BRPI0721430A2

BRPI0721430A2 - amidas indol e benzimidazol como inibidoras de hidroxiesteràide deidrogenase

Info

Publication number: BRPI0721430A2
Application number: BRPI0721430-8A
Authority: BR
Inventors: John Paul Kilburn; Henrik Sune Andersen; Gita Camilla Tejlgaard Kampen
Original assignee: High Point Pharmaceuticals Llc
Priority date: 2007-03-09
Filing date: 2007-03-09
Publication date: 2013-01-08
Also published as: WO2008110196A1; IL200714A0; KR20100015414A; CN101652359A; US8153798B2; EA200970841A1; CA2679866A1; JP2010520864A; US20100076041A1; MX2009009623A; EP2134705A1; AU2007349112A1

Abstract

AMIDAS INDOL E BENZIMIDAZOL COMO INIBIDORAS DE HIDROXIESTERàIDE DEIDROGENASE É descrito o uso de amidas substituídas para modular a atividade de 1 1<sym>-hidroxiesteráide deidrogenase tipo 1 ( 11<sym,>HSD1) e o uso destes compostos como composições farmacêuticas. Também, uma classe inédita de amidas substituidas, seu uso na terapia, composições farmacêuticas compreendendo os compostos, bem como seu uso na fabricação de medicamentos são descritos. Os presentes compostos são moduladores e, mais especificamente, inibidores da atividade de 1 1<sym>HSD1 e podem ser usados no tratamento, prevenção e/ou profilaxia de uma faixa de distúrbios médicos onde uma menor concentração intracelular de glicocorticóide ativo é desejável.

Description

"AMIDAS INDOL E BENZIMIDAZOL COMO INiBIDORAS DE HIDROXIESTERÓIDE DEIDROGENASE"

Campo da invenção

A presente invenção diz respeito ao uso de amidas substituídas e composições farmacêuticas compreendendo as mesmas para tratar distúrbios onde deseja-se modular a atividade de 11^-hidroxiesteróide deidrogenase tipo 1 (1 IiSHSDI). A presente invenção também diz respeito às amidas substituídas inéditas, ao seu uso em terapia, às composi- ções farmacêuticas compreendendo as mesmas, ao uso de ditos compostos na fabricação de medicamentos, e aos métodos terapêuticos compreendendo a administração dos com- postos. Os presentes compostos modulam a atividade de 11£-hidroxiesteróide deidrogenase tipo 1 (11/?HSD1) e são consequentemente usados no tratamento de doenças nas quais uma modulação como essa é benéfica, tal como o síndrome metabólica.

Antecedentes da invenção

A síndrome metabólica é o principal problema de saúde global. Nos US, a predomi- nância na população adulta é atualmente estimada em aproximadamente 25 %, e ela conti- nua a aumentar tanto nos US quanto em todo o mundo. A síndrome metabólica é caracteri- zada por uma combinação de resistência a insulina, dislipidemia, obesidade e hipertensão levando a maior morbidez e mortalidade de doenças cardiovasculares. Pessoas com a sín- drome metabólica têm o maior risco de franco desenvolvimento de diabetes tipo 2, cuja pre- valecência é igualmente crescente.

Em diabetes tipo 2, obesidade e dislipidemia são também altamente prevalecentes e em torno de 70 % de pessoas com diabetes tipo 2 adicionalmente têm hipertensão uma vez levando novamente a maior mortalidade de doenças cardiovasculares.

No quadro clínico, sabe-se a muito tempo que glicocorticóides podem induzir todas as características cardinais da síndrome metabólica e diabetes tipo 2.

11/?-hidroxiesteróide deidrogenase tipo 1 (11£HSD1) catalisa a geração local de gli- cocorticóide ativo em diversos tecidos e órgãos incluindo predominantemente o fígado e tecido adiposo, mas também, por exemplo, músculo esquelético, osso, pâncreas, endotélio, tecido ocular e certas partes de o sistema nervoso central. Assim, 11£HSD1 serve como um regulador local de ações de glicocorticóide nos tecidos e órgãos onde ele é expresso (Tan- nin et al., J. BioL Chem., 266, 16653 (1991); Bujalska et al., Endocrinoiogy, 140, 3188 (1999); Whorwood et al., J Ciin Endocrinoi Metab., 86, 2296 (2001); Cooper et al., Osso, 27, 375 (2000); Davani et al., J. Bioi Chem., 275, 34841 (2000); Brem et al., Hipertensão, 31, 459 (1998); Rauz et al., invest. Ophthalmoi. Vis. Sci., 42, 2037 (2001); Moisan et al., Endo- crinoiogy, 127, 1450(1990)).

O papel de 11yffHSD1 na síndrome metabólica e diabetes tipo 2 é supported po di- versos linhas de evidência. Em humanos, o tratamento com o carbenoxolona inibidor de e pessoas com diabetes tipo 2. Da mesma forma, camundongos knock-out 11/?HSD1 são resistentes a resistência a insulina induzida por obesidade e estresse. Adicionalmente, os camundongos knock-out presentes com um perfil de lipídeo anti-aterogênico de diminuir triglicerídeos VLDL e aumentar colesterol HDL. Ao contrário, camundongos que sobre- expressam 11/?HSD1 em adipócitos desenvolvem resistência a insulina, hiperlipidemia e obesidade visceral, um fenótipo que parece a síndrome metabólica humana (Andrews et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 88, 285 (2003); Walker et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 80, 3155 (1995); Morton et al., J. BioL Chem., 276, 41293 (2001); Kotelevtsev et al., Proc. Nati Acad. Sei. USA, 94, 14924 (1997); Masuzaki et al., Science, 294, 2166 (2001)). Os aspectos mais mecanísticos de modulação de 11/?HSD1 e desse modo a modu-

lação de níveis intracelulares de glicocorticóide ativo foram investigados em diversos mode- los de roedor e diferentes sistemas celulares. 11/?HSD1 promove as características da sín- drome metabólica aumentando expressão hepática das enzimas que limitam a taxa na gli- coneogênese, a saber fosfoenopiuvato carboxiquinase e glicose-6-fosfatase, promovendo a diferenciação de preadipócitos em adipócitos facilitando assim a obesidade, estimulando direta e indiretamente secreção de VLDL hepática, diminuindo captação de LDL hepática e aumentando contratibilidade do vaso (Kotelevtsev et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 94, 14924(1997); Morton et al., J. Biol. Chem. 276, 41293 (2001); Bujalska et al., Endocrinology, 140, 3188 (1999); Souness et al., Steroids, 67, 195 (2002), Brindley & Salter, Prog. Lipídeo Res., 30, 349 (1991)).

WO 01/90090, WO 01/90091, WO 01/90092, WO 01/90093 e WO 01/90094 reve- lam vários tiazol-sulfonamidas como inibidores de enzima de 11/?-hidroxiesteróide deidroge- nase tipo 1 humano, e estabelece adicionalmente que os ditos compostos podem ser usa- dos no tratamento de diabetes, obesidade, glaucoma, osteoporose, distúrbios cognitivos, distúrbios imunes e depressão.

Temos observado agora amidas substituídas que modulam a atividade de 11/?HSD1 levando a concentrações intracelulares alteradas de glicocorticóide ativo. Mais especificamente, os presentes compostos inibem a atividade de 11yffHSD1 levando a meno- res concentrações intracelulares de glicocorticóide ativo. Assim, os presentes compostos podem ser usados para tratar distúrbios onde um menor nível de glicocorticóide intracelular ativo é desejável, tais como, por exemplo, a síndrome metabólica, diabetes tipo 2, tolerância prejudicada a glicose (IGT), tolerância deteriorada a glicose (IFG), dislipidemia, obesidade, hipertensão, complicações crônicas da diabetes, doenças cardiovasculares, arteriosclerose, aterosclerose, miopatia, atrofia muscular, osteoporose, distúrbios neurodegenerativos e psi- quiátricos, e efeitos adversos de tratamento ou terapia com agonistas do receptor de glico- corticóide.

Um objetivo da presente invenção é prover compostos, composições farmacêuticas e uso de compostos que modulam a atividade de 11/?HSD1.

Definições

Nas seguintes fórmulas estruturais e por toda a presente especificação, os seguin- tes termos têm o significado indicado. Os exemplos fornecidos nas presentes definições neste pedido são não inclusivos a menos que de outra forma estabelecida. Eles incluem, mas sem limitações, os exemplos relacionados.

O termo "halo" inclui flúor, cloro, bromo, e iodo.

O termo "trialometil" inclui trifluormetila, triclorometila, tribromometila, e triiodometila.

O termo "trialometóxi" inclui trifluormetóxi, triclorometóxi, tribromometóxi, e triiodo-

metóxi.

O termo "alquila" inclui e grupos hidrocarbonetos alifáticos de metileno e saturados de cadeia reta Ci-C8 e grupos hidrocarbonetos saturados ramificados C3-C8 tendo o número especificado de átomos de carbono., por exemplo, esta definição inclui metila (Me), etila (Et), propila (Pr), butila (Bu), pentila, hexila, isopropila (i-Pr), isobutila (i-Bu), ferc-butila (f-Bu), sec-butila (s-Bu), isopentila, e neopentila.

O termo "alquenila" inclui grupos hidrocarbonetos alifáticos insaturados de cadeia ' reta C2-C6 e grupos hidrocarbonetos alifáticos insaturados ramificados C3-C6 tendo o número especificado de átomos de carbono., por exemplo, esta definição inclui etenila, propenila, butenila, pentenila, hexenila, metilpropenila, e metilbutenila. O termo "alquinila" inclui grupos hidrocarbonetos alifáticos insaturados C2-C6 de ca-

deia reta e grupos hidrocarbonetos alifáticos insaturados ramificados C4-C6 tendo o número especificado de átomos de carbono., por exemplo, esta definição inclui etinila, propinila, bu- tinila, pentinila, hexinila, e metilbutinila.

O termo "sistema de anel monocíclico, bicíclico, ou tricíclico saturado ou parcial- mente saturado" representa, mas sem limitações, aziridinila, azepanila, azocanila, pirrolinila, pirrolidinila, 2-imidazolinila, imidazolidinila, 2-pirazolinila, morfolinila, piperidinila, tiomorfolini- la, piperazinila, ftalimida, 1,2,3,4-tetraidro-quinolinila, 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinila, 1,2,3,4- tetraidro-quinoxalinila, indolinila, 1, 6-aza-biciclo[3.2.1]octano, 2-aza-biciclo[4.1.1]octano, 2- aza-biciclo[3.2.1 Joctanila, 7-aza-biciclo[4.1.1]octanila, 9-aza-biciclo[3.3.2]decanila, 4-aza- triciclo[4.3.1.13,8]undecanila, 9-aza-triciclo[3.3.2.03'7]decanila.

O termo "anel saturado ou parcialmente saturado" representa ciclopropila, ciclobuti- la, ciclopentila, cicloexila, ciclobutenila, ciclopentenila, cicloexenila, cicloeptenila, cicloocteni- la, ciclononenila, ciclodecenila, tetraidrofuranila, e tetraidropiranila.

O termo "anel aromático saturado ou parcialmente saturado" representa ciclopenti- Ia, cicloexila, ciclobutenila, ciclopentenila, cicloexenila, cicloeptenila, ciclooctenila, ciclonone- nila, ciclodecenila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, fenila, piridila, e pirimidinila.

O termo "cicloalquila" representa um grupo mono-, bi-, tri-, saturado ou espirocarbo- cíclico tendo o número especificado de átomos de carbono (por exemplo, ciclopropila, ciclo- butila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila, ciclononila, ciclodecila, bici- clo[3.2.1]octila, spiro[4.5]decila, norpinila, norbonila, norcarila, e adamantila).

O termo "cicloalquilalquila" representa um grupo cicloalquila da maneira supradefi- nida anexado através de um grupo alquila tendo o número indicado de átomos de carbono ou grupo alquila substituído da maneira supradefinida (por exemplo, ciclopropilmetila, ciclo- butiletila, e adamantilmetila).

O termo "cicloalquenila" representa um grupo mono-, bi-, tri-, ou espirocarbocíclico parcialmente saturado tendo o número especificado de átomos de carbono (por exemplo, ciclobutenila, ciclopentenila, cicloexenila, cicloeptenila, ciclooctenila, ciclononenila, e ciclo- decenila).

O termo "cicloalquilcarbonila" representa um grupo cicloalquila da maneira suprade- finida tendo o número indicado de átomos de carbono anexado através de um grupo carbo- nila (por exemplo, ciclopropilcarbonila e cicloexilcarbonila). O termo "cicloalquilalquilacarbonila" representa um grupo cicloalquila da maneira

supradefinida anexado através de um grupo alquila tendo o número indicado de átomos de ' carbono ou grupo alquila substituído da maneira supradefinida (por exemplo, cicloexilmetil- carbonila e cicloeptiletilcarbonila).

O termo "hetcicloalquila" representa um saturado mono-, bi-, tri-, ou espirocarbocí- clico grupo tendo o número especificado de átomos com 1-4 heteroátomos ou grupos sele- cionados de nitrogênio, oxigênio, enxofre, SO, e SO2 (por exemplo, tetraidrofuranila, tetrai- dropiranila, tertaidrotiopiranila, piperidina, e piridzina).

O termo "hetcicloalquilalquila" representa um grupo hetcicloalquila da maneira su- pradefinida anexado através de um grupo alquila tendo o número indicado de átomos de carbono (por exemplo, tetraidrofuranilmetila, tetraidropiraniletila, e tertaidrotiopiranilmetila).

O termo "hetcicloalquilcarbonila" representa um grupo hetcicloalquila da maneira supradefinida tendo o número indicado de átomos de carbono anexado através de um grupo carbonila (por exemplo, 1-piperidin-4-il-carbonila e 1-(1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6- il)carbonila).

O termo "alquilóxi" representa um grupo alquila tendo o número indicado de átomos

de carbono anexado através de uma ligação de oxigênio (por exemplo, metóxi, etóxi, propi- lóxi, alilóxi, e cicloexilóxi).

O termo "alquiloxialquila" representa um grupo alquilóxi da maneira supradefinida anexado através de um grupo alquila tendo o número indicado de átomos de carbono (por exemplo, metiloximetila).

O termo "arila" inclui um anel aromático carbocíclico que é monocíclico, bicíclico, ou policíclico, tal como fenila, bifenila, naftila, antracenila, fenantrenila, fluorenila, indenila, pen- talenila, azulenila, e bifenilenila. Arila também inclui os derivados parcialmente hidrogenados do aromático carbocíclico enumerados anteriormente. Exemplos de derivados parcialmente hidrogenados incluem 1,2,3,4-tetraidronaftila e 1,4-diidronaftila.

O termo "arilal" inclui fenila, bifenila, naftila, antracenila, fenantrenila, e fluorenila. O termo "arila2" inclui fenila, bifenila, e naftila.

O termo "hetarila" inclui pirrolila (2-pirrolila), pirazolila (3-pirazolila), imidazolila (1- imidazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila, 5-imidazolila), triazolila (1,2,3-triazol-1-ila, 1,2,3- triazol-2-ila 1,2,3-triazol-4-ila, 1,2,4-triazol-3-il), oxazolila (2-oxazolila, 4-oxazolila, 5- oxazolila), isoxazolila (3-isoxazolila, 4-isoxazolila, 5-isoxazolila), tiazolila (2-tiazolila, 4- tiazolila, 5-tiazolila), tiofenila (2-tiofenila, 3-tiofenila, 4-tiofenila, 5-tiofenila), furanila (2- furanila, 3-furanila, 4-furanila, 5-furanila), piridila (2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 5-piridila), 5- tetrazolila, pirimidinila (2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5-pirimidinila, 6-pirimidinila), pirazinila, piridazinila (3-piridazinila, 4-piridazinila, 5-piridazinila), quinolila (2-quinolila, 3-quinolila, 4- quinolila, 5-quinolila, 6-quinolila, 7-quinolila, 8-quinolila), isoquinolila (1-isoquinolila, 3- isoquinolila, 4-isoquinolila, 5-isoquinolila, 6-isoquinolila, 7-isoquinolila, 8-isoquinolila), ben- zo[b]furanila (2-benzo[b]furanila, 3-benzo[b]furanila, 4-benzo[b]furanila, 5-benzo[b]furanila, 6- * benzo[b]furanila, 7-benzo[b]furanila), 2,3-diidro-benzo[b]furanila (2-(2,3-diidro- benzo[b]furanila), 3-(2,3-diidro-benzo[b]furanila), 4-(2,3-diidro-benzo[b]furanila), 5-(2,3-diidro- benzo-[b]furanila), 6-(2,3-diidro-benzo-[b]furanila), 7-(2,3-diidro-benzo[b]furanila)), 1,4- benzodioxin (2-(1,4-benzodioxin), 3-(1,4-benzodioxin), 5-(1,4-benzodioxin), 6-(1,4- benzodioxin)), benzo[b]tiofenila (2-benzo[b]tiofenila, 3-benzo[b]tiofenila, 4-benzo[b]tiofenila, 5-benzo[b]tiofenila, 6-benzo[b]tiofenila, 7-benzo[b]tiofenila), 2,3-diidro-benzo[b]tiofenila (2- (2,3-diidro-benzo[b]tiofenila), 3-(2,3-diidro-benzo[b]tiofenila), 4-(2,3-diidrobenzo[b]tiofenila), 5-(2,3-diidro-benzo[b]tiofenila), 6-(2,3-diidro-benzo[b]tiofenila), 7-(2,3-diidro-

benzo[b]tiofenila)), 4,5,6,7-tetraidro-benzo[b]tiofenila (2-(4,5,6,7-tetraidro-benzo[b]tiofenila), 3-(4,5,6,7-tetraidro-benzo[b]tiofenila), 4-(4,5,6,7-tetraidro-benzo[b]tiofenila), 5-(4,5,6,7- tetraidro-benzo[b]tiofenila), 6-(4,5,6,7-tetraidro-benzo[b]tiofenila), 7-(4,5,6,7-tetraidro- benzo[b]tiofenila)), tieno[2,3-b]tiofenila, 4,5,6,7-tetraidro-tieno[2,3-c]piridila (4-(4,5,6,7- tetraidro-tieno[2,3-c]piridila), 5-4,5,6,7-tetraidro-tieno[2,3-c]piridila), 6-(4,5,6,7-tetraidro- tieno[2,3-c]piridila), 7-(4,5,6,7-tetraidro-tieno[2,3-c]piridila)), indolila (1-indolila, 2-indolila, 3- indolila, 4-indolila, 5-indolila, 6-indolila, 7-indolila), isoindolila (1-isoindolila, 2-isoindolila, 3- isoindolila, 4-isoindolila, 5-isoindolila, 6-isoindolila, 7-isoindolila), 1,3-diidro-isoindolila (1-(1,3- diidro-isoindolila), 2-(1,3-diidro-isoindolila), 3-(1,3-diidro-isoindolila), 4-(1,3-diidro-isoindolila), 5-(1,3-diidro-isoindolila), 6-(1,3-diidro-isoindolila), 7-(1,3-diidro-isoindolila)), indazole (1- indazolila, 3-indazolila, 4-indazolila, 5-indazolila, 6-indazolila, 7-indazolila), benzimidazolila (1-benzimidazolila, 2-benzimidazolila, 4-benzimidazolila, 5-benzimidazolila, 6- benzimidazolila, 7-benzimidazolila, 8-benzimidazolila), benzoxazolila (1-benz-oxazolila, 2- benzoxazolila), benzotiazolila (1-benzotiazolila, 2-benzotiazolila, 4-benzotiazolila, 5- benzotiazolila, 6-benzotiazolila, 7-benzotiazolila), benzo-[1,2,5]oxadiazolila, (4- benzo[1,2,5]oxadiazole, 5-benzo[1,2,5]oxadiazole), carbazolila (1-carbazolila, 2-carbazolila, 3-carbazolila, 4-carbazolila), piperidinila (2-piperidinila, 3-piperidinila, 4-piperidinila), e pirroli- dinila (1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila, 3-pirrolidinila).

O termo "arilalquila" representa um grupo arila da maneira supradefinida anexado através de um grupo alquila tendo o número indicado de átomos de carbono (por exemplo, benzila, feniletila, 3-fenilpropila, 1-naftilmetila, e 2-(1-naftil)etila).

O termo "hetarilalquila" ou "hetaralquila" representa um grupo hetarila da maneira supradefinida anexado através de um grupo alquila tendo o número indicado de átomos de carbono (por exemplo, (2-furil)metila, (3-furil)metila, (2-tienil)metila, (3-tienil)metila, (2- piridil)metila, e 1 -metil-1 -(2-pirimidil)etila).

O termo "ariloxietarila" representa um grupo arilóxi da maneira supradefinida ane- xado através de um grupo hetarila (por exemplo, 2-fenóxi-piridila). O termo "arilóxi" representa um grupo arila da maneira supradefinida anexado atra-

vés de uma ligação de oxigênio (por exemplo, fenóxi e naftilóxi).

O termo "hetarilóxi" representa um grupo hetarila da maneira supradefinida anexado através de uma ligação de oxigênio (por exemplo, 2-piridilóxi).

O termo "arilalquilóxi" representa um grupo arilalquila da maneira supradefinida a- nexado através de uma ligação de oxigênio (por exemplo, fenetilóxi e naftilmetilóxi).

O termo "hetarilalquilóxi" representa um grupo hetarilalquila da maneira supradefini- da anexado através de uma ligação de oxigênio (por exemplo, 2-piridilmetilóxi).

O termo "alquiloxicarbonila" representa um grupo alquilóxi da maneira supradefinida anexado através de um grupo carbonila (por exemplo, metilformiat e etilformiat). O termo "ariloxicarbonila" representa um grupo arilóxi da maneira supradefinida a-

nexado através de um grupo carbonila (por exemplo, fenilformiat e 2-tiazolilformiat).

O termo "arilalquiloxicarbonila" representa um grupo "arilalquilóxi" da maneira su- pradefinida anexado através de um grupo carbonila (por exemplo, benzilformiat e feniletil- formiat).

O termo "alquiltio" representa um grupo alquila tendo o número indicado de átomos

de carbono anexado através de uma ponte de enxofre (por exemplo, metiltio e etiltio).

O termo "ariltio" representa um grupo arila da maneira supradefinida anexado atra- vés de uma ponte de enxofre (por exemplo, benzentiol e naftiltiol).

O termo "hetariltio" representa um grupo hetarila da maneira supradefinida anexado através de uma ponte de enxofre (por exemplo, piridina-2-tiol e tiazol-2-tiol).

O termo "ariltioalquila" representa um grupo ariltio da maneira supradefinida anexa- do através de um grupo alquila tendo o número indicado de átomos de carbono (por exem- pio, metilsulfanil benzeno, e etilsulfanil naftaleno).

O termo "hetariltioalquila" representa um grupo hetariltio da maneira supradefinida anexado através de um grupo alquila tendo o número indicado de átomos de carbono (por exemplo, 2-metilsulfanil-piridina e 1-etilsulfanil-isoquinolina).

O termo "hetariloxiariala" representa um grupo hetarilóxi da maneira supradefinida

anexado através de um grupo arila da maneira supradefinida (por exemplo, 1-fenóxi- isoquinolila e 2-fenoxipiridila).

O termo "hetariloxietarila" representa um grupo hetarilóxi da maneira supradefinida anexado através de um grupo hetarila da maneira supradefinida (por exemplo, 1-(2-piridilóxi- isoquinolina) e 2-(imidazol-2-ilóxi-piridina)).

O termo "ariloxialquila" representa um grupo arilóxi da maneira supradefinida ane- xado através de um grupo alquila tendo o número indicado de átomos de carbono (por e- xemplo, fenoximetila e naftiloxyetila).

O termo "ariloxiarila" representa um grupo arilóxi da maneira supradefinida anexado através de um grupo arila da maneira supradefinida (por exemplo, 1-fenóxi-naftaleno e feni- loxifenila).

O termo "arilalquiloxialquila" representa um grupo arilalquilóxi da maneira suprade- finida anexado através de um grupo alquila tendo o número indicado de átomos de carbono (por exemplo, etoximetil-benzeno e 2-methoximetil-naftaleno). O termo "hetariloxialquila" representa um grupo hetarilóxi da maneira supradefinida

anexado através de um grupo alquila tendo o número indicado de átomos de carbono (por exemplo, 2-piridiloximetila e 2-quinoliloxietila).

O termo "hetarilalquiloxialquila" representa um grupo hetarilalquilóxi da maneira su- pradefinida anexado através de um grupo alquila tendo o número indicado de átomos de carbono (por exemplo, 4-metoximetil-pirimidina e 2-metoximetil-quinolina).

O termo "alquilcarbonila" representa um grupo alquila da maneira supradefinida tendo o número indicado de átomos de carbono anexado através de um grupo carbonila (por exemplo, octilcarbonila, pentilcarbonila, e 3-hexenilcarbonila).

O termo "arilcarbonila" representa um grupo arila da maneira supradefinida anexado através de um grupo carbonila (por exemplo, benzoila).

O termo "hetarilcarbonila" representa um grupo hetarila da maneira supradefinida anexado através de um grupo carbonila (por exemplo, 2-tiofenilcarbonila, 3-metóxi- antrilcarbonila, e oxazolilcarbonila).

O termo "carbonilalquila" representa um grupo carbonila anexado através de um grupo alquila tendo o número indicado de átomos de carbono (por exemplo, acetila).

O termo "alquilcarbonilalquil" representa um grupo alquilcarbonila da maneira su- pradefinida anexado através de um grupo alquila tendo o número indicado de átomos de carbono (por exemplo, propan-2-ona e 4,4-dimetil-pentan-2-ona).

O termo "arilcarbonilalquila" representa um grupo arilcarbonila da maneira suprade- finida anexado através de um grupo alquila tendo o número indicado de átomos de carbono (por exemplo, 1-fenil-propan-1-ona e 1-(3-cloro-fenil)-2-metil-butan-1-ona).

O termo "hetarilcarbonilalquila" representa um grupo hetarilcarbonila da maneira

supradefinida anexado através de um grupo alquila tendo o número indicado de átomos de carbono (por exemplo, 1-piridin-2-il-propan-1-ona e 1-(1-/-/-imidazol-2-il)-propan-1-ona).

O termo "arilalquilcarbonila" representa um grupo arilalquila da maneira supradefi- nida tendo o número indicado de átomos de carbono anexado através de um grupo carboni- Ia (por exemplo, fenilpropilcarbonila e feniletilcarbonila).

O termo "hetarilalquilcarbonila" representa um grupo hetarilalquila da maneira su- pradefinida em que o grupo alquila é, por sua vez, anexado através de um carbonila (por exemplo, imidazolilpentilcarbonila).

O termo "alquilcarbonilamino" representa um grupo "alquilcarbonila" da maneira su- pradefinida em que o carbonila é, por sua vez, anexado através do átomo de nitrogênio de um grupo amino (por exemplo, metilcarbonilamino, ciclopentilcarbonil-aminometila, e metil- carbonilaminofenila). O átomo de nitrogênio pode em si ser substituído com um grupo alquila ou arila.

O termo "alquilcarbonilaminoalquila" representa um "alquilcarbonilamino" grupo a - nexado através de um grupo alquila tendo o número indicado de átomos de carbono (por exemploN-propil-acetamida e N-butil-propionamida).

O termo "arilalquilcarbonilamino" representa um grupo "arilalquilcarbonila" da ma- neira supradefinida anexado através de um amino grupo (por exemplo, fenilacetamida e 3- fenil-propionamida).

O termo "arilalquilcarbonilaminoalquila" representa um grupo "arilalquilcarbonilami-

no" anexado através de um grupo alquila tendo o número indicado de átomos de carbono (por exemplo, N-etil-fenilacetamida e N-butil-3-fenil-propionamida).

O termo "arilcarbonilamino" representa um grupo "arilcarbonila" da maneira supra- definida anexado através de um grupo amino (por exemplo, benzamida e amida do ácido naftaleno-1-carboxílico).

O termo "arilcarbonilaminoalquila" representa um grupo "arilcarbonilamino" anexado através de um grupo alquila tendo o número indicado de átomos de carbono (por exemplo, N-propil-benzamida e N-Butil-amida do ácido naftaleno-1-carboxílico).

O termo "alquilcarbóxi" representa um grupo alquilcarbonila da maneira supradefi- nida em que o carbonila é, por sua vez, anexado através de uma ligação de oxigênio (por exemplo, heptilcarbóxi, ciclopropilcarbóxi, e 3-pentenilcarbóxi).

O termo "arilcarbóxi" representa um grupo arilcarbonila da maneira supradefinida em que o carbonila é, por sua vez, anexado através de uma ligação de oxigênio (por exem- plo, ácido benzóico).

O termo "alquilcarboxialquila" representa um grupo alquilcarbóxi da maneira supra- definida em que o oxigênio é anexado por meio de uma ponte de alquila (por exemplo, hep- tilcarboximetila, propilcarbóxi terc-butila, e 3-pentilcarboxietila).

O termo "arilalquilcarbóxi" representa um grupo arilalquilcarbonila da maneira su- pradefinida em que o carbonila é, por sua vez, anexado através de uma ligação de oxigênio (por exemplo, benzilcarbóxi e fenilpropilcarbóxi).

O termo "arilalquilcarboxialquila" representa um grupo arilalquilcarbóxi da maneira supradefinida em que o grupo carbóxi é, por sua vez, anexado através de um grupo alquila tendo o número indicado de átomos de carbono (por exemplo, benziylcarboximetila e fenil- propilcarboxipropila).

O termo "hetarilcarbóxi" representa um grupo hetarilcarbonila da maneira supradefi- nida em que o carbonila é, por sua vez, anexado através de uma ligação de oxigênio (por exemplo, ácido piridina-2-carboxílico).

O termo "hetarilalquilcarbóxi" representa um grupo hetarilalquilcarbonila da maneira supradefinida em que o carbonila é, por sua vez, anexado através de uma ligação de oxigê- nio (por exemplo, (ácido 1-H-imidazol-2-il)-acético e ácido 3-pirimidin-2-il-propiônico).

O termo "alquilSOm" representa um grupo alquila tendo o número de átomos de carbono indicado, em que o grupo alquila é, por sua vez, anexado através de uma ponte de enxofre em que o enxofre é substituído com m átomos de oxigênio (por exemplo, etilsulfonila e etilsulfinila).

O termo "arilSOm" representa um grupo arila da maneira supradefinida, em que o grupo arila é, por sua vez, anexado através de uma ponte de enxofre em que o enxofre é substituído com m átomos de oxigênio (por exemplo, fenilsulfinila e naftil-2-sulfonila).

O termo "hetarilSOm" representa um grupo hetarila da maneira supradefinida, em que o grupo hetarila é, por sua vez, anexado através de uma ponte de enxofre em que o enxofre é substituído com m átomos de oxigênio (por exemplo, tiazol-2-sulfinila e piridina-2- sulfonila).

Certos termos definidos anteriormente podem ocorrer mais que uma vez nas fórmu-

las estruturais, e em tal ocorrência cada termo deve ser definido independentemente um do outro.

O termo "opcionalmente substituído" da forma aqui usada significa que os grupos em questão são tanto insubstituídos ou substituídos com um ou mais dos substituintes es- pecificados. Quando os grupos em questão são substituídos com mais que um substituinte, os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes.

O termo "tratamento" ou "tratar" é definido como o gerenciamento e cuidado de um paciente com o propósito de combater ou aliviar a doença, condição, ou desordem, e o ter- mo inclui a administração do composto ativo para prevenir ou atrasar o início dos sintomas ou complicações; aliviar (tanto temporária quanto permanente) os sintomas ou complica- ções; e/ou eliminar a doença, condição, ou desordem. Assim, "tratamento" ou "tratar" inclui prevenção e/ou profilaxia da doença, condição, ou desordem.

O termo "farmaceuticamente aceitável" é definido como sendo adequado para ad- ministração a humanos sem eventos adversos.

O termo "promedicamento" é definido como uma forma quimicamente modificada do medicamento ativo, os ditos promedicamento sendo administrados ao paciente e subse- quentemente sendo convertidos no medicamento ativo. Técnicas para desenvolvimento de promedicamentos são bem conhecidas na tecnologia.

Descrição detalhada da invenção

Assim, em uma modalidade, a presente invenção fornece o uso inédito de uma a- mida substituída, um promedicamento deste, ou um sal deste com um ácido ou base farma- ceuticamente aceitável, ou qualquer isômero ótico ou mistura de isômeros óticos, incluindo uma mistura racêmica ou quaisquer formas tautoméricas, em que a amida substituída ou um promedicamento deste é da fórmula I:

W

R'

/ R1

em que: X é selecionado de CR5 e N;

R1 é selecionado de H e alquil Ci-C6-R6, em que o grupo alquila é substituído com

0-3 R7;

R2 é selecionado de hidrogênio, halo, alquila C1-C6, e -C(=0)R13;

R8R10

.9 . ,11

.12

alternativamente, R1 e R2 são, independentemente, O anel A é um anel bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente saturado que consiste no nitrogênio mostrado, 4-10 átomos de carbono, e 0-2 heteroátomos adicionais selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre;

O anel A é substituído com 0-3 grupos selecionados de alquila C1-C8, halo, hidróxi, oxo, ciano, alquilóxi C1-C6l alquilóxi C1-Cealquileno C1-C6, e alquilcarbonila C1-C6, em que cada grupo alquila/alquileno é substituído com 0-3 R14;

R5 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C6l -C(=0)R13, e ciano; R6 é selecionado de ciano, cicloalquila C3-Ci0, hetcicloalquila de 3 a 10 membros, arila, hetarila, -C(=0)R13, -S(=0)nR13, -S(=0)nNR18R19, -N(R18)S(=0)nR13, - N(R23)C(=Y)NR18R19, -C(=NR15)NR15, -N(R18)C(=0)R13, -N(R18)C(=0)-cicloalquila C3-C10, - N(R18)C(=0)-hetcicloalquila de 3 a 10 membros, -N(R18)C(=0)-arila, -N(R18)C(=0)-hetarila, em que os grupos cicloalquila, hetcicloalquila, arila e hetarila são substituídos com 0-3 R16;

R7 é selecionado de halo, hidróxi, oxo, ciano, e alquila C1-Cs;

R81 R9, R10 e R11 são cada independentemente selecionados de hidrogênio, alquila C1-C8, F, trialometila, trialometóxi, hidróxi, e alquilóxi C1-C6, em que o alquila C1-C8 e alquiló- xi C1-C6 são substituídos com 0-3 R17; alternativamente, R8 e R9 junto com o átomo de carbono ao qual eles são anexados

formam um anel saturado ou parcialmente saturado que consiste no átomo de carbono mos- trado, 2-5 átomos de carbono adicionais, e 0-2 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que este anel é substituído com 0-3 grupos selecionados de halo, trialometila, alquila C1-C6, arila, hetarila, arilalquileno C1-C6l hetarilalquileno C1-C6, hidróxi, oxo, alquilóxi C1-C6, arilóxi, arilalquilóxi C1-C6 ou hetarilalquilóxi C1-C6;

alternativamente, R10 e R11 junto com o átomo de carbono ao qual eles são anexa- dos formam um anel saturado ou parcialmente saturado que consiste no átomo de carbono mostrado, 2-5 átomos de carbono adicionais, e 0-2 heteroátomos selecionados de nitrogê- nio, oxigênio, e enxofre, em que este anel é substituído com 0-3 grupos selecionados de halo, trialometila, alquila C1-C6, arila, hetarila, arilalquileno C1-C6, hetarilalquileno C1-C6, hi- dróxi, oxo, alquilóxi C1-C6, arilóxi, arilalquilóxi Ci-C6 ou hetarilalquilóxi C1-C6;

alternativamente, R8 e R10 junto com os dois átomos de carbono aos quais eles são anexados formam um anel saturado ou parcialmente saturado que consiste nos dois átomos de carbono mostrados, 1-4 átomos de carbono adicionais, e 0-2 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que este anel é substituído com 0-3 grupos selecio- nados de halo, trialometila, alquila C1-C6, arila, hetarila, arilalquileno C1-C6, hetarilalquileno C1-C6, hidróxi, oxo, alquilóxi C1-C6, arilóxi, arilalquilóxi C1-C6, e hetarilalquilóxi C1-C6;

R12 é selecionado de H, OH1 NR18R191 cicloalquila C3-C10l hetcicloalquila de 3 a 10 membros, -C(=0)R13, -S(=0)nR13, S(=0)nNR18R19, -N(R18)S(=0)nR13, e -C(=NR15)NR16; em que os grupos cicloalquila e hetcicloalquila são substituídos com 0-3 R17;

R13 é selecionado de OH, alquila C1-C8, alquilóxi C1-C8, alquilóxi C1-Cealquileno C1- C4, arila, hetarila, arilóxi, hetarilóxi, e NR18R19;

R14 é selecionado de halo, hidróxi, oxo, e ciano;

R15 e R16 são independentemente selecionados de H, alquila C1-C8, cicloalquila de 3 a 10 membros, halo, OH, ciano, -C(=0)R13, -S(=0)nR13, S(=0)nNR18R19, -N(R18)S(=0)nR13, arila, e hetarila, em que os grupos alquila e cicloalquila são substituídos com 0-3 R20;

R17 é selecionado de halo, OH, oxo, nitro, ciano, -C(=0)R13, -S(=0)nR13, S(=0)nNR18R19, -N(R18)S(=0)nR13, NR18R191 alquila C1-C8l alquilóxi C1-C6, e arilóxi;

R18 e R19 são independentemente selecionados de H1 alquila C1-C8, alquilóxi C1-C8, arila, hetarila, arilalquileno C1-C6, e hetarilalquileno C1-C61 em que os grupos alqui- la/alquileno, arila e hetarila são independentemente substituídos com 0-3 R20; alternativamente, R18 e R191 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ane-

xados formam um anel monocíclico, bicíclico, ou tricíclico saturado ou parcialmente saturado que consiste no nitrogênio mostrado, 4-10 átomos de carbono, e 0-2 heteroátomos adicio- nais selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que este anel é substituído com 0-3 alquila C1-C8, arila, hetarila, arilalquileno C1-C6, hetarilalquileno C1-C6, hidróxi, oxo, alquilóxi C1-C6, arilalquilóxi C1-C6, hetarilalquilóxi C1-C6, alquilóxi C1-Cealquila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6l arilcarbonila, hetarilcarbonila, arilalquilcarbonila C1-C6, hetarilalquilcarbonila C1-C6, alquilcarbóxi C1-C6, arilcarbóxi, hetarilcarbóxi, arilalquil C1-C6-Carboxi, e hetarilalquilcarbóxi Ci-C6;

R20 é selecionado de H, OH, oxo, halo, ciano, nitro, alquila C1-C6, alquilóxi C1-C6, NR21R22, metilendioxo, dialometilendioxo, trialometila, e trialometilóxi;

R21 e R22 são independentemente selecionados de H, alquila C1-C8, e arilalquila C1-

C6;

R23 é selecionado de H e alquila C1-C6; η é selecionado de 0, 1, e 2; Yé selecionado de O e S;

ou um sal deste com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável, ou qualquer isômero ótico ou mistura de isômeros óticos, incluindo uma mistura racêmica, ou quaisquer formas tautoméricas.

Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece o uso inédito de compostos da fórmula I, em que:

R1 é selecionado de H e alquila C1-C4-R6, em que o grupo alquila é substituído com

0-1 R7;

R2 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C6, e -C(=0)R13;

R8R10

k9 , ,11

alternativamente, R1 e R2 são, independentemente, K ;

O anel A é um anel bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente saturado que

consiste no nitrogênio mostrado e 7-10 átomos de carbono;

O anel A é substituído com 0-3 grupos selecionados de alquila C1-C4, halo, hidróxi, e alquilóxi C1-C6;

R5 é selecionado de hidrogênio e alquila C1-C4;

R6 é selecionado de ciano, cicloalquila C3-C6, hetcicloalquila de 3-6 membros, arila,

hetarila, -C(=Q)R13, -S(=0)nR13, -S(=0)nNR18R19, -N(R18)S(=0)nR13, -N(R23)C(=Y)NR18R19, -C(=NR15)NR15, -N(R18)C(=0)R13, -N(R18)C(=0)-cicloalquila C3-C6, -N(R18)C(=0)- hetcicloalquila de 3-6 membros, -N(R18)C(=0)-arila, -N(R18)C(=0)-hetarila,em que os grupos cicloalquila, hetcicloalquila, arila e hetarila são substituídos com 0-3 R16;

R7 é selecionado de halo e alquila C1-C4;

R81 R91 R10 e R11 são cada independentemente selecionados de hidrogênio e alquila

C1-C4;

alternativamente, R8 e R10 junto com os dois átomos de carbono aos quais eles são anexados formam um anel saturado ou parcialmente saturado que consiste em os dois áto- mos de carbono mostrados e 1-4 átomos de carbono adicionais, em que este anel é substi- tuído com 0-1 grupos selecionados de halo, trialometila, hidroxila, e alquila C1-C6;

R12 é selecionado de H, OH, e NR18R19;

R13 é selecionado de OH, alquila C1-C4, alquilóxi C1-C4, alquilóxi CrC4alquileno C1- C4, arila, hetarila, arilóxi, hetarilóxi, e NR18R19;

R15 e R16 são independentemente selecionados de H1 alquila C1-C4, 3-6 membered cicloalquila, halo, OH, ciano, -C(=0)R13, -S(=0)nR13, S(=0)nNR18R19, -N(R18)S(=0)nR13, arila, e hetarila, em que os grupos alquila e cicloalquila são substituídos com 0-1 R20;

R18 e R19 são independentemente selecionados de H, alquila C1-C4, alquilóxi C1-C4, arila, hetarila, arilalquileno C1-C4, e hetarilalquileno C1-C4, em que os grupos alqui- la/alquileno, arila e hetarila são independentemente substituídos com 0-1 R20; alternativamente, R18 e R19, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ane-

xados formam um anel monocíclico, bicíclico, ou tricíclico saturado ou parcialmente saturado que consiste no nitrogênio mostrado, 4-5 átomos de carbono, e 0-1 heteroátomos adicionais selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que este anel é substituído com 0-1 al- quila C1-C4, arila, hetarila, arilalquileno C1-C4, hetarilalquileno C1-C4, hidróxi, e alquilóxi C1- C4;

R20 é selecionado de H, OH, oxo, halo, ciano, nitro, alquila Ci-C4l alquilóxi C1-C4l NR21R22, trialometila, e trialometilóxi;

R21 e R22 são independentemente selecionados de H, alquila C1-C4l e arilalquila C1-

C4;

R23 é selecionado de H e alquila C1-C6;

η é selecionado de 0, 1, e 2; e,

Y é selecionado de O e S.

Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece o uso inédito de compostos em que a amida substituída ou promedicamento deste é da fórmula IA: ΙΑ.

Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece o uso inédito de compostos em que a amida substituída ou promedicamento deste é da fórmula IB:

Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece o uso inédito de compostos em que a amida substituída ou promedicamento deste é da fórmula IC: IC.

Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece o uso inédito de compostos em que a amida substituída ou promedicamento deste é da fórmula ID: ID.

Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece o uso inédito de compos- tos da fórmula I, em que:

O anel A é selecionado de: O anel A é substituído com 0-2 R24; e,

R24 é selecionado de alquila Ci-C8, halo, hidróxi, oxo, ciano, e alquilóxi C1-C6. Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece o uso inédito de compostos da fórmula I, em que:

Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece o uso inédito de compostos

da fórmula I, em que a amida substituída ou um promedicamento deste é selecionado do grupo:

éster etílico do ácido 3-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol- 1-il]-propiônico;

ácido 3-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1 ]octano-6-carbonil)-indol-1 -il]-propiônico

Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece preparação inédita de uma composição farmacêutica para o tratamento de condições, distúrbios, ou doenças em que uma modulação ou uma inibição da atividade de 11/?HSD1 é benéfica.

Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece preparação inédita de uma composição farmacêutica, em que: as condições, distúrbios, e doenças que são influencia- das por níveis de glicocorticóides intracelular. Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece preparação inédita de uma

composição farmacêutica, em que: as condições, distúrbios, ou doenças são selecionados de síndrome metabólica, resistência a insulina, dislipidemia, hipertensão, obesidade, diabe- tes tipo 2, pior tolerância a glicose (IGT), tolerância deteriorada a glicose (IFG)1 a progressão de IGT para diabetes tipo 2, a progressão da síndrome metabólica em diabetes tipo 2, com- plicações crônicas da diabetes, distúrbios neurodegenerativos e psiquiátricos, e os efeitos adversos do tratamento ou terapia contra receptor de glicocorticóide. 10

15

20

Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece preparação inédita de uma composição farmacêutica, em que: a composição farmacêutica é adequada para uma via de administração selecionada de oral, nasal, bucal, transdérmica, pulmonar e parenteral.

Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um método inédito para o tratamento de condições, distúrbios, ou doenças em que uma modulação ou uma inibição da atividade de 11/?HSD1 é benéfica, o método compreendendo administrar a um sujeito em necessidade deste uma quantidade efetiva de um composto da presente invenção.

Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um método inédito em que as condições, distúrbios, e doenças que são influenciadas por níveis de glicocorticóides in- tracelular.

Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um método inédito em que as condições, distúrbios, ou doenças são selecionados de síndrome metabólica, resistência a insulina, dislipidemia, hipertensão, obesidade, diabetes tipo 2, pior tolerância a glicose (IGT), tolerância deteriorada a glicose (IFG)1 progressão de IGT para diabetes tipo 2, pro- gressão de síndrome metabólica em diabetes tipo 2, complicações crônicas da diabetes, distúrbios neurodegenerativos e psiquiátricos, e os efeitos adversos do tratamento ou tera- pia contra receptor de glicocorticóide.

Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um método inédito em que a administração é por meio de uma via selecionada de oral, nasal, bucal, transdérmica, pul- monar e parenteral.

Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um composto inédito da fórmula I: O.

0-3 R7;

em que: X é selecionado de CR5 e N;

R1 é selecionado de H e alquil CrC6-R61 em que o grupo alquila é substituído com R2 é selecionado de hidrogênio, halo, alquila Ci-C6, e -C(=0)R13;

R8R10

>9 ι ,11

,12

O anel A é substituído com 0-3 grupos selecionados de alquila C1-C8, halo, hidróxi, oxo, ciano, alquilóxi Ci-C6, alquilóxi Ci-C6 alquileno CrC6, e alquilcarbonila Ci-C6, em que cada grupo alquila/alquileno é substituído com 0-3 R14;

R5 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C6, -C(=0)R13, e ciano;

R6 é selecionado de ciano, cicloalquila C3-C10, hetcicloalquila de 3 a 10 membros, arila, hetarila, -C(=0)R13, -S(=0)nR13, -S(=0)nNR18R19, -N(R18)S(=0)nR13, - N(R23)C(=Y)NR18R19, -C(=NR15)NR15, -N(R18)C(=0)R13, -N(R18)C(=0)-cicloalquila C3-C10, - N(R18)C(=0)-hetcicloalquila de 3 a 10 membros, -N(R18)C(=0)-arila, -N(R18)C(=0)-hetarila, em que os grupos cicloalquila, hetcicloalquila, arila e hetarila são substituídos com 0-3 R ; R7 é selecionado de halo, hidróxi, oxo, ciano, e alquila C1-C8; R8, R9, R10 e R11 são cada independentemente selecionados de hidrogênio, alquila C1-C8, F, trialometila, trialometóxi, hidróxi, e alquilóxi C1-C6, em que o alquila C1-C8 e alquiló- xi C1-C6 são substituídos com 0-3 R17; alternativamente, R8 e R9 junto com o átomo de carbono ao qual eles são anexados

formam um anel saturado ou parcialmente saturado que consiste em o átomo de carbono mostrado, 2-5 átomos de carbono adicionais, e 0-2 heteroátomos selecionados de nitrogê- nio, oxigênio, e enxofre, em que este anel é substituído com 0-3 grupos selecionados de halo, trialometila, alquila C1-C6, arila, hetarila, arilalquileno C1-C6, hetarilalquileno C1-C6, hi- dróxi, oxo, alquilóxi C1-C6, arilóxi, arilalquilóxi C1-C6 ou hetarilalquilóxi C1-C6;

alternativamente, R10 e R11 junto com o átomo de carbono ao qual eles são anexa- dos formam um anel saturado ou parcialmente saturado que consiste no átomo de carbono mostrado, 2-5 átomos de carbono adicionais, e 0-2 heteroátomos selecionados de nitrogê- nio, oxigênio, e enxofre, em que este anel é substituído com 0-3 grupos selecionados de halo, trialometila, alquila C1-C6, arila, hetarila, arilalquileno C1-C6, hetarilalquileno C1-C6, hi- dróxi, oxo, alquilóxi C1-C6, arilóxi, arilalquilóxi C1-C6 ou hetarilalquilóxi C1-C6;

alternativamente, R8 e R10 junto com os dois átomos de carbono aos quais eles são anexados formam um anel saturado ou parcialmente saturado que consiste em os dois áto- mos de carbono mostrados, 1-4 átomos de carbono adicionais, e 0-2 heteroátomos selecio- nados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que este anel é substituído com 0-3 grupos selecionados de halo, trialometila, alquila C1-C6l arila, hetarila, arilalquileno C1-C6, hetarilal- quileno C1-C6l hidróxi, oxo, alquilóxi C1-C6, arilóxi, arilalquilóxi C1-C6, e hetarilalquilóxi C1-C6;

R12 é selecionado de Η, OH, NR18R19, cicloalquila C3-C10, hetcicloalquila de 3 a 10 membros, -C(=0)R13, -S(=0)nR13, S(=0)nNR18R19, -N(R18)S(=0)nR13, e -C(=NR15)NR16; em que os grupos cicloalquila e hetcicloalquila são substituídos com 0-3 R17;

R13 é selecionado de OH, alquila C1-C8, alquilóxi C1-C8, alquilóxi C1-Cealquileno C1- C4, arila, hetarila, arilóxi, hetarilóxi, e NR18R19; R14 é selecionado de halo, hidróxi, oxo, e ciano;

R15 e R16 são independentemente selecionados de H, alquila C1-C8, cicloalquila de 3 a 10 membros, halo, OH, ciano, -C(=0)R13, -S(=0)nR13, S(=0)nNR18R19, -N(R18)S(=0)nR13, arila, e hetarila, em que os grupos alquila e cicloalquila são substituídos com 0-3 R ;

R17 é selecionado de halo, OH, oxo, nitro, ciano, -C(=0)R13, -S(=0)nR13,

S(=0)nNR18R19, -N(R18)S(=0)nR13, NR18R19, alquila C1-C8, alquilóxi C1-C6, e arilóxi;

R18 e R19 são independentemente selecionados de H, alquila C1-C8, alquilóxi C1-C8, arila, hetarila, arilalquileno C1-C6, e hetarilalquileno C1-C6, em que os grupos alqui- la/alquileno, arila e hetarila são independentemente substituídos com 0-3 R20; alternativamente, R18 e R19, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ane-

xados formam um anel monocíclico, bicíclico, ou tricíclico saturado ou parcialmente saturado que consiste no nitrogênio mostrado, 4-10 átomos de carbono, e 0-2 heteroátomos adicio- nais selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que este anel é substituído com 0-3 alquila C1-C8, arila, hetarila, arilalquileno C1-C6, hetarilalquileno C1-C6, hidróxi, oxo, alquilóxi C1-C6, arilalquilóxi C1-C6, hetarilalquilóxi C1-C6, alquilóxi C1-C6 alquila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, arilcarbonila, hetarilcarbonila, arilalquilcarbonila C1-C6l hetarilalquilcarbonila C1-C6l alquilcarbóxi C1-C6, arilcarbóxi, hetarilcarbóxi, arilalquil C1-C6-Carboxi, e hetarilalquilcarbóxi C1-C6;

R20 é selecionado de H1 OH1 oxo, halo, ciano, nitro, alquila C1-C6, alquilóxi C1-C6, NR21R22, metilendioxo, dialometilendioxo, trialometila, e trialometilóxi;

C6;

R23 é selecionado de H e alquila C1-C6;

η é selecionado de 0, 1, e 2; Y é selecionado de O e S;

Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece os compostos inéditos da fórmula I, em que:

0-1 R7;

R2 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C6, e -C(=0)R13;

R8R10

»9 ι ,11

alternativamente, R1 e R2 são, independentemente, K K ; O anel A é um anel bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente saturado que

consiste no nitrogênio mostrado e 7-10 átomos de carbono; O anel A é substituído com 0-3 grupos selecionados de alquila C1-C4, halo, hidróxi, e alquilóxi C1-C6;

R5 é selecionado de hidrogênio e alquila C1-C4;

R6 é selecionado de ciano, cicloalquila C3-C6, hetcicloalquila de 3-6 membros, arila, hetarila, -C(=0)R13, -S(=0)nR13, -S(=0)nNR18R19, -N(R18)S(=0)nR13, -N(R23)C(=Y)NR18R19, -C(=NR15)NR15, -N(R18)C(=0)R13, -N(R18)C(=0)-cicloalquila C3-C6, -N(R18)C(=0)- hetcicloalquila de 3-6 membros, -N(R18)C(=0)-arila, -N(R18)C(=0)-hetarila,em que os grupos cicloalquila, hetcicloalquila, arila e hetarila são substituídos com 0-3 R16;

R7 é selecionado de halo e alquila C1-C4; R8, R9, R10 e R11 são cada independentemente selecionados de hidrogênio e alquila

C1-C4;

R12 é selecionado de H, OH, e NR18R19;

!

R15 e R16 são independentemente selecionados de H1 alquila C1-C4l 3-6 membered cicloalquila, halo, OH, ciano, -C(=0)R13, -S(=0)nR13, S(=0)nNR18R19, -N(R18)S(=0)nR13, arila, e hetarila, em que os grupos alquila e cicloalquila são substituídos com 0-1 R ;

R18 e R19 são independentemente selecionados de H, alquila C1-C4, alquilóxi C1-C4, arila, hetarila, arilalquileno C1-C4, e hetarilalquileno C1-C4l em que os grupos alqui- la/alquileno, arila e hetarila são independentemente substituídos com 0-1 R20; alternativamente, R18 e R19, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ane-

xados formam um anel monocíclico, bicíclico, ou tricíclico saturado ou parcialmente saturado que consiste no nitrogênio mostrado, 4-5 átomos de carbono, e 0-1 heteroátomos adicionais selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que este anel é substituído com 0-1 al- quila C1-C4l arila, hetarila, arilalquileno C1-C4, hetarilalquileno C1-C4l hidróxi, e alquilóxi C1- C4;

R20 é selecionado de Η, OH, oxo, halo, ciano, nitro, alquila C1-C4, alquilóxi C1-C4l NR21R221 trialometila, e trialometilóxi;

R21 e R22 são independentemente selecionados de H1 alquila C1-C4l e arilalquila C1-

C4;

R23 é selecionado de H e alquila C1-C6;

η é selecionado de O1 1, e 2; e,

Y é selecionado de O e S. Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece os compostos inéditos da fórmula IA: IA.

Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece os compostos inéditos da fórmula IB:

' IB.

Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece os compostos inéditos da fórmula IC: IC.

Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece os compostos inéditos da

fórmula ID: ID.

Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece os compostos inéditos da fórmula I, em que: O anel A é selecionado de:

/

10

15

20

O anel A é substituído com 0-2 R24; e,

R24 é selecionado de alquila C1-C8, halo, hidróxi, oxo, ciano, e alquilóxi C1-C6. Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece os compostos inéditos da

Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece os compostos inéditos da fórmula I, selecionados do grupo:

ácido 3-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-1-il]-propiônico; ou um sal deste com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável, ou qualquer isômero ótico ou mistura de isômeros óticos, incluindo uma mistura racêmica, ou quaisquer formas tautoméricas.

Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um composto inédito, que é um agente usado para o tratamento de condições, distúrbios, ou doenças em que uma modulação ou uma inibição da atividade de 11/JHSD1 é benéfica.

Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um método inédito em que as condições, distúrbios, e doenças que são influenciados por níveis de glicocorticóides in- tracelular.

Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um método inédito em que as condições, distúrbios, ou doenças são selecionados de síndrome metabólica, resistência a insulina, dislipidemia, hipertensão, obesidade, diabetes tipo 2, pior tolerância a glicose (IGT), tolerância deteriorada a glicose (IFG), progressão de IGT para diabetes tipo 2, pro- gressão de síndrome metabólica em diabetes tipo 2, complicações crônicas da diabetes, distúrbios neurodegenerativos e psiquiátricos, e os efeitos adversos do tratamento ou tera- pia contra receptor de glicocorticóide.

fórmula I, em que:

Anel A é Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um método inédito de composição farmacêutica compreendendo, como um ingrediente ativo, pelo menos um composto de acordo da presente invenção junto com um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição farma-

cêutica inédita, que é adequada para administração oral, nasal, bucal, transdérmica, pulmo- nar ou parenteral.

Os compostos da presente invenção podem ter centros assimétricos e podem ocor- rer como racematos, mistura racêmicas, e como enantiômeros ou diastereômeros individu- ais, com todas as formas isoméricas sendo incluídas na presente invenção, bem como mis- turas destes.

A presente invenção também engloba sais farmaceuticamente aceitáveis dos pre- sentes compostos. Tais sais incluem sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis, sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis, sais de metal farmaceuticamente a- ceitáveis, sais de amônio e amônio alquilado. Sais de adição ácida incluem sais de ácidos inorgânicos, bem como. Exemplos representativos de ácidos inorgânicos adequados inclu- em ácidos clorídrico, bromídrico, iodídrico, fosfórico, sulfúrico, e nítrico. exemplos represen- tativos de ácidos orgânicos adequados incluem ácidos fórmico, acético, tricloroacético, triflu- oracético, propiônico, benzóico, cinâmico, cítrico, fumárico, glicólico, lático, maléico, málico, malônico, mandélico, oxálico, pícrico, pirúvico, salicílico, succínico, metanossulfônico, eta- nossulfônico, tartárico, ascórbico, pamóico, bismetileno salicílico, etanodissulfônico, glucôni- co, citracônico, aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico, p-aminobenzóico, glutâmico, benzenossulfônico, p-toluenossulfônico, sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, acetatos, benzoatos, hidroxinaftoatos, glicerofosfatos, e cetoglutaratos. Exemplos adicionais de sais de adição de ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais farmaceuticamente aceitáveis listados em J. Pharm. Sci., 66, 2 (1977), que está aqui incorporado pela referência. Exemplos de sais de metal incluem sais de lítio, sódio, potássio, bário, cálcio, magnésio, zinco e cálcio. Exemplos de aminas e aminas orgânicas incluem amônio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, butila- mina, tetrametilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, meglumina, etilenodiami- na, colina, Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina, N-benzilfeniletilamina, N-metil-D-glucamina, e guani- dina. Exemplos de aminoácidos catiônicos incluem lisina, arginina, e histidina.

Adicionalmente, alguns dos compostos da presente invenção podem formar solva- tos com água ou solventes orgânicos comuns. Tais solvatos estão englobados no escopo da invenção.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis são preparados reagindo um composto da presente invenção com 1 a 4 equivalentes de uma base, tal como hidróxido de sódio, metó- xido de sódio, hidreto de sódio, ferc-butóxido de potássio, hidróxido de cálcio e hidróxido de magnésio em solventes, tal como éter, THF1 metanol, ferc-butanol, dioxano, e isopropanol, etanol. Misturas de solventes podem ser usadas. Bases orgânicas, tal como lisina, arginina, dietanolamina, colina, guandina e seus derivados etc. também podem ser usadas. Alternati- vãmente, sais de adição ácida onde quer que sejam aplicáveis são preparados pelo trata- mento com ácidos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido acético, ácido cítri- co, ácido maléico, ácido salicílico, ácido hidroxinaftóico, ácido ascórbico, ácido palmítico, ácido succínico, ácido benzóico, ácido benzenossulfônico e ácido tartárico em solventes, tais como acetato de etila, éter, álcoois, acetona, THF, e dioxano. Mistura de solventes tam- bém pode ser usada.

Os estereoisômeros dos compostos que formam parte desta invenção podem ser preparados usando reagentes em sua forma enantiomérica simples no processo onde é possível ou conduzindo a reação na presença de reagentes ou catalisadores em sua forma de enantiômero simples ou resolvendo a mistura de estereoisômeros por métodos conven- cionais. Alguns dos métodos preferidos incluem o uso de resolução microbiana, resolução enzimática, resolvendo os sais diastereoméricos formados com ácidos quirais, tais como ácido mandélico, ácido camforssulfônico, ácido tartárico e ácido lático, onde quer que apli-

*

cável ou bases quirais, tais como brucina, (R)- ou (S)-feniletilamina, alcalóides de cinchona e seus derivados. Métodos comumente usados são compilados por Jaques et al. em "Enan- tiomers, Racemates and Resolução" (Wiley Interscience, 1981). Mais especificamente o composto da presente invenção pode ser convertido a uma mistura 1:1 de amidas diastere- oméricas tratando com aminas quirais, aminoácidos, aminoálcoois derivados de aminoáci- dos; condições de reação convencionais podem ser empregadas para converter ácido em uma amida; os diastereômeros podem ser separados tanto por cristalização fracional quanto cromatografia e os estereoisômeros de composto da fórmula I podem ser preparados hidro- Iisando a amida diastereomérica pura.

Vários polimorfos dos compostos que formam parte desta invenção podem ser pre- parados por cristalização dos ditos compostos em condições diferentes., por exemplo, u- sando diferentes solventes comumente usados ou suas misturas para ré-cristalização; cris- talizações em diferentes temperaturas; vários modos de resfriamento, variando de resfria- mento muito rápido a muito lento durante as cristalizações, polimorfos também podem ser obtidos aquecendo ou fundindo o composto seguido por resfriamento gradual ou rápido. A presença de polimorfos pode ser determinada por espectroscopi de RMN de sonda sólida, espectroscopia de IR, calorimetria de varredura diferencial, difração de raios-X ou tais outras técnicas.

A invenção também engloba promedicamentos dos presentes compostos, que na administração se submetem a conversão química por processos metabólicos antes de se tornar substâncias farmacológicas ativas. Em general, tais promedicamentos serão deriva- dos funcionais dos presentes compostos, que são prontamente conversíveis in vivo no com- posto requerido da presente invenção. Procedimentos convencionais para a seleção e pre- paração de derivados de promedicamento adequados são descritos, por exemplo, em "De- sign of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

É um problema conhecido na descoberta de medicamento que compostos, tais co- mo inibidores enzimáticos, podem ser muito potentes e seletivos em ensaios bioquímicos, ainda ser inativos in vivo. Esta falta da então chamada biodisponibilidade pode ser descrita para inúmeros fatores diferentes, tais como falta de absorção no intestino ou absorção fraca, metabolismo de primeira passagem no fígado e/ou fraca captação nas células. Embora os fatores que determinam a biodisponibilidade não sejam completamente entendidos, existem muitos exemplos na Iiterature científica - bem conhecidos pelos versado na tecnologia - de como modificar compostos, que são potentes e seletivos em ensaios bioquímicos, mas mos- tram pouca ou nenhuma atividade in vivo nos medicamentos que são biologicamente ativos.

Está no escopo da invenção modificar os compostos da presente invenção denomi- nados o ' composto original', anexando grupos químicos que melhorarão a biodisponibilida- de dos ditos compostos de uma maneira tal que a captação em células ou mamíferos seja facilitada.

Exemplos das ditas modificações, que não se destinam de nenhuma maneira a limi-

tar o escopo da invenção, incluem alterar um ou mais grupo carbóxis a esteres (por exem- plo, ésteres de metila, ésteres de etila, ésteres de terc-butila, acetoximetila, pivaloiloximetila ou outros ésteres de aciloximetila esters). Compostos da invenção, compostos originais, tais modificados anexando grupos químicos são denominados 'compostos modificados'. A invenção também engloba metabólitos ativos dos presentes compostos.

Os compostos de acordo com a invenção alteram e, mais especificamente, redu- zem o nível de ativo glicocorticóide intracelular e são consequentemente usados para o tra- tamento de condições, distúrbios, e doenças nas quais uma modulação como essa ou re- duction é benéfica.

Consequentemente, os presentes compostos podem ser aplicáveis ao tratamento

da síndrome metabólica, resistência a insulina, dislipidemia, hipertensão, obesidade, diabe- tes tipo 2, pior tolerância a glicose (IGT), tolerância deteriorada a glicose (IFG), Diabetes autoimune latente no adulto (LADA), diabetes tipo 1, complicações crônicas da diabetes, incluindo doenças cardiovasculares, distúrbios cardiovasculares, distúrbios de metabolismo de lipídeo, distúrbios neurodegenerativos e psiquiátricos, desrregulação da pressão intrao- cular, incluindo glaucoma, distúrbios imunes, respostas imunes inapropriadas, distúrbios músculo-esqueletais, distúrbios gastrintestinais, síndrome do ovário policístico (PCOS), me- nor crescimento capilar ou outras doenças, distúrbios ou condições que são influenciados por níveis de glicocorticóides intracelular, efeitos adversos de maiores níveis sangüíneos de glicocorticóide endógeno ou exógeno ativo, e qualquer combinação destes, efeitos adversos de maiores níveis plasmáticos de glicocorticóide ativo endógeno, doença de Cushing, sín- drome de Cushing, efeitos adversos de receptor de glicocorticóide contra tratamento de do- enças autoimunes, efeitos adversos de receptor de glicocorticóide contra tratamento de do- enças inflamatórias, efeitos adversos de receptor de glicocorticóide contra tratamento de doenças com um componente inflamatório, efeitos adversos de receptor de glicocorticóide contra tratamento como uma parte de quimioterapia de câncer, efeitos adversos de receptor de glicocorticóide contra tratamento para trauma cirúrgico/pós cirúrgico ou outros, efeitos adversos de receptor de glicocorticóide contra terapia no contexto do órgão ou transplante de tecido ou efeitos adversos de receptor de glicocorticóide contra tratamento em outras doenças, distúrbios ou condições onde agonistas do receptor de glicocorticóide fornecem efeitos.clinicamente benéficos. Também, os presentes compostos podem ser aplicáveis ara o tratamento de acúmulo de gordura visceral e resistência a insulina em pacientes tratados com HAART (tratamento antirretroviral altamente ativo).

Mais especificamente, os presentes compostos podem ser aplicáveis ao tratamento da síndrome metabólica, diabetes tipo 2, diabetes como uma conseqüência de obesidade, resistência a insulina, hiperglicemia, hiperglicemia prandial, hiperinsulinemia, secreção de insulina inapropriadamente baixa, pior tolerância a glicose (IGT), tolerância deteriorada a glicose (IFG), maior produção de glicose hepática, diabetes tipo 1, LADA, diabetes pediátri- ca, dislipidemia, dislipidemia diabética, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hiperlipoprotei- nemia, hipercolesterolemia, colesterol HDL reduzido, pior razão LDL/HDL, outros distúrbios de metabolismo de lipídeo, obesidade, obesidade visceral, obesidade como uma conse- quência de diabetes, maior absorção de alimento, hipertensão, complicações crônicas da diabetes, micro-/macroalbuminuria, nefropatia, retinopatia, neuropatia, úlceras diabéticas, doenças cardiovasculares, arteriosclerose, aterosclerose, doença da artéria coronária, hiper- trifia cardíaca, isquemia miocárdica, insuficiência cardíaca, falha cardíaca congestiva, aci- dente vascular, infarte do miocárdio, arritmia, menor fluxo sangüíneo, disfunção erétil (ma- cho ou fêmea), miopatia, perda de tecido muscular, atrofia muscular, catabolismo muscular, osteoporose, menor crescimento linear, distúrbios neurodegenerativos e psiquiátricos, doen- ça de Alzheimer, morte neuronal, pior função cognitiva, depressão, ansiedade, distúrbios alimentares, regulação do apetite, enxaqueca, epilepsia, dependência de substâncias quími- cas, distúrbios de pressão intraocular, glaucoma, síndrome so ovário policístico (PCOS), respostas imunes inapropriadas, polarização do T auxiliar-1/Τ auxiliar-2 inapropriada, infec- ções bacterianas, infecções micobacterianas, infecções fúngicas, infecções virais, infesta- ções parasíticas, respostas ubideais a imunizações, disfunção imune, calvície parcial ou completa ou outras doenças, distúrbios ou condições que são influenciados por níveis de glicocorticóides intracelular e qualquer combinação destes, efeitos adversos de receptor de glicocorticóide contra tratamento de doenças alérgicas inflamatórias, tais como asma e der- matite atópica, efeitos adversos de receptor de glicocorticóide contra tratamento de distúr- bios do sistema respiratório, por exemplo, asma, fibrose cística, enfisema, bronquite, hiper- sensibilidade, pneumonite, pneumonias eosinófilas, fibrose pulmonar, efeitos adversos de receptor de glicocorticóide contra tratamento de doença do intestino inflamatório, tais como doença de Crohn e colite ulcerativa; efeitos adversos de receptor de glicocorticóide contra tratamento de distúrbios do sistema imune, tecido conectivo e juntas, por exemplo, artrite reativa, artrite reumatóide, síndrome de Sjõgren, Iupus eritematoso sistêmico, nefrite de Iu- pus, Henoch-Schonlein púrpura, granulomatose de Wegener, arterite temporal, esclerose sistêmica, vasculite, sarcoidose, dermatomiosite-polimyosite, pênfigo vulgar; efeitos adver- sos de receptor de glicocorticóide contra tratamento de doenças endócrinas, tais como hi- pertiroidismo, hipoaldosteronismo, hipopituitarismo; efeitos adversos de receptor de glicocor- ticóide contra tratamento de doenças hematológicas, por exemplo, anemia hemolítica, trom- bocitopenia, hemoglobinúria noturna paroxismal; efeitos adversos de receptor de glicocorti- cóide contra tratamento de câncer, tais como doenças da medula espinhal, compressão ne- oplástica da medula espinhal, tumores cerebrais, leucemia linfoblástica aguda, doença de Hodgkin, náusea induzida por quimioterapia, efeitos adversos de receptor de glicocorticóide contra tratamento de doenças de músculo e na junta neuro-muscular, por exemplo, miaste- nia grave e miopatias hereditárias (por exemplo, distrofia muscular Duchenne), efeitos ad- versos de receptor de glicocorticóide contra tratamento no contexto de cirurgia & transplan- te, por exemplo, trauma, estresse pós cirúrgico, estresse cirúrgico, transplante renal, trans- plante de fígado, transplante de pulmão, transplante de ilhota pancreática, transplante de célula tronco, transplante de medula óssea, transplante de cardíaco, transplante de gandula adrenal, transplante de traqueal, transplante de intestinal, transplante de córnea, enxerto de pele, queratoplastia, implante de lentes e outros procedimentos onde imunossupressão com agonistas do receptor de glicocorticóide é benéfica; efeitos adversos de receptor de glicocor- ticóide contra tratamento de abcesso cerebral, náusea/vômito, infecções, hipercalcemia, hiperplasia adrenal, hepatite autoimune, doenças da medula espinhal, aneurisma sacular ou efeitos adversos ao receptor de glicocorticóide contra tratamento em outras doenças, distúr- bios e condições onde agonistas do receptor de glicocorticóide fornecem efeitos clinicamen- te benéficos.

Consequentemente, em um aspecto adicional a invenção diz respeito a um com- posto de acordo a invenção para uso como uma composição farmacêutica.

A invenção também diz respeito a composições farmacêuticas compreendendo, como um ingrediente ativo, pelo menos um composto de acordo com a invenção junto com um ou mais veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.

A composição farmacêutica é preferivelmente em forma de dosagem unitária, com- preendendo de cerca de 0,05 mg/dia a cerca de 2000 mg/dia, preferivelmente de cerca de 0,1 mg/dia a cerca de 1000 mg/dia, e mais preferivelmente de cerca de 0,5 mg/dia a cerca de 500 mg/dia de um composto de acordo com a invenção.

Em uma outra modalidade, o paciente é tratado com um composto de acordo com a invenção por pelo menos cerca de 1 semana, por pelo menos cerca de 2 semanas, por pelo menos cerca de 4 semanas, por pelo menos cerca de 2 meses ou por pelo menos cerca de 4 meses.

Ainda em uma outra modalidade, a composição farmacêutica é para administração

oral, nasal, bucal, transdérmica, pulmonar ou parenteral.

Além disso, a invenção diz respeito ao uso de um composto de acordo com a in- venção para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbios e doenças em que uma modulação ou uma inibição da atividade de 11/0HSD1 é benéfica. A invenção também diz respeito a um método para o tratamento de distúrbios e do-

enças em que uma modulação ou uma inibição da atividade de 11/?HSD1 é benéfica, o mé- todo compreendendo administrar a um sujeito em necessidade deste uma quantidade efeti- va de um composto de acordo com a invenção.

Em uma modalidade preferida da invenção os presentes compostos são usados pa- ra a preparação de um medicamento para o tratamento de quaisquer doenças e condições que são influenciadas por níveis de glicocorticóides intracelular da forma mencionada ante- riormente.

Assim, em uma modalidade preferida da invenção os presentes compostos são u- sados para a preparação de um medicamento para o tratamento de condições e distúrbios onde um menor nível de ativo glicocorticóide intracelular é desejável, tais como as condi- ções e doenças da forma mencionada anteriormente.

Ainda em uma modalidade preferida da invenção os presentes compostos são usa- dos para a preparação de um medicamento para o tratamento de síndrome metabólica, re- sistência a insulina, dislipidemia, hipertensão obesidade, diabetes tipo 2, pior tolerância a glicose (IGT)1 tolerância deteriorada a glicose (IFG), progressão de IGT para diabetes tipo 2, progressão da síndrome metabólica em diabetes tipo 2, complicações crônicas da diabetes (por exemplo, doenças cardiovasculares, arteriosclerose, e aterosclerose), distúrbios neuro- degenerativos e psiquiátricos e os efeitos adversos do tratamento ou terapia contra receptor de glicocorticóide.

Em uma outra modalidade da presente invenção, a via de administração pode ser

qualquer via que efetivamente transporta um composto de acordo com a invenção ao sítio de ação apropriado ou desejado, tais como oral, nasal, bucal, transdérmica, pulmonar, ou parenteral.

Ainda em um aspecto adicional da invenção os presentes compostos são adminis- trados em combinação com uma ou mais substâncias ativas adicionais em qualquer razão adequada. Tais substâncias ativas adicionais podem, por exemplo, ser selecionadas de a- gentes antiobesidade, antidiabéticos, agentes que modificam o metabolismo de lipídeo, a- gentes antiipertensivos, agonistas do receptor de glucocorticóida, agentes para o tratamento e/ou prevenção de complicações que resultam ou são associadas com diabetes e agentes para o tratamento e/ou prevenção de complicações e distúrbios que resultam ou são associ- adas com obesidade.

Assim, em um aspecto adicional da invenção os presentes compostos podem ser

administrados em combinação com um ou mais agentes antiobesidade ou agentes que re- gulam o apetite.

Tais agentes podem ser selecionados do grupo que consiste em agonistas de CART (transcrição regulada por cocaína anfetamina), antagonistas de NPY (neuropeptídeo Y), agonistas de MC4 (melanocortina 4), antagonistas de orexina, agonistas de TNF (fator de necrose tumoral), agonistas de CRF (fator que libera corticotropina), antagonistas de CRF BP (proteína de ligação do fator que libera corticotropina), agonistas de urocortina, agonistas β3, agonistas MSH (hormônio que estimula melanócito), antagonistas de MCH (hormônio que concentra melanócito), agonistas de CCK (colecistoquinina), inibidores da ré-captação de serotonina, inibidores da ré-captação de serotonina e noradrenalina, compostos mixtos de serotonina e noradrenérgicos, agonistas de 5HT (serotonina), agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormônio do crescimento, compostos que liberam hormônio do crescimento, agonistas de TRH (hormônio que libera tireotropina), moduladores de UCP 2 ou 3 (prodeína de não acoplamento 2 ou 3), agonistas de leptina, agonistas de DA (bromo- criptina, doprexina), inibidores de lipase/amilase, modulatores de PPAR (receptor ativado do proliferador de peroxissomo), modulators do agonistas de RXR (receptor retinóido X), TR β, inibidores de AGRP (proteína relacionada ao intestino), antagonistas de histamina H3, anta- gonistas opióides (tal como naltrexona), exendin-4, GLP-1 e fator neurotrófico ciliar.

Em uma modalidade da invenção o agente antiobesidade é leptina; dexamfetamina ou amfetamina; fenfluramina ou dexfenfluramina; sibutramina; orlistat; mazindol ou fentermi- na.

Agentes antidiabéticos adequados incluem insulina, análogos da insulina e deriva- dos, tais como os descritos em EP 792 290 (Novo Nordisk A/S), por exemplo, insulina hu- mana N£B29-tetradecanoila des (B30), EP 214 826 e EP 705 275 (Novo Nordisk A/S), por exemplo, insulina humana Asp628, US 5,504,188 (Eli Lilly), por exemplo, insulina humana Lys628 Pro6291 EP 368 187 (Aventis), eg Lantus, que estão todos aqui incorporados pela refe- rência, GLP-1 (peptídeo tipo glucagon-1) e derivados de GLP-1, tais como os descritos em WO 98/08871 de Novo Nordisk A/S, que está aqui incorporado pela referência, bem como agentes hipoglicêmicos oralmente ativos.

Os agentes hipoglicêmicos oralmente ativos preferivelmente compreendem sulfoni- luréias, biguanidas, meglitinidas, inibidores da glicosidase, antagonistas de glucagon, tais como os descritos em WO 99/01423 da Novo Nordisk A/S e Agouron Pharmaceuticals, Inc., GLP-1 agonistas, agentes que abrem o canal de potássio, tais como os descritos em WO 97/26265 e WO 99/03861 da Novo Nordisk A/S que estão aqui incorporados pela referência, inibidores da DPP-IV (dipeptidil peptidase-IV), inibidores de enzimas hepáticas envolvidas noe stímulo da gliconeogênese e/ou glicogenólise, moduladores da captação de glicose, compostos que modificam o metabolismo de lipídeo, tais como agentes antiiperlipidêmicos e agentes antilipidêmicos como moduladores PPARa, moduladores de PPARí, inibidores da absorção de colesterol, inibidores de HSL (lipase sensível ao hormônio) e inibidores da HMG CoA (estatinas), ácido nicotínico, fibratos, trocadores aniônicos, compostos que abai- xam a ingestão de alimento, resinas de ácido da bile, agonistas de RXR e agentes que a- gem no canal de potássio dependente de ATP das células β.

Em uma modalidade, os presentes compostos são administrados em combinação com insulina ou um análogos ou derivados de insulina, tal como N insulina humana eB29-tetra- decanoila des (B30), insulina humana AspB28, insulina humana Lys628 Pro629, Lantus®, ou uma preparação mista compreendendo um ou mais destes. Em uma modalidade adicional os presentes compostos são administrados em com-

binação com uma sulfoniluréia, por exemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida ou glicazi- da.

Em uma outra modalidade os presentes compostos são administrados em combi- nação com uma biguanida, por exemplo, metformina. Ainda em uma outra modalidade os presentes compostos são administrados em

combinação com um meglitinida, por exemplo, repaglinida ou senaglinida.

Ainda em uma outra modalidade os presentes compostos são administrados em combinação com um tiazolidinediona, por exemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona ou compostos descritos em WO 97/41097, tal como 5-[[4-[3-Metil-4-oxo-3,4- diidro-2-quinazolinil]metóxi]fenil-metila]tiazolidina-2,4-diona ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, preferivelmente o sal de potássio.

Ainda em uma outra modalidade os presentes compostos podem ser administrados em combinação com os sensibilizadores de insulina descritos em WO 99/19313, tal como ácido (-) 3-[4-[2-Fenoxazin-10-il)etóxi]fenil]-2-etoxipropanoico ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, preferivelmente o sal de arginina.

Em uma modalidade adicional os presentes compostos são administrados em com- binação com um um inibidor da glicosidase, por exemplo, miglitol ou acarbose. Em uma outra modalidade os presentes compostos são administrados em combi- nação com um agente que agem no canal de potássio dependente de ATP das células β, por exemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glicazida ou repaglinida.

Além disso, os presentes compostos podem ser administrados em combinação com nateglinida.

Ainda em uma outra modalidade os presentes compostos são administrados em combinação com um agente antiiperlipidêmico ou agente antilipidêmico, por exemplo, coles- tiramina, colestipol, clofibrato, gemfibrozila, fenofibrato, bezafibrato, tesaglitazar, EML-4156, LY-818, MK-767, atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina, acipi- mox, probucol, ezetimibe ou dextrotiroxina.

Em uma modalidade adicional os presentes compostos são administrados em com- binação com mais que um dos compostos mencionados anteriormente, por exemplo, em combinação com uma sulfoniluréia e metformina, uma sulfoniluréia e acarbose, repaglinida e metformina, insulina e uma sulfoniluréia, insulina e metformina, insulina, insulina e Iovastati- na, etc.

Adicionalmente, os presentes compostos podem ser administrados em combinação com um ou mais agentes antiipertensivos. Exemplos de agentes antiipertensivos são β- bloqueadores, tais como alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, propranolol, metoprolol, biso- prololfumerato, esmolol, acebutelol, metoprolol, acebutolol, betaxolol, celiprolol, nebivolol, tertatolol, oxprenolol, amusolalul, carvedilol, labetalol, bloqueador do receptor β2, por exem- plo, S-atenolol, OPC-1085, inibidores de ACE (enzima que converte angiotensina), tais co- mo quinaprila, lisinoprila, enalaprila, captoprila, benazeprila, perindoprila, trandolaprila, fosi- noprila, ramiprila, cilazaprila, delaprila, imidaprila, moexiprila, spiraprila, temocaprila, zofeno- prila, S-5590, fasidotrila, Hoechst-Marion Roussel: 100240 (EP 00481522), omapatrilat, ge- mopatrilat e GW-660511, bloqueadores do canal de cálcio, tais como nifedipina, felodipina, nicardipina, isradipina, nimodipina, diltiazem, amlodipina, nitrendipina, verapamila, lacidipina, lercanidipina, aranidipina, cilnidipina, clevidipina, azelnidipina, barnidipina, efonodipina, iasi- dipina, iemildipina, iercanidipina, manidipina, nilvadipina, pranidipina, furnidipina, a- bloqueadores, tais como doxazosina, urapidila, prazosina, terazosina, bunazosina e OPC- 28326, diuréticos, tais como tiazidas/sulfonamidas (por exemplo, bendroflumetazida, clorota- lidona, hidroclorotiazida e clopamida), diuréticos de laço (por exemplo, bumetanida, furose- mida e torasemida) e diuréticos que atacam potássio (por exemplo, amilorida, espironolac- tona), antagonistas da endotelina ET-A, tais como ABT-546, ambrisetan, atrasentan, SB- 234551, CI-1034, S-0139 e YM-598, antagonistas da endotelina, por exemplo, bosentan e J- 104133, inibidores de renina, tais como aliskiren, antagonistas da vasopressina V1, por e- xemplo, OPC-21268, antagonistas da vasopressina V2, tal como tolvaptan, SR-121463 e OPC-31260, agonistas do peptídeo natriurético tipo B, por exemplo, Nesiritida, antagonistas da angiotensina II, tais como irbesartan, candesartancilexetila, losartan, valsartan, telmisar- tan, eprosartan, candesartan, CL-329167, eprosartan, iosartan, olmesartan, pratosartan, TA- 606, e YM-358, agonistas de 5-HT2, por exemplo, fenoldopam e ketanserin, antagonistas de adenosina A1, tais como naftopidila, N-0861 e FK-352, antagonistas de tromboxano A2, tal como KT2-962, inibidores da endopeptidase, por exemplo, ecadotrila, agonistas de óxido nítrico, tal como LP-805, antagonistas de dopamina D1, por exemplo, MYD-37, agonistas de dopamina D2, tal como nolomirole, ácidos graxos n-3, por exemplo, omacor, agonistas de prostaciclina, tal como treprostinila, beraprost, agonistas de PGE1, por exemplo, ecraprost, moduladores de Na+/K+ ATPase, por exemplo, PST-2238, Ativadores do canal de potássio, por exemplo, KR-30450, vacinas, tal como PMD-3117, Indapamidas, CGRP-unigena, esti- muladores da guanilato ciclase, hidralazinas, metildopa, docarpamina, moxonidina, CoApro- vel, MondoBiotech-811.

Referência adicional pode ser feita de Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edição, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995. Além disso, os presentes compostos podem ser administrados em combinação com

um ou mais agonistas do receptor de glicocorticóide. Exemplos de tais agonistas do receptor de glicocorticóide são betametasona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona, beclometasona, butixicort, clobetasol, flunisolida, flucatisona (e análogos), mometasona, triamcinolonacetonida, triamcinolonexacetonida GW-685698, sé- ries NXC-1015, NXC-1020, NXC-1021, NS-126, P-4112, P-4114, RU-24858 e T-25.

Deve-se entender que qualquer combinação adequada dos compostos de acordo com a invenção com um ou mais dos compostos mencionados anteriormente e opcional- mente uma ou mais substâncias farmacologicamente ativas adicionais são consideradas no escopo da presente invenção. Composições farmacêuticas

Os compostos da presente invenção podem ser administrados sozinhos ou em com- binação com veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em doses tanto únicas quanto múltiplas. As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser for- muladas com veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis, bem como quaisquer ou- tros adjuvantes e excipientes conhecidos de acordo com técnicas convencionais, tais como as descritas em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edição, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA1 1995.

As composições farmacêuticas podem ser especificamente formuladas para admi- nistração por qual;quer via adequada, tais como a via oral, retal, nasal, pulmonar, tópica (incluindo bucal e sublingual), transdérmica, intracisternal, intraperitoneal, vaginal e parente- ral (incluindo subcutânea, intramuscular, intratecal, intravenosa e intradérmica), a via oral sendo preferida. Percebe-se que a via preferida dependerá da condição geral e idade do sujeito a ser tratado, da natureza da condição a ser tratada e so ingrediente ativo escolhido.

Composições farmacêuticas para administração oral incluem formas de dosagem sólidas, tais como cápsulas duras ou macias, comprimidos, trocisco, drágeas, pílulas, pílulas em forma de lozango, pós e grânulos. Onde appropriato, elas podem ser preparadas com revestimentos, tais como revestimentos entéricos ou elas podem ser formuladas de maneira a fornecer liberação controlada do ingrediente ativo, tal como liberação sustentada ou pro- longada de acordo com métodos bem conhecidos na tecnologia.

Formas de dosagem líquidas para administração oral incluem soluções, emulsões, suspensões, xaropes e elixires. Composições farmacêuticas para administração parenteral incluem soluções, dis-

persões, suspensões ou emulsões injetáveis aquosas ou não aquosas estéreis, bem como pós estéreis para ser reconstituídos em soluções ou disperses injetáveis estéreis antes do uso. Formulações injetáveis de depósito também são contempladas no escopo da presente invenção.

Outras formas de administração adequadas incluem supositórios, jatos, unguentos,

cremes, géis, inalantes, adesivos dérmicos, implantes etc.

Uma dosagem oral tópica é na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia, preferivelmente de cerca de 0,01 a cerca de 50 mg/kg de peso corpo- ral por dia, e mais preferido de cerca de 0,05 a cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dia administrados em um ou mais dosagens, tal como 1 a 3 dosagens. A dosagem exata de- penderá da freqüência e modo de administração, do sexo, idade, peso e condição geral do sujeito tratado, da natureza e severidade da condição tratada e qualquer doença concomi- tante a ser tratada e outros fatores evidentes para os versados na tecnologia.

As formulações podem convenientemente se apresentadas em forma de dosagem unitária por métodos conhecidos na tecnologia. Uma forma de dosagem unitária típica para administração oral uma ou mais vezes por dia, tal como 1 a 3 vezes por dia pode conter de 0,05 a cerca de 2.000 mg, por exemplo, de cerca de 0,1 a cerca de 1000 mg, de cerca de 0,5 mg a cerca de 500 mg., de cerca de 1 mg a cerca de 200 mg, por exemplo, cerca de 100 mg.

Para vias parenterais, tais como administração intravenosa, intratecal, intramuscular e

similar, tipicamente doses são na ordem de cerca da metade da dose empregada para admi- nistração oral.

Os compostos desta invenção são geralmente utilizados como a substância livre ou como um sal farmaceuticamente aceitável deste. Exemplos são um sal de adição ácida de um composto tendo a utilidade de uma base livre e um sal de adição de base de um composto tendo a utilidade de um ácido livre. O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se a sais não tóxicos dos compostos para uso de acordo com a presente invenção que são geral- mente preparados reagindo a base livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado ou reagindo o ácido com uma base orgânica ou inorgânica adequada. Quando um composto para uso de acordo com a presente invenção, contém uma base livre, tais sais são preparados de uma maneira convencional tratando uma solução ou suspensão do composto com um equiva- lente químico de um ácido farmaceuticamente aceitável. Quando compostos para uso de acor- do com a presente invenção contêm um ácido livre tais sais são preparados de uma maneira convencional tratando uma solução ou suspensão do composto com um equivalente químico de uma base farmaceuticamente aceitável. Sais fisiologicamente aceitáveis de um composto com um grupo hidróxi incluem o ânion dos ditos composto em combinação com um cátion ade- quado, tal como íon sódio ou amônio. Outros sais que não são farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados na preparação de compostos para uso de acordo com a presente invenção e estes formam um aspecto adicional da presente invenção.

Para administração parenteral, soluções dos presentes compostos em solução aquo- sa estéril, propileno glicol aquoso ou óleo de rícino ou amendoim podem ser empregados. Tais soluções aquosas devem ser adequadamente tamponadas se necessário e o diluente líquido primeiramente apresentado isotônico com salina ou glicose suficiente. As soluções aquosas são particularmente adequadas para administração intravenosa, intramuscular, subcutânea e intraperitoneal. O meio aquoso estéril empregado é prontamente disponível por técnicas pa- drão conhecidas pelos versados na tecnologia.

Veículos farmacêuticos adequados incluem diluents ou cargas sólidas inertes, solução aquosa estéril e vários solvents orgânicos. Exemplos de veículos adequados são água, solu- ções de sal, álcoois, polietileno glicóis, óleo de rícino poliidroxietoxilado, óleo de amendoim, óleo de oliva, xarope, fosfolipídeos, gelatina, lactose, terra alba, sacarose, ciclodextrina, ami- lose, estearato de magnésio, talco, gelatina, ágar, pectina, acacia, ácido esteárico ou esters de alquila inferior de celulose, ácido silícico, ácidos graxos, aminas de ácido graxo, monoglice- rídeos de ácido graxo e diglicerídeos, esters de ácido graxo de pentaeritritol, polioxietileno, hidroximetilcelulose e polivinilpirrolidona. Similarmente, o veículo ou diluente podem incluir qualquer material de liberação prolongada conhecido na tecnologia, tais como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila, sozinho ou misturado com uma cera. As formulações também podem incluir agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, agen- tes conservantes, agentes adoçantes ou agentes flavorizantes.

As composições farmacêuticas formadas combinando os compostos da invenção e os veículos farmaceuticamente aceitáveis são então prontamente administradas em uma varieda- de de formas de dosagem adequadas para as vias de administração descritas. As formulações podem convenientemente ser apresentadas na forma de dosagem unitária por métodos conhe- cidos na tecnologia de farmácia.

Formulações da presente invenção adequadas para administração oral podem ser a- presentadas como unidades diferentes, tais como cápsulas ou comprimidos, cada um contendo uma quantidade pré-determinada do ingrediente ativo, e que pode incluir um excipiente ade- quado. Estas formulações podem ser na forma de pó ou grânulos, como uma solução ou sus- pensão em um líquido aquoso ou não aquoso, ou como uma emulsão óleo-em-água ou água- em-óleo.

Composições pretendidas para uso oral podem ser preparadas de acordo com qual- quer método conhecido e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo que consiste em agentes adoçantes, agentes flavorizantes, agentes corantes, e agentes conservantes de maneira a fornecer preparações farmaceuticamente elegantes ou agradáveis. Comprimidos podem conter o ingrediente ativo em mistura com excipientes não tóxicos farma- ceuticamente aceitáveis que são adequados para a fabricação de comprimidos. Estes excipien- tes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação ou desintegrantes, por exemplo, amido de milho ou ácido algínico; agentes aglutinantes, por exemplo, amido, ge- latina ou acácia; e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou eles podem ser revestidos por técnicas conhecidas para atrasar a desintegração e absorção no trato gastrintestinal e, desse modo, fornece uma ação prolongada por um período de tempo, por exemplo, um material de atraso, tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila podem ser empregados. Eles também podem ser revestidos pelas técnicas descritas nas patentes U.S. Nos. 4.356.108; 4.166.452; e 4.265.874, aqui incorporadas pela referência, para formar comprimidos terapêuti- cos osmóticos para liberação controlada.

Formulações para uso oral também podem ser apresentadas como cápsulas de gela- tina dura onde o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, car- bonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caolim, ou uma cápsula de gelatina macia em que o in- grediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.

Suspensões aquosas podem conter os compostos ativos em mistura com excipientes adequados para a fabricação de suspensões aquosas. Tais excipientes são agentes de sus- pensão, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; agentes dispersantes ou umectantes podem ser um fosfatídeo que ocorre naturalmente, tal como lecitina, ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos, por exemplo, estearato de poli- oxietileno ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetil-eneoxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol, tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleate de polietileno sor- bitano. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes flavorizantes, e um ou mais agentes adoçantes, tal como sacarose ou sacarina.

Suspensões oleosas podem ser formuladas suspendendo o ingrediente ativo em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de araquis, óleo de oliva, óleo de sésamo ou óleo de coco ou em um óleo mineral, ta como uma parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Agentes ado- çantes, tais como os apresentados anteriormente, e agentes flavorizantes podem ser adiciona- dos para fornecer uma preparação oral agradável. Estas composições podem ser conservadas pela adição de um antioxidante, tal como ácido ascórbico.

Pós e grânulos dispersíveis adequados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água fornece o composto ativo em mistura com um agente de dispersão ou umectante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes dispersantes ou umec- tantes adequados e agentes de suspensão são exemplificados pelos já mencionados anterior- mente. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes adoçantes, flavorizantes e corantes tam- bém podem estar presentes.

As composições farmacêuticas compreendendo um composto para uso de acordo com a presente invenção também podem ser na forma de emulsões óleo-em-água. A fase ole- osa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, óleo de oliva ou óleo de araquis, ou um óleo mine- ral, por exemplo, uma parafina líquida, ou uma mistura destes. Agentes emulsificantes adequa- dos podem ser gomas que ocorrem naturalmente, por exemplo, goma acácia ou goma traga- canto, fosfatídeos que ocorrem naturalmente, por exemplo, soja, lecitina, e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de sorbi- tano e produtos de condensação dos ditos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões também podem conter agentes adoçantes e flavorizantes.

Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, por exemplo, glice- rol, propileno glicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações também podem conter um agente calmante, conservante e flavorizante e corante. As composições farmacêuticas podem ser na forma de uma suspensão aquosa ou gelatinosa injetável estéril. Esta suspensão pode ser for- mulada de acordo como os métodos conhecidos usando agentes dispersantes ou umectantes adequados e agentes de suspensão descritos anteriormente. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes adequados que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Além do mais, óleos estéreis, fixos são convenientemen- te empregados como solvente ou meio de suspensão. Com este propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado usando mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além do mais, ácidos graxos, tal como ácido oléico encontram uso na preparação de injetáveis.

As composições também podem ser na forma de supositórios para administração retal dos compostos da presente invenção. Estas composições podem ser preparadas misturando o medicamento com um excipiente não irritante adequado que é sólido em temperaturas co- muns, mas líquido na temperatura retal e, assim, fundirá no reto para liberar o medicamento. Tais materiais incluem manteiga de cacau e polietileno glicóis, por exemplo.

Para uso tópico, cremes, unguentos, jeléias, soluções de suspensões, etc., contendo os compostos da presente invenção são contemplados. Com o propósito desta aplicação, apli- cações tópicas devem incluir enxaguantes bucais e gargarejos.

Os compostos para uso de acordo com a presente invenção também podem ser ad- ministrados na forma de sistemas de distribuição de lipossoma, tal como vesículas unilamela- res pequenas, vesículas unilamelares grandes e vesículas multilamelares. Lipossomas podem ser formados de uma variedade de fosfolipídeos, tal como colesterol, estearilamina, ou fosfati- dilcolinas.

Além do mais, alguns dos compostos para uso de acordo com a presente invenção podem formar solvatos com água ou solventes orgânicos comuns. Tais solvatos também estão englobados no escopo da presente invenção.

Assim, em uma modalidade adicional, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo um composto para uso de acordo com a presente invenção, ou um sal farma- ceuticamente aceitável, solvato, ou promedicamento deste, e um ou mais veículos, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.

Se um veículo sólido for usado para administração oral, a preparação pode ser comprimida, colocada em uma cápsula de gelatina dura na forma de pó ou pelota ou ela pode ser na forma de um trocisco ou cápsula em forma de losango. A quantidade de veículo sólido variará amplamente, mas normalmente será de cerca de 25 mg a cerca de 1 g. Se um veículo líquido for usado, a preparação pode ser na forma de um xarope, emulsão, cápsula de gelatina macia ou líquido injetável estéril, tal como uma suspensão ou solução líquida aquosa ou não aquosa.

Um comprimido típico que pode ser preparado por técnicas de compressão con- vencionais pode conter: Núcleo:

Composto ativo (como composto livre ou sal deste) 5,0 mg Lactosum PH. Eur.67,8 mg Cellulose, microcryst. (Avicel)31,4 mg Amberlite®IRP88* 1,0 mg Magnesii stearas PH. Eur. q.s. Revestimento:

Hidroxipropil metilceluloseaprox. 9 mg

Mywacett 9-40 T**aprox. 0,9 mg

Polacrillin potassium NF1 tdesintegrante de comprimido, Rohm e Haas. ** Monoglicerídeo acilado usado como plastificante para revestimento de película.

Os compostos da invenção podem ser administrados a um paciente que é um ma- mífero, especialmente um humano em necessidade deste. Tais mamíferos incluem também animais, tanto animais domésticos, por exemplo, animais de estimação mantidos em casa, quanto animais não domésticos, tal como de vida selvagem. Qualquer característica ou combinação de características inédita aqui descrita é

considerada essencial para esta invenção.

A presente invenção também diz respeito aos métodos de preparar os compostos

da invenção a seguir.

A presente invenção é adicionalmente ilustrada nos seguintes exemplos represen- tativos que, entretanto, não se destinam a limitar o escopo da invenção de nenhuma manei- ra.

Exemplos

Os seguintes exemplos e procedimentos gerais referem-se aos compostos interme- diários e produtos finais para a fórmula geral (I) identificada anteriormente. A preparação dos compostos de fórmula geral (I) da presente invenção é descrita em detalhe usando os seguintes exemplos. Ocasionalmente, a reação pode não ser aplicável como descrito para cada composto incluído no escopo descrito da invenção. Os compostos para os quais isto ocorre serão prontamente reconhecidos por um versado na tecnologia. Nestes casos, as reações podem ser realizadas com êxito por modificações convencionais conhecidas pelos versados na tecnologia, que é, por proteção apropriada de grupos de interferência, alterando para outros reagents convencionais, ou por modificação de rotina das condições de reação. Alternativamente, outras reações aqui descritas ou de outra maneira convencinais serão aplicáveis para a preparação dos compostos correspondente da invenção. Em todos os mé- todos preparativos, todos os materiais de partida são conhecidos ou podem facilmente ser preparados de materiais de partida conhecidos. As estruturas dos compostos são confirma- das tanto por análise elementar quanto por ressonância magnética nuclear (NMR)1 onde os picos designados para os protons característicos nos compostos títulos são apresentados onde apropriado. Deslocamentos de RMN 1H (δΗ) são dados em partes por milhão (ppm) campo de queda de tetrametilsilano como padrão de referência interno. M.p.: é ponto de fusão e é dado em 0C e não é corrigido. Cromatografia em coluna foi realizada usando a técnica descrita por W.C. Still et ai, J. Org. Chem. 43: 2923 (1978) em gel de sílica Merck 60 (Art. 9385). Análises de HPLC são realizadas usando coluna 5 μΐη Ci8 4 χ 250 mm eluída com várias misturas de água e acetonitrila, fluxo = 1 mL/min, da forma descrita na seção experimental.

Síntese em forno de microondas: A reação foi aquecida por irradiação de microon- das em vasos de microondas selado em um único modo Emrys Optimizer EXP da Perso- nalChemistry®.

HPLC preparativa: Coluna: 1.9 χ 15 cm Waters XTerra RP-18. Tampão: gradiente linear 5-95 % em 15 minutos, MeCN1 0,1 % de TFA1 vazão de 15 mL/min. As frações a- grupadas são tanto evaporadas até secura in vácuo, quanto evaporadas in vácuo até que o MeCN fosse removido e então congeladas e secas por congelamento. Abreviações d=dia (s) g=grama(s) h=hora(s) Hz=hertz L=Iitro(S) M=ImoIar mbar=milibar mg=miligrama(s) min=minuto(s) mL=mililitro(s) mM=milimolar mmol=milimol(s) mol=mol(s) N=normal

ppm=partes por milhão ESI=ionização por eletroaspersão i.v.=intravenosa

m/z=massa para razão de carga MS=espectrometria de massa HPLC= cromatografia líquida de alta pressão RP=fase reversa

HPLC-MS= cromatografia líquida de ata pressão - espectrometria de massa

NMR=espectrometris de ressonância magnética nuclear

p.o.=por oral

rt= temperature ambiente

s.c.=subcutânea

tr=tempo de retenção DCM=diclorometano, CH2CI2, cloreto de metileno DIPEA=A/, A/-diisopropiletilamina DMF=A/, A/-dimetilformamida DMSO=sulfóxido de dimetila EDAC=Cloridratode 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida

Et20=éter dietílico EtOAc=acetato de etila H OBt= 1 -h id roxibenzotriazol MeCN=acetonitrila MeOH=metanol

NMP=A/-metilpirrolidin-2-ona THF=tetraidrofurano CDCI3=deuterio clorofórmio CD3OD=tetradeutério metanol DMSO-Cf6 = hexadeuterio dimetilsulfóxido

Análise RMN

Espectros de RMN foram registrados a 300 e 400 MHz em um instrumento Bruker DRX300, DRX400 ou AV400 equipado com cabeças de sonda de 5 mm de seletivo-inverso (SEI, 1H e C), 5 mm de amplo-banda inversa (BBI, H1 banda ampla) e 5 mm de quadro nuclear (QNP, 1H1 13C), respectivamente. Deslocamentos (ό) são dados em partes por mi- lhão (ppm) campo de queda de tetrametilsilano como padrão de referência interno. Técnicas preparativas Método de HPLC

A purificação RP foi realizada em um sistema de Gilson (bombas 3 Gilson 306, de-

tectar Gilson 170 DAD e um manuseador de líquido Gilson 215) usando um Waters X-terra RP (10 pm, 10 mm χ 150 mm) com eluição gradiente, 5 % a 95 % de solvente B (0,05 % TFA em acetonitrila) em solvente A (0,05 % TFA em água) em 15 min, 15 mL/min, detecção a 210 nm, temperatura amboente. As frações coletadas são tanto evaporadas até secura in vácuo, quanto evaporadas in vácuo até que o acetonitrila seja removido, e então congelado e seco por congelamento. Geral

Os seguintes exemplos e procedimentos gerais referem-se aos compostos interme- diários e produtos finais para a formula geral (I) identificada na especificação e nos esque- mas de síntese. A preparação dos compostos da fórmula geral (I) da presente invenção é descrita em detalhes usando os seguintes exemplos. Ocasionalmente, a reação pode não ser aplicável como descrito para cada composto incluído no escopo descrito da invenção. 10

15

20

25

Os compostos para os quais isto ocorre serão prontamente reconhecidos pelos versados na tecnologia. Nestes casos as reações podem ser realizadas com êxito por modificações con- vencionais conhecidas pelos versados na tecnologia, que são, por proteção apropriada de grupos de interferência, alteração para outros reagentes convencionais, ou por modificação da rotina das condições de reação. Alternativamente, outras reações aqui descritas ou de outra maneira convencionais serão aplicáveis para a preparação dos compostos correspon- dentes da invenção. Em todos os métodos preparativos, todos os materiais de partida são conhecidos ou podem ser preparados por um versado na tecnologia em analogia com a preparação de compostos conhecidos similares ou pelo procedimento geral A aqui descrito. As estruturas dos compostos são confirmadas tanto por análise elementar quanto ressonân- cia magnética nuclear (NMR), onde os picos designados para prótons característicos nos compostos são apresentados onde apropriado.

Procedimentos gerais

Procedimento geral (A)

Compostos da fórmula (Ia) de acordo com a invenção em que R11 R3 e R4 são as definidos para a fórmula (I), com NR3R4 correspondendo ao anel A, podem ser preparados da forma mostrada a seguir:

HN

(Il)

'N

I

R3

,R4

R1'

.X

(Ill)

(Ia)

N' I

R3

-R4

Um indol da fórmula (II) em que NR3R4 é anel A da maneira supradefinida podem reagir com um haleto de alquil/benzila da fórmula (III) em que R1 é da maneira supradefinida. Esta reação pode ser realizada em um solvente adequado (por exemplo, DMF) a uma tem- peratura de até refluxo. Exemplo 1

Éster etílico do ácido 3-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol- 1-il]-propiônico

À uma solução de (1H-indol-4-il)-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona (82 mg, 0,27 mmol) em DMF seco (2 mL) a temperature ambiente em uma atmosfera de nitrogênio inerte foi adicionado hidreto de sódio (17 mg, 0,69 mmol, 60 % de dispersão em óleo), e depois agitação por 30 minutos bromopropionato de etila (100 mg, 0,55 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 72 horas a 60 °C. A reação foi finalizada pela adição de água (20 mL) seguido pela extração com DCM (3 χ 50 mL). As fases orgâni- cas combinadas foram secas (MgSO4)1 filtradas e evaporadas in vácuo. O sólido resultante foi purificado por HPLC preparativa, seco in vácuo a 50 0C disponibilizando 29 mg (27%) do composto títuo na forma de um sólido. MS-ESI m/z 397; RMN 1H (400 MHz1 DMSO) δ 0,88- 1,08 (m, 6H), 1,14-1,22 (m, 7H), 1,28-1,29 (m) e 1,58-1,67 (m, 1H), 1,37-1,43 (m, 3H), 1,77- 1,81 (m, 1H), 2,32-2,36 (m) e 3,10-3,20 (m, 1H), 2,81 (t, 2H), 3,35 (dd) e 3,75 (dd, 1H), 4,02- 4,04 (m) e 4,68-4,70 (m, 1H), 4,11 (q, 2H), 4,46 (t, 2H), 6,44-6,50 (m, 1H), 7,10-7,13 (m, 1H), 7,17-7,26 (m, 2H), 7,38 (d, 1H).

Exemplo 2

Ácido 3-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-1-il]-propiônico

À uma solução de éster etílico do ácido 3-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza- biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-1-il]-propiônico (25 mg, 0,063 mmol) em etanol (1 mL) foi adicionada solução de hidróxido de sódio aquosa 1 N (1 mL), e a solução resultante agi- tada por 2 horas. A solução foi acidificada com solução de ácido clorídrico 1 N antes que os voláteis orgânicos fossem removidos in vácuo e os resíduos aquosos fossem extraídos com DCM (3x5 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO4)1 filtradas e evapora- das in vácuo. O sólido resultante foi purificado por HPLC preparativa, seco in vácuo a 50 °C disponibilizando 10 mg (43%) do composto título como um sólido. MS-ESI m/z 369; RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 0,81-0,99 (m, 6H), 1,08-1,10 (m, 4H), 1,18-1,22 (m) e 1,50-1,54 (m, 1H), 1,30-1,36 (m, 3H), 1,71-1,73 (m, 1H), 2,24-2,28 (m) e 3,02-3,12 (m, 1H), 2,65 (t, 2H), 3,29 (dd) e 3,68 (dd, 1H), 3,93-3,95 (m) e 4,60-4,62 (m, 1H), 4,29 (t, 2H), 6,24-6,29 (m, 1H), 6,94-6,96 (m, 1H), 7,00-7,12 (m, 2H), 7,27 (d, 1H). Métodos farmacolóqicos Ensaio da enzima 11jgHSD1 Materiais

3H-Cortisona e contas de ensaio de proximidade de cintilação revestido com Ig anti- coelho (SPA) foram comprados da Amersham Pharmacia Biotech, /J-NADPH foi da Sigma e anticorpo anti-cortisol de Coelho foram da Fitzgerald. Um extrato de levedura transformado com h-11/5HSD1 (Hult et al., FEBS Lett., 441, 25 (1998)) foi usado como a fonte da enzima. Os compostos de teste foram dissolvidos em DMSO (10 mM). Todas as diluições foram rea- lizadas em um tampão contendo 50 mM de TRIS-HCI (Sigma Chemical Co), EDTA 4 mM (Sigma Chemical Co), 0,1% de BSA (Sigma Chemical Co), 0,01% de Tween-20 (Sigma Chemical Co) e 0,005 % de bacitracina (Novo Nordisk A/S), pH=7.4. Placas de 96 poços Optiplate foram fornecidas por Packard. A quantidade de 3H-CortisoI ligado às contas SPA foi

O medida em TopCount NXT1 Packard.

Métodos

h-11yffHSD1, 120 nM 3H-Cortisona1 4 mM de 0-NADPH, anticorpo (1:200), diluições em série de composto de teste e partículas de SPA (2 mg/poço) foram adicionados aos po- ços. A reação foi iniciada misturando os componentes diferentes e aconteceu naturalmente em agitação por 60 minutos a 30 0C. A reação foi interrompida pela adição de 10 vezes ex- cesso de um tampão de interrupção contendo 500 //M de carbenoxolona e 1 μΜ de cortiso- na. Os dados foram analisados usando software GraphPad Prism.

Embora a invenção tenha sido descrita e ilustrada com referência certas modalida- des preferidas desta, os versados na tecnologia perceberão que várias mudanças, modifica- ções e substituições podem ser feitas nela sem fugir do espírito e escopo da presente in- venção, por exemplo, dosagens efetivas a não ser as dosagens preferidas apresentadas aqui podem ser aplicáveis como uma conseqüência de variações na responsividade do ma- mífero em tratamento para a doença(s). Da mesma forma, as respostas farmacológicas es- pecíficas observadas podem variar de acordo e dependendo do composto ativo particular selecionado ou se existem veículos farmacêuticos presentes, bem como do tipo da formula- ção e modo de administração empregados e tais variações ou diferenças esperadas nos resultados são contempladas de acordo com os objetivos e práticas da presente invenção. Consequentemente, a invenção não é limitada pelas reivindicações em anexo. As características descritas na descrição que se segue e/ou nas reivindicações po-

dem ambas separadamente e em qualquer combinação destes ser material para realizar a invenção em diversas formas destes.

Características preferidas da invenção:

1. Uso de uma amida substituída, um promedicamento deste, ou um sal deste com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável, ou qualquer isômero ótico ou mistura de isômeros óticos, incluindo uma mistura racêmica ou quaisquer formas tautoméricas, em que a amida substituída ou um promedicamento deste é da fórmula I:

Iem que:

X é selecionado de CR5 e N; R1 é selecionado de H e alquil Ci-C6-R61 em que o grupo alquila é substituído com

0-3 R7; R2 é selecionado de hidrogênio, halo, alquila C1-C6, e -C(=0)R13;

R8R10

--—

9 11

alternativamente, R1 e R2 são, independentemente, R R ;

O anel A é um anel bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente saturado que consiste no nitrogênio mostrado, 4-10 átomos de carbono, e 0-2 heteroátomos adicionais selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre;

O anel A é substituído com 0-3 grupos selecionados de alquila Ci-C8, halo, hidróxi, oxo, ciano, alquilóxi C1-C6, alquilóxi C1-C6 alquileno C1-C6, e alquilcarbonila C1-C6, em que cada grupo alquila/alquileno é substituído com 0-3 R14;

R5 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C6, -C(=0)R13, e ciano; R6 é selecionado de ciano, cicloalquila C3-C10, hetcicloalquila de 3 a 10 membros,

arila, hetarila, -C(=0)R13, -S(=0)nR13, -S(=0)nNR18R19, -N(R18)S(=0)nR13, - N(R23)C(=Y)NR18R19, -C(=NR15)NR15, -N(R18)C(=0)R13, -N(R18)C(=0)-cicloalquila C3-C10, - N(R18)C(=0)-hetcicloalquila de 3 a 10 membros, -N(R18)C(=0)-arila, -N(R18)C(=0)- hetarila,em que os grupos cicloalquila, hetcicloalquila, arila e hetarila são substituídos com '15 0-3 R16;

R7 é selecionado de halo, hidróxi, oxo, ciano, e alquila C1-C8;

R8, R9, R10 e R11 são cada independentemente selecionados de hidrogênio, alquila C1-C8, F, trialometila, trialometóxi, hidróxi, e alquilóxi C1-C6, em que o alquila C1-C8 e alquiló- xi C1-C6 são substituídos com 0-3 R17; alternativamente, R8 e R9 junto com o átomo de carbono ao qual eles são anexados

alternativamente, R10 e R11 junto com o átomo de carbono ao qual eles são anexa- dos formam um anel saturado ou parcialmente saturado que consiste em o átomo de carbo- no mostrado, 2-5 átomos de carbono adicionais, e 0-2 heteroátomos selecionados de nitro- gênio, oxigênio, e enxofre, em que este anel é substituído com 0-3 grupos selecionados de halo, trialometila, alquila C1-C6, arila, hetarila, arilalquileno C1-C6, hetarilalquileno C1-C6, hi- dróxi, oxo, alquilóxi C1-C6, arilóxi, arilalquilóxi C1-C6 ou hetarilalquilóxi C1-C6;

alternativamente, R8 e R10 junto com os dois átomos de carbono aos quais eles são anexados formam um anel saturado ou parcialmente saturado que consiste em os dois áto- mos de carbono mostrados, 1-4 átomos de carbono adicionais, e 0-2 heteroátomos selecio- nados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que este anel é substituído com 0-3 grupos selecionados de halo, trialometila, alquila C1-C6, arila, hetarila, arilalquileno C1-C6, hetarilal- quileno Ci-C6, hidróxi, oxo, alquilóxi C1-C6, arilóxi, arilalquilóxi C1-C6, e hetarilalquilóxi Ci-C6;

R12 é selecionado de H1 OH1 NR18R191 cicloalquila C3-Ci0, hetcicloalquila de 3 a 10 membros, -C(=0)R13, -S(=0)nR13, S(O)nNR18R19l -N(R18)S(=0)nR13, e -C(=NR15)NR16; em que os grupos cicloalquila e hetcicloalquila são substituídos com 0-3 R17;

R13 é selecionado de OH1 alquila C1-C8l alquilóxi C1-C8l alquilóxi C1-Cealquileno C1-

C4l arila, hetarila, arilóxi, hetarilóxi, e NR18R19;

R14 é selecionado de halo, hidróxi, oxo, e ciano;

R17 é selecionado de halo, OH, oxo, nitro, ciano, -C(=0)R13, -S(=0)nR13, S(=0)nNR18R19, -N(R18)S(=0)nR13, NR18R191 alquila C1-C8, alquilóxi C1-C6, e arilóxi;

R18 e R19 são independentemente selecionados de H, alquila C1-C8, alquilóxi C1-C8, arila, hetarila, arilalquileno C1-C6, e hetarilalquileno C1-C6, em que os grupos alqui- la/alquileno, arila e hetarila são independentemente substituídos com 0-3 R20;

alternativamente, R18 e R19, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ane- xados formam um anel monocíclico, bicíclico, ou tricíclico saturado ou parcialmente saturado que consiste no nitrogênio mostrado, 4-10 átomos de carbono, e 0-2 heteroátomos adicio- nais selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que este anel é substituído com 0-3 alquila C1-C8, arila, hetarila, arilalquileno C1-C6, hetarilalquileno C1-C6, hidróxi, oxo, alquilóxi C1-C6, arilalquilóxi C1-C6, hetarilalquilóxi C1-C6l alquilóxi C1-C6 alquila C1-C6l alquilcarbonila C1-C6l arilcarbonila, hetarilcarbonila, arilalquilcarbonila C1-C6, hetarilalquilcarbonila C1-C6, alquilcarbóxi C1-C6, arilcarbóxi, hetarilcarbóxi, arilalquil C1-C6-Carboxi, e hetarilalquilcarbóxi C1-C6;

R20 é selecionado de H, OH, oxo, halo, ciano, nitro, alquila C1-C6, alquilóxi C1-C6,

NR21R22, metilendioxo, dialometilendioxo, trialometila, e trialometilóxi;

C6;

R23 é selecionado de H e alquila C1-C6; η é selecionado de 0, 1, e 2;

Y é selecionado de O e S;

ou um sal deste com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável, ou qualquer isômero ótico ou mistura de isômeros óticos, incluindo uma mistura racêmica, ou quaisquer formas tautoméricas. 2. O uso, de acordo com a cláusula 1, em que:

0-1 R7; R2 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C6, e -C(=0)R13;

R8R10

,9 , ,11

alternativamente, R1 e R2 são, independentemente, R R ;

O anel A é um anel bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente saturado que consiste no nitrogênio mostrado e 7-10 átomos de carbono;

O anel A é substituído com 0-3 grupos selecionados de alquila Ci-C4, halo, hidróxi,

e alquilóxi C1-C6;

R5 é selecionado de hidrogênio e alquila C1-C4;

R7 é selecionado de halo e alquila C1-C4;

R8, R9, R10 e R11 são cada independentemente selecionados de hidrogênio e alquila

' 15 C1-C4;

alternativamente, R8 e R10 junto com os dois átomos de carbono aos quais eles são anexados formam um anel saturado ou parcialmente saturado que consiste em os dois áto- mos de carbono mostrados e 1-4 átomos de carbono adicionais, em que este anel é substi- tuído com 0-1 grupos selecionados de halo, trialometila, hidroxila, e alquila C1-C6; R12 é selecionado de H, OH1 e NR18R19;

R13 é selecionado de OH, alquila C1-C4, alquilóxi C1-C4, alquilóxi C1-C^lquileno C1- C4, arila, hetarila, arilóxi, hetarilóxi, e NR18R19;

R15 e R16 são independentemente selecionados de H, alquila C1-C4, 3-6 membered cicloalquila, halo, OH, ciano, -C(=0)R13, -S(=0)nR13, S(=0)nNR18R19, -N(R18)S(=0)nR13, arila, e hetarila, em que os grupos alquila e cicloalquila são substituídos com 0-1 R20;

R18 e R19 são independentemente selecionados de H, alquila C1-C4, alquilóxi C1-C4, arila, hetarila, arilalquileno C1-C4, e hetarilalquileno C1-C4, em que os grupos alqui- la/alquileno, arila e hetarila são independentemente substituídos com 0-1 R20;

alternativamente, R18 e R19, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ane- xados formam um anel monocíclico, bicíclico, ou tricíclico saturado ou parcialmente saturado que consiste no nitrogênio mostrado, 4-5 átomos de carbono, e 0-1 heteroátomos adicionais selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que este anel é substituído com 0-1 al- quila C1-C4, arila, hetarila, arilalquileno C1-C4, hetarilalquileno C1-C4, hidróxi, e alquilóxi C1- C4;

R20 é selecionado de H, OH, oxo, halo, ciano, nitro, alquila C1-C4, alquilóxi C1-C4,

NR21R22, trialometila, e trialometilóxi; R21 e R22 são independentemente selecionados de H, alquila C1-C4, e arilalquila C1-

C4;

R23 é selecionado de H e alquila C1-C6; η é selecionado de 0, 1, e 2; e, Y é selecionado de O e S.

3. O uso, de acordo com a cláusula 1, em que a amida substituída ou promedica- mento deste é da fórmula IA: IA.

4. O uso, de acordo com a cláusula 1, em que a amida substituída ou promedica- mento deste é da fórmula IB: IB.

5. O uso, de acordo com a cláusula 1, em que a amida substituída ou promedica- mento deste é da fórmula IC: IC.

6. O uso, de acordo com a cláusula 1, em que a amida substituída ou promedica- mento deste é da fórmula ID: β

H ID.

7. O uso, de acordo com a cláusula 1, em que: O anel A é selecionado de:

8. O uso, de acordo com a cláusula 7, em que:

Anel A é

9. O uso, de acordo com a cláusula 1, em que a amida substituída ou um promedi- camento deste é selecionada do grupo:

ácido 3-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-1-il]-propiônico;

10. O uso, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-9, para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de condições, distúrbios, ou doenças em que uma modulação ou uma inibição da atividade de 11yffHSD1 é benéfico.

11.0 uso, de acordo com a cláusula 10, em que as condições, distúrbios, e doen- ças que são influenciados por níveis de glicocorticóides intracelular.

12. O uso, de acordo com a cláusula 10, em que as condições, distúrbios, ou doen- ças são selecionados de síndrome metabólica, resistência a insulina, dislipidemia, hiperten- são, obesidade, diabetes tipo 2, pior tolerância a glicose (IGT), tolerância deteriorada a gli- cose (IFG), a progressão de IGT to diabetes tipo 2, a progressão da síndrome metabólica em diabetes tipo 2, complicações crônicas da diabetes, distúrbios neurodegenerativos e psi- quiátricos, e os efeitos adversos do tratamento ou terapia contra receptor de glicocorticóide.

13. O uso, de acordo com qualquer uma das cláusulas 10-12, em que a composi- ção farmacêutica é adequada para uma via de administração selecionada de oral, nasal, bucal, transdérmica, pulmonar e parenteral.

14. Um método para o tratamento de condições, distúrbios, ou doenças em que uma modulação ou uma inibição da atividade de 11/?HSD1 é benéfica, o método compreen- dendo administrar a um sujeito em necessidade deste uma quantidade efetiva de um com- posto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-9.

15. O método, de acordo com a cláusula 14, em que as condições, distúrbios, e do- enças que são influenciados por níveis de glicocorticóides intracelular.

16. O método, de acordo com a cláusula 14, em que as condições, distúrbios, ou doenças são selecionados de síndrome metabólica, resistência a insulina, dislipidemia, hi- pertensão, obesidade, diabetes tipo 2, pior tolerância a glicose (IGT), tolerância deteriorada a glicose (IFG), progressão de IGT para diabetes tipo 2, progressão de síndrome metabólica em diabetes tipo 2, complicações crônicas da diabetes, distúrbios neurodegenerativos e psi- quiátricos, e os efeitos adversos do tratamento ou terapia contra receptor de glicocorticóide.

17. O método, de acordo com qualquer uma das cláusulas 14-16, em que a admi- nistração é por meio de uma via selecionada de oral, nasal, bucal, transdérmica, pulmonar, e parenteral.

18. Um composto da fórmula I:

I

em que:

X é selecionado de CR5 e N;

R1 é selecionado de H e alquil C1-Ce-R6, em que o grupo alquila é substituído com

/ R1

0-3 R7;

R2 é selecionado de hidrogênio, halo, alquila Ci-C6, e -C(=0)R13;

O anel A é substituído com 0-3 grupos selecionados de alquila C1-C8, halo, hidróxi, oxo, ciano, alquilóxi C1-C6, alquilóxi C1-C6 alquileno C1-C6, e alquilcarbonila C1-C6, em que cada grupo alquila/alquileno é substituído com 0-3 R14;

R5 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C6, -C(=0)R13, e ciano; R6 é selecionado de ciano, cicloalquila C3-C10l hetcicloalquila de 3 a 10 membros, arila, hetarila, -C(=0)R13, -S(=0)nR13, -S(=0)nNR18R19, -N(R18)S(=0)nR13, - N(R23)C(=Y)NR18R19, -C(=NR15)NR15, -N(R18)C(=0)R13, -N(R18)C(=0)-cicloalquila C3-C10, - N(R18)C(=0)-hetcicloalquila de 3 a 10 membros, -N(R18)C(=0)-arila, -N(R18)C(=0)- hetarila.em que os grupos cicloalquila, hetcicloalquila, arila e hetarila são substituídos com 0-3 R16;

R7 é selecionado de halo, hidróxi, oxo, ciano, e alquila C1-C8; R8, R9, R10 e R11 são cada independentemente selecionados de hidrogênio, alquila C1-C8, F, trialometila, trialometóxi, hidróxi, e alquilóxi C1-C6, em que o alquila C1-C8 e alquiló- xi C1-C6 são substituídos com 0-3 R17;

alternativamente, R8 e R9 junto com o átomo de carbono ao qual eles são anexados formam um anel saturado ou parcialmente saturado que consiste em o átomo de carbono mostrado, 2-5 átomos de carbono adicionais, e 0-2 heteroátomos selecionados de nitrogê- nio, oxigênio, e enxofre, em que este anel é substituído com 0-3 grupos selecionados de halo, trialometila, alquila C1-C6, arila, hetarila, arilalquileno C1-C6l hetarilalquileno C1-C6l hi- dróxi, oxo, alquilóxi C1-C6, arilóxi, arilalquilóxi C1-C6 ou hetarilalquilóxi C1-C6;

alternativamente, R10 e R11 junto com o átomo de carbono ao qual eles são anexa- dos formam um anel saturado ou parcialmente saturado que consiste em o átomo de carbo- no mostrado, 2-5 átomos de carbono adicionais, e 0-2 heteroátomos selecionados de nitro- gênio, oxigênio, e enxofre, em que este anel é substituído com 0-3 grupos selecionados de halo, trialometila, alquila C1-C6, arila, hetarila, arilalquileno C1-C6l hetarilalquileno C1-C6l hi- dróxi, oxo, alquilóxi C1-C6, arilóxi, arilalquilóxi C1-C6 ou hetarilalquilóxi C1-C6;

alternativamente, R8 e R10 junto com os dois átomos de carbono aos quais eles são anexados formam um anel saturado ou parcialmente saturado que consiste em os dois áto- mos de carbono mostrados, 1-4 átomos de carbono adicionais, e 0-2 heteroátomos selecio- nados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que este anel é substituído com 0-3 grupos selecionados de halo, trialometila, alquila C1-C6, arila, hetarila, arilalquileno C1-C6, hetarilal- quileno C1-C6, hidróxi, oxo, alquilóxi C1-C6, arilóxi, arilalquilóxi C1-C6, e hetarilalquilóxi C1-C6;

R12 é selecionado de H1 OH1 NR18R19, cicloalquila C3-C10, hetcicloalquila de 3 a 10 membros, -C(=Q)R13, -S(=0)nR13, S(=0)nNR18R19, -N(R18)S(=0)nR13, e -C(=NR15)NR16; em que os grupos cicloalquila e hetcicloalquila são substituídos com 0-3 R17;

R13 é selecionado de OH1 alquila C1-C8, alquilóxi C1-C8, alquilóxi Ci-C8alquileno C1- C4, arila, hetarila, arilóxi, hetarilóxi, e NR18R19;

R14 é selecionado de halo, hidróxi, oxo, e ciano;

R15 e R16 são independentemente selecionados de H, alquila CrC8, cicloalquila de 3 a 10 membros, halo, OH, ciano, -C(=0)R13, -S(=0)nR13, S(=0)nNR18R19, -N(R18)S(=0)nR13, arila, e hetarila, em que os grupos alquila e cicloalquila são substituídos com 0-3 R20;

R17 é selecionado de halo, OH, oxo, nitro, ciano, -C(=0)R13, -S(=0)nR13, S(=0)nNR18R19, -N(R18)S(=0)nR13, NR18R19, alquila C1-C8, alquilóxi C1-C6, e arilóxi;

R18 e R19 são independentemente selecionados de H, alquila CrC8, alquilóxi C1-C8, arila, hetarila, arilalquileno C1-C6, e hetarilalquileno C1-C6, em que os grupos alqui- la/alquileno, arila e hetarila são independentemente substituídos com 0-3 R20;

alternativamente, R18 e R19, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ane- xados formam um anel monocíclico, bicíclico, ou tricíclico saturado ou parcialmente saturado que consiste no nitrogênio mostrado, 4-10 átomos de carbono, e 0-2 heteroátomos adicio- nais selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que este anel é substituído com 0-3 alquila C1-C8, arila, hetarila, arilalquileno C1-C6, hetarilalquileno C1-C6, hidróxi, oxo, alquilóxi C1-C6, arilalquilóxi C1-C6, hetarilalquilóxi C1-C6, alquilóxi C1-C6 alquila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, arilcarbonila, hetarilcarbonila, arilalquilcarbonila C1-C6l hetarilalquilcarbonila C1-C6, alquilcarbóxi C1-C6, arilcarbóxi, hetarilcarbóxi, arilalquil CrC6-carbóxi, e hetarilalquilcarbóxi C1-C6;

R20 é selecionado de H, OH1 oxo, halo, ciano, nitro, alquila C1-C6, alquilóxi CrC6, NR21R22, metilendioxo, dialometilendioxo, trialometila, e trialometilóxi;

C6;

R23 é selecionado de H e alquila C1-C6;

η é selecionado de 0, 1, e 2;

Y é selecionado de O e S;

19. O composto, de acordo com a cláusula 18, em que:

R1 é selecionado de H e alquila C1-C4-R61 em que o grupo alquila é substituído com

0-1 R7;

R2 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C6, e -C(=0)R13;

R8R10

alternativamente, R1 e R2 são, independentemente,

>9 , .11

-R12 O anel A é um anel bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente saturado que consiste no nitrogênio mostrado e 7-10 átomos de carbono;

O anel A é substituído com 0-3 grupos selecionados de alquila CrC4, halo, hidróxi, e alquilóxi Ci-C6;

R5 é selecionado de hidrogênio e alquila C1-C4;

R7 é selecionado de halo e alquila C1-C4;

C1-C4;

R12 é selecionado de H, OH, e NR18R19;

R20 é selecionado de Η, OH, oxo, halo, ciano, nitro, alquila C1-C4, alquilóxi C1-C4, NR21R22, trialometila, e trialometilóxi;

R21 e R22 são independentemente selecionados de H1 alquila C1-C4, e arilalquila C1-

C4;

20. O composto, de acordo com a cláusula 18, em que o composto é da fórmula IA: IA. IB. IC.

23. O composto, de acordo com a cláusula 18, em que o composto é da fórmula ID: ID.

24. O composto, de acordo com a cláusula 18, em que: O anel A é selecionado de: 25. O uso, de acordo com a cláusula 24, em que:

O anel A é

26. O composto, de acordo com a cláusula 18, em que o composto é selecionado de o grupo:

ou

um sal deste com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável, ou qualquer isô- mero ótico ou mistura de isômeros óticos, incluindo uma mistura racêmica, ou quaisquer formas tautoméricas.

27. Um composto, de acordo qualquer uma das cláusulas 18-26, que é um agente usado para o tratamento de condições, distúrbios, ou doenças em que uma modulação ou uma inibição da atividade de 11/?HSD1 é benéfica.

28. O composto, de acordo com a cláusula 27, em que as condições, distúrbios, e doenças que são influenciados por níveis de glicocorticóides intracelular.

29. O composto, de acordo com a cláusula 27, em que as condições, distúrbios, ou doenças são selecionados de síndrome metabólica, resistência a insulina, dislipidemia, hi- pertensão, obesidade, diabetes tipo 2, pior tolerância a glicose (IGT), tolerância deteriorada a glicose (IFG), progressão de IGT para diabetes tipo 2, progressão de síndrome metabólica em diabetes tipo 2, complicações crônicas da diabetes, distúrbios neurodegenerativos e psi- quiátricos, e os efeitos adversos do tratamento ou terapia contra receptor de glicocorticóide.

30. Uma composição farmacêutica compreendendo, como um ingrediente ativo, pe- lo menos um composto, de acordo qualquer uma das cláusulas 18-27, junto com um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. 31. A composição farmacêutica, de acordo com a cláusula 30, que é adequada para administração oral, nasal, bucal, transdérmica, pulmonar, ou parenteral.

Claims

1. Composto da fórmula I: <formula>formula see original document page 56</formula> !CARACTERIZADO pelo fato de que: X é selecionado de CR5 e N; R1 é selecionado de H e alquil C1-C6-R61 em que o grupo alquila é substituído com R2 é selecionado de hidrogênio, halo, alquila C1-C6, e -C(=0)R13; <formula>formula see original document page 56</formula> alternativamente, R1 e R2 são, independentemente, O anel A é um anel bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente saturado que consiste no nitrogênio mostrado, 4-10 átomos de carbono, e 0-2 heteroátomos adicionais selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; O anel A é substituído com 0-3 grupos selecionados de alquila C1-C8, halo, hidróxi, oxo, ciano, alquilóxi C1-C6, alquilóxi C1-C6 alquileno C1-C6, e alquilcarbonila C1-C6, em que cada grupo alquila/alquileno é substituído com 0-3 R14; R5 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C6, -C(=0)R13, e ciano; R6 é selecionado de ciano, cicloalquila C3-C10, hetcicloalquila de 3 a 10 membros, arila, hetarila, -C(=0)R13, -S(=0)nR13, -S(=0)nNR18R19, -N(R18)S(=0)nR13, - N(R23)C(=Y)NR18R19, -C(=NR15)NR15, -N(R18)C(=0)R13, -N(R18)C(=0)-cicloalquila C3-C10, - N(R18)C(=0)-hetcicloalquila de 3 a 10 membros, -N(R18)C(=0)-arila, -N(R18)C(=0)- hetarila.em que os grupos cicloalquila, hetcicloalquila, arila e hetarila são substituídos com 0-3 R16; R7 é selecionado de halo, hidróxi, oxo, ciano, e alquila C1-C8; R8, R9, R10 e R11 são cada independentemente selecionados de hidrogênio, alquila C1-C8, F, trialometila, trialometóxi, hidróxi, e alquilóxi C1-C6, em que o alquila C1-C8 e alquiló- xi C1-C6 são substituídos com 0-3 R17; alternativamente, R8 e R9 junto com o átomo de carbono ao qual eles são anexados formam um anel saturado ou parcialmente saturado que consiste em o átomo de carbono mostrado, 2-5 átomos de carbono adicionais, e 0-2 heteroátomos selecionados de nitrogê- nio, oxigênio, e enxofre, em que este anel é substituído com 0-3 grupos selecionados de halo, trialometila, alquila C1-C6, arila, hetarila, arilalquileno C1-C6, hetarilalquileno C1-C6, hi- dróxi, oxo, alquilóxi C1-C6, arilóxi, arilalquilóxi C1-C6 ou hetarilalquilóxi C1-C6; alternativamente, R10 e R11 junto com o átomo de carbono ao qual eles são anexa- dos formam um anel saturado ou parcialmente saturado que consiste em o átomo de carbo- no mostrado, 2-5 átomos de carbono adicionais, e 0-2 heteroátomos selecionados de nitro- gênio, oxigênio, e enxofre, em que este anel é substituído com 0-3 grupos selecionados de halo, trialometila, alquila C1-C6l arila, hetarila, arilalquileno C1-C6, hetarilalquileno C1-C6, hi- dróxi, oxo, alquilóxi C1-C6l arilóxi, arilalquilóxi C1-C6 ou hetarilalquilóxi C1-C6; alternativamente, R8 e R10 junto com os dois átomos de carbono aos quais eles são anexados formam um anel saturado ou parcialmente saturado que consiste em os dois áto- mos de carbono mostrados, 1-4 átomos de carbono adicionais, e 0-2 heteroátomos selecio- nados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que este anel é substituído com 0-3 grupos selecionados de halo, trialometila, alquila C1-C6, arila, hetarila, arilalquileno C1-C6, hetarilal- quileno C1-C6, hidróxi, oxo, alquilóxi C1-C6, arilóxi, arilalquilóxi C1-C6, e hetarilalquilóxi C1-C6; R12 é selecionado de H, OH1 NR18R19, cicloalquila C3-C10, hetcicloalquila de 3 a 10 membros, -C(=0)R13, -S(=0)nR13, S(=0)nNR18R19, -N(R18)S(=0)nR13, e -C(=NR15)NR16; em que os grupos cicloalquila e hetcicloalquila são substituídos com 0-3 R17; R13 é selecionado de OH, alquila C1-C8l alquilóxi C1-C8l alquilóxi C1-Cealquileno C1- C4l arila, hetarila, arilóxi, hetarilóxi, e NR18R19; R14 é selecionado de halo, hidróxi, oxo, e ciano; R15 e R16 são independentemente selecionados de H, alquila C1-C8, cicloalquila de 3 a 10 membros, halo, OH, ciano, -C(=0)R13, -S(=0)nR13, S(=0)nNR18R19, -N(R18)S(=0)nR13, arila, e hetarila, em que os grupos alquila e cicloalquila são substituídos com 0-3 R20; R17 é selecionado de halo, OH, oxo, nitro, ciano, -C(=0)R13, -S(=0)nR13, S(=0)nNR18R19, -N(R18)S(=0)nR13, NR18R191 alquila C1-C8, alquilóxi C1-C6, e arilóxi; R18 e R19 são independentemente selecionados de H, alquila C1-C8, alquilóxi C1-C8l arila, hetarila, arilalquileno C1-C6, e hetarilalquileno C1-C6, em que os grupos alqui- la/alquileno, arila e hetarila são independentemente substituídos com 0-3 R20; alternativamente, R18 e R19, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ane- xados formam um anel monocíclico, bicíclico, ou tricíclico saturado ou parcialmente saturado que consiste no nitrogênio mostrado, 4-10 átomos de carbono, e 0-2 heteroátomos adicio- nais selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que este anel é substituído com 0-3 alquila C1-C8, arila, hetarila, arilalquileno C1-C6, hetarilalquileno C1-C6, hidróxi, oxo, alquilóxi C1-C6, arilalquilóxi C1-C6, hetarilalquilóxi C1-C6, alquilóxi C1-C6 alquila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, arilcarbonila, hetarilcarbonila, arilalquilcarbonila C1-C6, hetarilalquilcarbonila C1-C6, alquilcarbóxi C1-C6, arilcarbóxi, hetarilcarbóxi, arilalquil C1-C6-Carboxi, e hetarilalquilcarbóxi R20 é selecionado de H, OH1 oxo, halo, ciano, nitro, alquila C1-C6, alquilóxi C1-C6, NR21R221 metilendioxo, dialometilendioxo, trialometila, e trialometilóxi; R21 e R22 são independentemente selecionados de H, alquila C1-C8, e arilalquila C1- C6; R23 é selecionado de H e alquila C1-C6; η é selecionado de O1 1, e 2; Y é selecionado de O e S; ou um sal deste com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável, ou qualquer isômero ótico ou mistura de isômeros óticos, incluindo uma mistura racêmica, ou quaisquer formas tautoméricas.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é da fórmula IA: IA.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é da fórmula IB: IB.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é da fórmula IC: IC.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é da fórmula ID: <formula>formula see original document page 59</formula>

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é selecionado de o grupo: éster etílico do ácido 3-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol- 1-il]-propiônico; ácido 3-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-1-il]-propiônico, ou um sal deste com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável, ou qualquer isô- mero ótico ou mistura de isômeros óticos, incluindo uma mistura racêmica, ou quaisquer formas tautoméricas.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que é um agente usado para o tratamento, prevenção e/ou profilaxia de quaisquer condições, distúrbios e doenças em que uma modulação ou uma inibição da atividade de 11yffHSD1 é benéfica.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, CARACTERIZADO pelo fato de que é um agente usado para o tratamento, prevenção e/ou profilaxia de quaisquer condições, distúrbios e doenças que são influenciados por níveis de glicocorticóides intracelular.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, CARACTERIZADO pelo fato de que é um agente usado para o tratamento, prevenção e/ou profilaxia de condições, distúrbios ou doenças selecionados do grupo que consiste em sín- drome metabólica, resistência a insulina, dislipidemia, hipertensão e obesidade.

10. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende, como um ingrediente ativo, pelo menos um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, junto com um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente acei- táveis.

11. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento, prevenção e/ou profilaxia de quaisquer condições, distúrbios e doenças em que uma modulação ou uma inibição da atividade de 11/0HSD1 é benéfica.

12. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento, prevenção e/ou profilaxia de quaisquer condições, distúrbios e doenças que são influenciados por níveis de glicocorticóides intracelular.

13. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento, prevenção e/ou profilaxia de condições, distúrbios ou doenças seleciona- dos do grupo que consiste na síndrome metabólica, resistência a insulina, dislipidemia, hi- pertensão e obesidade.

14. Método para o tratamento, prevenção e/ou profilaxia de quaisquer condições, distúrbios ou doenças em que uma modulação ou uma inibição da atividade de 11/?HSD1 é benéfica, CARACTERIZADO pelo fato de que o método compreende administrar a um sujei- to em necessidade deste uma quantidade efetiva de um composto de acordo com a inven- ção.