BRPI0800585A2 - peptìdeo des-[asp1]-[ala1]- agonista da angiotensina-(1-7) e composições farmacêuticas para tratamento de doenças - Google Patents
peptìdeo des-[asp1]-[ala1]- agonista da angiotensina-(1-7) e composições farmacêuticas para tratamento de doenças Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0800585A2 BRPI0800585A2 BRPI0800585-0A BRPI0800585A BRPI0800585A2 BR PI0800585 A2 BRPI0800585 A2 BR PI0800585A2 BR PI0800585 A BRPI0800585 A BR PI0800585A BR PI0800585 A2 BRPI0800585 A2 BR PI0800585A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- ang
- ala1
- peptide
- treatment
- diseases
- Prior art date
Links
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 28
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 24
- 102100021277 Beta-secretase 2 Human genes 0.000 title claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 101150111160 ALA1 gene Proteins 0.000 title claims abstract description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims description 40
- 101150026006 ASP1 gene Proteins 0.000 title 1
- 229940106049 Angiotensin agonist Drugs 0.000 title 1
- 101100022918 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) sua1 gene Proteins 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 101710150190 Beta-secretase 2 Proteins 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 108010021281 angiotensin I (1-7) Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 101150118692 ALS5 gene Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 101100177443 Spinacia oleracea HEMB gene Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 18
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 10
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 claims description 10
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 5
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 claims description 5
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004239 Secondary hypertension Diseases 0.000 claims description 5
- 206010072810 Vascular wall hypertrophy Diseases 0.000 claims description 5
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 5
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 claims description 5
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 5
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 claims description 4
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 4
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims description 4
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 claims description 2
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 claims description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 claims 2
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 claims 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 claims 2
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 8
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 abstract description 3
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 abstract description 3
- 229940045200 cardioprotective agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000012659 cardioprotective agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000500 vasculoprotective effect Effects 0.000 abstract description 2
- PVHLMTREZMEJCG-GDTLVBQBSA-N Ile(5)-angiotensin II (1-7) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 PVHLMTREZMEJCG-GDTLVBQBSA-N 0.000 description 43
- 102000015925 Proto-oncogene Mas Human genes 0.000 description 28
- 108050004181 Proto-oncogene Mas Proteins 0.000 description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 18
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 18
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 18
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 13
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 11
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 10
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 10
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 8
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 7
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 7
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 7
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 101150116411 AGTR2 gene Proteins 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 102100040372 Type-2 angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 5
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 5
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical group OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 4
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 4
- AAXWBCKQYLBQKY-IRXDYDNUSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[(2-benzamidoacetyl)amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CN=CN1 AAXWBCKQYLBQKY-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 3
- 101000674278 Homo sapiens Serine-tRNA ligase, cytoplasmic Proteins 0.000 description 3
- 101000674040 Homo sapiens Serine-tRNA ligase, mitochondrial Proteins 0.000 description 3
- 206010020571 Hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100040516 Serine-tRNA ligase, cytoplasmic Human genes 0.000 description 3
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 3
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 3
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 3
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 3
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 3
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012733 comparative method Methods 0.000 description 3
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- -1 cyclic oligosaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 108010016268 hippuryl-histidyl-leucine Proteins 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- JHZHWVQTOXIXIV-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[3-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]propyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 JHZHWVQTOXIXIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150059573 AGTR1 gene Proteins 0.000 description 2
- QSBGWDDCOJYQGY-KOQODJNWSA-N Angiotensin IV Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 QSBGWDDCOJYQGY-KOQODJNWSA-N 0.000 description 2
- 102400000349 Angiotensin-4 Human genes 0.000 description 2
- 101800000737 Angiotensin-4 Proteins 0.000 description 2
- 101100332655 Arabidopsis thaliana ECA2 gene Proteins 0.000 description 2
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 2
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 2
- 108010010655 D-Pro7-Ang-(1-7) Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000017703 GABRG2 Human genes 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 2
- 108020005029 5' Flanking Region Proteins 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- QMMRCKSBBNJCMR-KMZPNFOHSA-N Angiotensin III Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 QMMRCKSBBNJCMR-KMZPNFOHSA-N 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 1
- 102400000348 Angiotensin-3 Human genes 0.000 description 1
- 101800000738 Angiotensin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- WHLDJYNHXOMGMU-JYJNAYRXSA-N Arg-Val-Tyr Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 WHLDJYNHXOMGMU-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- ANAHQDPQQBDOBM-UHFFFAOYSA-N Arg-Val-Tyr Natural products CC(C)C(NC(=O)C(N)CCNC(=N)N)C(=O)NC(Cc1ccc(O)cc1)C(=O)O ANAHQDPQQBDOBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007269 Carcinogenicity Diseases 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 208000016998 Conn syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 208000013875 Heart injury Diseases 0.000 description 1
- MMFKFJORZBJVNF-UWVGGRQHSA-N His-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 MMFKFJORZBJVNF-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- 101000829425 Homo sapiens Steroid receptor RNA activator 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000711846 Homo sapiens Transcription factor SOX-9 Proteins 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- JEYCTXHKTXCGPB-UHFFFAOYSA-N Methaqualone Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2N=C1C JEYCTXHKTXCGPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102400001095 Neuropeptide FF Human genes 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 102100027779 Splicing factor, arginine/serine-rich 19 Human genes 0.000 description 1
- 206010043275 Teratogenicity Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000004847 absorption spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- XKMRRTOUMJRJIA-UHFFFAOYSA-N ammonia nh3 Chemical compound N.N XKMRRTOUMJRJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- LJXGOQOPNPFXFT-JWRYNVNRSA-N angiotensin (1-9) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 LJXGOQOPNPFXFT-JWRYNVNRSA-N 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002663 anti-arrhythmogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000002565 arteriole Anatomy 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000035581 baroreflex Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007670 carcinogenicity Effects 0.000 description 1
- 231100000260 carcinogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000001517 counterregulatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001877 deodorizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000008753 endothelial function Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000012224 gene deletion Methods 0.000 description 1
- 230000004545 gene duplication Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010085325 histidylproline Proteins 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012212 insulator Substances 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000003975 mesenteric artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000007886 mutagenicity Effects 0.000 description 1
- 231100000299 mutagenicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N phenylalanine group Chemical group N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 108010055752 phenylalanyl-leucyl-phenylalanyl-glutaminyl-prolyl-glutaminyl-arginyl-phenylalaninamide Proteins 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 208000013846 primary aldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000006916 protein interaction Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 201000011303 renal artery atheroma Diseases 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000010414 supernatant solution Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000211 teratogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001196 vasorelaxation Effects 0.000 description 1
- 230000002883 vasorelaxation effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/085—Angiotensins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/14—Angiotensins: Related peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
PEPTìDIO DES-[ASP1I-[ALA1 ]- AGONISTA DA ANGIOTENSINA-(1-7) E COMPOSIçõES FARMACêUTICAS PARA TRATAMENTO DE DOENçASA presente invenção relaciona-se ao uso do peptidio Des-[Asp1]-[AIa1j- Angiotensina-( 1-7) (Ala^1^-Arg^2^-VaI^3^-Tyr^4-llle^5^-His^6^-Pro^7^) e/ou compostos relacionados como agentes vasculoprotetores e cardioprotetores em mamíferos. A invenção compreende ainda a obtenção de composições contendo Des-[Asp^1^]-[Ala^1^)-Angiotensina-(1-7) e/ou compostos relacionados e seu uso em métodos para tratamento ou prevenção de doenças.
Description
"PEPTÍDEO DES-[ASP1]-[ALA1]- AGONISTA DA ANGIOTENSINA-(1-7) ECOMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS PARA TRATAMENTO DE DOENÇAS"
A presente invenção se refere ao peptídeo Des-[Asp1]-[Ala1] agonista daAngiotensina-(1-7) (Ala1-Arg2-Val3-Tyr4-Ile5-His6-Pro7) e seus compostosrelacionados, para uso, por exemplo, como agentes vascuIoprotetor ecardioprotetor em mamíferos. A invenção compreende composições contendoo peptídeo Des-[Asp1]-[Ala1]-Angiotensina-(1-7) ou seus compostosrelacionados, e métodos para tratar ou prevenir doenças ou desordensconsistindo na administração do peptídeo Des-[Asp1]-[Ala1]-Angiotensina-(1-7)e/ou compostos relacionados à pacientes. Estas doenças ou desordensincluem, por exemplo, doenças vasculares ou cardiovasculares comohipertensão primária ou secundária, hipertensão vascular renal, aterosclerose,injúria por isquemia e reperfusão, infarto agudo do miocárdio, insuficiênciacardíaca congestiva aguda ou crônica, hipertrofia ventricular esquerda,hipertrofia vascular, hiperaldosteronismo primário e secundário, diabetes,diabetes neuropática, glomerulonefrite, escleroderma, esclerose glomerular,insuficiência renal, terapia em transplante de órgãos, retinopatia diabética,nefropatias, angioplastias e disfunção erétil.
O octapeptídeo vasoativo angiotensina Il (Ang II), considerado comoprincipal membro ativo do sistema renina-angiotensina (SRA), apresenta umpapel central na fisiologia e patofisiologia da regulação cardiovascular. Osucesso terapêutico dos inibidores da enzima conversora de angiotensinogênio(ECA) e dos bloqueadores do receptor ATi como drogas vasculoprotetoras ecardioprotetoras remete ao importante do papel da Ang Il na patofisiologia daaterosclerose e hipertensão. Outros peptídeos, menos caracterizados, dafamília da angiotensinas incluem angiotensina III, angiotensina IV eangiotensina-(1-7) [Ang-(1-7)]. Estes peptídeos apresentam efeitos adicionaisou antagônicos aos efeitos da Ang II. A angiotensina IV é um agonista doreceptor AT4 e propicia ação vasodilatadora e inibição de proliferação celular. AAng-(1-7) possui ações freqüentemente opostas às atribuídas a Ang II, como,vasodilatação, efeito anti-arritmogênico e inibição da proliferação celular, sendoatualmente considerada como principal contra-regulador dos efeitoscardiovasculares da Ang II. Recentemente, foi identificado o receptor acopladoa proteínas G, Mas, como sendo o receptor para Ang-(1-7).
Os receptores acoplados a proteínas G (GPCRs) apresentam seteseqüências de 22 a 24 resíduos de aminoácido hidrofóbicos que formam setealfa hélices transmembranares. As hélices transmembranares são conectadaspor alças compostas por resíduos de aminoácidos hidrofílicos, sendo a maioralça entre a quarta e quinta hélices na porção extracelular. Outra grande alçaliga as hélices cinco e seis na porção intracelular. A porção carboxi-terminal doreceptor situa-se na região intracelular e a amino-terminal na porçãoextracelular. É sabido que a alça entre as hélices cinco e seis, assim como aporção carboxi-terminal, são as regiões responsáveis pela interação doreceptor com a proteína G. Atualmente, as proteínas G tem sido identificadascomo Gq, Gs1 Gi e Go.
Em condições fisiológicas, os GPCRs permanecem em equilíbrio namembrana celular em dois diferentes estados ou conformação: estadoinativado ou estado ativado. Um receptor no estado inativado torna-seinabilitado de promover a transdução intracelular de sinais e assim de produziruma resposta biológica. Quando a conformação do receptor, tornando-oativado, este promove a transdução intracelular de sinais e produz umaresposta biológica. Fisiologicamente, esta mudança de conformação é induzidapela interação de uma molécula ao receptor. Diferentes tipos de moléculasbiológicas podem se ligar a receptores específicos, como por exemplo,peptídeos, hormônios e lipídios, e assim promover uma resposta celular. Amodulação de respostas celulares específicas é de grande interesse notratamento de doenças, e vários agentes químicos agem em GPCRs notratamento de diversas doenças.
O protooncogene Mas, que codifica uma proteína GPCR (Mas), foiprimeiramente detectado in vivo devido suas propriedades tumorogênicas aqual foram originadas a partir de rearranjos da região flanqueadora 5'. (Young,D. et al., Cell 45:711-719 (1996)). Estudos subseqüentes indicaram que aspropriedades tumorogênicas do Mas parecem ser insignificantes.Originalmente acreditava-se que a Ang Il era o Iigante para o receptorMas (Jackson et al., Nature 335:437-440 (1988)). Entretanto, foi determinado,subseqüentemente, que as respostas intracelulares ao cálcio em célulastransfectadas com o receptor Mas somente ocorreu em células que co-expressavam o receptor de Ang Il (Ambroz et al. Biochem. Biophys. Acta1133:107-111 (1991)). Outros experimentos demonstraram um possível papelpara o receptor de Mas em modular a sinalização intracelular dos receptores deAng Il após a estimulação pela Ang Il (von Bohlen und Halbech et al., J.Neurophysiol. 83:2012-2020 (2000)). Além disso, Dong et al. relataram quetanto Angiotensina I (Ang I) quanto Ang Il não apresentaram afinidade deligação com o receptor de Mas, sendo que, somente um peptídeo chamadoNPFF apresentou afinidade pelo receptor, embora razoavelmente fraca (EC50about 400 nM) (Dong et al., Cell 106:619-632 (2001)).
Recentemente foi demonstrado que a Ang-(1-7) (Asp1-Arg2-Val3-Tyr4-Ile5-His6-Pro7) é um Iigante de alta afinidade para o receptor Mas (Kd = 0.33nM) (Santos, R.A.S. et o al., PNAS 100:8258-8263 (2003)), podendo apontar aum possível papel para o receptor de Mas no regulamento da pressão desangue e na produção do trombo.
O RAS consiste em uma série das reações enzimáticas que culminamna geração de Ang Il no plasma e em vários tecidos incluindo o coração e rins.
Após ser liberado pelas células justaglomerulares nas arteríolas renaisaferentes, a renina promove a geração do decapeptídeo inativo Ang I atravésda quebra do angiotensinogênio, que é sintetizado e liberado pelo fígado(Hackenthal E., et al. Physiol. Rev.70:1067-1116 (1990), Tanimoto k„ et al. JBiol. Chem. 269:31,334-31,337 (1994)). A ação peptidase da enzimaconversora de angiotensina (ECA) converte Ang I no octapeptídeo Ang II.
Existem duas isoformas ECA descritas: (a) ECA somática, que contém doisdomínios homólogos a partir de uma duplicação gênica dentro de umarepetição. Cada um com um sítio catalítico funcional; e (b) ECA testicular, quecontém somente o domínio do C-terminal como sítio catalítico (Turner A.J., andHooper N.M., Trends. Pharmacol. Sei. 23:177-183 (2002)). Distantemente davisão clássica do SRA1 novos aspectos foram recentemente descobertos,revelando a complexidade deste sistema.
Primeiramente, Ang Il tecidual pode ser gerada a partir de enzimas nãorelacionadas à ECA (Wei C.C., et al. Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol.282:H2254-2258 (2002)). Outro aspecto, é que a ECA pode clivar e inativaroutros peptídeos como bradicinina e Kallidin1 que são potentes vasodilatadoresque contrabalanceiam os efeitos da Ang Il (Turner A.J., and Hooper N.M.,Trends. Pharmacol. Sei. 23:177-183 (2002)). Recentemente, foi descobertauma nova enzima, componente do SRA, ECA2, que pode metabolizar váriospeptídeos do SRA (Donoghue et al. Circ. Res. 87Έ1-Ε9 (2000). A ECA 2 podeclivar a Ang I (na porção C terminal) e gerar o peptídeo inativo Ang-(1-9) que,posteriormente, pode ser convertido no peptídeo vasodilatador Ang-(1-7) pelaECA ou por outras peptidases (Donoghue et al. Circ. Res. 87Έ1-Ε9 (2000).Mais importante a ECA2 pode diretamente clivar a Ang Il (na porção Cterminal) gerando Ang-(1 -7).
As ações cardiovasculares e baroreflexo promovidas pela Ang-(1-7) sãorelatadas como contra-reguladoras às ações da Ang II. No entanto, a Ang II,agindo via receptor AT1 causa vasoconstrição e o aumento simultâneo napressão sangüínea, Ang-(1-7) via receptor Mas promove vasodilatação econseqüente diminuição da pressão de arterial (Santos, R. A. S. et al., Regul.Pept. 91 :45-62(2000)).
Tem sido demonstrado que a Ang-(1-7) possui efeito vasodilatador emdiversos leitos vasculares, incluindo artérias coronárias de cão e porco, aortade rato e artéria mesentérica de felino. Também tem sido demonstrado que ainfusão crônica de Ang-(1-7) promove redução da pressão arterial média deratos espontaneamente hipertensos e ratos Dahl sensíveis a sal. Outrosestudos demonstraram que a Ang-(1-7) pode bloquear a vasoconstriçãopromovida pela Ang Il em artérias humanas isoladas e vasoconstriçãoantagonizada na circulação pela Ang Il em humanos normotensos.
Vasodilatação direta promovida pela Ang-(1-7) na mesma extensão nacirculação basal tem sido observada em pacientes normotensos e hipertensos.Embora o mecanismo ainda esteja indefinido, tem sido demonstrado que oefeito vasodilatador da bradicinina é potencializado pela Ang-(1-7).
Várias ações da Ang-(1-7) são antagonizadas pelo antagonista seletivodo receptor da Ang-(1-7) (Asp1-Arg2-Val3-Tyr4-Ile5-His6-D-Ala7) (A-779) que agecomo antagonista do receptor Mas. Entretanto, alguns efeitos promovidos pelaAng-(1-7) são somente parcialmente revertidos pelo A-779 (Silva, D. M. R. etal., Peptides 28 :702-707 (2007). Além disso, vários estudos têm demonstradoque Ang-(1-7) pode interagir com ECA, ATi e com receptores relacionados aoreceptor AT2, sugerindo a existência de outros sítios de interação para Ang-(1-7).
Recentemente, estudos desenvolvidos em nosso laboratório apontarama possível existência de um novo subtipo de receptor para Ang-(1-7), uma vezque, a vasodilatação promovida pela Ang-(1-7) em aorta de ratos Sprague-Dawley foi bloqueada pelo do receptor Mas, D-pro7-Ang-(1-7) (Asp1-Arg2-Val3-Tyr4-Ile5-His6-D-Pro7), mas não foi bloqueada pelo A-779 (Silva, D. M. R. et al.,Peptides 28 :702-707 (2007).
Trabalhos recentes têm demonstrado que a Ang Il pode ser processadaem Des-[Asp1]-[Ala1]-Angiotensina Il (Ala1-Ang II) por uma descarboxilaçãopós-translacional do resíduo aminoácido aspártico em alanina. A afinidade daAla1-Ang Il pelo receptor AT1 ou AT2 não difere substancialmente da Ang II.
Entretanto, a atividade pressora da Ala1-Ang Il em camundongos tipo selvagemé apenas uma fração da atividade da Ang Il (Jankowski, V. et al., Arterioscler.Thromb. Vasc. Biol. 27:297-302 (2007)). Não foi mencionado neste estudo aexistência do peptídeo Des-[Asp1]-[Ala1]-Angiotensina-(1-7) (Ala1-Arg2-Val3-Tyr4-Ile5-His6-Pro7), peptídeo processado pela descarboxilação do resíduoaminoácido aspártico em alanina, ou seus possíveis efeitos biológicos, assimcomo aplicações para tratamento de doenças.
As ciclodextrinas são da família dos oligossacarideos cíclicos queincluem seis, sete ou oito unidades de glucopiranose. Devido a interaçõesestéricas, as ciclodextrinas, CD's, formam uma estrutura cíclica na forma decone truncado com uma cavidade interna apoiar. Trata-se de compostosquimicamente estáveis que podem ser modificados de maneira regioseletiva.As ciclodextrinas (hospedeiros) formam complexos com váriasmoléculas hidrófobas (convidados) incluindo as mesmas de forma completa ouem parte na cavidade. As CD's têm sido usadas para a solubilização eencapsulação de drogas, perfumes e aromatizantes como descrito por (Szejtli,J., Chemical Reviews, (1998), 98, 1743-1753; Szejtli, J., I. Mater. Chem.,(1997), 7, 575-587).
Conforme estudos detalhados de toxicidade, mutagenecidade,teratogenecidade e carcinogenecidade sobre as ciclodextrinas, descritos em[Rajewski, R.A., Stellal V., J. Phannaceutical Sciences, (1996), 85, 1142-1169],essas se apresentam com baixa toxicidade, em especial da hidroxipropil-p-ciclodextrina, como relatado em (Szejtli, J. Cyclodextrins: Properties andaplications. Drug Investig., (1990) 2(suppl. 4):11-21). Exceto para altasconcentrações de alguns derivados, que provocam danos aos eritrócitos, estesprodutos em geral não acarretam riscos à saúde.
As CD's são moderamente solúveis em água, metanol e etanol eprontamente solúveis em solventes polares apróticos, como o dimetil sulfóxido,dimetilformamida, N ,N -dimetilacetamida e piridina.
Numerosos trabalhos existem na literatura sobre os efeitos doaumento da solubilidade em água de convidados pouco solúveis em água,usando as ciclodextrinas via compostos de inclusão, assim como umadiscussão da estabilidade dos complexos de inclusão, essas caraterísticasfisico-químicas foram bem descritas em Szejtli, J., Chemical Reviews,(1998),98, 1743-1753. Szejtli, J., J. Mater. Chem., (1997),7,575- 587. Asciclodextrinas podem ser usadas para a obtenção de formulaçõesfarmacêuticas com peptídeos e/ou proteínas visando melhorar sua estabilidadee biodisponibilidade.
Dessa maneira a presente invenção usou a estratégia da formação decompostos supramoleculares entre o peptídeo Des-[Asp1]-[Ala1]-Angiotensina-(1-7) (Ala1-Arg2-Val3-Tyr4-Ile5-His6-Pro7) e as ciclodextrinas, como exemplo deuma composição farmacêutica usada no tratamento ou prevenção de doenças.
Estas doenças ou desordens incluem, por exemplo, doenças vasculares oucardiovasculares como hipertensão primária ou secundária, hipertensãovascular renal, aterosclerose, injúria por isquemia e reperfusão, infarto agudodo miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva aguda ou crônica, hipertrofiaventricular esquerda, hipertrofia vascular, hiperaldosteronismo primário esecundário, diabetes, diabetes neuropática, glomerulonefrite, escleroderma,esclerose glomerular, insuficiência renal, terapia em transplante de órgãos,retinopatia diabética, nefropatias, angioplastias e disfunção erétil.
Além das ciclodextrinas, também são utilizados polímerosbiodegradáveis, polímeros mucoadesivos e géis como dispositivos de liberaçãocontrolada do peptídeo Des-[Asp1]-[Ala1]-Angiotensina-(1-7).
Vários polímeros já foram testados em sistemas de liberaçãocontrolada. Muitos em função de suas propriedades físicas, tais como:poli(uretanos) por sua elasticidade, poli(siloxanos) ou silicones por ser um bomisolante, poli(metil- metacrilato) por sua força física, poli(vinil álcool) por suahidrofobicidade e resistência, poli(etileno) por sua dureza e impermeabilidade(Gilding, D.K. Biodegradable polymers. Biocompat. Clin. Implat. Mater. (1981)2:209-232).
Entretanto, para uso em humanos, o material deve serquimicamente inerte e livre de impurezas. Alguns dos materiais utilizados emsistemas de liberação são: poli(2-hidroxi-etilmetacrilato), poliacrilamida,polímeros na base de ácido lático (PLA), na base de ácido glicólico (PGA), e osrespectivos co-polímeros, (pLGA) e os poli(anidridos) tais como os polímerosna base de ácido sebásico PSA e os co-polímeros com polímeros maishidrofóbicos.
Algumas patentes descrevem o uso de peptídeos da Angiotensina (1-7),como na patente PI0105509-7 (W003039434A2, W003039434A3), Millán, DosSantos et. al. (2003) na qual relata a caracterização do processo de preparaçãode formulações do peptídeo Angiotensina-(1-7) e seus análogos, agonistas eantagonistas usando as ciclodextrinas, seus derivados, Iipossomas e ospolímeros biodegradáveis e/ou misturas desses sistemas e/ou dos produtosderivados, que podem ser utilizados no tratamento de diversas patologias comohipertensão arterial, outras doenças cardiovasculares e suas complicações,feridas, queimaduras, eritemas, tumores, diabetes melitus, dentre outras.Como também a patente W02007000036, Dos Santos et al. (2006) quedescreve o uso do receptor Mas acoplado a proteína G, agonistas eantagonistas, como modulador da atividade apoptótica para estudo, prevençãoe tratamento de doenças.
No entanto a presente invenção é caracterizada pelo uso do peptídeoAla1-Ang-(1-7) e/ou compostos relacionados, por exemplo, como agentevasculoprotetor ou cardioprotetor em mamíferos. A invenção ainda compreendecomposições contendo o peptídeo Ala1-Ang-(1-7) e/ou compostos relacionadose seus usos em métodos para tratamento ou prevenção de doenças edesordens. Estas doenças incluem, por exemplo, distúrbios cardiovasculares,hipertensão primária ou secundária, hipertensão renal vascular, aterosclerose,injúria por isquemia e reperfusão, infarto agudo do miocárdio, insuficiênciacardíaca congestiva aguda ou crônica, hipertrofia ventricular esquerda,hipertrofia vascular, hiperaldosteronismo primário e secundário, diabetes,neuropatia diabética, glomerulonefrite, escleroderma, esclerose glomerular,falência renal, terapia de transplante de órgãos, retinopatia diabética,neuropatia, angioplastia e disfunção erétil.
A principal relevância da presente invenção é baseada na observaçãoque o peptídeo Des-[Asp1]-[Ala1]-Angiotensina-(1-7) (Ala1-Ang-(1-7)) (Ala1-Arg2-Val3-Tyr4-Ile5-His6-Pro7) promove vasodilatação independente do receptorMas e receptor AT2 em anéis de aorta de camundongos do tipo selvagem,camundongos com deleção do receptor Mas e camundongos com deleção doreceptor AT2. Além do mais, o peptídeo Des-[Asp1]-[Ala1]-Angiotensina-(1-7)promove inibição da ECA.
O peptídeo Des-[Aps1]-[Ala1]-Angiotensina-(1-7) (Ala1-Arg2-Val3-Tyr4-Ile5-His6-Pro7) pode ser sintetizado usando a estratégia de síntese em fasesólida, Fmoc/t-butil, conforme CHAN & WHITE, 2000 (CHAN, W.C & WHITE,P.D. Fmoc solid-phase peptide synthesis. A practical approch. OxfordUniversity Press; 2000).
Opcionalmente a Des-[Aps1]-[Ala1]-Angiotensina-(1-7) pode serproduzida a partir da descarboxilação do resíduo aminoácido aspárticoformando o resíduo alanina do peptídeo Angiotensina-(1-7) (Ang-(1-7)) (Asp1-Arg2-Val3-Tyr4-Ile5-His6-Pro7) ou a partir da clivagem do resíduo fenilalanina daporção N-terminal do peptídeo Des-[Aps1]-[Ala1]-Angiotensina Il (Ala1-Arg2-Val3-Tyr4-Ile5-His6-Pro7-Phe8).
A Ala1-Ang-(1-7) e/ou compostos relacionados são úteis para tratar eprevenir doenças vasculares ou cardiovasculares, mas não se limita a doençascomo, doenças ca rdiovascu lares, hipertensão primária ou secundária,hipertensão renal vascular, aterosclerose, injúria por isquemia e reperfusão,infarto agudo do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva aguda ou crônica,hipertrofia ventricular esquerda, hipertrofia vascular, hiperaldosteronismoprimário e secundário, diabetes, neuropatia diabética, glomerulonefrite,escleroderma, esclerose glomerular, falência renal, terapia de transplante deórgãos, retinopatia diabética, neuropatia, angioplastia e disfunção erétil. A Ala1-Ang-(1-7) e/ou compostos relacionados também podem ser usados para tratare prevenir doenças como, neuropatia diabética periférica, dor, acidentevascular cerebral e isquemia cerebral. Portanto, a Ala1-Ang-(1-7) e/oucompostos relacionados também podem ser usados como agentesneuroprotetores.
Um aspecto da presente invenção relaciona-se ao uso em métodos paratratamento e prevenção de doenças vasculares e ca rdiovascu lares,compreendendo a administração de quantidades efetivas de Ala1-Ang-(1-7)e/ou compostos relacionados ou composições farmacêuticas contendo Ala1-Ang-(1-7) e/ou compostos relacionados.
Outro aspecto da presente invenção relaciona-se ao uso em métodospara tratamento e prevenção de doenças relacionadas à disfunção endotelial,compreendendo a administração de quantidades efetivas de Ala1-Ang-(1-7)e/ou compostos relacionados ou composições farmacêuticas contendo Ala1-Ang-(1-7) e/ou compostos relacionados.
Compreende ainda o uso em métodos para tratamento e prevenção dedoenças neurológicas, compreendendo na administração de quantidadesefetivas de Ala1-Ang-(1-7) e/ou compostos relacionados ou composiçõesfarmacêuticas contendo Ala1-Ang-(1-7) e/ou compostos relacionados. Estasdoenças neurológicas compreendem, por exemplo, neuropatia diabéticaperiférica, dor, acidente vascular cerebral ou isquemia cerebral.
A presente invenção relaciona-se ainda à obtenção de composiçõesfarmacêuticas contendo um ou mais compostos com Ala1-Ang-(1-7) e/oucompostos relacionados, assim como veículos carreadores e/ou excipientesfarmacêutica e fisiologicamente aceitáveis.
A produção de composição farmacêutica compreende o uso de umacombinação contendo Ala1-Ang-(1-7) e/ou compostos relacionados juntamentecom outro composto para o tratamento de doenças vasculares,cardiovasculares e neurológicas. Por exemplo, a Ala1-Ang-(1-7) e/oucompostos relacionados podem ser usados em combinação com fármacosinibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) para o tratamento dedoenças em que os inibidores de ECA são convencionalmente usados.
A presente invenção pode ser melhor entendida seguindo, referências,descrição detalhada e exemplos ilustrativos que são entendidos comoincorporação exemplificada não limitada da invenção.
Exemplo 1-0 efeito vasodilatador da Ala1-Ang-(1-7) independentedo receptor Mas.
Este exemplo descreve o efeito vasodilatador independente do receptor Masproduzido pela Ala1-Ang-(1-7) em anéis aorta de camundongos com deleçãogenética do receptor Mas (Mas-/-) e camundongo tipo selvagem (Mas+/+), emduas linhagens diferentes, C57/BI-6 e FVB/N.
Anéis originários da aorta torácica descendente (2 mm), livre de tecido adiposoe tecido conectivo, foram incubados em solução gaseificada (95% 02 and5%C02) de Krebs-Henseleit (mmol/L): NaCI 110.8, KCI 5.9, NaHC03 25.0,MgS04 1.07, CaCI2 2.49, NaH2P04 2.33 e glicose 11.51, sob umatemperatura de 37°C e uma tensão de 0.5 g, sendo equilibrado por 1 hora. Apresença funcional de endotélio foi testada pela capacidade de relaxamentoproduzida pela acetilcolina [ACh] (10 μΜ) em vasos pré-contraídos comfenilefrina (0.3 μΜ). Foram considerados vasos que apresentaram relaxamentosuperior a 70% da extensão de contração produzida pela fenilefrina. Os dadosde atividade mecânica foram adquiridos isometricamente através de umtransdutor de força (World Precision Instruments, Inc., Sarasota, FL, USA),amplificado (Model TMB-4; World Precision Instruments, Inc.) e convertido emsinal digital (AD16JR; World Precision Instruments, Inc.). Também foi utilizadoum software específico para aquisição dos dados (World Precision Instruments, Inc.).
Os anéis de aorta de camundongos Mas-/- e Mas+/+ de ambas linhagens(C57/BI-6 e FVB/N) foram pré-contraídos ao mesmo nível de tensão(aproximadamente 1,0 g de tensão) com uma concentração submáxima defenilefrina (0.1 μΜ). Ala1-Ang-(1-7) e Ang-(1-7) foram adicionados emconcentrações crescentes e acumulativas após a resposta de contração afenilifrina ser estabilizada. Os resultados são apresentados como média ±E.P.M. Foi utilizado como método comparativo das curvas o teste de análiseestatística de variância Two-way (ANOVA) seguido do pós-teste de Bonferronipara comparar as curvas concentração dependente obtidas nos anéis de aorta.
O efeitos vasodilatadores da Ala1-Ang-(1-7) e Ang-(1-7) foram expressos comoporcentagem de relaxamento relativo a máxima contração induzida pelafenilefrina. As análises estatísticas foram consideradas significativas quando ovalor de ρ foi menor que 0,05.
Ambos peptídeos, Ala1-Ang-(1-7) e Ang-(1-7), produziram vasorelaxamento emanéis de aorta de camundongos Mas+/+ em ambas linhagens usadas (C57/BI-6e FVB/N). Entretanto, a resposta vasodilatadora da Ala1-Ang-(1-7) foicompletamente preservada nos camundongos Mas-/- (em ambas linhagens,C57/BI-6 e FVB/N), constatando à ausência de resposta da Ang-(1-7) (emambas linhagens, C57/BI-6 e FVB/N). A figura 1 demonstra o efeito da Ala1-Ang-(1-7) (Figura 1A) e Ang-(1-7) (Figura 1B) anéis de aorta de camundongosMas-/- e Mas+/+ da linhagem FVB/N. A figura 2 demonstra o efeito da Ala1-Ang-(1-7) (Figura 2A) e Ang-(1-7) (Figura 2B) em anéis de aorta decamundongos Mas-/- e Mas+/+ da linhagem C57/BI-6. Estes resultadosdemonstram o efeito vasodilatador produzido pela Ala1-Ang-(1-7) e que esteefeito é independente do receptor Mas, diferentemente do efeito vasodilatadorda Ang-(1-7) que é Mas dependente.Exemplo 2-0 efeito vasodilatador da Ala1-Ang-(1-7) éindependente do receptor AT2.
Este exemplo descreve o efeito vasodilatador independente do receptor AT2produzido pela Ala1-Ang-(1-7) e Ang-(1-7) em anéis de aorta de camundongocom deleção genética do receptor AT2 (AT2-/-).
Anéis originários da aorta torácica descendente (2 mm), livre de tecido adiposoe tecido conectivo, foram incubados em solução gaseificada (95% 02 and5%C02) de Krebs-Henseleit (mmol/L): NaCI 110.8, KCI 5.9, NaHC03 25.0,MgS04 1.07, CaCI2 2.49, NaH2P04 2.33 e glicose 11.51, sob umatemperatura de 37°C e uma tensão de 0.5 g, sendo equilibrado por 1 hora. Apresença funcional de endotélio foi testada pela capacidade de relaxamentoproduzida pela acetilcolina [ACh] (10 μΜ) em vasos pré-contraídos comfenilefrina (0.3 μΜ). Foram considerados vasos que apresentaram relaxamentosuperior a 70 % da extensão de contração produzida pela fenilefrina. Os dadosde atividade mecânica foram adquiridos isometricamente através de umtransdutor de força (World Precision Instruments, Inc., Sarasota, FL1 USA),amplificado (Model TMB-4; World Precision Instruments, Inc.) e convertido emsinal digital (AD16JR; World Precision Instruments, Inc.). Também foi utilizadoum software específico para aquisição dos dados (World Precision Instruments, Inc.).
Os anéis de aorta de camundongos AT2-/- foram pré-contraídos(aproximadamente 1,0 g de tensão) com uma concentração submáxima defenilefrina (0.1 μΜ). Ala1-Ang-(1-7) e Ang-(1-7) foram adicionados emconcentrações crescentes e acumulativas após a resposta de contração afenilifrina ser estabilizada. Os resultados são apresentados como média ±E.P.M. Foi utilizado como método comparativo das curvas o teste de análiseestatística de variância Two-way (ANOVA) seguido do pos-teste de Bonferronipara comparar as curvas de concentração dependente, obtidas nos anéis deaorta. Os efeitos vasodilatadores da Ala1-Ang-(1-7) e Ang-(1-7) foramexpressos como porcentagem de relaxamento relativo a máxima contraçãoinduzida pela fenilefrina. As análises estatísticas foram consideradassignificativas quando o valor de ρ foi menor que 0,05.O efeito vasodilatador produzido pela Ala1-Ang-(1-7) e Ang-(1-7) forampreservados em anéis de aorta de camundongos AT2-/- (Figura 3). Esteresultado demonstra que os efeitos vasodilatadores produzido pela Ala1-Ang-(1-7) e Ang-(1-7) são independentes do receptor.
Exemplo 3-0 efeito vasodilatador da Ala1-Ang-(1-7) é dependentedo endotélio.
Este exemplo descreve a dependência do endotélio para a atividadevasorelaxante da Ala1-Ang-(1-7).
Anéis originários da aorta torácica descendente (2 mm), livre de tecido adiposoe tecido conectivo, foram incubados em solução gaseificada (95% 02 and5%C02) de Krebs-Henseleit (mmol/L): NaCI 110.8, KCI 5.9, NaHC03 25.0,MgS04 1.07, CaCI2 2.49, NaH2P04 2.33 e glicose 11.51, sob umatemperatura de 37°C e uma tensão de 0.5 g, sendo equilibrado por 1 hora. Apresença funcional de endotélio foi testada pela capacidade de relaxamentoproduzida pela acetilcolina [ACh] (10 μΜ) em vasos pré-contraídos comfenilefrina (0.3 μΜ). Para os protocolos experimentais na ausência de endotélio,o endotélio foi removido por leve fricção na superfície interna do vaso. Foramconsiderados vasos que apresentaram relaxamento, promovido pelaacetilcolina, superior a 70 % da extensão de contração produzida pelafenilefrina. Os dados de atividade mecânica foram adquiridos isometricamenteatravés de um transdutor de força (World Precision Instruments, Inc., Sarasota,FL, USA), amplificado (Model TMB-4; World Precision Instruments, Inc.) econvertido em sinal digital (AD16JR; World Precision Instruments, Inc.).Também foi utilizado um software específico para aquisição dos dados (WorldPrecision Instruments, Inc.).
A atividade vasorelaxante da Ala1-Ang-(1-7) foi medida em vasos (Mas+/+ eMas-/-, nas linhagens C57/BI-6 e FVB/N) na presença ou ausência de endotéliofuncional pré-contraídos (aproximadamente 1,0 g de tensão) com umaconcentração submáxima de fenilefrina (0,1 μΜ). Foi adicionado Ala1-Ang-(1-7)em concentrações crescentes e acumulativas após a resposta de contração afenilifrina ser estabilizada. Os resultados são apresentados como média ±E.P.M. Foi utilizado como método comparativo das curvas o teste de análiseestatística de variância Two-way (ANOVA) seguido do pós-teste de Bonferronipara comparar as curvas concentração dependentes obtidas nos anéis deaorta. Os efeitos vasodilatadores da Ala1-Ang-(1-7) foram expressos comoporcentagem de relaxamento relativo a máxima contração induzida pelafenilefrina. As análises estatísticas foram consideradas significativas quando ovalor de ρ foi menor que 0,05.
O efeito vasodilatador produzido pela Ala1-Ang-(1-7) foi abolido em vasos quenão apresentavam endotélio funcional (Figure 4). Estes resultados demonstramque o efeito vasodilatador produzido pela Ala1-Ang-(1-7) é dependente deendotélio.
Exemplo 4 - Ala1-Ang-(1-7) promove inibição da enzima conversorade angiotensina.
Este exemplo descreve a atividade de inibição da enzima conversora deangiotensina (ECA) promovida pela Ala1-Ang-(1-7).
A atividade plasmática da ECA foi medida pelo método fluorimétrico utilizandoHip-His-Leu como substrato, como previamente descrito (Santos, R.A.S. et al.,Hypertension, 7:244 -52, (1985)). Alíquotas de plasma (10 μΙ_) de ratos Wistarforam incubadas com 500 ml_ de uma solução contendo, 1mM de substrato(Hip-His-Leu) e 0.4 M de borato de sódio, 0,9 M NaCI (pH = 8,3) por umperíodo de 15 minutos a 37°C. A reação foi parada pela adição de 1,2 mL deNaOH a 0,34 M e 100 mL de ortoftaldeído (20 mg/ mL em metanol). Após umperíodo de 10 minutos a temperatura ambiente foi adicionado 200 mL de HCI a3 N. Posteriormente, após a centrifugação a 800 χ g por 5 minutos afluorescência da solução sobrenadante foi medida (excitação 365 nm eemissão 495 nm). O branco foi preparado invertendo a ordem de adição deplasma e NaOH. Uma curva de 0,5 a 20 nmol contendo o produto (His-Leu)formado quebra do substrato Hip-His-Leu pela atividade da ECA plasmática foipreparada em cada ensaio. Para testar o efeito de inibição da ECA pelapeptídeos Ang-(1-7) e Ala1-Ang-(1-7), foi adicionado 3.3 χ 10"7 ou 3.3 χ 10"6 Mde cada peptídeo antes da adição do plasma. A especificidade do ensaio foidemonstrada pela inibição de 98% da atividade da ECA utilizando 5 mM deenalaprilato. A porcentagem inibição da atividade enzimática foi calculada emfunção da atividade máxima obtida.
Os peptídeos Ang-(1-7) and Ala1-Ang-(1-7) inibiram a atividade da ECA.Entretanto, o efeito inibitório promovido pela Ala1-Ang-(1-7) (3.3 χ 10"7 Μ:76.3% da inibição de ECA, 3.3 XlO-6M: 98.3 % da inibição) foi maior que opromovido pela Ang-(1-7) (3.3 χ 10"7 Μ: 42.4 % da inibição de ECA, 3.3 χ 10"6Μ: 85.8 % da inibição).
Exemplo 5 - Preparação e caracterização do compostos de inclusãodo peptídeo Ala1-Ang-(1-7) em ciclodextrinas.
Preparação do composto de inclusão entre a β-ciclodextrina e seusderivados e Ala1-Ang-(1-7) e seus compostos relacionados.
A preparação é feita em proporções equimolares de β-ciclodextrina eseus derivados e a Ala1-Ang-(1-7) e seus compostos relacionados em soluçõesaquosas. A mistura de soluções é submetida à agitação constante até acompleta dissolução da β-ciclodextrina.
Posteriormente a mistura é congelada a temperatura de nitrogêniolíquido e submetida ao processo de liofilização por 24 horas. O sólido assimobtido foi caracterizado através das técnicas físico-químicas de análises. Atécnica que forneceu características importantes da interaçãohospedeiro:convidado foi a fluorescência e a espectoscopia de absorção naregião do ultravioleta-visível.
Os testes de absorção e estabilidade biológica foram feitos com soluções docomposto de inclusão peptídeo-ciclodextrina. Foram preparados dispositivos deliberação controlada do peptídeo, bem como de seus compostos de inclusãopeptídeo-ciclodextrina.
Dessa forma, o peptídeo Ala1-Ang-(1-7) e seus compostos relacionadosincluído à ciclodextrina permite obter uma formulação oral, ou sistêmica comuma maior duração do efeito.
DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
Figura 1. Demonstra o efeito vasodilatador da Ala1-Ang-(1-7) (A) e Ang-(1-7) (B) em anéis de aorta de camundongos Mas-/- e Mas+/+ (linhagemFVB/N). Cada ponto representa a média ± E.P.M.Figura 2. Demonstra o efeito vasodilatador da Ala1-Ang-(1-7) (A) e Ang-(1-7) (B) em anéis de aorta de camundongos Mas-/- e Mas+/+ (linhagemC57/BI-6). Cada ponto representa a média ± E.P.M.
Figura 3. Demonstra o efeito vasodilatador da Ala1-Ang-(1-7) e Ang-(1-7) em anéis de aorta de camundongos AT2-/-. Cada ponto representa a média± E.P.M.
Figura 4. Demonstra a dependência do endotélio para o efeitovasodilatador da Ala1-Ang-(1-7) e Ang-(1-7) em anéis de aorta decamundongos Mas-/- (A) e Mas+/+ (B) de linhagem FVB/N, e camundongosMas-/-(C) e Mas+/+ (D) de linhagem C57/BL-6. Cada ponto representa a média± E.P.M.
Figura 5. Demonstra a atividade inibidora de ECA pelos peptídeos Ala1-Ang-(1-7) e Ang-(1-7). Cada ponto representa a média ± E.P.M.LISTAGEM DE SEQÜÊNCIA
SEQ ID N0: 01
Características da seqüência:
a) tamanho: 7 resíduos de aminoácidos
b) Tipo: PeptídeoCaracterísticas da molécula seqüenciada:
a) Tipo: peptídeo sintético
b) Nome: Des-[Asp1]-[Ala1]-Angiotensina-(1-7)
1 Ala Arg Val Tyr Ile His Pro 7
Claims (13)
1. SEQÜÊNCIA DO PEPTÍDEO DES-[ASP1]-[ALA1]-ANGI0TENSINA-(1-7),caracterizado por compreender a seqüência de aminoácido SEQ ID N0: 01.
2. CONFORMAÇÃO MOLECULAR DO PEPTÍDEO DES-[ASP1]-[ALA1]-ANGI0TENSINA-(1 -7), de acordo com a reivindicação 1, caracterizada porcompreender um peptídeo ou componentes relacionados, incluindo análogos,derivados peptídicos e não-peptídicos.
3. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS,caracterizada por conter o peptídeo DES-[ASP1]-[ALA1]-ANGI0TENSINA-(1-7), deacordo com a reivindicação 1, associado ou incluído a componentes relacionados, emcarreadores e/ou excipientes farmacêutica e fisiologicamente aceitáveis, sozinho oumisturado ou ainda associado pelo menos a um outro princípio farmacologicamenteativo.
4. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS,de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por ser administrada pela via oral,intramuscular, intravenosa, subcutânea, tópica, transdérmica ou com dispositivos quepossam ser implantados ou injetados, para o tratamento de doenças.
5. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS,de acordo com as reivindicações 3 e 4, caracterizada pelos sistemas de liberaçãocontrolada de fármacos compreenderem ciclodextrinas, polímeros biodegradáveis,polímeros mucoadesivos, géis ou lipossomas.
6. METÓDO PARA TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE DOENÇAS,caracterizado por compreender o uso de uma quantidade efetiva de Ala1-Ang-(1-7)e/ou componentes relacionados de acordo com as reivindicações 1 e 2, ou umacomposição farmacêutica de acordo com as reivindicações 3, 4 e 5 no tratamento dedoenças cardiovasculares, renais, endócrina, reprodutivas, dematológicas,neoplásicas, sangüíneas e cerebrais.
7. METÓDO PARA TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE DOENÇAS OUDESORDENS VASCULARES OU CARDIOVASCULARES, caracterizado porcompreender a administração, de acordo com a necessidade do paciente, de umaquantidade efetiva de Ala1-Ang-(1-7) e/ou componentes relacionados de acordo comas reivindicações 1 e 2, ou uma composição farmacêutica de acordo com asreivindicações 3, 4 e 5.
8. METÓDO PARA TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE DOENÇAS OUDESORDENS VASCULARES OU CARDIOVASCULARES, de acordo com areivindicação 7, caracterizado por compreender disfunção endotelial, aterosclerose,isquemia/lesão reperfusão, infarto do miocárdio agudo, pressão sangüínea elevada,hipertensão primária e secundária, arterial, insuficiência cardíaca congestiva crônica eaguda, hipertrofia do ventrículo esquerdo, hipertrofia vascular, nefropatia diabética,glomerulonefrite, esclerodermia, esclerose glomerular, insuficiência renal, terapia paratransplante renal, ou retinopatia diabética e angioplastia.
9. METÓDO PARA TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE DOENÇAS OUDESORDENS NEUROLÓGICAS, caracterizada por compreender a administração deacordo com a necessidade do paciente de uma quantidade efetiva de Ala1-Ang-(1-7)e/ou componentes relacionados de acordo com as reivindicações 1 e 2, ou umacomposição farmacêutica de acordo com as reivindicações 3, 4 e 5.
10. METÓDO PARA TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE DOENÇAS OUDESORDENS NEUROLÓGICAS, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado porcompreender neuropatia periférica diabética, dor, acidente vascular cerebral, ouisquemia cerebral.
11. PEPTÍDEO Ala1-Ang-(1-7) E/OU COMPOSTOS RELACIONADOS, deacordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado por ser na preparação demedicamentos para tratamento ou prevenção de doenças vasculares ecardiovasculares de humanos ou mamíferos.
12. PEPTÍDEO Ala1-Ang-(1-7) E/OU COMPOSTOS RELACIONADOS, deacordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado por ser na preparação demedicamentos para tratamento de doenças ou desordens neurológicas de humanosou mamíferos.
13. PEPTÍDEO Ala1-Ang-(1-7) E/OU COMPOSTOS RELACIONADOS, deacordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado por ser na preparação demedicamentos para tratamento de doenças ou desordens renais, endócrina,reprodutivas, dematológicas, neoplásicas e sangüíneas de humanos ou mamíferos.
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BRPI0800585A BRPI0800585B8 (pt) | 2008-02-13 | 2008-02-13 | composições farmacêuticas do peptídeo des-[asp1]-[ala1]-angiotensina-(1-7) e uso do peptídeo des-[asp1]-[ala1]-angiotensina-(1-7) |
| EP09841273.7A EP2264048B1 (en) | 2008-02-13 | 2009-02-13 | Peptide des-[asp1]-[ala1],angiotensin-(1-7) agonist and pharmaceutical compounds for the treatment of diseases |
| PCT/BR2009/000046 WO2009100513A2 (pt) | 2008-02-13 | 2009-02-13 | Peptideo des-[asp1hala1]- agonista da angiotensina-(1 -7) e composiҫões farmacêuticas para tratamento de doenças |
| US12/867,599 US9974825B2 (en) | 2008-02-13 | 2009-02-13 | Peptides Des-[Asp1]-[Ala1], angiotensin-(1-7) agonist and pharmaceutical compositions for the treatment of diseases |
| CN2009801089471A CN102124023A (zh) | 2008-02-13 | 2009-02-13 | 用于疾病治疗的肽Des-[ASP1]-[ALA1],血管紧张素-(1-7)激动剂和药物组合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BRPI0800585A BRPI0800585B8 (pt) | 2008-02-13 | 2008-02-13 | composições farmacêuticas do peptídeo des-[asp1]-[ala1]-angiotensina-(1-7) e uso do peptídeo des-[asp1]-[ala1]-angiotensina-(1-7) |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0800585A2 true BRPI0800585A2 (pt) | 2010-12-28 |
| BRPI0800585B1 BRPI0800585B1 (pt) | 2019-10-22 |
| BRPI0800585B8 BRPI0800585B8 (pt) | 2021-05-25 |
Family
ID=40957305
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0800585A BRPI0800585B8 (pt) | 2008-02-13 | 2008-02-13 | composições farmacêuticas do peptídeo des-[asp1]-[ala1]-angiotensina-(1-7) e uso do peptídeo des-[asp1]-[ala1]-angiotensina-(1-7) |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9974825B2 (pt) |
| EP (1) | EP2264048B1 (pt) |
| CN (1) | CN102124023A (pt) |
| BR (1) | BRPI0800585B8 (pt) |
| WO (1) | WO2009100513A2 (pt) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014040158A1 (pt) * | 2012-09-14 | 2014-03-20 | Universidade Federal De Minas Gerais - Ufmg | Peptídeo (argo)n-angiotensina-(1-7) e composições farmacêuticas para tratamento de doenças |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BRPI0800585B8 (pt) | 2008-02-13 | 2021-05-25 | Univ Minas Gerais | composições farmacêuticas do peptídeo des-[asp1]-[ala1]-angiotensina-(1-7) e uso do peptídeo des-[asp1]-[ala1]-angiotensina-(1-7) |
| EP2455388A1 (en) * | 2010-11-23 | 2012-05-23 | LanthioPep B.V. | Novel angiotensin type 2 (AT2) receptor agonists and uses thereof. |
| BRPI1103387B1 (pt) * | 2011-07-21 | 2022-04-19 | Universidade Federal De Minas Gerais | Composição farmacêutica para tratamento de hipertensão arterial baseada na co- administração de anti-hiperstensivos e angiotensina (1-7) ou outro agonista do receptor mas |
| IN2015DN03132A (pt) * | 2012-09-17 | 2015-10-02 | Tarix Pharmaceuticals Ltd | |
| US8633158B1 (en) * | 2012-10-02 | 2014-01-21 | Tarix Pharmaceuticals Ltd. | Angiotensin in treating brain conditions |
| WO2014078929A1 (pt) * | 2012-11-26 | 2014-05-30 | Universidade Federal De Minas Gerais - Ufmg | Formulações tópicas para a prevenção e tratamento da alopecia e para inibição do crescimento de pêlos |
| RU2015147241A (ru) | 2013-05-24 | 2017-06-29 | Терикс Фармасьютикалз Лтд. | Пептиды ангиотензина при лечении синдрома марфана и связанных с ним нарушений |
| WO2015058214A1 (en) * | 2013-10-18 | 2015-04-23 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Oral delivery of angiotensin converting enzyme 2 (ace2) or angiotensin-(1-7) bioencapsulated in plant cells |
| JP6666899B2 (ja) | 2014-07-21 | 2020-03-18 | アリゾナ ボード オブ リージェンツ オン ビハーフ オブ ザ ユニヴァーシティー オブ アリゾナ | Ａｎｇ−（１−７）誘導体オリゴペプチド、ならびにそれを使用および作製するための方法 |
| EP3350200A4 (en) * | 2015-09-18 | 2019-03-27 | Wake Forest University Health Services | ANGIOTENSIN (1 7) ANALOGUE AND ASSOCIATED PROCEDURES |
| WO2017066552A1 (en) | 2015-10-14 | 2017-04-20 | Tarix Pharmaceuticals Ltd. | Methods and compositions for the treatment of epidermolysis bullosa |
| JP7235658B2 (ja) * | 2017-01-09 | 2023-03-08 | アリゾナ ボード オブ リージェンツ オン ビハーフ オブ ザ ユニヴァーシティー オブ アリゾナ | 疼痛治療のためのａｎｇ（１－７）誘導体オリゴペプチド |
| WO2018165495A1 (en) * | 2017-03-10 | 2018-09-13 | Gaffney Kevin J | Cyclodextrin-nle3-a(1-7) compositions and their use |
| WO2019238962A1 (en) * | 2018-06-14 | 2019-12-19 | University College Cork - National University Of Ireland, Cork | Peptide for disease treatment |
| EP4371556A1 (en) | 2022-11-15 | 2024-05-22 | Explicat Pharma GmbH | Angiotensin(1-7) pharmaceutical compositions for inhalation |
| WO2025122594A1 (en) | 2023-12-04 | 2025-06-12 | Constant Therapeutics, Llc | Improved methods and compositions for the treatment of pemphigus or pemphigoid disease |
| WO2025137668A1 (en) | 2023-12-21 | 2025-06-26 | Constant Therapeutics, Llc | Methods and compositions for the treatment of optic neuropathy |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6110895A (en) * | 1996-12-16 | 2000-08-29 | University Of Southern California | Method of promoting healing in skin grafts |
| AU2001255126A1 (en) * | 2000-04-13 | 2001-10-30 | National University Of Singapore | The use of des-aspartate-angiotensin i as an agent for the treatment and prevention of glomerulosclerosis and renal failure |
| BR0102252B1 (pt) | 2001-04-10 | 2013-10-22 | Sistema de liberação controlada para antagonista do receptor AT1 da angiotensina II, composição farmacêutica e seu uso | |
| US6589938B2 (en) * | 2001-06-29 | 2003-07-08 | National University Of Singapore | Use of angiotensin I derivatives as an agent for the treatment and prevention of infarction-related cardiac injuries and disorders |
| BRPI0105509B8 (pt) * | 2001-11-05 | 2021-05-25 | Univ Minas Gerais | formulações do peptídeo angiotensina-(1-7) usando as ciclodextrinas, lipossomas e o polímero plga |
| WO2003072059A2 (en) * | 2002-02-27 | 2003-09-04 | Wake Forest University | Angiotensin-(1-7) and angiotensin-(1-7) agonists for inhibition of cancer cell growth |
| US20050119180A1 (en) * | 2002-03-28 | 2005-06-02 | Roks Antonius J.M. | Use of angiotensin 1-7 for enhancing cardiac function |
| BRPI0502497A (pt) | 2005-06-28 | 2007-02-06 | Univ Minas Gerais | uso de agonistas e antagonistas do receptor acoplado a proteìna g, mas, como moduladores de atividade apoptótica para o estudo, a prevenção e o tratamento de doenças |
| EP1931370B1 (en) * | 2005-09-09 | 2015-07-08 | National University of Singapore | Use of des-aspartate-angiotensin i |
| BRPI0602366B1 (pt) | 2006-04-26 | 2017-12-12 | Universidade Federal De Minas Gerais | Use of agonists of the receptor coupled to protein g, but, in the treatment of metabolic syndrome, its components and their complications |
| WO2008052295A1 (en) | 2006-10-30 | 2008-05-08 | Universidade Federal De Minas Gerais | Process for the preparation of compounds of at1 receptor antagonists with angiotensin-(1-7), analogues thereof and/or mixtures of these systems, pharmaceutical compositions thereof and use of their derivative products |
| EP2124991B1 (en) | 2007-01-26 | 2013-11-27 | Universidade Federal De Minas Gerais - UFMG | Pharmaceutical compositions and methods for treating erectile dysfunction |
| BRPI0800585B8 (pt) | 2008-02-13 | 2021-05-25 | Univ Minas Gerais | composições farmacêuticas do peptídeo des-[asp1]-[ala1]-angiotensina-(1-7) e uso do peptídeo des-[asp1]-[ala1]-angiotensina-(1-7) |
-
2008
- 2008-02-13 BR BRPI0800585A patent/BRPI0800585B8/pt active IP Right Grant
-
2009
- 2009-02-13 WO PCT/BR2009/000046 patent/WO2009100513A2/pt not_active Ceased
- 2009-02-13 US US12/867,599 patent/US9974825B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-02-13 CN CN2009801089471A patent/CN102124023A/zh active Pending
- 2009-02-13 EP EP09841273.7A patent/EP2264048B1/en not_active Not-in-force
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014040158A1 (pt) * | 2012-09-14 | 2014-03-20 | Universidade Federal De Minas Gerais - Ufmg | Peptídeo (argo)n-angiotensina-(1-7) e composições farmacêuticas para tratamento de doenças |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2264048A2 (en) | 2010-12-22 |
| WO2009100513A2 (pt) | 2009-08-20 |
| WO2009100513A3 (pt) | 2009-11-05 |
| US9974825B2 (en) | 2018-05-22 |
| US20130183367A1 (en) | 2013-07-18 |
| BRPI0800585B8 (pt) | 2021-05-25 |
| EP2264048B1 (en) | 2016-07-13 |
| CN102124023A (zh) | 2011-07-13 |
| EP2264048A4 (en) | 2011-11-16 |
| BRPI0800585B1 (pt) | 2019-10-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BRPI0800585A2 (pt) | peptìdeo des-[asp1]-[ala1]- agonista da angiotensina-(1-7) e composições farmacêuticas para tratamento de doenças | |
| US7723304B2 (en) | Systems for delivery and release of angiotensin-(1-7) | |
| CN1943781B (zh) | 用于改善动脉粥样硬化的口服给药的肽 | |
| Jing et al. | Self-assembling peptide-polymer hydrogels designed from the coiled coil region of fibrin | |
| US9206234B2 (en) | Biologically active peptides | |
| JPH08504823A (ja) | エンドセリン拮抗薬 | |
| Baek et al. | Self-assembled nucleo-tripeptide hydrogels provide local and sustained doxorubicin release | |
| JP2002167397A (ja) | ペプチド誘導体 | |
| KR20150103205A (ko) | 인자 Xa 억제를 길항하기 위한 조성물 및 방법 | |
| US20080199503A1 (en) | Pharmaceutical Compositions Preparation of Peptides, Secreted by the Snake Venom Glands, Particularly of Bothrops Jararaca, Vasopeptidases Inhibitors, Evasins, Their Analogues, Derivatives and Products Associated, Thereof, for Development of Applications and Use in Chronic-Degenerative Diseases | |
| US8653031B2 (en) | Process for the preparation of compositions of AT1 receptor antagonist and Angiotensin—(1-7) | |
| EP2247730A1 (de) | Toxin der spinne phoneutria nigriventer zur behandlung einer potenzstörung | |
| HK1160146A (en) | Peptide des-[asp1]-[ala1], angi0tensin-(1 -7) agonist and pharmaceutical compounds for the treatment of diseases | |
| KR102459219B1 (ko) | 신규한 피부투과성 펩타이드, 이를 포함하는 피부 및 점막 조성물과 이의 용도 | |
| CN110950929A (zh) | 具有血栓溶解活性的多肽 | |
| WO2013163567A2 (en) | Novel alpha-helical peptidomimetic inhibitors and methods using same | |
| WO2022150362A1 (en) | Poly-arginine derivatives for enhancing brain-derived growth factor to mitigate neurological disorders | |
| AU2019202888A1 (en) | Biologically active peptides | |
| BRPI0504978B1 (pt) | Processo de preparação de compostos entre os antagonistas do receptor at1 e angiotensina-(1-7) seus análogos e/ou misturas desses sistemas, suas composições farmacêuticas e uso dos produtos derivados |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B03A | Publication of a patent application or of a certificate of addition of invention [chapter 3.1 patent gazette] | ||
| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
| B08E | Application fees: payment of additional fee required [chapter 8.5 patent gazette] | ||
| B07E | Notice of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] | ||
| B08G | Application fees: restoration [chapter 8.7 patent gazette] | ||
| B07A | Technical examination (opinion): publication of technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette] | ||
| B07A | Technical examination (opinion): publication of technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 22/10/2019, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |
|
| B16C | Correction of notification of the grant |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 13/02/2008 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF |