BRPI0803631A2 - forma galênica divisìvel que permite a liberação modificada do ingrediente ativo - Google Patents

Abstract

FORMA GALêNICA DIVISìVEL QUE PERMITE A LIBERAçãO MODIFICADA DO INGREDIENTE ATIVO. A presente invenção refere-se a um forma galênica divisível para a liberação modificada de ingrediente ativo, em que a forma galênica não- subdividida e uma parte da dita forma obtida pela subdivisão possuem perfis de dissolução.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMA GALE-NICA DIVISÍVEL QUE PERMITE A LIBERAÇÃO MODIFICADA DO INGREDI-ENTE ATIVO".

A presente invenção refere-se ao desenvolvimento de novasformas galênicas de preparações farmacêuticas.

A presente invenção também refere-se a uma forma galênicadivisível que permite a liberação modificada do ingrediente ativo.

As composições farmacêuticas tendo liberação modificada - porexemplo, liberação prolongada, liberação retardada ou liberação seqüencial- da substância ativa têm sido conhecidas por um longo tempo. Em particu-lar elas tornam possível evitar picos de ingrediente ativo no sangue e obtêmuma concentração constante no sangue em seres humanos. Isto inclui a re-dução dos efeitos indesejáveis que podem ocorrer como um resultado do"efeito de pico", que pode ser acompanhado pelos problemas do tipo hidroe-letrolfticos e metabólicos associados com as variações dos níveis no plasmado ingrediente ativo. Uma forma de liberação modificada é especialmentevantajosa, comparada com uma forma de liberação imediata, em que emcertos pacientes se evita as concentrações no sangue de ingrediente ativoque são elevadas e de curta duração e o efeito das quais pode se revelardeletério no tratamento de certas patologias.

Uma forma galênica divisível, tal como um comprimido divisível,possui aspectos tais como linhas quebradas que permitem dita forma galêni-ca ser dividida e que resulta em partes de massa praticamente iguais quecontêm quantidades praticamente iguais da substância ativa. A subdivisãode um comprimido constitui um problema tradicional, mas, contudo, recor-rente na ciência galênica. Os comprimidos transportando ranhuras quebradi-ças as quais permitem fácil rompimento e as quais tornam possível obterdoses divididas contendo uma quantidade exata e igual de ingrediente ativo,são de uso comum.

O problema da presente invenção é fornecer uma e a mesmaforma galênica com propriedades convencionais e ainda mutuamente anta-gonísticas, a saber, aquela de ser divisível e aquela de liberação modificada.A diretiva CPMP/QWP/604/96 da EMEA, a European MedicinesAgency, explicitamente adverte contra a combinação das propriedades dadivisibilidade e da liberação prolongada dentro de um da mesma forma galê-nica: "É prática ruim subdividir as formas de dosagem de liberação controla-da, mas pode ser justificada em casos excepcionais".

Embora seja o caso em que os comprimidos tendo ranhurasquebradiças relativamente profundas permitam quebras mais fáceis de ditoscomprimidos e uma quantidade exata de substância ativa em cada dose di-vidida, aqueles comprimidos divisíveis que possuem ranhuras quebradiçasprofundas que são usados na forma de doses divididas têm um aumentosubstancial em sua área superficial, correspondendo à superfície de quebra,que pode alcançar 20 % da área superficial total. Este aumento significativona área superficial no caso de doses divididas possui um efeito altamentedisruptivo sobre as características de liberação de substância ativa. Conse-qüentemente, no caso de uma área superficial total que foi consideravelmen-te aumentada como um resultado da subdivisão, a liberação modificada dasubstância ativa das doses divididas é modificada até o ponto que ditas do-ses divididas não mais possuem, ou possuem apenas em parte, as proprie-dades desejadas, em particular liberação modificada linear. Conseqüente-mente, o uso de comprimidos divisíveis que possuem ranhuras quebradiçasrelativamente profundas dá origem a uma falta de certeza quanto as proprie-dades e eficácia que não é aceitável para o paciente.

De modo a remediar os problemas associados com a subdivisãodas formas galênicas de liberação modificada, soluções galênicas têm sidoconsideradas. Em particular, uma nova forma de comprimidos divisíveis deliberação modificada foi desenvolvida de modo que o aumento na área su-perficial total devido ás superfícies quebradiças seria tão pequeno quantopossível na subdivisão (FR 2 462 908). Este comprimidos de forma alongadapossui propriedades relativas precisas de comprimento/largura/altura de 2,5a 5 / 0,9 a 2 /1. Além disso, a largura constitui não mais do que 2/3 do com-primento, e a profundidade total das ranhuras é ajustada entre Y3 e Vá da al-tura de modo que o produto da área de uma superfície quebradiça e o núme-ro de possíveis fragmentos constitua não mais do que 15 % da área superfi-cial externa do comprimido não-subdividido. No entanto, por causa da facili-dade de aumento com que estes comprimidos divisíveis são quebrados, de-vido à pequena área das superfícies quebradiças, ditos comprimidos possu-em uma tendência de se quebrar na barra divisória, que é um efeito vantajo-so no curso do processo industrial.

O problema da presente invenção é conseqüentemente proporuma estratégia alternativa que torna possível evitar os problemas inerentesno desenvolvimento de comprimidos divisíveis de liberação modificada jádisponíveis, com uma visão para superar, pelo menos em parte, as desvan-tagens associadas com a subdivisão dos comprimidos em doses divididas.Esta estratégia alternativa se baseia na originalidade da composição farma-cêutica da forma galênica.

A presente invenção se refere a uma forma galênica divisível,por exemplo, um comprimido divisível, tendo liberação modificada e compre-endendo um ou mais ingredientes ativos e os seguintes excipientes: um po-límero derivado de celulose e um aglutinante. Esta nova forma galênica écaracterizada pelo fato de que possui um perfil de dissolução idêntica, querseja subdividido quer não. Por exemplo, o comprimido divisível de liberaçãoprolongada em sua forma não-subdividida e uma parte de dita forma obtidapela subdivisão possuem perfis de dissolução idênticos.

No contexto da invenção, "perfis de dissolução idênticos" sãoentendidos por significar cinéticos de dissolução tendo coeficientes de varia-ção sem diferenças estatisticamente significativas. Os cinéticos de dissolu-ção in vitro idênticos de acordo com a invenção resultam em cinéticos deplasma idênticos.

A expressão "ingrediente ativo" de acordo com a invenção incluio ingrediente ativo como tal ou um de seus hidratos, formas cristalinas e saisde adição de qualquer um destes com um ácido farmaceuticamente aceitá-vel.

De acordo com a invenção, a expressão "substância ativa" ou"ingrediente ativo" se refere, de maneira não-limitativa, às seguintes famíliasterapêuticas: antibióticos, agentes cardiovasculares, analgésicos, anticoagu-lantes, antitrombóticos, vasoconstritores, vasodilatadores, agentes antitumor,agentes hiperglicêmicos e hipoglicêmicos, antiinflamatórios, agentes antiar-ritmias, agentes anticolesterolêmicos, vitaminas, minerais, sendo possívelpara cada um destes ingredientes ativos estarem em associação um com ooutro.

Preferivelmente, o ingrediente ativo de acordo com a invenção éum agente hipoglicêmico, especialmente um agente antidiabético. Mais pre-ferivelmente, o ingrediente ativo é um composto de sulfoniluréia.

Preferência é dada ao ingrediente ativo usado na invenção sen-do gliclazida de fórmula (I):

A gliclazida é um composto de sulfoniluréia reconhecido pelassuas propriedades antidiabéticas.

A dose unitária de gliclazida pode variar de acordo com a idadee peso do paciente, e a natureza e gravidade dos diabetes. Geralmente variade 30 a 120 mg, na forma de uma administração única, durante um trata-mento diário. A porcentagem de gliclazida dentro de uma forma galênica éde 12 a 40 % do peso total do comprimido.

Até agora as formulações existentes têm consistindo em:

- um comprimido de liberação imediata contendo 80 mg; e

- um comprimido matriz contendo 30 mg de gliclazida. Este com-primido torna possível aderir ao regime de dose unitária, que varia de 30 a 120mg na forma de uma administração diária única, correspondendo tomar de 1 a4 comprimidos de 30 mg. Este comprimido de gliclazida, administrado na formade uma matriz hidrófila descrita no relatório descritivo de patente EP 1 148871, torna possível a liberação prolongada e controlada do ingrediente ativosem os cinéticos de dissolução in vitro de dita matriz serem influenciadospelo pH. Esta forma de liberação prolongada de gliclazida torna possível ga-rantir níveis no plasma constantes e variações baixas de Cmax-Cmin.

O esquema de dosagem recomendado para a gliclazida com-preende a administração de gliclazida em uma dose de 30 mg durante umprimeiro período e depois, para um segundo período, gliclazida em uma do-se de 60 mg, que é a dose de tratamento administrada para a maioria dospacientes. Além disso, os pacientes mais gravemente afetados pela doençadevem ser tratados em doses de 90 mg, ou ainda de 120 mg, de gliclazida.

De maneira altamente vantajosa comparada com as formulaçõesexistentes, a presente invenção consistindo em um comprimido matriz deliberação prolongada divisível contendo 60 mg de gliclazida garante melhorflexibilidade de tratamento mediante a limitação do número de comprimidosa ser tomado pelo paciente e também permite a fabricação dos medicamen-tos a serem otimizado em uma linha de produção única.

Na fórmula, o polímero derivado de celulose possui a função deformar a matriz, que garante, interalia, a liberação modificada do ingredienteativo. A liberação do ingrediente ativo ocorre tanto por meio de difusão quan-to por meio de erosão da matriz e, em particular, permite a liberação prolon-gada do ingrediente ativo.

Como explícitos pela invenção, os derivados de celulose, ou po-límeros de celulose, são, por exemplo, etilcelulose, metilcelulose, acetato decelulose, acetato ftalato de celulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose,hidroxipropilcelulose e hidroxipropil metilcelulose.

Os derivados de celulose que são preferíveis de acordo com ainvenção são: hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose ehidroxipropil metilcelulose.

Preferência é dada ao comprimido de acordo com a invençãoque compreende um derivado de celulose de baixa viscosidade. Ainda prefe-rência é dada ao comprimido de acordo com a invenção que compreendehidroxipropil metilcelulose, ou HPMC.

As HPMCs são polímeros comercialmente disponíveis conheci-dos da pessoa versada na técnica e habitualmente usados no campo deformulação de medicamento. Deve ser observado que estes polímeros sãofabricados especialmente sob as marcas comerciais Methocel® e Metolose®.

Uma HPMC de viscosidade elevada pode ser selecionada deMethocel K15M® e Methocel K100M®, 2 % em peso de soluções aquosasdas quais possuem viscosidades de 15000 e 100000 cP, respectivamente.

Uma HPMC de viscosidade média pode ser selecionada de Me-thocel E4M®, Methocel K4M® e Methocel K4MCR®, 2 % em peso de solu-ções aquosas das quais possuem uma viscosidade de 4000 cP.

Uma HPMC de viscosidade baixa pode ser selecionada de Me-thocel E5®, Methocel E5 LV®, Methocel E15 LV®, Methocel E50 LV®, Metho-cel K100 LV® e Metolose 90SH100®, 2 % em peso de soluções aquosas dasquais possuem viscosidades de 5, 5, 15, 50, 100 e 100cP, respectivamente.

Na composição farmacêutica de acordo com a invenção, o aglu-tinante serve para ligar entre si as partículas que não podem ser ligadas emconjunto sozinhas pela ação de pressão.

A invenção se refere preferivelmente aos aglutinantes incluídosna seguinte lista: solução de sacarose, solução de glicose, solução de sorbi-tol, xarope de glicose, preferivelmente maltodextrina, goma arábica, traga-canto, metilcelulose, carboximetilcelulose, gelatina, amidos, PEG 4000 e6000, polividona (PVP) e HPMC de viscosidade muito baixa.

O comprimido de acordo com a invenção preferivelmente com-preende maltodextrina, polividona ou um HPMC de peso molecular muitobaixo como aglutinante para a presente forma galênica.

A presente invenção conseqüentemente se refere preferivelmen-te a um comprimido de liberação prolongada divisível compreendendo: a)gliclazida, um derivado de celulose e maltodextrina ou b) gliclazida, um deri-vado de celulose e polividona ou c) gliclazida, um derivado de celulose euma HPMC de peso molecular baixo a muito baixo.

Em uma forma de realização preferida, o comprimido de acordocom a invenção também compreende um agente hidrofilizante. De acordocom o uso comercial, um agente hidrofilizante é entendido de ser qualquersubstância capaz de facilitar a penetração da matriz por água a fim de rapi-damente formar um gel. No contexto da invenção, os agentes hidrofilizantessão aqueles incluídos na seguinte lista: sílica coloidal, polissorbato, éster desorbitol. Vantajosamente, o comprimido de acordo com a invenção compre-ende sílica coloidal com agente hidrofilizante da presente forma galênica. Oteor percentual de sílica coloidal com agente hidrofilizante no comprimido deacordo com a invenção é de 0,1 % a 5 % do peso total do comprimido.

A presente invenção refere-se especialmente a um comprimidode liberação prolongada divisível que compreende gliclazida, um derivado decelulose, maltodextrina e sílica coloidal.

A presente invenção também se refere a um comprimido com-preendendo, além dos ingredientes ativos e excipiente já descrito,

- pelo menos um diluente ou carga tal como monoidrato de Iac-tose, manitol, um poliol, celulose não-substituída ou alternativamente umamido e um sal mineral, fosfato de dicálcio; e/ou

- pelo menos um lubrificante, especialmente um lubrificante decompressão, tal como estearato de magnésio ou alternativamente estearatode cálcio, estearato de zinco, estearato de alumínio, estearil fumarato desódio; e/ou

- pelo menos um agente de fluxo tal como sílica coloidal anídrica.

Preferivelmente, a invenção se refere a um comprimido de libe-ração modificada divisível que compreende de 12 % a 40 % de ingredienteativo em relação ao peso total do comprimido. Preferivelmente, o comprimi-do divisível de acordo com a invenção também compreende de 10 % a 60 %de derivados de celulose em relação ao peso total do comprimido. Muito es-pecialmente, o comprimido divisível de acordo com a invenção compreendede 2 % a 15 % de aglutinante em relação ao peso total do comprimido.

Além disso, o comprimido divisível de acordo com a invençãotransporta uma ou mais ranhuras quebradiças dispostas em uma face ou emambas as faces perpendiculares às direções de altura e comprimento docomprimido. As ranhuras quebradiças fornecidas em ambas as faces sãopreferivelmente opostas uma a outra ou então alternadas, e, além disso, damesma profundidade ou profundidades diferentes. O comprimido divisívelpode conseqüentemente ser dividido em dois ou várias partes predetermina-das. Isto dá origem de ser possível para a dose do medicamento a ser com-binada com o regime de dosagem específica associado com a patologia ou opaciente.

A invenção se refere preferivelmente a um comprimido divisívelem que de 13 a 27 % da quantidade total de substância ativa são liberados den-tro de 2 horas, de 32 a 52 % da quantidade total de substância ativa são libera-dos dentro de 4 horas e mais do que 85 % da quantidade total de substânciaativa são liberados dentro de 12 horas.

Preferivelmente, o comprimido de acordo com a invenção possuia seguinte fórmula unitária (em mg/comprimido) e a seguinte fórmula percentual:

<table>table see original document page 9</column></row><table>

A seguinte formulação do comprimido de acordo com a invençãoé dada como uma função de, por um lado, a quantidade em termos demg/peso total de cada composto e, por outro lado, a localização de ditocomposto na fase interna ou fase externa:

<table>table see original document page 9</column></row><table>HPMC IOOcP 96

Estearato de magnésio 1,6

Sílica coloidal anídrico 0,64

Peso total: 320

A invenção refere-se a um processo para a preparação, pormeio da granulação úmida, de um comprimido divisível como descrito maisacima, compreendendo pelo menos as seguintes etapas:

a) a mistura de gliclazida, maltodextrina, monoidrato de lactose,uma parte do derivado de celulose e uma parte da sílica coloidal;

b) após a mistura, o umedecimento é realizado; a massa úmidadesse modo obtida é depois granulada, secada e classificada;

c) o granulado obtido na etapa b) constitui uma fase interna e émisturado com a parte remanescente do derivado de celulose de baixa vis-cosidade;

d) lubrificação do granulado obtido na etapa c), por meio de síli-ca coloidal e estearato de magnésio;

e) compressão da mistura Iubrificada usando punções que per-mitem as ranhuras quebradiças serem produzidas no comprimido.

A invenção se refere a um processo para a preparação, por meiode compressão direta, de um comprimido divisível como descrito mais aci-ma, compreendendo pelo menos as seguintes etapas:

a) a mistura de gliclazida, maltodextrina, monoidrato de lactose,derivados de lactose e uma parte da sílica coloidal;

b) lubrificação da mistura obtida na etapa a), por meio de sílicacoloidal e estearato de magnésio;

c) compressão da mistura Iubrificada usando punções que per-mitem as ranhuras quebradiças serem produzidas no comprimido.

Finalmente, a invenção se refere a um processo para a prepara-ção, por meio da granulação de compactação ou pela granulação seca, deum comprimido divisível como descrito mais acima, compreendendo pelomenos as seguintes etapas

a) a mistura de gliclazida, maltodextrina, monoidrato de lactose,uma parte do derivado de celujlose e uma parte da sílica coloidal;

b) após a mistura, a compactação é realizada e depois a classifi-cação;

c) o granulado obtido na etapa b) constitui uma fase interna e émisturado com a parte remanescente do derivado de celulose de baixa vis-cosidade;

d) lubrificação do granulado obtido na etapa c), por meio de síli-ca coloidal e estearato de magnésio;

e) compressão da mistura Iubrificada usando punções que per-mitem as ranhuras quebradiças serem produzidas no comprimido.

Preferivelmente, no final do processo são obtidos comprimidoscuja resistência, medida pelo esmagamento sobre o diâmetro, a cerca de 60a 120 N e a divisão dos quais por meio das ranhuras quebradiças facilita aflexibilidade do tratamento.

Preferivelmente, as formas galênicas divisíveis para a liberaçãomodificada de gliclazida de acordo com a invenção são usadas na produçãode medicamentos para o tratamento de diabetes.

A presente invenção é ilustrada pelas seguintes Figuras e E-xemplos, sem ser limitada desse modo:

Figura 1: cinéticos de dissolução comparativos para um compri-mido completo e uma metade de comprimido da composição L0014022;

Figura 2: cinéticos de dissolução comparativos para um compri-mido completo e uma metade de comprimido da composição L0023844;

Figura 3: cinéticos de dissolução comparativos para um compri-mido completo e uma metade de comprimido da composição L0023845;

Figura 4: cinéticos de dissolução comparativos para um compri-mido completo e uma metade de comprimido da composição L0023849.

Exemplos de 1 a 4: comparação dos cinéticos de dissolução

Os Exemplos de 1 a 4 comparam os cinéticos de liberação invitro de comprimidos não-subdivididos com os cinéticos de liberação in vitrodas doses divididas. Os perfis de dissolução são comparados usando o fatorde similaridade (f2). Dois perfis de dissolução são considerados serem simi-lares quando o valor de (f2) for maior do que ou igual a 50. As diretivas doEMEA e do FDA aconselham o cálculo do fator de similaridade (f2) de modoa comparar os dois perfis de dissolução e de modo a decidir se ditos perfisde dissolução são idênticos.

O fator de similaridade (f2) possui a fórmula:

<formula>formula see original document page 12</formula>

em que f2éo fator de similaridade, η é o número de pontos padronizados,R(t) é a porcentagem média de ingrediente ativo dissolvido a partir do com-primido não-subdividido e T(t) é a porcentagem média de ingrediente ativodissolvido de uma dose dividida de dito comprimido. Nos Exemplos de 1 a 4,os pontos padronizados estão em t = 2 horas, t = 4 horas e t = 12 horas.

Os comprimidos avaliados possuem formulações diferentes: es-tas formulações variam especialmente na natureza dos derivados de celulo-se e na natureza dos aglutinantes usados. Os comprimidos são produzidosde acordo com o processo da invenção mais acima descrito.

Exemplo 1:

<table>table see original document page 12</column></row><table><table>table see original document page 13</column></row><table>

Exemplo 2:

<table>table see original document page 13</column></row><table><table>table see original document page 14</column></row><table> Exemplo 3:

<table>table see original document page 14</column></row><table><table>table see original document page 15</column></row><table>

Exemplo 4:

<table>table see original document page 15</column></row><table>

As composições farmacêuticas avaliadas nos Exemplos de 1 a 5possuem perfis de dissolução similares para a forma não-subdividida e paraa parte da forma obtida pela subdivisão.

Claims (17)

1. Comprimido de liberação modificada divisível que compreen-de um ingrediente ativo, um derivado de celulose e um aglutinante, em que ocomprimido não-subdividido e uma parte de dito comprimido obtido por sub-divisão possuem perfis de dissolução similares.

2. Comprimido de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que a substância ativa é gliclazida.

3. Comprimido de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o derivado de celulose é hidroximetilcelulo-se, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose e/ou hidroxipropil metilcelulose.

4. Comprimido de acordo com uma das reivindicações de 1 a 3,caracterizado pelo fato de que o derivado de celulose é hidroxipropil metilce-lulose de baixa viscosidade.

5. Comprimido de acordo com uma das reivindicações de 1 a 4,caracterizado pelo fato de que o aglutinante é maltodextrina, polividona ouuma hidroxipropil metilcelulose de viscosidade muito baixa.

6. Comprimido de acordo com uma das reivindicações de 1 a 5,caracterizado pelo fato de que o comprimido compreende um agente hidrofi-lizante, o agente hidrofilizante preferivelmente sendo sílica coloidal.

7. Comprimido de acordo com uma das reivindicações de 1 a 6,caracterizado pelo fato de que compreende gliclazida, um derivado de celu-lose, maltodextrina e sílica coloidal anídrica.

8. Comprimido de acordo com uma das reivindicações de 1 a 7,caracterizado pelo fato de que a porcentagem de substância ativa é de 12 %a 40 % do peso total do comprimido.

9. Comprimido de acordo com uma das reivindicações de 1 a 8,caracterizado pelo fato de que a porcentagem de derivado de celulose é de 10 % a 60 % do peso total do comprimido.

10. Comprimido de acordo com uma das reivindicações de 1 a 9,caracterizado pelo fato de que a porcentagem de aglutinante é de 2 % a 15% do peso total do comprimido.

11. Comprimido de acordo com uma das reivindicações de 2 a-10, caracterizado pelo fato de que compreende uma quantidade total de gli-clazida de 60 mg.

12. Comprimido de liberação modificada divisível, caracterizadopelo fato de que compreende 18,7 % de gliclazida, 22,3 % de monoidrato delactose, 6,9 % de maltodextrina, 50 % de hidroxipropil metilcelulose substitu-ída inferior, 0,5 % de estearato de magnésio e 1,6 % de sílica coloidal anídrica.

13. Comprimido de acordo com uma das reivindicações de 1 a-12, caracterizado pelo fato de que transporta uma ou mais ranhuras quebra-diças perpendiculares à altura e ao comprimento do comprimido.

14. Comprimido de acordo com uma das reivindicações de 1 a-13, caracterizado pelo fato de que permite a liberação prolongada.

15. Comprimido de acordo com uma das reivindicações de 1 a-14, caracterizado pelo fato de que de 13 a 27 % da quantidade total de subs-tância ativa são liberados dentro de 2 horas, de 32 a 52 % da quantidadetotal de substância ativa são liberados dentro de 4 horas e mais do que 85 %da quantidade total de substância ativa são liberados dentro de 12 horas.

16. Comprimido de acordo com uma das reivindicações de 1 a-15, usado na produção de um medicamento para o tratamento de diabetes.

17. Processo para a preparação de um comprimido como defini-do em uma das reivindicações de 1 a 16, caracterizado pelo fato de que éum processo por meio da granulação úmida, granulação de compactação oucompressão direta.