BRPI0806392A2 - uso de aclidìnio, aclidìnio, método de tratamento ou prevenção e composição farmacêutica - Google Patents

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Abstract

USO DE ACLIDìNIO, ACLIDìNIO, MéTODO DE TRATAMENTO OU VENçãO E COMPOSIçãO FARMACêUTICA A presente invenção refere-se a métodos de tratamento por inalação de uma doença ou condição respiratória em um paciente m necessidade do referido tratamento sem produzir no referido aciente os efeitos antimuscarínicos sistêmicos, compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de aclidínio.

Description

"USO DE ACLIDÍNIO, ACLIDÍNIO, MÉTODO DE TRATAMENTO OU PREVENÇÃO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA"
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a novos métodos de terapia anticolinérgica, particularmente para doenças respiratórias tais como asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), sem ocasionar os efeitos adversos relacionados a classe dos compostos antimuscarinicos.
Antecedentes da Invenção
Aclidinio (3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1- (3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2] octano) é um potente antagonista receptor muscarínico descrito, por exemplo, em WO 01/04118, WO 05/115467, WO 05/115466, e WO 05/115462 os conteúdos dos referidos pedidos encontram-se aqui incorporados por referência. Aclidinio é um broncodilatador de longa atuação pretendido para administração por inalação para o tratamento de doenças respiratórias, especialmente asma e C0PD, atualmente em testes clinicos.
Antagonistas receptores muscarinicos atualmente disponíveis incluem tiotrópio ((1α,2β,4β,7β)-7-[(2-hidroxi-2,2- ditienilacetoxi] -9, 9-dimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo [3.3.1.02,4] nonano), ipratrópio ([8-metil-8-(1-metiletil)- 8-azoniabiciclo [3.2.1] oct-3-il] 3-hidroxi-2-*fenil-propanoato) , e glicopirrolato ((1, l-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirrol-3-il)2-ciclopentil-2- hidroxi-2-fenil-acetato).
Acetilcolina é um neurotransmissor associado com a inervação parassimpática no corpo e também com as transmissões no cérebro. A mesma ajuda a controlar o funcionamento do coração, vasos sangüíneos, vias aéreas, e órgãos dos tratos urinário e digestivo. A mesma se encontra também envolvida em memória, aprendizado e concentração. Os compostos antimuscarinicos inibem os efeitos da acetilcolina nos receptores muscarinicos, os quais são de longe os do tipo mais comum de receptores colinérgicos no corpo. Os compostos que inibem a atividade da acetilcolina nos receptores muscarinicos M3 nas vias aéreas são bastante úteis no tratamento o tratamento de doenças respiratórias, na medida em que os mesmos inibem a contração mediada à acetilcolina da musculatura lisa nas vias aéreas, resultando em broncodilatação, e também reduz secreção mucosa nos pulmões.
Um problema com o uso de compostos antimuscarinicos no tratamento de doenças respiratórias, entretanto, é o risco de efeitos colaterais relacionados à supressão sistêmica de atividade colinérgica. As referidas podem incluir, por exemplo, boca seca, irritação da garganta, redução da sudorese, aumento do tamanho da pupila, visão turva, aumento da pressão intraocular, aumento do ritmo cardíaco, dor no peito, redução da motilidade intestinal, constipação, dificuldade de iniciar e continuar a urinar, e perda do controle da bexiga em virtude de incontinência urinária. Atividade anticolinérgica pode também ser dotada de efeitos no sistema nervoso central, tais como prejuízo da concentração, confusão, agitação, ansiedade, delírio, déficit de atenção, prejuízo da memória, tontura, sonolência, e depressão respiratória. Foi observado que inibidores de colinesterase, que inibem a ruptura da acetilcolina, são benéficos na doença de Alzheimer e demência, assim o médico pode querer evitar fármacos anticolinérgicos nos referidos pacientes se possível. Acetilcolina apresenta um papel complicado nos pacientes com Doença de Parkinson. Acredita-se que tenha um papel em facilitar a liberação de dopamina, possivelmente através de ações nos receptores muscarinicos M4 e M5 no cérebro, e nessa base, inibidores de colinesterase são algumas vezes prescritos para pacientes com doença de Parkinson; ainda especialmente antes de um advento de levodopa, anticolinérgicos foram usados para tratar os sintomas de Doença de Parkinson, possivelmente ao bloquear a dopamina inibindo a atividade dos receptores muscarínicos Ml.
Pacientes idosos são mais propensos a experimentar efeitos anticolinérgicos indesejados pelo fato de que o corpo produz menos acetilcolina. Também, as células em muitas partes do corpo (tais como o trato digestivo) em pacientes idosos podem ser dotadas de menos receptores de acetilcolina. Assim, a acetilcolina produzida é menos provável de ter um efeito, e o efeito dos fármacos anticolinérgicos é correspondentemente maior. Adicionalmente, pacientes idosos podem apresentar função renal e/ou hepática prejudicada, e assim podem estar propensos a maiores concentrações no soro de muitos fármacos anticolinérgicos. Como discutido abaixo, uma série de medicações comumente prescritas apresentam efeitos anticolinérgicos, de modo que os pacientes que estão recebendo múltiplas medicações com efeitos colaterais anticolinérgicos podem estar em elevado risco. Homens idosos em particular podem sofrer efeitos adversos, em virtude de dificuldades urinárias associadas com atividade anticolinérgica poderem exacerbar ou serem exacerbadas por uma próstata dilatada ou obstruída. Em geral, os efeitos anticolinérgicos colaterais estão entre os efeitos negativos mais comuns relacionados a fármacos experimentados por pessoas idosas.
Os antimuscarinicos atualmente comercializados podem ser inadequados para uso para uso em pacientes dotados de uma susceptibilidade a condições que podem ser exacerbadas por efeitos anticolinérgicos sistêmicos. Os níveis de atividade anticolinérgica sistêmica que podem ser facilmente tolerados em uma pessoa jovem e saudável podem ser inaceitáveis nos referidos pacientes. As condições que podem ser exacerbadas por efeitos anticolinérgicos sistêmicos incluem esquizofrenia, glaucoma, olhos secos, próstata dilatada ou obstruida, estreitamento ou obstrução do intestino delgado, dilatação do cólon, constipação crônica, esôfago inferior dilatado, doença cardiaca (especialmente qualquer condição que pode ser agravada por taquicardia, por exemplo, restenose ou placa nas artérias coronárias, propensão a arritmias, danos resultantes de ataques cardíacos anteriores, e insuficiência cardíaca congestiva), doença de Parkinson, doença de Alzheimer, demência, e miastenia gravis. Antimuscarinicos podem também apresentar riscos especiais quando co-administrados com fármacos que são dotados de efeitos anticolinérgicos, por exemplo, antipsicóticos atípicos ou antidepressivos tricíclicos. Anti- histamínicos, particularmente a primeira geração de anti- histamínicos sedantes tais como difenhidramina, pode ligar receptores muscarínicos além dos receptores de histamina do tipo 1, e assim pode também apresentar efeitos anticolinérgicos. Em casos extremos, os fármacos anticolinérgicos podem engatilhar delírio anticolinérgico, uma emergência médica caracterizada por pele quente e seca, membranas mucosas secas, pupilas dilatadas, sons intestinais ausentes, e taquicardia. Finalmente, antimuscarínicos sistematicamente ativos podem interferir com a ação de fármacos que pretendem aumentar a função da acetilcolina, por exemplo, inibidores de colinesterase e agonistas colinérgicos.
Assim, há uma necessidade de uma terapia antimuscarínica, particularmente para doenças respiratórias, especialmente asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), que não ocasiona os efeitos adversos relacionados a classe de compostos antimuscarínicos sistemicamente ativos. Sumário da Invenção
Foi agora descoberto que o aclidinio pode ser usado no tratamento de doenças respiratórias sem expor os pacientes aos efeitos adversos relacionados a classe de compostos antimuscarinicos sistemicamente ativos. Embora o aclidinio seja dotado da mesma fração éster que, por exemplo, tiotrópio (2- hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi), o aclidinio administrado por inalação é surpreendentemente muito mais sujeito à degradação no plasma aos seus ácidos inativos e metabólitos do álcool. Conseqüentemente, a exposição sistêmica ao composto é insignificante. Em virtude da rápida metabolização do aclidinio, é improvável que resulte em efeitos anticolinérgicos sistêmicos indesejáveis. Aclidinio, no entanto, é dotado de uma longa duração de ação no receptor e é capaz de proporcionar benefícios de longa ação de terapia antimuscarinica aos pulmões e vias aéreas.
Assim, a presente invenção proporciona, em uma primeira modalidade, o uso de aclidinio, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição respiratória em um paciente por inalação, sem produzir no referido paciente os efeitos antimuscarinicos sistêmicos.
Tipicamente, a doença respiratória é uma doença que pode ser tratada, melhorada ou inibida por um antagonista receptor muscarinico. Mais preferivelmente, a doença ou condição respiratória é selecionada a partir de bronquite aguda e crônica, enfisema, asma e doença pulmonar obstrutiva crônica, especialmente asma e doença pulmonar obstrutiva crônica, mais especialmente doença pulmonar obstrutiva crônica.
Tipicamente, o paciente está sofrendo de ou está susceptível a uma condição a qual pode ser exacerbadas por atividade antimuscarinica sistêmica. Mais tipicamente, o paciente está sofrendo de ou está susceptível a uma ou mais condições selecionada a partir de
a. Esquizofrenia, prejuízo da concentração, confusão, agitação, delírio, déficit de atenção, prejuízo da memória, depressão respiratória.
b. Glaucoma, olho seco, aumento do tamanho da pupila, visão turva, aumento da pressão intraocular,
c. Próstata dilatada ou obstruída, dificuldade de urinar, incontinência urinária,
d. Estreitamento ou obstrução do intestino delgado,
dilatação do cólon, constipação crônica, esôfago inferior dilatado, redução da motilidade intestinal, constipação,
e. Boca seca, irritação da garganta, sudorese prejudicada
f. Doença cardiovascular (incluindo qualquer de restenose, arteriosclerose, ataque cardíaco ou derrame anterior, insuficiência cardíaca congestiva), arritmia, taquicardia,
g. Doença de Parkinson, doença de Alzheimer, demência, e/ou
h. Miastenia gravis
Tipicamente, o paciente é do sexo masculino. Adicionalmente, o paciente é tipicamente acima dos sessenta anos de idade.
Em uma modalidade adicional da presente invenção, o medicamento é para administração a um paciente que tenha a intenção de dirigir ou operar máquinas durante o curso do tratamento.
Em uma modalidade adicional da presente invenção, o paciente está recebendo um segundo fármaco que é um agente anticolinérgico sistematicamente ativo, ou um agente que pode ocasionar ou exacerbar qualquer uma das condições relacionadas acima. Tipicamente, o segundo fármaco é selecionado a partir de antipsicóticos, antidepressivos triciclicos, e anti-histaminicos.
Em uma modalidade adicional da presente invenção, o paciente está recebendo um fármaco que é pretendido para aumentar para aumentar a função da acetilcolina, por exemplo, um inibidor de colinesterase ou agonista colinérgico, por exemplo, como determinado abaixo.
Tipicamente, o aclidínio está na forma de um sal com um anion X, em que X é um anion farmaceuticamente aceitável de um ácido mono ou polivalente. Mais tipicamente, X é um anion derivado a partir de um ácido inorgânico, tal como ácido hidrocloridrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico, ou um ácido orgânico tal como ácido metanosulfônico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succinico, ácido láctico, ácido citrico e ácido maleico. Preferivelmente, o aclidinio está na forma de brometo de aclidinio.
Tipicamente, o aclidinio está na forma de um pó seco adequado para inalação.
Tipicamente, o medicamento compreende um veiculo farmaceuticamente aceitável selecionado a partir de mono-, di- ou polissacarideos e alcoóis de açúcar. Preferivelmente, o veiculo é lactose.
Tipicamente, o efeito antimuscarinico sistêmico a ser evitado é selecionado a partir de boca seca, irritação da garganta, redução da sudorese, aumento do tamanho da pupila, visão turva, aumento da pressão intraocular, aumento do ritmo cardíaco, dor no peito, dificuldade de urinar, próstata dilatada ou obstruída, redução da motilidade intestinal, constipação, prejuízo da concentração, confusão, agitação, delírio, déficit de atenção, prejuízo da memória, e depressão respiratória.
Tipicamente, o paciente recebe uma ou mais medicação adicional para o tratamento da doença ou condição respiratória. Mais tipicamente, a medicação adicional para o tratamento da doença ou condição respiratória é selecionada a partir de agonistas beta-adrenérgicos, corticosteróides ou glicocorticóides, inibidores de PDE VI, anti-histamínicos, anticorpos anti-IgE, inibidores de leucotrieno 04, inibidores de egfr-quinase, inibidores de quinase p38 e/ou Antagonistas de receptor-NKl; por exemplo, selecionados a partir dos compostos identificados abaixo. Preferivelmente, a medicação adicional é selecionada a partir de corticosteróides e/ou agonistas beta-adrenérgicos.
A presente invenção adicionalmente proporciona aclidínio, como definido acima, ou um medicamento como definido acima, para uso no tratamento ou prevenção, por inalação, de uma doença ou condição respiratória, como definida acima, em um paciente como definido acima, sem produzir no referido paciente efeitos antimuscarínicos sistêmicos como definidos acima.
A presente invenção adicionalmente proporciona um método de tratamento ou prevenção, por inalação, uma doença ou condição respiratória como definido acima, em um paciente em necessidade do referido tratamento, cujo paciente é como definido acima, sem produzir no referido paciente os efeitos antimuscarínicos sistêmicos como definidos acima, cujo método compreende administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de aclidínio, como definido acima.
Descrição Detalhada da Invenção
Medicações que podem ser dotadas de efeitos anticolinérgicos ou tornar os pacientes mais susceptíveis a efeitos anticolinérgicos incluem, por exemplo: Fármacos para náusea ou tontura, especialmente agentes anticolinérgicos, por exemplo, prometazina (Fenergan) , proclorperazina (Compazina), trimetobenzamida (Tigan), meclizina (Antivert), ciclizina (Marezine), escopalamina
Fármacos para Doença de Parkinson, especialmente agentes anticolinérgicos, por exemplo, benztropina; biperiden; prociclidina; trihexifenidil; etoproprazina
Antidepressivos, especialmente triciclicos, por exemplo, amitriptilina (Elavil), doxepina (Sinequan), imipramina (Tofranil), trimipramina (Surmontil) , nortriptilina (Pamelor), protriptilina (Vivactil), amoxapina (Asendin), maprotilina (Ludiomil), clomipramina (Anafranil) ; desipramina (Norpramin)
Anti-histaminicos, especialmente anti-histaminicos sedantes de primeira geração, por exemplo, difenhidramina (Benadril) clorfeniramina (Clor-Trimeton), hidroxizina (Atarax/Vistaril), ciproheptadina (Periactin)
Relaxantes musculares, por exemplo, metaxalona (Skelaxin), ciclobenzaprina (flexeril), orfenadrina (Norflex)
Determinadas medicações anti-enxaqueca, por exemplo, alcalóides de beladona
Determinados fármacos antidiarréicos, por exemplo, difenoxilato/atropina (Lomotil)
Antiespasmódicos urinários e GI, por exemplo, oximasinina (Ditropan), flavoxato (Urispas), diciclomina (Bentil) , hiosciamina; alcalóides de beladona; tolterodina (Detrol) , tróspio, clidínio; propantelina, pirenzepina, telenzepina,
Fármacos antiarritmicos, por exemplo, disopiramida (Norpace), procainamida (Pronestil), quinidina, atropina
Antipsicóticos, por exemplo, clorpromazina (Torazina), tioridazina (Mellaril) , clozapina (Clozaril) , flufenazina (Stelazina), tiotixene (Navane)
Medicações que aumentam a atividade colinérgica, incluem
Inibidores reversiveis de colinesterase, por exemplo, edrofônio, tacrina, donepizil, fisostigmina, piridostigmina, rivastigmina, galantamina, neostigmina,
Agonistas colinérgicos, por exemplo, metacolina, betanacol, pilocarpina
Agonistas beta-adrenérgicos que podem ser combinados com aclidinio na presente invenção particularmente incluem agonistas β2 adreiérgicos úteis para o tratamento de doenças ou condições respiratórias, por exemplo, selecionadas a partir do grupo que consiste em arformoterol, bamaserol, bitolterol, broxaterol, carmaserol, clenitiaserol, dopexamina, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, imaserol, isoprenalina, mamaserol, meluadrina, nolomirola, orciprenalina, pirmaserol, procaterol, reproterol, ritodrina, rimoterol, salmasamol, salmeterol, sibenadet, sulfonterol, termasalina, tulomaserol, GSK-597901,GSK- 159797, KUL-1248,TA-2005 e QAB-1491, em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável. Preferivelmente, o agonista β2 adrenérgico é um agonistap2 adrerérgico de longa duração, por exemplo, selecionado a partir do grupo que consiste em formoterol, salmeterol e QAB-149 em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável.
Corticosteróides que podem ser combinados com aclidinio na presente invenção particularmente incluem aqueles adequados para administração por inalação no tratamento de doenças ou condições respiratórias, por exemplo, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, naflocort, deflazacort, acetato de halopredona, budesonida, dipropionato de beclometasona, hidrocortisona, acetoneto de triancinolona, acetoneto de fluocinolona, fluocinonida, pivalato de clocortolona, aceponato de metilprednisolona, palmitoato de dexametasona, tipredane, aceponato de hidrocortisona, prednicarbato, dipropionato de alclometasona, halometasona, suleptanato de metilprednisolona, fuorato de mometasona, rimexolona, farnesilato de prednisolona, ciclesonida, propionato de deprodona, propionato de fluticasona, propionato de halobetasol, etabonato de loteprednol, propionato miristato de betametasona, flunisolida, prednisona, fosfato sódico de dexametasona, triamcinolona, 17-valerato de betametasona, betametasona, dipropionato de betametasone, acetato de hidrocortisona, succinato sódico de hidrocortisona, fosfato sódico de prednisolona e promasato de hidrocortisona. Budesonida e mometasona são especialmente preferidos.
Inibidores PDE4 que podem ser combinados com aclidinio na presente invenção incluem denbufilina, rolipram, cipamfilina, arofilina, filaminast, piclamilast, mesopram, hidrocloreto de drotaverina, lirimilast, roflumilast, cilomilast, ácido 6-[2-(3,4-Dietoxifenil)tiazol-4-il]piridine-2-carboxílico, (R)-(+)-4-[2-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-feniletil] piridina, N-(3,5-Dicloro-4-piridinil)-2-[1-(4-fluorobenzil)-5- hidroxi-1H-indol-3-il]-2-oxoacetamida, 9-(2-Fluorobenzil)-N6- metil-2-(trifluorometil)adenina, N-(3,5-Dicloro-4-piridinil)-8- metoxiquinolina-5-carboxamida, N-[9-Metil-4-oxo-l-fenil-3, 4, 6,7- tetrahidropirrolo[3,2,1-jk] [1,4]benzodiazepin-3(R)-il]piridine-4- carboxamida, hidrocloreto de 3-[3-(Ciclopentiloxi)-4- metoxibenzil]-6-(etilamino)-8-isopropil-3H-purina, 4-[6,7-Dietoxi- 2,3-bis(hidroximetil)naftalen-1-il]-1-(2-metoxietil) piridin- 2(1H)-ona, 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4- diflurorometoxifenil)ciclohexanl-ona, cis[4-ciano-4-(3- ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-l-ol, ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557) e os compostos reivindicados nos pedidos de patente PCT pedidos de patente internacional publicados sob os Nos. W003/097613, e PCT/EP03/14722 e no pedido de patente Espanhola número P200302613.
Antagonists LTD4 que podem ser combinados com aclidinio na presente invenção incluem tomelukast, Ibudilast, pobilukast, hidrato de pranlukast, zafirlukast, ritolukast, verlukast, sulukast, cinalukast, iralukast de sódio, montelukast de sódio, ácido 4-[4-[3-(4-Acetil-3-hidroxi-2- propilfenoxi)propilsulfonil]fenil]-4-oxomasírico, ácido [[5-[[3- (4-Acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propil]tio]-1,3,4-tiadiazol-2- il]tio]acético, 9-[(4-Acetil-3-hidroxi-2-n-propilfenoxi)metil]-3- (1H-tetrazol-5-il)-4H-pirido [1/2-a]pirimidin-4-ona, sal de sódio de ácido 5-[3-[2-(7-Cloroquinolin-2-il)vinil]fenil]-8-(N,N- dimetilcarbamoil)-4,6-ditiaoctanoic; sal de sódio de ácido 3-[l- [3-[2-(7-Cloroquinolin-2-il)vinil]fenil]-1-[3-(dimetilamino)-3- oxopropilsulfanil]metilsulfanil]propionic, 6-(2-Ciclohexiletil) - [1,3,4] tiadiazolo[3,2-a]-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-9(IH)-ona, ácido 4-[6-Acetil-3- [3- (4-acetil-3-hidroxi-2-propilfeniltio) - propoxi]-2-propilfenoxi]masirico, (R) -3-Metoxi-4-[l-metil-5-[N-(2- metil-4, 4, 4-trifluoromasil)carbamoil]indol-3-ilmetil]-N-(2- metilfenilsulfonil)-benzamida, (R)-3- [2-Metoxi-4-[N-(2- metilfenilsulfonil)carbamoil]benzil]-1-metil-N-(4,4,4-trifluoro-2- metilmasil)indole-5-carboxamida, ácido ( + )-4(S) -(4- Carboxifeniltio)-7-[4- (4-fenoximasoxi)fenil]-5(Z)-heptenóico e os compostos reivindicados nos pedidos de patente PCT números PCT/EP03/12581.
Os termos "tratamento" e "tratar" devem ser entendidos como englobando tratamento e/ou melhora dos sintomas de uma doença ou condição assim como tratamento da causa da doença ou condição. Referência à "prevenção" de uma doença engloba profilaxia e/ou inibição da doença.
Aclidinio para uso nos métodos da presente invenção pode ser administrado por qualquer via adequada para proporcionar ação antimuscarinica local. O mesmo é preferivelmente administrado por inalação, por exemplo, como um pó, spray, ou aerossol, preferivelmente como um pó seco. Composições farmacêuticas compreendendo aclidinio podem ser preparadas usando diluentes ou excipientes convencionais e técnicas conhecidas na arte galênica. Por exemplo, formulações de pó seco podem conter uma mistura de pó para inalação compreendendo o aclidinio e uma base de pó adequada (substância veiculo) tais como lactose ou amido. 0 uso de lactose é preferido. Dispositivos inaladores adequados são conhecidos na técnica. Dosagens irão variar dependendo, por exemplo, do indivíduo, do modo e da freqüência da administração, e da natureza e da gravidade da condição a ser tratada. Dosagens diárias para um ser humano adulto de 70 kg pode tipicamente, por exemplo, ser da ordem de 100 - 1000 microgramas do agente ativo na forma de pó seco para inalação.
Exemplo 1
Estabilidade in vitro do aclidinio comparada com tiotrópio e ipratrópio e estabilidade do glicopirrolato em plasma humano.
Os experimentos in vitro são realizados a 36°C e a uma concentração de 5 μg/mL (6 μL de uma solução de 1 mg/mL de sulfóxido de dimetila de cada substância é adicionada ao volume final de 1,2 mL). Após 3 minutos de pré-incubação, a reação é iniciada pela adição das substâncias de teste. Em tempos pré- definidos de 0, 5, 15, 30 e 60 minutos, alíquotas de 100 uL de plasma são separadas e a reação interrompida pela adição de 1 mL de uma solução tampão de 20 mM, pH 4,0 de acetato de sódio. As substâncias de teste são substituídas com tampão para as reações de controle. Plasma humano é obtido a partir de voluntários por consentimento informado por escrito. O sangue é coletado em tubos contendo heparina de litio como anticoagulante, imediatamente centrifugado a 4°C e o plasma resultante armazenado a -20°C quando não em uso.
A determinação de aclidínio, tiotrópio, ipratrópio e glicopirrolato em plasma humano (100 μΙ,) é realizada por cromatografia liquida de alto desempenho (HPLC) usando detecção de UV, a 238 nm para aclidinio e tiotrópio, e 203 nm para Ipratrópio, e um procedimento de extração e injeção de fase sólida online automatizado. Um sistema cromatográfico adequado consiste de uma bomba de alta pressão (modelo 322 Kontron para aclidinio e tiotrópio e modelo 515 Waters para ipratrópio), um sistema Prospekt (Spark Holland) auxiliado por um injetor de amostra 233XL (Gilson Medicai Electronics), um detector de absorção sintonizável (modelo 2487, Waters Ass.), e um computador servidor Digital Alpha Server 1000 4/266 com programa Acces*Chrom (Perkin Elmer Nelson Systems, Inc.). Cromatografia para determinação de aclidinio e tiotrópio é realizada em uma coluna Sferisorb 0DS2, 5 μm, 150 x 4.6 mm (Waters Ass.) com uma pré-coluna Guardapack pBondapak CN (Waters Ass.) e uma fase móvel (50:50 v/v para aclidinio e 22:78 v/v para tiotrópio) de acetonitrila: 20 mM, pH 3.0 de solução tampão de fosfato de sódio contendo 0,2% de trietilamina a um coeficiente de fluxo de 1 mL/min. Os tempos de retenção aproximados para aclidinio e tiotrópio são 9.8 e 9.5 minutos respectivamente. Cromatografia para determinação de ipratrópio é realizada em uma coluna de Symmetry C18, 5 μm, 150 x 4,6 mm (Waters Ass.) e uma fase móvel (12:88, v/v) de acetonitrila:20 mM, pH 3,0 de solução tampão de fosfato de sódio contendo 0,2% trietilamina a um coeficiente de fluxo de 1 mL/min. O tempo de retenção apropriado de tiotrópio é 9,5 minutos. A extração de aclidinio, tiotrópio e ipratrópio a partir do plasma é realizada em cartuchos de C2 (Baker) ativados com 1,5 mL de acetonitrila e condicionados com 1,5 mL de água. Amostras de plasma, anteriormente diluídas com 1 mL de uma solução de 20 mM, pH 4,0 de solução tampão de acetato de sódio, foram abastecidas em cartuchos de C2. Após a lavagem dos os cartuchos com 1 mL de água e 1 mL de acetonitrila: água (40:60, v/v) para aclidinio, ou 3 mL de água para tiotrópio, ou 1 mL de água e 1 mL de acetonitrila: água (10:90, v/v) para ipratrópio, os componentes restantes são eluídos com a fase móvel por 1 minuto. Não houveram picos endógenos significantes em tempos de retenção dos analitos que poderiam interferir com a sua quantificação. A recuperação de aclidinio é cerca de 95% a partir do plasma humano. A recuperação de tiotrópio e ipratrópio a partir do plasma é entre 80% - 100%. A estabilidade do glicopirrolato em plasma humano ocorre usando essencialmente os mesmos procedimentos que para os outros três fármacos. O limite inferior de quantificação é estabelecido a 5 ng/mL para todos os analitos.
Aclidinio é rapidamente hidrolisado em plasma humano em seu álcool e metabólitos ácidos. Ambos os metabólitos de aclidinio são testados quanto a ligação para receptores muscarínicos humanos Ml, M2, M3, e M4 e são desprovidos de afinidade significante para os referidos receptores. A meia vida plasmática do aclidinio no plasma é inferior a 5 minutos para seres humanos. Adicionalmente, o aclidinio é estável em soluções aquosas ácidas (pH <4) e a clivagem hidrolítica da ligação éster ocorre em pHs neutro e básico.
De modo diferente, os outros três ésteres antimuscarínicos são relativamente resistentes à degradação por esterases no plasma. A degradação plasmática para tiotrópio (16%), ipratrópio (0%), glicopirrolato (9%) não é biologicamente significante durante o tempo do referido estudo (60 min).
Exemplo 2
Estudo clinico de Fase I: Brometo de aclidinio é testado na Fase I, por estudo controlado a placebo duplo-cego com reticulação parcial para avaliar a atividade, farmacocinética e a tolerabilidade de aclidinio.
Métodos: 12 voluntários do sexo masculino saudáveis são aleatoriamente atribuídos com seqüências de tratamento 1 de 4 compreendendo dose única de aclidinio (50, 300 e 600 microgramas) ou placebo administrado por inalador de pó seco. O período de depuração entre as administrações é pelo menos 6 dias. A eficácia dos pontos finais são condutância específica das vias aéreas (sGaw), resistência das vias aéreas (Raw) e hiperresponsividade brônquica (PC35 sGaw metacolina).
Resultados: Aclidinio significantemente aumenta a
sGaw em todos os pontos de tempo (1 - 24 h, ρ < 0,001 vs placebo). De forma correspondente, Raw é significantemente reduzido pelo aclidinio em todos os pontos de tempo exceto em 1 h e 24 h (p < 0,001 vs placebo). O aclidinio a 300 e 600 microgramas também significantemente reduz PC35 sGaw metacolina em todos os pontos de tempo após a administração (p < 0,001 vs placebo): as doses de metacolina necessárias para reduzir a sGaw em 235% foram 142,7 e 181,7 vs 27,1 mg/mL, para aclidinio 300 e 600 microgramas vs placebo, respectivamente, a 24 h; e 207,1 e 256,0 vs 35,5 mg/mL, respectivamente, a 2 h. Nem o aclidinio nem seus metabólitos são detectados no plasma e não são reportados eventos adversos relacionados a estudo do fármaco.
Conclusão: Aclidínio produz proteção significante e de longa duração contra broncoconstrição induzida a metacolina em homens voluntários saudáveis, demonstrando a sua adequadabilidade para dosagem de uma vez ao dia, independente de se os níveis plasmáticos não nem mesmo detectáveis.
Exemplo 3
Estudo clínico de Fase II: um teste transversal controlado a placebo duplo-cego aleatório avalia as farmacodinâmicas, farmacocinéticas e tolerabilidade de aclidínio e seus efeitos em pacientes com COPD
Métodos: Homens cpm COPD (FEV1 <65% previsto) com reversibilidade demonstrada das Vias aéreas para ipratrópio são aleatorizados a 1 de 4 seqüências de tratamento compreendendo doses únicas de aclidínio (100/ 300 e 900 microgramas) e placebo administrado por inalador de pó seco com um período de depuração de 1 semana entre as doses. As medições da função pulmonar incluem FEVl e FVC.
Resultados: 17 homens (idade media de 63,5, media FEV, 1,63 L) participaram do estudo. Aclidínio (100, 300 e 900 microgramas) significantemente aumenta a média FEVi AUC(0-24)/24 comparada com placebo (1,800 [p = 0,002], 1,798 [p < 0,0001] e 1, 827 [p < 0,0001] L vs 1,597 L, respectivamente). Os alimentos em FEVl são estatisticamente signif icantes a 24 h para todas as doses. Aclidínio em 300 e 900 microgramas produz maior pico de efeitos FEVl e o tempo para início máximo ocorre mais cedo do que com a dose de 100 microgramas. Tendências similares são observadas com FVC. Nenhum nível plasmático de aclidínio ou seus metabólitos de álcool são detectados; baixos níveis de seus metabólitos ácidos podem ser detectados em seguida da dose de 900 microgramas. Aclidínio é bem tolerado: apenas 6 cases de dor de cabeça suave ou moderada (vs 2 com placebo) e 1 de sudorese suavemente aumentada pareceram ser possivelmente relacionados a tratamento.
Conclusão: doses únicas de aclidinio (100, 300 e 900 microgramas) produzem uma broncodilatação rápida e de longa duração em pacientes com COPD, independente dos níveis plasmáticos não serem detectados.

Claims (23)

1. Uso de aclidinio, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição respiratória em um paciente por inalação, sem produzir no referido paciente os efeitos antimuscarinicos sistêmicos.
2. Uso de aclidinio de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a doença respiratória é uma doença que pode ser tratada, melhorada ou inibida por um antagonista receptor muscarinico.
3. Uso de aclidinio de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição respiratória é selecionada a partir de bronquite aguda e crônica, enfisema, asma e doença pulmonar obstrutiva crônica, especialmente asma e doença pulmonar obstrutiva crônica.
4. Uso de aclidinio de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o paciente está sofrendo de ou está susceptível a uma condição que pode ser exacerbadas pela atividade antimuscarinica sistêmica.
5. Uso de aclidinio de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o paciente está sofrendo de ou está susceptível a uma ou mais condições selecionadas a partir de i. esquizofrenia, prejuízo da concentração, confusão, agitação, delírio, déficit de atenção, prejuízo da memória, depressão respiratória, ii. glaucoma, olho seco, aumento do tamanho da pupila, visão turva, aumento da pressão intraocular, iii. próstata dilatada ou obstruída, dificuldade de urinar, iv. estreitamento ou obstrução do intestino delgado, dilatação do cólon, constipação crônica, esôfago inferior dilatado, redução da motilidade intestinal, constipação, v. boca seca, irritação da garganta, sudorese prejudicada, vi. doença cardiovascular (incluindo qualquer de restenose, arteriosclerose, ataque cardiaco ou derrame anterior, insuficiência cardíaca congestiVa), arritmia, taquicardia, vii. doença de Parkinson, doença de Alzheimer, demência, e viii. miastenia gravis
6. Uso de aclidínio de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o paciente é do sexo masculino.
7. Uso de aclidínio de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o paciente tem idade acima de sessenta anos.
8. Uso de aclidínio de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o paciente pretende dirigir ou operar maquinário durante o curso de tratamento.
9. Uso de aclidínio de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o paciente está recebendo um segundo fármaco que é um agente anticolinérgico sistematicamente ativo, ou um agente que pode ocasionar ou exacerbar qualquer uma das condições definidas na reivindicação 5.
10. Uso de aclidínio de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o segundo fármaco é selecionado a partir de antipsicóticos atípicos, antidepressivos tricíclicos, e anti-histaminicos.
11. Uso de aclidinio de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o paciente está recebendo um fármaco que é pretendido para aumentar a função da acetilcolina.
12. Uso de aclidinio de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o aclidinio está na forma de brometo de aclidinio.
13. Uso de aclidinio de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o aclidinio está na forma de um pó seco adequado para inalação.
14. Uso de aclidinio de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o medicamento compreende um veiculo farmaceuticamente aceitável selecionado a partir de mono-, di- ou polissacarideos e alcoóis de açúcar.
15. Uso de aclidinio de acordo com a reivindicação -14, caracterizado pelo fato de que o veiculo é lactose.
16. Uso de aclidinio de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o efeito antimuscarinico sistêmico a ser evitado é selecionado a partir de boca seca, irritação da garganta, redução da sudorese, aumento do tamanho da pupila, visão turva, aumento da pressão intraocular, aumento do ritmo cardiaco, dor no peito, dificuldade de urinar, próstata dilatada ou obstruída, redução da motilidade intestinal, constipação, prejuízo da concentração, confusão, agitação, delírio, déficit de atenção, prejuízo da memória, e depressão respiratória.
17. Uso de aclidinio, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o paciente recebe uma ou mais medicação adicional para o tratamento da doença ou condição respiratória.
18. Uso de aclidinio de acordo com a reivindicação -17, caracterizado pelo fato de que a medicação adicional para o tratamento da doença ou condição respiratória é selecionado a partir de agonistas beta-adrenérgicos, corticosteróides ou glicocorticóides, inibidores de PDE VI, anti-histaminicos, anticorpos anti-IgE, inibidores de leucotrieno D4, inibidores de egfr-quinase, inibidores de quinase p38 e/ou Antagonistas de receptor-NKl.
19. Uso de aclidinio de acordo com a reivindicação -18, caracterizado pelo fato de que a medicação adicional é selecionada a partir de corticosteróides e/ou agonistas beta- adrenérgicos .
20. Aclidinio como definido em qualquer uma das reivindicações 1, 12 e 13 ou um medicamento como definido em qualquer uma das reivindicações 1, 14 e 15, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento ou prevenção, por inalação, de uma doença ou condição respiratória como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em um paciente como definido em qualquer uma das reivindicações 1, 4 a 11 e 17 a 19, sem produzir no referido paciente os efeitos antimuscarínicos sistêmicos como definido em qualquer uma das reivindicações 1 e 16.
21. Método de tratamento ou prevenção, por inalação, de uma doença ou condição respiratória como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em um paciente em necessidade do referido tratamento, cujo paciente é como definido em qualquer uma das reivindicações 1, 4 a 11 e 17 a 19, sem produzir no referido paciente os efeitos antimuscarínicos sistêmicos como definido em qualquer uma das reivindicações 1 e 16, caracterizado pelo fato de que o método compreende administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de aclidinio, como definido em qualquer uma das reivindicações 1, 12 e 13 ou um medicamento como definido na reivindicação 14 ou 15.
22. Composição farmacêutica, para uso no tratamento ou prevenção, por inalação, de uma doença ou condição respiratória como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em um paciente como definido em qualquer uma das reivindicações 1, 4a -11 e 17 a 19, sem produzir no referido paciente os efeitos antimuscarinicos sistêmicos como definido na reivindicação 1 ou -16, cuja composição farmacêutica é caracterizada pelo fato que compreende um veiculo farmaceuticamente aceitável e, como principio ativo, aclidinio, como definido em qualquer uma das reivindicações 1, 12 e 13.
23. Composição, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que o veiculo farmaceuticamente aceitável é como definido na reivindicação 14 ou 15.
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