BRPI0805750B1 - Método de confecção de polímero biodegradável injetável - Google Patents
Método de confecção de polímero biodegradável injetável Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0805750B1 BRPI0805750B1 BRPI0805750-8A BRPI0805750A BRPI0805750B1 BR PI0805750 B1 BRPI0805750 B1 BR PI0805750B1 BR PI0805750 A BRPI0805750 A BR PI0805750A BR PI0805750 B1 BRPI0805750 B1 BR PI0805750B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- blend
- fact
- polymer
- tissue
- sebacic acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 title description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 title description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 title 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 50
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims abstract description 34
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 claims description 3
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 claims description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 claims 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 claims 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 claims 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 claims 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 claims 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 abstract description 31
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 33
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 16
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 14
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 10
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 6
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 6
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 4
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 2
- 230000037189 immune system physiology Effects 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000001009 osteoporotic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 229920006126 semicrystalline polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- IWHLYPDWHHPVAA-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxyhexanoic acid Chemical compound OCCCCCC(O)=O IWHLYPDWHHPVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010041308 Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229920003232 aliphatic polyester Polymers 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000002805 bone matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- WBHHMMIMDMUBKC-XLNAKTSKSA-N ricinelaidic acid Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C\CCCCCCCC(O)=O WBHHMMIMDMUBKC-XLNAKTSKSA-N 0.000 description 1
- 229960003656 ricinoleic acid Drugs 0.000 description 1
- FEUQNCSVHBHROZ-UHFFFAOYSA-N ricinoleic acid Natural products CCCCCCC(O[Si](C)(C)C)CC=CCCCCCCCC(=O)OC FEUQNCSVHBHROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000012899 standard injection Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010408 sweeping Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/58—Materials at least partially resorbable by the body
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/26—Mixtures of macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
- A61L2400/06—Flowable or injectable implant compositions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
constituído por uma bienda de policaprolactona e ácido sebácico desenvolvida na forma de gel, possibilitando sua introdução no organismo humano por meio de uma seringa de injeção comum. possui biocompatibilidade com tecidos vivos moles e duros e propriedades biodegradáveis e bioreabsorvíveis. apresenta a característica de permitir a liberação controlada de fármacos e funcionar como matriz de suporte de crescimento tecidual com aplicação na área de engenharia de tecidos.
Description
(54) Título: MÉTODO DE CONFECÇÃO DE POLÍMERO BIODEGRADÁVEL INJETÁVEL (51) Int.CI.: A61L 31/04; A61L 31/14; C08L 67/04; C07D 313/04; C07C 55/20 (73) Titular(es): UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS - UNICAMP (72) Inventor(es): CECÍLIA AMÉLIA CARVALHO ZAVAGLIA; CHRISTIANE LARANJO SALGADO; ELISABETE MARIA SARAVAIA SANCHEZ; PEDRO LOPES GRANJA /11
MÉTODO DE CONFECÇÃO DE POLÍMERO BIODEGRADÁVEL INJETÁVEL
Campo da invenção
Refere-se a presente invenção a um método de confecção de um polímero degradável passível de ser introduzido no organismo humano por meio de uma seringa de injeção comum, capaz de guiar processos de restauração da funcionalidade de tecidos ou órgãos perdidos ou danificados por acidentes ou doenças debilitantes.
Descrição do estado da técnica
Atualmente, novos biomateriais capazes de guiar processos de restauração da funcionalidade de tecidos afetados e não conduzir processos inflamatórios e imunológicos que inviabilizem a regeneração em termos morfológicos e a restauração da atividade tecidual, tem sido crescentemente necessários para atenderem a novos padrões de sucesso que estão diretamente relacionados com o envelhecimento da população e a sua necessidade de uma qualidade de vida melhor. Conforme o tecido é formado não há necessidade da presença do material que pode ser removido ou degradado.
Esta idéia de conduzir o processo de regeneração do tecido levou ao estabelecimento da Engenharia de Tecidos, que por sua vez, força o estabelecimento de novas estratégias de criação de novos biomateriais. Esta ciência de regeneração de tecidos tem sido desenvolvida para substituir, reparar ou reconstruir tecido ou órgãos perdidos ou danificados por acidentes ou doenças debilitantes. A complexidade deste processo necessita de uma interação entre cientistas de diversas áreas, como a engenharia, tanto quanto áreas técnicas e tecnológicas. Muitas terapias atuais podem ser melhoradas com a Engenharia de Tecidos, com redução de custo significativa. Têm sido pesquisados materiais para utilização como implantes cirúrgicos e dispositivos médico-odontológicos. Devido às limitações da utilização de enxerto ósseo autógeno vêm sido pesquisados materiais sintéticos bioreabsorvíveis de suporte de crescimento tecidual para essa aplicação como alternativa de tratamento de lesões em tecido
2/11 ósseo.
A primeira etapa da engenharia de tecidos inicia-se com o desenvolvimento, seleção e o processamento dos suportes para a cultura de células. Nesta matriz óssea artificial, o uso de polímeros bioreabsorvíveis vem tendo destaque. Os conceitos de biodegradação, bioerosão, bioabsorção e bioreabsorção têm definições distintas. O mecanismo da degradação e erosão in vitro dos polímeros bioreabsorvíveis tem sido avaliado desde a década de 1980 e demonstra ser um processo heterogêneo na extensão do material. A degradação/erosão é classificada em dois grupos, denominados de bioerosão superficial (surface erosion) e bioerosão interna (bulk erosion). Na busca por um modelo teórico para a degradação/erosão in vitro, o grupo de pesquisa em polímeros bioreabsorvíveis da Universidade de Regensburg, Alemanha, liderado pelo Prof. Achim Gõpferich, descreve que o processo depende fundamentalmente da capacidade de difusão da água no material, da concentração de ligações ésteres hidrolisáveis, da velocidade de hidrólise e também da geometria e morfologia do material. A hidrólise das ligações ésteres produz terminais ácidos que podem, ou não, serem difundidos para o meio de degradação. Inicialmente o processo de degradação é considerado homogêneo, gerando oligômeros solúveis em água em toda a extensão do material. Se a difusão e solubilização desses produtos forem efetivas, o material sofrerá, preferencialmente, uma erosão superficial (surface erosion). Se a taxa de difusão dos produtos e subprodutos ácidos presentes na matriz é baixa, há um acúmulo de ácidos, fazendo com que estruturas densas tenham uma erosão inicial na superfície, mas apresentando uma degradação mais acentuada no centro (bulk erosion). É o chamado efeito autocatalítico.
Em vista da necessidade de desenvolvimento de novos materiais que irão aumentar a adesão e formação de novos tecidos, os polímeros têm se mostrado com grande potencial futuro na aplicação e regeneração de tecidos ósseos. Para avaliar o potencial de aplicação clínica desses materiais, foram feitos testes preliminares de biocompatibilidade, in vitro nos / 11 quais, danos causados a culturas celulares são observados e classificados conforme procedimentos estabelecidos por organizações internacionais como a American Society for Testing Materials (ASTM, 1995) e a United States Pharmacopeia (USP, 1995). Esses testes integram as diretrizes metodológicas da International Standards Organization (ISO, 1992), que estabelecem os procedimentos adequados para a validação de novos materiais.
A solicitação da patente USP 20036514515 cita diversos polímeros bioabsorvíveis e biocompatíveis para aplicação em engenharia de tecidos. Entretanto, não prevê a combinação física de um polímero sintético com um polímero natural para melhoria de propriedades mecânicas e de degradação.
Objetivos da invenção
Em vista do exposto, constitui um primeiro objetivo da invenção o provimento de um novo tipo de polímero orgânico capaz de guiar processos de restauração da funcionalidade de tecidos ou órgãos perdidos ou danificados por acidentes ou doenças debilitantes.
Outro objetivo da invenção consiste em garantir que dito polímero orgânico possa ser introduzido no organismo humano por meio de uma seringa de injeção comum.
Constitui outro objetivo da invenção assegurar que dito polímero orgânico seja biodegradável.
Ainda outro objetivo da invenção consiste em assegurar que dito polímero orgânico seja capaz de não conduzir processos inflamatórios e imunológicos.
Ainda mais outro objetivo da invenção consiste em garantir que dito polímero orgânico seja capaz de viabilizar a regeneração de tecidos em termos morfológicos e a restauração da atividade tecidual.
Constitui ainda mais outro objetivo da invenção garantir que dito polímero orgânico seja bioreabsorvível evitando assim a necessidade de sua posterior remoção.
Descrição resumida da invenção
4/11
Os objetivos enunciados, bem como outros, são atingidos pela invenção mediante o provimento de uma blenda polimérica constituída por policaprolactona e ácido sebácico.
De acordo com outra característica da invenção, dita blenda polimérica é diluída em diclorometano formando um gel injetável.
De acordo com mais outra característica da invenção, dito gel é injetável no organismo humano através de uma seringa de injeção comum tornando desnecessária incisão ou cirurgia para a implantação do material.
De acordo com mais outra característica da invenção, dita blenda polimérica possui propriedades biodegradáveis.
Vantajosamente dita blenda polimérica apresenta ainda a propriedade de ser bioreabsorvível o que torna igualmente desnecessária uma cirurgia para sua posterior remoção.
De acordo com mais outra característica da invenção, a dita blenda possui biocompatibilidade com tecidos vivos moles e duros.
De acordo com ainda outra característica da invenção, a dita blenda possui a característica de permitir a liberação controlada de fármacos.
De acordo com ainda mais outra característica da invenção, a dita blenda possui a característica de funcionar como matriz de suporte de crescimento tecidual com aplicação na área de engenharia de tecidos.
De acordo com outra característica da invenção, dita blenda possui a característica de ser moldável.
De acordo com mais outra característica da invenção, dita blenda possui a característica de permitir executar o preenchimento de cavidades rígidas.
De acordo com ainda mais outra característica da invenção, dita blenda possui a característica de permitir executar o preenchimento de cavidades ósseas e osteoporóticas.
Descrição das Figuras
Outros objetivos, características e vantagens da presente invenção serão mais bem avaliadas mediante descrições de concretizações preferidas da invenção, dadas a título de exemplo e não num sentido de
5/11 limitação, e das figuras que a elas se referem, nas quais:
A figura 1 ilustra o gráfico representativo da análise térmica dos polímeros puros, realizado em aparelho de calorimetria exploratória diferencial.
A figura 2 ilustra o gráfico representativo da análise térmica da blenda de policaprolactona e ácido sebácico, igualmente realizado em aparelho de calorimetria exploratória diferencial.
A figura 3 representa o gráfico da análise térmica de polímero de policaprolactona, realizado em aparelho de calorimetria exploratória diferencial.
Descrição detalhada da invenção
De acordo com a invenção foram desenvolvidas diversas composições com diferentes porcentagens de cada polímero. Conforme análises foi obtida uma porcentagem ótima de poly(e-caprolactona) e de ácido sebácico de 95:05 (m/V%), respectivamente. Foi obtida também porcentagens de 30, 20 e 10% de ácido sebácico, porém a alta viscosidade do material dificultaria a sua introdução no corpo humano por meio de uma seringa comum.
Também através de desenvolvimento de amostras com diferentes composições foi avaliada a porcentagem de macromolécula linear de poly(ecaprolactona) onde foi obtida uma concentração ótima entre 30 e 50%, diferente da patente USP20060210635 que cita como porcentagem preferível entre 1 e 30% (m/V).
A invenção reinvindicada possui baixo grau de crosslinking em seu estado de gel, porém este crosslinking foi avaliado como sendo somente físico sendo detectada em Fourier (FTIR) a presença de radical hidroxila (OH), presentes nos monômeros dióis.
Para melhores resultados biológicos o material pode ser utilizado como carreador de fatores de crescimento, tais como, fator de crescimento endotelial (VEGF), fator de crescimento epidermal (EGF), fator de crescimento de fibroblastos (FGF), dentre outros. Também podem ser carreados com o material, fármacos antiinflamatórios (esteroides ou não),
6/11 antibióticos, e metaloproteinases (BMP) sendo citado também pela patente
USP20087326171 para matrizes extracelulares de medula óssea descelularizada.
O biomaterial é desenvolvido na forma de gel com o intuito de possibilitar a introdução ao organismo humano por meio de uma seringa de injeção comum. Para essa finalidade é realizado uma reticulação de policaprolactona de alta massa molecular com monômeros dióis do próprio material. Para acelerar a degradação in vivo é utilizado um polímero natural, ácido sebácico, derivado do óleo de rícino com baixa massa molecular. Para iniciar a reticulação adiciona-se cálcio e todo o processo termina dentro do tecido vivo gerando uma matriz resistente mecanicamente com propriedades viscoelásticas esperadas.
A policaprolactona é um produto formado pela condensação de um grupo hidroxílico e um carboxílico dentro da mesma molécula. Esta molécula é polimerizada pela abertura do anel adicionando carbonato de potássio à 150°C por 5 horas, sintetizando a primeira policaprolactona. Esta consiste em um poliéster alifático linear semicristalino e é reconhecido como um polímero bioabsorvível. Esta degradação ocorre em três etapas sucessivas. Na primeira fase o material sofre um processo de degradação não enzimática que resulta na susceptibilidade da ligação éster à hidrólise. Na segunda etapa formam-se oligômeros de cadeia curta no material diminuindo a massa molar. Na última fase a policaprolactona de baixa massa molecular é fagocitada por macrófagos e rapidamente degradada em ε-hidroxicapróico que é metabolizado entrando no ciclo dos ácidos tricarboxílicos e eliminado pela excreção renal.
O ácido sebácico é um pó branco cristalino, solúvel em etanol, éter e semi-solúvel em água. O seu nome vem do Latim sebaceus ou sebumem referência ao seu uso na fabricação de velas. O ácido sebácico é um dos constituintes de um óleo vegetal chamado óleo de rícino. Este é mundialmente conhecido como “castor oil”, é um óleo natural, obtido através de sementes da planta do rícino. Quimicamente, o óleo de rícino consiste em um triglicerídeo (derivado da molécula do glicerol) de ácidos gordos,
7/11 cuja composição é variável. No entanto cerca de 90% do conteúdo deste óleo é de ácido ricinoléico. O ácido sebácico é um ácido dicarboxílico de estrutura química (HOOC)(CH2)8(COOH). O ácido sebácico ultimamente é utilizado como plastificante, lubrificante, fluidos hidráulicos, velas, etc. Também pode ter um uso intermediário como aromatizante, anti-sépticos e materiais para pintura.
Suportes de polímeros bioreabsorvíveis são preparados utilizando-se ácido sebácico (Mw 30.000 g/mol) e policaprolactona (PCL) (Mw 80.000 g/mol). A síntese do ácido sebácico é realizada através de sua diluição em ácido acético PA na proporção de 10 g em 10 mL por 30 min em 140°C. Após a obtenção de um líquido claro de pouco volume, acrescenta-se o mesmo volume de diclorometano resultando na precipitação de um pó de cor branca. Adiciona-se o mesmo volume de éter e éter petróleo em uma proporção de 1:1, para lavar e purificar o polímero. Após a mistura e suspensão do pó, a mistura é filtrada em papel celulose deixando-se secar por 24 h. Depois o pó é pesado e armazenado em tubos de polietileno. O gel é sintetizado dissolvendo 1,5 g de macromolécula de PCL em 5 mL de diclorometano sob agitação magnética. Em outro frasco dissolve-se 400 ou 800 mg de AS em 2,5 mL de PCL diol em uma temperatura de 140°C. Após ambos os frascos conterem líquidos viscosos, são misturados sob agitação magnética até estarem homogêneos e adicionando-se 20 mL de solução de CaCI2 (0,9 g para 1 mL de água destilada) e agitando-se por mais 10 min a uma temperatura de 60°C. Remove-se o líquido em suspensão e adicionase 5 mL de dimetilsulfóxido (DMSO) por 10 min. Adiciona-se ainda 200 mL de solução de PBS aquecida (60°C) efetuando-se a troca da solução por quatro vezes de 30 em 30 min. Depois adiciona-se 50 mL de meio de cultura celular e coloca-se em agitação em luz UV por 20 min para esterilização.
Nas análises químicas e mecânicas do biomaterial, tanto a policaprolactona (PCL) quanto o ácido sebácico (AS) foram avaliados separadamente e em misturas nas seguintes porcentagens 95:05; 90:10; 80:20, 70:30 (w/w %). Foram detectadas diferenças nas propriedades com o
8/11 aumento da porcentagem de ácido sebácico. Por ser um polímero, mais cristalino e com a temperatura de transição vítrea (Tg) e temperatura de fusão (Tm) mais altas que a policaprolactona, observou-se tanto por calorimetria diferencial exploratória, DSC, quanto por análise dinâmico mecânica, DMA, um aumento das temperaturas das propriedades de transição de acordo com o aumento da porcentagem do AS.
Como vantagens da invenção reinvindicada podemos destacar o fato do material ser injetado através de uma seringa comum sendo desnecessária uma incisão ou cirurgia de implantação, alem de ser bioabsorvível o que dispensa também uma cirurgia de remoção após a cicatrização ou formação do tecido perdido ou defeituoso. Este, em última análise é um conforto a mais para o paciente que não precisa retornar para remoção de suturas, além de não ser necessária a prescrição de medicamento antiinflamatórios, antibióticos ou analgésicos necessários quando se faz algum tipo de incisão invasiva.
Outra vantagem da invenção é o fato de ser moldável pelo médico, além de poder ser utilizada no preenchimento de cavidades rígidas, por exemplo, cavidades ósseas osteoporóticas.
Referindo-se agora especificamente ao gráfico da figura 1 que representa a análise térmica dos polímeros puros policaprolactona (PCL), ácido sebácico (AS) e gel de blenda de PCL/AS 95:05 (w/w%) realizado em aparelho de calorimetria exploratória diferencial (ou Differential Scanning Calorimetry - DSC). A curva de traço contínuo representa a análise da policaprolactona onde foi feito um varrimento de 20°C a 180°C. O pico observado em aproximadamente 60°C corresponde à temperatura de fusão do polímero. O tamanho do pico está relacionado à quantidade de energia que o material necessita para mudar de fase, no caso por ser um polímero semicristalino com baixo grau de cristalinidade foi necessária pouca energia para sua fusão. A linha tracejada corresponde à análise do ácido sebácico. Para esse polímero foi realizado um varrimento de 20°C a 250°C. O pico observado em aproximadamente 130°C corresponde também à temperatura de fusão. No caso deste material cristalino com alta taxa de cristalinidade
9/11 pode-se observar uma grande energia consumida para ser realizada a transição de fase. A linha pontilhada corresponde ao varrimento da blenda de PCL/AS de 20°C a 200°C, onde observamos o pico na mesma temperatura do polímero de PCL puro, porém foi necessária menor energia para ocorrer a fusão do material. Comparando os três materiais, observouse que o ácido sebácico tem uma maior estabilidade térmica, porém uma alta temperatura de fusão, mas a policaprolactona tendo uma menor temperatura de fusão facilita o processamento deste material em laboratório. Na análise do gel observou-se pouca influência do ácido sebácico na blenda devido a sua baixa concentração.
O gráfico da figura 2 representa a análise térmica de blenda de PCL/AS 95:05 (w/w %) também realizado em aparelho de calorimetria exploratória diferencial (ou Differential Scanning Calorimetry - DSC) em diferentes tempos de degradação em solução salina tampão (PBS). As curvas mostram a análise da blenda de policaprolactona e ácido sebácico, onde foi feito um varrimento de 20°C a 180°C, porém o gráfico representou somente a região de temperatura de fusão dos materiais (30°C a 100°C). O pico observado em aproximadamente 60°C corresponde à temperatura de fusão dos polímeros. A linha contínua representa o material sem sofrer degradação e as linhas tracejadas representam o gel em diferentes dias. Neste ensaio de degradação o que fica demonstrado é a diminuição da energia necessária na transição de fase do material devido à quebra das cadeias poliméricas por hidrólise. Outro fato interessante é a perda rápida da fase amorfa do material evidenciado por um ligeiro aumento na temperatura de fusão devido à maior porcentagem de cristalinidade da blenda observado também pelo aspecto mais esbranquiçado e rígido das amostras analisadas com maior tempo de degradação (não mostrado no trabalho).
Vemos na tabela 1 abaixo o resultado da avaliação por DSC de diversas porcentagens de gel de PCL/AS com o cálculo da temperatura de fusão.
10/11
Tabela 1 - Cálculo da média de análise de 3 amostras pesando +/4mg
| Material | AS (%) | Temp. de fusão (°C) |
| PCL | 0 | 65,6 |
| PCL | 5 | 56,9 |
| PCL | 10 | 60,8 |
| PCL | 20 | 64,4 |
| PCL | 30 | 58,4 |
| AS | 100 | 136,7 |
Para avaliar a influência da porcentagem do ácido sebácico na blenda de policaprolactona e ácido sebácico (PCL/AS), foram avaliadas diferentes composições e suas propriedades térmicas em aparelho de calorimetria exploratória diferencial (ou Differential Scanning Calorimetry DSC) de 20°C a 200°C. Na tabela temos a média de temperatura dos materiais. Com estes dados podemos ver que é somente acima de 50% de ácido sebácico que o material tem dois picos de fusão sendo que o da policaprolactona (+60°C) possui maior pico de energia endotérmica, o pico menor situou-se na temperatura de fusão do ácido sebácico (+130°C). Estes resultados sugerem uma pequena influencia do ácido sebácico quando sua porcentagem na blenda foi baixa, possivelmente porque estes polímeros são imiscíveis.
Na figura 3, o gráfico representa a análise térmica do polímero de policaprolactona igualmente realizado em aparelho de calorimetria exploratória diferencial (ou Differential Scanning Calorimetry - DSC) de 20°C a 200°C. O tamanho do pico está relacionado à quantidade de energia que o material necessita para mudar de fase, no caso por ser um polímero semicristalino com baixo grau de cristalinidade foi necessária pouca energia para sua fusão.
Dentre as aplicações clínicas do material desenvolvido salientamos o preenchimento de defeitos de tecidos rígidos e moles, além de sua utilização como matriz extracelular para aplicação em engenharia de tecidos. Importante assinalar também sua aplicação como implante subcutâneo para a liberação controlada de medicamentos.
/ 11
Se bem que a invenção tenha sido descrita com base em concretizações exemplificativas, os técnicos no assunto poderão introduzir modificações dentro do conceito inventivo básico.
1/2
Claims (13)
- REIVINDICAÇÕES1. MÉTODO DE CONFECÇÃO DE POLÍMERO BIODEGRADÁVEL INJETÁVEL passível de ser introduzido no organismo humano, caracterizado pelo fato de ser constituído por uma blenda polimérica.
- 2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de dita blenda polimérica consistir numa mistura imiscível.
- 3. Método, de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo fato de dita blenda polimérica ser composta de poly (ε-caprolactona) linear e ácido sebácico.
- 4. Método, de acordo com as reivindicações 1, 2 e 3, caracterizado pelo fato de dita blenda polimérica ser biologicamente ativa quando adicionados fatores de crescimento, citocinas, interleucinas e proteínas que favorecem o crescimento tecidual desejado.
- 5. Método, de acordo com as reivindicações 1, 2 e 3, caracterizado pelo fato de dita blenda polimérica ser utilizada como liberador controlado de fármacos.
- 6. Método, de acordo com a reivindicação 1, 2 e 3, caracterizado pelo fato de dita blenda polimérica possuir propriedades biodegradáveis.
- 7. Método, de acordo com a reivindicação 1, 2 e 3, caracterizado pelo fato de dita blenda ser bioreabsorvível.
- 8. Método, de acordo com a reivindicação 1, 2 e 3, caracterizado pelo fato de dita blenda ser diluída em diclorometano formando um gel injetável.
- 9. Método, de acordo com as reivindicações 1, 2, 3 e 6, caracterizado pelo fato de dito gel ser injetável no organismo humano através de uma seringa de injeção comum.
- 10. Método, de acordo com a reivindicação 1, 2 e 3, caracterizado pelo fato de dita blenda possuir biocompatibilidade com células de tecidos vivos moles e duros.
- 11. Método, de acordo com a reivindicação 1, 2 e 3, caracterizado pelo fato de dita blenda funcionar como matriz de suporte de crescimento tecidual.* (.2/2
- 12. Método, de acordo com a reivindicação 1, 2 e 3, caracterizado pelo fato de dita blenda ter aplicação na área de engenharia de tecidos.
- 13. Método, de acordo com a reivindicação 1, 2 e 3, caracterizado pelo fato de dita blenda não conduzir processos inflamatórios e5 imunológicos que inviabilizem a regeneração em termos morfológicos e a restauração da atividade tecidual.* ή1 /2Temperatura (°C)
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BRPI0805750-8A BRPI0805750B1 (pt) | 2008-09-23 | 2008-09-23 | Método de confecção de polímero biodegradável injetável |
| PCT/BR2009/000298 WO2010034089A2 (en) | 2008-09-23 | 2009-09-23 | Preparation method of injectable biodegradable polymer |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BRPI0805750-8A BRPI0805750B1 (pt) | 2008-09-23 | 2008-09-23 | Método de confecção de polímero biodegradável injetável |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0805750A2 BRPI0805750A2 (pt) | 2010-08-24 |
| BRPI0805750B1 true BRPI0805750B1 (pt) | 2018-06-19 |
Family
ID=42060156
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0805750-8A BRPI0805750B1 (pt) | 2008-09-23 | 2008-09-23 | Método de confecção de polímero biodegradável injetável |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| BR (1) | BRPI0805750B1 (pt) |
| WO (1) | WO2010034089A2 (pt) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050147690A1 (en) * | 1998-09-25 | 2005-07-07 | Masters David B. | Biocompatible protein particles, particle devices and methods thereof |
| US6967234B2 (en) * | 2002-12-18 | 2005-11-22 | Ethicon, Inc. | Alkyd-lactone copolymers for medical applications |
| EP1660013A4 (en) * | 2003-08-26 | 2011-07-20 | Gel Del Technologies Inc | BIOMATERIAL AND PROTEIN BIOCOACERVATES, METHODS OF MAKING AND USING THEM |
| CA2586846C (en) * | 2004-11-10 | 2013-12-31 | Qlt Usa Inc. | A stabilized polymeric delivery system |
| EP1968498A2 (en) * | 2005-12-14 | 2008-09-17 | Anika Therapeutics Inc. | Meniscal implant of hyaluronic acid derivatives for treatment of meniscal defects |
-
2008
- 2008-09-23 BR BRPI0805750-8A patent/BRPI0805750B1/pt not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-09-23 WO PCT/BR2009/000298 patent/WO2010034089A2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2010034089A3 (en) | 2010-05-14 |
| WO2010034089A2 (en) | 2010-04-01 |
| BRPI0805750A2 (pt) | 2010-08-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Li et al. | Bioprinted anisotropic scaffolds with fast stress relaxation bioink for engineering 3D skeletal muscle and repairing volumetric muscle loss | |
| Resmi et al. | Injectable self-crosslinking hydrogels for meniscal repair: A study with oxidized alginate and gelatin | |
| Cheng et al. | A motion-responsive injectable lubricative hydrogel for efficient Achilles tendon adhesion prevention | |
| Byram et al. | Biomimetic silk fibroin and xanthan gum blended hydrogels for connective tissue regeneration | |
| Bai et al. | Self-reinforcing injectable hydrogel with both high water content and mechanical strength for bone repair | |
| JP3481762B2 (ja) | ポリ（アルキレンジグリコレート）、コポリマー、ブレンド、それらの製造方法及びそれらを用いた医療器具 | |
| ES2596707T3 (es) | Composiciones y métodos para la formación de armazones | |
| Yan et al. | Injectable in situ forming poly (l-glutamic acid) hydrogels for cartilage tissue engineering | |
| Zulkifli et al. | In vitro degradation study of novel HEC/PVA/collagen nanofibrous scaffold for skin tissue engineering applications | |
| AU2003204556B2 (en) | Amphiphilic polymers for medical applications | |
| KR101019374B1 (ko) | 의료용 양이온성 알키드 폴리에스테르 | |
| ES2375637T3 (es) | Poli(éteres-ésteres) resorbibles y su utilización para la producción de implantes médicos. | |
| Wang et al. | Photo-crosslinked poly (ε-caprolactone fumarate) networks for guided peripheral nerve regeneration: Material properties and preliminary biological evaluations | |
| AU2003203558B2 (en) | Bone replacement materials utilizing bioabsorbable liquid polymers | |
| KR102031178B1 (ko) | 주입형 온도감응성 목재 기반 산화 나노 셀룰로오스를 포함한 유착 방지제 | |
| CN101507843A (zh) | 多用途外科生物补片材料 | |
| JPH0912689A (ja) | 高強度、急速被吸収性、溶融加工性のグリコリド高含有ポリ（グリコリド−コ−ｐ−ジオキサノン）共重合体 | |
| JPH1045885A (ja) | 吸収性ポリアルキレンジグリコレート類 | |
| Shekhter | Morphology of collagen matrices for tissue engineering (biocompatibility, biodegradation, tissue response) | |
| Rethinam et al. | Preparation of absorbable surgical suture: Novel approach in biomedical application | |
| Jafarisavari et al. | Development of new nanofibrous nerve conduits by PCL-Chitosan-Hyaluronic acid containing Piracetam-Vitamin B12 for sciatic nerve: A rat model | |
| Granskog et al. | Linear Dendritic Block Copolymers as Promising Biomaterials for the Manufacturing of Soft Tissue Adhesive Patches Using Visible Light Initiated Thiol–Ene Coupling Chemistry | |
| Chang et al. | In vivo degradation of poly (ε-caprolactone) films in Gastro Intestinal (GI) tract | |
| Zhang et al. | Construction of PVA/OHA-Gs@ PTMC/PHA double-layer nanofiber flexible scaffold with antibacterial function for tension free rectal in-situ reconstruction | |
| CN111671967A (zh) | 基于聚乳酸、聚己内酯共聚物的可降解组织胶制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B03A | Publication of a patent application or of a certificate of addition of invention [chapter 3.1 patent gazette] | ||
| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B15V | Prolongation of time limit allowed |
Free format text: RECONHECIDO O OBSTACULO ADMINISTRATIVO E DEVOLVIDO O PRAZO DE 35 (TRINTA E CINCO) DIAS, NOS TERMOS DO ARTIGO 221 PARAGRAFO 2O DA LPI E DA RESOLUCAO 116/04. |
|
| B08F | Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE AS 6A E 7A ANUIDADES. |
|
| B08G | Application fees: restoration [chapter 8.7 patent gazette] | ||
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
| B07G | Grant request does not fulfill article 229-c lpi (prior consent of anvisa) [chapter 7.7 patent gazette] | ||
| B07A | Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] | ||
| B21F | Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time |
Free format text: REFERENTE A 16A ANUIDADE. |
|
| B24J | Lapse because of non-payment of annual fees (definitively: art 78 iv lpi, resolution 113/2013 art. 12) |
Free format text: EM VIRTUDE DA EXTINCAO PUBLICADA NA RPI 2793 DE 16-07-2024 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDA A EXTINCAO DA PATENTE E SEUS CERTIFICADOS, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013. |