BRPI0721990A2

BRPI0721990A2 - Composição opioide farmacêutica de liberação controlada dependente de ph com resistência contra a influência de etanol

Info

Publication number: BRPI0721990A2
Application number: BRPI0721990-3A
Authority: BR
Inventors: Hans-Ulrich Petereit; Hema Ravishankar; Ashwini Samel
Original assignee: Evonik Roehm Gmbh
Priority date: 2007-09-21
Filing date: 2007-09-25
Publication date: 2014-03-18
Also published as: ES2393934T3; CN101801357A; BRPI0721990B8; BRPI0721990B1; SI2187876T1; KR101424653B1; EP2187876A1; CN101801357B; MX2010003032A; KR20100059885A; IL203901A; PL2187876T3; US20100226978A1; CA2699227A1; EP2187876B1; WO2009036812A1; US9700520B2; JP5204847B2; JP2010539197A; CA2699227C

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI- ÇÃO OPIOIDE farmacêutica DE liberação controlada de- pendente DE PH COM RESISTÊNCIA CONTRA A INFLUÊNCIA DE E- TANOL".

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica de liberação controlada dependente de pH para fármacos narcóticos (opioi- des) com diminuída suscetibilidade à influência de etanol sobre a liberação de composto ativo.

Antecedentes da Técnica

US 2003/0118641 A1 descreve um procedimento para redução de potencial abuso de formas farmacêuticas orais que contêm opioides ex- traíveis. Neste procedimento, resistência a extração de composto ativo por meio de solventes domésticos usuais, tais como álcool isopropílico, vodca, vinagre de vinho branco, água quente ou peróxidos, HCI 0,01 em álcool dilu- ído, em particular deve ser produzida. É proposto formular o composto ativo com um polímero formador de matriz e um material de troca de íons, por e- xemplo, polímeros estireno - divinil benzeno, em forma micronizada. O mate- rial de troca de íons é crucial para a função de aumentada resistência a ex- tração de composto ativo. O polímero de formação de matriz obviamente serve como um agente proporcionando estrutura para o núcleo farmacêutico. Uma longa lista de substâncias possíveis é especificada para os polímeros formadores de matriz, que entre muitas outras substâncias também compre- ende polimetacrilatos. Agentes preferidos de formação de matriz são Cus hidroxialquilceluloses.

US 2004/0052731 A1 descreve uma forma farmacêutica, em particular apropriada para compostos ativos opioides, que deve contribuir para a redução do potencial abuso como um resultado de administração im- própria. É proposto combinar uma variante de composto ativo lipofílico com 30 um aditivo insolúvel em água, tal como, por exemplo, um ácido graxo ou po- lissacarídeos solúveis em água reticulados.

US 2005/163856 A1 descreve um procedimento terapêutico para o tratamento de pacientes sofrendo de dor com uma forma farmacêutica contendo oxicodona tendo reduzido potencial de abuso como um resultado de dissolução em um solvente e subsequente administração imprópria. Para este fim, o composto ativo deve ser formulado com um polímero formando 5 matriz selecionado do grupo consistindo em hidroxipropilcelulose, hidroxi- propilmetilcelulose ou hidroxietilcelulose.

WO 2006/002884 A1 descreve formas de administração oral pro- tegidas contra abuso, que contêm um polímero, em particular um óxido de polialquileno, tendo uma resistência a fratura de pelo menos 500 N.

WO 2006/094083 A1 descreve uma forma farmacêutica tendo

características de liberação controlada de venlafaxina. Para a redução do potencial abuso através de adição de etanol, o composto ativo é integrado em uma matriz de um polímero reticulado, gelificante, por exemplo, xantano. Ainda polímeros hidrofóbícos, inter alia também polimetacrilatos, podem ser adicionados como aditivos.

WO 2006/125483 descreve o uso de uma mistura de polímeros para a produção de formulações farmacêuticas revestidas e formulações farmacêuticas com revestimentos de polímeros mistos. As misturas de polí- meros são pretendidas proverem perfis de liberação modificados, talho feito 20 para certos requisitos terapêuticos de diferentes ingredientes farmacêuticos, que não podem ser obtidos através do uso de polímeros-padrão. Não há indicação sobre formas farmacêuticas resistentes a etanol. Nos exemplos formas farmacêuticas revestidas com misturas de Eudragit® NE e Eudragit® FS em razões de 5 a 50% em peso de Eudragit® FS são descritas. Entretan- 25 to, nenhum talco é usado nos exemplos ou recomendado na descrição em altas quantidades como usadas na presente invenção. A apropriada espes- sura dos revestimentos de 2 a 20% em peso, baseada no peso do núcleo, é muito menor que aquelas espessuras requeridas para a presente invenção.

WO 1994/0022431 A1 descreve uma preparação farmacêutica oral contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de morfina para ad- ministração. A mesma consiste em pelo menos 50 partículas individuais com um tamanho de partícula individual na faixa de 0,7 a 1,4 mm. Cada partícula tem um núcleo contendo um sal de morfina revestido com uma camada bar- reira. A camada barreira contem pelo menos um componente insolúvel erri água selecionado do grupo etil celulose, copolímeros sintetizados de ésteres acrílicos ou metacrílicos e ceras naturais, e um plastificante, para provimento 5 de liberação de fármaco através de camada barreira de revestimento que é substancialmente independente de pH na faixa de 1,0 a 7,0. A resultante concentração em soro de morfina obtida é pelo menos 50% da concentração máxima em soro durante pelo menos 12 horas após a administração de uma dose simples da dita preparação.

US 2007/053698 descreve processos de administração de libe-

ração sustentada de opioides, incluindo, mas não limitado a hidromorfona e oxicodona, que exibem aperfeiçoadas propriedades com relação a coinges- tão com álcool aquoso.

Definições

Uma composição farmacêutica de liberação controlada depen-

dente de pH

Uma composição farmacêutica de liberação controlada depen- dente de pH significa uma composição farmacêutica incluindo um ingredien- te farmacêutico, que é um opioide, e que é formulada com polímeros for- 20 mando filme farmaceuticamente aceitáveis e opcionalmente com outros ex- cipientes farmaceuticamente aceitáveis, onde a composição farmacêutica mostra uma liberação controlada dependente de pH do ingrediente farma- cêutico.

Liberação controlada dependente de pH Uma liberação controlada dependente de pH do ingrediente far-

macêutico significa que quando a composição farmacêutica é exposta em um teste de dissolução in vitro a meios USP tamponados com diferentes va- lores de pH de cerca de 1 etapa de pH na faixa de cerca de pH 1 a cerca de pH 7, a quantidade de ingrediente farmacêutico que é liberada ou dissolvida 30 no meio em um certo intervalo de tempo difere significantemente nos meios com diferentes valores de pH.

Meios USP tamponados com diferentes valores de pH são co- nhecidos por aqueles versados na técnica. Meios USP com diferentes valo- res de pH podem ter valores de pH, por exemplo, de pH 1,2, pH 2,0, pH 5,8, pH 6,8 e pH 7,4. Um teste de dissolução in vitro pode ser realizado em uma aparelhagem de dissolução USP, por exemplo, aparelhagem N0 Il (espátu- 5 la), 37°C, agitação de dissolução de 50 rpm. Um certo intervalo de tempo pode ser, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 horas ou mesmo mais horas.

A taxa de dissolução nos meios com diferentes valores de pH difere significantemente quando testada em meios com diferentes valores de pH, pH 1,2, 2,0, 4,5, 6,8 e 7,4.

Por ilustração, em contraste ao comportamento de liberação controlada dependente de pH da presente invenção um comportamento de liberação controlada tipicamente independente de pH é mostrado, por exem- plo, em WO 1994/022431A1 (vide especialmente p. 13, tabela 5).

Especialmente o comportamento de liberação de pH da compo-

sição farmacêutica da presente invenção é dependente de pH devido sua resistência gástrica, que significa que em um meio ESP de pH 1,2 não há mais que 10% do ingrediente farmacêutico liberado dentro de 2 horas, en- quanto em maiores valores de pH, por exemplo, em pH 7,4, há significante- 20 mente mais que 10% do ingrediente farmacêutico liberado dentro de 2 horas. Em contraste a forma de liberação independente de pH de WO 1994/022431A1 (s.p. 13, tabela 5) pode mostrar uma taxa de liberação idên- tica de 15% após 2 horas em um meio tamponado de pH 1,2 ou pH 7,4. Opioides

Um opioide no sentido da presente invenção significa um agente

que se liga a um receptor de opioide encontrado no sistema nervoso central ou no trato gastrointestinal do homem ou animais mamíferos e mostra um efeito narcótico mais ou menos forte (agonista de opioide). Em contraste a opioides, antagonistas de opioides, como, por exemplo, naloxona, também 30 podem ser ligar a receptores de opioides, mas não mostram fortes efeitos narcóticos. Um opioide no sentido da presente invenção compreende opioi- des selecionados de alcalóides de ópio, opioides semissintéticos ou opioides inteiramente sintéticos.

Opioides no sentido da presente invenção incluem sais farma- ceuticamente aceitáveis, formas de base livre ou ácido livre de alcalóides de ópio, opioides semissintéticos ou inteiramente sintéticos.

Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limita-

dos a:

• sais de metais tais como sal de sódio, sal de potássio, sal de césio e similares;

• sais de metais alcalinos terrosos como sal de cálcio, sal de magnésio e similares;

• sais de ácido inorgânico como cloridrato, bromidrato, sulfato, fosfato e similares;

• sais de amina orgânica como sal de trietil amina, sal de piri- dina, sal de picolina, sal de etanol amina, sal de trietanol a-

mina, sal de diciclo-hexilamina, sal de N,N’-dibenziletileno-

diamina e similares;

• sais de ácidos orgânicos como metano sulfonato, benzeno sulfonato, p-tolueno sulfonato e similares;

• sais de aminoácidos como arginato, asparaginato, glutamato e similares.

Exemplos de alcalóides de ópio compreendem morfina, codeína

e tebaína.

Exemplos de opioides semissintéticos compreendem diamorfina (heroína), oxicodona, hidrocodona, di-hidrocodeína, hidromorfona, oximorfo- na, e nicomorfina.

Exemplos de opioides inteiramente sintéticos compreendem me- tadona, cloridrato de acetato de Ievometadila (LAAM), petidina (meperidina), cetobemidona, propoxifeno, dextro propoxifeno, dextromoramida, bezitrami- da, piritramida, pentazocina e fenazocina.

Outros opioides são conhecidos por aqueles versados na técni-

ca. Opioides preferidos na prática da presente invenção são biodisponíveis oralmente. Opioides mais preferidos compreendem morfina, hidromorfina, hidrocodona, oximorfona, e oxicodona. Outros opioides são buprenorfina, hidromorfona, levorfanol, tramadol, tilidina, sufentanil, pentozocina, nalbufi- na, meptazinol, meperidina ou fentanil.

Em uma modalidade preferida da presente invenção a composi- ção farmacêutica pode conter somente um opioide (agonista de opioide) e nenhum outro ingrediente ativo.

Em uma outra modalidade preferida da presente invenção a composição farmacêutica pode conter misturas de diferentes opioides (ago- nistas de opioides). Preferivelmenteexceto da mistura de opioides ainda ne- nhum ingrediente ativo farmacêutico que não seja opioide pode ser incluído, especialmente nenhum antagonista de opioide pode estar contido.

Em uma outra modalidade preferida da presente invenção a composição farmacêutica pode conter uma mistura ou uma combinação de um ou mais opioides (agonistas de opioides) e um ou mais antagonistas de 15 opioides. Preferivelmente somente uma combinação de um opioide e um antagonista de opioide pode ser incluída. Misturas conhecidas ou combina- ções de agonistas de opioide e antagonistas de opioides são, por exemplo, as combinações de pentazocina e naloxona, tilidina e naloxona e morfina e naloxona (vide, por exemplo, EP 1 810 678 Al ou US 2007/053698).

Em uma outra modalidade preferida da presente invenção a

composição farmacêutica preferivelmente contem um ingrediente ativo far- macêutico que é um opioide (agonista de opioide) e, se aplicável, um outro ingrediente ativo farmacêutico, que não é um opioide.

Lubrificantes não-porosos inertes A camada de revestimento ainda pode conter 110a 250, preferi-

velmente 140 a 220% em peso, calculado em peso seco da mistura de polí- meros, de um lubrificante inerte não-poroso.

Lubrificantes (algumas vezes também chamados glidantes) são substâncias farmaceuticamente aceitáveis que auxiliam na prevenção de aglomeração de polímeros durante o processo de revestimento.

Lubrificantes porosos como pulverizados de sílica não são apro- priados para os propósitos da presente invenção. Estruturas porosas podem possivelmente causar efeitos capilares que promovem a aperfeiçoada pene- tração do revestimento por alcoólico aquoso respectivamente meios etanóli- cos.

Inerte significa que o lubrificante normalmente não interage qui- 5 micamente com outras substâncias e não é solúvel ou somente pobremente solúvel em água e/ou etanol. Não solúvel ou somente pobremente solúvel significa mais que 10 partes em peso de solvente requeridas por 1 parte em peso de soluto. Além disso lubrificantes não-porosos inertes essencialmente não influenciam a temperatura de transição vítrea da mistura de polímeros 10 do revestimento.

Lubrificantes como monoestearato de glicerol (GMS)1 que não podem ser aplicados em quantidades suficientes à camada de revestimento para levar resistência contra meios aquosos contendo etanol são per se im- próprios no sentido da invenção. Assim, monoestearato de glicerol (GMS) não é inerte no sentido da invenção.

O lubrificante inerte não-poroso pode ser um componente de sílica em camadas, um pigmento ou um composto estearato.

O lubrificante inerte pode ser um estearato de Ca ou Mg. O lubri- ficante inerte pode ser TÍO2.

Mais preferido como um lubrificante não-poroso inerte é talco.

Formulações farmacêuticas resistentes a etanol

Formulações farmacêuticas resistentes a etanol são formulações com cinéticas de liberação não afetadas significantemente na presença de etanol. Resistência a etanol pode ser um importante requisito de registro no 25 futuro próximo. Convencionais revestimentos farmacêuticos, particularmente sobre péletes, não são suficientemente resistentes a álcool. Surpreendente- mente foi verificado que revestimentos combinando um formador de filme insolúvel e solúvel provêm uma maior resistência a álcool.

Uma formulação resistente a etanol ou algumas vezes também chamada áspera é definida através de comparação de dados de liberação in vitro a partir de testes em pH 6,8 em meios livres de álcool e meios equiva- lentes contendo etanol 40% (vide detalhes em inserção) e mantendo uma diferença em perfis de liberação de menos que 15% se a liberação em meios livres de álcool é menos que 20% da dose total e uma diferença de menos que 30% de diferença, se a liberação da dose total está entre 20% e 80%. Objeto e obtenção

A presente invenção origina-se das formas farmacêuticas de li-

beração controlada para administração oral. Este tipo de forma farmacêutica é pretendido para liberação mais longa de composto ativo, usualmente du- rante passagem intestinal. É tentada ser obtida por meio de uma apropriada formulação da forma farmacêutica, que, após um inicial aumento da concen- 10 tração do composto ativo no nível de sangue, o nível de sangue deve per- manecer na faixa terapeuticamente ótima tanto quanto possível. Especial- mente concentrações muito altas em nível de sangue do composto ativo, que podem ter efeitos tóxicos, devem ser evitadas.

No caso das formulações de retardo de liberação das formas 15 farmacêuticas orais, a influência do suco gástrico e dos sucos intestinais, em particular a resistência iônica e o pH ambiental, é para ser substancialmente considerada em uma maneira conhecida per se. Existe um problema em que as razões ideais aqui assumidas para a liberação de composto ativo podem ser alteradas pelos hábitos genéricos de vida, inconscientemente ou através 20 de comportamento viciado dos pacientes com relação ao uso de etanol ou drinques contendo etanol. Nestes casos, a forma farmacêutica que é real- mente projetada para um meio exclusivamente aquoso é adicionalmente ex- posta a um meio contendo etanol de maior ou menor resistência.

Por conta da dissolução de formas farmacêuticas de liberação 25 retardada oral em drinques alcoólicos ou sua tomada simultânea ou em so- breposição com drinques alcoólicos, uma aceleração e diminuição indeseja- da ou mesmo crítica da liberação de composto ativo pode ocorrer. Na maio- ria dos casos a presença de etanol conduz a uma aceleração de liberação do ingrediente. Assim aceleração é o principal problema, enquanto diminui- 30 ção é usualmente menos crítica. Uma aceleração ou uma adição de mais que 30% da liberação do ingrediente ativo farmacêutico absolutamente para a liberação em % sem a presença de etanol 40% tem de ser criticamente considerada.

Uma vez que nem todos os pacientes estão cientes do risco de tomada simultânea de uma forma farmacêutica de liberação controlada e drinques contendo etanol ou não seguem ou não são capazes de seguir ar 5 propriados avisos, conselho ou recomendações, o objetivo é projetar formas farmacêuticas de liberação retardada oral de modo que seu modo de ação seja afetado tão pouco quanto possível pela presença de etanol.

A composição farmacêutica de liberação controlada dependente de pH de acordo com a invenção também pode ser usada para reduzir o ris- co de abuso do ingrediente ativo farmacêutico incluído através de extração in vitro usando meios contendo etanol antes de ingestão oral.

O propósito da presente invenção é expressivamente não esti- mular, promover ou tornar possível a tomada de drinques contendo etanol junto com formas farmacêuticas de liberação retardada, mas aliviar ou evitar 15 as conseqüências possivelmente fatais de abuso intencional ou inadvertido. In vitro significa que ração ocorre fora do corpo humano, por exemplo, por extração do opioide através de adição de alta porcentagem de drinques al- coólicos como uísque ou vodca à forma de dosagem em um copo.

Objetivo da Invenção Devido à imprevisibilidade de efeitos in vivo, a presente invenção

é baseada em condições in vitro como bases objetivamente compreensíveis de medição. Como um severa condição teste , condições in vitro de acordo com USP Processo 1 (cesta), 100 rpm, tamponada em pH 6,8 (Farmacopeia Européia) em um meio com e sem a adição de etanol 40% (v/v) pode ser escolhida.

Um objetivo da invenção caminho resolvido quando a composi- ção farmacêutica de liberação controlada satisfaz as seguintes condições:

• sob condições de acordo com USP Processo 1 (cesta), 100 rpm tamponada em pH 6,8 (Farmacopeia Européia) onde o ingrediente ativo farmacêutico é liberado par aum grau de menos que 20% sem a adição dè etanol 40% (v/v), a diferença na com a adição de etanol 40% (v/v) não deve ser mais que mais ou menos 15% do correspondente valor de liberação sem etanol 40% (v/v). Por exemplo, sob condições onde o ingrediente ativo far- macêutico é liberado em um grau de 18% sem a adição de etanol 40% (v/v), a taxa de liberação com a adição de etanol 40% (v/v) não deve diferir mais que mais ou menos 15% do valor de liberação sem etanol 40% (v/v), o que significa que pode estar na faixa de 3 a 33%.

• sob condições de acordo com USP Processo 1 (cesta), 100 rpm tamponada em pH 6,8 (Farmacopeia Européia) onde o ingrediente ativo farmacêutico é liberado em um grau de 20-80% sem a adição de etanol 40% (v/v), a diferença na taxa de liberação com a adição de etanol 40% (v/v) não 10 deve ser mais que mais ou menos 30% do correspondente valor de libera- ção sem etanol 40% (v/v). Por exemplo, onde o ingrediente ativo farmacêuti- co é liberado em um grau de 50% sem a adição de etanol 40% (v/v), a taxa de liberação com a adição de etanol 40% (v/v) não deve diferir mais que mais ou menos 30% do valor de liberação sem etanol 40% (v/v), o que signi- 15 fica que pode estar na faixa de 20 a 80%.

Uma composição farmacêutica de liberação controlada que sa- tisfaz esta condição pode ser considerada resistente contra liberação criti- camente acelerada do composto ativo inconscientemente ou através de comportamento viciado dos pacientes com relação ao uso de etanol ou drin- ques contendo etanol.

Esta situação refere-se essencialmente ao consumo simultâneo ou subsequente de um drinque alcoólico junto com a tomada da forma far- macêutica de liberação controlada, de modo que a forma farmacêutica é ex- posta a um forte meio contendo etanol no estômago ou intestino.

Processos de Medição

A medição da porcentagem de quantidade de composto ativo liberado pode ser realizada, por exemplo, por espectroscopia UV em - linha em um comprimento de onda apropriado para o respectivo composto ativo. A metodologia é familiar para aqueles versados na técnica.

A liberação de composto ativo pode ser determinada de acordo

com USP, em particular USP 28-NF23, Capítulo Genérico <711 >, Dissolu- ção, Aparelhagem 2 (espátula), Processo <724> "Artigos de Liberação Re- tardada (Revestidos Entéricos) - Padrão de Liberação de Fármaco Genérico" necessária citação correta!, Processo B (100 rpm, 37°C), cesta tipo I, com a seguinte modificação: as formas farmacêuticas são primeiro testadas em pH 6,8 usando um tampão fosfato(Farmacopeia Européia (EP)), que correspon- 5 de a um meio intestinal artificial. A medição em meio aquoso contendo eta- nol é realizada usando a apropriada quantidade de etanol 30 ou preferivel- mente 40% (v/v) no meio.

Detalhes da Invenção

A invenção está relacionada a uma composição farmacêutica de liberação controlada depen-

dente de pH, compreendendo:

um núcleo, compreendendo pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico, que é um opioide, onde o núcleo é revestido por pelo menos uma camada de revestimento, controlando a liberação da composição far- macêutica,

em que a camada de revestimento compreende uma mistura de polímeros de

i) 40 a 95, preferivelmente 50 a 80% em peso de pelo menos um polímero vinila essencialmente neutro insolúvel em á-

gua, baseado em peso seco da mistura de polímeros, e

ii) 5 a 60, preferivelmente 20 a 50% em peso, baseado no pe- so seco da mistura de polímeros, de pelo menos um polí- mero ou copolímero aniônico, que é insolúvel em um meio tamponado abaixo de pH 4,0 e solúvel pelo menos na faixa

de pH 7,0 a pH 8,0.

caracterizada em que

a camada de revestimento ainda contem 110 a 250, preferivel- mente 140 a 220% em peso, calculado em peso seco da mistura de políme- ros, de um lubrificante inerte não-poroso e o revestimento está presente em uma quantidade de pelo menos 60% em peso calculado sobre o peso de núcleo.

O Núcleo Em uma maneira conhecida per se, núcleos contendo ingredien- te ativo ou núcleos péletes formam a base para os revestimentos de (co)polímeros vinila. Pelotização pode ser realizada sobre esferas livres de ingrediente ativo (nonpareills) ou péletes livres - núcleo, núcleos péletes, 5 podem ser produzidas. Primeiro, um substrato contendo ingrediente ativo, arredondado, com ou sem um núcleo é produzido. Por meio de um processo de leito fluidizado, líquido pode ser aplicado a péletes de placebo ou outros materiais veículos apropriados, o solvente ou agente de suspensão sendo evaporado. De acordo com o processo de preparação, uma etapa de seca- 10 gem pode ser adicionada. A etapa de secagem e subsequentemente seca- gem pode ser repetida várias vezes até a quantidade pretendida de ingredi- ente ativo farmacêutico ser inteiramente aplicada.

O ingrediente ativo é como uma regra colocado em um solvente orgânico ou em água e misturado. De modo a garantir a capacidade de es- 15 pargimento satisfatória da mistura, é usualmente necessário formular uma mistura com viscosidade relativamente baixa. A adição de um detergente, por exemplo, Tween, em contrações de 0,1 a 20, preferivelmente 0,5 a 10% em peso, pode ser vantajosa para a redução da tensão superficial. Em adi- ção ao ingrediente ativo, as mesmas ainda podem conter excipientes farma- 20 cêuticos: ligantes, como celulose e seus derivados, polivinil pirrolidona (PVP), agentes de retenção de umidade, promotores de desintegração, lubri- ficantes, desintegrantes, (met)acrilatos, amido e seus derivados, solubilizan- tes açúcares ou outros.

Processos de aplicação apropriada são conhecidos, por exem- pio, de Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang "Uberzogene Arzneiformen" {Coated Pharmaceutical Forms] Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, Chap. 7, pp. 165-196.

Detalhes são, além disso, conhecidos por aqueles versados na técnica a partir de livros textos. Vide, por exemplo:

- Voigt, R (1984): Lehrbueh der pharmazeutisehen Teehnologie [Textbook of Pharmaeeutieal Technology]; Verlag Chemie Weinheim - Beerfield Bea- cfr/Florida - Basle. - Sucker1 H., Fuchs, P., Speiser, P.: Pharmazeutische Technologie [Pharma- ceutical Technology], George Thieme Verlag Stuttgart (1991), em particular capítulos 15 e 16, pp. 626-642.

- Gennaro, A., R. (Editor), Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Pu- blishing Co., Easton, Pennsylvania (1985), Chapter 88, pp. 1567-1573.

- List, P. H. (1982): Arzneiformenlehre [Pharmaceutical Form Theory], Wis- senehaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart.

Núcleos de péletes podem ser arredondados por processos tais como aglomeração de rotor, processos de precipitação ou espargimento, em 10 particular processos de espargimento de vórtice ultrassônico, para render núcleos ainda não-revestidos ou núcleos de péletes de tamanho definido, por exemplo, 50 a 1000 μιτι. Isto tem a vantagem de que o inteiro volume de núcleo é disponível para carga de ingrediente ativo. A carga de ingrediente ativo pelo que pode novamente ser aumentada em relação à realização ten- 15 do um núcleo inerte.

Um processo de compactação direta pode ser usado para pro- duzir núcleos "mintablets".

Além de ingrediente ativo farmacêutico, o núcleo pode ainda compreender excipientes farmacêuticos: Iigantes tais como celulose e seus derivados, polivinilpirrolidona (PVP), umectantes, promotores de desintegra- ção, lubrificantes, desintegrantes, amido e seus derivados, solubilizantes açúcares ou outros.

Camada de revestimento controlando a liberação da composição farmacêutica

O núcleo é revestido pelo menos por uma, preferivelmente por

uma ou mais, preferivelmente por somente uma camada de revestimento, controlando a liberação da composição farmacêutica. A camada de revesti- mento transporta o efeito de resistência do perfil de liberação contra meios aquosos contendo etanol. A camada de revestimento, controlando a Iibera- 30 ção da composição farmacêutica também pode ser chamada de uma cama- da de revestimento exterior porque a mesma circunda o núcleo.

A camada de revestimento (exterior) controla a liberação da composição farmacêutica. A camada de revestimento transporta o efeito de resistência do perfil de liberação contra meios aquosos contendo etanol.

Em caso de incompatibilidades entre ingredientes do núcleo e ingredientes do revestimento um sub-revestimento isolante pode ser aplica- do entre o núcleo e a camada de revestimento (exterior).

A camada de revestimento, controlando a liberação da composi- ção farmacêutica, pode ser ainda coberta com um revestimento superior pre- ferivelmente solúvel em água, não-funcional, que essencialmente não tem influência sobre as características de liberação.

Após preparação dos núcleos contendo ingrediente ativo ou nú-

cleos péletes, estes são providos em processos de espargimento com a ca- mada de revestimento, de modo que núcleos revestidos ou péletes revesti- dos respectivamente sejam obtidos. O revestimento é preparado por meio de aplicação de espargimento a partir de solução orgânica, ou preferivelmente a 15 partir de dispersões aquosas. Para implementação, é crucial aqui que reves- timentos livres de poros, uniformes, resultem. Como uma regra, os péletes revestidos são adicionalmente subsequentemente secadas por uns poucos minutos após a aplicação de espargimento antes de processo de condicio- namento ser iniciado. Como uma regra, os revestimentos de polímeros con- 20 têm excipientes farmaceuticamente usuais tais como, por exemplo, agentes de liberação ou plastificantes.

A camada de revestimento, controlando a liberação da composi- ção farmacêutica, está presente em uma quantidade de pelo menos 60% em peso, calculada sobre o peso de núcleo. O revestimento está preferivelmen- te presente em uma quantidade de 60 a 200, mais preferivelmente 75 a 180% em peso, calculada sobre o peso de núcleo.

A quantidade do revestimento pode corresponder a uma espes- sura média da camada de revestimento na faixa de cerca de 75 a 200, prefe- rivelmente na faixa de 100 a 150 μητι.

Péletes

A composição farmacêutica de liberação controlada pode prefe- rivelmente estar presente na forma de péletes revestidos com um diâmetro médio total de 100 a 2000, preferivelmente 300 a 1000 μηη.

A composição farmacêutica de liberação controlada de acordo com a invenção pode estar presente na forma de péletes revestidos com um diâmetro médio total na faixa de 100 a 3000 μηη.

A composição farmacêutica de liberação controlada de acordo

com a invenção pode estar presente na forma de péletes revestidos tendo um diâmetro médio total na faixa entre 100 a 700 μηη.

A composição farmacêutica de liberação controlada de acordo com a invenção pode estar presente na forma de péletes revestidos tendo um diâmetro médio total na faixa entre 1400 a 3000 μιτι.

Minicomprimidos

A composição farmacêutica de liberação controlada preferivel- mente pode estar presente na forma de mini comprimidos revestidos, onde os mini comprimidos têm um diâmetro médio de 1 a 3 mm.

Polímeros ou copolímeros vinila essencialmente neutros insolúveis em água Polímeros ou copolímeros essencialmente neutros insolúveis em água são entendidos significarem aqueles polímeros ou copolímeros que são insolúveis em água sobre a inteira faixa de pH de 1 a 14 e somente in- tumescíveis em água.

Um polímero vinila origina-se da polimerização de monômeros

com grupos vinila tais como monômeros (met)acrílicos.

Essencialmente neutros é pretendido no sentido em que os po- límeros podem conter, se alguma, somente pequenas quantidades de gru- pos iônicos. Mesmo se pequenas quantidades de grupos iônicos estão pre- 25 sentes o comportamento físico - químico de tais polímeros é quase o mesmo como a físico - química de polímeros sem quaisquer grupos iônicos. Essen- cialmente neutro é especialmente pretendido no sentido em que os políme- ros contêm menos que 5, menos que 4, menos que 3, menos que 2, ou me- nos que 1% em peso de resíduos de monômero com grupos laterais aniôni- 30 cos ou catiônicos. Preferivelmente os polímeros ou copolímeros vinila neu- tros insolúveis em água não contêm quaisquer grupos catiônicos. Mais pre- ferivelmente os polímeros ou copolímeros vinila essencialmente neutros in- solúveis em água não contêm quaisquer grupos iônicos e assim são políme- ros vinila insolúveis em água neutros (100% neutros).

Especialmente polímeros (met)acrílicos insolúveis em água compostos por 5 ou 10% em peso de resíduos monômeros contendo grupos 5 amônio quaternários catiônicos, por exemplo, do tipo Eudragit® RS ou Eu- dragit® RL, não são apropriados para os propósitos da presente invenção uma vez que as resultantes composições farmacêuticas não são suficiente- mente resistentes contra a influência de etanol 40%.

Em geral, somente um ou um tipo de polímero ou copolímero 10 vinila essencialmente neutro insolúvel em água está presente na composi- ção farmacêutica. Entretanto, também é possível, se apropriado, que dois ou mais polímeros ou copolímeros insolúveis em água ou tipos de tais políme- ros ou copolímeros estejam presentes juntos um com outro ou em uma mis- tura.

Polímeros insolúveis em água do tipo acetato de polivinila

Apropriados polímeros insolúveis em água são do tipo de polí- meros ou copolímeros de acetato de polivinila derivados dos mesmos.

Exemplos de polímeros ou copolímeros do tipo acetato de polivi- nila insolúveis em água são acetato de polivinila (PVAc, Kollicoat), copolíme- ro de acetato de vinila - vinilpirrolidona (Kollidon VA64).

Copolímeros (met)acrílicos insolúveis em água

Entre os copolímeros (met)acrílicos insolúveis em água neutros ou essencialmente neutros, copolímeros metacrilato são apropriados para propósitos da presente invenção.

Copolímeros (met)acrilato neutros (tipo EUDRAGIT® NE tipo EUDRAGIT® NM)

Copolímeros metacrilato neutros ou essencialmente neutros consistem pelo menos em uma extensão de mais que 95% em peso, em particular em uma extensão de pelo menos 98% em peso, preferivelmente 30 em uma extensão de pelo menos 99% em peso, em particular em uma ex- tensão de pelo menos 99% em peso, mais preferivelmente em uma exten- são de 100% em peso, de monômeros (met)acrilato com radicais neutros, especialmente radicais C1-4 alquila.

Monômeros apropriados (met)acrilato com radicais neutros são, por exemplo, metacrilato de metila, metacrilato de etila, metacrilato de butila, acrilato de metila, acrilato de etila, acrilato de butila. É dada preferência a metacrilato de metila, acrilato de etila e acrilato de metila.

Monômeros metacrilato com radicais aniônicos, por exemplo, ácido acrílico e/ou ácido metacrílico, podem estar presentes em pequenas quantidades de menos que 5% em peso, preferivelmente não mais que 2% em peso, mais preferivelmente não mais que 1 ou 0,05 a 1% em peso.

Exemplos apropriados são copolímeros de (met)acrilato neutros

ou virtualmente neutros compostos por 20 a 40% em peso de acrilato de eti- la, 60 a 80% em peso de metacrilato de metila e 0 a menos que 5% em pe- so, preferivelmente 0 a 2 ou 0,05 a 1% em peso de ácido acrílico ou ácido metacrílico (tipo EUDRAGIT® NE ou EUDRAGIT® NM).

EUDRAGIT® NE e EUDRAGIT® NM são copolímeros compos-

tos por unidades polimerizadas radicalmente livres de 30% em peso de acri- lato de etila e 70% em peso de metacrilato de metila.

É dada preferência a copolímeros acrilato de metila neutros ou essencialmente neutros que, de acordo com WO 01/68767, foram prepara- 20 dos como dispersões usando 1 a 10% em peso de um emulsificante não- iônico tendo um valor HLB de 15,2 a 17,3. O último oferece a vantagem de que não há separação de fase com formação de estruturas de cristal pelo emulsificante (tipo Eudragit® NM).

De acordo com EP 1 571 164 A2, correspondentes copolímeros 25 (met)acrilato virtualmente neutros com pequenas proporções de 0,05 a 1% em peso de ácidos C3-8 carboxílicos mono olefinicamente insaturados po- dem, entretanto, também ser preparados por polimerização de emulsão na presença de quantidades comparativamente pequenas de emulsificantes aniônicos, por exemplo, 0,001 a 1% em peso.

Um apropriado polímero insolúvel em água é um copolímero

composto por unidades polimerizadas radical - livre de mais que 95 até 100% em peso de C1.4 alquil ésteres de ácido acrílico ou de ácido metacríli- co e menos que 5% em peso de ácido acrílico ou metacrílico.

Polímeros aniônicos solúveis em água

Um polímero aniônico solúvel em água no sentido da presente invenção é um polímero que é insolúvel abaixo de pH 5,0 e solúvel pelo me- 5 nos na faixa de pH 7,0 a pH 8,0, preferivelmente na faixa de pH 6,0 a 8,0, mais preferivelmente solúvel na faixa de 5,5 a 8,0 em um meio tamponado apropriado, preferivelmente um meio tamponado de acordo com padrões USP ou Farmacopeia Européia. Maioria dos polímeros que são solúveis na faixa de pH 7,0 a pH 8,0 em um apropriado meio aquoso tamponado não é 10 solúvel em água pura ou água desmineralizada.

Derivados aniônicos de celulose solúveis em água

Derivados aniônicos de celulose são baseados em uma cadeia de celulose natural e modificada com compostos aniônicos. O polímero pode ser parcial ou totalmente neutralizado, preferivelmente com íons alcalinos. 15 Exemplos de derivados aniônicos de celulose são acetato ftalato de celulose (CAP), ftalato de hidróxi propil metil celulose (HPMCP), carbóxi metil celulo- se (CMC), acetato succinato de hidroxil propil metil celulose (HPMCAS) ou acetato succinato de celulose (CAS).

Copolímeros (met)acrilato aniônicos solúveis em água Um apropriado copolímero (met)acrilato aniônico solúvel em á-

gua é composto por unidades polimerizada por radical livre de 25 a 95, pre- ferivelmente 40 a 95, em particular 60 a 40% em peso de C1.4 alquil ésteres de ácido acrílico ou metacrílico polimerizados com radical livre e 75 a 5, pre- ferivelmente 60 a 5, em particular 40 a 60% em peso de monômeros (met)acrilato tendo um grupo aniônico.

As proporções mencionadas normalmente adicionam até 100% em peso. Entretanto, também é possível em adição, sem isto conduzir a um prejuízo ou alteração das propriedades essenciais da invenção, pequenas quantidades na região de até 10 ou 0 a 10, por exemplo, 1 a 5% em peso de 30 ainda monômeros capazes de copolimerização vinílica, tais como, por e- xemplo, metacrilato de hidroxietila, ou acrilato de hidroxietila, estarem pre- sentes. Entretanto, é preferido que ainda nenhum monômero capaz de copo- limerização vinílica esteja presente. É genericamente preferido que nenhum monômero exceto aqueles explicitamente mencionados esteja nos copolíme- ros (met)acrilato aniônicos solúveis em água.

Ci_4 alquil ésteres de ácido acrílico ou metacrílico são em parti- cular metacrilato de metila, metacrilato de etila, metacrilato de butila, acrilato de metila, acrilato de etila, e acrilato de butila.

Um monômero de (met)acrilato tendo um grupo aniônico é, por exemplo, ácido acrílico, com preferência para ácido metacrílico.

Copolímeros apropriados (met)acrilato aniônicos são aqueles compostos por 40 a 60% em peso de ácido metacrílico e 60 a 40% em peso de metacrilato de metila ou 60 a 40% em peso de acrilato de etila (tipos EU- DRAGIT® L ou EUDRAGIT® L 100-55).

EUDRAGIT® L é um copolímero de 50% em peso de metacrilato de metila e 50% em peso de ácido metacrílico. O pH da partida da liberação de ingrediente ativo específico em suco intestinal ou fluido intestinal simula- do pode ser estabelecido ser pH 6,0.

EUDRAGIT® L 100-55 é um copolímero de 50% em peso de acrilato de etila e 50% em peso de ácido metacrílico. EUDRAGIT® L 30 D- 55 é uma dispersão compreendendo 30% em peso de EUDRAGIT® L 100- 55. O pH da partida da liberação de ingrediente ativo específico em suco intestinal ou fluido intestinal simulado pode ser estabelecido ser pH 5,5.

Da mesma maneira são apropriados copolímeros (met)acrilato aniônicos compostos por 20 a 40% em peso de ácido metacrílico e 80 a 60% em peso de metacrilato de metila tipo EUDRAGIT® S). O pH do início da liberação de ingrediente ativo específico em suco intestinal ou fluido intesti- nal simulado pode ser estabelecido ser pH 7,0.

Apropriados copolímeros (met)acrilato são aqueles consistindo em 10 a 30% em peso de metacrilato de metila, 50 a 70% em peso de acrila- to de metila e 5 a 15% em peso de ácido metacrílico (tipo EUDRAGIT® FS). O pH no início da liberação de ingrediente ativo específico em suco intestinal ou fluido intestinal simulado pode ser estabelecido ser pH 7,0.

EUDRAGIT® FS é um copolímero polimerizado de 25% em pe- so de metacrilato de metila, 65% em peso de acrilato de metila e 10% em peso de ácido metacrílico. EUDRAGIT® FS 30 D é uma dispersão compre- endendo 305 em peso de EUDRAGIT® FS.

É adicionalmente apropriado um copolímero composto por:

20 a 34% em peso de ácido metacrílico e/ou ácido acrílico,

20 a 69% em peso de acrilato de metila e 0 a 40% em peso de acrilato de etila e/ou onde apropriado 0 a 10% em peso de ainda monômeros capazes de copolimeri- zação vinílica,

com a condição de que a temperatura de transição vítrea do copolímero de acordo com ISO 11357-2, subseção 3.3.3, não seja mais que 60°C. Este co- polímero (met)acrilato é particularmente apropriado, devido sua boa elonga- ção de ruptura, para compressão de péletes a comprimidos.

Adicionalmente apropriado é um copolímero composto por 20 a 33% em peso de ácido metacrílico e/ou ácido acrílico,

5 a 30% em peso de acrilato de metila e a 40% em peso de acrilato de etila e mais que 10 a 30% em peso de metacrilato de butila e onde apropriado 0 a 10% em peso de ainda monômeros capazes de copolimerização vinílica, onde as proporções dos monômeros adicionam até 100% em peso,

com a condição de que a temperatura de transição vítrea do copolímero de acordo com ISO 11357-2, subseção 3.3.3 (temperatura de ponto médio Tmg), é de 55 a 70°C. Copolímeros deste tipo são particularmente apropriados, devido suas boas propriedades mecânicas, para compressão de péletes em comprimidos.

O copolímero mencionado acima é composto em particular por unidade polimerizadas por radical livre de

20 a 33, preferivelmente 25 a 32, particularmente preferivelmen- te 28 a 31% em peso de ácido metacrílico ou ácido acrílico, com preferência por ácido metacrílico, 5 a 30, preferivelmente 10 a 28, particularmente prefe- rivelmente 15 a 25% em peso de acrilato de metila,

20 a 40, preferivelmente 25 a 35, particularmente preferivelmen- te 18 a 22% em peso de acrilato de etila, e

mais que 10 a 30, preferivelmente 15 a 25, particularmente pre- ferivelmente 18 a 22% em peso de metacrilato de butila, onde a composição de monômero é escolhida, de modo que a temperatura de transição vítrea do copolímero seja de 55 a 70°C, preferivelmente 59 a 66, particularmente preferivelmente 60 a 65°C.

Temperatura de transição vítrea significa neste sentido em parti- cular a temperatura de ponto médio Tmg de acordo com ISO 11357-2, subse- ção 3.3.3. Medição ocorre sem plastificante adicionado, com teores de mo- nômero (REMO) de menos que 100 ppm, com uma taxa de aquecimento de 10°C/minuto e sob uma atmosfera de argônio.

O copolímero preferivelmente consiste essencialmente a exclu- sivamente em 90, 95 ou 99 a 100% em peso dos monômeros de ácido me- tacrílico, acrilato de metila, acrilato de etila, e metacrilato de butila nas faixas de quantidades indicadas acima.

Entretanto, é possível, sem isto necessariamente conduzir a um prejuízo das propriedades essenciais, pequenas quantidades na faixa de 0 a 10, por exemplo, 1 a 5% em peso de ainda monômeros capazes de copoli- merização vinílica estarem adicionalmente presentes, tais como, por exem- 20 pio, metacrilato de metila, acrilato de butila, metacrilato de hidroxi etila, vinil pirrolidona, ácido vinil malônico, estireno, álcool vinílico, acetato de vinila, e/ou seus derivados.

Preparação de copolímeros de (met)acrilato aniônicos

Os copolímeros de (met)acrilato aniônicos podem ser prepara- 25 dos em uma maneira conhecida per se através de polimerização de radical livre dos monômeros (vide, por exemplo, EP 0 704 207 A2 e EP 0 704 208 A2). O copolímero de acordo com a invenção pode ser preparado em uma maneira conhecida per se através de polimerização de emulsão de radical livre em fase aquosa na presença de, preferivelmente, emulsificantes aniôni- 30 cos, por exemplo, através do processo descrito em DE-C 2 135 073.

O copolímero pode ser preparado através de processos conven- cionais de polimerização com radical livre continuamente ou descontínua- mente (processos de bateladas) na presença de iniciadores de formação de radical livre e, onde apropriado, reguladores para ajuste de peso molecular não-diluído, em solução, através de polimerização de pérola ou em emulsão. O peso molecular médio Mw (média de peso, determinada, por exemplo, 5 através de medição de viscosidade de solução) pode estar, por exemplo, na faixa de 80 000 a 1 000 000 (g/mol). Polimerização de emulsão em fase a- quosa na presença de iniciadores solúveis em água e emulsificantes (prefe- rivelmente aniônicos) é preferida.

No caso de polimerização de volume, o copolímero pode ser ob- tido em forma sólida através de trituração, extrusão, granulação ou corte quente.

Os copolímeros (met)acrilato são obtidos em uma maneira co- nhecida per se através de polimerização de volume de radical livre, solução, pérola ou emulsão. Os mesmos têm de ser levados antes de processamento 15 para a faixa de tamanho de partícula da invenção através de apropriados processos de trituração, secagem ou espargimento. Isto pode ocorrer atra- vés de simples trituração de péletes extrudadas e resfriadas ou corte quente.

O uso de pulverizados pode ser vantajoso especialmente em mistura com outros pulverizados ou líquidos. Apropriadas aparelhagens para 20 produção de pulverizados são familiares para aqueles versados na técnica, por exemplo, moinhos de jato de ar, moinhos de disco de pinos, moinhos de compartimentos. É possível onde apropriado incluir apropriadas etapas de peneiramento. Um apropriado moinho para grandes quantidades industriais é, por exemplo, um moinho de jato oposto (Multi N0 4200) operado com uma 25 pressão de medidor de cerca de 0,6 MPa (6 bar).

Neutralização Parcial

Os polímeros aniônicos podem ser parcial ou inteiramente neu- tralizados por bases. Bases apropriadas são aquelas expressamente men- cionadas em EP 0 088 951 A2 ou WO 2004/096185 ou deriváveis das mes- 30 mas. Em particular, solução de hidróxido de sódio, solução de hidróxido de potássio (KOH), hidróxido de amônio ou bases orgânicas tais como, por e- xemplo, trietanol amina, carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbo- nato de sódio, fosfato de tri-sódio, citrato de tri-sódio, ou amônia ou aminas toleradas fisiologicamente tais como trietanolamina ou tris(hidroximetil) ami- no metano. Bases orgânicas, catiônicas ainda apropriadas são aminoácidos básicos histidina, arginina e/ou lisina.

Formas farmacêuticas multi-partículas

A composição farmacêutica de liberação controlada de acordo com a invenção pode ter a forma de péletes, que são contidas em uma for- ma farmacêutica multipartículas, por exemplo, na forma de um comprimido, cápsulas, sachets, comprimidos efervescentes ou pulverizados reconstituí- veis.

Revestimento superior e sub-revestimentos

A composição farmacêutica de liberação controlada de acordo com a invenção ainda pode ser revestida com um sub-revestimento e/ou um revestimento superior.

Um sub-revestimento pode estar localizado entre o núcleo e a

camada de revestimento controlando a liberação da substância ativa farma- cêutica (camada de controle). Um sub-revestimento pode ter a função de separar as substâncias do núcleo de substâncias da camada de controle que podem ser incompatíveis umas às outras. O sub-revestimento não tem es- 20 sencialmente influência sobre as características de liberação. Um sub-reves- timento é preferivelmente essencialmente solúvel em água, por exemplo, o mesmo pode consistir em substâncias como hidroxil propil metil celulose (HPMC) como um formador de filme. A espessura média da camada de sub- revestimento é muito fina, por exemplo, não mais que 15 μηη, preferivelmen- 25 te não mais que 10 μηη.

Um revestimento superior é também essencialmente solúvel em água. Um revestimento superior pode ter a função de colorir a forma farma- cêutica ou proteção de influências ambientais, por exemplo, de umidade du- rante estocagem. O revestimento superior pode consistir em um ligante, por 30 exemplo, um polímero solúvel em água como um polissacarídeo ou HPMC, ou um composto açúcar como sacarose. O revestimento superior ainda pode conter excipientes farmacêuticos como pigmentos ou lubrificantes em pe- quenas quantidades. O revestimento superior essencialmente não tem influ- ência sobre as características de liberação.

As expressões sub-revestimento e revestimento superior são bem conhecidos por aqueles versados na técnica.

Processo para produção de uma forma farmacêutica de acordo com a inven-

A composição farmacêutica de liberação controlada de acordo com a invenção pode ser produzida em uma maneira conhecida per se atra- vés de processos farmaceuticamente usuais tais como compressão direta, 10 compressão de grânulos secos, úmidos ou sinterizados e subsequente arre- dondamento, granulação úmida ou seca ou pelotização direta ou através de pulverizados Iigantes (formação de camada de pulverizado) sobre pérolas livres de ingredientes ativos ou núcleos neutros ("nonpareilles") ou partículas contendo ingrediente ativo e através de aplicação de revestimento de polí- 15 mero em um processo de espargimento ou através de granulação de leito fluidizado.

Excipientes/Aditivos Usuais

O núcleo ainda pode conter, além de ingrediente ativo farmacêu- tico, excipientes ou aditivos usuais respectivamente em uma maneira conhe- cida por aqueles versados na técnica.

A camada de revestimento também pode, além de mistura de polímeros e o lubrificante inerte não-poroso como ingredientes essenciais, ainda conter excipientes ou aditivos usuais respectivamente em uma manei- ra conhecida por aqueles versados na técnica.

Excipientes ou aditivos usuais respectivamente serão adiciona-

dos somente em quantidades que não influenciem negativamente a função do núcleo e a camada de revestimento exterior de acordo com a invenção como aqui mostrado. Como uma diretriz, excipientes ou aditivos usuais po- dem ser, por exemplo, usados em uma maneira similar ou idêntica como nos exemplos de trabalho aqui mostrados.

Excipientes usuais em farmácia, ocasionalmente também referi- dos como aditivos usuais, são adicionados à formulação da invenção, prefe- rivelmente durante produção dos grânulos ou pulverizados. É claro, sempre é necessário para todos os excipientes ou aditivos usuais empregados se- rem toxicologicamente aceitáveis e utilizáveis em particular em medicamen- tos sem um risco para pacientes.

As quantidades empregadas e o uso de excipientes usuais em

farmácia para revestimentos de medicamento ou formação de camadas são familiares para o trabalhador versado. Exemplos de possíveis excipientes ou aditivos usuais em farmácia são agentes de liberação, pigmentos, estabiliza- dores, antioxidantes, formadores de poros, promotores de penetração, agen- 10 tes de brilho, substâncias aromatizantes ou flavorizantes. Eles servem como auxiliares de processamento e são pretendidos para assegurarem um pro- cesso de produção confiável e reproduzível e boa estabilidade de estocagem de longo termo ou eles obtêm adicionais propriedades vantajosas na forma farmacêutica. Eles são adicionados às preparações de polímeros antes de 15 processamento e podem influenciar a permeabilidade dos revestimentos, sendo possível utilizar isto onde apropriado como adicional parâmetro de controle.

Pigmentos:

Se pigmentos estão adicionalmente presentes, eles são preferi- velmente adicionados ao revestimento superior. Pigmentos incompatíveis com o agente de revestimento são em particular aqueles pigmentos que, podem ser adicionados diretamente a uma dispersão, por exemplo, através de agitação, nas quantidades usuais usadas, por exemplo, de 20 a 400% em peso baseado no peso seco do copolímero (met)acrilato, conduzem a deses- tabilização da dispersão, coagulação, a sinais de falta de homogeneidade ou efeitos similarmente indesejados. Os pigmentos a serem usados são além disso, é claro, não-tóxicos e apropriados para propósitos farmacêuticos. Com relação a isto, vide também, por exemplo, Deutsche Forschungsgeme- inschaft, Farbstoffe fur Lebensmittel, Harald, Boldt Verlag KG, Boppard (1978); Deutsche Lebensmittelrundschau 74, N0. 4, p. 156 (1978); Arzneimit- telfarbstoffverordnung AmFarbV de 25.08.1980.

Pigmentos incompatíveis com o agente de revestimento podem ser, por exemplo, pigmentos de alumina. Exemplos de pigmentos incompatí- veis são amarelo-laranja, laca vermelha cochineal, pigmentos coloridos ba- seados em alumina ou corantes azo, corantes de ácido sulfônico, amarelo- laranja S (E110, C.l. 15985, FD&C Amarelo 6), índigo carmim (E132, C.l.

73015, FD&C Azul 2), tartrazina (E 102, C.l. 19140, FD&C Amarelo 5), Pon- ceau 4R (E 125, C.l. 16255, FD&C Coquineal Vermelho A), amarelo quinoli- na (E 104, C.l. 47005, FD&C Amarelo 10), eritrosina (E127, C.l. 45430, FD&C Vermelho 3), azorubina (E 122, C.l. 14720, FD&C Carmoisina), ama- ranto (E 123, C.l. 16185, FD&C Vermelho 2), verde brilhante ácido (E 142, 10 C.l. 44090, FD&C Verde S).

Os números E indicados para os pigmentos referem-se a uma numeração EU. Com relação a isto, vide também "Deutsche Forschungsge- meinschaft, Farbstoffe fur Lebensmittel, Harald Boldt Verlag KG, Boppard (1978); Deutsche Lebensmittelrundschau 74, N0. 56 (1978); Arzneimittél- 15 farbstoffverordnung AmFarbV de 25.08.1980. Os números FD&C referem-se à aprovação em alimento, fármacos e cosméticos pela U.S food and drug administration (FDA) descrita em: U.S. Food and Drug Administration, Center for Food Safety and Applied Nutrition, Office of Cosmetics and Colors: Code of Federal Regulations - Title 21 Color Additive Regulations Part 82, Listing 20 of Certified Provisionally Listed Colors and Specifications (CFR 21 Part 82). Plastificantes

Ainda aditivos também podem ser plastificantes. Plastificantes podem ser favoravelmente adicionados à camada de revestimento. As quan- tidades usuais estão entre 0 e 50, preferivelmente 5 a 20% em peso baséa- do, por exemplo, no copolímero (met)acrilato da camada de camada de re- vestimento.

Plastificantes podem influenciar a funcionalidade da camada de polímero, dependendo do tipo (lipofílico ou hidrofílico) e quantidade adicio- nada. Plastificantes obtêm através de interação física com os polímeros umá 30 redução na temperatura de transição vítrea e promovem formação de filme, dependendo da quantidade adicionada. Apropriadas substâncias usualmente têm um peso molecular de entre 100 e 20 000 e compreendem um ou mais grupos hidrofílicos na molécula, por exemplo, grupos hidroxila, éster ou ami- no.

Exemplos de apropriados plastificantes são citratos de alquila, ésteres de glicerol, ftalatos de alquila, sebacatos de alquila, ésteres de su- 5 crose, ésteres de sorbitano, sebacato de dietila, sebacato de dibutila, e polie- tileno glicóis de 200 a 12 000. Plastificantes preferidos são citrato de trieti- Ia(TEC), citrato de acetil trietila (ATEC) e sebacato de dibutila (DBS). Adicio- nalmente deve ser feita menção de ésteres que são usualmente líquidos em temperatura ambiente, tais como citratos, ftalatos, sebacatos ou óleo de 10 mamona. Ésteres de ácido cítrico e ácido sebácico são preferivelmente usa- dos.

Adição dos plastificantes à formulação pode ser realizada em uma maneira conhecida, também é possível empregar misturas de plastifi- cantes.

Uso

A composição farmacêutica de liberação controlada dependente de pH de acordo com a invenção pode ser usada para reduzir o risco de a- perfeiçoada liberação do ingrediente ativo farmacêutico incluído após inges- tão oral através de consumo simultâneo ou subsequente de drinques con- tendo etanol (uso errado).

A composição farmacêutica de liberação controlada dependente de pH de acordo com a invenção pode ser usada para reduzir o risco de a- buso do ingrediente ativo farmacêutico incluído através de extração in vitro usando meios contendo etanol antes de ingestão oral.

Exemplos Processos Fármaco Modelo

Foram conduzidos estudos usando sulfato de morfina como um fármaco modelo. Talco micronizado foi usado como um excipiente.

Estudos de Dissolução

Péletes revestidos foram testados de acordo com USP 28-NF23, Capítulo Genérico <711 >, Dissolução. Parâmetros de Dissolução:

Aparelhagem: USP Tipo-I (Cesta)

RPM: 100/minuto Temperatura: 37,5+/-0,5°C Volume de dissolução: 500 mL.

Volume de retirada: 5 mL retirados manualmente usando pipeta, sem rea- bastecimento do meio.

Intervalo de retirada: 1,0 h, 2,0 h, 3,0 h, 4,0 h, 5,0 h, 6,0 h, 7,0 h, 8,0 h, 9,0 h, 10,0 h, 11,0 h e 12,0 h.

Modo de deteção: HPLC Meio de dissolução 1:

Solução salina tamponada com fosfato pH 6,8 (Farmacopeia Européia = EP) Meio de Dissolução 2:

Solução salina tamponada com fosfato pH 6,8, EP com álcool 30% v/v - 0,9 g de KH2PO4, 1,8 g de K2HPO4, 7,65 g de NaCI com 630 mL água D.M. e 270 mL de álcool.

Meio de Dissolução 3:

Solução salina tamponada com fosfato pH 6,8, EP álcool 40% v/v - 0,9 g de KH2PO4, 1,8 g de K2HPO4, 7,65 g de NaCI com 540 mL de água D.M. e 360 mL de álcool.

Copolímeros

EUDRAGIT® NE é um copolímero composto por unidades poli- merizadas com radical livre de 30% em peso de acrilato de etila e 70% em peso de metacrilato de metila.

EUDRAGIT® FS é um copolímero composto por unidades poli-

merizadas com radical livre de 25% em peso de metacrilato de metila, 65% em peso de acrilato de metila e 10% em peso de ácido metacrílico.

EUDRAGIT® L 100-55 é um copolímero composto por unidades polimerizadas por radical livre de 50% em peso acrilato de etila e 50% em peso de ácido metacrílico.

Detalhes de Formulação

Núcleos (esfera de açúcar, etc.) de 400-600 micra foram carre- gados com sulfato de morfina penta-hidratado em um processador de leito fluidizado usando espargimento inferior. Polivinil pirrolidona foi usada como um ligante.

Preparação de suspensão de revestimentos:

Dispersões de EUDRAGIT® são misturadas em um vaso apro-

priado aplicando agitação suave.Lubrificantes e diferentes polímeros são dissolvidos ou dispersos em água aplicando altas forças de cisalhamento. A suspensão lubrificante é vertida na dispersão de EUDRAGIT® aplicando agitação suave. Agitação é continuada por todo o processo de revestimento. Processo de Revestimento:

300 g de péletes em camadas de fármaco foram revestidos com diferentes suspensões de revestimento em uma aparelhagem de leito fluidi- zado sob condições apropriadas, isto é, uma taxa de espargimento de apro- ximadamente 20 g/minuto de suspensão de revestimento por kg de núcleos 15 e uma temperatura de leito de aproximadamente 25-28°C. Após revestimen- to os péletes foram fluidizados a 50°C por uma hora em um processador de leito fluidizado.

Exemplo 1 (Exemplo Comparativo)

EUDRAGIT® NE 30 D/Talco (200% peso/peso do polímero)/90% peso/peso de ganho de peso por camada de revestimento

Detalhes de formulação de suspensão de revestimento para 300 g

de núcleos:

Função Ingredientes Quantidade Sólidos em g em g Polímero insolúvel EUDRAGIT® NE 30 D 300 90 Polímero solúvel --- - - Lubrificante Talco 180 180 Diluente Água, purificada 1320 - Procedimento:

300 g de péletes de sulfato de morfina foram revestidos com EUDRAGIT® NE 30D em nível de 90% peso/peso com 200% peso/peso de talco como um lubrificante não-poroso inerte na suspensão de revestimento. O revestimento foi realizado em processador de leito fluido usando parâme- tros de processo normais.

Resultados de Dissolução:

Perfis de liberação comparativos em solução salina tamponada com fosfato pH 6,8, EP e correspondente meio alcoólico com álcool 30% v/v.

Tempo em Liberação de fármaco em % (horas) Sem EtOH Com EtOH 30% (v/v) 0 0,00 0,00 1 0,01 4,24 2 0,20 8,52 3 2,52 16,84 4 4,11 20,35 5 8,58 29,38 6 12,32 36,30 7 18,58 58,88 8 22,21 65,86 9 28,54 69,86 10 40,98 74,43 11 58,21 78,00 12 60,23 80,01 Conclusão:

Os péletes revestidos falharam para mostrar resistência em mesmo nível de 30% v/v de álcool e por isso não são esperados serem re- sistentes contra etanol 40%, portanto nenhuma combinação de polímero in- ventiva foi aplicada.

Exemplo 2 (Exemplo Comparativo)

EUDRAGIT® NE 30 D - HPMC (94:6)/Talco (200% peso/peso do polímero)/105% peso/peso de ganho de peso por camada de revestimento

Detalhes de formulação de suspensão de revestimento para 300 g

de núcleos

Função Ingredientes Quantidade Sólidos em g em g Polímero insolúvel EUDRAGIT® NE 30 D 333 100 Polímero solúvel HPMC, 5 cps 6 6 Lubrificante Talco 210 210 Diluente Água, purificada 1552 Procedimento:

Péletes de sulfato de morfina foram revestidos com hidroxi propil metil celulose (HPMC), 5 cps em combinação com EUDRAGIT® NE 30 D com 200% peso/peso de talco como um lubrificante não-poroso inerte na suspensão de revestimento. A razão de substância seca EUDRAGIT® NE D para hidroxi propil metil celulose foi de 94,3% : 5,7%. O revestimento foi realizado em um processador de leito fluido usando parâmetros de pro- cesso normais.

Resultados de Dissolução:

Perfis de liberação comparativos em solução salina tamponada com fosfato pH 6,8 (Eur. Pharm.) e correspondente meio alcoólico com álco-

ol 30% v/v.

Tempo em % de liberação de fármaco H Sem EtOH Com EtOH 30% (v/v) 0,00 0,00 0,00 1,00 0,06 5,06 2,00 8,32 22,64 3,00 14,54 37,86 4,00 18,87 50,11 5,00 28,21 65,01 6,00 36,56 72,54 7,00 46,25 81,55 8,00 57,68 87,33 9,00 67,45 91,77 10,00 75,58 94,43 11,00 81,56 97,43 12,00 84,68 100,00 Conclusão:

Os péletes revestidos falharam em mostrar resistência em mes- mo nível de 30% v/v de álcool e por isso não são esperados serem resisten- tes contra etanol 40%, portanto o polímero solúvel em água (HPMC) não é aniônico mas neutro.

Exemplo 3 (Exemplo Comparativo)

EUDRAGIT® NE 30 D/EUDRAGIT® FS 30 D (1:9)/Talco (200% peso/peso do polímero)/105% peso/peso de ganho de peso por camada de revestimento

Detalhes de formulação de suspensão de revestimento para 300 g

de núcleos Função Ingredientes Quantidade Sólidos em g em g Polímero insolúvel EUDRAGIT® NE 30D 35 10,5 Polímero solúvel EUDRAGIT® FS 30D 315 94,5 Lubrificante Talco 210 210 Diluente Agua, purificada 1540 Procedimento:

Péletes de sulfato de morfina foram revestidos com uma mislT NE 30 D e EUDRAGIT® FS 30 D usando 200% peso/peso de talco como um lubrificante não-poroso inerte na suspensão de revestimento. A razão de 5 substância seca EUDRAGIT® NE 30 D e substância seca EUDRAGIT® FS 30 D foi 10% : 90%. O revestimento foi realizado em processador de leito fluido usando parâmetros normais de processo.

Resultados de dissolução:

Perfis de liberação comparativa em solução salina tamponada com fosfato pH 6,8, EP e correspondente meio alcoólico com álcool 30% v/v.

Tempo em horas % de liberação de fármaco Sem EtOH Com EtOH 30% (v/v) 0,00 0,00 0,00 1,00 3,65 6,98 2,00 20,02 62,32 3,00 41,23 82,37 4,00 66,65 96,32 5,00 85,36 99,06 6,00 92,65 100,00 7,00 99,20 8,00 100,00 Conclusão:

Os péletes revestidos falharam em mostrar resistência em mes- mo um nível de 30% v/v de álcool e por isso não são esperados serem resis- tentes contra etanol 40%, portanto concentração do copolímero metacrilato neutro foi muito baixa.

Exemplo 4 (Exemplo Comparativo)

EUDRAGIT® NE 30 D/EUDRAGIT® FS 30 D (5,5 : 4,5/Talco (100% peso/peso do polímero)/70% peso/peso ganho de peso por camada de revestimento

Detalhes de formulação de suspensão de revestimento para 300 g

de núcleos

Função Ingredientes Quantidade Sólidos em g em g Polímero insolúvel EUDRAGIT® NE 30 D 193 58 Polímero solúvel EUDRAGIT® FS 30 D 157 47 Lubrificante Talco 105 105 Diluente Agua, purificada 945 Procedimento:

Péletes de sulfato de morfina foram revestidos com uma mistura

de EUDRAGIT® NE 30 D e EUDRAGIT® FS 30 D usando 100% peso/peso de talco como um lubrificante não-poroso inerte em suspensão de revesti- mento. A razão de substância seca EUDRAGIT® NE 30 D e substância seca EUDRAGIT® FS 30 D foi 55% : 45%. O revestimento foi realizado em um 10 processador de leito fluido usando parâmetros normais de processo. Resultados de dissolução:

Perfis de liberação comparativos em solução salina tamponada com fosfato pH 6,8, EP e correspondente meio alcoólico com álcool 40% v/v.

Tempo em horas % de liberação de fármaco Sem EtOH Com EtOH 40% (v/v) 0,00 0 0,00 1,00 2,23 21,18 2,00 20,20 56,09 3,00 44,00 82,21 4,00 60,20 91,56 5,00 70,90 96,21 6,00 79,80 98,30 7,00 88,21 100,00 8,00 95,32 9,00 98,21 10,00 100,00 Conclusão:

Os péletes revestidos falharam em mostrar resistência em nível

de 40% v/v de álcool, portanto o nível do lubrificante inerte não-poroso foi muito baixo.

Exemplo 5 (Exemplo Comparativo) EUDRAGIT® NE 30 D/EUDRAGIT® L 30 D-55 (7 : 3)/Talco (150% pe- so/peso do polímero)/50% peso/peso de ganho de peso por camada de re- vestimento

Detalhes de formulação de suspensão de revestimento para 300 g

de núcleos

Função Ingredientes Quantidade Sólidos em g em g Polímero insolúvel EUDRAGIT® NE 30D 140 42 Polímero solúvel EUDRAGIT® L 30D-55 60 18 Lubrificante Talco 90 90 Diluente Água, purificada 860 - Procedimento:

Péletes de sulfato de morfina foram revestidos com combinação de EUDRAGIT® NE e EUDRAGIT® L 30 D-55 usando 150% peso/peso de tal como um lubrificante não-poroso inerte em suspensão de revestimento. A 10 razão de substância seca EUDRAGIT® NE 30 D e substância seca EU- DRAGIT® L 30 D-55 (= EUDRAGIT® L 100-55) foi 70% : 30%. O revesti- mento foi realizado em processador de leito fluido usando parâmetros nor- mais de processo.

Resultados de dissolução:

Perfis de liberação comparativos em solução salina tamponada

com fosfato pH 6,8, EP e correspondente meio alcoólico com álcool 40% v/v.

Tempo em horas % de liberação de fármaco Sem EtOH Com EtOH 40% (v/v) 0,00 0 0 1,00 5,67 10,04 2,00 24,13 52,76 3,00 42,78 76,05 4,00 55,67 92,31 5,00 60,83 97,82 6,00 81,07 100,00 7,00 91,24 8,00 97,58 9,00 100,00 Conclusão: Os péletes revestidos falharam em mostrar resistência em nível de 40% v/v de álcool, portanto o nível de revestimento foi muito baixo. Exemplo 6 (Exemplo Comparativo)

EUDRAGIT® NE 30 D/EUDRAGIT® L 30 D-55 (3,5:6,5)/Talco (200% peso/peso do polímero)/105% peso/peso de ganho de peso por ca- mada de revestimento

Detalhes de formulação de suspensão de revestimento para 300 g

de núcleos

Função Ingredientes Quantidade Sólidos em g em g Polímero insolúvel EUDRAGIT® NE 30 D 123 37 Polímero solúvel EUDRAGIT® L 30 D-55 227 68 Lubrificante Talco 210 210 Diluente Água, purificada 1540 - Procedimento:

Péletes de sulfato de morfina foram revestidos com uma combi-

nação de EUDRAGIT® NE e EUDRAGIT® L 30 D-55 usando 200% pe- so/peso de talco como um lubrificante não-poroso inerte em suspensão de revestimento. A razão de substância seca EUDRAGIT® NE 30 D e substân- cia seca EUDRAGIT® L 30 D-55 (= EUDRAGIT® L 100-55) foi 35% : 65%.

O revestimento foi realizado em processador de leito fluido usando parâme- tros normais de processo.

Resultados de dissolução:

Tempo em horas % de liberação de fármaco Sem EtOH Com EtOH 40% (v/v) 0,00 0,00 0,00 1,00 5,67 12,21 2,00 24,13 51,09 3,00 40,78 77,34 4,00 54,01 93,72 5,00 66,83 100,00 6,00 79,89 7,00 91,24 8,00 97,58 9,00 100,00 Conclusão:

Os péletes revestidos falharam em mostrar resistência em nível de 40% v/v de álcool, portanto o nível de polímero insolúvel EUDRAGIT NE 30 D foi muito baixo.

Exemplo 7

EUDRAGIT® NE 30 D/EUDRAGIT® FS 30D (8:2)/Talco (200% peso/peso do polímero)/105% peso/peso de ganho de peso por camada de revestimento

Detalhes de formulação de suspensão de revestimento para 300 g

de núcleos

Função Ingredientes Quantidade em g Sólidos em g Polímero insolúvel EUDRAGIT® NE 30D 280 84 Polímero solúvel EUDRAGIT® FS 30D 70 21 Lubrificante Talco 210 210 Diluente Agua, purificada 1540 --- Procedimento:

Péletes de sulfato de morfina foram revestidos com combinação de EUDRAGIT® NE e EUDRAGIT® FS usando 100% peso/peso de talco como um lubrificante não-poroso inerte em suspensão de revestimento. A 15 razão de substância seca EUDRAGIT® NE 30 D e substância seca EU- DRAGIT® FS 30 D foi 80% : 20%. O revestimento foi realizado em um pro- cessador de leito fluido usando parâmetros normais de processo.

Resultados de dissolução:

Tempo em horas % de liberação de fármacos Sem EtOH Com EtOH 30% (v/v) 0,00 0 0,00 1,00 2,23 1,50 2,00 5,39 2,12 3,00 8,45 4,68 4,00 11,36 5,98 5,00 16,36 8,35 6,00 23,78 12,98 7,00 32,57 20,45 8,00 44,89 31,29 Continuação

Tempo em horas % de liberação de fármacos Sem EtOH Com EtOH 30% (v/v) 9,00 58,45 41,36 10,00 69,35 52,45 11,00 78,65 63,78 12,00 83,60 74,60 Conclusão:

Valores dos perfis de liberação dos péletes revestidos testados em meio de dissolução hidroalcoólico de 30% v/v foram resistentes quando comparados com os perfis de liberação dos péletes revestidos testados em meio de dissolução sem álcool para todos os pontos de tempo.

Perfis de liberação comparativa em solução salina tamponada com fosfato pH 6,8, EP e correspondente meio alcoólico com álcool 40% v/v.

Tempo em horas % de liberação de fármaco Sem EtOH Com EtOH 40% (v/v) 0,00 0 0,00 1,00 2,23 1,25 2,00 5,39 1,96 3,00 8,45 3,98 4,00 11,36 4,56 5,00 16,36 7,98 6,00 23,78 10,25 7,00 32,57 16,98 8,00 44,89 25,45 9,00 58,45 38,54 10,00 69,35 48,69 11,00 78,65 59,45 12,00 83,60 70,87 Conclusão:

Valores dos perfis de liberação dos péletes revestidos testados

em meio de dissolução hidro - alcoólico 40% v/v foram resistentes quando comparados com os perfis de liberação dos péletes testadas em meio de dissolução sem álcool para todos os pontos de tempo.

Exemplo 8

EUDRAGIT® NE 30 D/EUDRAGIT® FS 30 D (7:3)/Talco (200%

peso/peso do polímero)/105% peso/peso de ganho de peso por camada de revestimento Detalhes de formulação de suspensão de revestimento para

300g de núcleos.

Função Ingredientes Quantidade em g Sólidos em g Polímero insolúvel EUDRAGIT® NE 30D 247 74 Polímero solúvel EUDRAGIT® FS 30D 103 31 Lubrificante Talco 210 210 Diluente Água, purificada 1540 Procedimento:

Péletes de sulfato de morfina foram revestidos com combinação 5 de EUDRAGIT® NE e EUDRAGIT® FS usando 200% peso/peso de talco como um lubrificante não-poroso inerte em suspensão de revestimento. A razão de substância seca EUDRAGIT® NE 30 D e substância seca EU- DRAGIT® FS 30 D foi 70% : 30%. O revestimento foi realizado em proces- sador de leito fluido usando parâmetros normais de processo.

Resultados de dissolução:

Tempo em horas % de liberação de fármaco Sem EtOH Com EtOH 30% (v/v) 0,00 0 0 1,00 2,23 0 2,00 15,39 9,57 3,00 32,45 24,69 4,00 45,23 35,45 5,00 56,78 49,23 6,00 69,78 58,32 7,00 79,12 70,30 8,00 86,21 79,54 9,00 95,23 88,15 10,00 99,69 94,32 11,00 100,00 99,01 Conclusão:

Valores dos perfis de liberação dos péletes revestidos testadas em meio de dissolução hidroalcoólico 30% v/v foram resistentes quando comparados com os perfis dos péletes revestidos testadas em meio de dis- solução sem álcool para todos os pontos de tempo.

Tempo em horas % de liberação de fármaco Sem EtOH Com EtOH 40% (v/v) 0,00 0 0 1,00 2,23 7,84 2,00 15,39 21,56 3,00 32,45 39,45 4,00 45,23 51,65 5,00 56,78 64,32 6,00 69,78 78,65 7,00 79,12 89,32 8,00 86,21 97,12 9,00 95,23 100,00 10,00 99,69 11,00 100,00 Conclusão:

Valores dos perfis de liberação dos péletes revestidos testados em meio de dissolução hidroalcoólico 40% v/v foram resistentes quando comparados com os perfis de liberação dos péletes revestidos testados em meio de dissolução sem álcool para todos os pontos de tempo.

Exemplo 9

EUDRAGIT® NE 30 D/EUDRAGIT® FS 30 D (5,5:4,5)/Talco (200% peso/peso do polímero)/105% peso/peso de ganho de peso por ca- mada de revestimento

Detalhes de formulação de suspensão de revestimento para 300 g

de núcleos

Função Ingredientes Quantidade em g Sólidos em g Polímero insolúvel EUDRAGIT® NE 30D 193 57,75 Polímero solúvel EUDRAGIT® FS 30D 158 47,25 Lubrificante Talco 210 210 Diluente Agua, purificada 1540 Procedimento:

Péletes de sulfato de morfina foram revestidos com combinação de EUDRAGIT® NE e EUDRAGIT® FS usando 200% peso/peso de talco como um lubrificante não-poroso inerte em suspensão de revestimento. A razão de substância seca EUDRAGIT® NE 30 D e substância seca EU- DRAGIT® FS 30 D foi 55% : 45%. O revestimento foi realizado em um pro- cessador de leito fluido usando parâmetros normais de processo.

Resultados de dissolução:

Tempo em horas % de liberação de fármaco Sem EtOH Com EtOH 30% (v/v) 0,00 0,00 0,00 1,00 0,40 7,40 2,00 27,20 27,60 3,00 58,00 48,70 4,00 80,20 65,10 5,00 92,90 85,10 6,00 99,80 98,10 7,00 100,00 100,00 Conclusão:

Valores dos perfis de liberação dos péletes revestidos testados em meio de dissolução hidroalcoólico 30% v/v foram resistentes quando comparados com os perfis de liberação dos péletes revestidos testados em meio de dissolução sem álcool para todos os pontos de tempo.

Perfis de liberação comparativos em solução salina tamponada

com fosfato pH 6,8, EP e correspondente meio alcoólico com álcool 40% v/v.

Tempo em horas % de liberação de fármaco Sem EtOH Com EtOH 40% (v/v) 0,00 0,00 0,00 1,00 0,40 8,30 2,00 27,20 25,50 3,00 58,00 46,00 4,00 80,20 66,60 5,00 92,90 87,10 6,00 99,80 98,80 7,00 100,00 100,00 Conclusão:

Valores dos perfis de liberação dos péletes revestidos testados em meio de dissolução hidroalcoólico 40% v/v foram resistentes quando comparados com os perfis de liberação dos péletes revestidos em meio de dissolução sem álcool para todos os pontos de tempo.

Estudos de dissolução para mostrar dependência de pH A dependência de pH de formulação resistente a álcool e sua resistência em meio de dissolução alcoólico com diferente pH deve ser de- monstrada.

(1) A formulação no Exemplo 9 foi analisada em HCI a 0,1 N, USP (pH = 1,2) por 2 horas e seu correspondente meio alcoólico com 40%

v/v de álcool.

Tempo em horas % de liberação de fármaco Sem EtOH Com EtOH 40% (v/v) 0,00 0,00 0,00 0,25 0,00 0,00 0,50 0,00 0,05 0,75 0,10 0,50 1,00 0,20 0,83 1,50 0,40 5,68 2,00 0,50 11,61 (2) A formulação no Exemplo 9 foi analisada em HCI 0,01 N, USP (pH = 2,0) por 2,0 horas e seu correspondente meio alcoólico com 40% v/v de álcool

Tempo em horas % de liberação de fármaco Sem EtOH Com EtOH 40% (v/v) 0,00 0,00 0,00 0,25 0,00 0,00 0,50 0,01 0,12 0,75 0,25 0,80 1,00 0,30 1,02 1,50 0,45 8,95 2,00 0,60 12,61 (3) A formulação no Exemplo 9 foi analisada em pH 4,5, meio de dissolução USP por 2 horas e seu correspondente meio alcoólico com

40% v/v de álcool.

Tempo em horas % de liberação de fármaco Sem EtOH Com EtOH 40% (v/v) 0,00 0,00 0,00 0,25 0,00 0,00 0,50 0,00 0,00 0,75 0,00 0,00 1,00 0,01 0,05 1,50 0,02 0,08 2,00 0,03 1,00 (4) A formulação no Exemplo 9 foi analisada em pH 6,8, meio de dissolução USP por 12 horas e seu correspondente meio alcoólico com

40% v/v de álcool

Tempo em horas % de liberação de fármaco Sem EtOH Com EtOH 40% (v/v) 0,00 0,00 0,00 1,00 0,10 6,2 2,00 20,32 34,62 3,00 47,89 54,21 4,00 70,32 89,32 5,00 79,35 94,56 6,00 85,78 99,56 7,00 96,45 100,00 8,00 100,00 (5) A formulação no Exemplo 9 foi analisada em pH 7,4, meio de dissolução USP por 12 horas e seu correspondente meio alcoólico com

40% v/v de álcool.

Tempo em horas % de liberação de fármaco Sem EtOH Com EtOH 40% (v/v) 0,00 0,00 0,00 1,00 2,20 0,98 3,00 65,32 55,24 4,00 88,89 75,32 5,00 95,23 84,45 6,00 99,23 89,14 7,00 100,00 92,87 8,00 96,32 9,00 100,00 Conclusão:

Os perfis de liberação provam que péletes revestidos provam ser dependentes de pH. Valores dos perfis de liberação dos péletes revestidos 10 testados em meio de dissolução hidroalcoólico 40% v/v foram resistentes quando comparados com os perfis de liberação dos péletes revestidos tes- tados em meio de dissolução sem álcool para todos os pontos de tempo. Exemplo 10

EUDRAGIT® NE 30 D/EUDRAGIT® L 30 D-55 (7:3)/Talco (125% peso/peso do polímero)/79% peso/peso de ganho de peso por cama- da de revestimento Detalhes de formulação de suspensão de revestimento para 300 g

de núcleos

Função Ingredientes Quantidade em g Sólidos em g Polímero insolúvel EUDRAGIT® NE 30D 247 74 Polímero solúvel EUDRAGIT® L 30D-55 103 31 Lubrificante Talco 131 131 Diluente Agua, purificada 1092 Procedimento:

Péletes de sulfato de morfina foram revestidas com combinação

de EUDRAGIT® NE e EUDRAGIT® L 30 D-55 usando 125% peso/peso de talco como um lubrificante inerte em suspensão de revestimento. A razão de substância seca EUDRAGIT® NE 30 D e substância seca EUDRAGIT L 30 D-55 (= EUDRAGIT® L 100-55) foi 70% : 30%. O revestimento foi realizado 10 em um processador de leito fluido usando parâmetros normais de processo. Resultados de dissolução:

Perfis de liberação comparativos em solução salina tamponada com fosfato pH 6,8, EP e correspondente meio alcoólico com 40% v/v de

álcool.

Tempo em horas % de liberação de fármaco Sem EtOH Com EtOH 40% (v/v) 0,00 0 0 1,00 2,23 5,32 2,00 12,35 26,95 3,00 28,54 54,32 4,00 40,23 69,45 5,00 50,36 80,12 6,00 61,32 90,45 7,00 73,56 96,35 8,00 81,57 100,00 9,00 89,47 10,00 95,98 11,00 100,00 Conclusão:

Valores dos perfis de liberação dos péletes revestidos testados em meio de dissolução hidroalcoólico 40% v/v foram resistentes quando comparados com os perfis de liberação dos péletes revestidos em meio de dissolução sem álcool para todos os pontos de tempo. Exemplo 11 (inventivo)

EUDRAGIT® NE 30 D/EUDRAGIT® FS 30 D (7:3)/Talco (200% peso/peso do polimero)/165% peso/peso ganho de peso por camada de re- vestimento

Detalhes de formulação de 55% peso/peso de suspensão de

revestimento para 300 g de núcleos

Função Ingredientes Quantidade em g Sólidos em g Polímero insolúvel EUDRAGIT® NE 30D 385 115,5 Polímero solúvel EUDRAGIT® FS 30D 165 49,5 Lubrificante Talco 330 330,0 Diluente Água, purificada 2420 _ Procedimento:

Péletes de sulfato de morfina foram revestidos com uma mistura de EUDRAGIT® NE 30D e EUDRAGIT® FS 30D em uma razão de 7:3 u- sando 200% peso/peso de talco como um lubrificante em suspensão de re- vestimento. O revestimento foi realizado em um processador de leito fluido usando parâmetros normais de processo .

Resultados de dissolução:

Tempo em horas % de liberação de fármaco Sem EtOH Com EtOH 30% (v/v) 0,00 0,00 0,00 1,00 0,56 0,00 2,00 1,25 3,45 3,00 2,23 4,12 4,00 15,39 20,45 5,00 24,21 32,25 600 31,45 42,36 7,00 41,23 52,47 8,00 53,56 67,89 9,00 64,50 78,98 10,00 78,90 89,12 11,00 86,45 95,54 12,00 94,78 99,21 14,00 98,97 99,21 16,00 100,00 Conclusão:

Resultados de dissolução:

Tempo em horas % de liberação de fármaco Sem EtOH Com EtOH 40% (v/v) 0,00 0,00 0,00 1,00 0,56 1,25 2,00 1,25 5,45 3,00 2,23 8,54 4,00 15,39 23,54 5,00 24,21 38,45 6,00 31,45 47,64 7,00 41,23 58,78 8,00 53,56 73,45 9,00 64,50 85,95 10,00 78,90 96,23 11,00 86,45 99,45 12,00 94,78 13,00 98,97 14,00 100,00 Conclusão:

Exemplo 12 (Exemplo Comparativo)

EUDRAGIT® NE 30D/EUDRAGIT® FS 30D, 7:3/Lubrificante: monoestearato de glicerila (GMS) (50% peso/peso do polímero)/84% pe- so/peso revestimento/núcleo

Detalhes de formulação de suspensão de revestimento para 300 g

de núcleos

10

15 Função Ingredientes Quantidade em g Sólidos em g Polímero insolúvel EUDRAGIT® NE 30D 385 115,5 Polímero solúvel EUDRAGIT® FS 30D 165 49,5 Lubrificante GMS 83 83 Emulsificante Tween 80 3,3 3,3 Diluente Água, purificada 1205 - Procedimento:

Péletes de sulfato de morfina foram supostos serem revestidos com uma mistura de EUDRAGIT® NE 30D e EUDRAGIT® FS 30D em uma 5 razão de 7:3 usando 50% peso/peso de monoestearato de glicerila como um lubrificante em suspensão de revestimento. O revestimento foi pretendido ser aplicado em processador de leito fluido usando parâmetros normais de processo.

Nota:

Revestimento de péletes carregados com fármaco usando com-

binação de EUDRAGIT® NE 30D e EUDRAGIT® FS 30D com 50% pe- so/peso de GMS como um lubrificante em uma suspensão de revestimento não foi praticamente exeqüível devido bloqueio de bocal.

Claims

1. Composição farmacêutica de liberação controlada dependente de pH, compreendendo: um núcleo, compreendendo pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico, que é um opioide, em que o núcleo está revestido pelo menos por uma camada de revestimento, controlando a liberação da composição farmacêutica, em que a camada de revestimento compreende uma mistura de polímeros de i) 40-95% em peso, baseado em peso seco da mistura de polímeros, de pelo menos um polímero ou copolímero vinila essencialmente neutro insolúvel em água, e ii) 5-60% em peso, baseado no peso seco da mistura de polí- meros, de pelo menos um polímero ou copolímero aniônico, que é insolúvel em um meio tamponado abaixo de pH 4,0 e solúvel pelo menos na faixa de pH 7,0 a pH 8,0, caracterizada pelo fato de que a camada de revestimento ainda contém 110 a 250% em peso, calculado em peso seco da mistura de polímeros, de um lubrificante inerte não-poroso e a camada de revestimento está presente em uma quantidade de pelo menos60% em peso calculada sobre o peso de núcleo.

2. Composição farmacêutica de liberação controlada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o lubrificante inerte não-poroso é um componente sílica em camadas, um pigmento ou um com- posto estearato.

3. Composição farmacêutica de liberação controlada de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o lubrificante inerte é talco.

4. Composição farmacêutica de liberação controlada de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o lubrificante inerte é estearato de Ca ou Mg.

5. Composição farmacêutica de liberação controlada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o polímero vinila essencialmente neutro insolúvel em água é um copolímero composto por unidades polimerizadas com radical livre de mais que 95 até 100% em peso de ésteres de Ci_4 alquila de ácido acrílico ou metacrílico e menos que 5% em peso de ácido acrílico ou metacrílico.

6. Composição farmacêutica de liberação controlada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o polímero essencialmente neutro insolúvel em água é um polímero ou copo- límero tipo acetato de polivinila.

7. Composição farmacêutica de liberação controlada de acordo com qualquer uma ou mais das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o polímero aniônico solúvel em água é um copolímero (met)acrilato composto por unidades polimerizadas com radical livre de 25 a 95% em pe- so de ésteres de Ci-4 alquila de ácido acrílico ou metacrílico e 5 a 75% em peso de monômeros (met)acrilato tendo um grupo aniônico.

8. Composição farmacêutica de liberação controlada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que, sob condições in vitro de acordo com USP espátula, 100 rpm, tamponada em pH 6,8 em um meio com e sem a adição de etanol 40% (v/v), ela tem as seguintes propriedades: • quando o ingrediente ativo farmacêutico é liberado para üm grau de menos que 20% sem a adição de etanol 40% (v/v), a diferença na taxa de liberação com a adição de etanol 40% (v/v) não é mais que mais ou menos 15% do correspondente valor de liberação sem etanol 40% (v/v). • quando o ingrediente ativo farmacêutico é liberado em um grau de 20-80% sem a adição de etanol 40% (v/v), a diferen- ça na taxa de liberação com a adição de etanol 40% (v/v) não é mais que mais ou menos 30% do correspondente valor de liberação sem etanol 40% (v/v).

9. Composição farmacêutica de liberação controlada de acordo com qualquer uma ou mais das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que o opioide compreende morfina, codeína, e tebaína, diamorfina (hero- ína), oxicodona, hidrocodona, di-hidrocodeína, hidromorfona, oximorfona, nicomorfina, metadona, cloridrato de acetato de Ievometadila (LAAM), petidi- na (meperidina), cetobemidona, propoxifeno, dextropropoxifeno, dextromo- ramida, bezitramida, piritramida, pentazocina ou fenazocina, hidromorfinà, hidrocodona, oximorfona, oxicodona, buprenorfina, hidromorfona, levorfand, tramadol, tilidina, sufentanil, pentozocina, nalbufina, meptazinol, meperidina, ou fentanila incluindo formas ácido livre, ou base livre, sais farmaceutica- mente aceitáveis ou misturas das ditas substâncias.

10. Composição farmacêutica de liberação controlada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que está na forma de péletes contidos em uma forma farmacêutica multipartícu- las, por exemplo, na forma de um comprimido, cápsulas, sachêts, comprimi- dos efervescentes, ou pulverizados reconstituíveís.

11. Composição farmacêutica de liberação controlada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que ela é equipada com um sub-revestimento e/ou um revestimento superior.

12. Composição farmacêutica de liberação controlada de acordo com a reivindicação 1 caracterizada pelo fato de que ela está presente na forma de péletes revestidos com um diâmetro médio total na faixa de 100 a 3000 μιτι.

13. Composição farmacêutica de liberação controlada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que os péletes revestidos têm um diâmetro médio total na faixa entre 100 a 700 μιτι.

14. Composição farmacêutica de liberação controlada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que péletes revestidos têm um diâmetro médio total na faixa entre 1400 a 3000 μιτι.

15. Processo para preparação de uma composição farmacêutica de liberação controlada como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, em uma maneira conhecida por compressão direta, compressão de grânulos secos, úmidos ou sinterizados e subsequente arredondamento, granulação úmida ou seca ou pelotização direta ou através de ligação de pulverizados (formação de camadas de pulverizado) sobre pérolas livres de ingrediente ativo ou núcleos neutros "nonpareilles" ou partículas contendo ingrediente ativo e através de aplicação de revestimento de polímero em um processo de espargimento ou através de granulação de leito fluidizado.

16. Uso de uma composição farmacêutica de liberação controla- da como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, para reduzir o risco de liberação aperfeiçoada ou reduzida do ingrediente ativo farmacêuti- co incluído após ingestão oral por consumo simultâneo ou subsequente de drinques contendo etanol.

17. Uso de uma composição farmacêutica de liberação controla- da como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, para reduzir o risco de abuso do ingrediente ativo farmacêutico incluído através de extra- ção in vitro usando meios contendo etanol antes de ingestão oral.