BRPI0721705A2 - adesivo reservatàrio transdÉrmico de alcaloide de tabaco - Google Patents
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Abstract
ADESIVO RESERVATàRIO TRANSDÉRMICO DE ALCALOIDE DE TABACO. A invenção refere-se a um adesivo de alcaloide de tabaco (10; 41; 42; 51; 52; 53; 54) para administração transdérmica de um alcaloide de tabaco, dito adesivo compreendendo um revestimento impermeável (11) e uma membrana (14) que define um reservatório (12) entre eles, sendo dita membrana permeável para e em contato com o dito alcaloide de tabaco, sendo dito alcaloide de tabaco misturado com um gel dispersível viscoso, dito revestimento impermeável e sendo dita membrana ao menos parcialmente unidos por uma vedação e onde a quantidade de dito alcaloide de tabaco é acima de 10 mg.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção "ADESIVO RE- SERVATÓRIO TRANSDÉRMICO DE ALCALÓIDE DE TABACO".
Campo da invenção
A invenção refere-se a um adesivo transdérmico reservatório de acordo com a reivindicação 1. Antecedentes da invenção
A invenção refere-se a um adesivo transdérmico reservatório e, em particular, a um adesivo transdérmico de nicotina. Os adesivos de nicoti- na destinam-se, geralmente, a serem aplicados para uma manutenção regu- lar e relativamente constante de nicotina ou um alcalóide de tabaco corres- pondente no sangue de um usuário para evitar a vontade.
Os dispositivos transdérmicos para a distribuição de uma ampla variedade de substâncias fisiologicamente ativas são conhecidos há algum tempo e os dispositivos transdérmicos na forma de adesivos reservatórios são descritos em, por exemplo, Pat. U.S. N0 5.254.346 e na forma de adesi- vos matrizes na Pat. U.S. N0 6.165.497. Tais dispositivos geralmente com- preendem um revestimento impermeável, um reservatório de fármaco ou substância fisiologicamente ativa, uma membrana de controle de taxa e uma camada adesiva que, de alguma forma, são selados para produzir um dispo- sitivo de distribuição transdérmica.
Os projetos de matrizes, onde o fármaco fornecido como um semissólido sem membrana e um fármaco não-adesivo (DIA) são os produ- tos dominantes no mercado atualmente. O desenvolvimento de tais tecnolo- gias é relativamente complexo e oneroso. Esses projetos requerem compati- bilidade de longo prazo entre o fármaco, o adesivo e os excipientes. Assim, as demandas feitas ao adesivo podem ser um tanto mais estritas do que as feitas aos sistemas de reservatório. Por outro lado, os adesivos reservatórios têm certas desvantagens quando aplicados a um adesivo de liberação de alcalóide de tabaco em comparação aos adesivos de matriz ou que tenham o fármaco dentro deles.
Um problema geral dos adesivos de matriz é que a área deve ser bem significativa para distribuir uma quantidade desejada de nicotina. Assim, alguns adesivos de matriz têm áreas de cerca de 30 cm2 para distri- buir 10 a 20 mg durante um período de 16 horas.
Especialmente para os adesivos de matriz, a combinação de grandes dimensões de adesivo e a rigidez pode causar um risco maior de um dos cantos do adesivo soltar da pele do usuário e, dessa forma, deixar a nicotina escapar da pele do usuário evaporando-se no ar.
Para superar o problema de fixação insuficiente do adesivo, os produtores de adesivos de matriz adicionaram uma quantidade maior de a- desivo com a conseqüente irritação extra para o usuário.
Um problema de, por exemplo, aplicar um adesivo reservatório para a distribuição de nicotina é que os adesivos reservatórios podem ter um nível de conforto ainda menor do que o design de matriz, uma vez que o de- sign tenderia a ser mais rígido e menos confortável do que os designs de matriz correspondentes.
Acredita-se que este problema é uma das razões pelas quais os adesivos reservatórios de nicotina ainda não deram certo no mercado.
Um problema significativo adicional relacionado aos adesivos do tipo reservatório é um risco maior de haver um vazamento do adesivo e, no caso de um vazamento, naturalmente mais nicotina será desperdiçada em comparação com a matriz e os adesivos transdérmicos com fármaco dentro, onde a nicotina está ligada a, por exemplo, géis ou outras substâncias de controle de fluxo.
Em particular, este problema mostrou-se significativo quando se lida com, por exemplo, nicotina ou derivados de nicotina que são altamente voláteis e escapam do reservatório através de até mesmo vazamentos muito pequenos, mesmo se tais vazamentos estiverem sob pressão muito baixa.
Estabelecer um adesivo adequado para liberar uma alta dose de nicotina ou alcalóide de tabaco correspondente, que seja seguro e ao mes- mo tempo confortável para o usuário, é um objetivo da presente invenção. Sumário da invenção Os adesivos reservatórios são especialmente adequados para
alcalóides de tabaco e, em particular, para a nicotina devido à possibilidade de distribuir uma alta concentração de nicotina ao usuário.
A invenção refere-se a um adesivo de alcalóide de tabaco (10; 41; 42; 43; 51; 52; 53; 54) para administração transdérmica de um alcalóide de tabaco, dito adesivo compreendendo um revestimento impermeável (11) e uma membrana (14) que define uma cavidade (12) entre eles, sendo dita membrana permeável e em contato com tal alcalóide de tabaco, sendo dito revestimento impermeável e dita membrana ao menos parcialmente unidos por uma vedação e onde a quantidade de alcalóide de tabaco estiver acima de 10 mg.
O dito gel dispersível pode funcionar para imobilizar tal alcalóide de tabaco entre dito revestimento impermeável e dita membrana dentro do dito reservatório.
De acordo com uma modalidade da invenção, a quantidade de dito alcalóide de tabaco é acima de 20 mg.
De acordo com uma modalidade da invenção, a quantidade de dito alcalóide de tabaco é acima de 40 mg. De acordo com uma modalidade da invenção, a quantidade de
dito alcalóide de tabaco é acima de 60 mg, de preferência acima de 80 mg, de maior preferência acima de 100 mg.
De acordo com uma modalidade da invenção, o fluxo inicial de dito alcalóide de tabaco através da membrana é acima de 10 μg/cm2h. De acordo com uma modalidade da invenção, o fluxo inicial de
dito alcalóide de tabaco através da membrana é acima de 50 μg/cm2h.
De acordo com uma modalidade da invenção, agora é possível obter-se adesivos com um fluxo de alcalóide de tabaco maior do que os a - desivos da técnica anterior. Dois adesivos no mercado no momento têm flu- xos de aproximadamente 30 μg/cm2h. Esses dois são adesivos com fármaco dentro e um adesivo de matriz, respectivamente, e com o uso de um adesivo reservatório, de acordo com as modalidades da presente invenção, é possí- vel alcançar um fluxo mais alto.
Durante a descrição, o fluxo inicial deve ser entendido como o fluxo imediatamente após a liberação do forro e aplicação no corpo. Para todos os propósitos práticos, é mais fácil calcular um fluxo médio do adesivo, ou seja, um fluxo que possa ser calculado como quantidade de nicotina a ser liberada, dividido pela área de distribuição e a quantidade de tempo durante o qual a quantidade deve ser liberada. Entretanto, devido à estrutura do a- desivo do reservatório, o perfil de liberação do alcalóide de tabaco é nor- malmente suave e o fluxo durante um período eficaz, começando com o flu- xo inicial, será razoavelmente constante e próximo do fluxo médio. De acordo com uma modalidade da invenção, o fluxo inicial de
dito alcalóide de tabaco através da membrana é acima de 100 μ9/ατϊ2Ιι.
De acordo com uma modalidade da invenção, o fluxo inicial de dito alcalóide de tabaco através da membrana é acima de 1000 μ9/αη2ΐΊ.
De acordo com uma modalidade da invenção, o fluxo inicial de dito alcalóide de tabaco através da membrana é acima de 2500 μ9/ατι2|-ι.
De acordo com uma modalidade da invenção, a razão entre dito alcalóide de tabaco no adesivo e a área de distribuição do adesivo é acima de 1 mg/cm2.
O termo "alcalóide de tabaco no adesivo" cobre o alcalóide de tabaco presente no adesivo como um todo, ou seja, tudo o que estiver no reservatório, a membrana e o adesivo. Espera-se, para um adesivo reserva- tório de alcalóide de tabaco, que em qualquer momento a maior parte do alcalóide de tabaco esteja presente no reservatório.
O termo "área de distribuição do adesivo" deve ser interpretado como a área da pele acima da qual o alcalóide de tabaco está presente, ou seja, a área total do adesivo menos a área de selagem.
De acordo com uma modalidade da invenção, a razão entre dito alcalóide de tabaco no adesivo e a área de distribuição do adesivo é acima de 2,5 mg/cm2.
De acordo com uma modalidade da invenção, a razão entre o
alcalóide de tabaco distribuído e a área de distribuição do adesivo é acima de 0,5 mg/cm2.
De acordo com uma modalidade da invenção, a razão entre o alcalóide de tabaco distribuído e a área de distribuição do adesivo é acima de 1 mg/cm2.
De acordo com uma modalidade da invenção, uma maior quan- tidade distribuída de alcalóide de tabaco por área de distribuição é possível. Dois adesivos atualmente no mercado distribuem alcalóide de tabaco por área de distribuição de 0,5 mg/cm e 0,9 mg/cm2, respectivamente. Esses dois são um fármaco em adesivo e um adesivo de matriz, respectivamente, e com o uso de um adesivo reservatório, de acordo com as modalidades da presente invenção, é possível ter uma quantidade maior de alcalóide de ta- baco distribuído por área de distribuição.
De acordo com uma modalidade da invenção, a razão entre o alcalóide de tabaco distribuído e a área de distribuição do adesivo é acima de 1,5 mg/cm2.
De acordo com uma modalidade da invenção, a razão entre o alcalóide de tabaco distribuído e a área de distribuição do adesivo é acima de 2,5 mg/cm2.
De acordo com uma modalidade da invenção, a permeabilidade da nicotina da dita membrana é acima de 20 μg■100μm/cm2·hr.
De acordo com uma modalidade da invenção, a permeabilidade da nicotina da dita membrana é acima de 50^g-IOO μιη/αη2·|·ΐΓ.
De acordo com uma modalidade da invenção, a permeabilidade da nicotina da dita membrana é acima de 220 μg·100 μΐ"η/αη2·ΙΐΓ.
De acordo com modalidades da invenção, um adesivo de alca- lóide de tabaco de baixa área melhorado foi obtido. O adesivo, de acordo com modalidades da invenção, se beneficia da alta dose, baixo vazamento e alto grau de conforto do usuário.
De acordo com uma modalidade da invenção, dita vedação compreende uma vedação com cola.
De acordo com uma modalidade da invenção, dita vedação compreende uma vedação a quente.
De acordo com uma modalidade da invenção, a largura de dita vedação é de ao menos 1,5 mm.
É vantajoso manter uma largura de vedação acima de um certo valor para evitar o vazamento do conteúdo do reservatório através do adesi- vo ou através de orifícios no adesivo causados por uma separação de ca- madas devido a uma largura de vedação muito pequena.
De acordo com uma modalidade da invenção, a largura de dita vedação é de ao menos 2,0 mm. De acordo com uma modalidade da invenção, a largura da dita vedação é de no máximo 10,0 mm.
Notou-se que uma largura de vedação aumentada leva a muitos poucos benefícios, se é que leva a algum, uma vez que a largura de veda- ção aumentada faz o adesivo do reservatório ser menos confortável para o usuário devido a mais alta rigidez ao redor do adesivo reservatório. Uma maior rigidez como esta também aumentará o risco de um canto ou lateral do adesivo soltar-se da pele do usuário quando colocado em uma superfície curva como por exemplo em um braço ou perna. Portanto, uma largura de vedação será problemática quando é
grande ou pequena demais.
De acordo com uma modalidade da invenção, dita membrana e dito revestimento juntam-se na circunferência do adesivo.
De acordo com uma modalidade da invenção, dita vedação compreende vedação de circunferência mais um ou mais pontos de vedação entre eles.
Uma série de vedações formadas por pontos dentro do centro do adesivo estabilizarão o adesivo e assegurarão uma distribuição mais unifor- me do gel e do alcalóide de tabaco. De acordo com uma modalidade da invenção, dita vedação com-
preende uma vedação de circunferência mais um padrão de qualquer tipo.
De acordo com uma modalidade da invenção, dito adesivo com- preende um forro de liberação removível (16).
Em uma modalidade da invenção, um forro de liberação removí- vel é fornecido para proteger a camada adesiva e reter tal alcalóide de taba- co antes do uso.
De acordo com uma modalidade da invenção, dito forro de libe- ração removível compreende um ou mais cantos que podem ser abertos.
De acordo com uma modalidade da invenção, o forro de Iibera- ção removível é fixado à membrana do adesivo por uma força de adesão que é mais fraca do que a força de adesão obtida por dita vedação ente a dita membrana e o dito revestimento.
De acordo com uma modalidade da invenção, o dito alcalóide de tabaco compreende nicotina.
O termo "alcalóide de tabaco" como usado aqui e nas reivindica- ções, é usado para significar nicotina ou alcalóide parecido com nicotina, como nor-nicotina, Iobelina e similares, em base livre ou na forma de sal com adição de ácido farmacologicamente aceitável. Alcalóides de plantas deste tipo são obtidos a partir da espécie de Nicotiana1 que é uma fonte de nicotina e nor-nicotina, bem como da espécie Lobelia e Lobeliaceae (tabaco indiano) que são fontes da lobelina.
De acordo com uma modalidade da invenção, dito adesivo dis- tribui mais de cerca de 50% do conteúdo total de alcalóide de tabaco ao u- suário dentro de 24 horas da liberação do forro e da colocação do adesivo sobre a pele do usuário.
De acordo com uma modalidade da invenção, dito adesivo dis- tribui mais de cerca de 60% do conteúdo total de alcalóide de tabaco ao u- suário dentro de 24 horas da liberação do forro e da colocação do adesivo sobre a pele do usuário.
De acordo com uma modalidade da invenção, dito adesivo dis- tribui mais de cerca de 70% do conteúdo total de alcalóide de tabaco ao u- suário dentro de 24 horas da liberação do forro e da colocação do adesivo sobre a pele do usuário.
De acordo com uma modalidade da invenção, dito revestimento impermeável compreende adicionalmente camadas permeáveis, sendo que ditas camadas podem ser colocadas na parte interna e/ou na parte externa do revestimento impermeável. De acordo com uma modalidade da invenção, dito revestimento
impermeável é feito de um filme multicamadas.
De acordo com uma modalidade da invenção, dito revestimento impermeável é feito de um filme de poliéster multicamadas.
De acordo com uma modalidade da invenção, dito revestimento impermeável é feito de combinações de um ou mais dos seguintes: poliolefi- na pigmentada, poliéster aluminizado, folha de metal e camadas poliolefíni- cas vedadas a quente.
De acordo com uma modalidade da invenção, dito revestimento impermeável tem uma espessura entre 1 pm e 500 pm.
De acordo com uma modalidade da invenção, dito revestimento impermeável tem uma espessura entre 5 pm e 200 pm.
De acordo com uma modalidade da invenção, dito revestimento impermeável tem uma espessura entre 10 pm e 100 pm.
De acordo com uma modalidade da invenção, dita membrana compreende uma membrana de polietileno.
De acordo com uma modalidade da invenção, dita membrana compreende poliamidas, tais como náilon 6,6 ou alguns graus de copolíme- ros de acetato de vinil etileno ou equivalente funcional destes.
De acordo com uma modalidade da invenção, dita membrana tem uma espessura entre 1 pm e 500 pm.
De acordo com uma modalidade da invenção, dita membrana tem uma espessura entre 5 pm e 200 pm. De acordo com uma modalidade da invenção, dita membrana
tem uma espessura entre 10 pm e 100 pm.
De acordo com uma modalidade da invenção, dita membrana é
não-porosa.
De acordo com uma modalidade da invenção, dito adesivo com- preende um adesivo.
Em uma modalidade da invenção, dita membrana de dito adesi- vo é coberta com uma substância adesiva, por exemplo, uma fita, que pode ser aplicada para deixar o adesivo fixo sobre a pele do usuário.
De acordo com uma modalidade da invenção, dito adesivo com- preende uma substância adesiva distribuída de maneira substancialmente uniforme sobre a parte inferior do adesivo.
De acordo com uma modalidade da invenção, dita substância adesiva compreende um padrão de adesivo.
Um padrão de adesivo pode ser qualquer padrão possível. E- xemplos de distribuição de substância adesiva sob o adesivo aqui mencio- nado são: uma borda em circunferência ao redor do adesivo, uma borda em circunferência mais um ponto central, uma borda em circunferência e uma ou mais linhas cruzadas, uma borda em circunferência e uma ou mais bor- g das circulares entre eles.
De acordo com uma modalidade da invenção, dito adesivo tem uma espessura inferior a 3 mm.
De acordo com uma modalidade da invenção, dito adesivo tem uma espessura inferior a 1 mm.
De acordo com uma modalidade da invenção, dito adesivo tem uma espessura acima de 0,01 μιτι.
De acordo com uma modalidade da invenção, dito adesivo tem uma espessura acima de 0,1 μηι. De acordo com uma modalidade da invenção, uma camada ade-
siva é fixada à dita membrana para fixar o adesivo à pele de um usuário.
De acordo com uma modalidade da invenção, dita cavidade for- ma um reservatório para o dito alcalóide de tabaco.
De acordo com uma modalidade da invenção, dito alcalóide de tabaco é contido dentro do dito reservatório na forma líquida.
De acordo com uma modalidade da invenção, dito alcalóide de tabaco é confinado entre dito revestimento impermeável e dita membrana dentro do dito reservatório substancialmente mobilizada por um gel dispersí- vel viscoso.
O gel compreende, por exemplo, água purificada e um agente de
gelificação em uma distribuição adequada para obter a viscosidade apropri- ada.
Em uma modalidade da invenção, uma dose adicionada pode ser fornecida quando o usuário ativa o adesivo. Desta forma, o usuário rece- be uma dose "baixa" normal de nicotina durante todo o dia e pode ativar o adesivo para receber uma dose extra se os sintomas de vontade surgirem. A ativação pode ser realizada, por exemplo, pressionando o adesivo ou de qualquer maneira manual ou automática.
Em uma modalidade da invenção, um adesivo é fornecido com- preendendo uma combinação de adesivo de matriz e um adesivo reservató- rio para utilizar as vantagens de ambos.
De acordo com uma modalidade da invenção, dito reservatório contém alcalóide de tabaco em uma quantidade maior que 0,5 mg. De acordo com uma modalidade da invenção, dito reservatório contém um agente de gelificação em uma quantidade inferior a 20 mg.
De acordo com uma modalidade da invenção, dito reservatório contém uma gente de gelificação em uma quantidade inferior a 10 mg. De acordo com uma modalidade da invenção, dito reservatório
contém água purificada em uma quantidade inferior a 1000 mg.
De acordo com uma modalidade da invenção, dito reservatório contém água purificada em uma quantidade inferior a 800 mg.
De acordo com uma modalidade da invenção, dito reservatório contém alcalóide de tabaco, agente de gelificação e água purificada em uma quantidade total inferior a 1000 mg.
De acordo com uma modalidade da invenção, dito reservatório contém alcalóide de tabaco, agente de gelificação e água purificada em uma quantidade total inferior a 800 mg. De acordo com uma modalidade da invenção, dito reservatório
tem o formato retangular, circular ou oval.
De acordo com uma modalidade da invenção, dito reservatório é feito de vários reservatórios menores separados por vedação.
De acordo com uma modalidade da invenção, dito reservatório tem o formato de uma rosquinha.
De acordo com uma modalidade da invenção, dito reservatório tem o formato essencialmente retangular, com cantos arredondados.
De acordo com uma modalidade da invenção, dito reservatório tem um volume inferior a 4000 mm3, de preferência inferior a 3000 mm3. De acordo com uma modalidade da invenção, dito reservatório
tem um volume inferior a 2000 mm3, de preferência inferior a 1500 mm3.
De acordo com uma modalidade da invenção, dito reservatório tem um volume superior a 50 mm3, de preferência superior a 75 mm3.
De acordo com uma modalidade da invenção, dito adesivo pode ser separado em dois ou mais adesivos reservatórios separados.
Ao rasgar o adesivo ao longo da linha de abertura, dois ou mais adesivos que podem funcionar individualmente são fornecidos. O adesivo principal sozinho ou cada adesivo pode ser fornecido com um canto para abertura.
De acordo com uma modalidade da invenção, a(s) região(ões) da borda entre os ditos dois ou mais adesivos reservatórios compreendem linhas de abertura predefinidas. De acordo com uma modalidade da invenção, os cantos dos di-
tos dois ou mais adesivos reservatórios separados são pré-arredondados.
Os adesivos podem ser pré-arredondads conformando o(s) ade- sivo(s) reservatório(s) durante a fabricação de tal forma que ao menos um dos adesivos seja substancialmente livre de cantos vivos quando aberto e posicionado sobre a pele de um usuário.
De acordo com uma modalidade da invenção, tal adesivo pode ser separado em dois ou mais adesivos separados com os cantos arredon- dados.
De acordo com uma modalidade da invenção, tal reservatório compreende um gel de controle de fluxo.
De acordo com uma modalidade da invenção, dito gel é constitu- ído de água purificada e um agente de gelificação selecionado a partir do grupo hidroxietil amido, dextrano, hidroxietilcelulose (HEC), hidroxipropilme- tilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose (HPC), metilcelulose (MC), hidroxie- til-metilcelulose (HEMC), etil-hidroxietilcelulose (EHEC), carboximetil celulo- se (CMC), (álcool polivinilíco), óxido de poli(etileno), poli (2-hidroxietiImeta- crilato), pirrolidona e pluronicos.
De acordo com uma modalidade da invenção, dito agente de gelificação é hidroxipropil metil celulose. De acordo com uma modalidade da invenção, dito agente de
gelificação é metil celulose.
De acordo com uma modalidade da invenção, dito adesivo é co- lorido para combinar com a pele do usuário.
De acordo com uma modalidade da invenção, dito adesivo é es- sencialmente transparente.
De acordo com uma modalidade da invenção, dito adesivo é produzido com um padrão ou uma figura no revestimento.
De acordo com uma modalidade da invenção, o tamanho total de dito adesivo é inferior a 40 cm2.
É uma vantagem do adesivo reservatório, de acordo com moda- lidades da invenção, que seja possível aumentar a quantidade de alcalóide de tabaco sem ter que aumentar drasticamente o tamanho do adesivo com uma conseqüente flexibilidade diminuída. Portanto, o adesivo reservatório é particularmente adequado para adesivos de alta dose, comparados com a- desivos de matriz e adesivos com o fármaconeles onde um adesivo de alta dose é equivalente a um adesivo de tamanho grande.
Devido à melhor utilização da nicotina nos adesivos reservató- rios em comparação aos adesivos de fármaco no adesivo e os adesivos de matriz, é possível, com os adesivos reservatórios, tornar um adesivo de alta dose capaz de distribuir uma grande quantidade de nicotina.
O adesivo reservatório de acordo com uma modalidade da in- venção é capaz de conter quantidades muito grandes de nicotina ou alcaloi- de de tabaco em comparação a, por exemplo, os adesivos com o fármaco dentro deles, onde altas quantidades de, por exemplo, nicotina no adesivo podem destruir o adesivo ou fazer uma reação com isto devido ao fato de que toda a nicotina deve ser eficazmente contida no adesivo. A destruição do adesivo naturalmente resulta no afrouxamento do adesivo e uma reação entre a substância adesiva e o alcalóide de tabaco pode afrouxar o adesivo e/ou fazer com que a quantidade de alcalóide de tabaco liberado não seja tão alta quanto o pretendido.
De acordo com uma modalidade da invenção, o tamanho total de dito adesivo é inferior a 25 cm2. De acordo com uma modalidade da invenção, o tamanho total
de dito adesivo é superior a 1 cm2
De acordo com uma modalidade da invenção, o tamanho total de dito adesivo é superior a 2 cm2
De acordo com uma modalidade da invenção, tal adesivo é re- tangular, circular ou oval.
Qualquer formato adequado de adesivo para definir uma cavida- de entre uma superfície interna e externa está de acordo com a invenção.
De acordo com uma modalidade da invenção, a resistência à flexão do dito adesivo é inferior a 50 mN/mm.
De acordo com uma modalidade da invenção, tal reservatório contém adicionalmente um outro ingrediente ativo.
De acordo com uma modalidade da invenção, um ou mais acen- tuadores são adicionados para acentuar a absorção do dito outro ingrediente ativo.
De acordo com uma modalidade da invenção, ditos acentuado- res estão presentes em uma quantidade inferior a 2000 mg.
Diferentes substâncias fisiologicamente ativas mostram uma ha- bilidade muito variada para penetrar na pele. A nicotina facilmente permeia a pele, considerando outras substâncias fisiologicamente ativas, tipicamente maiores no tamanho da molécula, deve ser auxiliada para obter uma quanti- dade notável de ingredientes através da pele. Para este propósito, os acen- tuadores são usados em uma modalidade da invenção. Os acentuadores de penetração adequados (acentuadores de
fluxo são de preferência álcoois alifáticos, cicloalifáticos ou aromáticos mo- novalentes, saturados ou insaturados que têm de 4 a 12 átomos de carbono, por exemplo, n-hexanol ou ciclo-hexanol, hidrocarbonetos alifáticos, cicloali- fáticos ou aromáticos que têm de 5 a 12 átomos de carbono, por exemplo hexano, ciclo-hexano, isopropilbenzeno e similares, aldeídos cicloalifáticos ou aromáticos e cetonas que têm de 4 a 10 átomos de carbono, tais como ciclo-hexanona, acetamida, Ν,Ν-di-alquilacetamidas inferiores como N, N- dimetilacetamida ou Ν,Ν-dietil-acetamida, c.sub.10 -c.sub.20 -alcanoilami- das, por exemplo N.N-dimetilIauroilamida, 1-n-C.sub.10 - c.sub.20 -alquila- zaciclo-heptan-2-ona, por exemplo 1-n-dodecilazaciclo-heptano-2- ona (Azo- ne.RTM. laurocapramo) ou Ν-2-hidroxitilacetamida e veículos conhecidos e/ou acentuadores de penetração como ésteres alifáticos, cicloalifáticos e aromáticos N,N-di-alquilsulfóxidos inferiores, óleos não saturados, hidrocar- bonetos alifáticos ou cicloalifáticos halogenados ou nitrados, salicilatos, sili- catos de polialquileno glicol e misturas dos mesmos.
Os adesivos de acordo com modalidades da invenção têm elas- ticidade adequada para seguir a pele do usuário. Como a largura da veda- ção será limitadora para a elasticidade do adesivo, a habilidade em diminuir a largura da vedação aumenta a elasticidade e, portanto, o conforto do usuá- rio.
Em uma modalidade da invenção, o módulo Young dos adesivos está abaixo de 50 GPa independente da largura da vedação.
De acordo com uma modalidade da invenção, dito adesivo com-
preende um revestimento impermeável (17) e uma membrana (14) que defi- ne um reservatório (12) entre eles, sendo tal membrana (14) permeável para e em contato com dito alcalóide de tabaco, dito revestimento impermeável (17) e dita membrana (14) sendo ao menos parcialmente unida por um ve- dante (11), onde dito adesivo tem uma resistência à flexão inferior a cerca de 250 mN/mm.
De acordo com uma modalidade vantajosa da invenção, os ade- sivos com alta dose de nicotina podem ser obtidos com áreas de membrana aceitáveis e apresentando conforto aceitável para o usuário. De acordo com uma modalidade vantajosa da invenção, uma
alta dose de flexibilidade, resistência à flexão baixa, é vantajoso. Isto é, em particular, o caso para as pessoas que se movem muito, por exemplo, arte- sãos ou durante atividades esportivas ou geralmente relevantes para as pessoas que desejam liberdade para se mover sem restrições. Em uma modalidade da invenção, dito adesivo tem uma resis-
tência à flexão inferior a 150 mN/mm.
Em uma modalidade da invenção, dito adesivo tem uma resis- tência à flexão inferior a 100 mN/mm.
Em uma modalidade da invenção, dito adesivo tem uma resis- tência à flexão inferior a 70 mN/mm.
Em uma modalidade da invenção, dito adesivo compreendendo um revestimento impermeável (17) e uma membrana (14) que define um reservatório (12) entre eles, sendo dita membrana (14) permeável para e em contato com dito alcalóide de tabaco, dito revestimento impermeável (17) e dita membrana (14) sendo ao menos parcialmente unidos por uma vedação (11), onde dito adesivo tem uma resistência à flexão inferior a cerca de 50 mN/mm.
De acordo com modalidades da invenção, foi estabelecido que a resistência à flexão comparável e superior dos adesivos de matriz pode ser obtida através de um projeto adequado pelos parâmetros de projeto básico, e foi, além disso, estabelecido que a rigidez de flexão pode ser ajustada de forma relativamente fácil, por exemplo, pela escolha do padrão de vedação sem comprometer a escolha de materiais.
Especificamente, foi descoberto de acordo com modalidades da invenção que os adesivos com alta dose de nicotina seguros e confortáveis podem ser obtidos pela aplicação de um adesivo tipo reservatório como sis- tema de distribuição.
Assim, foi estabelecido que a camada de revestimento crítica pode, por exemplo, ser aumentada em espessura ou modificada na estrutura para fortalecer a proteção resultante a partir do revestimento se, ao mesmo tempo, o padrão de vedação for projetado para manter baixa a resistência à flexão.
Uma vantagem adicional ao manter baixa a resistência à flexão é que o vazamento da nicotina do reservatório é minimizado devido a um risco reduzido de quebra do adesivo durante a flexão e/ou um risco reduzido de vazamento devido à liberação parcial do adesivo ao longo da borda ou cantos quando colocado na pele de um usuário.
Uma vantagem adicional e importante da invenção é que a alta dose de nicotina pode ser obtida mesmo quando do aumento do tamanho do adesivo, desde que a resistência à flexão seja mantida abaixo de cerca de 50 mN/mm, de preferência abaixo de 40 mN/mm sem comprometer o confor- to do usuário e especialmente os requisitos de não vazamento estritos rela- cionados à encapsulação da nicotina ou alcalóides correspondentes.
Em particular, foi estabelecido que o vazamento de e para o a- desivo via membrana, ou seja, vazamento devido à montagem insuficiente sobre a pele de um usuário, foi minimizado ao minimizar a resistência à fle- xão do adesivo completo.
De acordo com uma modalidade preferida da invenção, a resis- tência à flexão refere-se à habilidade do adesivo de "curvar-se" quando mon- tado sobre a pele de um usuário.
Em particular, o adesivo liberando alcalóide de tabaco obtido tem demonstrado uma aplicação de alta dose e alta proteção contra o ar que penetra ou a umidade na interface entre o adesivo e a pele de um usuário. Além disso, um mínimo de vazamentos no revestimento ou na vedação foi obtido devido à construção flexível.
Em uma modalidade da invenção, dito revestimento impermeá- vel (17) tem uma resistência à flexão que é maior do que a resistência à fle- xão da membrana (14).
Em uma modalidade da invenção, dito revestimento impermeá- vel tem uma resistência à flexão de ao menos 0,5 mN/mm.
Em uma modalidade da invenção, dito revestimento impermeá- vel tem uma resistência à flexão de ao menos 1 mN/mm.
De acordo com uma modalidade preferida da invenção, a resis- tência à flexão deve ser de ao menos 1 mN/mm para assegurar a proteção apropriada da membrana durante o uso. Dessa forma, o revestimento deve ser projetado com um mínimo de resistência à flexão para evitar vazamento e dano da membrana.
Em uma modalidade da invenção, a resistência à flexão do re- vestimento impermeável é de ao menos 0,5 mN/mm e dito adesivo tem uma resistência à flexão inferior a cerca de 50 mN/mm.
Em uma modalidade da invenção, a resistência à flexão do re- vestimento impermeável é de ao menos 0,5 mN/mm e dito adesivo tem uma resistência à flexão inferior a cerca de 40 mN/mm.
Em uma modalidade da invenção, o revestimento impermeável do dito adesivo tem uma resistência à flexão de ao menos cerca de 30 mN/mm.
Em uma modalidade da invenção, dito adesivo tem uma resis- tência à flexão inferior a cerca de 25 mN/mm.
Em uma modalidade da invenção, dito adesivo tem uma resis- tência à flexão de cerca de 1 a 30 mN/mm.
De acordo com uma modalidade preferida da invenção, a resis- tência à flexão do adesivo liberando nicotina deve estar dentro de uma certa variação desejada para obter-se uma combinação vantajosa da potência do adesivo, fixação segura do adesivo e conforto do usuário. Em uma modalidade da invenção, o revestimento (17) compre- ende uma estrutura multicamadas.
Em uma modalidade da invenção, dito adesivo de alcalóide de tabaco é um adesivo reservatório de nicotina.
Em uma modalidade da invenção, dito adesivo tem uma resis- tência à flexão maior do que cerca de 2 mN/mm.
De acordo com uma modalidade preferida da invenção, certa rigidez é requerida para facilitar uma distribuição apropriada de uma subs- tância^) ativa(s), especificamente o alcalóide de tabaco. Quando houver certa rigidez, o reservatório pode manter uma forma constante ou pelo me- nos razoavelmente estável.
Além disso, o manuseio requer um mínimo de rigidez ao posi- cionar o adesivo no usuário.
De acordo com uma modalidade vantajosa da invenção, foi de- monstrado que uma largura muito pequena de vedação causaria um risco de vazamento de nicotina entre a camada de revestimento e a membrana atra- vés da vedação. Quando a largura da vedação é diminuída, a vedação dimi- nuirá em qualidade. Por outro lado, foi percebido que a largura de uma ve- dação pode realmente ser produzida menor do que o esperado ainda apre- sentando uma vedação segura. Acredita-se parcialmente que reside no fato que uma largura de vedação diminuída invoque uma maior flexibilidade no trajeto geral, que, por sua vez, resulta em uma vedação fortalecida.
Em uma modalidade da invenção, a quantidade do dito alcalóide de tabaco é acima de 110 mg, de preferência acima de 160 mg, com maior preferência acima de 210 mg.
Em uma modalidade da invenção, dito adesivo tem uma razão (volume de reservatório)/(área de distribuição) de mais de 1 mm3/cm2.
Em uma modalidade da invenção, dito adesivo de alcalóide de tabaco é embalado em atmosfera controlada.
Com o adesivo de alcalóide de tabaco sendo embalado em uma atmosfera controlada, propriedades melhoradas podem ser obtidas com res- peito a assegurar a vida de armazenamento dos adesivos. De preferência, o adesivo é mantido em atmosfera controlada da fabricação até a colocação no usuário. Os gases preferidos a serem usados como atmosfera controlada são gases inertes para evitar reações com o alcalóide de tabaco. Quando, por exemplo, o oxigênio está presente em quantidades similares ao oxigênio na atmosfera, a nicotina pode degradar-se ou reagir com o oxigênio para reduzir o efeito do adesivo.
Em uma modalidade da invenção, dita atmosfera controlada é
nitrogênio. Desenhos
A invenção agora será descrita com referência aos desenhos
dos quais
a figura 1 ilustra uma vista superior de uma modalidade da in- venção,
a figura 2a ilustra uma vista lateral da dita modalidade da inven- ção, com a figura 2b ilustrando uma ampliação da figura 2a para indicar os diferentes elementos,
a figura 2c ilustrando o adesivo da figura 2b após liberar o forro e ser colocada sobre a superfície,
as figuras 3a, 3b, 3c, 4a, 4b, 4c, 5a, 5b, 5c, 5d, 5e e 5f ilustram outras modalidades de acordo com modalidades da invenção, e as figuras 6a e 6b ilustram como uma medição de resistência à
flexão de um adesivo ou um elemento do adesivo é realizada. Descrição detalhada
A vista superior de um adesivo reservatório transdérmico 10 de acordo com uma modalidade da invenção é mostrada na figura 1. A camada de revestimento cobre todo o lado superior do adesivo 10 e dessa forma, não é mostrada; veja exemplo de camada de revestimento 17 na figura 2b, que evita que o conteúdo do reservatório escape do adesivo reservatório através da parte traseira. Além disso, o revestimento protege os ingredientes ativos do reservatório contra a radiação UV e a umidade. Além disso, o re- vestimenta serve como um escudo contra impactos mecânicos na membra- na. O adesivo 10 compreende um reservatório 12 abaixo da camada de re- vestimento, uma tira para abrir 13 e uma vedação 11. As partes do adesivo serão explicadas adicionalmente a seguir. A tira para abrir 13 facilita a remoção do forro 16 do adesivo 15 antes da colocação sobre a pele de um usuário e pode ser vista na figura 2b.
A figura 2a ilustra uma vista seccional transversal ao longo da linha I-I na figura 1 do adesivo reservatório transdérmico ilustrado acima 10.
Para distinguir as diferentes camadas, uma ampliação é mostrada na figura 2b a partir da qual as camadas serão explicadas. O adesivo reservatório transdérmico 10 compreende uma camada de revestimento impermeável 17 que fornece uma camada oclusiva que evita que o conteúdo do reservatório 12 escape para o ambiente e que protege o conteúdo do reservatório de ser exposto a, por exemplo, umidade ou luz do sol. O trajeto pretendido para o conteúdo do reservatório 12 é através da camada da membrana 14 e adicio- nalmente através da camada adesiva 15 para finalmente alcançar a pele do usuário.
As camadas diferentes são vedadas juntas, dando uma vedação 11 com uma largura de vedação w.
A camada de revestimento impermeável 17 define a face não voltada para a pele ou distai à pele, o lado do adesivo em uso. O material escolhido deve ser, portanto, resistente à nicotina e deve apresentar pemea- bilidade mínima à nicotina. A camada de revestimento deve ser opaca, por- que a nicotina degrada-se quanto exposta à luz ultravioleta.
Um material de preferência são as combinações de poliolefina pigmentada, poliéster aluminizado e camadas poliolefínicas vedas a quente. O poliéster tem uma permeabilidade à nicotina inferior a 0,2 μg·100 nm/cm2h. Os revestimentos preferidos são filmes de poliéster multicamadas, disponíveis, por exemplo, pela 3M Corporation como a ScotchpakTM 9730.
Como relativamente poucos materiais são realmente suficiente- mente impermeáveis à nicotina para reter a carga de nicotina adequadamen- te durante a armazenagem ou uso, outros materiais com pouca permeabili- dade que podem ser tentados incluem, por exemplo, folha de metal, polifó- lios metalizados, folhas de compósitos ou filmes contendo poliéster, materi- ais do tipo Teflon (politetrafluoroetileno) ou equivalentes deles que poderiam realizar a mesma função.
A camada de reservatório 12 pode ter várias formas, por exem- pio, nicotina pura, nicotina diluída com um líquido ou imobilizado por um gel. O gel pode ser feito de diferentes materiais, de preferência metil celulose. A camada de reservatório 12 deve ser um depósito para a nicotina e para man- tê-la em bom contato com a camada de membrana 14. A camada de reser- vatório 12 não contribui em nenhuma extensão mensurável para o mecanis- mo de controle de taxa.
O conteúdo do reservatório pode ser qualquer alcalóide de taba- co, de preferência nicotina.
O termo alcalóide de tabaco como usado aqui e nas reivindica- ções, tem como significado nicotina ou alcalóide do tipo nicotina como nor- nicotina, Iobelina e similares, por exemplo, em base livre ou na forma de sal de adição de ácido farmacologicamente aceitável. Os alcalóides de planta deste tipo são, por exemplo, obtidos a partir de espécies de Nicotiana que é uma fonte de nicotina e nor-nicotina, bem como espécies de Lobelia e Lobe- Iiaceae (tabaco indiano) que são fontes de lobelina.
O alcalóide de tabaco pode, adicionalmente, ser combinado com outras substâncias fisiologicamente ativas que compensam o efeito induzido fisicamente do alcalóide de tabaco do adesivo ou simplesmente adicionam outras funcionalidades ao adesivo. O termo "substância fisiologicamente ativa" como usado para
descrever o ingrediente ativo principal do dispositivo significa um composto ou mistura de compostos biologicamente ativos que têm um efeito terapêuti- co, profilático ou outro efeito fisiológico e/ou farmacológico benéfico sobre o usuário do dispositivo. Os exemplos dos tipos de fármacos que podem ser usados no dispositivo da invenção são fármacos anti-inflamatórios, analgési- cos, fármacos antiarrítmicos, antiespasmódicos, antidepressivos, fármacos antipsicóticos, tranqüilizantes, fármacos antiansiolíticos, antagonistas de narcótico, agentes antiparkinsonianos, agonistas colinérgicos, fármacos anti- câncer, agentes imunossupressores, agentes antivirais, agentes antibióticos, supressores de apetite, anti-heméticos, anticolinérgicos, anti-histaminas, a- gentes antienxaqueca, vasodilatadores coronário, cerebral ou periférico, a- gentes hormonais, agentes contraceptivos, agentes antitrombóticos, diuréti- cos, agentes anti-hipertensivos, fármacos cardiovasculares, nitroglicerina ou quaisquer outros nitritos e ou nitratos, escopolamina ou combinação, estra- diol, progesterona, testosterona, diclofenaco, oxibutunina, melatonina, clo- nodina, lidocaína/lignocaína, ibuprofeno, lofexidina, nifedipina, morfina, nalo- xona, apomorfina, diazepam, 5-flourouracila, buprenorfina, beta-histitina, me- toclopromida, taxol, cannabis e similares. Os fármacos apropriados de tais tipos são capazes de permear através da pele de forma inerente ou em vir- tude de tratamento da pele com um acentuador de absorção percutânea. Como o tamanho do dispositivo é limitado por razões de aceitação do usuá- rio, os fármacos preferidos são aqueles que são eficazes em baixa concen- tração na corrente sangüínea. Exemplos de fármacos específicos são os esteroides tais como estradiol, progesterona, norgestrel, Ievonorgestrel, no- retindrona, acetato de medroxiprogesterona, 3-cetodesogestrel, testosterona e seus ésteres, ηitrocompostos como nitroglicerina e nitratos de isosorbida, nicotina, clorfeniramina, terfenadina, triprolidina, hidrocortisona, derivados de oxicam como piroxicam, cetoprofeno, mucopolissacaridases como tiomuca- se, buprenorfina, fentanil, naloxona, codeína, di-hidroergotamina, pizotilina, salbutamol, terbutalina, prostaglandinas como misoprostol e emprostil, ome- prazol, imipramina, benzamidas como metoclopamina, escopolamina, peptí- deos como o fator de liberação de crescimento e a somatostatina, clonidina, di-hidropiridinas como nifedipina, verapamil, efedrina, pindolol, metoprolol, espironolactona, cloridrato de nicardipina, calcitriol, tiazidas como hidrocloro- tiazida, flunarizina, sidononiminas como molsidomina, polissacarídeos sulfa- tados como frações de heparina e os sais de tais compostos com ácidos ou bases farmaceuticamente aceitáveis. Deve ser notado que os adesivos re- servatórios, de acordo com as modalidades da presente invenção, são na verdade adequados para distribuir uma ou mais substâncias ativas escolhi- das a partir de uma lista acima sozinhas ou em combinações com o alcalói- de de tabaco.
A camada de membrana 14 forma parte dos meios de controle de taxa que regulam o fluxo da nicotina a partir do adesivo na pele. O mate- rial adequado é escolhido ao considerar a resistência ao ataque por nicotina e posse de uma permeabilidade apropriado por nicotina. O polímero escolhi- do para a camada de membrana 14 deve também ser compatível com os outros componentes e pode ser trabalhado por técnicas padrão que são u- sadas na fabricação do adesivo, como fundição ou vedação a quente. Mem- branas não-porosas densas têm uma vantagem substancial sobre os materi- ais microporosos. As membranas microporosas liberam o conteúdo do ade- sivo por fluxo de poro. Assim, nas áreas dos poros, a pele é exposta à nico- tina pura.
Também no caso de um líquido volátil como nicotina, fluir atra- vés dos poros, isto ocorre rapidamente de forma que o sistema seja rapida- mente exaurido e a pela é encharcada com excesso de nicotina durante a vida útil do adesivo. Em contraste, a difusão da nicotina através de um filme não-poroso ocorre por dissolução da nicotina no filme, seguida por difusão sob um gradiente de concentração. Ao selecionar materiais com permeabili- dades adequadas e deixando a membrana com a espessura apropriada, é possível adequar os sistemas que podem liberar sua carga de nicotina gra- dualmente por 12 ou 24 horas em uma maneira controlada e segura. Além disso, o mecanismo de solução/difusão protege a pele do usuário a partir da exposição a quantidades excessivas de nicotina pura.
Os polímeros da membrana preferida são polietilenos comerciais de baixa, média ou alta densidade. Particularmente adequada é a membrana obtida sob o nome comercial CoTranTM 9728 EVA da 3M, mas outras mem- branas de polietileno cobertas com fitas adesivas da 3M Corporation podem ser muito adequadas. Outros materiais de membrana possíveis são poliami- das, como náilon 6,6 ou alguns graus de copolímeros de acetato de vinil eti- leno. Equivalentes funcionais desses devem estar dentro do escopo da in- venção. A camada de membrana pode ser formada pela preparação de uma solução do polímero escolhido em um solvente orgânico, fundição em uma placa de vidro ou em um molde e secando até evaporar o solvente. A espes- sura do filme terminado é preparado para propiciar o fluxo de nicotina dese- jado. Uma espessura típica das membranas usadas nos adesivos transdér- micos varia de cerca de 5 pm a cerca de 200 pm. Alternativamente, pode ser possível comprar a membrana já na forma de filme. Este tipo do adesivo transdérmico pode ser preparado por vedação a quente do revestimento à camada de membrana ao redor do perímetro do adesivo. A formulação da nicotina pode ser adicionada antes ou após a vedação a quente. Se a formulação for adicionada antes da vedação a quen- te, é conveniente conformar o revestimento de maneira a formar uma cavi- dade para a retenção da nicotina ou para colocar a nicotina no gel. Se a for- mulação for incorporada após a vedação a quente, a nicotina pode ser inje- tada na bolsa formada pelo processo de vedação a quente e o orifício de injeção é vedado.
A camada adesiva 15 deve ser compatível com nicotina e permi- te um fluxo de nicotina útil. Além disso, o adesivo deve satisfazer os critérios gerais para adesivos usados para adesivos transdérmicos em termos de bi- ocompatibilidade, facilidade da aplicação e remoção, etc. Adesivos adequa- dos para uso na prática da invenção incluem adesivos sensíveis à pressão aprovados pelo uso médico. Os tipos resistentes à amina são preferidos, de forma que o adesivo não será atacado pela nicotina. Uma variação de adesi- vos úteis é oferecida pela Advanced Medicai Solutions Ltd. Particularmente adequado é o Adesivo Sensível à Pressão MAS No. 10001875. Alternativa- mente, os adesivos do tipo acrilato com resistência à amina podem ser usa- dos. A camada adesiva pode ser fundida diretamente no lado voltado para a pele da membrana ou monólito como um filme fino. Alternativamente, a fita adesiva médica, com ou sem propriedades de controle de fluxo-nicotina, po- de ser usada.
O forro de liberação 16 pode ser composto de uma camada úni- ca ou uma multiplicidade de camadas. Os forros de liberação adequados podem ser feitos de materiais tais como poliéster, polietileno de baixa densi- dade (LDPE), polietileno de alta densidade (HDPE), polipropileno, poliestire- no, poliamida, náilon, cloreto de polivinila e papeis especiais e incluem forros Akrosil Biorelease1 revestimentos de liberação Scotchpak 1022, Adhesives Research AR5MS, Custom Coating e Laminating 7000 em HDPE ou 6020 em polietileno tereftalase (PET). Um tratamento de forro de liberação por, por exemplo, uma camada de silício pode ser realizado de forma vantajosa para evitar uma adesão indesejada entre a camada adesiva 15 e o forro de liberação 16. Geralmente, o forro deve ser fixado à membrana com uma for- ça de adesão que é inferior à força de adesão que mantém a membrana no revestimento para evitar danos na vedação ou na membrana quando libe- rando o revestimento.
A vedação 11 pode ser realizada colando-se as camadas entre si ou de preferência fazendo a vedação a quente das camadas. Em qualquer caso, a vedação terá uma certa largura de vedação w como indicado na figu- ra 2b. Dita largura de vedação w terá uma influência crucial na funcionalida- de do adesivo reservatório. Em casos de uma largura de vedação pequena demais haveria um risco de vazamento do conteúdo do reservatório lateral- mente através da vedação e nos arredores. Por outro lado, uma largura de vedação grande demais tornará o adesivo reservatório menos confortável para o usuário devido a uma rigidez maior ao redor do adesivo reservatório. Uma rigidez maior como esta também aumentará o risco de liberação de um canto ou um lado do adesivo a partir da pele do usuário quando colocado em uma superfície curva como, por exemplo, um braço ou uma perna. Se um canto ou uma lateral de adesivo reservatório é liberado a partir da pele have- rá imediatamente um risco do conteúdo do reservatório escapar para as re- dondezas. Este risco será maior com o tempo como uma parte liberada de um adesivo terá uma tendência a espalhar-se e fazer uma parte ainda maior do adesivo a ser liberada. A figura 2c ilustra o adesivo 10 após a liberação do forro 16 e
colocação em uma superfície 20. Esta superfície pode ser qualquer superfí- cie, mas é mais provável que seja a pele de um usuário do adesivo reserva- tório. O adesivo deve ser colocado na pele, de preferência sobre um local da pele com uma pequena quantidade de pelo e de preferência em um local com pele fina. O adesivo 10 é afixado à pele com o auxílio da camada de adesivo 15.
As figuras 3a, 3b, 3c, 4a, 4b, 5a, 5b, 5c, 5d e 5e ilustram modali- dades adicionais de acordo com as modalidades da presente invenção. As figuras 3a, 3b e 3c ilustram tamanhos diferentes 31, 32 e 33 do adesivo re- servatório como um todo. A figura 4a ilustra uma modalidade da invenção 41. O adesivo ilustrado 41 compreende uma vedação 11 que serve para es- tabelecer um reservatório entre um revestimento e uma membrana (não mostrada). O adesivo ilustrado compreende um canto de abertura 13. Os componentes adicionais do adesivo podem, por exemplo, corresponder aos componentes do adesivo já descritos nas figuras 1 a 2c. Para fins explicati- vos, o adesivo 41 é mencionado como um ponto inicial quando se explica modalidades adicionais. Pode ser notado que várias variações em tamanho, formato, etc., podem ser aplicadas dentro do escopo da invenção.
A figura 4b ilustra um adesivo 42 fornecido com um canto de a- bertura extra 13a. Os componentes adicionais do adesivo podem, por exem- plo, corresponder aos componentes do adesivo já descritos nas figuras 1 a 2c. Esta variante facilita a liberação mais fácil do forro. Os números adicio- nais de cantos de abertura, tamanhos dos cantos de abertura ou áreas de abertura podem ser aplicados dentro do escopo da invenção. Geralmente, de acordo com modalidades da invenção, os cantos de abertura são preferi- dos, porém opcionais. A figura 4c ilustra uma modalidade adicional da inven- ção 43 onde uma largura de vedação w da vedação 11 é diminuída para aumentar a flexibilidade e/ou diminuir a resistência à flexão da estrutura do adesivo 43.
As figuras 5a-5f ilustram modalidades adicionais de acordo com modalidades da invenção relativas a variações na estrutura de vedação. A figura 5a mostra um adesivo 51 com uma vedação 11 e um canto de abertu- ra 13. Os componentes adicionais do adesivo das figuras 5a a 5f podem, por exemplo, corresponder a componentes de adesivo já descritos nas figuras 1 a 2c. O adesivo 51 é fornecido com um local de vedação extra 520 dentro do meio do reservatório para estabilizar o revestimento e o reservatório. A esta- bilização manterá o formato do reservatório e a distribuição do gel. Uma va- riante adicional é ilustrada para o adesivo 52 na figura 5b onde dois locais de vedação 521 e 522 são fornecidos. Qualquer número de locais pode, dessa forma, ser fornecido para estabilizar o adesivo de acordo com as modalida- des da presente invenção.
A figura 5c mostra um adesivo 53 que é fornecido com uma ve- dação extra entre a membrana e o revestimento e cruzando o adesivo, des- sa forma dividindo o adesivo em dois adesivos separados com reservatórios separados 12a e 12b. A vedação extra é dividida pela linha de abertura 523 com a qual os dois adesivos podem ser facilmente separados. Desta forma, o adesivo pode ser usado normalmente se for simplesmente colocado sobre a pele como um todo. Além disso, é possível separar o adesivo em dois a- desivos separados, cada um fornecendo, por exemplo, metade da dose, rasgando-se ao longo da linha de abertura 523. Uma modalidade adicional é mostrada na figura 5d que ilustra um adesivo 54 fornecido com duas veda- ções extras separando o adesivo em quatro adesivos separados, cada um com, por exemplo, um quarto da dose total. Em geral, para os adesivos ilus- trados nas figuras 5a a 5e, deve ser notado que as numerosas variações em tamanho, formato, etc., podem ser aplicadas dentro do escopo da invenção. A figura 5e mostra uma modalidade adicional das modalidades
mostradas nas figuras 5c e 5d. Um adesivo 55 onde todos os cantos, sujei- tos à exposição quando separar os adesivos, são arredondados antecipa- damente para que o usuário evite cantos vivos quando separar os adesivos através da linha de abertura 524. Este arredondamento pode ser, de prefe- rência, estabelecido durante a fabricação do adesivo.
A figura 5f mostra uma vista em corte transversal ao longo da linha Il-Il do adesivo 55 na figura 5e e também pode ser de quaisquer adesi- vos nas figuras 5c e 5d. As larguras deste reservatório que definem as veda- ções são marcadas com w. Substâncias fisiologicamente ativas diferentes mostram uma ha-
bilidade muito variada em penetrar na pele. A nicotina facilmente permeia a pele, considerando outras substâncias fisiologicamente ativas, tipicamente maiores em termos de tamanho de molécula, devem ser auxiliadas para ob- ter-se uma quantidade considerável de ingrediente através da pele. Para este fim, os acentuadores são usados em uma modalidade da invenção.
Os acentuadores de penetração adequados, os acentuadores de fluxo, são de preferência monovalentes, álcoois alifáticos, cicloalifáticos ou aromáticos monovalentes, saturados ou insaturados que têm de 4 a 12 áto- mos de carbono, por exemplo, n-hexanol ou ciclo-hexanol, hidrocarbonetos alifático, cicloalifáticos ou aromáticos que têm de 5 a 12 átomos de carbono, por exemplo, hexano, ciclo-hexano, isopropilbenzeno e similares, aldeídos cicloalifáticos ou aromáticos e cetonas que têm de 4 a 10 átomos de carbo- no, como ciclo-hexanona, acetamida, N,N-di-alquilacetamidas inferior como Ν,Ν-dimetilacetamida ou Ν,Ν-dietil-acetamida, c.sub.10-c.sub.20-alcanoila- midas, por exemplo, Ν,Ν-dimetillauroilamida, 1-n-C.sub.10-c.sub.20-alqui- lazaciclo-heptano-2-ona, por exemplo 1-n-dodecilazaciclo-heptano-2- ona (Azone.RTM.Iaurocapramo) ou Ν-2-hidroxietilacetamida e veículos conheci- dos e/ou acentuadores de penetração como ésteres alifáticos, cicloalifáticos e aromáticos N, N-di-alquilsulfóxidos inferior, óleos insaturados, hidrocarbo- netos alifáticos ou cicloalifáticos halogenados ou nitrados, salicilatos, silica- tos de polialquileno glicol e a mistura dos mesmos.
Os exemplos a seguir ilustram adicionalmente as modalidades da presente invenção. Deve ser entendido que os exemplos estabelecidos são ilustrativos e não limitam a presente invenção. Exemplo 1:
Um adesivo reservatório, com camada de revestimento, mem- brana e substância adesiva, de acordo com a descrição, com a área de dis- tribuição do adesivo de 3,2 cm2 foi fabricado compreendendo 20 mg de nico- tina misturados em 170 mg de agente de gelificação no reservatório. Neste sentido, o adesivo resultante teve uma razão entre o conteúdo do alcalóide de tabaco e a área de distribuição do adesivo de 6,25 mg/cm2.
Um adesivo com esta razão entre a nicotina presente no reser- vatório e a área de distribuição do adesivo mostrou ser adequado. Exemplo 2:
Uma série de adesivos de reservatório com área de distribuição de adesivo idêntica de 9,52 cm2 foi fabricada, sendo os dados mostrados na tabela 1.
Adesivo Conteúdo de gel (mg) Conteúdode nicotina (mg) Tipo Area (cm2) Fluxo (mg/h*cm2) A 190 19 15 mg/16 h 9,52 0,10 B 260 26 21 mg/24 h 9,52 0,09 C 190 36,6 21 mg/2 4h 9,52 0,09 D 285 39,9 31,5 mg/24 h 9,52 0,14 E 500 50 40 mg/24 h 9,52 0,18 F 1000 100 80 mg/24 h 9,52 0,35 G 1500 150 120 mg/24 h 9,52 0,53 H 1500 210 165 mg/24 h 9,52 0,72 I 1500 300 237 mg/24 h 9,52 1,04
Tabela 1
Todos os adesivos A-I mostraram ser aceitáveis para conter uma distribuição de nicotina e para uma fixação eficaz no corpo humano. Na ta- bela 1, o fluxo é calculado como nicotina distribuída por tempo por área de distribuição do adesivo em vez do conteúdo total de nicotina por tempo por área de distribuição de adesivo. Portanto, isto indica a quantidade real distri- buída, ou seja, para o adesivo A o fluxo é 15 mg/16 h*cm2 = 0,10 mg/h*cm2. Exemplo 3:
Uma série de adesivos reservatórios como no Exemplo 1 com maiores razões foram fabricados. A série consistiu em razões de aproxima- damente 10, 20, 40, 60, 80, 100 mg/cm2. Os adesivos demonstraram ser aceitáveis para as razões até 100 mg/cm2. Exemplo 4:
Uma série adesivos de reservatórios como no Exemplo 1 com área de adesivo aumentada, foi fabricada com área de distribuição do adesi- vo de 3,2 cm2, 6,3 cm2, 9,52 cm2, 14,3 cm2, 20,1 cm2, 27,6 cm2 e 35,7 cm2. Um tamanho maior de adesivo tornou possível conter e distribuir uma quan- tidade maior de nicotina e reduzir o risco de que a nicotina cause queimadu- ra na pele do usuário. Exemplo 5:
Os testes de resistência à flexão mencionados na descrição ba- seiam-se na norma ISO 178, a menos que declarado em contrário. O teste mede a força requerida para curvar um material em condições de três pontos de carga, como ilustrado nas figuras 6a e 6b. Um material 62 para o qual a resistência à flexão deve ser medida, é colocado em um suporte fornecido para apoiar as estruturas 60 e 61. No meio do material 62 um cilindro 63 pressiona o material e a força necessária para mover o material d mm é me- dida dentro de uma certa variação.
A separação entre as estruturas de suporte 60 e 61 foi de 30 mm. A velocidade do cilindro 63 para curvar o material 62 foi de 5 mm/min. Os valores foram encontrados medindo-se a força necessária para mover o ma- terial para baixo de d = 1 mm a d = 5 mm. As referências à resistência à fle- xão dos adesivos, de acordo com modalidades da invenção, referem-se ao método de medição mencionado acima, a menos que indicado de outra ma- neira.
Claims (22)
1. Adesivo de alcalóide de tabaco (10; 41; 42; 43; 51; 52; 53; 54) para administração transdérmica de um alcalóide de tabaco, caracterizado pelo fato de que compreende um revestimento impermeável (11) e uma membrana (14) que define um reservatório (12) entre eles, sendo a dita membrana permeável para e em contato com o dito alcalóide de tabaco, sendo dito alcalóide de tabaco misturado com um gel dispersível viscoso, o dito revestimento impermeável e a dita membrana sendo pelo menos parci- almente unidos por uma vedação e a quantidade do dito alcalóide de tabaco é acima de 10 mg.
2. Adesivo de alcalóide de tabaco de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a quantidade do dito alcalóide de tabaco é acima de 20 mg, 40 mg ou 60 mg, é preferivelmente acima de 80 mg, e mais preferivelmente acima de 100 mg.
3. Adesivo de alcalóide de tabaco de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o fluxo inicial do dito alcalóide de ta- baco através da membrana é acima de 10 μg/cm2h, acima de 50 μg/cm2h, acima de 100 μg/cm2h ou é acima de 400 μg/cm2h.
4. Adesivo de alcalóide de tabaco de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a razão entre o dito alcalóide de tabaco no adesivo e a área de distribuição do adesivo está aci- ma de 1 mg/cm ou está acima de 2,5 mg/cm2; e/ou a razão entre o alcalóide de tabaco distribuído e a área de distri- buição do adesivo está acima de 0,5 mg/cm2, acima de 1 mg/cm2, acima de 1,5 mg/cm ou acima de 2,5 mg/cm2.
5. Adesivo de alcalóide de tabaco de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a permeabilidade da nicotina da dita membrana está acima de 20 μg·100 μΐ-η/αη2·ΙΐΓ, acima de 50 μg·100μm/cm2·hr ou acima de 220 μg·100 μηι/ατι2·ΐΊΓ; e/ou a dita vedação compreende uma vedação com cola ou uma ve- dação a quente.
6. Adesivo de alcalóide de tabaco de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a largura da dita vedação é de pelo menos 1 mm, preferivelmente pelo menos 1,5 mm, pelo menos 2,0 mm ou no máximo 10,0 mm; e/ou a dita membrana e o dito revestimento são unidos na circunfe- rência do adesivo; e/ou em que a dita vedação compreende a vedação em circunferên- cia mais um ou mais pontos de vedação entre eles mais, opcionalmente, um padrão de qualquer tipo.
7. Adesivo de alcalóide de tabaco de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o dito adesivo com- preende um forro de liberação removível (16), que opcionalmente: compre- ende um ou mais cantos que podem ser abertos, e/ou é fixado à membrana do adesivo por uma força de adesão que é mais fraca do que a força de adesão obtida pela dita vedação entre a dita membrana e o dito revestimento.
8. Adesivo de alcalóide de tabaco de acordo com uma das rei- vindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o dito alcalóide de tabaco compreende nicotina.
9. Adesivo de alcalóide de tabaco de acordo com uma das rei- vindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o dito adesivo distribui mais de cerca de 50%, 60% ou 70% do conteúdo total de alcalóide de taba- co ao usuário dentro de 24 horas da liberação do forro e da colocação do adesivo sobre a pele do usuário.
10. Adesivo de alcalóide de tabaco de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o dito revestimento impermeável compreende ainda camadas permeáveis, sendo que as ditas camadas podem ser colocadas na parte interna e/ou na parte externa do revestimento impermeável; e/ou o dito revestimento impermeável é feito de um filme multicama- das, tal como, um filme de poliéster multicamadas, ou é feito de combina- ções de um ou mais dos seguintes: poliolefina pigmentada, poliéster alumini- zado, folha de metal e camadas poliolefínicas vedadas a quente; e/ou o dito revestimento impermeável tem uma espessura entre 1 μπι e 500 μίτι, entre 5 μιτι e 200 μιη ou entre 10 μηι e 100 μΐη.
11. Adesivo de alcalóide de tabaco de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que a dita membrana compreende uma membrana de polietileno, que opcionalmente, compreende poliamidas, como náilon 6,6 ou alguns graus de copolímeros de acetato de etileno vinil ou equivalentes funcionais destes; e/ou a dita membrana é não porosa.
12. Adesivo de alcalóide de tabaco de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o dito adesivo compreende uma substância adesiva, que é opcionalmente, distribuída de maneira substancialmente igual em toda a parte inferior do adesivo e opcio- nalmente ainda compreende um padrão de adesão; e/ou a dita substância adesiva tem uma espessura abaixo de 3 mm, abaixo de 1 mm, acima de 0,01 μιη ou acima de 0,1 μηι; e/ou uma camada adesiva é fixada à dita membrana para fixar o ade- sivo à pele de um usuário.
13. Adesivo de alcalóide de tabaco de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que a dita cavidade forma um reservatório para o dito alcalóide de tabaco; e/ou o dito alcalóide de tabaco está contido dentro do dito reservató- rio na forma líquida; e/ou o dito alcalóide de tabaco está confinado entre o dito revestimen- to impermeável e a dita membrana dentro do dito reservatório substancial- mente imobilizada por um gel dispersível viscoso.
14. Adesivo de alcalóide de tabaco de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o dito reservatório contém alcalóide de tabaco em uma quantidade superior a 0,5 mg, e opcio- nalmente, um agente de gelificação em uma quantidade inferior a 20 mg ou inferior a 10 mg; opcionalmente água purificada em uma quantidade inferior a 1000 mg ou inferior a 800 mg, ou em que o dito reservatório opcionalmente contém alcalóide de tabaco, agente de gelificação e água purificada em uma quantidade total inferior a 1000 mg ou inferior a 800 mg; e/ou o dito reservatório tem o formato retangular, circular ou oval, e/ou tem o formato de uma rosquinha ou um formato essencialmente retan- guiar com cantos arredondados; e/ou o dito reservatório é feito de vários reservatórios menores sepa- rados por vedação; e/ou o dito reservatório tem um volume inferior a 4000 mm3, preferi- velmente inferior a 3000 mm3, inferior a 2000 mm3, preferivelmente inferior a 1500 mm3 ou superior a 50 mm3, preferivelmente superior a 75 mm3.
15. Adesivo de alcalóide de tabaco de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o dito adesivo pode ser separado em dois ou mais adesivos reservatórios separados, a(s) região(ões) da borda entre o dito dois ou mais adesivos re- servatórios opcionalmente compreende(em) linhas de abertura pré-definidas (523) e, opcionalmente, os cantos dos ditos dois ou mais adesivos reservatórios separa- dos serem pré-arredondados, o adesivo sendo opcionalmente separado em dois ou mais adesivos separados com cantos arredondados.
16. Adesivo de alcalóide de tabaco de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que o dito reservatório compreende um gel para controlar o fluxo, opcionalmente constituído por água purificada e um agente de gelificação selecionado a partir do grupo hidroxietil amido, dextrano, hidroxietilcelulose (HEC), hidroxipropilmetilcelu- Iose (HPMC), hidroxipropicelulose (HPC), metilcelulose (MC), hidroxietil- metilcelulose (HEMC), etilhidroxietilcelulose (EHEC), carboximetil celulose (CMC), poli(vinil, álcool), poli(etileno oxido), poli (2-hidroxietilmetacrilato), pirrolidona) e plurônicos.
17. Adesivo de alcalóide de tabaco de acordo com a reivindica- ção 16, caracterizado pelo fato de que o dito agente de gelificação é hidroxi- propil metil celulose ou metil celulose.
18. Adesivo de alcalóide de tabaco de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que o dito adesivo é colorido para combinar com a pele de um usuário ou é essencialmente transparente e é opcionalmente produzido com um padrão ou uma figura no revestimento; e/ou o tamanho total do dito adesivo é inferior a 40 cm2 ou inferior a 25 cm2, ou superior a 1 cm2 ou superior a 2 cm2.
19. Adesivo de alcalóide de tabaco de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que o dito reservatório contém ainda outro ingrediente ativo e opcionalmente um ou mais acentua- dores são adicionados para acentuar a absorção do dito outro ingrediente ativo, os ditos acentuadores estão opcionalmente presentes em uma quantidade inferior a 2000 mg; e/ou o dito adesivo tem uma resistência à flexão inferior a cerca de 250 mN/mm ou inferior a cerca de 50 mN/mm
20. Adesivo de alcalóide de tabaco de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que o dito revestimento impermeável (17) tem uma resistência à flexão que é superior à resistência à flexão da membrana (14); e/ou o dito revestimento impermeável tem uma resistência à flexão de ao menos 0,5 mN/mm ou pelo menos 1 mN/mm; opcionalmente a resistência à flexão do revestimento impermeável é de pelo menos 0,5 mN/mm e em que o dito adesivo tem uma resistência à flexão inferior a cerca de 50 mN/mm; ou opcionalmente a resistência à flexão do revestimento impermeá- vel é de pelo menos 0,5 mN/mm e em que o dito adesivo tem uma resistên- cia à flexão inferior a cerca de 40 mN/mm; ou opcionalmente o revestimento impermeável do dito adesivo tem uma resistência à flexão de pelo menos inferior a cerca de 30 mN/mm; opcionalmente o dito adesivo tem uma resis- tência à flexão inferior a cerca de 25 mN/mm; ou opcionalmente o dito adesi- vo tem uma resistência à flexão de cerca de 1 a 30 mN/mm.
21. Adesivo de alcalóide de tabaco de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que o revestimento (17) compreende uma estrutura de multicamadas; e/ou o dito adesivo de alcalóide é um adesivo reservatório de nicoti- na; e/ou em que o dito adesivo tem uma resistência à flexão maior do que cerca de 2 mN/mm; e/ou o dito alcalóide de tabaco está acima de 110 mg, preferivelmente acima de 160 mg, mais preferivelmente acima de 210 mg; e/ou o dito adesivo tem uma razão (volume do reservatório)/(área de distribuição) superior a 1 mm3/cm2.
22. Adesivo de alcalóide de tabaco de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que é embalado em uma atmosfera controlada, que é opcionalmente nitrogênio.
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