BRPI0806484A2 - uso de análogos de somatostatina em cefaléia em salvas - Google Patents
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Abstract
USO DE ANáLOGOS DE SOMATOSTATINA EM CEFALéIA EM SALVAS. A presente invenção refere-se ao uso de um análogo de Somatostatina (SRIF) que tem uma afinidade de ligação alta com SSTR 1,2,3,5 humano, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de cefaleia em salvas.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE A- NÁLOGOS DE SOMATOSTATINA EM CEFALÉIA EM SALVAS".
A presente invenção refere-se a um novo uso de peptidomiméti- cos de Somatostatina (SRIF) (também referidos como análogos de Somatos- tatina ou SRIF).
A somatostatina é um tetradecapeptídeo tendo a estrutura H-Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
A classe da somatostatina é uma classe conhecida de peptídeos pequenos compreendendo a somatostatina-14 de ocorrência natural e aná- logos tendo atividade relacionada com somatostatina, por exemplo, confor- me descrito por A.S. Dutta em Small Peptides, Vol. 10, Elsevier (1993), Por "análogo de somatostatina" conforme aqui usado quer dizer qualquer poli- peptídeo de cadeia reta ou cíclico tendo uma estrutura baseada naquela da somatostatina-14 de ocorrência natural onde uma ou mais unidades de ami- no ácido foram omitidas e/ou substituídas por um ou mais outro(s) radi- cal(ais) amino e/ou onde um ou mais grupos funcionais foram substituídos por um ou mais outros grupos funcionais e/ou um ou mais grupos foram substituídos por um ou vários outros grupos isostéricos. Em geral, o termo cobre todos os derivados modificados da somatostatina-14 nativa que exi- bem uma atividade relacionada com somatostatina, por exemplo, eles se ligam a pelo menos um dos cinco receptores de somatostatina (SSTR), de preferência na faixa nMolar.
Somatostatina natural se liga a e ativa todos os 5 receptores de somatostatina (SSTR1-5) com eficácia em nmol e então causa seus efeitos fisiológicos múltiplos.
Análogos de somatostatina sinteticamente disponíveis diferem em sua afinidade de ligação aos subtipos de receptor de somatostatina dife- rentes e freqüentemente se ligam seletivamente a um ou alguns subtipos com afinidade significantemente maior.
Análogos de somatostatina de interesse particular de acordo com a presente invenção têm uma afinidade de ligação alta para SS- TR1,2,3,5 humano e foram descritos, por exemplo, no WO 97/01579, os con- teúdos do mesmo sendo aqui incorporados a título de referência. Os ditos análogos de somatostatina compreendem a seqüência de amino ácido de fórmula I
-(DZL)Trp-Lys-X1 -X2 - I em que Xi é um radical de fórmula (a) ou (b)
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em que Ri é fenila opcionalmente substituída, em que o substituinte pode ser halogênio, metila, etila, metóxi ou etóxi, R2 é -Z1-CH2-R1l-CH2-CO-O-CH2-R1,
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em que Z1 é O ou S, e
X2 é uma α-aminoácidos tendo um resíduo aromático na cadeia lateral Ca, ou uma unidade de amino ácido selecionada de Dab, Dpr, Dpm, His, (B- zl)HyPro, tienila-Ala, ciclo-hexila-Ala e t-butila-Ala, o resíduo Lys da dita se- quência correspondendo ao resíduo Lys9 da somatostatina-14 nativa.
Análogos de somatostatina de interesse particular que têm uma afinidade de ligação alta para SSTR1,2,3,5 humano foram também descritos, por exemplo, no WO 02/1-10192, os conteúdos do mesmo sendo aqui incor- porados a título de referência. Os ditos análogos de somatostatina compre- endem o composto de fórmula também chamado ciclo[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-0)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tys(4- Bzl)-Phe] ou pasireotídeo, bem como diastereômeros e misturas dos mes- mos, em forma livre, em forma de sal ou complexo ou em forma protegida. Pgh significa -HN-CH(CeH5)-CO- e Bzl significa benzila.
Especialmente preferido de acordo com a presente invenção é o uso de pasireotídeo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Cefaléia em salvas (CH - "Cluster Headache") é a forma mais severa de cefaleia neurovascular primária. Ela é caracterizada por episódios freqüentes de dor severa durando 15 a 180 minutos. Existe evidência contro- Iada para tratar ataques agudos de CH com inalação de oxigênio, sumatrip- tano intranasal e injetável, zolmitriptano oral de alta dose e di- hidroergotamina intranasal. Um tratamento inequivocadamente não- vasoconstritor para CH aguda não está disponível (M.S. Matharu e outros, Ann. Neuro!. 2004; 56; 488-494).
Inalação de oxigênio é eficaz em alguns pacientes e segura, mas é impraticável usar.
Sumatriptano injetável e intranasal é altamente eficaz com um início de ação rápido, é portátil e não tem quaisquer taquifilaxia mesmo com uso freqüente em episódios em salvas prolongados. No entanto, os inconve- nientes de sumatriptano incluem a necessidade de uma injeção com a for- mulação subcutânea, a limitação do número de doses diárias que podem ser administradas, a incidência de efeitos adversos especialmente com a formu- lação subcutânea e o custo considerável de cada dose.
Zolmitriptano oral foi demonstrado ser de eficácia apenas mo- desta em cefaleia em salvas episódica em dose relativamente alta quando comparado com seu uso em hemicrânia, deste modo tornando-o de utilidade limitada em prática clínica.
Di-hidroergotamina intranasal foi relatada ser melhor do que pla- cebo, mas o tempo para início de resposta não foi definido e o estudo usou critérios de diagnóstico da pre-lnternational Headache Society (IHS). Ainda, ergots e triptanos são contraindiçados em pacientes com doença vascular. Deve haver cuidado com pacientes com CH1 porque o distúrbio predomina em homens de meia idade, que freqüentemente têm fatores de risco para doença cardiovascular, particularmente fumo.
Dois testes duplo-cegos, aleatorizados pequenos sugeriram a eficácia de somatostatina em cefaleia em salvas. O problema com estudo de somatostatina nativa como um agente abortivo potencial para CH é que sua meia-vida de vários minutos necessita de uma infusão intravenosa.
Octreotídeo, um análogo de somatostatina octapeptídeo com uma meia-vida mais longa de aproximadamente 1,5 hora, pode ser dado subcutaneamente, e tem sido estudado como um agente abortivo para o tra- tamento agudo de CH (M.S. Matharu e outros, Ann. Neurol. 2004; 56; 488- 494).
No entanto, octreotídeo é uma molécula relativamente grande (consistindo em 8 aminoácidos) que se liga de preferência a SSTR2 e ape- nas a um grau menor a SSTR3 e SSTR5. Deste modo, a eficácia do trata- mento com octreotídeo de CH é apenas limitado.
Dadas as limitações dos agentes disponíveis, alguns pacientes não têm uma opção de tratamento abortivo aceitável. Há então uma neces- sidade urgente de desenvolver novas abordagens farmacológicas para tratar CH, particularmente, se possível, abordagens com efeitos vasculares, para eficazmente e seguradamente tratar esses pacientes.
Surpreendentemente, foi constatado que os compostos de acor- do com a presente invenção, que têm uma afinidade de ligação alta com vá- rios SSTT, especialmente SSTR1,2,3,5, por exemplo, pasireotídeo, têm um efeito de alívio benéfico sobre cefaleia em salvas. Isto é especialmente benéfico devido às diferenças farmacociné- ticas conhecidas do octreotídeo (ti/2=90 minutos) e do pasireotídeo (t1/2 = 11 h) (Schmid e Silva, 2005, J. Endocríne. Invest. 28:28-35), o tempo de vida prolongado do pasireotídeo sendo mais valioso para os pacientes.
Ainda, o pasireotídeo é uma molécula menor do que o octreotí- deo (consistindo em 6 vs. 8 aminoácidos) e é menos lipofílico do que o oc- treotídeo (coeficiente de divisão Iog ρ = 2,7 vs. 5,5). Ambos os fatores con- tribuem para uma melhor permeabilidade celular do pasireotídeo que então poderia atingir estruturas sensíveis à dor dentro do sistema nervoso central cruzando a barreira sangue-cérebro mais facilmente do que o octreotídeo.
Embora a causa de base dos ataques de CH não seja comple- tamente conhecida, é provável que óxido nítrico possa contribuir e até mes- mo induzir ataques de CH (Goadsby; Curr; Opin. Neurol. 18:283-288; 2005). Foi mostrado que ativação de SSTR5 por análogos de somatostatina não inibe a síntese de óxido nítrico (Cordelier e outros, JBC 281:19156-19171). Uma vez que o pasireotídeo tem uma afinidade 39 vezes maior e uma ativi- dade funcional 153 vezes maior do que o octreotídeo no subtipo SSTR5 (S- chmid e outros, Neuroendocrinol. 2004; 80:47-50), isto indica mais a superio- ridade de pasireotídeo comparado com octreotídeo com relação a isso.
Compostos que têm uma afinidade de ligação muito alta com SSTR5, em adição à sua afinidade de ligação alta em SSTR1, 2 e 3, tal co- mo pasireotídeo, foram mostrados ter um efeito inibidor mais forte sobre a secreção de vários hormônios (por exemplo, GH, secreção de IGF-1 depen- dente de GH e independente de GH, ACTH, cortisol resp. corticosterona) com menos sinais de taquifilaxia comparado com compostos que estão pre- dominantemente se direcionando a SSTR2 (e a um grau menor SSTR5), tal como octreotídeo. Isto oferece a possibilidade que compostos tal como pasi- reotídeo sejam também ativos em pacientes que expressam principalmente SSTR5 ou menos ou nenhum SSTR2.
A potência alta do pasireotídeo vs. octreotídeo foi demonstrada em pacientes com acromegalia resistentes a octreotídeo e em pacientes com doença de Cushing primária, uma doença onde o octreotídeo não foi eficaz.
Em um aspecto adicional, a presente invenção refere-se ao uso de um análogo de somatostatina que tem uma afinidade de ligação alta com SSTR1,2,3,5 humano ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pa- ra a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de ce- faleia em salvas.
O termo "análogo de SRIF com uma afinidade de ligação alta com SSTR1-1,2,3,5 humano" conforme aqui usado (também referido como COMPOSTO DA INVENÇÃO) refere-se a compostos que têm uma afinidade de ligação alta com SSTR1, SSTR2, SSTR3 e SSTR5, de preferência uma IC50 < 10 nmol/l em SSTR1 e SSTR2 e uma IC5o < 3 nmol/l em SSTR3 e SSTR5; (Schmid e outros, Neuroendocrinol. 2004; 80:47-50). Um COM- POSTO DA INVENÇÃO especialmente preferido é pasireotídeo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Pode ser mostrado através de modelos de teste estabelecidos que o uso de COMPOSTO DA INVENÇÃO resulta em prevenção e/ou tra- tamento eficaz de cefaleia em salvas.
De acordo com as constatações particulares da invenção, a pre- sente invenção também provê um método de tratamento de cefaleia em sal- vas em um indivíduo com necessidade do mesmo compreendendo adminis- trar ao dito indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um COM- POSTO DA INVENÇÃO ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
A presente invenção refere-se também a uma composição far- macêutica para tratamento de cefaleia em salvas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um COMPOSTO DA INVENÇÃO ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto a um ou mais diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
A presente invenção refere-se também a uma embalagem co- mercial compreendendo um COMPOSTO DA INVENÇÃO junto com instru- ções para uso do mesmo no tratamento de cefaleia em salvas.
Composições farmacêuticas para o tratamento de cefaleia em salvas compreendem uma quantidade eficaz do análogo de Somatostatina em forma de base livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável jun- to com um ou mais diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Tais composições podem ser formuladas de maneira convencional. Análogos de somatostatina podem ser também administrados em forma de liberação sus- tentada, por exemplo, na forma de implantes, microcápsulas, microesferas ou nanoesferas compreendendo, por exemplo, um polímero ou copolímero biodegradável, na forma de uma formulação lipossomal, ou na forma de um autogel, por exemplo, uma composição sólida ou semissólida capaz de for- mar um gel após interação com os fluidos do corpo do paciente. Os COMPOSTOS DA INVENÇÃO podem, por exemplo, ser for- mulados conforme descrito no WO 05/046645 (especialmente pasireotídeo).
Os COMPOSTOS DA INVENÇÃO ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos podem ser administrados através de qualquer via convencional, por exemplo, parenteralmente, por exemplo, na forma de so- luções ou suspensões injetáveis (incluindo, por exemplo, forma de liberação sustentada conforme acima indicado), oralmente usando um aumentador de absorção convencional se necessário, em uma forma nasal ou de suposiiório ou topicamente, por exemplo, na forma de uma preparação líquida, gel, un- guento ou suspensão oftálmica, por exemplo, uma formulação lipossomal, de microesfera ou nanoesfera, por exemplo, para instilação ou injeções sub- conjuntivais ou intra- ou perioculares.
As presentes composições farmacêuticas são preparadas de uma maneira conhecida per se e compreendem aproximadamente de a par- tir de 1% a 100%, de preferência de a partir de aproximadamente 1% a 40%, especialmente de a partir de 20% a 30%, de ingrediente ativo.
A estrutura dos ingredientes ativos identificados por n— de códi- go, nomes genéricos ou comerciais pode ser obtida da edição atual do com- pêndio-padrão "The Merck Index" ou de bancos de dados, por exemplo, Pa- tentes Internationais (por exemplo, IMS World Publications). O teor corres- pondente dos mesmos é aqui incorporado a título de referência. Qualquer pessoa versada na técnica é completamente capaz de identificar os ingredi- entes ativos e, com base nessas referências, da mesma maneira capazes de fabricar e testar as indicações e propriedades farmacêuticas em modelos de teste padrão, ambos in vitro e in vivo.
Será compreendido que na discussão de métodos, referências aos ingredientes ativos pretendem também incluir os sais farmaceuticamente aceitáveis. Se esses ingredientes ativos tiverem, por exemplo, pelo menos um centro básico, eles podem formar sais de adição ácidos. Sais de adição ácidos correspondentes podem ser também formados tendo, se desejado, um centro básico adicionalmente presente. Os ingredientes ativos tendo um grupo ácido (por exemplo, COOH) podem também formar sais com bases. Sais incluem sais de adição ácidos com, por exemplo, ácidos inorgânicos, ácidos poliméricos ou ácidos orgânicos, por exemplo, com ácido clorídrico, ácido acético, ácido láctico, ácido aspártico, ácido benzoico, ácido succínico ou ácido pamoico. Sais de adição ácidos podem existir como sais mono- ou divalentes, por exemplo, dependendo se 1 ou 2 equivalentes ácidos são adi- cionados ao COMPOSTO DA INVENÇÃO em forma de base livre. Sais pre- feridos são lactato, aspartato, benzoato, succinato e pamoato, incluindo mo- no- e dissais, com mais preferência o dissal de aspartato e o monossal de pamoato, por exemplo, pasireotídeo.
O ingrediente ativo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser também usado em forma de um hidrato ou inclui outros solventes usados para cristalização.
A pessoa versada na técnica pertinente é completamente capaz de selecionar um modelo de teste relevante para prover as indicações tera- pêuticas e efeitos benéficos indicados aqui anteriormente e a seguir.
A atividade farmacológica de um COMPOSTO DA INVENÇÃO em cefaleia em salvas pode, por exemplo, ser também demonstrada em es- tudos clínicos. Tais estudos clínicos são de preferência estudos clínicos ale- atorizados, duplo-cegos, em pacientes sofrendo de cefaleia em salvas.
A dosagem eficaz dos ingredientes ativos empregados pode va- riar dependendo do composto ou composição farmacêutica particular em- pregado, do modo de administração, da severidade da condição sendo tra- tada. Então, o regime de dosagem é selecionado de acordo com uma varie- dade de fatores incluindo a via de administração e as funções renal e hepáti- ca do paciente. Um médico, clínico ou veterinário de habilidade comum po- dem prontamente determinar e prescrever a quantidade eficaz dos ingredi- entes ativos simples requeridos para prevenir, melhorar ou parar o progresso da condição. Precisão ótima em atingir concentração dos ingredientes ativos dentro da faixa que resulta eficácia sem toxidez requer um regime baseado na cinética da disponibilidade do ingrediente ativo aos sítios-alvo. Isto envol- ve uma consideração da distribuição, equilíbrio e eliminação dos ingredien- tes ativos.
Claims (8)
1. Uso de um análogo de Somatostatina (SRIF) que tem uma afinidade de ligação alta com SSTR1,2,3,5 humano ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo para a preparação de uma composição farma- cêutica para o tratamento de cefaleia em salvas.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, compreendendo como análogos de SRIF pasireotídeo.
3. Método de tratamento de cefaleia em salvas em um indivíduo com necessidade do mesmo compreendendo administrar ao dito indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um análogo de Somatostatina (SRIF) que tem uma afinidade de ligação alta para SSTR1,2,3,5 humano ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Método de acordo com a reivindicação 3, compreendendo como análogo de SRIF pasireotídeo.
5. Composição farmacêutica para tratamento de cefaleia em sal- vas compreendendo um análogo de Somatostatina (SRIF) que tem uma afi- nidade de ligação alta com SSTRI ,2,3,5 humano, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, junto com um ou mais diluentes ou veículos far- maceuticamente aceitáveis para o mesmo.
6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, compreendendo como análogo de SRIF pasireotídeo.
7. Embalagem comercial compreendendo um análogo de Soma- tostatina (SRIF) que tem uma afinidade de ligação alta com SSTR1,2,3,5 humano, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com ins- truções para uso do mesmo no tratamento de cefaleia em salvas.
8. Embalagem comercial como definida na reivindicação 7, com- preendendo como análogo de SRIF pasireotídeo.
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