BRPI0803621A2

BRPI0803621A2 - topical use of thiazolidine derivatives against skin oxidative fatigue consequences

Info

Publication number: BRPI0803621A2
Application number: BRPI0803621-7A
Authority: BR
Inventors: Marie-Christine Seguin
Original assignee: Exsymol Sa
Priority date: 2007-09-21
Filing date: 2008-09-19
Publication date: 2010-06-15
Also published as: MC200110A1; MX2008011951A; AR068487A1; PE20110670A1; BRPI0803621B1; CO6140013A1

Abstract

A presente invenção refere-se a uma composição cosmética, idealizada de proteger a pele contra quaisquer radicais livres ou espécies reativas a oxigênio geradoras de fadiga, compreendendo, em associação com quaisquer excipientes fisiologicamente compatíveis com a pele e como principal ingrediente ativo, um derivado de fórmula (I): em que X representa um átomo de oxigênio ou enxofre. A invenção, especialmente, se aplica ao segmento de proteção da pele, mais especificamente, contra as conseqüências cutâneas da fadiga oxidante.The present invention relates to a cosmetic composition designed to protect the skin against any fatigue-generating free radicals or oxygen-reactive species, comprising, in association with any physiologically compatible excipients with the skin and as a principal active ingredient, a derivative of formula (I): wherein X represents an oxygen or sulfur atom. The invention especially applies to the skin protection segment, more specifically against the skin consequences of oxidative fatigue.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO TÓPICODE DERIVADOS DE TIAZOLIDINA CONTRA CONSEQÜÊNCIAS DE FADIGA OXIDANTE DA PELE".Patent Descriptive Report for "TOPIC USE OF TIAZOLIDINE DERIVATIVES AGAINST SKIN OXIDATING FATIGUE".

A presente invenção refere-se ao uso cosmético de derivados detiazolidina, particularmente, no segmento de proteção da pele e, mais espe-cificamente, no combate a fadigas oxidantes e suas conseqüências cutâneas.The present invention relates to the cosmetic use of detiazolidine derivatives, particularly in the skin protection segment and more specifically in combating oxidative fatigue and its skin consequences.

Devido ao seu papel como um envelope externo do corpo contraa atmosfera, a pele é um órgão particularmente sensível ao ambiente aoqual a mesma é submetida. Isso pode ser de uma natureza pré-oxidante,devido à prolongada exposição aos raios ultravioleta do sol, atmosferas defumaça ou aquelas contendo poluentes químicos atmosféricos. Essas agres-sões de natureza exógena geram um excesso de diversas espécies reativas,radicais ou não, com um forte potencial oxidante. Estas são, notavelmente,espécies derivadas de oxigênio molecular, as quais, normalmente, são cha-madas de espécies reativas a oxigênio ou ROS, como o ânion de superóxi-do, O2-, o peróxido de hidrogênio, H202, o oxigênio único, 102, o radical hi-droxila, OH°.Due to its role as an external envelope of the body against the atmosphere, the skin is an organ particularly sensitive to the environment to which it is subjected. This may be of a pre-oxidant nature due to prolonged exposure to ultraviolet rays from the sun, smoky atmospheres or those containing atmospheric chemical pollutants. These aggressions of exogenous nature generate an excess of several reactive species, radical or not, with a strong oxidizing potential. These are notably species derived from molecular oxygen, which are commonly referred to as reactive oxygen or ROS species, such as superoxide-anion, O2-, hydrogen peroxide, H202, single oxygen, 102, the hydroxy radical, OH °.

Essa superprodução de ROS é então responsável por alteraçõesconstituintes biológicas da pele, em particular, daquelas encontradas nascélulas cutâneas (DNA, proteínas, lipídeos, glicídeos). A formação de sub-produtos derivados da decomposição dessas moléculas biológicas e, emparticular, daqueles derivados de fosfolipídeos de membrana peroxidadapelas espécies reativas a oxigênio (ROS), é também prejudicial à pele. Fi-nalmente, a exposição de uma peie a uma superprodução de ROS tambéminicia complexas reações bioquímicas, as quais se encontram na origem daprodução de citocina pró-inflamatória, de metabólitos mutágenos e da mortedas células cutâneas (Briganti S. e outros, J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol.,(2003), volume 17, páginas 663-669).This overproduction of ROS is then responsible for the biological constituents of the skin, particularly those found in the cutaneous cells (DNA, proteins, lipids, glycids). The formation of by-products derived from the breakdown of these biological molecules and, in particular, those derived from peroxide membrane phospholipids by reactive oxygen species (ROS), is also harmful to the skin. Finally, exposure of one skin to an overproduction of ROS also initiates complex biochemical reactions, which are at the origin of the production of proinflammatory cytokine, mutagenic metabolites, and dead skin cells (Briganti S. et al., J. Eur. Acad Dermatol Venereol (2003), volume 17, pages 663-669).

Em geral, todos esses fenômenos são prejudiciais à pele, maisparticularmente, quando eles alcançam as camadas profundas, notadamen-te, a derme. Atualmente, é também bem estabelecido que uma perda decontrole pela pele, causada pela excessiva presença de ROS, o que ocasio-na um estado comumente designado de "fadiga oxidante", é claramente en-volvida no começo de em umerosos distúrbios ou anomalias cutâneas, taiscomo, envelhecimento induzido, imunossupressão, inflamação/eritema, car-cinogênese, irritação, etc. (Bickers D.R. e outros, J. Invest. Dermatol. (2006),volume 126, páginas 2565-2575 e referências indicadas).In general, all these phenomena are harmful to the skin, particularly when they reach the deep layers, notably the dermis. It is also now well established that a loss of skin control caused by the excessive presence of ROS, which causes it a condition commonly referred to as "oxidative fatigue", is clearly involved at the onset of severe skin disorders or abnormalities, such as, induced aging, immunosuppression, inflammation / erythema, carcinogenesis, irritation, etc. (Bickers D.R. et al., J. Invest. Dermatol. (2006), volume 126, pages 2565-2575 and given references).

Fisiologicamente, e apesar da existência de sistemas de regula-ção e proteção antioxidantes naturais enzimáticos (superóxido dismutase,catalase, peroxidase, etc.) ou não-enzimáticos (vitaminas A, C, D ou E, caro-tenóides, glutationa, traços de elementos, etc), a pele exibe uma rápida de-pleção de defesa, quando confrontada com um importante fluxo de radicaislivres ou ROS.Physiologically, and despite the existence of enzymatic natural antioxidant (superoxide dismutase, catalase, peroxidase, etc.) or non-enzymatic antioxidant regulation and protection systems (vitamins A, C, D or E, cardozoids, glutathione, traces of elements, etc.), the skin exhibits a rapid defense deflection when confronted with an important flow of free radicals or ROS.

Durante muitos anos, a concepção de sistemas capazes de limi-tar os efeitos prejudiciais dessa superprodução de espécies reativas, oumesmo de capturar ou de aprisionar as mesmas, se tornou um principal tópi-co de pesquisa. Assim, de modo a aliviar as insuficiências fisiológicas dapele, foram desenvolvidas e propostas em umerosas moléculas naturais ousintéticas (extratos de plantas ou de animais) na forma de suplementos anti-oxidantes ou anti-radicais, administrados oralmente ou mediante aplicaçãotópica (Darvin M. e outros, Skin Pharmacol. Physiol., (2006), volume 19, pá-ginas 238-247).For many years, the design of systems capable of limiting the detrimental effects of this overproduction of reactive species, even capturing or trapping them, has become a major research topic. Thus, in order to alleviate the physiological insufficiencies of the skin, they have been developed and proposed in numerous natural or synthetic syntheses (plant or animal extracts) in the form of anti-oxidant or anti-radical supplements, administered orally or by topical application (Darvin M. e others, Skin Pharmacol. Physiol., (2006), volume 19, pages 238-247).

Entretanto, de acordo com a invenção, uma eficiente proteçãocontra estas assim chamadas ROS de primeira geração, é mostrada paraum determinado número de moléculas antioxidantes ou anti-radicais perten-centes ao estado da técnica. A expressão "ROS de primeira geração" é ne-cessária para o entendimento das espécies derivadas da redução do oxigê-nio molecular (02°-, H202, 102, OH° , ONOO", etc). Por outro lado, a açãorelativa aos subprodutos de oxidação ou os chamados produtos de segundageração (aldeídos tóxicos, produtos finais derivados da peroxidação de lipí-deos, etc), que são também tóxicos e que resultam em reações de cadeiade espécies primárias com os componentes bioquímicos da célula, raramen-te, é mais justificada.Em geral, permanece como sendo real que a seleção de umasubstância antioxidante, dita como sendo "eficiente", notadamente, para ad-ministração humana, é difícil. Também deve ser observado que isso é nor-malmente considerado como um benefício in vitro, o qual, raramente, é cla-ramente confirmado como in vivo ((Bickers D.R. e outros, J. Invest. Derma-tol. (2006), volume 126, páginas 2565-2575).However, according to the invention, an efficient protection against these so-called first generation ROS is shown for a number of prior art antioxidant or anti-radical molecules. The expression "first generation ROS" is necessary for the understanding of species derived from molecular oxygen reduction (02 ° -, H202, 102, OH °, ONOO ", etc.). oxidation by-products or so-called second-aggravation products (toxic aldehydes, end products derived from lipid peroxidation, etc.), which are also toxic and result in chain reactions of primary species with the biochemical components of the cell, rarely, In general, it remains true that the selection of an antioxidant substance, said to be "efficient", notably for human administration, is difficult. It should also be noted that this is usually considered a benefit. in vitro, which is rarely clearly confirmed as in vivo ((Bickers DR et al., J. Invest. Derma-tol. (2006), volume 126, pages 2565-2575).

De fato, além da complexidade estrutural de múltiplas camadasda pele humana e, em conseqüência, de uma fadiga oxidante que expressaisto diferentemente, a substância antioxidante previamente mencionada de-ve combinar:In fact, in addition to the multi-layer structural complexity of human skin and, as a result, of a differently expressed oxidative fatigue, the aforementioned antioxidant substance must combine:

- uma ação de eficiência dirigida à listagem maior possível deespécies reativas a oxigênio e, em conseqüência, possuindo um amplo es-pectro de propriedades "antifadiga";- an efficiency action directed to the largest possible listing of reactive oxygen species and, as a result, having a broad spectrum of "antifatigue" properties;

- uma ação de eficiência dirigida a subprodutos tóxicos de fadigaantioxidante;- an efficiency action directed to toxic by-products of fatigue antioxidant;

- uma ação de reatividade em contato com as ROS, de modo anão causar a formação de produto de rearranjo tóxico;- a reactive action in contact with the ROS, so as not to cause formation of toxic rearrangement product;

- uma penetração cutânea favorável (e, conseqüentemente, umabiodisponibilidade), a fim de alcançar diferentes locais de tecidos cutâneos; e- favorable skin penetration (and hence bioavailability) in order to reach different skin tissue sites; and

- finalmente, uma resistência a sistemas hidrolíticos da pele (e,dessa forma, uma resistência à sua metabolização), o que é uma garantia desua atividade in situ.- Finally, a resistance to the skin's hydrolytic systems (and thus a resistance to its metabolism), which is a guarantee of its activity in situ.

A presente invenção foi desenvolvida no presente contexto parasatisfazer a atual demanda de produtos ou preparações capazes de se oporaos efeitos destrutivos da fadiga oxidante e seus subprodutos tóxicos o maiseficientemente possível, notadamente, nas camadas profundas da pele.The present invention has been developed in the present context to meet the current demand for products or preparations capable of counteracting the destructive effects of oxidative fatigue and its toxic by-products as efficiently as possible, notably in the deep layers of the skin.

Assim, a escolha do presente Requerente recai sobre os deriva-dos heterocíclicos de tiazolidina, em particular, o composto de 2-oxo-1,3-tiazolidina. As razões para essa seleção são múltiplas.Thus, the choice of the present Applicant is the heterocyclic thiazolidine derivatives, in particular the 2-oxo-1,3-thiazolidine compound. The reasons for this selection are multiple.

Em primeiro lugar, a estrutura e propriedades mostradas pelocomposto de 2-oxo-1,3-tiazolidina constituíram uma vantajosa resposta adiferentes critérios citados anteriormente, o que é ilustrado por:- uma favorável penetração cutânea revelada pela obtenção deum valor logarítmico de coeficiente de separação ("Log P") comparável a umvalor de compostos permeáveis à trans-camada córnea da epiderme (Arct J.e outros, SOFW-J. (2003), volume 129, páginas 2-9) (vide o Teste 1, apre-sentado abaixo);Firstly, the structure and properties shown by the 2-oxo-1,3-thiazolidine compound constituted an advantageous response to the above criteria, which is illustrated by: - favorable skin penetration revealed by obtaining a logarithmic separation coefficient value ("Log P") comparable to a value of compounds permeable to the transdermal horny layer of the epidermis (Arct Je et al., SOFW-J. (2003), volume 129, pages 2-9) (see Test 1 below). );

- uma atividade antioxidante excepcional com relação a sua ca-pacidade de reagir dentro de uma grande listagem de moléculas de espéciesreativas a oxigênio (ROS) (com 02°-, H202, e OH° produzidos graças ao paroxidante oxidase/hipoxantina xantina) (vide o Teste 2 apresentado abaixo);- an exceptional antioxidant activity with respect to its ability to react within a large list of oxygen-reactive species (ROS) molecules (with 02 ° -, H202, and OH ° produced thanks to the paroxidant oxidase / hypoxanthine xanthine) (see Test 2 presented below);

- uma capacidade imprevista de neutralizar espécies eletrofílicasaltamente tóxicas derivadas da peroxidação de lipídeos, de 4-hidroxinonenalou aldeído "4-HNE" (vide os testes 3 e 4, apresentados abaixo).- an unforeseen ability to neutralize highly toxic electrophilic species derived from lipid peroxidation of 4-hydroxynonenal or aldehyde "4-HNE" (see tests 3 and 4 below).

Em segundo lugar, e constituindo um outro importante aspectoda presente invenção, durante o acompanhamento do heterocíclico de 2-oxo-1,3-tiazolidina em um meio oxidante aquoso com ROS, especialmente,peróxido de hidrogênio (uma das ROS mais tóxicas para o tecido vivo), opresente Requerente descobriu, surpreendentemente, com relação a umaevolução quase que quantitativa e na ausência de formas intermediárias oxi-dadas, que esse heterocíclico gerou facilmente o estável e último produto deoxidação, a taurina, tão logo o heterocíclico foi colocado sob condições oxi-dantes (vide o Teste 5 apresentado abaixo). Tal comportamento é bastanteútil pelo fato de garantir uma total ausência de toxicidade dos subprodutosde reação de 2-oxo-1,3-tiazolidina com H2O2. A taurina é, atualmente, umaminoácido naturalmente presente na pele. Além disso, o interesse cutâneopara formar a taurina é ainda mais reforçado nos dias de hoje, uma vez queo mesmo é recentemente considerado como um osmólito essencial na ho-meostase de queratinócitos submetidos à fadiga "induzida por UV" (JanckeG. e outros, J. Invest. Dermatol. (2003), volume 121, páginas 354-361).Second, and constituting another important aspect of the present invention, during the monitoring of 2-oxo-1,3-thiazolidine heterocyclic in an aqueous oxidizing medium with ROS, especially hydrogen peroxide (one of the most toxic to ROS). surprisingly, with regard to almost quantitative evolution and in the absence of oxidized intermediate forms, this heterocyclic easily generated the stable and last deoxidation product, taurine, as soon as the heterocyclic was placed under oxy conditions. before (see Test 5 below). Such behavior is very useful because it guarantees a total absence of toxicity of the reaction byproducts of 2-oxo-1,3-thiazolidine with H2O2. Taurine is currently an amino acid naturally present in the skin. Moreover, the cutaneous interest to form taurine is further enhanced today as it is recently considered to be an essential osmolyte in the keratinocytes submitted to "UV-induced" fatigue (JanckeG. Et al., J Invest. Dermatol (2003), volume 121, pages 354-361).

O composto de 2-oxo-1,3-tiazolidina, como tal, não é um novoproduto. No estado da técnica, pode ser constatada a sua síntese, a partir deaminoetanotiol e carbonatos de difenila, de acordo com um processo e parti-culares condições, as quais normalmente proporcionam uma reatividadequímica típica do fosgênio, a diversos policarbonatos cíclicos derivados denovo tratamento plástico (Hata S. e outros, J. Appl. Polym. Sei. (2003), vo-lume 90, páginas 2959-2968). Por outro lado, com relação ao estado da téc-nica trazido à atenção do Requerente, nenhuma aplicação cosmética oudermatológica é conhecida para esse específico heterocíclico sulfurado "2-oxo", como, também, nenhuma ou diversas propriedades relativas à fadigaoxidante para esse análogo "tiono" na posição 2, no qual o Requerente tam-bém observou a formação da taurina nas condições oxidantes (vide o Teste5 apresentado abaixo).The 2-oxo-1,3-thiazolidine compound as such is not a new product. In the state of the art, their synthesis can be verified from deaminoethanethiol and diphenyl carbonates, according to a particular process and conditions, which usually provide a typical chemical reactivity of phosgene to various cyclic polycarbonates derived from plastic treatment ( Hata S. et al., J. Appl. Polym. Sci. (2003), Volume 90, pages 2959-2968). On the other hand, with respect to the state of the art brought to the attention of the Applicant, no cosmetic or dermatological application is known for this specific sulfur heterocyclic "2-oxo", as well as none or various fatigue-oxidant properties for this analog. tiono "at position 2, in which the Applicant also observed the formation of taurine under oxidizing conditions (see Test5 presented below).

Entretanto, deve ser sinalizada a existência do ácido 2-oxotiazolidino-4-carboxílico. Esse composto, por outro lado, na forma de uméster ou derivado de amida, é objeto de diversos e em umerosos interessesem cosmética e dermatologia: fotoproteção (Patentes FR 2.877.004 e FR2.854.160), combate à perda de cabelo (Patente EP 0.656.201), agentes dedespigmentação (Patentes US 6.063.389 e US 6.007.827) ou agentes deescamação (Patente FR 2.816.838), etc. Ao se ler a literatura concernente àproteção da pele de uma maneira geral, existe apenas um benefício cutâneodecorrente de uma ação de estimulação das defesas naturais da célula, par-ticularmente, de uma ação de estimulação da síntese intracelular da glutati-ona. Além disso, esse composto não é precursor da taurina. Pelo menos,esse composto é estruturalmente diferente do composto de 2-oxo-1,3-tiazolidina, de modo que o dito composto não prenuncia os efeitos mencio-nados para o composto de 2-oxo-1,3-tiazolidina.However, the presence of 2-oxothiazolidine-4-carboxylic acid should be signaled. This compound, on the other hand, in the form of an ester or amide derivative, is the subject of several and in a number of cosmetic and dermatological interests: photoprotection (Patents FR 2.877.004 and FR2.854.160), combating hair loss (EP Patent 0.656 .201), anti-peeling agents (U.S. Patent Nos. 6,063,389 and US 6,007,827) or peeling agents (FR Patent 2,816,838), etc. In reading the literature on skin protection generally, there is only a dermal benefit deriving from a stimulating action on the cell's natural defenses, particularly a stimulating action on intracellular glutathione synthesis. Moreover, this compound is not a precursor of taurine. At least such a compound is structurally different from the 2-oxo-1,3-thiazolidine compound so that said compound does not foresee the effects mentioned for the 2-oxo-1,3-thiazolidine compound.

Portanto, de acordo com um primeiro aspecto e tendo em vistaessa dimensão plurifuncional "antifadiga" representada pelo comportamentodo composto de 2-oxo-1,3-tiazolidina em um ambiente favorável à oxidação,tal como, uma pele submetida a uma fadiga oxidante, a presente invençãotem como objeto o uso de um derivado de fórmula geral (I) como ingredienteativo em uma composição cosmética:<formula>formula see original document page 7</formula>Therefore, according to a first aspect and in view of that "antifatigue" plurifunctional size represented by the behavior of the 2-oxo-1,3-thiazolidine compound in an oxidation-friendly environment, such as a skin subjected to oxidative fatigue, The present invention has as its object the use of a derivative of general formula (I) as an active ingredient in a cosmetic composition: <formula> formula see original document page 7 </formula>

onde X representa um átomo de oxigênio ou enxofre, o dito derivado da ditacomposição sendo idealizado para proteção da pele contra quaisquer radi-cais livres ou espécies reativas a oxigênio de geração de fadiga.where X represents an oxygen or sulfur atom, said derivative of said decomposition being designed to protect the skin against any free radicals or fatigue generating reactive oxygen species.

O composto preferido de fórmula (I) acima é tal que X representaum átomo de oxigênio.The preferred compound of formula (I) above is such that X represents an oxygen atom.

O uso acima mencionado é preferivelmente mantido contra umafadiga, a qual é escolhida como sendo proveniente de poluição atmosférica,contato com xenobióticos químicos ou atmosferas de fumaça e, mais especi-ficamente, radiação ultravioleta. A presente invenção tem por objetivo evitare combater os sinais cutâneos resultantes de tal fadiga, notadamente, contradiversos eventos correlacionados ao envelhecimento da pele. A invenção seaplica, especialmente, ao segmento da proteção solar, com relação:The aforementioned use is preferably maintained against a fatigue which is chosen to be from atmospheric pollution, contact with chemical xenobiotics or smoke atmospheres and more specifically ultraviolet radiation. The present invention aims to avoid combating skin signs resulting from such fatigue, notably, contradictory events related to skin aging. The invention applies especially to the sun protection segment with respect to:

- ao provado envolvimento atual do composto de 4-hidroxinonenal ou "4-HNE" na apoptose de célula submetida à UV-A (YangY. e outros (2003), volume 278, páginas 41-380-41388), combinado com aforte eficiência do composto acima de 2-oxo-1,3-tiazolidina em capturar essealdeído tóxico;- the proven current involvement of the 4-hydroxynonenal compound or "4-HNE" in UV-A-submitted cell apoptosis (YangY. et al. (2003), volume 278, pages 41-380-41388), combined with enhanced efficiency of the above compound 2-oxo-1,3-thiazolidine in capturing toxic essealdehyde;

- à relatada existência de uma fadiga "induzida por "UV-A"naderme da pele como sendo prejudicial aos constituintes de proteína da ma-triz extracelular (Wondrak G.T. e outros, J. Invest. Dermatol. (2003), volume121, páginas 578-586), combinada com a disponibilidade tópica do ditocomposto de 2-oxo-1,3-tiazolidina nessas mesmas camadas dérmicas e,além disso, às suas características intrínsecas: ausência de funções quími-cas ionizaveis para o pH fisiológico da pele, insensibilidade a hidrolases dapele e baixo peso molecular;- the reported existence of "UV-A" naderme-induced fatigue of the skin as being detrimental to extracellular matrix protein constituents (Wondrak GT et al., J. Invest. Dermatol. (2003), volume121, pages 578 -586), combined with the topical availability of 2-oxo-1,3-thiazolidine dithocompound in these same dermal layers and, in addition, to its intrinsic characteristics: absence of ionizable chemical functions for physiological skin pH, insensitivity low molecular weight skin hydrolases;

- a avaliação experimental recentemente realizada pela deposi-tante acerca da eficácia do composto 2-oxo-1,3-tiazolidina sobre a tensão"induzida por UVA (Teste 6 abaixo).Teste 6: demonstração do efeito protetor da 2-oxo-1,3-tiazolidina, na presen-ça de tensão "induzida por UVA".- the recent experimental evaluation by the depositor concerning the efficacy of 2-oxo-1,3-thiazolidine on UVA-induced stress (Test 6 below). Test 6: Demonstration of the protective effect of 2-oxo-1 , 3-thiazolidine, in the presence of "UVA-induced" stress.

O estudo foi realizado de acordo com as condições experimen-tais idênticas (semear) àquelas apresentadas acima para os Testes 3 e 4,mas com uma exposição das células V79 à radiação UV (A 315-400nm), comuma dose moderada de 5J.cm"2 (tensão "induzida por UVA").The study was performed according to experimental conditions identical (sowing) to those presented above for Tests 3 and 4, but with a V79 cell exposure to UV radiation (A 315-400nm) at a moderate dose of 5J.cm "2 (" UVA induced voltage ").

A formação de ROS intracelular é medida com a sonda"CMDCF" fluorescente permeante derivada de fluoresceína (10um, 15min deincubação).Intracellular ROS formation is measured with the fluorescein-derived permeant fluorescent "CMDCF" probe (10um, 15min of incubation).

Os porcentuais de células de CMDCF resultaram em "positivo"(células com formação intracelular de ROS estão apresentadas abaixo naTabela 6, em comparação com células não irradiadas, e, então, com célulastratadas com N-acetil-cisteína (molécula de referência) e diferentes concen-trações do composto 2-oxo-l ,3-tiazolidina.The percentages of CMDCF cells resulted in "positive" (cells with intracellular ROS formation are shown below in Table 6 compared to non-irradiated cells, and then to cells treated with N-acetyl cysteine (reference molecule) and different Concentrations of 2-oxo-1,3-thiazolidine.

Tabela 6Table 6

<table>table see original document page 8</column></row><table><table> table see original document page 8 </column> </row> <table>

A 2-oxo-1,3-tiazolidina de acordo com a invenção apresentouuma habilidade dose-dependente de proteção de células submetidas à ten-são "induzida por UVA" e similar àquela da molécula de referência.The 2-oxo-1,3-thiazolidine according to the invention has a dose-dependent ability to protect cells subjected to "UVA-induced" tension and similar to that of the reference molecule.

De acordo com um segundo aspecto, a presente invenção tam-bém abrange uma composição cosmética, a qual compreende em associa-ção com qualquer excipiente compatível fisiologicamente com a pele, e co-mo principal ingrediente ativo, o derivado de fórmula (I) conforme definidoanteriormente, a dita composição sendo idealizada de proteger a pele contraquaisquer radicais livres ou espécies reativas a oxigênio geradoras de fadiga.According to a second aspect, the present invention also encompasses a cosmetic composition which comprises in association with any physiologically compatible excipient with the skin, and as the principal active ingredient, the derivative of formula (I) as previously defined, said composition being designed to protect the skin against any free radicals or fatigue-generating oxygen-reactive species.

Mais preferivelmente, a dita composição é idealizada de protegera pele contra uma fadiga "induzida por UV" e o derivado de fórmula geral (I)é tal que X representa um átomo de oxigênio.More preferably, said composition is designed to protect the skin against "UV-induced" fatigue and the derivative of formula (I) is such that X represents an oxygen atom.

Vantajosamente, a quantidade do dito derivado de fórmula (I) nacomposição acima mencionada compreende entre 0,01 e 10% em peso, emrelação ao peso total da composição, preferivelmente, entre 0,05 e 5% empeso, ainda mais preferivelmente, entre 0,5 e 5% em peso.Advantageously, the amount of said derivative of formula (I) in the aforementioned composition comprises from 0.01 to 10% by weight, relative to the total weight of the composition, preferably from 0.05 to 5% by weight, even more preferably from 0 to 10%. , 5 and 5% by weight.

Exemplos de excipientes fisiologicamente compatíveis com apele a serem mencionados incluem, um tensoativo, um conservante, umagordura do corpo, um corante, um emulsificante, um agente de gelificação,um agente emoliente, um agente de umidificação, um pigmento, ou quais-quer outros coadjuvantes normalmente usados nos cosméticos.Examples of physiologically compatible excipients to be mentioned include, a surfactant, a preservative, a body fat, a dye, an emulsifier, a gelling agent, a softening agent, a wetting agent, a pigment, or any other. adjuvants commonly used in cosmetics.

De acordo com uma modalidade da invenção, e com o objetivode reforçar a atividade antioxidante ou anti-radical, a dita composição é sus-cetível de compreender, além disso, outros elementos ativos escolhidos den-tre agentes antioxidantes, anti-radicais e/ou antipoluiçao encontrados nomercado, de tal modo que o efeito intrinsecamente fixado para as composi-ções de acordo com a invenção não seja alterado pela adição considerada.Esses agentes antioxidantes, anti-radicais ou antipoluiçao comumente en-contrados no mercado podem ser:According to one embodiment of the invention, and for the purpose of enhancing antioxidant or anti-radical activity, said composition is furthermore capable of comprising other active elements chosen from antioxidant, anti-radical and / or anti-radical agents. found in such a way that the intrinsically fixed effect for the compositions according to the invention is not altered by the addition considered. These commonly found antioxidant, anti-radical or anti-pollution agents may be:

- vitaminas, tais como, vitaminas C, E e D;vitamins such as vitamins C, E and D;

- enzimas, tais como, superóxido dismutases, catalases e pero-xidases, com origem, por exemplo, sintética, de plantas, animal, bacterianaou recombinante;enzymes such as superoxide dismutases, catalases and peroxidases, originating, for example, from plant, animal, bacterial or recombinant origin;

- os compostos fenólicos, tais como, polifenóis (epigalocatequin-3-galato) em notadamente, ácido ferulico, silimarina, genisteína, apigenina eflavanóides de resveratrol.- phenolic compounds such as polyphenols (epigalocatequin-3-gallate) in notably ferulic acid, silymarin, genistein, resveratrol eflavanoid apigenin.

Ainda de um modo opcional, a composição acima mencionadapode também associar um protetor solar de UV-A ou UV-B, ou de sua mistu-ra, de natureza orgânica (derivados de benzofenona) ou inorgânica (óxidosmetálicos) ou ainda um ingrediente ativo cosmético com um efeito secundá-rio, tal como, um agente umidificador, um agente amaciante, um agente depigmentação, um agente estimulante da síntese de macromoléculas epidér-micas e dérmicas, ao mesmo tempo em que se mantém que o dito ingredi-ente ativo cosmético e sua quantidade estão presentes de uma maneira queas propriedades da composição de acordo com a invenção não sejam alte-radas pela adição considerada.Optionally, the aforementioned composition may also associate a sunscreen of UV-A or UV-B, or a mixture thereof, of an organic (benzophenone derivatives) or inorganic (metal oxides) nature or a cosmetic active ingredient. with a side effect such as a wetting agent, a softening agent, a depigmentation agent, an epidermal and dermal macromolecule synthesis stimulating agent, while maintaining said cosmetic active ingredient and their amount are present in such a way that the properties of the composition according to the invention are not altered by the considered addition.

As composições de acordo com a invenção são adaptadas parauma administração cutânea tópica e apresentadas sob todas as formas típi-cas usadas para tal tipo de administração. Em uma modalidade preferida dainvenção, elas são formuladas sob a forma, por exemplo, de emulsões, cre-mes, leites, géis, loções, etc.The compositions according to the invention are adapted for topical skin administration and are presented in all typical forms used for such administration. In a preferred embodiment of the invention they are formulated as, for example, emulsions, creams, milks, gels, lotions, etc.

Como ilustração, são aqui mencionados alguns exemplos daformulação de composição cosmética conforme a invenção, contendo oscompostos acima mencionados heterocíclicos de 2-oxo-1,3-tiazolidina ou 2-tiono-1,3-tiazolidina:By way of illustration, here are some examples of the formulation of cosmetic composition according to the invention, containing the aforementioned 2-oxo-1,3-thiazolidine or 2-thiono-1,3-thiazolidine heterocyclic compounds:

Fórmula A (creme):Formula A (Cream):

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Finalmente, de acordo com um último aspecto, a presente in-venção concerne um processo de tratamento cosmético, o qual objetivacombater a fadiga oxidante da pele e suas conseqüências. O processo éusado mediante aplicação das composições anteriormente definidas, preferi-velmente, com uma composição que compreende o derivado de 2-oxo-1,3-tiazolidina.Finally, according to one last aspect, the present invention concerns a cosmetic treatment process which aims to combat the oxidative fatigue of the skin and its consequences. The process is used by applying the above defined compositions, preferably with a composition comprising the 2-oxo-1,3-thiazolidine derivative.

Preferivelmente, e com o objetivo de reforçar o dito processo,este pode também ser usado simultaneamente com a suplementação oral deuma substância antioxidante, tipicamente, encontrada no mercado, por e-xemplo, como uma daquelas referidas acima. Para tal fim, o dito processopode compreender também a administração oral de uma substância antioxi-dante individualmente a uma pessoa, para a qual o tratamento cosmético éidealizado. A administração na pele de uma composição de acordo com ainvenção e a administração oral de uma substância antioxidante ocorrem,preferivelmente, ao mesmo tempo.Preferably, and for the purpose of enhancing said process, it may also be used concurrently with oral supplementation of an antioxidant substance, typically found on the market, for example, as one of those referred to above. To this end, said process may further comprise the oral administration of an anti-oxidant substance individually to a person for whom cosmetic treatment is performed. Administration to the skin of a composition according to the invention and oral administration of an antioxidant substance preferably occurs at the same time.

A título de mera ilustração, a invenção é ilustrada a seguir pelosseguintes testes mencionados acima para a invenção (Testes 1 a 6). É tam-bém para sinalizar que os primeiros resultados de um estudo in vitro no ho-mem podem ilustrar o uso de derivados de tiazolidina, de acordo com a pre-sente invenção.By way of illustration, the invention is illustrated below by the following tests mentioned above for the invention (Tests 1 to 6). It is also to signal that early results of an in vitro study in man may illustrate the use of thiazolidine derivatives in accordance with the present invention.

Teste 1: coeficiente de separação do composto de 2-oxo-1,3-tiazolidinaTest 1: separation coefficient of 2-oxo-1,3-thiazolidine compound

Os valores do coeficiente de separação (Log P) de n-octanol/água foram experimentalmente obtidos em conformidade com o pro-tocolo descrito nas diretrizes da OECD N- 107 (adotadas em 27/07/1995)para os testes em produtos químicos.The n-octanol / water separation coefficient (Log P) values were experimentally obtained in accordance with the protocol described in OECD guidelines N-107 (adopted 27/07/1995) for chemical testing.

O Log P do composto de 2-oxo-1,3-tiazolidina de acordo com ainvenção é comparado ao valor obtido para a cafeína e etanol (Tabela 1 a-baixo).The Log P of the 2-oxo-1,3-thiazolidine compound according to the invention is compared to the value obtained for caffeine and ethanol (Table 1 below).

Tabela 1Table 1

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O resultado do composto de 2-oxo-1,3-tiazolidina é comparávelao obtido para o composto conhecido permeável à trans-camada córnea daepiderme.The result of the 2-oxo-1,3-thiazolidine compound is comparable to that obtained for the known corneal translayer permeable compound of the epidermis.

Teste 2: demonstração do efeito antioxidante do composto de 2-oxo-1,3-tiazolidina.Test 2: Demonstration of the antioxidant effect of 2-oxo-1,3-thiazolidine compound.

a) medição da atividade de seqüestro do radical hidroxila (OH°).a) measurement of hydroxyl radical (OH °) sequestration activity.

O método, descrito por Rehman A. e outros (British J. Pharma-col. (1997), volume 122, páginas 1702-1706) é usado para a determinaçãoda velocidade de seqüestro constante do radical hidroxila [Ks(OH0)], o com-posto de 2-oxo-l ,3-tiazolidina de acordo com a invenção sendo comparado auma molécula de referência, por exemplo, a taurina.The method, described by Rehman A. et al. (British J. Pharma-col. (1997), volume 122, pages 1702-1706) is used for the determination of the constant sequestration rate of the hydroxyl radical [Ks (OH0)]. 2-oxo-1,3-thiazolidine compound according to the invention being compared to a reference molecule, for example, taurine.

Experimentalmente, a substância testada é dissolvida em ummeio tampão de pH 7,4, ao qual é adicionado um meio gerador de OH°. De-pois de uma hora de incubação sob a temperatura de 37°C, a reação é inter-rompida com a ajuda de ácido tricloroacético. Após a adição de um reveladorcolorimétrico, ácido tiobarbitúrico, a absorbância é medida em 532 nm, paradiferentes concentrações, depois, a Ks(OH°) relativa é calculada para cadauma das substâncias. Os resultados são relatados abaixo na Tabela 2a.Tabela 2aExperimentally, the test substance is dissolved in a pH 7.4 buffer medium to which an OH ° generating medium is added. After one hour of incubation at 37 ° C, the reaction is stopped with the help of trichloroacetic acid. After addition of a colorimetric developer, thiobarbituric acid, the absorbance is measured at 532 nm, for different concentrations, then the relative Ks (OH °) is calculated for each substance. Results are reported below in Table 2a.Table 2a

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Os resultados, tomando os valores intermediários obtidos decinco experimentos independentes destacam uma capacidade acentuada-mente superior ao da captura do radical hidroxila (0H°) para o composto de2-oxo-l,3-tiazolidina, quando comparado à taurina, superior até ao ácidoascórbico (vitamina C), para o qual a literatura relata uma Ks(OH°) de 10,1Gigas.M"1.s"1 (Cabelli D.E., J. Phys. Chem. (1983), volume 87, páginas 1809-1812).The results, taking the intermediate values obtained from five independent experiments, highlight a markedly higher capacity than hydroxyl radical uptake (0H °) for the compound of 2-oxo-1,3-thiazolidine, when compared to taurine, higher up to ascorbic acid. (vitamin C), for which the literature reports a Ks (OH °) of 10.1 Giga.M "1.s" 1 (Cabelli DE, J. Phys. Chem. (1983), volume 87, pages 1809-1812 ).

b) medição da forca antioxidante "global"b) measurement of the "global" antioxidant strength

O sistema de produção de ROS, descrito por Nowak D. e outros(Biomed. Biochem. Acta (1991), volume 50, páginas 265-272) que envolve opar oxidase/hipoxantina xantina, é usado para a determinação da forla antio-xidante "global". Esta é caracterizada pela soma dos efeitos contra o ânionde superóxido, O2-, peróxido de hidrogênio, H2O2, e radical hidroxila, OH°,sendo expressa pelo acompanhamento da percentagem de proteção de umamolécula de "detecção", a desoxirribose.The ROS production system, described by Nowak D. et al. (Biomed. Biochem. Acta (1991), volume 50, pages 265-272) involving opar oxidase / hypoxanthine xanthine, is used for the determination of the anti-oxidant border. "global". This is characterized by the sum of the effects against the superoxide anion, O2-, hydrogen peroxide, H2O2, and hydroxyl radical, OH °, and is expressed by monitoring the percentage of protection of a "detection" molecule, deoxyribose.

O composto de 2-oxo-1,3-tiazolidina, de acordo com a invenção,é também comparado à taurina. Experimentalmente, a substância testada édissolvida em um meio tampão sob um pH de 7,5, suplementado com NaCI,MgCI2 e CaCI2. Após sua incubação sob a temperatura de 37°C, na presen-ça do par oxidase/hipoxantina xantina, EDTA e desoxirribose, a reação éinterrompida com a ajuda do ácido tricloroacético. Após a adição de ácidotiobarbitúrico, é realizada uma medição da densidade óptica a 532 nm, ex-pressa posteriormente como percentagem de proteção de desoxirribose (a-pós a comparação com um controle). Os resultados são apresentados naTabela 2b, seguinte.Tabela 2bThe 2-oxo-1,3-thiazolidine compound according to the invention is also compared to taurine. Experimentally, the test substance is dissolved in a buffer medium at a pH of 7.5, supplemented with NaCl, MgCl2 and CaCl2. After incubation at 37 ° C in the presence of oxidase / hypoxanthine xanthine, EDTA and deoxyribose, the reaction is stopped with the help of trichloroacetic acid. Following the addition of thiobarbituric acid, a measurement of optical density at 532 nm is performed, further expressed as a percentage of deoxyribose protection (after comparison with a control). The results are shown in Table 2b, below. Table 2b

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Para o composto de 2-oxo-1,3-tiazolidina, é observada uma pro-teção de desoxirribose superior à proteção da taurina (proteção idêntica parauma concentração duas vezes menor).For the 2-oxo-1,3-thiazolidine compound, a higher deoxyribose protection than the taurine protection (identical protection for twice the concentration) is observed.

Teste 3: demonstração da capacidade do composto de 2-oxo-1,3-tiazolidinaem neutralizar a citotoxicidade do composto de 4-hidroxinonenal.Test 3: Demonstration of the ability of the 2-oxo-1,3-thiazolidine compound to counteract the cytotoxicity of the 4-hydroxynonal compound.

A pesquisa experimental foi realizada em uma linha fibroblásticado criceto chamado V79, mantida em uma atmosfera úmida sob a tempera-tura de 37°C e 5% de C02, depois semeada em placas de 96 poços a umavelocidade de 0,5.104 células por poço. As células são depois submetidas aum estado de fadiga tóxica, com substituição do meio de cultura por ummeio contendo 4-hidroxinonenal (ou 4-HNE) em uma concentração de 6ppm, um meio para o qual é simultaneamente adicionado o composto de 2-oxo-1,3-tiazolidina, de acordo com a invenção.Experimental research was carried out in a cricet fibroblast line called V79, maintained in a humid atmosphere under the temperature of 37 ° C and 5% CO2, then seeded in 96-well plates at a speed of 0.5.104 cells per well. The cells are then subjected to a state of toxic fatigue by replacing the culture medium with a medium containing 4-hydroxynonenal (or 4-HNE) at a concentration of 6ppm, a medium to which the 2-oxo compound is simultaneously added. 1,3-thiazolidine according to the invention.

A viabilidade celular dos fibroblastos é medida pelo método deincorporação ao brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazólio (ouMTT). Os resultados, tomando os valores intermediários obtidos de três ex-perimentos independentes, são apresentados abaixo na Tabela 3, em com-paração com aqueles do composto de N-acetil-cisteína, em uma concentra-ção de 2 mM, escolhido como uma molécula de referência positiva (recupe-ração total da viabilidade celular com relação a um controle e células nãoestressadas com 4-HNE).Cell viability of fibroblasts is measured by the 3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyltetrazolium (or MTT) bromide incorporation method. The results, taking the intermediate values obtained from three independent experiments, are presented below in Table 3, as compared to those of the N-acetyl cysteine compound, at a concentration of 2 mM, chosen as a molecule. positive reference (total recovery of cell viability with respect to a control and unstressed cells with 4-HNE).

Tabela 3Table 3

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De acordo com a invenção, os resultados da Tabela 3 destacampara o composto de 2-oxo-1,3-tiazolidina uma viabilidade celular dependenteda dose, juntamente com uma idêntica capacidade, como a referência paraproteção das células submetidas a uma fadiga por 4-HNE.According to the invention, the results of Table 3 highlight for the 2-oxo-1,3-thiazolidine compound a dose-dependent cell viability, along with an identical capacity, as the reference for protection of cells subjected to 4-HNE fatigue. .

Teste 4: demonstração do efeito anticlastogênio do composto de 2-oxo-1,3-tiazolidina, na presença de uma concentração genotóxica de 4-hidroxinonenal.Test 4: Demonstration of the anticlastogen effect of the 2-oxo-1,3-thiazolidine compound in the presence of a 4-hydroxynonenal genotoxic concentration.

A pesquisa foi realizada conforme as condições experimentaisidênticas (semeadura) às apresentadas no teste 3 acima referido, com expo-sição da célula a um estado de "fadiga por 4-HNE", em uma concentraçãogenotóxica de 1 ppm, conforme descrito (Eckel P.M., Molecular Aspects ofMedicine (2003), volume 24, páginas 161-165), como geradora de quebrasde DNA celular e formação de micronúcleos (efeito clastogênio).The search was performed according to the experimental conditions identical (sowing) to those presented in test 3 above, with cell exposure to a "4-HNE fatigue" state, at a genotoxic concentration of 1 ppm, as described (Eckel PM, Molecular Aspects of Medicine (2003), volume 24, pages 161-165), as a generator of cellular DNA breakdown and micronucleus formation (clastogen effect).

O número de células do micronúcleo é contado após a leituradas lâminas com microscópio de epifluorescência, em 2000 células e após amarcação com acridina laranja (corante de DNA). Os resultados, tomando osvalores intermediários obtidos de dois experimentos independentes, são a-presentados abaixo na Tabela 4, em comparação com aqueles do compostode N-acetil-cisteína, em uma concentração de 2 mM, escolhido como umamolécula de referência positiva (número de células de micronúcleo próximasao controle não-exposto.The number of cells in the micronucleus is counted after epifluorescence microscope slides were read in 2000 cells and after orange acridine (DNA staining) binding. The results, taking the intermediate values obtained from two independent experiments, are presented below in Table 4, compared to those of the N-acetyl cysteine compound, at a concentration of 2 mM, chosen as a positive reference molecule (cell number micronucleus to the unexposed control.

Tabela 4Table 4

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Assim, se observa a capacidade de prevenir a formação de célu-Ia de micronúcleo induzida por uma fadiga genotóxica causada por 4-HNE.Teste 5: demonstração "in tubo" da formação de taurina, quando em contatocom uma solução de H202.Thus, the ability to prevent micronucleus cell formation induced by genotoxic fatigue caused by 4-HNE is observed. Test 5: "in tube" demonstration of taurine formation when in contact with an H202 solution.

A uma solução aquosa a 10% de derivados de 2-oxo-1,3-tiazolidina ou 2-tiono-1,3-tiazolidina, de acordo com a invenção, tamponadasem um pH de 7,4 e sob uma temperatura de 37°C, são adicionados 4 equi-valentes de uma solução de peróxido de hidrogênio (H2O2), dessa forma, umpequeno excesso de espécies oxidantes, comparado aos equivalentes teóri-cos necessários para uma conversão completa (100%) da taurina. A evolu-ção da reação do meio é seguida de cromatografia líquida (HPLC dotado dedetector de UV a 254 nm), proporcionando os resultados mostrados abaixona Tabela 5 e a demonstração de uma formação quase exclusiva e quantita-tiva da taurina, após a reação dos derivados de 2-oxo-1,3-tiazolidina ou 2-tiono-1,3-tiazolidina em contato com H202.To a 10% aqueous solution of 2-oxo-1,3-thiazolidine or 2-thiono-1,3-thiazolidine derivatives according to the invention are buffered at a pH of 7.4 and at a temperature of 37 ° C. C, 4 equivalents of a hydrogen peroxide (H2O2) solution are added, thus a small excess of oxidizing species compared to the theoretical equivalents required for a complete (100%) conversion of taurine. The evolution of the reaction of the medium is followed by liquid chromatography (HPLC with 254 nm UV detector), providing the results shown below Table 5 and the demonstration of an almost exclusive and quantitative formation of taurine after the reaction of the 2-oxo-1,3-thiazolidine or 2-thiono-1,3-thiazolidine derivatives in contact with H 2 O 2.

Tabela 5Table 5

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Claims

1. Cosmetic composition, designed to protect the skin against any free radicals or oxygen-generating species that are detrimental, comprising, in combination with a physiologically compatible skin excipient and as the main active ingredient, a derivative of formula (I): <formula > formula see original document page 17 </formula> where X represents an oxygen or sulfur atom.

Cosmetic composition according to claim 1, characterized in that the derivative of formula (I) is such that X represents an oxygen atom.

Cosmetic composition according to claim 1 or 2, characterized in that the derivative of formula (I) is present in an amount comprising 0.01 to 10% by weight, based on the total weight of the composition.

Cosmetic composition according to claim 3, characterized in that the amount of said derivative of formula (I) is comprised between 0.05 and 5% by weight, based on the total weight of the composition.

Cosmetic composition according to any one of claims 1 to 4, characterized in that it comprises yet another active element chosen from antioxidant, anti-radical and / or anti-pollution agents.

Cosmetic composition according to claim 5, characterized in that said other active element is chosen from vitamin supplements, enzymes and phenolic compounds.

Cosmetic composition according to any one of claims 1 to 6, characterized in that it may associate an inorganic or UV-A or UV-B sunscreen, or a mixture thereof or even a cosmetic active ingredient with a side effect, such as a wetting agent, a softening agent, a pigmenting agent or an epidermal and dermal macromolecule synthesis stimulating agent.

Cosmetic composition according to any one of claims 1 to 7, characterized in that it is formulated in the form of emulsions, creams, milks, gels, lotions.

Use of a derivative of formula (I) as an active ingredient in a cosmetic composition as defined in any one of claims 1 to 8: wherein X represents an atom of oxygen or sulfur, said derivative of this composition being designed to protect the skin against any free radicals or fatigue-reactive oxygen species.

Use according to claim 9, wherein said fatigue is chosen from ultraviolet radiation, atmospheric pollution, contact with chemical xenobiotics or smoke atmospheres.

Use according to claim 10, wherein said fatigue is caused by ultraviolet radiation.

A cosmetic treatment process for combating oxidative skin fatigue and its consequences by applying a composition to the skin as defined in any of claims 1 to 8.

A cosmetic treatment process according to claim 12, further comprising the oral administration of an antioxidant substance.