RS62701B1

RS62701B1 - Postupak lečenja poremećaja u vezi sa melanokortin-4 receptorom u heterozigotnim nosiocima

Info

Publication number: RS62701B1
Application number: RS20211529A
Authority: RS
Inventors: Louis A Tartaglia; Bart Henderson
Original assignee: Rhythm Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2011-12-29
Filing date: 2012-12-28
Publication date: 2022-01-31
Also published as: US20180194803A1; SI3539551T1; US11702448B2; WO2013102047A1; EP2797615B1; US9845339B2; CA2862444A1; DK2797615T3; PT3539551T; US20140329743A1; US20200017546A1; LT3539551T; US20210061852A1; DK3539551T3; SMT202100734T1; CA3301962A1; EP3988108A1; HRP20211950T1; US10167312B2; US10954268B2

Description

Opis

SRODNE PRIJAVE

[0001] Ova prijava zahteva prioritet U.S. privremene prijave br. 61/581,391, podnete 29. decembra, 2011.

UKLJUČIVANJE KAO REFERENCE MATERIJALA U ASCII TEKST DATOTECI

[0002] Ova prijava obuhvata kao referencu listu sekvenci koja se nalazi u sledećoj ASCII tekst datoteci koja je ovde paralelno podneta :

a) Ime datoteke: 46051001.txt; kreirana 26. decembera , 2012, veličine 314 KB .

STANJE TEHNIKE PRONALASKA

[0003] Mutacije receptora melanokortina 4 (MC4R) mogu dovesti do genetskih uzroka humane gojaznosti ili metaboličkog sindroma. Receptor MC4R je heterotrimerni receptor kuplovan sa G-proteinom, koji provodi signale aktiviranjem adenilat ciklaze. Eksprimovan je u jedrima hipotalamusa i drugim neuronskim i neneuronskim tkivima, koji kontrolišu ponašanje prema hrani i energetsku homeostazu, MC4R integriše agonistički (anoreksigeni) signal dobijen od hormona koji stimuliše αmelanocite (α-MSH), i antagonistički (oreksigeni) signal dobijen od peptida srodnog agutiju (AGPR).

[0004] Kako je prikazano na Sl. 1, MC4R je deo leptin-melanokortinskog puta . Leptin se oslobađa iz adipoznog tkiva i veže se za leptisnke receptore (LEPR) na neuronima koji oslobađaju AGPR-i proopiomelanokortin (POMC) u lučnom jezgru (ARC) hipotalamusa. Vezivanje leptina inhibira oslobađanje AGPR i stimuliše oslobađanje POMC, koje podleže post-tranzicionoj modifikaciji prohormona konvertaze PC1/3 da bi se dobio niz peptida, uključujući α-MSH. AGPR vezivanje za MC4R suprimira aktivnost MC4R , dok vezivanje α-MSH stimuliše MC4R. Suprimovana aktivnost receptora stvara oreksigeni signal, dok stimulisana aktivnost receptora stvara anoreksigeni signal. Signali iz MC4R modulišu ponašanje prema hrani preko sekundarnih neurona efektora.

[0005] Ljudi pogođeni poremećajima koji su izazvani sa monogenim MC4R, npr., gojaznošču, su većinom heterozigotni nosioci mutiranog humanog MC4R (hMC4R) gena sa autozomalnim dominantim nasleđivanjem i prodornošću i ekspresivnošću koja varira sa godinama i generacijskim uticajima. Funkcionalne konsekvence hMC4R mutacija mogu biti šematski podeljene u sledeće kategorije: nefunkcionalni receptor (npr. usled pogrešno smislenih (eng. missense) mutacija ili mutacija pomeranja okvira), intracelularno zadržavanje eksprimovanog receptora, izmenjenja bazalna aktivnost receptora i izmenjena α-MSH stimulacija receptora.

SUŠTINA PRONALASKA

[0006] Postoji potreba za postupkom lečenja poremećaja u vezi sa mutacijama MC4R . Danas je otkriveno da izvesni pojedinici koji nose mutacije MC4R mogu regovati na farmakološka sredstva koja aktiviraju put signalizacije posredovan MC4R. Ovi pojedinci su heterozigotni nosioci mutacije MC4R. Na osnovu ovog otkrića, moguće je lečiti poremećaje koji su posredovani MC4Ru klasi pacijenta za koje se ranije smatralo da ne reaguju na agoniste MC4R .

[0007] Prema tome, primer izvođenja prikazanog pronalaska je postupak lečenja poremećaja kod subjekta kome je to potrebno. Postupak obuhvata davanje pomenutom subjektu efikasne količine agonista receptora melanokortina-4 (MC4R). Subjekat je heterozigotni nosilac mutacije MC4R, i poremećaj je posledica atenuiranog odgovora MC4R na hormon koji stimuliše α-melanokortin (a-MSH).

[0008] U posebnom izvođenju, poremećaj je gojaznost (na primer, gojaznost izazvana mutacijom MC4R , kao što je gubitak funkcije ) i subjekat je heterozigotan u odnosu na gen MC4R . U ovom izvođenju, lečenje takvog subjekta sa farmakološkim sredstvom koje aktivira put signalizacije posredovan MC4R, kao što je ovde opisano, može imati brojne neočekvane prednosti i koristi. Na primer, većina subjekata heterozigotna za MC4R može odgovoriti na lečenje sa stalnim gubitkom težine . Deo subjekta može imati vraćenu funkcionalnost MC4R na nivoe prirodnog tipa, što dovodi do normalizacije telesne mase i telesne kompozicije. Dodatne prednosti mogu uključivati prevazilaženje hiperinsulinemije, i poboljšavanje kontrole glukoze i hiperfagije. Dalja prednost može biti da je stalni gubitak telesne težine u toku perioda lečenja kao i u produženim vremenskim periodima pri prekidu lečenja.

[0009] Dodatne neočekivane prednosti lečenja gojaznosti koja je posredovana MC4R kod subjekta heterozigotnih na MC4R farmakološkim sredstvima koja aktiviraju put signalizacije posredovan -MC4R, kada se porede sa gojaznim subjektom prirodanog tipa u odnosu na MC4R, mogu uključivati jednu ili više: sposobnost da se neočekivano dugo izdrži bez leka, bez dobitka na težini; izraženije poboljšanje u kontroli insulina i glukoze ; dugotrajno i održano smanjenje veličine obroka i unosa hrane; izraženiji efekat na smanjenje apneje u snu i povećanje kvaliteta sna; neočekivani i izraženiji efekat poboljšanja na parametre muške ili ženske seksualne disfunkcije; izraženije smanjenje u javljaju kancera koji su povezani sa gojaznošću; izraženije smanjenje javljanja zapaljenske bolesti u vezi sa gojaznošću uključujući reumatoidni artritis i endotelijalne i mikro-vaskularne disfunkcije; izraženije smanjeno javljanje srčanog udara i moždanog udara; izraženija poboljšanja u kardiovaskularnim parametrima uključujući brzinu otkucaja srca i krvni pritisak .

[0010] Postoje dodatne prednosti u lečenju gojaznosti posredovane MC4R kod heterozigotnih subjekta (MC4R /-) farmakološkim sredstvom koje aktivira signalizacioni put posredovan MC4R, kada se poredi sa gojaznim subjektom koji je prirodnog tipa u odnosu na MC4R. Gojazni pojedinci sa MC4R /-su u većem riziku nego gojazni subjekti prirodnog tipa od posledica gojaznosti zbog upornosti njihove gojaznosti, i trajanja gojaznosti posredovane MC4R, koja uglavnom ima visoku učestalost početka u detinjstvu. Na primer, gojazni pojedinci sa MC4+/-su rezistentni na kontrolu mase režimom ishrane/vežbi. (Reinhhr et. al, "Lifestyle Intervention in Obese Children With Variations in the Melanocortin 4 Receptor Gene," Obesity Journal, Vol. 17 No. 2, 2009). To je dobro ustanovljeno, međutim, veće vrednosti indeksa telesne mase (BMI) u detiljstvu povećavaju rizik od javljanja koronarnih bolesti srca u odraslom dobu. (Baker et al., "Childhood Body-Mass Index and the Risk of Coronary Heart Disease in Adulthood," N. Engl. J. Med 2007; 357:2329-2337 (2007).) Lečenje ovde grupe pacijenata velikog rizika može obezbediti opciju lečenja koja nije ranije bila dostupna (npr., lečenje koje podstiže dugoročnu kontrolu mase ).

KRATAK OPIS SLIKA NACRTA

[0011] Patent ili prijava sadrži bar jednu sliku nacrta u boji. Kopije objave ovog patenta ili patentne prijave sa slikom(ama) u boji će biti obezbeđene od strane Zavoda na zahtev i uz plaćanje neophodne takse .

[0012] Gore pomenuto će bit jasno iz sledećeg određenog opisa primera izvođenja pronalaska, kako je prikazano na priloženim slikama nacrta u kojima se pozivne oznake odnose na iste delove kroz sve različite poglede. Slike nacrta nisu nužno u srazmerni, naglasak je stavljen na ilustrovanje primera izvođenja prikazanog pronalaska .

SL.1 je šematski dijagram puta leptin-melanokortin .

Slike.2A i 2B prikazuju tabele 1 i 2 koje navode primere mutacija MC4R koje izazivaju gojaznost kod ljudi .

FIG.3 je dijagram sa stubcima koji prikazuje efekat davanja jedinjenja prema SEQ ID NO: 140 miševima kao što je opisano u primeru 1.

DETALJNI OPIS PRONALASKA

[0013] Sledi opis primera izvođenja pronalaska.

[0014] Prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja poremećaja kod subjekta koji pati od atenuiranog odgovora MC4R na hormon koji stimuliše α-melanokortin (a-MSH). Postupak obuhvata davanje efikasne količine agonista receptora melanokortina-4 (MC4R). U primeru izvođenja, je heterozigotni nosilac mutacije MC4R što dovodi do atenuiranog odgovora MC4R na hormon koji stimuliše α-melanokortin (a-MSH). Znog toga što heterozigotni nosioci zadržavaju sposobnost da odgovaraju na prirodni ligand MC4R, lečenje poremećaja u vezi sa MC4R kod heterozigotnih nosilaca davanjem agonista MC4R se ne oslanja na poznavanje tipa MC4R mutacije.

[0015] U jednom primeru izvođenja, poremećaj je gojaznost, na primer, gojaznost u vezi sa MC4R. U drugom primeru izvođenja, poremećaj je metabolički sindrom .

[0016] Kako je ovde korišćen, izraz "gojazan" odnosi se na subjekta koji ima indekst telesne mase (BMI) između opsega definisanih kao "gojazan" Od Centra za kontrolu bolesti. Videti, URL http://www.cdc.gov/obesity/defining.html, last accessed on October 28, 2011. Na primer, odrasla osoba koja ima BMI od 30 ili viši se smatra gojaznom,

[0017] Kako je ovde korišćen, izraz "metabolički sindrom " odnosi se na grupu simptoma koji se zajedno javlju i povećavaju rizik za bolest koronarnih arterija, moždani udar i dijabetes tipa 2. Prema the American Heart Association and the National Heart, Lung, and Blood Institute, metabolički sindrom se takođe naziva sindrom X) je prisutan ukoliko subjekta ima tri ili više sledećih znakova :

1) Krvni pritisak jednak ili viši od 130/85 mmHg;

2) Šećer u krvi natašte (glukoza) jednaka ili viša od 100 mg/dL;

3) Veliki obim struka (dužina oko struka):

-Muškarci -40 inča ili više;

-Žene -35 inča ili više;

4) Nizak HDL holesterol:

-Muškarci -ispod 40 mg/dL;

-Žene -ispod 50 mg/dL;

5) Trigliceridi jednki ili viši od 150 mg/dL.

Metabolički sindorm može biti dijagnoziran testiranjem krvnog pritiska subjekta, nivoa glukoze u krvi, nivoa HDL holesterola, nivoa LDL holesterola, nivoa ukupnog holesterola, i nivoa triglicerida.

[0018] Kako je ovde korišćena, fraza "atenuirani odgovor" odnosi se na smanjenje, ali ne potpuno ukidanje, aktivnosti signalizacije receptora kao odgovor na njegov srodni prirodni ili sintetički ligand .

[0019] Kako je ovde korišćen, izraz "agonist" odnosi se na bilo koje hemijsko jedinjenje, koje se javlja u prirodi ili sintetičko, koje, posle reagovanja sa (npr., vezivanja) njegovom metom, ovde, MC4R, podiže aktivnost signalizacije MC4R iznad njegovog osnovnog nivoa. Agonist može biti superagonist (tj. jedinjenje koje je u stanju da proizvodi veći maksimalni odgovor od endogenog agonista za ciljani receptor, i prema tome ima efikasnost veću od 100%), potpuni agonist (tj. jedinjenje koje izaziva maksimalni odgovor posle okupacije receptora i aktivacije) ili parcijalni agonist (tj. jedinjenja koja mogu aktivirati receptore, ali nisu u stanju da izazovi maksimalni odgovor sistema receptora ).

[0020] Primeri agonista MC4R koji se javljaju u prirodi obuhvataju α-MSH, β-MSH, γ-MSH i adenokorticitropni hormon (ACTH) ili njegov funkcionalni frgament. Primeri sintetičkih agonista MC4R će biti opisani dole do detalja.

[0021] Kako je ovde korišćeno "efikasna količina" je terapeutski ili profilaktički dovoljna količina agonista MC4R za lečenje ciljne bolesti . Primeri efikasnih količina tipično su u opsegu od 0.005 mg/ kg telesne mase do 500 mg/kg telesne mase. U drugim primerima, opseg efikasnih količina od oko 0.01 mg/ kg telesne mase do 50 mg/kg telesne mase, ili od 0.01 mg/kg telesne mase do 20 mg/kg telesne mase.

[0022] Kako je ovde korišćeno "lečenje" obuhvata postizanje, parcijalnog ili suštinski, jednog ili više sledećih rezultata: parcijalno ili potpuno smanjenje telesne mase (kao što je mereno, na primer, indeksom telesne mase, BMI); ublažvanje ili poboljšavanje kliničkih simptoma ili indikatora u vezi sa gojaznošću, kao što je dijabetes tipa II, predijabetičko stanje, nivo hemoglobina u krvi A1C (HblAc) iznad 6%, hiperinsulinemije, hiperlipidemije, neosetljivosti na insulin, intolerancije na glukozu itd; odlaganje, inhibiranje ili prevencija napredovanja gojaznosti i indikacija u vezi sa gojaznošću; ili parcijalno ili potpuno odlaganje, inhibiranje ili prevencije početka ili razvoja gojaznosti ili indikacija u vezi sa gojaznošću. Odlaganje, inhibiranje ili sprečavanje napredovanja gojaznosti uključuje na primer, odlaganje, inhibiciju ili prevenciju napredovanja subjekta sa normalnu masom masom do gojaznosti .

[0023] Izraz "lečenje" dalje obuhvata parcijalno ili potpuno smanjenje rizika od bolesti koronarnih arterija, moždanog udara, i dijabetesa tipa 2 u vezi sa metaboličkim sindromom kao i ublažavanje ili poboljšavanje kliničkih simptoma ili znakova metaboličkog sindroma u vezi sa metaboličnim sindromom, kao što je jedan ili više od gore navedenih pet indikatora. Na primer, izraz "lečenje" obuhvata odlaganje, inhibiranje ili prevenciju napredovanja parametara u vezi sa metaboličkim sindromom, uključujući rezistencu na insulin, klirans glukoze i paramtere kardiovaskularnih bolesti uključujući brzinu otkucaja srca i krvni pritisak .

[0024] "Profilaktičko lečenje" odnosi se na lečenje pre početka gojaznosti da se spreči, inhibira ili smanji njeno javljanje.

[0025] Kako je ovde korišćeno, izraz "subjekat" odnosi se na sisara, poželjno čoveka, ali može takođe značiti životinju kojoj je potrebno veterinarsko lečenje, npr. ljubimac (npr., psi, mačke i slično ), domaće životinje (npr. krave, ovce, svinje, konji i slično ) i laboratorijske životinje (npr., pacovi, miševi, zamorci i slično).

[0026] hMC4R je dorbro karakterisani protein koji je kodiran genomskom sekvencom koja ima GenBank pristupni broj CH471077.

[0027] Mutacije receptora MC4R su u vezi sa ozbiljnom gojaznošću u detinjstvu. Primećeno je da preovlađivanje nosioca za mutaijce MC4R u gojaznoj maloletnoj populaciji je oko 2.5% sa najvećim preovlađivanjem od 6% među teško gojaznom decom. Ljudi sa mutacijama MC4R pokazuju više ili manje sličan fenotip kao što je opisano kod miševa sa mutacijama u genu receptora MC4 . Ovi ljudi pokazuju jasnu hiperfagiju, hiperinsulinemiju, povećanu masu masnoća, praćenu malom čistom telesnom masom, mineralnom gustinom kostiju i linarnom stopom rasta, bez promena u nivoima kortizola, gonadotropina, tiroidee i polnih steroida. Nasuprot deleciji MC4 receptora, hiperfagija i hiperinsulinemija imaju tendenciju da se smire sa godinama kod ljudi. Slično kod miševa sa utišanim („ knockout“) MC4R, fenotip u heterozigotnim nosiocima je intermedijeran u poređenju sa homozigitnim nosiocima. Pokazana hiperalgezija primećena posle probnog obroka je manje ozbilna nego ona primećena kod ljudi sa deficijencijom leptin . Ozbiljnost disfukcije receptora MC4 viđena u testovima in vitro može predvideti količinu hrane progutanu pri probnom obroku od strane subjekta koji nosi tu određenu mutaciji i u korelaciji je sa početkom i ozbiljnošću fenotipa gojaznosti. Bar 90 različitih mutacija receptora je bilo povezano sa gojaznošću i verovatno će biti otkrivene dodatne mutacije u receptoru MC4, vodeći ka sličnom fenotipu gojaznosti .

[0028] Primeri mutacija MC4R koje uzrokuju gojaznost su prikazani na Sl.2A i 2B kao u tabeli 1 i tabeli 2 (usvojene iz Farooqi et al., The Journal of Clinical Investigation, July 2000, vol.106 (2), pp.271-279 and Vaisse et al., The Journal of Clinical Investigation, July 2000, vol.106(2), pp.253-262).

[0029] Dodatne mutacije koje potencijalno izazivaju gojaznost kod ljudi obuhvataju , R18H, R18L, S36Y, P48S, V50M, F51L, E61K, I69T, D90N, S94R, G98R, I121T, A154D, Y157S, W174C, G181D, F202L, A219 V, I226T, G231S, G238D, N240S, C271R, S295P, P299L, E308K, I317V, L325F, and 750DelGA, kao što su opisane kod Xiang et al., "Pharmacological characterization of 30 human melanocortin-4 receptor polymorphisms with the endogenous proopiomelanocortin-derived agonists, synthetic agonists, and the endogenous agouti-related protein antagonist." Biochemistry, 2010 Jun 8; 49(22):4583-600.

[0030] Drugi prmeri mutacija koji potencijano izazivaju gojaznost kod ljudi su oni navedeni u Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), a database of human genes and genetic disorders, pod pristupnim brojem 155541 (MC4R) (preciznije, pristupni br. 155541.0001-155541.0023) na URL http://omim.org/entry/155541. Reprezentativni primerni uključuju 4-BP DEL, NT631; 4-BP INS, NT732; TYR35TER; ASP37VAL; SER58CYS; ILE102SER; ASN274SER; 1-BP INS, 112A; 4-BP DEL, 211CTCT; ILE125LYS; ALA175THR; ILE316SER; TYR287TER; ASN97ASP; 15-BP DEL (delta88-92 kodone); i SER127LEU.

[0031] U primerima izvođenja, mutacija MC4R dovodi do retencije aktivnosti MC4R signaliziranja.

[0032] Mutacije u geneomskoj sekvenci koja kodira MC4R mogu biti detektovane postupcima koji su dobro poznati osobi iz struke. Na primer, genomska sekvenca može biti klonirna pomoću nukleotidnih prajmera, kao što je npr., primeri opisani u Farooqi et al., The Journal of Clinical Investigation, July 2000, vol. 106 (2), pp.271-279 and Vaisse et al., The Journal of Clinical Investigation, July 2000, vol.

106(2), pp. 253-262, i klonirane sekvence analizirne pomoću komercijalno dostupnih skvencera i softvera .

[0033] Aktivnost MC4R može biti merena postupcima dobro poznatim osobi iz struke. Na primer, ćelije mogu biti prolazno transfektovane sa kloniranim MC4R DNK, transfektovane ćelije u kontaktu sa agonistom MC4R (npr. α-MSH), i intracelularni nivo cAMP, sekundarnog mesindžera MC4R, mereni opisanim elektrohemiluminescentnim testom, npr., u Roubert et al., Journal of Endocrinology (2010) 207, pp. 177-183. Redukcija u MC4R signalizaciji može biti konstatovana upoređivanjem intracelularnog nivoa cAMP proizvedenog kao odgovor na dati agonist sa prirodnim tipom MC4R u odnosu na onaj proizveden mutiranim MC4R.

[0034] U primeru izvođenja, korišćeni agonist u postupcima prema prikazanom pronalasku može biti bilo koji poznati agonist MC4R. U nekim izvođenjima, MC4R agonist nije adrenokortikotropni hormon (ACTH) ili njegov fragment.

[0035] U primeru izvođenja, MC4R agonist je bilo koji od opisanih peptida u objavi međunarodne prijave opisane kao WO/2005/000339. Određenije, primeri obuhvataju peptide sledeće strukturne formule:

u kojoj

W je Glu, Gln, Asp, Asn, Ala, Gly, Thr, Ser, Pro, Met, Ile, Val, Arg, His, Tyr, Trp, Phe, Lys, Leu, Cya, ili nije prisutan;

R<1>je -H, -C(O)CH3, -C(O)(CH2)1-4CH3, -C(O)(CH2)1-4NHC(NH)NH2, Tyr-βArg-, Ac-Tyr-β-hArg-, glukonoil-Tyr-Arg-, Ac-diaminobutiril-, Ac-diaminopropionil-, N-propionil-, N-butiril-, N-valeril-, N-metil-Tyr-Arg-, N-glutaril-Tyr-Arg-, N-sukcinil-Tyr-Arg-, R<6>-SO2NHC(O)CH2CH2C(O)-, R<6>-SO2NHC(O)CH2CH2C(O)Arg-, R<6>-SO2NHCH2CH2CH2C(O)-, C3-C7cikloalkilkarbonil, feilsulfonil, C8-C14biciklični arilsulfonil, fenil-(CH2)qC(O)-, C8-C14biciklični aril-(CH2)qC(O)-,

ili

gde

R<2>je -H, -NH2, -NHC(O)CH3, -NHC(O)(CH2)1-4CH3, -NH-TyrC(O)CH3, R<6>SO2NH-, Ac-Cya-NH-, Tyr-NH-, HO-(C6H5)-CH2CH2C(O)NH-, ili CH3-(C6H5)-C(O)CH2CH2C(O)NH-;

R<3>je C1-C4pravi ili razgranati alkil, NH2-CH2-(CH2)q-, HO-CH2-, (CH3)2CHNH(CH2)4-, R<6>(CH2)q-, R<6>SO2NH-, Ser, Ile,

q je 0, 1, 2, ili 3;

R<6>je fenil ili C8-C14biciklični aril;

m je 1 ili 2;

n je 1, 2, 3, ili 4;

R<9>je (CH2)pili (CH3)2C-;

p je 1 ili 2;

R10je NH-ili nije prisutan;

R<7>je 5-ili 6-člani heteroaril ili 5-ili 6-člani heteroarilni prsten opciono suspstituisan sa R<4>;

R<4>je H, C1-C4pravi ili razgranati alkil, fenil, benzil, ili (C6H5)-CH2-O-CH2-;

R<8>je fenil, fenilni prsten opciono supstituisan sa X, ili cikloheksil;

X je H, Cl, F, Br, metil, ili metoksi;

R<11>je -C(O) ili -CH2;

R<5>je -NH2, -OH, glicinol, NH2-Pro-Ser-, NH2-Pro-Lys-, HO-Ser-, HO-Pro-Ser-, HO-Lys-, Ser alkohol, -Ser-Pro alkohol, -Lys-Pro alkohol, HOCH2CH2-O-CH2CH2NH-, NH2-Phe-Arg-, NH2-Glu-, NH2CH2RCH2NH-, RHN-, RO-gde R je C1-C4pravi ili razgranati alkil; i

L je -S-S- ili -S-CH2-S-.

[0036] Drugi primeri MC4R agonista uključuju peptide sledeće strukturne formule:

u kojoj:

W je jednostruka veza, Glu, Gln, Asp, Asn, Ala, Gly, Thr, Ser, Pro, Met, Ile, Val, Arg, His, Tyr, Trp, ili Phe;

R<1>je -H, -C(O)CH3, -C(O)(CH2)1-4CH3, -C(O)(CH2)1-4-NHC(NH)NH2, Tyr-βArg, glukonoil-Tyr-Arg, Ac-Dab, Ac-Dap, N-sukcinil-Tyr-Arg, N-propionil, N-valeril, N-glutaril-Tyr-Arg, N-butiril,

ili

gde

R<2>je -H, -NH2, -NHC(O)CH3, -NHC(O)(CH2)1-4CH3, ili -NH-TyrC(O)CH3;

R<3>je C1-C4pravi ili razgranati alkil, Ser, Ile,

q je 0, 1, 2, ili 3;

m je 1 ili 2;

p je 1 ili 2;

R<4>je H ili C1-C4pravi ili razgranati alkil;

X je H, Cl, F, Br, metil, ili metoksi; i

R<5>je -NH2, -OH, glicinol, -Ser-Pro-NH2, -Lys-Pro-NH2, -Ser-OH, -Ser-Pro-OH, -Lys-Pro-OH -Arg-Phe-NH2, -Glu-NH2, -NHR, ili -OR, gde R je C1-C4pravi ili razgranati alkil.

[0037] U još jednom primeru izvođenja, MC4R agonist može biti prikazan sledećom strukturnom formulom:

u kojoj

W je Glu, Gln, Asp, Ala, Gly, Thr, Ser, Pro, Met, Ile, Val, Arg, His, Tyr, Trp, Phe, Lys, Leu, Cya, ili nije prisutan;

R<1>je-H, -C(O)CH3, -C(O)(CH2)1-4CH3, -C(O)(CH2)1-4NHC(NH)NH2, Tyr-βArg-, Ac-Tyr-β-hArg-, glukonoil-Tyr-Arg-, Ac-diaminobutiril-, Ac-diaminopropionil-, N-propionil-, N-butiril-, N-valeril-, N-metil-Tyr-Arg-, N-glutaril-Tyr-Arg-, N-sukcinil-Tyr-Arg-, R<6>-SO2NHC(O)CH2CH2C(O)-, R<6>-SO2NHC(O)CH2CH2C(O)Arg-, R<6>-SO2NHCH2CH2CH2C(O)-, C3-C7cikloalkilkarbonil, fenilsulfonil, C8-C14biciklični arilsulfonil, phe-nyl-(CH2)qC(O)-, C8-C14biciklični aril-(CH2)qC(O)-,

1

ili

gde

q je 0, 1, 2, ili 3;

R<6>je fenil ili C8-C14biciklični aril;

m je 1 ili 2;

p je 1 ili 2;

X je H, Cl, F, Br, metil, ili metoksi; i

R<5>je -NH2, -OH, glicinol, NH2-Pro-Ser-, NH2-Pro-Lys-, HO-Ser-, HO-Pro-Ser-, HO-Lys-, -Ser alkohol, -Ser-Pro alkohol, -Lys-Pro alkohol, HOCH2CH2-O-CH2CH2NH-, NH2-Phe-Arg-, NH2-Glu-, NH2CH2RCH2NH-, ili RO-gde R je C1-C4pravi ili razgranati alkil.

[0038] Dodatni primeri MC4R agonista korisnih za primenu prikazanog pronalaska su nađeni u WO2011104378; WO2011104379; WO201060901; WO200887189, WO200887188, WO200887187, WO200887186; US20110065652; WO2010144341; WO2010144344; WO201065799; WO201065800; WO201065801; WO201065802; WO201037081; WO2009152079; WO2009151383; US20100311648; US20100280079; WO201081666; WO201034500; WO200910299; WO2008116665; WO201052256; WO201052255; WO201126015; US20100120783; WO201096854; US20100190793;

[0039] WO201025142; i WO201015972. Drugi primeri MC4R agonista korisnih za primenu prikazanog pronalaska su nađeni u U.S. Pat. br.8,263,608; U.S. Pat. No.8,247,530; U.S. Pat. No.8,114,844; i U.S. Pat. No.7,968,548.

[0040] U jednom primeru izvođenja, agonist MC4R je tripeptid D-Phe-Arg-Trp (SEQ ID NO: 560) ili njegova farmaceutska so. U još jednom primeru, agonist je bilo koji peptid koji obuhvata SEQ ID NO: 560 ili njegovu farmaceutsku so. U još jednom drugom izvođenju, MC4R agonist je acetilovani tripeptid Ac-D-Phe-Arg-Trp-NH2(SEQ ID NO: 561) ili njegova farmaceutska so.

[0041] U još jednom izvođenju, antagonisti MC4R su one formule (I) ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, solvat ili prolek (videti objavu međunarodne patentne prijave broj WO 2007/008704):

(R<2>R<3>)-A<1>-c(A<2>-A<3>-A<4>-A<5>-A<6>-A<7>-A<8>-A<9>)-A<10>-R<1>(I).

U formuli (I):

A<1>je Acc, HN-(CH2)m-C(O), L-ili D-aminokiselina, ili je obrisan;

A<2>je Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, D-Pen, Asp, or Glu;

A<3>je Gly, Ala, β-Ala, Gaba, Aib, D-aminokiselina, ili je obrisan;

A<4>je H is, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Taz, 2-Thi, 3-Thi, ili (X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>)Phe;

A<5>je D-Phe, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Trp, D-Bal, D-(X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>)Phe, L-Phe ili D-(Et)Tyr;

A<6>je Arg, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn, ili HN-CH((CH2)n-N(R<4>R<5>))-C(O);

A<7>je Trp, 1-Nal, 2-Nal, Bal, Bip, D-Trp, D-2-Nal, D-Bal or D-Bip;

A<8>je Gly, D-Ala, Acc, Ala, 13-Ala, Gaba, Apn, Ahx, Aha, HN-(CH2)s-C(O), ili je obrisan;

A<9>je Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, D-Pen, Dab, Dap, Orn, ili Lys;

A<10>je Acc, HN-(CH2)t-C(O), L-ili D-aminokiselina, ili je obrisan;

R<1>je OH ili NH2;

svaki od R<2>i R<3>je, nezavisan u svakom javljanju, izabran iz grupe koju čine H, (C1-C30)alkil, (C1-C30)heteroalkil, (C1-C30)acil, (C2-C30)alkenil, (C2-C30)alkinil, aril(C1-C30)alkil, aril(C1-C30)acil, supstituisani (C1-C30)alkil, supstituisani (C1-C30)heteroalkil, supstituisani (C1-C30)acil, supstituisani (C2-C30)alkenil, supstituisani (C2-C30)alkinil, supstituisani aril(C1-C30)alkil, i supstituisani aril(C1-C30)acil;

svaki od R<4>i R<5>je, nezavisno u svakom javljanju, H, (C1-C40)alkil, (C1-C40)heteroalkil, (C1-C40)acil, (C2-C40)alkenil, (C2-C40)alkinil, aril(C1-C40)alkil, aril(C1-C40)acil, supstituisani (C1-C40)alkil,supstituisani (C1-C40)heteroalkil, supstituisani (C1-C40)acil, supstituisani (C2-C40)alkenil, supstituisani (C2-C40)alkinil, supstituisani aril(C1-C40)alkil, supstituisani aril(C1-C40)acil, (C1-C40)alkilsulfonil, ili -C(NH)-NH2;

m je, nezavisno u svakom javljanju, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7;

n je, nezavisno u svakom javljanju, 1, 2, 3, 4 ili 5;

s je, nezavisno u svakom javljanju, 1, 2, 3, 4, 5, 6, ili 7;

t je, nezavisno u svakom javljanju, 1, 2, 3, 4, 5, 6, ili 7;

X’, X<2>, X<3>, X<4>, i X<8>svaki je, nezavisno u svakom javljanju, H, F, Cl, Br, I, (C1-10)alkil, supstituisani (C1-10)alkil, (C2-10)alkenil, supstituisani (C2-10)alkenil, (C2-10)alkinil, supstituisani (C2-10)alkinil, aril, supstituisani aril, OH, NH2, NO2, ili CN.

[0042] U primerima izvođenja agonista formule (I):

(I) kada R<4>je (C1-C40)acil, aril(C1-C40)acil, supstituisani (C1-C40)acil, supstituisani aril(C1-C40)acil, (C1-C40)alkilsulfonil, ili -C(NH)-NH2, tada R<5>je H ili (C1-C40)alkil, (C1-C40)heteroalkil, (C2-C40)alkenil, (C2-C40)alkinil, aril(C1-C40)alkil, supstituisani (C1-C40)alkil, supstituisani (C1-C40)heteroalkil, supstituisani (C2-C40)alkenil, supstituisani (C2-C40)alkinil, ili supstituisani aril(C1-C40)alkil;

(II) kada R<2>je (C1-C30)acil, aril(C1-C30)acil, supstituisani (C1-C30)acil, ili supstituisani aril(C1-C30)acil, tada R<3>je H, (C1-C30)alkil, (C1-C30)heteroalkil, (C2-C30)alkenil, (C2-C30)alkinil, aril(C1-C30)alkil, supstituisani (C1-C30)alkil, supstituisani (C1-C30)heteroalkil, supstituisani (C2-C30)alkenil, supstituisani (C2-C30)alkinil, ili supstituisani aril(C1-C30)alkil;

(III) bilo A<3>ili A<8>ili oba moraju biti prisutni u pomenutom jedinjenju;

(IV) kada A<2>je Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, ili D-Pen, tada A<9>je Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, ili D-Pen;

(V) kada A<2>je Asp ili Glu, tada A<9>je Dab, Dap, Orn, ili Lys;

(VI) kada A<8>je Ala ili Gly, tada A<1>nije NIe; i

(VII) kada A<1>je izbrisan, tada R<2>i R<3>ne mogu oba biti H.

[0043] U primeru izvođenja, korišćeni agonisti u ovde opisanim postupcima su jedinjenja formule I, u kojima:

A<1>je A6c, Arg, D-Arg, Cha, D-Cha, hCha, Chg, D-Chg, Gaba, Ile, Leu, hLeu, Met, β-hMet, 2-Nal, D-2-Nal, Nip, Nle, Oic, Phe, D-Phe, hPhe, hPro, Val, ili je obrisan;

A<2>je Asp, Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Glu, Pen, ili D-Pen;

A<3>je D-Abu, Aib, Ala, β-Ala, D-Ala, D-Cha, Gaba, D-Glu, Gly, D-Ile, D-Leu, D-Tle, D-Val, ili je obrisan;

A<4>je H is ili 3-Pal;

A<5>je D-Bal, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Phe, D-Trp, ili D-(Et)Tyr;

A<6>je Arg, ili hArg;

A<7>je Bal, Bip, 1-Nal, 2-Nal, Trp, D-Trp;

A<8>je A6c, D-Ala, Aha, Ahx, Ala, β-Ala, Apn, Gaba, Gly ili je obrisan;

A<9>je Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Lys, Pen, ili D-Pen;

A<10>je Thr, ili je izbisan, pri čemu bar jedan od A<3>ili A<8>je obrisan, ali ne oba, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0044] U primerima izvođenja, agonisti formula (I) korisni u izvođenju ovde opisanog pronalaska su sledeća jedinjenja ili njihova farmaceutski prihvatljiva so:

SEQ ID NO: 1 Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-Lys)-NH2;

SEQ ID NO: 2 Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-A6c-Lys)-NH2;

SEQ ID NO: 3 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ahx-Cys)- NH2;

SEQ ID NO: 4 D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-D-Cys)-Thr-NH2;

SEQ ID NO: 5 D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-p-Ala-D-Cys)-Thr-NH2;

SEQ ID NO: 6 D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-D-Cys)-Thr-NH2;

SEQ ID NO: 7 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2;

SEQ ID NO: 8 Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Lys)-NH2;

SEQ ID NO: 9 Ac-A6c-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;

SEQ ID NO: 10 Ac-D-2-Nal-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;

SEQ ID NO: 11 Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;

SEQ ID NO: 12 Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;

SEQ ID NO: 13 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;

SEQ ID NO: 14 Ac-Nle-c(Cys-β-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;

SEQ ID NO: 15 Ac-Nle-c(Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;

SEQ ID NO: 16 Ac-Nle-c(Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;

SEQ ID NO: 17 Ac-Nle-c(Cys-Gly-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;

SEQ ID NO: 18 Ac-Nle-c(D-Cys-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;

SEQ ID NO: 19 Ac-Nle-c(D-Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;

SEQ ID NO: 20 Ac-Nle-c(D-Cys-β-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;

SEQ ID NO: 21 Ac-Nle-c(D-Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;

SEQ ID NO: 22 Ac-Nle-c(D-Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;

SEQ ID NO: 23 Ac-Nle-c(D-Cys-Gly-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;

1

SEQ ID NO: 24 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2;

SEQ ID NO: 25 Ac-Nle-c(Cys-β-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2;

SEQ ID NO: 26 Ac-Nle-c(Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2;

SEQ ID NO: 27 Ac-Nle-c(Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2;

SEQ ID NO: 28 Ac-Nle-c(Cys-Gly-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2;

SEQ ID NO: 29 Ac-Nle-c(D-Cys-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2;

SEQ ID NO: 30 Ac-Nle-c(D-Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)- NH2; SEQ ID NO: 31 Ac-Nle-c(D-Cys-β-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; SEQ ID NO: 32 Ac-Nle-c(D-Cys-Gaba-HisD-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; SEQ ID NO: 33 Ac-Nle-c(D-Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2;

SEQ ID NO: 34 Ac-Oic-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;

SEQ ID NO: 35 Ac-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;

SEQ ID NO: 36 Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;

SEQ ID NO: 37 Ac-D-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;

SEQ ID NO: 38 Ac-D-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO: 39 Ac-Nip-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;

SEQ ID NO:40 Ac-hPro-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;

SEQ ID NO: 41 Ac-hLeu-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;

SEQ ID NO: 42 Ac-Phe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;

SEQ ID NO: 43 Ac-D-Phe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;

SEQ ID NO: 44 Ac-D-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;

SEQ ID NO: 45 n-butanoil-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO: 46 n-butiril-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO: 47 Ac-hPhe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;

SEQ ID NO: 48 Ac-β-hMet-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO: 49 Ac-Gaba-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;

SEQ ID NO: 50 Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2;

SEQ ID NO: 51 Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2;

SEQ ID NO: 52 Ac-Leu-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2;

SEQ ID NO: 53 Ac-hLeu-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2;

SEQ ID NO: 54 Ac-Phe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2;

SEQ ID NO: 55 Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-D-Ala-Lys)-NH2;

SEQ ID NO: 56 Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-p-Ala-Lys)-NH2;

SEQ ID NO: 57 Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Lys)-NH2;

SEQ ID NO: 58 Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Aha-Lys)-NH2;

SEQ ID NO: 59 Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Apn-Lys)-NH2;

SEQ ID NO: 60 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Apn-Cys)-NH2;

SEQ ID NO: 61 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Cys)-NH2;

SEQ ID NO: 62 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ahx-Cys)-NH2;

SEQ ID NO: 63 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Tip-β-Ala-Cys)-NH2;

SEQ ID NO: 64 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-D-Ala-Cys)-NH2;

SEQ ID NO: 65 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2;

SEQ ID NO: 66 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Cys)-NH2; SEQ ID NO: 67 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Cys)-NH2; SEQ ID NO: 68 n-butanoil-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Cys)-NH2; SEQ ID NO: 69 n-butanoil-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO: 70 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Cys)-NH2;

SEQ ID NO: 71 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-1-Nal-Cys)-NH2;

SEQ ID NO: 72 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Cys)-NH2;

SEQ ID NO: 73 Ac-Nle-c(Cys-D-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;

SEQ ID NO: 74 Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Ala-Lys)- NH2;

SEQ ID NO: 75 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Cys)-NH2; SEQ ID NO: 76 Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;

SEQ ID NO: 77 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2;

SEQ ID NO: 78 Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2;

SEQ ID NO: 79 D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; SEQ ID NO: 80 D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; SEQ ID NO: 81 D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr- NH2; SEQ ID NO: 82 D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr- NH2; SEQ ID NO: 83 D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-hArg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; SEQ ID NO: 84 D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr- NH2; SEQ ID NO: 85 Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2;

SEQ ID NO: 86 Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)- NH2;

SEQ ID NO: 87 Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Lys)-NH2;

SEQ ID NO: 88 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH;

SEQ ID NO: 89 Ac-Nle-c(Cys-D-Abu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;

SEQ ID NO: 90 Ac-Nle-c(Cys-D-Val-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;

SEQ ID NO: 91 Ac-Nle-c(Cys-D-Ile-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;

SEQ ID NO: 92 Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;

SEQ ID NO: 93 Ac-Nle-c(Cys-D-Tle-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;

SEQ ID NO: 94 Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;

SEQ ID NO: 95 Ac-Nle-c(Pen-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;

SEQ ID NO: 96 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2;

SEQ ID NO: 97 Ac-Nle-c(Pen-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2;

SEQ ID NO: 98 Ac-Leu-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;

SEQ ID NO: 99 Ac-Cha-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;

SEQ ID NO: 100 Ac-Ile-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;

SEQ ID NO: 101 Ac-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;

SEQ ID NO: 102 Ac-Val-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;

SEQ ID NO: 103 Ac-2-Nal-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;

SEQ ID NO: 104 Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;

SEQ ID NO: 105 Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;

SEQ ID NO: 106 Ac-Nle-c(Cys-3-Pal-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;

SEQ ID NO: 107 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH;

SEQ ID NO: 108 Ac-Nle-c(Cys-His-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Cys)-NH2;

SEQ ID NO: 109 Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2;

SEQ ID NO: 110 Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-P-Ala-Lys)-NH2;

SEQ ID NO: 111 Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;

SEQ ID NO: 112 Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ahx-Cys)-NH2;

SEQ ID NO: 113 Ac-hPhe-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO: 114 Ac-Cha-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;

SEQ ID NO: 115 Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-Lys)-OH;

SEQ ID NO: 116 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ahx-Cys)-OH;

SEQ ID NO: 117 D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-D-Cys)-Thr-OH; SEQ ID NO: 118 D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-OH; SEQ ID NO: 119 D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-D-Cys)-Thr-OH; SEQ ID NO: 120 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-OH;

SEQ ID NO: 121 Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Lys)-OH;

SEQ ID NO: 122 Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH;

SEQ ID NO: 123 Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH;

SEQ ID NO: 124 Ac-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH;

SEQ ID NO: 125 Ac-D-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH;

SEQ ID NO: 126 Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH;

SEQ ID NO: 127 Ac-D-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Tip-Gaba-Lys)-OH;

1

SEQ ID NO: 128 Ac-hPhe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH;

SEQ ID NO: 129 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Cys)-OH;

SEQ ID NO: 130 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ahx-Cys)-OH;

SEQ ID NO: 131 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-β-Ala-Cys)-OH;

SEQ ID NO: 132 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-D-Ala-Cys)-OH;

SEQ ID NO: 133 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-OH;

SEQ ID NO: 134 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Cys)-OH;

SEQ ID NO: 135 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Cys)-OH;

SEQ ID NO: 136 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Cys)-OH;

SEQ ID NO: 137 Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH;

SEQ ID NO: 138 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-OH;

SEQ ID NO: 139 Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2;

SEQ ID NO: 140 Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;

SEQ ID NO: 141 Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;

SEQ ID NO: 142 Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2;

SEQ ID NO: 143 Ac-D-Arg-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2;

SEQ ID NO: 144 Ac-Arg-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2;

SEQ ID NO: 145 Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2;

SEQ ID NO: 146 Ac-D-Arg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2;

ili

SEQ ID NO: 147 Ac-Arg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2;

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0045] U primeru izvođenja, agonist MC4R receptora koristan za izvođenje ovde opisanih postupaka je bilo koje od jedinjenja opisanih formulom (II) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, solvat ili prolek (videti objavu međunarodne patentne prijave WO 2007/008704):

(R<2>R<3>)-A<1>-c(A<2>-A<3>-A<4>-A<5>-A<6>-A<7>-A<8>-A<9>)-NH2(II)

[0046] U formuli (II):

A<1>je Nle ili obrisan;

A<2>je Cys ili Asp;

A<3>je Glu ili D-Ala;

A<4>je H is; A<5>je D-Phe;

A<6>je Arg;

A<7>je Trp, 2-Nal ili Bal;

A<8>je Gly, Ala, D-Ala, (3-Ala, Gaba ili Apn;

A<9>je Cys ii Lys;

svaki od R<2>i R<3>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H ili (C1-C6)acil.

[0047] U primerima izvođenja formule (II):

(I) kada R<2>je (C1-C6)acil, tada R<3>je H; i

(II) kada A<2>je Cys, tada A<9>je Cys.

[0048] U alternativnim primerima izvođenja prikazanog pronalaska, jedinjenja korisna u izvođenju ovde opisanih postupaka su:

SEQ ID NO: 148 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Cys)-NH2;

SEQ ID NO: 149 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Ala-Cys)-NH2;

1

SEQ ID NO: 150 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-Cys)-NH2;

SEQ ID NO: 151 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;

SEQ ID NO: 152 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2;

SEQ ID NO: 153 Ac-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)-NH2;

SEQ ID NO: 154 Ac-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-NH2;

SEQ ID NO: 155 Ac-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)-NH2;

SEQ ID NO: 156 Ac-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-NH2;

SEQ ID NO: 157 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)-NH2;

ili

SEQ ID NO: 158 Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Ala-Lys)-NH2;

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.

[0049] U primeru izvođenja, antagonisti MC4R korisni za izvođenje ovde opisajih postupaka je bilo koje od jedinjenja formule (III), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, solvat ili (videti objavu međunarodne patentne prijave WO 2007/008684):

(R<2>R<3>)-B<1>-A<1>-c(A<2>-A<3>-A<4>-A<5>-A<6>-A<7>-A<8>-A<9>)-A<10>-A<11>-A<12>-A<13>-A<13>-B<2>-B<3->R<1>(III).

[0050] U formuli (III):

B<1>je peptidni deo koji sadrži 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, ili 15 aminokiselina, u kome bar 5 aminokiselina je nezavisno izabrano iz grupe koju čine L-Arg, D-Arg, L-hArg i D-hArg, ili B<1>je opciono obrisan;

A<1>je Acc, HN-(CH2)m-C(O), L-ili D-aminokiselina ili obrisan;

A<2>je Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, D-Pen, Asp ili Glu;

A<3>je Gly, Glu, Ala, β-Ala, Gaba, Aib, D-aminokiselina ili obrisan;

A<4>je H is, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Taz, 2-Thi, 3-Thi or (X’, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>) Phe;

A<5>je D-Phe, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Trp, D-Bal, D-(X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>)Phe, D-(Et)Tyr, D-Dip, D-Bip ili D-Bpa; A<6>je Arg, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn or HN-CH((CH2)n-N(R<4>R<5>))-C(O);

A<7>je Trp, 1-Nal, 2-Nal, Bal, Bip, Dip, Bpa, D-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Bal, D-Bip, D-Dip ili D-Bpa;

A<8>je Gly, D-Ala, Acc, Ala, β-Ala, Gaba, Apn, Ahx, Aha, HN-(CH2)s-C(O) ili obrisan;

A<9>je Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, D-Pen, Dab, Dap, Orn ili Lys;

A<10>je Acc, HN-(CH2)t-C(O), Pro, hPro, 3-Hyp, 4-Hyp, Thr, L-ili D-aminokiselina ili obrisan;

A<11>je Pro, hPro, 3-Hyp, 4-Hyp ili obrisan;

A<12>je Lys, Dab, Dap, Arg, hArg ili obrisan;

A<13>je Asp, Glu ili obrisan;

B<2>je peptidni deo koji sadrži 1, 2, 3, 4, ili 5 aminokiselina ili obrisan,

B<3>je peptidni deo koji sadrži 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ili 15 aminokiselina u kojima je bar 5 aminokiselina nezavisno izabrano iz grupe koju čine L-Arg, D-Arg, L-hArg and D-hArg, ili je obrisan; R<1>je OH ili NH2;

R<2>i R<3>svaki je, nezavisno u svakom javljanju, izabran iz grupe koju čine H, (C1-C30)alkil, (C1-C30)heteroalkil, (C1-C30)acil, (C2-C30)alkenil, (C2-C30)alkinil, aril(C1-C30)alkil, aril(C1-C30)acil, supstituisani (C1-C30)alkil, supstituisani (C1-C30)heteroalkil, supstituisani (C1-C30)acil, supstituisani (C2-C30)alkenil, supstituisani (C2-C30)alkinil, supstituisani aril(C1-C30)alkil and supstituisani aril(C1-C30)acil;

R<4>i R<5>svaki je, nezavisno u svakom javljanju, H, (C1-C40)alkil, (C1-C40)heteroalkil, (C1-C40)acil, (C2-C40)alkenil, (C2-C40)alkinil, aril(C1-C40)alkil, aril(C1-C40)acil, supstituisani (C1-C40)alkil,supstituisani (C1-

1

C40)heteroalkil, supstituisani (C1-C40)acil, supstituisani (C2-C40)alkenil, supstituisani (C2-C40)alkinil, supstituisani aril(C1-C40)alkil, supstituisani aril(C1-C40)acil, (C1-C40)alkilsulfonil ili C(NH)-NH2;

n je, nezavisno u svakom javljanju, 1, 2, 3, 4 ili 5;

m je, nezavisno u svakom javljanju, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7;

s je, nezavisno u svakom javljanju, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7;

t je, nezavisno u svakom javljanju, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7;

X<1>, X<2>, X<3>, X<4>i X<5>svaki je, nezavisno u svakom javljanju, H, F, Cl, Br, I, (C1-10)alkil, supstituisani (C1-10)alkil, (C2-10)alkenil, supstituisani (C2-10)alkenil, (C2-10)alkinil, supstituisani (C2-10)alkinil, aril, supstituisani aril, OH, NH2, NO2ii CN.

[0051] U primerima izvođenja formule (III):

(I) kada R<4>je (C1-C40)acil, aril(C1-C40)acil, supstituisani (C1-C40)acil, supstituisani aril(C1-C40)acil, (C1-C40)alkil-sulfonil ili C(NH)-NH2, tada R<5>je H, (C1-C40)alkil, (C1-C40)heteroalkil, (C2-C40)alkenil, (C2-C40)alkinil, aril(C1-C40)alkil, supstituisani (C1-C40)alkil, supstituisani (C1-C40)heteroalkil, supstituisani (C2-C40)alkenil, supstituisani (C2-C40)alkinil ili supstituisani aril(C1-C40)alkil;

(II) kada R<2>je (C1-C30)acil, aril(C1-C30)acil, supstituisani (C1-C30)acil ili supstituisani aril(C1-C30)acil, tada R<3>je H, (C1-C30)alkil, (C1-C30)heteroalkil, (C2-C30)alkenil, (C2-C30)alkinil, aril(C1-C30)alkil, supstituisani (C1-C30)alkil, supstituisani (C1-C30)heteroalkil, supstituisani (C2-C30)alkenil, supstituisani (C2-C30)alkinil ili supstituisani aril(C1-C30)alkil;

(III) niti B<1>ni B<2>ne sadrži jednu ili više sledećih aminokiselinskih sekvenci: Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3, Tyr-Ala-Arg-Lys-Ala-(Arg)2-Gln-Ala-(Arg)2, Tyr-Ala-Arg-(Ala)2-(Arg)2-(Ala)2-(Arg)2, Tyr-Ala-(Arg)9, Tyr-(Ala)3-(Arg)7, Tyr-Ala-Arg-Ala-Pro-(Arg)2-Ala-(Arg)3ili Tyr-Ala-Arg-Ala-Pro-(Arg)2-Pro-(Arg)2;

(IV) ili B<1>ili B<2>ili oba moraju biti prisutni u pomenutom jedinjenju;

(V) kada A<2>je Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen or D-Pen, then A<9>is Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen ili D-Pen; i

(VI) kada A<2>je Asp ili Glu, tada A<9>je Dab, Dap, Orn ili Lys.

[0052] U primerima izvođenja, u formuli (III);

B<1>je Arg-Lys-Gln-Lys-(Arg)5, Arg-(Lys)2-Arg-Gln-(Arg)4, Arg-(Lys)2-(Arg)3-Gln-(Arg)2, Arg-(Lys)2-(Arg)4-Gln-Arg, Arg-(Lys)2-(Arg)5-Gln, Arg-(Lys)2-Gln-(Arg)5, Arg-Gln-(Lys)2-(Arg)5, Arg-Gln-(Arg)7, Arg-Gln-(Arg)8, (Arg)2-Gln-(Arg)6, (Arg)2-Gln-(Arg)7, (Arg)3-Gln-(Arg)5, (Arg)3-Gln-(Arg)6, (Arg)4-Gln-(Arg)4, (Arg)4-Gln-(Arg)5, (Arg)5, (Arg)5-Gln-(Arg)3, (Arg)5-Gln-(Arg)4, (Arg)6, (Arg)6-Gln-(Arg)3, (Arg)7, (Arg)7-Gln-(Arg)2, (Arg)8, (Arg)s-Gln-Arg, (Arg)9, (Arg)9-Gln, (D-Arg)5, (D-Arg)6, (D-Arg)7, (D-Arg)8, (D-Arg)9, Gln-Arg-(Lys)2-(Arg)5, Gln-(Arg)8, Gln-(Arg)9, Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3, Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-Doc; ili obrisan;

B<2>je β-Ala, β-Ala-Gly, β-Ala-Tyr, β-Ala-Tyr-Gly, (β-Ala)2, (β-Ala)2-Gly, (β-Ala)2-Tyr, (β-Ala)2-Tyr-Gly, Doc, Doc-Gly, Doc-Tyr, Doc-Tyr-Gly, (Doc)2, (Doc)2-Gly, (Doc)2-Tyr, Doc)2-Tyr-Gly, ili obrisan;

B<3>je Arg-Lys-Gln-Lys-(Arg)5, Arg-Lys-(Arg)3-Gln-(Arg)3, Arg-(Lys)2-Arg-Gln-(Arg)4, Arg-(Lys)2-Gln-(Arg)5, Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3, Arg-(Lys)2-(Arg)3-Gln-(Arg)2, Arg-(Lys)2-(Arg)4-Gln-Arg, Arg-(Lys)2-(Arg)5-Gln, ArgGln-(Lys)2-(Arg)5, Arg-Gln-(Arg)7, Arg-Gln-(Arg)s, (Arg)2-Lys-(Arg)2-Gln-(Arg)3, (Arg)2-Gln-(Arg)6, (Arg)2-Gln-(Arg)7, (Arg)3-Gln-(Arg)5, (Arg)3-Gln-(Arg)6, (Arg)4-Gln-(Arg)4, (Arg)4-Gln-(Arg)5, (Arg)5, (Arg)s-Gln-(Arg)3, (Arg)5-Gln-(Arg)4, (Arg)6, (Arg)6-Gln-(Arg)3, (Arg)7, (Arg)7-Gln-(Arg)2, (Arg)8, (Arg)sGln-Arg, (Arg)9, (Arg)9-Gln, (D-Arg)5, (D-Arg)6, (D-Arg)7, (D-Arg)8, (D-Arg)9, Gln-Arg-(Lys)2-(Arg)5, Gln-(Arg)8, Gln-(Arg)9, ili obrisan ;

1

A<1>je A6c, Cha, hCha, Chg, D-Chg, hChg, Gaba, hLeu, Met, β-hMet, D-2-Nal, Nip, Nle, Oic, Phe, D-Phe, hPhe, hPro, ili obrisan;

A<2>je Cys;

A<3>je D-Abu, Aib, Ala, β-Ala, D-Ala, D-Cha, Gaba, Glu, Gly, D-Ile, D-Leu, D-Met, D-Nle, D-Phe, D-Tle, D-Trp, D-Tyr, D-Val, ili obrisan;

A<4>je H;

A<5>je D-Bal, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Phe, D-(X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>)Phe, D-Trp, ili D-(Et)Tyr;

A<6>je Arg ili hArg;

A<7>je Bal, Bip, 1-Nal, 2-Nal, Trp, ili D-Trp;

A<8>je A5c, A6c, Aha, Ahx, Ala, β-Ala, Apn, Gaba, Gly, or deleted;

A<9>je Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Lys, Pen, ili D-Pen;

A<10>je Pro, Thr ili obrisan;

A<11>je Pro ili obrisan;

A<12>je arg, Lys, ili obrisan;

A<13>je Asp ili obrisan;

svaki od R<2>i R<3>je, nezavisno, H ili acil;

ili njihove farmaceutski prihvatljve soli.

[0053] U primerima izvođenja, agonisti MC4R korisni za izvođenje postupaka prema prikazanom pronalasku su bar jedno od sledećih jedinjenja:

1

�

(SEQ ID NO: 283) Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Lys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 284)

(SEQ ID NO: 285) Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-β-Ala-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 286) Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 287)

4

(SEQ ID NO: 288)

(SEQ ID NO: 289) Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-(β-Ala)2-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2;

(SEQ ID NO: 291) Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-Doc-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 292) Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-Doc-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2;

(SEQ ID NO: 295) Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-(Doc)2-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2;

(SEQ ID NO: 297) Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-β-Ala-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO: 298) Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2;

(SEQ ID NO: 301) Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-(β-Ala)2-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2;

(SEQ ID NO: 303) Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-Doc-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO: 304) Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-Doc-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2;

(SEQ ID NO: 307) Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-(Doc)2-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2;

�

(SEQ ID NO: 404) Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2;

(SEQ ID NO: 406) Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-(β-Ala)2-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2;

(SEQ ID NO: 408) Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2

(SEQ ID NO: 410) Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-(β-Ala)2-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2;

4

�

(SEQ ID NO: 452) Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2;

(SEQ ID NO: 454) Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-(β-Ala)2-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2;

(SEQ ID NO: 456) Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2;

(SEQ ID NO: 458) Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-(β-Ala)2-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2;

(SEQ ID NO: 460) Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-Doc-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2;

(SEQ ID NO: 462) Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-(Doc)2-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2;

(SEQ ID NO: 464) Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-Doc-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2;

ili (SEQ ID NO: 466) Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-(Doc)2-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0054] U primeru izvođenja, korisna jedinjanja za izvođenje ovde opisanih postupaka su jedinjenja formule (IV):

Ac-c(Cys-Glu-His-A<1>-Arg-A<2>-A<3>-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-NH2(IV)

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. U formuli (IV):

A<1>je D-izomer X-Phe ili 2-Nal gde je X halogen;

A<2>je Bal, 1-Nal, 2-Nal, ili Trp; i

A<3>je Aib, Ala, β-Ala ili Gly,

[0055] U primerima izvođenja, korišćeno je bar jedno od sledećih jedinjenja:

4

(SEQ ID NO: 467) Ac-c(Cys-Glu-His-D-4-Br-Phe-Arg-Trp-Gly-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-NH2;

(SEQ ID NO: 468) Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-NH2;

(SEQ ID NO: 469) Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-NH2;

(SEQ ID NO: 470) Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-NH2;

(SEQ ID NO: 471) Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-NH2;

(SEQ ID NO: 472) Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-β-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-NH2;

ili

(SEQ ID NO: 473) Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Aib-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-NH2;

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0056] U primerima izvođenja, MC4R agonist koristan za izvođenje ovde opisanih postupaka je bar jedno jedinjenje modifikovano pomoću hidantoinskog dela prema formulama (V), (VI) ili (VII), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, solvat ili prolek.

[0057] Formula (V) je dole opisana: (videti međunarodnu patentnu prijavu PCT/US08/06675).

[0058] U formuli (V):

X je izabran iz grupe koju čine -CH2-S-S-CH2-, -C(CH3)2-S-S-CH2-, -CH2-S-S-C(CH3)2-, -C(CH3)2-S-S-C(CH3)2-, -(CH2)2-S-S-CH2-, -CH2-S-S-(CH2)2-,-(CH2)2-S-S-(CH2)2-, -C(CH3)2-S-S-(CH2)2-, -(CH2)2-S-S-C(CH3)2-, -(CH2)t-C(O)-NR<8>-(CH2)r- i -(CH2)r-NR<8>-C(O)-(CH2)t-;

R<2>svaki je, nezavisno, H, (C1-C10)alkil ili supstituisani (C1-C10)alkil;

R<3>je -OH ili -NH2;

R<4>i R<5>svaki je, nezavisno, H, (C1-C10)alkil ili supstituisani (C1-C10)alkil;

X<1>je

A<1>je H is, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, (X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>)Phe, Taz, 2-Thi, 3-Thi ili je obrisan;

A<2>je D-Bal, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Phe ili D-(X<1>,X<2>,X<3>,X<4>,X<5>)Phe;

A<3>je Arg, hArg, Dab, Dap, Lys ili Orn;

A<4>je Bal, 1-Nal, 2-Nal, (X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>)Phe ili Trp;

R<6>i R<7>svaki je, nezavisno u svakom njegovom javljanju, H, (C1-C10)heteroalkil, aril(C1-C5)alkil, supstituisani (C1-C10)alkil, supstituisani (C1-C10)heteroalkil ili supstituisani aril(C1-C5)alkil uz uslov da R<6>i R<7>mogu biti spojeni zajedno da obrazuju prsten;

R<8>je H, (C1-C10)alkil ili supstituisani (C1-C10)alkil;

r je, nezavisno u svakom njegovom javljanju, 1, 2, 3, 4 ili 5; i t je, nezavisno u svakom njegovom javljanju, 1 ili 2.

[0059] Jedinjenja prema dole navedenim formulama mogu uključivati jedinjenja u kojima je X<1>izabran iz grupe koju čine:

[0060] Reprezentativna izvođenja prethodno navedenih klasa jedinjenja su kao što sledi:

(SEQ ID NO: 474 c[Hidantoin(C(O)-(Cys-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2;

(SEQ ID NO: 475) c[Hidantoin(C(O)-(hCys-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2;

(SEQ ID NO: 476) c[Hidantoin(C(O)-(Cys-D-Ala))-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys]-NH2;

(SEQ ID NO: 477) c[Hydantom(C(O)-(hCys-D-Ala))-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys]-NH2;

(SEQ ID NO: 478) c[Hidantoin(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2;

(SEQ ID NO: 479) c[Hidantoin(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn]-NH2;

(SEQ ID NO: 480) c[Hidantoin(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dab]-NH2;

(SEQ ID NO: 481) c[Hidantoin(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2;

(SEQ ID NO: 482) c[Hidantoin(C(O)-(Asp-His))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2;

(SEQ ID NO: 483) c[Hidantoin(C(O)-(Asp-His))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2;

(SEQ ID NO: 484) c[Hidantoin(C(O)-(Asp-A3c))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2;

(SEQ ID NO: 485) c[Hidantoin(C(O)-(Asp-A5c))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2;

(SEQ ID NO: 486) c[Hidantoin(C(O)-(Asp-A6c))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2;

(SEQ ID NO: 487) c[Hidantoin(C(O)-(Asp-A3c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2;

(SEQ ID NO: 488) c[Hidantoin(C(O)-(Asp-A5c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2;

(SEQ ID NO: 489) c[Hidantoin(C(O)-(Asp-A6c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2;

(SEQ ID NO: 490) c[Hidantoin(C(O)-(Asp-Aic))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2;

(SEQ ID NO: 491) c[Hidantoin(C(O)-(Asp-Apc))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2;

(SEQ ID NO: 492) c[Hidantoin(C(O)-(Asp-Aic))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2;

(SEQ ID NO: 493) c[Hidantoin(C(O)-(Asp-Apc))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2;

(SEQ ID NO: 494) c[Hidantoin(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn]-NH2;

(SEQ ID NO: 495) c[Hidantoin(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dab]-NH2;

(SEQ ID NO: 496) c[Hidantoin(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2;

(SEQ ID NO: 497) c[Hidantoin(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2;

(SEQ ID NO: 498) c[Hidantoin(C(O)-(Glu-His))-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2;

ili

(SEQ ID NO: 499) c[Hidantoin(C(O)-(Glu-His))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2.

[0061] U primeru izvođenja, MC4R agonist koristan za izvođenje ovde opisanih postupaka je bar jedno jedinjenje formule (VI), njegova farmaceutsko prihvatljiva so, hidrat, solvat i/ili prolek (videti međunarodnu patentnu prijavu br. PCT/US08/06675)

U formuli (VI):

X<1>je

X<2>je

A<1>je Asp, Cys, D-Cys, Dab, Dap, Glu, Lys, Orn, Pen ili D-Pen;

A<2>je L-ili D-aminokiselina;

A<3>je H is, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, (X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>)Phe, Taz, 2-Thi ili 3-Thi;

A<4>je D-Bal, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Phe ili D-(X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>)Phe;

A<5>je Arg, hArg, Dab, Dap, Lys ili Orn;

A<6>je Bal, 1-Nal, 2-Nal, (X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>)Phe ili Trp;

A<7>je Asp, Cys, D-Cys, Dab, Dap, Glu, Lys, Orn, Pen ili D-Pen;

R<1>je H, (C1-C10)alkil ili supstituisani (C1-C10)alkil;

R<2>i R<3>svaki je, nezavisno, H, (C1-C10)alkil, (C1-C10)heteroalkil, aril(C1-C5)alkil, supstituisani (C1-C10)alkil, supstituisani (C1-C10)heteroalkil ili supstituisani aril(C1-C5)alkil ili R<2>i R<3>mogu biti spojeni zajedno da obrazuju ciklični deo;

R<4>je CO2H ili C(O)NH2;

R<5>i R<6>svaki je, nezavisno, H, (C1-00)alkil, (C1-C10)heteroalkil, aril(C1-C5)alkil, supstituisani (C1-C10)alkil, supstituisani (C1-C10)heteroalkil ili supstituisani aril(C1-C5)alkil ili R<5>i R<6>mogu biti spojeni zajedno da obrazuju ciklični deo;

R<7>i R<8>svaki je, nezavisno, H, (C1-C10)alkil, (C1-C10)heteroalkil, aril(C1-C5)alkil, supstituisani (C1-C10)alkil, supstituisani (C1-C10)heteroalkil ili supstituisani aril(C1-C5)alkil; ili R<7>i R<8>mogu biti spojeni zajedno da obrazuju ciklični deo;

R<9>je H, (C1-C10)alkil ili supstituisani (C1-C10)alkil; i

n je, nezavisno u svakom njegovom javljanju, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0062] Primeri izvođenja jedinjenja formule (VI) su ona jedinjenja u kojima:

A<1>je Cys;

A<2>je D-Ala, Asn, Asp, Gln, Glu ili D-Phe;

A<3>je H is;

A<4>je D-2-Nal ili D-Phe;

A<5>je Arg;

A<6>je Trp; i

A<7>je Cys ili Pen;

svaki od R’, R<2>, R<3>, i R<9>je, nezavisno, H;

R<4>je C(O)NH2;

svaki od R<5>i R<6>je, nezavisno, H, (C1-C10)heteroalkil, supstituisani (C1-C10)alkil ili supstituisani (C1-C10)heteroalkil ili R<5>i R<6>mogu biti spojeni zajedno da obrazuju ciklični deo; i svaki od R<7>i R<8>je, nezavisno, H, (C1-C10)alkil, (C1-C10)heteroalkil, supstituisani (C1-C10)alkil ili supstituisani (C1-C10)heteroalkil;

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0063] Neposredni primeri jedinjenja prethodne formule (VI) uključuju:

(SEQ ID NO: 500) Hidantoin(C(O)-(Arg-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;

(SEQ ID NO: 501) Hidantoin(C(O)-(Nle-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;

(SEQ ID NO: 502) Hidantoin(C(O)-(Gly-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;

(SEQ ID NO: 503) Hidantoin(C(O)-(Nle-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;

(SEQ ID NO: 504) Hidantoin(C(O)-(Gly-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;

(SEQ ID NO: 505) Hidantoin(C(O)-(Nle-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2;

(SEQ ID NO: 506) Hidantoin(C(O)-(Gly-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2;

(SEQ ID NO: 507) Hidantoin(C(O)-(Ala-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;

(SEQ ID NO: 508) Hidantoin(C(O)-(D-Ala-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;

(SEQ ID NO: 509) Hidantoin(C(O)-(Aib-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;

(SEQ ID NO: 510) Hidantoin(C(O)-(Val-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;

(SEQ ID NO: 511) Hidantoin(C(O)-(Ile-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;

(SEQ ID NO: 512) Hidantoin(C(O)-(Leu-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;

(SEQ ID NO: 513) Hidantoin(C(O)-(Gly-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2;

(SEQ ID NO: 514) Hidantoin(C(O)-(Nle-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2;

(SEQ ID NO: 515) Hidantoin(C(O)-(D-Arg-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;

(SEQ ID NO: 516) Hidantoin(C(O)-(D-Arg-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;

(SEQ ID NO: 517) Hidantoin(C(O)-(Arg-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;

(SEQ ID NO: 518) Hidantoin(C(O)-(D-Arg-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2;

(SEQ ID NO: 519) Hidantoin(C(O)-(Arg-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2;

(SEQ ID NO: 520) Hidantoin(C(O)-(Ala-Nle))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;

(SEQ ID NO: 521) Hidantoin(C(O)-(Val-Nle))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;

(SEQ ID NO: 522) Hidantoin(C(O)-(Gly-Nle))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;

(SEQ ID NO: 523) Hidantoin(C(O)-(A6c-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;

(SEQ ID NO: 524) Hidantoin(C(O)-(Gly-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;

(SEQ ID NO: 525) Hidantoin(C(O)-(Ala-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;

(SEQ ID NO: 526) Hidantoin(C(O)-(D-Ala-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;

(SEQ ID NO: 527) Hidantoin(C(O)-(Val-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;

(SEQ ID NO: 528) Hidantoin(C(O)-(Leu-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;

(SEQ ID NO: 529) Hidantoin(C(O)-(Cha-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;

(SEQ ID NO: 530) Hidantoin(C(O)-(Aib-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;

(SEQ ID NO: 531) Hidantoin(C(O)-(Gly-Arg))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;

(SEQ ID NO: 532) Hidantoin(C(O)-(Gly-Arg))-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2;

(SEQ ID NO: 533) Hidantoin(C(O)-(Gly-Arg))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;

(SEQ ID NO: 534) Hidantoin(C(O)-(Gly-Arg))-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2;

(SEQ ID NO: 535) Hidantoin(C(O)-(Gly-D-Arg))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;

(SEQ ID NO: 536) Hidantoin(C(O)-(Gly-D-Arg))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;

(SEQ ID NO: 537) Hidantoin(C(O)-(Gly-D-Arg))-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; ili

(SEQ ID NO: 538) Hidantoin(C(O)-(Nle-Ala))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;

ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0064] U primeru izvođenja, MC4R agonisti korisni za izvođenje ovde opisanih postupaka su jedinjanja koja imaju strukturu prema formuli (VII) koja je dole prikazana (videti međunarodnu patentnu prijavu broj PCT/US08/06675):

u kojoj:

X je izabran iz grupe koju čine -CH2-S-S-CH2-, -C(CH3)2SSCH2-,-CH2-S-S-C(CH3)2-, -C(CH3)2-S-S-C(CH3)z-,-(CH2)2-S-S-CH2-, -CH2-S-S-(CH2)2, (CH2)2-S-S-(CH2)2-,-C(CH3)2-S-S-(CH2)2-, -(CH2)2-S-S-C(CH3)2-,-(CH2)t-C(O)-NR<8>-(CH2)r-i -(CH2)-NR<8>-C(O)-(CH2)t-;

svaki od R<1>i R<5>je, nezavisno, H, (C1-C10)alkil ili supstituisani (C1-C10)alkil;

svaki od R<2>i R<3>je, nezavisno, H, (C1-C10)alkil, (C1-00)heteroalkil, aril(C1-C5)alkil, supstituisani (C1-C10)alkil, supstituisani (C1-C10)heteroalkil ili supstituisani aril(C1-C5)alkil ili R<2>i R<3>mogu biti spojeni zajedno da obrazuju prsten;

R<4>je OH ili NH2;

svaki od R<6>i R<7>je, nezavisno, H, (C1-C10)alkil ili supstituisani (C1-C10)alkil;

A<1>je L-ili D-aminokiselina ili obrisan;

A<2>je H is, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, (X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>)Phe, Taz, 2-Thi or 3-Thi;

A<3>je D-Bal, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Phe ili D-(X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>)Phe;

A<4>je Arg, hArg, Dab, Dap, Lys ili Orn;

A<5>je Bal, 1-Nal, 2-Nal, (X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>)Phe ili Trp;

r je, nezavisno u svakom njihovom javljanju, 1, 2, 3, 4 ili 5; i

t je, nezavisno u svakom njegovom javljanju, 1 ili 2;

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0065] U primeru izvođenja jedinjenja formule (VII), A<1>je Ala, D-Ala, Asn, Asp, Gln, Glu ili Gly.

[0066] Primeri jedinjenja prema formuli (VII) uključuju sledeća jedinjenja:

(SEQ ID NO: 539) c[Hidantoin(C(O)-(Nle-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2;

(SEQ ID NO: 540) c[Hidantoin(C(O)-(Ala-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2;

(SEQ ID NO: 541) c[Hidantoin(C(O)-(D-Ala-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2;

(SEQ ID NO: 542) c[Hidantoin(C(O)-(Aib-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2;

(SEQ ID NO: 543) c[Hidantoin(C(O)-(Val-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2;

(SEQ ID NO: 544) c[Hidantoin(C(O)-(Abu-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2;

(SEQ ID NO: 545) c[Hidantoin(C(O)-(Leu-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2;

(SEQ ID NO: 546) c[Hidantoin(C(O)-(Ile-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2;

(SEQ ID NO: 547) c[Hidantoin(C(O)-(Cha-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2;

(SEQ ID NO: 548) c[Hidantoin(C(O)-(A6c-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2;

(SEQ ID NO: 549) c[Hidantoin(C(O)-(Phe-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2;

(SEQ ID NO: 550) c[Hidantoin(C(O)-(Gly-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2;

ili

(SEQ ID NO: 551) c[Hidantoin(C(O)-(Gly-Cys))-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2;

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0067] U primeru izvođenja, MC4R agonist koristan za izvođenje ovde opisanih postupaka je bar jedno jedinjenje prema formuli (VIII) (videti međunarodnu patentnu prijavu br. PCT/US08/07411):

(R<2>R<3>)-A<0>-A<1>-c(A<2>-A<3->A<4->A<5->A<6->A<7->A<8->A<9>)-A<10>-R<1>(VIII)

U formuli (VIII):

A<0>je aromatična aminokiselina

A<1>je Acc, HN-(CH2)mf-C(O), L-ili D-aminokiselina;

A<2>je Asp, Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Glu, Pen, ili D-Pen;

A<3>je Aib, Ala, β-Ala, Gaba, Gly ili D-aminokiselina;

A<4>je H is, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, (X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>)Phe, Taz, 2-Thi, ili 3-Thi;

A<5>je D-Bal, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Phe, L-Phe, D-(X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>)Phe, L-Phe, D-Trp ili D-(Et)Tyr;

A<6>je Arg, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn, ili HN-CH((CH2)n-N(R<4>R<5>))-C(O);

A<7>je Bal, D-Bal, Bip, D-Bip, 1-Nal, D-1-Nal, 2-Nal, D-2-Nal, ili D-Trp;

A<8>je Acc, Aha, Ahx, Ala, D-Ala, β-Ala, Apn, Gaba, Gly, HN-(CH2)s-C(O), ili obrisan;

A<9>je Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Dab, Dap, Lys, Orn, Pen, ili D-Pen;

A<10>je Acc, HN-(CH2)t-C(O), L-ili D-aminokiselina, ili obrisan;

R<1>je OH, ili NH2;

svaki R<2>i R<3>je, nezavisno u svakom javljanju izabran iz grupe koju čine H, (C1-C30)alkil, (C1-C30)heteroalkil, (C1-C30)acil, (C2-C30)alkenil, (C2-C30)alkinil, aril(C1-C30)alkil, aril(C1-C30)acil, supstituisani (C1-C30)alkil, supstituisani (C1-C30)heteroalkil, supstituisani (C1-C30)acil, supstituisani (C2-C30)alkenil, supstituisani (C2-C30)alkinil, supstituisani aril(C1-C30)alkil, i supstituisani aril(C1-C30)acil;

svaki od R<4>i R<5>je, nezavisno u svakom javljanju, H, (C1-C40)alkil, (C1-C40)heteroalkil, (C1-C40)acil, (C2-C40)alkenil, (C2-C40)alkinil, aril(C1-C40)alkil, aril(C1-C40)acil, supstituisani (C1-C40)alkil, supstituisani (C1-C40)heteroalkil, supstituisani (C1-C40)acil, supstituisani (C2-C40)alkenil, supstituisani (C2-C40)alkinil, supstituisani aril(C1-C40)alil, supstituisani aril(C1-C40)acil, (C1-C40)alkilsulfonil, ili -C(NH)-NH2;

m je, nezavisno u svakom javljanju, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7;

n je, nezavisno u svakom javljanju, 1, 2, 3, 4 ili 5;

s je, nezavisno u svakom javljanju, 1, 2, 3, 4, 5, 6, ili 7;

t je, nezavisno u svakom javljanju, 1, 2, 3, 4, 5, 6, ili 7;

X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, i X<5>svaki je, nezavisno u svakom javljanju, H, F, Cl, Br, I, (C1-10)alkil, supstituisani (C1-10)alkil, (C2-10)alkenil, supstituisani (C2-10)alkenil, (C2-10)alkinil, supstituisani (C2-10)alkinil, aril, supstituisani aril, OH, NH2, NO2, ili CN.

[0068] U primerima izvođenja formule (VIII),

(I) kada R<4>je (C1-C40)acil, aril(C1-C40)acil, supstituisani (C1-C40)acil, supstituisani aril(C1-C40)acil, (C1-C40)alkil-sulfonil, ili -C(NH)-NH2, zatim R<5>je H ili (C1-C40)alkil, (C1-C40)heteroalkil, (C2-C40)alkenil, (C2-C40)alkinil, aril(C1-C40)alkil, supstituisani (C1-C40)alkil, supstituisani (C1-C40)heteroalkil, supstituisani (C2-C40)alkenil, supstituisani (C2-C40)alkinil, ili supstituisani aril(C1-C40)alkil;

(II) kada R<2>je (C1-C30)acil, aril(C1-C30)acil, supstituisani (C1-C30)acil, ili supstituisani aril(C1-C30)acil, zatim R<3>je H, (C1-C30)alkil, (C1-C30)heteroalkil, (C2-C30)alkenil, (C2-C30)alkinil, aril(C1-C30)alkil, supstituisani (C1-C30)alkil, supstituisani (C1-C30)heteroalkil, supstituisani (C2-C30)alkenil, supstituisani (C2-C30)alkinil, ili supstituisani aril(C1-C30)alkil;

(III) kada A<2>je Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, or D-Pen, then A<9>is Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, ili D-Pen;

(IV) kada A<2>je Asp ili Glu, tada A<9>je Dab, Dap, Orn, ili Lys;

(V) kada A<8>je Ala ili Gly, tada A<1>nije Nle; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0069] U primerima izvođenja jedinjenja formule (VIII):

A<0>je 1-Nal, 2-Nal, H is, Pff, Phe, Trp, ili Tyr;

A<1>je Arg;

A<2>je Cys;

A<3>je D-Ala;

A<4>jeH is;

A<5>je D-Phe

A<6>je Arg;

A<7>je Trp

A<8>je obrisan;

A<9>je Cys; i

A<10>je izabran;

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Posebna jedinjenja iz neposredne prethodne grupe jedinjenja formule:

(SEQ ID NO: 552) Ac-Tyr-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;

(SEQ ID NO: 553) Ac-2-Nal-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;

(SEQ ID NO: 554) Ac-1-Nal-Arg-c(Cys-D-Ala-His-DPhe-Arg-Trp-Cys)-NH2;

(SEQ ID NO: 555) Ac-Phe-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;

(SEQ ID NO: 556) Ac-Trp-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;

(SEQ ID NO: 557) Ac-Pff-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;

(SEQ ID NO: 558) H-His-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;

ili

(SEQ ID NO: 559) Ac-His-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;

1

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0070] U jednom izvođenju, MC4R agonist je Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2(SEQ ID NO: 140) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U drugom primeru izvođenja, MC4R agonist je hidantoin(C(O)-(Arg-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2(SEQ ID NO: 500) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0071] Davanje jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kompozicije koja sadrži jedinjenje ili farmaceutsku so jedinjenja prema pronalasku korisno za izvođenje ovde opisanih postupaka, može biti kontinualno, na sat, četiri puta dnevno, tri puta dnevno, dva puta dnevno, jednom dnevno, jednom svakog drugog dana, dva puta nedeljno, jednom nedeljno, jednom svake dve nedelje, jednom mesečno, ili jednom svaka dva meseca, ili duže ili neki drugi povremeni režim doziranja.

[0072] Primeri davanja jedinjenja ili kompozicije koja sadrži jedinjenje ili farmaceutsku so jedinjenja prema pronalasku uključuje periferno davanje. Primeri perifernog davanja uključuje oralne, subkutanozne, intraperitonealne, intramuskularne, intravenske, rektalne, transdermalne ili intranazalne oblike davanja.

[0073] Kako je ovde korišćeno, periferno davanje uključuje sve oblike davanja jedinjenja ili kompozicije koja sadrži jedinjenje prema ovom pronalasku koje isključuje intrakranialno davanje. Primeri perifernog davanja, ali bez ograničenja su, parenteralni (npr., intramuskularne, intraperitonealne, intravenske ili subkutanozne injekcije, produženo oslobađanje, implant sa usporenim oslobađanjem, depo i slično), nazalni, vaginalni, rektalni, sublingualni ili lokalni putevi davanja, uključujući primene transdermalnog flastera i slično.

[0074] Nomenklatura korišćena da definiše peptide je ona tipično korišćena u stanju tehnike u kojoj se amino grupa javlja levo na N-kraju a karboksilna grupa se javlja desno na C-kraju. Kada aminokiselina ima D i L izomerne oblike, to je L oblik aminokiseline koji je prikazan osim ako nije drugačije eksplicitno navedeno.

[0075] Jedinjenja prema pronalasku korisna za izvođenje ovde opisanih postupaka mogu imati jedan ili dva hiralna centra i tako postoje u brojnim steroizomernim oblicima. Svi stereoizomeri i njihove smeše su uključene u obim prikazanog pronalaska. Racemska jedinjenja mogu ili biti odvojena pomoću preparativne HPLC i kolone sa hiralnom stacinarnom fazom ili razdvojeni da bi se dobili pojedinačni enantiomeri pomoću postupaka poznatih stručnjacima iz ove oblasti. Pore toga, hiralna intermedijerna jedinjenja mogu biti razdvojena i korišćena za pripremanje hiralnih jedinjenja prema pronalasku.

[0076] Ovde opisana jedinjenja mogu postojati u jednom ili više tautomernih oblika. Svi tautomeri i njihove smeše su obuhvaćeni obimom prikazanog pronalaska. Na primer, zahtevanje zaštite za 2-hidroksipiridinil takođe pokriva njegov tautomerni oblik, α-piridonil.

[0077] Osim ako nije drugačije definisano, svi ovde korišćeni tehnički i naučni izrazi imaju isto značenje uobičajeno za stručnjake iz ove oblasti u koju spada pronalazak.

2

Simbol Značenje

Abu α-aminobuterna kiselina

Ac acil grupa

Acc 1-amino-1-ciklo(C3-C9)alkil karboksilna kiselina A3c 1-amino-1ciklopropankarboksilna kiselina A4c 1-amino -1 -ciklobutankarboksilna kiselina A5c 1-amino-1-ciklopentankarboksilna kiselina A6c 1-amino-1-cikloheksankarboksilna kiselina Aha 7-aminoheptanska kiselina

Ahx 6-aminoheksanska kiselina

Aib α-aminoizobuterna kiselina

Aic 2-aminoindan-2-karboksilna kiselina

Ala or A alanin

β-Ala β-alanin

Apc označava strukturu:

Simbol Značenje

Apn 5-aminopentanska kiselina (HN-(CH2)4-C(O) Arg or R arginin

hArg homoarginin

Asn ili N asparagin

Asp ili D asparaginska kiselina

Bal 3-benzotienilalanin

Bip 4,4’-bifenilalanin, prikazan strukturom

Bpa 4-benzoilfenilalanin

4-Br-Phe 4-bromo-fenilalanin

Cha β-cikloheksilalanin

hCha homo-cikloheksilalanin

Chg cikloheksilglicin

Cys or C cistein

hCys homocistein

Dab 2,4-diaminobuterna kiselina

Dap 2,3-diaminopropionska kiselina

Dip β,β-difenilalanin

Doc 8-amino-3,6-dioksaoktanska kiselina sa strukturom:

4

Simbol Značenje

2-Fua β-(2-furil)-alanin

Gaba 4-aminobuterna kiselina

Gln ili Q glutamin

Glu ili E glutaminska kiselina

Gly ili G glicin

His ili H histidin

3-Hyp trans-3-hidroksi-L-prolin, tj., (2S,3S)-3-hidroksi-pirolidin-2-karboksilna kiselina

4-Hyp 4-hidroksiprolin, tj., (2S,4R)-4-hidorksipirolidin-2-karboksilna kiselina Ile ili 1 izoleucin

Leu ili L leucin

hLeu homoleucin

Lys ili K lizin

Met ili M metionin

β-hMet β-homometionin

1-Nal β-(1-naftil)alanin

2-Nal β-(2-naftil)alanin

Nip nipekotinska kiselina

Nle norleucin

Ole oktahidroindol-2-karboksilna kiselina

Orn ornitin

2-Pal β-(2-piridiil)alanin

3-Pal β-(3-piridiil)alanin

4-Pal β-(4-piridiil)alanin

Pen penicilamin

Pff (S)-pentafluorofenilalanin

Phe ili F fenilalanin

hPhe homofenilalanin

Pro ili P prolin

hProP homoprolin

Ser ili S serin

Tle terc-leucin

Taz β-(4-tiazolil)alanin

2-Thi β-(2-tienil)alanin

3-Thi β-(3-tienil)alanin

Thr treonin

Trp ili W triptofam

Tyr ili Y tirozin

D-(Et) Tyr ima strukturu

Val ili V Valin

[0078] Izvesne druge skraćenice koje su ovde korišćene su definisane kao što sledi :

Boc: terc-butiloksikarbonil

Bzl: benzil

DCM: dihlorometan

DIC: N,N-diizopropilkarbodiimid

DIEA: diizopropiletil amin

Dmab: 4-{N-(1-(4,4-dimetil-2,6-dioksocikloheksiliden)-3-metilbutil)-amino}benzil

DMAP: 4-(dimetilamino)piridin

DMF: dimetilformamid

DNP: 2,4-dinitrofenil

Fm: fluorenilmetil

Fmoc: fluorenilmetiloksikarbonil

For: formil

HBTU: 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat

cHex cikloheksil

HOAT: O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat

HOBt: 1-hidroksi-benzotriazol

MBNA 4-metilbenzhidrilamin

Mmt: 4-metoksitritil

NMP: N-metilpirolidon O-tBu oksi-terc-butil

Pbf: 2,2,4,6,7-pentametildihidrobenzofuran-5-sulfonil

PyBroP bromo-tris-pirolidino-fosfonijum heksafluorofosfat

tBu: terc-butil

TIS: triizopropilsilan

TOS: tozil

Trt tritil

TFA: trifluoro sirćetna kiselina

TFFH: tetrametilfluoroforamidiaium heksafluorofosfat

Z: benziloksikarbonil

[0079] Osim ako nije drugačije navedeno, sa izuzetkom aminokiseline na N-kraju, sve skraćenice (npr. Ala) aminokiselina u ovom opisu označavaju strukturu -NH-C(R)(R’)-CO-, u kojoj je svaki od R i R’, nezavisno, vodonik ili bočni lanac aminokiseline (npr., R=CH3i R’=H za Ala), ili R i R’ mogu biti spojeni da obrazuju prstenasti sistem.

[0080] Za aminokiselinu na N-kraju, skraćenica označava strukturu :

[0081] Oznaka "NH2" u npr., Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2(SEQ ID NO:13), ukazuje da je C-kraj peptida amidovan. Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys) (SEQ ID NO:107), ili alternativno Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH (SEQ ID NO: 107), ukazuje da je C-kraj slobodna kiselina .

[0082] "-c(Cys-Cys)-" ili "-ciklo(Cys-Cys)-" označava strukturu:

"-c(Cys-Pen)-" ili "-ciklo(Cys-Pen)-" označava strukturu:

"-c(Asp-Lys)-" ili "-ciklo(Asp-Lys)-" označava strukturu:

[0083] Prijavioci su izmislili sledeću skraćenicu korišćenu za imenovanje specifičnih izvođenja i/ili vrsta:

[0084] "HidantoinC(O)-(A<a>-A)" označava strukturu:

u kojoj aminokiselina "A<a>" ima strukturu:

i aminokiselina "A" strukture:

[0085] Na primer, jedinjenje prikazano kao "c[hidantoin(C(O)-(Cys-A))-A<1>-A<2>-A<3>-A<4>-Cys]-" imalo bi sledeću strukturu:

dok jedinjenje prikazano kao "c[Hidantoin(C(O)-(A-Cys))-A<1>-A<2>-A<3>-A<4>-Cys]-" imalo bi sledeću strukturu:

[0086] Za dalje korišćenje, "c[hidantoin(C(O)-(Asp-A))-A<1>-A<2>-A<3>-A<4>-Lys]-" predstavlja sledeće jedinjenje:

pri čemu "c[hidantoin(C(O)-(Dap-A))-A<1>-A<2>-A<3>-A<4>-Asp]-" ima sledeću strukturu formule:

[0087] "Acil" odnosi se na R"-C(O)-, gde R" je H, alkil, supstituisani alkil, heteroalkil, supstituisani heteroalkil, alkenil, supstituisani alkenil, aril, alkilaril, ili supstituisani alkliaril, i naznačen je u opštoj formuli određenog izvođenja kao "Ac".

[0088] "Alkil" odnosi se na ugljovodoničnu grupu koja sadrži jedan ili više ugljenikovih atoma, u kojima višestruki ugljenikvoi atomi ukoliko su prisutni su spojeni jednostrukom vezom. Alkil ugljovodonična grupa može biti pravog lanaca ili sadrži jednu ili više grana ili cikličnih grupa.

[0089] "Hidroksialkil" odnosi se na alkil grupu u kojoj jedan ili više vodonikovih atoma ugljovodonične grupe su supstituisani sa jednim ili više hidroksi radikala, kao što su hidroksimetil, hidroksietil, hidroksipropil, hidroksibutil, hidroksipentil, hidroksiheksil i slično.

[0090] "Supstituisani alkil" odnosi se na alkil u kojem jedan ili više vodonikovih atoma ugljovodonične grupe je zamenjeno sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, (tj., fluor, hlor, brom, i jod), -OH, -CN, -SH, -NH2, -NHCH3, -NO2, i -C1-20alkil, u kojoj pomenuti -C1-20opciono može biti supstituisan sa jednim ili više izabranih supstituenata, nezavisno u svakom javljanju, iz grupe koju čine halogeni, -CF3, -OCH3,-OCF3, i -(CH2)0-20-COOH. U različitim izvođenjima 1, 2, 3 ili 4 supstituenti su prisustni. Prisustvo -(CH2)0-20-COOH dovodi do proizvodnje alkilne kiseline. Neograničavajući primeri sadrže, ili se sastoje od, -(CH2)0-20-COOH obuhvataju 2-norbornansku sirćetnu kiselinu, terc-buternu kiselinu , 3-ciklopentil propionsku kiselinu, i slično.

[0091] Izraz "halo" obuhvata fluoro, hloro, bromo i jodo.

[0092] "Heteroalkil" odnosi se na alkil u kome jedan ili više ugljenikvih atoma u ugljovodoničnoj grupi je zamenjeno sa jednim ili više sledećih grupa: amino, amido, -O-, -S-ili karbonil. U različitim izvođenjima prisutno je 1 ili 2 heteroatoma .

[0093] "Supstituisani heteroalkil" odnose se na heteroalkil u kojima jedan ili više vodonikovih atoma ugljovodonične grupe je zamenjeno sa jednim ili više supstituenta izabranih iz grupe koju čine halogen, (tj., fluor, hlor, brom, i jod), -OH, -CN, -SH, -NH2, -NHCH3, -NO2, i -C1-20alkil, u kojima pomenuti -C1-20alkil opciono može biti supstituisan sa jednim ili više izabranih supstituenata, nezavisno u svakom javljanju, iz grupe koju čine halogeni, -CF3, -OCH3, -OCF3, i -(CH2)0-20-COOH. U različitim izvođenjima prisutno je 1, 2, 3 ili 4 supstituenata.

[0094] "Alkenil" odnosi se na ugljovodoničnu grupu koja je sastavljana od dva ili više ugljenika u kojima je prisutna jedna ili više ugljenik-ugljenik dvostrukih veza. Alkenil ugljnovodonična grupa može biti pravnog lanca ili sadržati jednu ili više hrana ili cikličnih grupa.

[0095] "Supstituisani alkenil" odnosi se na alkenil u kome jedan ili više vodonika je zamenjeno sa jednim ili više izabranih supstituenata iz grupe koju čine halogen (tj., fluor, chlor, brom, i jod), -OH, -CN, -SH, -NH2,-NHCH3, -NO2, i -C1-20alkil, u kojima pomenuti -C1-20alkil opcino može biti supstituisan sa jednim ili više izabranih supstituenata, nezavisno u svakom javljanju, iz grupe koju čine halogeni, -CF3, -OCH3, -OCF3, i -(CH2)0-20-COOH. U različitim izvođenjima prisutno je 1, 2, 3 ili 4 supstituenata. "Aril" odnosi se opciono na supstituisanu aromatičnu grupu sa bar jednim prstenom koji ima konjugovani pielektronski sistem, koji sadrži do tri konjugovana ili spojena sistema prstena. Aril uključuje karbociklični arilne, heterociklične arilne i biarilne grupe. Poželjno, aril je 5-ili 6-člani prsten. Poželjni atom za heterociklični aril su jedan ili više sumpora, kiseonika, i/ili azota. Neograničavajući primeri arila uključuju fenil, 1-naftil, 2-naftil, indol, hinolin, 2-imidazol, 9-antracen, i slično. Aril supstituenti su izabrani iz grupe koju čine -C1-20alkil, -C1-20alkoksi, halogen (tj., fluor, hlor, brom, i jod), -OH, -CN, -SH, -NH2, -NO2, -C1-20alkil supstituisani sa halogenima, -CF3, -OCF3, i -(CH2)0-20-COOH. U različitim izvođenjima aril sadrži 0, 1, 2, 3, ili 4 supstituenta.

[0096] "Alkilaril" odnosi se na "alkil" spojen za "aril".

[0097] Izraz "(C1-12)ugljovodonični deo" obuhvata alkil, alkenil i alkinil i u slučaju alkenil i alkinil to je C2-C12.

[0098] Da bi se izbegla svaka sumnja, osim ako nije drugačije navedeno, izraz supstituisani označava supstituisani sa jednom ili više definisanih grupa. U slučaju u kojem grupe mogu biti izabrane od brojnih alternativnih grupa, izabrane grupe mogu biti iste ili različite.

[0099] Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja prema pronalasku koje sadrže bazni centar su, na primer netoksične kisele adicione soli obrazovane sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična, bromovodonična, jodovodonična, sumporna ili fosforna kiselina, sa karboksilnim kiselinama ili sa organo-sulfonskim kiselinama. Primeri obuhvataju HCl, HBr, HI, sulfatne ili bisulfatne, nitratne, fosfatne ili hidrogenfosfatne, acetatne, benzoat, sukcinatne, saharatne, fumaratne, maleatne, laktatne, citratne, tartratne, glukonatne, kamzilatne, metansulfonatne, etansulfonatne, benzensulfonatne, p-toluensulfonatne i pamoatne soli. Jedinjenje prema pronalasku mogu takođe obezbediti farmaceutski prihvatljive metalne soli, posebno netoksične alkalne i zemnoalkalne soli, sa bazama. Primeri uključuju natrijum kalijum, aluminijum, kalcijum, magnezijum, cink i dietanolaminske soli (Berge, S. M. et al., J. Pharm. Sci., 66:1-19 (1977); Gould, P. L., Int’l J. Pharmaceutics, 33:201-17 (1986); and Bighley, L. D. et al., Enciklo. Pharma. Tech ., Marcel Dekker Inc, New York, 13:453-97 (1996).

[0100] Farmaceutski prihvatljivi solvati jedinjenja prema pronalasku uključuju njihove hidrate. Takođe obuhvaćeni obimom pronalaska i različitih soli prema pronalasku su nihovi polimorfi. U daljem tekstu, jedinjenja i njihove farmaceutski rpihvatljive soli, njihovi solvati ili polimorfi , definisani u bilo kom aspektu pronalaska (osim intermedijernih jedinjenja u hemijskim postupcima) se poziva kao na "jedinjenja prema pronalasku".

[0101] Oznaka "(aminokiselina)n" označava da aminokiselina je ponovljena n puta. Na primer, oznaka "(Pro)2" ili "(Arg)3" označava da se ostaci prolina ili arginina ponavljaju, tim redom, dva ili tri puta.

[0102] MC4R agonisti i njhove farmaceutski prihvatljive soli mogu takođe biti korišćeni u lečenju pojedinaca, uključujući humane subjekte sa neispravnom signalizacijom receptora melanokortina, usled mutacija/nedostataka ushodno od MC4R. MC4R agonisti i njhove farmaceutski prihvatljive soli ovde opisani mogu takođe biti korišćeni za lečenje pojedinaca, uključujući humane subjekte koji nose mutacije u genima koji kodiraju pro-opiomelanokortin (POMC) i leptin tako da ove mutacije dovode do POMC haplo-insufficijencije ili haplo-deficijencije i/ili leptin haplo-insuficijencije ili haplo-deficijencije.

[0103] U jednom primeru izvođenja, MC4R agonist je jedinjenje prikazano strukturnom formulom (X):

ili njegova farmaaceutski prihvatljiva so. U strukturnoj formuli (X), hemijski supstituenti su definisani kao što sledi :

R1je -NH-C(O)-ili -C(O)-NH-;

R2je -H, -CH2-, ili, R2, zajedno sa R3, obrazuju pirolidinski prsten opciono supstituisan sa -OH;

R3je -(CH2)2- ukoliko je R2-CH2-, i inače R3je izabran između

i

1

R4a, R4b, i R4csu svaki nezavisno izabrani između vodonika , halo, (C1-C10)alkil-halo, (C1-C10)alkil-dihalo, (C1-C10)alkil-trihalo, (C1-C10)alkil, (C1-C10)alkoksi, (C1-C10)alkiltio, aril, ariloksi, nitro, nitril, sulfoniamid, amino, hidroksil, karboksi, i akoksi-karbonil. U jednom primeru izvođenja, R4a, R4b, i R4cnisu vodonik.

R5je -OH ili -N(R6a)(R6b);

R6ai R6bsu svaki nezavisno H ili C1do C4linearni, razgranati ili ciklični alkil lanac;

R7je -H ili -C(O)-NH2;

w je u svakom slučaju nezavisno 0 do 5;

x je 1 do 5;

y je 1 do 5;

z je u svakom slučaju nezavisno 1 do 5.

[0104] Primer jedinjenja strukturne formule (X) je ciklični peptid definisan strukturnom formulom (XI):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so .

PRIMERI

Primer 1: Model za procenu da li gojazni MC4R /-Heterozigotni miševi reaguju na lečenje sa jedinjenjem SEQ ID NO: 140

[0105] Efekat davanja MC4R agonista subjektu može biti procenjivan prema sledećeom postupku .

[0106] Procenjivan je efekat MC4 agonista na heterozigotnim MC4+/-miševima i na miševima prilagođene težine čija je gojaznosti izazvana hranom (eng. diet-induced-obesity (DIO)) . Heterozigotni MC4+/-miševi eksprimuju blagi hiperfagni i gojazni fenotip kada se porede sa homozigotnim MC4-/-miševima dok zadržavaju pretpostavljeni odgovor na MC4 stimulaciju. DIO miševi prilagođene težine su eksprimovali MC4 receptor (prirodni tip). Za svrhe ovog ispitivanja, karakterisanje efekat MC4

2

agonizma na unos hrane i telesnu masu kod miševa koji su fenotipski gojazni, ali razlikuju se genetički u smislu ekspresije MC4 receptora .

[0107] Aktivnosti pre ispitivanja: C57BL/6 miševi (N = 50, muški, stari 4 nedelje) su prethodno hranjeni hranom sa visokim sadržajem (HF), komercijalno dostupnom kod Research Diets Inc, New Brunswick, NJ, u toku 10 nedelja pre uključivanja u ispitivanje. HF hrana (D12492) je bila dostupna životinjama ad libitum.

[0108] Vrste (broj, pol, starost/masa): C57BL/6 miševi (N = 40, muški, stari 14 nedelja pri davanju inicijalne doze). Kriterijum za uključivanje u ispitivanje je zasnovan na telesnoj masi . B6-129/S-MC4+/-heterozigotni miševi (Jackson Labs ili Taconic; N = 40, muški, telesna masa je odgovarala DIO miševima, starosti 12-14 nedelja).

[0109] Formulacije: sve testirane formulacije su formulisane jednom nedeljno.

[0110] Tretman: Svim životinjama je hiruški ugrađena subkutanozno osmotska minipumpa (trajanje infuzije u toku 14 dana).

[0111] Plan ovog ispitivanje je ukratno prikazan u tabeli A:

Tabela A

[0112] Klinička posmatranja kao i sa strane kaveza su izvođenja dnevno, klinička zapažanja su zabeležena po izuzetku. Svakodnevno je dozvoljavan unos hrane miševima. Telesne mase: Svim životinjama je telesna masa merena jednom nedeljno u prethodnog hranjenje i dva puta dnevno u toku davanja, započinjana pre primene početne doze. Doze su zasnovane na osnovu najskorije sakupljene telesne mase .

[0113] Nivoi glukoze u celoj krvi natašte i sakupljanje krvne plazme: Posle gladovanja u toku noći, sve životinje imaju nivoe glukoze u celoj krvi (preko glukometra) i sakupljenu krvnu plazmu (∼100 μL) dana -1 i 14.

[0114] Eutanazija i sakupljanje tkiva: Sve životinje su raspoređene za eutanaziju dana 15 u toku AM. Sve životinje su imale maksimalno terminalno prikupljanje krvi. Uzorci krvi su obrađivani za merenje insulina u plazmi . Sve životinje su imale izreženo i izmereno retroperitonealno adipozno tkivno i jetru.

[0115] Merenje insulina: Nivoi insulina su određeni u terminalnim uzorcima plazme pomoću insulinskog ELISA testa od strane ustanove za testiranje.

[0116] Izveštavanje: Dostavljanje podataka uključujući klinička zapažanja, unošenje hrane, telesne mase, nivoi insulina, glukoze u krvi natašte i sakupljanje plazme, evidencija smrtnosti (ako je primenjivo), protokol ispitivanja i izmene sa njim u vezi, i sve devijacije protokola .

Primer 2: Modeli za kliničku procenu efikasnosti lečenja gojaznosti posredovane sa MC4Rpomoću ovde otkrivenih jedinjenja

1. NASUMIČNO, DVOSTRUKO SLEPo, PLACEBO KONTROLISANO, ISPITIVANJE SA VIŠESTRUKIM RASTUĆIM DOZAMA ZA PROCENU SIGURNOSTI, TOLERABILNOSTI, FARMAKOKINETIKE I FARMAKODINAMIKE JEDINJENJA PRIKAZANOG PRONALASKA DAVANA ZDRAVIM GOJAZNIM VOLONTERIMA BEZ DIJABETESA

Ciljevi

Primarno:

[0117]

• Ispitati sigurnost i tolerabilnost nivoa višestrukih doza jedinjenja prema prikazanom pronalasku kada su data kontinualnom subkutanoznom (SC) infuzijom za 14 ili 28 dana.

Sekundarno:

[0118]

• Proceniti farmakokinetike (PK) nivoe višestrukih doza jedinjenja prema prikazanom pronalasku kada su data sa SC kontinualnom infuzijom u toku 14 ili 28 dana. Ciljevi eksploratorne farmakodinamike (PD) ovog isppitivanja su da procene efekte nivoa višestrukih doza jedinjenja prema prikazanom pronalasku davanih SC kontinualno infuzijom u toku 14 ili 28 dana:

• Kalorijski unos, masa i obim struka.

• Osetljivost na insulin kako je mereno testom tolerance obroka (eng. Meal Tolerance Test-MTT).

• Glad i sitost mereni pomoću upitnika za glad/sitost.

• Potrošnja energije u mirovanju (eng. Resting energy expenditure (REE)) kako je mereno indirektnom kalorimetrijom (koji će se izvoditi u odabranim centrima sa ovom sposobnošću).

Plan ispitivanja

[0119] Ispitivanje je napravljeno da se proceni sigurnost i tolerabilnost jedinjenja prema prikazanom pronalasku davana do 1 mg/kg/danu u toku 14 ili 28 dana kao SC kontinualna infuzija. Najviša predložena doza za upotrebu u ispitivanju nije veća od 1 mg/kg. Ovo je nasumično, dvostruko slepo, placebo kontrolisano, ispitivanje sa višestrukim rastućim dozama u toku kojih 5 sekvencionalnih kohorti subjekata će primati jedinjenja prema prikazanom pronalasku ili placebo pomoću SC kontinualne infuzije 14 (kohorte dozirane u toku 14 dana) ili 28 dana (kohorte dozirane u toku 28 dana). Osam subjekata će biti uključeno u svaku kohortu i subjekti će biti nasumično raspoređeni da primaju jedinjenja prema prikazano pronalasku ili placebu u odnosu 6:3.

4

[0120] Svi subjekti će ostati ograničeni na fazu 1 kliničke jedinice u toku lečenja i pod nadzorom u toku bar 24 sata posle kraja ispitivanja infuzije leka .

[0121] Komitet kliničke sigurnosti (eng. Clinical Safety Committee (CSC)) će naslepo pregledati privremene podatke o sigurnosti svakog nivoa doziranja. Povećanje doze će biti samo preporučeno ukoliko je prethodni dozni nivo smatran sigurnim i dobro tolerisanim. Kada je pogodno, iz sigurnosnih razloga, dodatni privremeni dozni nivoi (niže od sledeće doze po rasporedu) mogu biti davani. Dodatno, može se uključiti pod–grupa opšte gojazne populacije. Ovi subjekti će ispuniti sve inkluzione i eksluzione kriterijume dole nevede, kao i jedan dodatni kriterijum: subjekti moraju biti heterozigotni sa mutacijom gubitka funkcije u jednom od njihove dve kopije gena MC4 receptora. Ovi subjekti su prethodno identifikovani da imaju mutaciju MC4 receptora. Obrazloženje za ovu kohortu je da niži MC4 ton koji se vidi kod heterozigotnih subjekata, može dati izmenjenu osetljivost za ove subjekte na MC4 agoniste kao što su jedinjenja iz ovog pronalaska. Ukoliko je ova kohorta uključena, pretpostavlja se da će biti na odabranom mestu, bliže kraju ispitivanja .

Planirani broj subjekata

[0122] Dovoljan broj zdravih gojanih muških i ženskih subjekta će biti odabiran tako da približno 45 pogodnih subjekata je kvalifikovano za ispitivanje i nasumično je raspoređeno. Očekuje se da približno 45 subjekata će biti uključeno u približno 5 grupa za doziranje da se proceni višednevno doziranje (14 ili 28 dana) jedinjenja prema prikazanom pronalasku davana SC kontinualnom infuzijom. Može biti uključeno do 63 dodatnih subjekta da se dalje karakterišu jedinjenja prema prikazanom pronalasku sa maksimumom od približno planiranih 108 subjekata za lečenje u ovom ispitivanju. Dodani subjekti će biti uključeni u slučaju da treba zameniti subjekta, da kohortu treba proširiti ili je potrebna srednja doza preporučena od strane CSC. Namera je da se većina kohorti sastoji od 9 subjekata (u odnosu od 2 aktivna: 1 placebo). Međutim neke kohorte mogu biti povećane u cilju pospešivanja veličine uzorka i daljeg definisanja bilo kojih ranijih nalaza .

Dijagnoza i glavni kriterijumi za uključivanje

[0123] Subjekti moraju ispunjavati sve od sledećih kriterijuma za uključivanje da budu pogodni za ispitivanje .

Kriterijumi za uključivanje

[0124]

• U stanju da obezbede dobrovoljnu, pisanu informisanu saglasnost sa razumevanjem svih aspekata protokola, pre bilo kojih postupaka ispitivanja .

• Zdravi gojazni volonteri i volonterke starosti od 18 do 55 godina, uključiv.

• Dobrog opšteg zdravlja, bez značajne istorije bolesti, nalaza fizičkog pregleda ili kliničkih laboratorijskih abnormalnosti.

• Indeks telesne mase 30-40 kg/m<2>, uključiv.

• Stabilna telesna masa u toku prethodnih 6 nedelja, na osnovu procene istraživača.

• Krvni pritisak <140/90 mmHg pri odabiru i D-1. Merenje se može ponoviti jednom u roku od 24 sata, na osnovu procene istražitelja.

• Žene ne smeju biti trudne i moraju imati negativan rezultat seruma u testua na trudnoću tokom posete za odabir i na dan -1.

• Žene u reproduktivnom periodu moraju da pristanu na apstinenciju ili da u suprotnom koriste bilo koji od sledećih medicinski prihvatljivih oblika kontracepcije od perioda odabira do završne posete u ispitivanju: hormonsku, kondom sa spermicidnim želeom, dijafragmu ili cervikalni poklopac sa spermicidnim želeom ili spiralu. Hormonska kontracepcija mora da počne najmanje 3 meseca pre odabira. Žena čiji je muški partner imao vazektomiju mora pristati da koristi još jedan oblik medicinski prihvatljive kontracepcije. Subjekti moraju pristati da praktikuju gore navedene postupke kontrole rađanja 30 dana od poslednje posete kao meru predostrožnosti.

• Žene koje nemaju potencijal za rađanje, definisane kao hirurški sterilne (status nakon histerektomije, bilateralna ooforektomija ili bilateralna ligacija jajovoda) ili u postmenopauzi najmanje 12 meseci (i potvrđeno pri odabiru nivoom FSH u postmenopauzalnom opsegu), ne zahtevaju kontracepciju tokom ispitivanja.

• Muškarci sa partnerkama u reproduktivnom periodu moraju da pristanu da koriste dva medicinski prihvatljiva oblika kontracepcije kao što je gore opisano, pri čemu je jedan od ova dva oblika kondom sa spermicidom, od perioda odabira do završne posete ispitivanja. Muškarci sa partnerkama u reproduktivnom periodu koji su i sami hirurški sterilni (status posle vazektomije) moraju da pristanu da koriste kondome sa spermicidom tokom istog vremenskog perioda. Muški subjekti moraju pristati da praktikuju gore navedene postupke kontrole rađanja 30 dana od poslednje posete kao bezbednosnu meru.

Dodatni inkluzioni kriterijumi za kohortu mutiranog heterozigotnog MC4 receptora:

[0125]

• Mutacija MC4R gena koja dovodi do parcijalnog gubitka ili potpunog gubitka funkcije jednog gena receptora MC4.

Kriterijumi isključivanja

[0126]

• Glukoza u krvi natašte >126 mg/dL pri odabiru.

• Brzina otkucaja srca u mirovanju <45 bpm ili >90 bpm pri odabiru.

• Abnormalni nivoi tireoidnog stimulirajućeg hormona (TSH) ili tiroksina (T4) pri odabiru.

• Povećani ALT ili kreatinin u serumu pri odabiru ili bilo koje klinički relevantne abnormalnosti proveravanih laboratorijskih testova kako je određeno od strane ispitivača.

• Istorija dijabetesa ili lečene ili medicinski dijagnozirane hipertenzije.

• Prisustvo kožnih lezija sumnjivim na malignitet.

• Istorija maligniteta osim za lečenje cervikalnog karcinoma in situ u proteklih 5 godina.

• Aktivno ili ranije bilo koje klinički značajno zdravstveno stanje, uključujući bubrežnu, jetrenu, plućnu, gastrointestinalnu, kardiovaskularnu, genitourinarnu, endokrinu, imunološku, metaboličku, neurološku, psihijatrijsku ili hematološku bolest, na osnovu procene istražitelja.

• Akutna bolest ili istorija bolesti, koja po mišljenu istraživača, može predstavljati pretnju ili štetu subjektu ili nejasno tumačenje rezultata laboratorijskih ispitivanja ili tumačenja podataka ispitivanja. • Pozitivan površinski antigen hepatitisa B, pozitivna antitela na hepatitis C ili pozitivan HIV test pri odabiru ili istorija pozitivnih testova (npr. biopsija jetre, serologija) što ukazuje na akutni ili hronični hepatitis.

• Abnormalni 12-kanalni elektrokardiogram (EKG) pri odabiru ili pre doze (dan -1 ili dan 1), osim manjih odstupanja za koje istraživač smatra da nemaju klinički značaj.

• Primili eksperimentalne lekove ili uređaje u roku od 30 dana ili 5 poluživota, šta god je duže, pre doziranja.

• Stalno učešće u prethodnoj kliničkom ispitivanju u vreme odabira.

• Davanje krvi u roku od 60 dana pre odabira ili namera da se donira u roku od 60 dana nakon završne posete ispitivanja.

• Hospitalizacija zbog velike hirurgije uključujući, ali ne ograničavajući se na, abdominalnu, torakalnu ili kardiovaskularnu hirurgiju u poslednja 3 meseca pre odabira, ili zbog klinički značajne nehirurške bolesti, na osnovu procene istraživača, u poslednja 3 meseca

• Planirana neobavezna operacija u roku od 30 dana od završne posete ispitivanja.

• Loš venski pristup ili nemogućnost tolerisanja punkcije vene.

• Istorija preosetljivost na lekove ili anafilakse.

• Istorija preosetljivosti na proteine. (npr., vakcine protiv alergije).

• Redovna upotreba lekova na recept. Poslednja upotreba bilo kog leka na recept mora biti duža od 5 poluvremena za određeni lek ili najmanje 14 dana pre prijema (dan -1), šta god je duže. Hormonska kontracepcija je dozvoljena za žene.

• Upotreba lekova bez recepta i biljnih supstanci tokom ispitivanja (do završne posete pri ispitivanju). Poslednja doza bilo kog leka bez recepta mora biti uzeta duže od 5 poluživota za taj lek pre nego što je primio ispitivani lek.

• Nemogućnost da prisustvuju svim posetama u ispitivanju ili da se pridržavaju zahteva protokola uključujući gladovanje i ograničenja za alkohol, kofein, nikotin i istovremeni unos lekova. • Značajna istorija zloupotrebe droga/rastvarača u toku 5 godina od odabira ili pozitivan test na zloupotrebu droga pri odabiru ili na dan -1

• Pozitivan alkohol (test daha) za nikotinski odabir tokom posete ta odabir ili dana -1..

• Istorija zloupotrebe alkohola (definisana kao prosečan unos tri ili više jedinica alkohola dnevno) u toku 5 godina od posete za odabir.

• Istorija upotrebe duvana ili duvanskih proizvoda osim ako niste bili uzdržani najmanje godinu dana pre posete za odabir.

• Prethodno nasumično raspoređeni i dozirani u ovom ispitivanju.

• Bilo koji drugi razlog koji bi po mišljenju istraživača doveo do zbune pri pravilnoj proceni ispitivanja.

Testirani proizvodi, doze i načini davanja

[0127] Jedinjenja prema prikazanom pronalasku i placebo su formulisani za davanje SC kontinualnom infuzijom pomoću infuzione pumpe.

[0128] Planirano je 5 doznih nivoa koji su, rastućim redom:

• 0.01 mg/kg/24 h

• 0.1 mg/kg/24 h

• 0.25 mg/kg/24 h

• 0.5 mg/kg/24 h

• 1.0 mg/kg/24 h

[0129] Jedinjenja prema prikazanom pronalasku ili placebo su dati SC kontinualnom infuzijom u toku 14 ili 28 dana. Procenjeni dozni nivoi mogu biti modifikovani na osnovu podataka za ispitivanje pojedinačne rastuće doze, ili pre MAD kohorte.

Trajanje lečenja

[0130] Celokupno trajanje ispitivanja će biti približno 7 meseci. Pojedinačno učestvovanje subjektata u ispitivanju (odabir, doziranje, procena posle doziranja, praćenje) će biti približno 72 i 86 dana za dozirane kohorte u toku 14 dana i doziranje u toku 28 dana tim redom.

[0131] Ispitivanje će se sastojati od perioda odabira, perioda tretiranja i perioda praćenja. Period odabira će se desiti 30 dana pre uključivanja. Period treriranja će se sastojati od davanja SC kontinualnom infuzijom započetom dana 1 i završeno dana 15 ili dana 29 za kohorte dozirane u toku 14 dana i kohorte dozirane u toku 28 dana, respektivno. Subjekti će ostati zatvoreni u centru za klinička istraživanja (CRC) otprilike 24 sata nakon završetka infuzije i biće otpušteni iz CRC-a 16. ili 30. dana nakon što se završe sve procedure ispitivanja. Posete za praćenje ispitivanja se zakazuju 1 i 4 nedelje nakon završetka infuzije ispitivanog leka.

Postupci ispitivanja

[0132] Procedure za svaki period ispitivanja su ukratko navedeni u nastavku i detaljno su prikazani u Rasporedu procena (eng. Schedule of Assessments-SOA).

Period odabira (Dani -30 do -1)

[0133] Nakon dobijanja informisanog pristanka i procene podobnosti, biće obavljene procene odabira uključujući: medicinsku istoriju; test trudnoće (sve žene); pregled lekova, nikotina i alkohola; bezbednosni laboratorijski testovi (uključujući kliničku hemiju, hematologiju i analizu urina), HbAlc i fruktozamin, kompletan fizički pregled (uključujući težinu, obim struka i visinu), sveobuhvatni pregled kože od strane dermatologa, vitalne znake (uključujući sistolni i dijastolni krvni pritisak u ležećem položaju, puls, brzina disanja i telesna temperatura); 12-kanalni elektrokardiogram (EKG); HBsAg, HCV-Ab, HIV proveru; uzorke antitela protiv jedinjenja ovog pronalaska; skalu Fitzpatrick; pregled povučene hrane, indirektnu kalorimetriju (u toku od 3 dana od 1. dana); prethodnu i istovremenu upotrebu lekova.

Period tretiranja

[0134] Subjekti će biti primljeni u istraživačku jedinicu dana -1. Nakon što se potvrdi nastavak podobnosti, biće obavljene sledeće procene: skraćeni fizički pregledi uključujući težinu i obim struka; vitalni znaci; 12 kanalni EKG; bezbednosni laboratorijski testovi (uključujući kliničku hemiju, hematologiju i analizu urina); lipidni profil; nivo antitela protiv jedinjenja ovog pronalaska; uzorak seruma za skladištenje; kvantitativno merenje boje kože; fotografska procena kože; Upitnik o gladi/sitosti; početak kardijalne telemetrije i ambulantnog praćenja krvnog pritiska (ABPM); uzimanje uzoraka za 24-časovno određivanje nivoa kateholamina i kortizola u urinu; procenjeni kalorijski unos; Test tolerancije na obrok (MTT), nasumična raspodela; praćenje neželjenih efekata i pratećih lekova .

[0135] Po započinjanju tretmana ispitivanja prvog dana, sledeće procene će biti obavljene 1-16 dana (Kohorte dozirane 14 dana) ili Dana 1-29 (Kohorte dozirane 28 dana) prema SOA: skraćeni fizički pregled uključujući težinu i obim struka; vitalne znake; kardijalnu telemetriju, ABPM, EKG sa 12 kanala, bezbednosne laboratorijske testove; lipidni profil; uzimanje uzoraka za 24-časovno određivanje nivoa kateholamina i kortizola u urinu; prikupljanje uzoraka za nivoe slobodnog metanefrina u plazmi, uzorkovanje PK krvi i urina, genotipizacija receptora melanokortina; evaluacija mesta infuzije; kvantitativno merenje boje kože; fotografska procena kože; procenjeni kalorijski unos; MTT; HbAlc i fruktozamin; Upitnik o gladi/sitosti; indirektna kalorimetrija, praćenje neželjenog dejstva i pratećih lekova. Pre otpuštanja iz istraživačke jedinice, svim ženama će biti urađen serumski test trudnoće, a dermatolog će obaviti sveobuhvatnu procenu kože.

Period praćenja

[0136] Jednu i 4 nedelje nakon završetka infuzije ispitivanog tretmana, subjekti će se vratiti u istraživačku jedinicu radi sledećih procena: kompletanog fizičkog pregleda uključujući težinu i obim struka; sveobuhvatnog pregleda kože od strane dermatologa, kvantitativnog merenja boje kože; fotografske procene kože; evaluacije mesta infuzije; vitalnih znaka; bezbednosnog laboratorijskog ispitivanja; lipidni profil; HbAlc i fruktozamin; nivoe antitela protiv jedinjenja ovog pronalaska; Upitnik o gladi/sitosti, praćenje neželjenih efekata i pratećih lekova.

Krajnja tačka ispitivanja

Sigurnost

[0137] Sigurnost će biti procenjivana na neželjene efekte, ECGs, srčanu telemetriju, ambulantno praćenje srčanog pritiska, kliničke laboratorijske procene (hematologija, klinička hemija uključujući nivo glukoze u krvi natašte i analizu urina), profil lipida; nivoi antitela protiv jedinjenja ovog pronalaska, nivoi kateholamina u urinu, nivoi slobodnog kortizola u urinu, nivoi metanefrina u plazmi, vitalni znaci (uključujući krvni pritisak, brzinu disanja, puls i telesnu temperaturu), fizički pregledi uključujući procenu mesta infuzije i pregled pratećih lekova.

Farmakokinetika

[0138] Biće sprovedeno serijsko uzimanje uzoraka krvi i urina za merenje nivoa u plazmi i urinu jedinjenja ovog pronalaska. Svi uzorci će biti analizirani na jedinjenja iz ovog pronalaska iz kojih će se izračunati sledeći PK parametri za svakog subjekta: AUC0-τ, Cave, Cmax, Tmax, λz, T1/2, CL/F, Vz/F, odnosi akumulacije, ukupno izlučivanje urina i bubrežni klirens.

Farmakodinamika

[0139] Unos kalorija, težina i obim struka, osetljivost na insulin (mereno pomoću MTT), glad i sitost (koristeći Upitnik o gladi/sitosti) i REE (koristeći indirektnu kalorimetriju) biće ocenjeni kao istraživačke krajnje tačke PD. Takođe će biti procenjeni nivoi HbAc1 i fruktozamina.

Određivanje veličine uzorka

[0140] Veličina uzorka za ovu prvu fazu 1 ispitivanja višestrukih doza na ljudima nije zasnovana na formalnim statističkim određivanjima. Veličina uzorka za ovo ispitivanje je izabrana uzimajući u obzir ograničeno izlaganje ovom novom jedinjenju, dok su obezbeđivane informacije za procenu bezbednosti i efekta jedinjenja ovog pronalaska u fazi 1 ispitivanja višestrukih doza.

Statistički postupci

[0141] Kontinuirane promenjive će biti sumirane prema dozi (svi placebo spojeni) sa deskriptivnom statistikom (broj opservacija, srednja vrednost, SD, medijana, maksimum i minimum). Kategoričke promenjive će biti tabelarno prikazane prema učestalosti subjekata u odnosu na doze (svi placebo spojeni) i za kombinovane doze aktivnog lečenja. Ako je potrebno krajnje tačke PD mogu se analizirati analizom varijanse. Sve informacije o predmetu i mere bezbednosti biće zasnovane na bezbedonosnoj populaciji.

Pregled CSC podataka i pravila zaustavljanja

[0142] Plan ispitivanja je takav da će se sukcesivno veće doze davati različitim grupama subjekata nakon što se utvrdi bezbednost i podnošljivost prethodne doze. Preporuke za povećanje doze treba da donese CSC na osnovu pregleda kliničkih podataka o bezbednosti do 16. dana (kohorte dozirane 14 dana) ili 30. dana (kohorte koje se doziraju 28 dana).

Prvila za suspendovanje doziranja za subjekta:

[0143]

• Povećanje SBP, koje se ispoljava najmanje 30 minuta, ili na >35 mmHg iznad srednjeg SBP-a pre davanja doze, ili na >165 mmHg;

• Povećanje DBP-a, koje se ispoljava najmanje 30 minuta, ili na >20 mmHg iznad srednjeg osnovnog DBP-a pre doze, ili na >100 mmHg

• Svako povećanje krvnog pritiska za koje se proceni da je simptomatično, prema istraživaču, bez obzira na trajanje;

• Povećanje HR, koje se održava najmanje 30 minuta (ili manje prema proceni istraživača), na >35 otkucaja u minuti iznad srednje početne vrednosti HR pre doze;

• Produžena spontana erekcija koja traje više od 60 minuta, ili spontana bolna erekcija bilo kog trajanja prema proceni istraživača;

• Bilo koji drugi neželjeni efekat izazvan tretmanom koji po proceni istraživača predstavlja značajan bezbednosni rizik za tog subjekta u kontekstu nastavka infuzije ispitivanog leka.

Pravila suspendovanja ili prekida povećanja doze:

[0144]

• SAE za koji istraživač smatra da je moguće ili verovatno povezan sa ispitivanim lekom javlja se kod bilo kog subjekta koji se leči jedinjenjima ovog pronalaska;

• CTCAE stepen 3 (ozbiljno javljanje neželjenih dejstva koja se javljaju u lečenju) ili viši, koji je moguće ili verovatno povezan, javlja se kod subjekta koji se leči jedinjenjima iz ovog pronalaska; • Mogućnost ili verovatnost javljanja neželjenog dejstava povezanog sa lečenjem koji nije naveden u CTCAE-u javlja se kod subjekta koji je lečen jedinjenjima ovog pronalaska koji je ocenjen kao težak ili opasan po život.

[0145] CSC može takođe preporučiti suspenziju povećanja doze jedinejnja prema prikazanom pronalasku na osnovu drugih stanja kada se smatra medicinski odgovarajućim.

Pravila suspenzije drugog doziranja:

[0146] Ispitivanje može biti trenutno suspendovano i bez dodatnih davanih doza ukoliko jedan ili više subjekta na bilo kom nivou doze razviju bilo koji od sledećih neželjenih dejstava za koje se smatra da su mogući ili se verovatno mogu pripisati ispitivanom leku:

• Anafilaksa (tj., angioedem, hipotenzija, bronhospazam, hipoksija ili respiratorni distres) kod subjekata u lečenju sa jedinjenjima prema prikazanom pronalasku;

• Bilo koji klinički značajani neželjeni efekti u vezi sa lečenjem koji prema mišljenju CSC predstavljaju neželjeni rizik za subjekta.

2. RANDOMIZOVANO, DVOSTRUKO SLEPO, PLACEBO-KONTROLISANO ISPITIVANJE ZA PROCENU SIGURNOSTI I EFIKASNOSTI JEDINJENJA PREMA PRIKAZANOM PRONALASKU KOD GOJAZNIH PACIJENATA USLED MUTACIJE MC4R

Ciljevi

[0147] Primarni cilj je da se proceni uticaj jedinjenja prema prikazanom pronalasku vs. placebo na srednju vrednost procenta telesne mase kada se daje u toku 90 dana kontinaulanom SC infuzijom.

[0148] Sekundarni ciljevi su procena:

• Srednje vrednosti gubitka telesne mase (BW) u aktivnoj tretiranoj grupi u poređenju sa placebo grupom od početne vrednosti dana 90.

• Odnos pacijenata koji izgube ≥5% njihove telesne mase početne vrednosti u aktivno tretiranoj grupi u poređenju sa placebo grupom od početne vrednosti do dana 90.

• Farmakokinetika (PK) jedinjenja prema prikazanom pronalasku kada se daju kontinualnom SC infuzijom u toku 90 dana.

• Sigurnost i tolerabilnost jedinjenja prema prikazanom pronalsku kada su davana kontinualnom SC infuzijom u toku 90 dana.

• Efekat jedinjenja prikazanog pronalaska naspram placeba na parametrima ambulantnog praćenja krvnog pritiska (ABPM) kada su davani kontinualnom SC infuzijom u toku 90 dana (podispitivanje).

• Srednja vrednost procenta gubitka mase, srednja vrednost gubitka mase, i deo pacijenata koji su izgubili ≥ 5% njihove telesne mase početne vrednosti u aktivnoj tretiranoj grupi u porđenju sa placebo grupom od početne vrednosti do dana 90 kod pacijenata koji su ozbiljno gojazni (npr., BMI ≥ 40 Kg/m<2>; pod-ispitivanje).

Istraživački farmakodinamički ciljevi ovog ispitivanja su da se proceni efekat jedinjenja prema ovom pronalasku kada se daje SC kontinuiranom infuzijom tokom 90 dana kod svih pacijenata, i onih u podispitivanju sa teškom gojaznošću, na:

• Odnos pacijenata koji su postigli pad ≥ 10% u telesnoj masi u aktivno tretiranoj grupi u poređenju sa placebom od početne vrednosti do dana 90.

• Promena glukoze i insulina tokom testa tolerancije na obrok (MTT) od početne vrednosti do dana 90.

• Promena glukoze natašte, insulina, osetljivosti na insulin, triglicerida, holesterola, HDL, LDL, hs-CRP i HbAlc od početne vrednosti do 90. dana..

• Promena obima struka od početnog do 90.

• Promena u strukturi tela (procenjeno pomoću Dual Energy X-Ray Absorptimetrije (DXA)) od početne vrednsoti do dana 90 (pod-ispitivanje).

• Promena gladi i sitosti od početne vrednosti do dana 90.

• Ukupnan rezultat Lite-Upitnika uticaja promene težine na kvalitet života (IWQOL-Lite) od početne vrednosti do dana 90.

1

• Promena u rezultatu depresije/suicida (procenjeno PHQ-9 i C-SSRS) od početne vrednosti do dana 90.

• Promene u pigmentaciji kože (procenjeno meksametrom) od početne vrednosti do dana 90.

Plan ispitivanja

[0149] Ovo je randomizirano, dvostruko slepo, placebo kontrolisano ispitivanje napravljeno da proceni efikasnost i sigurnost jedinjenja prema prikazanom pronalasku kada se daju u toku 90 dana gojaznim pacijentima, uključujući pod-ispitivanja pacijenata koji su ozbiljno gojazni (BMI ≥ 40 Kg/m<2>).

[0150] Pacijenti koji su gojazni (BMI između 35-50 Kg/m<2>), ali inače zdravi, će biti uključeni u ispitivanje. Ovo ispitivanje će se izvoditi ambulantno. Od svih pacijenata će biti zahtevano samodavanje ispitivanog leka pomoću odobrene insulinske infuzione pumpe (OmniPod®) u toku perioda od∼7 dana davanja placeba. Pacijenti sa kontinuiranom kvalifikovanošću kod kojih je pokazana sposobnost uspešnog rukovanja samodavanjem placeba u toku probnog perioda će biti nasumično raspoređeni u dvostruko slepom periodu tretiranja od 90 dana.

Planirani broj pacijenata

[0151] Približno 70 pacijenata će biti uključeno u ispitivanje. Biće tri pod-ispitivanja u okviru protokola. Prvi će uključivati one pacijente koji su ozbiljno gojazni (BMI ≥ 40 Kg/m<2>, koji će biti stratifikovani odvojeno). Približno 20 ozbiljno gojaznih pacijenata će biti uključeno u ovo pod-ispitivanje; ovi subjekti će biti uključeni u svim lokacijama. Dva preostala pod-ispitivanja će biti uključena na izabranim mestima. Prvo će biti ABPM pod-ispitivanje kada približno 30 pacijenata će biti uključeno, i prvo podispitivanje će uključivati DXA skanove približno 20 pacijenata.

Dijagnoza i glavni kriterijumi za uključivanje

[0152] Pacijenti moraju ispunjavati sve sledeće inkluzione kriterijume da budu uključeni u ispitivanje:

1. MC4R heterozigotni pacijenti: mutacija MC4R gena.

2. Da budu između 18 i 65 godina starosti.

3. U stanju da obezbede dobrovoljni pismeni pristanak uz razumevanje svih aspekata protokola, pre bilo koje procedure ispitivanja.

4. Dobrog opšteg zdravlja, bez značajne medicinske istorije, nalaza fizičkog pregleda ili abnormalnosti kliničke laboratorije.

5. Indeks telesne mase: 35-50 Kg/m<2>, uključujući. Planirano je da približno 20 ovih pacijenata će imati BMI ≥ 40 Kg/m<2>.

6. Stabilnu telesnu masu (+/-5 Kg) u toku prethodnih 6 meseci.

7. Krvni pritisak (<140/90 mmHg); može uključivati stabilnu dozu (≥ 30 dana upotrebe) do dva antihipertenzivna leka za postizanje kontrole koja je namenjena da se ostane na stabilnoj dozi tokom protokola.

8. Spremnost i pokazana sposobnosti da sami daju ispitivane lekove subkutano putem kontinuirane infuzijone pumpe tokom perioda davanja placeba.

9. Spremnost da se tokom ispitivanja održava zdrava ishrana i režim vežbanja prema preporukama savetovanja na početku ispitivanja.

10. Žene u reproduktivnom periodu moraju da pristanu na apstinenciju ili da koriste bilo koja od sledećih medicinski prihvatljivih oblika kontracepcije od perioda odbira do završetka ispitivanog lečenja: hormonski, kondom sa spermicidnim želeom, dijafragmu ili cervikalni poklopac sa

2

spermicidnim želeom, ili spiralu. Hormonska kontracepcija mora da počne najmanje 3 meseca pre odabira. Žena čiji je muški partner imao vazektomiju mora pristati da koristi još jedan oblik medicinski prihvatljive kontracepcije. Pacijenti moraju pristati da praktikuju gore navedene postupke kontrole rađanja 30 dana nakon završetka tretmana ispitivanja kao mere predostrožnosti.

11. Žene koje nemaju potencijal za rađanje, definisane kao hirurški sterilne (status nakon histerektomije, bilateralne ooforektomije ili bilateralne jajovodne ligacije) ili u postmenopauzi najmanje 12 meseci (i potvrđeno praćenjem nivoa FSH u opsegu postmenopauze), ne zahtevaju kontracepciju tokom ispitivanja.

12. Muškarci sa partnerkama u reproduktivnom periodu moraju da pristanu da koriste dva medicinski prihvatljiva oblika kontracepcije kao što je gore opisano, pri čemu je jedan od dva oblika kondom sa spermicidom, od perioda odabora do 90 dana nakon završetka ispitivanog tretmana. Muškarci sa partnerkama u reproduktivnom periodu koje su i same hirurški sterilne (status posle vazektomije) moraju da pristanu da koriste kondome sa spermicidom tokom istog vremenskog perioda.

Ukoliko je ispunjen bilo koji od sledećih kriterijuma za isključivanje, pacijent nije podoban za ispitivanje:

1. Nivo glukoze u krvi nataše veći od 140 mg/dL.

2. HbAlc ≥6.5%.

3. nivo TSH van normalnog opsega.

4. Kreatitinin > 1.5 puta gornje normalne granice.

5. Testovi fukncije jetre > 2 puta od gornje normalne granice.

6. Aktivno ili istorija bilo kog značajnog zdravstvenog stanja, uključujući bubrežnu, hepatičku, plućnu, gastrointestinalnu, kardiovaskularnu, genitourinarnu, endokrinu, imunološku, metaboličku, neurološku ili hematološku bolest.

7. Pacijenti koji imaju istoriju sledećeg:

a. Nekontrolisana hipertenzija;

b. Dijabetes koji zahteva lekarsko lečenje, trenutno ili u prošlosti;

c. Poremećaj depresije major u toku bar 2 godine;

d. Bilo koja istorija pokušaja samoubistva;

e. Bilo koje suicidalno ponašanje u toku bar meseca;

f. Drugi ozbiljni psihijatrijski poremećaji (npr. šizofrenija, bipolarni poremećaj, ozbiljni poremećaji ishrane uključujući bulimiju).

8. Rezultat PHQ-9 ≥15.

9. Bilo kakva samoubilačka namera tipa 4 ili 5 na C-SSRS.

10. Prethodna barijatrijska hirurgija.

11. Istorija ili bliska porodična istorija (roditelji ili braća i sestre) melanoma.

12. Značajni dermatološki nalazi kao deo sveobuhvatne procene kože koju obavlja dermatolog. Sve u vezi sa lezijama identifikovanim tokom perioda pregleda biće podvrgnute biopsiji i rezultati za koje se zna da su benigni pre nasumične raspodele. Ako su rezultati biopsije pre tretmana zabrinjavajući, pacijent će biti isključen iz ispitivanja.

13. Lečenje anoreksičnim sredstvima ili lekovima sa anoreksijom kao čestim neželjenim dejstvom. 14. Uzimanje 3 ili više antihipertenzivnih lekova.

15. Akutna bolest ili istorija bolesti, koje po mišljenu istraživača mogu predstavljau pretnju ili štetu za pacijenta ili nejasno tumačenje rezultata laboratorijskih testova ili tumačenje podataka ispitivanja.

16. Istorija bilo kog maligniteta, u prošlosti ili sadašnjosti, uključujući rak kože, višestruke teško displastične nevuse ili nevoidni karcinom bazalnih ćelija.

17. Istorija HIV infekcije.

18. Istorija značajne preosetljivosti na lekove ili anafilakse.

19. Istorija preosetljivosti na proteine (npr. vakcine protiv alergija).

20. Sve klinički značajne abnormalnosti u laboratorijama za odabir koje je utvrdio istraživač.

21. Abnormalni elektrokardiogram sa 12 kanala (EKG) na odabiru ili pre doze (1. dan), osim manjih odstupanja za koje istraživač smatra da nemaju klinički značaj. KTc mora biti < 450 ms

22. Primanje eksperimentalnih lekova ili uređaja ili su učestvovali u kliničkom ispitivanju u roku od 30 dana pre doziranja.

23. Davanje krvi u roku od 60 dana pre odabira ili namera da se donira do 60 dana nakon završne posete ispitivanja.

24. Hospitalizacija radi operacije u roku od 3 meseca pre odabira, osim za manje ambulantne procedure, ili bilo koje planirane hospitalizacije tokom perioda ispitivanja.

25. Loš venski pristup ili nesposobnost tolerisanja venske punkcije.

26. Nemogućnost da prisustvuju svim posetama pri ispitivanju ili da se pridržavaju zahteva protokola, uključujući gladovanje i ograničenja istovremenog uzimanja lekova.

27. Učešće u programima mršavljenja tokom perioda ispitivanja, uključujući dodatke ishrani/zamenu osim onih koje preporučuje savetovanje o ishrani na početku ispitivanja.

28. Redovna upotreba lekova na recept sa sledećim izuzecima:

a. Kontraceptivi (moraju biti na ≥3 meseca);

b. Hormonska supstituciona terapija (mora biti na stabilnoj dozi u toku ≥3 meseca);

c. Antihipertenzivi (<3 leka pri stabilnoj dozi u toku ≥ 30 dana);

d. Statini (doza mora biti ≤ polovine maksimalne doze; mora biti na stabilnoj dozi ≥3 meseca); e. Fibrati (moraju biti na stabilnoj dozi u toku ≥3 meseca);

f. Niacin (mora biti na stabilnoj dozi u toku ≥3 meseca);

g. Tiroksin (stabilna doza u toku ≥ 30 dana);

h. Poslednja upotreba bilo kog drugog leka na recept mora biti duža od 5 poluživota za određeni lek ili najmanje 14 dana pre nasumičnog rasporeda, šta god je duže.

29. Žene koje su trudne ili doje.

30. Prethodno nasumično raspoređeni i dozirani u ovom ispitivanju ili prethodno izloženi jedinjenjima iz ovog pronalaska.

31. Istorija zloupotrebe alkohola ili lekova u toku 5 godina od Posete za odabir.

32. Bilo koji drugi razlog, koji po mišljenju istraživača bi poremetilo pravilnu procenu ispitivanja.

Testirani proizvodi, doze, i način davanja

[0153] Jedinjenja prema prikazanom pronalasku će biti obezbeđena kao sterilni rastvori za infuziju. Proizvod će biti proizveden u koncentraciji od 2.0 mg/mL na pH 5 sa zapreminom punjenja od 11 mL/fioli. Placebo će bit nosač. Lekoviti proizvodi i placebo se sastoje od natrijum fosfata i limunske kiseline, uključujući 0.5% fenola kao sredstva za održavanje. Oba jedinjenja prema prikazanom pronalasku i placebo koriste bočice za višestruku primenu koje mogu biti probušene više puta pod sterilnim uslovima. Jedinjenja prema prikazanom pronalasku i placebo će biti davana kao kontinualna subkutanozna infuzija pomoću infuzione pumpe koja je odobrena od strane FDA, Insulet’s OmniPod® (infuziona pumpa koja je bežična /bez cevi i ne zahteva tradicionalni infuzioni set, uključujući auto-

4

injektor pri čemu pacijent nikada ne vidi iglu ili kanilu). Ukupna dnevna doza od 1 mg/24 sati jedinjenja prema prikazanom pronalasku, ili ekvivalentna zapremina placeba, će biti samodavane pomoću kontinualne SC infuzije u toku perioda lečenja.

Trajanje lečenja

[0154] Celokupno trajanje ispitivanje će biti približno 9 meseci, kako je trenutno planirano. Učešće pojedinačnih pacijenata u ispitivanju (Period odabira, Period tretiranja i Period praćenja) će biti približno 7 meseci. Odabir, uključuju period primene placeba, će se javiti u toku 30 dana pre nasumične raspodele. Pacijenti koji su uspešno završili otvoreno obeleženi period primerne paceba, će biti nasumično raspoređeni u dvostruko slepe tretmane tokom 90 dana. Krajnja poseta će se javiti približno 90 dana posle date poslednje doze ispitivanja leka (Dana 180).

Procedure ispitivanja

[0155] Ispitivanje će se sastojati od Perioda odabira koji uključuje 2 posete. Pacijenti koji pokazuju prihvatanje kontinualne infuzije će biti nasumično raspoređeni u dostruko slepi režim tretiranja (pri poseti 3) i započeće 90 dana dvostruko slepe, samo davanje SC kontinualnom infuzijom, ambulantno lečenje. Dodatne kliničke posete su raspoređene dana 7 (poseta 4), dana 14 (poseta 5), dana 28 (poseta 6), Dana 56 (poseta 7) i na kraju tretmana (Dana 90, poseta 8). Pacijenti će takođe biti kontaktirani telefonski nedeljno u toku prvog meseca lečenja, praćeni sa kontaktnom dva puta nedeljno u toku perioda lečenja da se osigura prihvatanje i procena neželjenih slučajeva. Poseta praćenja će biti raspoređenje mesečno u toku 3 meseca posle završenog perioda tretmana od 90-dana. Krajnja poseta će se javiti ∼90 dana posle davanja poslednje doze u toku ispitivanja leka (Dan 180, poseta 11).

Period odabira (Dani -30 do -1)

[0156] Perod odabira se sastoji od 2 posete; prva gde će pacijenti biti procenjivani za kvalifikaciju u ispitivanju. Prihvatljivi pacijenti su zatim obrađivani u drugoj poseti za odabir koja se sastoji od otvoreno obeležene placebo prakse da bi se osiguralo da ispitivani pacijenti mogu samodavati placebo lek SC pomoću insulinske infuzione pumpe odobrene od FDA u toku približno 1 nedelje.

Poseta 1

[0157] U toku posete 1, posle potpisivanja, pisane informisane saglasnosti, izvršiće se potvrda podobnosti. Medicinska istorija, fizički pregled (uključujući merenje vitalnih znaka, visine i mase i obima struka), celokupnog pregleda kože biće izveden od strane dermatologa, kvantitativna merenja kože, Fitzpatrick-ova skala i procena sistema Edmondove gojaznosti (Edmond Obesity Staging System-EOSS), pregled istovremeno davanih lekova, klinička laboratrijska ispitivanja uključujći HbA1c, test seruma na trudnoću ili test folikularno stimulirajućeg hormona, i 12-kanalni ECG će biti izveden pri ovoj poseti. PHQ-9 i C-SSRS će biti davani. Takođe će biti davan upitnik o gladi i sitosti.

Poseta 2

[0158] U toku posete 2, pacijenti za koje je potvrđeno da su podobni tokom posete 1 i koji su nastavili da ispunjavaju kriterijeme za uključivanje i isključivanje posle pregleda medicinske istorije od prethodne posete kao i neželjenih dejstava i pregleda pratećih lekova, biće im izmerena težina i obim struka i izmereni vitalni znaci. Tokom ove posete, osoblje koje izvodi ispitivanje će obučiti pacijente i uputiti ih kako da pravilno koriste OmniPod®. Od pacijenata će se tražiti da pokažu razumevanje tako što će uspešno napuniti OmniPod® sa placebom, uspešno stavljajući kapsulu na odgovarajući deo tela, i započeti infuziju dok su na mestu. Pacijenti u ispitivanju će zameniti OmniPod® približno 2-3 puta u toku perioda od ∼7 dana između posete 2 i 3.

[0159] Za one pacijente koji učestvuju u ABPM pod-ispitivanju, dodatna klinička poseta će biti potrebna.

Period tretiranja (Dani 1-90)

[0160] Pacijenti će se vratiti na kliniku približno 7 dana posle početka perioda primerne placeba. Ispitivani pacijenti koji su uspešno završili otvoreno obeleženi period primene placeba vratiće se za posetu 3 (Dan 1), i biće nasumično raspoređeni u 90 dnevno dostruko slepo ispitivanje lečenja. Dodatne kliničke posete su raspoređenje na približno dan 7 (poseta 4), dan 14 (poseta 5), dan 28 (poseta 6), dan 56 (poseta 7) i na kraj tretmana (dan 90, poseta 8). U toku ovih poseta, biće izvedene različite procene efikasnosti, sigurnosti i istraživanja, prema SOA.

[0161] Efikasnost će biti procenjena merenjem telesne mase. Sigurnost će biti procenjena procenom neželjenih dejstava, vitalnih znaka (uključujući krvni pritisak, brzinu disanja, otkucaje srca, i telesnu temperaturu), ECGs, ABPM (pod-ispitivanje), procene kliničke laboratorije (hematologije, kliničke hemije uključujući nivo glukoze u krvi natašte i nivoe insulina i analizu urina), lipidni profil; nivoe antitela protiv jedinjenja prema prikazanom pronalasku, kvantitativne procene krvi (meksametar) i fotografske procene kože, protokol definisan biopsijama pigmentisanih lezija kože, fizičkim pregledima uključujući procenu infuzionog mesta i pregled pratećih lekova. Dodatno, biće praćene promene u depresivnosti/sucidnosti procenjivane sa C-SSRS i PHQ-9. Koncentracije u plazmi jedinjenje prema prikazanom pronalasku će biti upoređivane sa PD parametrima.

[0162] Primeri merenja će biti procenjivani osetljivošću na insulin (kako je mereno sa MTT i HOMA-IR), uticajem na Hs-CRP i HbA1c, glad i sitost (pomoću upitnika za glad/sitost), telesna struktura (pomoću DXA na izabranim mestima), promene u obimu struka i promene u IWQOL-Lite, PHQ-9 i C-SSRS biće procenjene kao istraživačke krajnje tečke.

[0163] Za pacijente koji nisu ispunili kompletni 90 devni period tretiranja, biće učinjeni napori da se pacijenti vrate za kontinulane posete praćenja u cilju praćenja sigurnosti pacijenata, kao i bilo kojih efekata na farmakodinamičku procenu.

Period praćenja (Dani 91-180)

[0164] Pošto je završen 90. dan perioda tretiranja, pacijenti će ući u 90 dnevni period praćenja posle tretmana koji se sastoji od 3 mesečne posete, sa različitim procenama sigurnosti i efikasnosti prema SOA. Poslenja poseta u ispitivanju će se desiti približno dana 180.

[0165] U slučaju da je neželjeno dejstvo traje za vreme završne posete, dodatne posete će biti zakazivane, prema učestalošću koju istraživač smatra pogodnom, u cilju praćenja slučaja do razrešenja. Ukoliko je pacijent osetio ozbiljan neželjeni efekat za koji je potrebo praćenje laboratorije i pregledi, istraživač će zakazati dodatne posete posle tretmana kada je potrebno.

Kraj ispitivanja

[0166] Primarni kraj će biti vrednovan procenom srednje vrednosti gubitka telesne mase. Sekundarne krajnje tačke će biti vrednovane procenom mase, kao i sigurnosti i tolerabilnosti, uključujući ABPM pod-ispitivanje. Koncentracije jedinjenja u plazmi prema prikazanom pronalasku će biti ukratko prikazane i mogu biti korišćene sa različitim krajnjim tačkama. Pored toga, paramteri gubitka mase će biti ukratko prikazani u pod-istraživanju ozbiljno gojaznih pacijenata.

Sigurnost

[0167] Sigurnost će biti procenjivana proverom neželjenih slučajeva, vitalnih znakova (uključujuči krvni pritisak, brzinu disanja, otkucaje srce i telesnu temperaturu), ECGs, procene kliničke laboratorije (hematologiju, kliničku hemiju uključujući nivo glukoze u krvi natašte i nivoe insulina i analize urina), lipidnog profila; nivoa antitela protiv jedinjenja prema prikazanom pronalasku, kvantitativne procene kože (meksametar) i fotografske procene kože, protokola definisanog biopsijama pigmentisane kože, fizičkog ispitivanja uključujuči procenu mesta infuzije i pregleda pratećih lekova. Dodatno, biće praćene promene u depresiji/suicidnosti kako je procenjeno C-SSRS i PHQ-9.

Farmakokinetika

[0168] Koncentracije u plazmi jedinjenja prema prikazanom pronalasku će biti ukratko prikazane i mogu biti poređene sa krajnjim tačkama PD.

Istraživanje

[0169] Istraživana merenja će biti procenjena osetljivošću na insulin (kao što je mereno sa MTT i HOMA-IR), efektima na Hs-CRP i HbA1c, glad i sitost (pomoću upitnika za glad i sitost), strukturu tela (pomoću DXA na izabranim mestima), promene u obimu struka, i promene IWQOL-Lite i C-SSRS će biti procenjene kao krajnje tačke istraživanja.

Određivanje veličine uzorka

[0170] Veličina uzorka po kraku može biti izračunata da cilja razliku 5 procentih poena u srednjoj vrednosti promene mase između kraka tretiranja i placebo kraka. Od podataka zabeleženih kod Gadde (2011), SD od 5.7% je izračunata za promenu u masi posle 16 nedelja tretmana. Pretpostavljajući da će SD u ovom ispitivanju biti 5% do 6%, veličina uzorka N=30 subjekta koji su završili ispitivanje (što čini 5 napuštanja po doznoj grupi) ima 97% snagu da da statistički značajnu (alfa=0.025, 1-strani) razliku između aktivne dozne grupe i placeba ukoliko prava razlika u osnovi u srednoj vrednosti je 5 procentnih poena i SD je 5%. Ukoliko je SD 6%, postoji 89% snage.

Statistički postupci

[0171] Kontinualne promenjive će biti ukratko prikazane po doznoj grupi sa opisnim statistikama (npr., brojem zapažanja, srednom vrednošću, SD, medijanom, maksimumom, i minimumom). Kategoričke promenjive će biti prikazane u tabeli sa učestalošću pacijenata po doznoh grupi. Sve informacije pacijenata i merenja sigurnosti će biti zasnovane na sigurnosnoj populaciji, koja če uključivati sve pacijente koji su primili dozu ispitivanog leka i imaju zapažanja posle početnog zapažanja.

[0172] Analize će biti zasnovane samo na primećenim podacima ; nikakvi podaci neće biti dodati.

[0173] Krajnje tačke kontinualne efikasnosti će biti procenjene pomoću longitudalnih mešovitih analiza na modelu varijanse koji će uključivati izraze fiksnih efekata za lečenje, vremenske tačke, interakcije lečenja u vremenskoj tački, i kovarijatu početne vrednosti, i nasumični efekat na subjekte. Pretpostavka normalnosti če biti procenjivana pomoću Shapiro-Wilk statistike. Ukoliko je primećeno suštinsko odstupanje od normalnosti, transformacija kao što je log (post/pre) ili rang mogu biti korišćeni za analizu podataka.

[0174] Upoređivanje jedinjenja prema prikazanom pronalasku sa placebom će biti izvedeno pomoću 1-stranog statističkog testa pri alfa=0.025.

Smernice za dodatno praćenje sigurnosti i suspendovanje doziranja pacijentu

[0175] Pacijenti će biti praćeni pažljivo u toku perioda lečenja u toku poseta klinici na licu mesta kao i periodičnim telefenskim pozivima pacijentima od strane osoblja uključenog u istraživanje. U slučaju kada je pacijent povučen iz lečenja usled neželjenog dejstva, pacijent treba da bude ohrabren da završi prostale poseti radi ispitivanja kako bi se pratio slučaj do razrešenja i dobile dodatne procene bezbednosti definisane protokolom. Dodatno, biće obezbećene smernice za svako pogoršanje depresije ili samoubistva tokom ispitivanja. U svako vreme, ove smernice podležu kliničkoj proceni od strane istraživala i konsultanta za ispitivanje (ako je primenjivo).

[0176] Istraživač će obavestiti osobu označenu za medicinsko praćenje u slučaju da bilo koji učesnik ispitivanja ispuni bilo koji od kriterijuma definisanih u gore navedenim prilozima, ili podleže dodatno praćenju za bilo koji od slučaja ovde definisanih.

Primer 3: Lečenje gojaznih MC4R /-Heterozigotnih miševa sa jedinjenjem iz SEQ ID NO: 140

[0177] C57B1/6J Miševi iz legla sa gojaznošću izazvanom ishranom (DIO) koji su bili ili prirodni tip u odnodu na MC4R gene (+/+), ili heterozigotni za MC4R gen (+/-), ili homozigotni MC4R miševi sa utišanim genom koji ne eksprimuju uopšte MC4R gen (-/-) su izloženi jedinjenju prema SEQ ID NO: 140: Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2pomoću infuzije Alzet pumpom pri koncentraciji od 1200 nmol/kg/danu u toku 8 dana. Merena je telesna masa.

[0178] Podaci su prikazani na sl. 3. Podaci pokazuju da miševi koji su bili heterozigotni za MC4R gen (+/-) su izgubili dosta telesne težine (oko 1 gram) u toku perioda tretiranja dok glodari koji nisu eksprimovali MC4R gen, nisu pokazali značajni gubitak mase u ovom vremenskom periodu.

[0179] Poređene su promene mase usled izlaganja jedinjenju SEQ ID NO: 140 kod miševa koji su ili prirodnog tipa za MC4R gen, ili eksprimuju samo pojedinačne MC4R alele, ili miševi bez ekspresije bilo kog MC4R proteina. Podaci sugerišu da humani pacijenti sa jednim funkcionalnim MC4R alelom, gde je njihova gojaznoast bila izazvana gubitkom funkcije MC4R alela, će odgovarati na SEQ ID NO: 140, što dovodi do gubitka u masi.

1

2

4

1

11

12

1

14

1

11

12

1

11

12

1

14

1

14

1

11

12

1

14

1

11

12

1

14

1

11

12

1

14

1

11

12

1

14

1

11

12

1

14

1

2

21

22

2

24

2

21

22

2

21

22

2

24

2

24

2

21

22

2

24

2

21

22

2

24

2

21

22

2

24

2

21

22

2

24

2

21

22

2

24

2

1

2

4

1

11

12

1

14

1

2

21

22

2

24

2

1

2

4

41

42

4

44

4

1

2

4

1

2

4

1

2

4

1

2

4

1

2

4

41

42

4

44

4

41

42

4

41

42

4

44

4

44

4

41

42

4

44

4

41

42

4

44

4

41

42

4

44

4

41

42

4

44

4

41

42

4

44

4

Claims

Patentni zahtevi

1. Kompozicija za upotrebu u lečenju gojaznosti ili metaboličkog sindroma kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu kompozicija sadrži Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2(SEQ ID NO: 140) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i subjekat ima gensku mutaciju ili defekt gena ushodno od melanokortin-4 receptora (MC4R).

2. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, što se genska mutacija ili defekt gena javlja u genu koji kodira pro-opiomelanokortin (POMC).

3. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, što se genska mutacija ili defekt gena javlja u genu koji kodira leptin ili receptor leptina (LEPR).

4. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-3, gde gojaznost ili metabolički sindrom potiče od utišanog odgovora MC4R na hormon koji stimuliše α-melanokortin (a-MSH).

5. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-4, pri čemu je kompozicija korišćena u postupku lečenja gojaznosti.

6. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-4, pri je čemu kompozicija korišćena u postupku lečenja metaboličkog sindroma.

7. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-6, gde je Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2(SEQ ID NO: 140) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so agonist receptora melakortina-4 (MC4R).

8. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-7, pri čemu je subjekat čovek.

4