BRPI0722411A2 - pirimidinonas bicìclicas e seus usos - Google Patents

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BRPI0722411A2
BRPI0722411A2 BRPI0722411-7A BRPI0722411A BRPI0722411A2 BR PI0722411 A2 BRPI0722411 A2 BR PI0722411A2 BR PI0722411 A BRPI0722411 A BR PI0722411A BR PI0722411 A2 BRPI0722411 A2 BR PI0722411A2
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Jonathan Alan Victor Coates
David Ian Rhodes
John Joseph Deadman
Nicholas Andrew Vandegraff
Lisa Jane Winfield
Neeranat Thienthong
William Issa
Neil Choi
Katherine Macfarlane
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Abstract

PIRIMIDINONAS BICìCLICAS E SEUS USOS. (Dividido do pedido de patente PI 0720564-3 de 22/06/2009). A presente invenção fornece um composto de Fórmula 1) ou um derivado, sal ou pró-droga farmaceuticàrnente aceitável deste. é ainda fornecido um método de tratamento ou profilaxia de uma infecção viral em um indivíduo compreendendo a administração ao referido indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I ou um derivado, sal ou pró-droga farmaceuticamente aceitável deste. Uma composição farmacêutica ou medicamento compreendendo um composto de Fórmula I também é fornecido.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção Para: "PIRIMIDINONAS BICÍCLICAS E SEUS USOS".
(Dividido do pedido de patente PI 0720564-3 de 22/06/2009)
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção se refere a novos compostos de pirimidinona biciclicos e análogos seus para o tratamento de infecções virais, particularmente infecções por HIV.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
O retrovirus designado "vírus da imunodeficiência humana" ou "HIV" é o agente etiológico de uma doença complexa que destrói progressivamente o sistema imune. Essa doença é conhecida como síndrome da imunodeficiência adquirida ou AIDS. Em dezembro de 2005 estimava-se que 40 milhões de pessoas estariam vivendo com HIV pelo mundo e que mais de 3 milhões de mortes ocorrem por ano.
Uma característica da replicação retroviral inclui a transcrição reversa do genoma viral no DNA proviral e sua integração no genoma da célula hospedeira. Esses passos são necessários para a replicação do HIV e são mediados pelas enzimas codificadas pelo vírus, transcriptase reversa e integrase, respectivamente.
Infecção por HIV segue uma via em que a partícula viral se liga aos receptores da superfície celular e os co- receptores resultando na fusão da partícula viral na célula. Os conteúdos dos vírus são liberados no citoplasma, onde a transcrição reversa do genoma do HIV ocorre. Através de uma série de passos uma cópia de DNA pré-viral de fita dupla é produzida. 0 DNA proviral é transportado para o núcleo em um complexo conhecido como o complexo pré- integração (PIC), o qual contém integrase e outras proteínas virais e possivelmente celulares. Uma vez dentro, o núcleo do DNA proviral é integrado no genoma da célula hospedeira através da ação da integrase. Uma vez integrado, a transcrição e tradução do genoma viral pode ocorrer, resultando na produção de proteínas virais e em um novo genoma de RNA viral. Essas proteínas e genoma se montam na superfície celular e, dependendo do tipo celular, possivelmente outros compartimentos "membranosos intracelulares. Partículas montadas então se desenvolvem da célula e durante, ou logo após, esse processo amadurecem em partículas de HIV- infecciosas pela ação da protease viral.
A integração do genoma proviral no genoma da célula hospedeira requer a ação de uma integrase a qual efetua esse processo em pelo menos três passos, possivelmente quatro. O primeiro passo envolve a montagem do genoma viral em um complexo de nucleoproteína estável, em segundo lugar, o processamento dos dois nucleotídeos do terminal 3' do genoma para produzir extremidades marcadas com três resíduos de OH 3' e em terceiro a transferência dessas extremidades no genoma da célula hospedeira. 0 passo final envolve o preenchimento do intervalo do sítio de inserção no genoma hospedeiro. Ainda há uma maior conjectura sobre se a integrase efetua esse passo final ou se ela é efetuada por enzimas de reparo celular.
Atualmente a infecção por HIV pode ser tratada com uma variedade de inibidores no mercado, os quais almejam a transcriptase reversa, a protease ou a entrada na célula. 0 tratamento com infecção por HIV com esses, ou com uma combinação desses medicamentos é conhecido" "como sendo um tratamento eficaz para AIDS e doenças similares. Falhas com os atuais inibidores incluem a rápida emergência e aumento de~ incidência de resistência" e" "vários" efeitos colaterais e~, deste modo, existe uma necessidade por novas classes de proteínas almejando inibidores, tais como a integrase.
RESUMO DA INVENÇÃO
Em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I ou de um derivado, sal ou pró- medicamento farmaceuticamente aceitável seu, em que: <formula>formula see original document page 5</formula>
A é uma porção aromática ou heteroaromática monociclica ou bicíclica fundida ao anel contendo nitrogênio;
X é selecionado do grupo consistindo de 0 e S;
Y é selecionado do grupo consistindo de 0 e S;
R1 é de 0 - 3 substituintes, cada um dos quais sendo independentemente selecionado do grupo consistindo de CN, alquil C1-10, alquenil C2-10, alquil C1-10PO3H2, -O-alquil C1-10, alquil C1-10NR3R4,-O-alquil C1-10NR3R4, halogênio, NR3R4, alquilaril, alquileteroaril, aril, heteroaril, -O- alquilaril, SO2NR3R4;
R3 e R4 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, C02alquil C1-4, C(O) alquil C1-4, alquil C1-10, C1-10NR5R6, -NH(CO) (CO)NHCalquil C1-4; ou R3 e R4 tomados juntos com o nitrogênio ligado formam um anel heterociclico de 5 a 7 membros o qual contém de zero a dois heteroátomos adicionais selecionados de N, 0 ou S, onde S pode estar no estado de oxidação S, S(O) ou S(O)2 e em que o referido anel heterociclico é opcionalmente substituído nos átomos de carbono ou nitrogênio com um ou mais substituintes selecionados de halo, aril, C(0)alquil C1-4, S02-alquil C1-4, SO2H, alquil C1-4, CO2H, C02alquil C1-4, NR5R6; alquil C1-4NR5R6;
R5 e R6 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de H, e alquil C1-4 ou R5 e R6, juntamente com o nitrogênio ligado formam um anel heterociclico de 5 a 7 membros o qual contém de zero a dois heteroátomos adicionais selecionados de Ν, 0 ou S, onde S pode estar no estado de oxidação S, S(O) ou S(O)2 e em que o referido anel heterociclico é opcionalmente substituído nos átomos de carbono ou nitrogênio com um ou mais substituintes selecionados de halogênio e alquil C1-4;
quando Ri é alquilaril ou -0-alquilaril, o grupo "aril do referido substituinte alquilaril é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado de alquil C1-10, -0-alquil C1-10, alquil Ci-I0NR3R4, -0-alquil C1-I0NR3R4, halogênio, NR3R4, alquilaril, -0-alquilaril, SO2NR3R4, B é ausente ou é -C(O)-;
Cê ausente ou é selecionado do grupo consistindo de - 0-, -NH- e -NH-NH-C(O)-;
R2 é selecionado do grupo consistindo de heteroaril, heterociclil e R7;
R7 é selecionado de H, alquilaril e alquil C1-10; com a condição de que se R2 é R7, então BeC devem estar presentes.
Em um segundo aspecto, a presente invenção fornece um método de tratamento ou profilaxia de uma infecção viral em um indivíduo compreendendo a administração ao referido indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um derivado, sal ou pró-medicamento farmaceuticamente aceitável deste.
Em um terceiro aspecto, é fornecido o uso de um composto de Fórmula I ou de um derivado, sal ou pró- medicamento pró-medicamento farmaceuticamente aceitável deste no preparo de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de uma infecção viral em um indivíduo.
Em um quarto aspecto, ã presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com o primeiro aspecto e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
Figura 1 mostra uma tabela da atividade dos compostos, incluindo os compostos de acordo com a presente invenção, em ensaios de transferência de fita usando a enzima HIV integrase do tipo selvagem e mutante. A enzima mutante inclui a mutação Q148K e é resistente aos inibidores da integrase publicados tais como S-1360, Raltegravir (Merck MK-0518) e GS9137 (Gilead GS-9137).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I ou um derivado, sal pró-medicamento farmaceuticamente aceitável deste, em que:
<formula>formula see original document page 8</formula>
A é uma porção aromática ou heteroaromática monociclica ou biciclica fundida ao anel contendo nitrogênio;
X é selecionado do grupo consistindo de O e S;
Y é selecionado do grupo consistindo de O e S;
R1 é de 0 - 3 substituintes, cada um dos quais sendo independentemente selecionado do grupo consistindo de CN, alquil C1-10, alquenil C2-10, alquil C1-10PO3H2, -O-alquil C1-10, alquil C1-10NR3R4, -O-alquil C1-10NR3R4, halogênio, NR3R4, alquilaril, alquileteroaril, aril, heteroaril, -O- alquilaril, SO2NR3R4;
R3 e R4 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, C02alquil C1-4, C(O) alquil C1-4, alquil C1-10, C1-10NR5R6, -NH(CO) (CO)NHCalquil C1-4; ou R3 e R4 tomados juntos com o nitrogênio ligado formam um anel heterociclico de 5 a 7 membros o qual contém de zero a dois heteroátomos adicionais selecionados de Ν, 0 ou S, onde S pode estar no estado de oxidação S, S(O) ou S(O)2 e em que o referido anel heterociclico é opcionalmente substituído nos átomos de carbono ou nitrogênio com um ou mais substituintes selecionados de halo, aril, C(O) alquil C1-4, S02-alquil C1-4, SO2H, alquil C1-4, CO2H, C02alquil C1-4, NR5R6; alquil C1-4NR5R6;
R5 e R6 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de H, e alquil C1-4 ou R5 e R6, juntamente com o nitrogênio ligado formam um anel heterociclico de 5 a 7 membros o qual contém de "zero a dois heteroátomos adicionais selecionados de N, 0 ou S, onde S pode estar no estado de oxidação S, S(O) ou S(O)2 e em que o referido anel heterociclico é opcionalmente substituído nos átomos de carbono ou nitrogênio com um ou mais substituintes selecionados de halogênio e alquil C1-4; quando R1 é alquilaril ou -0-alquilaril, o grupo aril
do referido substituinte alquilaril é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado de alquil C1-10, -0-alquil C1-10, alquil C1-10NR3R4, -0-alquil C1-10NR3R4, halogênio, NR3R4, alquilaril, -0-alquilaril, SO2NR3R4, B é ausente ou é -C(O)-;
C é ausente ou é selecionado do grupo consistindo de - O-, -NH- e -NH-NH-C(O)-;
R2 é selecionado do grupo consistindo de heteroaril, heterociclil e R7;
R7 é selecionado de H, alquilaril e alquil C1-10; com a condição de que se R2 é R7, então BeC devem estar presentes.
Em uma forma preferida, R2 é heteroaril ou heterociclil. Mais preferivelmente, R2 é substituído com aril ou arilalquil.
Em uma forma preferida, alquenil C2-10 é alil.
Em uma forma preferida, o composto de fórmula I é selecionado do grupo consistindo dos compostos de Fórmula II, III, IV, V e VI: <formula>formula see original document page 11</formula> Nos compostos de fórmula III, IV e V, Z é 0, S ou NR8, em que R8 é H, alquil Ci-i0, alquil Ci-I0NR3R4, alquilaril, alquileteroaril, aril e heteroaril.
Em uma outra forma preferida, o composto de fórmula I é um composto de fórmula VII:
<formula>formula see original document page 12</formula>
Em uma forma preferida, NR3R4 é morfolina. Em uma forma preferida, R7 é fluorbenzil, mais preferivelmente 4-fluorbenzil.
Em outra forma preferida, R7 é diclorobenzil, mais preferivelmente 3,4-diclorobenzil.
Preferivelmente, heteroaril é selecionado do grupo consistindo de tetrazol, triazol, pirazol, imidazol, oxazol, oxadiazol, tiazol, tiadiazol.
Preferivelmente, o composto é selecionado de: 4-fluorbenzilamida do ácido 7-bromo-3-hidróxi-4-oxo- 4H-pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxílico
4-fluorbenzilamida do ácido 3-hidróxi-7-metil-4-oxo- 4H-pirido[1,2-ã]pirimidino-2-carboxíIico 3,4-diclorobenzilamida do ácido 3-hidróxi-7-metil-4 oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxíIico
3,4-diclorobenzilamida do ácido 7-cloro-3-hidróxi-4 oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxilico
4-fluorbenzilamida do ácido 7-cloro-3-hidróxi-4-oxo 4H-pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxílico
4-fluorbenzilamida do ácido 7-(1,1-dióxido isotiazolidino-2-il)-3-hidróxi-4-oxo-4H-pirido[1,2- a]pirimidino-2-carboxílico
4-fluorbenzilamida do ácido 7-(1,1-Dióxido [1,2]tiazinano-2-il)-3-hidróxi-4-oxo-4H-pirido[1,2- a]pirimidino-2-carboxíIico
4-fluorbenzilamida do ácido 3-hidróxi-4-oxo-7 piperidin-1-il-4H-pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxilico
4-fluorbenzilamida do ácido 3-hidróxi-7-morfolin-4-il 4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxiIico
4-fluorbenzilamida do ácido 3-hidróxi-7-(4 metilpiperazin-l-il)-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidino-2- carboxílico
Éster terc-butilico do ácido 4-[2-(4 fluorbenzilcarbamoil)-3-hidróxi-4-oxo-4H-pirido[1,2- a]pirimidin-7-il]-piperazino-1-carboxilico 4-fluorbenzilamida do ácido 7-(2-
dimetilaminoetilamino)-3-hidróxi-4-oxo-4H-pirido[1,2- a]pirimidino-2-carboxilico
4-fluorbenzilamida do ácido 3-hidróxi-4-oxo-7-(2- pirrolidin-l-iletilamino)-4H-pirido[1,2-a]pirimidino-2- carboxíIico
N-[2-(4-fluorbenzilcarbamoil)-3-hidróxi-4-oxo-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-7-il]N',N'-dimetiIoxalamida
4-fluorbenzilamida do ácido 3-hidróxi-7-(2-morfolin-4- iIetilamino)-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxilico
4-fluorbenzilamida do ácido 9-dimetilamino-3-hidróxi- 7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidino-2- carboxílico
4-fluorbenzilamida do ácido 9-etil-3-hidróxi-7- morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidino-2- carboxilico
3-cloro-2-fluorbenzilamida do ácido 3-hidróxi-7- morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidino-2- carboxilico
(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)-amida do ácido 7- (3-cloro-2-fluorbenzil)-3-hidróxi-4-oxo-4H-pirido[1,2- a]pirimidino-2-carboxilico
4-fluorbenzilamida do ácido 7-(4-fluorbenzil)-3- hidróxi-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxíIico (1H-tetrazol-5-il)-amida do ácido 7-(3-cloro-2 fluorbenzil)-3-hidróxi-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidino-2- carboxilico
7-(3-cloro-2-fluorbenzil)-3-hidróxi-2-(2H-tetrazol-5- il)-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
7-(3-cloro-2-fluorbenzil)-3-hidróxi-2-(2H- [1,2,4]triazol-3-carbonil)-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
7-(3-cloro-2-fluorbenzil)-3-hidróxi-2-(lH-tetrazol-5- carbonil)-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
4-fluorbenzilamida do ácido 3-hidróxi-8-morfolin-4-il 4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxilico
Ácido 7-(3-cloro-2-fluorbenzil)-3-hidróxi-4-oxo-4H pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxilico
Ácido 7-(4-fluorbenzil)-3-hidróxi-4-oxo-4H-pirido[1, 2 a]pirimidino-2-carboxílico
4-fluorbenzilamida do ácido 3-hidróxi-6-morfolin-4-il 4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxíIico
4-fluorbenzilamida do ácido 3-hidróxi-9-morfolin-4-il 4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxilico
4-fluorbenzilamida do ácido 7-bromo-3-hidróxi-4-tioxo 4H-pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxílico
4-fluorbenzilamida do ácido 3-mercapto-4-oxo-4H pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxilico N' -[2-(4-fluorfenil)-acetil]-hidrazida do ácido 3- hidróxi-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxilico
2-[5-(4-fluorbenzil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-3- hidroxipirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
4-fluorbenzilamida do ácido 3-hidróxi-7-(morfolino-4- sulfonil)-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxíIico
4-fluorbenzilamida do ácido 3-hidróxi-4-oxo-7- suIfamoil-4H-pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxiIico
4-fluorbenzilamida do ácido 7-dimetilsulfamoil-3- hidróxi-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxíIico
3-hidróxi-4-oxo-7-pirrolidin-l-ilmetil-4H-pirido[1,2- a]pirimidino-2-carboxilico
4-fluorbenzilamida do ácido 7-dimetilaminometil-3- hidróxi-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxiIico
Em um segundo aspecto, a presente invenção fornece um método de tratamento ou profilaxia de uma infecção viral em um indivíduo compreendendo a administração ao referido indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um derivado, sal ou pró-medicamento farmaceuticamente aceitável deste.
Em um terceiro aspecto, é fornecido o uso de um composto de Fórmula I ou um derivado, sal ou pró- medicamento farmaceuticamente aceitável deste no preparo de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de uma infecção viral em um indivíduo.
Preferiveimente, a infecção viral do segundo e do terceiro aspectos é uma infecção por HIV ou SIV.
Mais preferiveimente, a infecção por HIV ou SIV compreende uma cepa viral resistente a outros inibidores da integrase. Ainda mais preferiveimente, o tipo viral compreende a enzima HIV integrase com a mutação Q148K. Certos compostos da presente invenção mostraram atividade surpreendentemente mais alta contra a enzima HIV integrase (Q148K) que é resistente aos inibidores da integrase publicados, tais como S-1360, Raltegravir (Merck MK-0518) e GS9137 (Gilead GS-9137) . Um composto mostrando particularmente alta atividade contra Q148K é o composto do
Exemplo 6.13 (ver Figura 1).
Um exemplo de referências de literatura aos perfis de resistência de Q148K pode ser encontrado no 14° CROI (Conference on Retroviral and Opportunistic Infections), Los Angeles, 27 de fevereiro de 2007 de John Wai, Merck Research Labs, 'Next generation inhibitors of HIV-I Integrase Strand Transfer: Structural diversity and resistance profiles. Conforme aqui utilizado, o termo "halo" ou "halogênio" se refere a flúor (flúor), cloro (cloro), bromo (bromo) ou iodo (iodo).
Conforme aqui utilizado, o termo "alquil" ou usado sozinho ou em termos compostos tais como NH(alquil) ou N(alquil)2 se refere a uma cadeia' linear monovalente ou a grupos de hidrocarboneto ramificados, tais como de 1 a 3, de 1 a 6 ou de 1 a 10 átomos de carbono, conforme apropriado. Por exemplo, grupos alquil adequados incluem, porém não estão limitados a, metil, etil, propil, isopropil, n-butil, sec-butil, terc-butil, pentil, 2- metilbutil, 3-metilbutil, n-hexil, 2-, 3- ou 4-metilpentil, 2-etilbutil, n-hexil ou 2-, 3-, 4- ou 5-metilpentil.
Conforme aqui utilizado, o termo "alquenil" se refere a uma cadeia linear ou a grupos hidrocarboneto ramificados com uma ou mais duplas ligações entre os átomos de carbono. Grupos alquenil adequados incluem, porém não estão limitados a, etenil, alil, propenil, isopropenil, butenil, pentenil e hexenil.
O termo "cicloalquil", conforme aqui utilizado, se refere aos grupos de hidrocarboneto cíclicos. Grupos cicloalquil adequados incluem, porém não estão limitados a, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil e cicloexil. O termo "aril", conforme aqui utilizado se refere a um grupo hidrocarboneto aromático C6-Cx0, por exemplo, fenil ou naftil.
O termo "alquilaril" inclui, por exemplo, benzil.
O termo "heterociclo", quando usado sozinho ou em palavras compostas, inclui resíduos de hidrocarbonetos fundidos ou conjugados, monocíclicos ou policíclicos, preferivelmente C3-6, em que um ou mais átomos de carbono (e, onde apropriado, átomos de hidrogênio ligado a eles) são substituídos por um heteroátomo de modo a fornecer um resíduo não-aromático. As ligações entre os átomos podem ser saturadas ou insaturadas. Heteroátomos adequados incluem 0, N e S. Onde dois ou mais átomos de carbono são substituídos, estes podem ser por dois ou mais dos mesmos heteroátomos ou por diferentes heteroátomos. Exemplos adequados de grupos heterocíclicos podem incluir pirrolidinil,piperidil, piperazinil,morfolino, quinolinil, isoquinolinil, tiomorfolino, dioxanil, 2,2'- dimetil-[1,3]-dioxolanil,tetraidrofuranil, tetraidropiranil, tetraidropirrolil, etc.
O termo "heteroaril" inclui um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados de 0, N e S. Exemplos adequados de grupos heteroaril incluem furanil. tiofenil, tetrazolil, 1,2,3- triazolil, 1,2,4-triazolil, imidazolil, pirazolil, piridinil, pirimidinil, oxazolil, oxadiazolil, tioazolil, tiodiazolil, etc. O anel heteroaromático pode ser fundido a um anel heteroaromático ou aromático de 5 ou 6 membros para formar um sistema de anel aromático biciclico, por exemplo, benzofurano.
A não ser que seja estabelecido de outra forma, cada grupo alquil, cicloalquil, alquilaril, aril, heterociclil, ou heteroaril pode ser opcionalmente substituído com um ou mais de alquil C1-C3, cicloalquil C3-C6, aril C6, heterociclil, heteroaril, alquil C1-C3-OH, alquilaril, OH, O-alquil CiC3, halogênio, CN, NO2, CO2H, C02-alquil C1C3, CONH2, CONH (alquil C1-C3), C0M(alquil C1-C3)trifluormetil, NH2, NH (alquil C1-C3) ou N (alquil C1-C3) 2. Por exemplo, um grupo aril opcionalmente substituído pode ser um grupo 4- metilfenil ou 4-hidroxifenil, e um grupo alquil opcionalmente substituído pode ser 2-hidroxietil, trifluormetil ou difluormetil. Cada substituinte alquil, cicloalquil, alquilaril, aril, heterociclil ou heteroaril opcional pode também ser opcionalmente substituído.
Exemplos de substituintes opcionais também incluem grupos protetores de nitrogênio adequados (ver "Protective Groups in Organic Synthesis" Theodora Greene and Peter Wuts, terceira edição, Wiley Interscience, 1999). Os sais do composto de fórmula I são preferivelmente farmaceuticamente aceitáveis, porém será percebido que sais não-farmaceuticamente aceitáveis caem dentro do escopo da presente invenção, uma vez que estes são úteis como intermediários no preparo de sais farmaceuticamente aceitáveis.
O termo "derivado farmaceuticamente aceitável" pode incluir qualquer sal, hidrato ou pró-medicamento farmaceuticamente aceitável, ou qualquer outro composto que quando administrado a um indivíduo seja capaz de fornecer (diretamente ou indiretamente) um composto de fórmula I ou qualquer metabólito antibacterialmente ativo ou resíduo seu.
Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem, porém não estão limitados aos, sais de ácidos inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis tais como ácidos clorídrico, sulfúrico fosfórico, nítrico, carbônico, bórico, sulfâmico e bromídrico, ou sais de ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, tais como os ácidos acético, propiônico, butírico, tartárico, maleico, hidroximaleico, fumárico, málico, cítrico, lático, múcico, glucônico, benzóico, succínico, oxálico, fenilacético, metanossulfônico, toluenossulfônico,benzenossulfônico,salicílico, sulfanílico, aspártico, glutâmico, edético, esteárico, palmitico, oleico, láurico, pantotênico, tânico, ascórbico e valérico.
Sais de base incluem, porém não estão limitados, àqueles formados com cátions farmaceuticamente aceitáveis, tais como de sódio, potássio, litio, cálcio, magnésio, zinco, amônio, alquilamônio tais como sis formados com trietilamina, alcoxiamônio tais como aqueles formados com etanolamina e sais formados de etilenodiamina, colina ou aminoácidos tais como arginina, lisina ou histidina.
Informações gerais sobre os tipos de sais farmaceuticamente aceitáveis e suas formações são conhecidas pelas pessoas versadas na técnica e é conforme descrito nos textos gerais, tal como "Handbook of Pharmaceutical salts" P.H.Stahl, C.G.Wermuth, Ia edição, 2002, Wiley-VCH.
Grupos básicos contendo nitrogênio podem ser quaternizados com agentes tais como haletos de alquila inferiores, tais como cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, propila, e butila; dialquilsulfatos como sulfato de dimetila e dietila; e outros.
Grupos hidroxila podem ser esterifiçados com grupos incluindo ácidos alquilcarboxilicos inferiores, tais como ácido acético e ácido 2,2-dimetilpropiônico, ou sulfonados com grupo incluindo ácidos alquilsulfônicos, tal como ácido metilsulfônico (ver, por exemplo, o composto do Exemplo 15. 10).
Essa invenção também engloba composições farmacêuticas contendo pró-medicamentos dos compostos de Fórmula I. Essa invenção também engloba métodos de tratamento ou prevenção de uma infecção viral em um indivíduo pela administração de pró-medicamentos dos compostos de fórmula I. Compostos de fórmula I com grupos amino, amido, hidróxi ou carboxílicos livres podem ser convertidos em pró-medicamentos.
Pró-medicamentos incluem compostos em que um resíduo de aminoácido, ou uma cadeia polipeptídica de dois ou mais resíduos de aminoácidos (por exemplo, dois, três ou quatro) os quais sejam covalentemente unidos aos grupos amino, hidróxi e carboxílico livres dos compostos de fórmula I. Os resíduos de aminoácidos incluem os 20 aminoácidos de ocorrência natural comumente designados pelos três símbolos de letras e também incluem 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilistidina, norvlina, beta- alanina, ácido gama-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homosserina, ornitina e metioninossulfona. Pró-medicamentos também incluem compostos em que os carbonatos, carbamatos, amidas e ésteres alquílicos, estão covalentemente ligados aos substituintes acima de fórmula I pela cadeia lateral do pró-medicamento do carbono da carbolina. Pró-medicamentos também incluem derivados de fosfato dos compostos de fórmula I (tais como ácidos, sais de ácidos ou ésteres) unidos por uma ligação fósforo-oxigênio a uma hidroxila livre dos compostos de fórmula I.
Também será reconhecido que os compostos de fórmula I podem possuir centros assimétricos e são, deste modo, capazes de existir em mais de uma forma estereoisomérica. A invenção, deste modo, também se refere aos compostos na forma isomérica substancialmente pura em um ou mais centros assimétricos, por exemplo, com mais de 90% de ee, tais como de 95% a 97% de ee ou mais do que 99% de ee, assim como misturas, incluindo suas misturas racêmicas. Tais isômeros podem ser preparados por síntese assimétrica, por exemplo, usando intermediários quirais, ou por resolução quiral.
Em um quarto aspecto, a presente invenção fornece composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com o primeiro aspecto e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
As composições da presente invenção podem conter outros agentes terapêuticos conforme descrito abaixo, e podem ser formuladas, por exemplo, pelo uso de veículos ou diluentes sólidos ou líquidos convencionais, assim como aditivos farmacêuticos de um tipo apropriado do modo da administração desejada (por exemplo, excipientes, ligantes, conservantes, estabilizantes, flavorizantes, etc.) de acordo com as técnicas tais como aquelas bem conhecidas na técnica da formulação farmacêutica.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados por vias adequadas, por exemplo, parenteralmente, tais como pelas técnicas de injeção ou infusão subcutânea, intravenosa, intramuscular ou intracisternal (por exemplo, como soluções ou suspensões aquosas ou não-aquosas injetáveis estéreis).
Formulações farmacêuticas incluem aquelas para administração oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal ou parenteral (incluindo intramuscular, subcutânea e intravenosa) ou em uma forma adequada para administração por inalação ou insuflação. Os compostos da invenção, juntamente com um adjuvante, veiculo o diluente convencional, pode ser então colocado na forma de composições farmacêuticas e nas suas unidades de dosagem, e em tal forma podem ser empregados como sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas preenchidas, ou líquidos como soluções, suspensões, emulsões, elixires ou cápsulas preenchidas com os mesmos, todos para uso oral, na forma de supositório para administração retal; ou na forma de soluções injetáveis estéreis para uso parenteral (incluindo subcutâneo). Além dos primatas, tais como humanos, uma variedade de outros mamíferos pode ser tratada de acordo com o método da presente invenção. Por exemplo, mamíferos incluindo, porém sem se limitar a, vacas, ovelhas, cabras, cavalos, cachorros, gatos, porquinhos-da-índia, ratos ou outras espécies de bovinos, ovinos, eqüinos, caninos, felinos, roedores ou murinos podem ser tratadas. Entretanto, o método também pode ser praticado em outras espécies, tais como em espécies de aves (por exemplo, galinhas).
Os indivíduos tratados com o método acima são mamíferos, incluindo sem se limitar a vacas, ovelhas, cabras, cavalos, cachorros, gatos, porquinhos-da-índia, ratos ou outras espécies de bovinos, ovinos, eqüinos, caninos, felinos, roedores ou murinos, e preferivelmente um ser humano, macho ou fêmea.
O termo "quantidade eficaz" significa a quantidade da composição individual que irá eliciar a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou humano que esteja sendo procurada pelo pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico.
Conforme será entendido pelas pessoas versadas na técnica de tratamento de infecções virais, e particularmente infecções por HIV, o termo "tratamento" não significa necessariamente que a infecção viral é completamente curada. 0 termo "tratamento" engloba qualquer redução na carga viral e/ou inibição de replicação no indivíduo sendo tratado.
0 termo "composição", conforme aqui utilizado, é tencionado a englobar um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, assim como qualquer produto o qual resulte, diretamente ou indiretamente, da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas. Por "farmaceuticamente aceitável" se entende que o carreador, diluente ou excipiente deve ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não deletérios ao seu receptor.
Os termos "administração de" e ou "administrando um" composto deve ser entendido como significando fornecer um composto da invenção ao indivíduo necessitado desse tratamento.
As composições farmacêuticas para a administração dos compostos dessa invenção podem ser convenientemente apresentadas na forma de unidade de dosagem e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos em conhecidos na técnica farmacêutica. Todos os métodos incluem o passo de colocar o ingrediente ativo em associação com o veículo, o qual constitui um ou mais ingrediente acessórios. Em geral, as composições farmacêuticas são preparadas colocando-se uniformemente e intimamente o ingrediente ativo em associação com um veiculo liquido ou um veiculo sólido finamente dividido ou ambos, e então, quando necessário, modelar o produto na formulação desejada. Na composição farmacêutica, o composto objeto ativo é incluído em uma quantidade suficiente para produzir o efeito desejado no processo ou condição das doenças. Conforme aqui utilizado, o termo "composição" é tencionado a englobar um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, assim como qualquer produto o qual resulte, diretamente ou indiretamente, da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.
As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril. Essa suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida, usando aqueles agentes dispersantes ou umidificantes adequados os quais foram mencionados acima. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não-tóxico, por exemplo, como uma solução de 1,3-butanodiol. Dentre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão: água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos estéreis fixos são convencionalmente empregados como um solvente ou meio suspensor. Para este propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado, incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos tais como ácido oléico, encontram uso na preparação de injetáveis.
A composição farmacêutica e o método da presente invenção podem ainda compreender outros compostos terapeuticamente ativos, os quais são usualmente aplicados no tratamento das condições patológicas mencionadas acima. A seleção dos agentes apropriados para uso na terapia de combinação pode ser feita por uma pessoa normalmente versada na técnica, de acordo com os princípios farmacêuticos convencionais. A combinação dos agentes terapêuticos pode agir sinergisticamente para efetuar o tratamento ou prevenção dos vários distúrbios descritos acima. Ao usar essa abordagem, uma pessoa pode ser capaz de alcançar eficácia terapêutica com dosagens mais baixas de cada agente, reduzindo deste modo o potencial para efeitos colaterais adversos.
Quando outros agentes terapêuticos são empregados juntamente com os compostos da presente invenção, eles podem ser usados, por exemplo, em quantidades conforme anotadas no Physician Desk Reference (PDR) ou conforme de outro modo determinado por uma pessoa normalmente versada na técnica.
No tratamento ou prevenção das condições as quais requerem a inibição do HIV ou inibição da enzima HIV integrase, um nível de dosagem apropriado será geralmente de cerca de 0,01 até 500 mg por Kg de peso corporal do paciente por dia, o qual pode ser administrado em doses múltiplas ou individuais. Preferivelmente, o nível de dosagem será de cerca de 0,1 até cerca de 250 mg/Kg por dia; mais preferivelmente, cerca de 0,5 até cerca de 100 mg/Kg por dia. Um nível de dosagem adequado Pode ser de cerca de 0,01 até 250 mg/Kg por dia, de cerca de 0,05 até 100 mg/Kg por dia, ou de cerca de 0,1 até 50 mg/Kg por dia.
Dentro dessa faixa, a dosagem pode ser de 0,05 a 0,5, de 0,5 a 5 ou de 5 a 50 mg/Kg por dia. Para administração oral, as composições são preferivelmente fornecidas na forma de comprimidos contendo de 1,0 a 1000 miligramas do ingrediente ativo, particularmente 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 e 1000,0 miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dosagem ao paciente a ser tratado. Os compostos podem ser administrados em um regime de 1 a 4 vezes por dia, preferivelmente de uma a duas vezes por dia. Entretanto, será entendido que o nível de dose especifica e a freqüência da dosagem para qualquer paciente particular pode variar e irá depender de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregada, a estabilidade metabólica e a duração da ação daquele composto, a idade, o peso corporal, a saúde geral, sexo, dieta, modo e tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármacos, a severidade da condição particular e a terapia em curso.
Para que a natureza da invenção seja mais claramente entendida, suas formas preferidas serão agora descritas por referência aos seguintes Exemplos não-limitativos.
EXEMPLOS
Métodos
Condições de HPLC
Todas as medições por HPLC foram efetuadas em um Sistema 2690 Alliance da Waters.
Método 1
Coluna:
Coluna Waters Exterra C18 (Parte # 186000410) a 30°C, taxa de fluxo de 0,4 mL/min, espectro medido a 254 nM.
Tampões:
Tampão A: água 100%, tampão B: acetonitrila 100%, tampão C: TFA aquoso 2% Gradiente: (gradiente linear, curva 6)
5 min 2 min 0.25 min 2.75 min 85%A:10%B:5%C-►0%A:95%B:5%C-►0%A:95%B:5%C-►85%A:10%B:5%C-►85%A:10%B:5%C
Método 2:
Coluna:
Coluna Merck C18 Chromolith (Parte # 1.02129.0001) a 30°C, taxa de fluxo e 4 mL/min, espectro medido a 254 nm.
Tampões:
Tampão A: água 100%, tampão B: acetonitrila 100%, tampão C: TFA aquoso 2%
Gradiente: (gradiente linear, curva 6)
2 min 1 min 0.15 min 0.85 min 92%A:3%B:5%C -► 80%A:15%B:5%C -► 80%A:15%B:5%C-► 92%A:3%B:5%C -► 92%A:3%B:5%C
Método 3:
Coluna:
Coluna Merck C18 Chromolith (Parte # 1.02129.0001) a 30°C, taxa de fluxo a 4 mL/min, espectro medido a 254 nm. Tampões:
Tampão A: água 100%, tampão B: acetonitrila 100%, tampão C: TFA aquoso 2%
Gradiente: (gradiente linear, curva 6)
2.3 min 0.7 min 0.15 min 0.85 min 85%A:10%B:5%C -► 45%A:50%B:5%C -► 45%A:50%B:5%C -► 85%A:10%B:5%C -► 85%A:10%B:5%C
Método 4
Coluna: Coluna Merck C18 Chromolith (Parte # 1.02129.0001) a 30°C, taxa de fluxo a 4 mL/min, espectro medido a 254 nm.
Tampões:
Tampão A: água 100%, tampão B: acetonitrila 100%, tampão C: TFA aquoso 2%
Gradiente: (gradiente linear, curva 6)
2.3 min 0.7 min 0.15 min 0.85 min 70%A:25%B:5%C-- 20%A:75%B:5%C-·- 20%A:75%B:5%C-- 70%A:25%B:5%C-- 70%A:25%B:5%C
Método 5
Coluna:
Coluna Phenomenex Gemini C18 (Parte # 344382-2) a 30°C, taxa de fluxo de 0,4 mL/min, espectro medido a 254 nM.
Tampões:
Tampões:
Tampão A: água 100%, tampão B: acetonitrila 100%, tampão C: TFA aquoso 2%
Gradiente: (gradiente linear, curva 6)
5 min 1 nrtn o.25 min 3.75 min 49%A:50%B:1%C-»- 4%A:95%B:1%C-4%A:95%B:1%C-·- 49%A:50%B:1%C-» 49%A:50%B:1%C
Método 6
Coluna:
Coluna Phenomenex Gemini C18 (Parte # 344382-2) a 30°C, taxa de fluxo de 0,4 mL/min, espectro medido a 254 nM. Tampões:
Tampões:
Tampão A: água 100%, tampão B: acetonitrila 100%,
tampão C: TFA aquoso 2%
Gradiente: (gradiente linear, curva 6)
4 min 1 min 0.25 min 4.75 min 69%A:30%B:1 %C-39%A:60%B:1%C-»-39%A:60%B:1%C-► 69%A:30%B:1%C-»· 69%A:30%B:1%C
Método 7
Coluna:
Coluna Waters Symmetry© C18 (Part No. WAT045905) a 25°C, taxa de fluxo de 1 mL/min, espectro medido a 254 nM. Tampões:
Tampão A: acetonitrila 100%; Tampão B: TFA aquoso. Gradiente: (gradiente linear, curva 6)
5 min 10min 10min 10%A:90%B -► 10%A:90%B -- 100%A:0%B -- 100%A:0%B
Esquema Geral 1: Síntese <formula>formula see original document page 35</formula>
Procedimento Geral 1: Adaptação de Organic
Preparations and Procedures International, 22(4), 1990, 532-534
O composto araino pode reagir como no esquema 1 com o derivado de fumarato ou análogos adequados de fumarato, onde, por exemplo, os grupos acetil podem ser substituídos por outros grupos de saída adequados tais como tosil ou metil. A reação pode ser efetuada em um solvente adequado, tal como metanol, DME, DMA, DMSO, clorofórmio, THF ou dioxano. A reação pode ser aquecida ou submetida à irradiação por microondas (ver, por exemplo, B. R. Roberts & C. R. Strauss, Ace. Chem. Res. 2005, 38, 653-661, "Toward Rapid, 'Green' Predictable Microwave-assisted Synthesis").
A reação pode ser efetuada na ausência ou presença de quantidades catalíticas de ácido ou base. Esquema Geral 2: Síntese Alternativa 1
<formula>formula see original document page 36</formula>
Esquema Geral 3: Síntese Alternativa 2 <formula>formula see original document page 37</formula> Outras Reações: Esquema 4
<formula>formula see original document page 38</formula>
Compostos onde o substituinte é halogênio podem ainda reagir pelos métodos conhecidos pelas pessoas versadas na técnica, conforme mostrado acima, onde o "acoplamento Pd" inclui reações tais como as de Suzuki, Buchwald, Heck ou Sonogashira e a substituição aromática nucleofilica (ver, por exemplo, as reações descritas em L. S. Hegedus, "Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules", University Science books, 1994, primeira edição ou M. Smith "Organic synthesis", 2001, McGraw-Hill Science, 2a edição), os quais opcionalmente usam um catalisador metálico, tal como uma forma adequada de paládio e o reagente 1 é um derivado de Ri (por exemplo, derivados de R1 incluindo halogênio ou boronato).
Esquema 5 O OH pode ser preparado pelos métodos conhecidos pelas pessoas versadas na técnica, conforme mostrado no Esquema (5), por exemplo, onde "P" pode ser benzil (ver I. Stansfield et al, 'Active site inhibitors of HCV NS5B polymerase' Bio-Org. Med-Chem. Lett, 2004, 14, 5085-5088) ou um grupo protetor adequado, tal como descrito em "Protective Groups in Organic Synthesis" Theodora Greene e Peter Wuts, terceira edição, Wiley Interscience, 1999).
Esquema 6.
<formula>formula see original document page 39</formula>
Exemplo 1: Preparação de diacetoxifumarato de dimetila
<formula>formula see original document page 39</formula> O procedimento descrito em OPPI, 22(4), 1990, 532-534 foi seguido.
Uma solução túrbida levemente agitada de ácido diidroxifumárico (10,7 g, 72,5 mmol) em metanol anidro (50 mL) sob nitrogênio foi esfriada (banho de gelo/água). Cloreto de tionila (10,5 mL, 144 mmol) foi adicionado por 20 min sob a superfície da solução metanólica com uma seringa. Depois da adição, o banho de esfriamento foi coletado por filtração e lavado com metanol gelado (10 mL) e água (80 mL). Diidroxifumarato de dimetila foi obtido como um sólido branco (11,8 g). Esse material (10,8 g) e acetato de isopropenila (36 mL) foram combinado e aquecido até o refluxo com agitação sob nitrogênio por 8 h. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente e armazenada a 0°C de um dia para o outro. O precipitado resultante foi coletado por filtração e lavado com metanol gelado (5 mL) para produzir diacetoxifumarato de dimetila como um sólido branco (6,4 g).
Exemplo 2: Preparação de éster metilico do ácido 7- bromo-3-hidróxi-4-oxo-4H-pirido [1,2-a]pirimidino-2- carboxilico <formula>formula see original document page 41</formula>
2-amino-5-bromopiridina (664 mg, 3,85 mmol), diacetoxifumarato de dimetila (1,00 g, 3,84 mmol) e ácido acético glacial (10 gotas) em metanol seco (10 mL) foram combinados e aquecidos até o refluxo. Depois de 48 h a reação foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada in vácuo. Acetato de etila (2 mL) foi adicionado ao resíduo, o qual foi submetido ao ultra-som por 2 min e o precipitado resultante foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila gelado (1 mL) e seco com bomba para produzir o éster metilico do ácido 7- bromo-3-hidróxi-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidino-2- carboxílico como um sólido amarelo (24 mg, 2%) RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 4,19 (3H, s, OCH3), 7,53 (2H, d, J = 1,4 Hz, H8 e H9), 9,00 (1H, d, J = 1,4 Hz, H6) , 10,53 (1H, br s, OH) .
MS (ESI + ) m/z 299 (M[Br79]+I), 301 (M[Br81]+l),
HPLC método 1 96,0%/4,30 min. Exemplo 2.1: Preparação do éster metilico do ácido 3- hidróxi-7-metil-4-oxo-4H-pirido [ 1,2-a] pirimidino-2- carboxilico
<formula>formula see original document page 42</formula>
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 2,40 (3H, s, C3), 4,11 (3H, s, OCH3), 7,39 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 1,8 Hz, H8), 7,60 (1H, d, J = 9,1 Hz, H9), 8,68 (1H, m, H6) .
MS(ESI+) m/z 235 (M+l), (ESI~) m/z 233 (M-I) HPLCmétodo ι 100%/3, 74 min.
Exemplo 2.2 Preparação de éster metilico do ácido 7- cloro-3-hidróxi-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidino-2- carboxilico
<formula>formula see original document page 42</formula>
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,74 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 09 Hz, H7) , 7,52 (1H, d, J = 9,4 Hz, H9) , 7,41 (1H, dd, J = 9,4 Hz, 2,4 Hz, H8), 3,98 (3H, s, C3).
MS (ESI + ) m/z 255 (M+1), (ESI") m/z 253 (M-1) HPLC método 1 96%/4 , 14 min.
Exemplo 2.3: Preparação do éster metilico do ácido 3- hidróxi-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido [1,2-α]pirimidino-2- carboxilico
<formula>formula see original document page 43</formula>
5-morfolin-4-il-piridin-2-ilamina foi preparada pela adaptação do procedimento descrito em J. Med. Chem., 2005, 48(7), 2388-2406. Resumidamente, 5-bromo-2-nitropiridina foi reagida com morfolina e carbonato de potássio em DMSO a 60-70°C para produzir 4-(6-nitropiridin-3-il)-morfolina com 84% de rendimento. A redução com paládio em carbono sob uma atmosfera de hidrogênio forneceu 5-morfolin-4-ilpiridin-2- ilamina com 70% de rendimento. Esta foi convertida em éster metilico do ácido 3-hidróxi-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H- pirido[1,2-α]pirimidino-2-carboxílico com 25% de rendimento pela adaptação do procedimento descrito no Exemplo 2, onde ácido acético glacial foi usado ao invés de ácido p- toluenossulfônico.
RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO): δ 3,22 (4H, t, J = 5,0 Hz, -NCH2CH2O-), 3,89 (4H, t, J = 5,0 Hz, -NCH2CH2O-), 4,10 (3H, s, OCH3), 7,45 (1H, dd, J = 9,9, 2,7 Hz, H8), 7,63 (1H, d, J = 9,9 Hz, H9), 8,17 (1H, d, J = 2,7 Hz, H6) , 10,32 (1H, s, OH)
MS (ESI + ) m/z 305 (M + 1)
HPLC método ? 97, 4%/ll, 7 min.
Exemplo 2.4: Preparação do éster metílico do ácido 3- hidróxi-8-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido [1,2-oc]pirimidino-2- carboxilico
<formula>formula see original document page 44</formula>
Trad. para "reflux = refluxo
Trad. para "toluene" = tolueno
Trad. para "mopholine" = morfolina Trad. para "example" = exemplo
Ácido 2-picolínico reagiu com cloreto de tionila e metanol para fornecer 4-cloro-2-picolinato de metila, o qual foi hidrolisado e o sal de cloridrato foi submetido a um rearranjo de Curtius. A clivagem do grupo protetor Boc produziu 2-amino-4-cloropiridina. O procedimento descrito em W02006040520 foi adaptado para introduzir a morfolina na posição 4. Esta foi ciclizada no éster intermediário usando uma adaptação do procedimento descrito no Exemplo 2, onde a reação foi conduzida a 60°C.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,43 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,73 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,85 (s, 3H), 6,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,2 Hz, 2,5 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 9, 29 - 9, 63 (brs, 1H)
Exemplo 2.5: Preparação de éster metilico do ácido 3- hidróxi-9-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido [1,2-a]pirimidino-2- carboxilico
<formula>formula see original document page 45</formula> O procedimento descrito no Exemplo 2.3 foi adaptado para 3-bromo-2-nitropiridina para produzir 2-amino-3- morfolinopiridina, a qual foi convertida no éster desejado pela adaptação do procedimento descrito no Exemplo 2.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 3,45-3,56 (m, 4H), 4,00-4,11 (m, 7H), 6,97 (t, J = 7,3 Hz, 1H) , 7,22 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 8,63 (dd, J = 7,2, 1,1 Hz,1H), 10,31 (s,1H)
MS (ESI + ) M/Z (m + 23)
Exemplo 2.6: Preparação do éster metílico do ácido 3- hidróxi-4-oxo-7-piperidin-l-il-4H-pirido[1,2-a]pirimidino- 2-carboxilico
Exemplo 2.3
<formula>formula see original document page 46</formula>
O procedimento descrito no Exemplo 2.3 foi adaptado, exceto pelo uso de piperidina. A 2-amino-5- piperidinopiridina resultante foi convertida no éster desejado pela adaptação do procedimento no Exemplo 17.1 (Passo 1), exceto pelo uso de cloreto de pivaloila para produzir o produto desejado.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 1,43 (s, 9H), 1, 58-1, 82 (m, 6H) , 3,24 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,96 (s, 3H), 7,64 - 7,78 (m,2H), 8,30 (d, J= 1,8 Hz, 1H).
Exemplo 3: Preparação do éster metílico do ácido 3- ciano-6-hidróxi-7-oxo-1,7-diidropirazolo [1,5-a]pirimidino- 5-carboxilico
<formula>formula see original document page 47</formula>
3-amino-4-pirazol carbonitrila (400 mg, 3,7 mmol) e diidroxifumarato (978 mg, 5,5 mmol) foram dissolvidos em ácido acético glacial (5 mL) e a mistura foi aquecida até 100°C. Depois de 2 d, a reação foi completada por análise de HPLC e foi esfriada até a temperatura ambiente. Acetato de etila (10 mL) foi adicionado até iniciar a precipitação do produto e o precipitado resultante foi coletado por filtração. O produto foi isolado com 62% de rendimento (534 mg).
RMN1H (300 MHz, D6-DMSO): δ 3,90 (3H, s, OCH3) e 8,39 (1H, s, CHC [CN]).
MS (ESI + ) m/z 235 (M + 1)
HPLCmétodo 2 89, 3%/l, 07 min.
Exemplo 3.1: Preparação de 4-fluorbenzilamida do ácido 3-ciano-6-hidróxi-7-oxo-l,7-diidropirazolo[1,5-α] pirimidino-5-carboxilico com 4-fluorbenzilamida.
<formula>formula see original document page 48</formula>
Ester metilico do ácido 3-ciano-6-hidróxi-7-oxo- 1,7-diidropirazolo[1,5-α]pirimidino-5-carboxíIico (100 mg, 0, 427 rrunol) foi suspenso em MeOH (10 mL) e a isto foi adicionado 4-fluorbenzilamina (122 μΕ, 1,07 mmol) e a reação foi aquecida até o refluxo por 2 dias antes de ser esfriada até a temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado e recristalizado a partir de metanol quente para produzir o produto como um sólido amarelo (25 mg, 18%) .
RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO) : δ 4,01 (2H, s, H3N+CH2Ph), 4,48 (2H, d, J = 6,6 Hz, [C=0]NHCH2), 7,14 -7,49 (8H, m, Ar-CH), 8,08 (1H, s, CHCtCN]), 9,13 (1H, t, J = 6,6 Hz, [C=OjNHC2).
MS (ESI+) m/z 328 [M+H] + .
Exemplo 3.2: Preparação de 3,4-diclorobenzamida do ácido 3-ciano-6-hidróxi-7-oxo-1,7-diidropirazolo[1,5-
a]pirimidino-5-carboxilico;composto com 3,4- diclorobenzamina
Composto preparado pela adaptação do procedimento no Exemplo 3.1 RMN1H (300 MHz, D6-DMSO): δ 8,45 (1Η, s, Ar-CH), 7,79 - 7,57 (4Η, m, Ar-CH), 7, 39 - 7, 32 (2Η, m, Ar-CH), 4,78 (2Η, s, H3N+CH2), 4,49 (2Η, d, J = 6,3 Hz, NHCH2). MS (ESI + ) m/z 379 [Μ+Η]+.
Exemplo 3.3: Preparação do éster metilico do ácido 6- hidróxi-7-oxo-2-fenil-l, 7-diidropirazolo [1,5-a]pirimidino- 5-carboxílico
<formula>formula see original document page 50</formula>
Composto preparado pela adaptação do procedimento no Exemplo 3.
RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0): δ 3,94 (3H, s, OCH3), 6,47 (1H, s, CHCfPh]), 7,42 - 7,51 (3H, m, Ar-CH), 7,95 (2H, d, J = 6,6 Hz, Ar-CH).
MS (ESI + ) m/z 286 [M+l] +.
HPLCmétodo 2 95, 6%/1, 24 min.
Exemplo 3.4: Preparação de 4-fluorbenzamida do ácido 6-hidróxi-7-oxo-2-fenil-l,7-diidropirazolo[1,5-a] pirimidino-5-carboxílico; composto com 4-fluorbenzilamina <formula>formula see original document page 51</formula>
Composto preparado pela adaptação do procedimento no Exemplo 3.1.
RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO) : δ 4,01 (2H, s, NH3CH2Ph), 4,47 (2H, d, J = 6,0 Hz, [C=OjNHCH2), 6,03 (1H, s, CHC[Ph] ), 7,11 - 7,51 (11H, m, Ar-CH) , 7,91 (2H, d, J = 7,2 Hz, Ar-CH).
MS (ESI+) m/z 379 [M+H] + .
Exemplo 3.5: Preparação de 3,4-diclorobenzamida do ácido 6-hidróxi-7-oxo-2-fenil-1,7-diidropirazolo[1,5-a] pirimidino-5-carboxílico <formula>formula see original document page 52</formula>
Composto preparado pela adaptação do procedimento no Exemplo 3.1
RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO) : δ 4,58 (2H, d, J = 6,0 Hz, NCH2), 6,49 (1H, s, CHCfPh]), 7,29 - 7, 67 (6H, m, Ar-CH), 7,92 (2H, d, J = 7,2 Hz, Ar-CH), 9,20 (1H, t, J = 6,0 Hz, [C=0] NHCH2).
MS (ESI + ) m/z 429 [M+H]+.
Exemplo 3.6: Preparação do éster metiIico do ácido 6- hidróxi-7-oxo-1,7-diidropirazolo[1,5-a]pirimidino-5- carboxilico <formula>formula see original document page 53</formula>
Composto preparado pela adaptação do procedimento no Exemplo 3.
RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO): δ 7,96 (1H, s, CHCHNH), 6, 05 (1H, d, J = 1,8 Hz, CHCHNH),3,87 (3H, s, OCH3). MS (ESI + ) m/z 210 (M + 1)
HPLCmétodo 3 97%/l, 18 min.
Exemplo 3.7: Preparação de 4-clorobenzilamida do ácido 6-hidróxi-7-oxo-1,7-diidropirazolo [1,5-α] pirimidino- 5-carboxílico
<formula>formula see original document page 53</formula> Composto preparado pela adaptação do procedimento no Exemplo 3.1.
RMN 1H: (300 MHz, D6-DMSO): δ 10,0 (1H, s, OH), 9,35 (1H, t, J = 6,3 Hz, NHCH2), 7,93 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar- CH), 7,68 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-CH), 7,38-7,26 (4H, m, Ar- CH), 4,30 (2H, d, J = 6,3 Hz, NHCH2). MS (ESI+) m/z Sem ionização.
Exemplo 3.8: Preparação de éster metílico do ácido 1- (4-f luorbenzil) -6-hidróxi-7-oxo-1,7-diidropirazolo [1,5-a] pirimidino-5-carboxílxco
<formula>formula see original document page 54</formula>
Composto preparado pela adaptação do procedimento no Exemplo 3.
RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO): δ 8,48 (1H, d, J = 3, 6 Hz, Ar-CH), 7,23-7,08 (4H, m, Ar-CH), 6,47 (1H, d, J = 3,6 Hz, Ar-CH), 5,76 (2H, s, CH2Ar), 3,81 (3H, s, OCH3). MS (ESI + ) m/z 318 [M+H] +. Exemplo 3.9: Preparação de 4-fluorbenzamida do ácido 1- (4-fluorbenzil) -6-hidróxi-7-oxo-1,7-diidropirazolo [1, 5-a] pirimidino-5-carboxilico
Composto preparado pela adaptação do procedimento no Exemplo 3.1.
RMN 1H: (300 MHz, D6-DMSO): δ 11,96 (1H, s, OH), 9,53 (1H, s, NH), 8,48 (1H, d, J = 3,3 Hz, Ar-CH) , 7,36 (1H, d, J = 5,7 Hz, Ar-CH), 7,33 (1H, d, J = 5,4 Hz, Ar-CH), 7,23 (1H, d, J = 5,4 Hz, Ar-CH), 7,20 (1H, d, J = 5,4 Hz, Ar- CH), 7,18 - 7,0 (4H, m, Ar-CH), 6,40 (2H, d, J = 3,6 Hz, CH2NH), 5,73 (2H, s, CH2Ar).
MS (ESI +) m/z 411 [M+H]+.
Exemplo 3.10: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 1-(4-fluorbenzil)-6-hidróxi-7-oxo-l,7-diidropirazolo [1,5-a]pirimidino-5-carboxílico <formula>formula see original document page 56</formula>
Composto preparado pela adaptação do procedimento no Exemplo 3.1.
RMN 1H: (300 MHz, D6-DMSO): δ 11,83 (1H, s, OH), 9,57 (1H, t, J = 6,9 Hz, NHCH2), 8,50 (1H, d, J = 3,6 Hz, Ar- CH), 7,56 (1H, m, Ar-CH) , 7,31-7,04 (5H, m, Ar-CH) , 6,41 (1H, d, J = 3,6 Hz, Ar-CH), 5,74 (3H, m, CH2Ar e Ar-CH), 4,41 (2H, d, J = 6,9 Hz, CH2NH).
MS (ESI + ) m/z 461 [M]+.
Exemplo 3.11: Preparo do éster metilico do ácido 6- hidróxi-l-metil-7-oxo-l, 7-diidropirazolo [1,5-a]pirimidino- 5-carboxílico
<formula>formula see original document page 56</formula> O composto preparado pela adaptação do procedimento no Exemplo 3 e foi usado no próximo passo sem purificação adicional.
Exemplo 3.12: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 6-hidróxi-1-metil-7-oxo-1,7-diidropirazolo[1,5-α] pirimidino-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 57</formula>
Composto preparado pela adaptação do procedimento no Exemplo 3.1.
RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO): δ 9,77 (1H, s, NH), 8,12 (1H, d, J = 3,3 Hz, Ar-CH), 7, 60-7, 52 (2H, m, Ar-CH) , 7,34- 7,30 (1H, m, Ar-CH), 6,32 (1H, d, J = 3,6 Hz, Ar-CH), 4,46 (2H, d, J = 5,7 Hz, CH2NH), 4,02 (3H, s, CH3).
MS (ESI + ) m/z 367 e 369 [M+H]+.
Exemplo 3.13: Preparação de 4-fluorbenzilamida do ácido 6-hidróxi-1-metil-7-oxo-l,7-diidropirazolo[1,5-α] pirimidino-5-carboxílico <formula>formula see original document page 58</formula>
Composto preparado pela adaptação do procedimento no Exemplo 3.1.
RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO): δ 11,8 (1H, s, OH), 9,54 (1H, s, NH), 8,12 (1H, d, J - 3,3 Hz, Ar-CH) , 7,38 (1H, d, J = 9,3 Hz, Ar-CH), 7,35 (1H, d, J = 8,7 Hz, Ar-CH), 7,15 (1H, d, J = 9,3 Hz, Ar-CH), 7,12 (1H, d, J = 8,7 Hz, Ar- CH), 6,33 (1H, d, J = 3,6 Hz, Ar-CH), 4,45 (2H, d, J = 6,6 Hz, CH2NH), 4,05 (3H, s, CH3).
MS (ESI + ) m/z 317 [M+H]+
Exemplo 3.14: Preparação do éster metílico do ácido 3- bromo-6-hidróxi-7-oxo-1,7-diidropirazolo [1, 5-α]pirimidino-5 -carboxilico
<formula>formula see original document page 58</formula> O composto preparado pela adaptação do procedimento no Exemplo 3 e foi usado no próximo passo sem purificação adicional.
Exemplo 3.15: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do Composto preparado pela adaptação do procedimento no Exemplo 3.1.
RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO): δ 4,78 (2H, s, CH2NH), 7,35 (1H, d, J= 8,1 Hz, CHCHC [Cl]), 7,60 (1H, d, J = 8,1 Hz, CHCHC[C1]), 7,61 (1H, d, J = 1,8 Hz, NHCHC[Br]) , 7,75 (1H, s, [C]CHC[Cl]), 8,00 (1H, s, CH2NH), 8,50 (1H, s, OH).
MS (ESI+) m/z 473 [M+MeCN]+.
Exemplo 3.16: Preparação de 2-fluorbenzamida do ácido 3-bromo-6-hidróxi-7-oxo-1,7-diidropirazolo [1,5-a] - pirimidino-5-carboxílico
ácido 3-bromo-6-hidróxi-7-oxo-1,7-diidropirazolo[1,5-a] pirimidino-5-carboxílico <formula>formula see original document page 60</formula>
Composto preparado pela adaptação do procedimento no Exemplo 3.1.
RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO): δ 4,89 (2H, s, CH2NH), 7,21- 7, 45 (5H, m, 4 χ Ar-CH e 1 χ NH) , 8,04 (1H, dd, J = 8,1, 7,4 Hz, Ar-CH) , 8,74 (1H, s, CH2NH). MS (ESI+) m/z Sem ionização.
Exemplo 3.17: Preparação do éster metílico do ácido 6- hidróxi-7-oxo-3-fenil-l, 7-diidropirazolo [1, 5-a]pirimidino-5 -carboxilico
<formula>formula see original document page 60</formula>
Fenilpirazolamina (100 mg, 0,63 mmol), diacetoxifumarato (180 mg, 0,69 mmol) e ácido p- toluenossulfônico (5 mg) foram aquecidos a 100°C por 20 minutos antes se serem esfriados à temperatura ambiente e submetidos ao ultra-som com etanol:i-propanol por 10 min. O precipitado resultante foi coletado e lavado com etanol. O produto foi isolado com um sólido amarelo (47 mg, 26%).
RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO): δ 8,53 (1H, s, Ar-CH), 7,82 (2H, d, J = 6,9 Hz, Ar-CH), 7,47 (2H, m, Ar-CH), 7,29 (1H, m, Ar-CH), 3,89 (3H, s, OCH3).
MS (ESI + ) m/z 286 [M+H]+.
Exemplo 3.18: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 6-hidróxi-7-oxo-3-fenil-l,7-diidropirazolo[1,5-a]- pirimidino-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 61</formula>
O composto foi preparado pela adaptação do procedimento no Exemplo 3.1.
RMN 1H: (300 MHz, D6-DMSO): δ 9,29 (1H, m, NH), 8,48 (1H, bs, CHNH), 7,63 (1H, d, J = 1,8 Hz, Ar-CH), 7,61 (2H, m, Ar-CH), 7,59 (1H, s, Ar-CH), 7,47-7,35 (4H, m, Ar-CH), 7,24 (1H, m, Ar-CH), 4,59 (2H, d, J = 6,3 Hz, NHCH2).
MS (ESI + ) m/z 429 [M]+. Exemplo 3.19: Preparação de 4-fluorbenzilamida do ácido 3-ciano-1-(4-fluorbenzil)-6-hidróxi-7-oxo-1,7- diidropirazolo [1,5-a] -pirimidino-5-carboxilico
<formula>formula see original document page 62</formula>
Hidreto de sódio (11,0 mg, 0,367 mmol) foi adicionado em uma porção a uma suspensão agitada do composto 4- fluorbenzilamida do ácido 3-ciano-6-hidróxi-7-oxo-1,7- diidropirazolo[1,5-a]pirimidino-5-carboxilico com 4- fluorbenzilamina (Exemplo 3.1)(100 mg, 0,306 mmol) em DMF (2 mL) sob nitrogênio em temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 30 min antes de cloreto de p-fluorbenzila (40 μL, 0, 366 mmol) ser adicionado e a mistura foi aquecida a 90°C por 2 dias Depois desse tempo, a reação foi esfriada até a temperatura ambiente e dividida entre acetato de etila (10 mL) e ácido clorídrico aquoso (1 M, 10 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 χ 10 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com água (3 χ 10 mL), salmoura (10 mL) e a seguir concentrados. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (95:5:1 diclorometano:metanol:amônia aquosa) para produzir o produto desejado (50 mg, 36%).
RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO): δ 8,11 (1H, s, CHC[CN]), 7,45 (1H, d, J = 6,0 Hz, Ar-H), 7,42 (1H, d, J = 6,0 Hz, Ar-H), 7,36 (1H, d, J = 5,4 Hz, Ar-H), 7,34 (1H, d, J = 5,4 Hz, Ar-H), 7,15 (1H, d, J = 9,3 Hz, Ar-H), 7,09 (1H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H), 7,05 (1H, d, 9,3 Hz, Ar-H), 7,03 (1H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H), 4,96 (2H, s, CH2N), 4,38 (2H, d, J = 6,3 Hz, NHCH2).
MS (ESI + ) m/z 434 [M+H]+
Exemplo 4: Preparação de éster metílico do ácido 6- hidróxi-2-metil-7-oxo-7H-isoxazol [2,3α-]pirimidino-5- carboxilico
<formula>formula see original document page 63</formula>
5-metilisoxazol-3-ilamina (392 mg, 3,99 mmol), diacetoxifumarato de dimetila (1,04 g, 3,99 mmol) e ácido p-toluenossulfônico (10mg) foram combinados em um frasco tampado e aquecidos a 100°C. Depois de 5 h a reação foi esfriada até a temperatura ambiente e etanol (2,5 mL) e éter isopropilico (2,5 mL) foram adicionados ao resíduo, o qual foi submetido ao ultra-som por 15 min. O precipitado resultante coletado por filtração foi lavado com etanol gelado (5 mL) e seco na bomba para produzir éster metílico do ácido 6-hidróxi-2-metil-7-oxo-7H-isoxazol[2 , 3-a] pirimidino-5-carboxílico (331 mg, 37%) RMN 1H: (300 MHz, D6DMSO) δ 2,50 (3H, s, CH3), 3,84 (3H, s, OCH3), 6,67 (1H, s, H3), 10,31 (1H, br s, OH).
MS (ESI + ) m/z 225 (M+l)
HPLCmétodo 4 99, 3%/0, 52 min.
Exemplo 5: Preparação de éster metílico do ácido 3- hidróxi-4-oxo-4,10-diidrobenzo[4,5]imidazo[1,2a]pirimidino- 2-carboxíIico
<formula>formula see original document page 64</formula>
2-aminobendazol (200 mg, 1,50 mmol), dimetoxidiacetoxifumarato (430 mg, 1,65 mmol) e ácido p- toluenossulfônico (5 mg) foram aquecidos em um tubo fechado a 100°C por 2 h. O resíduo foi triturado com etanol/éter propílico (5 mL) e submetido ao ultra-som por 10 min. O precipitado resultante foi coletado e recristalizado a partir de acetonitrila quente para produzir o éster metilico do ácido 3-hidróxi-4-oxo-4,10-diidrobenzo [4 , 5]imidazo[1,2a]pirimidino-2-carboxíIico (153 mg, 39%).
RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO): δ 3,90 (3H, s, OCH3), 7,10 (1H, m, Ar-CH), 7,25- 7,51 (3H, m, 2 χ Ar-CH e NH) e 8,43 (1H, d, J = 7,8 Hz, Ar-CH).
MS (ESI + ) m/z 260 (M+l) .
Exemplo 6: Preparação de 4-fluorbenzilamida do ácido 7-bromo-3-hidróxi-4-oxo-4H-pirido [1,2-a]pirimidino-2- carboxi Iico
Éster metilico do ácido 7-bromo-3-hidróxi-4-oxo-4H- pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxíIico (20 mg, 0,07 mmol) e p-fluorbenzilamina (19 uL, 0,17 mmol) em metanol seco (4 mL) foram aquecidos até o refluxo com agitação. 0 progresso da reação foi monitorado por HPLC. Depois de 6 h, a reação foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada in vácuo. O residuo foi triturado com éter dietilico (2 mL) e o precipitado foi coletado por filtração e lavado com éter dietilico (10 mL) e seco com bomba para produzir 4- fluorbenzilamida do ácido 7-bromo-3-hidróxi-4-oxo-4H- pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxílico (24 mg, 92%) como um sólido marrom amarelado.
RMN 1H (300 MHz, D6DMSO) δ 4,51 (2H, s, NCH2), 7,33 (6H), 8,57 (1H, m, H6), 11,21 (1H, br s, NH).
MS (ESI + ) m/z 392 (M[Br79]+1), 394 (M[Br81]+1), HPLCmétodo ι 99, 6%/6, 5 min.
Pela adaptação do procedimento descrito no Exemplo 6, os seguintes compostos foram obtidos (6.1 - 6.13):
Exemplo 6.1: Preparação de 4-fluorbenzamida do ácido 3-hidróxi-7-metil-4-oxo-4H-pirido [1,2-a]pirimidino-2- carboxilico
MS (ESI + ) m/z 328 (M+l) , HPLCmétodo 194 , 8%/6, 20 min.
Exemplo 6.2: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 3-hidróxi-7-metil-4-oxo-4H-pirido [1,2-a]pirimidino-2- carboxilico
<formula>formula see original document page 66</formula> MS (ESI) m/z 378 (M[C135] + 1).
HPLCmétodo 1^ 100%/6,74 min.
Exemplo 6.3: Preparação de 4-fluorbenzilamida do ácido - 7-cloro-3-hidróxi-4-oxo-4H-pirido [1,2-a]pirimidino-2- carboxilico
<formula>formula see original document page 67</formula>
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 9,95 (1H, bs, NHa), 8,93 1H, app, t, NHb), 8,62 (1H, s, H6a) , 7,58 (1H, d, J = 4 Hz, H8), 7,45 - 7, 27 (2H, m, ArH), 7,26-7,21 (2H, m, ArH), 7, 07-6, 99 (2H, m, ArH), 6, 99-6, 90 (2H, m, ArH), 4,52 (0, 32H, d, =,4 Hz, CH2a), 4,31 (0,68H, d, J 6,6 Hz, CH2b).
MS (ESI + ) m/z 348 (M+l), (ESI") m/z 346 (M-1).
HPLCmétodo ι 93%/6, 35 min.
Exemplo 6.4: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 7-cloro-3-hidróxi-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxilico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 9,95 (1Η, bs, NHa), 9,13 (1Η, app, t, NHb), 8,65 (1Η, s, H6a) , 7,57 (1Η, d, J 8,4 Hz, Η8) , 7, 40-7, 33 (2Η, m, ArH), 7, 26-7, 24 (1Η, m, ArH), 7,153 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 1,8 Hz, ArH), 7,05 (1H, d, J = 7,8 Hz, ArH), 4,51 (0,41 H, d, J = 6,3 Hz, CH2a), 4, 30 (0, 59 H, d, J = 6, 3 Hz, CH2b) .
MS (ESI + ) m/z 400 (M+l), (ESI") m/z 396 (M-I)
HPLCmétodo 1 91%/6, 8 9 min.
Exemplo 6.5: Preparação de 4-fluorbenzilamida do ácido 3-hidróxi-4-oxo-4,10-diidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a] pirimidino-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 68</formula>
RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO): δ 4,51 (2H, d, J = 6,3 Hz, NHCH2), 7,14-7,50 (7H, m, Ar-CH) , 8,44 (1H, d, J = 8,1 Hz, Ar-CH) e 9,27 (1H, t, J = 6,3 Hz, NHCH2). MS (ESI + ) m/z 353 (M + 1) HPLCmétodo 5 92%/3, 10 min.
Exemplo 6.6: Preparação de 4-fluorbenzilamida do ácido 6-hidróxi-2-metil-7-oxo-7H-isoxazolo [2,3-<x]pirimidino-5- carboxilico <formula>formula see original document page 69</formula>
RMN 1H (300 MHz, D6DMSO) δ 2,49 (3Η, s, CH3), 4,48 (2Η, d, J = 5,9 Hz, NCH2), 6,50 (s, 1Η, Η3), 6,95 (2Η, m, ArH), 7,30 (2H, m, ArH), 9,14 (1H, br s, NH).
MS (ESI+) m/z 318 (M+l), (ESI") m/z 316 (M-I)
HPLCmétodo ι 90%/5, 50 min.
Exemplo 6.7: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 6-hidróxi-2-metil-7-oxo-7H-isoxazolo[2,3- a] pirimidino-5-carboxilico
<formula>formula see original document page 69</formula>
RMN 1H (300 MHz, D6DMSO) δ 2,49 (3H, s, CH3), 4,48 (2H, d, J = 5,9 Hz, NCH2), 7,30 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz, ArH), 7,52 (2H, m, ArH), 10,45 (1H, br s, NH).
MS (ESI + ) m/z 368 (M [Cl35, Cl^35]+1) , (ESI") m/z 366 (M[C135,C135] -1)
HPLCmétodo 492%/l, 83 min. Exemplo 6.8: Preparação de 4-fluorbenzilamida do ácido 3-hidróxi-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido [1,2-α]pirimidino- 2-carboxilico
<formula>formula see original document page 70</formula>
RMN 1H:
(300 MHz, D6-DMS0): δ 12,13 (IH, s, 0H), 9,67 (IH, t, J= 6,9 Hz, NHCH2), 8,00 (IH, s, CHCfmorfolino]), 7,85 (IH, d, J = 9,6 Hz, CHCHC [morfolino] ), 7,50 (IH, d, J = 9,6 Hz, CHCHC [morfolino] ), 7,39 (2H, m, Ar-CH) , 7,16 (2H, m, Ar- CH), 4,50 (2H, d, J = 6, 9 Hz, NHCH2), 3,76 (4H, m, CH2OCH2) e 3, 16 (4H, m, CH2NCH2).
MS (ESI + ) m/z 397 (M+l)
HPLCmétodo 6 98%/6, 40 min
Exemplo 6.9: Preparação de 4-metoxibenzilamida do ácido 3-hidróxi-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2-α] pirimidino-2-carboxilico
<formula>formula see original document page 70</formula> RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO) : δ 12,25 (1Η, s, OH), 9,55 (1Η, t, J = 6,9 Hz, CH2NH), 7,99 (1Η, s, CHC[morfolino] ) , 7,84 (IH, d, J = 9,6 Hz, CHCHC[morfolino]) , 7,50 (1Η, d, J = 9,6 Hz, CHCHC[morfolino] ) , 7,29 (2Η, d, J = 8,4 Hz, Ar- CH), 6,91 (2Η, d, J = 8,4 Hz, Ar-CH) , 4,44 (2H, d, J = 6,9 Hz, CH2NH), 3, 79-3, 72 (4H, m, CH2OCH2), 3,70 (3H, s, OCH3) e 3,18 (4H, m, CH2NCH2).
MS (ESI + ) m/z 411 (M+l) HPLCmétodo e 99%/6,21 min.
Exemplo 6.10: Preparação de benzilamida do ácido 3- hidróxi-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido [1,2-a]pirimidino-2- carboxilico
<formula>formula see original document page 71</formula>
RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0): δ 12,17 (1H, s, OH), 9,66 (1H, t, J= 6,3 Hz, CH2NH), 7,99 (1H, s, CHC[morfolino]), 7,85 (1H, d, J = 9,6 Hz, CHCHC[morfolino]) , 7,50 (1H, d, J =9,6 Hz, CHCHC[morfolino]), 7,38 - 7,25 (5H, m, Ar-CH), 4,52 (2H, d, J = 6,3 Hz, CH2NH), 3,77 (4H, m, CH2OCH2) e 3,18 (4H, m, CH2NHCH2).
MS (ESI + ) m/z 381 (M+l) .
HPLCmétodo 6 97%/6,32 min. Exemplo 6.11: Preparação de 4-clorobenzamida do ácido 3-hidróxi-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido [1,2-a]pirimidino- 2-carboxilico
<formula>formula see original document page 72</formula>
RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0) : δ 12,10 (1H, s, OH), 9,69 (1H, t, J = 6,9 Hz, CH2NH), 7,99 (1H, s, CHC[morfolino]), 7,85 (1H, d, J = 9,9 Hz, CHCHC[morfolino]) , 7,50 (1H, d, J =9,9 Hz, CHCHC[morfolino]), 7,52-7,36 (4H, m, Ar-CH), 4,50 (2H, d, J = 6,9 Hz, CH2NH), 3,76 (4H, m, CH2OCH2) e 3,18 (4H, m, CH2NHCH2) .
MS (ESI + ) m/z 415 (M+l)
HPLCmétodo 6 95%/7, 22 min
Exemplo 6.12: Preparação de 2-clorobenzilamida do ácido 3-hidróxi-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2-a] pirimidino-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 72</formula>
RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0): δ 12,00 (1H, s, OH), 9,63 (1H, t, J = 6,3 Hz, NHCH2), 8,00 (1H, s, CHC[morfolino]), 7,85 (IH, d, J = 9,6 Hz, CHCHC[morfolino]), 7,53 (1H, d, J = 9,6 Hz, CHCHC[morfolino]), 7,48 (1H, m, Ar-CH), 7,37-7,31 (3H, m, Ar-CH), 4,61 (2H, d, J = 6,3 Hz, NHCH2), 3,78 (4H, m, CH2OCH2) e 3,19 (4H, m, CH2NHCH2).
MS (ESI + ) m/z 415 (M+1) +
HPLCmétodo 90%/3, 85 min
Exemplo 6.13: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 3-hidróxi-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido [1,2-cc] pi rimidino-2-carboxi1ico
<formula>formula see original document page 73</formula>
RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0): δ 12,00 (1H, s, 0H), 9,73 (1H, bs, CH2NH), 7,99 (1H, s, CHC[morfolino]), 7,85 (1H, d, J = 9,9 Hz, CHCHC [morfolino]), 7,61 (2H, m, CHCHC[morfolino] e CHC[Cl]C[Cl]), 7,50 (2H, d, J = 8,1 Hz, Ar-CH), 7,35 (2H, d, J = 8,1 Hz, Ar-CH), 4,51 (2H, d, J = 6,6 Hz, CH2NH), 3,77 (4H, m, CH2OCH2) e 3,18 (4H, m, CH2NHCH2).
MS (ESI + ) m/z 449 (M [Cl35, Cl35]+1) , (ESI-) m/z 447 (M[C135,C135]-1) HPLCmétodo 5 94%/4, 84 min Exemplo 6.14: Preparação de 4-fluorbenz±lam±da do ácido 3-hidróxi-8-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2-a] pirimidino-2-carboxilico
<formula>formula see original document page 74</formula>
Usando o produto do Exemplo 2.4, o procedimento descrito no Exemplo 6 foi adaptado (exceto pelo uso de somente 1,3 eq. de 4-fluorbenzilamina) para produzir o composto desejado.
RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0) : δ 11,60 (1H, s, OH), 9,50 (1H, t, J = 6,3 Hz, NH), 8,55 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-CH) , 7,41-7,36 (2H, m, Ar-CH), 7,22-7,12 (3H, m, Ar-CH), 6,51 (1H, s, Ar-CH), 4,47 (2H, d, J = 6,3 Hz, NHCH2), 3,72 (4H, m, CH2OCH2), 3,34 (4H, m, CH2NHCH2). (ESI") m/z 397 (M-I)
HPLCmetodo 7 94 , 4%/9, 0 min Exemplo 6.15: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 3-hidróxi-8-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2-a] pirimidino-2-carboxilico <formula>formula see original document page 75</formula>
Usando o produto do Exemplo 2.4, o procedimento descrito no Exemplo 6 foi adaptado (exceto pelo uso de somente 1,3 eq. de 3,4-diclobenzilamina) para produzir o composto desejado.
RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO) : δ 11,50 (1H, s, OH), 9,61 (1H, t, J = 6,3 Hz, NH), 8,57 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-CH) , 7,63-7,60 (2H, m, Ar-CH), 7,34 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-CH), 7,22 (1H, d, J= 8,4 Hz, Ar-CH), 6,53 (1H, s, Ar-CH), 4,49 (2H, d, J = 6,3 Hz, NHCH2), 3,75 (4H, m, CH2OCH2), 3,37 (4H, m, CH2NHCH2) .
(ESI-) m/z 447 (M[C135] -1) .
HPLCWtodo 7 93, 2%/10, 2 min.
Exemplo 6.16: Preparação de 4-fluorbenzilamida do ácido 3-hidróxi-9-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2- a] pirimidino-2-carboxílico <formula>formula see original document page 76</formula>
Usando o produto do exemplo 2.5, o procedimento descrito no Exemplo 6 foi adaptado (exceto pelo uso de somente 1,3 eq. de 4-fluorbenzilamina) para produzir o composto desejado.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 3,23 (4H, s, -NCH2CH2O-), 3,76 (4H, s, -NHCH2CH2O-), 4,61 (2H, d, J = 5,7 Hz, - (O=C)NHCH2-), 6,91 (2H, m, ArH), 7,09 (2H, t, J = 8,4 Hz, ArH), 7,34 (2H, bt, ArH), 7,98 (1H, s, -(O=C)NHCH2-), 8,61 (1H, d, J = 7,2 Hz, ArH), 11,80 (1H, s,OH). (ESI+) m/z 399 (M+1).
HPLCmétodo 7 97, 0%/ll, 6 min.
Exemplo 6.17: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido
3-hidróxi-9-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2-a] pirimidino-2-carboxílico <formula>formula see original document page 77</formula>
Usando ο produto do Exemplo 2.5, o procedimento descrito no Exemplo 6 foi adaptado (exceto pelo uso de somente 1,3 eq. de 3,4-diclorobenzilamina e pela reação ter sido efetuada em uma mistura 1:1 de metanol/tetraidrofurano) para produzir o composto desejado.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 3,35 (4H, s, -NHCH2CH2O-), 3,97 (4H, s, -NHCH2CH2O-), 4,64 (2H, d, J = 6, 0 Hz, - (O=C)NHCH2-), 6,99 (2H, m, ArH), 7,24 (1H, m, ArH), 7,48 (2H, m, ArH), 8,50 (1H, bs, -(O=C)NHCH2-), 8,69 (1H, d, J = 7,8 Hz, ArH), 11,84 (1H, s, OH).
(ESI + ) m/z 471 (M+Na)
HPLCmetodo 7 91, 0%/13, 1 min
Exemplo 16.8: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 3-hidróxi-4-oxo-7-piperidin-1-il-4H-pirido [1,2-α] pirimidino-2-carboxílico <formula>formula see original document page 78</formula>
Usando o produto do Exemplo 2.6, o procedimento escrito no Exemplo 6 foi adaptado (exceto pelo uso de somente 1,3 eq. de 3,4-diclorobenzilamina) para produzir o composto desejado.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 1,58 (2H, bm, ciclico- N(CH2)3CH2NCH2-), 1,73 (4H, bs, ciclico-N (CH2) 3CH2NCH2-) , 3,20 (4H, bm, ciclico-N (CH2) 2CH2NCH2-) , 4,62 (2H, d, J = 6,0 Hz, -(O=C)NHCH2-), 7,50 (4H, m, ArH), 8,24 (1H, dd, J= 1,8 Hz, ArH), 8,51 (1H, bs, -(O=C)NHCH2-), 11,86 (1H, s, OH).
(ESI") m/z 445 (M[C135]-1)
HPLCmét0do 7 91, 0%/14, 9 min
Exemplo 7: Preparação de 4-fluorbenzilamida do ácido 3-ciano-6-hidróxi-7-oxo-1,7-diidropirazolo[1,5-α] pirimidino-5-carboxilico
<formula>formula see original document page 78</formula> 5-(4-fluorbenzilcarbamoil)-7-oxo-2-fenil-1,7-diidro- pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-olato; 4-fluorbenzilamônio (25 mg) foram suspensos em água (1 mL) e ácido clorídrico aquoso (1,0 Μ, 1 mL) foi adicionado. A mistura foi submetida ao ultra-som por 5 min e o precipitado resultante foi coletado por filtração e lavado com água (2 mL) e seco na bomba para produzir 4-fluorbenzilamida do ácido 3-ciano- 6-hidróxi-7-oxo-l,7-diidropirazolo[1,5-a]pirimidino-5- carboxílico (13 mg) como um sólido incolor.
RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0) : δ 4,53 (2H, d, J = 5,9 Hz, NHCH2), 7,15 (2H, m, ArH), 7,42 (2H, m, ArH), 8,36 (1H, s, H2), 7,92 (2H, d, J = 7,2 Hz, Ar-CH) , 9,14 (1H, t, J = 5,9 Hz, NHCH2), 11,25 (1H, br s, 0H).
MS (ESI") m/z 326 (M-I) .
HPLCmétodo 5- 95,4%/4,14 min.
Pela adaptação do procedimento descrito no Exemplo 7, os seguintes compostos foram obtidos.
Exemplo 7.1: Preparação de 4-fluorbenzilamida do ácido 6-hidróxi-7-oxo-2-fenil-l,7-diidropirazolo[1,5-a] pirimidino-5-carboxílico <formula>formula see original document page 80</formula>
RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0): δ 4,58 (2Η, d, J = 5,9 Hz, NHCH2), 6,50 (1Η, s, H3) , 7,15 (2H, m, ArH), 7,42 (5H, m, ArH), 7,93 (2H, m, ArH), 9,10 (1H, t, J = 5,9 Hz, NHCH2), 10,80 (1H, br s, OH), 11,84 (1H, br s, NH).
MS (ESI+) m/z 379 (M+l).
Exemplo 8: Preparação de 3-hidróxi-7-metil-2-(5-m- tolil- [1,3>4]oxadiazol-2-il)-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 80</formula>
Exemplo 8.1: Preparação de éster metilico do ácido 3- benzilóxi-7-metil-4-oxo-4H-pirido [1,2-a]pirimidino-2- carboxilico
<formula>formula see original document page 80</formula> <formula>formula see original document page 81</formula>
O produto do Exemplo 2.1 (1,5 g, 6,4 mmol) e carbonato de potássio (2,7 g, 19,6 mmol) foram misturados com acetona (30 mL) , sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada a 70°C por 25 min, depois do que brometo de benzila (2,0 g, 11,7 mmol) foi adicionado e a mistura foi submetida a refluxo por 10 h. Depois de ser esfriada até a temperatura ambiente, a mistura foi vertida em água (100 mL) , extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água, seca e concentrada in vácuo. A purificação por cromatografia "em coluna flash (diclorometano) produziu o composto desejado (1,5 g, 70%).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 2,44 (d, J = 0,9 Hz, 3H) , 3,92 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 7,27 - 7,41 (m, 3H), 7,47-7,57 (m, 3H), 7,65 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,76-8,85 (m, 1H).
MS (ESI+) m/z 325 (M+l), 347 (M+23).
Exemplo 8.2: Preparação do ácido 3-benzilóxi-7-metil- 4-oxo-4H-pirido [1,2-a]pirimidino-2-carboxilico <formula>formula see original document page 82</formula>
A uma solução agitada do produto do Exemplo 8.1 (400 mg, 1,23 mmol) em metanol (20 mL) foi adicionada solução de hidróxido de litio IN aquosa (2,46 mL) em temperatura ambiente. Depois de 3 h, ácido clorídrico 1N aquoso (20 mL) foi adicionado. A mistura foi extraída com acetato de etila e as fases orgânicas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4) e concentradas in vácuo. O produto foi usado diretamente no Exemplo 8.3.
Exemplo 8.3: N'-(3-benzilóxi-7-metil-4-oxo-4H- pirido[1,2-a]pirimidino-2-carbonil)-hidrazida do ácido 3- metilbenzóico
<formula>formula see original document page 82</formula>
A uma solução do produto do Exemplo 8.2 (200 mg, 0,644 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) foram adicionados 3- metilbenzoilidrazina (94,8 mg, 0,632 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (6,98 mg, 0,0576 mmol) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (98 mg, 0,632 mmol) sucessivamente em temperatura ambiente. Depois de 12 h a solução reacional foi interrompida com água (20 mL) e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com ácido clorídrico aquoso 2 N (20 mL) , hidróxido de sódio aquoso 2 N (20 mL), seco (Na2SO4) e concentrado in vácuo para produzir o composto desejado (53%).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : δ 2,39 (s, 3H) , 2,44 (s, 3H) , 5,21 (s, 2H), 7, 30-7, 45 (m, 5H) , 7, 56-7, 63 (m, 2H) , 7,69-7,79 (m, 3H), 7,84 (dd, J = 9,4, 2,1 Hz, 1H), 8,78- 8,85 (m, 1H), 10,56 (d, J = 11,1 Hz, 2H).
MS (ESI + ) m/z 443 (M+l), 465 (M+23).
Exemplo 8.4: Preparação de 3-benzilóxi-7-metil-2-(5-m- tolil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 83</formula>
O produto do Exemplo 8.3 (20 mg, 0,4 57 mmol), tetracloreto de carbono (0,221 mL, 2,28 mmol) e trietilamina (0,165 mL, 1,19 mmol) foram misturados com acetonitrila (10 mL). A essa mistura foi adicionado trifenilfosf ina (291 mg, 1,11 mmol) em temperatura ambiente. Depois de ser agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, a solução reacional foi diluída com acetato de etila (100 mL), lavada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (50 mL), água (50 mL) e salmoura (50 mL) sucessivamente, e a seguir seca (Na2SO4). O produto bruto foi submetido à cromatografia flash (hexano-acetato de etila 1:1) para produzir o composto desejado.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : δ 2,41 (s, 3H), 2,46 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 5,32 (s, 2H), 7, 28 - 7, 33 (m, 3H), 7,46 - 7,52 (m, 4H), 7,75 - 7,90 (m, 4H), 8,82 - 8,86 (m, 1H).
MS (ESI+) m/z 425 (M+l), 447 (M+23).
Exemplo 8.5: Preparação de 3-hidróxi-7-metil-2-(5-m- tolil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-pirido[1,2-o]pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 84</formula>
A uma solução agitada do produto do Exemplo 84 (20 mg, 0,047 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado iodeto de trimetilsilila (54 μL, 0,38 mmol) gota a gota sob N2 em temperatura ambiente. Depois de 2 h, metanol (5 mL) foi adicionado e a solução foi agitada por 10 mi. Água (10 mL) foi adicionada e a reação foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com solução de bissulfito de sódio aquosa, seca (Na2S04) e concentrada in vácuo para produzir o composto desejado (88,6%).
RMN 1H (300MHz, CDCl3): δ 2,43 (s, 3H) , 2,49 (s, 3H) , 7, 38 - 7, 50 (m, 3H) , 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 8,03-8,09 (m, 2H), 8,78 (s, 1H), 9,92 (brs, 1H).
MS (ESI+) m/z 335 (M+l), 357(M+23).
Exemplo 8.6: Preparação de 3-hidróxi-7-metil-2-(5- fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 85</formula>
O procedimento descrito nos Exemplos 8.1-8.5 foi adaptados para preparar 3-hidróxi-7-metil-2-(5-fenil- [1,3,4]oxadiazol-2-il)-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 2,43 (s, 3H) , 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7, 54 - 7, 68 (m, 4H), 8,26 (d, J = 6,6 Hz, 2H) , 8,77 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z 321 (M+l).
HPLCmétodo ? 82 , 8%/14 , 3 min. Exemplo 8.7: Preparação de 2-[5-(2-clorofenil)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-hidróxi-7-metil-pirido[1,2-a] pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 86</formula>
O procedimento descrito nos Exemplos 8.1-8.5 foi adaptados para preparar 2-[5-(2-clorofenil)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-hidróxi-7-metiIpirido[1,2-a] pirimidin-4-ona.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 2,43 (d, J = 1,1 Hz, 3H) , 7,44 (dd, J = 9,2, 2,2 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,55 (dt,J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,60 - 7,66 (m, 2H), 8,13 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 8,76 - 8,79 (m, 1H), 9,71 - 9,91 (brs, 1H)
MS (ESI + ) m/z 377 (M+ Na+) .
HPLCmétodo 7 92, 2%/15, 4 min.
Exemplo 8.8: Preparação de 2-[5-(4-metoxifenil)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-hidróxi-7-metilpirido[1,2-a] pirimidin-4-ona <formula>formula see original document page 87</formula>
O procedimento descrito nos Exemplos 8.1-8.5 foi adaptados para preparar 2-[5-(4-metoxifenil)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-hidróxi-7-metilpirido[1,2-a] pirimidin-4-ona.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 2,43 (s, 3H) , 3,92 (s, 3H) , 7,07 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 7,44 (dd, J = 9,5 Hz, 1,9 Hz, 1H) , 7,64 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 8,78 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 9,88-10,10 (brs, 1H).
MS (ESI + ) m/z 373 (M + Na+).
HPLCmétodo 7 92 , 4 % /15, 3 min.
Exemplo 8.9: Preparação de 2-[5-(4-fluorfenil)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-hidróxi-7-morfolin-4-il-pirido [1,2-a]pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 87</formula>
Exemplo 8.1
Usando o produto descrito no Exemplo 2.3 como material de partida, o procedimento descrito nos Exemplos 8.1-8.5 foi adaptado para preparar 2-[5-(4-fluorfenil)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-hidróxi-7-morfolin-4-il- pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d5) δ 3,23 (t, J = 4,8 Hz, 4H) , 3,80 (t, J = 4,8 Hz, 4H) , 7,52 (t, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,67 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 10,0 Hz, 2,4 Hz, 1H) , 8,03 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 8,8 Hz, 5,1 Hz, 2H), 10,46 - 10,60 (brs, 1H).
HPLCmfetodo 7 98, 4%/8 , 5 min
Exemplo 9: Preparação de 2-[5-(4-fluorbenzil)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-hidróxi-7-metilpirido[1,2-a] pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 88</formula>
Example 9.1: Preparação da hidrazida do ácido 3- benzilóxi-7-metil-4-oxo-4H-pirido [1,2-a]pirimidino-2- carboxilico A uma solução agitada do produto do Exemplo 8.1 (800 mg, 2,56 mmol) em metanol (30 mL) foi adicionada hidrazina (6,0 eq) em temperatura ambiente. A mistura foi a seguir aquecida a 45°C por 4 h, a seguir parcialmente concentrada in vácuo (não até a secura) , a seguir esfriada até a temperatura ambiente. O sólido resultante foi filtrado, lavado com água e seco sob vácuo para produzir o composto desejado (650 mg, rendimento de 78%).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : δ 2,42 (s, 3H) , 5,15 (s, 2H), 7, 28 - 7, 45 (m, 3H), 7, 48 - 7, 53 (m, 2H), 7,66 (d, J = 8,8Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,93 (brs, 2H), 9,7 (brs, 1H).
MS (ESI+) m/z 325 (M+l), 347(M+23).
Exemplo 9.2: Preparação de N'-[2-(4-fluorfenil)- acetil]-hidrazida do ácido 3-benzilóxi-7-metil-4-oxo-4H- pirido[1,2-α]pirimidino-2-carboxilico <formula>formula see original document page 90</formula>
O produto do Exemplo 9,1 (160 mg, 0, 524 mmol) e carbonato de sódio (106 mg, 1 mmol) foram misturados com tetraidrofurano anidro (25 mL) e a seguir secos em banho de gelo. A essa solução agitada foi adicionado cloreto de 4- fluorfenilacetila (90 mg, 0,55 mmol) gora a gota. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h e a seguir concentrada in vácuo. 0 resíduo foi dividido entre acetato e etila e água, e a fase orgânica foi lavada com água, seca (Na2SO4) e concentrada in vácuo. Cromatografia em coluna curta produziu o composto desejado (210 mg, rendimento de
RMN 1H (300MHz, CDCl3): δ 2,45 (s, 3H) , 3,67 (s, 2H) , 5,40 (s, 2H) , 6,95 - 7,10 (m, 2H) , 7, 30 - 7, 42 (m, 5H) , 7,50 - 7, 60 (m, 3H), 7,64 (d, J = 9,4 Hz, 1H) , 8,70 - 8,80 (m, 2H), 10,42 (brs, 1H).
MS (ESI + ) m/z 461 (M+1), 483(M+23).
Exemplo 9.3: Preparação de 3-benzilóxi-2-[5-(4- fluorbenzil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-7-metilpirido[l,2-a] pirimidin-4-ona <formula>formula see original document page 91</formula>
O procedimento descrito no Exemplo 8.4 foi adaptado ao produto obtido no Exemplo 9.2 para produzir o produto desejado (70%) .
RMN 1H (300MHz, CDCl3): δ 2,46 (d, J = 0,9 Hz, 3H) , 4,25 (s, 2H) , 5,39 (s, 2H) , 6, 96 - 7, 05 (m, 2H) , 7,27 - 7,34 (m, 5H) , 7, 38 - 7,45 (m, 2H) , 7,56 (dd, J = 9,1 Hz, 2, OHz, 1H), 7,70 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8, 78 - 8, 83 (m, 1H) .
MS (ESI + ) m/z 443 (M+l), 465 (M+23) .
Exemplo 9.4: Preparação de 2-[5-(4-fluorbenzil)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-hidróxi-7-metilpirido[1,2-a] pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 91</formula> O procedimento descrito no Exemplo 8.5 foi adaptado ao produto obtido no Exemplo 9.3 para produzir o produto desejado (52%).
RMN 1H: (300 MHz, CDCl3): δ 2,42 (s, 3H) , 4,37 (s, 2H) , 7,02 - 7,11 (m, 2H), 7, 32 - 7,48 (m, 3H), 7,61 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 9,79 (brs, 1H).
MS (ESI") m/z 351 (M-I).
HPLCmétodo 7 97, 3% /8, 5 min
Exemplo 9.5: Preparação de 2-[5-(3,4-diclorobenzil)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-hidróxi-7-metilpirido[1,2-α] pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 92</formula>
O procedimento descrito nos Exemplo 9.1-9,4 foi adaptado para preparar 2-[5-(3,4-diclorobenzil)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-hidróxi-7-metilpirido[1,2-α] pirimidin-4-ona.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 2,43 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 7,26 (1H, sobreposto), 7,41 - 7,55 (m, 3H), 7,64 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 9,55 - 9,85 (brs, 1H). MS (ESI") m/z 401 (M-1).
HPLCmétodo 7 97,6%/18,0 min.
Exemplo 9.6: Preparação de 2-[5-(3,4-diclorobenzil)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-hidróxi-7-morfolin-4-il-pirido [1,2-a]pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 93</formula>
Usando o material de partida preparado no Exemplo 2.3, o procedimento descrito no Exemplo 9.1-9,4 foi adaptado para preparar 2— [5- (3,- 4-diclorobenzil) - [1, 3, 4] oxadiazol-2- il] -3-hidróxi-7-metilpirido[1,2-a]pirimidin-4-ona.
RMN1H (300 MHz, DMS0-d6) δ 3,18 - 3,24 (m, 4H) , 3,75 - 3,83 (m, 4H), 4,47 (s, 2H), 7,40 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H),7,72 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 9,9, 2,5 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 10,41 (s, 1H).
HPLCmétodo 7 94 , 1%/17,2 min.
Exemplo 9.7: Preparação de 2-[5-(4-fluorbenzil)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-hidróxi-7-morfolin-4-il-pirido [1,2-a]pirimidin-4-ona <formula>formula see original document page 94</formula>
Usando o material de partida preparado no Exemplo 2.3, o procedimento descrito no Exemplo 9.1-9,4 foi adaptado para preparar 2-[5-(4-fluorbenzil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]- 3-hidróxi-7-metilpirido[1,2-a]pirimidin-4-ona.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,20 (t, J = 4,8 Hz, 4H) , 3,79 (t, J = 4,8 Hz, 4H) , 4,42 (s, 2H) , 7,21 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 7,43 (dd, J = 8,8, 5,5 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 9,8, 2,5 Hz, 1H), 8,00 (d, J - 2,5 Hz, 1H), 10,39-(s, 1H).
MS (ESI") m/z 422 (M - 1).
HPLCmétodo 7 94,1%/14,7 min.
Exemplo 10: Preparação de 2-[5-(4-fluorbenzil)- [1,3,4]tiadiazol-2-il]-3-hidróxi-7-metilpirido[1,2-a] pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 94</formula> Exemplo 10.1: Preparação de 3-benzilóxi-2-[5-(4- fluorbenzil) -[1,3,4] tiadiazol-2-il] -7-metilpirido [1,2-a] pirimidin-4-ona
O produto do Exemplo 9.2 (80 mg, 0,173 mmol) e o Reagente de Lawensson (200 mg, 0,5 mmol) foram misturados com tolueno (15 mL) e submetidos a refluxo por 10 h. A mistura reacional foi concentrada in vácuo e cromatografia flash (acetato de etila/diclorometano/éter dietilico 2:6:1) produziu o composto desejado (60 mg, 75,3%).
RMN 1H (300MHz, DMSO-d6) : δ 2,42 (s, 3H),4,53 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 7,17 - 7,26 (m, 2H) , 7, 29 - 7, 35 (m, 3H), 7, 40 - 7, 49 (m, 4H) , 7,67 (d, J = 9,5 Hz, 1H) , 7,80 (dd, J = 9, 4Hz, 1,9 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 1,1 Hz, 1H).
MS (ESI+) m/z 459 (M+l), 481 (M + 23).
Exemplo 10.2: Preparação de 2-[5-(4-fluorbenzil)- [1,3,4]tiadiazol-2-il]-3-hidróxi-7-metilpirido[1,2-a] pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 95</formula> <formula>formula see original document page 96</formula>
O procedimento descrito no Exemplo 8.5 foi adaptado ao produto obtido no Exemplo 10.1 para produzir o produto desejado (34%).
RMN 1H (300MHz, CDCl3): δ 2,39 (d, J = 0,8 Hz, 3H) , 4,48 (s, 2H) , 7,02 - 7,12 (m, 2H) , 7, 30 - 7, 45 (m, 4H) , 8,71 - 8,77 (m, 1H), 10,80 (brs, 1H).
MS (ESI+) m/z 369 (M + 1), 391 (M + 23).
HPLCmétodo 7 96, 7%/15, 8 min.
Exemplo 10.3: Preparação de 2-[5-(3,4-diclorobenzil)- [1,3,4]tiadiazol-2-il]-3-hidróxi-7-metilpirido[1,2-α] pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 96</formula>
O procedimento descrito no Exemplo 10.1-10.2 foi adaptado para preparar 2-[5-(3,4-diclorobenzil)- [1,3,4]tiadiazol-2-il]-3-hidróxi-7-metilpirido[1, 2-α] pirimidin-4-ona
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 3,16 - 3,25 (m, 4Η) , 3,73 - 3,83 (m, 4Η), 4,29 (s, 2Η), 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 1Η) , 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 2Η) , 7,69 (s, 1Η) , 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 10,71 (s, 1H).
MS (ESI") m/z 417 (MfCl35J-I) .
HPLCmétodo 7 97 , 8%/19, 8 min.
Exemplo 10.4; Preparação de 2-[5- (3,4-diclorobenzil)- [1,3,4]tiadiazol-2-il]-3-hidróxi-7-morfolin-4-il- pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 97</formula>
Usando o material de partida preparado no Exemplo 2.3, o procedimento descrito no Exemplo 10.1-10.2 foi adaptado para preparar 2-[5-(3,4-diclorobenzil)-[1,3,4]tiadiazol-2- il] -3-hidróxi-7-morfolin-4-il-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,15-3,25 (m, 4H), 3,70 - 3,85 (m, 4H) , 4,60 (s, 2H) , 7,42 (dd, J = 8,2 Hz, 2,1 Hz, 1H) , 7,60 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,74 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 9,8 Hz, 2,5 Hz, 1H) , 8,01 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 10,50 - 11,10 (brs, 1H) MS (ESI-) m/z 488 (M-1).
HPLCmétodo 7 97 , 6%/19, 3 min.
Exemplo 10.5: Preparação de 2-[5-(4-fluorbenzil)- [1,3,4]tiadiazol-2-il]-3-hidróxi-7-morfolin-4-il-pirido [1,2-a]pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 98</formula>
Usando o material de partida preparado no Exemplo 2.3, o procedimento descrito no Exemplo 9.1-9.4 foi adaptado para preparar 2-[5-(4-fluorbenzil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]- 3-hidróxi-7-morfolin-4-il-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,20 (t, J = 4,8 Hz, 4H) , 3,78 (t, J = 4,8 Hz, 4H) , 4,56 (s, 2H) , 7,21 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,47 (dd, J = 8,8 Hz, 5,5 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 9,9 Hz, 2,7 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 10,80 (s, 1H) MS (ESI") m/z 438 (M-1)
HPLCmétodo 7 94 , 1%/14 , 2 min Exemplo 11: Preparação de 2-[5-(4-fluorbenzil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-hidróxi-7-metilpirido[1,2-a] pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 99</formula>
Exemplo 11.1: Preparação de 3-benzilóxi-7-metil-4-oxo- 4H-pirido[1,2-a]pirimidino-2-carbaldeido oxima
<formula>formula see original document page 99</formula>
O produto do Exemplo 8.1 (3,1 g, 10 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano anidro (50 mL) e esfriado até -78°C. A essa solução agitada foi adicionado gota a gota hidreto de diisobut ilaluminio (13 mL, IN em tetaidrofurano). Depois de 4 h, CCF mostrou que o material de partida foi consumido e que a solução reacional foi suprimida com solução de sulfato e sódio aquosa. 0 material insolúvel foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado in vácuo. O resíduo foi dissolvido em um solvente misturado de acetato de etila/diclorometano (1:1 5 mL) e foi lavado com salmoura, seco (Na2S04) e filtrado.
A uma solução de cloridrato de hidroxilamina (760 mg, 11 mmol) em água (120 mL) foi adicionada a solução de aldeido acima seguido pela adição de bicarbonato de sódio (900 mg, 10,7 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h e o precipitado resultante foi coletado por filtração e lavado com água e seco sob vácuo para produzir o produto desejado (2,77 g,k rendimento global do dois passos de 90%).
Exemplo 11.2: Preparação de 3-benzilóxi-7-metil-4-oxo- 4H-pirido[1,2-a]pirimidino-2-carbonitrila
<formula>formula see original document page 100</formula>
Tricloro-1,3,5-triazina (576 mg, 3,15 mmol) foi dissolvida em N,N-dimetilformamida anidra (DMF) (1 mL) e agitada em temperatura ambiente por 30 min. A essa solução foi adicionada gota a gota uma solução do produto do Exemplo 11.1 (927 mg, 3 mmol) em DMF (5 mL) . A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h, a seguir acetato de etila (50 mL) foi adicionado e a fase orgânica foi separada e lavada com salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada in vácuo. A purificação por cromatografia flash curta produziu o composto desejado (530 mg, 60,7%).
RMN 1H (300MHz, CDCl3): δ 2,45 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 5.54(s, 2H), 7, 30 - 7, 40 (m, 3H) , 7, 48 - 7, 54 (m, 2H), 7.55 - 7,58 (m, 2H), 8,77 (dd, J = 2,7, 1,2 Hz, 1H).
Exemplo 11.3: Preparação de 3-benzilóxi-N-hidróxi-7- metil-4-oxo-4H-pirido [1,2-α]pirimidina-2-carboxamidina
<formula>formula see original document page 101</formula>
O produto do Exemplo 11.2 (530 mg, 1,82 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (0,549 g, 7,9 mmol) foram misturados com etanol (50 mL). A essa solução agitada foi adicionado bicarbonato de sódio (663 mg, 7,9 mmol) e a mistura foi aquecida a 70°C por 3 h. O solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi dissolvido em um solvente misturado (diclorometano/etanol 200 mL:10 mL), lavado com água, seco (Na2S04) e concentrado in vácuo para produzir o composto desejado (472 mg, 80%).
MS (ESI+) m/z 325 (M+l), 347 (M+23), 379 (M+55). Exemplo 11.4: Preparação de 3-benzilóxi-2-[5-(4- f luorbenzil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il]-7-metilpirido [1,2-a] pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 102</formula>
O produto do Exemplo 11.3 (472 mg, 1,46 mmol) foi dissolvido em um solvente misturado de diclorometano/etanol (120 mL:120 mL), com agitação. Trietilamina (155 mg, 1,53 mmol) foi a seguir adicionado seguido pela adição gota a gota de cloreto de 4-fluorfenilacetila (263 mg, 1,53 mmol).
A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h, concentrada in vácuo em seguida e o resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila e lavado com água, seco (Na2SO4) e concentrado in vácuo. O sólido resultante foi usado sem purificação.
O sólido acima (668 mg) foi suspenso em tolueno (25 mg) e a mistura foi submetida a refluxo por 24 h. O solvente foi concentrado in vácuo para produzir o composto desejado quantitativamente. RMN 1H (300MHz, CDCl3): δ 2,46 (d, J = 0,7 Hz, 3H) , 4,32 (s, 2H), 5,38 (s, 2H) , 7, 00 - 7,08 (m, 2H) , 7,20 - 7,30 (m, 3H?) , 7, 32 - 7, 37 (m, 2H) , 7, 44 - 7, 52 (m, 2H) , 7,55 (dd, J - 9,2, 1,9 Hz, 1H) , 7,74 (d, J = 9,1 Hz, 1H) , 8,81-8,85 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 443 (M + 1), 465 (M + 23).
Exemplo 11.5: Preparação de 2-[5-(4-fluorbenzil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-hidróxi-7-metilpirido[1,2- α]pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 103</formula>
O procedimento descrito no Exemplo 8.5 foi adaptado para o produto obtido no Exemplo 11.4 para produzir o produto desejado (68%).
RMN 1H (300MHz, CDCl3): δ 2,41 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 4, 39 (s, 2H) , 7,01 - 7,12 (m, 2H) , 7,32 - 7, 44 (m, 3H), 7,68 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,72 - 8,90 (brs, 1H) .
MS (ESI + ) m/z 353 (M + 1), 375 (M + 23).
HPLCmétodo 7 94, 5%/14,4 min Exemplo 12: Preparação de 3-hidróxi-7-metil-2-(5- feniloxazol-2-il)-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 104</formula>
Exemplo 12.1: Preparação de 2-amino-l-pentiletanona
<formula>formula see original document page 104</formula>
α-broraoacetona (7,0 g, 0,035 mmol), urotropina (5,4 g, 0,0385 mol) e iodeto de sódio (5,8 g, 0, 0385 mol) foram misturados em etanol (425 rnL) e agitados em temperatura ambiente por 24 h. A mistura reacional foi filtrada e a massa filtrada foi lavada com etanol gelado e o sólido resultante foi dissolvido em etanol (100 mL) e ácido clorídrico aquoso 6 N (20 mL) foi adicionado. A mistura foi submetida a refluxo por 5 h, a seguir esfriada até temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vácuo. O resíduo resultante foi recristalizado·- a partir de éter diisopropílico/ácido clorídrico concentrado (100/1) para fornecer o produto desejado (4,1 g, 69%). RMN 1H (300MHz, CDCl3): δ 4,57 (s, 2H) , 7,56 - 7, 691 (m, 2H), 7,71 - 7,76 (m, 1H), 8,00 - 8,03 (m, 2H), 8,52 (br s, 3H).
Exemplo 12.2: Preparação de (2-oxo-2-feniletil)-amida do ácido 3-benzilóxi-7-metil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a- pirimidino-2-carboxilico
<formula>formula see original document page 105</formula>
A uma solucao do produto do Exemplo 8.2 (324 mg, 1 mmol) em tetraidrofurano (15 mL) em temperatura ambiente, foi adicionado o produto do Exemplo 12.1 (162 mg, 1,2 mmol), 1-hidroxibenzotriazól (162 mg, 1,2 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (191 mg, 1 mmol) e trietilamina (112 mg, 1,1 mmol) sucessivamente.
Depois de 3 h, a solução reacional foi suprimida com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (5 mL) . A mistura foi extraída com acetato de etila e a fase orgânica foi lavada com água, salmoura e a seguir seca em (NaaSOi) e concentrada in vácuo. Cromatografia flash do resíduo produziu o produto desejado (215 mg, 45%) . RMN 1H (300MHz, CDCl3): δ 2,45 (s, 3H) , 4,93 (d, J = 4,5Hz, 2H), 5,44 (s, 2Η), 7,26 - 7,32 (m, 3Η), 7,51 - 7,72 (m, 7Η) , 8,03 (d, J = 7,5Hz, 2Η) , 8,65 (s, 1Η, NH), 8,79 (s,1H).
MS (ESI + ) m/z 428 (M + 1), 450 (M + Na+), 482 (M + MeOH + Na+) .
Exemplo 12.3: Preparação de 3-benzilóxi-7-metil-2-(5- feniloxazol-2-il)-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 106</formula>
A uma solução agitada do produto do Exemplo 12.2 (170 mg, 0,4 mmol) em acetonitrila (5 mL) em temperatura ambiente foi adicionado tetracloreto de carbono (360 mg, 2,4 mmol), trietilamina (130 mg, 1,28 mmol) e trifenilfosfina (320 mg, 1,2 mmol) sucessivamente. Depois de 2 h, solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (5 mL) foi adicionada e os produtos foram extraídos com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura e a seguir seca (Na2SO4) e concentrada in vácuo. A cromatografia flash do resíduo produziu o composto desejado (142 mg, 86%). RMN 1H (300MHz, CDCl3) 62,45 (s, 3H), 5,46 (s, 2H), 7, 29 - 7, 37 (m, 6H) , 7,54 - 7,61 (m, 6H), 7,75 (d, 1H), 8,80 (s, 1H).
MS (ESI") m/z 380 (M-I) ; MS (ESI + ) m/z 410 (M + 1), 432 (M + Na+), 464 (M + MeOH + Na+), 841 (2M + Na+).
Exemplo 12.4: Preparação de 3-hidróxi-7-metil-2-(5- feniloxazol-2-il)-pirido [1,2-a]pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 107</formula>
O produto do Exemplo 12.3 (62 mg, 0,5 mmol) e iodeto de sódio (440 mg, 2,9 mmol) foram misturados com acetonitrila (5 mL). A essa solução agitada foi adicionado cloreto de trimetilsilila (316 mg, 2,9 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada por 1 h, a seguir interrompida pela adição de metanol (5 mL) seguido por água (20 mL) e a seguir extraída com acetato e etila. As camadas orgânica combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2S04) e concentradas in vácuo até um volume de 1 mL. Hexano (15 mL) foi adicionado gota a gota e o sólido resultante foi coletado por filtração e seco sob vácuo para produzir o produto desejado (38 mg, 79%). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 2,40 (s, 3Η) , 7,40 - 7,57 (m, 6Η), 7,84 (s, 2Η), 8,74 (s, 1Η) .
MS (ESI + ) m/z 320 (Μ + 1), 342 (Μ + Na+), 374 (Μ + MeOH + Na+), 661 (2Μ + Na+).
HPLCmétodo 7 95, 0%/15, 6 min
Exemplo Í2.5: Preparação de 2-[5-(4-fluorfenil)- oxazol-2-il] -3-hidróxi-7-metilpirido [1,2-a]pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 108</formula>
O procedimento descrito Exemplo 12.1-12.4 foi adaptado para preparar 2-[5-(4-fluorfenil)-oxazol-2-il]-3- hidróxi-7-metilpirido[1,2-a]pirimidin-4-ona.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 2,43 (s, 3H) , 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7, 54 - 7, 68 (m, 4H) , 8,26 (d, J = 6,6 Hz, 2H) , 8,77 (s, 1H).
MS (ESI + ) m/z 321 (M + 1) .
HPLCmétodo 7 82,8/15, 5 min
Exemplo 12.6: Preparação de 2-[5-(4-metoxifeni.l) - oxazol-2-il] -3-hidróxi-7-metilpirido [1,2-o]pirimidin-4-ona <formula>formula see original document page 109</formula>
O procedimento descrito no Exemplo 12.1-12.4 foi adaptado para preparar 2-[5- (4-metoxifenil)-oxazol-2-il]-3- hidróxi-7-metilpirido[1,2-a]pirimidin-4-ona.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 2,40 (s, 3H), 3,87 (s, 3H) , 6,99 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,39 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 7,45 (s, 1H), 7,62 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,75 (s, 1H), 10,75 - 11,35 (brs, 1H).
MS (ESI + ) m/z 372 (M + Na+).
HPLCmétodo 7 94 , 1%/16, 1 min.
Exemplo 12.7: Preparação de cloridrato de l-amino-3- (4-fluorfenil)-propan-2-ona
<formula>formula see original document page 109</formula> Os procedimentos conforme descritos em Tetrahedron. 1994, 50 (21), 6287-6298 e em Chem. Pharm. Bull 1984, 32 (7), 2536-2543 foram adaptados para produzir cloridrato de 1-amino-3-(4-fluorfenil)-propan-2-ona.
Os procedimentos em Tetrahedron. 1994, 50 (21), 6287- 6298 e Chem. Pharm. Buli. 1984, 32 (7), 2536-2543 foram adaptados para produzir cloridrato de 1-amino-3-(3,4- diclorofenil)-propan-2-ona.
Exemplo 12.9: Preparação de 2- [5-(4-fluorbenzil)- oxazol-2-il] -3-hidróxi-7-metilpirido [1,2-a]pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 110</formula>
Exemplo 12.8: Preparação de cloridrato de 1-amino-3- (3,4-diclorofenil)-propan-2-ona
<formula>formula see original document page 110</formula> <formula>formula see original document page 111</formula>
Usando o material do Exemplo 12.7 e adaptando os procedimentos do Exemplos 12.2-4 produziu-se 2-[5-(4- fluorbenzil)-oxazol-2-il]-3-hidróxi-7-metilpirido[1, 2-a] pirimidin-4-ona.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 2,41 (s, 3H), 4,17 (s, 2H) , 6,81 - 7,18 (m, 3H) , 7, 26 - 7, 60 (m, 4H) , 8,77 (s, 1H) , 10,40 - 11,80 (brs, 1H).
MS (ESI + ) m/z 352 (M + 1) .
HPLCm6tOdO 7 89,6%/15,5 min.
Exemplo 13: Preparação de 3-hidróxi-7-metil-2-(5- feniltiazol-2-il)-pirido [1,2a]pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 111</formula>
Exemplo 13.1: Preparação de 3-benzilóxi-7-metil-2-(5- feniltiazol-2-il)-pirido[1,2-α ]pirimidin-4-ona <formula>formula see original document page 112</formula>
O produto do Exemplo 12.2 (100 mg, 0,23 mmol) e o Reagente de Lawensson (120 mg, 0,3 mmol) foram misturados com tolueno (10 mL) e submetidos a refluxo por 12 h. A mistura reacional foi concentrada in vácuo e cromatografia flash produziu o composto desejado (27 mg, 27% de rendimento).
RMN 1H (300MHz, CDCl3): δ 2,44 (s, 3H) , 5,55 (s, 2H) , 7, 30 - 7, 70 (m, 11H) , 7,80 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 8,28 (s, 1H),8,80 (a, 1H) .
Exemplo 13.2: Preparação de 3-hidróxi-7-metil-2-(5- feniltiazol-2-il)-pirido[1,2a]pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 112</formula>
0 procedimento descrito no Exemplo 8.5 foi adaptado ao produto obtido no Exemplo 13.1 para produzir o produto desejado (80%) . RMN 1H (300MHz, CDCl3): δ 2,39 (s, 3H) , 7, 32-7, 56 (m, 5H) , 7, 62-7, 70 (m, 2H) , 8,12 (s, 1H) , 8,75 (s, 1H) , 11,65 (brs, 1H).
MS (ESI + ) m/z 336 (M + 1).
HPLCmét0do 7 98, 7%/17,5 min
Exemplo 13.3: Preparação de 2-[5-(4-fluorbenzil)- tiazol-2-il] -3-hidróxi-7-metilpirido [1,2-a]pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 113</formula>
Usando o material do Exemplo 12.7 e adaptando os procedimentos dos Exemplos 13.1 a 13.2 produziu-se 2— [5— (4 — fluorbenzil)-tiazol-2-il]-3-hidróxi-7-metilpirido[1,2- a] pirimidin-4-ona.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,35 (d, J = 1,2 Hz, 3H) , 4,31 (s, 2H), 7,18 (t, J = 9,9 Hz, 2H), 7,39 (dd, J = 8,9 Hz, 5,5 Hz, 2H) , 7, 45 - 7, 60 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,58- 8, 64 (m, 1H) , 11, 31 (s, 1H).
MS (ESI4) m/z 390 (M + Na+)
HPLCmétodo 7 96, 7%/18, 5 min Exemplo 13.4: Preparação de 2-[5-(3,4-diclorobenzil)- tiazol-2-il] -3-hidróxi-7-metilpirido [1,2-a]pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 114</formula>
Usando o material do Exemplo 12.8 e adaptando os procedimentos dos Exemplos 13.1 a 13.2 produziu-se 2 — [ 5 — (3,4-diclorobenzil)-tiazol-2-il]-3-hidróxi-7- HietiIpirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona .
RMN 1BL.. (300 MHz, DMSO-d6) δ 2f36 (d, J = 1,2 Hz, 3H) , 4, 34 (s, 2H) , 7,37 (dd, J = 8,3 Hz, 2,0 Hz, 1H) , 7,47 - 7,60 (m, 2H) , 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,67 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,60 - 8,65 (m, 1H), 11,28 (s, 1H).
MS (ESI + ) Wz 418 (M + 1) .
HPLCmétodo 7 98 , 8%/19, 8 min.
Exemplo 13.5: Preparação de 2-[5-(4-fluorbenzil)- tiazol-2-il]-3-hidróxi-7-morfolin-4-il-pirido[1,2-a] pirimidin-4-ona <formula>formula see original document page 115</formula>
Usando os materiais do Exemplo 2.2 e do Exemplo 12.7 e adaptando os procedimentos dos Exemplos 13.1 a 13.2 produziu-se 2-[5-(4-fluorbenzil)-tiazol-2-il]-3-hidróxi-7- morfolin-4-ilpirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,14-3,21 (m, 4H), 3,74 - 3,81 (m, 4H), 4,31 (s, 2H), 7,18 (t, J = 8,9 Hz, 2H) , 7,39 (dd, J = 8,8 Hz, 5,5 Hz, 2H) , 7,53 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 7,83 (dd, J = 9,9 Hz, 2,6 Hz, 1H) , 7,95 (s, 1H) , 8,04 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 11,25 (s, 1H).
MS (ESI + ) m/z 461 (M+ Na+) .
HPLCmétodo 7 86, 3%/19, 6 min.
Exemplo 13.6: Preparação de 2-[5-(3,4-diclorobenzil)- tiazol-2-il]-3-hidróxi-7-morfolin-4-il-pirido[1,2-a] pirimidin-4-ona <formula>formula see original document page 116</formula>
Usando os materiais do Exemplo 2.3 e do Exemplo 12.8 e adaptando os procedimentos dos Exemplos 13.1 ao 13.2 produziu-se 2-[5-(3,4-diclorobenzil)-tiazol-2-il]-3-hidróxi -7-morfolin-4-ilpirido[1,2-a]pirimidin-4-ona.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,14 - 3,21 (m, 4H) , 3,74 - 3,82 (m, 4H) , 4,33 (s, 2H) , 7,36 (dd, J = 8,2 Hz, 2,1 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 10,0 Hz, 1H) , 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,§7 (d, -J - 2,1 Hz, 1H), IrTA = 7,86 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,01 - 8,06 (m, 1H), 11,18 - 11,28 (brs, 1H).
MS (ESI") m/z 487 (M-I) .
HPLCmêtodo 7 97 , 1%/19, 7 min.
Exemplo 13.7: Preparação de 2-[5-(4-fluorbenzil)- tiazol-2-il]-3-hidróxi-7-morfolin-4-ilmetilpirido[1,2-a] pirimidin-4-ona <formula>formula see original document page 117</formula>
Passo 1:
O produto do Exemplo 2.1 (3,66 g, 15,6 mmol), cloreto de t-butildimetilsilila (3,52) e imidazol (2,66 g) foram adicionados a diclorometano/DMF (30 mL/10 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi diluida com diclorometano (30 mL) e a fase orgânica foi lavada com água, seca, filtrada e concentrada in vácuo. 0 resíduo foi submetido à cromatografia em coluna (hexano/acetato de etila 4:1) para produzir o composto desejado (5,02 g, 92%). RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 0,32 (s, 6Η) , 0,99 (s, 9Η), 2,39 (s, 3Η), 3,97 (s, 3Η), 7,42 (dd, J = 9,1, 1,8 Hz, 1Η), 7,62 (d, J = 9,2 Hz, 1Η) , 8,68 (bs, 1Η) .
Passo 2:
A uma solução agitada do produto do Passo 1 (5 g, 14 mmol) em tetracloreto de carbono (80 mL) foi adicionada N- bromosuccinimida (4,1 g) e peróxido de t-butila (0,348 g) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi submetida a refluxo por 5 h e a seguir esfriada até a temperatura ambiente. A solução foi diluída com diclorometano (200 mL), lavada com água, seca, filtrada e concentrada in vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em coluna (hexano/acetato de etiia 8:1) para produzir o composto desejado (3,0 g, 48%) como um sólido amarelo.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : δ 0,26 (s, 6H) , 0,94 (s, 9H), 3,86 (s, 3H), 4,88 (s, 2H), 7,66 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 9,3, 2,0 Hz, 1H) , 9,03 (d, J = 1,8 Hz, 1H).
Passo 3:
O produto do passo 2 (1,1 g, 2,6 mmol) e morfolina (672 mg, 7,73 mmol) foram dissolvidos em um solvente misturado de diclorometano/metanol (1:1, 20 mL). A solução foi agitada em temperatura ambiente por 4 h, a seguir parcialmente concentrada in vácuo e diluída com diclorometano (40 mL) a qual foi lavada com salmoura, seca, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia em coluna de silica gel (hexano/acetato de etila 1:1) produziu o produto desejado (1,03 g, 92%).
RMN 1H (3Ό0 MHz, DMSO-d6) : δ 0,26 (s, 6H) , 0,93 (s, 9H) , 2,43 (t, J = 4,5 Hz, 4H) , 3, 53 - 3, 62 (m, 6H) , 3,86 (s, 3H), 7,64 (dd, J = 9,1, 0,6 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 9,2, 1,9 Hz, 1H), 8,74 (dd, J = 1,8, 0,6 Hz, 1H) .
Passo 4:
O produto do Passo 4 (100 mg, 0,23 mmol)foi adicionado a um solvente misturado e agitado de ácido acético glacial/água/tetraidrofurano (1:1:3, 5 mL) e a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Agua (10 mL) foi adicionada e a seguir hidrogenocarbonato de sódio sólido foi adicionado para ajustar o pH ~ 7. A mistura foi extraída duas vezes com diclorometano e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas, secas e concentradas in vácuo para produzir o composto desejado (65 mg, 88%).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,42 (t, J = 4,5 Hz, 4H) , 3, 53 - 3, 63 (m, 6H) , 3,88 (s, 3H) , 7,58 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 7,64 (dd, J = 9,4, 1,7 Hz, 1H) , 8, 62 - 8, 67 (m, 1H), 10,24 (s, 1H).
Passos 5-9: Os procedimentos descritos no Exemplo 8.1 (exceto pela reação ser conduzida a 70°C usando DMF como solvente), Exemplo 8.2, Exemplo 12.2, Exemplo 13.1 e Exemplo 12.4 foram adaptados para fornecer 2-[5-(4-fluorbenzil)-tiazol- 2-il]-3-hidróxi-7-morfolin-4-ilmetilpirido[1,2-a]pirimidin- 4-ona.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,40 (m, 4H, N-CH2-CH2-O), 3,53 (s, 2H, Ar-CH2-N), 3,57 (t, J = 4,7 Hz, 4H, N-CH2-CH2- O) , 4,30 (s, 2H, CH2-tiazol) , 7,17 (t, J = 8,9 Hz, 2H, ArH), 7,39 (dd, J = 8,9 Hz, 5,4 Hz, 2H, ArH), 7,52 (d, J = 8,9 Hz, 1H, H9) , 7,65 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H, H8), 7,95 (s, IHr CH(tiazol)), 8,66 (m, 1H, H6), 11,33 (s, 1H, OH).
MS (ESI + ) m/ζ 4 53 (M + 1) .
Exemplo 14: Preparação de benzilami3as <3b ácido 3- hidróxi-4-oxo-4,10-diidrobenzo[4,5]imidazo[1,2- a]pirimidino-2-carboxílico substituídas
Rota Exemplo
<formula>formula see original document page 121</formula>
2-aminobenzilimidazol foi alquilado pela adaptação do procedimento descrito em W02005/058869. O procedimento descrito no Exemplo 5 foi adotado para preparar os ésteres metilicos os quais foram convertidos nos derivados de amida pela adaptação do procedimento descrito no Exemplo 6. Os produtos finais foram purificados ou por recristalização ou por HPLC preparativo (produzindo sais de formato). Os exemplos a seguir (14.1-14.17) foram preparados pela adaptação do procedimento acima.
Exemplo 14.1: Preparação da 3,4-diclorobenzilamida do ácido 3-hidróxi-4-oxo-4,10-diidrobenzo[4,5]imidazo[1,2- a]pirimidino-2-carboxílico <formula>formula see original document page 122</formula>
RMN 1H (300MHz, D6 DSMO) : δ 9,38 (1H, m, NHCH2), 8,43 (1H, d, J = 8,1 Hz, Ar-CH), 7, 72 - 7, 25 (6H, m, Ar-CH), 4,52 (2H, d, J = 6,3 Hz, NHCH2).
MS (ESI") m/z 403 (M - 1) .
Exemplo 14.2: Preparação de 4-fluorbenzilamida do ácido 3-hidróxi-4-oxo-4,10=diidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-
a]pirimidino-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 122</formula>
RMN 1H (300MHz, D6 DMSO) : δ 9,27(1H, m, NHCH2), 8,44 (1H, d, J = 8,1 Hz, Ar-CH), 7,50-7,14 (7H, m, Ar-CH), 4,51 (2H, d, J = 6, 3 Hz, NHCH2) . MS (ESI + ) m/z 353 (Μ + 1) .
Exemplo 14.3: Preparação de 3,4-difluorbenzilamida do ácido 3-hidróxi-4-oxo-4,10-diidrobenzo[4,5]imidazo[1,2- a]pirimidino-2-carboxíIico
<formula>formula see original document page 123</formula>
RMN 1H (300MHz, D6-DMS0) : δ 9,31 (1H, t, J = 6,3 Hz, NHCH2), 8,44 (1H, d, J = 8,1 Hz, Ar-CH) , 7,51 - 7,18 (6H, m, Ar-CH), 4,51 (2H, d, J = 6,3 Hz, NHCH2).
MS (ESI") m/z 370 (M - 1) .
Exemplo 14.4: Preparação de 4-£Tuorbenzilamida do ácido 3-hidróxi-10-metil-4-oxo-4,10- diidrobenzo [4,5]imidazo[1,2-a]pirimidino-2-carboxilico
<formula>formula see original document page 123</formula> RMN 1H (300MHz, D6 DMSO): δ 11,89 (OH), 9,61 (1H, t, J = 6,6 Hz, NHCH2), 8,44 (1H, d, J = 7,8 Hz, Ar-CH) , 7,54 (2H, m, Ar-CH), 7,41 (2H, dd, J = 9,0, 5,7 Hz, Ar-CH), 7,35-7,30 (1H, m, Ar-CH), 7,17 (2H, m, Ar-CH), 4,54 (2H, d, J = 6,6 Hz, NHCH2), 3,78 (3H, s, CH3).
MS (ESI + ) m/z 367 (M + 1) .
Exemplo 14.5: Preparação de 4-fluobenzilamida do ácido 3-hidróxi-10-metil-4-oxo-4 ,10-diidrobenzo [4,5] imidazo[1,2- a]pirimidino-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 124</formula>
RMN 1H (300MHz, D6 DMSO) : δ 11,71 (OH) , 9,61 (1H, t, J = 6,6 Hz, NHCH2), 8,44 (1H, d, J = 8,1 Hz, Ar-CH), 7,63 - 7,52 (4H, m, Ar-CH), 7,38 - 7,34 (2H, m, Ar-CH), 4,54 (2H, d, J = 6,6 Hz, NHCH2), 3,79 (3H, s, CH3).
MS (ESI + ) m/z 417 (M + 1) .
Exemplo 14.6: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 10-(4-fluorbenzil)-3-hidróxi-4-oxo-4,10- diidrobenzo [4,5] imidazo [1,2-<x]pirimidino-2-carboxílico <formula>formula see original document page 125</formula>
RMN 1H (300MHz, D6 DMSO) : δ 11,8 (1H, s, OH), 9,75 (1H, bs, NH), 8,47 (1H, d, J = 4,8 Hz, Ar-CH), 7,64 (1H, d, J = 5,1 Hz, Ar-CH), 7,63 (1H, s, Ar-CH), 7,55 (1H, d, J = 5,1 Hz, Ar-CH), 7,54 (1H, d, J = 4,8 Hz, Ar-CH), 7,48 (1H, dd, J = 4,8, 4,5 Hz, Ar-CH), 7,45 (1H, dd, J = 4,8, 4,2 Hz, Ar-CH), 7,38-7,32 (2H, m, Ar-CH), 7,17 (1H, d, J = 5,4 Hz, Ar-CH), 7,15 (1H, d, J = 5,1 Hz, Ar-CH), 5,61 (2H, s, Ar- CH2), 4,57 (2H, d, J = 3,6 Hz, CH2NH).
MS (ESI + ) m/z 511 (M + 1).
Exemplo 14.7: Preparação e 3,4-diclorobenzilamida do ácido 3-hidróxi-10-(2-morfolin-4-iletil)-4-oxo-4,10- diidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidino-2-carboxilico <formula>formula see original document page 126</formula>
RMN 1H (300MHz, D6 DMSO) : δ 11,77 (1H, s, OH), 9,60 (1H, t, J = 6,4 Hz, NH), 8,46 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-CH) , 7,67-7,51 (4H, m, Ar-CH), 7,35 (2H, d, J = 8,1 Hz, Ar-CH), 4, 53 (2H, d, J = 6,4 Hz, NHCH2), 4,49 (2H, t, J = 6,0 Hz, NCH2CH2NH), 3,30 (4H, m, CH2OCH2), 2,69 (2H, t, J = 6,0 Hz, NCH2CH2N), 2, 94-2, 43 (4H, m, CH2NCH2).
MS (ESI + ) m/z 516 (M)+.
Exemplo 14.8: Preparação de 3,4-dicloroenzilamida do ácido 3-hidróxi-4-oxo-10-(2-pirrolidin-l-iletil) -4,10- diidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidino-2-carboxíIico
RMN 1H (300 MHz, D6 DMSO) : δ 8,09 (1H, s, NH), 7,70- 7,65 (3H, m, Ar-CH), 7,37 - 7,29 (4H, m, Ar-CH), 5,30 (0,7 H, s, tautômero B NCH2), 4,62 (1,3H, d, J= 6,3 Hz, Tautômero A NCH2), 4,31 (2H, t, J = 6, 9 Hz, NCH2CH2N), 2,98- 2,92 (2H, m, NCH2CH2N), 2,65 (2H, m, CH2NCH2), 2,59 (2H, m, CH2NCH2), 1, 82 - 1, 77 (4H, m, NCH2CH2CH2).
MS (ESI + ) m/z 500 (M)+. Exemplo 14.9: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 3-hidróxi-4-oxo-10-(2-piperidin-l-iletil)-4,10- diidrobenzo [4,5] imidazo [1,2-a]pirimidino-2-carboxilico
<formula>formula see original document page 127</formula>
RMN 1H(300MHz, D6 DMSO) : δ 11,58 (1H, bs, OH), 8,69 (1H, d, J = 7,8 Hz, Ar-CH), 8,12 (1H, bs, NH), 7,48 (2H, d, J = 7,0 Hz, Ar-CH), 7,45 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-CH), 7,35 - 7,30 (2H, m, Ar-CH), 7,23 (1H, dd, J = 8,1, 1,8 Hz, Ar-CH), 4,62 (2H, d, J = 6,0 Hz, CH2NH), 4,31 (2H, t, J = 6,9 Hz, NCH2CH2N), 2,72 (2H, t, J = 6, 9 Hz, NCH2CH2N), 2,46 (4H, t, J = 5,4 Hz, CH2NCH2), 1,62 - 1,41 (6H, m, NCH2CH2CH2CH2).
MS (ESI + ) m/z 514 e 516(M)+.
Exemplo 14.10: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 3-hidróxi-10-(2-metoxietil)-4-oxo-4,10- diidrobenzo [4,5] imidazo[1,2-a] pirimidino-2 -carboxilico <formula>formula see original document page 128</formula>
RMN 1H (300MHz, D6 DMSO) : δ 11,78 (1H, s, OH), 9,66 (1H, bs, NH), 8,45 (1H, d, J = 8,1 Hz, Ar-CH), 7,65 - 7,60 (3H, m, Ar-CH), 7,53 (1H, m, Ar-CH), 7, 37 - 7, 30 (2H, m, Ar-CH), 4,55 (2H, d, J = 6,3 Hz, CH2NH), 4,52 (2H, t, J = 5,4 Hz, OCH2CH2N), 3,72 (2H, t, J = 5,4 Hz, OCH2CH2N), 3,27 (3H, s, OCH3).
MS (ESI + ) m/z 461 e 463 (M + 1) .
Exemplo 14.11: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 3-hidróxi-4-oxo-10-(3-piperidin-1-il-propil)-4,10- diidrobenzo[4,5] imidazo [1,2-a]pirimidino-2-carboxilico
<formula>formula see original document page 128</formula> RMN 1H (300MHz, D6 DMSO) : δ 11,70 (1H, bs, OH), 9,39 (1H, t, J = 6,3 Hz, NHCH2), 8,47 (1H, d, J = 7,8 Hz, Ar- CH), 7,65-7,51 (4H, m, Ar-CH), 7,37-7,24 (2H, m, Ar-CH), 4,42 (2H, t, J = 6,0 Hz, CH2N), 4,31 (2H, d, J = 6,3 Hz, NHCH2), 2,25 (2H, t, J = 6,0 Hz, CH2N), 1, 99-1, 92 (6H, m, CH2NCH2 e NCH2CH2CH2N), 1,17 - 1,11 (6H, m, NCH2CH2CH2CH2).
MS (ESI + ) m/z 528 e 530 (M + 1).
Exemplo 14.12: Preparação de 3,4-dicloobenzilamida do ácido 3-hidróxi-7,8-dimetil-4-oxo-4,10- diidrobenzo [4, 5] imidazo[1,2-a]pirimidino-2-carboxilico
<formula>formula see original document page 129</formula>
RMN 1H (300MHz, D6 DMSO) : δ 9,30 (1H, t, J = 6,6 Hz, NH), 8,22 (1H, s, Ar-CH), 7,60 (2H, m, Ar-CH), 7,35 (1H, d, J = 8,1 Hz, Ar-CH), 7,21 (1H, s, Ar-CH), 4,51 (2H, d, J = 6,6 Hz, CH2NH), 2,34 (6H, s, 2 χ CH3)- MS (ESI + ) m/z 431 (M)+. Exemplo 14.13: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 3-hidróxi-7,8-dimetil-10-(2-morfolin-4-iletil)-4-oxo- 4,10-diidrobenzo[4,5] imidazo [1,2-cc]pirimidino-2-carboxilico
<formula>formula see original document page 130</formula>
RMN 1H (300MHz, D6 DMSO) : δ 11,70 (1H, s, OH), 9,53 (1H, bs, NH), 8,25 (1H, s, Ar-CH), 7,62 (1H, d, J = 8,1 Hz, Ar-CH), 7,59 (1H, d, J = 2,4 Hz, Ar-CH), 7,44 (1H, s, Ar- CH), 7,33 (1H, dd, J = 8,1, 2,4 Hz, Ar-CH), 4,53 (2H, d, J = 6,3 Hz, NHCH2), 4,44 (2H, t, J = 5,7 Hz, NCH2CH2N), 3,31 (4H, m, CH2OCH2), 2,68 (2H, t, J = 5,7 Hz, NCH2CH2N), 2,43 (4H, ra, CH2NCH2), 2,38 (3H, s, CH3), 2,35 (3H, s, CH3).
MS (ESI + ) m/z 544 e 546 (M + 1) .
Exemplo 14.14: Preparação de 3-cloro-4- fluorbenzilamida do ácido 3-hidróxi-10- (2-morfolin-4- iletil)-4-OXO-4,10-diidrobenzo[4,5]imidazo[1,2- a]pirimidina-2-carboxílico <formula>formula see original document page 131</formula>
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 2,52 (4Η, bdd, J = 4,5 Hz, 2x-NCH2CH20-), 2,79 (2Η, t, J = 6,3, 7,2 Hz, -NCHzCH2NAr-), 3,59 (4Η, bdd, J = 4,2 Hz, 2x-NCH2CH20-) , 4,31 (t, J = 6,6 Hz, -NCH2CH2NAr-), 4,61 (2H, dd, J = 6,0 Hz, -NHCH2-), 7,15 (1H, t, J = 8,4, 8,7 Hz, ArCH), 7,25 (1H, dd, J = 2,4, 4,5 Hz ArCH), 7,32 (2H, m, ArCH), 7,42 (1H, dd, J = 2,4, 6,9 Hz ArCH), 7,50 (2H, dt, J = 1,5, 7,8 Hz, ArCH), 8,00 (1H, s, NH), 8,72 (1H, s, NH), 8,68 (1H, d, J = 8,1 Hz, ArCH), 11,62 (1H, s, OH).
MS (ESI + ) m/z 500 (M[C135]+1).
Exemplo 14.15: Preparação de 4-cloro-3- trifluormetilbenzilamida do ácido 3-hidróxi-10-(2-morfolin- 4-iletil)-4-oxo-4,10-dxidrobenzo[4,5]imidazo[1,2- α]pirimidino-2-carboxilico <formula>formula see original document page 132</formula>
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 2,51 (4Η, bdd, J = 4,5 Hz, 2x-NCH2CH20-) , 2, 77 (2Η, t, J = β, 6 Hz, -NCH2CH2NAr-), 3,59 (4Η, bdd, J = 4,5 Hz, 2x-NCH2CH20-) , 4,31 (t, J = β, β Hz, - NCH2CH2NAr-), 4,68 (2Η, dd, J = 6,0 Hz, -NHCH2-), 7,30 (2Η, m, ArCH), 7,47, (2Η, dt, J = 0,9, 8,0 Hz, ArCH), 7,50 (2H, bdd, J= 0,9, ArCH), 7,68 (1H, bs, ArCH), 8,07 (1H, d, J = 7,8 Hz, ArCH), 11,55 (1H, s, OH).
MS (ESI + ) m/z 550 (M[C135]+1).
Exemplo 14.16: Preparação de (3,4-diclorobenzil)- metilamida do ácido 3-hidróxi-10-(2-morfolin-4-iletil)-4- oxo-4,10-diidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidino-2- carboxilico: Sal de formato <formula>formula see original document page 133</formula>
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 2,52 (4Η, bdd, J = 4,5 Hz, 2x-NCH2CH20-) , 2,79 (2Η, t, J = 6,3, 7,2 Hz, -NCH2CH2NAr-), 3,59 (4Η, bdd, J = 4,2 Hz, 2x-NCH2CH20-) , 4,31 (t, J = 6,6 Hz, -NCH2CH2NAr-), 4,61 (2H, dd, J = 6,0 Hz, -NHCH2-), 7,15 (1H, t, J = 8,4, 8,7 Hz, ArCH), 7,25 (1H, dd, J = 2,4, 4,5 Hz ArCH), 7,32 (2H, m, ArCH), 7,42 (1H, dd, J = 2,4, 6,9 Hz ArCH), 7,50 (2H, dt, J = 1,5, 7,8 Hz, ArCH) , 8,00 (1H, s, NH), 8,72 (1H, s, NH), 8,68 (1H, d, J = 8,1 Hz, ArCH) , 11,62 (1H, s, OH).
MS (ESI + ) m/z 530 (M[C135] + 1 - sal)
Exemplo 14.17: Preparação de 2-[2-(3,4-diclorofenil)- pirrolidino-1-carbonil]-3-hidróxi-10-(2-morfolin-4-iletil)- 10H-benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-4-ona 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 2,52 (4Η, bdd, J = 4,5 Hz, 2x-NCH2CH20-) , 2, 79 (2Η, t, J = 6,3, 7,2 Hz, -NCH2CH2NAr-), 3,59 (4Η, bdd, J = 42 Hz, 2x-NCH2CH20-) , 4,31 (t, J = 6,6 Hz, -NCH2CH2NAr-), 4,61 (2H, dd, J = 6,0 Hz, -NHCH2-), 7,15 (1H, t, J = 8,4, 8,7 Hz, ArCH), 7,25 (1H, dd, J = 2,4, 4,5 Hz ArCH), 7,32 (2H, ra, ArCH), 7,42 (1H, dd, J = 2,4, 6,9 Hz ArCH), 7,50 (2H, dt, J = 1,5, 7,8 Hz, ArCH), 8,00 (1H, s, NH), 8,72 (1H, s, NH), 8,68 (1H, d, J = 8,1 Hz, ArCH) , 11,62 (1H, s,OH) .
MS (ESI + ) m/z 556 (M[C135]+1).
Exemplo 15: Preparação de benzilamidas do ácido 3- hidróxi-4-oxo-10-(2-piperazin-l-iletil)-4,10- diidrobenzo [4,5] imidazo [ 1,2-a] pirimidino-2 -carboxilico:
Método Geral <formula>formula see original document page 135</formula>
Exemplo 15.1.1: Preparação do éster t-butilieo dc ácido 4-(2-cloroetil)-piperazino-1-carboxilico
<formula>formula see original document page 135</formula>
Éster t-butilico do ácido 4-(2-cloroetil)-piperazino- 1-carboxilico foi preparado de acordo com um procedimento patente descrito em W02002/44141. RMN 1H (300MHz, CDCl3): δ 3,45 (2H, t, J = 6, 9 Hz, NCH2), 3,40 (4H, t, J = 4,8 Hz, CH2NCH2), 2,52 (2H, t, J = 6,9 Hz, CH2Cl), 2,42 (4H, t, J = 4,8 Hz, CH2NCH2), 1,49 (9H, s, C[CH3]3.
MS (ESI + ) m/z 249 (M + 1) .
Exemplo 15.1.2: Preparação do éster terc-butílico do ácido 4-[2-(2-aminobenzoimidazol-l-il)-etil]-piperazino-1- carboxilico
<formula>formula see original document page 136</formula>
Éster terc-butilico do ácido 4—[2—(2 — aminobenzoimidazol-1-il)-etil]-piperazino-l-carboxilico foi preparado de acordo com o procedimento descrito em W02005/058869.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,43 (1H, d, J = 7,5 Hz, Ar-CH), 7,17 - 7,06 (3H, m, Ar-CH), 5,78 (2H, s, NH2), 3,64 (2H, t, J = 5,7 Hz, NCH2CH2N), 3,46 (4H, m, CH2NCH2), 2,56 (4H, m, CH2NCH2), 2,43 (2H, t, J = 5,7 Hz, NCH2CH2N), 1,46 (9H, s, C[CH3]3. MS (ESI + ) m/z 346 (Μ + 1).
Exemplo 15.2: Preparação de éster metilico do ácido 3- acetóxi-10-[2-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)-etil]- 4-OXO-4 ,10-diidrobenzo [4,5] imidazo [1,2-a]pirimidino-2- carboxilico
<formula>formula see original document page 137</formula>
Éster metilico do ácido 3-acetóxi-10-[2-(4-terc- butoxicarbonilpiperazin-1-il)-etil]-4-oxo-4,10- diidrobenzo [4,5]imidazo[1,2-a]pirimidino-2-carboxilico foi preparado pela adaptação do procedimento mostrado no Exemplo 5.
RMN 1H (300 MHz, D6 DMSO): δ 8,66 (1H, d, J = 8,7 Hz, Ar-CH), 7,58 (1H, m, Ar-CH), 7,42 (2H, m, Ar-CH), 4,29 (2H, t, J = 5,9 Hz, NCH2CH2N), 3,96 (3H, s, OCH3), 3,55 (4H, t, J =5,4 Hz, CH2NCH2), 2,88 (2H, t, J = 5,9 Hz, NCH2CH2N), 2,70 (4H, t, J = 5,4 Hz, CH2NCH2), 2,20 (3H, s, O=CCH3), 1,47 (9H, s, C[CH3]3). MS (ESI+) m/z 514 (Μ+1) .
Exemplo 15.3: Preparação do éster metilico do ácido 3- acetóxi-4-oxo-10-(2-piperazin-1-iletil) -4 ,10- diidrobenzo[4,5] imidazo[1,2-a]pirimidino-2-carboxilico
Éster metilico do ácido 3-acetóxi-10-[2-(4-terc- butoxicarboni.lpiperazin-1-il) -etil] -4-oxo-4, 10-diidro- benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidino-2-carboxílico (33 mg, 0,064 mmol) foi tratado com ácido trifluoracético (0,20 mL) e agitado por uma hora em temperatura ambiente. Depois deste tempo, a mistura foi concentrada e o resíduo bruto foi o produto desejado (27 mg, 100%).
RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO): δ 8,76 (1H, bs, NH), 8,47 (1H, d, J = 8,1 Hz, Ar-CH) , 7,85 (1H, d, J = 8,1 Hz, Ar- CH), 7,65 (1H, dd, J = 8,1, 7,8 Hz, Ar-CH), 7,47 (1H, dd, J = 8,1, 7,8 Hz, Ar-CH), 4,57 (2H, t, J = 5,4 Hz, NCH2CH2N), 3,88 (3H, s, OCH3), 3, 27-3, 07 (10H, m, 2 χ NCH2CH2N e 8 χ NHCH2CH2NCH2CH2), 2,31 (3H, s, [C=O] CH3). MS (ESI + ) m/z 414 (Μ + 1).
Exemplo 15.4: Preparação do éster terc-butilico do ácido 4-{2-[2-(3,4-diclorobenzilcarbamoil)-3-hidróxi-4-oxo- 4H-benzo [4,5] imidazo [1,2-a]pirimidin-10-il] -etil}- piperazino-1-carboxilico
<formula>formula see original document page 139</formula>
O produto do Exemplo 15.2 foi convertido em éster terc-butilico do ácido 4-{2-[2-(3,4- diclorobenzilcarbamoi1)-3-hidróxi-4-oxo-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-10-il]-etil}-piperazino- 1-carboxilico seguindo um procedimento adaptado do Exemplo 6.
RMN 1H (300 MHz, D6 DMSO): δ 8,68 (1H, d, J = 7,5 Hz, Ar-CH), 8,02 (1H, t, J = 6,3 Hz, NHCH2), 7,49 - 7,14 (6H, m, Ar-CH), 4,63 (2H, d, J = 6,3 Hz, NHCH2), 4,31 (2H, t, J = 6,9 Hz, NCH2CH2N), 3,34 (4H, m, CH2NCH2), 2,79 (2H, t, J = 6,9 Hz, NCH2CH2N), 2,45 (4Η, m, CH2NCH2), 1,47 (9Η, s, C[CH3]3) ·
MS (ESI + ) m/z 615 e 617 (Μ + 1).
Exemplo 15.5: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 3-hidróxi-4-oxo-10-(2-piperazin-l-iletil)-4,10- diidrobenzo [4,5] imidazo [1,2-a]pirimidino-2-carboxilico
<formula>formula see original document page 140</formula>
0 produto do Exemplo 15.3 foi convertido em 3,4- diclorobenzilamida do ácido 3-hidróxi-4-oxo-10-(2- piperazin-1-iletil)-4,10-diidrobenzo[4,5]imidazo[1, 2-
a]pirimidino-2-carboxilico seguindo um procedimento adaptado do Exemplo 6.
RMN 1H (300MHz, D6 DMSO) : δ 9,65 (1H, t, J = 6, 6 Hz, NHCH2), 8,46 (1H, d, J = 8,1 Hz, Ar-CH) , 7, 68-7, 60 (3H, m, Ar-CH), 7,58-7,50 (1H, m, Ar-CH), 7,38-7,31 (2H, m, Ar-CH), 4,54 (2H, d, J = 6,6 Hz, NHCH2), 4,47 (2H, t, J = 6,0 Hz, NCH2CH2N), 3,16 (4H, m, CH2NCH2), 2,66 (2H, t, J = 6,0 Hz, NCH2CH2N), 2,41 (4H, m, CH2NCH2). MS (ESI + ) m/z 515 e 517 (Μ + 1).
Exemplo 15.6: Preparação da 3,4-dicloobenzilamida do ácido 3-hidróxi-10-[2-(4-metanossulfonilpiperazin-l-il)- etil] -4-oxo-4,10-diidrobenzo [4,5] imidazo[1,2-a]pirimidino- 2-carboxilico
<formula>formula see original document page 141</formula>
Ester metílico do ácido 3-acetóxi-4-oxo-10-(2- piperazin-l-iletil)-4,10-diidrobenzo[4,5]imidazo[1,2- a]pirimidino-2-carboxílico (Exemplo 15.3) (97 mg, 0,235 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e a isso foi adicionada trietilamina (98 μL, 0,71 mmol), seguido por cloreto de mesila (21 μL, 0,26 mol). A reação foi agitada em temperatura ambiente antes dos solventes serem evaporados e o resíduo convertido em 3,4-dicloobenzilamida do ácido 3-hidróxi-10-[2-(4-metanossulfonilpiperazin-l-il)- etil] -4-oxo-4,10-diidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidino- 2-carboxílico por uma adaptação do procedimento descrito no Exemplo 6. RMN 1H (300MHz, D6 DMSO) : δ 9,60 (1H, t, J = 6,3 Hz, NHCH2), 8,47 (1H, d, J = 8,1 Hz, Ar-CH) , 7, 68 - 7, 52 (4H, m, Ar-CH), 7,36 - 7,31 (2H, m, Ar-CH), 4,55 (2H, d, J = 6,3 Hz, NHCH2), 4,51 (2H, t, J = 5,7 Hz, NCH2CH2N), 2,87 (4H, m, CH2NCH2), 2,79 (2H, t, J = 5,7 Hz, NCH2CH2N), 2,74 (3H, s, SCH3), 2,57 (4H, m, CH2NCH2).
MS (ESI + ) m/z 593 e 595 (M + 1) .
Exemplo 15.7: Preparação de 3,4-dicloobenzilamida do ácido 10-[2-(4-acetilpiperazin-l-il)-etil]-3-hidróxi-4- oxo-4 ,10-diidrobenzo [4,5] imidazo[1,2-a]pirimidino-2- carboxilico
<formula>formula see original document page 142</formula>
Éster metílico do ácido 3-acetóxi-4-oxo-10-(2- piperazin-l-iletil)-4,10-diidrobenzo[4,5]imidazo[1,2- a]pirimidino-2-carboxílico (Exemplo 15.3) (100 mg, 0,242 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e a isso foi adicionada trietilamina (96 μL ,0,70 mmol), seguido por cloreto de acetila (21 μL, 0,266 mol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas antes dos solventes serem evaporados e o resíduo foi convertido em 3,4- dicloobenzilamida do ácido 10-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)- etil]-3-hidróxi-4-oxo-4,10-diidrobenzo[4,5]imidazo[1, 2-
a] pirimidino-2-carboxilico por uma adaptação do procedimento descrito no Exemplo 6.
RMN 1H (300MHz, D6 DMSO) : δ 9,61 (1H, t, J = 6, 3 Hz, NHCH2), 8,46 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-CH) , 7, 70 - 7, 62 (3H, m, Ar-CH), 7,57 (1H, m, Ar-CH), 7,37 (2H, m, Ar-CH), 4,56 (2H, d, J = 6,3 Hz, NHCH2), 4,51 (2H, t, J = 5,7 Hz, NCH2CH2N), 3,20 (2H, m, CH2NCH2), 3,12 (2H, m, CH2NCH2), 2,73 (2H, t, J = 5,7 Hz, NCH2CH2N), 2,45 - 2, 38 (4H, m, CH2NCH2), 1, 89 (3H, s, CH3) .
MS (ESI + ) m/z 557 (M)+.
Exemplo 15.8: Preparação da 3,4-diclorobenzilamida do ácido 3-hidróxi-10-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-etil]-4-oxo- 4,10-diidrobenzo [4 ,5] imidazo [1,2-a]pirimidino-2-carboxilico <formula>formula see original document page 144</formula>
Ester metílico do ácido 3-acetóxi-4-oxo-10-(2- piperazin-l-iletil)-4,10-diidrobenzo[4,5]imidazo[1,2- a]pirimidino-2-carboxilico (Exemplo 15.3) (97 mg, 0,235 mmol) foi dissolvido em metanol (1 mL) e a isso foi adicionado cianoboroidreto de sódio (21 mg, 0,63 mmol) e acetato de sódio (30 mg, 0,38 mmol) seguido por formaldeído (38 uL, 0,47 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas antes dos solventes evaporarem e o resíduo ser convertido em 3,4-diclorobenzilamida do ácido 3-hidróxi-10-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etil]-4-oxo-4,10- diidrobenzo [4,5]imidazo[1,2-a]pirimidino-2-carboxíIico por uma adaptação do procedimento descrito no Exemplo 6.
RMN 1H (300MHz, D6 DMSO) : δ 9,58 (1H, t, J = 6,3 Hz, NHCH2), 8,46 (1H, d, J - 7,2 Hz, Ar-CH) , 7, 66 - 7, 53 (4H, m, Ar-CH), 7,36 - 7,31 (2H, m, Ar-CH), 4,54 (2H, d, J = 6, 3 Hz, NHCH2), 4,47 (2H, t, J = 6,0 Hz, NCH2CH2N), 2,67 (2H, t, J = 6,0 Hz, NCH2CH2N), 2, 54 - 2, 26 (8Η, m, CH2NCH2CH2NCH2), 1, 99 (3Η, s, CH3) .
MS (ESI + ) m/z 527 (M)+.
Exemplo 15.9.1: Preparação do éster metílico do ácido 3-acetóxi-10- [2- (4-metoximetilpiperazin-l-il) -etil] -4-oxo- 4 ,10-diidrobenzo [4 ,5] imidazo [1,2-a]pirimidino-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 145</formula>
Éster metílico do ácido 3-acetóxi-4-oxo-10-(2- piperazin-l-iletil)-4,10-diidrobenzo[4,5]imidazo[1,2- a]pirimidino-2-carboxilico (Exemplo 15.3) (97 mg, 0,235 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e ao qual foi adicionado diisopropiletilamina (95 μl;, 0,52 mmol), seguido por cloreto de metoxiletila (20 μl,, 0, 258 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 24 h antes dos solventes evaporarem e o resíduo ser purificado por cromatografia em coluna (98:1,5:0,5 de diclorometano:metanol:amônia aquosa) para produzir o produto desejado (30 mg, 28%).
RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0) : δ 8,68 (1H, d, J = 8,4 Hz Ar-CH), 7,54 (1H, dd, J = 8,1, 7,8 Hz, Ar-CH) , 7,41 - 7,35 (2H, m, Ar-CH), 4,42 (2H, t, J = 6,3 Hz7 NCH2CH2N), 3,99 (3H, s, OCH3), 3,60 (2H, s, CH2OCH3), 3, 52-3, 45 (2H, m, CH2N), 3,31 (2H, m, CH2N), 2,83 (2H, t, J = 6,3 Hz, NCH2CH2N), 2, 55 - 2, 46 (4H, m, CH2NCH2), 2,09 (3H, s, OCH3), 2,06 (3H, s, O=CCH3).
MS (ESI + ) m/z 458 (M + 1).
Exemplo 15.9.2: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 3-hidróxi-10-[2-(4-metoximetilpiperazin-1-il)- etil]-4-oxo-4,10-diidrobenzo [4,5] imidazo [1,2-α]piriraidinc- 2-carboxílico
<formula>formula see original document page 146</formula>
O produto do Exemplo 15.9.1 foi convertido em 3,4- diclorobenzilamida do ácido 3-hidróxi-10-[2-(4- metoximetilpiperain-1-i1)-etil]-4-oxo-4 ,10- diidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-α]pirimidino-2-carboxíIico usando um procedimento adaptado do Exemplo 6.
RMN 1H (300MHz, D6 DMSO) : δ 8,70 (1H, d, J = 8,1 Hz, Ar-CH) , 7,90 (1H, m, NH), 7,52 - 7,19 (6H, m, Ar-CH) , 4,63 (2H, d, J = 6,0 Hz, CH2NH), 4,32 (2H, t, J = 6,6 Hz, NCH2CH2N), 3,85 (2H, s, CH2OCH3), 3,65 (2H, m, CH2N), 3,50 (2H, m, CH2N), 2,81 (2H, t, J = 6, 6 Hz, NCH2CH2N), 2,51 (4H, m, CH2NCH2), 2,04 (3H, s, OCH3).
MS (ESI+) m/z 557 e 559 (M + 1).
Exemplo 15.10: Preparação do éster 2-(3,4- diclorobenzilcarbamoil) -10- [2- (4-metanossulfonilpiperazin- 1-il) -etil]-4-OXO-4,10-diidrobenzo[4,5]imidazo[1,2- α ]pirimidin-3-ilico do ácido metanossuifônico
<formula>formula see original document page 147</formula>
3, 4-diclorobenzilamida do ácido 3-hidróxi-4-oxo-10-(2- piperazin-l-iletil)-4,10-diidrobenzo[4,5]imidazo[1,2- a]pirimidino-2-carboxilico (Exemplo 15.5) (75 mg, 0,146 mmol) e trietilamina (60 pL, 0,31 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (1 mL) e a isso foi adicionado cloreto de mesila (18 \ÍL, 0,31 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos, depois do que os solventes foram concentrados in vácuo e o residuo foi purificado por cromatografia em coluna (95:4.5:0,5 de diclorometano:metanol:amônia aquosa) para fornecer o produto desejado (65 mg, 76%).
RMN 1H (300MHz, D6 DMSO) : δ 8,48 (1H, t, J = 6, 6 Hz, NHCH2), 7,82 (1H, d, J = 8,1 Hz, Ar-CH) , 7,62 (4H, m, Ar- CH), 7,35 (2H, m, Ar-CH), 4,57 (2H, m, CH2N), 4,49 (2H, t, J = 6,0 Hz, NCH2CH2N), 4,16 (2H, d, J = 6, 6 Hz, NHCH2), 2,88 (4H, m, CH2NCH2), 2,78 (2H, m, NCH2CH2N), 2,55 (2H, m, CH2N), 2,06 (6H, s, 2 χ S-CH3).
MS (ESI + ) m/z 671 e 673 (M + 1) .
Exemplo 16: Preparação dos ésteres metílicos do ácido 6-hidróxi-5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a]pirimidino-7-carboxilico
Exemplo 16.1: Preparação do éster metilico do ácido 6- (2,2-dimetilpropionilóxi)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidino-7-carboxílico <formula>formula see original document page 149</formula>
Passo 1:
O procedimento descrito no Exemplo 5 foi aplicado a 2- aminotiazol para produzir o éster desejado.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,86 (s, 3H) , 7,55 (d, J = 4,7 Hz, IH)) 7,96 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 10,21 (s, 1H)
Passo 2:
O éster acima (620 mg, 2,7 mmol) e trietilamina (2,21 g, 21 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (30 mL) . À solução acima foi adicionado cloreto de pivaloila (362 mg, 3,0 mmol) gota a gota em temperatura ambiente. Depois do término da adição, a mistura foi agitada por 1 h, a seguir concentrada in vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna usando (hexano/acetato e etila 1:1) para produzir o produto desejado (610 mg, 83%).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,30 (s, 9H) , 3,84 (s, 3H), 7,73 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 4,8 Hz, 1H). MS (ESI + ) m/z 333 (M+ Na+).
Éster metílico do ácido 6-hidróxi-2-metil-5-oxo-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidino-7-carboxílico <formula>formula see original document page 150</formula>
O procedimento descrito no Exemplo 5 foi aplicado ao 2-amino-5-metiltiazol para produzir o éster desejado.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,41 (d, J = 1,4 Hz, 3H) , 3,85 (s, 3H), 7,81 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 10,21 (s, 1H).
MS (ESI + ) m/z 263 (M+ Na+) .
Exemplo 16.3: Preparação do éster metilico do ácido 6- hidróxi-3-metil-5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a]pirimidino-7- carboxilico
<formula>formula see original document page 150</formula>
Trad. para "reflux" = refluxo
Trad. para "procedure adapted from..." = procedimento
adaptado de...
Trad. para "Example" = Exemplo
Trad. para "step" = passo Amino-4-metiltiazol foi convertido no N-acetato por tratamento com anidrido acético a 90°C com 80% de rendimento. Este foi oxidado com mCPBA com 45% de rendimento, então foi hidrolisado para produzir o N-óxido de 2-amino-4-metiltiazol, o qual foi submetido às condições descritas em J. Heterocyclic Chem., 1979, 16 para produzir o éster bruto. Este foi acilado usando o procedimento descrito no Exemplo 16.1 (passo 2) para produzir o produto desejado.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 1,41 (s, 9H) , 2,82 (s, 3H) , 3,93 (s, 3H), 6,55 (s, 1H)
Exemplo 16.4: Preparação do éster metílico do ácido 6- hidróxi-2-isopropii-5-õxo-5H-tiazolo [3,2-«]piriiaidino-7- carboxilico
<formula>formula see original document page 151</formula>
0 procedimento descrito no Exemplo 5 foi aplicado em 2-amino-5-isopropiltiazol para produzir o éster desejado.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,29 (d, J = 7,0 Hz, 6H) , 3,12 - 3,23 (m, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 7,75 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 10,23 (s, 1H).
MS (ESI") m/z 267 (Μ-1) Exemplo 17: Preparação das benzilamidas do ácido 6- hidróxi-5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a]pirimidino-7-carboxilico substituído
Exemplo 17.1: Preparação da 4-fluorbenzilamida do ácido 6-hidróxi-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-α]pirimidino-7- carboxílico
<formula>formula see original document page 152</formula>
Partindo do produto do Exemplo 16.1 e adaptando o procedimento ao. do Exemplo 6, 4-fluorbenzilamida do ácido 6-hidróxi-5-oxo-5H-tiazolo [3.2-a]pirimidino-7-carboxíIico foi obtido.
RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0) : δ 12,35 (1H, s, 0H), 9,74 (1H, t, J = 6,3 Hz, CH2NH), 7,97 (1H, d, J = 5, 1 Hz, Ar- CH), 7,52 (1H, d, J = 5,1 Hz, Ar-CH) , 7,38 (2H, dd, J = 7,8, 8,0 Hz, Ar-CH), 7,58 (2H, dd, J = 7,8, 8,0 Hz, Ar-CH), 4,45 (2H, d, J = 6,3 Hz, CH2NH).
MS (ESI") m/z 318 (Μ - H).
Exemplo 17.2: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 6-hidróxi-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-α]pirimidino-7- carboxílico Partindo do produto do Exemplo 16.1 e adaptando o procedimento do Exemplo 6, 3,4-diclorobenzilamida do ácido 6-hidróxi-5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a]pirimidino-7-carboxílico
<formula>formula see original document page 153</formula>
RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0) : δ 12,22 (1H, s, OH), 9,79 (1H, t, J = 5,7 Hz, CH2NH), 7,97 (1H, d, J = 5,4 Hz, Ar-CH), 7,60 (1H, d, J = 8,1 Hz, Ar-CH), 7,60 (1H, s, Ar- CH), 7,52 (1H, d, J = 5,4 Hz, Ar-CH), 7,34 (1H, d, J = 8,1 Hz, Ar-CH), 4,47 (2H, d, J = 5,7 Hz, CH2NH).
MS (ESI- m/z 368 (M[C135]-1).
HPLCmét0do 7 99, 1%/15, 4 min.
Exemplo 17.3: Preparação de 4-fluorbenzilamida do ácido 6-hidróxi-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a] pirimidi.no- 7-carboxílico
<formula>formula see original document page 153</formula>
Partindo do produto do Exemplo 16.2 e adaptando o procedimento do Exemplo 6, 4-fluorbenzilamida do ácido 6- hidróxi-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-α]pirimidino-7- carboxilico foi obtida.
RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO) δ 2,38 (3H, s, -CHC(S)CH3), 4,42 (2H, d, J = 5,7 Hz, -NH-CH2-), 7,13 (2H, m, ArH), 7,37 (2H, m, ArH), 7,79 (1H, s, -CHC(S)CH3), 9,72 (1H, t, J = 6,3Hz, -NHCH2-) .
MS (ESI" m/z 332 (M[C135]-1).
HPLCmétodo 7 98, 4%/10, 6 min.
Exemplo 17.4: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 6-hidróxi-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidino- 7-carboxílico
<formula>formula see original document page 154</formula>
Partindo do produto do Exemplo 16.2 e adaptando o procedimento do Exemplo 6, 3,4-diclorobenzilamida do ácido 6-hidróxi-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidino-7- carboxílico foi obtido.
RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0) : δ 12,21 (1H, s, OH), 9,76 (1H, t, J = 6,3 Hz, CH2NH), 7,81 (1H, s, Ar-CH), 7,59 (2H, d, J = 7,8 Hz, Ar-CH), 7,33 (1H, d, J = 7,8 Hz, Ar-CH), 4,46 (2H, d, J = 6,3 Hz, CH2NH), 2,40 (3H, s, CH3). MS(ESI") m/z 382 (M[C135]-1). HPLCmetodo 7 99, 1%/14,6 min
Exemplo 17.5: 3,4-diclorobenzilamida do ácido 6- hidróxi-3-metil-5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a]pirimidino-7- carboxilico
<formula>formula see original document page 155</formula>
Partindo do produto do Exemplo 16.3 e adaptando o procedimento do Exemplo 6, 3,4-diclorobenzilamida do ácido 6-hidróxi-3-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidino-7- carboxílico foi obtida.
RMN 1H (300 MHz, CUCl3) δ 2,80 (3H, s, -(CH)C(N)CH3), 4,57 (2H, d, J = 6,6 Hz, -NH-CH2-), 6,37 (1H, s, - (CH3)C=CH-S-), 7,18 (1H, m, ArH), 7,43 (2H, m, ArH), 7,95 (1H, m, -NHCH2-).
MS (ESI") m/z 332 (M[C135] - 1).
HPLCmétodo 7 99, 6%/10, 6 min.
Exemplo 17.6: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 6-hidróxi-2-isopropil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidino-7-carboxílico <formula>formula see original document page 156</formula>
Partindo do produto do Exemplo 16.4 e adaptando o procedimento do Exemplo 6, 3,4-diclorobenzilamida do ácido 6-hidróxi-2-isopropil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidino-7- carboxíIico.
RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0) δ 1,27 (6H, d, 2 x (CH3)2CH- ), 3,15 (1H, m, CH3)2CH-), 4,44 (2H, d, J = 6,6 Hz, - (O=C)NHCH2-), 7,31 (1H, dd, J = 1,8, 8,1 Hz, ArH), 7,58 (2H, m, ArH), 7,74 (1H, d, J = 1,2 Hz, ArH), 9,78 (1H, t, J = 6,0 Hz, -(O=C)NHCH2-), 12,22 (1H, s, 0H).
MS (ESI + ) m/z 434 (M [Cl35]+Na) .
HPLCmétodo 7 99, 0%/15, 2 min.
Exemplo 17.7: Preparação de acilbenzilamidas do ácido 2-aminometil-6-hidróxi-5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a]pirimidino-7- carboxilico substituído - Métodos Gerais <formula>formula see original document page 157</formula>
Uma solução agitada do produto do Exemplo 16.2 (660 mg, 2,75 mmol) em diclorometano (50 mL) foi esfriado (banho de gelo/água). N,N-dimetilaminopiridina (500 mg, 4,13 mmol) foi adicionada gota a gota. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 6 h. CCF indicou que o éster inicial foi consumido e a mistura foi lavada duas vezes com ácido clorídrico aquoso (4,0 Μ), salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada ín vácuo para produzir o composto desejado como um sólido amarelo (70 mg, 90%).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 2,38 (s, 3H) , 2,49 (s, 3H) , 3,96 (s, 3H), 7,70 (s, 1H).
MS (ESI + ) m/z 305 (M+23)
Passo 2
<formula>formula see original document page 158</formula>
O intermediário do passo 1 (6 g, 21 mmol), N- bromosuccinimida (3,02 g) e peróxido e t-butila (1,03 g) em tetracloreto de carbono (400 mL) foram combinados e aquecidos até o refluxo. Depois de 1 h, outra porção de N- bromossuccinimida (1,14 g) foi adicionada. A mistura reacional foi submetida ao refluxo por mais 4 h, a seguir esfriada até a temperatura ambiente. Os sólidos foram coletado por filtração e a seguir dissolvidos em diclorometano e a solução foi lavada com água, seca e evaporada até a secura para produzir o produto bruto. Purificação adicional foi recristalização a partir de diclorometano/hexano produziu o composto desejado (3,0 g, 39%) como um sólido branco.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,31 (s, 3H) , 3,87 (s, 3H), 5,02 (d, J = 0,9 Hz, 2H) , 8,33 (t, J = 0,8 Hz, 1H).
MS (ESI + ) m/z 383 (M [Br79]+23) , 385 (M[Br81]+23)
Passo 3: A
O produto do Passo 2 (0,33 mmol) e amina (1 mmol) em dicl orometano (6 mL) foi agitado em temperatura ambiente por 20 h. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com metanol gelado e usado diretamente no próximo passo reacionai.
Passo 3: B
A uma solução agitada do produto do passo 3: A (0,83 mmol) em diclorometano (20 mL) amina foi adicionada gota a gota (2,49 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi mantida em temperatura ambiente por 24 h. A mistura foi diluída com diclorometano (20 mL) e extraída com ácido clorídrico aquoso (1,0 M, 20 mL). A fase aquosa foi ajustada para pH = 10 usando hidróxido de sódio aquoso (1,0 M) e a seguir extraída com diclorometano (2 χ 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (NaaSO4), filtradas e concentradas in vácuo. O produto foi ainda purificado por recristalização ou por HPLC preparativo.
Passo 4: A
O procedimento descrito no Exemplo 6 foi adaptado. O produto foi ainda purificado ou por recristalização ou por HPLC preparativo.
Passo 4: B
A uma solução agitada do produto do Passo 3: B (0,14 mmol) em metanol (20 mL) foi adicionado 1,3 equivalentes de benzilamina. A mistura resultante foi submetida a refluxo por 24 h e a seguir concentrada in vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 mL) e lavado com hidróxido de sódio aquoso (1,0 M, 10 mL) e à camada orgânica foi adicionado ácido clorídrico aquoso (1,0 M, 15 mL). O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com água gelada seguido por hexano. O sólido foi seco in vácuo para produzir o composto desejado como um sal de cloridrato.
Exemplo 17.7.1 Preparação de 4—fluorbenzilamida do ácido 6-hidróxi-2-morfolin-4-ilmetil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2- a] pirimidino-7-carboxilico
Usando o Passo 3: A e o Passo 4: A o composto a seguir foi preparado: RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO) δ 2,43 (4Η, bs, N-CH2-CH2-O), 3,56 (4Η, bs, N-CH2-CH2-O), 4,43 (2Η, d, J = 6,3 Hz, -NH- CH2-), 7,14 (2Η, m, ArH), 7,36 (2Η, m, ArH), 7,96 (1H, s, S-C=CH-N-), 9,74 (1H, bs, O=C-NH-CH2).
MS (ESI") m/z 419 (M[C135]-1)
HPLCmétodo 7. 96, 7%/12,2 min
Exemplo 17.7.2: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 6-hidróxi-2-morfolin-4-ilmetil-5-oxo-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidino-7-carboxilico
Usando o Passo 3: Ae o Passo 4: A o seguinte composto foi preparado:
(300 MHz, D6-DMS0) δ 2,49 (4H, s, N-CH2-CH2-O), 3,61 (4H, s, N-CH2-CH2-O), 4,49 (2H, d, J = 6,3 Hz, -NH-CH2-), -7,36 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz, ArH),7,62 (2H, m, ArH), 8,03 (1Η, s, S-C=CH-N-), 9,82 (1Η, bt, O=C-NH-CH2), 12,25 (1H, s, OH).
MS (ESI") m/z 467 (Μ [Cl35] -1) .
HPLCmétodo 7 99, 1%/13, 9 min.
Exemplo 17.7.3: Preparação de 3,4-dicloobenzilamida do ácido 6-hidróxi-5-oxo-2-piperidin-1-ilmetil-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidino-7-carboxílico
<formula>formula see original document page 162</formula>
Usando o Passo 3: A e o Passo 4: Ao composto a seguir foi preparado:
RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0) : δ 11,84 (1H, s, OH), 8,03 (1H, m, NHCH2), 7,77 (1H, s, Ar-CH) , 7,45 (2H, m, Ar-CH) , 7,18 (1H, d, J = 8,7 Hz, Ar-CH), 4,58 (2H, d, J = 6,3 Hz, NHCH2), 3,56 (2H, s, NCH2 [C] ) , 2,45 (4H, m, CH2NCH2), 1,59- 1,4 5 (6H, m, NCH2CH2CH2CH2).
MS (ESI-) m/z 465 (M[C135] - 1).
HPLCmétodo 7 97,7 %/10,3 min.
Exemplo 17.7.4: Preparação de cloreto de dibutil-[7- (3, 4-diclorobenzilcarbamoil)-6-hidróxi-5-oxo-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-ilmetil]-amônio Usando o Passo 3: B e o Passo 4: B o composto a seguir foi preparado:
<formula>formula see original document page 163</formula>
RMN 1H: (300 MHz, D6-DMS0): δ 12,25 (1H, s, OH), 10,79 (1H, bs, N+HCl), 9,80 (1H, t, J = 6,0 Hz, NHCH2), 8,30 (1H, s, Ar-CH), 7,57 (1H, d, J = 6,6 Hz, Ar-CH) , 4,56 (2H, bs, NCH2[C]), 4,45 (2H, d, J = 6,0 Hz, CH2NH), 3,01 (4H, m, 2 χ NCH2CH2), 1,66 (4H, m, 2 χ NCH2CH2CH2), 1,31 (4H, m, 2 χ NCH2CH2CH2CH3), 0,89 (6H, t, J = 7,2 Hz, 2 χ NCH2CH2CH2CH3).
MS (ESI") m/z 509 (M[C135]-1).
HPLCmétodo 7 98, 5%/11, 5 min.
Exemplo 17.7.5: Preparação de 3,4-dicloroenzamida do ácido 6-hidróxi-5-oxo-2-piperazin-1-ilmetil-5H-tiazolo[3,2- a] pirimidino-7-carboxílico
Usando o Passo 3: A e o Passo 4: A o composto a seguir foi preparado: <formula>formula see original document page 164</formula>
RMN 1H: (300 MHz, D6-DMSO): δ 10,94 (1Η, s, OH), 7,85 (IHf s, Ar-CH), 7,59 (1Η, d, J = 8,4 Hz, Ar-CH), 7,55 (1Η, s, Ar-CH), 7,30 (1Η, d, J = 8,4 Hz, Ar-CH) , 4,47 (2Η, d, J = 6,0 Hz, CH2NH), 4,32 (2Η, s, NCH2 [C]), 2,89 (4H, m, CH2NCH2), 2,50 (4H, m, CH2NCH2).
MS (ESI") m/z 466 (M[C135]-1)
HPLCmétodo 7 96, 3%/9, 97 min
Exemplo 17.7.6: Preparacao de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 6-hidróxi-2-(4-metilpiperazin-l-ilmetil)-5-OXO-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidino-7-carboxilico
Usando o Passo 3: Ae o Passo 4: A, o composto a seguir foi preparado:
<formula>formula see original document page 164</formula>
RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 2,17 (3H, -N-CH3), 2,33 (4H, bs,N-CH2-CH2-O), 2,46 (4H, bs, N-CH2-CH2-O), 4,44 (2H, d, J = 6,3 Hz, -NH-CH2-), 7,30 (1Η, dd, J = 2,1, 8,1 Hz, ArH), 7,57 (2Η, m, ArH), 7,94 (1Η, s, S-C=CH-N-), 9,87 (1Η, bt, O=C-NH-CH2).
MS (ESI +) m/z 482 (M[C135]+1).
HPLCmétodo 7 95, 9%/10, 3 min.
Exemplo 17.7.7: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 6-hidróxi-2-(3-metilpiperazin-l-ilmetil)-5-OXO-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidino-7-carboxilico
<formula>formula see original document page 165</formula>
Usando o Passo 3: Aeo Passo 4: A o composto a seguir foi preparado:
<formula>formula see original document page 165</formula>
RMN 1H: (300 MHz, D6-DMS0) : δ 7,82 (1H, s, Ar-CH) , 7,57 (1H, d, J = 8,1 Hz, Ar-CH), 7,54 (1H, s, Ar-CH), 7,29 (1H, d, J = 8,1 Hz, Ar-CH), 4,56 (2H, d, J = 5,7 Hz, CH2NH), 3,69 (2H, s, CH2N), 3, 67 - 2, 83 (5H, m, NCHfCH3JCH2NCH2), 2,14 (1H, t, J = 6,3 Hz, CH2N), 1,86 (1H, t, J = 6,3 Hz, CH2N), 1,02 (3 H, d, J = 6,3 Hz, CH3CH).
MS (ESI") m/z 480 (M[C135]-1).
HPLCmétodo 7 81, 4%/10, 1 min. Exemplo 17.7.8: Preparação de cloridrato de 3,4- diclorobenzilamida do ácido 2-dietilaminometil-6-hidróxi-5- oxo-5H-tiazolo [3,2-a3pirimidino-7-carboxilico
Usando o Passo 3: Be o Passo 4: B o composto a seguir foi preparado:
<formula>formula see original document page 166</formula>
RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO): δ 12,25 (1H, s, OH), 11,09 (1H, bs, NH+Et2), 9,81 (1H, t, J = 6,3 Hz, NHCH2), 8,32 (1H, s, Ar-CH), 7,59 (1H, d, J = 8,1 Hz, Ar-CH) , 7,56 (1H, s, Ar-CH) , 7,32 (1H, d, J = 8,1 Hz, Ar-CH), 4,54 (2H, s, CH2NH+), 4,46 (2H, d, J = 6,3 Hz, NHCH2), 3,06 (4H, m, 2 χ CH2CH3), 1,26 (6H, m, 2 χ CH2CH3).
MS (ESI ) m/z 453 (M[C135] - 1).
HPLCmétodo 7 98,5%/10,2 min
Exemplo 17.7.9: Preparação de cloridrato de 3,4- diclorobenzilamida do ácido 6-hidróxi-5-oxo-2-pirrolidin-l- ilmetil-5H-tiazolo [3,2-a]pirimidino-7-carboxilico <formula>formula see original document page 167</formula>
RMN 1H: (300 MHz, D6-DMSO): δ 12,26 (1Η, s, OH), 11,01 (1H, bs, NH+), 9,80 (1Η, t, J = 6,3 Hz, CH2NH), 8,26 (1Η, s, Ar-CH), 7,58 (1Η, d, J = 8,2 Hz, Ar-CH), 7,57 (1Η, s, Ar-CH) , 7,31 (1Η, d, J = 8,1 Hz, Ar-CH) , 4,57 (2H, bs, CH2NH+), 4,45 (2H, d, J= 6,3 Hz, CH2NH), 3,47 (2H, m, CH2N), 3,10 (2H, m, CH2N), 2, 04 - 1, 85 (4H, m, NCH2CH2CH2).
MS (ESI") m/z 451 (M[C135]-1).
HPLCmétodo 7 99, 4%/10, 1 min.
Exemplo 17.7.10: Preparação de cloridrato de 3,4- diclorobenzilamida do ácido 2-dimetilaminometil-6-hidróxi- 5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a]pirimidino-7-carboxilico
Usando o Passo 3: B e o Passo 4: B o composto a seguir foi preparado:
<formula>formula see original document page 167</formula>
RMN 1H (300 MHzi D6-DMS0): δ 12,26 (1H, s, OH), 11,18 (1H, bs, NH+), 9,81 (1H, t, J = 6,3 Hz, CH2NH), 8,25 (1H, s, Ar-CH), 7,60 (1H, d, J = 8,1 Hz, Ar-CH), 7,58 (1Η, s, Ar-CH), 7,33 (1Η, d, J = 8,1Hz, Ar-CH) , 4,51 (2H, bs, CH2NH+), 4,48 (2H, d, J = 6,3 Hz, CH2NH), 2,75 (6H,s,2 χ CH3) .
MS (ESI") m/z 427 (M[C135]-1). HPLCmétodo 7 98, 0%/9, 9 min.
Exemplo 17.7.11: Preparação de éster terc-butílico do ácido 4-[7-(3,4-diclorobenzilcarbamoil)-6-hidróxi-5-oxo-5H- tiazolo [ 3,2 -a] pirimidin-2 -ilmetil ] -piperazino-1 -carboxilico
Usando o Passo 3: A e o Passo 4: Ao composto a seguir foi preparado:
RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0) : δ 12,24 (1H, s, OH), 9,80 (1H, m, CH2NH), 8,00 (1H, s, Ar-CH), 7,61 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-CH), 7,59 (1H, s, Ar-CH), 7,33 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-CH), 4,46 (2H, d, J = 6,0 Hz, CH2NH), 3,71(2H, s, CH2N), 3,33 (4H, m, CH2NCH2), 2,41 (4H,m,CH2NCH2),1,40 (9H,s,C[CH3]3) ·
MS (ESI-)m/z 566(M[C135]-1).
HPLCmétodo 798, 3%/ll, 4 min. Exemplo 17.7.12: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 6-hidróxi-2-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1- ilmetil] -5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a]pirimidino-7-carboxilico
Usando o Passo 3: Ae o Passo 4: Ao composto a seguir foi preparado:
<formula>formula see original document page 169</formula>
(300 MHz, D6-DMS0) δ 2,61 (4H, bs, 2X-NCH2CH2N-CH2-) , 2,96 (4H, bs, 2x-NCH2CH2N-CH2-) , 3,-60 (2H, s, -NCH2CH2N-CH2- ), 3,75 (3 H, s, -OCH3), 4,45 (2H, dd, J = 6,6 Hz, - 10 (O=C)NHCH2-), 6,90 (4H, m, ArH), 7,26 (1H, dd, J = 1,5, 9,1 Hz, ArH), 7,53 (3H, m, ArH), 12,1 (1H, bs, OH).
MS (ESI') -m/z 572 (M[C135]-1).
HPLCmétodo 7 97,0%/ll,2 min.
Exemplo 17.7.13: Preparação de cloridrato de 3,4- diclorobenzilamida do ácido 6-hidróxi-5-oxo-2- propilaminometil-5H-tiazolo [3,2-a]pirimidino-7-carboxilico
Usando o Passo 3: B e o Passo 4: B o composto a seguir foi preparado: <formula>formula see original document page 170</formula>
RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO) δ 0,91 (3Η, t, J = 1,2 Hz, CH3CH2-), 1,65 (2Η, q, J = 1,2 Hz, CH3CH2-), 2,87 (2Η, t, J = 7,2 Hz, -CH2CH2-), 4,37 (2Η, s, -CH2CH2NH2+CH2-) , 4,47 (2H, dd, J = 6,6 Hz, -(O=C)NHCH2-), 7,33 (1H, dd, J = 2,1, 8,4 Hz, ArH), 7,59 (2H, m, ArH), 8,23 (1H, s, ArH), 9,36 (1H, bs, -(O=C)NHCH2-), 9,79 (1H, t, J = 6,0 Hz, ArH), 12,3 (1H, bs, OH).
MS (ESI') m/z 439 (M[C135]-1)
HPLCmétodo 7 96,0%/10, 2 min.
Exemplo 17.7.14: 3,4-diclorobenzilamida do ácido 6- hidróxi-5-oxo-2-(4-fenilpiperazin-l-ilmetil)-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidino-7-carboxilico
Usando o Passo 3: A e o Passo 4: Ao composto a seguir foi preparado: <formula>formula see original document page 171</formula>
RMN 1H: (300 MHz, D6-DMSO) δ 2,62 (4Η, bs, PhNCH2CH2N- ), 3,14 (4Η, bs, PhNCH2CH2O-), 3,74 (2Η, s, PhNCH2CH2NCH2-), 4,46 (2Η, d, J = 6,0 Hz, -(O=C)NHCH2-), 6,77 (2Η, t, J = 1,5 Hz, ArH), 6,93 (2Η, d, J = 8,1 Hz, ArH), 7,20 (2H, t, J = 7,5 Hz, ArH), 7,32 (1H, dd, J = 1,8, 8,2 Hz, ArH), 7,60 (2H, m, ArH), 8,0 (1H, s, ArH) 9,88 (1H, t, J = 6,6 Hz, - (O=C)NHCH2-) .
MS (ESI-) m/z 542 (M[C135]-1).
HPLCmétodo 7 75, 0%/ll, 4 min.
Exemplo 17.7.15: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 6-hidróxi-2-(4-metanossulfonilpiperazin-l- ilmetil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidino-7-carboxilico
Usando o Passo 3: Ae o Passo 4: A o composto a seguir foi preparado: <formula>formula see original document page 172</formula>
RMN 1H: (300 MHz, D6-DMSO) δ 2,54 (4Η, bs, (SO2CH3)NCH2CH2N-), 2,88 (3Η, bs, (SO2CH3)NCH2CH2N-), 3,14 (4Η, bs, (SO2CH3)NCH2CH2N-), 3,65 (2Η, s, -NCH2CH2NCH2-), 4,43 (2Η, bs, -(O=C)NHCH2-), 7,25 (1Η, bs, ArH), 7,51 (2Η, bs, ArH), 7,71 (1Η, bs, AxK).
MS (ESI") m/z 544 (M[C135]-1).
HPLCmétodo 7 92, 0%/10, 9 min.
Exemplo 18: Preparação de benzilamidas do ácido 6- hidróxi-5-oxo-l, 5-diidroimidazo[1,2-a]pirimidino-7- carboxilico substituídas
Exemplo 18.1 Métodos Gerais
<formula>formula see original document page 172</formula> Exemplo 18.1.1: Rota A
Exemplo 18.1.1.1: Preparação do éster metílico do ácido 6-hidróxi-5-oxo-l, 5-diidroimidazo [1,2-a]pirimidino-7- carboxilico (Passo 1)
<formula>formula see original document page 173</formula>
Monossulfato de 2-aminoimidazol (7,4 g, 56 mmol) foi suspenso em metanol anidro (20 mL) e esfriado até -78°C. A essa mistura foi lentamente adicionada uma solução de metóxido de sódio (3,0 g, 56 mmol) em metanol anidro (20 mL) . Depois de completada a adição, a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e mantida em temperatura ambiente por 4 h. 0 sólido foi coletado por filtração e lavado com metanol anidro e as lavagens foram combinadas e concentradas até a secura in vácuo para produzir 2- aminoimidazol (4,1 g, 90% de rendimento).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 4, 95 - 5, 30 (brs, 2H) , 6,40 (s, 2H) .
Diacetoxifumarato de dimetila (3,2 g, 12 mmol), 2- aminoimideazol (1,03 g, 12 mmol) e ácido p- toluenossulfônico (395 mg, 2,0 mmol foram misturados em um frasco de 25 mL e imersos em um banho de óleo pré-aquecido (120°C). Depois de 6 h, a mistura reacional foi esfriada até a temperatura ambiente e acetato de etila (10 mL) e metanol (0,6 mL) foram adicionados ao resíduo e a mistura foi submetida ao ultra-som por 2 min. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com acetato de etila gelado (1 mL) e seco com bomba para produzir o óleo bruto. A recristalização a partir de metanol produziu o éster metílico do ácido 6-hidróxi-5-oxo-l, 5- diidroimidazo [1, 2-oí] pirimidino-7-carboxíIico (1,03 g, 41%).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,85 (s, 3H) , 7,56 - 7,64 (m, 2H), 9,00 - 9,40 (brs, 1H), 12,30-12,70 (brs, 1H).
Exemplo 18.1.1.2: Preparação de éster metilico do ácido b-acetóxi-5-oxo-Í , 5-diidroimidazo [1,2-ã]piriiriidino-7- carboxilico (Passo 2):
<formula>formula see original document page 174</formula>
O produto do Exemplo 18.1.1.1 (300 mg, 1,43 mmol) e N,N-dimetilaminopiridina (262 mg, 2,15 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (20 mL) e a seguir esfriados até 5°C. A essa mistura agitada foi adicionada gota a gota uma solução de cloreto de acetila (112 mg, 1,43 mmol) em diclorometano (5 mL) . Depois de ser mantida nesta temperatura por 30 min, a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por mais 12 h.
O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi submetido à cromatografia em coluna de sílica gel usando diclorometano/metanol (20:1) como eluente. O éster metílico do ácido 6-acetóxi-5-oxo-l,5- diidroimidazo[1,2-a]pirimidino-7-carboxíIico (195 mg, 54,2%) foi obtido como um sólido amarelo.
RMN 1H: (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,26 (s, 3H) , 3,84 (s, 3H), 7,72 (d, J = 2, 6Hz, 1H) , 7,75 (d, J = 2, 6Hz, 1H) , 13,20-13,26 (brs, 1H).
Exemplo 18.1.1.3: Preparação do éster iaetilico do ácido 6-acetóxi-l-(2-morfolin-4-iletil)-5-oxo-l,5- diidroimidazo[l,2-a]pirimidino-7-carboxílico (Passo 3)
<formula>formula see original document page 175</formula>
O produto do Exemplo 18.1.1.2 (30 mg, 0,12 mmol) e 18- coroa-6 (3 mg, 10% p/p) foram misturados com acetonitrila (5 mL) em temperatura ambiente. A essa solução agitada foi adicionado carbonato e potássio anidro (83 mg, 0,60 mmol) e cloridrato de 4-(2-cloroetil)morfolina (25 mg, 0,132 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo por 2 h e a seguir esfriada até a temperatura ambiente. A reação foi concentrada até quase a secura in vácuo e acetato e etila (15 mL) foi adicionado e a mistura foi lavada com água (2 χ mL) . A camada orgânica foi separada, seca e concentrada in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna usando diclorometano/metanol (20:1) como eluente. O éster metílico do ácido 6-acetóxi-l-(2-morfolin-4-iletil)- 5-oxo-l,5-diidroimidazo [1,2-a]pirimidino-7-carboxiIico (15 mg, 34%) foi obtido como um sólido branco.
Exemplo 18.1.1.4: Preparação do éster metiIico do ácido 6-acetóxi-l-alil-5-oxo-l,5-diidroimidazo[1,2- oc]pirimidino-7-carboxilico
O procedimento descrito no Exemplo 18.1.1.3 foi adaptado, exceto por hidreto de sódio (1,1 eq) ser adicionado à mistura reacional em temperatura ambiente 30 min antes da adição de brometo de alila (1,1 eq) e aquecendo a mistura reacional até 70°C.
RMN 1H (500 MHz, CDCl3): δ 7,65 (1H, d, J = 2,7 Hz, Ar-Ch), 7,10 (1H, d, J = 2,7 Hz, Ar-CH), 5,98 (1H, ddt, j = 17,1, 10,5, 5,7 Hz, CH2CH=CH2), 5,39 (2H, m, CH2CH-CH2), 4,78 (2H, dt, J = 5,7, 1,8 Hz, CH2CH=CH2), 3,95 (3H, s, OCH3), 2,37 (3H, s, C[=0]CH3).
Exemplo 18.1.2: Rota B
Exemplo 18.1.2.1: Preparação de 1-(2-piperidin-l-il- etil)-lH-imidazol-2-ilamina (Passo 1)
<formula>formula see original document page 177</formula>
Monossulfato de 2-aminoimidazol (500 mg, 1,89 mmol) e carbonato de potássio (580 mg, 4,16 mmol) foram suspensos em DMF (2 mL) e monocloridrato de cloroetilpiperidina (766 mg, 4,16 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida a 100 °C por 2,5 horas antes de ser esfriada até a temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna (95:4,5:0,5 de diclorometano:metanol:amônia aquosa) e o produto foi isolado como um óleo marrom (83 mg, 11%) . RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO): δ 6,59 (1Η, s, Ar-CH), 6,45 (1Η, s, Ar-CH), 5,41 (2Η, bs, NH2), 3,80 (2Η, t, J = 5,0 Hz, NCH2CH2N), 2,59 (2Η, t, J = 5,0 Hz, NCH2CH2N), 2,46 (4Η, m, CH2NCH2), 1,57 (4Η, m, NCH2CH2CH2CH2), 1,45 (2Η, m, NCH2CH2CH2CH2).
Exemplo 18.1.2.2: Preparação do éster metílico do ácido 6-acetóxi-5-oxo-l-(2-piperidin-l-iletil)-1,5- diidroimidazo [1,2-a]pirimidino-7-carboxilico (Passo 2)
<formula>formula see original document page 178</formula>
O procedimento descrito no Exemplo 4 foi adaptado para produzir éster metilico do ácido 6-acetóxi-5-oxo-l-(2- piperidin-l-iletil)-1,5-diidroimidazo[1,2-a]pirimidino-7- carboxilico.
RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0) : δ 7,60 (1H, d, J = 2,4 Hz, Ar-CH) , 7,42 (1H, d, J = 2,4 Hz, Ar-CH) , 4,33 (2H, m, CH2N), 3,95 (3H, s, OCH3), 2,76 (2H, m, CH2N), 2,54 (4H, m, CH2NCH2), 2,37 (3H, s, O=CCH3), 1, 63 - 1, 43 (6H, m, NCH2CH2CH2CH2).
MS (ESI+) m/z 363 (M + 1). Exemplo 18.2: Preparação de 4-fluorbenzilamida do ácido 6-hidróxi-1-metil-5-oxo-1,5-diidroimidazo[1,2- α ]pirimidino-7-carboxilico
<formula>formula see original document page 179</formula>
Partindo de iodometano e adaptando o procedimento descrito no Exemplo 18.1.2 produziu-se éster metilico do ácido 6-hidróxi-1-metil-5-oxo-1,5-diidroimidazo[1,2- α] pirimidino-7-carboxílico. Pela adaptação do procedimento descrito no Exemplo 6 produziu-se 4-fluorbenzilamida do ácido 6-hidróxi-1-metil-5-oxo-1.5-diidroimidazo[1,2- α]pirimidino-7-carboxilico.
Exemplo 18.3: Preparação de 3,4- diclorobenzilamida do ácido 6-hidróxi-1-metil-5-oxo-1,5- diidroimidazo[1,2-a]pirimidino-7-carboxílico
<formula>formula see original document page 179</formula>
O procedimento descrito no Exemplo 18.2 foi adaptado para produzir 3,4-diclorobenzilamida do ácido 6-hidróxi-1- metil-5-oxo-1,5-diidroimidazo[1,2-α]pirimidino-7- carboxílico.
(300 MHz, DMSO) δ 3,67 (3H, s, N-CH3), 4,50 (2H, d, J = 6,3 Hz, -NH-CH2-), 7,32 (1H, dd, J = 2,1, 8,1 Hz, - (CH3)N-CH-CH-N-), 7,58 (4H, m, ArH), 9,56 (1H, t, J = 6,3 Hz, -NHCH2-).
MS (ESI") m/z 365 (M[C135]-1)
Exemplo 18.4: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 6-hidróxi-l-(2-morfolin-4-iletil)-5-oxo-l,5- diidroimidazo[1,2-a]pirimidino-7-carboxilico
<formula>formula see original document page 180</formula>
Usando o produto do Exemplo 18.1.1.3 e pela adaptação do procedimento descrito no Exemplo 6, 6-hidróxi-l-(2- morfolin-4-iletil)-5-oxo-l,5-diidroimidazo[1,2- a]pirimidino-7-carboxíIico foi preparado.
RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0) : δ 9,57 (1H, t, J = 6,6 Hz, NHCh2), 7,67 (1H, d, J = 2,7 Hz, Ar-CH) , 7,60 (3H, m, Ar- CH), 7,33 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-CH), 4,53 (2H, d, J = 6,6 Hz, NHCH2), 7,26 (2H, t, J = 5,4 Hz, NCH2CH2N), 3,43 (4H, t, J = 4,8 Hz, CH2OCH2), 2,68 (2Η, t, J = 5,4 Hz, NCH2CH2N), 2,45 (4Η, m, CH2NCH2).
MS (ESI-) m/z 464 (Μ [Cl35]-1) .
Exemplo 18.5: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 6-hidróxi-5-oxo-l-(2-piperidin-l-iletil)-1,5- diidroimidazo [1,2-<x]pirimidino-7-carboxilico
<formula>formula see original document page 181</formula>
O procedimento do Exemplo 6 foi adaptado ao produto do Exemplo 18.1.2.2 para produzir 3,4-diclorobenzilamida do ácido 6-hidróxi-5-oxo-l-(2-piperidin-l-iletil)-1, 5- diidroimidazo[1,2-a]pirimidino-7-carboxilico RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0) : δ 11,43 (1H, s, OH), 9,55 (1H, bs, NH), 7, 64-7, 59 (4H, m, Ar-CH) , 7,32 (1H, d, J = 8,1 Hz, Ar-CH), 4,51 (2H, d, J = 6,6 Hz, CH2NH), 4,23 (2H, t, J= 6,3 Hz, NCH2CH2N), 2,62 (2H, t, J = 6,3 Hz, NCH2CH2NH), 2,41-2,38 (4H, m, CH2NCH2), 1,23 (6H, m, NCH2CH2CH2CH2) .
MS (ESI+) m/z 464 (M[C135]+1). Exemplo 18.6: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 1-alil-6-hidróxi-5-oxo-1,5-diidroimidazo[1,2- a]pirimidino-7-carboxilico
<formula>formula see original document page 182</formula>
O produto descrito no Exemplo 6 foi aplicado ao produto do Exemplo 18.1.1.4 para produzir o produto desejado.
RMN 1H (500 MHz, D6-DMSO) : δ 9,57 (1H, m, NHCH2), -7, 66-7, 57 (4H, m, Ar-CH), 7,33 (1H, d, J = 7,8 Hz, Ar-CH), -6,10-5,97 (1H, m, CH2C=CH2), 5,27 (1H, m, CH2C=CH2), 5,23 (1H, m, CH2C-CH2), 4,77 (2H, d, J = 5,4 Hz, CH2C=CH2), 4,51 (2H, d, J = 6, 6 Hz, NHCH2) .
MS(ESI+) m/z 393 (M[C135]+1).
Exemplo 19: Preparação de benzilamidas do ácido 2- hidróxi-1-oxo-1H-9-oxa-4,9a-diazafluoreno-3-carboxilico
Exemplo 19.1: Preparação de éster metílico do ácido 2- hidróxi-1-oxo-1H-9-oxa-4,9a-diazafluoreno-3-carboxílico <formula>formula see original document page 183</formula>
Para o Passo Ieo Passo 2, o procedimento descrito em J. Heterocyclic Chem., 1989, 26, 1293 foi adaptado para produzir 3-aminobenzisoxazol. O procedimento descrito no Exemplo 5 foi adaptado para produzir o éster desejado.
RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0) δ 3,90 (s, 3H) , 7,52-7,62 (m, 1H), 7, 80-7, 90 (m, 2H), 8,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 10,92 (s, 1H).
MS (ESI + ) m/z 283 (M + Na).
Exemplo 19.2: Éster metílico do ácido 2-hidróxi-5- morfolin-4-xl-1-oxo-1H-9-oxa-4,9a-diazafluoreno-3- carboxilico
<formula>formula see original document page 183</formula>
Pela adaptação do procedimento descrito no Exemplo 19.1 e usando 2-flúor-6-morfolin-4-ilbenzonitrila como material de partida o éster desejado foi preparado. RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO) δ 3,24-3,45 (4Η), 3,85 (t, J = 4,6 Hz, 4Η) , 3,90 (s, 3Η) , 6,89 (d, J = 8,3 Hz, 1Η) , 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 1Η) , 7,68 (t, J = 8,4 Hz, 1Η) , 10,78 (s, 1H).
Exemplo 19.3: Preparação do éster metílico do ácido 2- benzilóxi-1-oxo-1H-9-oxa-4, 9a-diazafluoreno-3-carboxilico
<formula>formula see original document page 184</formula>
Uma solução do produto do Exemplo 19.1 (50 mg, 0,19 mmol) e álcool benzilico (46 mg, 0,42 mmol) em tetraidrofura.no (10 mL) foi esfriada (banho de gelo/água). A essa solução foi adicionado trifenilfosfino (111 mg, 0,423 mmol) e azodicarboxilato de diisopropila (85 mg, 0,42 mmol). A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e, depois de 2 h, os voláteis foram concentrados in vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (hexano:acetato de etila 1:1) para produzir o composto desejado (53 mg, 79%) como um sólido branco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,82 (s, 3Η) , 5,23 (s, 2Η), 7,31-7,52 (m, 5H) , 7, 57-7,67 (m, 1H), 7,93 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 8,18 (d, J = 7,7 Hz, 1H)
Exemplo 19.4: Preparação do éster metilico do ácido 2- benzilóxi-5-morfolin-4-il-1-oxo-1H-9-oxa-4,9a- diazafluoreno-3-carboxilico
O procedimento descrito no Exemplo 8.1 foi adaptado, onde a reação foi efetuada a 70°C usando DMF como o solvente, para fornecer o composto desejado.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 3, 33-3, 40 (m, 4H) , 3,77- 3,86 (m, 7H), 5,21 (s, 2H), 6,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,29- 7,50 (m, 6H), 7,75 (t, J = 8,4 Hz, 1H).
Exemplo 19.5: Preparação do ácido 2-benzilóxi-1-oxo- 1H-9-oxa-4,9a-diazafluoreno-3-carboxílico <formula>formula see original document page 186</formula>
Usando o produto do Exemplo 19.3 e adaptando o procedimento descrito no Exemplo 8.2 o composto desejado foi obtido.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,21 (s, 2H) , 7,30-7,45 (m, 3H) , 7,50 (d, J = 6,6 Hz, 2H) , 7, 56 - 7, 69 (m, 1H) , 7,93 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 8,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 13,78- 13,98(brs,1H) .
Exemplo 19,6: Preparação do ácido 2-benzilóxi-5- morfolin-4-il-1-oxo-1H-9-oxa-4,9a-diazafluoreno-3- carboxilico
<formula>formula see original document page 186</formula> Usando o produto do Exemplo 19.4 e adaptando o procedimento descrito no Exemplo 8.2 o composto desejado foi obtido.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,34-3,41 (m, 4H) , 3,78- 3,86 (m, 4H), 5,20 (s, 2H), 6,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,30- 7,44 (m, 4H) , 7, 46 - 7, 54 (m, 2H) , 7,75 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 13,58-13,79 (brs, 1H).
MS (ESI") m/z 420 (M-I) .
Exemplo 19.7: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 2-benzilóxi-5-morfolin-4-il-l-oxo-lH-9-oxa-4,9a- diazafluoreno-3-carboxilico
N,N'-dicicloexilcarbodiimida (110 mg, 0,522 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do produto do Exemplo 19.6 (200 mg, 0, 475 mmol) em diclorometano (100 mL) . Depois de 30 min, N,N-dimetilaminopiridina (6 mg, 0,05 mmol), 3,4- diclorobenzilamina (92 mg, 0,52 mmol) e 1- hidroxibenzotriazol (70 mg, 0,52 mmol) foram adicionados sucessivamente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro e acumulada em água e extração produziram o produto bruto foi posteriormente purificado por cromatografia flash (hexano/acetato de etila 4:1) como eluente para produzir o produto desejado (120 mg, 44%) como um sólido amarelo.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 3, 37-3, 45 (m, 4H) , 3,85-3,95 (m, 4H), 4,51 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 5,43 (s, 2H), 6,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,06-7,16 (m, 2H), 7,28-7, 36 (m, 3H), 7,37- 7,49 (m, 4H), 7,55-7,71 (m, 2H).
Exemplo 19.8: Preparação de 3,4-dicloobenzilamida do ácido 2-hidróxi-5-morfolin-4-il-1-oxo-1H-9-oxa-4,9a- diazafluoreno-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 188</formula>
Cloreto férrico (10 mg, 0,062 mmol) foi adicionado a uma solução do produto do Exemplo 19.7 (12 mg, 0,021 mmol) em diclorometano (5 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 h,a seguir ácido clorídrico aquoso (1,0 M) foi adicionado em gotas até a solução ficar límpida. Os produtos foram extraído com acetato de etila e a fase orgânica foi seca e concentrada in vácuo. O resíduo foi recristalizado a partir de um solvente misturado (hexano/acetato de etila 10/1) para produzir o composto desejado (8 mg, 80%) como um sólido cinza.
RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO) : δ 12,28 (1H, s, OH), 8,62 (1H, m, NHCH2),. 7,28 (3H, m, Ar-CH) , 7,40 (1H, d, J = 8,7 Hz, Ar-CH), 7,30 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-CH), 6,95 (1H, d, J = 8,1 Hz, Ar-CH), 4,62 (2H, d, J = 6,6 Hz, NHCH2), 3,77 (4H, m, CH2OCH2), 2,49 (4H, m, CH2NCH2).
MS (ESI") m/z 487 (M[C135]-1).
Exemplo 19.9: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 2-hidróxi-1-oxo-lH-9-oxa-4,9a-diazafluoreno-3- carboxilico
<formula>formula see original document page 189</formula>
Usando o produto do Exemplo 19.5 e adaptando os procedimentos descritoOs no Exemplo 19.7 e no Exemplo 19.8 produziu-se o composto desejado.
RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0) δ 4,55 (2H, d, J = 6,0 Hz, - NH-CH2-), 7,37 (1H, dd, J = 8,4, 2,1Hz, ArH), 7,61 (3H, m, ArH), 7,87 (2H, m, ArH), 8,07 (1H, d, J = 7,5 Hz, ArH), 9,77 (1H, t, J = 6,0 Hz, O=C-NH-CH2), 12,79 (1H, s, OH). MS (ESI + ) m/z 404 (M[C135]+1). HPLCmétodo 7 96, 2%/19, 0 min
Exemplo 19.10: Preparação de 4-fluorbenzilamida do ácido 2-hidróxi-1-oxo-1H-9-oxa-4,9a-diazafluoreno-3- carboxilico
<formula>formula see original document page 190</formula>
Usando o produto do Exemplo 19.5 e adaptando os procedimento descritos no Exemplo 19.7 e no Exemplo 19.8 produziu-se o composto desejado.
RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0) δ 4,54 (2H, d, J = 6,9 Hz, - NH-CH2-), 7,17 (2H, t, J = 9,0 ,2,4 Hz, ArH), 7,42 (2H, m, ArH), 7,60 (1H, m, ArH), 7,87 (1H, m, ArH), 8,06 (1H, d, J = 8,1 Hz, ArH), 9,72 (1H, t, J = 6,6 Hz O=C-NH-Ch2), 12,93 (1H, s, OH).
MS (ESI") m/z 352 (M-I)
HPLCmétodo 793, 1%/12, 5 min.
Exemplo 19.11: Preparação de 4-fluorbenzilamida do ácido 2-hidróxi-5-morfolin-4-il-1-oxo-1H-9-oxa-4,9a- diazafluoreno-3-carboxílico <formula>formula see original document page 191</formula>
Usando o produto do Exemplo 19.6 e adaptando os procedimentos descritos no Exemplo 19.7 e no Exemplo 19.8 produziu-se o composto desejado.
RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO) δ 3,29 (4H, s, N-CH2-CH2-O), 3,71 (4H, s, N-CH2-CH2-O), 4,60 (2H, dd, J = 6,0 Hz, -NH- CH2-), 6,94 (1H, dd, J - 7,8 Hz, ArH), 7,21 (2H, t, J = 8,2 Hz, ArH), 7,29 (1H, dd, J = 8,4Hz, ArH), 7,45 (2H, m, ArH), 7,70 (1H, dd, J = 8,4 Hz, ArH), 8,43 (1H, t, O=C-NH-CH2), 12, 42 (1H, s, OH) .
MS (ESI") m/z 437 (M[C135]-1)
HPLCmétodo 7 91,0%/15,7 min
Exemplo 20: Preparação de benzilamidas do ácido 3- hidróxi-4-oxo-4H-9-tia-l,4a-diazafluoreno-2-carboxílico substituído
Pela adaptação dos procedimento descritos no Exemplo 4 e no Exemplo 6, os compostos a seguir foram preparados:
Exemplo 20.1: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 3-hidróxi-4-oxo-4H-9-tia-l,4a-diazafluoreno-2- carboxilico <formula>formula see original document page 192</formula>
RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO) : δ 12,35 (1Η, s, OH), 9,82 (1Η, t, J = 6,9 Hz, NHCH2), 8,90 (1Η, m, Ar-CH), 8,01 (IHf m, Ar-CH), 7,63-7,56 (4Η, m, Ar-CH), 7,35 (1Η, d, J = 7,8 Hz, Ar-CH) , 4,48 (2Η, d, J = 6,9 Hz, CH2NH). MS (ESI-) m/z 418 (M[C135]-1)
HPLCmetodo 7^ 91%/18,8 min.
Exemplo 20.2: Preparação de 3,4-dicloobenzilamida do ácido 3-hidróxi-7-metóxi-4-oxo-4H-9-tia-1,4a-diazafluoreno- 2-carboxilico
<formula>formula see original document page 192</formula> RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO) : δ 12,30 (1Η, s, OH), 9,75 (1Η, t, J = 6,9 Hz, NHCH2), 8,77 (1Η, d, J = 9,3 Hz, Ar- CH), 7,63-7,59 (3Η, m, Ar-C), 7,33 (1Η, d, J = 8,4 Hz, Ar- C), 7,13 (1H, d, J = 9,3 Hz, Ar-CH) , 4,46 (2H, d, J = 6,9 Hz, CH2NH), 3,83 (3H, s, CH3).
HPLCMétodo 7 95, 3%/19, 1 min.
Exemplo 21: Preparação do ácido 3-hidróxi-4-oxo-4,6- diidropirimido [1,2-b] indazol-2-carboxilico substituído
Exemplo 21.1: Preparação do éster metilico do ácido 3- hidróxi-4-oxo-4,6-diidropirimido [1,2-6] indazol-2- carboxilico
<formula>formula see original document page 193</formula>
Passo 1:
2-fluorbenzonitrila (605 mg, 5 mmol) e hidrato de hidrazina aquosa 85% (352 mg, 6 mmol) foram misturados com 1-butanol (3 mL). A mistura foi aquecida sob refluxo com agitação por 5 h, a seguir esfriada até a temperatura ambiente. O precipitado resultante foi coletado por filtração e lavado com diclorometano e a massa filtrada foi seca a vácuo para produzir o 3-aminobenzipirazol (293 mg, RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO) : δ 5,26-5, 36 (brs, 2Η) , 6, 84-6, 93 (m, 1Η) , 7,18-7,24 (m, 2Η) , 7,67 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz, 1Η), 11,33 (s,1Η).
Passo 2:
O procedimento descrito no Exemplo 3 foi adaptado ao produto do Passol para produzir o composto desejado.
RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0): δ 3,91 (s, 3H), 7,33 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (dt, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 7,7 Hz, 1H) , 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 10,25 (s, 1H) , 13,10 - 13,80 (brs, 1H).
MS (ESI") m/z 258 (M-1).
Exemplo 21.2: Preparação do éster metílico do ácido 3- hidróxi-10-raorfolin-4-il"-4-oxo-4,6-diidropiriiaido [1,2- 6]Indazol-2-carboxilico
<formula>formula see original document page 194</formula>
Pela adaptação do procedimento descrito no Exemplo 21.1 e usando 2-flúor-6-morfolin-4-ilbenzonitrila como material de partida o éster desejado foi preparado.
MS (ESI") m/z 343 (M-I) Exemplo 21.3: Preparação de 4-fluorbenzilamida do ácido 3-hidróxi-10-morfolin-4-il-4-oxo-4,6- diidropirimido[1,2-b]indazol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 195</formula>
O produto do Exemplo 21.2 (172 mg, 0,5 mmol), método de sódio (54 mg, 1,0 mmol) e 4-fluorbenzilamina (1,87 mg, 1,5 mmol) em metanol (15 mL) foram combinados e aquecidos com agitação em refluxo de um dia para o outro. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e o sólido resultante foi coletado por filtração e dissolvido em diclorometano (30 mL). A solução foi lavada com ácido clorídrico aquoso (2,0 Μ) , água, seca e concentrada in vácuo para produzir o produto desejado (84 mg, 38,4).
RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0): δ 13,61 (1H, s, NH), 11,97 (1H, s, OH), 8,45 (1H, t, J = 6,0 Hz, NHCH2), 7,56 (1H, t, J = 6,0 Hz, Ar-CH), 7,45 (2H, dd, J = 9,0, 8,0 Hz, Ar-CH) , 7,20 (2H, dd, j = 9,0, 9,0, Hz, Ar-CH), 7,00 (1H, d, J = 8,1 Hz, Ar-CH), 6,71 (1H, d, J = 7,8 Hz, Ar-CH), 4,61 (2H, d, J = 6,0 Hz, NHCH2), 3,69 (4H, m, CH2OCH2), 3,15 (4H, m, CH2NCH2). MS (ESI") m/z 436 (M-I) .
HPLCmétodo 7^ 98, 9%/13, 6 min.
Exemplo 21.4: Preparação de 4-fluorbenzilamida do ácido 3-hidróxi-4-oxo-4,6-diidropirimido[1,2-b]indazol-2- carboxilico
Pela adaptação do procedimento descrito no Exemplo 21.3 o composto desejado foi preparado.
RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 4,55 (2H, d, J = 6,6 Hz, -NH- CH2-), 7,18 (2H, m, ArH), 7,42 (4H, m, ArH), 7,70 (1H, t, J = 7,2, 7,8 Hz, ArH), 8,09 (1H, d, J = 7,8 Hz, ArH), 9,67 (1H, t, J = 6,6 Hz, O=C-NH-CH2), 12,40 (1H, s, OH). MS (ESI") m/z 351 (M-I)
HPLCmétodo 7 96, 4%/13, 9 min
Exemplo 21.5: Preparação de 3,4- diclorobenzilamida do ácido 3-hidróxi-10-morfolin-4-il-4- oxo-4,6-diidropirimido[1,2-6]indazol-2-carboxílico <formula>formula see original document page 197</formula>
Pela adaptação do procedimento descrito no Exemplo 21.3 o composto desejado foi preparado.
RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 3,19 (4H, s, N-CH2-CH2-O) 3, 75 (4H, s, N-CH2-CH2-O), 4,63 (2H, d, J = 6,3 Hz, -NH-CH2- ), 6,70 (1H, dd, J = 7,8 Hz, ArH), 7,00 (1H, dd, J = 8,4 Hz, ArH), 7,41 (1H, dd, J = 6,9, 2,1 Hz, ArH), 7,56 (1H, t, J = 8,2 Hz, ArH), 7,66 (2H, m, ArH), 8,59 (1H, t, J = 5,7 Hz, O=C-NH-CH2), 11,81 (1H, s, OH).
MS (ESI") m/z 486 (M[C135]-1)
HPLCmétodo 7 94 , 3%/15, 8 min
Exemplo 21.6: Preparação de éster metílico do ácido 3- hidróxi-6-metil-4-oxo-4 , 6-diidropirimido [1,2-b] indazol-2- carboxilico <formula>formula see original document page 198</formula>
Passo 1:
3-aminobenzopirazol (266 mg, 2 mmol) e anidrido ftálico (296 mg, 2 mmol) foram misturados e aquecidos a 170°C por 30 min. A mistura foi esfriada até temperatura ambiente, depois do que metanol (10 mL) foi adicionado e então a mistura foi submetida ao ultra-som por 2 min. O sólido foi coletado por filtração e lavado com metanol para produzir o produto desejado (352 mg, 67%).
RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO) δ 7,13-7,20 (m, 1H), 7,40- 7,48 (m, 1H), 7,60-7,66 (m, 1H), 7,70 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 1H) , 7, 94-8, 07 (m, 4H) , 13,44 (s, 1H) .
Passo 2:
Iodometano (1,41 g, 10 mmol) foi adicionado gota a gota em temperatura ambiente a uma solução agitada do produto do Passo 1 (2,63 mg, 10 mmol) e carbonato de potássio (2,76 g, 20 mmol) em DMF (50 mL). Depois de 3 h a mistura reacional foi esfriada até a temperatura ambiente e vertida em água gelada (300 mL) e extraída com diclorometano (3 χ 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas e evaporadas sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi recristalizado a partir de acetato de etila para produzir o composto desejado (2,27 g, 82%).
RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO) δ 4,12 (s, 3H) , 7,19 (ddd, J = 8, 0, 7,0, 0,8 Hz, 1H) , 7,49 (ddd, J = 8,6, 6,9, 1,1 Hz, 1H), 7,71 (dt, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 7,73 (dt, J = 8,8, 0,9 Hz, 1H), 7,94-8,06 (m, 4H).
Passo 3:
0 produto do Passo 2 (277 mg, 1 mmol) foi suspendido em uma mistura de metanol (15 mL) e hidrato de hidrazina aquosa (588 mg, 10 mmol). A mistura foi aquecida em refluxo por Ihea seguir esfriada em temperatura ambiente. Água (40 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com diclorometano (3 c 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas e concentradas in vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (diclorometano/metanol 10:1) para produzir o composto desejado (105 mg, 72%). RMN 1H (300 MHzf DMSO) δ 3,71 (s, 3Η) , 5,39 (s, 2Η) ΓΊ6, 85-6, 93 (m, 1Η) , 7,21-7,33 (m, 2H) , 7,66 (dt, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H).
Passo 4:
O procedimento descrito no Exemplo 3 foi adaptado ao produto do passo 3 para produzir ó composto desejado.
RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO) δ 3,87 (s, 3H) , 3,90 (s, 3H), 7, 35-7, 47 (m, 1H), 7,76 (d, J = 3,5 Hz, 2H) , 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 10,35 (s, 1H).
MS (ESI + ) m/z 296 (M+23) .
Exemplo 21.7: Preparação do éster metílico do ácido 3- hidróxi-6-metil-10-morfolin-4-il-4-oxo-4,6-diidro- pirimido[1,2-6]indazol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 200</formula>
Pelo uso de 4-morfolin-4-il-1H-indazol-3-ilamina e adaptando o procedimento descrito no Exemplo 21.6, o composto desejado foi preparado. RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO) δ 3,30 (4Η, obscurecido pelo pico da água), 3,82 (s, 3H), 3, 84-3, 93 (m, 7H) , 6,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,61 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 10,24 (s, 1H)
MS (ESI + ) m/z 381 (M+23).
Exemplo 21.8: Preparação de 4-fluorbenzilamida do ácido 3-hidróxi-6-metil-10-morfolin-4-il-4-oxo-4,6- diidropirimido[1,2-b]indazol-2-carboxílico
Pela adaptação do procedimento descrito no Exemplo 21.3 o composto desejado foi preparado.
RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0) δ 3,15 (4H, s, N-CH2-CH2-O), 3,66 (4H, s, N-CH2-CH2-O), 4,62 (2H, d, J = 6,0 Hz, -NH-CH2- ), 6,70 (1H, dd, J - 7,8 Hz, ArH), 7,21 (3H, m, ArH), 7,45 (2H, m, ArH), 7,62 (1H, t, J = 8,1 Hz, ArH), 8,39 (1H, t, J = 6,3 Hz, O=C-NH-CH2), 12,02 (1H, s, OH). MS (ESI") m/z 450 (M-I).
HPLCmétodo 7 99, 7%/12, 6 min. Exemplo 21.9: Preparação de 3,4-dicloobenzilamida do ácido 3-hidróxi-6-metil-10-morfolin-4-il-4-oxo-4,6-diidro- pirimido[1, 2-b]indazol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 202</formula>
Pela adaptação do procedimento descrito no Exemplo 21.3 o composto desejado foi preparado.
RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO) δ 3,23 (4H, bs, -NCH2CH2O-), 3,73 (4H, bs, -NCH2CH2O-), 3,82 (3H, s, -NCH3), 4,63 (2H, d, J = 6,6 Hz, -(O=C)NHCH2-), 6,84 (2H, d, J = 8,1 Hz, ArH), 7,27 (2H, d, J = 8,1 Hz, ArH), 7,39 (2H, dd, J = 2,4, 8,0 Hz, ArH), 7,65 (3H, m, ArH), 9,73 (1H, t, J = 6,6 Hz, - (O=C)NHCH2-), 11,87 (1H, s, OH).
MS (ESI") m/z 524 (M[Cl35]+Na)
HPLC método 7 96, 0%/14 , 2 min.
Exemplo 21.10: Preparação de 4-fluorbenzilamida do ácido 3-hidróxi-6-metil-4-oxo-4,6-diidropirimido[1,2- b] indazol-2-carboxílico <formula>formula see original document page 203</formula>
Pela adaptação do procedimento descrito no Exemplo 21.3 o composto desejado foi preparado.
RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO) δ 3,84 (3H, s, -NCH3), 4,55 (2H, d, J = 6,0 Hz, - (O=C)NHCH2-), 7,18 (2H, m, ArH), 7,47 (3 H, m, ArH), 7,76 (2H, dd, J = 1,5, 9,1 Hz, ArH), 8,06 (1H, dd, J = 0,9, 8,5 Hz, ArH), 9,68 (1H, bt, -(O=C)NHCH2- ), 12,47 (1H, bs, OH) .
MS (ESI") m/z 365 (M-1)
HPLCmétodo 7 85, 0%/12 , 8 min
Exemplo 21.11: Preparo de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 3-hidróxi-6-metil-4-oxo-4,6-diidropirimido[1,2- 6] indazol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 203</formula>
Pela adaptação do procedimento descrito no Exemplo 21.3 o composto desejado foi preparado.
RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0) δ 3,84 (3H, s, -NCH3), 4,56 (2H, d, J = 6,6 Hz, -(O=C)NHCH2-), 7,37 (2H, dd, J = 2,1, 8,4 Hz, ArH), 7,47 (1Η, m, ArH), 7, 62 (2Η, m, ArH), 7,77 (2Η, d, J = 3,6 Hz, ArH), 8,06 (1Η, d, J = 8,1 Hz, ArH), 9,73 (1H, bs, -(O=C)NHCH2-), 12,34 (1H, bs, OH).
MS (ESI") m/z 415 (M[C135]-1), 417 (M[C137]-1) HPLC método 7 88, 0%/14, 4 min
Exemplo 22: Preparação de benzilamidas do ácido 3- hidróxi-4-oxo-4H-pi.rido [1,2-a]pirimidino-2-carboxílico dissubstituído.
Exemplo 22.1: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 3-hidróxi-9-iodo-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H- pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 204</formula>
Trad. para "step" = passo
Trad. Para "example" = exemplo
Passo 1:
Periodato de sódio (1,53 g, 7,16 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 5-flúor-2-aminopiridina (2,0 g, 17,9 mmol) em ácido sulfúrico aquoso (2,0 M, 30 mL) e a reação foi aquecida até 100°C. Uma solução de iodeto de sódio (2,68 g, 17,9 mmol) em água (10 mL) foi adicionada gota a gota à mistura reacional. Depois do término da adição, a mistura foi submetida a refluxo por Ihea seguir esfriada até a temperatura ambiente. Solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada gota a gota para ajustar o pH ~7,0. e a mistura foi extraída com dicloroetano (3 x) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de bissulfito de sódio, salmoura, secas e concentradas in vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em coluna (hexano/acetato de etila 4:1) para produzir o composto desejado (2,56 g, 60%).
RMN 1H (300MHz, CDCl3) δ 4, 70-5, 03 (brs, 2H) , 7,69 (dd, J = 7,2, 2,1 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 2,1 Hz, 1H) . MS (ESI + ) m/z 239 (M+l)
Passo 2:
O produto do Passo 1 (400 mg, 1,68 mmol) foi dissolvido em ácido sulfúrico concentrado (2 mL) e esfriado até -10°C. A essa solução agitada foi adicionado gota a gota uma mistura de peróxido de hidrogênio aquoso 30% (2,3 g, 20,2 mmol) e ácido sulfúrico concentrado (4,2 mL). A mistura foi mantida a -100 °C por 30 min, depois do que ela foi aquecida até 80C e agitada nesta temperatura de um dia para o outro. A mistura foi vertida em água gelada (50 mL) e extraída com diclorometano (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de bissulfito de sódio aquoso, salmoura, secas e concentradas in vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em coluna (hexano/acetato de etila 5:1) para produzir o produto desejado (36 mg, 8,0%).
RMN 1H (300MHz, CDCl3) δ 8,13 (dd, J = 6,9, 2,3 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 2,4 Hz, 1H).
Passo 3:
Pela adaptação do procedimento descrito no Exemplo 2.3, o composto desejado foi obtido.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 3,36 (t, J = 4,9 Hz, 4H) , 3,88 (t, J = 4,8 Hz, 4H) , 7,69 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 8,06 (d, J + 2,6 Hz, 1H).
MS (ESI + ) m/z 358 (M+23)
Passo 4:
O produto do Passo 3 (607 mg, 1,8 mmol) foi dissolvido em etanol anidro (50 mL)sob atmosfera de N2. Cloreto de estanho (IV) anidro (2,75 g, 14,5 mmol) e 2-3 gotas de água foram adicionadas sucessivamente. A mistura foi submetida a refluxo de um dia para o outro, depois do que ela foi concentrada in vácuo. O resíduo foi misturado com água e solução de hidróxido de sódio aquosa (0,2 M) foi adicionada para ajustar o pH ~ 11. A mistura resultante foi extraída com diclorometano (3 x) e as camadas orgânicas combinadas foram submetidas à cromatografia em coluna (hexano/acetato de etila 1:2) para produzir o produto desejado (489 mg, 89%) .
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 2, 94-3,03 (m, 4H) , 3,77-3,87 (m, 4H) , 4, 50-4, 76 (brs, 2H) , 7,56 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 7,78 (d, J = 2,6 Hz, 1H).
MS (ESI + ) m/z 306 (M+l) .
Passo 5:
O procedimento descrito no Exemplo 2 foi adaptado ao produto do Passo 4 para produzir o composto desejado.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,14-3,22 (m, 4H) , 3,70- 3,81 (m, 4H), 3,89 (s, 3H) , 8,00 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 8,47 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 10,31 (s, 1H) .
Passo 6:
O procedimento descrito no Exemplo 6 foi adaptado ao produto do Passo 5 para produzir o composto desejado.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,14-3,21 (m, 4H) , 3,72- 3,81 (m, 4H) , 4,62 (d, J = 6,6 Hz, 2H) , 7,39 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,61-7,67 (m, 2H) , 8,01 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8, 50 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 8,95 (t, J = 6,5 Hz, 1H) , 11,82 (s, 1H).
MS (ESI-) m/z 573 (M[C135]-1)
HPLCmétodo 7 92, 7 %/12, 4 min Exemplo 22.2: Preparação do ester metílico do ácido [2- (4-fluorbenzilcarbamoil) -3-hidróxi-7-iodo-4-oxo-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-9-il]-carbâmico
<formula>formula see original document page 208</formula>
Passo 1:
2,3-diamino-5-iodopiridina (2,35 g, 10 mmol) em piridina (15 mL) foi esfriado em banho e gelo. À solução agitada acima foi adicionado cloroformato de etila (1,08 g, 10 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada a 0°C por 15min e a seguir em temperatura ambiente por 3 h, depois do que ela foi diluida com água (30 mL) e acetato de etila (30 mL). A fase orgânica foi lavada com água, seca e concentrada in vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em coluna (dicloroetano) para produzir o composto desejado (2,52 g, 82%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3Η) , 4,12 (q, J = 7,1 Hz, 2Η) , 6,05 (s, 2Η) , 7,87 (d, J = 2,1 Hz, 1Η), 7,92 (s, 1H), 8,78 (s, 1H) .
MS (ESI + ) m/z 308 (M+l)
Passo 2:
O procedimento descrito no Exemplo 2 foi adaptado para produzir o produto desejado.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H) , 3,90 (s, 3H) , 4,23 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 8,19 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 8,56 (d, J = 1,8Hz, 1H), 8,70 (s, 1H) □ 10,66 (s, 1H)
MS (ESI+) m/z 456 (M+23) .
Fasso 3:
0 procedimento descrito no Exemplo 6 foi adaptado para produzir o produto desejado.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H) , 4,26 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 4,62 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 7,20 (t, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,38 (dd, J = 8,8, 5,4 Hz, 2H), 8,39 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 8,56 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 9,99 (s, 1H), 10,47 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 12,66 (s, 1H).
MS (ESI") m/z 525 (M-I)
HPLCmétodo 7 90, 4 % Exemplo 23: Preparação de amidas e ácidos 7-benzil-3- hidróxi-4-oxo-4H-pirido [1,2-a]pirimidino-2-carboxilico substituídos
Exemplo 23.1: Preparação do éster metílico do ácido 3- (terc-butildimetilsilanilóxi) -7-iodo-4-oxo-4H-pirido [1,2- a]pirimidino-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 210</formula>
Passo 1:
Partindo de 2-amino-5-iodopiridina e adaptando o procedimento descrito no Exemplo 5 o éster desejado foi obtido.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,85 (s, 3H) , 7,37 (d, J = 9,1 Hz, 1H, H9), 7,79 (dd, J = 9,3, 2,1 Hz, 1H, H8), 8,86 (d, J = 2,1 Hz, 1H, H6), 8,50 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 10,46 (s, 1H, OH).
MS (ESI+) m/z 347 (M+l)
Passo 2:
Pela adaptação do procedimento descrito no Exemplo 13.7 (Passo 1) o composto silil desejado foi obtido. RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO) : δ 0,25 (s, 6Η) , 0,93 (s, 9Η) , 3,85 (s, 3Η) , 7,44 (dd, J = 9,2 ,0,8 Hz, 1Η) , 7,94 (dd, J = 9,3, 1,9 Hz, 1Η), 8,97 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1Η) . Exemplo 23.2: Preparação do éster metílico do ácido 3- (terc-butildimetilsilanilóxi)-7-(3-cloro-2-fluorbenzil)-4- oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxilico
<formula>formula see original document page 211</formula>
O composto desejado foi preparado pela adaptação do procedimento descrito em W02004046115, exceto pelo uso de tri-o-tolilfosfano ao invés de trifuran-2-ilfosfano.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 0,33 (s, 6H) , 1,00 (s, 9H), 3,97 (s, 3H), 4,03 (s, 2H) , 7,01-7,14 (m, 2H), 7,29-7,43 (m, 2H) , 7,61 (d, J = 9,1 Hz, 1H) , 8,75 (d, J = 1,3 Hz, 1H) .
Exemplo 23.3: Preparação do ácido 7-(3-cloro-2- f luorbenzil) -3-hidróxi-4-oxo-4H-pirido [1,2-a]pirimidino-2- carboxilico
<formula>formula see original document page 211</formula> Hidróxido de sódio aquoso (0,5 M, 1,1 mL) foi adicionado a uma solução agitada do produto do Exemplo 23.2 (22 mg, 0, 046 mmol) em metanol (5 mL). A mistura foi agitada a 50°C por 24 h. A seguir ácido clorídrico aquoso (1,0 M) foi adicionado gota a gota para ajustar o pH a 3 ~ 4. O metanol foi evaporado sob pressão reduzida e o sólido resultante foi coletado por filtração e seco in vácuo para produzir o composto desejado como um sólido marrom (13 mg, 81%).
RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO): δ 8,73 (1H, s, Ar-CH), 7,78 (1H, d, J = 9,3 Hz, Ar-CH), 7,72 (1H, d, J = 9,3 Hz, Ar- CH), 7,49 (1H, dd, J = 7,5, 6,6 Hz, Ar-CH), 7,35 (1H, dd, J = 7,5, 5,7 Hz, Ar-CH), 7,20 (1H, dd, J = 7,8, 7,2 Hz, Ar- CH), 4, 18 (2H, s, CH2Ar).
MS (ESI") m/z 347 (M [Cl35J-I)
HPLCmétodo 7. 96, 1%/13,2 min
Exemplo 23.4: Preparação de 4-fluorbenzilamida do ácido 7-(3-cloro-2-fluorbenzil)-3-hidróxi-4-oxo-4H pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 212</formula> Usando o produto do Exemplo 23.3, 4-fluorbenzilamina e pela adaptação do procedimento descrito no Exemplo 6 o composto desejado foi obtido.
RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 4,13 (2H, s, Cl, F-Ph-CH2-) , 4, 48 (2H, d, J = 6,3 Hz, - (O=C)NHCH2-), 7,17 (4H, m, ArH), 7,39 (3H, m, ArH), 7,50 (3H, m, ArH), 9,64 (1H, s, ArH), 9,68 (1H, t, J = 6,0 Hz, -(O=C)NHCH2-), 12,21 (1H, s, OH) MS (ESI") m/z 454 (M[C135]-1)
HPLCraétodo 7 94, 0%/18, 1 min
Exemplo 23.5: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 7-(3-cloro-2-fluorbenzil)-3-hidróxi~4-oxo-4H- pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxilico
<formula>formula see original document page 213</formula>
Usando o produto do Exemplo 23.3, 3,4- diclorobenzilamina e pela adaptação do procedimento descrito no Exemplo 6 o composto desejado foi obtido.
RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0) δ 4,13 (2H, s, C15F-pH-Ch2-) , 4,49 (2H, d, J = 6,0 Hz, (O=C)NHCH2-), 7,17 (4H, t, J = 6,9 Hz, ArH), 7,32 (2H, m, ArH), 7,59 (7H, m, ArH), 8,65 (1H, s, ArH), 9,74 (1H, T, J = 6,6 Hz, -(O=C)NHCH2-), 12,081H, s, OH). MS (ESI + ) m/z 506 (M[C135]+ 1) HPLC método 7 99, 0%/18 , 0 min
Exemplo 24.1: Preparação de 2-[3-(4-fluorbenzil)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-hidróxi-7-morfolin-4-il- pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 214</formula>
Trad. para "step" = passo
Trad. para "example" = exemplo
Passo 1:
O procedimento descrito em J. Med. Chem. 1999, 42 (20), 4088-4098 foi usado.
Passo 2:
Usando o produto do Exemplo 2.3 e adaptando os proced9imentos do Exemplo 8.1 e 8.2, ácido 3-benzilóxi-7- morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidino-2- carboxilico foi preparado. Esse composto (159 mg) foi combinado com o produto do passo 1 (300 mg, 0,79 mmol), trifenilfosfino (619 mg) e trietilamina (0,3 mL) em acetonitrila (30 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio e foi agitado sob temperatura ambiente por 10 min. Tetracloreto de carbono (0,4 mL) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada por Ilh. O solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi dissolvido em diclorometano, lavado com salmoura, seco e evaporado. O resíduo foi submetido à cromatografia em coluna (hexano/acetato de etila 1:4) e o composto desejado foi obtido como um sólido amarelo (280 mg, 67%) .
RMN 1H (300 MKz, D6-DMS0) : δ 3,18-3,29 (rrt, 4H) , 3,40 (s, 2H) , 3, 74-3, 86 (m, 4H) , 5,17 (s, 2H) , 6, 29-6, 72 (m, 2H) , 7,11 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7, 24-7, 46 (m, 7H) , 7,71 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 9,8, 2,4 Hz, 1H) , 8,22 (d, J = 2,3 Hz, 1H) .
Passo 3:
Uma solução do produto do passo 2 □ 260 mg □ 0,49 mmol □ em tolueno (30 mL) foi aquecida em refluxo por 12 h. A mistura reacional foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia em coluna (hexano;acetato de etila 1:4) produziu o composto desejado como um solido amarelo (183 mg, 73%).
RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0): δ 3,27 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,80 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 4,22 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 7,17 (t, J = 8,9 Hz, 2H) , 7,25-7, 44 (m, 7H) , 7,76 (d, J = 9,6 Hz, 1H) , 8,07 (dd, J = 9,8, 2,6 Hz, 1H) , 8,20 (d, J = 2,4 Hz, 1H)
Passo 4:
0 procedimento descrito no Exemplo 19.8 foi adaptado para fornecer o composto desejado.
RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO) : δ 10,67 (1H, s, OH), 7,97 (1H, s, Ar-CH) , 7,84 (1H, d, J = 7,8 Hz, Ar-CH) , 7,62 (1H, d, J = 9,0 Hz, Ar-CH), 7,42 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-CH), 7,39 (1H, d, J = 8,7 Hz, Ar-CH), 7,19 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-CH), 7,16 (1H, d, J = 9,0 Hz, Ar-CH), 4,23 (2H, s, ArCH2), 3,78 (4H, m, CH2OCH2), 3,20 (4H, m, CH2NCH2).
MS (ESI + ) m/z 424 (M+1)
HPLCmétodo 7 91, 7%/12, 0 min.
Exemplo 24.2: Preparação de 2-[3-(3,4-diclorobenzil)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-hidróxi-7-morfolin-4-il- pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona <formula>formula see original document page 217</formula>
Partido de 3,4-diclorobenzilnitrila e adaptando o procedimento descrito no Exemplo 24.1, o composto desejado foi obtido.
RMN 1H: (300 MHz, D6-DMSO): δ 10,71 (1H, s, OH), 7,98 (1H, s, Ar-CH), 7,85 (1H, d, J = 9,6 Hz, Ar-CH), 7,66 (3 H, m, Ar-CH), 7,36 (1H, d, J = 8,1 Hz, Ar-CH), 4,24 (2H, s, ArCH2), 3,78 (4H, m, CH2OCH2), 3,22 (4H, m, CH2NCH2).
MS (ESI + ) m/z 474 (M[C135]+1)
Exemplo 25.1: Preparação de 2-[4-(4-fluorbenzil)-4,5- diidroxazol-2-il]-3-hidróxi-7-morfolin-4-ilpirido[1,2- a]pirimidin-4-ona; sal de sódio <formula>formula see original document page 218</formula>
Uma mistura agitada do produto do Exemplo 2.3 (305 mg, 1 mmol) e 2-amino-3-(4-fluorfenil)-propan-1-ol (169 mg, 1 mmo 1) em etanol (15 mL)-- foi--aquecida até o refluxo por 2 d. 0 solvente foi evaporado in vácuo para produzir um produto bruto o qual foi usado diretamente no próximo passo.
Passo 2:
Cloreto de metanossulfonila (228 mg, 2,0 mmol) e trietilamina (0,5 mL, 3,59 mmol) foi adicionado a uma mistura agitada do produto do passo 2 em diclorometano (50 mL) . Depois de 2 h, a mistura reacional foi diluída com acetato de etila (50 mL) e a fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (50 mL) , água (50 mL) e salmoura (50 mL) seca, filtrada e concentrada in vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash (hexano/acetato de etila 1:5) para produzir o composto desejado (250 mg, 50% em dois passos).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) δ 2,82 (dd, J = 13,8, 6,7 Hz, 1H), 2,97 (dd, J = 14,0 Hz, 6,8Hz, 1H), 3,25-3,31 (m, 4H) , 3,50 (s, 3H) , 3, 76-3, 85 (m, 4H) , 4,01-4,13 (m, 1H) , 4, 40-4, 48 (m, 1H) , 4, 50-4,63 (m, 1H) , 7,12 (t, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,37 (dd, J = 8,6, 5,7 Hz, 2H) , 7,82 (d, J = 9,5 Hz, 1H) , 8,18 (dd, J = 9,7, 2,6 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,4 Hz, 1H)
MS (ESI+) m/z 503 (M+l)
Passo 3:
O produto do Passo 3 (228 mg) e hidróxido de sódio sólido (40 mg, 1 mmol) foram misturados em metanol (25 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por lha água gelada (100 mL) foi adicionada. O precipitado resultante foi coletado por filtração e lavado com água gelada para produzir o composto desejado como um sal de sódio (170 mg, 76%).
RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0) δ 3,07 (2H, m, -CH2-Ph-F), 3,24 (4H, m, -OCH2CH2N-), 3,85 (4H, m, -OCH2CH2N-), 4,54 (1H, m, cíclico-NCHCH20-) , 7, 00 (2H, t, J = 9,0 Hz, ArH), 7,30 (2H, m, ArH), 7,64 (1H, d, J = 10,0 Hz, ArH), 7,80 (1H, dd, J = 2,7, 9,9 Hz, ArH), 8,13 (1Η, d, J =2,4A Hz, ArH) .
MS (ESI") m/z 423 (M-Na-1)
HPLCmétodo 7 87 , 0%/17 , 7 min
Exemplo 25.2: Preparação de 2-[4-(4-fluorbenzil)-4,5- diidroxazol-2-il] -3-hidróxi-7-morfolin-4-ilmetilpirido [1,2- a]pirimidin-4-ona; sal de sódio
<formula>formula see original document page 220</formula>
Usando o produto do Exemplo 13.7 (Passo 4) e adaptando o procedimento no Exemplo 25.1, o composto desejado foi obtido.
MS (ESI + ) m/z 461 (M-Na+1)
HPLCmétodo 7 85, 4%/ll, 4 min
RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO): δ 8,55 (1H, s, Ar-CH), 7,42 (3H, m, Ar-CH), 6,89 (2H, m, Ar-CH), 6,75 (1H, m, Ar-CH), 4,27 (2H, m, 0CH2CH[N]), 3,72 (4H, m, CH2OCH2), 3,59 (2H, s, Ar-CH2), 3,25 (1H, m, OCH2C [N] ) , 2,51 (4H, m, CH2NCH2) Exemplo 26.1: Preparação de 4-fluorbenzilamida do ácido 7-(1,l-dioxoisotiazolidin-2-il)-3-hidróxi-4-oxo-4H- pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxilico
Exemplo 26.1.1: Preparação de 4-fluorbenzilamida do ácido 3-hidróxi-7-iodo-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidino-2- carboxilico
<formula>formula see original document page 221</formula>
O procedimento descrito no Exemplo 6 foi adaptado ao produto do Exemplo 23.1 (Passol) para produzir o composto
<formula>formula see original document page 221</formula>
RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0): δ 4,59 (2H, d, J =6,9 Hz, NHCH2), 7,15 (2H, m, ArH), 7,29 (1H, d, J = 9,4 Hz, H9), 7,38 (2H, dd, J = 8,3, 5,9 Hz, ArH), 7,81 (1H, dd, J = 9,4, 1,7 Hz, H8), 9,71 (1H, t, J = 6,9 Hz, NHCH2), 12,33 (1H, s, OH).
MS (ESI+) m/z 440 (M+l).
HPLCmétodo 7 97, 5%/15, 5 min
Exemplo 26.1.2: Preparação de 4-fluorbenzilamida do ácido 3-benzilóxi-7-iodo-4-oxo-4H-pirido[l,2- a]pirimidino-2-carboxilico <formula>formula see original document page 222</formula>
O procedimento descrito no Exemplo 18.1 foi adaptado para produzir produto desejado.
RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0) 4,41 (2H, d, J = 6,2 Hz, NHCH2), 5,12 (2H, s, ArCH2O), 7,04 (2H, t, J = 9,1 Hz, ArH), 7,32-7, 39 (7H, m, ArH), 7,50 (1H, dd, J = 0,6, 9,3 Hz, H9) , 8,06 (1H, dd, J = 2,1, 9,3 Hz, H8), 9,01-9,13 (2H, m, H6 e NHCH2)
MS (ESI+) m/z 530 (M+l)
Exemplo 26.1.3: Preparação de 4-fluorbenzilamida do ácido 3-benzilóxi-7-(1,l-dioxoisotiazolidin-2-il)-4-oxo-4H- pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxilico
<formula>formula see original document page 222</formula>
O produto do Exemplo 26.1.2 (100 mg, 0,189 mmol), 1,1- dióxido de isotiazolidina (46 mg, 0,378 mmol), iodeto de cobre (I) (4 mg, 0,019 mmol), N,N-dimetiletildiamina (3 mg, 0, 039 mmol) e carbonato de potássio (55 mg, 0,378 mmol) foram misturados em DMF (4,0 mL) e aquecido até 80°C. Depois de 2 h, CCF indicou que a ração estava completa. A mistura reacional foi esfriada até a temperatura ambiente e vertida em ácido clorídrico anidro (1,0 M, 40 mL). O sólido resultante foi coletado por filtração e lavado com água, seco e submetido À cromatografia em coluna (diclorometano/metanol 50:1) para produzir o produto desejado (93 mg, 95%).
RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0) δ 3,64 (2H, t, J = 1,3 Hz, Ciclico-(SO2)-CH2CH2CH2N), 3,89 (2H, t, J = 6,5 Hz, ciclico- (SO2)-CH2CH2CH2N-), 4,43 (2H, d, J = 5,9 Hz, NHCH2), 5,14 (2H, s, CH2O) □ 7,06 (2H, t, J = 9,0 Hz, ArH), 7,32-7,48 (7H, m, ArH), 7,84 (1H, d, J = 9,9 Hz, ArH), 8,00 (1H, dd, J = 2,8, 9,7 Hz, ArH), 8,61 (1H, d, J = 2,6 Hz, ArH), 9,07 (1H, t, J = 6,2 Hz, NHCH2).
Exemplo 26.1.4: Preparação de 4-fluorbenzilamida do ácido 7-(1,l-dioxoisotiazolidin-2-il)-3-hidróxi-4-oxo-4H- pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxilico
<formula>formula see original document page 223</formula>
O procedimento descrito no Exemplo 19.8 foi adaptado para produzir o composto desejado. RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO) δ 3,62 (2Η, t, J = 1,2 Hz, Ciclico-(SO2)-CH2CH2CH2N-), 3,84 (2Η, t, J = 6,6 Hz, Ciclico-(SO2)-CH2CH2CH2N-), 4,50 (2Η, d, J = 6,3 Hz, - (O=C)NHCH2-), 7,16 (2Η, t, J = 8,7 Hz, ArH), 7,41 (2Η, m, ArH), 7,64 (1H, d, J = 9,6 Hz, ArH), 7,83 (1H, dd, J = 2,7, 9,9 Hz, ArH), 8,35 (1H, d, J = 1,8 Hz, ArH), 9,74 (1H, bt, -(O=C)NHCH2-), 12,28 (1H, s, 0H).
MS (API + ) m/z 455 (M+Na)
Exemplo 26.2: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 7- (1, l-dioxoisotiazolidin-2-il) -3-hidróxi.-4-oxo-4H- pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 224</formula>
O procedimento descrito no Exemplo 26.1 foi adaptado para produzir o composto desejado.
RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0) δ 3,62 (2H, t, J= 7,8 Hz, Ciclico-(SO2)-CH2CH2CH2N-), 3,84 (2H, t, J = 6,3 Hz, Ciclico-(SO2)-CH2CH2CH2N-), 4,52 (2H, d, J = 6,3 Hz, - (O=C)NHCH2-), 7, 36 (1H, dd, J = 2,1, 8,1 Hz, ArH), 7,62 (3H, m, ArH), 7,84 (1H, dd, J = 2,1, 9,9 Hz, ArH), 8,36 (1Η, d, J = 2,4 Hz, ArH), 9,78 (1H, bt, -(O=C)NHCH2-), 12, 14 (1H, s, 0H) .
MS (ESI") m/z 481 (M[C135]-1)
Exemplo 26.3: Preparação de 4-fluorbenzilamida do ácido 7-(1,1-dioxo-[1,2]tiazinan-2-il)-3-hidróxi-4-oxo-4H- pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxilico
O procedimento descrito no Exemplo 2 6.1 foi adaptado para produzir o composto desejado.
RMN 1H: (300 MHz, D6-DMS0) : δ 12,32 (1H, s, 0H), 9,72 (1H, t, J = 6,3 Hz, NH), 8,60 (1H, s, Ar-CH) , 7,71 (1H, d, J = 9,6 Hz, Ar-CH), 7,56 (1H, d, J = 9,6 Hz, Ar-CH), 7,43 (2H, m, Ar-CH), 7,18 (1H, d, J = 8,7 Hz, Ar-CH), 7,15 (1H, d, J = 8,7 Hz, Ar-CH), 4,51 (2H, d, J = 6,3 Hz, NHCH2), 3, 77 (2H, m, CH2N), 3,42 (2H, m, CH2S), 2,18 (2H, m, CH2CH2CH2S), 1,86 (2H, m, CH2CH2CH2S).
MS (ESI + ) m/z 447 (M+l)
HPLCmétodo 7 96, 1%/12, 0 min Exemplo 26.4: Preparação de 3,4-dicloroenzilamida do ácido 7-(1,1-dioxo-[1,2]tiazinan-2-il)-3-hidróxi-4-oxo-4H- pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 226</formula>
O procedimento descrito no Exemplo 26.1 foi adaptado para produzir o composto desejado.
RMN 1H: (300 MHz, D6-DMS0) δ 1,84 (2H, bm, cíclico- (SO2)-CH2CH2CH2CH2N-), 2,18 (2H, bm, cíclico- (SO2) - CH2CH2CH2CH2N-), 3,40 (2H, bm, cíclico-(SO2) - CH2CH2CH2CH2N-), 3, 74 (2H, bm, cíclico-(SO2)-CH2CH2CH2CH2N-) , 4,50 (2H, d, J = 6,6 Hz, -(O=C)NHCH2-), 7,50 (1H, dd, J = 1,8, 8,2 Hz, ArH), 7,58 (3H, m, ArH), 7,69 (1H, dd, J = 2,4, 9,9 Hz, ArH), 8,58 (1H, d, J = 1,8 Hz, ArH), 9,76 (1H, t, J = 6,9 Hz, -(O=C)NHCH2-), 12,16 (1H, s, OH).
MS (API + ) m/z 497
(M[C135]+1) HPLCmétodo 7 92, 0% /13, 2 min
Exemplo 26.5: Preparação de 4-fluorbenzilamida do ácido 3-hidróxi-4-oxo-7-(2,2,2-trifluoracetilamino)-4H-pi rido[1,2-a]pirimidino-2-carboxílico Exemplo 26.5.1: Preparação de 4-fluorbenzilamida do ácido 3-hidróxi-4-oxo-7-(2,2,2-trifluoracetilamino)-4H- pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 227</formula>
O produto do Exemplo 6 reagiu sob condições descritas no Exemplo 8.1 para produzir o produto desejado.
RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0) 4,43 (2H, d, J= 6,0 Hz, NHCH2), 5,15 (2H, s, CH2O), 7,06 (2H, t, J = 8,8 Hz, ArH), 7,28-7,51 (7H, m, ArH), 7,69 (1H, d, J = 9,5 Hz, H9) , 8,02 (1H, dd, J = 1,7, 9,6 Hz, H8), 9,02 (1H, d, J = 1,5 Hz, H6), 9,09 (1H, t, J = 5,9 Hz, NHCH2).
MS (ESI + ) m/z 482 (M[Br79]+l), 484 (M[Br81]+l)
Exemplo 26.5.2: Preparação de 4-fluorbenzilamida do ácido 3-hidróxi-4-oxo-7-(2,2,2-trifluoracetilamino)-4H- pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 227</formula> O produto do Exemplo 26.5.Ireagiu sob as condições descritas no Exemplo 26.1.3 usando trifluoracetamida para produzir o composto desejado (22 mg, 31%).
RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0) δ 4,49 (2H, d, J = 6,0 Hz, - NH-CH2-), 7,15 (2H, m, ArH), 7,42 (2H, m, ArH), 7,57 (1H, d, J = 9,6 Hz, ArH), 7,83 (1H, d, J = 9,6 Hz, ArH), 9,36 (1H, dd, J = 1,8 Hz, ArH), 9,72 (1H, bt, O=C-NH-CH2), 11,96 (1H, s, OH)
MS (ESI + ) m/z 423 (M-I) HPLCmétodo 7 96, 7%/12, 4 min
Exemplo 26.6: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 3-hidróxi-4-oxo-7-(2,2,2-trifluoracetilamino)-4H- pirido [1,2 —a] pirimidino-2 -carboxilico
<formula>formula see original document page 228</formula>
O procedimento descrito no Exemplo 26.5 foi adaptado para produzir o composto desejado.
RMN 1H ((300 MHz, D6-DMS0) δ 4,49 (2H, bd, J = 6, 6 Hz, -(C=O)NHCH2-), 7,34 (1H, m, ArH), 7,60 (3H, m, ArH), 7,89 (1H, dd, J = 2,4, 9,9 Hz, ArH), 9,37 (1H, d, J = 2,1 Hz, ArH), 9,75 (1H, bt, -(O=C)NHCH2-), 12,14 (1H, s, OH) MS (ESI + ) m/z 423 (M-I)
MS (ESI-) m/z 473 (M[C135]-1)
HPLCmétodo 7 82, 0%/13, 7 min
Exemplo 27.1: Preparação do ácido [2-(4- f luorbenzilcarbamoil) -3-hidróxi-4-oxo-4H-pirido [1,2- a]pirimidin-7-ilmetil]-fosfônico
Exemplo 13.7
<formula>formula see original document page 229</formula>
Passo 1: (Usando o produto do Exemplo 13.7 (Passo 2))
A uma solução agitada do produto do Exemplo 13.7 (Passo 2) (347 mg, 0,81 mmol) em tolueno (10 mL) foi adicionado trietilfosfito (268 mg, 1,62 mmol). A mistura foi aquecida em refluxo por 4 h, depois do eu ela foi concentrada até a secura in vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em coluna (diclorometano/metanol 30:1) para produzir o composto desejado (373 mg, 95%). RMN 1H (300 MHz, CDC13) δ 0,33 (s, 6Η), 0,99 (s, 9Η), 1,30 (t, J = 7,0 Hz, 6Η) , 3,15 (d, J = 21,4 Hz, 2Η) , 3,98 (s, 3Η), 4,04-4,16 (m, 4Η), 7, 55-7, 68 (m, 2Η), 8,75 (d, J = 3,0 Hz, IH)
MS (ESI + ) m/z 507 (Μ+23)
Passo 2:
Uma mistura do produto do Passo 1 (115 mg, 0,24 mmol) e ácido p-toluenossulfônico (5 mg, 0,024 mmol) em metanol (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução foi concentrada in vácuo para produzir o produto bruto quantitativamente, o qual foi diretamente usado no próximo passo.
Passo 3:
O produto bruto do Passo 2 foi dissolvido em acetonitrila (4 mL) e a solução agitada foi esfriada (banho de gelo/água). Iodeto de trimetilsilila (191 mg, 0,97 mmol) foi adicionado gota a gota e depois de 2 h a solução foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A mistura reacional foi suprimida com metanol e a seguir concentrada in vácuo À solução resultante foi adicionada acetonitrila (4 mL) e a mistura foi submetida ao ultra-som por 5 min. 0 sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com acetonitrila e seco in vácuo para produzir o produto desejado (62 mg, 87%). RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 3,36 (d, sobreposto, 2Η) , 4,08 (s, 3Η) , 7,94 (d, J = 9,4 Hz, 1Η) , 8,13 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,95 (s, 1H)
MS (ESI-) m/z 313 (M-I)
Passo 4:
0 procedimento descrito no Exemplo 6 foi adaptado para fornecer o composto alvo.
RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0) δ 3,07 (2H, d, J = 20,7 Hz, -PCH2Ph-), 4,49 (2H, d, J = 5,7 Hz, -(O=C)NHCH2-), 7,15 (2H, m, ArH), 7,50 (4H, m, H7, H8 e 2x ArH), 8,58 (1H, s, H6) , 9,74 (1H, bs, -(O=C)NHCH2-), 12,15 (1H, bs, OH).
MS (ESI") m/z 406 (M-I)
Exemplo 27.2: Preparação cio ácido [2—(3,4- diclorobenzilcarbamoil) -3-hidróxi-4-oxo-4H-pirido [1,2- a]pirimidin-7-ilmetil]-fosfônico
<formula>formula see original document page 231</formula>
O procedimento descrito no Exemplo 27.1 foi adaptado para produzir o composto desejado. RMN 1H: (300 MHz, D6-DMSO) δ 2,97 (2Η, d, J = 21,3 Hz, PCH2), 4,49 (1Η, d, J = 5,4 Hz, CH2NH), 7,49 (5H, m, H8, H9 e 2 χ ArH), 8,58 (1H, bs, H6) , 9,75 (1H, bs, CH2NH), 11,8 (1H, bs, OH).
MS (ESI") m/z 456 (M[C135]-1)
Exemplo 28 Ensaios Biológicos
Os compostos da presente invenção puderam ser testados em relação à atividade biológica usando as técnicas de ensaio abaixo:
Exemplo 28.1. Ensaio combinado de processamento 3'/transferência de fit
Um ensaio combinado de processamento 3'/transferência de fita semelhante àquele publicado (Ovenden et al. Phytochemistry. Dezembro de 2004; 65(24):3255-9. ) pôde ser usado. O ensaio pôde ser adaptado a um formato de placa de 96 poços. Resumidamente, 400 ng do composto a ser testado foram incubados com 30 nM de substrato de DNA, consistindo da seqüência de oligonucleotídeos U5 LTR anelada marcada com DIG; 5'-ACTGCTAGAGATTTTCCACACTGACTAAAAGGGTC-DIG-3') ou biotina (5'-Bio- GACCCTTTTAGTCAGTGTGGAAAATCTCTAGC AGT-3') de modo que cada substrato tenha ou uma marcação DIG ou uma Bio nas fitas opostas. As reações são executadas por 2 h a 37°C, os produtos gerados como resultado do processamento 31 e a atividade de transferência de fita são ligadas às placas de estreptavidina e detectados usando conjugado anti-DIG-fosfatase alcalina e o substrato p- nitrofenilfosfato.
Exemplo 28.2. Ensaio especifico de transferência de fita:
O ensaio específico de transferência de fita é de formato similar àquele do ensaio combinado de transferência de fita/processamento 3', exceto pelo uso de um substrato biotinilado que representa uma extremidade LTR pré- processada (5'-Bio-GACCCTTTTAGTCAGTGTGGAAAATCTCTAGCA-3').
Oligonucleotideos 5'-biotina-GACCCTTTTAGTCAGTGTGGAA AATCTCTAGCA-3' e 5'-ACTGCTAGAGATTTTCCACACTGACTAAAAGGGTC- DIG-31 são anelados em Tris-Cl 10 mM pH 8,0, NaCl 100 mM, EDTA 2 mM em uma concentração final de 30 μΜ.
Cada reação (40 μυ contém 30 nM de DNA substrato e 400 ng de integrase em um tampão reacional compreendendo Tris-Cl 20 mM pH 7,5, NaCl 25 mM, MnC12 5 mM, MgC12 5 mM, B-ME 5 mM, BSA 50 μg/mL, Tween-20 0,05% v/v.
Os compostos são adicionados em DMSO em volume reacional final de 1/10.
As reações são incubadas a 37°C por 2 h seguido pela adição de tampão de ajuste 60 μL, contendo Tris-Cl 33 mM pH 7,5, NaCl 664 mM, EDTA 16,6 mM, 0,166 mg/mL de DNA de esperma de salmão submetido ao ultra-som.
As amostras são a seguir transferidas às placas revestidas com esteptavidina e os produtos das reações enzimáticas são deixados se ligar por 1 h em temperatura ambiente.
As placas foram a seguir lavadas com 3x5 min com NaOH 30 mM, NaCl 200 mM, EDTA 1 mM, a seguir 3x5 min com lavagem 2: Tris-HCl 10 mM pH 8,0, EDTA 6 mM, nuclease 0,1 mg/mL de BSA sem nuclease.
Fab anti-digoxigenina-fosfatase (Roche, 0,1 U/mL), diluído 1/2000 em tampão de lavagem 2 é a seguir adicionado a cada poço e as placas foram incubadas 1 η a 37°C.
As placas são a seguir lavadas 3 vezes com TBS-Tewwn- -20 (0, 1%), a seguir duas vezes com TBS e 100 uL de substrato (1 mg/mL de p-nitrofenilfosfato em Tris 0,1 M, pH 9,8) é adicionado e as placas incubadas até o desenvolvimento suficiente de cor.
Exemplo 28.3 Inibição da replicação por HIV
As células são semeadas em placas de micro titulação de 96 poços a 50.000 células por 50 μL por poço em RF-10 contendo 2 μg/mL de polibreno (rf-10/2). Os compostos são preparado até 4 χ a concentração final em RF-10/2 e 30 uL adicionados às células. Vírus (40 μL, em RF-10/2 contendo 1600 pfu) são adicionados a cada poço ou 40 μL. de RF-10/2 para o controles negativos e para avaliar a citotoxicidade do composto. Depois de 24 h, mais 90 μL. de meio ou meio contendo 1 χ composto é adicionado a cada poço. Nos dias 4 após a infecção, 100 μL de meio são removidos de cada poço e substituídos com 100 μL, de meio fresco com ou sem composto. Quarenta e oito horas depois os sobrenadantes foram coletados e o níveis de p24 extracelular foram determinados. Os sobrenadantes são diluídos 1 emlO.OOO e os níveis de p24 avaliados usando o kit de ensaio Vironostika p24. EC50 é calculada como a concentração necessária para inibir a produção de HIV p24 até 50% daquela dos controles sem fármacos.
<formula>formula see original document page 235</formula> <table>table see original document page 236</column></row><table>
N/A não-aplicável NT não testado
+++ indica um valor entre 0,001 μΜ e 1 μΜ. ++ indica um valor entre 1 μΜ e 10 μΜ. + indica um valor maior do que 1 μΜ. Exemplo 28.4 Comparação da atividade contra a ntegrase o tipo selvagem e a mutante (Q148K)
Exemplo 28.4.1 Ensaio de transferência de fita: Um procedimento de ensaio de transferência de fita similar àquele publicado (Ovenden et al. Phytochemistry. Dezembro de 2004; 65(24):3255-9. ) é usado. Resumidamente, 400 ng da enzima, do tipo selvagem ou mutante resistente a fármaco, é misturado com o composto a ser testado e incubado com substrato de DNA 30 nM. 0 DNA do substrato é projetado para mimetizar o terminal de DNA do HIV que sofreu processamento da extremidade 3' e consiste dos oligonucleotideos da seqüência U5 LTR anelados marcados com digoxigenina (DIG; 5'- ACTGCTAGAGATTTTCCACACTGACTAAAAGGGTC- DIG-S') ou biotina (5'-Bio-GACCCTTTTAGTCAGTGTGGAAAATCTCTAG CA-3') de modo que cada substrato tenha ou uma etiqueta DIG ou Bio em filamentos opostos. As reações são efetuadas por 1 h a 37°C. Os produtos gerados como resultado da atividade de transferência de filamentos são ligados às placas de estreptavidina e detectados usando o conjugado da fosfatase alcalina ant-DIG e substrato p-nitrofenilfosfato.
Figura 1 representa como um exemplo os resultados do ensaio de transferência de fita dos compostos selecionados contra a integrase do tipo selvagem e a integrase contendo a mutação Q148K.
Exemplo 28.4.2 Enzimas mutantes:
HIV integrase foi modificada em um vetor shuttle (pGEM) contendo a maior parte da seqüência gag e. pol do HIV-I usando mutagênese direcionada a sitio para gerar seqüências de integrase que tenham sido publicadas como conferidoras de resistência aos inibidores da integrase publicados. Estes incluem, põem não estão limitados, às mutações tais côo Q148K. A região codificadora da integrase foi então submetida a PCR e clonada em um vetor de expressão bacteriano. A introdução especifica da(s) mutação(ões) desejadas foi confirmada por análise de seqüência. As proteínas foram expressas, purificadas e usadas em ensaios de transferência de fitas.
Por todo este relatório a palavra "compreende (comprise)" ou variações tais como "compreende (comprises)" ou '"compreendendo"' serão entendidas como implicando na inclusão de um elemento formal, totalidade ou passo, ou grupo de elementos, totalidade ou passos, porém não a exclusão de qualquer outro elemento, totalidade ou passo, ou grupo de elementos, totalidade ou passos.
Todas as publicações mencionadas neste relatório descritivo são aqui incorporadas por referência. Qualquer discussão dos documentos, atos, materiais, dispositivos, artigos ou semelhantes que tenham sido incluídos no presente relatório descritivo, é feita somente com o propósito de fornecer um contexto para a presente invenção. Isto não deve ser tomado como uma consideração de que qualquer um ou todos esses assuntos formam parte da base da técnica anterior ou eram de conhecimento geral comum no campo relevante à presente invenção, conforme existente na Austrália ou em qualquer outro lugar antes da data de prioridade de cada reivindicação deste pedido.
Será percebido pelas pessoas versadas na técnica que numerosas variações e/ou modificações podem ser feitas à invenção conforme mostrado nas modalidades especificas sem sair do espirito ou escopo da invenção, conforme amplamente descrito. Estas modalidades devem ser, consequentemente, consideradas em todos os sentidos como ilustrativas e não como restritivas.
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Claims (22)

1. Composto de Fórmula I ou um derivado, sal ou pró- fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizado pelo fato de que: <formula>formula see original document page 241</formula> A é uma porção heteroaromática ou biciclica aromática ou monociclica fundida ao anel contendo nitrogênio; X é selecionado do grupo consistindo de O e S; Y é selecionado do grupo consistindo de O e S; R1 é 0-3 substituintes, cada um dos quais é independentemente selecionado do grupo consistindo de CN, C1-10alquila, C2-10alquenila, C1-10alquilPO3H2, -O-C1-10alquila, C1-10alquilNR3R4, -O-C1-10alquilNR3R4, halo, NR3R4, alquilarila, alquilheteroarila, arila, heteroarila, -0-alquilarila, SO2NR3R4; R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, C02C1-4alquila, C(O)C1- 4alquila, C1-10alquila, C1-10NR5R6, -NH (CO) (CO) NHC1-4alquila; ou R3 e R4, tomados junto com o nitrogênio preso, formam um anel heterociclico de 5 a 7 elementos o qual contém zero a dois heteroátomos adicionais selecionados de Ν, 0 ou S onde S pode estar no estado de oxidação S, S(O) ou S(O)2 e em que o referido anel heterociclico é opcionalmente substituído nos átomos de carbono ou nitrogênio com um ou mais substituintes selecionados de halo, arila, C(O)C1- 4alquila, S02C1-4alquila, SO2H, C1-4alquila, CO2H, CO2C1-4alquila, NR5R6,C1-4alquilNR5R6; Rs e R6 são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo de H, e C1-4alquila ou R5 e R6, junto com o nitrogênio preso, formam um anel heterociclico de 5 a -7 elementos o qual contém zero a dois heteroátomos adicionais selecionados de N, 0 ou S onde S pode estar no estado de oxidação S, S(O) ou S(O)2 e em que o referido anel heterociclico é opcionalmente substituído nos átomos de carbono ou nitrogênio por um ou mais substituintes selecionados de halo e C1-4alquila; quando Ri é alquilarila ou -0-alquilarila, o grupo arila do referido substituinte alquilarila é opcionalmente substituído por um substi tuinte selecionado de C1-10alquila, -0-C1-10alquíla, C1-10alquilNR3R4, -O-C1-10alquilNR3R4, halo, NR3R4, alquilarila, -0-alquilarila, SO2NR3R4 B é -C(0)-; C é selecionado do grupo consistindo de -0-, -NH- e - NH-NH-C(O)-; R2 é selecionado do grupo consistindo de heteroarila, heterociclila, e R7; R7 é selecionado de H, alquilarila e C1-10alquila; contanto que, se R2 é R7, então, BeC devem estar presentes.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é heteroarila.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R2 é substituído por arila ou alquilarila.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula I é selecionado do grupo consistindo de compostos de fórmula II, III, IV, V e VI: <formula>formula see original document page 243</formula> <formula>formula see original document page 244</formula> em que Z é O, S ou NR8 em que R8 é H, C1-10alquila, C1-10alquilNR3R4, alquilarila, alquilheteroarila, arila e heteroarila.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula I é um composto de fórmula VII: <formula>formula see original document page 245</formula>
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que NR3R4 é morfolina.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R1 é um a três substituintes, cada um independentemente selecionado de NR3R4.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que pelo menos um dos substituintes Ri, R3 e R4, tomados junto com o nitrogênio preso, formam um anel heterociclico de 5 a 7 elementos, o qual contém zero a dois heteroátomos adicionais selecionados de Ν, 0 ou S onde S pode estar no estado de oxidação S, S(O) ou S (0)2 e em que o referido anel heterociclico é opcionalmente substituído nos átomos de carbono ou nitrogênio por um ou mais substituintes selecionados de halo, arila, C (0) C1-4alquila, S02C1-4alquila, SO2H, C1-4alquila, CO2H, C02C1-4alquila, NR5R6; C1-4alquilNR5R6.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o referido anel heterociclico de 5 a 7 elementos compreende um heteroátomo de S adicional no estado de oxidação S(O)2.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, caracterizado pelo fato de que pelo menos um substituinte Ri é 4-metil-piperazina-l-ila.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 10, caracterizado pelo fato de que Ri é dois substituintes.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R7 é difluorobenzila.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R7 é fluorobenzila, mais preferivelmente 4-fluorobenzila.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R7 é diclorobenzila, mais preferivelmente 3,4-diclorobenzila.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que a heteroarila é selecionada do grupo consistindo de tetrazola, triazola, pirazola, imidazola, oxazola, oxadiazola, tiazola, tiadiazola.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser da fórmula: <formula>formula see original document page 247</formula>
17. Método de tratamento ou profilaxia de uma infecção viral em um indivíduo caracterizado pelo fato de compreender administração, ao referido indivíduo, de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16 ou um derivado, sal ou pró- fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
18. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16 ou um derivado, sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizado pelo fato de ser para o preparo de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de uma infecção viral em um indivíduo.
19. Método, de acordo com a reivindicação 17 ou uso de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a infecção viral é uma infecção pelo HIV ou SIV.
20. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender um composto como definido por qualquer uma das reivindicações 1 a 16 e um veiculo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um derivado, sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que ser para uso no tratamento ou profilaxia de uma infecção viral em um indivíduo.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento ou profilaxia de uma infecção por HIV ou SIV.
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