BRPI0721592B1 - Processos para produção de composto metilamina substituído - Google Patents

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Shibata Yasushi
Imagawa Tsutomu
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Abstract

processo para produção de composto metilamina substituído e derivado de triazina. a presente invenção refere-se a um processo que permite que um composto metilamina substituído que é útil como um intermediário para a produção de agentes químicos agriculturais e medicamentos seja produzido facilmente, com bom rendimento e a baixo custo, e também provê um inter- mediário de produção do mesmo. o processo compreende uma etapa de reação de um composto do sal de hexametilenotetra-amônio representado pela fórmula (1) com uma base para obter um oligômero de metilamina subs- tituído com n-metilideno representado pela fórmula (ii) ou uma mistura de dois ou mais dos oligômeros, e uma etapa de hidrólise do oligômero de meti- lamina substituído por n-metilideno representado pela fórmula (ii) ou a mis- tura de dois ou mais dos oligômeros na presença de um ácido. fórmula química 1 (em que a representa um grupo orgânico que é ou um grupo hidrocarbono ou um grupo heterocíclico, ou o dito grupo orgânico que tem um substituinte, r representa um átomo de hidrogênio, um grupo orgânico que é ou um gru- po hidrocarbono ou um grupo heterocíclico, ou o dito grupo orgânico que tem um substituinte, l representa um átomo de hidrogênio e similares, e n repre- senta um número inteiro de 2 a 20).

Description

(54) Título: PROCESSOS PARA PRODUÇÃO DE COMPOSTO METILAMINA SUBSTITUÍDO (51) Int.CI.: C07D 213/61; C07B 43/04; C07D 401/06 (73) Titular(es): NIPPON SODA CO., LTD.
(72) Inventor(es): YASUSHI SHIBATA; TSUTOMU IMAGAWA
1/31
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para PROCESSOS PARA PRODUÇÃO DE COMPOSTO METILAMINA SUBSTITUÍDO.
CAMPO DA TÉCNICA [001] A presente invenção refere-se a um processo que permite que um composto metilamina substituído, tal como um composto piridilmetilamina, que é útil como um intermediário para a produção de agentes químicos agriculturais e medicamentos e similar, seja produzido facilmente, com bom rendimento e a baixo custo, e refere-se também a um oligômero de metilamina substituído com N-metilideno que age como um intermediário de produção.
ANTECEDENTE DA TÉCNICA [002] Compostos metilamina substituídos, incluindo compostos piridilmetilamina tal como 2-cloro-5-piridilmetilamina, são úteis como intermediários para a produção de agentes químicos agriculturais e medicamentos.
[003] Convencionalmente, processos conhecidos para produção de compostos piridilmetilamina incluem um processo onde 2-cloro-5clorometilpiridina é reagida com ftalimida de potássio para obter N-(2cloro-5-piridilmetil)ftalimida, que é subsequentemente reagida com hidrazina (vide Documento de Patente 1), um processo onde 2-cloro-5(clorometil)piridina é reagida com hexametilenotetramina para obter cloreto de 2-cloro-5-piridilmetilhexametilenotetraamônio e uma hidrólise é subsequentemente realizada na presença de um álcool inferior e um ácido mineral (vide Documento de Patente 2), e um processo onde cloreto de 2-cloro-5-piridilmetilhexametilenotetraamônio é hidrolisado usando água ou água alcalina para gerar N-metilideno-2-cloro-5piridilmetilamina, que é subsequentemente isolada e então hidrolisada em um ácido (vide Documento de Patente 3).
[004] No entanto, nenhum desses processos de produção pode
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2/31 ser reivindicado como sendo totalmente satisfatório a partir de uma perspectiva industrial. A saber, o primeiro processo requer o uso da ftalimida de potássio comparativamente cara como uma matéria-prima, significando que o processo é indesejável a partir de uma perspectiva econômica. Ainda, devido ao fato de uma operação ser requerida para remover ftalazina da mistura de reação de hidrazina, a operação pósprocessamento tende a ser complexa. No caso do segundo processo, a quantidade de solvente usado na reação é grande, e uma quantidade grande de hexametilenotetramina comparativamente cara deve ser também usada, e então o processo é indesejável de uma perspectiva econômica. Ainda, neste processo, devido ao fato do cloreto de 2cloro-5-piridilmetilhexametilenotetraamônio ter que ser primeiro isolado, antes de ser submetido à hidrólise, surge um problema que a operação é excessivamente complexa. No terceiro processo, surge um problema pelo fato de que N-metilideno-2-cloro-5-piridinometilamina isolada é instável e difícil de manusear.
Documento de Patente 1
Patente Alemã (Ocidental) N° 3.727.126 Documento de Patente 2
Pedido de Patente Não-examinado Japonês, Primeira Publicação N° Hei 3-271273 Documento de Patente 3
Pedido de Patente Não-examinado Japonês, Primeira Publicação N° Hei 8-295670.
REVELAÇÃO DA INVENÇÃO
PROBLEMAS A SEREM RESOLVIDOS PELA INVENÇÃO [005] A presente invenção foi desenvolvida à luz das questões associadas às técnicas anteriores descritas acima e tem um objetivo de prover um processo que permite que um composto metilamina substituído, preferivelmente um composto piridilmetilamina, que é útil
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3/31 como um intermediário para a produção de agentes químicos agriculturais e medicamentos seja produzido facilmente, com bom rendimento, a custo baixo, e o intermediário de produção do mesmo.
MEIOS PARA RESOLVER OS PROBLEMAS [006] Como resultado de pesquisa intensa visando atingir o objetivo acima, os inventores da presente invenção constataram que reagindo um composto do sal de hexametilenotetra-amônio com uma base, um oligômero de metilamina substituído com N-metilideno representado pela fórmula (II) abaixo, ou uma mistura de dois ou mais tais oligômeros, poderia ser obtido com bom rendimento. Ainda, os inventores também constataram que através da hidrólise desta mistura na presença de um ácido, um composto metilamina substituído representado pela fórmula (III) abaixo, que representa o produto-alvo, poderia ser obtido com bom rendimento, e eles foram então capazes de concluir a presente invenção.
[007] Deste modo, um primeiro aspecto da presente invenção provê um processo para produção de um composto metilamina substituído, o processo compreendendo:
[008] Reação de um composto do sal de hexametilenotetraamônio representado pela fórmula (I) mostrada abaixo:
Fórmula Química 1
R'
Figure BRPI0721592B1_D0001
(em que A representa um grupo orgânico que é ou um grupo hidrocarbono ou um grupo heterocíclico, ou o dito grupo orgânico que tem um substituinte, R representa um átomo de hidrogênio, um grupo orgânico que é ou um grupo hidrocarbono ou um grupo heterocíclico, ou o dito grupo orgânico que tem um substituinte, e L representa um átomo de halogênio, um grupo alquilsulfonilóxi de 1 a 20 átomos de carbono, um grupo haloalquilsulfonilóxi de 1 a 20 átomos de carbono ou um grupo
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4/31 arilsulfonilóxi substituído ou não-substituído) com uma base para obter um oligômero de metilamina substituído por N-metilideno representado pela fórmula (II) mostrada abaixo:
Fórmula Química 2
A-CH-R í1
-n-ch2(II) (em que A e R são conforme acima definido, e n representa um número inteiro de 2 a 20), ou uma mistura de dois ou mais dos oligômeros, e [009] Hidrólise do oligômero de metilamina substituído por Nmetilideno representado pela fórmula (II) ou a mistura de dois ou mais dos oligômeros na presença de um ácido, deste modo produzindo um composto metilamina substituído representado pela fórmula (III) mostrada abaixo:
Fórmula Química 3
R
I
A-CH-NH2 <! I f) (em que A e R são conforme acima definido).
[0010] O A mencionado acima representa preferivelmente um grupo selecionado do grupo consistindo em grupos orgânicos incluindo um grupo fenila, um grupo piridila, um grupo tiazolila, um grupo ditianila e um grupo tetra-hidrofuranila, e os ditos grupos orgânicos tendo um substituinte.
[0011] Mais preferivelmente, A representa um grupo selecionado do grupo consistindo em grupos representados pelas fórmulas (IV) a (X) mostradas abaixo:
Fórmula Química 4
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5/31
Figure BRPI0721592B1_D0002
(IV)
Figure BRPI0721592B1_D0003
Ο <Vtl)
CV5 (VI)
Figure BRPI0721592B1_D0004
(VIII)
HQ-C-CHO ο c ιι ;
Figure BRPI0721592B1_D0005
(IX)
Figure BRPI0721592B1_D0006
(em que X representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo alquila substituído ou não-substituído).
[0012] O grupo A é mais preferivelmente um grupo 2-cloropiridin-5ila.
[0013] Ainda, o R mencionado acima representa preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior substituído ou não-substituído e mais preferivelmente representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila de 1 a 5 átomos de carbono.
[0014] No processo para produção de um composto metilamina substituído da presente invenção, a reação entre o composto do sal hexametilenotetra-amônio representado pela fórmula (I) e a base é preferivelmente conduzida em um pH de 9 a 12.
[0015] Um segundo aspecto da presente invenção provê um processo para produção de um composto metilamina substituído, o processo compreendendo:
reagir de um composto metila substituído representado pela fórmula (XI) mostrada abaixo: Fórmula Química 5
A—CH- L (XI) (em que A representa um grupo orgânico que é ou um grupo hidrocarbono ou um grupo heterocíclico, ou o dito grupo orgânico que tem um
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6/31 substituinte, R representa um átomo de hidrogênio, um grupo orgânico que é ou um grupo hidrocarbono ou um grupo heterocíclico, ou dito grupo orgânico que tem um substituinte, e L representa um átomo de halogênio, um grupo alquilsulfonilóxi de 1 a 20 átomos de carbono, um grupo haloalquilsulfonilóxi de 1 a 20 átomos de carbono ou um grupo arilsulfonilóxi substituído ou não-substituído) com hexametilenotetramina, ou amônia ou um sal de amônio e formaldeído ou um equivalente de formaldeído, e uma base para obter um oligômero de metilamina substituído com N-metilideno representado pela fórmula (II) mostrada abaixo:
Fórmula Química 6
A-CH-R (II) (em que A e R são conforme acima definido, e n representa um número inteiro de 2 a 20), ou uma mistura de dois ou mais dos oligômeros, e [0016] Hidrólise do oligômero de metilamina substituído representado pela fórmula (II) ou a mistura de dois ou mais dos oligômeros na presença de um ácido, deste modo produzindo um composto metilamina substituído representado por uma fórmula (III) mostrada abaixo: Fórmula Química 7
R
I
A—CH—NH2 (III) (em que A e R são conforme acima definido).
[0017] O A mencionado acima representa preferivelmente um grupo selecionado do grupo consistindo em grupos orgânicos incluindo um grupo fenila, um grupo piridila, um grupo tiazolila, um grupo ditianila e um grupo tetra-hidrofuranila, e ditos grupos orgânicos tendo um substituinte.
[0018] Mais preferivelmente, A representa um grupo selecionado
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7/31 do grupo consistindo em grupos representados pelas fórmulas (IV) a (X) mostradas abaixo:
Fórmula Química 8
XX CA
(IV) (V) (VI) (VII)
wxr H0 ~ HO C — CHC (VI i 1) A, (IX) xy (X)
(em que X representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo alquila substituído ou não-substituído).
[0019] O grupo A é ainda mais preferivelmente um grupo 2cloropiridin-5-ila.
[0020] Ainda, o R acima mencionado representa preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior substituído ou não-substituído, e representa mais preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila de 1 a 5 átomos de carbono.
[0021] No processo de produção da presente invenção, a reação entre o composto metila substituído representado pela fórmula (XI), a hexametilenotetramina, ou a amônia ou sal de amônio e o formaldeído ou equivalente de formaldeído, e a base é preferivelmente conduzida em um pH de 9 a 12.
[0022] Ainda, no processo de produção da presente invenção, é preferível que a hexametilenotetramina, ou a amônia e o formaldeído, seja recuperado da mistura de reação obtida seguindo a reação do composto metila substituído representado pela fórmula (XI) com a hexametilenotetramina, ou a amônia ou sal de amônio e o formaldeído ou equivalente de formaldeído, e a base, e seja subsequentemente reutilizado na reação com o composto metila substituído representado pela
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8/31 fórmula (XI).
[0023] Um terceiro aspecto da presente invenção provê um oligômero de N-metilideno-piridilmetilamina representado pela fórmula (II') mostrada abaixo:
Fórmula Química 9
- ·»
--n-ch2H2 (em que X representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo alquila substituído ou não-substituído e n representa um número inteiro de 2 a 20).
[0024] Este oligômero é útil como um intermediário para a produção de um composto metilamina substituído representado pela fórmula (III). Dos vários oligômeros, um trímero de metilamina substituído com N-metilideno onde n=3, que é um derivado triazina representado pela fórmula (II) mostrada abaixo, é preferido.
Fórmula Química 10 x
(em que X é conforme acima definido)
EFEITO DA INVENÇÃO [0025] De acordo com a presente invenção, um composto metilamina substituído representado pela fórmula (III) pode ser produzido de
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9/31 uma maneira industrialmente favorável, a saber, facilmente, com bom rendimento e a baixo custo.
[0026] Um oligômero de metilamina substituída com N-metilideno da presente invenção é útil como um intermediário para a produção de um composto metilamina substituído representado pela fórmula (III). MELHOR MODO DE REALIZAR A INVENÇÃO [0027] Uma descrição mais detalhada da presente invenção é apresentada abaixo.
[0028] Um processo para produção de um composto metilamina substituído representado pela fórmula (III) (daqui em diante referido como o composto amina (III)) compreende uma etapa (daqui em diante referida como etapa (1)) de reação de um composto de sal de metilhexametilenotetraamônio representado pela fórmula (I) mostrada acima (daqui em diante também referido como o composto (I) de sal de amônio)) com uma base para obter um oligômero de metilamina substituído por N-metilideno representado pela fórmula (II) (daqui em diante também referido como oligômero de N-metilidenoamina (II)) ou uma mistura de dois ou mais tais oligômeros, e uma etapa (daqui em diante referida como etapa (2)) de hidrólise do oligômero de Nmetilidenoamina (II) ou a mistura de dois ou mais oligômeros de Nmetilidenoamina (II) na presença de um ácido.
Etapa (1) [0029] Na etapa (1), o composto de sal de amônio (I) é reagido com uma base, dando o oligômero de N-metilidenoamina (II) ou uma mistura de dois ou mais tais oligômeros.
[0030] Na fórmula (I), A representa um grupo orgânico que é ou um grupo hidrocarbono ou um grupo heterocíclico ou o dito grupo orgânico tem um substituinte.
[0031] Exemplos específicos do grupo hidrocarbono incluem grupos hidrocarbono aromáticos tal como grupo fenila, grupo naftila, gruPetição 870170092865, de 30/11/2017, pág. 18/49
10/31 po indenila, grupo pirenila, grupo acenaftenila, grupo antrila ou grupo fenantrila, grupos hidrocarbono alifáticos tal como um grupo metila, grupo etila, grupo n-propila, grupo isopropila, grupo n-butila, grupo isobutila, grupo s-butila, grupo t-butila, grupo n-hexila, grupou n-octila, grupo vinila, grupo alila, grupo etinila ou grupo propargila, e grupos hidrocarbono alicíclicos, tal como um grupo ciclopropila, grupo ciclohexila ou grupos biciclo[3.2.1]octila. Exemplos do grupo heterocíclico incluem anéis de 5 a 7 membros contendo 1 a 5 heteroátomos tal como um átomo de oxigênio, átomo de enxofre ou átomo de nitrogênio, e anéis condensados dos mesmos, e exemplos mais específicos incluem grupos heterocíclicos de 5 membros insaturados tal como grupo furan-2-ila, grupo furan-3-ila, grupo tiofen-2-ila, grupo tiofen-3-ila, grupo pirrol-2-ila, grupo pirrol-3-ila, grupo oxazol-2-ila, grupo oxazol-4-ila, grupo oxazol-5-ila, grupo tiazol-2-ila, grupo tiazol-4-ila, grupo tiazol-5ila, grupo iso-oxazol-3-ila, grupo iso-oxazol-4-ila, grupo iso-oxazol-5-ila, grupo isotiazol-3-ila, grupo isotiazol-4-ila, grupo isotiazol-5-ila, grupo imidazol-2-ila, grupo imidazol-4-ila, grupo imidazol-5-ila, grupo pirazol3-ila, grupo pirazol-4-ila, grupo pirazol-5-ila, grupo 1,3,4-oxadiazol-2ila, grupo 1,3,4-tiadiazol-2-ila, grupo 1,2,3-triazol-4-ila, grupo 1,2,4triazol-3-ila, grupo 1,2,4-triazol-5-ila, grupo 5-fenil-5-trifluoroametil-isooxazolin-3-ila, grupo 2-furfurilmetila, grupo 3-tienilmetila ou grupo 1metil-3-pirazolmetila; grupos heterocíclicos de 6 membros insaturados tal como grupo piridin-2-ila, grupo piridin-3-ila, grupo piridin-4-ila, grupo piridazin-3-ila, grupo piridazin-4-ila, grupo pirazin2-ila, grupo pirimidin2-ila, grupo pirimidin-4-ila, grupo pirimidin-5-ila, grupo 1,3,5-triazin-2ila, grupo 1,2,4-triazin-3-ila, grupo 2-piridilmetila, grupo 3-piridilmetila, grupo 6-cloro-3-piridilmetila ou grupo 2-pirimidilmetila; e grupos heterocíclicos saturados tal como grupo tetra-hidrofuran-2-ila, grupo tetrahidropiran-4-ila, grupo piperidin-3-ila, grupo pirrolidin-2-ila, grupo morfolino, grupo piperidino, grupo N-metilpiperazinila, grupo ditianila, gruPetição 870170092865, de 30/11/2017, pág. 19/49
11/31 po 2-tetra-hidrofuranilmetila, grupo 3-piperazinlmetila, grupo N-metil-3pirrolidilmetila ou grupo morfolinometila. Desses, A é preferivelmente um grupo fenila, grupo piridila, grupo tiazolila, grupo ditianila ou grupo tetra-hidrofuranila.
[0032] O grupo hidrocarbono ou grupo heterocíclico pode ser substituído, contanto que a substituição não tenha nenhum efeito sobre a reação, e exemplos específicos do substituinte incluem um grupo hidroxila; um grupo tiol; átomo de halogênio tal como um átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo ou átomo de iodo; um grupo ciano; um grupo nitro; um grupo formila; grupos amino não-substituídos ou substituídos tal como um grupo amino, grupo metilamino, grupo benzilamino, grupo anilino, grupo dimetilamino, grupo dietilamino ou grupo feniletilamino; grupos alquila (e preferivelmente grupos C1 a C6 alquila) tal como um grupo metila, grupo etila, grupo n-propila, grupo isopropila, grupo n-butila, grupo sec-butila, grupo isobutila, grupo tbutila, grupo n-pentila ou grupo n-hexila; grupos alquenila tal como um grupo vinila, grupo alila ou grupo 2-metoxietenila; grupos alquinila tal como um grupo etinila, grupo 1-propinila, grupo 2-feniletinila ou grupo propargila; grupos alcóxi (e preferivelmente grupos C1 a C6 alcóxi) tal como um grupo metóxi, grupo etóxi, grupo propóxi, grupo isopropóxi, grupo n-butóxi, grupo sec-butóxi, grupo isobutóxi ou grupo t-butóxi; grupos alquenilóxi tal como um grupo vinilóxi ou grupo alilóxi; grupos alquinilóxi tal como um grupo etinilóxi ou grupo propargilóxi; grupos arilóxi tal como um grupo fenóxi, grupo benzilóxi ou grupo 2-piridilóxi; grupos haloalquila (e preferivelmente grupos C1 a C6 haloalquila) tal como um grupo clorometila, grupo fluoroametila, grupo bromometila, grupo diclorometila, grupo difluoroametila, grupo dibromometila, grupo triclorometila, grupo trifluoroametila, grupo bromodifluoroametila, grupo trifluoroaetila, grupo 1-cloroetila, grupo 2-cloroetila, grupo 1-bromoetila, grupo 2-bromoetila, pentafluoroaetila; grupos haloalcóxi (e preferivelPetição 870170092865, de 30/11/2017, pág. 20/49
12/31 mente grupos C1 a C6 haloalcóxi) tal como um grupo fluoroametóxi, grupo clorometóxi, grupo bromometóxi, grupo difluoroametóxi, grupo diclorometóxi, grupo dibromometóxi, grupo trifluoroametóxi, grupo triclorometóxi, grupo tribromometóxi, grupo trifluoroaetóxi, grupo pentafluoroaetóxi ou grupo pentafluorpropóxi; grupos alquiltiocarbonila (e preferivelmente grupos C1 a C6 alquiltiocarbonila) tal como um grupo metiltiocarbonila, grupo etiltiocarbonila, grupo propiltiocarbonila, grupo isopropiltiocarbonila, grupo butiltiocarbonila, grupo isobutiltiocarbonila, grupo sec-butiltiocarbonila ou grupo t-butiltiocarbonila; grupos alquilsulfonilamino (e preferivelmente grupos C1 a C6 alquilsulfonilamino) tal como um grupo metilsulfonilamino, grupo etilsulfonilamino, grupo propilsulfonilamino, grupo isopropilsulfonilamino, grupo butilsulfonilamino ou grupo t-butilsulfonilamino; grupos arilsulfonilamino (e preferivelmente grupos C6 a C12 arilsulfonilamino) tal como um grupo fenilsulfonilamino ou grupo piperazinilsulfonilamino; grupos alquilcarbonilamino (e preferivelmente grupos C1 a C6 alquilcarbonilamino) tal como um grupo metilcarbonilamino, grupo etilcarbonilamino, grupo propilcarbonilamino ou grupo isopropilcarbonilamino; grupos alcoxicarbonilamino (e preferivelmente grupos C1 a C6 alcoxicarbonilamino) tal como grupo metoxicarbonilamino, grupo etoxicarbonilamino, grupo propoxicarbonilamino ou grupo isopropoxicarbonilamino; grupos haloalquilsulfonilamino (e preferivelmente grupos C1 a C6 haloalquilsulfonilamino) tal como grupo fluoroametilsulfonilamino, grupo clorometilsulfonilamino, grupo bromoetilsulfonilamino, grupo difluoroametilsulfonilamino, grupo diclorometilsulfonilamino, grupo difluoroametilsulfonilamino, grupo trifluoroametilsulfonilamino, grupo trifluoroaetilsulfonilamino ou grupo pentafluoroaetilsulfonilamino; grupos bis(alquilsulfonil)amino (e preferivelmente grupos bis(C1 a C6 alquilsulfonil)amino) tal como grupo bis(metilsulfonil)amino, grupo bis(etilsulfonil)amino, grupo (metilsulfonil)(etilsulfonil)amino, grupo bis(propilsulfonil)amino, grupo
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13/31 bis(isopropilsulfonil)amino, grupo bis(butilsulfonil)amino ou grupo bis(tbutilsulfonil)amino; grupos bis(haloalquilsulfonil)amino (e preferivelmente grupos bis(C1 a C6 haloalquilsulfonil)amino tal como um grupo bis(fluoroametilsulfonil)amino, grupo bis(clorometilsulfonil)amino, grupo bis(bromometilsulfonil)amino, grupo bis(difluoroametilsulfonil)amino, grupo bis(diclorometilsulfonil)amino, grupo bis(difluoroametilsulfonil)amino, grupo bis(trifluoroametilsulfonil)amino, grupo bis(trifluoroaetilsulfonil)amino ou grupo bis(pentafluoroaetilsulfonil)amino; grupos hidrazino não-substituídos ou substituídos tal como um grupo hidrazino, grupo N'-fenil hidrazino ou grupo N'-metoxicarbonil hidrazino; grupos alcoxicarbonila (e preferivelmente grupos C1 a C6 alcoxicarbonila) tal como um grupo metoxicarbonila, grupo etoxicarbonila, grupo propoxicarbonila, grupo isopropoxicarbonila, grupo butoxicarbonila ou grupo t-butoxicarbonila; grupos arila (e preferivelmente grupos C6 a C12 arila) tal como um grupo fenila, grupo 1-naftila ou grupo 2-naftila; grupos heterocíclicos de 5 membros insaturados tal como um grupo furan-2-ila, grupo furan-3-ila, grupo tiofen-2-ila, grupo tiofen-3-ila, grupo pirrol-2-ila, grupo pirrol-3-ila, grupo oxazol-2-ila, grupo oxazol-4-ila, grupo oxazol-5-ila, grupo tiazol-2-ila, grupo tiazol-4-ila, grupo tiazol-5-ila, grupo iso-oxazol-3-ila, grupo isooxazol-4-ila, grupo iso-oxazol-5-ila, grupo isotiazol-3-ila, grupo isotiazol-4-ila, grupo isotiazol-5-ila, grupo imidazol-2-ila, grupo imidazol-4ila, grupo imidazol-5-ila, grupo pirazol-3-ila, grupo pirazol-4-ila, grupo pirazol-5-ila, grupo 1,3,4-oxadiazol-2-ila, grupo 1,3,4-tiadiazol-2-ila, grupo 1,2,3-triazol-4-ila, grupo 1,2,4-triazol-3-ila, grupo 1,2,4-triazol-5ila, grupo 5-fenil-5-trifluoroametil-iso-oxazolin-3-ila, grupo 2furfurilmetila, grupo 3-tienilmetila ou grupo 1-metil-3-pirazolmetila; grupos heterocíclicos de 6 membros insaturados tal como grupo piridin-2ila, grupo piridin-3-ila, grupo piridin-4-ila, grupo piridazin-3-ila, grupo piridazin-4-ila, grupo pirazin-2-ila, grupo pirimidin-2-ila, grupo pirimidinPetição 870170092865, de 30/11/2017, pág. 22/49
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4-ila, grupo pirimidin-5-ila, grupo 1,3,5-triazin-2-ila, grupo 1,2,4-triazin3-ila, grupo 2-piridilmetila, grupo 3-piridilmetila, grupo 6-cloro-3piridilmetila ou grupo 2-pirimidilmetila; grupos heterocíclicos saturados tal como um grupo tetra-hidrofuran-2-ila, grupo tetra-hidrofuran-4-ila, grupo piperidin-3-ila, grupo pirrolidin-2-ila, grupo morfolino, grupo piperidino, grupo N-metilpiperazinila, grupo 2-tetra-hidrofuranilmetila, grupo
3-piperazinlmetila, grupo N-metil-3-pirrolidilmetila ou grupo morfolinometila; grupos iminoalquila N-não-substituídos ou N-substituídos tal como um grupo N-dimetilaminoiminometila, grupo 1-N-feniliminoetila, grupo N-hidroxiiminometila ou grupo N-metoxiiminometila; grupos hidrazinocarbonil N-substituídos ou N-substituídos tal como um grupo N'metil hidrazinocarbonila, grupo N'-fenil hidrazinocarbonila ou grupo hidrazinocarbonila; grupos aminocarbonila N-não-substituídos ou Nsubstituídos tal como um grupo aminocarbonila, grupo dimetilaminocarbonila ou grupo N-fenil-N-metilaminocarbonila; grupos hidrazino Nnão-substituídos ou N-substituídos tal como um grupo hidrazino; grupo N'-acetil hidrazino, grupo N'-metil hidrazino, grupo N'-fenil hidrazino ou N'-metoxicarbonil hidrazino; grupos alquiltio tal como um grupo metiltio, grupo etiltio ou grupo t-butiltio; grupos alqueniltio tal como um grupo viniltio ou grupo aliltio; grupos alquiniltio tal como grupo etiniltio ou grupo propargiltio; grupos ariltio tal como um grupo feniltio, grupo 4clorofeniltio, grupo benziltio, grupo fenetiltio ou grupo 2-piridiltio; grupo alquilsulfonila tal como um grupo metilsulfonila, grupo etilsulfonila ou grupo t-butilsulfonila; grupos alquenilsulfonila tal como um grupo alquilsulfonila; grupos alquinilsulfonila tal como um grupo propargila; e grupos arilsulfonila tal como um grupo fenilsulfonila, grupo benzilsulfonila ou grupo 2-piridilsulfonila. Outros substituintes novos gerados através da substituição de um substituinte com outro substituinte, deste modo combinando dois ou mais substituintes, podem ser também usados. [0033] Mais especificamente, A é preferivelmente um grupo selePetição 870170092865, de 30/11/2017, pág. 23/49
15/31 cionado do grupo consistindo em grupos representados pelas fórmulas (IV) a (X), e é mais preferivelmente um grupo 2-cloropiridin-5-ila. Exemplos específicos de X dentro das fórmulas (IV) a (X) incluem um átomo de hidrogênio, átomos de halogênio tal como um átomo de flúor, átomo de bromo, átomo de cloro ou átomo de iodo, e grupos alquila tal como um grupo metila, grupo etila, grupo n-propila, grupo isopropila, grupo n-butila, grupo isobutila, grupo s-etila, grupo t-butila, grupo nhexila ou grupo n-octila. O grupo alquila pode incluir um substituinte em um átomo de carbono apropriado, e exemplos do substituinte incluem os mesmos substituintes que aqueles exemplificados acima para A. O substituinte dentro de A pode ser protegido com um grupo de proteção apropriado antes da condução da reação com a base.
[0034] Na fórmula (I), exemplos específicos de (R) incluem os mesmos grupos que aqueles exemplificados acima para A.
[0035] Exemplos específicos de L na fórmula (I) incluem um átomo de hidrogênio, átomos de halogênio, tal como um átomo de flúor, átomo de cloro ou átomo de bromo, grupo alquilsulfonilóxi de 1 a 20 átomos de carbono tal como um grupo metilsulfonilóxi, grupos etilsulfonilóxi ou grupo n-propilsulfonilóxi, grupos haloalquilsulfonilóxi de 1 a 20 átomos de carbono tal como um grupo trifluoroametilsulfonilóxi, grupo triclorometilsulfonilóxi, grupo 2,2,2-trifluoroaetilsulfonilóxi ou grupo perfluoralquilsulfonilóxi, e grupos arilsulfonilóxi, tal como um grupo fenilsulfonilóxi, grupo naftilsulfonilóxi, grupo antrilsulfonilóxi ou grupo fenantrilsulfonilóxi. Os grupos arilsulfonilóxi podem incluir um substituinte em uma posição apropriada, e exemplos do substituinte incluem os mesmos substituintes que aqueles exemplificados acima para A. Exemplos de substituintes preferidos incluem átomos de halogênio tal como um átomo de flúor, átomo de cloro ou átomo de bromo, grupos alquila tal como um grupo metila ou grupo etila, grupos alcóxi tal como um grupo metóxi ou grupo etóxi, grupos haloalquila tal como um grupo
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16/31 trifluoroametila e um grupo nitro.
[0036] Embora não haja quaisquer restrições particulares ao processo usado para produção do composto de sal de amônio (I), um exemplo de um processo preferido envolve reação de um composto metila substituído representado pela fórmula (XI) (daqui em diante também referido como o composto metila substituído (XI), com ou hexametilenotetramina ou uma mistura de amônia ou um sal de amônio e formaldeído ou um equivalente de formaldeído.
[0037] O composto metila substituído (XI) pode ser produzido usando métodos convencionais, e no caso de um composto onde A é representado pela fórmula (IV) e X é um átomo de halogênio, pode ser produzido através de um processo que envolve halogenação de uma
2-halogeno-5-metilpiridina, ou um processo que envolve reação de uma 2-halogeno-5-hidroximetilpiridina com um haleto de alquilsulfonila ou haleto de arilsulfonila na presença de uma base.
[0038] Exemplos específicos do composto representado pela fórmula (XI) incluem 3-(fluoroametil)piridina, 3-(clorometil)piridina, 3(bromometil)piridina, sulfonato de [(piridin-3-il)metil]metila, sulfonato de [(piridin-3-il)-etil]etila, sulfonato de [(piridin-3-il)metil]-n-propila, sulfonato de [(piridin-3-il)metil]fenila, 2-fluoro-5-(fluoroametil)piridina, 5clorometil-2-fluoropiridina, 5-bromometil-2-fluoropiridina, sulfonato de [(2-fluoropiridin-5-il)metil]metila, sulfonato de [(2-fluoropiridin-5il)metil]etila, sulfonato de (2-fluoropiridin-5-il)-n-propila, sulfonato de [(2-fluoropiridin-5-il)metil]fenila, 2-cloro-5-(fluoroametil)piridina, 2-cloro5-(clorometil)piridina, 5-bromometil-2-cloropiridina, sulfonato de [(2cloropiridin-5-il)metil]metila, sulfonato de [(2-cloropiridin-5-il)metil]etila, sulfonato de [(2-cloropiridin-5-il)metil]-n-propila, sulfonato de [(2cloropiridin-5-il)metil]fenila, 2-bromo-5-(fluoroametil)piridina, 2-bromo5-(clorometil)piridina, 2-bromo-5-(bromometil)piridina, sulfonato de [(2bromopiridin-5-il)metil]metila, sulfonato de [(2-bromopiridin-5Petição 870170092865, de 30/11/2017, pág. 25/49
17/31 il)metil]etila, sulfonato de [(2-bromopiridin-5-il)metil]-n-propila e sulfonato de [(2-bromopiridin-5-il)metil]fenila. Desses, 2-cloro-5(clorometil)piridina é particularmente desejável.
[0039] Não há quaisquer restrições particulares à base usada na reação com o composto de sal de amônio representado pela fórmula (I), e exemplos específicos incluem hidróxidos de metal alcalino tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, hidróxidos de metal alcalino-terroso tal como hidróxido de magnésio ou hidróxido de cálcio, carbonatos tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de magnésio ou carbonato de cálcio, alcóxidos de metal tal como metóxido de sódio, etóxido de sódio ou metóxido de magnésio e bases orgânicas tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 1,4diazabiciclo[2.2.2]octano ou 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno. Desses, dos pontos de vista de custos de produção e maximização do rendimento do produto-alvo, hidróxidos de metal alcalino são preferidos, e hidróxido de sódio é particularmente desejável.
[0040] O pH durante a reação do composto de sal de amônio (I) com a base está tipicamente dentro de uma faixa de a partir de 9 a 12 e é preferivelmente controlado dentro de uma faixa de a partir de 9,5 a
11,5 e mais preferivelmente de a partir de 10 a 11. Ao controlar o pH do sistema de reação dentro desta faixa, o oligômero de Nmetilidenoamina (II) pode ser produzido com bom rendimento.
[0041] A reação entre o composto de sal de amônio (I) e a base é tipicamente conduzida dentro de um solvente. Não há quaisquer restrições particulares ao solvente usado, contanto que ele seja inerte com relação à reação. Exemplos de solventes que podem ser usados incluem água; solventes à base de álcool tal como metanol, etanol ou npropanol; solventes à base de hidrocarbono alifático tal como npentano, n-hexano, n-heptano ou n-octano; solventes à base de hidrocarbono alicíclicos tal como ciclopentano ou ciclo-hexano; solventes à
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18/31 base de hidrocarbono aromático tal como benzeno, tolueno, xileno ou clorobenzeno; solventes à base de cetona tal como acetona, metil etil cetona, dietil cetona, metil isopropil cetona, metil isobutil cetona ou ciclo-hexanona; solventes à base de éter tal como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxana ou 1,2-dimetoxietano; e misturas de dois ou mais dos solventes acima. Das possibilidades acima, o uso de um solvente misto de água e um solvente à base de hidrocarbono aromático é preferido, e o uso de um solvente misto de água e tolueno é particularmente desejável.
[0042] A temperatura de reação para a reação entre o composto de sal de amônio (I) e a base está tipicamente dentro de uma faixa de a partir da temperatura ambiente até o ponto de ebulição do solvente e está preferivelmente dentro de uma faixa de a partir de 40 a 70° C. O tempo de reação está tipicamente dentro de uma faixa de a partir de vários minutos a vários dias e está preferivelmente dentro de uma faixa de a partir de 1 a 10 horas.
[0043] Seguindo o término da reação, o líquido de reação pode ser amostrado e o término da reação pode ser confirmado usando técnicas analíticas convencionais tal como cromatografia de camada fina, cromatografia de gás ou cromatografia líquida de alto desempenho. [0044] Ainda, na presente invenção, o oligômero de Nmetilidenoamina (II) pode também ser obtido em uma etapa única através da reação do composto metila substituído (XI) com hexametilenotetramina e uma base.
[0045] Neste caso também, o pH do líquido de reação está tipicamente dentro de uma faixa de a partir de 9 a 12 e é preferivelmente controlado dentro de uma faixa de a partir de 95, a 11,5 e mais preferivelmente de a partir de 10 a 11. Ao controlar o pH do sistema de reação dentro desta faixa, o oligômero de N-metilidenoamina (II) pode ser obtido com bom rendimento.
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19/31 [0046] A quantidade de hexametilenotetramina usada está tipicamente dentro de uma faixa de a partir de 0,1 a 10 mols e preferivelmente de a partir de 0,25 a 2 mols, por 1 mol do composto metila substituídos (XI).
[0047] Além disso, na presente invenção, o oligômero de Nmetilidenoamina (II) pode ser também obtido em uma única etapa através da reação do composto metila substituído (XI) com amônia ou um sal de amônio, formaldeído ou equivalente de formaldeído e uma base.
[0048] Neste caso também, o pH do líquido de reação está tipicamente dentro de uma faixa de a partir de 9 a 12 e é preferivelmente controlado dentro de uma faixa de a partir de 9,5 a 11,5 e mais preferivelmente de a partir de 10 a 11. Ao controlar o pH do sistema de reação dentro desta faixa, o oligômero de N-metilidenoamina (II) pode ser obtido com bom rendimento.
[0049] Devido ao fato deste processo substituir hexametilenotetramina com amônia ou um sal de amônio e formaldeído ou equivalente de formaldeído, todos eles são matérias-primas de custo industrial baixo, ele é particularmente vantajoso no caso de produção em massa em uma escala industrial.
[0050] Não há quaisquer restrições particulares à amônia usada, e amônia gasosa ou uma solução aquosa ou solução alcoólica ou similar de amônia pode ser usada. Naqueles casos onde uma solução aquosa de amônia é usada, a concentração da solução está tipicamente dentro de uma faixa de a partir de 5 a 25% e é preferivelmente de a partir de 10 a 25%. Ainda, um sal de amônio pode ser usado ao invés de amônia. Exemplos de sais de amônio que podem ser usados incluem acetato de amônio, nitrato de amônio, sulfato de amônio ou cloreto de amônio.
[0051] A quantidade de amônia usada está tipicamente dentro de
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20/31 uma faixa de a partir de 1 a 40 mois, e preferivelmente de a partir de 1 a 8 mols, por 1 mol de composto metila substituído (XI).
[0052] Não há quaisquer restrições particulares ao formaldeído usado, e uma solução aquosa ou solução alcoólica ou similar de formaldeído pode ser usada. Ainda, um equivalente de formaldeído pode ser também usado ao invés de formaldeído. Um exemplo do equivalente de formaldeído é paraformaldeído, que é um polímero de formaldeído. Paraformaldeído é um pó branco em temperatura ambiente e pode ser usado para gerar formaldeído através da dissolução no solvente orgânico e subsequente aquecimento.
[0053] A quantidade de formaldeído usada está tipicamente dentro de uma faixa de a partir de 0,1 a 20 mols e preferivelmente de a partir de 1 a 2 mols, por 1 mol de amônia.
[0054] Nos casos descritos acima, o composto metila substituído (XI) é reagido com a hexametilenotetramina, ou com a amônia ou similar e formaldeído ou similar, e a hexametilenotetramina ou a amônia e o formaldeído pode ser recuperado da mistura de reação obtida e subsequentemente reutilizado em reação com o composto metila substituído (XI). Ao recuperar a hexametilenotetramina ou a amônia e o formaldeído para novo uso na reação com o composto metila substituído (XI), as quantidades gerais usadas da hexametilenotetramina ou da amônia e formaldeído podem ser reduzidas, permitindo que oligômero de N-metilidenoamina (II) seja produzido a custo baixo.
[0055] Ainda, naqueles casos onde a solução contendo a amônia recuperada e formaldeído é usada em um processo contínuo, a solução pode ser usada como é, embora naqueles casos onde a razão de amônia e formaldeído dentro da solução recuperada diferir da razão requerida para assegurar continuidade da reação, uma quantidade suplementar do componente entre a amônia e o aldeído que está faltando deve ser adicionada à solução. Em outras palavras, se a quantidaPetição 870170092865, de 30/11/2017, pág. 29/49
21/31 de de amônia for insuficiente, então amônia ou um sal de amônio é adicionado, enquanto se a quantidade do formaldeído for insuficiente, formaldeído ou um equivalente de formaldeído é adicionado, deste modo ajustando a razão entre a amônia e o formaldeído para a razão ótima. Esta razão ótima varia dependendo de fatores tal como as condições de reação, mas a quantidade do formaldeído está tipicamente dentro de uma faixa de a partir de 0,1 a 20 mols, e preferivelmente de a partir de 1 a 2 mols, por 1 mol da amônia.
[0056] Naqueles casos onde uma mistura do composto metila substituído (XI) com ou hexametilenotetramina ou amônia ou similar e formaldeído ou similar for usada ao invés do composto de sal de amônio (I), a base e o solvente usados, e outros fatores tal como a temperatura de reação e similar podem ser todos as mesmos que aqueles descritos acima para a reação que usa o composto de sal de amônio (I).
[0057] Em qualquer caso, o oligômero de N-metilidenoamina (II) ou uma mistura de dois ou mais tais oligômeros que representa o produto-alvo pode ser isolado usando operações de pós-processamento típicas.
[0058] A estrutura do oligômero de N-metilidenoamina (II) obtido pode ser confirmada usando técnicas analíticas convencionais tal como 1H-NMR, 13C-NMR, espectroscopia de IV, espectrometria de massa e análise elementar.
[0059] A estrutura do oligômero de N-metilidenoamina (II) pode ser uma estrutura tipo cadeia, uma estrutura cíclica ou uma estrutura contendo ambas as porções tipo cadeia e cíclica, embora um composto cíclico representado pela fórmula (II') seja particularmente desejável. Na fórmula (II'), X é conforme acima definido, e exemplos do mesmo incluem os mesmos substituintes que aqueles exemplificados acima. Ou na fórmula (II) ou fórmula (II') n representa um número inteiro de 2
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22/31 a 20 e está preferivelmente dentro de uma faixa de a partir de 2 a 10 e mais preferivelmente de a partir de 2 a 5. Com base nos vários espectros mencionados acima, o oligômero de N-metilidenoamina (II) é imaginado ter uma estrutura tal como aquelas mostradas abaixo.
Fórmula Química 11 f /X ?
A—CH —N N—CH —A (I l-a) \z
Fórmula Química 12
A
I
R-CH
A
Figure BRPI0721592B1_D0007
Fórmula Química 13
RCH
Η H
A-C-N N-C-A
R R (ll-c)
RCH [0060] Derivados triazina representados pela fórmula (II') são particularmente desejáveis.
[0061] O oligômero de N-metilidenoamina (II) ou a mistura de dois ou mais tais oligômeros obtida da maneira descrita acima é útil como um intermediário para a produção do composto amina (III).
[0062] Na presente invenção, seguindo o término da reação, o
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23/31 composto imina (II) ou a mistura de dois ou mais tais compostos não precisa ser necessariamente isolado da solução de reação, e a solução de reação pode ser fornecida, como é, para a etapa (2) subsequente.
[0063] Em outras palavras, o oligômero de N-metilidenoamina (II) é uma substância básica, e tem a propriedade de ser solúvel em água ácida. Deste modo, ao conduzir a reação entre o composto de sal de amônio (I) e a base em um meio solvente misto contendo água e um solvente orgânico que é imiscível com água, tal como um meio solvente misto composto de água e tolueno, subsequentemente separando a camada orgânica da mistura de reação obtida, e então extraindo a camada orgânica separada com água ácida, um sal do oligômero de N-metilidenoamina (II) ou mistura de dois ou mais tais oligômeros que representa o produto-alvo pode ser obtido como uma solução aquosa. Esta solução aquosa pode ser fornecida, como é, para a etapa (2) subsequente.
Etapa (2) [0064] A etapa (2) envolve hidrólise do oligômero de Nmetilidenoamina (II) ou a mistura de dois ou mais tais oligômeros na presença de um ácido para obter o composto amina (III).
[0065] Não há quaisquer restrições particulares ao ácido usado na reação, e exemplos específicos incluem ácidos inorgânicos tal como ácido sulfúrico, ácido clorídrico ou ácido fosfórico, ácidos carboxílicos orgânicos tal como ácido acético ou ácido trifluoracético, ácidos sulfônicos orgânicos tal como ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico ou ácido trifluoroametanossulfônico, e ácidos Lewis tal como trifluoroaeto de boro, tetracloreto de titânio ou cloreto de alumínio. [0066] A quantidade de ácido usada está tipicamente dentro de uma faixa de a partir de 1 a 100 mols, preferivelmente de a partir de 2 a 20 mols, e mais preferivelmente de a partir de 3 a 10 mols, por 1 mol
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24/31 do composto de sal de amônio (I) ou o composto metila substituído (XI). Ao ajustar a quantidade de ácido usado para um valor dentro desta faixa, o composto metilamina substituído alvo (III) pode ser obtido com bom rendimento.
[0067] A reação de hidrólise do oligômero de N-metilidenoamina (II) ou mistura de dois ou mais tais oligômeros na presença de um ácido é tipicamente conduzida com os reagentes diluídos com um solvente. Exemplos deste solvente incluem o mesmo solvente que aqueles exemplificados acima para uso dentro da reação do composto metila substituído (XI) com hexametilenotetramina, ou a mistura de amônia ou similar e formaldeído ou similares. Desses solventes, um solvente misto contendo água e um álcool é preferido, e um solvente misto contendo água e metanol é particularmente desejável.
[0068] A temperatura de reação durante a hidrólise do oligômero de N-metilidenoamina (II) ou mistura de dois ou mais tais oligômeros na presença de um ácido está tipicamente dentro de uma faixa de a partir da temperatura ambiente a 90° C, e é preferivelmente de a partir de 50 a 90° C. O tempo de reação está tipicamente dentro de uma faixa de a partir de vários minutos a vários dias, e está preferivelmente dentro de uma faixa de a partir de 1 a 10 horas. Seguindo o término da reação, o líquido de reação pode ser amostrado, e o término da reação pode ser confirmado usando técnicas analíticas convencionais tal como cromatografia de camada fina, cromatografia de gás ou cromatografia líquida de alto desempenho.
[0069] Seguindo o término da reação, o composto amina alvo (III) pode ser obtido conduzindo operações de pós-processamento típicas, e então usando técnicas de purificação convencionais tal como destilação e cromatografia de coluna.
[0070] De acordo com a presente invenção, o composto amina (III) e preferivelmente um composto piridilmetilamina representado pela
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25/31 fórmula (ΙΙΓ): Fórmula Química 14
Figure BRPI0721592B1_D0008
(em que X é conforme acima definido) pode ser produzido facilmente, com bom rendimento e a baixo custo. [0071] O composto amina (III) obtido usando o processo de produção da presente invenção é útil como um intermediário na produção de agentes químicos agriculturais e medicamentos e similares, tal como um intermediário na produção do componente ativo em inseticidas agriculturais e horticulturais à base de cloronicotinila tal como Imidacloprida, Nitenpiram e Acetamiprida.
[0072] Ainda, de acordo com o processo de produção da presente invenção, ao reagir um composto do sal de hexametilenotetra-amônio representado pela fórmula (XII):
Fórmula Química 18 γμ\ί rVi
Figure BRPI0721592B1_D0009
(em que B representa um grupo fenila, grupo piridila, grupo tiazolila, grupo ditianila ou grupo tetra-hidrofuranila e representa mais preferivelmente um grupo ditianila, e L é conforme acima definido) com uma base, um oligômero de N-metilidenoamina representado pela fórmula (XIII):
Fórmula Química 19
HjC — B—CH2
Figure BRPI0721592B1_D0010
(em que B é conforme acima definido e n e m representam cada um, independentemente, um número inteiro de 2 a 20) ou uma mistura de
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26/31 dois ou mais tais oligômeros pode ser obtida, e subsequentemente através de hidrólise do oligômero de N-metilidenoamina representado pela fórmula (XIII) ou a mistura de dois ou mais tais oligômeros na presença de um ácido, um composto metilamina substituído representado pela fórmula (XIV) pode ser produzido.
Fórmula Química 20 — HjG - B -CHj - NHZ (XIV) (em que B é conforme acima definido).
[0073] Ainda, de acordo com o processo de produção da presente invenção, através da reação de um composto metila substituído representado pela fórmula (XV):
Fórmula Química 21
L — H2C-B-CH2- L (XV) (em que B e L são conforme acima definido) com hexametilenotetramina, ou amônia ou um sal de amônio e formaldeído ou um equivalente de formaldeído, e uma base, um oligômero de N-metilidenoamina representado pela fórmula (XIII) ou uma mistura de dois ou mais tais oligômeros pode ser obtido, e subsequentemente através de hidrólise do oligômero de N-metilidenoamina representado pela fórmula (XIII) ou a mistura de dois ou mais tais oligômeros na presença de um ácido, um composto metilamina substituído representado pela fórmula (XIV) pode ser produzido.
[0074] Desta maneira, o processo de produção da presente invenção permite que até mesmo compostos que provaram ser impossíveis de produzir com processos convencionais sejam produzidos facilmente, com bom rendimento e a baixo custo.
EXEMPLOS [0075] A presente invenção é descrita em mais detalhes abaixo usando uma série de exemplos, embora a presente invenção não seja
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27/31 de modo algum limitada por esses exemplos.
[0076] Análise dos produtos de reação foi realizada usando cromatografia líquida de alta performance (HPLC, modelo LC-10, fabricado pela Shimadzu Corporation) e cromatografia de gás (GC, modelo GC14B, fabricado pela Shimadzu Corporation).
(Exemplo 1) Produção de (2-cloropiridin-5-il)metilamina (1) [0077] A 3,02 g (10 mmols) de cloreto de (2-cloropiridin-5il)hexametilenotetra-amônio (I-1) foram adicionados 5 ml de água e 5 ml de tolueno e a mistura resultante foi agitada por 7 horas a 60° C enquanto uma solução aquosa a 28% de hidróxido de sódio foi usada para manter o pH da mistura de reação dentro de uma faixa de a partir de 10 a 11.
[0078] Mais de 4 ml de tolueno foram adicionados à mistura de reação, e a camada de tolueno foi separada. 7 g de ácido clorídrico concentrado foram adicionados à camada de tolueno, e a camada aquosa contendo o sal de cloridrato de um oligômero de N-metilideno2-cloro-3-piridilmetilamina (II-1) ou uma mistura de dois ou mais tais sais foi separada.
[0079] 3,2 g de metanol foram adicionados à camada aquosa separada e a mistura resultante foi tratada por 3 horas a 60° C, dando uma solução aquosa do sal de cloridrato de (2-cloropiridin-5il)metilamina (III-1). Análise através de HPLC revelou uma quantidade de produto de 1,21 g (rendimento: 85%).
(Exemplo 2) Produção de (2-cloropiridin-5-il)metilamina (2) [0080] A 1,62 g (10 mmols) de 2-cloro-5-(clorometil)piridina (XI-1) e 1,48 g (10 mmols) de hexametilenotetramina foram adicionados 5 ml de água e 1 ml de tolueno, e a mistura resultante foi agitada por 7 horas a 60° C enquanto uma solução aquosa a 28% de hidróxido de sódio foi usada para manter o pH da mistura de reação dentro de uma faixa de a partir de 10 a 11.
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28/31 [0081] Mais 4 ml de tolueno foram adicionados à mistura de reação, e a camada de tolueno foi separada. 7 g de ácido clorídrico concentrado foram adicionados à camada de tolueno, e a camada aquosa contendo o sal de cloridrato de um oligômero de N-metilideno-2-cloro3-piridilmetilamina (II-1) ou uma mistura de dois ou mais tais sais foi separada.
[0082] 3,2 g de metanol foram adicionados à camada aquosa separada, e a mistura resultante foi tratada por 3 horas a 60° C, dando uma solução aquosa do sal de cloridrato de (2-cloropiridin-5il)metilamina (III-1). Análise através de HPLC revelou uma quantidade de produto de 1,28 g (rendimento: 90%).
(Exemplo 3) Produção de (2-cloropiridn-5-il)metilamina (3) [0083] A 1,62 g (10 mmols) de 2-cloro-5-clorometilpiridina (XI-1) e 0,7 g (5 mmols) de hexametilenotetramina foram adicionados 5 ml de água e 1 ml de tolueno, e a mistura resultante foi agitada por 7 horas a 60° C enquanto uma solução aquosa a 28% de hidróxido de sódio foi usada para manter o pH da mistura de reação dentro de uma faixa de a partir de 10 a 11.
[0084] Mais 4 ml de tolueno foram adicionados à mistura de reação, e a camada de tolueno foi separada. 7 g de ácido clorídrico concentrado foram adicionados à camada de tolueno, e a camada aquosa contendo o sal de cloridrato de um composto piridilmetilimina (II-3) ou uma mistura de dois ou mais sais foi separada.
[0085] 3,2 g de metanol foram adicionados à camada aquosa separada e a mistura resultante foi tratada por 3 horas a 60° C, dando uma solução aquosa do sal de cloridrato de (2-cloropiridin-5il)metilamina (III-1). Análise através de HPLC revelou uma quantidade de produto de 1,26 g (rendimento: 89%).
[0086] Comparação com exemplo 2 acima confirmou que mesmo se a quantidade de hexametilenotetramina fosse reduzida, não haveria
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29/31 nenhum efeito substancial no rendimento do produto-alvo.
(Exemplo 4) Produção de 1,3,5-tris[(2-cloropiridin-5-il)metil]-1,3,5-perhidrotriazina [0087] A uma solução mista contendo 10 ml de metanol e 10 ml de água foram adicionados sequencialmente 2,72 g (40 mmols) de uma solução aquosa a 25% de amônia, 1,21 g (40 mmols) de paraformaldeído e 3,24 g (20 mmols) de 2-cloro-5-(clorometil)piridina (XI-1) e a mistura resultante foi agitada por 2,5 horas a 50° C enquanto uma solução aquosa a 28% de hidróxido de sódio foi usada para manter o pH da mistura de reação dentro de uma faixa de a partir de 10 a 11. A mistura de reação foi então extraída com clorofórmio e a camada de clorofórmio foi separada e concentrada, dando 2,50 g (rendimento: 81%) de
1.3.5- tris(2-cloropiridin-5-il)metli-1,3,5-per-hidrotriazina (II-4).
1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 3,37 (s amplo, 6H), 3,62 (s, 6H), 7,26 (d, 3H), 7,61 (d, 3H), 8,33 (s, 3H).
m/s: 462 (Exemplo 5) Produção de (2-cloropiridin-5-il)metilamina (4) [0088] A 0,77 g (1,66 mmol) de 1,3,5-tris[2-cloropiridin-5-il)metil]1.3.5- per-hidrotriazina (II-4) foram sequencialmente adicionados 0,40 g de metanol e 1,83 g de ácido clorídrico concentrado, e a mistura resultante foi agitada a 75 a 80° C por 6 horas. A mistura de reação foi então diluída com clorofórmio, e seguindo conversão da mistura para um estado alcalino através da adição de uma solução aquosa a 28% de hidróxido de sódio, a camada de clorofórmio foi separada e concentrada, dando 0,68 g (rendimento: 95%) de (2-cloropiridin-5-il)metilamina (III-1).
(Exemplo 6) Produção de (2-cloropiridin-5-il)metilamina (5) [0089] A 1,62 g (10 mmols) de 2-cloro-5-(clorometil)piridina (XI-1) e 1,48 g (10 mmols) de hexametilenotetramina foram adicionados 5 ml de água e 1 ml de tolueno, e a mistura resultante foi agitada por 7 hoPetição 870170092865, de 30/11/2017, pág. 38/49
30/31 ras a 60° C enquanto uma solução aquosa a 28% de hidróxido de sódio foi usada para manter o pH da mistura de reação dentro de uma faixa de a partir de 10 a 11. Mais 4 ml de tolueno foram então adicionados à mistura de reação, e a camada aquosa foi separada para recuperar a hexametilenotetramina. Análise através de GC revelou uma taxa de recuperação de 73%.
[0090] A camada de tolueno foi tratada da mesma maneira que o exemplo 2, dando (2-cloropiridin-5-il)metilamina (III-1).
[0091] A uma solução aquosa contendo hexametilenotetramina recuperada da maneira descrita acima foi adicionado 1,62 g (10 mmols) de 2-cloro-5-(clorometil)piridina (XI-1), 0,52 g (3,5 mmols) de hexametilenotetramina, 0,18 g de cloreto de amônio e 1 ml de tolueno, e a mistura resultante foi aquecida por 7 horas a 60° C enquanto uma solução aquosa a 28% de hidróxido de sódio foi usada para manter o pH da mistura de reação dentro de uma faixa de a partir de 10 a 11. Mais 4 ml de tolueno foram então adicionados à mistura de reação, e a camada de tolueno e a camada aquosa foram, cada uma, separadas. A hexametilenotetramina foi recuperada da camada aquosa, e a taxa de recuperação foi 69%.
[0092] Por outro lado, 7 g de ácido clorídrico concentrado foram adicionados à camada de tolueno, e a camada aquosa resultante contendo o sal de cloridrato de um oligômero de N-metilideno-(2-cloropiridin-5-il)metilamina (II-5) ou uma mistura de dois ou mais tais sais foi separada. 3,2 g de metanol foram adicionados à camada aquosa separada, e a mistura resultante foi tratada por 3 horas a 60° C, dando uma solução aquosa do sal de cloridrato de (2-cloropiridin-5il)metilamina. Análise através de HPLC revelou uma quantidade de (2cloropiridin-5-il)metilamina de 1,28 g (rendimento: 90%).
[0093] Conforme acima descrito, nos exemplos, aproximadamente 70% da hexametilenotetramina foram capazes de ser recuperados, e
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31/31 apenas através da suplementação da reação com a quantidade requerida de hexametilenotetramina adicional, a reação foi capaz de ser continuada na mesma escala.
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1/4

Claims (5)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Processo para produção de um composto metilamina substituído, caracterizado pelo fato de que compreende:
    reagir um composto do sal de hexametilenotetra-amônio representado pela fórmula (I) abaixo:
    Λ—CH—(I) (em que
    A representa um grupo selecionado do grupo consistindo em grupos representados pelas fórmulas (IV) a (X) mostradas abaixo:
    ΓΊ (V) (VI) /y (em que X representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila,, um grupo n-butila, um grupo isobutila, um grupo sbutila, um grupo t-butila, um grupo n-hexila ou um grupo n-octila),
    R representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila de 1 a 5 átomos de carbono, e
    L representa átomo de halogênio, grupo metilsulfonilóxi, grupo etilsulfonilóxi, grupo n-propilsulfonilóxi, grupo trifluorometilsulfonilóxi, grupo triclorometilsulfonilóxi, grupo 2,2,2-trifluoroetilsulfonilóxi, grupo perfluoroetilsulfonilóxi, grupo fenilsulfonilóxi, grupo naftilsulfonilóxi, grupo antrilsulfonilóxi ou grupo fenantrilsulfonilóxi)
    Petição 870180019334, de 09/03/2018, pág. 4/11
  2. 2/4 com uma base para obter um oligômero de metilamina substituído por N-metilideno representado pela fórmula (II) mostrada abaixo:
    A-CH-R f 1 “N-CHf- CN) n (em que A e R são conforme acima definidos, e n representa um número inteiro de 2 a 20), e hidrólise do oligômero de metilamina substituído por Nmetilideno representado pela fórmula (II) na presença de um ácido, deste modo produzindo um composto metilamina substituído representado pela fórmula (III) mostrada abaixo:
    R
    I
    A“CH-NH2 (III) (em que A e R são conforme acima definidos), em que a reação entre o dito composto do sal de hexametilenotetra-amônio representado pela dita fórmula (I) e a dita base é conduzida em um pH de 10 a 11,5.
    2. Processo para produção de um composto metilamina substituído de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito A é um grupo 2-cloropiridin-5-ila.
  3. 3. Processo para produção de um composto metilamina substituído, caracterizado pelo fato de que compreende:
    reagir de um composto metila substituído representado pela fórmula (XI) mostrada abaixo:
    R
    I
    A-CH-L (XI) (em que
    A representa um grupo selecionado do grupo consistindo
    Petição 870180019334, de 09/03/2018, pág. 5/11
    3/4 em grupos representados pelas fórmulas (IV) a (X) mostradas abaixo:
    Γ1 (V) (VI) /y (em que X representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila,, um grupo n-butila, um grupo isobutila, um grupo sbutila, um grupo t-butila, um grupo n-hexila ou um grupo n-octila),
    R representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila de 1 a 5 átomos de carbono, e
    L representa átomo de halogênio, grupo metilsulfonilóxi, grupo etilsulfonilóxi, grupo n-propilsulfonilóxi, grupo trifluorometilsulfonilóxi, grupo triclorometilsulfonilóxi, grupo 2,2,2-trifluoroetilsulfonilóxi, grupo perfluoroetilsulfonilóxi, grupo fenilsulfonilóxi, grupo naftilsulfonilóxi, grupo antrilsulfonilóxi ou grupo fenantrilsulfonilóxi) com hexametilenotetramina e uma base, ou com amônia ou um sal de amônio, formaldeído ou um equivalente de formaldeído, e uma base, para obter um oligômero de metilamina substituído com Nmetilideno tendo estrutura cíclica e sendo representado pela fórmula (II) mostrada abaixo:
    A-CH-R f!
    CIO (em que A e R são conforme acima definidos, e n represenPetição 870180019334, de 09/03/2018, pág. 6/11
  4. 4/4 ta um número inteiro de 2 a 20), e hidrólise do oligômero de metilamina substituído por Nmetilideno representado pela fórmula (II) na presença de um ácido, deste modo produzindo um composto metilamina substituído representado por uma fórmula (III) mostrada abaixo:
    R
    I
    A—CH—NHz (III) (em que A e R são conforme acima definido), em que a reação do dito composto metila substituído representado pela dita fórmula (XI) com hexametilenotetra-amina e base, ou com amônia ou sal de amônio, formaldeído ou equivalente de formaldeído, e base é conduzida a um pH de 10 a 11,5.
    4. Processo para produção de um composto metilamina substituído de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o dito A é um grupo 2-cloropiridin-5-ila.
  5. 5. Processo para produção de um composto metilamina substituído de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que hexametilenotetramina, ou amônia e formaldeído, é recuperado de uma mistura de reação obtida seguindo reação do dito composto metila substituído representado pela dita fórmula (IX) com hexametilenotetramina, ou amônia ou um sal de amônio e formaldeído ou um equivalente de formaldeído, e é subsequentemente novamente usado em reação com o dito composto metila substituído representado pela dita fórmula (XI).
    Petição 870180019334, de 09/03/2018, pág. 7/11
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