em 1,2-dicloroetano seco (6,66 mL). Misturar bem e adicionar triacetoxiboroidreto de sódio (500 mg, 2,26 mmols). Agitar durante a noite em temperatura ambiente. Adicionar à solução de NaOH a 1 N e extrair com CH2CI2 (2x10 mL). Combinar as porções orgânicas e lavar com água (2x5 mL). Secar com Na2SO4, filtrar, e concentrar em vácuo. Purificar o material bruto por cromatografia em sílica-gel empregar um gradiente de 0-10% de 2 N de NH3/MeOH em CH2CI2. Coletar as frações desejadas e remover o sol- vente por meio de pressão reduzida. Redissolver o material em CHCI3 e adi- cionar solução de HCI a 1 N (cerca de 300 pL). Remover o solvente por meio de pressão reduzida e secar em vácuo em temperatura ambiente durante a noite para fornecer 161 mg (44%) do composto do título. ES/MS m/z 494,0 (35CI) [M+1]+.
Método 2:
Dissolver terc-butil éster de ácido 3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4-oxo- 4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-2-metóxi-fenóxi}-azetidina-1-carboxílico (15,6 g, 28,9 mmols) em CHCI3 (156 mL) e MeOH (156 mL). Adicionar HCI aquoso concentrado (6 mL, 79,2 mmols). Aquecer a solução resultante a 55-60°C durante a noite. Resfriar a reação à temperatura ambiente. Adicionar ciclobu- tanona (12 g, 171,2 mmols) a 5-10°C. Em seguida adicionar em porções tri- 5 acetoxiboroidreto de sódio (43,6 g, 205,7 mmols). Agitar a mistura em tem- peratura ambiente durante a noite. Saciar a reação vagarosamente com uma solução de Na2CO3 (210 mL) em água (300 mL) para levar a mistura para um pH = 8. Adicionar água (90 mL) e CHCI3 (120 mL) e filtrar. Coletar o fil- trado e lavar a camada orgânica com água (150 mL). Concentrar em vácuo 10 para fornecer um sólido branco 11,2 g (78%) do composto do título.
Exemplo 3
Sal de cloridrato 2-(4-cloro-fenil)-5-[4-(1-ciclopropil-azetidin-3-ilóxi)-3-metóxi- fenil]-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona.
Misturar as peneiras moleculares (100 mg, tipo 3A), 5-[4- (azetidin-3-ilõxi)-3-rnetóxi-fenil]-2-(4-cloro-fenil)-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona (1,00 g, 2,27 mmols), e [(1-etoxiciclopropil)óxi]trimetilsilano (688,3 pL, 3,41 mmols), e ácido acético (651,3 pL, 11,37 mmols) em metanol seco (11 mL) e refluxar a mistura durante 3 horas. Resfriar a reação à temperatura ambien- te, em seguida adicionar cianoboroidreto de sódio (376 mg, 5,68 mmols) e vagarosamente aquecer a 40°C durante uma hora. Resfriar a mistura e adi- cionar 1 N de solução de NaOH, em seguida extrair a camada aquosa com CHCI3 (3 χ 25 mL). Secar a camada orgânica com Na2SO4, filtrar e concen- trar. Purificar o material bruto em cromatografia em sílica-gel empregando-se um gradiente de 0-10% de NH3/MeOH a 2 N em CHCI3. Coletar as frações desejadas e remover o solvente por meio de pressão reduzida. Redissolver
o material resultante em CHCI3 e adicionar solução de HCI a 1 N/Et20 (2,27 mL). Remover o solvente e secar sob vácuo para fornecer 408 mg (35%) do composto do título. ES/MS m/z (35CI) 480,0 [M+1]+.
Exemplo 4
5-[4-(1 -Acetil-azetidin-3-ilóxi)-3-metóxi-fenil]-2-(4-cloro-fenil)-5H-tiazolo[5,4- c]piridin-4-ona
Dissolver 5-[4-(azetidin-3-ilóxi)-3-metóxi-fenil]-2-(4-cloro-fenil)- 5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona (75 mg, 0,171 mmol) e trietilamina (52,5 μΙ_, 0,376 mmol) em CH2CI2 seco (700 μΐ_). Esfriar a O0C e adicionar acetilcloreto (13,4 μ1_, 0,188 mmol). Deixar aquecer à temperatura ambiente durante a noite. Adicionar à solução de HCI a 1 N e extrair com CH2CI2 (3x5 mL).
Combinar as porções orgânicas e lavar com água (2x5 mL). Secar a cama- da orgânica com Na2SO4, filtrar, e concentrar em vácuo. Purificar o resíduo resultante em HPLC com 5 μηι 30 * 75 mm X coluna Bridge C18; eluente: 34% de água (com 10 mM de NH4HCOa adicionado a pH = 10/acetontirila (isocrático) para fornecer 39 mg, (48%). ES/MS m/z (35CI) 481,8 [M+1]+.
Exemplo 5
2-(4-cloro-fenil)-5-[3-metóxi-4-(1-metil-azetidin-3-ilóxi)-fenil]-5H-tiazolo[5,4-
c]piridin-4-ona
Resfriar uma mistura de 5-[4-(azetidin-3-ilóxi)-3-metóxi-fenil]-2-(4-cloro-fenil)- 5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona, sal de cloridrato (20 g, 42,0 mmols) em meta- nol (600 mL) a 15°C. Adicionar ácido acético (12,1 mL, 211,6 mmols) e cia- noboroidreto de sódio (7 g, 111 mmols). Adicionar formaldeído (10,2 mL, 136,45 mmols, como uma solução em água à mistura densa e agitar durante horas em temperatura ambiente. Resfriar a mistura a 5°C, adicionar NaHCO3 aquoso saturado (320 mL), e agitar a mistura durante uma hora em temperatura ambiente. Extrair a mistura com CHCI3 (3x1 L). Combinar as soluções orgânicas e lavar com salmoura, em seguida secar, filtrar, e con- centrar. Dissolver o resíduo em CHCI3 (240 mL) e diluir com ferc-butil metil éter (700 mL). Coletar o precipitado por filtragem e enxaguar os sólidos com mais ferc-butil metil éter. Secar o sólido sob vácuo durante 5 horas em tem- peratura ambiente para obter 5,4 g (81%) do composto do título. ES/MS m/z (35CI) 454 [M+1]+.
Exemplo 5a
Sal de cloridrato 2-(4-cloro-fenil)-5-[3-metóxi-4-(1-metil-azetidin-3-ilóxi)-fenil]- 5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona. Dissolver 2-(4-cloro-fenil)-5-[3-metóxi-4-(1-metil-azetidin-3-ilóxi)- fenil]-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona (106 g, 234 mmols) em CHCb (2,1 L) e resfriar a solução a 15°C. À solução acima, adicionar gota-a-gota HCI (140 mL, 2 M em dietil éter) durante 10 minutos. Agitar a mistura durante uma 5 hora e diluir com terc-butil metil éter (2 L). Coletar o precipitado por filtragem e lavar o sólido com terc-butil metil éter (3 * 660 mL). Secar o sólido em temperatura ambiente durante 4 dias sob vácuo para fornecer 115 g (100%). ES/MS m/z (35CI) 454 [M+1]+.
Exemplo 5b
Sal de fumarato 2-(4-cloro-fenil)-5-[3-metóxi-4-(1-metil-azetidin-3-ilóxi)-fenil]- 5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona.
Dissolver 2-(4-cloro-fenil)-5-[3-metóxi-4-(1-metil-azetidin-3-ilóxi)- fenil]-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona (638 mg, 1,41 mmols) em 1,4-dioxano a 100°C. À solução acima, adicionar uma solução de ácido fumárico (5,64 mL, 15 1,41 mmol, 0,25 M em água). Agitar a solução resultante a 100°C durante 5 minutos, em seguida a 50°C durante uma hora. Concentrar a solução com uma corrente de gás de nitrogênio para 3Á de volume. Aquecer a mistura até 100°C até todos os sólidos dissolverem-se, em seguida vagarosamente res- friar a -10°C. Coletar o precipitado branco por filtração e lavar os sólidos com 20 dioxano frio (10 mL). Secar o sólido em temperatura ambiente durante o fim de semana para obter 500 mg (62%) do composto do título como um pó branco fino. ES/MS m/z (35CI) 454 [M+1]+.
Rotina Alternativa para o Exemplo 5b Etapa 1: dietil éster de ácido 2-cloro-3-oxo-pentanodióico Dissolver o dietil éster de ácido 3-oxo-pentanedióico (1122 g,
5,327 mol) em CH2CI2 (3 L) e resfriar a -9°C. À solução acima, vagarosa- mente adicionar uma solução de cloreto de sulfurila (374 g, 2,69 mol) em CH2CI2 (3 L) durante 3 horas. Na conclusão, adicionar uma segunda carga de cloreto de sulfurila (374 g, 2,69 mol) em CH2CI2 (3 L) durante 4 horas. 30 Agitar a solução resfriada resultante durante uma hora, em seguida aquecer à temperatura ambiente e agitar durante a noite. Resfriar a solução em um banho de gelo e vagarosamente adicionar água (8 L). Agitar durante 15 mi- nutos, em seguida separar as camadas. Extrair a camada aquosa com CH2CI2 adicional. Combinar as fases orgânicas e lavar com NaHCO3 satura- do (3 L). Secar e concentrar a solução orgânica para obter 1370 g (105%) do composto do título como um óleo incolor. Empregar o material como está na reação seguinte sem outra purificação. ES/MS m/z (35CI) 235 [M-1]".
Etapa 2: etil éster de ácido 2-(4-cloro-fenil)-4-etoxicarbonilmetil-tiazol-5- carboxílico
Dissolver o dietil éster de ácido 2-cloro-3-oxo-pentanedióico (1370 g, 5,50 mol) em EtOH (8,5 L) e adicionar 4-cloro-tiobenzamida (885 g, 10 5,00 mol). Aquecer a mistura a 75°C e agitar mecanicamente durante 5,5 horas. Resfriar a mistura a 45°C, em seguida vagarosamente adicionar água (3,5 L) e agitar durante a noite. Coletar o precipitado amarelo e lavar os sóli- dos com 50% de EtOH/água (4 L). Secar em um forno para obter 1505 g (81%) do composto do título. 1H RMN (CDCI3, 500 MHz): δ 7,90 (d, 2H, J = 15 7,4), 7,41 (d, 2H, J = 7,4), 4,34 (q, 2H, J = 6,8), 4,24 (s, 2H), 4,19 (q, 2H, J = 7,4), 1,36 (t, 3H, J = 6,8), 1,27 (t, 3H, J = 6,8).
Etapa 3: ácido 4-carboximetil-2-(4-cloro-fenil)-tiazol-5-carboxílico
Dissolver o etil éster de ácido 2-(4-cloro-fenil)-4-etoxicarbonil- metil-tiazol-5-carboxílico (99 g, 280 mmols) em EtOH (500 mL) e adicionar 20 NaOH a 2 M (700 mL, 1400 mmols). Aquecer a mistura a 50°C durante 1,5 hora, em seguida resfriar a solução em um banho de gelo, e tratar com 2,5 M de HCI (1 L) e agitar durante 2 horas. Coletar o precipitado por filtragem, lavar com 50% de EtOH/água (500 mL), e em seguida lavar com água (1 L). Secar em um forno a vácuo durante a noite a 45°C para fornecer 80,2 g 25 (95%) do composto do título. 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz): δ 13,66 (br s, 1H), 12,55 (brs, 1H), 8,01 (d, 2H, J = 8,6), 7,60 (d, 2H, J = 8,9), 4,11 (s, 2H). Etapa 4: ácido 2-(4-cloro-fenil)-4-metoxicarbonilmetil-tiazol-5-carboxílico
Misturar o ácido 4-carboximetil-2-(4-cloro-fenil)-tiazol-5-carbo- xílico (145 g, 482 mmols) em MeOH (900 mL) e tratar com ácido sulfúrico (1,20 mL, 21,68 mmols). Agitar a mistura ao refluxo durante a noite e em seguida começar a destilar o MeOH para concentrar a solução. Coletar cer- ca de 300 mL de MeOH e em seguida refluxar durante 5 horas adicionais. Filtrar a mistura reacional e resfriar o filtrado em um banho de gelo durante uma hora. Coletar o precipitado amarelo por filtragem e enxaguar com Me- OH frio. Secar o sólido em um forno a vácuo a 45°C durante a noite para fornecer 105 g do composto do título. Concentrar o filtrado acima a cerca de 5 200 mL de volume e coletar 20 g de material adicional. 1H RMN (DMSO-d6, 500 ΜΗζ): δ 13,72 (br s, 1H), 8,00 (d, 2H, J = 8,4), 7,59 (d, 2H, J = 8,8), 4,21 (s, 2H), 3,64 (s, 3H).
Etapa 5: terc-butil éster de ácido 3-(4-{[2-(4-cloro-fenil)-4-metoxicarbonil- metil-tiazol-5-carbonil]-amino}-2-metóxi-fenóxi)-azetidina-1-carboxílico 10 Misturar o anidrido cíclico de ácido 1-propanofosfônico (50% em
EtOAc) (528,7 g, 831,3 mmols) e THF (1110 mL) e esfriar a 5°C. Adicionar ácido 2-(4-cloro-fenil)-4-metoxicarbonilmetil-tiazol-5-carboxílico (185,0 g, 593,43 mmols) seguido por terc-butil éster de ácido 3-(4-amino-2-metóxi- fenóxi)-azetidina-1-carboxílico (192,2 g, 914,4 mmols). Carregar N- „ 15 metilmorfolina (99 mL, 1247 mmols) gota-a-gota durante 15 minutos e remo- ver o banho de gelo imediatamente após a adição. Aquecer a reação a 65°C durante 16 horas e saciar com água (555 mL). Diluir com EtOAc (1110 mL) e separar as camadas. Lavar com bicarbonato de sódio saturado (555 mL) e com salmoura (555 mL). Destilar o solvente orgânico até < 5% de THF so- 20 brar e em seguida adicionar novamente com acetato de etila como necessá- rio para um total de 740 mL de solvente no fim da destilação. Adicionar hep- tano (230 mL) a 75°C e semear com produto autêntico a 55°C. Deixar resfri- ar à temperatura ambiente, filtrar, e enxaguar duas vezes com heptano- EtOAc (2 x 100 mL , 1:1). Secar em um forno a vácuo a 40°C para obter 25 313,5 g (90%) do composto do título como um sólido marrom alaranjado. ES/MS m/z (35CI) 586 [M-1]'.
Etapa 6: terc-butil éster de ácido 3-(4-{[2-(4-cloro-fenil)-4-(2-hidróxi-etil)- tiazol-5-carbonil]-amino}-2-metóxi-fenóxi)-azetidina-1-carboxílico
Carregar em um frasco sob uma atmosfera inerte solução de 30 THF de boro-hidreto de lítio a 2 M (1140 mL, 2280 mmols) e aplicar resfria- mento de banho de gelo. Enquanto isso em um vaso separado, dissolver terc-butil éster de ácido 3-(4-{[2-(4-cloro-fenil)-4-metoxicarbonilmetil-tiazol-5- carbonil]-amino}-2-metóxi-fenóxi)-azetidina-1 -carboxílico (2058 g, 3500 mmols) em THF (12,35 L). Agitar até a dissolução completa ser obtida. Transferir esta solução a um funil de adição e começar a adição lenta da corrente ao agente de redução. Uma vez que a adição está completa, remo- ver o banho de gelo e agitar durante 30 - 90 minutos. Saciar a reação adi- cionando-se acetona (407 g, 7008 mmols). Agitar em temperatura ambiente durante 30 minutos e adicionar acetato de etila (8230 mL) com água (8230 mL). Separar as camadas e lavar a camada orgânica superior uma segunda vez com água (8230 mL) seguido por 5% de salmoura (8230 mL). Destilar o solvente até <5% da composição de solvente ser THF, adicionando-se EtO- Ac como necessário. Reduzir o volume da suspensão a 6200 mL e adicionar heptano (2050 mL). Deixar a suspensão vagarosamente resfriar novamente à temperatura ambiente, filtrar o precipitado, lavar com 1:1 heptano/acetato de etila e secar para peso constante em um forno a vácuo a 40°C para obter o composto do título (88%). ES/MS m/z (35CI) 560 [M+1]+.
Etapa 7: terc-butil éster de ácido 3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4-oxo-4/-/-tizol[5,4- c]piridina-5-il]-2-metóxi-fenóxi}-azetidina-1-carboxílico
Carregar ao vaso de reação o terc-butil éster de ácido 3-(4-{[2- (4-cloro-fenil)-4-(2-hidróxi-etil)-tiazol-5-carbonil]-amino}-2-metóxi-fenóxi)- azetidina-1-carboxílico (2520 g, 4499 mmols), DMSO (5040 mL), e trietilami- na (1932 g, 18901 mmols). Resfriar a suspensão marrom a 15°C. Em um vaso separado, dissolver o complexo trióxido de enxofre-piridina (2923 g, 17997 mmols) em DMSO (12,6 L). Adicionar vagarosamente a solução SO3- piridina à mistura reacional de uma tal maneira para manter qualquer exo- terma abaixo de 22°C. Quando a adição for concluída, aquecer a reação a 65°C durante 16 horas. Após a conclusão da reação manter à temperatura em 65°C e adicionar água (17,64 L) vagarosamente a corrente moderada. Agitar a suspensão resultante a 65°C durante 90 minutos e filtrar o produto bruto sem resfriamento. Enxaguar a massa bruta duas vezes com água, em seguida fornecer a massa úmida uma lavagem de remoção com metanol gelado. Extrair seca a massa úmida de MeOH durante 30 minutos e em se- guida retorná-la ao vaso de reação e suspender em metanol (20,16 L). A- quecer a 65°C durante 10 minutos, vagarosamente resfriar novamente à temperatura ambiente, filtrar, lavar com metanol, e secar para peso constan- te em um forno a vácuo a 40°C para obter 2192 g (90%) do composto do título. ES/MS m/z (35CI) 484 [M-terc +1]+.
5 Etapa 8: sal de cloridrato 5-[4-(azetidin-3-ilóxi)-3-metóxi-fenil]-2-(4-cloro- fenil)-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona.
A um vaso de reação, carregar terc-butil éster de ácido 3-{4-[2- (4-cloro-fenil)-4-oxo-4/-/-tizol[5,4-c]piridina-5-il]-2-metóxi-fenóxi}-azetidina-1- carboxílico (5,00 g, 9,26 mmols) e n-propanal (100 mL) e agitar como uma 10 suspensão fina. Adicionar 37% de HCI (2,0 mL, 23,2 mmols) à temperatura ambiente em uma porção e aquecer a 65°C durante 16 horas. Remover do calor e resfriar à temperatura ambiente. Filtrar e enxaguar com n-PrOH (10 mL) para obter um sólido não totalmente branco. Secar a massa filtrante em um forno a vácuo a 45°C para peso constante para obter 4,216 g (96%) do 15 composto do título. ES/MS m/z (35CI) 440 [M+1]+.
Etapa 9: 2-(4-cloro-fenil)-5-[3-metóxi-4-(1 -metil-azetidin-3-ilóxi)-fenil]-5H-tia- zolo[5,4-c]piridin-4-ona
Combinar metanol (480 mL), terc-butil éster de ácido 3-{4-[2-(4- cloro-fenil)-4-oxo-4H-tizol[5,4-c]piridina-5-il]-2-metóxi-fenóxi}-azetidina-1- carboxílico (60,00 g, 111,1 mmols), e clorofórmio (480 mL). A esta solução adicionar vagarosamente 35% de HCI aquoso (28,4 g, 277 mmols). Aquecer a mistura reacional a 50°C durante 15 horas. Resfriar a mistura reacional a 10°C. Uma suspensão densa surge por volta de 35°C. Uma vez a 10°C, adi- cionar formaldeído (27,33 g, 333 mmols) e a suspensão densa torna-se mais fina ao mesmo tempo que agita durante 2,5 horas. Adicionar triacetoxiboroi- dreto de sódio (76,53 g, 361 mmols) em três porções iguais e aquecer a mis- tura reacional à temperatura ambiente. Carregar a solução de carbonato de sódio à reação até pH = 8,1 e deixar as camadas separarem. Lavar a cama- da orgânica com água (300 mL). Destilar o solvente até o volume da solução ser de 240 mL e adicionar novamente acetato de etila (240 mL) para obter uma boa suspensão. Resfriar a reação à temperatura ambiente e filtrar. En- xaguar com acetato de etila (180 mL), e secar para peso constante sob vá- cuo a 50°C para obter 45,57 g (91%) do composto do título. ES/MS m/z (35CI) 454 [M+1]+.
Etapa 10: 2-(4-cloro-fenil)-5-[3-metóxi-4-(1-metil-azetidin-3-ilóxi)-fenil]-5H-tia- zolo[5,4-c]piridin-4-ona, sal de fumarato Dissolver o ácido fumárico (59,41 g, 0,5118 mol) metanol/água
(1900 mL,1/1) aquecendo-se a 60°C. Em um vaso separado dissolver 2-(4- cloro-fenil)-5-[3-metóxi-4-(1-metil-azetidin-3-ilóxi)-fenil]-5H-tiazolo[5,4- c]piridin-4-ona (200,0 g, 0,4406 mol) em metanol (2000 mL) e aquecer a 65°C. Adicionar à solução de ácido fumárico quente tão rapidamente quanto 10 possível. Deixar à temperatura restabelecer a 65°C e manter durante 15 mi- nutos. Resfriar a 25°C a 0,25°C/minuto e manter durante uma hora. Filtrar e lavar o reator duas vezes com metanol (100 mL), e enxaguar a massa filtran- te duas vezes com metanol (250 mL) cada. Secar sob vácuo a 40°C até o peso constante para fornecer 223 g (89%) do composto do título.
Preparação 33
3,4-Diflúor-tiobenzamida
Dissolver 3,4-difluorobenzamida (4,95 g, 31,5 mmols) em dietil éter (70 mL) e resfriar a mistura a 0°C. Adicionar pentassulfeto de fósforo (7,0 g, 31,5 mmols) e aquecer a mistura à temperatura ambiente durante a 20 noite. Filtrar a mistura e concentrar o filtrado para obter 5,5 g (100%) de um sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz1 DMSO-d6) <5: 9,99 (bs, 1H), 9,54 (bs, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,46 (m, 1H).
Preparar os compostos de tiazolo-piridona na tabela abaixo, em- pregando-se 4-trifluorometil-tiobenzamida e 3,4-diflúor-tiobenzamida, se- guindo essencialmente os procedimentos na rotina alternativa do Exemplo 5b, Etapas 1 a 7.
Prep Produto ES/MS/m/z (Nome Químico) 34 terc-butil éster de ácido 3-{2- 518,0 [M-tBu+1 + metóxi-4-[4-oxo-2-(4-trifluorometil- fenil)-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]- fenóxi}-azetidina-1 -carboxílico terc-butil éster de ácido 3-{4-[2- 486,0 [M-tBu+1f (3,4-Diflúor-fenil)-4-oxo-4H- Prep Produto ES/MS/m/z (Nome Químico) tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-2-metóxi- fenóxi}-azetidina-1-carboxílico 10
Preparação 36
5-[4-(azetidin-3-ilóxi)-3-metóxi-fenil]-2-(4-trifluorometil-fenil)-5H-tiazolo[5,4-
c]piridin-4-ona.
Dissolver terc-butil éster de ácido 3-{2-metóxi-4-[4-oxo-2-(4- trifluorometil-fenil)-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-fenóxi}-azetidina-1-carboxílico (1,3 g, 2,27 mmols) em diclorometano (12 mL) e vagarosamente adicionar ácido trifluoroacético (6 mL). Agitar a mistura durante uma hora e em segui- da evaporar. Aplicar o resíduo a 10 g de uma coluna SCX com diclorometa- no. Lavar a coluna com metanol em seguida eluir o material empregando-se 1:1 diclorometano:2N amônia/metanol. Concentrar para fornecer 0,909 g (85%) do produto desejado como um sólido branco. MS/ES m/z 474,0 [M+1]+.
Preparar o composto de amina livre na tabela abaixo seguindo essencialmente o procedimento na Preparação 36.
Prep Produto ES/MS/m/z (Nome Químico) 37 5-[4-(azetidin-3-ilóxi)-3-metóxi- 442,0 [M+1]+ fenil]-2-(3,4-diflúor-fenil)-5H- tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona 15
20
25
Exemplo 6
5-[4-(1-ciclobutil-azetidin-3-ilóxi)-3-metóxi-fenil]-2-(4-trifluorometil-fenil)-5H-
tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona
Dissolver 5-[4-(azetidin-3-ilóxi)-3-metóxi-fenil]-2-(4-trifluorometil- fenil)-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona (0,909 g, 1,92 mmol) em dicloroetano (25 mL) e adicionar ciclobutanona (0,502 mL, 6,72 mmols), triacetoxiboroidreto de sódio (0,814 g, 3,84 mmols), e ácido acético (0,22 mL, 3,84 mmols). Agi- tar a mistura durante a noite, adicionar bicarbonato de sódio saturado, e ex- trair com diclorometano (3*). Secar a mistura empregando-se sulfato de só- dio, filtrar, e concentrar. Purificar por meio de cromatografia em sílica-gel empregando-se 0-4,5% de gradiente de 2N de amônia em meta- nol/diclorometano para fornecer 0,400 g (39%) do produto desejado. MS/ES m/z 528,0 [M+1]+.
Preparar os compostos na tabela abaixo seguindo essencial- mente o procedimento no Exemplo 7 empregando-se a cetona apropriada.
Ex Produto ES/MS/m/z ou RMN (Nome Químico) 7 5-[4-(1-ciclobutil-azetidin-3-ilóxi)-3- 496,0 [M+1]+ metóxi-fenil]-2-(3,4-diflúor-fenil)- 5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona 8 2-(4-cloro-fenil)-5-[4-(1-isopropil- 1H RMN (CDCI3, 500 azetidin-3-ilóxi)-3-metóxi-fenilj-5H- MHz) δ: 8,02 (d, 2H, J tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona = 8,3), 7,48 (d, 2H, J = 8,8), 7,40 (d, 1H, J = 7,4), 6,97 (d, 1H, J = 2,2), 6,90 (dd, 1H, J = 2,6, 8,8), 6,74 (d, 1H, J = 8,8), 4,81 (m, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 0,98 (d, 6H, J = 6,1). Exemplo 9
Sal de cloridrato 2-(4-cloro-fenil)-5-{3-metóxi-4-[1-(tetra-hidro-piran-4-il)-aze- tidin-3-ilóxi]-fenil}-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona.
Suspender 5-[4-(azetidin-3-ilóxi)-3-metóxi-fenil]-2-(4-cloro-fenil)- 5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona (50 mg, 0,11 mmols) em MeOH (5,68 mL). Adi- cionar tetra-hidro-4H-piran-4-ona (15,7 μί, 0,17 mmol) e ácido acético (9,8 μί, 0,17 mmol) e agitar em temperatura ambiente durante 10 minutos. Adi- cionar cianoboroidreto de sódio (7,1 mg, 0,11 mmol) e agitar em temperatura ambiente durante 6 horas. Adicionar diclorometano à mistura reacional para dissolver o material sólido. Despejar em 2 g de uma coluna de permuta de íon SCX2 úmida com MeOH e eluir sob gravidade. Eluir o cartucho de SCX com MeOH (aproximadamente 3 volumes) sob pressão reduzida e descartar. Eluir o cartucho de SCX com NH3 a 7N em MeOH:diclorometano (1:1) (apro- ximadamente 5 volumes) sob pressão reduzida e em seguida concentrar em vácuo. Dissolver o sólido resultante em diclorometano (5 mL) e adicionar 4 N de HCI em solução de dioxano (25 μί). Evaporar o solvente e suspender o sólido em água. Secar por congelamento para fornecer (51 mg, 83%) do composto do título como um sólido branco. ES/MS m/z (35CI) 524 [M+1]+.
Preparar os compostos na tabela abaixo, Exemplos de 10 a 17, seguindo essencialmente o procedimento no Exemplo 9 empregando-se a cetona ou aldeído apropriado.
Ex Produto ES/MS/m/z (Nome Químico) Sal de cloridrato 2-(4-cloro-fenil)- (35CI) 522 [M+1f 5-[4-(1-ciclo-hexil-azetidin-3-ilóxi)- 3-metóxi-fenil]-5H-tiazolo[5,4- c]piridin-4-ona. 11 Sal de cloridrato 2-(4-cloro-fenil)- (35CI) 508 [M+1]+ 5-[4-( 1 -ciclopentil-azetid in-3-ilóxi)- 3-metóxi-fenil]-5H-tiazolo[5,4- c]piridin-4-ona. 12 Sal de cloridrato 5-[4-(1-benzil- (35CI) 530 [M+1]+ azetidin-3-ilóxi)-3-metóxi-fenil]-2- (4-cloro-fenil)-5H-tiazolo[5,4- c]piridin-4-ona. 13 Sal de cloridrato 2-(4-cloro-fenil)- (35CI) 537 [M+1]+ 5-[3-metóxi-4-(1-tiazol-2-ylmetil- azetidin-3-ilóxi)-fenil]-5H- tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona. 14 Sal de cloridrato 2-(4-cloro-fenil)- (35CI) 540 [M+1]+ 5-{3-metóxi-4-[ 1 -(tetra-h id ro- tiopiran-4-il)-azetidin-3-ilóxi]-fenil}- 5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona. Sal de cloridrato 2-(4-cloro-fenil)- (35CI) 494 [M+1]+ 5-[4-(1-ciclopropilmetil-azetidin-3- ilóxi)-3-metóxi-fenil]-5H- tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona. 16 Sal de cloridrato 2-(4-cloro-fenil)- (35CI) 558 [M+1f 5-{4-[1 -(4,4-diflúor-ciclo-hexil)- azetidin-3-ilóxi]-3-metóxi-fenil}-5H- tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona. 17 Sal de cloridrato 2-(4-Clorofenil)-5- (35CI) 538 [M+1]+ {3-metóxi-4-[1-(2- hidroxicicloexil)azetidin-3-ilóxi]- fenil}-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4- ona. Exemplo 18a & 18b 2-(4-cloro-fenil)-5-[3-metóxi-4-(1 -metil-1 -óxi-azetidin-3-ilóxi)-fenil]-5H- tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona, Isômero 1 & Isômero 2
Dissolver 2-(4-cloro-fenil)-5-[3-metóxi-4-(1-metil-azetidin-3-ilóxi)-fenil]-5H- tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona (402 mg, 0,886 mmol) em CH2Cfe (9 mL) e resfriar a 0°C. Tratar a solução com ácido m-cloroperoxibenzóico (190 mg, 1,10 mmols). Agitar a solução a 0°C durante 30 minutos e em seguida coletar o precipitado por filtragem e lavar com CH2CI2 adicional (aproximadamente 10 mL) e secar em vácuo. Purificar a mistura de N-óxidos (cis & trans) por cro- matografia instantânea, eluindo com 2MeOH a 5%(2N NH3)/ CH2CI2 para fornecer estereoisômero puro 1 (220 mg). Concentrar o filtrado acima e puri- ficar por cromatografia instantânea, eluindo com 2MeOH a 5%(2N de NH3)/ CH2CI2 para fornecer estereoisômero puro 1 (110 mg) e estereoisômero puro 2 (47 mg). Combinar e triturar os materiais do isômero 1 com éter, em segui- da secar sob vácuo para fornecer 320 mg. Triturar o isômero 2 com éter, em seguida secar sob vácuo para fornecer 16 mg.
Isômero 1; ES/MS m/z (35CI) 470 [M+1]+; Exemplo 18a.
Isômero 2; ES/MS m/z (35CI) 470 [M+1f; Exemplo 18b.
Exemplo 19
2-(4-cloro-fenil)-5-{4-[1-(2,2-diflúor-etil)-azetidin-3-ilóxi]-3-metóxi-fenil}-5H- tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona, Sal de cloridrato
Dissolver N-metil-N-metoxidifluoroacetamida (1,0 mL, 6,97 mmols) em THF seco (6,17 mL). Esfriar a solução a 0°C e adicionar hidreto de di-isobutilalumínio (1,39 mL, 1,39 mmol). Agitar durante uma hora ou até completar por TLC (1:1 EtOAc/hexano, corante de KMnO4 empregado para 25 detectar formação de aldeído não-uv). Adicionar 5% de solução de H- CI/EtOH à mistura reacional e extrair com 1:1 CH2CI2ZEt2O. Combinar as camada orgânicas e lavar com salmoura. Secar e filtrar com Na2SO4. Con- centrar a quantidades mínimas de solvente orgânico. (Nota: não secar o al- deído devido ao baixo peso molecular e possível volatilidade elevada). Adicionar à solução de aldeído a uma suspensão de 5-[4- (azetidin-3-ilóxi)-3-metóxi-fenil]-2-(4-cloro-fenil)-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona (350 mg, 0,800 mmol) em MeOH (2,65 mL). Adicionar ácido acético (0,227 mL, 3,98 mmols) e agitar vigorosamente. Adicionar cianoboroidreto de sódio 5 (131,5 mg, 2,0 mmols). Agitar durante a noite em temperatura ambiente. A- dicionar à solução de NaHCO3 saturado (10 mL), agitar durante 30 minutos, e em seguida extrair com CH2CI2 (2x10 mL). Secar, filtrar, e concentrar a solução orgânica. Purificar o material bruto por cromatografia instantânea, empregando-se 0-10% de MeOH (2M de NH3VCH2Cfe como eluente, para 10 fornecer um sólido branco. Redissolver em CHCI3 e adicionar HCIZEt2O (0,320 mL). Filtrar o sal de HCI para fornecer 177 mg (41%) do composto do título. ES/MS m/z (35CI) 504,0 [M+1]+.
Exemplo 20
Sal de cloridrato de 2-(4-cloro-fenil)-5-{3-metóxi-4-[1-(3,3,3-trifluoro-propil)- azetidin-3-ilóxi]-fenil}-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona.
Adicionar 3,3,3-trifluoropropanal (120 mg, 1,06 mmol) a uma suspensão de 5-[4-(azetidin-3-ilóxi)-3-metóxi-fenil]-2-(4-cloro-fenil)-5H- tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona (390 mg, 0,89 mmol) em MeOH (2,96 mL). Adicio- nar ácido acético (0,254 mL, 4,43 mmols) e agitar vigorosamente. Adicionar 20 cianoboroidreto de sódio (146,6 mg, 2,22 mmols). Agitar durante a noite em temperatura ambiente. Adicionar NaHCO3 saturado (10 mL) e agitar durante 30 minutos. Extrair a mistura com CH2Cfe (2x10 mL). Combinar a camada orgânica e lavar com água (5 mL). Secar, filtrar, e concentrar a solução or- gânica. Purificar o material bruto por cromatografia instantânea, empregan- 25 do-se 0-40% de THF (1% de NH3ZMeOH) em heptano como eluente, para fornecer um sólido branco. Redissolver em CHCI3 e adicionar HCIZEt2O (0,32 mL). Filtrar 0 sal de HCI para fornecer 37 mg (7%) do composto do título. ESZMS mZz 536,0 (35CI) [M+1]+.
Preparar 0 composto na tabela abaixo seguindo-se essencial- mente o procedimento como descrito no Exemplo 20. Ex Produto ES/MS m/z (Nome Químico) 21 Sal de cloridrato 2-(4-cloro-fenil)- (35CI) 442 [M+1]+ 5-[3-flúor-4-(1-metil-azetidin-3- ilóxi)-fenil]-5H-tiazolo[5,4-c]piridin- 4-ona Preparação 38
Metil éster de ácido 3-(2-bromo-tiazol-4-il)-acrílico
Dissolver 2-bromotiazol-4-carbaldeído (3,00 g, 15,62 mmols) em tetra-hidrofurano (52 mL) e adicionar acetato de metil(trifenilfosforanilideno) 5 (5,33 g. 15,62 mmols). Agitar a mistura durante a noite em temperatura am- biente. Diluir a mistura com água e extrair duas vezes empregando-se dietil éter. Secar os orgânicos combinados sobre sulfato de sódio, filtrar, e con- centrar. Purificar por meio de cromatografia em sílica-gel empregando-se 0- 30% de gradiente de EtOAc/hexanos para fornecer 3,13 g (81%) do compos- 10 to do título como um sólido branco.
Preparação 39
Ácido 3-(2-bromo-tiazol-4-il)-acrílico
Dissolver metil éster de ácido 3-(2-bromo-tiazol-4-il)-acrílico (5,9 g, 23,78 mmols) em tetra-hidrofurano (48 mL) e adicionar uma solução de 15 hidróxido de lítio (636 mg, 26,16 mmols) em água (10 mL). Agitar a mistura durante a noite. Extrair a mistura com acetato de etila e lavar duas vezes com água. Acidificar a camada aquosa com HCI a 1N em água até a mistura ter pH 3-4. Filtrar o sólido branco resultante, em seguida lavar o sólido com acetato de etila, seguido por dietil éter e em seguida água. Secar o sólido 20 branco para fornecer 5,05 g (91 %) do material desejado.
Preparação 40
2-bromo-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona
O
Suspender o ácido 3-(2-bromo-tiazol-4-il)-acrílico (2,00 g, 8,54 mmols) em diclorometano (17 mL) e adicionar cloreto oxalila (1,48 mL, 17,09 mmols) e 2 gotas de dimetilformamida. Agitar a mistura em temperatura am- biente durante 2 horas e evaporar. Dissolver a azida de sódio (1,67 g, 25,63 mmols) em água (12 mL) e acetona (12 mL) e resfriar a 0°C. Dissolver o clo- reto de ácido em 1,4-dioxano (12 mL) e adicionar à azida de sódio. Agitar a mistura durante uma hora a 0°C. Diluir a mistura com água e extrair três ve- 5 zes com acetato de etila. Secar as camadas orgânicas combinadas com sul- fato de sódio, filtrar e evaporar para fornecer um sólido amarelo.
Aquecer Dowtherm® A (20 mL) a 230°c e adicionar o sólido ama- relo acima em dioxano (12 mL). Quando a adição estiver completa, agitar a mistura a 230°° durante uma hora. Resfriar a mistura à temperatura ambien- 10 te e agitar durante a noite. Diluir a mistura com dietil éter, filtrar o sólido mar- rom resultante, e lavar com dietil éter três vezes. Dissolver a carga do sólido com tetra-hidrofurano e filtrar for a dos materiais marrons remanescentes. Concentrar e purificar por meio de cromatografia em sílica-gel empregando- se 0-10% de gradiente de metanol/diclorometano para fornecer 0,425 g 15 (22% de rendimento) do composto do título como um sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,95 (bs, 1H), 7,44 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 7,1 Hz).
Preparação 41
2-(4-Ciclopropóxi-fenil)-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona Dissolver 2-bromo-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona (0,218 g, 0,934
mmol) em dimetoxietano (5 mL) seguido pela adição de EtOH (1 mL) e água (1 mL). Adicionar ácido 4-ciclopropoxifenilborônico (preparar como descrito em Olofsson, K. e outro, WO 2005123673) (0,185 g, 1,04 mmol) seguido por Na2CO3 a 2M (1 mL, 2 mmols). Deixar gás de argônio seco para borbulhar 25 através da mistura reacional durante 15-20 minutos. Adicionar Pd(PPh3)4 (33 mg, 0,27 pmol) e em seguida aquecer a 85 0C sob uma atmosfera de argô- nio. Após 18 horas, evaporar a mistura para uma suspensão. Diluir a mistura com água e agitar durante uma hora. Filtrar e lavar os sólidos com dietil éter, em seguida água, e em seguida dietil éter novamente. Secar os sólidos em 30 temperatura ambiente durante a noite para fornecer o material desejado co- mo um sólido marrom (0,214 g, 80%). 1H RMN (300 MHz1 DMSO-d6) δ 11,7 (bs, 1H), 8,01 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,18 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 3,93 (m, 1H), 0,80 (m, 2H), 0,67 (m, 2H).
Preparar tiazol piridona na tabela abaixo seguindo-se essenci- almente o procedimento como descrito na Preparação 41.
Prep Produto ES/MS m/z (Nome Químico) 42 4-(4-oxo-4,5-d i-h id ro-tiazolo[5,4- 254,0 [M+1f c]piridin-2-il)-benzonitrila Preparação 43
2,4-dimetóxi-benzilamida de ácido 2-(4-cloro-fenil)-4-(2-hidróxi-etil)-tiazol-5- carboxílico
Dissolver 2,4-dimetoxibenzilamina (22,4 g, 134,0 mmols) em CH2CI2 (300 mL) e resfriar a O0C. À solução acima, vagarosamente adicionar uma solução de trimetilalumínio (110 mL, 220 mmols; tolueno a 2 M) durante 35 minutos ao mesmo tempo que mantendo à temperatura abaixo de 10°C. Agitar a solução resultante em temperatura ambiente durante 45 minutos e em seguida re-esfriar a 0°C. Adicionar 2-(4-cloro-fenil)-6,7-di-hidro-pira- no[4,3-d]tiazol-4-ona (52,2 g, 120,6 mmols), em seguida deixar a suspensão resultante aquecer à temperatura ambiente e agitar durante a noite. Resfriar a reação e cuidadosamente saciar com solução de sal de Rochelle saturada (300 mL) durante 30 minutos. Adicionar CH2CI2 (750 mL), água (400 mL) e terra de diatomácia (100 g) e agitar a mistura em temperatura ambiente du- rante 30 minutos, em seguida filtrar. Coletar os sólidos e triturar com CH2CI2 (1 L) a 35°C durante 3 horas, em seguida filtrar. Concentrar o filtrado para obter o composto do título (32,2 g). Repetir a etapa de trituração com a se- gunda massa sólida e obter 20 g adicionais de composto do título (90% de rendimento total). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,01 (br s, 1H), 7,96 (d, 2H , J = 8,5), 7,57 (d, 2H, J = 8,5), 7,15 (d, 1H, J = 7,9), 6,57 (d, 1H, J = 2,6), 6,48 (dd, 1H1 J= 2,6, 8,5), 5,34 (t, 1H, J = 4,3), 4,34 (d, 2H, J = 6,6), 3,81 (s, 3H), 3,79 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,11 (t, 3H, J = 6,6).
Preparação 44
2-(4-cloro-fenil)-5-(2,4-dimetóxi-benzil)-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona
Misturar 2,4-dimetóxi-benzilamida de ácido 2-(4-cloro-fenil)-4-(2- hidróxi-etil)-tiazol-5-carboxílico (19,7 g, 45,5 mmols) com EtOAc (400 mL) e tratar a suspensão resultante com 1-hidróxi-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]iodoxol-3- ona (36,0 g, 57,8 mmols). Agitar a mistura a 60°C durante 1,5 hora. Adicio- nar mais 1 -hidróxi-1 -oxo-1 H-benzo[d][1,2]iodoxol-3-ona (18,0 g, 28,9 mmols) 5 e agitar a mistura a 70°C durante a noite. Resfriar a mistura à temperatura ambiente e em seguida diluir com CH2CI2 (600 mL). Filtrar a mistura e lavar os sólidos com CH2CI2 adicional (3 χ 500 mL). Lavar o filtrado com NaHCOs (4 χ 300 mL) e água (300 mL). Secar a porção orgânica, filtrar, e concentrar em vácuo. Purificar o material bruto por cromatografia instantânea, empre- 10 gando-se 0,5% de MeOH/CH2CI2 como eluente, para fornecer 13,1 g (70%) do composto do título como um sólido amarelo-alaranjado claro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,99 (d, 2H , J = 8,1), 7,50 (d, 1H,J = 7,4), 7,45 (d, 2H, J = 8,8), 7,38 (d, 1H, J = 8,8), 6,84 (d, 1H, J = 6,4), 6,46 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,78 (s, 3H).
Preparação 45
2-(4-cloro-fenil)-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona
Misturar 2-(4-cloro-fenil)-5-(2,4-dimetóxi-benzil)-5H-tiazolo[5,4- c]piridin-4-ona (24,6 g, 59,6 mmols) em ácido trifluoroacético (143 mL) e a- quecer a 70°C durante 2 horas. Resfriar a mistura à temperatura ambiente e 20 adicionar água (325 mL) e NaHCO3 saturado (710 mL) com agitação. Adi- cionar acetona (180 mL) e agitar a suspensão resultante durante uma hora em temperatura ambiente. Filtrar e lavar os sólidos com água (110 mL) e em seguida acetona (110 mL). Secar os sólidos em um forno a vácuo a 60°C durante a noite. Triturar os sólidos três vezes com CH3CN (700 mL) a 60°C e 25 filtrar. Secar os sólidos em um forno a vácuo a 60°C durante a noite para obter 18,3 g (117%) do composto do título que ainda contém impurezas do sal. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,86 (s, 1H), 8,12 (d, 2H ,J= 8,2), 7,65 (d, 2H, J = 8,7), 7,49 (t, 1H, J= 6,0), 6,91 (1H, J= 6,6).
Preparação 46
Terc-butil éster de ácido 3-(4-bromo-2-metóxi-fenóxi)-azetidina-1 -carboxílico Adicionar hidreto de sódio (2,77 g, 60% peso/peso, 69,2 mmols) a uma solução de terc-butil éster de ácido 3-hidróxi-azetidina-1-carboxílico (10,9 g, 62,9 mmols) em sulfóxido de dimetila (100 mL). Agitar a mistura du- rante 30 minutos e em seguida adicionar 3-bromo-6-fluoroanisol (15,5 g, 75,5 mmols). Aquecer a mistura a 65 (C durante a noite. Resfriar a mistura à temperatura ambiente e em seguida diluir a solução com cloreto de amônio 5 saturado e salmoura e extrair com acetato de etila. Lavar os orgânicos cinco vezes com salmoura, em seguida secar sobre sulfato de sódio e filtrar. Con- centrar e purificar por meio de cromatografia em sílica-gel empregando-se 0- 45% de um gradiente de acetato de etila/hexano para fornecer 10,4 g (46%) do composto do título como um óleo claro.
Preparação 47
3-(4-bromo-2-metóxi-fenóxi)-azetidina
Dissolver terc-butil éster de ácido 3-(4-bromo-2-metóxi-fenóxi)- azetidina-1-carboxílico (2,9 g, 8,10 mmols) em diclorometano (45 mL) e va- garosamente adicionar ácido trifluoroacético (15 mL). Agitar a mistura duran- 15 te uma hora e em seguida evaporar. Aplicar o resíduo a duas colunas SCX de 10 g com metanol. Lavar as colunas com metanol, em seguida eluir o ma- terial empregando-se 2N e amônia/metanol. Concentrar para fornecer 2,09 g (88%) do composto do título como um óleo claro.
Preparação 48 3-(4-bromo-2-metóxi-fenóxi)-1-ciclobutil-azetidina
Dissolver 3-(4-bromo-2-metóxi-fenóxi)-azetidina (1,84 g, 7,13 mmols) em dicloroetano (80 mL). Adicionar ciclobutanona (1,86 mL, 25 mmols), triacetoxiboroidreto de sódio (3,02 g, 14,3 mmols) e ácido acético (0,82 mL, 14,3 mmols). Agitar a mistura durante a noite, em seguida adicio- 25 nar bicarbonato de sódio saturado e extrair três vezes empregando-se diclo- rometano. Secar as porções orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrar, e concentrar. Purificar por cromatografia em sílica-gel empregando-se 0-3% de um gradiente de metanol/diclorometano para fornecer 1,26 g (56%) do composto do título.
Preparação 49
Terc-butil éster de ácido 3-(4-bromo-fenóxi)-azetidina-1-carboxílico
Combinar 1-bromo-4-fluorobenzeno (10,1 g, 57,7 mmols) e 3- hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butila (5,0 g, 28,9 mmols) em THF (144 mL) e agitar em temperatura ambiente. Adicionar vagarosamente terc- butóxido de potássio (75,7 mL, 57,7 mmols, 1M em THF). Aquecer a mistura a 70°C durante 4 horas. Monitorar a conclusão da reação por meio de cro- 5 matografia a gás. Resfriar a mistura á temperatura ambiente e saciar com água. Diluir a mistura com éter. Lavar a porção orgânica com NH4CI satura- do. Novamente extrair o aquoso com éter. Secar os orgânicos combinados com Na2SO4, filtrar, e concentrar. Purificar o material por cromatografia ins- tantânea empregando-se 5-10% de EtOAc/hexanos para fornecer 1,84 g 10 (19% de rendimento) do composto do título como um sólido branco.
Exemplo 22
5-[4-(1-ciclobutil-azetidin-3-ilóxi)-3-metóxi-fenil]-2-(4-ciclopropoxi-fenil)-5H-
tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona
Suspender 3-(4-bromo-2-metóxi-fenóxi)-1 -ciclobutil-azetidina 15 (0,233 g, 0,746 mmol), 2-(4-ciclopropoxi-fenil)-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona (0,212 g, 0,746 mmol ), carbonato de césio (0,486 g, 1,49 mmol), e 1,4- dioxano (5 mL) em um frasco. Pulverizar com nitrogênio subsuperfície duran- te 15 minutos. Carregar esta mistura com iodeto de cobre (I) (0,057 g, 0,298 mmol) seguido por sym-dimetiletileno diamina (64 pL, 0,596 mmol). Aquecer 20 a mistura a 110°C sob nitrogênio durante a noite.
Trazer a reação à temperatura ambiente e diluir com água se- guido por hidróxido de amônio. Extrair a mistura empregando-se diclorome- tano (3*). Secar os orgânicos combinados empregando-se sulfato de sódio, filtrar, e concentrar. Purificar o material por cromatografia instantânea em- 25 pregando-se 4,MeOH a 5%(NH3 a 2N)/CH2CI2 para fornecer 83 mg (22%) do composto do título como um sólido branco. MS/ES m/z 516,0 [M+1]+.
Preparar tiazol piridona na tabela abaixo seguindo-se essenci- almente o procedimento como descrito no Exemplo 22. j6 Ex ou Pre Produto ES/MS m/z (Nome Químico) 23 4-{5-[4-( 1 -ciclobutil-azetid in-3- 485,0 [M+1]+ ilóxi)-3-metóxi-fenil]-4-oxo-4,5-di- hidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-il}- benzonitrila Prep 50 Terc-butil éster de ácido 3-{4-[2- 454,0 [M-/erfBu+1]+ (4-cloro-fenil)-4-oxo-4H- tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-fenóxi}- azetidina-1 -carboxílico Exemplo 24
Sal de sucinato 2-(4-clorofenil)-5-(4-(1-metilazetidin-3-ilóxi)fenil)tiazolo[5,4- c]piridin-4(5H)-ona.
o
0
Λ
N
1
Adicionar 37% de HCI aquoso (0,25 mL, 2,94 mmols) a uma so-
lução de 3-(4-(2-(4-clorofenil)-4-oxotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il)fenóxi)aze- tidina-1-carboxilato de terc-butila (0,5 g, 0,98 mmol) em metanol (20 mL). Aquecer a mistura a 50°C durante 2 horas. Resfriar a mistura a 10°C e em seguida adicionar 37 % de formaldeído (0,37 mL, 4,98 mmols) seguido por 10 triacetoxiboroidreto de sódio (1,3 g, 5,88 mmols). Agitar a mistura em tempe- ratura ambiente durante 2 horas. Diluir a mistura com diclorometano. Lavar com solução de Na2CO3 saturada e água. Secar a porção orgânica sobre Na2SO4, filtrar, e concentrar. Purificar o material bruto por cromatografia ins- tantânea, empregando-se 5-10% de MeOH/CH2CI2 como eluente.
Dissolver o produto sólido em diclorometano. Adicionar ácido
butanodióico (1 eq). Agitar a solução durante 15 minutos e em seguida con- centrar à secura. Filtrar o sólido com éter para fornecer 0,14 g (26%) do composto do título. ES/MS m/z (35CI) 424 [M+1]+.
Preparação 51 5-(4-(azetidin-3-ilóxi)fenil)-2-(4-clorofenil)tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Adicionar 37% de HCI aquoso (0,25 mL, 2,94 mmols) a uma so- lução de 3-(4-(2-(4-clorofenil)-4-oxotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)- il)fenóxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (0,5 g, 0,98 mmol) em metanol 5 (20 mL) e clorofórmio (20 mL). Aquecer a mistura a 50°C durante 2 horas. Resfriar a mistura à temperatura ambiente e diluir com diclorometano. Lavar a mistura com solução de Na2CO3 saturada e água. Secar a porção orgânica sobre Na2SO4, filtrar e concentrar para fornecer 0,44 g (97%) do composto do título. ES/MS m/z (35CI) 410 [M+1 ]+.
Exemplo 25
Sal de cloridrato de 2-(4-clorofenil)-5-(4-(1-ciclobutilazetidin-3-ilóxi)fenil)tiazo- lo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona.
Adicionar ciclobutanona (0,4 mL, 5,4 mmols) a uma solução de 5-(4-(azetidin-3-ilóxi)fenil)-2-(4-clorofenil)tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona 15 (0,44g, 1,08 mmol) em metanol (54 mL) e ácido acético (0,31 mL, 5,4 mmols). Agitar a mistura em temperatura ambiente durante uma hora, adi- cionar triacetoxiboroidreto de sódio (1,4 g, 6,48 mmols) e continuar a agita- ção em temperatura ambiente durante a noite. Diluir a mistura com dicloro- metano, em seguida lavar com solução de NaHCO3 saturada e água. Secar 20 a porção orgânica sobre Na2SO4, filtrar, e concentrar. Purificar o material bruto por cromatografia instantânea, empregando-se 0-10% de Me- OHZCH2CI2 como eluente. Dissolver o sólido com diclorometano e adicionar
1 M de HCI/éter (1 eq). Agitar a solução durante 15 minutos. Concentrar o sólido e filtrar com éter para fornecer 0,31 g (58%) do composto do título. ES/MS m/z (35CI) 464 [M+1 ]+.
Exemplo 26
5-[4-(azetidin-3-ilóxi)-3-metóxi-fenil]-2-(4-cloro-fenil)-6,7-di-hidro-5H-tiazo-
lo[5,4-c]piridin-4-ona
Dissolver terc-butil éster de ácido 3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4-oxo- 6,7-di-hidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-2-metóxi-fenóxi}-azetidina-1 -
carboxílico (2,71 g, 5,00 mmols) em CH2CI2 (20 mL). Adicionar ácido trifluo- roacético (5,88 mL, 77,79 mmols). Agitar em temperatura ambiente durante uma hora e em seguida adicionar NaOH a 5 N para pH = 8-10. Coletar um precipitado branco/amarelo por meio de filtragem a vácuo, e lavar o sólido com EtOAc seguido por Et2O. Secar o sólido durante a noite em vácuo a cerca de 50 c para fornecer 2,21 g (>99%) do composto do título. ES/MS m/z (35CI) 442,0 [M+1 ]+.
Exemplo 26a
Sal de cloridrato 5-[4-(azetidin-3-ilóxi)-3-metóxi-fenil]-2-(4-cloro-fenil)-6,7-di- hidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona
Dissolver terc-butil éster de ácido 3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4-oxo- 6,7-di-hidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-2-metóxi-fenóxi}-azetidina-1 -
carboxílico (3,33 g, 6,16 -mmols) em CH2CI2 (21 mL) e adicionar ácido trifluo- roacético (7,25 mL). Agitar durante uma hora em temperatura ambiente e em seguida adicionar NaOH a 1 N para ajustar pH = 8-10. Extrair com EtOAc (3 x 50 mL) e lavar com água (2 * 50 mL). Coletar um sólido não totalmente 15 branco por meio de filtragem a vácuo (2,15 g, 79%). Redissolver uma porção do material bruto (300 mg, 0,68 mmol) em CHCb e adicionar a solução de HCI/dioxano (cerca de 200 pL). Remover o solvente orgânico por meio de pressão reduzida à secura para fornecer 316 mg do composto do título. ES/MS m/z (35CI) 442,0 [M+1 ]+.
Preparar os compostos de Iactama de base livre na tabela abai-
xo, Preparação 52 a 55, seguindo-se essencialmente o procedimento como descrito no Exemplo 26.
Prep Produto ES/MS m/z (Nome Químico) 52 2-(azetidin-3-ilóxi)-5-[2-(4-cloro- 1H RMN (300 MHz, fenil)-4-oxo-6,7-di-hidro-4H- CD3OD) δ: 8,0 (d, 2H, tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]- J = 9,0), 7,72 (d, 1H, J benzonitrila = 2,6), 7,61 (dd, 1H, J = 6,4 9,0), 7,50 (d, 2H, J = 8,6), 6,90 (dd, 1H, J= 8,9), 5,19 (m, 1H), 4,10 (t, 2H, J = 7,0), 3,98 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,28 (m, 2H). 53 5-[4-(azetidin-3-ilóxi)-3-cloro-fenil]- (35CI) 446 [M+1]+ 2-(4-cloro-fenil)-6,7-di-hidro-5H- Prep Produto ES/MS m/z (Nome Químico) tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona 54 5-[4-(azetidin-3-ilóxi)-3-flúor-fenil]- (35CI) 430 [M+1]+ 2-(4-cloro-fenil)-6,7-di-hidro-5H- tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona 55 5-[4-(azetidin-3-ilóxi)-fenil]-2-(4- (35CI) 412 [M+1]+ cloro-fenil)-6,7-di-hidro-5H- tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona 56 5-[4-(azetidin-3-ilóxi)-3-metóxi- 426 [M+1f fenil]-2-(4-flúor-fenil)-6,7-di-hidro- 5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona Exemplo 27
2-(4-cloro-fenil)-5-[3-metóxi-4-(1-metil-azetidin-3-ilóxi)-fenil]-6,7-di-hidro-5H-
tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona
Misturar 5-[4-(azetidin-3-ilóxi)-3-metóxi-fenil]-2-(4-cloro-fenil)-6,7- di-hidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona (3,1 g, 7,01 mmols) com MeOH ani- droso (100 mL) e tratar com ácido acético (4,0 mL, 69,8 mmols) e formaldeí- do (1,6 mL, 21,30 mmols, como uma solução em água). Agitar a mistura em temperatura ambiente durante 30 minutos e em seguida tratar com cianobo- roidreto de sódio (1,3 g, 19,6 mmols). Agitar a mistura em temperatura ambi- ente durante a noite e concentrar em vácuo. Dividir o resíduo resultante en- tre CH2Cb (100 mL) e NaHCO3 saturado (100 mL). Remover a solução or- gânica e extrair a fase aquosa com CH2CI2 adicional (2 * 100 mL). Combinar as soluções orgânicas e lavar com água (50 mL), em seguida secar, filtrar, e concentrar em vácuo. Purificar o material bruto por cromatografia instantâ- nea, empregando-se 8% de MeOH (2M de NH3)/ CH2CI2 como eluente, para fornecer 1,6 g (50%) do composto do título como um sólido amarelo. ES/MS m/z (35CI) 456 [M+1 ]+.
Exemplo 27a
Sal de cloridrato 2-(4-cloro-fenil)-5-[3-metóxi-4-(1-metil-azetidin-3-ilóxi)-fenil]- 6,7-di-hidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona
Dissolver 2-(4-cloro-fenil)-5-[3-metóxi-4-(1-metil-azetidin-3-ilóxi)- fenil]-6,7-di-hidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona (2,1 g, 4,6 mmols) em CH2CI2 (25 mL) e tratar com HCI a 4,0 M (1,3 mL, 5,2 mmols, solução em dietil éter). Agitar a solução durante 10 minutos. Adicionar dietil éter adicional (25 mL) e isolar o precipitado por filtragem. Lavar o sólido com dietil éter e secar sob vácuo para fornecer 2,08 g (92%) do composto do título. ES/MS m/z (35CI) 5 456 [M+1 ]+.
Exemplo 28
Sal de cloridrato de 2-(4-cloro-fenil)-5-[4-(1-isopropil-azetidin-3-ilóxi)-3- metóxi-fenil]-6,7-di-hidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona
Dissolver 5-[4-(azetidin-3-ilóxi)-3-metóxi-fenil]-2-(4-cloro-fenil)- 10 6,7-di-hidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona (1,0 g, 2,26 mmols) e acetona (250 μί, 3,39 mmols) em 1,2-dicloroetano seco. Adicionar triacetoxiboroidreto de sódio (1,0 g, 4,53 mmols) e agitar durante a noite em temperatura ambiente. Adicionar à solução de NaOH a 1 N à mistura reacional e extrair com CH2CI2 (2 x 25 mL). Combinar as porções orgânicas e lavar com água (2 χ 25 mL). 15 Secar a camada orgânica com Na2S04, em seguida filtrar, e concentrar em vácuo. Triturar o sólido amarelo bruto com Et20 e filtrar. Lavar o sólido com Et2O várias vezes e redissolver em CHCI3. Adicionar à solução de HCI/Et20 a 1 N (1,5 mL) e remover o solvente em vácuo para fornecer 630 mg (53%) do composto do título. ES/MS m/z (35CI) 484,2 [M+1 f.
Preparar os compostos na tabela abaixo, Exemplos 29 a 35, seguindo-se essencialmente o procedimento como descrito no Exemplo 28 empregando- se a base livre apropriada e o adeído apropriado, respectivamente.
Ex Produto ES/MS m/z (Nome Químico) 29 Sal de cloridrato de 2-(4-cloro-fenil)-5-[4-(1- (35CI) 496.0 ciclobutil-azetidin-3-ilóxi)-3-metóxi-fenil]-6,7-di- [M+1]+ hidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona Sal de cloridrato de 2-(4-cloro-fenil)-5-{3- (35CI) 500.2 metóxi-4-[1-(2-metóxi-etil)-azetidin-3-ilóxi]- [M+1f fenil}-6,7-di-hidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona 31 Sal de cloridrato de 5-[2-(4-cloro-fenil)-4-oxo- (35CI) 451 6,7-di-hidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il] -2-(1- [M+1]+ metil-azetidin-3-ilóxi)-benzonitrila 32 Sal de cloridrato de 5-[3-cloro-4-(1-metil- (35CI) 460 azetidin-3-ilóxi)-fenil]-2-(4-cloro-fenil)-6,7-di- [M+1 ]+ Ex Produto ES/MS m/z (Nome Químico) hidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona 33 Sal de cloridrato de 2-(4-cloro-fenil)-5-[3-flúor- (35CI) 444 4-(1-metil-azetidin-3-ilóxi)-fenil]-6,7-di-hidro-5H- [M+1]+ tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona 34 Sal de cloridrato de 2-(4-cloro-fenil)-5-[4-(1- (35CI) 426.2 metil-azetidin-3-ilóxi)-fenil]-6,7-di-hidro-5H- [M+1f tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona Sal de cloridrato de 2-(4-Flúor-fenil)-5-[3- Έ £ metóxi-4-(1-metil-azetidin-3-ilóxi)-fenil]-6,7-di- + O hidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona + Exemplo 36
Sal de cloridrato de 2-(4-cloro-fenil)-5-{4-[1-(2-hidróxi-etil)-azetidin-3-ilóxi]-3- metóxi-fenil}-6,7-di-hidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona
Dissolver 5-[4-(azetidin-3-ilóxi)-3-metóxi-fenil]-2-(4-cloro-fenil)- 6,7-di-hidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona (500 mg, 1,13 mmol) e 2,5-diidroxi-
1,4-dioxano (68 mg, 1,13 mmol) em 1,2-dicloroetano seco (6,66 mL). Adicio- nar triacetoxiboroidreto de sódio (500 mg, 2,26 mmols) e agitar durante a noite em temperatura ambiente. Adicionar à solução de NaOH a 1 N à mistu- ra reacional e extrair com CH2Cb (2 * 25 mL). Combinar as porções orgâni- 10 cas e lavar com água (2 χ 25 mL). Secar a camada orgânica com Na2SO4, filtrar, e concentrar em vácuo. Purificar sobre HPLC, 4,6 χ 75 mm XBridge® C18, Eluente: gradiente de fase reversa 5-95% de MeOH/água 0,1% de TFA em 10 minutos, 2 mL/minuto. Redissolver o material obtido em CHCI3 e adi- cionar solução de HCI/Et20 a 1 N (160 pL), seguido por concentração em 15 vácuo para fornecer 65 mg (13%) do composto do título. ES/MS m/z (35CI) 486,0 [M+1]+.
Exemplo 37
Sal de cloridrato a 2-(4-cloro-fenil)-5-[4-(1-ciclopropil-azetidin-3-ilóxi)-3- metóxi-fenil]-6,7-di-hidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona.
Misturar as peneiras moleculares (60 mg, tipo 3A), 5-[4-(azetidin-
3-ilóxi)-3-metóxi-fenil]-2-(4-cloro-fenil)-6,7-di-hidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4- ona (1,00 g, 2,26 mmols), [(1-etoxiciclopropil)óxi]trimetilsilano (685,2 pL, 3,39 mmols), e ácido acético (648 μΙ_, 11,31 mmols) em metanol seco (11,4 mL). Refluxar a mistura durante 3 horas. Resfriar a mistura à temperatura ambien- te, adicionar cianoboroidreto de sódio (300 mg, 4,53 mmols) e vagarosamen- te aquecer a 40°C durante 1 hora. Resfriar a mistura e adicionar 1 N de so- 5 lução de NaOH. Extrair a camada aquosa com CHCI3 (3 χ 25 mL). Purificar sobre HPLC, 4,6 χ 150 mm Kromasil® sílica, Eluente: 40% de THF/heptano 0,1% de N,N'-dimetiletilamina, 1 mL/minuto. Redissolver o material em CH- Cl3 e adicionar à solução de HCIZEt2O a 1 N (750 pL). Concentrar o solvente em vácuo para fornecer 375 mg (34%) do composto do título. ESZMS mZz 10 (35CI) 482,2 [M+1 ]+.
Exemplo 38
2-(4-cloro-fenil)-5-{3-metóxi-4-[1-(3,3,3-trifluoro-propionil)-azetidin-3-ilóxi]-
fenil}-6,7-di-hidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona.
Dissolver 5-[4-(azetidin-3-ilóxi)-3-metóxi-fenil]-2-(4-cloro-fenil)- , 15 6,7-di-hidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona (100 mg, 0,226 mmol), e cloreto de 3,3,3-trifluoropropionila (137 mg, 0,905 mmol) em piridina seca (754,3 pL). Adicionar 4-/V,/V-dimetilpiridina (2,9 mg, 0,0226 mmol) e agitar a solução du- rante a noite. Adicionar à solução de NaHSO4 e extrair com EtOAc (2 χ 20 mL). Combinar as porções orgânicas e lavar com água (10 mL). Secar a so- 20 lução orgânica com Na2SO4, filtrar, e concentrar em vácuo. Purificar o mate- rial bruto sobre cromatografia em sílica-gel, empregando-se um gradiente isocrático de 80% de EtOAc em hexanos, para fornecer 88 mg (70%) do composto do título como um sólido amarelo. ESZMS mZz (35CI) 552,8 [M+1]+.

Claims (10)

1. Composto da fórmula <formula>formula see original document page 64</formula> em que "-----" está ausente ou é opcionalmente uma ligação; q é 1 ou 2; R1 é independentemente selecionado de hidrogênio, -C1-C2 alquila, halo, hidróxi, -C1-C2 haloalquila, -C1-C3 alcóxi, ciano, -O-C3-C4 cicloalquila, e -OCi-C2 ha- loalquila; R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, -Ci-C3 alquila, hidróxi, -Ci-C3 alcóxi, ciano, -CrC2 haloalquila, -OC1-C2 haloalquila, e halo; o R é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, -C1-C4 alquila, -C2-C4 haloalquila, -C2-C4 alquilOH, -C3-C6 cicloalquila, -CH2C3-C6 cicloalquila, -C2- C4 alquil-O-Cr^ alquila, -C(O)C1-C4 alquila, -C(O)C1-C4 haloalquila, -CH2- tiazol, fenila, benzila, tetra-hidrotiopiranila, e tetra-hidropiranila, em que 0 grupo cicloalquila, tetra-hidrotiopiranila, tetra-hidropiranila e tiazolila é opcio- nalmente substituído com um ou dois grupos independentemente seleciona- dos do grupo consistindo em halo, hidróxi, C1-C2 alquila, e -C1-C2 haloalqui- la; ou um sal farmaceuticamente aceitável, enantiômero, diastereômero ou mistura dos mesmos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é cloro, metóxi, ciclopropóxi, flúor, ou trifluorometila; q é 1 ou 2; R2 é H, -CN ou -OCH3; e R3 é hidrogênio, -CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2F, -CH2CHF2, isopropila, ciclo- propila, -CH2ciclopropila, ou ciclobutila em que o grupo ciclopropila ou ciclobutila é opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente sele- cionados do grupo consistindo em flúor e metila, ou um sal farmacêutica- mente aceitável, enantiômero, diastereômero ou mistura dos mesmos.
3. Composto selecionado do grupo consistindo em: 5-[4-(azetidin-3-ilóxi)-3-metóxi-fenil]-2-(4-cloro-fenil)-5h-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona, 2-(4-cloro-fenil)-5-[4-(1-ciclobutil-azetidin-3-ilóxi)-3-metóxi-fenil]-5h- tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona, 2-(4-cloro-fenil)-5-[4-(1-ciclopropil-azetidin-3-ilóxi)-3-metóxi-fenil]-5h- tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona, 5-[4-(1-acetil-azetidin-3-ilóxi)-3-metóxi-fenil]-2-(4-cloro-fenil)-5h-tiazolo[5,4- c]piridin-4-ona, 2-(4-cloro-fenil)-5-[3-metóxi-4-(1-metil-azetidin-3-ilóxi)-fenil]-5h-tiazolo[5,4- c]piridin-4-ona, 5-[4-(azetidin-3-ilóxi)-3-metóxi-fenil]-2-(4-cloro-fenil)-6,7-di-hidro-5h- tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona, 2-(4-cloro-fenil)-5-[3-metóxi-4-(1 -metil-azetidin-3-ilóxi)-fenil]-6,7-di-hidro-5h-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona, 2-(4-cloro-fenil)-5-[4-(1-isopropil-azetidin-3-ilóxi)-3-metóxi-fenil]-6,7-di-hidro- 5h-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona; 2-(4-cloro-fenil)-5-[4-(1-ciclobutil-azetidin-3-ilóxi)-3-metóxi-fenil]-6,7-di-hidro- 5h-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona; 2-(4-cloro-fenil)-5-{3-metóxi-4-[1-(2-metóxi-etil)-azetidin-3-ilóxi]-fenil}-6,7-di- hidro-5h-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona; 2-(4-cloro-fenil)-5-{4-[1-(2-hidróxi-etil)-azetidin-3-ilóxi]-3-metóxi-fenil}-6,7-di- hidro-5h-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona; 2-(4-cloro-fenil)-5-[4-(1-ciclopropil-azetidin-3-ilóxi)-3-metóxi-fenil]-6,7-di-hidro-5h-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona; e 2-(4-cloro-fenil)-5-{3-metóxi-4-[1-(3,3,3-trifluoro-propionil)-azetidin-3-ilóxi]- fenil}-6,7-di-hidro-5h-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona.
4. Composto 5-[4-(azetidin-3-ilóxi)-3-metóxi-fenil]-2-(4-cloro-fenil)-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona <formula>formula see original document page 66</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto 2-(4-cloro-fenil)-5-[4-(1 -ciclobutil-azetidin-3-ilóxi)-3-metóxi-fenil]-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona, <formula>formula see original document page 66</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto 2-(4-cloro-fenil)-5-[3-metóxi-4-(1 -metil-azetidin-3-ilóxi)-fenil]-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona <formula>formula see original document page 66</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto 2-(4-cloro-fenil)-5-[4-(1 -isopropil-azetidin-3-ilóxi)-3-metóxi-fenil]-6,7-di-hidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona, <formula>formula see original document page 66</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composição farmacêutica compreendendo um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, e um veículo e/ou diluente farmaceuticamente aceitável.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 ou um sal farmaceuticamente aceitável, enantiômero, diastereômero ou mistura dos mesmos, na fabricação de um medicamento.
10. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a fabricação de um medicamento para tratar, prevenir ou melhorar doenças relacionadas à obesidade incluindo distúrbios de alimentação, diabetes, complicações diabéticas, retinopatia diabética, depressão e ansiedade.
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