ES2459046T3 - Compuestos que tienen propiedades antivirales - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de la Fórmula I o un hidrato, sal o profármaco de este farmacéuticamente aceptable en donde:**Fórmula** A es una porción heteroaromática o aromática de seis miembros fusionada al anillo que contiene nitrógeno; L-R1 es 0-3 sustituyentes en donde: cada L está independientemente ausente o es seleccionado del grupo que consiste de Z, C1-3alquileno, >C>=Z, -CZ2-, -C(>=Z)C1-3alquileno, -CZ2-C1-3alquileno, -C1-3alquileno-C(>=Z)-, -C1-3alquileno-CZ2- en donde cada Z es independientemente seleccionado de O, S, y NH; cada R1 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, C1-10alquilo en donde uno o más de los átomos de carbono de la cadena de alquilo pueden reemplazarse opcionalmente con átomos de oxígeno, C1- 10alquilNR3R4, halo, NR3R4, alquilarilo, S(O)NR3R4, SO2NR3R4, SO2C1-10alquilo, y C5-10cicloalquilo en donde uno o más de los átomos de carbono del anillo cicloalquilo se reemplazan con uno o más átomos de oxígeno; R3 y R4 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, C3-6cicloalquilo, C1- 10alquilo, C1-10NR5R6, -(CO)(CO)NR5R6; o R3 y R4 tomados junto con el nitrógeno unido forman un anillo heterocíclico de 5-7 miembros el cual contiene de cero a dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S donde S puede estar en el grado de oxidación S, S(O) o S(O)2 y en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido en los átomos de carbono y nitrógeno con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, C1-4alquilo, CO2C1-4alquilo, NR5R6, C1-4alquilNR5R6 y adicionalmente en donde uno de los átomos de carbono en el anillo heterocíclico es opcionalmente un carbono carbonilo; R5 y R6 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de H y C1-4alquilo o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno unido forman un anillo heterocíclico de 5-7 miembros el cual contiene de cero a dos heteroátomos adicionales seleccionado de N, O o S donde S puede estar en el grado de oxidación S, S(O) o S(O)2 y en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido en los átomos de carbono y nitrógeno con uno o más sustituyentes seleccionados de halo y C1-4alquilo; cuando R1 es alquilarilo, el grupo arilo de dicho sustituyente alquilarilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de C1-10alquilo, -O-C1-10alquilo, C1-10alquilNRR3R4, -O-C1-10alquilNR3R4, halo, NR3R4, alquilarilo, -O-alquilarilo, SO2NR3R4.

Description

Compuestos que tienen propiedades antivirales
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona con una clase de compuestos útiles en el tratamiento de infecciones virales, particularmente infecciones por VIH que muestran resistencia a los inhibidores del VIH conocidos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El retrovirus designado "virus de la inmunodeficiencia humana" o "VIH" es el agente etiológico de una enfermedad compleja que destruye progresivamente el sistema inmune. Esta enfermedad se conoce como Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida o SIDA. En diciembre de 2005 se estimó que 40 millones de personas en todo el mundo estaban viviendo con el VIH y ocurrían más de 3 millones de muertes al año.
Una característica de la replicación del retrovirus incluye la transcripción inversa del genoma viral en el ADN proviral y su integración en el genoma de la célula huésped. Estas etapas son requeridas para la replicación del VIH y son mediadas por enzimas codificadas por virus, transcriptasa e integrasa inversa respectivamente.
La infección por VIH sigue la trayectoria de la partícula viral que se une a los receptores y co-receptores de la superficie celular lo que resulta en fusión de la partícula viral con la célula. El contenido del virus se libera en el citoplasma donde ocurre la transcripción inversa del genoma del. VIH A través de una serie de etapas se produce una copia de ADN proviral de doble cadena. El ADN proviral se transporta al núcleo en un complejo conocido como el complejo de pre integración (PIC) que contiene la integrasa y otras proteínas virales y posiblemente celulares. Una vez dentro del núcleo el ADN proviral se integra en el genoma de la célula huésped a través de la acción de la integrasa. Una vez integrado, puede ocurrir la transcripción y la traducción del genoma viral lo que resulta en la producción de proteínas virales y genoma del ARN viral nuevo. Estas proteínas y genoma se reúnen en la superficie celular y, dependiendo del tipo de célula, posiblemente otros compartimentos membranosos intracelulares. Las partículas agrupadas salen entonces de la célula y durante, o poco después, este proceso madura en partículas de VIH infecciosas a través de la acción de la proteasa viral.
La integración del genoma proviral en el genoma de la célula huésped requiere la acción de una integrasa que lleva a cabo este proceso en al menos tres etapas, posiblemente cuatro. La primera etapa involucra el ensamblaje del genoma viral en un complejo de nucleoproteína estable, en segundo lugar, el procesamiento de dos nucleótidos a partir del terminal 3' del genoma para dar extremos escalonados con residuos 3' OH libres y en tercer lugar la transferencia de esos extremos en el genoma de la célula huésped. La etapa final involucra rellenar y reparar la interrupción del sitio de inserción en el genoma del huésped. Todavía hay algunas conjeturas sobre si la integrasa realiza este paso final o si se lleva a cabo por las enzimas de reparación celular.
Actualmente la infección por VIH se puede tratar con un número de inhibidores en el mercado que se dirigen a la transcriptasa inversa, proteasa o entran en la célula. El tratamiento de la infección por VIH con estos, o una combinación de estos fármacos se conoce por ser un tratamiento eficaz para el SIDA y enfermedades similares. Las deficiencias con los inhibidores actuales incluyen la rápida aparición y el aumento de incidencia de resistencia y numerosos efectos secundarios.
Se conoce que ciertas mutaciones dentro de la enzima de integrasa viral silvestre confieren resistencia a un número de inhibidores de integración conocidos publicados en la literatura. Particularmente, las variantes virales que contienen doble mutación Q148H/G140S en la integrasa y doble mutación N155WE92Q en la integrasa representan los dos virus más comunes identificados que no responden al tratamiento con Isentress (Raltegravir, M-0518). El mutante triple Q148K/G140A/E138A es además resistente a Raltegravir. Ver: Kobayashi y otros, Antiviral Research, recibido el 17 de abril de 2008, aceptado el 17 de junio de 2008; y Vacca y otros; Discovery of MK-2048 - subtle changes confer unique resistance properties to a series of triciclic hidroxipirrole integrase strand transfer inhibitors; Resumen de la 4ta. Conferencia de IAS en Tratamiento y Prevención de la patogénesis del VIH; 22-25 julio de 2007, Sydney, Australia;
Las descripciones de las solicitudes de patente provisional de Australia Núms.2006907283, 2007902479, 2007903401 y 2007904114 y la solicitud de patente internacional núm. PCT/AU2007/001980 que se deriva de la prioridad de estas solicitudes describen una amplia clase de compuestos que inhiben la actividad de la integrasa del VIH. Los presentes inventores determinaron ahora que una subclase de estos compuestos son sorprendentemente eficaces (cuando se compara con otros miembros de la clase) contra las variantes virales que contienen la doble mutación Q148H/G140S en la integrasa y la doble mutación N155H/E92Q en la integrasa. Esta subclase de compuestos muestra además sorprendente actividad contra el triple mutante Q148K/G140A/E138A.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
En un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula I o un hidrato, sal o profármaco de este farmacéuticamente aceptable en donde:
A es una porción heteroaromática o aromática de seis miembros fusionada al anillo que contiene nitrógeno;
10 L-R1 es 0-3 sustituyentes en donde:
cada L está independientemente ausente o es seleccionado del grupo que consiste de Z, C1-3alquileno, >C=Z, -CZ2-, C(=Z)C1-3alquileno, -CZ2-C1-3alquileno, -C1-3alquileno-C(=Z)-, -C1-3alquileno-CZ2-en donde cada Z es independientemente seleccionado de O, S, y NH;
15 cada R1 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, C1-10-alquilo en donde uno o más de los átomos de carbono de la cadena de alquilo pueden reemplazarse opcionalmente con átomos de oxígeno, C110alquilNR3R4, halo, NR3R4, alquilarilo, S(O)NR3R4, SO2NR3R4, SO2C1-10alquilo, y C5-10cicloalquilo en donde uno o más de los átomos de carbono del anillo cicloalquilo se reemplazan con uno o más átomos de oxígeno;
20 R3 y R4 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, C3-6cicloalquilo, C110alquilo, C1-10NR5R6, -(CO)(CO)NR5R6; o R3 y R4 tomados junto con el nitrógeno unido forman un anillo heterocíclico de 5-7 miembros el cual contiene de cero a dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S donde S puede estar en el grado de oxidación S, S(O) o S(O)2 y en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido en los
25 átomos de carbono y nitrógeno con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, C1-4alquilo, CO2C1-4alquilo, NR5R6, C1-4alquilNR5R6 y adicionalmente en donde uno de los átomos de carbono en el anillo heterocíclico es opcionalmente un carbono carbonilo;
R5 y R6 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de H y C1-4alquilo o R5 y R6 junto
30 con el átomo de nitrógeno unido forman un anillo heterocíclico de 5-7 miembros el cual contiene de cero a dos heteroátomos adicionales seleccionado de N, O o S donde S puede estar en el grado de oxidación S, S(O) o S(O)2 y en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido en los átomos de carbono y nitrógeno con uno o más sustituyentes seleccionados de halo y C1-4alquilo;
35 cuando R1 es alquilarilo, el grupo arilo de dicho sustituyente alquilarilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de C1-10alquilo, -O-C1-10alquilo, C1-10alquilNRR3R4, -O-C1-10alquilNR3R4, halo, NR3R4, alquilarilo, -Oalquilarilo, SO2NR3R4;
H1 es un anillo saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 o 6 miembros que contiene entre 1 y 4 heteroátomos 40 independientemente seleccionados del grupo que consiste de N, O y S;
L2-R7 es 0-2 sustituyentes en donde: cada L2 está independientemente ausente o es seleccionado del grupo que consiste de Z, C1-3alquileno, >C=Z, -CZ2-, C(=Z)C1-3alquileno, -CZ2-C1-3alquileno, -C1-3alquileno-C(=Z)-, -C1-3alquileno-CZ2-en donde cada Z es independientemente seleccionado de O, S, y NH;
5 cada R7 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, C1-10alquilo en donde uno o más de los átomos de carbono de la cadena de alquilo pueden reemplazarse opcionalmente con átomos de oxígeno, C110alquilNR3R4, halo, NR3R4, alquilarilo, S(O)NR3R4, SO2NR3R4, SO2C1-10alquilo, y C5-10cicloalquilo en donde uno o más de los átomos de carbono del anillo cicloalquilo se reemplazan opcionalmente con uno o más átomos de oxígeno;
10 X es CR8R8,
cada uno de R8 y R8, es independientemente seleccionado del grupo que consiste de H y CH3, preferentemente H;
H2 es un anillo saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 o 6 miembros que contiene entre 0 y 4 heteroátomos 15 independientemente seleccionados del grupo que consiste de N, O y S;
L3-R9 es 0-3 sustituyentes en donde:
cada L3 está independientemente ausente o es seleccionado del grupo que consiste de Z, C1-3alquileno, >C=Z, -CZ2-,
20 C(=Z)C1-3alquileno, -CZ2-C1-3alquileno, -C1-3alquileno-C(=Z)-, -C1-3alquileno-CZ2-en donde cada Z es independientemente seleccionado de O, S, y NH;
cada R9 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, C1-10alquilo en donde uno o más de los átomos de carbono de la cadena de alquilo pueden reemplazarse opcionalmente con átomos de oxígeno, C1
25 10alquilNR3R4, halo, NR3R4, heterociclilo, heteroarilo, alquilarilo, S(O)NR3R4, SO2NR3R4, SO2C1-10alquilo, y C510cicloalquilo en donde uno o más de los átomos de carbono del anillo cicloalquilo se reemplazan opcionalmente con uno
o más átomos de oxígeno;
siempre y cuando al menos uno de L-R1, L2-R7, y L3-R9 esté presente y sea un grupo que contiene un heteroátomo;
30 y en donde dicho profármaco comprende (i) un compuesto en el cual un residuo de aminoácido, o una cadena de polipéptido de dos o más residuos de aminoácidos están covalentemente unidos a un grupo hidroxilo, ácido carboxílico o amino libre del compuesto de la Fórmula I, (ii) un compuesto en el cual un carbonato, carbamato, amida o alquiléster está covalentemente unido a un grupo hidroxilo, ácido carboxílico o amino libre del compuesto de la Fórmula I a través de la cadena lateral del
35 profármaco de carbono carbonilo, o (iii) un compuesto que comprende un derivado de fosfato de un compuesto de la Fórmula I unido a través de un enlace de fósforo-oxígeno a un hidroxilo libre de los compuestos de la Fórmula I; en donde el derivado de fosfato es un fosfato ácido, una sal de un fosfato ácido o un fosfato éster. La presente descripción proporciona un método de tratamiento o profilaxis de una infección viral en un sujeto que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula (I) o un derivado, sal o profármaco de este farmacéuticamente aceptable.
40 En un segundo aspecto, se proporciona un compuesto de la Fórmula I o un hidrato, sal o profármaco de este farmacéuticamente aceptable para usar en el tratamiento o profilaxis de una infección viral en un sujeto.
En un tercer aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de 45 acuerdo con el primer aspecto y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
En un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula I como se definió anteriormente o un
50 hidrato, sal o profármaco de este farmacéuticamente aceptable. En una forma preferida, el compuesto de la Fórmula I es un compuesto de la Fórmula II: Preferentemente, LR1 es morfolino.
Preferentemente, H1 es un heterociclo aromático de cinco miembros seleccionado del grupo que consiste de tiazol, oxazol,
oxadiazol, tiadiazol imidazol, triazol, y tetrazol.
En una modalidad, H1 es seleccionado del grupo que consiste de N-alquilo o N-aril imidazol, N-alquilo o N-aril triazol, y N10 alquilo o N-aril tetrazol.
En otra modalidad, H1 es seleccionado del grupo que consiste de imidazol y tiazol.
Preferentemente, H2 es fenilo.
Preferentemente, L2-R7 está ausente. Preferentemente, L3-R9 es al menos 2 sustituyentes en donde el primer L3-R9 es halo y en el segundo L3-R9, L3 está ausente
o es seleccionado de >C=O y R9es seleccionado del grupo que consiste de halo, NR3R4 y SO2NR3R4.
Preferentemente, NR3R4 es morfolino, una sulfonamida cíclica de cinco miembros (tal como isotiazolidina) o una
sulfonamida cíclica de seis miembros.
Preferentemente, L-R1 es al menos 2 sustituyentes en donde el primer L-R1 es halo y en el segundo L-R1 L está ausente o 25 es seleccionado de >C=O y R1 es seleccionado del grupo que consiste de halo, NR3R4 y SO2NR3R4.
En una modalidad, L-R1 consiste de dos sustituyentes en las posiciones 7 y 9.
En una modalidad, el grupo que contiene el heteroátomo de la condición es seleccionado de NR3R4 y SO2NR3R4.
Preferentemente, el compuesto es seleccionado del grupo que consiste en:
5-fluoro-2-[2-(3-hidroxi-7-morfolin-4-il-4oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)-tiazol-5ilmetil]-N,N-dimetil-bencenosulfonamida
2-[5-(4-fluoro-2-metanosulfonil-bencil)tiazol-2-il]-3-hidroxi-7-morfolin-4-ilpirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
5-fluoro-2-[2-(3-hidroxi-7-morfolin-4-il-4oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)-tiazol-5ilmetil]-N-metil-benzamida
5-fluoro-2-[2-(3-hidroxi-7-morfolin-4-il-4oxo-4H-pirido [1,2-a] pirimidin-2-il)-tiazol-5ilmetil]-N,N-dimetil-benzamida
2-[5-(3,4-difluoro-bencil)-tiazol-2-il]-3hidroxi-7-morfolin-4-il-pirido[1,2-a]pirimidin4-ona
4,5-difluoro-2-[2-(3-hidroxi-7-morfolin-4-il-4oxo-4H-pirido [1,2-a]pirimidin-2-il)-tiazol-5ilmetil]-N,N-dimetil-benzamida
2-{5-[4-fluoro-2-(4-metil-piperazina-1carbonil)-bencil]-tiazol-2-il}-3-hidroxi-7morfolin-4-il-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
2-{5-[4-fluoro-2-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)bencil]-tiazol-2-il}-3-hidroxi-7-morfolin-4-ilpirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
2-[5-(2-dimetilaminometil-4-fluoro-bencil)tiazol-2-il]-3-hidroxi-7-morfolin-4-ilpirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
2-{5-[2-(1,1-dioxo-llambda*6*-isotiazolidin2-ilmetil)-4-fluoro-bencil]-tiazol-2-il}-3hidroxi-7-morfolin-4-il-pirido[1,2-a]pirimidin4-ona
2-{5-[4-fluoro-2-(5-metil-1,1-dioxo1lambda*6*-[1,2,5]tiadiazolidin-2-il)-bencil]tiazol-2-il}-3-hidroxi-7-morfolin-4-ilpirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
2-{5-[2-(1,1-dioxo-1lambda*6*-isotiazolidin2-il)-4-fluoro-bencil]-tiazol-2-il}-3-hidroxi-7morfolin-4-il-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
N-{5-fluoro-2-[2-(3-hidroxi-7-morfolin-4-il-4oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)-tiazol-5ilmetil]-fenil}-N,N',N'-trimetil-oxalamida
2-{5-[4-fluoro-2-(4-metil-piperazin-1-il)bencil]-tiazol-2-il}-3-hidroxi-7-morfolin-4-ilpirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
2-[2-(9-bromo-3-hidroxi-7-morfolin-4-il-4oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)-tiazol-5ilmetil]-5-fluoro-N,N-dimetilbencenosulfonamida
9-bromo-2-[5-(4-fluoro-2-metanosulfonilbencil)-tiazol-2-il]-3-hidroxi-7-morfolin-4-il
pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
2-[2-(9-bromo-3-hidroxi-7-morfolin-4-il-4oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)-tiazol-5ilmetil]-5-fluoro-N-metil-benzamida
2-[2-(9-bromo-3-hidroxi-7-morfolin-4-il-4oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)-tiazol-5ilmetil]-5-fluoro-N,N-dimetil-benzamida
9-bromo-2-[5-(3,4-difluoro-bencil)-tiazol-2il]-3-hidroxi-7-morfolin-4-il-pirido[1,2a]pirimidin-4-ona
2-[2-(9-bromo-3-hidroxi-7-morfolin-4-il-4oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)-tiazol-5ilmetil]-4,5-difluoro-N,N-dimetil-benzamida
9-bromo-2-{5-[4-fluoro-2-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-bencil]-tiazol-2-il}-3hidroxi-7-morfolin-4-il-pirido[1,2-a]pirimidin4-ona
9-bromo-2-{5-[4-fluoro-2-(4-metil-piperazin1-ilmetil)-bencil]-tiazol-2-il}-3-hidroxi-7morfolin-4-il-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
9-bromo-2-[5-(2-dimetilaminometil-4-fluorobencil)-tiazol-2-il]-3-hidroxi-7-morfolin-4-ilpirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
9-bromo-2-{5-[2-(1,1-dioxo-1lambda*6*isotiazolidin-2-ilmetil)-4-fluoro-bencil]-tiazol2-il}-3-hidroxi-7-morfolin-4-il-pirido[1,2a]pirimidin-4-ona
9-bromo-2-{5-[4-fluoro-2-(5-metil-1,1-dioxo1lambda*6*-[1,2,5]tiadiazolidin-2-il)-bencil]tiazol-2-il}-3-hidroxi-7-morfolin-4-ilpirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
9-bromo-2-{5-[2-(1,1-dioxo-1lambda*6*isotiazolidin-2-il)-4-fluoro-bencil]-tiazol-2-il}3-hidroxi-7-morfolin-4-il-pirido [1,2a]pirimidin-4-ona
N-{2-[2-(9-bromo-3-hidroxi-7-morfolin-4-il-4oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)-tiazol-5ilmetil]-5-fluoro-fenil}-N,N',N'-trimetiloxalamida
9-bromo-2-{5-[4-fluoro-2-(4-metil-piperazin1-il)-bencil]-tiazol-2-il}-3-hidroxi-7-morfolin4-il-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Se prefieren más aún los compuestos de la Fórmula (I) como se exponen en los ejemplos.
Como se usa en la presente, el término "halo" o "halógeno" se refiere a flúor (fluoro), cloro (cloro), bromo (bromo) o yodo (yodo).
Como se usa en la presente, los términos "alquilo" y "alquileno" usados solos o en términos de compuesto tales como NH(alquilo) o N(alquilo)2, se refieren respectivamente a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada monovalente y divalente, con 1 a 3, 1 a 6, o 1 a 10 átomos de carbono según sea adecuado. Por ejemplo, los grupos alquilo incluyen, pero
sin limitarse a metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 2-etilbutilo, n-hexil o 2-, 3-, 4-o 5-metilpentilo.
Como se usa en la presente, el término "alquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen uno o más enlaces dobles entre los átomos de carbono. Los grupos alquenilo adecuados incluyen, pero sin limitarse a, etenilo, alilo, propenilo, iso-propenilo, butenilo, pentenil y hexenilo.
El término "cicloalquilo" como se usa en la presente, se refiere a grupos hidrocarburos cíclicos. Los grupos cicloalquilo adecuados incluyen, pero sin limitarse a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "arilo" como se usa en la presente, se refiere a un grupo hidrocarburo aromático de C6-C10, por ejemplo, fenilo o naftilo.
El término "alquilarilo" incluye, por ejemplo, bencilo.
El término "heterociclo" cuando se usa solo o en palabras compuestas incluye residuos hidrocarburos monocíclico, policíclico, fusionado o conjugado, preferentemente C3-6,en donde uno o más átomos de carbono (y donde sea adecuado, los átomos de hidrógeno unidos a él) se reemplazan por un heteroátomo para proporcionar un residuo no aromático. Los enlaces entre átomos puede ser saturado o insaturado. Los heteroátomos adecuados incluyen, O, N y S. Donde dos o más átomos de carbono se reemplazan, este puede ser por dos o más heteroátomos iguales o por diferentes heteroátomos. Los ejemplos adecuados de grupos heterocíclicos pueden incluir pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolino, quinolinilo, isoquinolinilo, tiomorfolino, dioxanilo, 2,2'-dimetil-[1,3]-dioxolanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropirrolilo etc.
El término "heteroarilo" incluye un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de O, N y S. Los ejemplos adecuados de grupos heteroarilo incluyen furanilo, tiofenilo, tetrazolilo, 1,2,3triazolilo, 1,2,4-triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tioazolilo, tiodiazolil etc. El anillo heteroaromático puede fusionarse a un anillo aromático o heteroaromático de 5 o 6 miembros para formar un sistema anular aromático bicíclico, por ejemplo, benzofurano.
A menos que se indique lo contrario, cada grupo alquilo, alquileno, cicloalquilo, alquilarilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más de C1-C3alquilo, C3-C6cicloalquilo, C6arilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-C3alquilOH, alquilarilo, OH, OC1-C3alquilo, halo, CN, NO2, CO2H, CO2C1-C3alquilo, CONH2, CONH(C1-C3alquil), CON(C1C3alquil)2, trifluorometilo, NH2, NH(C1-C3alquil) o N(C1-C3alquil)2. Por ejemplo, un grupo arilo opcionalmente sustituido puede ser el grupo 4-metilfenilo o 4-hidroxifenilo, y un grupo alquilo opcionalmente sustituido puede ser 2-hidroxietilo, trifluorometilo, o difluorometilo. Cada sustituyente alquilo, cicloalquilo, alquilarilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo opcional puede ser además opcionalmente sustituido.
Los ejemplos de sustituyentes opcionales incluyen además grupos protectores de nitrógeno (ver "Protective grupos in Organic Synthesis" Theodora Greene and Peter Wuts, tercera edición, Wiley Interscience, 1999).
Las sales del compuesto de la Fórmula I son preferentemente farmacéuticamente aceptables, pero puede apreciarse que sales farmacéuticamente no aceptable caen además dentro del alcance de la presente invención, ya que estos son útiles como intermediarios en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables.
El término "derivado farmacéuticamente aceptable" puede incluir cualquier sal, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable, o cualquier otro compuesto que después de la administración a un sujeto, es capaz de proporcionar (directamente o indirectamente) un compuesto de la Fórmula I o un metabolito antibacterial activo o residuo de este.
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen, pero sin limitarse a, sales de ácidos inorgánicos farmacéuticamente aceptables tales como los ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, carbónico, bórico, sulfámico, y bromhídrico, o sales de ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables tales como los ácidos acético, propiónico, butírico, tartárico, maleico, hidroximaleico, fumárico, málico, cítrico, láctico, múcico, glucónico, benzoico, succínico, oxálico, fenilacético, metanosulfónico, toluenosulfónico, bencenosulfónico, salicílico, sulfanílico, aspártico, glutámico, edetico, esteárico, palmítico, oleico, láurico, pantoténico, tánico, ascórbico y valérico.
Las sales básicas incluyen, pero sin limitarse a, las que se forman con cationes farmacéuticamente aceptables, tales como sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, zinc, amonio, alquilamonio tales como sales formadas a partir de trietilamina, alcoxiamonio tales como las que se forman con etanolamina y sales que se forman a partir de etilendiamina, colina o aminoácidos tales como arginina, lisina o histidina. La información general sobre tipos de sales farmacéuticamente
aceptable y su formación es conocida por los expertos en la materia y es como se describe en los textos generales tal como "Handbook of Pharmaceutical salts" P.H.Stahl, C.G.Wermuth, 1ra edición, 2002, Wiley-VCH.
Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuarternizados con dichos agentes como haluros de alquilo inferior, tales como metilo, etilo, propilo, y butilo cloruros, bromuros y yoduros; sulfatos de dialquilo como sulfato de dimetilo y dietilo; y otros.
Los grupos hidroxilo pueden ser esterificados con grupos que incluyen ácidos carboxílicos de alquilo inferior, tales como ácido acético y ácido 2,2-dimetilpropiónico, o sulfonado con grupos que incluyen ácidos alquil sulfónicos, tales como ácido metil sulfónico (ver, por ejemplo el compuesto del Ejemplo 15.10).
Esta invención abarca además composiciones farmacéuticas que contienen profármacos de compuestos de la Fórmula I. Esta invención abarca además métodos de tratar o prevenir una infección viral en un sujeto mediante la administración de profármacos de los compuestos de la Fórmula I. Los compuestos de la Fórmula I que tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxílicos libres pueden convertirse en profármacos.
Los profármacos incluyen compuestos en donde un residuo de aminoácido, o una cadena de polipéptido de dos o más (por ej., dos, tres o cuatro) residuos de aminoácido que están covalentemente unidos a los grupos amino, hidroxi y ácido carboxílico libres de los compuestos de la Fórmula I. Los residuos de aminoácidos incluyen los 20 aminoácidos de origen natural comúnmente designados por tres símbolos de letras e incluyen además, 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvlina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metionina sulfona. Los profármacos incluyen además los compuestos en donde los esteres de alquilo, carbonatos, carbamatos, amidas están covalentemente unidos a los sustituyentes anteriores de la Fórmula I a través de la cadena lateral del profármaco de carbono carbonilo. Los profármacos incluyen además derivados de fosfato de los compuestos de la Fórmula I (tales como ácidos, sales de ácidos, o ésteres) unidos a través de un enlace fósforo-oxígeno a un hidroxilo libre de los compuestos de la Fórmula I.
También se reconocerá que los compuestos de la Fórmula I pueden poseer centros asimétricos y por lo tanto son capaces de existir en más de una forma estereoisomérica. La invención así se relaciona además con compuestos en forma isomérica sustancialmente puros en uno o más centros asimétricos por ej., más que aproximadamente 90% ee, tal como aproximadamente 95% o 97% ee o más que 99% ee, así como también mezclas, que incluyen mezclas racémicas, de estos. Tales isómeros pueden prepararse por síntesis asimétrica, por ejemplo, usando intermediarios quirales, o por resolución quiral.
La presente descripción proporciona un método de tratamiento o profilaxis de una infección viral en un sujeto que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula (I) o un derivado, sal o profármaco de este farmacéuticamente aceptable.
En un segundo aspecto, se proporciona un compuesto de la Fórmula I o un hidrato, sal o profármaco de este farmacéuticamente aceptable para usar en el tratamiento o profilaxis de una infección viral en un sujeto.
Preferentemente, la infección viral del segundo aspecto es una infección por VIH o VIS.
Con mayor preferencia, la infección por VIH o VIS comprende una cepa viral resistente a otros inhibidores de integrasa tales como Isentrass (raltregavir, MK-0158) o elvitegravir. Aún con mayor preferencia, la cepa viral comprende la enzima integrasa del VIH que contiene la doble mutación Q148H/G140S, doble mutación N155H/E92Q, la doble mutación F121Y/T124K o la triple mutación Q148K/G140A/E138A.
En una forma preferida del segundo aspecto de la presente invención, el compuesto de la Fórmula (I) se administra conjuntamente con Raltegravir. El compuesto de la Fórmula (I) puede administrarse simultáneamente con Raltegravir, o el compuesto de la Fórmula (I) puede administrarse antes o después de la administración de Raltegravir siempre que estén en el mismo curso de tratamiento como sería entendido por la persona con experiencia en la técnica.
En un tercer aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con el primer aspecto y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones de la presente invención pueden contener otros agentes terapéuticos como se describe más abajo, y pueden formularse, por ejemplo, empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales, así como también aditivos farmacéuticos de un tipo adecuado para el modo de administración deseado (por ejemplo, excipientes, aglutinantes,
conservantes, estabilizantes, sabores, etc.) de acuerdo con técnicas tales como las bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por cualquier medio adecuado, por ejemplo, parenteral, tal como, por inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, o intracisternal o técnicas de infusión (por ejemplo, como soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas estériles inyectables).
Las formulaciones farmacéuticas incluyen aquellas para la administración oral, rectal, nasal, tópica (que incluyen bucal y sublingual), vaginal o parenteral (que incluyen intramuscular, sub-cutánea e intravenosa) o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación. Los compuestos de la invención, junto con un adyuvante, portador o diluyente convencional, por lo tanto se puede poner en la forma de composiciones farmacéuticas y dosis unitarias de las mismas, y en tal forma pueden emplearse como sólidos, tales como tabletas o cápsulas rellenas, o líquidos como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas rellenos con el mismo, todo para uso oral, en la forma de supositorios para administración rectal; o en forma de soluciones inyectable estériles para uso parenteral (que incluyen subcutáneo).
Adicionalmente a los primates, tales como humanos, una variedad de otros mamíferos pueden tratarse de acuerdo con el método de la presente invención. Por ejemplo, mamíferos que incluyen, pero sin limitarse a, vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, cobayas, ratas u otros bovinos, ovinos, equinos, caninos, felinos, roedores o especies murinas pueden tratarse. Sin embargo, el método también puede ser practicado en otras especies, tales como especies de aves (por ejemplo, pollos).
Los sujetos tratados en el método anteriormente son mamíferos, que incluyen, pero sin limitarse a, vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, cobayas, ratas u otros bovinos, ovinos, equinos, caninos, felinos, roedores o especies murinas, y preferentemente un ser humano, macho o hembra.
El término "cantidad eficaz" significa la cantidad de la composición administrada al sujeto que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o humano que busca el investigador, veterinario doctor en medicina u otro clínico.
Como se entenderá por los expertos en la técnica de tratamiento de infecciones virales, y particularmente infecciones por VIH, el término "tratamiento" no significa necesariamente que la infección viral se cure completamente. El término " tratamiento" abarca cualquier reducción en la carga viral y/o inhibición de la replicación en el sujeto que se trata.
Como se usa en la presente, el término composición pretende incluir un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que se dé como resultado, directa o indirectamente de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el portador, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial para el receptor del mismo.
Los términos "administración de' y o "administrar un" compuesto deberá entenderse que significa proporcionar un compuesto de la invención al individuo con necesidad de tratamiento.
Las composiciones farmacéuticas para la administración de los compuestos de esta invención puede presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse por otros métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Todos los métodos incluyen la etapa de poner en asociación el ingrediente activo con el portador lo cual constituye uno o más ingredientes adicionales. Generalmente, las composiciones farmacéuticas se preparan al poner en asociación uniformemente e íntimamente el ingrediente activo con un portador líquido o portador sólido finamente dividido o ambos, y después, si es necesario, conformar el producto en la formulación deseada. En la composición farmacéutica el compuesto activo objetivo se incluye en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado en el proceso o condición de las enfermedades. Como se usa en la presente, el término composición pretende incluir un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que se dé como resultado, directa
o indirectamente de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con la materia usando aquellos agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados los cuales se mencionaron anteriormente. La preparación inyectable estéril puede ser también una suspensión o solución inyectable estéril en un diluente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están el agua, solución de Ringer, y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijo suave se puede emplear incluyendo los mono-
o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tal como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de los inyectables.
La composición farmacéutica y método de la presente descripción puede comprender además otros compuestos
5 terapéuticamente activos que se aplican usualmente en el tratamiento de las condiciones patológicas mencionadas anteriormente. La selección de los agentes adecuados para usar en terapia de conjugación puede realizarse por el experto en la técnica, de acuerdo con los principios farmacéuticos convencionales. La combinación de agentes terapéuticos puede actuar sinérgicamente para efectuar el tratamiento o prevención de varios trastornos descritos anteriormente. Al usar esta aproximación, uno puede ser capaz de lograr eficacia terapéutica con dosificaciones inferiores de cada agente, reduciendo
10 así el potencial para efectos secundarios adversos.
Cuando se emplean otros agentes terapéuticos en combinación con los compuestos de la presente invención estos pueden usarse, por ejemplo, en cantidades como se menciona en la Physician Desk Reference (PDR) o como se determina de cualquier otra forma por el experto en la técnica.
15 En el tratamiento o prevención de afecciones que requieren inhibición del VIH o inhibición de la enzima integrasa del VIH un nivel de dosificación adecuado generalmente será aproximadamente 0.01 a 500 mg por kg de peso corporal del paciente por día que puede administrarse en una dosis única o dosis múltiples. Preferentemente, el nivel de dosificación será aproximadamente 0.1 a aproximadamente 250 mg/kg por día; con mayor preferencia aproximadamente 0.5 a
20 aproximadamente 100 mg/kg por día. Un nivel de dosificación adecuado puede ser aproximadamente 0.01 a 250 mg/kg por día, aproximadamente 0.05 a 100 mg/kg por día, o aproximadamente 0.1 a 50 mg/kg por día dentro de este intervalo la dosificación puede ser 0.05 a 0.5, 0.5 a 5 o 5 a 50 mg/kg por día. Para la administración oral, las composiciones se proporcionan preferentemente en forma de tabletas que contienen 1.0 a 1000 miligramos del ingrediente activo, particularmente 1.0, 5.0, 10.0, 15.0. 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0,
25 800.0, 900.0, y 1000.0 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente que se trata. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces al día, preferentemente una o dos veces al día.
Sin embargo se entenderá que el nivel de la dosis y la frecuencia de la dosificación específica para cualquier paciente particular puede variar y dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico
30 empleado, la estabilidad metabólica y duración de la acción de ese compuesto, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el modo y tiempo de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, combinación, la gravedad de la afección particular, y el huésped sometido a terapia.
Con el fin de que la naturaleza de la presente invención se comprenda más claramente, las formas preferidas de esta se 35 describirán ahora como referencia a los siguientes Ejemplos no limitantes.
1. RUTAS DE SÍNTESIS
1.1 Para la formación del núcleo:
45 Solicitud internacional de patente núm. PCT/AU2007/001980 a nombre de Avexa.
Los compuestos amino pueden reaccionar como en el Esquema 1 con el derivado de fumarato o análogos de fumarato adecuados donde, por ejemplo, los grupos acetilo pueden reemplazarse por otros salientes adecuados tales como tosilo o mesilo. La reacción puede llevarse a cabo en un solvente adecuado tal como metanol, DME, DMA, DMSO, cloroformo, THF 50 o dioxano. La reacción puede calentarse o someterse a irradiación con microondas (ver por ejemplo B. R. Roberts & C. R.
Strauss, Acc. Chem. Res. 2005, 38, 653-661, "Toward Rapid, 'Green' Predictable Microwave-assisted Synthesis"). La reacción puede desarrollarse en ausencia o presencia de cantidades catalíticas de ácido o base.
1.2 ESQUEMAS GENÉRICOS: formación de azol
1.2.1 Para H1=1,3-oxazol, 1,3-tiazol, e imidazol:
Esquema 2 : Preparación de 1,3-oxazol y 1,3-tiazol por el método de Gabriel o Robinson-Gabriel
hidr6lisis
Agente de acoplamiento
Agente de
Lawessson
deshidrataci6n
desprotecci6n desprotecci6n -PG-PG
Editor R.R. Gupta, Microwave-Assisted Synthesis of Heterocycles, Springer Berlin / Heidelberg. ISSN: 1861-9282 (Impreso) 1861-9290 (En línea), 2006
Esquema 4: Preparación de 1,3-tiazol por el método de Hantzsch
Reactivo. de Lawesson o P2S5
Desprotecci6n
Cl o Br
Tetrahedron. 2001, 57 (20), 4323-4336. Org. Lett. 2003, 5(16), 2785-88, Síntesis. 1976, 696-697
Esquema 6: Alternativa del 1,3-tiazol a partir del aldehído
1.2.2 Para H1=1,3,4-oxadiazol y 1,3,4-oxatiazol: Solicitud internacional de patente núm. PCT/AU2007/00 980 a nombre de Avexa.
Esquema 7: Preparación del 1,3,4-oxadiazol y 1,3,4-tiadiazol
1.2.3 Para H1=1, 2,4-oxadiazol
Esquema 8: Preparación del 1,2,4-oxadiazol
Solicitud internacional de patente núm. PCT/AU2007/001980 a nombre de Avexa.
Esquema 9: Preparación de 1,2,4-oxadiazol (funciones inversas)
Solicitud internacional de patente núm. PCT/AU2007/001980 a nombre de Avexa.
1.3 ESQUEMAS GENÉRICOS: Preparación de cetoaminas
Esquema 10: Preparación del hidrocloruro de 1-amino-3-aril-propan-2-ona
refluJo
Tetrahedron. 1994, 50 (21), 6287-6298 and Chem. Pharm. Bull. 1984, 32 (7), 2536-2543
Ejemplos:
R = 3-F,4-Cl; 3-C1,4-F Solicitud internacional de patente núm. PCT/AU2007/001980 R = 4-F; 2,4-Cl2 solicitud internacional de patente núm. PCT/AU2007/001980
10 R = 4-Cl: conocido. Chem. Pharm. Bull. 1984, 32 (7), 2536-2543 R = 2-NO2 conocido: Tetrahedron 1994, 50(21) 6287-6298
Esquema 11: Preparación alternativa de hidrocloruro de 1-amino-3-aril-propan-2-ona
5 M HCl ac.
Journal of Organic Chemistry (2003), 68(7), 2798-2802 . (para cetoazida a partir de clorocetona)
Esquema 13: Preparación alternativa de hidrocloruro de 1-amino-3-aril-propan-2-ona
J. Org. Chem. 1991, 56(24), 6933-6937
Esquema 15: Preparación de o-aminometil cetoamina
J. Org. Chem. 1991, 56(24), 6933-6937
1.4 ESQUEMAS GENÉRICOS: Derivatización
Esquema 16: Derivación de ejemplos de tiazol-imidazol: Variación en la posición 3 (a través de carboxamida)
20
Esquema 18: Derivatización del anillo aromático: acoplamientos mediados por metal con R2XH
Agente de acoplamiento
LG (grupos salientes)=I, Br, Cl, F, OTf, OMs, R=0-2 sustituyentes
desprotecci6n
21
Esquema 20: Derivatización del anillo aromático: acoplamientos mediados por metal con DMF
Esquema 21: Derivatización del anillo aromático: formación de amida en la posición orto
Esquema 22: Derivatización del anillo aromático: amina en la posición orto
Acilaci6n
Reducci6n
o alquilaci6n
o sulfonamida carbamato formaci6n de urea anillos heteroc�clicos
desprotecci6n
Acoplamiento mediado por metal (por eJemplo, Su� u�i,
�egishi)
desprotecci6n
Esquema 23: Derivatización de un sustituyente tiazol
EJEMPLOS DE SÍNTESIS Métodos
Condiciones HPLC Todas las mediciones de HPLC se realizaron en un sistema Varian ProStar o sistema Waters 2690 Alliance.
15 Método 1
Columna:
Columna Waters Exterra C18 (Parte # 186000410) a 30°C, régimen de flujo 0.4 ml/min, espectro medido a 254 nM
Tampones:
Tampón A: 100% agua, tampón B: 100% acetonitrilo, tampón C: 2% TFA acuoso
25 Gradiente: (curva de gradiente lineal 6)
Método 2
5 Columna:
Columna Merck C18 Chromolith (Parte # 1.02129.0001) a 30°C, régimen de flujo 4 ml/min, espectro medid o a 254 nM
Tampones:
Tampón A: 100% agua, tampón B: 100% acetonitrilo, tampón C: 2% TFA acuoso
Gradiente: (curva de gradiente lineal 6)
Método 3
20 Columna:
Columna Merck C18 Chromolith (Parte # 1.02129.0001) a 30°C, régimen de flujo 4 ml/min, espectro medid o a 254 nM
Tampones:
Tampón A: 100% agua, tampón B: 100% acetonitrilo, tampón C: 2% TFA acuoso
Gradiente: (curva de gradiente lineal 6)
Método 4
35 Columna:
Columna Merck C18 Chromolith (Parte # 1.02129.0001) a 30°C, régimen de flujo 4 ml/min, espectro medid o a 254 nM
Tampones:
Tampón A: 100% agua, tampón B: 100% acetonitrilo, tampón C: 2% TFA acuoso
Gradiente: (curva de gradiente lineal 6)
Método 5
Columna:
Columna Phenomenex Gemini C18 (Parte # 344382-3) a 30°C, régimen de flujo 0.4 ml/min, espectro medido a 254 nM
55 Tampones:
Tampón A: 100% agua, tampón B: 100% acetonitrilo, tampón C: 2% TFA acuoso
Gradiente: (curva de gradiente lineal 6)
Método 6
10 Columna:
Columna Phenomenex Gemini C18 (Parte # 344382-3) a 30°C, régimen de flujo 0.4 ml/min, espectro medido a 254 nM
Tampones:
Tampón A: 100% agua, tampón B: 100% acetonitrilo, tampón C: 2% TFA acuoso
Gradiente: (curva de gradiente lineal 6)
Método 7
25 Columna:
Columna Waters Symmetry® C18 (Parte No WAT045905) a 25° C, régimen de flujo 1 ml/min, espectro medido a 254 nM
Tampones:
Tampón A: 100% acetonitrilo, tampón B: 0.1% TFA acuoso
Gradiente: (curva de gradiente lineal 6)
Método 8
Columna:
Columna Waters Symmetry® C18 (Parte No WAT045905) a 25° C, régimen de flujo 1 ml/min, espectro medido a 254 nM
Tampones:
45 Tampón A: 100% acetonitrilo, tampón B: 0.1% TFA acuoso
Gradiente: (curva de gradiente lineal 6)
Ejemplo 1: Preparación de ácido 3-benciloxi-9-bromo-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidina-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó mediante la adaptación de los métodos descritos para el Ejemplo 8.1 de la solicitud 55 internacional de patente núm.PCT/AU2007/001980 a nombre de Avexa.
1HNMR (300MHz, d-DMSO): 0 3.22 (t, J=4.5Hz, 4H), 0 3.76 (t, J=4.5Hz, 4H), 0 5.1 (s, 2H), 0 7.34-7.48 (m, 5H), 0 8.19 (d, J=2.4Hz, 1H), 0 8.52 (d, J=2.4Hz, 1H). MS (ESI-) m/z 458 (M-1).
Ejemplo 2: Preparación de [3-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-propil]-amida del ácido 3-benciloxi-9-bromo-7-morfolin-4-il-4-oxo4H-pirido[1,2-a]pirimidina-2-carboxílico
A una solución del producto del Ejemplo 1 (270mg, 0.586mmol) en DMFoml) se añadió hidrocloruro de 1-amino-3-(4-fluorofenil)-propan-2-ona (240mg, 1.76mmol), EDCI.HCl (140mg, 0.732mmol), HOBt (100mg, 0.74mmol) y trietilamina (240mg, 2.376mmol) sucesivamente a temperatura ambiente. La mezcla se agitó toda la noche, después de lo cual se añadió solución de bicarbonato sódico saturado (15 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera saturada, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna (CH2Cl2/MeOH=100/1) para dar el compuesto del título (190mg, 57% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0 3.20-3.30 (m, 4H), 3.74-3.82 (m, 4H), 3.88 (s, 2H), 4.28 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H),
7.14 (t, J= 9.0 Hz, 2H), 7.24 (dd, J= 6.2, 8.8 Hz, 2H), 7.28 -7.40 (m, 3H), 7.47-7.54 (m, 2H), 8.20 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.54 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.75 (t, J= 5.5 Hz, 1H). MS (ESI+) m/z 609 (M [Br79] +1), 611 (M [Br81] +1)
Ejemplo 3: Preparación de 3-benciloxi-9-bromo-2-[5-(4-fluoro-bencil)-oxazol-2-il]-7-morfolin-4-il-pirido[1,2a]pirimidin-4-ona
A una solución del producto del Ejemplo 2 (140mg,0.23mmol) en acetonitrilo (2 ml), se añadieron sucesivamente tetracloruro de carbono (213mg, 1.383mmol), trietilamina (117mg,1.1584mmol) y trifenilfosfina (302mg,1.151mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó por 3 horas .El producto se purificó por cromatografía de columna (CH2Cl2/MeOH= 150/1) para dar el compuesto del título (25mg, 20% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0 3.21-3.29 (m, 4H), 3.75-3.81 (m, 4H), 4.14 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 7.13-7.21 (m, 3H), 7.28
7.45 (m, 7H), 8.18 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J= 2.6 Hz, 1H). MS (ESI+) m/z 591 (M [Br79] +1), 593 (M [Br81] +1)
Ejemplo 4: Preparación de 2-[5-(4-fluoro-bencil)-oxazol-2-il]-3-hidroxi-9-yodo-7-morfolin-4-il-pirido[1,2-a]pirimidin-4ona
A una solución del producto del Ejemplo 3 (25mg, 0.042mmol) en acetonitrilo (1 ml) se añadió yodotrimetilsilano (TMSI) (0.05ml, 0.338mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 8 horas, después de lo cual se añadió metanol (0.1ml) para apagar la reacción. Después se añadió la solución saturada de Na2S2O3 en forma de gotas hasta que se precipitó un sólido amarillo. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con acetato de etilo para dar el compuesto del título (13mg, 60 % de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0 3.14-3.21 (m, 4H), 3.71-3.80 (m, 4H), 4.23 (s, 2H), 7.20 (t, J= 8.9 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.42 (dd, J= 5.5, 8.5 Hz, 2H), 8.04 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.46 (d, .I 2.4 Hz, 1H), 10.60-10.80 (brs, 1H). MS (ESI+) m/z 549 (M + 1)
Ejemplo 5: Preparación de 3-benciloxi-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidina-2-carboxílico ácido [3-(4fluoro-fenil)-2-oxo-propil]-amida
Se adaptó al procedimiento del Ejemplo 2 usando ácido 3-benciloxi-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidina-2carboxílico (AU2007001980) como material de partida. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0 3.24 (t, J 4.6 Hz, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.91 (t, J= 4.6 Hz, 4H), 4.34 (d, J= 4.7 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H),
7.05 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 7.22 (dd, J= 5.3, 8.3 Hz, 2H), 7.25-7.36 (m, 3H), 7.48-7.62 (m, 3H), 7.70 (d,J= 9.7 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.32-8.40 (brs, 1H).
Ejemplo 6: Preparación de 3-benciloxi-2-[5-(4-fluoro-bencil)-oxazol-2-il]-7-morfolin-4-il-pirido[1,2-a] pirimidin-4-ona
Se adaptó al procedimiento del Ejemplo 3 usando el producto del Ejemplo 5 como material de partida. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0 3.25 (t, J= 4.6 Hz, 4H), 3.91 (t, J= 4.6 Hz, 4H), 4.04 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 6.94-7.05 (m, 3H),
7.20
(dd, J = 5.3, 8.3 Hz, 2H), 7.25-7.36 (m, 3H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 9.8, 2.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 9.6 Hz, 1H),
8.34
(d, J = 2.4 Hz, 1H). MS (ESI+) m/z 513 (M+ 1)
Ejemplo 7: Preparación de 2-[5-(4-fluoro-bencil)-oxazol-2-il]-3-hidroxi-7-morfolin-4-il-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Se adaptó al procedimiento del Ejemplo 4 usando el producto del Ejemplo 6 como material de partida. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0 3.16-3.29 (m, 4H), 3.85-3.93 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.06 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 7.26 (? H), 7.45 (dd, J= 9.8, 1.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 11.03 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 423 (M+1).
Ejemplo 8: Preparación de [3-(4-cloro-fenil)-2-oxo-propil]-amida del ácido 3-benciloxi-7-morfolin-4-il-4-oxo-4Hpirido[1,2-a]pirimidina-2-carboxílico
Se adaptó al procedimiento del Ejemplo 2 usando ácido 3-benciloxi-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidina-2
10 carboxílico e hidrocloruro de 1-amino-3-(4-cloro-fenil)-propan-2-ona (AU2007001980) como material de partida 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 0 3.20-3.27 (m, 4H), 3.75-3.84 (m, 4H), 3.88 (s, 2H), 4.23 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.19-7.25 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.30-7.41 (m, 5H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.69 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=2.6, 9.8 Hz, 1H),
8.20 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.79 (t, J= 5.5 Hz, 1H). MS (ESI-) m/z 545 (M-1)
Ejemplo 9: Preparación de 3-benciloxi-2-[5-(4-cloro-bencil)-tiazol-2-il]-7-morfolin-4-il-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
El producto del Ejemplo 8 (0.23 mmol) y Reactivo de Lawensson (120 mg, 0.3 mmol) se mezclaron con tolueno (10 ml) y se sometieron a reflujo por 12 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y la cromatografía rápida proporcionó el producto 20 del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 0 3.17-3.27 (m, 4H), 3.74-3.85 (m, 4H), 4.28 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 7.30-7.45 (m, 7H), 7.49
7.55 (m, 2H), 7.66 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.01 (dd, J 2.7, 9.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 2.5 Hz, 1H). MS (ESI+) m/z 545(M+1)
25 Ejemplo 10: Preparación de 2-[5-(4-cloro-bencil)-tiazol-2-il]-3-hidroxi-7-morfolin-4-il-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Se adaptó al procedimiento del Ejemplo 4 usando el producto del Ejemplo 9 como material de partida. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 0 3.14-3.23 (m, 4H), 3.74-3.82 (m, 4H), 4.32 (s, 2H), 7.35-7.45 (m, 4H), 7.53 (d,J=9.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J= 2.6, 9.6 Hz, 1H),7.95 (s, 1H), 8.03 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 11.18-11.32 (brs, 1H).
30 MS (ESI) m/z 453 (M-1)
Ejemplo 11: Preparación de amida del ácido 3-benciloxi-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidina-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó mediante la adaptación de los métodos descritos para el Ejemplo 8.1 de la solicitud
35 PCT/AU2007/001980 (patente de Avexa). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0 3.22-3.27 (m, 4H), 3.78-3.83 (m, 4H), 5.16 (s, 2H), 7.33-7.42 (m, 3H), 7.54 (dd, J= 8.2, 1.7 Hz, 2H), 7.65-7.70 (m, 2H), 7.89 (s,1H), 8.02 (dd, J= 9.6, 1.8 Hz, 1H), 8.201-8.209 (d, J= 1.8 Hz, 1H). MS (ESI+) m/z 403 (M+23).
40 Ejemplo 12: Preparación de amida del ácido 3-benciloxi-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidina-2carbotioico
El producto del Ejemplo 11 (50 mg, 0.131mmol) y el reactivo de Lawensson (32 mg, 0.079mmol) se mezclaron en tolueno (5ml). La mezcla se calentó a 80�90°C por 2 h. Después se enfrió hasta la temperatur a ambiente y el solvente se eliminó a
45 presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de columna (CH2Cl2:CH3OH=20:1) para dar el producto del título (12 mg, rendimiento 24 %).1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0 3.21-3.26 (m, 4H), 3.78-3.81 (m, 4H), 5.16 (s, 2H), 7.30-7.45 (m, 3H), 7.52 (dd, J= 8.1, 1.8 Hz, 2H), 7.69 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J= 9.6, 2.7 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 9.83 (s, 1H), 10.25 (s, 1H). MS (ESI-) m/z 395(M-1)
Ejemplo 13: Preparación de metoxi-metil-amida del ácido 3-benciloxi-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidina2-carboxílico
1. Hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (26 mg, 0.263 mmol) se disolvió en DCM (0.5 ml) y se enfrió hasta 0 °C. 55 Se añadió N-metilmorfolina (30 µl, 0.265 mmol) y la solución se mantuvo fría para la próxima etapa.
2. Ácido 3-benciloxi-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidina-2-carboxílico (producto del Ejemplo 5, 100 mg,
0.263 mmol) se disolvió en THF (1 ml) y DCM (11 ml) y se enfrió hasta -20 °C. N-Metilmorfolina (30 µl, 0.265 mmol) se
añadió y la temperatura se elevó hasta -12 °C. Se a ñadió cloroformato de etilo y después de 2 minutos la solución de 60 dimetilhidroxilamina. La reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó por una hora. Después de este
tiempo, la mezcla se apagó por la adición de 0.2 M HCl. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó secuencialmente con 0.2 M HCl, 0.5 M NaOH (2x) y salmuera. Después se secaron y se concentraron. El producto se aisló como un sólido amarillo (112 mg, 100 % de rendimiento) y se usó sin purificación adicional. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.39 (1H, s, Ar-CH), 7.70-7.51 (4H, m, Ar-CH), 7.40-7.31 (3H, m, Ar-CH), 5.30 (2H, s, CH2Ar), 3.91 (4H, t, J = 4.5 Hz, CH2OCH2), 3.61 (3H, s, OCH3), 3.37 (3H, s, CH3N), 3.25 (4H, t, J = 4.5 Hz, CH2NCH2). MS m/z 425 [M+H]+
Ejemplo 14: Preparación de 3-benciloxi-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidina-2-carbaldehído
Metoxi-metil-amida del ácido 3-benciloxi-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidina-2-carboxílico (producto del Ejemplo 14, 112 mg, 0.264 mmol) se disolvió en THF (1 ml) y se añadió a una solución agitada de LAH (14 mg, 0.369 mmol) en THF a -45 °C. La reacción se calentó hasta la temperatu ra ambiente y se agitó por 2 días. Después de este tiempo, la reacción se apagó por la adición de agua y el residuo se filtró a través de celita, lavando con éter. Las capas orgánicas combinadas se extrajeron con 1M HCl. La capa acuosa se basificó con solución de bicarbonato saturado acuoso y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, después se secaron y se concentraron. La purificación se logró por cromatografía de columna para proporcionar el producto (25 mg, 26 % de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 10.3 (1H, s, CHO), 8.32 (1H, d, J = 3.0. Hz, Ar-CH), 7.75 (1H, d, J = 9.9 Hz, Ar-CH), 7.58 (1H, dd, J = 9.9, 2.7 Hz, Ar-CH), 7.45-7.42 (2H, m, Ar-CH), 7.38-7.34 (3H, m, Ar-CH), 5.50 (2H, s, CH2Ar), 3.92 (4H, t, J = 4.5 Hz, CH2OCH2), 3.27 (4H, t, J = 4.5 Hz, CH2NCH2). MS m/z 366 [M+H]+
Ejemplo 15: Preparación de hidrazida del ácido 3-benciloxi-7-morfolin-4-ilmetil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidina-2carboxílico
A una solución de metil éster del ácido 3-benciloxi-7-morfolin-4-ilmetil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidina-2-carboxílico (AU2007001980) (1g, 2.44mmol) en metanol (15ml), se añadió hidrato de hidrazina (1.44g, 85 % contenido, 24.4mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante una hora. Después que la mayoría del solvente se evaporó a presión reducida, se añadieron 15ml de agua. La mezcla se extrajo con diclorometano tres veces, y los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron hasta secarse para dar el producto del título (807mg, 80.7%). 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 0 2.43 (t, J= 4.5 Hz, 4H), 3.57-3.63 (m, 6H), 4.55 (d, J= 3.6 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.30-7.54 (m, 5H), 7.69 (dd, J=9.0 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.87 (dd, J= 9.0 Hz, 2.1 Hz, 1H), 0 8.84 (dd, J= 1.1, 2.1 Hz, 1H), 0 9.63 (s, 1H). MS (ESI-) m/z 408 (M-1)
Ejemplo 16: Preparación de N'-[2-(4-fluoro-fenil)-acetil]-hidrazida del ácido 3-benciloxi-7-morfolin-4-ilmetil-4-oxo-4Hpirido[1,2-a]pirimidina-2-carboxílico
A una mezcla del producto del Ejemplo 15 (807mg, 1.97mmol) y carbonato sódico (418mg, 3.95mmol) en tetrahidrofurano (25ml), se añadió cloruro de 4-fluorofenilacetil (374mg, 2.17mmol) en forma de gotas. La mezcla resultante se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Después, se añadió agua (25ml) y la mezcla se agitó por 1 hora. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con agua y PE sucesivamente y se secaron para dar el producto del título (697mg, 64.8%). 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 0 2.43 (t, J=3.6 Hz, 4H), 3.55-3.63 (m, 8H), 5.16 (s, 2H), 7.12-7.20 (m, 2H), 0 7.29-7.41 (m, 5H), 7.54 (dd, J= 8.0 Hz, 1.5Hz, 2H), 0 7.71 (dd, J= 9.0Hz, 0.9 Hz, 1H), 0 7.88 (dd, J= 9.0 Hz, 1.8Hz, 1H), 0 8.85 (dd, J= 1.8,
0.9 Hz, 1H), 10.44 (s, H), 10.52 (s, 1H) MS (ESI-) m/z 544 (M-1)
Ejemplo 17: Preparación de 3-benciloxi-2-[5-(4-fluoro-bencil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-7-morfolin-4-ilmetil-pirido[1,2a]pirimidin-4-ona
El producto del Ejemplo 16 (250mg, 0.46mmol), tetracloruro de carbono (354mg, 2.3mmol) y trietilamina (116mg, 1.15mmol) se mezclaron en acetonitrilo (15ml). A la mezcla anterior se añadió trifenilfosfina (302mg, 1.15mmol) a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. Después, se añadió agua (50ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se evaporaron hasta secarse. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice usando PE-acetato de etilo (1:4 v/v) como eluyente para dar el producto del título (195mg, 80.7%).1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 0 2.45 (t, J= 4.5 Hz, 4H), 3.57-3.65 (m, 6H), 4.39 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 7.15-7.25 (m, 2H), 7.27
7.45 (m, 7H), 7.74 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.88 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.85 (s, 1H) MS (ESI-) m/z 526 (M-1)
Ejemplo 18: 2-[5-(4-fluoro-bencil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-hidroxi-7-morfolin-4-ilmetil-pirido[1,2-a] pirimidin-4-ona
A una solución del producto del Ejemplo 17 (34mg, 0.065mmol) en acetonitrilo (7ml), se añadió TMSI (0.08ml, 0.516mmol) en forma de gotas en presencia de N2 a temperatura ambiente y después se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Se añadió metanol (5ml) para apagar la reacción. Después, la mezcla se vertió en agua (15ml) y se añadió 0.5 N solución de hidróxido sódico en forma de gotas para ajustar el pH 8-9. La mezcla se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron con bisulfito sódico acuoso y agua, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se evaporaron hasta secarse. El residuo se recristalizó para un solvente mezclado de DCM/PE para dar el producto del título (18mg, 63.8%). 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 0 2.43 (t, J= 4.5Hz, 4H), 3.54-3.62 (m, 6H), 4.43 (s, 2H), 7.16-7.25 (m, 2H), 7.39-7.46 (m, 2H), 7.59-7.68 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 10.55 (brs, 1H). MS (ESI-) m/z 436 (M-1) HPLC: 98.2%
Ejemplo 19: Preparación de 3-benciloxi-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidina-2-carbonitrilo
A una solución del producto del Ejemplo 11 (32mg, 0.079mmol) en DMF (1.0ml), se añadió cloruro cianúrico (16.0mg, 0.087mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó por 2 hora y después se vertió en agua (10 ml). Los sólidos resultantes se recogieron por filtración y se secaron al vacío para dar el producto del título (27mg, rendimiento 88.4%). 1H NMR(300MHz, DMSO) 0 8.16 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J= 2.7, 9.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 9.7Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 2.1, 8.2Hz, 2H), 7.41-7.33(m, 3H), 5.38(s, 2H), 3.78 (t, J= 4.3Hz, 4H), 3.25 (t, J= 4.7Hz, 4H) MS (ESI+) m/z 363 (M+ 1)
Ejemplo 20: Preparación de 3-benciloxi-N-hidroxi-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2-a] pirimidina-2-carboxamidina
El producto del Ejemplo 10 (1.10g, 3.04mmol) se disolvió en EtOH (10ml). A la solución anterior se añadió NH2OH.HCl (1.07g, 15.2mmol) y solución acuosa saturada de NaHCO3 (1.28g, 15.2mmol), y después la mezcla se calentó a reflujo por 4 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con etanol y se secaron para dar el producto del título (1.11g, rendimiento 92.0%). 1H NMR (300MHz, DMSO) 0 9.86 (s, 1H), 8.17(d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J= 2.5, 9.6Hz, 1H), 7.65(d, J= 9.8Hz, 1H), 7.56(dd, J= 1.7, 8.2 Hz, 2H), 7.41-7.31(m, 3H), 5.77 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 3.79 (t, J= 4.6 Hz, 4H), 3.22 (t, J= 4.8 Hz, 4H).
Ejemplo 21: Preparación de 3-benciloxi-N-[2-(4-fluoro-fenil)-acetoxi]-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidina2-carboxamidina
El producto del Ejemplo 20 (200 mg, 0,51mmol) y cloruro de 4-fluorofenilacetilo (0.073ml, 0.53 mmol) se disolvieron en THF (5ml). A esta solución se añadió TEA (0.14ml, 1.02 mmol) en forma de gotas a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche y después se vertió en agua (30 ml). El producto crudo se obtuvo por filtración. Este se recristalizó a partir de CH2Cl2/ PE para dar el producto del título (261mg, rendimiento 97.0%) 1H NMR(300MHz, DMSO) 0 8.20 (d, J= 2.6Hz. 1H), 8.03 (dd, J= 2.5, 9.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H),
7.38 (dd, J= 5.6, 8.7 Hz, 2H), 7.35-7.28 (m, 3H), 7.17 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 7.02-6.92 (brs, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.81-3.75 (m, 6H),
3.23 (t, J= 4.8Hz, 4H)
Ejemplo 22: Preparación de 3-benciloxi-2-[5-(4-fluoro-bencil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-7-morfolin-4-il-pirido[1,2a]pirimidin-4-ona
La solución del producto del Ejemplo 21 (261mg, 0.49mmol) en tolueno (5ml) se calentó a reflujo por 2h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con éter de dietilo y se secaron para dar el producto del título (190mg, rendimiento 75.3%). 1H NMR (300MHz, DMSO) 0 8.22 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J= 2.9, 9.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 5.5,
8.8 Hz, 2H), 7.37-7.27(m, 5H), 7.21(t, J= 8.8 Hz, 2H), 5.15(s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.80 (t, J= 4.5 Hz, 4H), 3.25 (t, J= 4.5Hz, 4H)
Ejemplo 23: Preparación de 2-[5-(4-fluoro-bencil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-hidroxi-7-morfolin-4-il-pirido[1,2-a] pirimidin-4-ona
A una solución del producto del Ejemplo 22 (40mg, 0.078mmol) en diclorometano (5ml) se añadió FeCl3 (38 mg, 0.234 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30min. Después, se añadió 1M HCl (8 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se evaporaron hasta secarse. El residuo se recristalizó a partir de CH2Cl2 /MeOH para dar los productos del título (10mg, rendimiento 30.3%). 1H NMR(300MHz, DMSO) 0 10.13(s, 1H), 8.00 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.82(dd, J= 2.3, 9.7 Hz, 1H), 7.58(d, J= 9.8 Hz , 1H), 7.46 (dd, J= 5.6, 8.8 Hz, 2H), 7.22(t, J= 8.8 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.77(t, J= 4.7 Hz, 4H), 3.19(t, J= 4.9 Hz, 4H)
MS (ESI+) m/z 424 (M+ 1) HPLC 98.1 %
Ejemplo 24: Preparación de 3-benciloxi-2-[5-(3,4-dicloro-bencil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-7-morfolin-4-il-pirido[1,25 a]pirimidin-4-ona
Usar el producto del Ejemplo 20 y cloruro de 3,4-diclorofenilacetilo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 21.1H NMR(300MHz, DMSO) 0 8.21 (d, J= 2.6 Hz. 1H), 8.05 (dd, J= 2.8, 9.9 Hz, 1H), 7.77-7.62 (m, 3H), 7.42 (dd, J= 1.9, 8.4 Hz, 1H), 7.36-7.25 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.80 (t, J= 4.5 Hz, 4H), 3.25 (t, J= 4.6Hz, 4H)
10 MS (ESI-) m/z 562 (M-1)
Ejemplo 25: Preparación de 2-[5-(3,4-dicloro-bencil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-hidroxi-7-morfolin-4-il-pirido[1,2a]pirimidin-4-ona
15 Se adaptó el procedimiento para el Ejemplo 23 usando el producto del Ejemplo 24 como material de partida. 1H NMR (300MHz, CDCl3) 0 8.44 (s, 1H), 8.15-8.23 (m, 1H), 7.71 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.40-7.55 (m, 3H), 7.20-7.30 (1H),
4.37 (s, 2H), 3.86-3.96 (m, 4H), 3.15-3.32 (m, 4H) MS (ESI+) m/z 474 (M+ 1) HPLC 96.4 %
Ejemplo 26: Preparación de (4-cloro-3-fluoro-fenil)-acetonitrilo
A una solución hirviendo de bromuro de 4-cloro-3-fluororobencilo (10g, 44.8mmol) en etanol absoluto (40 ml) se añadió una solución de cianuro potásico (2.9g, 44.8mmol) en agua (6ml). La mezcla se sometió a reflujo por 1.5 horas, después la
25 mayor parte del etanol se diluyó a presión reducida y el residuo frío se vertió en agua. La solución se extrajo tres veces con éter. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron hasta secarse para dar el producto del título (7.8g, 93% de rendimiento)1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 4.09 (s, 2H), 7.25 (ddd, J= 0.8, 2.0, 8.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J= 2.0, 10.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J =8.2 Hz, 1H).
30 MS (ESI-) m/z 168 (M-1)
Ejemplo 27: Preparación de ácido (4-cloro-3-fluoro-fenil)-acético
Una mezcla del producto del Ejemplo 26 (7.8g, 0.046 mol), agua (7.5 ml), ácido sulfúrico concentrado (7.5ml)) y ácido
35 acético (7.5ml) se calentó a reflujo por 2 horas. Después de enfriarse hasta la temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua helada. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración y se lavaron con éter de dietilo para dar el producto del título (6.8g, 79%)1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 3.64 (s, 2H), 7.14 (ddd, J= 0.6, 2.1, 8.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 2.1, 10.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J=8.1 Hz, 1H).
40 MS (ESI-) m/z 187 (M-1)
Ejemplo 28: Preparación de cloruro de (4-cloro-3-fluoro-fenil)-acetilo
Una mezcla del producto del Ejemplo 28 (4.9g, 26mmol) con cloruro de tionilo (50 ml) se sometió a reflujo por 3 horas. 45 Después el cloruro de tionilo se eliminó a presión reducida. El residuo se destiló nuevamente a presión reducida para dar el cloruro de acilo del título crudo, el cual se usó directamente en la reacción de la próxima etapa. (3.2g, 60% de rendimiento)
Ejemplo 29: Preparación de etil éster del ácido 5-(4-cloro-3-fluoro-bencil)-oxazol-4-carboxílico
50 A una solución of terc-butóxido potásico (3.5g, 31.25mmol) en THF (50 ml) se añadió isocianoacetato de etilo (3.5g, 31.25mmol) en forma de gotas a 5°C. Después de agit ar por 45 minutos, el producto del Ejemplo 28 (3.2g, 15.5mmol) se añadió en forma de gotas. Después, la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró hasta. El residuo se purificó por cromatografía de columna (PE/EA=5/1) para dar el compuesto del título (2.5g, 67.7rendimiento)
55 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 1.29 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 4.30 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 7.11 (ddd, J= 0.6, 2.1, 8.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 2.0, 10.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 8.40(s, 1H). MS (ESI+) m/z 306 (M+23)
Ejemplo 30: Preparación de hidrocloruro de 1-amino-3-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-propan-2-ona
1.
2.
Una mezcla del producto del Ejemplo 29 (2.5g, 10.53mmol) con hidrocloruro ácido (6 mol/l, 30 ml) se sometió a reflujo por aproximadamente 3 horas y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. Los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con EA y se secaron para dar el producto del título (1.7g, 81%) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 3.96 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 7.10 (dd, J= 1.9, 8.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 1.9, 10.4 Hz, 1H), 7.56 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 8.15-8.42 (brs, 3H). MS (ESI+) m/z 202 (M+1)
Ejemplo 31: Preparación de 5-fluoro-2,N,N-trimetil-bencenosulfonamida
Una mezcla de 5-fluoro-2-metilbenceno sulfonilcloruro (2.1 ml, 14.3 mmol) en THF (18 ml) y 2 M dimetilamina en metanol (18 ml), se agitó a temperatura ambiente por 0.5h. La mezcla resultante se concentró a presión reducida para dar un producto crudo como una mezcla de solido blanco y aceite incoloro. El producto crudo se purificó por columna (30% EtOAc en hexano) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (3.09 g, 99% de rendimiento).
Ejemplo 32: Preparación de 2-bromometil-5-fluoro-N,N-dimetil-bencenosulfonamida
A una solución del producto del Ejemplo 31 (3g, 13.8 mmol) en DCE (40 ml), se añadió n-bromosuccinamida (2.8g, 15.19 mmol) y se agitó a 80°C por 5 min antes que se añad iera AIBN (300mg, 0.016mmol) y se calentó a 80°C po r 5 h (95% de conversión). La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un producto crudo como un sólido amarillo. El producto crudo se purificó por columna (10-20% etilacetato en hexano) para dar el producto del título. (50% de rendimiento) MS (ESI+) m/z 296, 298 Br [M+H+]
Ejemplo 33: Preparación de 2-cianometil-5-fluoro-N,N-dimetil-bencenosulfonamida
Una mezcla del producto del Ejemplo 32 ( 90% puro, 729mg, 2.46 mmol) en una mezcla de DMF:H2O (3ml:2ml) y cianuro sódico (362mg, 7.4 mmol) se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla resultante se apagó con NaHCO3 saturado (12 ml) y se extrajo con etilacetato (3×30 ml). Los extractos se combinaron y se lavaron con NaCl saturado (2×30 ml) y agua (2×30 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a presión reducida para dar el producto del título como un aceite incoloro (503mg, 85% de rendimiento).1H NMR CDCl3, 300 MHz : 0 2.86 (s, 6H, -N(CH3)2), 4.19 (s, 2H, -CH2C=N), 7.35 (m, 1H, ArH), 7.69 (m, 2H, ArH). MS (ESI+) m/z 243 [M+H+], 265 [M+Na+]
Ejemplo 34: Preparación de ácido (2-dimetilsulfamoil-4-fluoro-fenil)-acético
Una solución del producto del Ejemplo 33 (300mg, 1.24mmol) en 4M HCl en dioxano (14 ml) se calentó a 40°C por 2h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite amarillo y se usó sin purificación adicional. MS (ESI+) m/z 261 [M+]
Ejemplo 35: Preparación de 1-cloro-3-(4-fluoro-fenil)-propan-2-ona
A una solución helada (0°C) de cloruro de 4-fluo ro-fenilacetilo (14.07 mmol, 2.43g) en éter de dietilo (15ml), se añadió una solución fría de diazometano recientemente destilado en éter de dietilo (16 mmol) y se agitó a 0°C por 15 min y después a temperatura ambiente por 15 min. La mezcla resultante of diazocetona se usó en la próxima etapa sin purificación adicional (confirmado por espec. de masa).
Un tercio de la solución de diazocetona anterior (en éter de dietilo) se enfrió hasta -30°C y 4M HC l en dioxano (3 ml) se añadió y se agitó a -30°C por 0.5h y después a temperatura ambiente por 0.5h. La mezcla de reacción se apagó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La capa orgánica se separó y se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a presión reducida para dar un producto crudo como un aceite ligeramente amarillo. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna (15-20 % EtOAc en hexano) para dar el compuesto del título con Rf= 0.016 (200mg, 19% de rendimiento)1H NMR: CDCl3, 300 MHz : 0 3.88 (s, 2H, -CH2Cl), 4.11 (s, 2H, -CH2(C=O)), 7.04 (t, J= 8.7 Hz, 2H, ArH), 7.20 (t, dd = 4.8,
8.8 Hz, 2H, ArH).
Ejemplo 36: Preparación de 2-[3-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-propil]-isoindol-1,3-diona
A una solución del producto del Ejemplo 35 (85 mg, 0.45mmol) en DMF (1 ml), bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió sal potásica de ftalamida (96mg, 0.52 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1h. La mezcla de reacción se apagó con una mezcla de agua helada y se filtró. El sólido ligeramente rosa se lavó con agua para dar el compuesto del título como un producto (79 mg, 62% de rendimiento).
1H NMR CDCl3, 300 MHz : 0 3.82 (s, 2H, -CH2N-), 4.51 (s, 2H, -CH2(C=O)), 7.04 (m, 2H, ArHF), 7.23 (m, 2H, ArHF), 7.74 (m, 2H, ArH), 7.86 (m, 2H, ArH). MS (ESI+) m/z 298 [M+H+]
5 Ejemplo 37: Preparación de 2-[5-(3,4-dicloro-bencil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-hidroxi-7-morfolin-4-il-pirido[1,2a]pirimidin-4-ona
Este ejemplo corresponde al Ejemplo 9.6 en la solicitud internacional de patente núm. PCT/AU2007/001980.
EJemplo 9.1-9.4
EJemplo 2.3
PCT/AU2007/001980, el procedimiento descrito en el Ejemplo 9.1-9.4 de la solicitud internacional de patente núm. PCT/AU2007/001980, se adaptó para preparar 2-[5-(3,4-dicloro-bencil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-hidroxi-7-metil-pirido[1,2
15 a]pirimidin-4-ona. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 3.18-3.24 (m, 4H), 3.75-3.83 (m, 4H), 4.47 (s, 2H), 7.40 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=9.9, 2.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J=2.5 Hz, 1H), 10.41 (s, 1H) HPLCmétodo 7 94.1%/17.2 min
20 Ejemplo 38: Preparación de 2-[5-(4-fluoro-bencil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-hidroxi-7-morfolin-4-il-pirido[1,2-a]pirimidin4-ona
Este ejemplo corresponde al Ejemplo 9.7 en la solicitud internacional de patente núm. PCT/AU2007/001980.
EJemplo 9.1 - 9.4
EJemplo 2.3
PCT/AU2007/001980 el procedimiento descrito en el Ejemplo 9.1-9.4 de la solicitud internacional de patente núm.PCT/AU2007/001980, se adaptó para preparar 2-[5-(4-fluoro-bencil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-hidroxi-7-metil-pirido[1,2
30 a]pirimidin-4-ona. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0 3.20 (t, J=4.8 Hz, 4H), 3.79 (t, J=4.8 Hz, 4H), 4.42 (s, 2H), 7.21 (t, J=9.0 Hz, 2H), 7.43 (dd, J=8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=9.8, 2.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J=2.5 Hz, 1H), 10.39 (s, 1H). MS (ESI-) m/z 422 (M-1) HPLCmétodo 7 94.1%/14.7 min
Ejemplo 39: Preparación de 2-[5-(3,4-dicloro-bencil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-3-hidroxi-7-morfolin-4-il-pirido[1,2a]pirimidin-4-ona
Este ejemplo corresponde al Ejemplo 10.4 en la solicitud internacional de patente núm. PCT/AU2007/001980.
de partida preparado en el Ejemplo 2.3 de la solicitud internacional de patente núm.
de partida preparado en el Ejemplo 2.3 de la solicitud internacional de patente núm.
EJemplo 10.1-10.2
EJemplo 2.3
Usando el material de partida preparado en el Ejemplo 2.3 de la solicitud internacional de patente núm.
5 PCT/AU2007/001980 el procedimiento descrito en el Ejemplo 10.1-10.2 de la solicitud internacional de patente núm.PCT/AU2007/001980, se adaptó para preparar 2-[5-(3,4-dicloro-bencil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-3-hidroxi-7-morfolin-4-ilpirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0 3.15-3.25 (m, 4H), 3.70-3.85 (m, 4H), 4.60 (s, 2H), 7.42 (dd, J=8.2 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.65 (d,J=8.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=9.8 Hz, 2.5 Hz, 1H),
8.01 (d, J=2.3 Hz, 1H), 10.50-11.10 (brs, 1H)
10 MS (ESI-) m/z 488 (M-1) HPLCmétodo 7 97.6%/19.3 min
Ejemplo 40: Preparación de 2-[5-(4-fluoro-bencil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-3-hidroxi-7-morfolin-4-il-pirido[1,2-a]pirimidin4-ona
Este ejemplo corresponde al Ejemplo 10.5 en la solicitud internacional de patente núm. PCT/AU2007/001980.
20 Usando el material de partida preparado en el Ejemplo 2.3 de la solicitud internacional de patente núm. PCT/AU2007/001980 el procedimiento descrito en el Ejemplo 9.1-9.4 de la solicitud internacional de patente núm.PCT/AU2007/001980, se adaptó para preparar 2-[5-(4-fluoro-bencil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-3-hidroxi-7-morfolin-4-ilpirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0 3.20 (t, J=4.8 Hz, 4H), 3.78 (t, J=4.8 Hz, 4H), 4.56 (s, 2H), 7.21 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.47 (dd,
25 J=8.8 Hz, 5.5 Hz, 2H), 7.59 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=9.9 Hz, 2.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J=2.6 Hz, 1H), 10.80 (s, 1H) MS (ESI-) m/z 438 (M-1) HPLCmétodo 7 94.1%/14.2 min
Ejemplo 41: Preparación de 2-[5-(4-fluoro-bencil)-tiazol-2-il]-3-hidroxi-7-morfolin-4-il-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Este ejemplo corresponde al Ejemplo 13.5 en la solicitud internacional de patente núm. PCT/AU2007/001980.
Usando los materiales del Ejemplo 2.3 y el Ejemplo 12.7 de la solicitud internacional de patente núm. PCT/AU2007/001980, y adaptando los procedimientos de los Ejemplos 13.1 a 13.2 de la solicitud internacional de patente núm.
35 PCT/AU2007/001980, se proporcionó 2-[5-(4-fluoro-bencil)-tiazol-2-il]-3-hidroxi-7-morfolin-4-il-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0 3.14-3.21 (m, 4H), 3.74-3.81 (m, 4H), 4.31 (s, 2H), 7.18 (t, J=8.9 Hz, 2H), 7.39 (dd, J=8.8 Hz, 5.5 Hz, 2H), 7.53 (d,J=9.9 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=9.9 Hz, 2.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.04 (d, J=2.5 Hz, 1H), 11.25 (s, 1H) MS (ESI+) m/z 461 (M+Na+) HPLCmétodo 7 86.3%/19.6 min
Ejemplo 42: Preparación de 2-[5-(3,4-dicloro-bencil)-tiazol-2-il]-3-hidroxi-7-morfolin-4-il-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Este ejemplo corresponde al Ejemplo 13.6 en la solicitud internacional de patente núm. PCT/AU2007/001980.
Usando los materiales del Ejemplo 2.3 y el Ejemplo 12.8 de la solicitud internacional de patente núm. PCT/AU2007/001980 y adaptando los procedimientos de los Ejemplos 13.1 a 13.2 de la solicitud internacional de patente núm. PCT/AU2007/001980 se proporcionó 2-[5-(3,4-dicloro -bencil)-tiazol-2-il]-3-hidroxi-7-morfolin-4-il-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0 3.14-3.21 (m, 4H), 3.74-3.82 (m, 4H), 4.33 (s, 2H), 7.36 (dd, J=8.2 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.62 (d,J=8.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.74-7.86 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.01-8.06 (m, 1H), 11.18
11.28 (brs, 1H) MS (ESI-) m/z 487 (M-1) HPLCmétodo 7 97.1%/19.7 min
Ejemplo 43: Preparación de 2-[5-(4-fluoro-bencil)-tiazol-2-il]-3-hidroxi-7-morfolin-4-ilmetil-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Este ejemplo corresponde al Ejemplo 13.7 en la solicitud internacional de patente núm. PCT/AU2007/001980.
Etapa 1
El producto del Ejemplo 2.1 de la solicitud internacional de patente núm. PCT/AU2007/001980 (3.66 g, 15.6 mmol), cloruro de t-butildimetilsililo (3.52 g) e imidazol (2.66 g) se añadieron a diclorometano/DMF (30 ml/10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla se diluyó con diclorometano (30 ml) y la fase orgánica se lavó con agua, se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía de columna (hexano/acetato de etilo 4:1) para proporcionar el compuesto deseado (5.02 g, 92%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 0 0.32 (s, 6H), 0.99 (s, 9H), 2.39 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 7.42 (dd, J=9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.68 (bs, 1H).
Etapa 2
A una solución agitada del producto de la Etapa 1 (5 g, 14 mmol) en tetracloruro de carbono (80 ml) se añadió Nbromosuccinimida (4.1 g) y peróxido de t-butilo (0.348 g) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se sometió a reflujo por 5 h y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. La solución se diluyó con diclorometano (200 ml), se lavó con agua, se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía de columna (hexano/acetato de etilo 8:1) para proporcionar el compuesto deseado (3.0 g, 48%) como un sólido amarillo. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 0 0.26 (s, 6H), 0.94 (s, 9H), 3.86 (s, 3H), 4.88 (s, 2H), 7.66 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=9.3,
2.0 Hz, 1H), 9.03 (d,J=1.8 Hz, 1H)
Etapa 3
El producto de la Etapa 2 (1.1 g, 2.6 mmol) y morfolina (672 mg, 7.73 mmol) se disolvieron en un solvente mezclado de diclorometano/metanol (1:1, 20 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente por 4 h, después se concentró parcialmente al vacío y se diluyó con diclorometano (40 ml) la cual se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se evaporó a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo 1:1) proporcionó el producto deseado (1.03 g, 92%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 0 0.26 (s, 6H), 0.93 (s, 9H), 2.43 (t, J=4.5 Hz, 4H), 3.53-3.62 (m, 6H), 3.86 (s, 3H), 7.64 (dd, J=9.1, 0.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=9.2, 1.9 Hz, 1H), 8.74 (dd, J=1.8, 0.6 Hz, 1H)
Etapa 4
El producto de la Etapa 4 (100 mg, 0.23 mmol) se añadió a un solvente mezclado agitado de ácido acético glacial/agua/tetrahidrofurano (1:1:3, 5 ml) y la mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua (10 ml) y después hidrógeno carbonato sódico sólido se añadió para ajustar el pH 7. La mezcla se extrajo dos veces con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se lavaron, se secaron y se concentraron al vacío para dar el compuesto deseado (65 mg, 88%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 0 2.42 (t, J=4.5 Hz, 4H), 3.53-3.63 (m, 6H), 3.88 (s, 3H), 7.58 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=9.4, 1.7 Hz, 1H), 8.62-8.67 (m, 1H), 10.24 (s, 1H)
Etapa 5-9:
Los procedimientos descritos en el Ejemplo 8.1 de la solicitud internacional de patente núm. PCT/AU2007/001980 (excepto que la reacción se llevo a cabo a 70° C usando DMF como el solvente), el Ejemplo 8.2, Ejemplo 12.2, Ejemplo 13.1 y Ejemplo 12.4 de la solicitud internacional de patente núm.PCT/AU2007/001 980 se adaptaron para proporcionar 2-[5-(4fluoro-bencil)-tiazol-2-il]-3-hidroxi-7-morfolin-4-ilmetil-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0 2.40 (m, 4H, N-CH2-CH2-O), 3.53 (s, 2H, Ar-CH2-N), 3.57 (t, J=4.7 Hz, 4H, N-CH2-CH2-O),
4.30 (s, 2H, CH2-tiazol), 7.17 (t, J=8.9 Hz, 2H, ArH), 7.39 (dd, J=8.9 Hz, 5.4 Hz, 2H, ArH), 7.52 (d, J=8.9 Hz, 1H, H9), 7.65 (dd, J=8.9, 2,4 Hz, 1H, H8), 7.95 (s, 1H, CH(tiazol)), 8.66 (m, 1H, H6), 11.33 (s, 1H, OH). MS (ESI+) m/z 453 (M+ 1)
5 Esquema de reacción para los Ejemplos 44 y 45
Ejemplo 44
10 Trifluoro-acetato2-(3-benciloxi-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)-5-(4-fluoro-bencil)-1H-imidazol-1-io
[3-(4-Fluoro-fenil)-2-oxo-propil]-amida del ácido 3-benciloxi-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidina-2-carboxílico (Ejemplo 5) (225mg) se disolvió en ácido acético (10ml) y p-xileno (35ml). Acetato amónico (4g) se añadió y la mezcla de reacción se agitó bajo reflujo usando el receptor Dear-Stark para eliminar el agua. Después de 4 horas todos los solventes
15 se eliminaron al vacío y el residuo se purificó en HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar un sólido amarillo. 103mg (sal de TFA), 38.8%. MS: [M+H]+ 512 LC: Rf: 1.89min; 95.8% de pureza. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 0: 8.14 (1H, d), 7.63 (2H, m), 7.28 (2H, m), 7.24 (2H, 1m), 7.15 (2H, m), 7.0 (2H, m), 6.91 (1H,
20 s), 6.50 (br), 5.52 (2H, s), 3.93 (6H, m); 3.26 (4H, m).
Ejemplo 45
Cloruro de 5-(4-fluoro-bencil)-2-(3-hidroxi-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)-1H-imidazol-1-io
3-Benciloxi-2-[5-(4-fluoro-bencil)-1H-imidazol-2-il]-7-morfolin-4-il-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (91mg, 0.145mmol) se disolvió en acetonitrilo (2ml) y se añadió TMSBr (0.6ml). La mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Todos los solventes volátiles se eliminaron, y el residuo se evaporó de MeOH(10ml). El residuo se purificó en HPLC preparativa de fase inversa. La sal de TFA obtenida se disolvió en acetonitrilo (10ml) y agua (0.5ml), y se añadió la solución
30 etérea saturada de HCl (5ml). Todos los solventes se eliminaron al vacío y el procedimiento se repitió dos veces más. El residuo se liofilizó a partir de una mezcla de acetonitrilo y agua para proporcionar el producto del título como un sólido parduzco. 51mg, 76.5% MS: [M+H]+ 422
35 LC: Rf: 2.36min; 96.19% de pureza. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 0: 9.60 (1H, br), 8.05 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 9.64Hz), 7.58 (1H, d, J = 9.59Hz), 7.49 (1H, s),
7.39 (2H, dd; J = 8.54, 5.86 Hz); 7.15 (2H, dd; J = 9.09, 8.62 Hz); 4.13 (2H, br), 3.78 (4H, br), 3.20 (4H, br).
Esquema de reacción para los Ejemplos 46 y 47
Ejemplo 46: Trifluoro-acetato 2-(3-benciloxi-9-bromo-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)-5-(4-fluoro5 bencil)-1H-imidazol-1-io
Comenzando a partir de 235mg de ácido 3-benciloxi-9-bromo-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2-]pirimidina-2-carboxílico [3(4-fluoro-fenil)-2-oxo-propil]-amida (Ejemplo 2) usando el procedimiento del Ejemplo 208 se obtuvo el producto del título con 16.6% de rendimiento (45.5mg)
10 MS: [M+H]+ 590/592 LC: Rf: 1.93min; 95% de pureza.
Ejemplo 47: Cloruro de 2-(9-bromo-3-hidroxi-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2-a)pirimidin-2-il)-5-(4-fluoro-bencil)1H-imidazol-1-io
Comenzando a partir de 45mg de trifluoro-acetato2-(3-benciloxi-9-bromo-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)5-(4-fluoro-bencil)-1H-imidazol-1-io y usando el procedimiento del Ejemplo 209 se obtuvo el producto del título con 33.6% de rendimiento (14mg) MS: [M+H]+ 500/502
20 LC: Rf: 2.76min; 96.52% de pureza. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 0: 8.38 (1H, br), 8.04 (1H, s), 7.38 (3H, m, br), 7.15 (2H, dd, J = 8.59, 8.69Hz), 4.12 (2H, s),
3.76 (4H, br), 3.20 (4H, br).
Ejemplo 48: Metil éster del ácido 3-bencil-9-(1-butoxi-vinil)-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidina-225 carboxílico
Metil éster del ácido 3-bencil-9-yodo-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidina-2-carboxílico (1g, 1.92mmol), vinil éter de n-butilo (961mg, 9.59mmol), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (DPPP) (24mg, 0.058mmol), Pd(OAc)2 (11mg, 0.048mmol) se mezclaron en DMF (15ml). La mezcla se calentó a 80°C bajo la atmósfera de N2 toda la noche, después de lo cual se añadió
30 agua y después se extrajo con diclorometano. Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna para dar el producto deseado (540mg, rendimiento 54%).1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0 0.91 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.35-1.49 (m, 2H), 1.61-1.74 (m, 2H), 3.23 (t, J= 4.6 Hz, 4H), 3.73
3.90 (m, 9H), 4.67 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.06 (d, J=2.1 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 7.30-7.48 (m, 5H), 8.03 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.26 (d,
35 J= 2.7 Hz, 1H) MS (ESI+) m/z 516 (M+23)
Ejemplo 49: Metil éster del ácido 9-acetil-3-bencil-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidina-2-carboxílico
40 La mezcla del producto del Ejemplo 212 (100 mg, 0.20 mmol), ácido clorhídrico diluido (2N, 1.6 ml) se agitó a temperatura ambiente por 5h. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna para dar el compuesto del título (79 mg, 89% de rendimiento)1H NMR (300 MHz, CDCl3) 2.90 (s, 3H), 3.26 (t, J= 4.6 Hz, 4H), 3.84-3.96 (m, 7H), 5.33 (s, 2H), 7.30-7.43 (m, 3H), 7.46-7.57
45 (m, 2H), 7.97 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.44 (d, J= 2.6 Hz, 1H) MS (ESI+) m/z 460 (M+23)
Ejemplo 50: Ácido 9-acetil-3-benciloxi-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1, 2-a] pirimidina-2-carboxílico
5 El compuesto del título se preparó mediante la adaptación de los métodos descritos en el Ejemplo 8.2 de la solicitud internacional de patente núm. PCT/AU2007/001980de Avexa usando el producto del Ejemplo 49.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 2.71 (s, 3H), 3.21-3.31 (m, 4H), 3.73-3.86 (m, 4H), 5.18 (s, 2H), 7.29-7.44 (m, 3H), 7.45-7.56 (m, 2H), 8.10 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.28 (d, J= 2.6 Hz, 1H) MS (ESI+) m/z 446 (M+23)
Ejemplo 51: Preparación de S-[2-(4-fluoro-fenil)-1-formil-etil] éster del ácido 9-Acetil-3-benciloxi-7-morfolin-4-il-4oxo-4H -pirido[1,2-a]pirimidina-2-carbotioico
Este compuesto se preparó adaptando los Ejemplos 36 y 39 de la solicitud internacional de patente co-pendiente presentada 15 el 2 de julio de 2009 de Avexa Ltd titulada "Imidazopirimidinonas y sus usos" usando el producto del Ejemplo 50. MS (ESI+) m/z 628 (M+39), 644 (M+55)
Ejemplo 52: Preparación de 9-Acetil-3-benciloxi-2-[5-(4-fluoro-bencil)-tiazol-2-il]-7-morfolin-4-il-pirido[1,2a]pirimidin-4-ona
Este compuesto se preparó adaptando los Ejemplos 36 y 39 de la solicitud internacional de patente co-pendiente presentada el 2 de julio de 2009 de Avexa Ltd titulada "Imidazopirimidinonas y sus usos" usando el producto del Ejemplo 51.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 2.81 (s, 3H), 3.20-3.27 (m, 4H), 3.74-3.84 (m, 4H), 4.28 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.17 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 7.28-7.42 (m, 5H), 7.51-7.60 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.07 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 2.6 Hz, 1H).
25 MS (ESI+) m/z 593 (M+23)
Ejemplo 53: Preparación de 9-Acetil-2-[5-(4-fluoro-bencil)-tiazol-2-il] -3-hidroxi-7-morfolin-4-il-pirido [1, 2-a] pirimidin4-ona
30 El producto del Ejemplo 52 se disolvió en ácido trifluoroacético anhidro y se calentó a 70°C hasta que se consumió todo el material de partida. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el producto del título.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 2.77 (s, 3H), 3.12-3.24 (m, 4H), 3.70-3.84 (m, 4H), 4.32 (s, 2H), 7.17 (t, J= 8.3 Hz, 2H), 7.32
7.46 (m, 2H), 7.88-8.03 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 11.29 (s, 1H). 35 MS (ESI+) m/z 503 (M+23)
Ejemplo 54: 3-benciloxi-9-bromo-2-[5-(4-fluoro-bencil)-tiazol-2-il]-7-morfolin-4-il-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Este compuesto se preparó adaptando los Ejemplos 36, 39 y 40 de la solicitud internacional de patente co-pendiente
40 presentada el 2 de julio de 2009 de Avexa Ltd titulada "Imidazopirimidinonas y sus usos" usando el producto del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 3.207-3.24 (m, 4H), 3.89-3.92 (m, 4H), 4.20 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.19-7.3 (m, 5H), 7.52-54 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H). MS (ESI+) m/z 607/609 (M+1)
45 Ejemplo 55: Preparación de 3-benciloxi-2-[5-(4-fluoro-bencil)-tiazol-2-il]-9-(3-isopropil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-7morfolin-4-il-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
3-Benciloxi-9-bromo-2-[5-(4-fluoro-bencil)-tiazol-2-il]-7-morfolin-4-il-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (producto del Ejemplo 218, 110mg, 0.18 mmol), 1-isopropil-imidazolidin-2-ona (30mg, 0.22 mmol), Pd2(dba)3 (15 mg, 0.02 mmol), Xantphos (15 mg, 0.2
50 mmol), Cs2CO3 (58.5 mg, 0.18 mmol) se mezclaron en dioxano anhidro (5 ml). La mezcla se calentó a 90 °C bajo la atmósfera de N2 por 4h, después de lo cual se añadió agua y después se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna para dar el producto deseado (95 mg, rendimiento 81%).1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0 1.13 (d, J= 6.7 Hz, 6 H), 3.17-3.29 (m, 4H), 3.56 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 3.80-3.92 (m, 4H), 4.06-4.25
55 (m, 3H), 4.44 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 7.03 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 7.12-7.38 (m, 5H), 7.45-7.57 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.22 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 677 (M+23)
Ejemplo 56: Preparación de 2-[5-(4-fluoro-bencil)-tiazol-2-il]-3-hidroxi-9-(3-isopropil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-760 morfolin-4-il-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Se adaptó a partir del Ejemplo 53 usando el producto del Ejemplo 55. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0 1.12 (d, J= 6.8 Hz, 6 H), 3.08-3.21 (m, 4H), 3.47 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 3.68-3.82 (m, 4H), 3.94
4.08 (m, 3H), 4.31 (s, 2H), 7.17 (t, J= 9.0 Hz, 2H), 7.36 (dd, J= 5.8, 8.8 Hz, 2H), 7.84 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.98 (d,
5 J= 2.4 Hz, 1H), 11.17 (s, 1 H). MS (ESI-) m/z 563 (M-1)
Ejemplo 57: Preparación de metil éster del ácido 3-benciloxi-9-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-7-morfolin-4-il-4-oxo4H-pirido[1,2-a]pirimidina-2-carboxílico
Metil éster del ácido 3-benciloxi-9-bromo-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidina-2-carboxílico (1 g, 2.1 mmol) 1metilimidazolidin-2-ona (300mg, 3 mmol), Pd2(dba)3 (100 mg, 0.11 mmol), Xantphos (100 mg, 0.17 mmol), Cs2CO3 (800 mg,
2.46 mmol) se mezclaron en dioxano anhidro (25 ml). La mezcla se calentó a 100 °C bajo la atmósfera de N2 por 4h, después de lo cual se añadió agua y después se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se combinaron, se lavaron con
15 salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna para dar el producto deseado (0.7 g, 67% de rendimiento).1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0 2.93 (s, 3H), 3.25 (m, 4H), 3.54 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 3.82-3.92 (m, 7H), 4.08 (t, J= 7.8 Hz, 2H),
5.31 (s, 2H), 7.29-7.56 (m, 5H), 7.96 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 2.1 Hz, 1H)
20 Ejemplo 58: Preparación de [3-(3-cloro -4-fluoro-fenil)-2-oxo-propil]-amida del ácido 3-benciloxi-9-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidina-2-carboxílico
Se adaptó a partir de los Ejemplos 1 y 2 usando el producto del Ejemplo 221. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0 2.78 (s, 3H), 3.15-3.26 (br, 4H), 3.41-3.52 (t, J= 8.1 Hz, 2H), 3.72-3.83 (m, 4H), 3.91 (s, 2H), 25 4.05-4.14 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 4.22-4.30 (d, J= 5.1 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.16-7.60 (m, 8H), 7.69-7.76 (m, 1H), 7.94-8.02 (d, J=
2.4 Hz, 1H), 8.11-8.17 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.64-8.73 (m, 1H)
Ejemplo 59: Preparación de 3-benciloxi-2-[5-(3-cloro-4-fluoro-bencil)-tiazol-2-il]-9-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-7morfolin-4-il-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Se adaptó a partir del Ejemplo 9 usando el producto del Ejemplo 58. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0 2.93 (s, 3H), 3.18-3.29 (br, 4H), 3.55-3.67 (t,J= 8.1 Hz, 2H), 3.80-3.93 (br, 4H), 4.16 (s, 2H), 4.37-4.49 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 5.44 (s, 2H), 7.04-7.16 (m, 2H), 7.23-7.36 (m, 4H), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.81-7.86 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.22 (s, 1H)
35 MS (ESI-) m/z 659 (M-1)
Ejemplo 60: Preparación de 2-[5-(3-cloro-4-fluoro-bencil)-tiazol-2-il]- 3-hidroxi-9-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-7morfolin-4-il-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
40 Una solución de 3-benciloxi-2-[5-(3-cloro-4-fluoro-bencil)-tiazol-2-il]-9-(3-metil -2-oxo-imidazolidin-1-il)-7-morfolin-4-ilpirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (50 mg, 0.076 mmol) en ácido trifluoroacético (1 ml) se sometió a reflujo por 3 h. Después, el ácido trifluoroacético se eliminó a presión reducida y se añadió MeOH (3 ml). El precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con MeOH para dar el compuesto del título (40 mg, 93%).1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0 2.80 (s, 3H), 3.08-3.22 (br, 4H), 3.45-3.60 (t, J= 8.1 Hz, 2H), 3.68-3.85 (br, 4H), 3.98-4.13 (t,
45 J= 8.1 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 7.30-7.43 (m, 2H), 7.56-7.66 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.98 (s, 1H) MS (ESI+) m/z 571 (M+1)
Ejemplo 61: Preparación de 3-yodo-5-nitro-piridin-2-ilamina
50 5-Nitropiridin-2-amina (14 g, 10 mmol), KI (16.6 g, 10 mmol), KIO3(10.7 g, 5 mmol) se mezclaron en ácido sulfúrico diluido (2N, 200 ml). La mezcla se agitó a 80°C toda la noc he, después de lo cual se añadió solución de NaOH (5N, 80 ml) para ajustar el pH a aproximadamente 10. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con agua y etanol sucesivamente, y después se secaron al vacío para dar el compuesto del título (25 g, 94% de rendimiento).1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0 6.80-8.40 (brs, 2H), 8.57 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.84 (d, J=2.4 Hz, 1H).
55 MS (ESI-) m/z 264 (M-1)
Ejemplo 62: Preparación de 3-yodo-piridina-2, 5-diamina
El producto del Ejemplo 225 (5.3 g, 20 mmol), SnCl2·2H2O (22.6 g, 100 mmol) se mezcló en EtOH (100 ml). La mezcla se 60 sometió a reflujo por 10 h, después de lo cual la mezcla se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo tres
veces. Los extractos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico. El producto se purificó por cromatografía de columna para dar el producto deseado (2.5 g, 50% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0 4.54 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 7.32 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J=2.6 Hz, 1H). MS (ESI+) m/z 236 (M+1)
Ejemplo 63: Preparación de 3-yodo-N5, N5-dimetilpiridina -2, 5-diamina
Paraformaldehído (1 g, 33.3 mmol) se suspendió en MeOH (30 ml) y se sometió a reflujo por 2 h, después se enfrió hasta la temperatura ambiente. Después 3-yodopiridina-2, 5-diamina (2 g, 8.5 mmol) se añadió a la mezcla anterior, seguido por NaCNBH3 (4.7 g, 76mmol) en porciones pequeñas. Después que la placa TLC indicó que la reacción había terminado, la mayor parte del solvente se eliminó a presión reducida. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna para dar el producto deseado (0.8 g, 35% de rendimiento).1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0 2.72 (s, 6 H), 5.32 (s, 2H), 7.48 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 2.6 Hz, 1H) MS (ESI+) m/z 264 (M+1)
Ejemplo 64: Preparación de metil éster del ácido 3-acetoxi-7-dimetilamino-9-yodo-4-oxo-4H -pirido[1,2-a]pirimidina2-carboxílico
El producto del Ejemplo 227 (100 mg, 0.38 mmol), ácido p-toluensulfónico (10 mg, 0.52 mmol), DAF (400 mg, 1.53 mmol) se mezclaron en MeOH (0.5 ml). La mezcla se agitó a 80°C por 8 h, después de lo cual el solvente se evapo ró y se añadió anhídrido acético (400 mg, 4 mmol) en piridina (5 ml). La mezcla se sometió a reflujo por 1 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna para dar el producto deseado (20 mg, 12% de rendimiento).lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0 2.31 (s, 3H), 3.03 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 8.00 (d, J= 2.4 Hz, 1H). 8.56 (d, J=2.7 Hz, 1H) MS (ESI+) m/z 454 (M+23)
Ejemplo 65: Preparación de metil 7-(dimetilamino)-3-hidroxi-9-yodo-4-oxo-4H-pirido[1,2-a] pirimidina-2-carboxilato
A una solución del producto del Ejemplo 228 (15 mg, 0.035 mmol) en MeOH (5 ml) se añadió K2CO3 (30 mg, 0.217 mmol). La mezcla se sometió a reflujo por 5h y después se extrajo con diclorometano y agua. La capa orgánica se concentró hasta secarse para dar el producto del título (12 mg, rendimiento 80%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0 2.97 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 7.84 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.35 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 10.18 (s, 1H)
Ejemplo 66: Preparación de metil éster del ácido 3-benciloxi-7-dimetilamino- 9-yodo-4-oxo-4H- pirido [1, 2-a] pirimidina-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó mediante la adaptación de los métodos descritos en el Ejemplo 8.1-8.2 de la solicitud internacional de patente núm.PCT/AU2007/001980 de Avexa Limited usando el producto del Ejemplo 65. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0 3.02 (s, 6H), 3.84 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 7.28-7.48 (m, 5H), 8.05 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 2.7 Hz, 1H)
Ejemplo 67: Preparación de metil éster del ácido 3-benciloxi-7-dimetilamino-9-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-4-oxoH-pirido[1,2-a]pirimidina-2-carboxílico
Se adaptó a partir del Ejemplo 57 usando el producto del Ejemplo 66. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0 2.50 (s, 3H? solapado con DMSO?) 3.04 (s, 6H), 3.54 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.94 (t, J=7.1 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.32-7.50 (m, 5H), 7.89 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 2.9 Hz, 1H) MS (ESI+) m/z 474 (M+23)
Ejemplo 68: Preparación de [3-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-propil]-amida del ácido 3-benciloxi-7-dimetilamino-9-(3-metil-2oxo-imidazolidin-1-il)-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidina-2-carboxílico
Se adaptó a partir del Ejemplo 1 y 2 usando el producto del Ejemplo 67. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0 2.77 (s, 3H), 3.01 (s, 6H), 3.47 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 4.10 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 4.24 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.14 (t, J= 9.0 Hz, 2H), 7.24 (dd, J= 5.8, 9.1 Hz, 2H), 7.28-7.40 (m, 3H), 7.48-7.56 (m, 2H),
7.88 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.66 (t,J= 5.5 Hz, 1H) MS (ESI+) m/z 609 (M+23)
Ejemplo 69: Preparación de 3-benciloxi-7-dimetilamino-2-[5-(4-fluoro-bencil)-tiazol-2-il]-9-(3-metil-2-oxo-imidazolidin1-il)-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Se adaptó a partir del Ejemplo 9 usando el producto del Ejemplo 68.
5 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0 2.78 (s, 3H), 3.00 (s, 6H), 3.51 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 4.12 (t, J= 8.1 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 5.20 (s, 2H)o7.18 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 7.27-7.43 (m, 5H), 7.53-7.60 (m, 2H), 7.84-7.96 (m, 3 H) MS (ESI+) m/z 607 (M+23)
Ejemplo 70: Preparación de 7-dimetilamino-2-[5-(4-fluoro-bencil)-tiazol-2-il] -3-hidroxi-9-(3-metil-2-oxo-imidazolidin10 1-il)-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Se adaptó a partir del Ejemplo 53 usando el producto del Ejemplo 69. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0 2.80 (s, 3H), 2.96 (s, 6H), 3.52 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 4.06 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 7.17 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 7.38 (dd, J= 6.1, 8.5 Hz, 2H), 7.74 (d, J 2.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 11.05 (s, 1H).
15 MS (ESI-) m/z 493 (M-1)
Ejemplo 71: Preparación de 3-benciloxi-7-dimetilamino-2-[5-(4-fluoro-bencil) -1H-imidazol-2-il]-9-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
20 Se adaptó a partir del Ejemplo 44 usando el producto del Ejemplo 68. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0 2.93 (s, 3H), 3.05 (s, 6H), 3.64 (t, J= 8.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 4.48 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.97 (t,J= 8.9 Hz, 2H), 7.10-7.21 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 3H), 7.35- 7.43 (m, 2H), 7.86 (d, J= 2.6 Hz, 1H),
8.05 (d, J= 2.6 Hz, 1H) MS (ESI+) m/z 568(M+1)
Ejemplo 72: Preparación de cloruro de 2-(7-(dimetilamino)-3-hidroxi-9-(3-metil-2- oxoimidazolidin-1-il)-4-oxo-4Hpirido[1,2-a]pirimidin-2-il)-5-(4-fluorobencil)-1H-imidazol-3-io
2-(5-(4-fluorobencil)-1H-imidazol-2-il)-3-(benciloxi)-7-(dimetilamino)-9-yodo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (50 mg, 0.88
30 mmol) en ácido trifluoroacético (2 ml) se sometió a reflujo por 3 h, después de lo cual se añadió acetato de etilo (20 ml). A la solución anterior se añadió una gota de solución de HCl (37%). Los sólidos resultantes se recogieron por filtración y se lavaron con acetato de etilo para dar el compuesto del título (30 mg, 60%).1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0 2.85 (s, 3H), 2.99 (s, 6H), 3.55 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 4.06-4.19 (m, 4H), 7.18 (t, J= 8.9 Hz, 2H), 7.40 (dd, J= 5.9, 8.4 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.76 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 2.6
35 Hz, 1H) MS (ESI+) m/z 478 (M-Cl-)
Ejemplo 73: Preparación de amida del ácido 3-benciloxi-9-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-7 -morfolin-4-il-4-oxo-4Hpirido[1,2-a]pirimidina-2-carboxílico
Metil éster del ácido 3-benciloxi-9-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidina-2carboxílico (ejemplo 221,1 g, 2.03 mmol) se mezcló con agua amoniacal (28%, 50 ml) y la mezcla se calentó a 40°C toda la noche. Los ptrecipitados se recogieron por filtración y se secaron al vacío para dar el compuesto del título (600 mg, 62%).1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0 2.78 (s, 3H), 3.16-3.25 (m, 4H)o3.50 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 3.72-3.81 (m, 4H), 4.08 (t, J= 7.5
45 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H,), 7.30-7.43 (m, 3H), 7.50-7.57 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.96 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 2.2 Hz, 1H)
Ejemplo 74: Preparación de amida del ácido 3-benciloxi-9-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-7-morfolin-4-il-4-oxo-1Hpirido[1,2-a]pirimidina-2-carbotioico.
El producto del Ejemplo 73 (239 mg, 0.5 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (THF,15 ml) se añadió reactivo de Lawessont (240 mg, 0.6 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo por 1 h. El solvente se eliminó a presión reducida. Los sólidos resultantes se lavaron con acetato de etilo y se secaron al vacío para dar el compuesto del título (150 mg, 60%), el cual se usó directamente en la próxima etapa.
Ejemplo 75: Preparación de metil éster del ácido 3-benciloxi-9-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-7-morfolin-4-il-4-oxo4H-pirido[1,2-a]pirimidina-2-carboximidotioico
A una solución del producto del Ejemplo 74 (250 mg, 0.5 mmol) en THF (20 ml) se añadió diisopropil etilamina (65 mg, 60 0.5mmol) y yoduro de metilo (140 mg, 1 mmol), y la mezcla se agitó a 60°C por 1.5h. La mezcla de reacc ión se añadió agua helada, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución de hidrógeno carbonato sódico saturado y se secó sobre sulfato magnésico. El solvente se evaporó a presión reducida para dar el producto del título (190 mg, 74%).1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0 2.48 (s, 3H), 2.97 (s, 3H)o3.20-3.30 (m, 4H), 3.60 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 3.82-3.91 (m, 4H), 4.37 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 5.42 (s, 2H), 7.28-7.42 (m, 3H), 7.43-7.57 (m, 2H), 7.95 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.20 (d,J= 2.4 Hz, 1H).
5 MS (ESI+) m/z 509 (M+1), 531 (M+23)
Ejemplo 76: Preparación de 3-benciloxi-2-[5-(3-cloro-4-fluoro-bencil)-1H-imidazol-2-il]-9-(3-metil-2-oxo-imidazolidin1-il)-7-morfolin-4-il-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
10 A una solución del producto del Ejemplo 75 (120 mg, 0.23 mmol) en ácido acético (4 ml) se añadió hidrocloruro de 1-amino3-(3-cloro-4-fluorofenil)propan-2-ona (71 mg, 0.3 mmol). La mezcla se calentó a 70 °C durante 1.5 h. D espués de enfriar a temperatura ambiente, La mezcla se concentró a presión reducida, se vertió en agua helada y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título (100 mg, 65%), el cual se usó directamente en la próxima etapa.
Ejemplo 77: Preparación de cloruro de 5-(3-cloro-4-fluorobencil)-2-(3-hidroxi-9-(3- metil-2-oxoimidazolidin-1-il)-7morfolino-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)-1H-imidazol-3-io
La solución del producto del Ejemplo 76 (80 mg, 0.12 mmol) en ácido trifluoroacético (2 ml) se sometió a reflujo por 3 h y
20 después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (20 ml) y después se añadió una gota de solución de HCl (37%). Los precipitados se recogieron por filtración y se lavaron con acetato de etilo para dar el compuesto del título (40 mg, 56%).1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0 2.85 (s, 3H), 3.10-3.19 (m, 4H), 3.54 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 3.70-3.78 (m, 4H), 4.10 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.66 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 2.4 Hz, 1H).
25 MS (ESI-) m/z 588 (M-1)
Ejemplo 78: Preparación de 3-benciloxi-2-[5-(3,4-difluoro-bencil)-1H-imidazol -2-il]-9-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-1-il)7-morfolin-4-il-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
30 Se adaptó a partir del procedimiento del Ejemplo 76 usando el producto del Ejemplo 75 e hidrocloruro de 1-amino-3-(3,4difluorofenil)propan-2-ona. El producto del título se usó directamente en la próxima etapa.
Ejemplo 79: Cloruro de 5-(3,4-difluorobencil)-2-(3-hidroxi-9-(3-metil-2-oxoimi dazolidin-1-il)-7-morfolino-4-oxo-4Hpirido[1,2-a]pirimidin-2-il)-1H-imidazol-3-io
Se adaptó a partir del procedimiento del Ejemplo 77 usando el producto del Ejemplo 78. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0 2.83 (s, 3H), 3.10-3.22 (m, 4H), 3.57 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.71-3.82 (m, 4H), 4.15 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 4.18 (s, 2H), 7.33-7.44 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.47-7.55 (m, 1H), 7.80 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 2.1 Hz, 1H). MS (ESI-) m/z 572 (M-1)
Ejemplo 80: Preparación de metil éster del ácido 3-benciloxi-7-morfolin-4-il-4-oxo-9-(2-oxo- pirrolidin-1-il)-4Hpirido[1,2-a]pirimidina-2-carboxílico
Se adaptó a partir del Ejemplo 57 usando pirrolidina-2-ona.
45 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0 2.16-2.30 (m, 2H), 2.60 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 3.25 (t, J= 5.1 Hz, 4H), 3.90 (s, 7H), 4.18 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.29-7.42 (m, 3H), 7.47-7.55 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 8.30 (s, 1H) MS (ESI+) m/z 501 (M+23)
Ejemplo 81: Preparación de 3-benciloxi-7-morfolin-4-il-4-oxo-9-(2-oxo- pirrolidin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidina-250 carboxílico ácido [3-(4-fluoro- fenil)-2-oxo-propil]-amida
Se adaptó a partir del Ejemplo 1 y 2 usando el producto del Ejemplo 70.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0 2.27-2.41 (m, 2H), 2.69 (t, J= 8.1 Hz, 2H), 3.18-3.31 (m, 4H), 3.77 (s, 2H) 3.91 (m, 4H), 4.10
55 4.21 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 4.34 (d, J= 4.5 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 7.05 (t, J= 8.1 Hz, 2H), 7.15-7.39 (m, 5H), 7.53-7.64 (m, 2H), 7.69-7.76 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.22-8.35 (m, 2H) MS (ESI-) m/z 612 (M-1)
Ejemplo 82: Preparación de 3-benciloxi-2-[5-(4-fluoro-bencil)-1H-imidazol -2-il]-7-morfolin-4-il-9-(2-oxo-pirrolidin-1-il)60 pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Se adaptó a partir del Ejemplo 76 usando el producto del Ejemplo 81. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d, J= 2.20-2.37 (m, 2H), 2.67 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 3.24 (t, J= 4.5 Hz, 4H), 3.80-4.02 (m, 6H), 4.38 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.97 (t, J= 9 Hz, 2H), 7.41-7.49 (m, 8H), 7.80 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 2.7 Hz, 1H) MS (ESI+) m/z 595 (M+1), 617 (M+23)
Ejemplo 83: Preparación de cloruro de 5-(4-fluorobencil)-2-(3-hidroxi-7-morfolino -4-oxo-9-(2-oxopirrolidin-1-il)-4Hpirido[1,2-a]pirimidin-2-il)-1H-imidazol-3-io
Se adaptó a partir del Ejemplo 77 usando el producto del Ejemplo 82.
10 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0 2.10-2.25 (m, 2H), 2.50 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 3.12-3.24 (m, 4H), 3.70-3.83 (m, 4H), 3.94 (t, J= 6Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 7.15 (t, J= 8. 1Hz, 2H), 7.38 (t, J= 7.2Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.89 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H) MS (ESI+) m/z 505 (M-Cl-)
Ejemplo 84: Preparación de metil éster del ácido 3-benciloxi-7-morfolin-4-il-4-oxo-9-(2-oxo -oxazolidin-3-il)-4H15 pirido[1,2-a]pirimidina-2-carboxílico
Se adaptó a partir del Ejemplo 57 usando oxazolidin-2-ona. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0 3.19-3.30 (m, 4H), 3.90 (m, 7H), 4.54 (m, 4H), 5.32 (s, 2H), 7.29-7.55 (m, 5H), 7.93 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J= 2.4 Hz, 1H)
20 MS (ESI+) m/z 481 (M+1), 503 (M+23)
Ejemplo 85: Preparación de [3-(4-fluoro- fenil)-2-oxo-propil]-amida del ácido 3-benciloxi-7-morfolin-4-il-4-oxo-9-(2oxo- oxazolidin-3-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidina-2-carboxílico
25 Se adaptó a partir del Ejemplo 1 y 2 usando el producto del Ejemplo 84. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0 3.17-3.30 (m, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.82-3.94 (m, 4H), 4.33 (d, J= 4.5 Hz, 2H), 4.53 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 4.66 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 7.06 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 7.14-7.39 (m, 5H), 7.50-7.61 (m, 2H), 7.90 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.27-8.36 (br, 1H) MS (ESI-) m/z 614 (M-1)
Ejemplo 86: Preparación de 3-benciloxi-2-[5-(4-fluoro-bencil)-1H- imidazol-2-il]-7-morfolin-4-il-9-(2-oxo-oxazolidin-3il)-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Se adaptó a partir del Ejemplo 76 usando el producto del Ejemplo 85. 35 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0 3.18-3.33 (m, 4H), 3.82-3.99 (m, 6H), 4.63-4.80 (m, 4H), 5.40 (s, 2H), 6.84-7.04 (m, 3H), 7.09
7.21 (m, 2H), 7.28-7.40 (m, 5H), 7.94 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H) MS (ESI+) m/z 597 (M+1)
Ejemplo 87: Preparación de cloruro de 5-(4-fluorobencil)-2-(3-hidroxi-7-morfolino -4-oxo-9-(2-oxooxazolidin-3-il)-4H40 pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)-1H-imidazol-3-io
Se adaptó a partir del Ejemplo 77 usando el producto del Ejemplo 86. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) 0 3.09-3.27 (m, 4H), 3.68-3.86 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 4.25 (t, J=7.5 Hz, 2H), 4.58 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 7.16 (t, J= 9 Hz, 2H), 7.39 (dd, J= 8.2, 5.5 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.98-8.07 (m, 2H)
45 MS (ESI+) m/z 507 (M-Cl-)
Ejemplo 88: Preparación de metil éster del ácido 3-benciloxi-9-(5-metil-l,1-dioxo-116-[1,2,5] tiadiazolidin-2-il)-7morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidina-2-carboxílico
50 Se adaptó a partir del Ejemplo 57 usando 2-metil-[1,2,5]tiadiazolidina 1,1-dióxido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0 2.75 (s, 3H), 3.18-3.28 (m, 4H), 3.56 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.73-3.87 (m, 7H), 4.16 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 7.31-7.49 (m, 5H), 7.95 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 2.0 Hz, 1H) MS (ESI+) m/z 530 (M+1)
55 Ejemplo 89: Preparación de [3-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-propil]-amida del ácido 3-benciloxi-9-(5-metil-1,1-dioxo-116- [1,2,5]tiadiazolidin-2-il)-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidina-2-carboxílico
Se adaptó a partir del Ejemplo 1 y 2 usando el producto del Ejemplo 88. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0 2.86 (s, 3H), 3.18-3.30 (m, 6H), 3.46 (t, J= 8.1 Hz, 2H), 3.81-3.96 (m, 6H), 4.23 (t, J= 8.4 Hz, 60 2H), 5.16 (s, 2H), 6.93-7.31 (m, 10H), 7.87 (s, 1H), 8.29 (s, 1H)
Ejemplo 90: Preparación de 3-benciloxi-2-[5-(4-fluoro-bencil)-1H- imidazol-2-il]-9-(5-metil-1,1-dioxo-116[1,2,5]tiadiazolidin-2-il)-7-morfolin-4-il-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
5 Se adaptó a partir del Ejemplo 76 usando el producto del Ejemplo 89. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0 2.84 (s, 3H), 3.11-3.29 (m, 4H), 3.59 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.83-3.96 (m, 4H), 4.01 (s, 2H), 4.14 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 5.44 (s, 2H), 6.90-7.40 (m, 9H), 7.55-7.70 (m, 2H), 8.16 (s, 1H) MS (ESI+) m/z 646 (M+1)
10 Ejemplo 91: Preparación de cloruro de 4-(4-fluoro-bencil)-2-[3-hidroxi-9-(5-metil-1,1-dioxo-116-[1,2,5]tiadiazolidin-2il)-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il]-3H-imidazol-1-io
Se adaptó a partir del Ejemplo 77 usando el producto del Ejemplo 90. 1H NMR (300 MHz, DMSO) 0 2.85 (s, 3H), 3.10-3.23 (m, 4H), 3.55 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.71-3.84 (m, 4H), 4.04-4.19 (m, 4H),
15 7.18 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 7.35-7.44 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.82 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 2.7 Hz, 1H) MS (ESI+) m/z 556 (M-Cl-)
Ejemplo 92: Preparación de metil éster del ácido 3-benciloxi-9-(metanosulfonil-metil-amino)-7- morfolin-4-il-4-oxo4H-pirido[1,2-a]pirimidina-2-carboxílico
Se adaptó a partir del Ejemplo 57 usando N-metil-metanosulfonamida. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0 3.16-3.29 (m, 7H), 3.42 (s, 3H), 3.83-3.95 (m, 7H), 5.32 (s, 2H), 7.30-7.57 (m, 5H), 7.72-7.90 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.26-8.34 (d, J= 2.7 Hz, 1H)
25 Ejemplo 93: Preparación de [3-(4- fluoro-fenil)-2-oxo-propil]-amida del ácido 3-benciloxi-9-(metanosulfonil-metilamino)-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidina-2-carboxílico
Se adaptó a partir del Ejemplo 1 y 2 usando el producto del Ejemplo 92. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0 3.17-3.32 (m, 7H), 3.46 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.82-3.94 (t, J= 5.1 Hz, 4H), 4.26-4.34 (d, J= 4.5 30 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 7.00-7.11 (t, J= 9 Hz, 2H), 7.15-7.38 (m, 5H), 7.49-7.60 (m, 2H), 7.71-7.78 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.23-8.29 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.34-8.44 (m, 1H)
Ejemplo 94: Preparación de N-{3-benciloxi-2-[5-(4-fluoro-bencil)-1H-imidazol-2-il]-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2a]pirimidin-9-il}-N-metil-metanosulfonamida
Se adaptó a partir del Ejemplo 76 usando el producto del Ejemplo 93. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0 3.16-3.29 (m, 4H), 3.45 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.82-3.96 (m, 6H), 5.41 (s, 2H), 6.90-7.20 (m, 5H), 7.32-7.50 (m, 5H), 7.70 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 2.4 Hz, 1H) MS (ESI+) m/z 619 (M+1), 641 (M+23)
Ejemplo 95: Preparación de cloruro de 5-(4-fluorobencil)-2-(3-hidroxi-9-(N-metilmetil sulfonamido)-7-morfolino-4oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)-1H-imidazol-3-io
Se adaptó a partir del Ejemplo 77 usando el producto del Ejemplo 94. 45 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0 3.11-3.27 (m, 7H), 3.48 (s, 3H), 3.70-3.84 (m, 4H), 4.14 (s, 2H), 7.11-7.25 (m, 2H), 7.31
7.51 (m, 3H), 7.92 (s, 1H), 8.06 (s, 1H) MS (ESI+) m/z 529 (M-Cl-)
Ejemplo 96: Preparación de 3-benciloxi-2-[5-(4-fluoro-bencil)-tiazol-2-il] -7-morfolin-4-il-9-(2-oxo-pirrolidin-1-il)50 pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Se adaptó a partir del Ejemplo 9 usando el producto del Ejemplo 81. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0 2.25-2.40 (m, 2H), 2.65-2.79 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 3.18-3.32 (m, 4H), 3.80-4.00 (m, 6H), 4.35 (t, J= 6 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 6.84 -7.42 (m, 10H), 7.78 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 2.1 Hz, 1H)
55 MS (ESI+) m/z 612 (M+1), 634 (M+23)
Ejemplo 97: Preparación de 2-[5-(4-fluoro-bencil)-tiazol-2-il]-3-hidroxi-7-morfolin-4-il-9-(2-oxo-pirrolidin-1-il)pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
60 Se adaptó a partir del Ejemplo 60 usando el producto del Ejemplo 96.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0 2.12-2.26 (m, 2H), 2.40-2.60 (m, 2H), 3.12-3.26 (m, 4H), 3.70-3.85 (m, 4H), 3.90-4.04 (m, 2H),
4.16 (s, 2H), 7.08-7.51 (m, 5H), 7.66 (s, 1H), 7.90 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 2.4 Hz, 1H) MS (ESI+) m/z 522 (M+I)
Ejemplo 98: Preparación de 3-benciloxi-2-[5-(4-fluoro-bencil)-tiazol-2-il]-9-(5-metil-1,1-dioxo-116-[1,2,5]tiadiazolidin-2il)-7-morfolin-4-il-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Se adaptó a partir del Ejemplo 9 usando el producto del Ejemplo 89. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0 2.76 (s, 3H), 3.12-3.26 (m, 4H), 3.62 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.72-3.85 (m, 4H), 4.21-4.35 (m, 4H),
5.23 (s, 2H), 7.18 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 7.27-7.43 (m, 5H), 7.51-7.61 (m, 2H), 7.88-7.96 (m, 2H), 8.13 (d, J= 2.0 Hz, 1H) MS (ESI+) m/z 663 (M+1)
Ejemplo 99: Preparación de 2-[5-(4-fluoro-bencil)-tiazol-2-il]-3-hidroxi- 9-(5-metil-1,1-dioxo-116-[1,2,5]tiadiazolidin-2il)-7-morfolin-4-il-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Se adaptó a partir del Ejemplo 60 usando el producto del Ejemplo 98. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0 2.75 (s, 3H), 3.11-3.22 (m, 4H), 3.58 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.72-3.84 (m, 4H), 4.22 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 7.18 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 7.38 (dd, J= 5.5, 8.7 Hz, 2H), 7.79 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.00 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 11.46 (s, 1H) MS (ESI-) m/z 571 (M-1)
Ejemplo 100: Preparación de 3-benciloxi-2-[5-(4-fluoro-bencil)-tiazol-2-il] -9-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-7morfolin-4-il-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Se adaptó a partir del Ejemplo 1,2 y 9 usando el producto del Ejemplo 57. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0 2.93 (s, 3H), 3.18-3.29 (m, 4H), 3.61 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 3.80-3.93 (m, 4H), 4.19 (s, 2H), 4.43 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 5.42 (s, 2H), 7.03 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 7.12-7.35 (m, 5H), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 1.8 Hz, 1H) MS (ESI+) m/z 627 (M+1), 649 (M+23)
Ejemplo 101: Preparación de 2-[5-(4-fluoro-bencil)-tiazol-2-il]-3-hidroxi-9-(3 -metil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-7-morfolin4-il-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Se adaptó a partir del Ejemplo 53 usando el producto del Ejemplo 100. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0 2.94 (s, 3H), 3.15-3.27 (m, 4H), 3.57 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 3.80-3.93 (m, 4H), 4.17-4.31 (m, 4H),
7.05 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 7.17-7.29 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.20 (s, 1H) MS (ESI+) m/z 537 (M+1), 559 (M+23)
Ejemplo 102: Preparación de 3-benciloxi-2-[5-(4-fluoro-bencil)-tiazol-2-il]-7-morfolin-4-il-9-(2-oxo-oxazolidin-3-il)pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Se adaptó a partir del Ejemplo 9 usando el producto del Ejemplo 85. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0 3.23 (t, J= 5.4 Hz, 4H), 3.89 (t, J= 5.1 Hz, 4H), 4.19 (s, 2H), 4.63 (m, 4H), 5.43 (s, 2H), 7.04 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 7.15-7.37 (m, 5H), 7.47-7.57 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.90 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J=2.7 Hz, 1H) MS (ESI+) m/z 614 (M+1), 636 (M+23)
Ejemplo 103: Preparación de 2-[5-(4-fluoro-bencil)-tiazol-2-il]-3-hidroxi-7-morfolin-4-il-9-(2-oxo-oxazolidin-3-il)pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Se adaptó a partir del Ejemplo 53 usando el producto del Ejemplo 102. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0 3.20 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 3.89 (t, J= 4.4 Hz, 4H), 4.22 (s, 2H), 4.42 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 4.61 (t, J=
7.8 Hz, 2H), 7.05 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 7.19-7.29 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.70 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 2.4 Hz, 1H) MS (ESI+) m/z 524 (M+1), 546 (M+23)
Ejemplo 104: Preparación de 3-benciloxi-9-(1,1-dioxo-116-isotiazolidin-2-il) -2-[5-(4-fluoro-bencil)-tiazol-2-il]-7morfolin-4-il-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Se adaptó a partir del Ejemplo 57 1, 2 y 9 usando isotiazolidina 1,1-dióxido.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0 2.48-2.64 (m, 2H? solapado?), 3.17-3.27 (m, 4H), 3.67-3.84 (m, 6H), 3.98 (t, J= 7.0 Hz, 2H),
4.27 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 7.18 (t, J= 9.0 Hz, 2H), 7.30-7.42 (m, 2H), 7.48-7.70 (m, 5H), 7.89 (s, 1H), 7.99 (d, J= 2.3 Hz, 1H),
8.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H) MS (ESI+) m/z 648 (M+1)
Ejemplo 105: Preparación de 9-(1,1-dioxo-116-isotiazolidin-2-il)-2-[5-(4-fluoro -bencil)-tiazol-2-il]-3-hidroxi-7-morfolin4-il-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Se adaptó a partir del Ejemplo 53 usando el producto del Ejemplo 104.
10 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0 2.54-2.68 (m, 2H), 2.97-3.08 (m, 4H), 3.69-3.78 (m, 4H), 3.83-4.02 (m, 4H), 4.13 (s, 2H), 7.07-7.18 (m, 3H), 7.31 (dd, J= 5.9, 8.9 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.71 (d, J= 2.5 Hz, 1H). MS (ESI-) m/z 556 (M-1)
Ejemplo 106: Preparación de [3-(3,4-dicloro-fenil)-2-oxo-propil]-amida del ácido 3-benciloxi-9-(1,1-dioxo-11615 isotiazolidin-2-il)-7- morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidina-2-carboxílico
Se adaptó a partir del Ejemplo 57, 1, y 2 usando isotiazolidina 1,1-dióxido. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0 2.63-2.77 (m, 2H), 3.17-3.28 (m, 4H), 3.60 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.83-3.94 (m, 4H),
4.09 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 4.31 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.83 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.15-7.25 (m,
20 2H), 7.48 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.73 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.60 (t, J= 4.7 Hz, 1H) MS (ESI+) m/z 700 (M+1)
Ejemplo 107: Preparación de ácido acético 2-[5-(3,4-dicloro-bencil)-tiazol-2-il]-9 -(1,1-dioxo-116-isotiazolidin-2-il)-7morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-3-il éster
Se adaptó a partir del Ejemplo 9 de la presente solicitud y el ejemplo 171 de la solicitud internacional de patente copendiente presentada el 2 de julio de 2009 de Avexa Ltd titulada "Imidazopirimidinonas y sus usos" usando el producto del Ejemplo 106 de la presente solicitud.1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0 2.47 (s, 3H), 2.57-2.72 (m, 2H), 3.23 (t, J= 4.7 Hz, 4H)o 3.48 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 3.88 (t, J= 4.8
30 Hz, 4H), 4.12 -4.30 (m, 4H), 7.08 (dd, J= 2.2, 8.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.88 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J= 2.4 Hz, 1H), MS (ESI+) m/z 650 (M+1)
Ejemplo 108: Preparación de 2-[5-(3,4-dicloro-bencil)-tiazol-2-il]-9-(1,1- dioxo-116-isotiazolidin-2-il)-3-hidroxi-735 morfolin-4-il-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Se adaptó a partir del Ejemplo 172 de la solicitud internacional de patente co-pendiente presentada el 2 de julio de 2009 de Avexa Ltd titulada "Imidazopirimidinonas y sus usos" usando el producto del Ejemplo 107. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0 2.54-2.68 (m, 2H), 2.98-3.08 (m, 4H), 3.68-3.78 (m, 4H), 3.83-4.00 (m, 4H), 4.17 (s, 2H),
40 7.12 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 2.0, 8.2 Hz, 1H), 7.53-7.61 (m, 3H), 7.72 (d, J= 2.3 Hz, 1H) MS (ESI-) m/z 606 (M-1)
Ejemplo 109: Cloruro de 5-(4-fluoro-bencil)-2-[3-hidroxi-9-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-7-morfolin-4-il-4-oxo-4Hpirido[1,2-a]pirimidin-2-il]-1H-imidazol-1-io
Se adaptó a partir del Ejemplo 1, 2, 44 y 45 usando el producto del Ejemplo 57. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0: 7.98 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 4.09 (m, 4H), 3.78 (m, 4H), 3.53 (m, 2H), 3.16 (m, 4H), 2.84 (s, 3H). MS (ESI-) m/z 520 (M+1)
3 EJEMPLOS BIOLÓGICOS
Ejemplo 3.1
55 Actividad de los ejemplos seleccionados contra las integrasas mutantes y de tipo silvestre y VIH-s
Ensayo PhenoScreen
El ensayo PhenoScreen de Monogram Bioscience permite la evaluación de inhibidores de integrasa para la actividad contra 60 una variedad de variantes del VIH. El ensayo usa virus generados a partir de 2 constructos de ADN; uno que contiene las
regiones LTR, gag y pol del VIH, así como también un gen reportero de luciferasa en lugar de los genes de la envoltura viral, y un segundo constructo de ADN que contiene el gen de la envoltura del virus de leucemia murino anfotrópico (A-mlV) requerido para un pseudotipo de viriones y hacerlos capaces de entrar e una célula objetivo. Los virus generados usando estos constructos por transfección en una línea celular productora tal como 293T son capaces de una sola ronda de infección. Eventos de integración exitosos se dirigen proporcionalmente a los niveles de expresión de luciferasa 48h después de la infección.
Las variantes virales escogidas por los presente inventores para tamizar los inhibidores de integración consisten de mutaciones dentro de la enzima de integrasa viral conocida por conferir resistencia a un número de inhibidores de integración conocidos publicados en la literatura. Particularmente, las variantes virales que contienen la doble mutación Q148H/G140S en la integrasa, y la doble mutación N155H/E92Q en la integrasa, representan dos de los virus más comunes identificados que surgen en pacientes que fallan en el tratamiento con Isentress (Raltegravir, MK-0518).
Ensayo IN-Screen
Similar al ensayo PhenoScreen, el ensayo IN-Screen descansa en los niveles de expresión del gen reportero 58h después de la infección. Sin embargo, en contraste al ensayo PhenoScreen desarrollado en Monogram Bioscie
Enzimas Mutantes:
La integrasa del VIH mutó dentro de un vector lanzadera (pGEM) que contenía la mayor parte de la secuencia gag y pol del VIH-1 usando mutagénesis dirigida al sitio para generar las secuencias de integrasa que se publicaron como que confieren resistencia a los inhibidores de integrasa publicados. Estos incluyen, pero sin limitarse a, mutaciones tales como Q 148K. La región codificante de integrasa se sometió después a PCR y clonó en un vector de expresión bacteriano. La introducción específica de mutación(es) deseada(s) se confirmó por análisis de secuencia. Las proteínas se expresaron, purificaron y usaron en ensayos de transferencia de cadena.
Ensayo de transferencia de cadena (ensayo de enzimas):
Se usa un procedimiento de ensayo de transferencia de cadena similar al publicado (Ovenden y otros Phytochemistry. 2004 Dic;65(24):3255-9.). En resumen, 400ng de la enzima, mutante silvestre o resistente al fármaco, se mezcla con el compuesto a probar y se incubó con 30nM de ADN sustrato. El sustrato de ADN está diseñado para imitar el terminal de ADN del VIH que se sometió al procesamiento del extremo 3', y consiste de los oligonucleótidos de la secuencia LTR U5 recocidos etiquetados con Digoxigenina (DIG; 5'-ACTGCTAGAGATTTTCCACACTGACTAAAAGGGTC-diG-3') o biotina (5'-Bio-GACCCTTTTAGTCAGTGTGGAAAATCTCTAGCA-3') de manera que cada sustrato tiene una etiqueta DIG o Bio en las cadenas opuestas. Las reacciones se llevaron a cabo por 1hr a 37°C. Los productos generados como resul tado de la actividad de transferencia de cadena se unen a placas de estreptavidina y se detectan usando el conjugado anti-diGfosfatasa alcalina y sustrato de p-nitro fenil fosfato.
Tabla 1:Actividad de los ejemplos seleccionados contra las integrasas silvestres y mutantes y VIH-s
Compuesto
Ensayo Phenosense
WT
Y143R E92Q/ N155H G140S Q148H T125K F121Y T66I S153Y
Ejemplo 41
++++ ++++ +++ +++ ++++ ++++
Ejemplo 42
+++ +++ +++ ++ +++ +++
++++ N/A + + N/A N/A
Ejemplo Comparativo 1
+++ +++ ++ ++ +++ +++
Compuesto
Ensayo Phenosense
WT
Y143R E92Q/ N155H G140S Q148H T125K F121Y T66I S153Y
Ejemplo comparativo 2
Ejemplo 7
++++ ++++ +++ ++ +++ ++++
Ejemplo 4
++++ ++++a ++++ b + ++++ a ++++
++++ ++++ ++++ + ++++ ++++
Ejemplo comparativo 3
++++ indica valores entre 0.001 µM y 0. 1µM +++ indica valores entre 0.1µM y 1µM ++ indica valores entre 1µM y 10µM + indica valores mayores que 10µM a 2.5-veces de mejora en la actividad sobre el ejemplo comparativo 3 b 2-veces de mejora en la actividad sobre el ejemplo comparativo 3
Los compuestos de la presente invención tienen perfiles de actividad superior contra las integrasas de VIH mutantes que los análogos de "amida" que no son de la presente invención.
5 Ejemplo 3.2
Virus Reporteros:
Los ensayos de infectividad usando virus reporteros derivados de vectores lentivirales capaces de una sola ronda de
10 infección se usaron para determinar la actividad (EC50) de los compuestos. El ADN usado para generar los virus para la infección fue el genoma del VIH-1 de longitud completa al que se eliminó la envoltura. Adicionalmente, un gen reportero (el gen de luciferasa de luciérnaga de Photinus piralis) se clonó en la región nef de la cadena principal del VIH para facilitar la lectura del ensayo. Los virus se generaron a través de la transfección liposomal del esqueleto del ADN derivado lentiviral junto con un plásmido de expresión de la glicoproteína del virus de estomatitis vesicular (VSV-G) en células 293T. Los
15 sobrenadantes del cultivo que contienen viriones pseudotipados VSV-G se cosecharon 64h post transfección, se aclararon por centrifugación para eliminar los restos celulares, y se congelaron a -70°C hasta el uso.
Virus de integrasa mutante:
20 La integrasa del VIH mutó dentro de un vector lanzadera (pGEM) que contenía la mayor parte de la secuencia gag y pol del VIH-1 usando mutagénesis dirigida al sitio para generar las secuencias de integrasa que se conocen por conferir resistencia a los inhibidores de integrasa publicados. Estos incluyen pero sin limitarse a mutaciones tales como Q148H/G140S (en la Tabla # QHGS), N155H/E92Q (en la Tabla # NHEQ), F121Y/T124K (en la Tabla FYTK), Y143R (en la Tabla # Y143R) y el triple mutante Q148K/G140A/E138A. (en la Tabla # QKGAEA). A la región codificante de la integrasa mutada dentro del
25 vector lanzadera se le verificó la secuencia, y después se intercambió por la secuencia codificante silvestre (WT) en el esqueleto del ADN del virus reportero.
Método de ensayo:
30 Células 293T se colocaron en placas a 12000 células por pocillo en placas de cultivo de células de 96-pocillos CellView (Invitrogen) 16h antes de la adición del compuesto. Los compuestos se preincubaron con células por 4h a 37°C antes de la adición del virus suficiente para generar aproximadamente 10000 unidades de luz de luciferasa (medido por el luminómetro Victor Wallace) tras el ensayo usando el reactivo Bright-Glo™ (Promega) de acuerdo con las instrucciones del fabricante a 48h post infección.
Compuesto
Resultados del ensayo de luciferasa
WT QHGS NHEQ FYTK Y143R QKGAEA
Ejemplo 105
+++ ++ +++ +++ +++ ++
Ejemplo 103
+++ +++ +++ +++ +++ ++
Ejemplo 101
+++ +++ +++ +++ +++ ++
Ejemplo 99
+++ +++ +++ +++ +++ ++
Ejemplo 109
+++ ++ ++ ND ND ND
Ejemplo 108
+++ ++ ND ND ND ND
Ejemplo 41
+++ + +++ ND ND +
Ejemplo 53
ND ++ ND ND ND ND
Ejemplo 56
+++ +++ +++ ND +++ +++
Ejemplo 60
+++ +++ +++ ND +++ +++
Ejemplo 70
+++ +++ +++ ND ND ND
Ejemplo 72
ND ++ ND ND ND ND
Ejemplo 77
+++ ++ +++ ND ND ND
Ejemplo 79
+++ ++ +++ ND ND ND
Ejemplo 83
ND ++ ND ND ND ND
Ejemplo 87
ND ++ ND ND ND ND
Ejemplo 91
+++ +++ +++ ND ND ND
Ejemplo 95
+++ ++ +++ ND ND ND
Ejemplo 97
ND ++ ND ND ND ND
Ejemplo 45
+++ ++ ++ ++ ++ ++
Ejemplo 47
ND ++ ND ND ND ND
Los compuestos de la presente invención muestran actividad contra el mutante triple QKGAEA que es resistente a muchos inhibidores de integrasa publicados. EC50 1nM-100nM = +++ EC50 100nM a 1uM =++ EC50>1uM=+ ND: No determinado
A través de tosa esta descripción la palabra "comprender", o variaciones tales como "comprende" o "que comprende", se entiende que implica la inclusión de un elemento declarado, entero o etapa, o grupo de elementos, enteros o etapas, pero no la exclusión de ningún otros elemente, entero o etapa, o grupo de elementos, enteros o etapas.
10 LISTADO DE SECUENCIA
<110> Avexa Limited
<120> Compuestos que tienen actividad antiviral
<130> 509175
<150> AU 2008903407 <151> 2008-07-02
5
<150> US 61/161931 <151> 2009-12-21
<160> 2
10 15
<170> PatentIn versión 3.5 <210> 1 <211> 35 <212> ADN. <213> Secuencia artificial <220> <223> Oligonucleótido con etiqueta DIG en 3'
20 25
<400> 1 actgctagag attttccaca ctgactaaaa gggtc 35 <210> 2 <211> 33 <212> ADN. <213> Secuencia artificial <220> <223> Oligonucleótido con etiqueta de biotina en 5'
30
<400> 2 gaccctttta gtcagtgtgg aaaatctcta gca 33

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la Fórmula I o un hidrato, sal o profármaco de este farmacéuticamente aceptable en donde:
    A es una porción heteroaromática o aromática de seis miembros fusionada al anillo que contiene nitrógeno; L-R1 es 0-3 sustituyentes en donde:
    cada L está independientemente ausente o es seleccionado del grupo que consiste de Z, C1-3alquileno, >C=Z, -CZ2-, -C(=Z)C1-3alquileno, -CZ2-C1-3alquileno, -C1-3alquileno-C(=Z)-, -C1-3alquileno-CZ2-en donde cada Z es independientemente seleccionado de O, S, y NH; cada R1 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, C1-10alquilo en donde uno o más de los átomos de carbono de la cadena de alquilo pueden reemplazarse opcionalmente con átomos de oxígeno, C110alquilNR3R4, halo, NR3R4, alquilarilo, S(O)NR3R4, SO2NR3R4, SO2C1-10alquilo, y C5-10cicloalquilo en donde uno o más de los átomos de carbono del anillo cicloalquilo se reemplazan con uno o más átomos de oxígeno; R3 y R4 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, C3-6cicloalquilo, C110alquilo, C1-10NR5R6, -(CO)(CO)NR5R6; o R3 y R4 tomados junto con el nitrógeno unido forman un anillo heterocíclico de 5-7 miembros el cual contiene de cero a dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S donde S puede estar en el grado de oxidación S, S(O) o S(O)2 y en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido en los átomos de carbono y nitrógeno con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, C1-4alquilo, CO2C1-4alquilo, NR5R6, C1-4alquilNR5R6 y adicionalmente en donde uno de los átomos de carbono en el anillo heterocíclico es opcionalmente un carbono carbonilo;
    R5 y R6 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de H y C1-4alquilo o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno unido forman un anillo heterocíclico de 5-7 miembros el cual contiene de cero a dos heteroátomos adicionales seleccionado de N, O o S donde S puede estar en el grado de oxidación S, S(O) o S(O)2 y en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido en los átomos de carbono y nitrógeno con uno o más sustituyentes seleccionados de halo y C1-4alquilo;
    cuando R1 es alquilarilo, el grupo arilo de dicho sustituyente alquilarilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de C1-10alquilo, -O-C1-10alquilo, C1-10alquilNRR3R4, -O-C1-10alquilNR3R4, halo, NR3R4, alquilarilo, -O-alquilarilo, SO2NR3R4;
    H1 es un anillo saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 o 6 miembros que contiene entre 1 y 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de N, O y S; L2-R7 es 0-2 sustituyentes en donde:
    cada L2 está independientemente ausente o es seleccionado del grupo que consiste de Z, C1-3alquileno, >C=Z, -CZ2-, -C(=Z)C1-3alquileno, -CZ2-C1-3alquileno, -C1-3alquileno-C(=Z)-, -C1-3alquileno-CZ2-en donde cada Z es independientemente seleccionado de O, S, y NH; cada R7 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, C1-10alquilo en donde uno o más de los átomos de carbono de la cadena de alquilo pueden reemplazarse opcionalmente con átomos de oxígeno, C110alquilNR3R4, halo, NR3R4, alquilarilo, S(O)NR3R4, SO2NR3R4, SO2C1-10alquilo, y C5-10cicloalquilo en donde uno o más de los átomos de carbono del anillo cicloalquilo se reemplazan opcionalmente con uno o más átomos de oxígeno; X es CR8R8,
    cada uno de R8 y R8' es independientemente seleccionado del grupo que consiste de H y CH3, preferentemente H;
    5 H2 es un anillo saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 o 6 miembros que contiene entre 0 y 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de N, O y S; L3-R9 es 0-3 sustituyentes en donde:
    cada L3 está independientemente ausente o es seleccionado del grupo que consiste de Z, C1-3alquileno, >C=Z,
    10 CZ2-, -C(=Z)C1-3alquileno, -CZ2-C1-3alquileno, -C1-3alquileno-C(=Z)-, -C1-3alquileno-CZ2-en donde cada Z es independientemente seleccionado de O, S, y NH; cada R9 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, C1-10alquilo en donde uno o más de los átomos de carbono de la cadena de alquilo pueden reemplazarse opcionalmente con átomos de oxígeno, C1-10alquilNR3R4, halo, NR3R4, heterociclilo, heteroarilo, alquilarilo, S(O)NR3R4, SO2NR3R4, SO2C1
    15 10alquilo, y C5-10cicloalquilo en donde uno o más de los átomos de carbono del anillo cicloalquilo se reemplazan opcionalmente con uno o más átomos de oxígeno;
    siempre y cuando al menos uno de L-R1, L2-R7, y L3-R9 esté presente y sea un grupo que contiene un heteroátomo; y en donde dicho profármaco contiene (i) un compuesto en el cual un residuo de aminoácido, o una cadena de polipéptido
    20 de dos o más residuos de aminoácidos están covalentemente unidos a un grupos hidroxilo, ácido carboxílico o amino libre del compuesto de la Fórmula I, (ii) un compuesto en el cual un carbonato, carbamato, amida o alquiléster está covalentemente unido a un grupo hidroxilo, ácido carboxílico o amino libre del compuesto de la Fórmula I a través de la cadena lateral del profármaco de carbono carbonilo, o (iii) un compuesto que comprende un derivado de fosfato de un compuesto de la Fórmula I unido a través de un enlace de fósforo-oxígeno a un hidroxilo libre de los compuestos de la
    25 Fórmula I; en donde el derivado de fosfato es un fosfato ácido, una sal de un fosfato ácido o un fosfato éster.
  2. 2.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación I de la Fórmula II:
  3. 3.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en donde LR1 es morfolino.
  4. 4.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde H1 es un heterociclo aromático de
    35 cinco miembros seleccionados del grupo que consiste de tiazol, oxazol, oxadiazol, tiadiazol imidazol, triazol, y tetrazol.
  5. 5.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 en donde H1 es seleccionado del grupo que consiste de imidazol y tiazol.
  6. 6.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde H2 es fenilo.
  7. 7.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en donde L2-R7 está ausente.
    45 8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en donde L3-R9 es al menos 2 sustituyentes en donde el primer L3-R9 es halo y en el segundo L3-R9, L3 está ausente o es seleccionado de >C=O y R9 es seleccionado del grupo que consiste de halo, NR3R4 y SO2NR3R4.
  8. 9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en donde al menos un NR3R4 es morfolino, una sulfonamida cíclica de cinco miembros (tal como isotiazolidina) o una sulfonamida cíclica de seis miembros.
    5 10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en donde L-R1 es al menos 2 sustituyentes en donde el primer L-R1 es halo y en el segundo L-R1, L está ausente o es seleccionado de >C=O y R1 es seleccionado del grupo que consiste de halo, NR3R4 y SO2NR3R4.
  9. 11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en donde L-R1consiste de dos sustituyentes 10 en las posiciones 7 y 9.
  10. 12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en donde el heteroátomo que contiene el grupo de la condición es seleccionado de NR3R4 y SO2NR3R4.
    15 13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste de:
    5-fluoro-2-[2-(3-hidroxi-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)-tiazol-5-ilmetil]-N,Ndimetil-bencenosulfonamida
    2-[5-(4-fluoro-2-metanosulfonil-bencil)-tiazol-2-il]-3-hidroxi-7-morfolin-4-il-pirido[1,2-a]pirimidin-4ona
    5-fluoro-2-[2-(3-hidroxi-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)-tiazol-5-ilmetil]-Nmetil-benzamida
    5-fluoro-2-[2-(3-hidroxi-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)-tiazol-5-ilmetil]-N,Ndimetil-benzamida
    2-[5-(3,4-difluoro-bencil)-tiazol-2-il]-3-hidroxi-7-morfolin-4-il-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
    4,5-difluoro-2-[2-(3-hidroxi-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)-tiazol-5-ilmetil]N,N-dimetil-benzamida
    2-{5-[4-fluoro-2-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-bencil]-tiazol-2-il}-3-hidroxi-7-morfolin-4-ilpirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
    2-{5-[4-fluoro-2-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-bencil]-tiazol-2-il}-3-hidroxi-7-morfolin-4-il-pirido[1,2a]pirimidin-4-ona
    2-[5-(2-dimetilaminometil-4-fluoro-bencil)-tiazol-2-il]-3-hidroxi-7-morfolin-4-il-pirido[1,2a]pirimidin-4-ona
    2-{5-[2-(1,1-dioxo-1lambda*6*-isotiazolidin-2-ilmetil)-4-fluoro-bencil]-tiazol-2-il}-3-hidroxi-7morfolin-4-il-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
    2-{5-[4-fluoro-2-(5-metil-1,1-dioxo-llambda*6*-[1,2,5]tiadiazolidin-2-il)-bencil]-tiazol-2-il}-3hidroxi-7-morfolin-4-il-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
    2-{5-[2-(1,1-dioxo-llambda*6*-isotiazolidin-2-il)-4-fluoro-bencil]-tiazol-2-il}-3-hidroxi-7-morfolin-4il-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
    N-{5-fluoro-2-[2-(3-hidroxi-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)-tiazol-5-ilmetil]fenil}-N,N',N'-trimetil-oxalamida
    2-{5-[4-fluoro-2-(4-metil-piperazin-1-il)-bencil]-tiazol-2-il}-3-hidroxi-7-morfolin-4-il-pirido[1,2a]pirimidin-4-ona
    2-[2-(9-bromo-3-hidroxi-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)-tiazol-5-ilmetil]-5fluoro-N,N-dimetil-bencenosulfonamida
    9-bromo-2-[5-(4-fluoro-2-metanosulfonil-bencil)-tiazol-2-il]-3-hidroxi-7-morfolin-4-il-pirido[1,2a]pirimidin-4-ona
    2-[2-(9-bromo-3-hidroxi-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)-tiazol-5-ilmetil]-5fluoro-N-metil-benzamida
    2-[2-(9-bromo-3-hidroxi-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)-tiazol-5-ilmetil]-5fluoro-N,N-dimetil-benzamida
    9-bromo-2-[5-(3,4-difluoro-bencil)-tiazol-2-il]-3-hidroxi-7-morfolin-4-il-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
    2-[2-(9-bromo-3-hidroxi-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)-tiazol-5-ilmetil]-4,5difluoro-N,N-dimetil-benzamida
    9-bromo-2-{5-[4-fluoro-2-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-bencil]-tiazol-2-il}-3-hidroxi-7-morfolin-4il-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
    9-bromo-2-{5-[4-fluoro-2-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-bencil]-tiazol-2-il}-3-hidroxi-7-morfolin-4-ilpirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
    9-bromo-2-[5-(2-dimetilaminometil-4-fluoro-bencil)-tiazol-2-il]-3-hidroxi-7-morfolin-4-il-pirido[1,2a]pirimidin-4-ona
    9-bromo-2-{5-[2-(1,1-dioxo-llambda*6*-isotiazolidin-2-ilmetil)-4-fluoro-bencil]-tiazol-2-il}-3hidroxi-7-morfolin-4-il-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
    9-bromo-2-{5-[4-fluoro-2-(5-metil-1,1-dioxo-llambda*6*-[1,2,5]tiadiazolidin-2-il)-bencil]-tiazol-2-il}3-hidroxi-7-morfolin-4-il-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
    9-bromo-2-{5-[2-(1,1-dioxo-llambda*6*-isotiazolidin-2-il)-4-fluoro-bencil]-tiazol-2-il)-3-hidroxi-7morfolin-4-il-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
    N-{2-[2-(9-bromo-3-hidroxi-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)-tiazol-5-ilmetil]-5fluoro-fenil}-N,N',N'-trimetil-oxalamida
    9-bromo-2-{5-[4-fluoro-2-(4-metil-piperazin-1-il)-bencil]-tiazol-2-il}-3-hidroxi-7-morfolin-4-ilpirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
  11. 14. Un producto para usar como un producto farmacéutico, opcionalmente para usar en el tratamiento o profilaxis de una infección viral, el producto es un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o un hidrato, sal o profármaco de este farmacéuticamente aceptable;
    5 en donde dicho profármaco contiene (i) un compuesto en el cual un residuo de aminoácido, o una cadena de polipéptido de dos o más residuos de aminoácidos están covalentemente unidos a un grupos hidroxilo, ácido carboxílico o amino libre del compuesto de la Fórmula I, (ii) un compuesto en el cual un carbonato, carbamato, amida
    o alquiléster está covalentemente unido a un grupo hidroxilo, ácido carboxílico o amino libre del compuesto de la Fórmula I a través de la cadena lateral del profármaco de carbono carbonilo, o (iii) un compuesto que comprende un
    10 derivado de fosfato de un compuesto de la Fórmula I unido a través de un enlace de fósforo-oxígeno a un hidroxilo libre de los compuestos de la Fórmula I; en donde el derivado de fosfato es un fosfato ácido, una sal de un fosfato ácido o un fosfato éster.
  12. 15. El producto de acuerdo con la reivindicación 14, para usar en el tratamiento o profilaxis de una infección viral en 15 donde la infección viral es una infección por VIH o VIS.
  13. 16. El producto de acuerdo con la reivindicación 15, para usar en el tratamiento o profilaxis de a infección por VIH o VIS, en donde la infección por VIH o VIS comprende una cepa viral resistente a otros inhibidores de integrasa tales como Isentrass (raltregavir, MK-0158) o elvitegravir.
  14. 17. El producto de acuerdo con la reivindicación 15 o la reivindicación 16, para usar en el tratamiento o profilaxis de una infección por VIH o VIS, en donde la cepa viral comprende la enzima integrasa del VIH que contiene la doble mutación Q148H/G140S, doble mutación N155H/E92Q, la doble mutación F121Y/T124K o la triple mutación Q148K/G140A/E138A.
  15. 18. Un producto de cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17 para usar en la co-administración con raltegravir, dicho producto se administra simultáneamente con, antes o después de la administración de raltegravir siempre y cuando estén en el mismo curso de tratamiento.
    30 19. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, la composición opcionalmente comprende además otro compuesto terapéuticamente activo que se aplica usualmente en el tratamiento de una afección patológica mencionada en cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17.
  16. 20. Una composición farmacéutica para usar en el tratamiento de una infección mencionada en cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17, la composición comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, raltegravir y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
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SG (1) SG192452A1 (es)
WO (1) WO2010000032A1 (es)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5539978B2 (ja) * 2008-07-02 2014-07-02 アベキサ・リミテッド チアゾピリミジノンおよびその使用
FR2947272B1 (fr) * 2009-06-29 2014-09-26 Univ Paris Curie Utilisation d'arn interferents pour le traitement d'une infection par le vih
PE20130010A1 (es) 2010-02-26 2013-02-05 Japan Tobacco Inc Derivado de 1,3,4,8-tetrahidro-2h-pirido[1,2-a]pirazina como inhibidor de la integrasa del vih
US8846659B2 (en) * 2010-12-10 2014-09-30 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
US10195202B2 (en) 2013-12-19 2019-02-05 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for modulating the amount of RNA transcripts
ES2841418T3 (es) * 2014-04-28 2021-07-08 Jiangsu Kanion Pharmaceutical Co Ltd Derivado de tiadiazolidina como anti-enterovirus 71
US10668171B2 (en) 2015-05-30 2020-06-02 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for modulating RNA splicing
EA201800367A1 (ru) 2015-12-10 2019-02-28 ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Способы лечения болезни хантингтона
US20180096362A1 (en) * 2016-10-03 2018-04-05 Amy Ashley Kwan E-Commerce Marketplace and Platform for Facilitating Cross-Border Real Estate Transactions and Attendant Services
JP2019535789A (ja) 2016-11-28 2019-12-12 ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド Ｒｎａスプライシングを調節する方法
EP3634953B1 (en) 2017-06-05 2024-01-03 PTC Therapeutics, Inc. Compounds for treating huntington's disease
JP2020523365A (ja) 2017-06-14 2020-08-06 ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド Ｒｎａスプライシングを改変する方法
CN111182898B (zh) 2017-06-28 2024-04-16 Ptc医疗公司 用于治疗亨廷顿氏病的方法
MX2019015580A (es) 2017-06-28 2020-07-28 Ptc Therapeutics Inc Metodos para tratar la enfermedad de huntington.
EA202092001A1 (ru) 2018-03-27 2021-01-29 ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Соединения для лечения болезни гентингтона
WO2020005877A1 (en) 2018-06-27 2020-01-02 Ptc Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating huntington's disease
HRP20240935T1 (hr) 2018-06-27 2024-11-22 Ptc Therapeutics, Inc. Heterociklični i heteroaril spojevi za liječenje huntingtonove bolesti
EP3814360B8 (en) 2018-06-27 2024-11-06 PTC Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating huntington's disease
JP7649257B2 (ja) 2019-05-13 2025-03-19 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド ハンチントン病を処置するための化合物
LT3986561T (lt) * 2019-06-19 2024-04-25 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Pirido[2,3-d]pirimidino dariniai kaip žmogaus imunodeficito viruso replikacijos inhibitoriai
IL293340A (en) 2019-12-02 2022-07-01 Storm Therapeutics Ltd Polyheterocyclic compounds as mettl3 inhibitors
CN114751902B (zh) * 2021-01-08 2024-11-22 正大天晴药业集团股份有限公司 一种4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮化合物的制备方法
PE20260310A1 (es) * 2023-06-19 2026-02-11 Hoffmann La Roche Agonistas de trem2

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0211750A (pt) * 2001-08-10 2004-10-13 Shionogi & Co Agente antiviral
TW200526635A (en) * 2003-12-22 2005-08-16 Shionogi & Co Hydroxypyrimidinone derivative having HIV integrase inhibitory activity
US7273859B2 (en) * 2004-05-12 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors: cyclic pyrimidinone compounds
CA2622639C (en) * 2005-10-04 2012-01-03 Istituto Di Recerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Hiv integrase inhibitors
JP2008019644A (ja) 2006-07-13 2008-01-31 Hitoshi Koide 石油または天然ガスの増進回収方法及びその増進回収システム
KR20090097194A (ko) 2006-12-22 2009-09-15 아벡사 리미티드 바이사이클 피리미디논 및 그 용도
EP2291377B1 (en) 2008-07-02 2015-02-18 Avexa Limited Imidazopyrimidinones and uses thereof

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Publication number Publication date
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US20130059865A1 (en) 2013-03-07
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CN102143962B (zh) 2015-03-11

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