BRPI0710839A2 - agonistas heterocìclicos de gpcr - Google Patents

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BRPI0710839A2
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acceptable salt
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Matthew Colin Thor Fyfe
Martin James Procter
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Abstract

AGONISTAS HETEROCICLICOS DE GPCR. A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (1): ou sais farmaceuticamente aceitáveis desses compostos, que são agonistas de GPR119 e são úteis como reguladores de saciedade, por exemplo, para o tratamento de obesidade e para o tratamento de diabetes.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "AGONISTASHETEROCÍCLICOS DE GPCR".
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a agonistas de receptores aco-piados a proteína G (GPCR). Em particular, a presente invenção refere-se aagonistas de GPR119 que são úteis no tratamento de obesidade, por exem-plo, como reguladores de saciedade, síndrome metabólica e no tratamentode diabetes.
Obesidade caracteriza-se por uma massa excessiva de tecidoadiposo em relação às dimensões corporais. Clinicamente, massa de gordu-ra corporal é estimada pelo índice de massa corporal (IMC; peso (kg)/(altura(m))2) ou circunferência da cintura. Indivíduos são considerados obesosquando o IMC é maior que 30 e acham-se estabelecidas conseqüênciasmédicas de estar acima do peso. Constitui-se há algum tempo uma visãomédica aceita que um aumento de peso corporal, especialmente como resul-tado de gordura corporal abdominal, está associado a uma elevação de riscode diabetes, hipertensão, doença cardíaca e numerosas outras complica-ções de saúde, tais como artrite, acidente vascular cerebral, doença da vesí-cula biliar, problemas musculares e respiratórios, dor lombar e mesmo certoscânceres.
Abordagens farmacológicas do tratamento de obesidade têm seocupado principalmente com redução de massa gordurosa mediante altera-ção do equilíbrio entre absorção e consumo de energia. Muitos estudos têmestabelecido claramente a ligação entre adiposidade e os circuitos cerebraisenvolvidos na regulação de homeostase de energia. Evidências diretas eindiretas sugerem que caminhos sorotonérgicos, dopaminérgicos, adrenérgi-cos, colinérgicos, endocanabinoidais, opioidais e histaminérgicos além demuitos caminhos neuropeptídicos (por exemplo, neuropeptídeo Y e melano-cortinas) são envolvidos no controle central de absorção e consumo de e-nergia. Centros hipotalâmicos são também capazes de sentir hormônios pe-riféricos envolvidos na manutenção de peso corporal e grau de adiposidade,tais como insulina e leptina, e peptídeos derivados de tecido gorduroso.Fármacos-alvo na patofisiologia associada a diabetes Tipo I de-pendente de insulina e diabetes Tipo Il não-dependente de insulina apresen-tam muitos efeitos colaterais potenciais e não se direcionam adequadamenteà dislipidemia e hiperglicemia em uma alta proporção de pacientes. O trata-mento é freqüentemente centralizado em necessidades individuais dos paci-entes usando dieta, exercício, agentes hipoglicêmicos e insulina, mas háuma necessidade contínua de novos agentes antidiabéticos, particularmenteaqueles que poderão ser melhor tolerados com efeitos adversos menores.
Similarmente, síndrome metabólica (síndrome X) coloca pessoassob alto risco de doença arterial coronariana e caracteriza-se por um conjun-to de fatores de risco que incluem obesidade central (tecido gorduroso ex-cessivo na região abdominal), intolerância à glicose, alta taxa de triglicerí-deos e baixa taxa de colesterol HDL, e pressão sangüínea alta. Isquemiamiocardíaca e doença microvascular são uma morbidez estabelecida asso-ciada a síndrome metabólica não-tratada ou pobremente controlada.
Há uma necessidade contínua de novos agentes antiobesidadee antidiabéticos, particularmente aqueles que são bem tolerados com pou-cos efeitos adversos.
GPR119 (anteriormente referido como GPR116) é um GPCRidentificado como SNORF25 in W000/50562 que descreve tanto os recepto-res humanos quanto os receptores de ratos, US 6.468.756 também descreveo receptor de camundongo (números de acesso: AAN95194 (humano), A-AN95195 (rato) e ANN95196 (camundongo)).
Em seres humanos, GPR119 é expresso no pâncreas, intestinodelgado, cólon e tecido adiposo. O perfil de expressão do receptor humanode GPR119 indica sua utilidade potencial como alvo no tratamento de obesi-dade e diabetes.
Os pedidos de patente internacionais W02005/061489,W02006/070208 e W02006/067532 descrevem derivados heterocíclicoscomo agonistas de receptores de GPR119. O pedido de patente internacio-nal W02006/067531 descreve agonistas de receptores de GPR119. Os pe-didos de patente internacionais W02007/003960, W02007/003961,WO2007/003962 e WO2007/003964, publicados após a data de prioridadedo presente pedido, também descrevem agonistas de receptores de G-PR119.
A presente invenção refere-se a agonistas de GPR119 que sãoúteis no tratamento de diabetes e como reguladores periféricos de sacieda-de, por exemplo, no tratamento de obesidade e síndrome metabólica.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Compostos de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 4</formula>
ou sais farmaceuticamente aceitáveis desses compostos, são agonistas deGPR119 e são úteis no tratamento de diabetes e como reguladores periféri-cos de saciedade, por exemplo, no tratamento de obesidade e síndrome me-tabólica.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a um composto de fórmula (I), ouum sal farmaceuticamente aceitável desse composto:
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que V é um anel heteroarila de 5 membros que contém até quatro hete-roátomos selecionados de O, N e S, que é opcionalmente substituído por C1.
4alquila;
A é -CH=CH- ou (CH2)n;
B é (CH2)p-CH(Ci-3 alquil)-(CH2)q, em que um dos grupos CH2 poderá sersubstituído por O, NR5, S(O)m, C(O), C(O)NR5, CH(NR5R55)1 C(O)O, C(O)S,SC(O) ou OC(O);
η é independentemente O, 1, 2 ou 3;
m é independentemente O, 1 ou 2;
p + q é igual a O, 1 ou 2;xé Ο, 1,2 ou 3;
y é 1, 2, 3, 4 ou 5;
com a condição de que χ + y seja 2, 3, 4 ou 5;
G é CHR12Ou NR2;
R1 é fenila ou um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros que contém até qua-tro heteroátomos selecionados de O, N e S1 qualquer dos quais poderá seropcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de ha-lo, C1-4alquila, C1-4 fluoralquila, C-m hidroxialquila, C2-4 alquenila, C2.4alquini-la, C3-7 cicloalquila, arila, OR6, CN, NO2, S(O)mR6, C(O)NR6R66, NR6R66,NR10C(O)R6, NR10SO2R6, SO2NR6R66, COR10, C(O)OR10, um grupo hetero-ciclila de 4 a 7 membros ou um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros;R2 é C(O)OR3, C(O)NR3R13, C1^aIquiIeno-C(O)OR3, C(O)C(O)OR3, S(O)2R3,C(O)R3 ou P(O)(O-Ph)2; ou heterociclila ou heteroarila, qualquer das quaispoderá opcionalmente ser substituída por um ou dois grupos selecionadosde Ci-4alquila, Ci-4alcóxi e halogênio;
R3 é C1-8 alquila, C2-e alquenila ou C2-8 alquinila, qualquer das quais poderáser opcionalmente substituída por um ou mais haloátomos, grupos NR4R44,OR4, C(O)OR4, OC(O)R4 ou CN, e poderá conter um grupo CH2 que é subs-tituído por O ou S; ou C3-7 cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C1.4alquilenoC3.7 cicloalquila, C1-4 alquilenoarila, C1-4 alquileno-heterociclila ou C1.4 alquileno-heteroarila, qualquer das quais poderá ser substituída por um oumais substituintes selecionados de halo, C1-4 alquila, C1-4 fluoralquila, OR4,CN, NR4R44, SO2Me, NO2 ou C(O)OR4;
R4 e R44 são independentemente hidrogênio ou C1-4 alquila; ou, tomados jun-tamente, R4 e R44 poderão formar um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros;R5 e R55 independentemente representam hidrogênio ou C1-4alquila;R6 e R66 são independentemente hidrogênio ou C1-4 alquila, que poderãoopcionalmente ser substituídos por halo (por exemplo, flúor), hidróxi, C1-4alquilóxi, C1-4 alquiltio, C3-7 heterociclila ou N(R10)2; ou C3-7 cicloalquila, arila,heterociclila ou heteroarila, em que os grupos cíclicos poderão ser substituí-dos por um ou mais substituintes selecionados de halo, C1-4alquila, C1-4 fluo-ralquila, OR9, CN, SO2CH3, N(R10)2 e NO2; ou, tomados juntamente, R6 e R66poderão formar um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmentesubstituídos por hidróxi, C1-4 alquila ou C1-4 hidroxialquila; ou R66 é C1-4alqui-lóxi-;
R9 é hidrogênio, C1-2alquila ou C1-2fluoralquila;
R9 é hidrogênio, C1-2alquila ou C1-2fluoralquila;
R10 é independentemente hidrogênio ou C1-4 alquila; ou um grupo N(R10)2
poderá formar um anel heterocíclico de 4 a 7 membros opcionalmente con-
tendo um heteroátomo adicional selecionado de O e NR10;
R12 é C3-6alquila; e
R13 é hidrogênio ou C1-4 alquila.
O peso molecular dos compostos de fórmula (I) é preferencial-mente menor que 800, mais preferencialmente menor que 600, especialmen-te menor que 500.
Nos compostos de fórmula (I), V é preferencialmente um anelheteroarila de 5 membros contendo até três heteroátomos selecionados deO, N e S de fórmula:
<formula>formula see original document page 6</formula>
Em que W, X e Y representam as posições do(s) heteroátomo(s)ou, então, representam CH.
Anéis heterocíclicos particulares o qual V poderá representarincluem oxadiazol, oxazol, isoxazol, tiadiazol, tiazol e pirazol.
Preferencialmente, dois de W, X e Y são Neo outro é O.
W é preferencialmente N.
V é preferencialmente:
<formula>formula see original document page 6</formula>
Em A, η é preferencialmente 0, 1 ou 2, mais preferencialmente 0.
Em Β, ρ + q é preferencialmente 1 ou 2, especialmente 1.
ρ é preferencialmente 0 e q é preferencialmente 1.
Quando um dos grupos CH2 em B é substituído, ele é preferen-cialmente substituído por O ou NR5, mais preferencialmente por O. Em umamodalidade da invenção, um grupo CH2 em B é substituído. Em uma segun-da modalidade da invenção, um grupo CH2 em B não é substituído.
Em uma modalidade da invenção, o grupo -CH(C1-3 alquil)- em Bé -CH(CH3)-. Em uma modalidade adicional, B é -CH(CH3)-O-. Em compos-tos em que B é -CH(CH3)-O-, a configuração absoluta no átomo de carbonoquiral é preferencialmente (R).
R1 é preferencialmente fenila ou um grupo heteroarila de 6membros que contém até dois átomos de N, qualquer de cujos anéis poderáopcionalmente ser substituído, especialmente fenila opcionalmente substitu-ída. Exemplos de grupos heteroarila R1 incluem oxazolila, isoxazolila, tienila,pirazolila, imidazolila, furanila, piridazinila ou piridila. Grupos substituintespreferidos para R1 são halo, C1-4 alquila, C1-4 fluoralquila, C2-4 alquenila, C2-4alquinila, CN, S(O)mR6, C(O)NR6R66, SO2NR6R661 COR10, C(O)OR10 ou umgrupo heteroarila de 5 ou 6 membros; especialmente halo, por exemplo, flúorou cloro, C1-4 alquila, C- fluoralquila, C2-4 alquenila, C2.4 alquinila, CN,S(O)mR6, C(O)NR6R66 ou SO2NR6R66 ou um grupo heteroarila de 5 ou 6membros; em particular, flúor, cloro, metila, S(O)mR6, por exemplo, quandom é 1 ou 2, C(O)NR6R66 ou SO2NR6R66.
G é preferencialmente NR2.
Em uma modalidade da invenção, χ + y é 2, 3 ou 4. Em umamodalidade preferida da invenção, χ e y representam, cada um, 1. Em umamodalidade mais preferida da invenção, χ e y representam, cada um, 2.
R2 é preferencialmente C(O)OR3, C(O)NR3R13, C1-4alquileno-C(O)OR3, C(O)C(O)OR3, heterociclila, heteroarila, S(O)2R3, C(O)R3 ouP(O)(O-Ph)2; especialmente, C(O)OR3, C(O)NR3R13, C1-4alquileno-C(O)OR3,heteroarila, S(O)2R3 ou C(O)R3; em particular, C(O)OR3, C(O)NR3R131 hete-roarila, S(O)2R3 ou C(O)R3. Mais preferencialmente, R2 é C(O)OR3,C(O)NR3R13 ou heteroarila. R2 é mais preferencialmente C(O)OR3. QuandoR2 é heteroarila, o anel heteroarila é preferencialmente pirimidinila, especi-almente pirimidin-2-ila; R2 é mais preferencialmente oxadiazol.
Preferencialmente, R3 representa C1-8 alquila, C2-8 alquenila ouC2-8 alquinila, opcionalmente substituída por um ou mais haloátomos,NR4R44, OR4, C(O)OR4, OC(O)R4 ou grupos CN, e poderá conter um grupoCH2 que é substituído por O ou S; ou uma C3-7 cicloalquila, arila ou C1-4 al-quilC3.7 cicloalquila, qualquer das quais poderá ser substituída por um oumais substituents selecionados de halo, C1-4 alquila, C1-4 fluoralquila, OR4,CN, NR4R44, NO2 ou C(0)0C1-4 alquila. Mais preferencialmente, R3 represen-ta C1-8 alquila, C2-8 alquenila ou C2-8 alquinila opcionalmente substituída porum ou mais haloátomos ou CN, e poderá conter um grupo CH2 que poderáser substituído por O ou S; ou uma C3-7 cicloalquila ou arila, qualquer dasquais poderá ser substituída por um ou mais substituintes selecionados dehalo, C1-4 alquila, C1-4 fluoralquila, OR41 CN1 NR4R441 NO2 ou C(O)OC1-4 alqui-la. Grupos R3 mais preferidos são C3-5 alquila opcionalmente substituída porum ou mais haloátomos ou CN, e poderá conter um grupo CH2 que é substi-tuído por O ou S1 ou C3-5cicloalquila opcionalmente substituída por C1-4 alqui-la. Em uma modalidade da invenção, o grupo representado por R3 é não-substituído.
R6 e R66 são preferencialmente C1-4 alquila opcionalmente substi-tuída ou C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída.
Quando o grupo R6 liga-se a um grupo sulfinila ou sulfonila, R6 épreferencialmente C1-4 alquila opcionalmente substituída ou C3-7 cicloalquilaopcionalmente substituída, mais preferencialmente C1-4 alquila opcionalmen-te substituída, por exemplo metila ou etila. Quando o grupo R6 liga-se aC(O)N, R6 é preferencialmente hidrogênio, C1-4 alquila opcionalmente substi-tuída ou C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída, mais preferencialmenteC1-4 alquila opcionalmente substituída, por exemplo metila ou etila.
R9 é preferencialmente C1-2 alquila ou Ci-2 fluoralquila.
Embora os grupos preferidos para cada variável tenham sido demodo geral listados acima separadamente para cada variável, compostospreferidos desta invenção incluem aqueles em que diversas variáveis ou ca-da variável na fórmula (I) são selecionadas dos grupos preferidos, mais pre-feridos ou particularmente listados para cada variável. Portanto, esta inven-ção pretende incluir todas as combinações de grupos preferidos, mais prefe-ridos e particularmente listados.
Compostos específicos da invenção que poderão ser menciona-dos são aqueles incluídos nos Exemplos e sais farmaceuticamente aceitá-veis desses compostos.
Como usado neste relatório, a menos que estabelecido de outramaneira, "alquila", bem como outros grupos que apresentam o prefixo "alq"("alk", em inglês), tais como, por exemplo, alquenila, alquinila e similares,significa cadeias de carbono que poderão ser lineares ou ramificadas oucombinações destas. Exemplos de grupos alquila incluem metila, etila, propi-la, isopropila, butila, sec- e terc-butila, pentila, hexila, heptila e similares. "Al-quenila", "alquinila" e outros termos semelhantes incluem cadeias de carbo-no que apresentam pelo menos uma ligação carbono-carbono insaturada.
O termo "fluoralquila" inclui grupos alquila substituídos por um oumais átomos de flúor, por exemplo CH2F, CHF2 e CF3.
O termo "cicloalquila" significa carbociclos que não contêm hete-roátomos, e inclui carbociclos monocíclicos e bicíclicos saturados e parcial-mente saturados. Exemplos de cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila, cicloexila e cicloeptila. Exemplos de grupos cicloalquila parcial-mente saturados incluem cicloexeno e indano. Grupos cicloalquila conterãotipicamente 3 a 10 átomos de carbono no anel no total, por exemplo, 3 a 6ou 8 a 10.
O termo "halo" inclui átomos de flúor, cloro, bromo e iodo.
O termo "arila" inclui fenila e naftila, em particular fenila.
A menos que indicado de outra maneira, os termos "heterociclila"e "anel heterocíclico" incluem anéis monocíclicos e bicíclicos saturados de 4a 10 membros, por exemplo, anéis monocíclicos saturados de 4 a 7 mem-bros, contendo até três heteroátomos selecionados de Ν, O e S. Exemplosde anéis heterocíclicos incluem oxetano, tetraidrofurano, tetraidropirano, o-xepano, oxocano, tietano, tetraidrotiofeno, tetraidrotiopirano, tiepano, tioca-no, azetidina, pirrolidina, piperidina, azepano, azocano, [1,3]dioxano, oxazo-lidina, piperazina e similares. Outros exemplos de anéis heterocíclicos inclu-em as formas oxidadas dos anéis que contêm enxofre. Assim, tetraidrotiofe-no 1-óxido, tetraidrotiofeno 1,1-dióxido, tetraidrotiopirano 1-oxido e tetraidro-tiopirano 1,1-dióxido são também considerados constituir anéis heterocícli-COS.
Exemplos de anéis heterocíclicos que R2 poderá representarincluem azetidina, pirrolidina, piperidina e piperazina. Grupos heterociclila R2poderão também conter heteroátomos adicionais, por exemplo, morfolina.
A menos que estabelecido de outra maneira, o termo "heteroari-la" inclui anéis heteroarila mono e bicíclicos de 5 a 10 membros, por exem-plo, anéis heteroarila monocíclicos de 5 ou 6 membros, contendo até 4 hete-roátomos selecionados de Ν, O e S. Exemplos desses anéis heteroarila sãofurila, tienila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila,isotiazolila, triazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, tetrazolila, piridinila, piridazini-la, pirimidinila, pirazinila e triazinila. Grupos heteroarila bicíclicos incluemgrupos heteroaromáticos bicíclicos em que um anel heteroarila de 5 ou 6membros é fundido com um grupo fenila ou outro grupo heteroaromático.Exemplos desses anéis heteroaromaticos bicíclicos são benzofurano, benzo-tiofeno, indol, benzoxazol, benzotiazol, indazol, benzimidazol, benzotriazol,quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina e purina.
Compostos descritos aqui poderão conter um ou mais centrosassimétricos e poderão, assim, dar origem a diastereoisômeros e isômerosópticos. A presente invenção inclui todos esses diastereoisômeros possíveis,bem como suas misturas racêmicas, seus enantiômeros separados substan-cialmente puros, todos os isômeros geométricos possíveis e sais farmaceuti-camente aceitáveis desses compostos. A fórmula (I) acima é mostrada semuma estereoquímica definitiva em certas posições. A presente invenção in-clui todos os estereoisômeros de fórmula (I) e sais farmaceuticamente acei-táveis desses compostos. Adicionalmente, misturas de estereoisômeros,bem como de estereoisômeros específicos isolados são também incluídos.Durante o curso dos procedimentos de síntese usados para preparar essescompostos, ou no uso de procedimentos de racemização ou epimerizaçãoconhecidos daqueles versados no estado da técnica, os produtos dessesprocedimentos podem ser uma mistura de estereoisômeros.
Quando um tautômero do composto de fórmula (I) existe, a pre-sente invenção inclui quaisquer tautômeros possíveis e sais farmacêutica-mente aceitáveis desses compostos, e misturas dos mesmos, exceto ondeespecificamente descrito ou estabelecido de outra maneira.
Quando o composto de fórmula (I) e sais farmaceuticamenteaceitáveis desse composto existem na forma de solvatos ou formas polimór-ficas, a presente invenção inclui quaisquer solvatos possíveis e formas poli-mórficas. Um tipo de solvente que forma o solvato não é particularmente li-mitado, contanto que o solvente seja farmacologicamente aceitável. Por e-xemplo, água, etanol, propanol, acetona ou similares podem ser usados.
O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a saispreparados de bases ou ácidos não-tóxicos farmaceuticamente aceitáveis.Quando o composto da presente invenção é ácido, seu sal correspondentepode ser convenientemente preparado de bases não-tóxicas farmaceutica-mente aceitáveis, incluindo bases inorgânicas e bases orgânicas. Sais deri-vados dessas bases inorgânicas incluem sais de alumínio, amônio, cálcio,cobre (cúprico e cuproso), férrico, ferroso, lítio, magnésio, potássio, sódio,zinco e similares. Particularmente preferidos são os sais de amônio, cálcio,magnésio, potássio e sódio. Sais derivados de bases orgânicas não-tóxicasfarmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundáriase terciárias, bem como aminas cíclicas e aminas substituídas tais como ami-nas que ocorrem naturalmente e aminas sintetizadas substituídas. Outrasbases orgânicas não-tóxicas farmaceuticamente aceitáveis de que podemser formados sais incluem arginina, betaína, cafeína, colina, N.N-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol,etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, gli-cosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, mor-folina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teo-bromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina e similares.
Quando o composto da presente invenção é básico, seu sal cor-respondente pode ser convenientemente preparado de ácidos não-tóxicosfarmaceuticamente aceitáveis, incluindo ácidos inorgânicos e orgânicos. Es-ses ácidos incluem, por exemplo, ácidos acético, benzenossulfônico, benzói-co, canforsulfônico, cítrico, etanossulfônico, fumárico, glucônico, glutâmico,bromídrico, clorídrico, isetiônico, láctico, maléico, málico, mandélico, meta-nossulfônico, múcico, nítrico, pamóico, pantotênico, fosfórico, succínico, sul-fúrico, tartárico, p-toluenossulfônico e similares.
Uma vez que os compostos de fórmula (I) destinam-se a usofarmacêutico, eles são preferencialmente proporcionados em forma substan-cialmente pura, por exemplo, pelo menos 60% puros, mais adequadamentepelo menos 75% puros, especialmente pelo menos 98% puros (as porcenta-gens (%) são consideradas em uma base peso por peso).
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados como des-crito abaixo, em que, para fins ilustrativos, -V- é mostrado como um grupo defórmula:
<formula>formula see original document page 12</formula>
e R1, A, B, x, y, G, W, X e Y são como definido acima.
Os compostos de fórmula (I), em que X = Ν, Y = O e W = N, po-derão ser preparados de acordo com o método ilustrado no Esquema 1. Asnitrilas de fórmula 2 são comercialmente disponíveis ou podem ser sintetiza-das usando técnicas conhecidas. Compostos de fórmula 2 são tratados comhidroxilamina em um solvente adequado, tal como etanol-água, a temperatu-ra elevada, para fornecer amidoximas de fórmula 3 (síntese de amidoximasé adicionalmente descrito por A.R. Martin e outros, J. Med. Chem., 2001, 44,1560). Compostos de fórmula 3 são subseqüentemente condensados comácidos de fórmula 4, que são eles mesmos comercialmente disponíveis oupodem ser imediatamente sintetizados usando técnicas conhecidas. A con-densação primeiramente produz ativação de compostos de fórmula 4 pormeio de, por exemplo, formação do anidrido misto, em que o ácido é tratadocom um cloroformiato, tal como cloroformiato de isobutila, na presença deuma base adequada, tal como trietilamina, em um solvente adequado, talcomo THF ou tolueno, seguida de adição de compostos de fórmula 3. Alter-nativamente, compostos de fórmula 4 poderão ser ativados por conversãodo haleto ácido, gerado por tratamento do ácido com, por exemplo, cloretode oxalila, em um solvente adequado, tal como CH2Cb-DMF. Os intermediá-rios que se originam da condensação de amidoximas de fórmula 3 e ácidosde fórmula 4 são dissolvidos em um solvente apropriado, tal como toluenoou xileno, e aquecidos sob peneiras, com remoção concomitante de águapor meio de aparelho de Dean-Stark ou por peneiras moleculares, para for-mar oxadiazóis de fórmula (I). Alternativamente, amidoximas de fórmula 3podem primeiramente ser tratadas com uma base adequada, por exemplo,hidreto de sódio, em um solvente apropriado, tal como THF, e subseqüen-temente ésteres de fórmula 5. Aquecimento dessa mistura também gera o-xadiazóis de fórmula (I) (esse processo é adicionalmente ilustrado por R.H.
Mach e outros, Bioorg. Med. Chem., 2001, 9, 3113).
Esquema 1
<formula>formula see original document page 13</formula>
Compostos de fórmula (I), em que X = O, Y = NeW = N, pode-rão ser preparados de acordo com o método apresentado no Esquema 2. Asnitrilas de fórmula 6 são comercialmente disponíveis ou podem ser sintetiza-das utilizando técnicas conhecidas. Essas são convertidas nas amidoximascorrespondentes de fórmula 7, como descrito acima, e subseqüentementecondensadas com ácidos de fórmula 8, que são comercialmente disponíveisou podem imediatamente ser sintetizados por aqueles versados no estadoda técnica. Essa condensação é realizada de modo análogo àquele descritono Esquema 1, para fornecer os oxadiazóis correspondentes de fórmula (I).
Esquema 2
<formula>formula see original document page 13</formula>
Compostos de fórmula (I), em que X = N, Y = NeW = O, podemser sintetizados como representado no Esquema 3. Os cloretos de acila defórmula 9 são comercialmente disponíveis ou poderão ser sintetizados usan-do métodos conhecidos. As hidrazidas ácidas de fórmula 10 podem ser ime-diatamente obtidas, por exemplo, tratando com hidrazina uma solução eta-nólica do éster correspondente (para detalhes adicionais, ver Κ. M. Kahn eoutros, Bioorg. Med. Chem., 2003, 11, 1381). Tratamento dos cloretos deacila de fórmula 9 com as hidrazidas ácidas de fórmula 10 em um solventeadequado, tal como piridina, fornece compostos de fórmula 11 (adicional-mente ilustrados por V.N. Kerr e outros, J. Am. Chem. Soc., 1960, 82, 186),que são então convertidos por POCI3 a temperatura elevada em compostosde fórmula (I) (esse processo é adicionalmente descrito por S-A. Chen e ou-tros, J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 2296). Similarmente, compostos de fór-mula (I), em que X = Y = W = N, podem ser preparados via condensação doanálogo de amidrazona de 10 com o derivado ativado de ácido carboxílicoapropriado, tal como 9. Os grupos reativos nessa reação poderão ser troca-dos, isto é, uma amidrazona de fórmula R1-A-C(=NH)NHNH2 pode formarum composto de fórmula (I) por condensação com um derivado ativado deácido carboxílico LG-C(=0)-B-ciclo em que LG é halogênio ou oxicarbonila(P.H. Olesen e outros, J. Med. Chem., 2003, 46, 3333-3341).
Esquema 3
<formula>formula see original document page 14</formula>
Compostos de fórmula (I), em que X = N, Y = NeW = S, podemtambém ser preparados a partir de compostos de fórmula 11 mediante a-quecimento com reagente de Lawesson em um solvente adequado, tal comotolueno ou acetonitrila (D. Alker e outros, J. Med. Chem., 1989, 32, 2381-2388). Compostos de fórmula (I), em que X = S, Y = NeW = N, podem serformados de compostos de fórmula 12 (Esquema 4) que são comercialmentedisponíveis, ou podem ser imediatamente sintetizados a partir do compostode carbonila correspondente e reagente de Lawesson sob condições padrão.Tratamento de um composto de fórmula 12 com um composto de fórmula 13em um solvente adequado tal como diclorometano a cerca de 20°C fornececompostos de fórmula 14. Compostos de fórmula 13 podem ser obtidos tra-tando a dimetilamida correspondente com reagente de Meerwein (para deta-Ihes, ver Μ. Brown, US 3.092.637). Compostos de fórmula 14 são então ci-clizados usando ácido hidroxilamino-O-sulfônico na presença de uma base,tal como piridina, em um solvente adequado tal como metanol (for detalhesadicionais, ver A. MacLeod e outros, J. Med. Chem., 1990, 33, 2052).
Esquema 4
<formula>formula see original document page 15</formula>
Os derivados regioisoméricos de fórmula (I), em que X = Ν, Y =S e W = N, podem ser formados de maneira similar mediante reversão dafuncionalidade dos reagentes, de modo que o fragmento R1 contenha a por-ção acetal e o fragmento G contendo ciclo contenha a tiocarbonila.
Compostos de fórmula (I), em que W = O, X = NeY = CH1 po-dem ser formados de compostos de fórmula 15 (Esquema 5). Compostos defórmula 15 são comercialmente disponíveis ou sintetizados usando técnicasconhecidas. Cloretos de fórmula 16 são comercialmente disponíveis, ou po-dem imediatamente ser formados clorando a cetona correspondente usandocondições padrão, por exemplo, borbulhando gás cloro através de uma solu-ção da cetona em metanol (para detalhes adicionais, ver R. Gallucci & R.Going, J. Org. Chem., 1981, 46, 2532). Mistura de um composto de fórmula15 com um cloreto de fórmula 16 em um solvente adequado, tal como tolue-no, com aquecimento, por exemplo, a cerca de 100°C, fornece compostosde fórmula (I) (para informação adicional, ver A. Hassner e outros, Tetrahe-dron, 1989, 45, 6249). Compostos de fórmula (I), em que W = O, X = CH e Y= N, podem ser formados de maneira similar mediante reversão da funciona-lidade dos reagentes, de modo que o fragmento R1 contenha a porção halo-cetona e o fragmento G contendo ciclo contenha o C(O)NH2.
Esquema 5
<formula>formula see original document page 15</formula>
Alternativamente, compostos de fórmula (I), em que X = S, W =N e Y = CH, podem também ser formados de compostos de fórmula 16. A-quecimento de um composto de fórmula 15 com pentassulfeto de fósforo,seguido da adição de um composto de fórmula 16 seguida de aquecimentoadicional, fornece compostos de fórmula (I) (para detalhes adicionais, ver R.Kurkjy & E. Brown, J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 5778). Os compostos regi-oisoméricos, em que X = CH, W = NeY = S, podem ser formados de manei-ra similar mediante reversão da funcionalidade dos reagentes, de modo queo fragmento R1 contenha a porção halocetona e o fragmento G contendociclo contenha o C(O)NH2.
Compostos de fórmula I1 em que W = N, X = OeY = CH1 podemser formados de compostos de fórmula 15 e fórmula 17 (Esquema 6) sobcondições similares àquelas apresentadas no Esquema 5. Compostos defórmula I, em que W = S1 X = NeY = CH1 podem também ser formados decompostos de fórmula 15 e fórmula 17 usando as condições que envolvempentassulfeto de fósforo descrito acima.
Esquema 6
<formula>formula see original document page 16</formula>
Compostos de fórmula (I), em que X = O, Y = NeW = CH e emque X = N, Y = OeW = CH1 podem ser formados de compostos de fórmula20 (Esquema 7). Acilação de compostos de fórmula 18 com um composto defórmula 19, em que Q é alcóxido ou cloreto, pode ocorrer sob condições pa-drões, por exemplo, desprotonação de cetona 18 com uma base adequada,tal como diisopropilamida de Iftio ou etóxido de potássio, em um solventeadequado, tal como tetraidrofurano, geralmente a baixa temperatura. Trata-mento de compostos de fórmula 20 com hidroxilamina, em um solvente ade-quado, tal como etanol, a temperatura elevada, por exemplo 75°C, fornececompostos de fórmula (I) como mistura de ambos os regioisômeros do iso-xazol. Utilizando técnicas padrões de separação, tal como cromatografia so-bre sílica-gel, os isômeros individuais podem ser isolados (para detalhes a -dicionais, ver M. Rowley e outros, J. Med. Chem., 1997, 40, 2374).Esquema 7<formula>formula see original document page 17</formula>
Compostos de fórmula (I), em que X = S, Y = NeW = CH, po-dem ser formados por hidrogenação de um composto de fórmula (I), em queX = O, Y = NeW = CH, com óxido de platina em um solvente adequado talcomo etanol, seguida de aquecimento com pentassulfeto de fósforo, parafornecer compostos de fórmula (I) em que X = S, Y = NeW = CH (para deta-lhes adicionais, ver G. Wiegand e outros, J. Med. Chem., 1971, 14, 1015).Para detalhes da síntese do regioisômero em que X = N, Y = SeW = CH1ver também G. Wiegand ibid.
Compostos de fórmula (I), em que X = N1 Y = NeW = CH, po-dem ser formados de compostos de fórmula 20. Tratamento de compostosde fórmula 20 com hidrazina em um solvente adequado, tal como metanol,daria origem a compostos de fórmula (I) em que X = N, Y = NeW = CH (es-se processo é adicionalmente illustrado por R. Baker e outros, J. Med.Chem., 1997, 40, 2374).
Compostos de fórmula (I), em que X = CH, Y = N e W = N, po-dem ser sintetizados como descrito no Esquema 8. Brometos de fórmula 23são comercialmente disponíveis ou poderão ser sintetizados a partir da ce-tona correspondente, por exemplo, tratando uma solução aquosa da cetonacom Br2 e HBr (como descrito por J.Y. Becker e outros, Tetrahedron Lett.,2001, 42, 1571). As amidinas de fórmula 22 poderão ser sintetizadas pormeio de métodos conhecidos, por exemplo, por tratamento dos imidatos dealquila correspondentes de fórmula 21 com amônia em um solvente adequa-do, tal como etanol (como detalhado por D.A. Pearson e outros, J. Med.Chem., 1996, 39, 1372). Os imidatos de fórmula 21 poderão, por sua vez,ser gerados por, por exemplo, tratamento da nitrila correspondente com HCIem um solvente adequado, tal como metanol (para detalhes adicionais, verJ.P. Lokensgard e outros, J. Org. Chem., 1985, 50, 5609). Reação de amidi-nas de fórmula 22 com brometos de fórmula 23 em um solvente adequado,tal como DMF, fornece compostos de fórmula (I) (ilustrados por N.J. Livertone outros, J. Med. Chem., 1999, 42, 2180).Esquema 8
<formula>formula see original document page 18</formula>
Os compostos regioisoméricos em que X = N, Y = CHeW = Npodem ser formados de maneira similar mediante reversão da funcionalida-de dos reagentes, de modo que o fragmento R1 contenha a porção amidinae o fragmento R2 contenha o brometo.
Compostos de fórmula (I), em que X = CH, Y = CH e W = N, po-dem ser sintetizados como ilustrado no Esquema 9. Dicetonas de fórmula 25são imediatamente acessíveis pela, por exemplo, condensação de cetonasde fórmula 24, que são comercialmente disponíveis ou são imediatamentesintetizadas, usando técnicas conhecidas, com brometos de fórmula 23 emum solvente adequado, tal como benzeno, usando um catalisador apropria-do. Exemplos ilustrativos são descritos por O. G. Kulinkovich e outros, Syn-thesis, 2000, 9, 1259. Usando uma reação de Paal-Knorr reação, dicetonasde fórmula 25 poderão ser tratadas com, por exemplo, carbonato de amônioem um solvente adequado, tal como etanol, a temperatura elevada (paradetalhes adicionais, ver R. A. Jones e outros, Tetrahedron, 1996, 52, 8707),para fornecer compostos de fórmula (I).
Esquema 9
<formula>formula see original document page 18</formula>
Compostos de fórmula (I) em que R2 contém um grupo carbama-to ou sulfonamida poderão ser sintetizados como descrito no Esquema 10.Compostos de fórmula 26, em que P representa um grupo protetor adequa-do, por exemplo, terc-butoxicarbonila (Boc), poderão ser sintetizados comorepresentado nos Esquemas 1-9 acima. O grupo protetor é primeiramenteremovido sob condições adequadas para fornecer compostos de fórmula 27.No caso do grupo Boc, este pode ser obtido mediante tratamento de com-postos de fórmula 26 com um ácido adequado, tal como ácido trifluoracético,em um solvente apropriado, tal como CH2Cfe. Tratamento de compostos defórmula 27 com cloroformiatos de fórmula 28, que são geralmente comerci-almente disponíveis ou podem ser imediatamente sintetizados, em um sol-vente adequado, tal como CH2CI2, na presença de uma base adequada, talcomo trietilamina, fornece compostos de fórmula (I). Similarmente, compos-tos de fórmula 27 poderão ser reagidos com cloretos de sulfonila de fórmula29, que são em geral comercialmente disponíveis ou podem imediatamenteser sintetizados, em um solvente adequado, tal como CH2CI2, na presençade uma base adequada, tal como trietilamina, para fornecer compostos defórmula (I). Compostos de fórmula (I) em que R2 contém uma porção uréiapoderão ser preparados reagindo um composto de fórmula 27 com um isoci-anato de fórmula O=C=N-R3. Adicionalmente, compostos de fórmula (I) emque R2 contém um grupo heteroarila poderão ser preparados reagindo a a-mina 27 com o cloreto ou brometo de heteroarila apropriado sob catálisecom Pd(O) na presença de um Iigante e base adequados (Urgaonkar, S.; Hu,J.-H.; Verkade, J.G., J. Org. Chem., 2003, 68, 8416-8423).
Esquema 10
<formula>formula see original document page 19</formula>
Compostos de fórmula (I) em que R2 contém um grupo amidapoderão ser sintetizados a partir de compostos de fórmula 27 e um ácidoadequado (R3COOH), ou ativado derivado deste, em uma reação formadorade ligação com amida.
Compostos de fórmula (I) em que B contém um grupo NR5 emque R5 é hidrogênio podem ser adicionalmente transformados em compos-tos de fórmula (I) em que R5 é grupo C1-4 alquila utilizando técnicas padrãoconhecidas daqueles versados no estado da técnica.
Compostos de fórmula (I) em que R1 é piridila opcionalmentesubstituída por CN podem ser preparados a partir da piridina correspondentenão-substituída pela reação de Reissert (Fife, W.K., J. Org. Chem., 1983, 48,1375-1377). Reações similares podem ser usadas para preparar os com-postos em que R1 é piridila opcionalmente substituída por halogênio (Wal-ters, M.A.; Shay, J.J.: Tetrahedron Lett., 1995, 36, 7575-7578). Os compos-tos em que R1 é piridila opcionalmente substituída por halogênio podem ser transformados nos compostos correspondentes em que R1 é piridila opcio-nalmente substituída por C1-4 alquila mediante reações de acoplamento cru-zado catalisadas por metal de transição (Fürstner, A. e outros, J. Am. Chem.Soc., 2002, 124, 13856-13863).
Compostos de fórmula (I) e em que X = N, Y = N, U = N e W = CH podem ser sintetizados como mostrado no Esquema 11 abaixo. Exem-plos ilustrativos são descritos por M. Meldal e outros, J. Org. Chem., 2002,67(9), 3057-3064. Azidas de fórmula 30 são comercialmente disponíveis oupoderão ser sintetizadas, por exemplo, a partir do deslocamento dos haletoscorrespondentes com íons azida usando técnicas conhecidas; ou sintetiza- das a partir do derivado de amina correspondente via reação com nitreto desódio em meio ácido. Os alquinos de fórmula 31 poderão ser comerciais ousintetizados por métodos conhecidos, por exemplo, mediante reação de íonsacetilida com boranos (ver J. Org. Chem., 1981, 46(11) 2311-2314) ou aldeí-dos ou cetonas.
Esquema 11
<formula>formula see original document page 20</formula>
Compostos de fórmula (I) e onde X = Ν, Y = CH, U = NeW =CH podem ser sintetizados como mostrado no Esquema 12 por meio de rea-ção de compostos de 1,3-dicarbonila de fórmula 33 (ou seus equivalentes,tal como éteres enólicos) com hidrazinas de fórmula 32. As hidrazinas de fórmula 32 poderão ser comerciais ou sintetizadas por métodos conhecidos,por exemplo, mediante reação da amina correspondente com nitreto de só-dio e reagindo o sal de diazônio resultante com um agente redutor tal comosulfeto de sódio.
Esquema 12<formula>formula see original document page 21</formula>,
Outros compostos de fórmula (I) poderão ser preparados pormétodos análogos àqueles descritos acima ou por métodos conhecidos in-trinsecamente.
Detalhes adicionais para a preparação dos compostos de fórmu-Ia (I) são encontrados nos exemplos.
Os compostos de fórmula (I) poderão ser preparados simples-mente ou como bibliotecas de compostos que compreendem pelo menos 2,por exemplo 5 a 1.000, compostos, e mais preferencialmente 10 a 100 com-postos, de fórmula (I). Bibliotecas de compostos poderão ser preparadas pormeio de uma abordagem combinatória de "separação e mistura" ou median-te síntese múltipla paralela utilizando química de solução ou fase sólida, u-sando procedimentos conhecidos daqueles versados no estado da técnica.
Durante a síntese dos compostos de fórmula (I), grupos funcio-nais lábeis nos compostos intermediários, por exemplo, grupos hidróxi, car-bóxi e amino, poderão ser protegidos. Os grupos protetores poderão ser re-movidos em qualquer estágio na síntese dos compostos de fórmula (I) oupoderão estar presentes no composto de fórmula (I) final. Uma discussãoabrangente das maneiras pelas quais vários grupos funcionais lábeis pode-rão ser protegidos e métodos para clivagem dos derivados protegidos resul-tantes é fornecida in, por exemplo, Protective Grupos in Organic Chemistry(Grupos Protetores em Química Orgânica), T.W. Greene e P.G.M. Wuts,(1991) Wiley-lnterscience, Nova Iorque, 2- edição.
Quaisquer novos intermediários como definido acima são de usona síntese de compostos de fórmula (I) e são, portanto, também incluídos noâmbito da invenção. Por exemplo, compostos de fórmula (XXVII):
<formula>formula see original document page 21</formula>
(XXVII)
em que os grupos R1, A, V, Β, x e y são como definido acima para compos-tos de fórmula (I), contanto que R1 não seja 4-fluoralquilpirid-3-ila ou 4-fluoralquilpirimidin-5-ila.
US 2003/0162812 descreve certos derivados de 4-fluoralquilpirid-3-ila e 4-fluoralquilpirimidin-5-ila como pesticidas.
Como indicado acima, os compostos de fórmula (I) são úteiscomo agonistas de GPR119, por exemplo, no tratamento e/ou profilaxia deobesidade e diabetes. Para esse uso, os compostos de fórmula (I) geralmen-te serão administrados na forma de uma composição farmacêutica.
A invenção também proporciona um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável desse composto, para uso como umproduto farmacêutico.
A invenção também proporciona uma composição farmacêuticaque compreende um composto de fórmula (I), em combinação com um veí-culo farmaceuticamente aceitável.
Preferencialmente, a composição é compreendida de um veículofarmaceuticamente aceitável e uma quantidade não-tóxica terapeuticamenteeficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel desse composto.
Adicionalmente, a invenção também proporciona uma composi-ção farmacêutica para o tratamento de doença mediante modulação de G-PR119, resultando no tratamento profilático ou terapêutico de obesidade, porexemplo, mediante regulação de saciedade, ou para o tratamento de diabe-tes, compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quanti-dade não-tóxica terapeuticamente eficaz de composto de fórmula (I), ou umsal farmaceuticamente aceitável desse composto.
As composições farmacêuticas poderão opcionalmente compre-ender outros ingredientes ou adjuvantes terapêuticos. As composições in-cluem composições adequadas para administração oral, retal, tópica e pa-renteral (incluindo subcutânea, intramuscular e intravenosa), embora a viamais adequada em qualquer caso dado dependerá do hospedeiro particulare da natureza e gravidade das condições para as quais o ingrediente ativoestá sendo administrado. As composições farmacêuticas poderão ser con-venientemente apresentadas em forma de dosagem unitária e preparadaspor meio de qualquer dos métodos bem conhecidos no estado da técnica defarmácia.
Na prática, os compostos de fórmula (I)1 ou sais farmaceutica- mente aceitáveis desses compostos, podem ser combinados como ingredi-ente ativo em mistura íntima com um veículo farmacêutico de acordo comtécnicas convencionais de composição farmacêutica. O veículo poderá to-mar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparaçãodesejada para administração, por exemplo, oral ou parenteral (incluindo in- travenosa).
Assim, as composições farmacêuticas podem ser apresentadascomo unidades separadas adequadas para administração oral tais comocápsulas, pastilhas ou comprimidos, cada um contendo uma quantidadepredeterminada do ingrediente ativo. Adicionalmente, as composições po-dem ser apresentadas como pó, como grânulos, como uma solução, comouma suspensão em um líquido aquoso, como um líquido não-aquoso, comouma emulsão óleo-em-água ou como uma emulsão líquida água-em-óleo.Além das formas de dosagem comuns apresentadas acima, o composto defórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável desse composto, poderá também ser administrado por meio de dispositivo de liberação controladae/ou dispositivos de transporta. As composições poderão ser preparadas pormeio de qualquer dos métodos de farmácia. Em geral, tais métodos incluemuma etapa de levar a associação o ingrediente ativo com o veículo que cons-titui um ou mais ingredientes necessários. Em geral, as composições são preparadas misturando uniforme e intimamente o ingrediente ativo com veí-culos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos. O produtopode então ser convenientemente perfilado na apresentação desejada.
Os compostos de fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitá-veis desses compostos, podem também ser incluídos em composições far- macêuticas em combinação com um ou mais outros compostos terapeutica-mente ativos.
O veículo farmacêutico empregado pode ser, por exemplo, umsólido, líquido ou gás. Exemplos de veículos sólidos incluem lactose, mag-nésia, sacarose, talco, gelatina, ágar, pectina, acácia, estearato de magnésioe ácido esteárico. Exemplos de veículos líquidos são melado, óleo de amen-doim, óleo de oliva e água. Exemplos de veículos gasosos incluem dióxidode carbono e nitrogênio.
Ao preparar as composições para forma de dosagem oral, qual-quer meio farmacêutico conveniente poderá ser empregado. Por exemplo,água, glicóis, óleos, álcoois, agentes flavorizante, conservantes, agentes decoloração e similares poderão ser usados para formar preparações líquidasorais tais como suspensões, elixires e soluções; enquanto veículos tais co-mo amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granu-lação, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração e similares po-dem ser usados para formar preparações sólidas orais tais como pós, cápsu-las e comprimidos. Devido à sua facilidade de administração, comprimidos ecápsulas são as unidades de dosagem oral preferidas por meio das quaisveículos farmacêuticos sólidos são empregados. Opcionalmente, comprimi-dos poderão ser revestidos por meio de técnicas padrões aquosas ou não-aquosas.
Um comprimido contendo a composição desta invenção poderáser preparado por compressão ou moldagem, opcionalmente com um oumais ingredientes ou adjuvantes acessórios. Comprimidos produzidos porcompressão poderão ser preparados comprimindo, em uma máquina ade-quada, o ingrediente ativo em uma forma livremente fluente tal como pó ougrânulos, opcionalmente misturado com um ligante, lubrificante, diluente i-nerte, agente de superfície ativa ou agente de dispersão. Comprimidos mol-dados poderão ser produzidos moldando, em uma máquina adequada, umamistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte. Cadacomprimido preferencialmente contém de cerca de 0,05 mg a cerca de 5 gdo ingrediente ativo e cada pastilha ou cápsula preferencialmente contém decerca de 0,05 mg a cerca de 5 g do ingrediente ativo.
Por exemplo, uma formulação destinada à administração oral emseres humanos poderá conter de cerca de 0,5 mg a cerca de 5 g de agenteativo, composta com uma quantidade apropriada e conveniente de material-veículo que poderá variar de cerca de 5 a cerca de 95 por cento da compo-sição total. Formas de dosagem unitária geralmente conterão entre cerca de1 mg e cerca de 2 g do ingrediente ativo, tipicamente 25 mg, 50 mg, 100 mg,200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg ou 1 .OOOmg.
Composições farmacêuticas da presente invenção adequadaspara administração parenteral poderão ser preparadas como soluções oususpensões dos compostos ativos em água. Um tensoativo adequado podeser incluído, tal como, por exemplo, hidroxipropilcelulose. Dispersões podemtambém ser preparadas em glicerol, polietilenoglicóis líquidos e misturasdestes em óleos. Adicionalmente, um conservante pode ser incluído paraimpeder o crescimento prejudicial de microorganismos.
Composições farmacêuticas da presente invenção adequadaspara uso injetável incluem soluções ou dispersões aquosas estéreis. Adicio-nalmente, as composições podem ser na forma de pós estéreis para a pre-paração extemporânea dessas soluções ou dispersões injetáveis estéreis.Em todos os casos, a forma injetável final tem de ser estéril e ser eficazmen-te fluida para facilidade de uso por meio de seringa. As composições farma-cêuticas têm de ser estáveis sob as condições de produção e armazena-mento; desse modo, preferencialmente devem ser preservadas contra a a-ção contaminante de microorganismos tais como bactérias e fungos. O veí-culo pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo,água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propilenoglicol e polietilenoglicollíquido), óleos vegetais e misturas adequadas dos mesmos.
Composições farmacêuticas da presente invenção podem serem uma forma adequada para uso tópico tal como, por exemplo, um aeros-sol, creme, pomada, loção, pó para empoamento ou similar. Adicionalmente,as composições podem ser em uma forma adequada para uso em dispositi-vos transdérmicos. Essas formulações poderão ser preparadas usando umcomposto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável desse com-posto, via métodos de processamento convencionais. Como exemplo, umcreme ou pomada é preparado misturando material hidrófilo e água, junta-mente com cerca de 5% em peso a cerca de 10% em peso do composto,para produzir um creme ou pomada que apresenta uma consistência desejada.
Composições farmacêuticas desta invenção podem ser em umaforma adequada para administração retal em que o veículo é um sólido. Épreferível que a mistura forme supositórios de doses unitárias. Veículos ade-quados incluem manteiga de cacau e outros materiais comumente usadosno estado da técnica. Os supositórios poderão ser convenientemente forma-dos misturando primeiro a composição com o(s) veículo(s) amolecido(s) ouderretido(s) seguido de resfriamento e conformação em moldes.
Além dos ingredientes-veículo acima mencionados, as formula-ções farmacêuticas descritas acima poderão incluir, conforme apropriado,um ou mais ingredientes-veículo adicionais tais como diluentes, tampões,agentes flavorizantes, aglutinantes, agentes de superfície ativa, espessan-tes, lubrificantes, conservantes (incluindo antioxidantes) e similares. Adicio-nalmente, outros adjuvantes podem ser incluídos para tornar a formulaçãoisotônica com o sangue do recipiente pretendido. Composições que contêmum composto de fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dessecomposto, poderão também ser preparadas em forma de pó ou concentrado líquido.
Geralmente, níveis de dosagem da ordem de 0,01 mg/kg a cercade 150 mg/kg de peso corporal por dia são úteis no tratamento das condi-ções acima indicadas, ou, alternativamente, cerca de 0,5 mg a cerca de 7 gpor paciente por dia. Por exemplo, obesidade poderá ser eficazmente trata-da pela administração de cerca de 0,01 a 50 mg do composto por quilogra-ma de peso corporal por dia, ou, alternativamente, cerca de 0,5 mg a cercade 3,5 g por paciente por dia.
Entende-se, contudo, que o nível de dose específica para qual-quer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo aidade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, viade administração, taxa dé excreção, combinação de fármacos e a gravidadeda doença particular que sofre terapia.Os compostos de fórmula (I) poderão ser usados no tratamentode doenças ou condições em que GPR119 desempenha um papel.
Assim, a invenção também proporciona um método para o tra-tamento de uma doença ou condição em que GPR119 desempenha um pa-pel, compreendendo esse método uma etapa de administrar a um indivíduocom necessidade desse tratamento uma quantidade eficaz de um compostode fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável desse composto.
Doenças ou condições em que GPR119 desempenha um papelincluem obesidade e diabetes. No contexto do presente pedido, o tratamentode obesidade pretende abranger o tratamento de doenças ou condições taiscomo obesidade e outros distúrbios de alimentação associados a consumoexcessivo de alimento, por exemplo, mediante redução de apetite e pesocorporal, manutenção de redução de peso e prevenção de ressurgimento ediabetes (incluindo diabetes tipo 1 e tipo 2, tolerância a glicose prejudicada,resistência a insulina e complicações diabéticas tais como neuropatia, nefro-patia, retinopatia, cataratas, complicações cardiovasculares e dislipidemia).E o tratamento de pacientes que apresentam uma sensibilidade anormal agorduras ingeridas que leva a dispepsia funcional. Os compostos da inven-ção poderão também ser usados para tratar doenças metabólicas tais comosíndrome metabólica (síndrome X), tolerância a glicose prejudicada, hiperli-pidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, baixos níveis de HDL ehipertensão.
A invenção também proporciona um método para a regulação desaciedade, compreendendo esse método uma etapa de administrar a umindivíduo com necessidade desse tratamento uma quantidade eficaz de umcomposto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável desse com-posto.
A invenção também proporciona um método para o tratamentode obesidade, compreendendo esse método uma etapa de administrar a umindivíduo com necessidade desse tratamento uma quantidade eficaz de umcomposto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável desse com-posto.A invenção também proporciona um método para o tratamentode diabetes, incluindo diabetes tipo 1 e tipo 2, particularmente diabetes tipo2, compreendendo uma etapa de administrar a um paciente com necessida-de desse tratamento uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I),ou um sal farmaceuticamente aceitável desse composto.
A invenção também proporciona um método para o tratamentode síndrome metabólica (síndrome X), tolerância a glicose prejudicada, hi-perlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, baixos níveis HDL ouhipertensão, compreendendo esse método uma etapa de administrar a umpaciente com necessidade desse tratamento uma quantidade eficaz de umcomposto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável desse com-posto.
A invenção também proporciona um composto de fórmula (I), ouum sal farmaceuticamente aceitável desse composto, para uso no tratamen-to de uma condição como definido acima.
A invenção também proporciona o uso de um composto de fór-mula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável desse composto, na produ-ção de um medicamento para o tratamento de uma condição como definidoacima.
Nos métodos da invenção, o termo "tratamento" inclui tanto tra-tamento terapêutico quanto tratamento profilático.
Os compostos de fórmula (I) poderão exibir propriedades vanta-josas em comparação com agonistas de GPR 119 conhecidos, por exemplo,os compostos poderão exibir potência aperfeiçoada, por exemplo, quandocomparados com compostos em que o grupo B não é ramificado, ou solubili-dade aperfeiçoada, aperfeiçoando desse modo propriedades de absorção ebiodisponibilidade, ou outras propriedades vantajosas para compostos a se-rem usados como produtos farmacêuticos.
Os compostos de fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitá-veis desses compostos, poderão ser administrados isoladamente ou emcombinação com um ou mais outros compostos terapeuticamente ativos. Osoutros compostos terapeuticamente ativos poderão se destinar ao tratamen-to da mesma doença ou condição que os compostos de fórmula (I) ou umadoença ou condição diferente. Os compostos terapeuticamente ativos pode-rão ser administrados simultânea, seqüencial ou separadamente.
Os compostos de fórmula (I) poderão ser administrados com ou-tros compostos ativos para o tratamento de obesidade e/ou diabetes, porexemplo, insulina e análogos de insulina, inibidores de Iipase gástrica, inibi-dores de Iipase pancreática, sulfonil uréia e análogos, biguanidas, agonistasde α2, gIitazonas, agonistas de PPAR-γ, agonistas mistos de PPAR-α/γ, a-gonistas de RXR, inibidores de oxidação de ácidos graxos, inibidores de α-glicosidase, β-agonistas, inibidores de fosfodiesterase, agentes de baixa-mento de lipídeos, inibidores de glicogênio fosforilase, agentes antiobesida-de, por exemplo, inibidores de Iipase pancreática, antagonistas de MCH-1 eantagonistas (ou agonistas invertidos) de CB-1, antagonistas de amilina, ini-bidores de lipoxigenase, análogos de somostatina, ativadores de glicoquina-se, antagonistas de glucagônio, agonistas de sinalização de insulina, inibido-res de PTP1B, inibidores de gliconeogênese, agentes antilipolíticos, inibido-res de GSK, agonistas de receptores de galanina, agentes anoréticos, ago-nistas de receptores de CCK, leptina, fármacos sorotonérgi-cos/dopaminérgicos antiobesidade, inibidores de reabsorção, por exemplo,sibutramina, antagonistas de CRF, proteínas de ligação de CRF, compostostiromiméticos, inibidores de aldose reductase, antagonistas de receptores deglicocorticóides, inibidores de NHE-1 ou inibidores de sorbitol desidrogena-se.
Terapia de combinação compreendendo a administração de umcomposto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável desse com-posto, e pelo menos outro agente antiobesidade representa um aspecto adi-cional da invenção.
A presente invenção também proporciona um método para otratamento de obesidade em um mamífero, tal como um ser humano, méto-do este que compreende administrar uma quantidade eficaz de um compos-to de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável desse composto, eoutro agente antiobesidade, a um mamífero com necessidade desse trata-mento.
A invenção também proporciona o uso de um composto de fór-mula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável desse composto, e outroagente antiobesidade para o tratamento de obesidade.
A invenção também proporciona o uso de um composto de fór-mula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável desse composto, na produ-ção de um medicamento para uso em combinação com outro agente antio-besidade, para o tratamento de obesidade.
O composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel desse composto, e o(s) outro(s) agente(s) antiobesidade poderá(ão) serco-administrado(s) ou administrado(s) seqüencial ou separadamente.
Co-administração inclui administração de uma formulação queinclui tanto o composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel desse composto, quanto o(s) outro(s) agente(s) antiobesidade, ou a ad-ministração simultânea ou separada de diferentes formulações de cada a-gente. Naquilo que os perfis farmacológicos do composto de fórmula (I), ouum sal farmaceuticamente aceitável desse composto, e o(s) outro(s) agen-te(s) antiobesidade o permitem, co-administração dos dois agentes poderáser preferida.
A invenção também proporciona o uso de um composto de fór-mula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável desse composto, e do outroagente antiobesidade na produção de um medicamento para o tratamentode obesidade.
A invenção também proporciona uma composição farmacêuticaque compreende um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável desse composto, e outro agente antiobesidade, e um veículo far-maceuticamente aceitável. A invenção também abrange o uso dessa com-posição nos métodos descritos acima.
Agonistas de GPR119 são de particular uso em combinaçãocom agentes antiobesidade que atuam centralmente.
O outro agente antiobesidade para uso nas terapias de combi-nação de acordo com este aspecto da invenção é preferencialmente um mo-dulador de CB-1, por exemplo, um antagonista ou agonista invertido de CB-1. Exemplos de moduladores de CB-1 incluem SR141716 (rimonabante) eSLV-319 ((4S)-(-)-3-(4-clorofenil)-N-metil-N-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-fenil-4,5-diidro-1H-pirazol-1-carboxamida); bem como aqueles compostos descritos inEP576357, EP656354, WO 03/018060, WO 03/020217, WO 03/020314, WO03/026647, WO 03/026648, WO 03/027076, WO 03/040105, WO 03/051850,WO 03/051851, WO 03/053431, WO 03/063781, WO 03/075660, WO03/077847, WO 03/078413, WO 03/082190, WO 03/082191, WO 03/082833,WO 03/084930, WO 03/084943, WO 03/086288, WO 03/087037, WO03/088968, WO 04/012671, WO 04/013120, WO 04/026301, WO 04/029204,WO 04/034968, WO 04/035566, WO 04/037823 WO 04/052864, WO04/058145, WO 04/058255, WO 04/060870, WO 04/060888, WO 04/069837,WO 04/069837, WO 04/072076, WO 04/072077, WO 04/078261 e WO04/108728, e nas referências apresentadas nesses documentos.
Outras doenças ou condições em que tem sido sugerido queGPR119 desempenha um papel incluem aqueles descritos in WO 00/50562e US 6.468.756, por exemplo, distúrbios cardiovasculares, hipertensão, dis-túrbios respiratórios, anormalidades gestacionais, distúrbios gastrointesti-nais, distúrbios imunes, distúrbios musculoesqueléticos, depressão, fobias,ansiedade, distúrbios de humor e doença de Alzheimer.
Todas as publicações, includindo, mas sem se limitar aos mes-mos, patentes e pedidos de patente citados neste relatório, são incorporadasaqui como referência como se cada publicação individual fosse específica eindividualmente indicada para ser incorporada aqui como referência comointegralmente apresentada.
A invenção será agora descrita mediante referência aos exem-plos seguintes que se destinam a fins ilustrativos e não devem ser conside-rados como limitação do escopo da presente invenção.
EXEMPLOS
Abreviações
f-Bu: terc-Butila; DCM: Diclorometano; DMAP: 4-Dimetilaminopiridina; DMF:N,N-Dimetilformamida; DMSO: Sulfóxido de dimetila; EDCI: 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida cloridrato; EtOAc: Acetato de etila; h:hora; HOBt: Hidrato de 1-hidroxibenzotriazol; HPLC: Cromatografia líquidade alto desempenho; mCPBA: Ácido 3-cloroperoxibenzóico; IH: Isoexano;Me: Metila; min: Minutos; RP-HPLC: Cromatografia líquida de alto desempe-nho em fase invertida; TFA: Ácido trifluoracético; THF: Tetraidrofurano.
Dados de LCMS foram obtidos como segue: Waters AtlantisC18, 3μ (3,0 χ 20 mm, vazão de 0,85 ml/min), eluindo com um gradiente deH2O-MeCN contendo HCO2H 0,1% v/v por 6,5 min com detecção de UV a220nm. Informação sobre o gradiente: 0,0-0,3 min, 100% de H2O; 0,3-4,25min: Rampa a 10% de H20-90% de CH3CN; 4,25 min-4,4 min: Rampa a100% de CH3CN; 4,4-4,9 min: Retenção a 100% de MeCN; 4,9-5,0 min: Re-torno a 100% de H2O; 5,00-6,50 min: Retenção a 100% de H2O. Os espec-tros de massa foram obtidos usando uma fonte de ionização por eletropulve-rização no modo íons positivos (ESI+) ou íons negativos (ESI ). Espectros dermn de 1H foram registrados em um espectrômetro Varian Mercury 400, ope-rando a 400 MHz. Deslocamentos químicos são registrados como ppm emrelação a tetrametilsilano (δ=0).
HPLC foi realizado utilizando uma coluna de C18 Phenomenex(210 χ 21 mm), eluindo com uma solução H2O-CH3CN a 20 mUmin, com de-tecção de UV a 220 nm. Gradiente típico: 0-0,5 min, 10% de CH3CN-90% deH2O; 0,5 min-10 min, rampa a 90% de CH3CN-10% de H2O e retenção a90% de CH3CN-10% de H2O por 5 min; 15 min-16 min, retorno a 10% deCH3CN-90% de H2O.
3-terc-Butil-5-cloro-[1,2,4]oxadiazol: W095/05368; 3,5-diflúor-4-metilsulfanilbenzaldeído: EP1251126; éster terc-butílico do ácido 4-(2-etoxicarbonil-1 -metiletil)piperidina-1 -carboxílico: W004/092124; N-hidróxi-4-metilsulfanilbenzamidina: Buu-Hoi; Lecocq J, Bull Soe. Chim. Fr. 1946, 139;1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)piperidin-4-ol: W005/121121; éster terc-butílico do ácido 4-(2-metoxicarbonilpropil)piperidino-1 -carboxílico:W098/07620; N-Hidroxiisonicotinamidina: Martin A. R. e outros, J. Med.Chem., 2001, 44, 1560; 2-Metilisonicotinonitrila: Ashimori A. e outros, Chem.Pharm. Bull., 1990, 38, 2446.Preparação 1: éster terc-butílico do ácido 4-(2-metoxicarbonilpro-pil)piperidino-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 33</formula>
Uma solução de éster terc-butílico do ácido 4-(2-meto-xicarboniletil)piperidino-1-carboxílico (780 mg, 2,88 mmols) em THF anidro(3 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de diisopropilamidade lítio (3,16 mL de uma solução 1M em THF1 3,16 mmols) a -78°C sob ar-gônio. Após 1 h, a mistura foi adicionada lentamente via cânula a uma solu-ção de iodeto de metila (360 µL, 5,76 mmols) e N,N'-dimetilpropilenouréia (1mL) em THF anidro (6 mL) a -78°C. A mistura agitada foi aquecida a 0°C e,após 4 h, resfriada bruscamente pela adição de NH4CI aquoso saturado (5mL). Éter (100 mL) foi adicionado e a fase orgânica lavada com salmoura(10 mL), secada (MgSO4) e evaporada para fornecer um óleo que foi entãopurificado por cromatografia de coluna (1H-EtOAc 7:3) para fornecer o ésterdo título: Sh (CDCI3) 1,01-1,13 (m, 2H), 1,15 (d, 3H), 1,25-1,32 (m, 1H), 1,35-1,44 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,58-1,71 (m, 3H), 2,52-2,60 (m, 1H), 2,66 (br t,2H), 3,68 (s, 3H), 4,01-4,13 (m, 2H).
Preparação 2: éster terc-butílico do ácido 4-((S)-1-carboxietóxi)piperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 33</formula>
Uma solução agitada de éster terc-butílico do ácido 4-hidroxipiperidina-1-carboxílico (300 mg, 1,5 mmol) em 1,4-dioxano (4 mL)sob uma atmosfera de argônio foi tratada gradualmente com hidreto de sódio(239 mg de uma dispersão em óleo a 60%, 6 mmols). Após 30 min, uma so-lução de ácido (R)-2-bromopropiônico (135 µL, 1,5 mmol) em 1,4-dioxano (2mL) foi adicionada e a agitação continuada por 22 h. Água (15 mL) foi adi-cionada e a fase aquosa lavada com éter (15 mL), em seguida acidificadaaté pH 1 usando HCI 1 Μ. A suspensão foi extraída em EtOAc (50 mL), quefoi secado (MgSO4) e evaporado para fornecer o ácido do título: <5h (CDCI3)1,46 (s, 9H), 1,46 (d, 3H), 1,57 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 3,09 (ddd, 2H), 3,61(sept, 1H), 3,82 (m, 2H), 4,16 (q, 1H).
Os ácidos listados na Tabela 1 foram preparados usando omesmo método descrito na Preparação 2:Tabela 1
<table>table see original document page 34</column></row><table><table>table see original document page 35</column></row><table>
Preparação 8: 3,5-Difiúor-4-metilsulfanilbenzonitrila
<formula>formula see original document page 35</formula>
Uma solução agitada de 3,5-diflúor-4-metilsulfanilbenzaldeído(1,0 g, 5,32 mmols) em etanol (12 mL) foi tratada com NH2OH-HCI (778 mg,11,2 mmols) em água (5 mL) seguido imediatamente de K2CO3 (780 mg,5,64 mmols) em água (10 mL). Após 1 h a temperatura ambiente, o etanol foiamplamente removido a vácuo e água (30 mL) adicionada. A mistura foi ex-traída em EtOAc (150 mL), a fase orgânica separada, secada (MgSO4) eevaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (IH-EtOAc-CH2CI2 88:10:2) para fornecer 3,5-diflúor-4-metilsulfanilbenzaldeído oxima:<5h (CDCI3) 2,50 (s, 3H), 7,14 (d, 2H), 7,47 (s, 1H), 8,03 (s, 1H). Anidrido acé-tico (45 mL) foi adicionado a uma amostra dessa oxima (1,139 g, 5,6 mmols)seguido de ácido p-toluenossulfônico monidratado (1,066 g, 5,6 mmols). Amistura foi aquecida sob refluxo por 20 h, resfriada e o excesso de anidridoacético removido a vácuo. Água (50 mL) foi adicionada e ajustada em pH 8usando Na2CO3 aquoso saturado, em seguida extraída com CH2CI2 (100mL). O solvente foi removido e o resíduo purificado por cromatografia de co-luna (IH-EtOAc 9:1) para fornecer a nitrila do título: Sh (CDCI3) 2,58 (s, 3H),7,20 (d, 2H).
Preparação 9: 3-Flúor-4-metilsulfanilbenzonitrila
<formula>formula see original document page 35</formula>
Tiometóxido de sódio (1,59 g, 22,6 mmols) foi suspenso emDMF anidra (35 mL) e resfriado a 5°C. Uma solução de 3,4-difluorbenzonitrila (3,0 g, 21,6 mmols) dissolvida em DMF fria (25 mL) foiadicionada via cânula e a mistura agitada por 1 h. A DMF foi evaporada e osólido residual recristalizado a partir de éter triturado com hexano, fornecen-do a nitrila do título: & (CDCI3) 2,53 (s, 3H), 7,26 (t, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,43(dd, 1H).
Preparação 10: 3-Metil-4-metilsulfanilbenzonitrila
<formula>formula see original document page 36</formula>
Usando o procedimento apresentado em Preparação 9, 4-flúor-3-metilbenzonitrila foi convertida no composto do título: δ(CDCI3) 2,33 (3H,s), 2,52 (3H, s), 7,16 (1H, d), 7,38 (1H, s) 7,47 (1H, d).Preparação 11: 4-hidroxipiperidina-1 -carbonitrila
<formula>formula see original document page 36</formula>
Uma lama agitada de Na2CO3 (9,8 g, 117 mmols) em água (15mL) foi resfriada sobre água gelada e 4-hidroxipiperidina.HCI (4,0 g, 29,2mmols) foi adicionada. Uma solução de brometo de cianogênio (3,7 g, 35mmols) em CH2Cl2 (90 mL) foi adicionada gradualmente por 5 min e a agita-ção continuada por 1 h. A reação foi diluída com CH2Cl2 (100 mL), a faseorgânica separada e secada (MgSO4) e o solvente evaporado para fornecera cianamida do título: δh (CDCI3) 1,65 (ddt, 2H), 1,91 (ddt, 2H), 2,17 (br s,1H), 3,08 (ddd, 2H), 3,45 (ddd, 2H), 3,86 (sept, 1H).Preparação 12: 4-Ciano-2-fluorbenzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 36</formula>
3-Flúor-4-metilsulfanilbenzonitrila (1,5 g, 8,9 mmols) foi dissolvi-da em CH2Cl2 (75 mL) e água (15 mL) foi adicionada. Gás cloro foi borbu-Ihado moderadamente através da mistura vigorosamente agitada por 30 mine o componente orgânico, em seguida, separado e evaporado até secura. Oresíduo foi dissolvido em cloreto de tionila (30 mL) e aquecido sob refluxopor 6,5 h. A mistura foi evaporada até secura para fornecer cloreto de 4-ciano-2-fluorbenzenossulfonila quase puro: <5h (CDCI3) 7,67 (d, 1H), 7,70 (d,1H), 8,14 (dd, 1H). Uma amostra do cloreto de sulfonila (1,53 g, 7 mmols) foidissolvido em CH2CI2 e amônia foi borbulhada moderadamente através dasolução agitada. Após 10 min, a mistura foi filtrada, o filtrado evaporado e oresíduo purificado por cromatografia de coluna (IH-EtOAc 2:1) para fornecera sulfonamida do título: <5h (d6 DMSO) 7,88 (dd, 1H), 7,96 (t, 1H), 7,96 (br s,2H), 8,12 (dd, 1H).
Preparação 13: 3-Flúor-A/-hidróxi-4-sulfamoilbenzamidina
<formula>formula see original document page 37</formula>
Água (10 mL) foi adicionada a uma mistura de K2CO3 (491 mg,3,55 mmols) e NH2OH-HCI (492 mg, 7,1 mmols) e a solução resultante adi-cionada a uma solução agitada de 4-ciano-2-fluorbenzenossulfonamida (710mg, 3,55 mmols) em etanol (60 mL). A mistura foi aquecida sob refluxo por18 h, resfriada e dividida entre EtOAc (250 mL) e água (100 mL). A fase or-gânica foi separada, secada (MgSO4) e evaporada e o resíduo purificado porcromatografia de coluna (EtOAc) para fornecer o composto do título: <5h (d6DMSO) 6,00 (s, 2H), 7,63 (dd, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,67 (s, 2H), 7,77 (t, 1H),10,01 (s, 1H).
As amidoximas listadas na Tabela 2 foram preparadas usandoum método similar àquele da Preparação 13.
Tabela 2
<table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table>
Preparação 21: éster terc-butílico do ácido 4-(1-carboxietóxi)piperidino-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 38</formula>
Uma solução agitada de ácido 4-hidroxipiperidina-1-carboxílicoéster terc-butílico (2 g, 9,94 mmols) em dioxano anidro (20 mL) foi tratadagradualmente com NaH (828 mg de uma dispersão em óleo a 60%, 20mmols). A temperatura foi elevada para 65°C e, após 5 min, uma solução deácido 2-bromopropiônico (0,89 mL, 9,94 mmols) em dioxano seco (20 mL) foiadicionada gota a gota. Após 3 h nessa temperatura, NaH adicional (828mg) foi adicionado e o aquecimento continuado por 18 h. A reação resfriadafoi extinta pela adição cuidadosa de água (50 mL) e a mistura lavada comEtOAc (50 mL). Essa camada orgânica foi extraída com NaOH aquoso 1 M(20 mL) e as fases aquosas combinadas acidificadas até pH 2 usando HCIconc.. Após extração com EtOAc (3 χ 50 mL), os extratos orgânicos combi-nados foram secados (MgSO4) e evaporados para fornecer o composto dotítulo: Sh (CDCI3) 1,46 (9H, s), 1,48 (3H, s), 1,57 (2H, m), 1,86 (2H, m), 3,09(2H, ddd), 3,61 (1H, tt), 3,80 (2H, m), 4,15 (1H, q).Preparação 22: éster metílico do ácido 4-ciano-2-fluorbenzóico
Metanol suficiente (cerca de 10 mL) foi adicionado a uma sus-pensão agitada de ácido 4-ciano-2-fluorbenzóico (2 g, 12,11 mmols) em ιο-lueno (5 mL) para fornecer uma solução límpida. Trimetilsilildiazometano(7,87 mL de uma solução 2 M em hexano, 15,75 mmols) foi adicionado gotaa gota, até a persistência de uma cor amarela, após o que a solução foi agi-tada por 10 min adicionais e AcOH foi em seguida adicionado até uma solu-ção incolor ser novamente obtida. A mistura reacional foi diluída com EtOAc(50 mL) e lavada com Na2CO3 aquoso saturado (2 χ 20 mL) e salmoura (20mL) e secado (MgSO4). Evaporação do solvente forneceu o éster do título:Õh (CDCI3) 3,98 (3H, s), 7,47 (1H, dd), 7,53 (1H, dd), 8,06 (1H, t).Preparação 23: 1 -(5-lsopropil[1,2,4]oxadiazol-3-il)piperidin-4-ol
Ácido isobutírico (360 β-, 3,9 mmols), 4-N-diidroxipiperidina-1-carboxamidina(620 mg, 3,9 mmols) e HOBt (656 mg, 4,3 mmols) foram dissolvidos emDMF seca (5 mL). Diisopropiletilamina (2,2 mL, 12,9 mmols) foi adicionadaseguida de EDCI (900 mg, 4,7 mmols) sob uma porção e a mistura, agitadapor 18 h. Água (20 mL) foi adicionada e a mistura extraída com EtOAc (150mL). A fase orgânica foi lavada com água (15 mL), Na2CO3 aquoso saturado(15 mL) e salmoura (10 mL), em seguida secada (MgSO4) e evaporada parafornecer o oxadiazol do título: TR = 2,45 min; m/z (ES+) = 212,0 [M+ H]+.Exemplo 1: éster terc-butílico do ácido 4-{2-[3-(3-flúor-4-metilsulfanilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-1 -metil-etil}piperidino-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 40</formula>
Uma solução agitada de 3-flúor-N-hidróxi-4-metilsulfanilbenzamidina (200 mg, 1 mmol) em THF anidro (10 mL) foi trata-da com hidreto de sódio (33,3 mg, 832 umols). Após 40 min, uma solução deéster terc-butílico do ácido 4-(2-etoxicarbonil-1-metiletil)piperidina-1-carboxílico (249 mg, 832 umols) em THF seco (3 mL) foi adicionada e a mis-tura aquecida sob refluxo por 18 h. O solvente foi removido e o resíduo puri-ficado por cromatografia de coluna (IH-EtOAc 4:1) para fornecer o oxadiazoldo título: Óh (CDCI3) 0,99 (d, 3H), 1,22-1,31 (m, 2H), 1,39-1,45 (m, 1H), 1,47(s, 9H), 1,68 (br d, 2H), 2,08 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,66 (m, 2H), 2,80 (dd,1H), 3,00 (dd, 1H), 4,18 (m, 2H), 7,31 (t, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,84 (dd, 1H).
Exemplo 2: éster terc-butílico do ácido 4-{2-[3-(3-flúor-4-metilsulfanilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]propil}-piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 40</formula>
Usando um procedimento similar àquele do Exemplo 1, 3-flúor-N-hidróxi-4-metilsulfanilbenzamidina foi reagida com éster terc-butílico doácido 4-(2-metoxicarbonilpropil)piperidina-1-carboxílico para fornecer o oxa-diazol do título: TR = 4,45 min; m/z (ES+) = 436,1 [M+ H]+.
Exemplo 3: éster terc-butílico do ácido 4-{1-[3-(3-flúor-4-metilsulfanilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]propóxi}-piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 40</formula>
éster terc-butílico do ácido 4-(1-carboxipropóxi)piperidina-1-carboxílico (167 mg, 580 umols), EDCI (111 mg, 580 umols) e HOBt (78 mg,580 umols) foram dissolvidos em THF seco (10 mL), diisopropiletilamina(300 uL, 1,75 mmol) foi adicionada e a mistura agitada por 15 min. 3-Flúor-N-hidróxi-4-metilsulfanilbenzamidina sólida (106 mg, 530 rnols) foi adiciona-da sob uma porção e agitação foi continuada por 4 h. A mistura reacional foidiluída com EtOAc (50 mL), lavada com Na2CO3 aquoso saturado (10 mL) esalmoura (10 mL), em seguida secada (MgSO4) e evaporada. O resíduo foiextraído em tolueno (15 mL), a solução foi aquecida sob refluxo por 18 h.Remoção do solvente e purificação do resíduo por cromatografia de coluna(IH-EtOAc 4:1) forneceu o oxadiazol do título: TR = 4,42 min; m/z (ES+) =452,1 [M+H]+.
Os compostos listados na Tabela 3 foram sintetizados usando omesmo procedimento apresentado no Exemplo 3.
Tabela 3
<table>table see original document page 41</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table><table>table see original document page 43</column></row><table>
Exemplo 17: 1 -(3-terc-Butil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-{(R)-1 -[3-(3-flúor-4-metil-sulfanilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]etóxi}piperidina
<formula>formula see original document page 43</formula>
Ácido 4-{(R)-1 -[3-(3-Flúor-4-metilsulfanilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]etóxi}-piperidina-1-carboxílico éster terc-butílico (133 mg, 304 umols) foidissolvido em HCI 4 M em dioxano (10 mL). Após agitação por 30 min, o sol-vente foi removido para fornecer o sal de HCI de 4-{(R)-1 -[3-(3-flúor-4-metilsulfanilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]etóxi}piperidina: TR = 2,69 min; m/z(ES+) = 338,0 [Mf H]+. Uma amostra desse sal (114 mg, 304 //rnols) e 3-terc-butil-5-cloro-[1,2,4]oxadiazol (73 mg, 456 umols) foram dissolvidos em DMF anidra (10 mL) e K2CO3 (63 mg, 456 umols) foi adicionado. Após agitaçãopor 18 h, o solvente foi removido e o resíduo dissolvido em EtOAc (20 mL). Afase orgânica foi lavada com NaOH 2 M (5 mL) e salmoura e secada (Mg-SO4). Remoção do solvente forneceu o oxadiazol do tpitulo: TR = 4,29 min;m/z (ES+) = 462,1 [MfH]+.Exemplo 18: éster terc-butílico do ácido 4-{1-[3-(3-flúor-4-metanos-sulfinilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]propóxi}-piperidino-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 44</formula>
mCPBA sólido (69 mg de 78% p/p, 310 μmols) foi adicionado auma solução agitada de éster terc-butílico do ácido 4-{1-[3-(3-flúor-4-metilsulfanilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]propóxi}piperidina-1-carboxílico (140mg, 310 //mois) em CH2CI2 (5 mL). Após 1 h, o solvente foi removido e EtO-Ac (10 mL) adicionado. Essa solução foi lavada com Na2COa aquoso satura-do (5 mL), água (5 mL) e salmoura (5 mL), em seguida secada (MgSO4) eevaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (IH-EtOAc1:1 the 1:2) para fornecer o sulfóxido do título: TR = 4,42 min; m/z (ES+) =452,1 [M+H]+. Uso de dois equivalentes de mCPBA fornece a sulfona cor-respondente.
Os compostos na Tabela 4 foram produzidos oxidando o sulfetocorrespondente utilizando o método do Exemplo 18.
Tabela 4
<table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table><table>table see original document page 46</column></row><table><table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table>
Os compostos listados na Tabela 5 foram sintetizados por meiode reação de 3-flúor-/V-hidróxi-4-sulfamoilbenzamidina com o ácido corres-pondente e ciclização ao oxadiazol usando o método descrito em Exemplo18.
Tabela 5
<table>table see original document page 49</column></row><table>
Exemplo 39: éster isopropílico do ácido 4-{(/?)-1-[3-(3-flúor-4-metanossuifo-nilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]etóxi}piperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 50</formula>
ácido 4-{(R)-1 -[3-(3-flúor-4-metanossulfonilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]etóxi}piperidino-1-carboxílico éster terc-butílico (89 mg, 190 μmols) foidissolvido em HCI 4 M em dioxano (5 mL) e agitado por 1 h. O solvente foiremovido para fornecer o sal de HCI de 4-{(R)-1-[3-(3-flúor-4-metanossulfonilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]etóxi}piperidina: TR = 2,20 min; m/z(ES+) = 370,0 [M+ H]+. Esse material foi dissolvido em CH2CI2 (15 mL) e trie-tilamina (65 /L·, 460 μmols) e cloroformiato de isopropila (239 μmols, de umasolução 1 M em CH2CI2, 239 mmols) foi adicionado. Após agitação por 30min, o solvente foi removido e o resíduo purificado por cromatografia de co-luna (IH-EtOAc 7:3) para fornecer o carbamato do título: TR = 3,70 min; m/z(ES+) = 456,0 [MfH]+.
Exemplo 40: éster /erobutílico do ácido 4-{1-[3-(4-metanossulfonilfenil)-
[1,2,4]oxadiazol-5-il]etóxi}piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 50</formula>
EDC (107 mg, 560 μmols) e HOBt (76 mg, 560 μmols) foramadicionados rapidamente a uma solução de éster terc-butílico do ácido 4-(1-carboxietóxi)piperidina-1-carboxílico (153 mg, 56 μmols) em THF anidro. Amistura resultante foi agitada sob argônio por 10 min, em seguida N-hidróxi-4-metanossulfonilbenzamidina sólida foi adicionada sob uma porção e a agi-tação continuada por 18 h. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (20mL) e lavada com HCI aquoso 2 M (2 χ 10 mL) e Na2CO3 aquoso saturado(3x10 mL), em seguida secada (MgSO4). O solvente foi removido e o resí-duo dissolvido em tolueno (3 mL) e aquecido sob refluxo moderado por 14 h.A mistura resfriada foi filtrada através de celite, o filtrado evaporado até se-cura e o resíduo purificado por cromatografia instantânea (IH-EtOAc 3:2)para fornecer o composto do título: <5h (CDCI3) 1,46 (9H, s), 1,61 (2H, m),1,69 (3Η, d), 1,79(1 Η, m), 1,90(1 Η, m), 3,11 (3H, s), 3,13 (2H, m), 3,67(1 Η,tt), 3,77 (2H, m), 4,96 (1H, q), 8,09 (2H, d), 8,32 (2H, d); TR = 3,76 min, m/z(ES+) = 452,1 [M+H]+.
Exemplo 41: éster terc-butílico do ácido 4-{1-[3-(3-flúor-4-metilsulfanilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]etóxi}piperidino-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 51</formula>
3-Flúor-hidróxi-4-metilsulfanilbenzamidina foi reagida com éster terc-butílico do ácido 4-(1-carboxietóxi)piperidina-1 -carboxílico usando o mesmoprocedimento descrito no Exemplo 40 para fornecer o composto do título: <5h(CDCI3) 1,46 (9H, s), 1,60 (2H, m), 1,67 (3H, d), 1,78 (1H, m), 1,90 (1H, m),
2,54 (3H, s), 3,12 (2H, m), 3,65 (1H, tt), 3,77 (2H, m), 4,92 (1H, q), 7,32 (1H,t), 7,76 (1H, dd), 7,86 (1H, dd); TR = 4,27 min, m/z (ES+) = 438,1 [M+H]+.
Exemplo 42: éster terc-butílico do ácido 4-{1-[3-(3-flúor-4-
metoxicarbonilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]etóxi}piperidino-1 -carboxílic
éster metílico do ácido 2-flúor-4-(/V-hidroxicarbamimidoil)ben-
zóico foi reagido com éster terc-butílico do ácido 4-(1-carboxietóxi)piperidina-
1-carboxílico usando o mesmo procedimento descrito no Exemplo 40 para
fornecer o composto do título: <5h (CDCI3) 1,46 (9H, s), 1,60 (2H, m), 1,68
(3H, d), 1,79 (1H, m), 1,90 (1H, m), 3,12 (2H, m), 3,66 (1H, tt), 3,77 (2H, m),
3,98 (3H, s), 4,95 (1H, q), 7,90 (1H, dd), 7,95 (1H, dd), 8,07 (1H, t); TR =
4,17 min, m/z (ES+) = 450,0 [M+H]+.
Exemplo 43: éster terc-butílico do ácido 4-{1-[3-(4-carbamoil-3-fluorfenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]etóxi}piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 51</formula>
Uma solução de éster terc-butílico do ácido 4-{1-[3-(3-flúor-4-metoxicarbonilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]etóxi}piperidina-1 -carboxílico (E-xemplo 42, 430 mg, 958 umols) em MeOH (3 mL) foi tratada com NaOH a-quso 1 M (2 mL, 2 mmols). Após agitação por 3 h, a mistura foi acidificadacom ácido cítrico e diluída com CH2Cl2 (20 mL). O componente orgânico foiseparado e secado (MgSO4) e evaporado para fornecer éster terc-butílico doácido 4-{1-[3-(4-carbóxi-3-fluorfenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]etóxi}piperidina-1-carboxílico: TR = 3,69 min, m/z (ES+) = 436,1 [/W+H]+. Uma amostra desseácido (137 mg, 315 umols), EDC e HOBt foram dissolvidos em THF anidro (4mL) e agitado por 10 min. Uma solução de amônia (1,89 mL de uma solução0,5 M em dioxano, 945 umols) foi introduzida, a mistura reacional foi agitadaa temperatura ambiente por 4 h, em seguida dividida entre NaOH aquoso 1M (5 mL) e CH2Cl2 (20 mL). A fase orgânica foi separada, lavada com HClaquoso 1 M (5 mL), água (5 mL) e secada (MgSO4). O solvente foi removidoe o resíduo recristalizado (EtOAc-IH) para fornecer o composto do título:(CDCl3) 1,46 (9H, s), 1,61 (2H, m), 1,68 (3H, d), 1,79 (1H, m), 1,90 (1H, m),3,13 (2H, m), 3,67 (1H, tt), 3,77 (2H, m), 4,95 (1H, q), 5,84 (1H, br s), 6,71(1H, br d), 7,91 (1H, d), 8,03 (1H, d), 8,27 (1H, t); TR = 3,29 min, m/z (ES+) =435,0 [MfH]+.
Exemplo 44: éster terc-butílico do ácido 4-{1-[3-(4-etilcarbamoil-3-fluorfenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]etóxi}piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 52</formula>
éster terc- butílico do ácido 4-{1-[3-(3-flúor-4-metoxicarbonilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]etóxi}piperidino-1-carboxílico foi saponificado e reagidocom etilamina usando o procedimento descrito no Exemplo 43 para fornecero composto do título: & (CDCl3) 1,30 (3H, t), 1,46 (9H, s), 1,60 (2H, m), 1,68(3H, d), 1,79 (1H, m), 1,90 (1H, m), 3,13 (2H, m), 3,56 (2H, pentet), 3,66 (1H,tt), 3,76 (2H, m), 4,95 (1H, q), 6,74 (1H, br t), 7,87 (1H, d), 8,00 (1H, d), 8,24(1H, t); TR = 3,42 min, m/z (ES+) = 463,0 [M+H]+.
Exemplos 45 e 46: éster terc-butílico do ácido 4-{1-[3-(3-flúor-4-metanossulfonilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]etóxi}piperidino-1-carboxílico e és-ter terc-butílico do ácido 4-{1-[3-(3-flúor-4-metanossulfinilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]etóxi}piperidino-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 53</formula>
mCPBA sólido (140 mg, 77% de pureza, 63 //mois) foi adicionado sob umaporção a uma solução agitada de éster terc-butílico do ácido 4-{1-[3-(3-flúor-4-metilsulfanilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]etóxi}piperidino-1 -carboxílico (Exem-pio 41, 183 mg, 420 //mois) em CH2CI2 (3 mL). Após 2 h, Na2CO3 aquososaturado (15 mL) foi adicionado e a mistura extraída com CH2CI2 (3 χ 20mL). Os extratos combinados foram secado (MgSO4), evaporados e o resí-duo purificado por cromatografia instantânea (IH-EtOAc 3:2) para fornecerprimeiramente a sulfona: Sh (CDCI3) 1,46 (9H, s), 1,60 (2H, m), 1,68 (3H, d),1,79 (1H, m), 1,90 (1H, m), 3,13 (2H, m), 3,28 (3H, s), 3,67 (1H, tt), 3,77 (2H,m), 4,95 (1H, q), 8,01 (1H, d), 8,06-8,16 (2H, m); TR = 3,90 min, m/z (ES+) =470,0 [/W+H]+; então o sulfóxido: Sh (CDCI3) 1,46 (9H, s), 1,60 (2H, m), 1,68(3H, d), 1,79 (1H, m), 1,90 (1H, m), 2,89 (3H, s), 3,13 (2H, m), 3,67 (1H, tt),3,77 (2H, m), 4,95 (1H, q), 7,88 (1H, dd), 8,01 (1H, t), 8,15 (1H, dd); TR =3,67 min, m/z (ES+) = 454,0 [M+ H]+.
A atividade biológica dos compostos da invenção poderá sertestada nos seguintes sistemas de ensaio:Ensaio Relator com Lêvedo
Os ensaios relatores baseados em células de lêvedo foram ante-riormente descritos na literatura (por exemplo, ver Miret J. J. e outros, 2002,J. Biol. Chem., 277:6881-6887; Campbell R.M. e outros, 1999, Bioorg. Med.Chem. Lett., 9:2413-2418; King K. e outros, 1990, Science, 250:121-123;WO 99/14344; WO 00/12704; e US 6.100.042). Em suma, células de lêvedosão engenheiradas de modo que o lêvedo endógeno G-alfa (GPA1) seja su-primido e substituído por quimeras de proteína G construídas utilizando múl-tiplas técnicas. Adicionalmente, a célula alfa de lêvedo endógeno GPCR,Ste3, foi suprimida para permitir expressão homóloga de uma GPCR demamífero de escolha. No lêvedo, elementos do caminho de transdução desinalização de feromônios, que são conservados em células eucarióticas(por exemplo, o caminho de proteína quinase ativado por mitógenos), orien-tam a expressão de Fus 1. Colocando β-galactosidase (LacZ) sob o controldo promotor Fusl (Fuslp), foi desenvolvido um sistema pelo qual ativaçãode receptores leva a um registro enzimático.
Células de lêvedo foram transformadas por meio de uma adap-tação do método de acetato de lítio descrito por Agatep e outros, (Agatep, R.e outros, 1998, Transformation of Saccharomyces cerevisiae by the Iitiumacetate/single-stranded carrier DNA/polyetileno glycol (LiAc/ss-DNA/PEG)protocol (Transformação de Saccharomyces cerevisiae pelo protocolo aceta-to de lítio/veículo DNA de filamento simples/polietilenoglicol (LiAc/ss-DNA/PEG)). Technieal Tips Online, Trends Journals, Elsevier). Em suma,células de lêvedo foram crescidas da noite para o dia em placas de triptonapara lêvedo (YT). Veículo DNA de filamento simples (10 μg), 2 pg de cadaum dos dois plasmídeos repórteres FusIp-LacZ (um com marcador de sele-ção URA é outro com TRP), 2 pg de GPR119 (receptor humano ou de ca-mundongo) em vetor de expressão de lêvedo (2 pg de origem de replicação)e um tampão acetato de lítio/polietilenoglicol/TE foi pipetado em um tubo deEppendorf. O plasmídeo de expressão de lêvedo contendo controle de re-ceptor/sem controle de receptor apresenta um marcador LEU. Células delêvedo foram inoculadas nessa mistura e a reação continua a 30°C por 60min. As células de lêvedo foram então submetidas a um choque térmico a42°C por 15 min. As células foram por conseguinte lavadas e espalhadassobre placas de seleção. As placas de seleção são meio de lêvedo sintéticodefinido menos LEU, URA e TRP (SD-LUT). Após incubação a 30°C por 2-3dias, colônias que crescem nas placas de seleção foram então testadas noensaio LacZ.
A fim de realizar ensaios enzimáticos fluorimétricos em relação aβ-galactosidase, células de lêvedo transportando o receptor humano ou decamundongo GPR119 foram desenvolvidas da noite para o dia em meio Ii- quido SD-LUT em uma concentração insaturada (isto é, as células estavamainda se dividindo e não tinham atingido a fase estacionária). Elas foram di-luídas em meio novo até uma concentração ótima de ensaio e 90 pL de célu-Ias de lêvedo foram adicionadas a placas de poliestireno negro de 96 cavi-dades (Coste/). Compostos, dissolvidos em DMSO e diluídos em uma solu-ção de DMSO a 10% até concentração de 10X1 foram adicionados às placase estas foram colocadas a 30°C por 4 h. Após 4 h, o substrato para a β-galactosidase foi adicionado a cada cavidade. Nesses experimentos, foi u-sado fluoresceína di(P-D-galactopiranosídeo) (FDG), um substrato para aenzima que libera fluoresceína, permitindo leitura fluorimétrica. 20 μΙ_ porcavidade de FDG 500 \MITriton X100 2,5% foram adicionados (o detergentefoi necessário para tornar as células permeáveis). Após incubação das célu-Ias com o substrato por 60 min, 20 μΐ_ por cavidade de carbonato de sódio 1M foram adicionados para terminar a reação e intensificar o sinal fluorescen-te. As placas foram então lidas em um fluorímetro a 485/535 nm.
Os compostos da invenção fornecem um aumento de sinal fluo-rescente de pelo menos ~ 1,5 vez o sinal de fundo (isto é, o sinal obtido napresença de DMSO a 1% sem composto). Compostos da invenção que pro-porcionam um aumento de pelo menos 5 vezes poderão ser preferidos.Ensaio cAMP
Uma linhagem de células estáveis que expressam GPR119 hu-mana recombinante foi estabelecida e essa linhagem de células foi usadapara investigar o efeito de compostos da invenção em níveis intracelularesde AMP cíclica (cAMP). As monocamadas de células foram lavadas comsolução salina tamponada com fosfato e estimuladas a 37°C por 30min comvárias concentrações de composto em tampão de estimulação mais DMSO a1%. Células foram então Iisadas e o teor de cAMP determinado usando o kitde cAMP AlphaScreen® Perkin-Elmer (Ensaio Homogêneo Amplificado naProximidade Luminescente). Tampões e condições de ensaio foram confor-me descrito no protocolo do fabricante.
Compostos da invenção produziram um aumento dependente deconcentração no nível de cAMP intracelular e geralmente apresentaram umaEC50 <10 μΜ. Compostos que mostram uma EC50 menor que 1 μΜ no en-saio cAMP poderão ser preferidos.Estudo com Alimentação in vivoO efeito de compostos da invenção sobre peso corporal e con-sumo de alimento e ingestão de água foi examinado em ratos (todos ma-chos) Sprague-Dawley alimentados livremente, mantidos sob iluminaçãocom fase invertida. Os compostos de teste e compostos de referência foramdosados por vias de administração apropriadas (por exemplo, intraperitonealou oralmente) e medições foram efetuadas durante as 24 h seguintes. Ratosforam individualmente alojados em gaiolas de polipropileno com pisos degrade metálica a uma temperatura de 21±4°C e 55±20% de umidade. Ban-dejas de polipropileno com aparadores para gaiolas foram colocadas sobcada gaiola para detectar qualquer derramamento de alimento. Os animaisforam mantidos sob ciclo claro-escuro em fase invertida (sem luz por 8 hde 09.30-17.30 h) durante cujo tempo o ambiente foi iluminado com luz ver-melha. Os animais tiveram livre acesso a uma dieta padrão em pó para ratose água de torneira durante um período de aclimatização de duas semanas. Adieta foi contida em jarras de vidro para alimentação com tampas de alumí-nio. Cada tampa tinha um orifício de 3-4 cm para permitir acesso ao alimen-to. Os animais, jarras de alimentação e frascos de água foram pesados (atéo mais próximo de 0,1 g) no início do período de escuridão. As jarras de ali-mentação e os frascos de água foram subseqüentemente medidos 1, 2, 4, 6e 24 h após os animais receberem uma dose de um composto da invenção equaisquer diferenças significativas entre os grupos de tratamento na linha dereferência comparadas com controles tratados com veículo.
Compostos da invenção selecionados mostraram um efeito hipo-fágico estatisticamente significativo em um ou mais pontos de tempo sob uma dose < 100 mg kg-1.
Efeitos antidiabéticos de compostos da invenção em um modelo in vitro decélulas beta pancreáticas (HIT-T15)Cultura de Células
Células HIT-T15 (60 passagens) foram obtidas de ATCC, e fo-ram cultivadas em meio RPMI1640 suplementado com soro fetal de bezerroa 10% e selenito de sódio 30 nM. Todos os experimentos foram feitos comcélulas sob menos de 70 passagens, de acordo com a literatura, que des-creve propriedades alteradas dessa linhagem de células sob número depassagens acima de 81 (Zhang HJ1 Walseth TF, Robertson RP. Insulin se-cretion e cAMP metabolism in HIT células. Reciprocai e serial passage-dependent relationships (Secreção de insulina e metabolismo de cAMP emcélulas HIT. Relações dependentes de passagens recíprocas e em série).Diabetes. 1989 Jan; 38(1):44-8).Ensaio cAMP
Células HIT-T15 foram plaqueadas em meio de cultura padrãoem placas de 96 cavidades sob 100.000 células/0,1 mL/cavidade e cultiva-das por 24 h, e o meio foi então descartado. As células foram incubadas por15 min a temperatura ambiente com 100 μΙ_ de tampão de estimulação (so-lução salina tamponada de Hanks1 HEPES 5 mM, IBMX 0,5 mM, BSA a0,1%, pH 7,4). Esta foi descartada e substituída por diluições de compostona faixa de 0,001; 0,003; 0,01; 0,03; 0,1; 0,3; 1; 3; 10; 30 μΜ em tampão deestimulação na presença de DMSO a 0,5%. As células foram incubadas atemperatura ambiente por 30 min. Em seguida, 75 μ!_ de tampão de Iise(HEPES5 mM, Tween-20 a 0,3%, BSA a 0,1%, pH 7,4) foram adicionadospor cavidade e a placa foi agitada a 900 rpm por 20 min. Matéria particuladafoi removida por centrifugação a 3.000 rpm por 5min, em seguida as amos-tras foram transferidas em duplicata para placas de 384 cavidades e proces-sadas seguindo as instruções do kit de ensaio cAMP AIphaScreen Perkin-Elmer. Resumidamente, reações de 25 μΙ_ foram configuradas contendo 8 μΙ_de amostra, 5 μ1_ de mistura de contas receptoras e 12 pL de mistura de de-tecção, tal que a concentração dos componentes na reação final fosse amesma estabelecida nas instruções do kit. As reações foram incubadas atemperatura ambiente por 150 min e a placa foi lida utilzando um instrumen-to Packard Fusion. Medições de cAMP foram comparadas com uma curvapadrão de quantidades conhecidas de cAMP (0,01; 0,03; 0.1; 0,3; 1; 3; 10;30; 100; 300; 1000 nM) para converter as leituras em quantidades absolutasde cAMP. Os dados foram analisados usando o software XLfit 3.
Verificou-se que compostos representativos da invenção elevamcAMP sob uma EC5O menor que 10 μΜ. Compostos que mostram uma EC50menor que 1 μΜ no ensaio cAMP poderão ser preferidos.
Ensaio de Secreção de Insulina
Células HIT-T15 foram plaqueadas em meio de cultura padrãoem placas de 12 cavidades sob 106 células/1 ml/cavidade e cultivadas por 3dias, e o meio foi então descartado. As células foram lavadas χ 2 com tam-pão suplementado de Krebs-Ringer (KRB) contendo NaCI 119 mM, KCI 4,74mM, CaCI2 2,54 mM, MgSO4 1,19 mM, KH2PO4 1,19 mM, NaHCO3 25 mM,HEPES 10 mM sob pH 7,4 e soroalbumina bovina a 0,1%. As células foramincubadas com 1 ml de KRB a 37°C por 30 min que foi então descartado. Aisso seguiu-se uma segunda incubação com KRB por 30 min, que foi coleta-do e usado para medir níveis basais de secreção de insulina em cada cavi-dade. Diluições de composto (0; 0,1; 0,3; 1; 3; 10 μΜ) foram por conseguinteadicionadas em cavidades em duplicata em 1ml de KRB, suplementado comglicose 5,6 mM. Após 30 min de incubação a 37°C, amostras foram removi-das para determinação de níveis de insulina. Medição de insulina foi efetua-da usando o kit ELISA de insulina de rato Mercodia, seguindo as instruçõesdo fabricante, com uma curva padrão de concentrações de insulina conheci-das. Para cada cavidade, os níveis de insulina foram corrigidos por subtra-ção do nível de secreção basal da pré-incubação na ausência de glicose. Osdados foram analisados usando o software XLfit 3.
Verificou-se que compostos representativos da invenção elevama secreção de insulina sob uma EC50 menor que 10 μΜ. Compostos quemostram uma EC5O menor que 1 μΜ no ensaio de secreção de insulina po-derão ser preferidos.
Testes de Tolerância a Glicose Oral
Os efeitos de compostos da invenção sobre tolerância a glicoseoral (Glc) foram avaliados em camundongos (somente machos) C57BI/6 ouob/ob. Alimento foi retirado 5 h antes de administração de Glc e permaneceuretirado durante o estudo. Os camundongos tiveram livre acesso a água du-rante o estudo. Foi feito um corte na cauda dos animais, em seguida sangue(20 µL) foi removido para medição de níveis basais de Glc 45 min antes deadministração da carga de Glc. Em seguida, os camundongos foram pesa-dos e submetidos a dose oral de composto de teste ou veículo (hidroxipropil-B-ciclodextrina aquosa a 20% ou Gelucire 44/14 aquoso a 25%) 30 min an-tes da remoção de uma amostra adicional de sangue (20 pL) e tratamentocom a carga de Glc (2-5 g kg-1 p.o.)· Amostras de sangue (20 μL) foram en-tão tomadas 25, 50, 80, 120 e 180 min após administração de Glc. As amos-tras de sangue de 20 pL para medição de níveis de Glc foram tomadas docorte na ponta da cauda em micropipetas descartáveis (Dade DiagnosticsInc., Puerto Rico) e as amostras adicionadas a 480 uL de reagente de hemó-lise. Alíquotas em duplicata de 20 uL do sangue hemolisado diluído forampor conseguinte adicionadas a 180 pL de reagente de glicose Trinders (mé-todo colorimétrico enzimático da Sigma (Trinder)) em uma placa de ensaiode 96 cavidades. Após mistura, as amostras foram deixadas a temperaturaambiente por 30 min antes de serem lidas contra padrões de Glc (conjuntopadrão combinado glicose/nitrogênio uréico da Sigma). Compostos da in-venção representativos reduziram estatisticamente a excursão de Glc sobdoses <100 mg kg-1.

Claims (27)

1. Composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei-tável desse composto:<formula>formula see original document page 60</formula>em que V é um anel heteroarila de 5 membros que contém até quatro hete-roátomos selecionados de O, N e S, que é opcionalmente substituído por C1--4 alquila;A é -CH=CH- ou (CH2)n;B é (CH2)p-CH(C1.3 alquil)-(CH2)q, em que um dos grupos CH2 poderá sersubstituído por O, NR51 S(O)mi C(O)1 C(O)NR51 CH(NR5R55)1 C(O)O1 C(O)S1SC(O) ou OC(O);n é independentemente O, 1, 2 ou 3;m é independentemente O, 1 ou 2;ρ + q é igual a O, 1 ou 2;χ é O, 1, 2 ou 3;y é 1, 2, 3, 4 ou 5;com a condição de que χ + y seja 2, 3, 4 ou 5;G é CHR12 ou NR2;R1 é fenila ou um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros que contém até qua-tro heteroátomos selecionados de O, N e S, qualquer dos quais poderá seropcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de ha-lo, C1-4 alquila, C1-4fluoroalquila, C1-4hidroxialquila, C2-4alquenila, C2-4alquini-la, C3-7 cicloalquila, arila, OR61 CN, NO2, S(O)mR6, C(O)NR6R66, NR6R66,NR10C(O)R6, NR10SO2R6, SO2NR6R66, COR10, C(O)OR10, um grupo hetero-ciclila de 4 a 7 membros ou um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros;R2 é C(O)OR3, C(O)NR3R131 C1-4alquilen0-C(O)OR3, C(O)C(O)OR3, S(O)2R3,C(O)R3 ou P(O)(O-Ph)2; ou heterociclila ou heteroarila, qualquer das quaispoderá opcionalmente ser substituída por um ou dois grupos selecionadosde C1-4alquila, C1-4alcóxi e halogênio;R3 é C1-8 alquila, C2-8 alquenila ou C2-8 alquinila, qualquer das quais poderáser opcionalmente substituída por um ou mais haloátomos, grupos NR4R44,OR41 C(O)OR41 OC(O)R4 ou CN1 e poderá conter um grupo CH2 que é subs-tituído por O ou S; ou C3-7 cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C1-4alquilenoC3-7 cicloalquila, C1-4 alquilenoarila, C1-4alquilenoheterociclila ou C1-4alquilenoheteroarila, qualquer das quais poderá ser substituída por um oumais substituintes selecionados de halo, C1-4 alquila, C1-4fluoroalquila, OR4,CN, NR4R44, SO2Me1 NO2 ou C(O)OR4;R4 e R44 são independentemente hidrogênio ou C1-4alquila; ou, tomados jun-tamente, R4 e R44 poderão formar um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros;R5 e R55 independentemente representam hidrogênio ou C1-4 alquila;R6 e R66 são independentemente hidrogênio ou C1-4 alquila, que poderãoopcionalmente ser substituídos por halo, hidróxi, C-m alquilóxi, C1-4 alquiltio,C3-7 heterociclila ou N(R10)2; ou C3-7 cicloalquila, arila, heterociclila ou hetero-arila, em que os grupos cíclicos poderão ser substituídos por um ou maissubstituintes selecionados de halo, C1-4 alquila, C1-4 fluoralquila, OR9, CN,SO2CH3, N(R10)2 e NO2; ou, tomados juntamente, R6 e R66 poderão formarum anel heterocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituídos porhidróxi, C1-4 alquila ou C1-4hidroxialquila; ou R66 é C1-4 alquilóxi-;R9 é hidrogênio, C1-2 alquila ou C1-2 fluoralquila;R10 é independentemente hidrogênio ou C1-4 alquila; ou um grupo N(R10)2poderá formar um anel heterocíclico de 4 a 7 membros opcionalmente con-tendo um heteroátomo adicional selecionado de O e NR10;R12 é C3-6alquila; eR13 é hidrogênio ou C1-4 alquila.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farma-ceuticamente aceitável desse composto, no qual V representa um anel hete-roarila de 5 membros contendo até três heteroátomos selecionados de O, Ne S de fórmula:<formula>formula see original document page 61</formula>em que W, X e Y representam as posições do(s) heteroátomo(s) ou, então,representam CH.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, ou um sal farma-ceuticamente aceitável desse composto, no qual dois de W1 X e Y são Neooutro é O.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, ou um salfarmaceuticamente aceitável desse composto, no qual W é N.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse composto, noqual em A, η é O, 1 ou 2.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 6, ou um sal farma-ceuticamente aceitável desse composto, no qual em A, η é 0.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse composto, noqual em Β, ρ + q é 1 ou 2.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, ou um sal farma-ceuticamente aceitável desse composto, no qual em Β, ρ + q é 1.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse composto, noqual B é -CH(CH3)-O-.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, ou um sal far-maceuticamente aceitável desse composto, no qual a configuração absolutano átomo de carbono quiral em -CH(CH3)-O- é (R).
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse composto, noqual R1 é fenila ou um grupo heteroarila de 6 membros contendo até doisheteroátomos selecionados de O, N e S.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, ou um sal far-maceuticamente aceitável desse composto, no qual R1 é fenila.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse composto, noqual G é NR2.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse composto, noqual cada x e y representam um 1.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse composto, no qual ca-da x e y representam 2.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse composto, noqual R2 é C(O)OR3, C(O)NR3R13 ou heteroarila.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 16, ou um sal far-maceuticamente aceitável desse composto, no qual R2 é C(O)OR3.
18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse composto, noqual R3 representa C1-8alquila, C2-8alquenila ou C2-8alquinila opcionalmentesubstituída por um ou mais haloátomos ou CN, e poderá conter um grupoCH2 que poderá ser substituído por O ou S; ou uma C3-7 cicloalquila ou arila,qualquer das quais poderá ser substituída por um ou mais substituintes sele-cionados de halo, C1-4 alquila, C1-4 fluoralquila, OR4, CN1 NR4R44, NO2 ouC(0)0C1-4alquila.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 18, ou um sal far-maceuticamente aceitável desse composto, no qual R3 representa C3.5alquila, opcionalmente substituída por um ou mais haloátomos ou CN, epoderá conter um grupo CH2 que é substituído por O ou S, ou C3-5 cicloalqui-la, opcionalmente substituída por halo, C1-4 alquila, C1-4 fluoralquila, OR4, CN,NR4R44, NO2 ou C(0)0C1-4alquila.
20. Composto de fórmula (I), como definido em qualquer um dosExemplos 1 a 46, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse composto.
21. Composição farmacêutica que compreende um compostocomo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, ou um sal farma-ceuticamente aceitável desse composto; e um veículo farmaceuticamenteaceitável.
22. Método para o tratamento de uma doença ou condição emque GPR119 desempenha um papel, compreendendo esse método umaetapa de administrar a um indivíduo com necessidade desse tratamento umaquantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das rei-vindicações 1 a 20, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse composto.
23. Método para a regulação de saciedade, compreendendo es-se método uma etapa de administrar a um indivíduo com necessidade dessetratamento uma quantidade eficaz de um composto como definido em qual-quer uma das reivindicações 1 a 20, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldesse composto.
24. Método para o tratamento de obesidade, compreendendoesse método uma etapa de administrar a um indivíduo com necessidadedesse tratamento uma quantidade eficaz de um composto como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 20, ou um sal farmaceuticamente acei-tável desse composto.
25. Método para o tratamento de diabetes, compreendendo essemétodo uma etapa de administrar a um indivíduo com necessidade dessetratamento uma quantidade eficaz de um composto como definido em qual-quer uma das reivindicações 1 a 20, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldesse composto.
26. Método para o tratamento de síndrome metabólica (síndromeX), tolerância a glicose prejudicada, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hi-percolesterolemia, baixos níveis de HDL ou hipertensão, compreendendoesse método uma etapa de administrar a um paciente com necessidadedesse tratamento uma quantidade eficaz de um composto como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 20, ou um sal farmaceuticamente acei-tável desse composto.
27. Composto de fórmula (XXVII):<formula>formula see original document page 64</formula>em que V é um anel heteroarila de 5 membros que contém até quatro hete-roátomos selecionados de O, N e S, que é opcionalmente substituído por C1-4alquila;A é -CH=CH- ou (CH2)n;B é (CH2)p-CH(C1-3 alquil)-(CH2)q, em que um dos grupos CH2 poderá sersubstituído por O, NR51 S(O)m, C(O), C(O)NR51 CH(NR5R55)1 C(O)O, C(O)S1SC(O) ou OC(O);η é independentemente O1 1, 2 ou 3;m é independentemente O, 1 ou 2;ρ + q é igual a O, 1 ou 2;χ é O, 1, 2 ou 3;y é 1, 2, 3, 4 ou 5;com a condição de que χ + y seja 2, 3, 4 ou 5;R1 é fenila ou um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros que contém até qua-tro heteroátomos selecionados de O1 N e S1 qualquer dos quais poderá seropcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de ha-lo, C1-4alquila, C1-4fluoralquila, C1-4hidroxialquila, C2-4 alquenila, C2-4alquini-la C3-7 cicloalquila, arila, OR6, CN, NO2, S(O)mR6, C(O)NR6R66, NR6R66,NR10C(O)R6, NR10SO2R6, SO2NR6R66, COR10, C(O)OR10, um grupo hetero-ciclila de 4 a 7 membros ou um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros, con-tanto que R1 não seja 4-fluoralquilpirid-3-ila ou 4-fluoralquilpirimidin-5-ila;R5 e R55 independentemente representam hidrogênio ou C1-4alquila;R6 e R66 são independentemente hidrogênio ou C1-4 alquila, que poderãoopcionalmente ser substituídos por halo, hidróxi, C1-4 alquilóxi, C1-4 alquiltio,C3-7 heterociclila ou N(R10)2; ou C3-7 cicloalquila, arila, heterociclila ou hetero-arila, em que os grupos cíclicos poderão ser substituídos por um ou maissubstituintes selecionados de halo, C1-4 alquila, C1-4 fluoralquila, OR9, CN1SO2CH3l N(R10)2 e NO2; ou, tomados juntamente, R6 e R66 poderão formarum anel heterocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituídos porhidróxi, C1-4 alquila ou C1-4 hidroxialquila; ou R66 é C1-4 alquilóxi; eR10 é independentemente hidrogênio ou C1-4 alquila; ou um grupo N(R10)2poderá formar um anel heterocíclico de 4 a 7 membros opcionalmente con-tendo um heteroátomo adicional selecionado de O e NR10.
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