BRPI0805750A2 - mÉtodo de confecÇço de polÍmero biodegradÁvel injetÁvel - Google Patents
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Abstract
constituído por uma bienda de policaprolactona e ácido sebácico desenvolvida na forma de gel, possibilitando sua introdução no organismo humano por meio de uma seringa de injeção comum. Possui biocompatibilidade com tecidos vivos moles e duros e propriedades biodegradáveis e bioreabsorvíveis. Apresenta a característica de permitir a liberação controlada de fármacos e funcionar como matriz de suporte de crescimento tecidual com aplicação na área de engenharia de tecidos.
Description
MÉTODO DE CONFECÇÃO DE POLÍMERO BIODEGRADÁVELINJETÁVEL
Campo da invenção
Refere-se a presente invenção a um método de confecção de umpolímero degradável passível de ser introduzido no organismo humano pormeio de uma seringa de injeção comum, capaz de guiar processos derestauração da funcionalidade de tecidos ou órgãos perdidos ou danificadospor acidentes ou doenças debilitantes.
Descrição do estado da técnica
Atualmente, novos biomateriais capazes de guiar processos derestauração da funcionalidade de tecidos afetados e não conduzirprocessos inflamatórios e imunológicos que inviabilizem a regeneração emtermos morfológicos e a restauração da atividade tecidual, tem sidocrescentemente necessários para atenderem a novos padrões de sucessoque estão diretamente relacionados com o envelhecimento da população ea sua necessidade de uma qualidade de vida melhor. Conforme o tecido éformado não há necessidade da presença do material que pode serremovido ou degradado.
Esta idéia de conduzir o processo de regeneração do tecido levou aoestabelecimento da Engenharia de Tecidos, que por sua vez, força oestabelecimento de novas estratégias de criação de novos biomateriais.
Esta ciência de regeneração de tecidos tem sido desenvolvida parasubstituir, reparar ou reconstruir tecido ou órgãos perdidos ou danificadospor acidentes ou doenças debilitantes. A complexidade deste processonecessita de uma interação entre cientistas de diversas áreas, como aengenharia, tanto quanto áreas técnicas e tecnológicas. Muitas terapiasatuais podem ser melhoradas com a Engenharia de Tecidos, com reduçãode custo significativa. Têm sido pesquisados materiais para utilização comoimplantes cirúrgicos e dispositivos médico-odontológicos. Devido àslimitações da utilização de enxerto ósseo autógeno vêm sido pesquisadosmateriais sintéticos bioreabsorvíveis de suporte de crescimento tecidualpara essa aplicação como alternativa de tratamento de lesões em tecidoósseo.
A primeira etapa da engenharia de tecidos inicia-se com odesenvolvimento, seleção e o processamento dos suportes para a culturade células. Nesta matriz óssea artificial, o uso de polímeros bioreabsorvíveisvem tendo destaque. Os conceitos de biodegradação, bioerosão,bioabsorção e bioreabsorção têm definições distintas. O mecanismo dadegradação e erosão in vitro dos polímeros bioreabsorvíveis tem sidoavaliado desde a década de 1980 e demonstra ser um processoheterogêneo na extensão do material. A degradação/erosão é classificadaem dois grupos, denominados de bioerosão superficial (surface erosion) ebioerosão interna (bulk erosion). Na busca por um modelo teórico para adegradação/erosão in vitro, o grupo de pesquisa em polímerosbioreabsorvíveis da Universidade de Regensburg, Alemanha, liderado peloProf. Achim Gõpferich, descreve que o processo dependefundamentalmente da capacidade de difusão da água no material, daconcentração de ligações ésteres hidrolisáveis, da velocidade de hidrólise etambém da geometria e morfologia do material. A hidrólise das ligaçõesésteres produz terminais ácidos que podem, ou não, serem difundidos para.o meio de degradação. Inicialmente o processo de degradação éconsiderado homogêneo, gerando oligômeros solúveis em água em toda aextensão do material. Se a difusão e solubilização desses produtos foremefetivas, o material sofrerá, preferencialmente, uma erosão superficial(surface erosion). Se a taxa de difusão dos produtos e subprodutos ácidospresentes na matriz é baixa, há um acúmulo de ácidos, fazendo com queestruturas densas tenham uma erosão inicial na superfície, masapresentando uma degradação mais acentuada no centro (bulk erosion). Éo chamado efeito autocatalítico.
Em vista da necessidade de desenvolvimento de novos materiais queirão aumentar a adesão e formação de novos tecidos, os polímeros têm semostrado com grande potencial futuro na aplicação e regeneração detecidos ósseos. Para avaliar o potencial de aplicação clínica dessesmateriais, foram feitos testes preliminares de biocompatibilidade, in vitro nosquais, danos causados a culturas celulares são observados e classificadosconforme procedimentos estabelecidos por organizações internacionaiscomo a American Society for Testing Materials (ASTM, 1995) e a UnitedStates Pharmacopeia (USP, 1995). Esses testes integram as diretrizesmetodológicas da International Standards Organization (ISO, 1992), queestabelecem os procedimentos adequados para a validação de novosmateriais.
A solicitação da patente USP 20036514515 cita diversos polímerosbioabsorvíveis e biocompatíveis para aplicação em engenharia de tecidos.Entretanto, não prevê a combinação física de um polímero sintético com umpolímero natural para melhoria de propriedades mecânicas e dedegradação.
Objetivos da invenção
Em vista do exposto, constitui um primeiro objetivo da invenção oprovimento de um novo tipo de polímero orgânico capaz de guiar processosde restauração da funcionalidade de tecidos ou órgãos perdidos oudanificados por acidentes ou doenças debilitantes.
Outro objetivo da invenção consiste em garantir que dito polímero,orgânico possa ser introduzido no organismo humano por meio de umaseringa de injeção comum.
Constitui outro objetivo da invenção assegurar que dito polímeroorgânico seja biodegradável.
Ainda outro objetivo da invenção consiste em assegurar que ditopolímero orgânico seja capaz de não conduzir processos inflamatórios eimunológicos.
Ainda mais outro objetivo da invenção consiste em garantir que ditopolímero orgânico seja capaz de viabilizar a regeneração de tecidos emtermos morfológicos e a restauração da atividade tecidual.
Constitui ainda mais outro objetivo da invenção garantir que ditopolímero orgânico seja bioreabsorvível evitando assim a necessidade desua posterior remoção.
Descrição resumida da invençãoOs objetivos enunciados, bem como outros, são atingidos pelainvenção mediante o provimento de uma blenda polimérica constituída porpólicaprolactona e ácido sebácico.
De acordo com outra característica da invenção, dita blendapolimérica é diluída em diclorometano formando um gel injetável.
De acordo com mais outra característica da invenção, dito gel éinjetável no organismo humano através de uma seringa de injeção comumtornando desnecessária incisão ou cirurgia para a implantação do material.
De acordo com mais outra característica da invenção, dita blendapolimérica possui propriedades biodegradáveis.
Vantajosamente dita blenda polimérica apresenta ainda apropriedade de ser bioreabsorvível o que torna igualmente desnecessáriauma cirurgia para sua posterior remoção.
De acordo com mais outra característica da invenção, a dita blendapossui biocompatibilidade com tecidos vivos moles e duros.
De acordo com ainda outra característica da invenção, a dita blendapossui a característica de permitir a liberação controlada de fármacos.
De acordo com ainda mais outra característica da invenção, a ditablenda possui a característica de funcionar como matriz de suporte decrescimento tecidual com aplicação na área de engenharia de tecidos.
De acordo com outra característica da invenção, dita blenda possui acaracterística de ser moldável.
De acordo com mais outra característica da invenção, dita blendapossui a característica de permitir executar o preenchimento de cavidadesrígidas.
De acordo com ainda mais outra característica da invenção, ditablenda possui a característica de permitir executar o preenchimento decavidades ósseas e osteoporóticas.
Descrição das figuras
Outros objetivos, características e vantagens da presente invençãoserão mais bem avaliadas mediante descrições de concretizaçõespreferidas da invenção, dadas a título de exemplo e não num sentido delimitação, e das figuras que a elas se referem, nas quais:
A figura 1 ilustra o gráfico representativo da análise térmica dospolímeros puros, realizado em aparelho de calorimetria exploratóriadiferencial.
A figura 2 ilustra o gráfico representativo da análise térmica da blendade policaprolactona e ácido sebácico, igualmente realizado em aparelho decalorimetria exploratória diferencial.
A figura 3 representa o gráfico da análise térmica de polímero depolicaprolactona, realizado em aparelho de calorimetria exploratóriadiferencial.
Descrição detalhada da invenção
De acordo com a invenção foram desenvolvidas diversascomposições com diferentes porcentagens de cada polímero. Conformeanálises foi obtida uma porcentagem ótima de poly(s-caprolactona) e deácido sebácico de 95:05 (m/V%), respectivamente. Foi obtida tambémporcentagens de 30, 20 e 10% de ácido sebácico, porém a alta viscosidadedo material dificultaria a sua introdução no corpo humano por meio de umaseringa comum.
Também através de desenvolvimento de amostras com diferentescomposições foi avaliada a porcentagem de macromolécula linear de ροΙγ(ε-caprolactona) onde foi obtida uma concentração ótima entre 30 e 50%,diferente da patente USP20060210635 que cita como porcentagempreferível entre 1 e 30% (m/V).
A invenção reinvindicada possui baixo grau de crosslinking em seuestado de gel, porém este crosslinking foi avaliado como sendo somentefísico sendo detectada em Fourier (FTIR) a presença de radical hidroxila (-OH), presentes nos monômeros dióis.
Para melhores resultados biológicos o material pode ser utilizadocomo carreador de fatores de crescimento, tais como, fator de crescimentoendotelial (VEGF), fator de crescimento epidermal (EGF), fator decrescimento de fibroblastos (FGF), dentre outros. Também podem sercarreados com o material, fármacos antiinflamatórios (esteróides ou não),antibióticos, e metaloproteinases (BMP) sendo citado também pela patenteUSP20087326171 para matrizes extracelulares de medula ósseadescelularizada.
O biomaterial é desenvolvido na forma de gel com o intuito depossibilitar a introdução ao organismo humano por meio de uma seringa deinjeção comum. Para essa finalidade é realizado uma reticulação depolicaprolactona de alta massa molecular com monômeros dióis do própriomaterial. Para acelerar a degradação in vivo é utilizado um polímero natural,ácido sebácico, derivado do óleo de rícino com baixa massa molecular. Parainiciar a reticulação adiciona-se cálcio e todo o processo termina dentro dotecido vivo gerando uma matriz resistente mecanicamente compropriedades viscoelásticas esperadas.
A policaprolactona é um produto formado pela condensação de umgrupo hidroxílico e um carboxílico dentro da mesma molécula. Estamolécula é polimerizada pela abertura do anel adicionando carbonato depotássio à 150°C por 5 horas, sintetizando a primeira policaprolactona. Estaconsiste em um poliéster alifático linear semicristalino e é reconhecido comoum polímero bioabsorvível. Esta degradação ocorre em três etapassucessivas. Na primeira fase o material sofre um processo de degradaçãonão enzimática que resulta na susceptibilidade da ligação éster à hidrólise.
Na segunda etapa formam-se oligômeros de cadeia curta no materialdiminuindo a massa molar. Na última fase a policaprolactona de baixamassa molecular é fagocitada por macrófagos e rapidamente degradada emε-hidroxicapróico que é metabolizado entrando no ciclo dos ácidostricarboxílicos e eliminado pela excreção renal.
O ácido sebácico é um pó branco cristalino, solúvel em etanol, éter esemi-solúvel em água. O seu nome vem do Latim sebaceus ou sebumemreferência ao seu uso na fabricação de velas. O ácido sebácico é um dosconstituintes de um óleo vegetal chamado óleo de rícino. Este émundialmente conhecido como "castor oil", é um óleo natural, obtido atravésde sementes da planta do rícino. Quimicamente, o óleo de rícino consisteem um triglicerídeo (derivado da molécula do glicerol) de ácidos gordos,cuja composição é variável. No entanto cerca de 90% do conteúdo desteóleo é de ácido ricinoléico. O ácido sebácico é um ácido dicarboxílico deestrutura química (HOOC)(CH2)8(COOH). O ácido sebácico ultimamente éutilizado como plastificante, lubrificante, fluidos hidráulicos, velas, etc.
Também pode ter um uso intermediário como aromatizante, anti-sépticos emateriais para pintura.
Suportes de polímeros bioreabsorvíveis são preparados utilizando-seácido sebácico (Mw 30.000 g/mol) e policaprolactona (PCL) (Mw 80.000g/mol). A síntese do ácido sebácico é realizada através de sua diluição emácido acético PA na proporção de 10 g em 10 mL por 30 min em 140°C.Após a obtenção de um líquido claro de pouco volume, acrescenta-se omesmo volume de diclorometano resultando na precipitação de um pó decor branca. Adiciona-se o mesmo volume de éter e éter petróleo em umaproporção de 1:1, para lavar e purificar o polímero. Após a mistura esuspensão do pó, a mistura é filtrada em papel celulose deixando-se secarpor 24 h. Depois o pó é pesado e armazenado em tubos de polietileno. Ogel é sintetizado dissolvendo 1,5 g de macromolécula de PCL em 5 mL dediclorometano sob agitação magnética. Em outro frasco dissolve-se 400 ou800 mg de AS em 2,5 mL de PCL diol em uma temperatura de 140°C. Apósambos os frascos conterem líquidos viscosos, são misturados sob agitaçãomagnética até estarem homogêneos e adicionando-se 20 mL de solução deCaCb (0,9 g para 1 mL de água destilada) e agitando-se por mais 10 min auma temperatura de 60°C. Remove-se o líquido em suspensão e adiciona-se 5 mL de dimetilsulfóxido (DMSO) por 10 min. Adiciona-se ainda 200 mLde solução de PBS aquecida (60°C) efetuando-se a troca da solução porquatro vezes de 30 em 30 min. Depois adiciona-se 50 mL de meio decultura celular e coloca-se em agitação em luz UV por 20 min paraesterilização.
Nas análises químicas e mecânicas do biomaterial, tanto apolicaprolactona (PCL) quanto o ácido sebácico (AS) foram avaliadosseparadamente e em misturas nas seguintes porcentagens 95:05; 90:10;80:20; 70:30 (w/w %). Foram detectadas diferenças nas propriedades com oaumento da porcentagem de ácido sebácico. Por ser um polímero, maiscristalino e com a temperatura de transição vítrea (Tg) e temperatura defusão (Tm) mais altas que a policaprolactona, observou-se tanto porcalorimetria diferencial exploratória, DSC, quanto por análise dinâmicomecânica, DMA, um aumento das temperaturas das propriedades detransição de acordo com o aumento da porcentagem do AS.
Como vantagens da invenção reinvindicada podemos destacar o fatodo material ser injetado através de uma seringa comum sendodesnecessária uma incisão ou cirurgia de implantação, alem de serbioabsorvível o que dispensa também uma cirurgia de remoção após acicatrização ou formação do tecido perdido ou defeituoso. Este, em últimaanálise é um conforto a mais para o paciente que não precisa retornar pararemoção de suturas, além de não ser necessária a prescrição demedicamento antiinflamatórios, antibióticos ou analgésicos necessáriosquando se faz algum tipo de incisão invasiva.
Outra vantagem da invenção é o fato de ser moldável pelo médico,além de poder ser utilizada no preenchimento de cavidades rígidas, porexemplo, cavidades ósseas ostéoporóticas.
Referindo-se agora especificamente ao gráfico da figura 1 querepresenta a análise térmica dos polímeros puros policaprolactona (PCL),ácido sebácico (AS) e gel de blenda de PCL/AS 95:05 (w/w%) realizado emaparelho de calorimetria exploratória diferencial (ou Differential ScanningCalorimetry - DSC). A curva de traço contínuo representa a análise dapolicaprolactona onde foi feito um varrimento de 20°C a 180°C. O picoobservado em aproximadamente 60°C corresponde à temperatura de fusãodo polímero. O tamanho do pico está relacionado à quantidade de energiaque o material necessita para mudar de fase, no caso por ser um polímerosemicristalino com baixo grau de cristalinidade foi necessária pouca energiapara sua fusão. A linha tracejada corresponde à análise do ácido sebácico.
Para esse polímero foi realizado um varrimento de 20°C a 250°C. O picoobservado em aproximadamente 130°C corresponde também à temperaturade fusão. No caso deste material cristalino com alta taxa de cristalinidadepode-se observar uma grande energia consumida para ser realizada atransição de fase. A linha pontilhada corresponde ao varrimento da blendade PCL/AS de 20°C a 200°C, onde observamos o pico na mesmatemperatura do polímero de PCL puro, porém foi necessária menor energiapara ocorrer a fusão do material. Comparando os três materiais, observou-se que o ácido sebácico tem uma maior estabilidade térmica, porém umaalta temperatura de fusão, mas a policaprolactona tendo uma menortemperatura de fusão facilita o processamento deste material emlaboratório. Na análise do gel observou-se pouca influência do ácidosebácico na blenda devido a sua baixa concentração.
O gráfico da figura 2 representa a análise térmica de blenda dePCL/AS 95:05 (w/w %) também realizado em aparelho de calorimetriaexploratória diferencial (ou Differential Scanning Calorimetry - DSC) emdiferentes tempos de degradação em solução salina tampão (PBS). Ascurvas mostram a análise da blenda de policaprolactona e ácido sebácico,onde foi feito um varrimento de 20°C a 180°C, porém o gráfico representousomente a região de temperatura de fusão dos materiais (30°C a 100°C). Opico observado em aproximadamente 60°C corresponde à temperatura defusão dos polímeros. A linha contínua representa o material sem sofrerdegradação e as linhas tracejadas representam o gel em diferentes dias.Neste ensaio de degradação o que fica demonstrado é a diminuição daenergia necessária na transição de fase do material devido à quebra dascadeias poliméricas por hidrólise. Outro fato interessante é a perda rápidada fase amorfa do material evidenciado por um ligeiro aumento natemperatura de fusão devido à maior porcentagem de cristalinidade dablenda observado também pelo aspecto mais esbranquiçado e rígido dasamostras analisadas com maior tempo de degradação (não mostrado notrabalho).
Vemos na tabela 1 abaixo o resultado da avaliação por DSC dediversas porcentagens de gel de PCL/AS com o cálculo da temperatura defusão.Tabela 1 - Cálculo da média de análise de 3 amostras pesando +/- 4mg
<table>table see original document page 11</column></row><table>
Para avaliar a influência da porcentagem do ácido sebácico nablenda de policaprolactona e ácido sebácico (PCL/AS), foram avaliadasdiferentes composições e suas propriedades térmicas em aparelho decalorimetria exploratória diferencial (ou Differential Scanning Calorimetry -DSC) de 20°C a 200°C. Na tabela temos a média de temperatura dosmateriais. Com estes dados podemos ver que é somente acima de 50% deácido sebácico que o material tem dois picos de fusão sendo que o dapolicaprolactona (+60°C) possui maior pico de energia endotérmica, o picomenor situou-se na temperatura de fusão do ácido sebácico (+130°C). Estesresultados sugerem uma pequena influencia do ácido sebácico quando suaporcentagem na blenda foi baixa, possivelmente porque estes polímerossão imiscíveis.
Na figura 3, o gráfico representa a análise térmica do polímero depolicaprolactona igualmente realizado em aparelho de calorimetriaexploratória diferencial (ou Differential Scanning Calorimetry - DSC) de20°C a 200°C. O tamanho do pico está relacionado à quantidade de energiaque o material necessita para mudar de fase, no caso por ser um polímerosemicristalino com baixo grau de cristalinidade foi necessária pouca energiapara sua fusão.
Dentre as aplicações clínicas do material desenvolvido salientamos opreenchimento de defeitos de tecidos rígidos e moles, além de suautilização como matriz extracelular para aplicação em engenharia detecidos. Importante assinalar também sua aplicação como implantesubcutâneo para a liberação controlada de medicamentos.Se bem que a invenção tenha sido descrita com base emconcretizações exemplificativas, os técnicos no assunto poderão introduzirmodificações dentro do conceito inventivo básico.
Claims (13)
1. MÉTODO DE CONFECÇÃO DE POLÍMERO BIODEGRADÁVELINJETÁVEL passível de ser introduzido no organismo humano,caracterizado pelo fato de ser constituído por uma blenda polimérica.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de dita blenda polimérica consistir numa mistura imiscível.
3. Método, de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizadopelo fato de dita blenda polimérica ser composta de poly (ε-caprolactona)linear e ácido sebácico.
4. Método, de acordo com as reivindicações 1, 2 e 3, caracterizadopelo fato de dita blenda polimérica ser biologicamente ativa quandoadicionados fatores de crescimento, citocinas, interleucinas e proteínas quefavorecem o crescimento tecidual desejado.
5. Método, de acordo com as reivindicações 1, 2 e 3, caracterizadopelo fato de dita blenda polimérica ser utilizada como Iiberador controladode fármacos.
6. Método, de acordo com a reivindicação 1, 2 e 3, caracterizadopelo fato de dita blenda polimérica possuir propriedades biodegradáveis.
7. Método, de acordo com a reivindicação 1, 2 e 3, caracterizadopelo fato de dita blenda ser bioreabsorvível.
8. Método, de acordo com a reivindicação 1, 2 e 3, caracterizadopelo fato de dita blenda ser diluída em diclorometano formando um gelinjetável.
9. Método, de acordo com as reivindicações 1, 2, 3 e 6,caracterizado pelo fato de dito gel ser injetável no organismo humanoatravés de uma seringa de injeção comum.
10. Método, de acordo com a reivindicação 1, 2 e 3, caracterizadopelo fato de dita blenda possuir biocompatibilidade com células de tecidosvivos moles e duros.
11. Método, de acordo com a reivindicação 1, 2 e 3, caracterizadopelo fato de dita blenda funcionar como matriz de suporte de crescimentotecidual.
12. Método, de acordo com a reivindicação 1, 2 e 3, caracterizadopelo fato de dita blenda ter aplicação na área de engenharia de tecidos.
13. Método, de acordo com a reivindicação 1, 2 e 3, caracterizadopelo fato de dita blenda não conduzir processos inflamatórios eimunológicos que inviabilizem a regeneração em termos morfológicos e arestauração da atividade tecidual.
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