BRPI0722376A2 - composição fungicida livre de solventes, dispersão aquosa de um fungicida de estrobilurina, processo para preparar uma composição, processo para o tratamento de um substrato, processo para a entrega de um fungicida de estrobilurina, e, uso da composição - Google Patents

Abstract

COMPOSIçãO FUNGICIDA LIVRE DE SOLVENTES, DISPERSãO AQUOSA DE UM FUNGICIDA DE EsTROBILURINA, PROCESSO PARA PREPARAR UMA COMPOSIçãO, PROCESSO PARA O TRATAMENTO DE UM SUBSTRATO, PROCESSO PARA A ENTREGA DE UM FUNGICIDA DE ESTROBILURINA, E, USO DA COMPOSIçãO A presente invenção proporciona composições biocidas livre de solventes de eficácia melhorada compreendendo pelo menos um biocida , insolúvel em água (de preferência um herbicida) e um material carreadorsolúvel em água, onde o biocida insolúvel em água é disperso através do material carreador em uma forma nano-dispersa com um pico de diâmetro inferior a 1.000 nm. A presente invenção também fornece um processo quecompreende a secagem por pulverização de uma solução do biocida e uma solução do carreador solúvel em água para obter uma dispersão livre desolventes do biocida no carreador, a qual, quando dissolvida em água, produz um biocida nano-disperso. A presente invenção também proporciona uma dispersão aquosa de um biocida insolúvel em água e um carreador solúvel em água obtidos pela dispersão da composição em água da composição livre de solventes.

Description

Relatório Descritivo de Patente de Invenção

Composição Fungicida Livre de Solventes, Dispersão Aquosa de um Fungicida de Estrobilurina, Processo para Preparar uma Composição, Processo para o Tratamento de um Substrato, Processo para a Entrega de um Fungicida de Estrobilurina, e, Uso da Composição

Dividido do PI0714177-7, depositado em 29/06/2007.

Campo da Invenção

A presente invenção diz respeito a melhorias introduzidas em composições biocidas.

Em particular se refere a composições biocidas e precursores da mesma, que possuem uma substância biocida insolúvel em água.

Antecedentes da Invenção

Agentes biocidas são largamente utilizados na agricultura, saneamento e limpeza, na preservação de madeira e papel e em várias outras aplicações industriais e de saúde humana, animal ou vegetal. A presente invenção é aplicada de forma geral em composições biocidas, que será descrita, particularmente, com referência aos agentes antimicrobianos, ou seja, agentes antibacterianos e antifúngicos e também a herbicidas, apesar de outros aspectos mais amplos da presente invenção não serem excluídos do escopo da mesma.

Muitos biocidas eficazes possuem baixa solubilidade em água e várias foram as propostas feitas de como fazer estes materiais mais eficazes. Por exemplo, muitas formulações agrícolas possuem sais solúveis de biocidas pouco solúveis ou insolúveis em água. Estes sais, como sais de alquilamina, geralmente não são tão ativos quanto os seus equivalentes ácidos. Como exemplo disto, o ácido 2,4-diclorofenoxiacético (ácido 2,4-D) é conhecido por ser mais ativo como herbicida do que o seu correspondente sal de dimetilamina do 2,4-D. No entanto, o ácido 2,4-D não é solúvel em água. Os solventes utilizados para formular o 2,4-D em sua forma ácida são conhecidos por serem fitotóxicos e aumentar a volatilidade herbicida e subseqüentemente derivar para áreas não-alvos.

O documento internacional PCT/GB03/03226, descreve a formação de sólidos, esferas porosas compreendendo uma malha de célula-aberta tridimensional de material polimérico solúvel em água. Estes são tipicamente materiais "temporários" formados pela remoção de água e de uma fase dispersa não-aquosa de uma emulsão de elevada fase interna (HIPE)1 que possui um polímero dissolvido na fase aquosa. As esferas macroscópicas são formadas pelo gotejamento da emulsão HIPE em um fluido com baixa temperatura, como o nitrogênio líquido, em seguida, Iiofilizando as partículas formadas para remover a maior parte da fase aquosa e da fase dispersa. Isto deixa para trás o polímero na forma de uma estrutura "esquelética". As esferas se dissolvem rapidamente em água e possuem a notável propriedade de que o componente disperso insolúvel em água na fase dispersa da emulsão antes da liofilização também pode ser disperso em água na solução do esqueleto polimérico das esferas.

O documento WO 2005/011636 descreve uma não-emulsão baseada em processo de secagem por pulverização para a formação de "dispersões sólidas amorfas" de drogas em polímeros. Neste método um polímero e uma droga de baixa solubilidade são dissolvidos em um solvente e pulverizados a seco para formar dispersões em que a droga está presente em grande parte na forma amorfa, em vez de na forma cristalina.

Os documentos GB 0501835 e GB 0613925 descrevem como materiais que irão formar uma nano-dispersão em água podem ser preparados, preferencialmente por um processo de secagem por pulverização. Em ambos os casos, o líquido é seco acima da temperatura ambiente (acima de 20 graus Celsius), por secagem por pulverização, para produzir partículas do agente estruturante, como carreadores, com os materiais dispersos insolúveis em água. Quando essas partículas são colocados na água elas se dissolvem, formando uma nano-dispersão de material insolúvel em água com partículas geralmente abaixo de 300 nm. Esta escala de tamanho é similar ao de partículas virais, e o material insolúvel em água comporta-se como se estivesse numa solução.

No processo descrito no documento GB 0501835, o material insolúvel em água é dissolvido na fase-solvente de uma emulsão. Os documentos anteriores, previamente publicados, descrevem que o processo pode ser aplicado a agentes antimicrobianos, como por exemplo: Triclosan™, climbazol, octopirox, cetoconazol, ácido ftalimoperoxihexanóico (PAP) e compostos de amônio quaternário, ou a inseticidas, pesticidas e herbicidas. O documento anterior GB 0501835 também mostrou que materiais fluorescentes preparados pelo método descrito apresentam melhor desempenho do que aqueles preparados por um método conhecido de liofilização.

No documento GB 0613925 os materiais insolúveis em água são dissolvidos em um sistema de mistura de solventes e co-existem na mesma fase como um agente estruturante solúvel em água. O documento GB 0613925 deixa claro que uma nano-dispersão de Triclosan tem o benefício adicional de que a relação peso por peso, é mais eficaz do que o normalmente esperado para o Triclosan, mesmo em concentrações muito baixas.

No presente pedido, o termo "temperatura ambiente" significa em torno de 20 graus Celsius e todos os percentuais são percentagens por peso, salvo especificado o contrário.

Sumário da Invenção

Foi agora determinado que tanto o método baseado em emulsão como o método monofásico podem ser usados para produzir uma forma solúvel em água de substâncias biocidas as quais mostram uma eficácia melhorada.

Assim, um primeiro aspecto da presente invenção proporciona uma preparação biocida de eficácia melhorada compreendendo pelo menos um biocida insolúvel em água e um material carreador solúvel em água, onde o biocida insolúvel em água é disperso através do material carreador na forma nano-dispersa com pico do diâmetro da forma nano-dispersa abaixo de 1000 nm.

A presente invenção proporciona ainda um processo para melhorar a eficácia de um biocida insolúvel em água, que compreende uma etapa de secagem por pulverização da solução do biocida e uma solução do carreador solúvel em água para obter uma dispersão livre de solvente do biocida no carreador, que, quando dissolvida em água produz uma nano-dispersão biocida, com partículas com pico de diâmetro inferior a 1000 nm.

O método preferencial para o dimensionamento das partículas para os produtos dispersos da presente invenção emprega um instrumento de espalhamento dinâmico da luz (Nano S, fabricado por Malvern Instruments UK). Especificamente, o Malvern Instruments Nano S usa um laser vermelho (633 nm) 4 mW Hélio-Neon para iluminar uma cubeta de qualidade óptica padrão contendo uma suspensão do material. O tamanho das partículas citadas neste pedido são aquelas obtidas com aparelhos que utilizam o protocolo padrão.

Preferencialmente, o pico do diâmetro do biocida insolúvel em água é inferior a 800nm. Preferencialmente, o pico do diâmetro do biocida insolúvel em água é inferior a 500 nm. Em uma configuração preferencial da presente invenção o pico do diâmetro do biocida insolúvel em água é inferior a 200 nm, prioritariamente inferior a 100 nm.

Foi determinado que para partículas de dimensões menores, em particular para os tamanhos de partículas inferiores a 40 nm há uma melhoria significativa no MIC do biocida insolúvel em água. Este efeito não é bem compreendido (por comparação, a espessura da parede celular de uma bactéria gram-negativa é de cerca de 10 nm) e pode envolver algumas interações específicas das nano-partículas do biocida com a parede celular. Esta faixa de dimensão também está próxima da escala miscelar e outra possível explicação é que apenas algumas moléculas ou, em alguns casos, uma única molécula de certos produtos biocidas são necessárias para conseguir o efeito e que, portanto, entregando um pacote muito pequeno de biocida insolúvel em água aumenta imensamente a sua eficiência.

No contexto do presente invenção, a expressão "insolúvel em água" como aplicada aos biocidas, significa que a sua solubilidade em água é inferior a 10 g/L.

De preferência, o biocida insolúvel em água, tem solubilidade em água à temperatura ambiente (20 graus Celsius) inferior a 5 g/L, preferencialmente inferior a 1 g/L, mais preferível inferior a 120 mg/L, especialmente inferior a 15 mg/L e prioritariamente inferior a 5 mg/L. Este nível de solubilidade proporciona a interpretação do que se entende por insolúvel em água no presente pedido.

A presente invenção é aplicável a uma ampla gama de produtos biocidas. Preferencialmente, os biocidas insolúveis em água para o uso da presente invenção, são antibacterianos (por exemplo clorofenóis, incluindo o Triclosan), antifúngicos (por exemplo organoclorados, incluindo clorotalonil e imidazólicos, tais como cetoconazol e propiconazol), inseticidas (por exemplo piretróides, incluindo λ-cialotrina) e/ou herbicidas (por exemplo fenol-uréia incluindo isoproturão). O invento também pode ser aplicável aos acaricidas, algicidas, moluscidas e nematecidas.

O triclosan (5-cloro-2-(2,4-diclorofenoxi)-fenol) é um clorofenol antibacteriano utilizado em sabonetes, desodorantes, dentifrícios, enxaguantes bucais e materiais de limpeza e está sendo usado em um número crescente de produtos de consumo, tais como utensílios de cozinha, brinquedos, cama, meias e sacos de lixo. Este tem baixa solubilidade em água, aproximadamente 17 mg/L e é um biocida antibacteriano adequado para o uso na presente invenção.

O cetoconazol (acetil-diclorofenil-imidazol) é um agente antifúngico imidazólico de amplo espectro, que é usado em uma variedade de formatos para tratar infecções fúngicas. Cremes, loções e xampus estão disponíveis para infecções tópicas como a caspa, enquanto comprimidos por via oral são utilizados para tratar infecções fúngicas sistêmicas. A Janssen - Cilag Ltd produz uma variedade de formulações baseadas em cetoconazol sob o nome comercial "Nizoral Essa tem uma solubilidade inferior a 0,1 mg/L.

O propiconazol (1 -(2-(2,4-diclorofenil)-4-propil-1 -1,3-dioxolan-2-ilmetil)- 1H-1,2,4-triazól) é outro agente antifúngico de amplo espectro. O propiconazol é utilizado predominantemente em formulações agroquímicos antifúngicas, como a "Tilt ®" fabricada pela Ciba. Essa possui uma solubilidade de cerca de 100 mg/L.

Azoxistrobina (metil (E)-2{2 -[6-(2-cianofenoxi) pirimidina-4-iloxi] fenil}-3- metoxiacrilato) é um fungicida de estrobilurina sistêmico de amplo espectro com atividade contra os quatro principais grupos de fungos fitopatogênicos, incluindo ascomicetos (por exemplo, bolor), basidiomicetos (por exemplo, ferrugens), deutoromicetos (por exemplo, brusone) e oomicetos (por exemplo míldio). Outras estrobilurinas são cresoxim-metil, picoxistrobina, fluoxastrobina, orizastrobina, dimoxistrobina, piraclostrobina e trifloxistrobina. Azoxistrobina apresenta baixa solubilidade em água, aproximadamente 6 mg/L.

Clorotalonil (2,4,5,6-tetracloroisoftalonitrila) é um fungicida organo- clorado de amplo espectro utilizado para controlar fungos que ameaçam legumes, árvores, pequenos frutos, relva, plantas ornamentais e outras culturas agrícolas. Apresenta Tem solubilidade em água excepcionalmente baixa de ~6 mg/L.

O Cetoconazol, propiconazol, azoxistrobina e Clorotalonil são biocidas antifúngicos adequados para utilização na presente invenção.

Isoproturão (3-(4-isopropilfenil)-1,1-dimetilurea) é um herbicida comum com baixa solubilidade em água (-65 mg/L) e é amplamente utilizado para o controle de ervas daninhas que crescem em diversas gramíneas. Este é um herbicida adequado para o uso na presente invenção.

A λ-cialotrina é um inseticida adequado para o uso na presente invenção e tem uma solubilidade em água de 0,005 mg/L.

Conforme referido anteriormente, acredita-se que a redução da dimensão das partículas na eventual nano-dispersão tem vantagens significativas na melhoria da eficácia do material insolúvel em água. Assim, acredita-se ser particularmente vantajoso quando uma significativa melhora na biodisponibilidade é exigida, ou, em aplicações semelhantes em que altas concentrações locais do material devem ser evitadas. Além disso, acredita-se que nano-dispersões com partículas de pequena dimensão são mais estáveis do que àquelas com partículas de maior dimensão.

Os materiais carreadores preferenciais são selecionados a partir dos grupos compostos por materiais inorgânicos solúveis em água, surfactantes, polímeros, açúcares e/ou suas misturas.

Um outro aspecto da presente invenção proporciona uma dispersão aquosa de um biocida insolúvel em água e de um material carreador solúvel em água, onde o biocida está na forma nano-dispersa com um pico de diâmetro da forma nano-dispersa inferior a 1000 nm, de preferência inferior a 800 nm, preferencialmente inferior a 500nm, especialmente inferior a 200nm e prioritariamente inferior a 100 nm. Como citado acima, é particularmente vantajoso quando o tamanho da partícula do biocida é inferior a 40 nm.

Um outro aspecto da presente invenção fornece um método para o preparo de uma composição biocida que compreende um biocida insolúvel em água e um carreador solúvel em água, compreendendo as etapas de:

a) formar uma emulsão compreendendo:

i) uma solução do biocida em pelo menos um solvente imiscível

em água para os mesmos, e ii) uma solução aquosa do carreador, e

b) secagem da emulsão para retirar a água e o solvente imiscível em água para obter uma nano-dispersão do biocida no carreador substancialmente livre do solvente.

Por conveniência, esta classe de método será aqui referida como método da "emulsão".

Um outro aspecto da presente invenção fornece um método para preparar uma composição biocida compreendendo um biocida insolúvel em água e um carreador solúvel em água, compreendendo as etapas de:

a) fornecer uma mistura compreendendo: i) pelo menos um solvente não-aquoso,

ii) opcionalmente, água,

iii) uma material carreador solúvel em água que seja solúvel na mistura de (i) e (ii), e

iv) um agente biocida insolúvel em água, que seja solúvel na mistura de (i) e (ii), e

b) secagem da mistura citada para remover o solvente não-aquoso e qualquer água presente para obter uma nano-dispersão do biocida no carreador substancialmente livre do solvente.

Por conveniência, esta classe de método será aqui referida como método "monofásico".

No contexto da presente invenção, o termo substancialmente livre de solvente significa que o conteúdo livre de solvente do produto é inferior a 15% por peso, de preferência inferior a 10% por peso e prioritariamente inferior a 5% por peso.

No contexto da presente invenção, é essencial que ambos, o material carreador e o biocida, sejam totalmente dissolvidos em seus respectivos solventes antes da etapa de secagem. Não está dentro do âmbito do presente relatório descritivo ensinar a secagem das misturas citadas. Para que não existam dúvidas, este é o caso em que o teor de sólidos da emulsão ou da mistura seja superior a 90% por peso, de preferência superior a 95%, e prioritariamente superior a 98% dos materiais solúveis presentes na solução antes da etapa de secagem.

Em relação aos métodos acima referidos, o biocida preferencial e o material carreador preferencial são como descritos acima e, como explicado, em mais detalhes abaixo. Da mesma forma, as características físicas preferenciais do material são como descritas acima.

O método "monofásico" onde tanto o biocida quanto o material carreador são dissolvidos em uma fase compreendendo pelo menos um solvente não- aquoso (e, opcionalmente, água) é o preferencial. Acredita-se que dê uma menor dimensão das partículas na nano-dispersão biocida. Preferencialmente, a secagem simultânea elimina praticamente todos os solventes, e, prioritariamente, é realizada por secagem por pulverização em temperatura acima da ambiente.

Um outro aspecto da presente invenção fornece um método para a preparação de uma composição biocida para uso na profilaxia ou tratamento de infecções ou infestações que compreende a etapa de preparação de uma composição de acordo com a presente invenção. De preferência, o método é aquele em que a dimensão da partícula do biocida insolúvel em água é reduzida para um tamanho inferior a 100 nm, preferencialmente inferior a 40 nm. Essas composições são adequadas para a utilização em métodos de tratamento médico.

Em um outro aspecto, a presente invenção fornece o tratamento de um substrato, que não seja um tratamento médico, que compreende a etapa de colocar o substrato em contato com uma composição de acordo com a presente invenção. Tal método deve incluir, por exemplo, um método de preservação da madeira ou outros materiais de origem natural.

Descrição Detalhada da Invenção

Várias características preferenciais e configurações da presente invenção estão descritas em mais detalhes abaixo. Biocida:

Como citado anteriormente, a presente invenção é aplicável a uma ampla gama de produtos biocidas insolúveis em água. Os biocidas preferenciais são biocidas não-animal, particularmente fungicidas, bactericidas e herbicidas. Preferencialmente estes biocidas possuem solubilidade em água inferior a 120 mg/L e prioritariamente inferior a 15 mg/L.

No contexto da presente invenção, o termo biocida' também inclui expressão biostático. Por exemplo, o propiconazol é "fungistático" em vez de "fungicida", uma vez que o seu modo de ação envolve a inibição da mitose celular, ao invés de causar a morte celular. Alguns herbicidas insolúveis em água conhecidos estão listados no documento US 6,849,577 e inclui o diurão, linurão, sulfometurão, clorosulfurão, metsulfurão, clorimurão, atrazina, simazina, quizalofop, butroxidim, nicosulfur sulfometurão, primisulfur sulfometurão, bensulfur sulfometurão, ametrin, pendimetalin, isoproturão, clorotolurão, diflufenican, mesotriona, aclonifeno, flurocloridona, oxifluorfen, isoxaflutole, imazamox e tifensulfurão.

Outros herbicidas adequados incluem a trifluralina, fluoroxipir, fenemedifame, fenoxaprop-P-etil, acetocloro, alacloro, trialato e propanil.

A presente invenção, no seu sentido mais amplo, não dependerá criticamente da natureza do herbicida insolúvel em água. A invenção é adequada para a aplicação dos herbicidas citados na forma insolúvel, como mencionado acima, onde são utilizados na forma de um sal. Estes incluem o glifosfato (N-fosfonometilglicina), que é comumente usado na forma de seus sais solúveis em água, como sais de sódio, amônio, trimetilsulfonio ou isopropilamina, o fomesafen que é comumente usado na forma de seu sal de sódio solúvel em água, o glufosinato que é comumente utilizada na sua forma de sal de amônio solúvel em água, dicloreto de paraquate e bentazona que é comumente utilizado na forma do seu sal de sódio solúvel em água.

Alguns fungicidas insolúveis em água conhecidos são descritos, por exemplo, nos documentos US 6,355,675 e 6,113,936 e incluem compostos de benzimidazol como o benomil, carbendazim, tiabendazol e tiofanato metílico; compostos de fenilcarbamato tais como dietofencarbe; compostos de dicarboximida tais como procimidona, iprodiona e vinclozolina; compostos azólicos como diniconazol, epoxiconazol, tebuconazol, difenoconazol, ciproconazol, flusilazol, flutriafol e triadimefon; compostos de acilalanina como o metalaxil; compostos de carboxiamida tais como furametpir, mepronil, flutolanil e tolifluanida; compostos organofosfatos, como tolclofos-metil, o fosetil de alumínio e pirazofos; compostos de anilinopirimidina como o pirimetanil, mepanipirína e ciprodinil; compostos de cianopirrole tais como fludioxonil e fenpiclonil; antibióticos como o blasticidina-S, casugamicina, polioxina e validamicina; compostos de metoxiacrilato, como a azoxistrobina, cresoxim- metílico e metominostrobina; clorotalonil; manzeb; captan; folpete; triciclazole; piroquilona; probenazol; ftalida; cimoxanil; dimetomorfe; S-metilbenzo[1,2,3] tiadiazol-7-carbotioato; famoxadone; ácido oxolínico; fluazinam; ferimzone; clobentiazone; isovaledione; tetracloroisoftalonitrila; tioftalimideoxibisfenoxiarsina; 3-iodo-2-propilbutilcarbamato; éster para- hidroxibenzoico. Outros, como o fenepropimorfe (baseado morfolina) e thiram (ditiocarbamato) acreditam-se que também são adequados.

Funqicidas preferenciais incluem os do tipo polienos, imidazóis e triazóis.

Os polienos preferenciais incluem a anfotericina, nistatina e/ou suas misturas.

Imidazóis preferenciais incluem o bifonazol, butoconazol, clotrimazol, econazol, fenticonazol, isoconazol, cetoconazol, metronidazol, oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, tioconazol, miconazol e/ou suas misturas.

Os tipos de triazóis preferenciais incluem o fluconazol, itraconazol, posaconazol, propiconazol, ravuconazol, tebuconazol, terconazol, voriconazol e/ou suas misturas.

Outros produtos biocidas antifúngicos adequados para uso na presente invenção incluem a amorolfina, anidulafungina, butenafina, naftifina, caspofungina, ciclopirox, flucitosina, griseofulvina, haloprogina, micafungina, parabenos, ácido salicílico, terbinafina, tiabenazole, tolnaflate, ácido undecilénico e/ou suas misturas.

Inseticidas insolúveis em água incluem a cipermetrina, lambda-cialotrina, esfenvalerato, malation e clorpirifos. Forma dispersível em Água:

A presente invenção fornece um método para obter uma forma de rápida dispersão de um material essencialmente insolúvel em água. Esta é preparada através da formação de pelo menos uma emulsão intermediária parcialmente não-aquosa ou uma solução, onde o material carreador solúvel em água e o biocida insolúvel em água são dissolvidos. Sobre a remoção dos solventes, o biocida insolúvel é deixado disperso através do material carreador solúvel em água. Materiais carreadores adequados são descritos em detalhes a seguir. O método preferencial para a secagem da emulsão ou da solução intermediária produz diretamente um pó, através da secagem por pulverização. A secagem por pulverização é particularmente eficaz para remover tanto os componentes voláteis não-aquosos como qualquer resto de água presente e deixar o carreador e o material "principal" para trás na forma de pó. A etapa de secagem é descrito em detalhes a seguir.

A estrutura do material obtido após a etapa de secagem não é bem entendida. Acredita-se que os materiais em pó seco resultantes não são encapsulados, como os corpos macroscópicos discretos dos materiais insolúveis em água não estão presentes no produto seco. Nem os materiais secos, tão pouco as "emulsões secas" ou nenhum dos solventes voláteis que compreendem a fase "oleosa" da emulsão permanecem após a etapa de secagem. Com a adição de água ao produto seco, a emulsão não é restaurada, como seria em uma "emulsão seca". Também acredita-se que as composições não são as chamadas de soluções sólidas, como aconteceu com a presente invenção as proporções dos componentes presentes podem variar sem perda dos benefícios. Também, a partir de estudos com raios-X e DSC, acredita-se que as composições da invenção não são soluções sólidas, mas compreendem escala nanométrica, em misturas de fases separadas.

Preferencialmente, as composições produzidas após a etapa de secagem irão constituir o biocida e o carreador numa proporção por peso de 1:500 a 1:1 de biocida:carreador, sendo preferencial de 1:100 a 1:1. Níveis típicos, em torno de 10-30% por peso do biocida insolúvel em água e de 90- 70% do carreador podem ser obtidos por secagem por pulverização. Níveis do biocida abaixo de 40%, preferencialmente abaixo dos 30% por peso e prioritariamente abaixo dos 25% por peso são preferenciais por mostrarem uma MIC melhorada como discutido anteriormente.

Método de preparação da "emulsão":

Em um método preferencial de acordo com a presente invenção o solvente para o biocida insolúvel em água não é miscível com água. Numa mistura com água, ele pode formar uma emulsão. Preferencialmente a fase não-aquosa compreende cerca de 10% a cerca de 95% v/v da emulsão, preferencialmente de cerca de 20% a cerca de 68% v/v.

As emulsões são geralmente preparadas em condições que são bem conhecidas por técnicos no assunto, por exemplo, usando uma barra de agitação magnética, um homogeneizador ou um agitador rotacional mecânico. As emulsões não precisam ser particularmente estáveis, desde que não sejam objetos de extensas fases separadas antes da secagem.

A homogeneização usando um dispositivo misturador de alto cisalhamento é particularmente a maneira preferencial para fazer uma emulsão em que a fase aquosa é a fase contínua. Acredita-se que a prevenção de uma emulsão grosseira e redução do tamanho das gotículas da fase dispersa da emulsão, resultam em uma dispersão melhorada do biocida no produto seco.

Em um método preferencial de acordo com a presente invenção, uma emulsão água-contínua é preparada com um tamanho médio das gotículas na fase dispersa (utilizando o pico de intensidade Malvern) entre 500nm e 5000nm. Foi descoberto que um homogeneizador laboratorial do tipo "Ultra-Turrux" T25 (ou equivalente), dá uma emulsão adequada quando operado por mais de um minuto numa rotação acima de 10.000 rpm.

Existe uma relação direta entre o tamanho das gotículas da emulsão e do tamanho das partículas do biocida, que pode ser detectada após a dispersão dos materiais da presente invenção em solução aquosa. Foi determinado que um aumento na velocidade de homogeneização para as emulsões precursoras pode diminuir a dimensão final das partículas após a re- dissolução.

Acredita-se que o tamanho das partículas re-dissolvidas pode ser reduzido por volta da metade quando a velocidade de homogeneização é aumentada de 13.500 rpm para 21.500 rpm. Também acredita-se que o tempo de homogeneização possui um papel no controle do tamanho das partículas re- dissolvidas. O tamanho da partícula também diminui com o aumento do tempo de homogeneização, e a distribuição do tamanho das partículas torna-se ao mesmo tempo mais ampla. Essa mistura intensa não é uma etapa essencial da do método da presente invenção, mas apresenta vantagens.

A sonicação também é uma forma particularmente preferencial para reduzir o tamanho das gotículas dos sistemas de emulsão. Foi descoberto que um sonicador XL Hert Systems operado a nível 10 por dois minutos é adequado.

Método de preparação "monofásico":

Em um método alternativo de acordo com a presente invenção tanto o carreador e o biocidas são solúveis em qualquer solvente não-aquoso ou em uma mistura de água e um solvente não-aquoso. Tanto aqui como em qualquer outra parte do relatório descritivo o solvente não-aquoso pode ser uma mistura de solventes não-aquosos. Neste caso, a matéria-prima da etapa de secagem compreende um material monofásico em que ambos o carreador solúvel em água e o biocida insolúvel em água são dissolvidos. Também é possível que esta matéria-prima possa ser uma emulsão, desde que ambos o carreador e o biocida sejam dissolvidos na mesma fase.

Acredita-se que o método "monofásico" geralmente dá uma melhor nano-dispersão, com um tamanho menor de partículas do que o método de emulsão. Como citado acima, um menor tamanho de partículas resulta em melhores efeitos biocidas.

Acredita-se que as proporções dos componentes, onde a diminuição da concentração relativa do biocida para os solventes e/ou carreadores geram um tamanho de partícula menor. Secagem:

A secagem por pulverização, o método preferencial de secagem da emulsão ou solução, é bem conhecido dos versados na arte. No caso do presente invenção alguns cuidados devem ser tomados devido à presença de um solvente não-aquoso volátil no material a ser secado. A fim de reduzir o risco de explosão quando um solvente inflamável está sendo usado, um gás inerte, por exemplo o nitrogênio, pode ser empregado como meio para a secagem em um sistema fechado de secagem por pulverização. 0 solvente pode ser recuperado e reutilizado.

Foi descoberto que o aparelho de secagem por pulverização laboratorial do tipo B-290 "Buchi" é adequado ao desempenho do presente invenção.

É preferencial que a temperatura de secagem deva ser igual ou superior a 100 °C, de preferência acima de 120 0C e prioritariamente acima de 140 °C. Foi encontrado que temperaturas elevadas de secagem resultam em partículas menores no material nano-disperso re-dissolvido.

A liofilização também pode ser utilizada. É preferencial a utilização de um solvente não-aquoso com um ponto de fusão acima de -120 °C, de preferência acima de -80 °C. O clorofórmio é um solvente particularmente preferencial devido as suas características físicas. Seu ponto de fusão relativamente alto (aproximadamente -63,5 °C). A liofilização tanto pode ser empregada com o método da emulsão como com o método monofásico.

Material carreador:

O material carreador é solúvel em água, que inclui a formação de fases aquosas estruturadas, bem como uma verdadeira solução iônica de espécies molecularmente nano-dispersas. O material carreador preferencial compreende um material inorgânico, surfactante, um polímero ou pode ser uma mistura de dois ou mais destes.

Está previsto que outros materiais não-poliméricos, orgânico, solúvel em água, como açúcares, podem ser utilizados como carreador. No entanto, os materiais carreadores expressamente mencionados neste pedido são os preferenciais.

Materiais carreadores adequados (aqui referidos como "materiais carreadores solúveis em água") incluem preferencialmente polímeros solúveis em água, surfactantes solúveis em água e materiais inorgânicos solúveis em água. Os materiais particularmente preferenciais são sólidos, em oposição aos sólidos macios ou semi-sólidos à temperatura ambiente, de modo que as boas propriedades do pó sejam obtidas no produto seco por pulverização. A escolha do material carreador dependerá da proposta final de utilização da composição e os carreadores devem ser selecionados de modo que eles não sejam reativos com o biocida e compatíveis com a utilização proposta. O carreador também pode ter atividades próprias ou conter materiais solúveis em água que tenham tal atividade. Por exemplo, em aplicações agrícolas da presente invenção, o carreador pode incluir materiais com atividades agroquímicas determinadas. Materiais carreadores poliméricos preferenciais:

Exemplos de materiais carreadores poliméricos preferenciais adequados incluem:

(a) polímeros naturais, por exemplo gomas de ocorrência natural, como goma guar, alginato, goma de alfarroba ou um polissacarídeo como o dextran;

(b) derivados de celulose, por exemplo goma xantana, xiloglucano, acetato de celulose, metilcelulose, metil-etilcelulose, hidroxi- etilcelulose, hidroxi-etilmetil-celulose, hidroxi-propilcelulose, hidroxi- propilmetilcelulose, hidroxi-propilbutilcelulose, etilhidroxi- etilcelulose, carboxi-metilcelulose e seus sais (por exemplo, o sal de sódio - SCMC), ou carboxi-metilhidroxietilcelulose e seus sais (por exemplo, o sal de sódio);

(c) homopolímeros ou copolímeros preparados a partir de dois ou mais monômeros selecionados de: álcool vinílico, ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilamida, metacrilamida, acrilamida metilpropano sulfonato,aminoalquilacrilatos, aminoalquil-metacrilato, hidroxietilacrilato, hidroxietilmetilacrilato, vinilpirrolidona, vinil imidazol, vinil aminas, vinil piridina, etilenoglicol e outros alquileno- glicóis, óxido de etileno e outros óxidos de alquileno, etilenoimina, estireno-sulfonatos, etilenoglicolacrilatos e etilenoglicol metacrilato;

(d) ciclodextrinas, por exemplo, beta-ciclodextrina;

(e) e suas misturas. Quando o material polimérico é um copolímero, este pode ser um copolímero estatístico (antigamente conhecido também como um copolímero aleatório), um copolímero em bloco, um copolímero de enxerto ou um copolímero hiper-ramificado. Co-monômeros diferentes dos listados acima também podem ser incluídos além dos listados se a sua presença não destruir a natureza de solubilidade em água ou dispersibilidade em água do material polimérico resultante.

Exemplos de homopolímeros adequadas e preferenciais incluem poli- vinilalcool, ácido poliacrílico, ácido poli-metacrílico, poli-acrilamidas (como poli- N-isopropilacrilamida), poli-metacrilamida, poli-acrilaminas, poli-metil- acrilaminas, (tais como polidimetilaminoetilmetacrilato e poli-N- morfolinoetilmetacrilato), polivinilpirrolidona, poli-estirenossulfonato, polivinilimidazol, polivinilpiridina, poli-2-etil-oxazolina, poli-etilenoimina e seus derivados etoxilados.

Polietilenoglicol (PEG), polivinilpirrolidona (PVP), poli(2-etil-2-oxazolina), álcool polivinílico (PVA), hidroxipropilcelulose e hidroxipropil metil celulose (HPMC) e alginatos são materiais carreadores poliméricos preferenciais. Materiais carreadores surfactantes preferenciais:

Quando o material carreador é um surfactante, o surfactante pode ser não-iônico, aniônico, catiônico, anfotérico ou zwitteriônico.

Exemplos de surfactantes não-iônicos adequados incluem: triglicerídeos etoxilados; álcoois graxos etoxilados; alquilfenol etoxilados; ácidos graxos etoxilados; amidas graxas etoxiladas; aminas graxas etoxiladas; sorbitano alcanoatos; sorbitano alcanoatos etilados; alquil etoxilados; Pluronics™; alquil poliglucosídeos; stearol etoxilados; alquil poliglicosídeos.

Exemplos de surfactantes aniônicos adequados incluem: alquil éter sulfatos; alquil éter carboxilatos; alquilbenzeno sulfonatos; alquil éter fosfatos; dialquil sulfosuccinatos; sarcosinatos; alquil sulfonatos; sabãos; alquil sulfatos; alquil carboxilatos; alquil fosfatos; sulfonatos de parafina; n-alcano sulfonatos secundários; alfa-olefin sulfonato; isotionato sulfonatos. Exemplos de surfactantes catiônicos adequados incluem: sais de aminas graxos; sais de diaminas graxos, compostos de amônio quaternário; surfactantes fosfônicos; surfactantes sulfônicos; surfactantes sulfonxônios.

Exemplos de surfactantes zwitteriônicos adequados incluem: N-alquil derivados de aminoácidos (tais como: glicina, betaína, ácido aminopropiônico); surfactantes de imidazolina; óxidos de amina; amidobetaínas.

Misturas de surfactantes podem ser utilizadas. Nessas misturas podem existir vários componentes que são líquidos, desde que o material carreador em geral seja um sólido.

Alcoxilado não-iônicos (especialmente os PEG/PPG, ex. materiais Pluronic™ e/ou o PEG/álcool não-iônicos), fenol-etoxilados (especialmente materiais TRITON™), alquila sulfonatos (especialmente SDS), éter-sulfatos (incluindo SLES), surfactantes de éster (preferencialmente, ésteres de sorbitano dos tipos Span™ e Tween™) e catiônicos (especialmente brometo de cetiltrimetilamônio - CTAB) são particularmente preferenciais como materiais carreadores surfactantes.

Materiais carreadores surfactantes são particularmente adequadas para configurações da presente invenção onde o tamanho das partículas re- dispersas na água é inferior a 100 nm, e preferencialmente inferior a 40 nm.

Materiais carreadores inorgânicos preferenciais:

O material carreador também pode ser um material inorgânico solúvel em água que não seja nem um surfactante nem um polímero. Sais orgânicos simples foram determinados como adequados, especialmente em mistura com materiais carreadores poliméricos e/ou surfactantes, como descrito acima. Sais adequados incluem: carbonatos, bicarbonatos, haletos, sulfatos, nitratos e acetatos, especialmente sais solúveis de sódio, potássio e magnésio. Materiais preferenciais incluem o carbonato de sódio, bicarbonato de sódio e sulfato de sódio. Esses materiais têm a vantagem de serem baratos e fisiologicamente aceitáveis. Eles também são relativamente inertes, bem como compatíveis com muitos materiais domésticos e produtos farmacêuticos. Misturas de materiais carreadores são vantajosas. Misturas preferenciais incluem combinações de sais inorgânicos e surfactantes e polímeros e surfactantes.

Misturas preferenciais incluem combinações de surfactantes e polímeros, que incluem pelo menos um:

a) polietileno glicol (PEG), polivinilpirrolidona (PVP)1 poli(2-etil-2- oxazolina), álcool polivinílico (PVA) hidroxipropilcelulose e hidroxipropil metil celulose (HPMC) e alginato e, pelo menos um

b) alcoxilado não-iônico (especialmente os PEG/PPG, materiais Pluronic™), fenol-etoxilados (especialmente materiais TRITON™), alquil sulfonatos (especialmente SDS), éter-sulfatos (incluindo SLES), surfactantes de éster (preferencialmente, ésteres de sorbitano dos tipos Span™ e Tween™) e catiônicos (especialmente brometo de cetiltrimetilamônio - CTAB).

O material carreador também pode ser um material orgânico pequeno solúvel em água, que não seja um surfactante, um polímero e nem um material carreador inorgânico. Açúcares orgânicos simples foram considerados adequados, especialmente em mistura com um material carreador polímérico e/ou surfactante tal como descrito acima. Adequado materiais orgânicos pequenos incluem o manitol, polidextrose, xilitol, inulina e etc.

Nas formas preferenciais da presente invenção os níveis de carreadores surfactantes é tal que, pelo menos, 50% do total do carreador seja surfactante. Misturas onde predominam os surfactantes em relação aos outros carreadores apresentam melhores efeitos biocidas. Solvente não-aquoso:

As composições da presente invenção compreendem um solvente não- aquoso, volátil. Como referido anteriormente, este pode ser uma mistura de solventes. Este pode ser miscível com esses outros solventes (incluindo a água), que podem estar presentes na pré-mistura antes da secagem, ou em conjunto com os solventes podem formar uma emulsão. Em uma forma alternativa de presente invenção a um solvente não- aquoso é empregado de modo que possa formar uma única fase com a água na presença do biocida e do carreador. Solventes preferenciais para estas configurações são solventes polares, práticos ou apróticos. Os solventes, geralmente, preferenciais possuem um momento dipolo maior que 1 e uma constante dielétrica maior que 4,5.

Particularmente, os solventes preferenciais são selecionados a partir do grupo composto das haloformas (preferencialmente di-clorometano, clorofórmio), álcoois pequenos (C1-C10) (preferencialmente metanol, etanol, isopropanol, isobutanol), ácidos orgânicos (preferencialmente ácido fórmico, ácido acético), amidas (preferencialmente formamida, N,N-dimetilformamida), nitrilos (preferencialmente aceto-nitrila), ésteres (preferencialmente acetato de etila) aldeídos e cetonas (preferencialmente metiletilcetona, acetona), e outras espécies miscíveis em água compreendendo cadeias de heteroátomos com uma grande momento dipolo adequado (preferencialmente tetrahidrofurano, dialquil sulfóxido). Misturas dos solventes citados também poderão ser empregadas.

Em outra forma alternativa da presente invenção, o solvente não-aquoso não é miscível em água e forma uma emulsão.

A fase não-aquosa da emulsão é preferencialmente selecionada a partir de um ou mais dos seguintes grupos de solventes orgânicos voláteis:

• alcanos, como o heptano, n-hexano, isooctano, dodecano, decano;

• hidrocarbonetos cíclicos, como o tolueno, xileno, ciclohexano;

• alcanos halogenados, tais como diclorometano, dicloroetano, triclorometano (clorofórmio), flúor-triclorometano e tetracloroetano;

• ésteres, tais como acetato de etila;

• cetonas, tais como 2-butanona;

• éteres, como o éter etílico;

• silicones voláteis cíclicos, como linear ou ciclometicones contendo de 4 a 6 unidades de silício. Exemplos adequados incluem DC245 e

DC345, ambos disponíveis pela Dow Corning Inc. Solventes preferenciais incluem diclorometano, clorofórmio, etanol, acetona e dimetil sulfóxido.

Solventes não-aquosos preferenciais, sejam miscíveis ou sem um ponto de ebulição inferior a 150 °C e, preferencialmente, com um ponto de ebulição inferior a 100 °C, de modo a facilitar a secagem, particularmente secagem por pulverização sob determinadas condições e sem o uso de equipamento especializado. De preferência eles não são inflamáveis, ou com ponto de inflamação superior a temperaturas encontradas no método da presente invenção.

De preferência, o solvente não-aquoso compreende cerca de 10% a cerca de 95% v/v de qualquer emulsão formada, Preferencialmente cerca de 20% a cerca 80% v/v. No método monofásico o nível de solvente é preferencialmente de 20-100% v/v.

Solventes particularmente preferenciais são álcoois, especialmente o etanol e solventes halogenados, preferencialmente solventes contendo cloro, prioritariamente solventes selecionados a partir de di- ou tri-clorometano.

Cosurfactante opcional:

Além do solvente não-aquoso um cosurfactante opcional pode ser empregado na composição antes da etapa de secagem. Foi determinado que a adição de uma quantidade relativamente pequena de um cosurfactante volátil reduz o diâmetro da partícula do material produzido. Isto pode ter um impacto significativo no volume das partículas. Por exemplo, a redução de 297 nm para 252 nm corresponde a uma redução no tamanho das partículas de aproximadamente 40%. Assim, a adição de uma pequena quantidade de um cosurfactante oferece um método simples e barato para reduzir o tamanho das partículas de materiais, de acordo com a presente invenção, sem alterar a formulação do produto final.

Cosurfactantes preferenciais são álcoois de cadeia curta ou amina com ponto de ebulição < 220 °C.

Cosurfactantes preferenciais são álcoois lineares. Cosurfactantes preferenciais sao álcoois e aminas primárias. Particularmente os cosurfactantes preferenciais são selecionados a partir do grupo composto por álcoois de 3 a 6 carbonos. Cosurfactantes de álcoois adequados incluem n-propanol, n-butanol, n-pentanol, n-hexanol, hexilamina e/ou suas misturas.

Preferencialmente, o cosurfactante está presente em uma quantidade (por volume) menor que o solvente, preferencialmente a proporção do volume entre o solvente e o cosurfactante fica na faixa de 100:40 a 100:2, prioritariamente de 100:30 a 100:5. Secagem preferencial das matérias-primas:

A secagem das matérias-primas utilizadas no âmbito da presente invenção são emulsões ou soluções de preferência que não contenham matéria sólida e preferencialmente que não contenham qualquer biocida não dissolvido.

É particularmente preferencial que o nível do biocida na composição deve ser tal que a carga na composição seca seja inferior a 40% por peso, e preferencialmente inferior a 30% por peso. Essas composições possuem a vantagem de um pequeno tamanho de partículas e alta eficácia conforme discutido anteriormente.

A típica secagem por pulverização das matérias-primas incluem:

a) um surfactante,

b) pelo menos um álcool pequeno,

c) mais de 0,1% de pelo menos um biocida insolúvel em água dissolvido na matéria-prima,

d) um polímero, e,

e) opcionalmente, água.

A secagem por pulverização preferencial das matérias-primas incluem:

a) pelo menos um solvente não-aquoso selecionado a partir do diclorometano, clorofórmio, etanol, acetona e/ou suas misturas,

b) um surfactante selecionado a partir de alcoxilados não-iônicos (especialmente os PEG/PPG, materiais Pluronic™), fenol- etoxilados (especialmente materiais TRITON™), alquil sulfonatos (especialmente SDS), éter-sulfatos (incluindo SLES), surfactantes de éster (preferencialmente, ésteres de sorbitano dos tipos Span™ e Tween™) e catiônicos (especialmente brometo de cetiltrimetilamônio - CTAB) e/ou suas misturas,

c) mais de 0,1% de pelo menos um biocida insolúvel em água dissolvido na matéria-prima,

d) um polímero selecionado a partir de polietileno glicól (PEG), álcool polivinílico (PVA), polivinil pirrolidona (PVP), hidroxipropilcelulose e hidroxipropil metil-celulose (HPMC), algínato e/ou suas misturas, e

e) opcionalmente, água.

Forma dispersa em água:

As composições sólidas de acordo com a presente invenção (preferencialmente aquelas obtidas por secagem por pulverização) são adequadas para uso no tratamento de infestações. Elas podem ser usadas "como estão" na forma sólida, mas é preferencial que elas sejam dissolvidas em água antes do uso.

Em adição a mistura de material carreador solúvel em água com água, o carreador se dissolve e o biocida insolúvel em água é disperso através da água numa forma suficientemente fina, que se comporta como um material solúvel em muitos aspectos. O tamanho das partículas dos materiais insolúveis em água no produto seco é preferencial de modo que, numa solução em água os materiais insolúveis em água possuem um tamanho de partícula inferior a 1 mícron, conforme determinado pelo método Malvern descrito a seguir. De preferência o tamanho determinado da partícula é inferior a 800 nm, Preferencialmente inferior a 500 nm. Em configurações típicas da presente invenção o tamanho das partículas fica na faixa de 250-50 nm é prioritariamente na faixa de 200-75 nm. Para fins comparativos, a ampla faixa é análoga ao do tamanho de partículas virais (que normalmente variam entre 450-20 nm). Diâmetros inferiores a 200 nm são os preferenciais. Acredita-se que não haja uma redução significativa do tamanho das partículas para o agente biocida na dispersão da forma sólida em água. Tamanhos de partículas muito pequenas, como 4 nm, podem ser obtidos pelo método da presente invenção. No intervalo de tamanho de 4-40 nm as composições da presente invenção mostram uma nova melhoria da eficácia.

Ao aplicar a presente invenção níveis significativos de materiais insolúveis em água pode ser levada a um estado que em muitos aspectos eqüivale a uma solução verdadeira. Quando o produto seco é dissolvido em água, é também possível alcançar "soluções" transparentes e visualmente claras, compreendendo mais de 0,1%, preferencialmente mais de 0,5% e prioritariamente mais de 1% do material insolúvel em água. Para soluções translúcidas e opacas, maiores níveis de material nano-disperso podem ser tolerados.

Vantajosamente, estas "soluções" podem ser feitas usando-se água e não necessitam de outros solventes. Isto significa que biocidas "insolúveis" podem ser entregues por pulverização aquosa, lavagem ou infusão, sem que o alvo do biocida seja exposto aos solventes.

Esta previsto que a forma de solução será uma forma adequada para a utilização "tal como está" ou após nova diluição ou mistura com outros componentes.

A presente invenção também refere-se a um método para a entrega de um biocida insolúvel em água que compreende as etapas de:

a) dissolver em água uma nano-dispersão de um biocida insolúvel em água em um material carreador solúvel em água, onde o biocida insolúvel em água é dispersão no material carreador em partículas com um tamanho médio inferior a 1 mícron,

b) opcionalmente, acrescentar outros componentes a dispersão, e,

c) tratar um substrato com a nano-dispersão aquosa do biocida.

O substrato pode ser o objeto a ser tratado diretamente com o biocida (como uma planta, onde o objetivo é a erradicação de, por exemplo, fungos, ou um objeto de madeira que requer tratamento para prevenção ao apodrecimento) ou pode estar associada com o objeto (tais como camas ou solo). Os substratos preferenciais são selecionados a partir de planta (ou parte da mesma, incluindo as sementes, bulbos, frutos, raízes, folhas), solo, animal, camas para animais, forragens ou de um artigo manufaturado a partir de uma planta ou um animal. Os métodos de tratamento preferenciais incluem a pulverização, imersão e lavagem.

A fim de que a presente invenção possa ser melhor entendida e levada adiante em prática, esta também será descrita adiante com referência a exemplos não-limitantes.

Exemplos:

Um método de dimensionamento de partículas para os produtos dispersos da presente invenção, utilizado nos seguintes exemplos empregam um instrumento de espalhamento dinâmico da luz (Nano S, fabricado por Malvern Instruments UK). Especificamente, o Malvern Instruments Nano S usa um laser vermelho (633 nm) 4 mW Hélio-Neon para iluminar uma cubeta de qualidade óptica padrão contendo uma suspensão do material.

Exemplo 1:

Nano-dispersões de clorotalonil (fungicida insolúvel em água) a partir de uma solução monofásica de clorofórmio estabilizada com PVP e PEG-PPG-PEG

A solução foi preparado da seguinte forma:

Tabela 1

<table>table see original document page 26</column></row><table>

Nestas concentrações, os componentes sólidos foram prontamente solúveis no clorofórmio a temperatura ambiente (21,5 °C).

A solução foi seca por pulverização usando o Spray Dryer Büchi B-290, operado em modo de pressão negativa. A remoção do ar do laboratório foi utilizada como meio de secagem e as condições operacionais foram as seguintes: Tabela 2

<table>table see original document page 27</column></row><table>

Um pó seco branco foi obtido. Este material foi re-disperso em água desmineralizada, a uma concentração de 10 mg/mL (1,0% por peso, 0,1% por peso de clorotalonil). Isto produz uma dispersão branca opaca. Nesta concentração, o material foi disperso relativamente lento (aprox. 5 minutos).

A solução resultante possui as seguintes propriedades:

Tabela 3

<table>table see original document page 27</column></row><table>

Exemplo 2:

Nano-dispersão de clorotalonil (funqicida insolúvel em áaua) a partir de uma solução monofásica de clorofórmio estabilizada com PVP e PEG-PPG- PEG

Tabela 4

<table>table see original document page 27</column></row><table>

Nestas concentrações, os componentes sólidos foram prontamente solúveis no clorofórmio a temperatura ambiente (21,5 °C). Secagem A solução foi seca por pulverização usando o Spray Dryer Büchi B-290, operado em modo de pressão negativa. A remoção do ar do laboratório foi utilizada como meio de secagem.

Tabela 5

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Produto

Um pó seco branco foi obtido. Este material foi re-disperso em água desmineralizada, a uma concentração de 1 mg/mL (0,1% por peso, 0,01% por peso de clorotalonil). Isto produz uma dispersão branca opaca. Nesta concentração, o material consideravelmente mais rápido (em relação ao exemplo 1) para dispersar (menos de 30 segundos).

Tabela 6

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Exemplo 3:

Nano-dispersão de clorotalonil (fungicida insolúvel em água) a partir de uma solução monofásica de clorofórmio estabilizada com PVP e PEG-PPG-PEG

Tabela 7

<table>table see original document page 28</column></row><table>

Nestas concentrações, os componentes sólidos foram prontamente solúveis no clorofórmio a temperatura ambiente (21,5 °C).

Secagem A solução foi seca por pulverização usando o Spray Dryer Büchi B-290, operado em modo de pressão negativa. A remoção do ar do laboratório foi utilizada como meio de secagem.

Tabela 8

<table>table see original document page 29</column></row><table>

Produto

Um pó seco branco foi obtido. Este material foi re-disperso em água desmineralizada, a uma concentração de 1 mg/mL (0,1% por peso, 0,01% por peso de clorotalonil). Isto produz uma dispersão branca opaca. Nesta concentração, o material foi numa taxa semelhante a do exemplo 2 (menos de 30 segundos).

Tabela 9

<table>table see original document page 29</column></row><table>

Exemplo 4-5:

Nano-dispersão de cetoconazol (funqicida insolúvel em água) a partir de uma solução monofásica de clorofórmio estabilizada com PVA/PEG (método monofásico)

2g (10%) de cetoconazol e 18g (90%) de álcool polivinílico (10 kDa, Aldrich) foram dissolvidas em 500mL de etanol e 360 ml_ de água. A solução resultante foi seca por pulverização numa temperatura de entrada de 150 0C e taxa da bomba de aproximadamente 3,6 mL/minuto. O pó seco branco recuperado foi redisperso em água para dar uma suspensão clara com partícula de tamanho médio de 24,2 nm (Z-ave).

100 mg (10%) de cetoconazol, 500mg (50%) de polietilenoglicol (10 kDa, Fluka) e 400 mg (40%) de Iauril éter sulfato de sódio (SLES) foram dissolvidas em 60mL de etanol e 60 mL de água. A solução resultante foi seca por pulverização numa temperatura de entrada de 180 °C e taxa da bomba de aproximadamente 3,6 mL/minuto. O pó seco branco recuperado foi redisperso em água para dar uma suspensão clara com partícula de tamanho médio de 16,1 nm (Z-ave).

Exemplo 6:

Nano-dispersão de propiconazol (fungicida insolúvel em água) a partir de uma solução monofásica de clorofórmio estabilizada com SLES/PEG (método monofásico)

Tipicamente, entre 20 mg e 800 mg (entre 1% e 40%) de propiconazol, entre 600 mg e 1100 mg (entre 32% e 55%) de polietilenoglicol (10kDa, Fluka), e entre 600 mg e 880 mg (entre 28% e 44% ) de lauril éter sulfato de sódio (SLES) foram dissolvidas em entre 30ml e 80 mL de etanol e 30 mL de água. A solução resultante foi seca por pulverização numa temperatura de entrada de 180 °C e taxa da bomba de aproximadamente 3,6 mL/minuto. Os produtos foram recuperados como pó seco branco.

Exemplos 7-9:

Atividade biocida do cetoconazol e propiconazol produzidos nos exemplos 4-6

Esses materiais produzidos de acordo com os exemplos 4-6 foram examinados para a sua eficácia biocida, seguindo o teste padrão de Concentração Inibitória Mínima (MIC). O teste consiste de número conhecido de células de uma estirpe de Candida albicans (CA) em YEME (meio de extrato de malte e levedura), concentrações de inoculação do material ativo e "brancos" contidos em placas de 96 poços. As placas foram incubadas a 37°C durante a noite, e analisadas com um leitor UV de placa no comprimento de onda de 550 nm. Concentrações de biocida que inibem o crescimento celular resultam em um poço de densidade óptica muito baixa (visualmente claro), enquanto que nos poços em que ocorreu o crescimento celular a densidade óptica é muito elevada (visualmente opaco). O MIC foi definido como a menor concentração de biocida, que resultou na inibição total do crescimento celular, quando incubadas durante a noite.

Experimentos equivalentes foram conduzidos para determinar também o MIC para o biocida ativo dissolvido em um solvente miscível em água. Nestes casos, o material de referência "branco" foi apenas uma amostra do solvente contendo o composto não ativo.

Todos os experimentos foram repetidos 4 vezes. Os resultados são apresentados nas tabelas abaixo.

Exemplo 7:

Cetoconazol:

Tabela 10

<table>table see original document page 31</column></row><table>

A partir destes resultados é possível constatar que os materiais da presente invenção (mostrados em negrito na tabela) foram mais eficientes em inibir o crescimento de CA em YEME do que uma solução equivalente do ativo em DMSO. Foi determinado que nas concentrações envolvidas, o MIC obtido foi atribuído ao ativo e não ao solvente. Também foi mostrado que a preparação com menores tamanhos de partícula foi mais ativa do que uma dispersão equivalente de partículas maiores. Em ambos os casos, o material da matriz não exibiu qualquer atividade biocida para estas concentrações. Exemplo 8:

Propiconazol Todos os experimentos foram conduzidos em meio YEME com cultura de CA.

Tabela 11

<table>table see original document page 32</column></row><table>

O MIC do propiconazol dissolvido em uma mistura cosolvente de água/propilenoglicol foi para comparação, 91,6 mg/L. Em todos os casos, foi verificado que a atividade biocida das preparações de acordo com a presente invenção foi muito maior do que a solução equivalente do ativo em solvente miscível em água.

Em concentrações equivalentes, nenhuma inibição do crescimento celular foi observada para o material da matriz "branco", com exceção das cargas muito baixas do ativo. Nestes casos, alguma inibição foi atribuída ao material da matriz, mas em ordem de magnitude menor que a formulação ativa.

Uma maior eficácia foi observada com material 14/22/16, que foi eficaz mais de 20 vezes do que a preparação equivalente do ativo solúvel.

Exemplo 9:

Efeito da proporção de SLES/PEG na matriz (carga fixa do ativo):

Tabela 12

<table>table see original document page 32</column></row><table> <table>table see original document page 33</column></row><table>

Também foi demonstrado que a atividade biocida dos materiais de acordo com a presente invenção é influenciada pela composição de sua matriz. Neste caso, a atividade da formulação (e, conseqüentemente, a eficácia do ativo) aumentou 3 vezes, quando a proporção de surfactante foi aumentada de 10% por peso para 80% por peso. Exemplo 10-12:

Nano-dispersão de Triclosan (antibacteriano insolúvel em água) a partir de uma mistura monofásica de cosolventes estabilizada por apenas SDS.

Tabela 13

<table>table see original document page 33</column></row><table>

Três diferentes solventes orgânicos miscíveis em água foram empregados (etanol, acetona e álcool isopropílico). Nestas concentrações, os componentes sólidos são facilmente solúveis na mistura cosolvente à temperatura ambiente (21,5°C).

Secagem

A solução foi seca por pulverização usando o Spray Dryer Büchi B-290, operado em modo de pressão negativa. A remoção do ar do laboratório foi utilizada como meio de secagem.

Tabela 14

<table>table see original document page 33</column></row><table> Produtos

Para cada sistema cosolvente diferente, um pó seco branco foi obtido. Estes materiais foram redispersos em água desmineralizada, a uma concentração de 1 mg/mL (0,1% por peso), produzindo rapidamente uma dispersão cristalina que se manteve estável por mais de 12 horas. Todas as dispersões produziram partículas de tamanhos e distribuições similares.

Detalhes relativos a esses experimentos e seus resultados estão apresentados na tabela a seguir:

Tabela 15

<table>table see original document page 34</column></row><table>

Exemplo 13:

Nano-dispersão das Isoproturão (ISP - herbicida insolúvel em água, método da emulsão)

A formulação consiste de:

Fase 1:

10% ISP (28) 500mg em 10mL de clorofórmio

Fase 2:

60% PVA (10 kDa) 3000mg

30% SDS 1500mg em 75 mL de água As duas fases foram resfriadas continuamente utilizando água em um becker de parede dupla enquanto era emulsificada. A emulsificação foi atingida pela sonicação por 5 minutos com 50% de potência, em seguida por mais 2 minutos com 100% de potência (utilizando sonicador com sonda do tipo 1 kW).

A emulsão resultante foi seca por pulverização a uma temperatura de entrada de 150°C e taxa da bomba de 5,6 mL/min. A aspiração e secagem por pulverização a gás foram ajustadas para o máximo.

O pó seco branco resultante foi redisperso para dar uma suspensão ligeiramente turva numa concentração de 1 mg/ml_. A dimensões das partículas medidas foram de 297 "7. 8,66 nm.

Exemplo 14:

Nano-dispersão das Isoproturão (ISP - herbicida insolúvel em água) com cosurfactante (método da emulsão)

A formulação foi como a do exemplo 13, mas contendo uma pequena quantidade de cosurfactante volátil adicional (n-butanol). Fase 1:

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As duas fases foram resfriadas continuamente utilizando água em um becker de parede dupla enquanto era emulsificada. A emulsificação foi atingida pela sonicação por 5 minutos com 50% de potência, em seguida por mais 2 minutos com 100% de potência (utilizando sonicador com sonda do tipo 1 kW). A emulsão resultante foi seca por pulverização a uma temperatura de entrada de 150°C e taxa da bomba de 5,6 mL/min. A aspiração e secagem por pulverização a gás foram ajustadas para o máximo.

O pó seco branco resultante foi redisperso para dar uma suspensão ligeiramente turva numa concentração de 1 mg/mL embora visivelmente mais clara que a do exemplo 13. A dimensões das partículas medidas foram de 252 +/ 14,0 nm.

Exemplo 15-16:

Nano-dispersão de azoxistrobina (funqicida insolúvel em água), método monofásico.

Exemplo 15:

1,10 g de azoxistrobina™, 2,00 g de Brij® 58 (Aldrich), e 6,90 g de Polivinilpirrolidona (Mw 45.000, Aldrich), foram todos dissolvidos em 200 ml de DCM. A solução foi então seca por pulverização a 70 °C.

O pó seco foi então disperso em água destilada dando 1% por peso AzB em dispersão e Itamanho das nanopartículas foi medido Malvern Nano-S (SG-15).

Exemplo 16:

5,00 g de azoxistrobina, 10,00 g de polietilenoglicol-bloco- polipropilenoglicol-bloco-polietilenoglicol (Mw 8.400, Aldrich), e 35,00 g de polivinilpirrolidona (Mw 45.000, Aldrich) foram todos dissolvidos em 1,0 litro de DCM. A solução foi então seca por pulverização a 70 °C.

O pó seco foi então disperso em água destilada dando 1% por peso AzB em dispersão e Itamanho das nanopartículas foi medido Malvern Nano-S (SG-16).

Detalhes relativos a esses experimentos e seus resultados estão apresentados na tabela a seguir:

Tabela 17

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Exemplo 17 A-L: Nano-dispersão do λ-cialotrina (inseticida insolúvel em água), liofilização. método monofásico.

A solução monofásica do inseticida λ-cialotrina, PEG e surfactantes baseado em PEG Pluronic™ F68 e Pluronic™ F127 foram preparados em clorofórmio. Estes foram Iiofilizados usando um Iiofilizador "Christ alpha 2-4 LSC" em lote único com escala de 5ml por amostra (ou seja, 250mg de sólidos em cada amostra).

Tanto, a amostra quanto o suporte de liofilização foram pré-resfriados em nitrogênio líquido, a uma temperatura final abaixo de -140°C (temperatura limite para funcionamento das sondas dos liofilizadores). Após o vácuo ter sido alcançado (~0,080 mbar) as amostras permaneceram congeladas devido ao efeito de auto-arrefecimento produzido pela sublimação das próprios amostras. Os resultados e as composições estão na tabela abaixo:

Tabela 18

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Claims (22)

Composição Fungicida Livre de Solventes, Dispersão Aquosa de um Fungicida de Estrobilurina, Processo para Preparar uma Composição, Processo para o Tratamento de um Substrato, Processo para a Entrega de um Fungicida de Estrobilurina, e, Uso da Composição

1. Composição fungicida, livre de solventes, de eficácia melhorada compreendendo pelo menos um fungicida de estrobilurina insolúvel em água e um material carreador solúvel em água, caracterizada pelo fungicida de estrobilurina insolúvel em água ser disperso através do material carreador em uma forma nano-dispersa com um pico de diâmetro da forma nano-dispersa inferior a 1.000 nm.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fungicida de estrobilurina ser azoxistrobina.

3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo pico de diâmetro do fungicida de estrobilurina insolúvel em água ser inferior a 800 nm.

4. Composição de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo pico de diâmetro do fungicida de estrobilurina insolúvel em água ser inferior a 500 nm.

5. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo pico de diâmetro do fungicida de estrobilurina insolúvel em água ser inferior a 200 nm.

6. Composição de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo pico de diâmetro do fungicida de estrobilurina insolúvel em água ser inferior a 100 nm.

7. Composição de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, caracterizada pelo fungicida de estrobilurina insolúvel em água ter solubilidade em água à temperatura ambiente inferior a 5 g/L.

8. Composição de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fungicida de estrobilurina insolúvel em água ter solubilidade em água à temperatura ambiente inferior a 1 g/L.

9. Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fungicida de estrobilurina insolúvel em água ter solubilidade em água à temperatura ambiente inferior a 100 mg/L.

10. Composição de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fungicida de estrobilurina insolúvel em água ter solubilidade em água à temperatura ambiente inferior a 15 mg/L.

11. Dispersão aquosa de um fungicida de estrobilurina insolúvel em água e um material carreador solúvel em água, caracterizada por ser obtida pela dispersão da presente composição biocida livre de solventes em água.

12. Processo para preparar uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, caracterizado por compreender uma secagem por pulverização da solução do fungicida de estrobilurina e da solução do carreador solúvel em água para obter uma dispersão do fungicida de estrobilurina livre de solventes no carreador, que, quando dissolvida em água, produz um fungicida de estrobilurina nano-disperso.

13. Processo para preparar uma composição de acordo uma das reivindicações -1 a 10, caracterizado por compreender as etapas de: a) proporcionar uma emulsão compreendendo: i) uma solução do fungicida de estrobilurina em pelo menos um solvente imiscível em água para os mesmos, e ii) pelo menos uma solução parcialmente aquosa do material carreador, e b) secagem da emulsão para retirar a água e o solvente imiscível em água para obter uma nano-dispersão do fungicida de estrobilurina no carreador.

14. Processo para preparar uma composição de acordo uma das reivindicações -1 a 10, caracterizado por compreender as etapas de: a) proporcionar uma mistura compreendendo: i) pelo menos um solvente não-aquoso, ii) opcionalmente, água, iii) uma material carreador solúvel em água que seja solúvel na mistura de (i) e (ii), e iv) um fungicida de estrobilurina insolúvel em água, que seja solúvel na mistura de (i) e (ii), e b) secagem da mistura citada para remover o solvente não-aquoso e qualquer água presente para obter uma nano-dispersão do fungicida de estrobilurina no carreador.

15. Processo de preparação de uma composição fungicida de estrobilurina para uso na profilaxia ou tratamento de infecções ou infestações, caracterizado por compreender as etapas de preparo da composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1-10.

16. Composição, caracterizada por ser obtida pelo processo de qualquer uma das reivindicações de 12 a 15.

17. Processo para o tratamento de um substrato, que não seja um tratamento médico, caracterizado por compreender a etapa de colocar em contato o substrato com uma composição de acordo com a reivindicação 1 a 10 ou 16.

18. Processo para a entrega de um fungicida de estrobilurina insolúvel em água, caracterizado por compreender as etapas de: a) dissolver em água a nano-dispersão do fungicida de estrobilurina insolúvel em água no material carreador solúvel em água, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou 16. b) opcionalmente, acrescentar outros componentes a dispersão, e, c) tratar um substrato com a nano-dispersão aquosa do fungicida de estrobilurina.

19. Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pela referida etapa c) compreender pulverização, imersão ou lavagem do substrato.

20. Processo de acordo com a reivindicação 18 ou 19, caracterizado pelo substrato ser selecionado a partir de uma planta, solo, animal, camas para animais, forragens ou artigos manufaturados a partir de plantas ou animais.

21. Uso da composição de acordo com a reivindicação 1 a 10 ou 16 para o tratamento de uma infestação.

22. Processo de acordo com a reivindicações 13 a 15, caracterizado pela etapa de secagem compreender a secagem por pulverização.