BRPI0806324A2

BRPI0806324A2 - agonistas de gpcr de piperidina

Info

Publication number: BRPI0806324A2
Application number: BRPI0806324-9A
Authority: BR
Inventors: Matthew Colin Thor Fyfe; John Keily; Martin Procter; David French Stonehouse; Simon Andrew Swain
Original assignee: Prosidion Ltd
Priority date: 2007-01-04
Filing date: 2008-01-04
Publication date: 2011-09-06
Also published as: CA2674355A1; US20100048631A1; GB0700122D0; WO2008081206A1; EA200900879A1; JP2010514830A; EP2114932A1; CN101627035A

Abstract

AGONISTAS DE GPCR DE PIPERIDINA. A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I): ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são agonistas de GPGR e são úteis para o tratamento da obesidade e diabetes.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "AGONISTAS DE GPCR DE PIPERIDINA".

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a agonistas de receptor acoplado a proteína G (GPCR). Em particular, a presente invenção refere-se a agonis- tas de GPCR que são úteis para o tratamento de obesidade, por exemplo, como reguladores de saciedade, síndrome metabólica e para o tratamento de diabetes.

Obesidade é caracterizada por uma massa excessiva de tecido adiposo com relação ao tamanho do corpo. Clinicamente, massa de gordura corporal é estimada pelo índice de massa corporal (IMC; peso(kg)/altu- ra(m)2), ou circunferência da cintura. Indivíduos são considerados obesos quando o IMC é superior a 30 e há conseqüências médicas estabelecidas pelo fato de se estar com sobrepeso. Durante algum tempo, foi um ponto de vista médico aceito que um peso corporal aumentado, especialmente em resultado de gordura corporal abdominal, é associado a um risco aumentado para diabetes, hipertensão, doença cardíaca, e outras numerosas complica- ções de saúde, como artrite, AVC (stroke), doença da vesícula biliar, pro- blemas musculares e respiratórios, dor nas costas e até certos cânceres.

Abordagens farmacológicas do tratamento da obesidade se refe- riram principalmente à redução da massa de gordura por alteração do equilí- brio entre a ingestão e o gasto de energia. Muitos estudos estabeleceram claramente a ligação entre adiposidade e o circuito cerebral envolvido no controle da homeostase de energia. Evidências direta e indireta sugerem que rotas serotonérgicas, dopaminérgicas, adrenérgicas, colinérgicas, endo- canabinóides, opióides, e histaminérgicas, além de muitas rotas neuropeptí- dicas (por exemplo, neuropeptídeo Y e melanocortinas) são implicadas no controle central da ingestão e gasto de energia. Centros hipotalâmicos são também capazes de detectar (sense) os hormônios periféricos envolvidos na manutenção do peso corporal e grau de adiposidade, como insulina e Iepti- na, e peptídeos derivados de tecido de gordura.

Fármacos projetados para patofisiologia associada com diabetes Tipo I dependente de insulina e diabetes Tipo Il não dependente de insulina possuem muitos efeitos colaterais potenciais e não tratam adequadamente a dislipidemia e hiperglicemia em uma grande proporção de pacientes. Trata- mento é freqüentemente focalizado em necessidades individuais do paciente com uso de dieta, exercício, agentes hipoglicêmicos e insulina, mas há uma necessidade contínua de novos agentes antidiabéticos, particularmente a- queles que podem ser mais bem tolerados, com menos efeitos adversos.

Similarmente, síndrome metabólica (síndrome X) coloca as pes- soas em um alto risco de doença arterial coronariana, e é caracterizada por um grupo de fatores de risco incluindo obesidade central (excesso de tecido gorduroso na região abdominal), intolerância a glicose, índice de triglicerí- deos alto e baixo colesterol HDL, e pressão sangüínea alta. Isquemia do mi- ocárdio e doença microvascular é uma morbidade estabelecida associada com síndrome metabólica não tratada ou pouco controlada. Existe uma necessidade contínua de novos agentes antiobesi- dade e antidiabéticos, particularmente aqueles que são bem tolerados com menos efeitos adversos.

GPR 119 (anteriormente referido como GPR116) é um GPCR identificado como SNORF25 em WO00/50562 que divulga receptores tanto humanos como de rato; US 6 468 756 também divulga o receptor de camun- dongo (números de inscrição: AAN95194 (humano), AAN95195 (rato) e ANN95196 (camundongo)).

Em humanos, GPR119 é expresso no pâncreas, intestino delga- do, cólon e tecido adiposo. O perfil de expressão do receptor GPR119 hu- mano indica sua utilidade potencial como alvo para o tratamento de obesi- dade e diabetes. Pedidos de patente internacional W02005/061489, W02006/070208, W02006/067531 e W02006/067532 divulgam derivados heterocíclicos como agonistas de receptor GPR119. Pedidos de Patente In- ternacional PCT/GB2006/050176, PCT/GB2006/050177, PCT/GB2006/050178 e PCT/GB2006/050182 (publicados após a data de prioridade do presente pe- dido) divulgam outros agonistas de receptor GPR119.

A presente invenção refere-se a agonistas de GPR119 que são úteis para o tratamento da obesidade, por exemplo, como reguladores peri- féricos de saciedade, síndrome metabólica e para o tratamento de diabetes.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

(I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são agonistas de GPR119 e são úteis para o tratamento profilático ou terapêutico da obesida- de e diabetes.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

Compostos de fórmula (I):

<formula>formula see original document page 4</formula>

(I) em que umdeXeYéOeo outro é N;

R1 é -CH2-SO2R5;

R2 é hidrogênio, halo ou metila;

R3 é hidrogênio ou metila;

R4 é C2-5 alquila; e

R5 é C1-3 alquila.

Em uma modalidade da invenção X é O e em outra Y é O.

R1 é preferivelmente -CH2-SO2CH3.

R2 é preferivelmente hidrogênio, fluoro ou metila, mais preferi- velmente fluoro. Em uma modalidade da invenção R3 é hidrogênio e em outra R3 é metila. Quando R3 é metila, o estereocentro criado preferivelmente tem a configuração (R).

R4 é preferivelmente C3.4 alquila, particularmente n-propila, iso- propila, ou t-butila, mais preferivelmente C3 alquila, particularmente isopropi- la.

Embora os grupos preferidos para cada variável tenham sido geralmente listados acima separadamente para cada variável, compostos preferidos desta invenção incluem aqueles em que várias ou cada variável da fórmula (I) é selecionada nos grupos preferidos mais preferidos ou parti- cularmente listados para cada variável. Assim, esta invenção pretende incluir todas as combinações de grupos preferidos, mais preferidos e particular- mente listados.

Compostos específicos da invenção que podem ser menciona- dos são aqueles incluídos nos Exemplos e sais farmaceuticamente aceitá- veis dos mesmos.

Neste contexto, a não ser que indicado o contrário, "alquila" sig- nifica cadeias carbônicas que podem ser lineares ou ramificadas ou combi- nações das mesmas. Exemplos de grupos alquila incluem metila, etila, propi- la, isopropila, butila, s- e t-butila e pentila.

O termo "halo" inclui átomos de flúor, cloro, bromo, e iodo, em particular flúor ou cloro, especialmente flúor.

Compostos aqui descritos podem conter um ou mais centros as- simétricos e podem assim dar lugar a diastereômeros e isômeros ópticos. A presente invenção inclui todos os diastereômeros possíveis bem como suas misturas racêmicas, seus enantiômeros resolvidos substancialmente puros, todos os isômeros geométricos possíveis, e sais farmaceuticamente aceitá- veis dos mesmos A fórmula (I) acima é mostrada sem uma estereoquímica definitiva em certas posições. A presente invenção inclui todos os estereoi- sômeros de fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Além disso, misturas de estereoisômeros, bem como estereoisômeros espe- cíficos isolados estão também incluídos. Durante o curso dos procedimentos de síntese usados para preparar esses compostos, ou usando procedimen- tos de racemização ou epimerização conhecidos dos versados na técnica, os produtos desses procedimentos podem ser uma mistura de estereoisô- meros.

Quando o composto de fórmula (I) e sais farmaceuticamente a- ceitáveis do mesmo existem na forma de solvatos ou formas polimórficas, a presente invenção inclui quaisquer solvatos e formas polimórficas possíveis. Um tipo de solvente que forma o solvato não é particularmente limitado des- de que o solvente seja farmacologicamente aceitável. Por exemplo, água, etanol, propanol, acetona ou similar podem ser usados.

O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a sais preparados a partir de ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, in- cluindo ácidos inorgânicos e orgânicos. Tais ácidos incluem, por exemplo, ácido clorídrico, metanossulfônico, sulfúrico, p-toluenossulfônico e similares.

Como os compostos de fórmula (I) são projetados para uso far- macêutico eles são preferivelmente fornecidos em forma substancialmente pura, por exemplo pelo menos 60% pura, mais adequadamente pelo menos 75% pura, especialmente pelo menos 98% pura (% são em uma base peso por peso).

Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados como des- crito abaixo. PG representa um grupo protetor, G é um oxadiazol substituído como definido acima, e R1, R2, R3 e R4 são também como definido acima.

Compostos de fórmula (II), onde PG é um grupo protetor ade- quado podem ser prontamente preparados a partir de compostos conhecidos (Esquema 1). Por exemplo, o éster etila do composto (II) onde PG é Boc foi anteriormente reportado (Patente US 6 518 423). Hidrogenação em condi- ções padronizadas fornecerá o composto racêmico de fórmula (III). Redução quiral do alqueno em condições adequadas como hidrogenação na presença de um catalisador quiral fornece compostos de fórmula (III) com alto excesso enantiomérico. Um exemplo de um catalisador adequado é [Rh(norbor- nadieno)2]BF4 e (S)-1 -[(R)-2-(di-t-butilfosfino)ferrocenil]-etilbis(2-metilfenil) fosfina. Compostos de fórmula (IV) podem, então, ser obtidos por redução dos ácidos carboxílicos de fórmula (III) em condições padronizadas, por e- xemplo borano em um solvente adequado como THF. Remoção do grupo protetor é obtida, então, em condições bem conhecidas dos versados na técnica. Esquema 1

<formula>formula see original document page 7</formula>

O composto de fórmula (V) onde R3= H é um composto conheci- do (Esquema 2, Siegel, M. G. et aí. Tetrahedron 1999, 55, 11619 - 11639). Compostos de fórmula (VII) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (V) em condições padronizadas. Por exemplo, tratamento de com- postos de fórmula (V) com brometo cianogênico seguido por condensação da cianamida resultante (VI) com um composto de fórmula (IX) em condi- ções padronizadas fornece compostos de fórmula (VII) onde X é O. Compos- tos de fórmula (IX) são comercialmente disponíveis ou prontamente prepa- rados a partir dos ácidos carboxílicos correspondentes usando técnicas bem conhecidas. Alternativamente, síntese do oxadiazol regioisomérico, onde Y é O, pode ser realizada aquecendo compostos de fórmula (VI) com hidroxila- mina para fornecer N-hidroxiguanidinas de fórmula (VIII) que podem ser condensadas com um ácido carboxílico de fórmula (X) em condições ade- quadas. Ácidos de fórmula (X) são comercialmente disponíveis.

Esquema 2

<formula>formula see original document page 7</formula>

Compostos da fórmula (VII) podem também ser preparados por condensação da amina (V) com um cloreto de oxadiazol de fórmula (XI), como ilustrado no Esquema 3 (Buscemi, S. et ai. JCS Perkin I: Org. and Bio- org. Chem., 1988, 1313 and Adembri, G1 et ai. JCS Perkin I: Org. and Bioorg. Chem., 1981, 1703).

Esquema 3

<formula>formula see original document page 8</formula>

A síntese de compostos de fórmula (XII) foi reportada anterior- mente (onde R2 = H, Kaiser, K. et ai. J. Med. Chem., 1977, 20, 687; R2 = F, Svensson, A. et ai. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7193; R2 = Cl, Matysiak, S. et ai. Heiv. Chim. Acta, 1998, 81, 1545; R2 = Me, WO 91/18858). O composto de fórmula (XII) onde R2 = H é comercialmente disponível. Formação do composto de fórmula (XIII) ocorre em condições padronizadas para prepara- ção de éster. Formação de um grupo de saída, por exemplo por tratamento do álcool benzílico de fórmula (XIII) com N-bromosuccinimida, seguido por deslocamento do brometo produzido com um nucleófilo adequado que efe- tua clivagem concomitante do éster, por exemplo tiometóxido de sódio, for- nece composto de fórmula (XIV). Oxidação do composto (XIV) a (XV) pode ser obtido em condições padronizadas, por exemplo, usando mCPBA (Es- quema 4). Esquema 4

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Compostos de fórmula (I) podem ser produzidos pela combina- ção de compostos de fórmula (XV) e fórmula (VII) usando condições de Mit- sunobu, como ilustrado no Esquema 5. Por exemplo, combinando os com- postos de fórmula (XV) e (VII) em um solvente adequado, como THF, entre O°C e temperatura ambiente seguido pela adição de trifenilfosfina e diisopro- pilazodicarboxilato fornece os compostos desejados de fórmula (I). Esquema 5

<formula>formula see original document page 9</formula>

Outros compostos de fórmula (I) podem ser preparados por mé- todos análogos aos descritos acima ou por métodos conhecidos em si.

Outros detalhes para a preparação dos compostos de fórmula (I) são encontrados nos exemplos.

Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados singular- mente ou como bibliotecas de compostos contendo pelo menos 2, por e- xemplo 5 a 1 000, compostos e mais preferivelmente 10 a 100 compostos de fórmula (I). Bibliotecas de compostos podem ser preparadas por uma abor- dagem combinatória do tipo divisão e mistura ("split and mix") ou por síntese múltipla paralela usando química de solução ou em fase sólida, utilizando procedimentos conhecidos pelos versados na técnica. Durante a síntese dos compostos de fórmula (I), grupos funcionais lábeis dos compostos interme- diários, por exemplo, grupos hidróxi, carbóxi e amino, podem ser protegidos. Os grupos protetores podem ser removidos em qualquer estágio da síntese dos compostos de fórmula (I) ou podem estar presentes no composto final de fórmula (I). Uma discussão abrangente dos caminhos pelos quais vários grupos funcionais lábeis podem ser protegidos e métodos para clivagem dos derivados protegidos resultantes é fornecida em, por exemplo, Protective Groups in Organic Chemistry (Grupos Protetores em Química Orgânica), T.W. Greene e P.G.M. Wuts, (1991) Wiley-1 nterscience, New York, 2a edi- ção.

Quaisquer novos intermediários, como os definidos acima, po- dem ser usados na síntese de compostos de fórmula (I) e são, portanto, também incluídos no escopo da invenção, por exemplo compostos de fórmu- la (VII) e (XV), ou um sal ou derivado protegido dos mesmos.

Como indicado acima os compostos de fórmula (I) são úteis co- mo agonistas de GPR119, por exemplo para o tratamento e/ou profilaxia de obesidade e diabetes. Para esse uso os compostos de fórmula (I) geralmen- te serão administrados na forma de uma composição farmacêutica.

A invenção também provê um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como um produto far- macêutico.

A invenção também provê uma composição farmacêutica con- tendo um composto de fórmula (I)1 em combinação com um veículo farma- ceuticamente aceitável.

Preferivelmente a composição é composta de um veículo farma- ceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz não tóxico de um composto de fórmula (I)1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Além disso, a invenção também provê uma composição farma- cêutica para o tratamento de doença por modulação de GPR119, resultando no tratamento profilático ou terapêutico da obesidade, por exemplo pelo con- trole da saciedade, ou para o tratamento da diabetes, contendo um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz não tóxico do composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

As composições farmacêuticas podem opcionalmente conter outros ingredientes terapêuticos ou auxiliares. As composições incluem composições adequadas para administração oral, retal, tópica, e parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, e intravenosa), embora a rota mais adequada em qualquer caso dado dependa do paciente (host) particular e da natureza e severidade das condições para as quais o ingrediente ativo está sendo administrado. As composições farmacêuticas podem ser convenien- temente apresentadas em forma de dosagem unitária e preparadas por quaisquer dos métodos bem conhecidos na técnica da farmácia.

Na prática, os compostos de fórmula (I), ou sais farmaceutica- mente aceitáveis dos mesmos, podem ser combinados como o ingrediente ativo na mistura íntima com um veículo farmacêutico de acordo com técnicas de formulação farmacêutica convencional. O veículo pode tomar uma grande variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração, por exemplo oral ou parenteral (incluindo intravenosa).

Assim, as composições farmacêuticas podem ser apresentadas como unidades discretas adequadas para administração oral como cápsulas, cachets ou comprimidos cada um contendo uma quantidade predeterminado do ingrediente ativo. Além disso, as composições podem ser apresentadas como pó, como grãnulos, como solução, como suspensão em um líquido aquoso, como um líquido não aquoso, como uma emulsão óleo em água, ou como uma emulsão líquida água-em-óleo. Além das formas de dosagem comuns indicadas acima, o composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, pode também ser administrado por meios de liberação controlada e/ou dispositivos de transferência. As composições po- dem ser preparadas por quaisquer dos métodos de farmácia. Em geral, es- ses métodos incluem uma etapa de associar o ingrediente ativo com o veícu- lo que constitui um ou mais ingredientes necessários. Em geral, as composi- ções são preparadas por mistura uniforme e íntima do ingrediente ativo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos. O produ- to pode, então, ser convenientemente conformado na apresentação deseja- da.

Os compostos de fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitá- veis dos mesmos, podem também ser incluídos em composições farmacêu- ticas em combinação com um ou mais outros compostos terapeuticamente ativos.

O veículo farmacêutico empregado pode ser, por exemplo, um sólido, líquido, ou gás. Exemplos de veículos sólidos incluem lactose, terra alba, sacarose, talco, gelatina, ágar, pectina, acácia, estearato de magnésio, e ácido esteárico. Exemplos de veículos líquidos são xarope de açúcar, óleo de amendoim, óleo de oliva, e água. Exemplos de veículos gasosos incluem dióxido de carbono e nitrogênio.

Na preparação das composições para forma de dosagem oral, qualquer meio farmacêutico conveniente pode ser empregado. Por exemplo, água, glicóis, óleos, álccois, flavorizantes, conservantes, colorantes, e simila- res podem ser usados para formar preparações líquidas orais como suspen- sões, elixires e soluções; enquanto veículos como amidos, açúcares, celulo- se microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, ligantes, desintegrantes, e similares podem ser usados para formar preparações sóli- das orais como pós, cápsulas e comprimidos. Por causa de sua facilidade de administração, comprimidos e cápsulas são as unidades de dosagem oral preferidas nas quais são empregados veículos farmacêuticos sólidos. Op- cionalmente, comprimidos podem ser revestidos por técnicas padrão aquo- sas ou não aquosas.

Um comprimido contendo uma composição desta invenção pode ser preparado por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios ou auxiliares. Comprimidos prensados podem ser preparados prensando em uma máquina adequada o ingrediente ativo em forma de escoamento livre como pó ou grânulos, opcionalmente mistura- do com um ligante, lubrificante, diluente inerte, agente tensoativo ou disper- sante. Comprimidos moldados podem ser feitos moldando em uma máquina adequada uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente lí- quido inerte. Cada comprimido preferivelmente contém de cerca de 0,05 mg a cerca de 5g do ingrediente ativo e cada cachet ou cápsula preferivelmente contém de cerca de 0,05 mg a cerca de 5 g do ingrediente ativo.

Por exemplo, uma formulação projetada para administração oral a humanos pode conter de cerca de 0,5 mg a cerca de 5 g de agente ativo, formulado com uma quantidade apropriado e conveniente de material veícu- lo que pode variar de cerca de 5 a cerca de 95 porcento da composição to- tal. Formas de dosagem unitária geralmente conterão entre cerca de 1 mg a cerca de 2 g do ingrediente ativo, tipicamente 25 mg, 50 mg, I00 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg, ou I000 mg.

Composições farmacêuticas da presente invenção adequadas para administração parenteral podem ser preparadas como soluções ou suspensões dos compostos ativos em água. Um tensoativo adequado pode ser incluído como, por exemplo, hidroxipropilcelulose. Dispersões podem também ser preparadas em glicerol, polietileno glicóis líquidos, e misturas dos mesmos em óleos. Além disso, um conservante pode ser incluído para evitar o crescimento prejudicial de micro-organismos.

Composições farmacêuticas da presente invenção adequadas para uso injetável incluem soluções ou dispersões aquosas estéreis. Além disso, as composições podem estar na forma de pós estéreis para prepara- ção extemporânea dessas soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Em todos os casos, a forma injetável final deve ser estéril e deve estar efetiva- mente fluida para facilidade de siringabilidade. As composições farmacêuti- cas devem ser estáveis nas condições de fabricação e estocagem; assim, preferivelmente devem ser preservadas contra a ação de contaminação de micro-organismos como bactérias e fungos. O veículo pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por e- xemplo, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol líquido), óleos vegetais, e misturas adequadas dos mesmos.

Composições farmacêuticas da presente invenção podem estar numa forma adequada para uso tópico como, por exemplo, um aerossol, creme, pomada, loção, pó ou similar. Além disso, as composições podem estar em uma forma adequada para uso em dispositivos transdérmicos. Es- tas formulações podem ser preparadas, usando um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, via métodos de proces- samento convencionais. Como um exemplo, um creme ou pomada é prepa- rado misturando um material hidrofílico e água, junto com cerca de 5 % em peso a cerca de 10 % em peso do composto, para produzir um creme ou pomada tendo uma consistência desejada.

Composições farmacêuticas desta invenção podem estar em uma forma adequada para administração retal em que o veículo é um sólido. É preferível que a mistura forme supositórios de dose unitária. Veículos ade- quados incluem manteiga de cacau e outros materiais comumente usados na técnica. Os supositórios podem ser convenientemente formados mistu- rando, primeiro, uma composição com o(s) veículo(es) amolecido(s) ou fun- dido(s) seguindo-se resfriamento e conformação em moldes.

Além dos ingredientes veículos acima mencionados, as formula- ções farmacêuticas descritas acima podem incluir, como apropriado, um ou mais ingredientes veículos adicionais como diluentes, tamponadores, flavori- zantes, ligantes, tensoativos, espessantes, lubrificantes, conservantes (inclu- indo antioxidantes) e similares. Além disso, outros auxiliares podem ser in- cluídos para tornar a formulação isotônica com o sangue do receptor preten- dido. Composições contendo um composto de fórmula (I), ou sais farmaceu- ticamente aceitáveis do mesmo, podem também ser preparadas em pó ou em forma líquida concentrada.

Geralmente, níveis de dosagem da ordem de 0,01 mg/kg a cerca de 150 mg/kg de peso corporal por dia são úteis no tratamento das condi- ções acima indicadas, ou alternativamente cerca de 0,5 mg a cerca de 7 g por paciente por dia. Por exemplo, obesidade pode ser efetivamente tratada pela administração de cerca de 0,01 a 50 mg do composto por quilograma de peso corporal por dia, ou alternativamente cerca de 0,5 mg a cerca de 3,5 g por paciente por dia.

É entendido, entretanto, que o nível de dosagem específico para qualquer paciente particular dependerá de vários fatores incluindo a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, rota de administração, taxa de excreção, combinação de fármacos e a gravidade da doença particular que está sendo tratada.

Os compostos de fórmula (I) podem ser usados no tratamento de doenças ou condições em que GPR119 desempenha um papel.

Assim, a invenção também provê um método para o tratamento de uma doença ou condição em que GPR119 desempenha um papel inclu- indo uma etapa de administração a um paciente com necessidade de trata- mento de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Doenças ou condições em que GPR119 desempenha um papel incluem obesidade e diabetes. No contexto do presente pedido o tratamento da obesidade pretende abranger o trata- mento de doenças ou condições como obesidade e outros distúrbios de ali- mentação associados com ingestão excessiva de alimento, por exemplo por redução do apetite e do peso corporal, manutenção da redução do peso e prevenção de rebote e diabetes (incluindo diabetes do Tipo 1 e Tipo 2, tole- rância a glicose prejudicada, resistência a insulina e complicações diabéticas como neuropatia, nefropatia, retinopatia, cataratas, complicações cardiovas- culares e dislipidemia). E o tratamento de pacientes que possuem uma sen- sibilidade anormal a gorduras ingeridas levando a dispepsia funcional. Os compostos da invenção podem também ser usados para tratar doenças me- tabólicas como síndrome metabólica (síndrome X), tolerância prejudicada a glicose, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, baixos ní- veis de HDL e hipertensão.

Os compostos da invenção podem oferecer vantagens sobre compostos que agem via diferentes mecanismos para o tratamento dos dis- túrbios acima mencionados pelo fato de oferecerem proteção a células beta, cAMP e secreção de insulina aumentadas e também esvaziamento gástrico lento.

Os compostos da invenção podem também ser usados para tra- tar condições caracterizadas por baixa massa óssea como osteopenia, oste- oporose, artrite reumatóide, osteoartrite, doença periodontal, perda óssea alveolar, perda óssea de osteotomia, perda óssea idiopática infantil, doença de Paget, perda óssea devido a câncer metastático, lesões osteolíticas, cur- vatura da espinha e perda de altura.

A invenção também prove um método para controle da sacieda- de incluindo uma etapa de administração a um paciente com necessidade de tratamento de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

A invenção também provê um método para o tratamento da obe- sidade incluindo uma etapa de administração a um paciente com necessida- de de tratamento de uma quantidade efetivo de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

A invenção também provê um método para o tratamento de dia- betes, incluindo diabetes Tipo 1 e Tipo, particularmente diabetes tipo 2, in- cluindo uma etapa de administração a um paciente com necessidade de tra- tamento de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A invenção também provê um método para o tratamento de sín- drome metabólica (síndrome X), tolerância a glicose prejudicada, hiperlipi- demia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, baixos níveis de HDL ou hipertensão compreendendo uma etapa de administração a um paciente com necessidade de tratamento uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

A invenção também provê um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma condição como definido acima.

A invenção também provê o uso de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um me- dicamento para o tratamento de uma condição como definido acima.

Nos métodos da invenção o termo "tratamento" inclui tanto tra- tamento terapêutico quanto profilático.

Os compostos de fórmula (I) podem apresentar propriedades vantajosas comparadas a agonistas de GPR119 conhecidos, por exemplo, os compostos podem apresentar potência, meia-vida ou estabilidade melho- radas, ou solubilidade melhorada melhorando assim as propriedades de ab- sorção de biodisponibilidade, ou outras propriedades vantajosas para com- postos a serem usados como produtos farmacêuticos.

Os compostos de fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitá- veis dos mesmos, podem ser administrados sozinhos ou em combinação com um ou mais outros compostos terapeuticamente ativos. Os outros com- postos terapeuticamente ativos podem ser para o tratamento da mesma do- ença ou condição dos compostos de fórmula (I) ou uma doença ou condição diferente. Os compostos terapeuticamente ativos podem ser administrados simultaneamente, seqüencialmente ou separadamente.

Os compostos de fórmula (I) podem ser administrados com ou- tros compostos ativos para o tratamento de obesidade e/ou diabetes, por exemplo insulina e análogos de insulina, inibidores de lipase gástrica, inibi- dores de lipase pancreática, sulfonil uréias e análogos, biguanidas, agonis- tas a2, glitazonas, agonistas de PPAR-γ, agonistas mistos de PPAR-α/γ, a- gonistas de RXR, inibidores de oxidação de ácidos graxos, inibidores de a- glucosidase, inibidores de dipeptidil peptidase IV, agonistas de GLP-1 , por exemplo de análogos e imitadores de GLP-I, β-agonistas, inibidores de fos- fodiesterase, agentes de redução de lipídios, inibidores de glicogênio fosfori- lase, agentes antiobesidade por exemplo, inibidores de Iipase pancreática, antagonistas de MCH-1 e antagonistas (ou agonistas inversos) de CB-1, an- tagonistas de amilina, inibidores de lipoxigenase, análogos de somostatina, ativadores de glucoquinase, antagonistas de glucagon, agonistas de sinali- zadores de insulina, inibidores de PTPIB, inibidores de gluconeogênese, a- gentes antilipolíticos, inibidores de GSK1 agonistas de receptor de galanina, agentes anoréxicos, agonistas de receptor de CCK, leptina, fármacos antio- besidade serotonérgicos/dopaminérgicos, inibidores de reabsorção, por e- xemplo sibutramina, antagonistas de CRF1 proteínas de ligação de CRF, compostos tiromiméticos, inibidores de aldose redutase, antagonistas de receptor glucocorticóide, inibidores de NHE-1 ou inibidores de sorbitol desi- drogenase.

Terapia combinada compreendendo a administração de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um outro agente antiobesidade representa um outro aspecto da invenção.

A presente invenção também provê um método para o tratamen- to de obesidade em um mamífero, como um humano, método esse que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e outro agente antio- besidade, a um mamífero com necessidade do mesmo.

A invenção também provê o uso de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e outro agente antiobesi- dade para o tratamento da obesidade.

A invenção também provê o uso de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um me- dicamento para uso em combinação com outro agente antiobesidade para o tratamento da obesidade. O composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo, e o(s) outro(s) agentes(s) antiobesidade pode(m) ser co- administrado(s) ou administrado(s) seqüencialmente ou separadamente.

Co-administração inclui administração de uma formulação que inclui tanto o composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo, quanto o(s) outro(s) agente(s) antiobesidade, ou a adminis- tração simultânea ou separada de diferentes formulações de cada agente. Quando os perfis farmacológicos do composto de fórmula (I), ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, e o(s) outro(s) agente(s) antiobesida- de permitem, coadministração dos dois agentes pode ser preferível.

A invenção também provê o uso de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e outro agente antiobesi- dade na fabricação de um medicamento para o tratamento da obesidade.

A invenção também provê uma composição farmacêutica con- tendo um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e outro agente antiobesidade, e um veículo farmaceuticamente aceitável. A invenção também abrange o uso de tais composições nos mé- todos descritos acima. Agonistas de GPR119 são de uso particular em com- binação com agentes antiobesidade de ação central.

O outro agente antiobesidade para uso em terapias combinadas de acordo com este aspecto da invenção é preferivelmente um modulador de CB-1, por exemplo antagonista ou agonista inverso de CB-1. Exemplos de moduladores de CB-1 incluem SR141716 (rimonabant) e SLV-319 ((4S)- (-)-3-(4- clorofenil)-N-metil-N-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-fenil-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1- carboxamida); bem como os compostos divulgados em EP576357, EP656354, WO 03/018060, WO 03/020217, WO 03/020314, WO 03/026647, WO 03/026648, WO 03/027076, WO 03/040105, WO 03/051850, WO 03/051851, WO 03/053431, WO 03/063781, WO 03/075660, WO 03/077847, WO 03/078413, WO 03/082190, WO 03/082191, WO 03/082833, WO 03/084930, WO 03/084943, WO 03/086288, WO 03/087037, WO 03/088968, WO 04/012671, WO 04/013120, WO 04/026301, WO 04/029204, WO 04/034968, WO 04/035566, WO 04/037823 WO 04/052864, WO 04/058145, WO 04/058255, WO 04/060870, WO 04/060888, WO 04/069837, WO 04/069837, WO 04/072076, WO 04/072077, WO 04/078261 e WO 04/108728, e as referências aqui divulgadas.

Outras doenças ou condições em que foi sugerido que GPR119 desempenhasse um papel incluem aquelas descritas em WO 00/50562 e US 6 468 756, por exemplo distúrbios cardiovasculares, hipertensão, distúrbios respiratórios, anormalidades gestacionais, distúrbios gastrointestinais, dis- túrbios imunes, distúrbios musculoesqueletais, depressão, fobias, ansieda- de, distúrbios de humor e doença de Alzheimer.

Todas as publicações, incluindo, mas não limitadas a, patentes e pedidos de patentes citados neste relatório, são aqui incorporados por refe- rência como se cada publicação individual fosse especifica e individualmente indicada para ser aqui incorporada por referência em sua totalidade.

A invenção será agora descrita por referência aos seguintes e- xemplos que são para fins ilustrativos e não devem ser considerados como limitação do escopo da presente invenção.

EXEMPLOS

Materiais e métodos

Cromatografia de coluna foi realizada em SiO2 (malha (mesh) 40-63) a não ser que especificado o contrário. Dados de LCMS foram obti- dos como se segue: coluna Atlantis 3μ C18 (3,0 X 20,0 mm, vazão = 0,85 mL/min) eluindo com uma solução H20-CH3CN solução contendo 0,1% HCO2H durante 6 min com detecção de UV a 220 nm. Informação de Gradi- ente: 0,0-0,3 min 100% H2O; 0,3-4,25 min: Rampa até 10% H20-90% CH3CN; 4,25-4,4 min: Rampa até 100% CH3CN; 4,4-4,9 min: manutenção a 100% CH3CN; 4,9-6,0 min: Retorno a 100% H2O. Os espectros de massa foram obtidos usando uma fonte de nos modos iônicos positivo (ES+) ou ne- gativo (ES).

Abreviações e acrônimos: Ac: Acetil; n-BU: n-Butila; t-Bu: t- Butila; DIAD: Azodicarboxilato de Diisopropila; DIPEA: N1N-Diisopropi- letilamina; DMF: Dimetilformamida; EDCI: Cloridrato de 1-(3-Dimetilami- nopropil)-3-etilcarbodiimida; Et: Etila; h: hora(s); HOBt: 1-Hidroxibenzo- triazol.; IH: Iso-hexano; mCPBA: ácido 3-cloroperoxibenzóico; Me: Metila; NBS: N-Bromosuccinimida; Ph: Fenila; RP-HPLC: cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa; RT: tempo de retenção; THF: Tetra- hidrofurano.

As sínteses dos seguintes compostos foram descritas em outro lugar: 3-t-Butil-5- cloro-[1,2,4]oxadiazol: WO 95/05368; t-Butila 4-((E)-2- etoxicarbonil-1-metilvinil)-piperidina-1-carboxilato: Patente US 6 518 423; álcool 2-Fluoro-4-hidroxibenzílico: Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7193-7196; N- Hidróxi-isobutiramidina: J. Org. Chem. 2003, 68, 7316-7321; 3- Piperidin-4-il- propan-1-ol e 4-(3-hidroxipropil)piperidina-1-carboxilato de t-butila: Tetrahe- dron 1999, 55, 11619-11639. Todos os outros compostos foram disponíveis de fontes comerciais.

Preparação 1: Propionato de 3-Fluoro-4-hidroximetilfenila

<formula>formula see original document page 20</formula>

NEt3 (1,1 ml_, 7,9 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de álcool 2-fluoro-4-hidroxibenzílico (1,10 g, 7,9 mmol) em EtOAc (13 mL) a 0°C. A reação foi então tratada em gotas com uma solução de EtCOCI (680 μΙ_, 7,9 mmol) em EtOAc (6 mL) durante 10 min. Após 70 min, Et2O foi a- crescentado, sendo a solução lavada, então, com H2O (4 mL) e salmoura (4 mL), antes de ser seca (Na2SO4). Filtração, evaporação de solvente, & cro- matografia de coluna (IH-EtOAc, 1:1) forneceram o composto do título: δΗ (CDCI3) 1,30 (t, 3H), 1,76 (t, 1H), 2,61 (q, 2H), 4,79 (d, 2H), 6,88-6,97 (m, 2H), 7,45 (t, 1H).

Preparação 2: 3-Fluoro-4-metilsulfanilmetilfenol

NBS sólido (1,19 g, 6,7 mmol) foi adicionado aos poucos durante 15 min a uma solução agitada de PPh3 (1,75 g, 6,7 mmol) e propionato de 3- fluoro-4-hidroximetilfenila (Preparação 1, 1,06 g, 5,35 mmol) em THF anidro (42 mL) a 0°C. Após 30 min, mais PPh3 (262 mg, 1,0 mmol) e NBS (178 mg, 1,0 mmol) foram adicionados aos poucos de modo que a cor amarela produ- zida apenas persistisse. Após mais 10 min, NaSMe sólido (1,05 g, 15,0 mmol) foi adicionado de uma vez à reação, seguido por H2O (4,2 mL). A rea- ção foi agitada vigorosamente por 19 h, sendo o THF, então, removido em pressão reduzida. O resíduo foi agitado vigorosamente com Et2O (150 mL) e ácido cítrico (15 mmol), sendo a camada orgânica então separada, lavada com salmoura (10 mL), e seca (MgSO4). Filtração, evaporação de solvente, e cromatografia de coluna (IH-EtOAc1 9:1 a 3:1) forneceu o composto do títu- lo: δΗ (CDCI3) 2,06 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 4,86 (s, 1H), 6,58-6,63 (m, 2H), 7,19-7,22 (m, 1H).

Preparação 3: 3-Fluoro-4-metanossulfonilmetilfenol

<formula>formula see original document page 21</formula>

mCPBA (77% puro, 2,39 g, 10,7 mmol) foi adicionado aos pou- cos a uma solução agitada de 3-fluoro-4-metilsulfanilmetilfenol (Preparação 2, 0,92 g, 5,3 mmols) em CH2CI2 (60 mL) a 0°C. A reação foi agitada a 20°C por 3 h, sendo, então o CH2CI2 removido em vácuo. O restante foi absorvido em Et2O (150 mL), e a solução resultante foi lavada com uma mistura de solução de NaHCO3 saturado aquoso -H2O (1: 3, 3 X 30 mL). As camadas aquosas combinadas foram retroextraídas com Et2O (4 X 50 mL), e as ca- madas orgânicas combinadas lavadas com salmoura (20 mL) e secas (Mg- SO4). Filtração, evaporação de solvente, recristalização (EtOAc), e trituração (IH) forneceram o composto do título: δΗ (CDCI3) 2,79 (s, 3H), 4,22 (s, 2H), 6,59-6,70 (m, 2H), 7,22-7,29 (m, 1H).

Preparação 4: 4-(3-Hidroxipropil)piperidina-1-carbonitrila

<formula>formula see original document page 21</formula>

Uma lama de NaHCO3 (35,2 g, 0,42 mol) em H2O (70 mL) foi

adicionada a uma solução agitada de 3-piperidin-4-il-propan-1-ol (20,0 g, 0,14 mol) em CH2CI2 a 0°C. Uma solução de BrCN (17,8 g, 0,17 mol) em CH2CI2 (19 mL) foi adicionada à reação durante 1 min, e a agitação continu- ou a O°C por 0,5 h. A reação foi então agitada a 20°C por 2 h, antes de ser lavada com NaHCCb aquoso saturado e salmoura. A solução de CH2CI2 foi seca (MgS04), filtrada e concentrada em vácuo para fornecer um óleo que foi dissolvido em uma pequena quantidade de CH2CI2, antes de ser filtrada através de uma camada de SiO2, eluindo com EtOAc. O filtrado foi concen- trado em pressão reduzida para fornecer o composto do título: m/z (ES+) = 169,1 [M + H]+.

Preparação 5: N-Hidróxi-4-(3-hidroxipropil)piperidina-I-carboxamidina

<formula>formula see original document page 22</formula>

Uma mistura de 4-(3-hidroxipropil)piperidina-l-carbonitrila (Pre- paração 4, 3,00 g, 17,8 mmol), K2CO3 (2,46 g, 17,8 mmol), e H2NOH-HCI (2,48 g, 35,7 mmol) em EtOH (20 mL) e H2O (30 mL) foi aquecida em refluxo por 16 h. O EtOH foi removido em vácuo, sendo a fase aquosa extraída, en- tão com EtOAc (5x). A fase aquosa foi, então, saturada com NaCI, antes de ser extraída, novamente com EtOAc (5x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, antes de serem secos (MgS04), filtrados, e concentrados para fornecer o composto do título: m/z (ES+) = 202,1 [M + H]+.

Preparação 6: 3-[1-(5-lsopropil-[l,2,4]oxadiazol-3-il)piperidin-4-il]propan-1-ol

<formula>formula see original document page 22</formula>

DlPEA (3,25 g, 25,2 mmols), N-hidróxi-4-(3-hidroxipropil) piperi- dina-1- carboxamidina (Preparação 5, 1,54 g, 7,6 mmols), e HOBt (1,29 g, 8,4 mmol) foram adicionados a uma solução agitada de ácido isobutírico (0,67 g, 7,6 mmols) em DMF anidra (10 mL). Após 10 min, EDCI (1,76 g, 9,2 mmol) foi adicionado, e a agitação continuada por 16 h. A reação foi diluída com H2O, e a mistura extraída, então com EtOAc (2x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 aquoso saturado, H2O, e salmoura, antes de serem secos (MgS04). Filtração e evaporação de solvente fornece- ram um óleo amarelo que foi tratado com PhMe. A mistura foi aquecida em refluxo por 0,5 h. Ao ser resfriada, a reação foi purificada por cromatografia de coluna (IH-EtOAc, 2:3) para fornecer o composto do título: m/z (ES+) = 254,1 [M + H]+.

Preparação 7: 3-[1-(3 -lsopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)piperidin-4-il]propan-1 - ol

<formula>formula see original document page 23</formula>

ZnCI2 (1M em Et2O1 145 mL, 145 mmol) foi adicionado em 20 min a uma solução agitada de 4-(3-hidroxipropil)piperidina-1-carbonitrila (Preparação 4, 20,3 g, 121 mmols) e N- hidróxi-isobutiramidina (14,8 g, 145 mmols) em EtOAc (290 mL) e THF (270 mL). Após 2 h, o precipitado branco que se formou foi coletado e lavado com THF-EtOAc (1:1, 50 mL). Este pre- cipitado foi dissolvido em EtOH (550 mL) e HCI 12M (70 mL), sendo a solu- ção, então, agitada com aquecimento a 70°C por 16 h. O EtOH foi removido em vácuo, o restante foi diluído com H2O, e então o pH foi ajustado a 7 com NaHCOa sólido. A mistura foi extraída com EtOAc (3x), e então os extratos combinados foram lavados com salmoura antes de serem secos (MgSO4). Filtração e remoção do solvente forneceram o composto do título: m/z (ES+) = 254,1 [M + H]+.

Preparação 8: 4-((E)-2-carbóxi-1-metilvinil)piperidina-1-carboxilato de t-butila

<formula>formula see original document page 23</formula>

Uma solução de 4-((E)-2-etoxicarbonil-1-metilvinil)piperidina-1- carboxilato de t-butila (18,7 g, 62,9 mmol) em MeOH (90 mL) eH20 (25 mL) foi tratada com NaOH 2M (94,5 mL, 189,0 mmol). A reação foi agitada por 16 h, o MeOH foi removido em pressão reduzida, sendo o restante particionado entre EtOAc e H2O. A camada aquosa foi separada e acidificada a pH 2 com HCI 12Μ, antes de ser extraída com EtOAc (2x). Os extratos orgânicos fo- ram lavados com salmoura, secos (MgSO4), filtrados, e concentrados, sendo o restante recristalizado a partir de EtOAc-1H para prover o composto do título: m/z (ES+) = 268,3 [M - H]. Preparação 9: 4-((R)-2-carbóxi-1-metiletil)piperidina-1-carboxilato de t-butila

<formula>formula see original document page 24</formula>

4-((E)-2-carbóxi-1-metilvinil)piperidina-1-carboxilato de t-butila (Preparação 8, 130,0 g, 0,483 mol) foi colocado em um frasco de hidroge- nação em atmosfera de Ar, sendo então adicionado MeOH desgaseificado (400 mL). [Rh(norbornadieno)2]BF4 (1,80 g, 4,81 mmol) e (S)-1-[(R)-2- (di-t- butilfosfino)ferrocenil]etilbis(2-metilfenil)fosfina (2,90 g, 5,08 mmol) foram postos em um frasco Schlenk separado sob Ar, antes de ser tratado com MeOH desgaseificado (200 mL). Esta mistura catalisadora foi agitada por 15 min em temperatura ambiente, antes de ser transferida por meio de cânula para o frasco de hidrogenação. O frasco Schlenk foi enxaguado com mais MeOH desgaseificado (100 mL). Estas lavagens foram transferidas para o frasco de hidrogenação, e então mais MeOH desgaseificado (300 mL) foi adicionado. O frasco de hidrogenação foi selado, o Ar substituído por H2, e a pressão ajustada para 1,05 bar. A mistura de reação foi aquecida a 35°C, e iniciada a agitação/sacudimento. Após 48 h, a reação foi interrompida e uma amostra representativa da mistura de reação foi analisada por HPLC e 1H RMN. A conversão foi de 100% e a pureza enantiomérica do R-ácido bruto foi de 98,2%, verificado pelo seguinte método HPLC: Coluna: CHIRALPAK AD-H (anteriormente usada com solventes contendo CF3CO2H) 4,6 χ 250 mm; Solvente: C6H14-ZPrOH (97:3 isocrático); Temperatura: 20°C; Vazão: 1 mL/min; detecção de UV (210, 230 nm); Amostra: 100 μL solução de reação dissolvidos com 1 mL MeOH. Tempos de retenção: (S)-ácido: 19,3 min, (R)- ácido: 20,6 min, ácido enóico de partida: 22.1 min. Procedimento de isola- mento: O MeOH foi evaporado, sendo então o produto de hidrogenação bru- to dissolvido em f-BuOMe e extraído com NaOH aquoso. A fase aquosa foi adicionada a uma mistura de HCI 1M e EtOAc. A fase aquosa foi extraída adicionalmente com EtOAc1 sendo, então, os extratos orgânicos combinados lavados com salmoura e secos (MgSO4). O composto do título foi isolado após filtração e remoção completa do solvente.

Preparação 10: 4-((R)-3 -hidróxi- 1-metilpropil)piperidina-1-carboxilato de t- butila.

<formula>formula see original document page 25</formula>

BH3-THF (1M, 15,7 mL, 15,7 mmol) foi adicionado em gotas du- rante 5 min a uma solução agitada 4-((R)-2-carbóxi-1-metil-etil)-piperidina-1- carboxilato de t-butila (Preparação 9, 1,70 g, 6,3 mmol) em THF anidro a 0°C. Após 1 h, a reação foi tratada com Et2O, e então com HCI 2M. A cama- da orgânica foi lavada com salmoura, antes de ser seca (NaaSO4). Filtração, evaporação de solvente, e cromatografia de coluna (EtOAc-CH2CI2, 1:3) for- neceram o composto do título: RT = 3,17 min; m/z (ES+) = 258,1 [Μ + H]+. Preparação 11: 4-((R)-3 -Hidróxi-1-metilpropil)piperidina-1-carbonitrila

<formula>formula see original document page 25</formula>

Uma mistura de 4-((R)-3-hidróxi-1-metilpropil)piperidina-1-car- boxilato de t-butila (Preparação 10, 6,2 g, 14,9 mmol) e HCI 4M em dioxano (10 mL) foram agitados a temperatura ambiente. Após 3 h, os solventes fo- ram removidos em pressão reduzida para fornecer o sal cloridrato de (R)-3- piperidin-4-il-butan-1 -ol: δΗ ((CD3J2SO) 0,83 (d, 3H), 1,19-1,28 (m, 1H), 1,38-

1.59 (m, 5H), 1,64-1,76 (m, 2H), 2,75-2,87 (m, 2H), 3,20-3,30 (m, 2H), 3,35-

3.60 (m, 4H). Uma mistura agitada deste composto (0,93 g, 4,8 mmol) e NaHCO3 (1,61 g, 19,2 mmol) em CH2CI2-H2O (4:1, 15 mL) a O0C foi tratada com uma solução de BrCN (0,61 g, 5,8 mmol) em CH2CI2 (2 mL). A reação foi agitada a 20°C por 2 h, antes de ser particionada entre H2O e CH2CI2. A fase orgânica foi separada e seca (MgSO4). Filtração, evaporação de solven- te, e cromatografia instantânea (EtOAc) forneceu o composto do título: RT = 2,45 min; m/z (ES+) = 183,1 [M + H]+.

Preparação 12: (R)-3 - [ 1 -(5-lsopropil- [ 1,2,4] oxadiazol-3 -il)piperidin-4- il]butan-1 -ol

<formula>formula see original document page 26</formula>

Uma mistura de 4-((R)-3-hidróxi-1-metilpropil)piperidina-1-car- bonitrila (Preparação 11, 1,00 g, 5,2 mmol) e NH2OH (50% em peso em H2O, 0,63 ml_, 10,4 mmol) em EtOH (10 mL) foi agitada em temperatura am- biente por 30 min. A reação foi concentrada, formando azeótropo com PhMe (3x), para fornecer um óleo viscoso, amarelo pálido. Uma mistura deste óleo, EDCI (1,20 g, 6,22 mmol), HOBt (0,77 g, 5,70 mmol), ácido isobutírico (0,50 mL, 5,44 mmol), e DIPEA (2,70 mL, 15,54 mmol) em DMF anidra (10 mL) foi agitada por 16 h. A reação foi particionada entre H2O e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaHC03 aquoso saturado e salmoura, antes de ser seca (MgSO4)1 filtrada, e concentrada. O restante foi aquecido em refluxo em PhMe por 3 h, sendo os solventes então removidos em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia instantânea (EtOAc-CH2CI2, 2:3) para fornecer o composto do título: RT = 3,20 min; m/z (ES+) = 268,1 [M + H]+.

Exemplo 1: 4-[3-(3-Fluoro-4-metanossulfoniilmetilfenóxi)propil]-1-(5-isopro- pil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)piperidina

<formula>formula see original document page 26</formula>

DIAD (0,17 mL, 869 μmol) foi adicionado em gotas a uma solu- ção agitada de 3-fluoro-4- metanossulfonilmetilfenol (Preparação 3, 89 mg, 416 μmol), 3-[1-(5-isopropil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-4-il]propan-1-ol (Preparação 6, 100 mg, 395 μίτιοΙ), e PPh3 (155 mg, 593 μίποί) a 0°C em THF anidro (5 mL). Quando a adição foi terminada, a agitação continuou por 2 h a 20°C, e então mais PPh3 (104 mg, 397 μηποΙ) foi adicionado. Agitação continuou por mais 1 h,e então uma quantidade adicional de PPh3 (104 mg, 397 μηποΙ) foi novamente adicionado. Após 0,5 h, os solventes foram remo- vidos em vácuo, e o resíduo foi dissolvido em EtOAc. A solução foi lavada com NaOH 2M e salmoura, antes de ser seca (MgSC>4). Filtração e evapora- ção de solvente forneceram um sólido que foi misturado vigorosamente com Et20-IH. O PPh3O insolúvel foi coletado, e o filtrado foi então concentrado e o resíduo purificado por RP-HPLC para fornecer o composto do titulo: δΗ (CDCI3) 1,26-1,37 (m, 2H), 1,39 (d, 6H), 1,43- 1,60 (m, 3H), 1,78-1,90 (m, 4H), 2,82 (s, 3H), 2,86-2,97 (m, 2H), 3,10 (sept, IH), 3,98-4,06 (m, 4H), 4,26 (s, 2H), 6,72 (dd, IH), 6,79 (dd, IH), 7,41 (t, IH); m/z (ES+) = 440,1 [M + H]+.

Os éteres listados na Tabela 1 foram sintetizados através da re- ação de Mitsunobu, empregando procedimentos similares aos indicados no

Exemplo 1. Tabela 1 Exemplo 4: 1-(3-t-Butil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-[3-(3-fluoro-4-metanossulfo- nilmetil- fenóxi)propil]piperidina

<formula>formula see original document page 29</formula>

Condensação de Mitsunobu de 3-fluoro-4-metanossulfonil- metilfenol (Preparação 3) com 4-(3-hidroxipropil)piperidina-1-carboxilato de t-butila forneceu 4-[3-(3-fluoro- 4-metanossulfonilmetilfenóxi)propil]piperidina- 1-carboxilato de t-butila: RT = 3,77 min; m/z (ES+) = 430,1 [M+ H]+. Uma mis- tura deste carbamato (100 mg, 233 μmols) e HCI 4M em dioxano (2,5 mL) foi agitada por 1 h. O solvente foi removido em pressão reduzida para fornecer o sal cloridrato de 4-[3-(3-fluoro-4-metanossulfonilmetilfenóxi) propil] piperi- dina como um sólido branco: RT = 2,17 min; m/z (ES+) = 330,0 [M+ H]+. Este material foi tratado com K2CO3 sólido (97 mg, 700 μmols), DMF anidra (1,5 mL), e uma solução de 3-t-butil-5-cloro- [1,2,4]oxadiazol (77 mg, 477 μmols) em DMF anidra DMF (1,0 mL). A mistura foi agitada vigorosamente em tem- peratura ambiente por 5 h, antes de ser diluída com Et2O (50 mL). A solução foi lavada com H2O (2x5 mL) e salmoura (5 mL), antes de ser seca (Na2SO4) e filtrada através de uma pequena camada de SiO2. Remoção de solvente, recristalização a partir de EtOAc, e trituração com IH forneceu o composto do título: RT = 3,84 min; m/z (ES+) = 454,1 [M+ H]+.

A atividade biológica dos compostos da invenção pode ser tes- tada nos seguintes sistemas de ensaio:

Ensaio repórter de levedura

Os ensaios repórter baseados em células de levedura já foram descritos na literatura (ver por exemplo Miret J. J. etal, 2002, J. Biol. Chem., 277:6881-6887; Campbell R.M. etal, 1999, Bioorg. Med. Chem. Lett, 9:2413- 2418; King K. et al, 1990, Science, 250:121-123); WO 99/14344; WO 00/12704; e US 6 100 042). Em resumo, células de levedura foram transfor- madas de modo que a levedura endógena G-alfa (GPA1) foi eliminada e substituída por quimeras de proteína G construídas usando múltiplas técni- cas. Adicionalmente, a levedura endógena GPCR, Ste3 foi eliminada para permitir a expressão heteróloga de um GPCR selecionado de mamífero. Na levedura, elementos da via de transdução de sinal de feromônio, que são conservados em células eucarióticas (por exemplo, a via proteína quinase ativada por mitógeno), acionam a expressão de Fus 1. Com beta- galactosidase (LacZ) sob o controle do promotor de Fus 1 (Fus 1p), foi de- senvolvido um sistema em que a ativação do receptor leva a uma leitura en- zimática.

Células de levedura foram transformadas por uma adaptação do método de acetato de lítio descrito por Agatep et al, (Agatep, R. et aí, 1998, Transformation of Saccharomyces cerevisiae by the Iithium acetate/single- stranded carrier DNA/polyethylene glycol (LiAc/ss-DNA/PEG) protocol Tech- nical Tips Online, Trends Journals, Elsevier). Em resumo, células de levedu- ra foram deixadas em crescimento de um dia para o outro sobre placas de triptona de levedura (yeast tryptone plates (YT)). DNA" veículo" de fita sim- ples (Carrier single-stranded ) DNA (10 pg), 2 pg de cada um de dois plas- mídeos repórter Fus 1p- LacZ (um com marcador de seleção URA e um com TRP), 2 pg de GPR 119 (receptor humano ou de camundongo) em vetor de expressão de levedura (2 pg origem de replicação) e um tampão acetato de lítio / polietileno glicol/ TE foram pipetados em um tubo Eppendorf. O plas- mídeo de expressão da levedura contendo o receptor/ controle sem receptor tem um marcador LEU. Células de levedura foram inoculadas nesta mistura e a reação prosseguiu a 30 0C durante 60 min. As células de levedura foram submetidas a choque térmico a 42 0C durante 15min. As células foram então lavadas e espalhadas sobre placas de seleção. As placas de seleção são meios de cultura de levedura sintéticos definidos sem LEU, URA e TRP (SD- LUT). Após incubação a 30 0C durante 2-3 dias, colônias crescendo nas pla- cas de seleção foram testadas no ensaio LacZ.

A fim de efetuar ensaios fluorimétricos de enzima para β- galactosidase, células de levedura portando o receptor de GPR 119 humano ou de camundongo foram cultivadas de um dia para o outro em meio líquido SD-LUT até uma concentração não saturada (i.e. com as células ainda divi- dindo, não tendo atingido a fase estacionária). Elas foram diluídas em meio fresco até uma concentração ótima para ensaio e 90 μl de células de levedu- ra foram adicionadas em placas pretas de poliestireno de 96 poços (Costar). Compostos, dissolvidos em DMSO e diluídos em solução a 10% de DMSO até concentração 10 X, foram adicionados às placas, que foram mantidas a 30°C durante 4h. Após 4h, o substrato para a β-galactosidase foi adicionado a cada poço. Nestes experimentos, foi usado fluoresceína di (β-D- galactopiranosídeo) (FDG), um substrato para a enzima que libera fluores- ceína, permitindo uma leitura fluorimétrica. 20 μl por poço de 500 μΜ FDG/2,5 % Triton X100 foram adicionados (o detergente foi necessário para tornar as células permeáveis). Após incubação das células com o substrato durante 60 min, 20 μl por poço de carbonato de sódio 1M foram adicionados para terminar a reação e intensificar o sinal fluorescente. As placas foram então lidas em um fluorímetro a 485/535 nm.

Os compostos da invenção aumentam o sinal fluorescente em pelo menos ~ 1,5- vez o do sinal de fundo (i.e. o sinal obtido na presença de 1% DMSO sem o composto). Compostos da invenção proporcionando um aumento de pelo menos 5 vezes podem ser preferidos. Ensaio para cAMP

Uma linhagem estável de células expressando recombinante humano GPR 119 foi estabelecida e usada para investigar o efeito de com- postos da invenção sobre níveis intracelulares de AMP cíclico (cAMP). As monocamadas de células foram lavadas com salina tamponada com fosfato e estimuladas a 37°C durante 30min com várias concentrações de compos- to em tampão de estimulação mais DMSO a 1%. Células foram então Iisadas e o teor de cAMP foi determinado usando o conjunto para cAMP Perkin El- mer AlphaScreen™ (Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay (Ensaio Luminescente em proximidade homogêneo). Tampões e condições de ensaio foram os descritos no protocolo do fabricante.

Compostos da invenção produziram um aumento dependente da concentração no nível intracelular de cAMP e tinham geralmente um EC50 inferior a 10 μΜ. Compostos apresentando um EC50 inferior a 1 μΜ no en- saio cAMP podem ser preferidos. Estudo de alimentação In vivo

O efeito de compostos da invenção sobre o peso corporal e in- gestão de alimento e água foi examinado em ratos machos Sprague-Dawley com alimentação livre mantidos com iluminação em fase reversa. Compos- tos de teste e compostos de referência foram dosados por vias adequadas de administração (por exemplo, intraperitonialmente ou oralmente) e foram feitas medições nas 24 horas seguintes. Os ratos foram alojados individual- mente em gaiolas de polipropileno com pisos de grade metálica em tempera- tura de 21 ± 4°C e umidade de 55 ± 20%. Bandejas de polipropileno com re- cipientes debaixo das gaiolas foram dispostas para detectar qualquer des- perdício de alimento. Os animais foram mantidos em um ciclo de fase rever- sa claro-escuro (luzes desligadas durante 8 horas de 09.30 a 17.30 h) duran- te o qual o compartimento era iluminado com luz vermelha. Os animais ti- nham acesso livre a uma dieta de rato padrão em pó e água de torneira du- rante um período de adaptação de duas semanas. A dieta estava contida em frascos de alimentação de vidro com tampas de alumínio, cada tampa tinha um orifício de 3-4 cm para permitir acesso ao alimento. Animais, frascos de alimentação e garrafas de água foram pesados (com aproximação de 0,1 g) no começo do período escuro. Os frascos de alimentação e garrafas de á- gua foram subseqüentemente medidos 1, 2, 4, 6 e 24 h depois que os ani- mais foram dosados com um composto da invenção e quaisquer diferenças significativas entre os grupos de tratamento comparadas com os controles tratados com veículo.

Compostos selecionados da invenção apresentaram efeito hipofágico estatisticamente significativo em um ou mais pontos no tempo com uma do- se de < 100mg/kg.

Efeitos anti-diabéticos de compostos da invenção em um modelo in-vitro de células β-pancreáticas (HIT-T15)

Cultura de células

Células HIT-T 15 (passagem 60) foram obtidas de ATCC, e fo- ram cultivadas em meio RPMI 1640 suplementado com soro fetal de vitela 10% e 30 nM selenito de sódio. Todos os experimentos foram feitos com células de número de passagem inferior a 70, de acordo com a literatura, que descreve propriedades alteradas desta linhagem de células em números de passagem acima de 81 (Zhang HJ, Walseth TF, Robertson RP. Insulin secretion and cAMP metabolism in HIT células. Reciprocai and serial passa- ge-dependent relationships. Diabetes. 1989 Jan;38(l):44-8).

Ensaio para cAMP

Células HIT-T15 foram colocadas em placas de 96 poços em meio de cultura padrão a 100 000 células/ 0,1 ml/poço e cultivadas durante 24 horas sendo então o meio descartado. Células foram incubadas durante 15 min em temperatura ambiente com 100 μΙ de tampão de estimulação (so- lução salina tamponada Hanks, 5 mM HEPES, 0,5 mM IBMX, 0,1% BSA, pH 7,4), que foi descartado e substituído por diluições de composto na faixa de 0,001, 0,003, 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 1, 3, 10, 30 μΜ em tampão de estimulação na presença de 0,5 % DMSO. Células foram incubadas em temperatura am- biente durante 30 min. Então 75 ul de tampão de Iise (5mM HEPES, 0,3% Tween-20, 0,1% BSA, pH 7,4) foram adicionados por poço e a placa foi agi- tada a 900 rpm durante 20 min. Material particulado foi removido por centri- fugação a 3000 rpm durante 5 min, sendo então as amostras transferidas em duplicata para placas de 384 poços e processadas de acordo com as instru- ções do conjunto de ensaio para cAMP Perkin Elmer AIphaScreen. Em re- sumo foram preparadas reações de 25 μΙ contendo 8 μΙ de amostra, 5 μΙ de mistura de contas aceitadoras e 12 μΙ de mistura de detecção, de modo que a concentração dos componentes da reação final seja a indicada nas instru- ções do conjunto de teste. As reações foram incubadas em temperatura am- biente durante 150min, e a placa foi lida usando um instrumento Packard Fusion. Medições obtidas para cAMP foram comparadas com uma curva padrão de montantes de cAMP conhecidos (0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 1, 3, 10, 30, 100, 300, 1000 nM) para converter as leituras em montantes absolutos de cAMP. Os dados foram analisados usando o programa XLfit 3.

Foi verificado que compostos representativos da invenção au- mentam cAMP em EC50 de menos de 10 μΜ. Compostos apresentando um ECso inferior a 1 μΜ no ensaio cAMP podem ser preferidos. Ensaio de secreção de insulina

Células HIT-T 15 foram colocadas em placas de 12 poços em meio de cultura padrão a 106 células/1 ml/ poço e cultivadas durante 3 dias, sendo então o meio descartado. Células foram lavadas duas vezes com tampão Krebs-Ringer suplementado (KRB) contendo 119 mM NaCI1 4,74 mM KCI, 2,54 mM CaCI2, 1,19 mM MgSO4l 1,19 mM KH2PO4l 25 mM NaH- CO3, 10 mM HEPES a pH 7,4 e albumina de soro bovino 0,1%. As células foram incubadas a 37 0C durante 30 min com 1ml de KRB1 que foi então descartado. Foi então feita uma segunda incubação com KRB durante 30 min, que foi coletada e usada para medir níveis de base de secreção de in- sulina para cada poço. Diluições de composto (0, 0,1, 0,3, 1, 3, 10 uM) foram então adicionadas a poços em duplicata em 1 ml de KRB, suplementado com 5,6 mM de glicose. Após 30 min de incubação a 37 0C amostras foram removidas para determinação de níveis de insulina. A medição de insulina foi feita usando o Mercodia Rat insulin ELISA kit, seguindo as instruções do fa- bricante, com uma curva padrão de concentrações de insulina conhecidas. Para cada poço os níveis de insulina foram corrigidos pela subtração dos níveis de base de secreção da pre- incubação na ausência de glicose. Os dados foram analisados usando o programa XLfit 3.

Foi verificado que compostos representativos da invenção aumentam a secreção de insulina em um EC50 de menos de 10 μΜ. Compostos apre- sentando um EC50 inferior a 1 μΜ no ensaio de secreção de insulina podem ser preferidos. Testes de Tolerância à Glicose Oral

Os efeitos de compostos da invenção sobre a tolerância à glico- se oral (GIc) foram avaliados em ratos machos Sprague-Dawley. Alimento foi retirado 16 h antes da administração de Glc e permaneceu suspenso duran- te o estudo. Os ratos tiveram livre acesso à água durante o estudo. Foi feito um corte nas caudas dos animais, e sangue (1 gota) foi recolhido para medi- ção de níveis basais de Glc 60 min antes da administração da carga de Glc. Os ratos foram então pesados e dosados oralmente com o composto de tes- te ou veículo (hidroxipropil-p-ciclodextrina aquosa a 20%) 45 min antes da remoção de uma amostra adicional de sangue e tratamento com a carga de Glc (2 g kg-1 p.o.). Amostras de sangue foram então tiradas da ponta cortada da cauda 5, 15, 30, 60, 120, and 180 min após a administração de Glc. Ni- veis de glicose no sangue foram medidos logo após a coleta usando um me- didor de glicose disponível comercialmente (OneTouch® UltraTM da Lifes- can). Compostos representativos da invenção reduziram estatisticamente a excursão de Glc em doses de <10 mg kg-1.

Os efeitos de compostos da invenção sobre a glicose oral (GIc) foram também avaliados em ratos machos C57B1/6 ou camundongos ma- chos ob/ob. Alimento foi retirado 5 h antes da administração de Glc e per- maneceu suspenso durante o estudo. Os camundongos tiveram livre acesso a água durante o estudo. Foi feito um corte nas caudas dos animais, e san- gue (20 μl) foi recolhido para medição de níveis basais de Glc 45 min antes da administração da carga de Glc. Os camundongos foram então pesados e dosados oralmente com o composto de teste ou veículo (hidroxipropil-β- ciclodextrina aquosa a 20% ou 25% Gelucire 44/14 aquoso) 30 min antes da remoção de uma amostra adicional de sangue (20 μΙ) e tratamento com a car- ga de Glc (2 g kg-1 p.o.). Amostras de sangue foram então tiradas da ponta cortada da cauda 25, 50, 80, 120, e 180 min após a administração de Glc. As amostras de sangue de 20 μl para medição de níveis de Glc foram tiradas da ponta cortada da cauda em micro-pipetas descartáveis (Dade Diagnostics Inc., Puerto Rico) e a amostra adicionada aos 480 μL de reagente de hemóli- se. Alíquotas de 20 μl em duplicata do sangue hemolisado diluído foram então adicionadas a 180 μl de reagente Trinders para glicose (Sigma enzymatic (Trinder) colorimetric method) em uma placa de ensaio de 96 poços. Após mistura, as amostras foram deixadas em temperatura ambiente durante 30 min antes de serem lidas contra padrões de Glc (Sigma glucose/urea nitrogen combined standard set). Compostos representativos da invenção reduziram estatisticamente a excursão de Glc em doses de <100 mg kg-1.

Claims

1. Composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo: <formula>formula see original document page 36</formula> (I) em que umdeXeYéOeo outro é N; R1 é -CH2-SO2R5; R2 é hidrogênio, halo ou metila; R3 é hidrogênio ou metila; R4 é C2-5 alquila; e R5 é C^alquila.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que X é O.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que Y é O.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -CH2- SO2CH3.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R é hidrogê- nio, flúor ou metila.

6. Composto de acordo com a reivindicação 5, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 é flúor.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é hidro- gênio.

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é metila.

9. Composto de acordo com a reivindicação 8, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é metila e o esterocentro pro- duzido tem a configuração (R).

10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4 é C3.4 alquila.

11. Composto de acordo com a reivindicação 10, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, em que R4 é n-propila, isopropila, ou terc-butila.

12. Composto de acordo com a reivindicação 11, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, em que R4 é C3 alquila.

13. Composto de acordo com a reivindicação 12, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, em que R4 é isopropila.

14. Composto de fórmula (I) como definido em qualquer um dos Exemplos 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

15. Composição farmacêutica compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo e um veículo farmaceuticamente aceitável.

16. Método para o tratamento de uma doença ou condição em que GPR119 desempenha um papel compreendendo uma etapa de adminis- trar a um paciente com necessidade de tratamento uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

17. Método para controle da saciedade compreendendo uma etapa de administrar a um paciente com necessidade de tratamento uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

18. Método para o tratamento de obesidade compreendendo uma etapa de administrar a um paciente com necessidade de tratamento uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

19. Método para o tratamento de diabetes compreendendo uma etapa de administrar a um paciente com necessidade de tratamento uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

20. Método para o tratamento de síndrome metabólica (síndrome X), tolerância a glicose prejudicada, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hi- percolesterolemia, baixos níveis de HDL ou hipertensão compreendendo uma etapa de administrar a um paciente com necessidade de tratamento uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como um medicamento.

22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabrica- ção de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição como definidos em qualquer uma das reivindicações 16 a 20.

23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no trata- mento ou prevenção de uma doença ou condição como definidos em qual- quer uma das reivindicações 16 a 20.