BRPI0806728A2 - composição farmacêutica, e, método de produzir a mesma - Google Patents

Abstract

COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, MéTODO DE PRODUZIR A MESMA. Uma composição farmacêutica, particularmente destinada para administração potencial e para tratamento de doenças de tumor sensíveis a oxaliplatina, compreende oxaliplatina como o composto ativo, um solvente aquoso farmaceuticamente aceitável e um agente estabilizante em uma quantidade efetiva estabilizante. O agente estabilizante inclui pelo menos um composto selecionado dentre o grupo consistindo de ácidos derivados de açúcares alcoólicos neutros, lactonas destes ácidos e sais destes ácidos. Em um método de produzir tal composição farmacêutica, oxaliplatina é dissolvida em um solvente aquoso, depois do que é adicionado à solução de oxaliplatma obtida pelo menos um ácido derivado de um açúcar alcoólico neutro e/ou pelo menos uma lactona destes ácidos e/ou pelo menos one sal destes ácidos, e opcionalmente o valor de pH da solução é ajustado por adição de um hidróxido de metal alcalino e/ou um hidróxido de metal alcalino-terroso a pH 3,5 - 6,5, depois do que a solução obtida é esterilizada e colocada em unidades de embalagem individuais e opcionalmente tomadas inertes com nitrogênio ou argónio.

Description

"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, Ε, MÉTODO DE PRODUZIR A MESMA"

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Oxaliplatina é um composto antineoplásico pertencendo ao grupo de derivado de platina em que o átomo de platina é ligado em um complexo com 1,2-ciclohexanodiamina e um ligando oxalato. Em sua forma opticamente pura, oxaliplatina foi preparada pela primeira vez em 1978 por Kidani por isolamento a partir de uma mistura de isômeros. Quimicamente, ela é complexo de {trans-(1R,2R)-1,2-ciclohexano-diamina}-(oxalato) platina (II).

<formula>formula see original document page 2</formula>

Oxaliplatina (I) é uma substância branca, finamente cristalina, de solubilidade limitada em água (cerca de 8 mg/ml a 37°C), praticamente insolúvel em éter e etanol.

Oxaliplatina demonstra um amplo espectro de citotoxicidade in vitro assim como uma atividade antitumor in vivo em um amplo espectro de sistemas de modelo de tumor. Ela é também ativa in vitro assim como in vivo em modelos resistentes a cisplatina. Verificou-se que, em combinação com 5-FU oxaliplatina, ela demonstra um efeito citotóxico sinergístico in vitro assim como in vivo.

A forma de fármaco de oxaliplatina até agora a mais vendida mundialmente é a preparação fabricada por liofilização de uma solução de oxaliplatina e uma substância constituinte apropriada.

Antes da aplicação a um paciente, é necessário reconstituir o liofilizado e diluir a solução obtida com um meio de infusão - solução de glicose a 5% - a uma concentração final de 0,2 - 0,7 mg/ml. A oxaliplatina é administrada na forma de infusão em uma veia periférica, ou usando um cateter de veia central, geralmente em dose de 85 mg/m2, durante 2 a 6 horas.

Oxaliplatina é sintetizada em várias etapas. O modo sintético fundamental é descrito no trabalho de Kidani (Kidani Y. at al, Gann, Vol 71, 637; Chem. Abstr. Vol. 94, 4129d), no pedido de patente japonesa JP 53031648 A {Chem. Abstr. Vol. 89, 199862y) e na patente americana US 4169846. A primeira etapa da síntese compreende a reação de tetracloroplatinato de potássio (II) com isômero trans-(\R,2R) 1,2- ciclohexanodiamina. Nesta reação, dois dos ligandos cloro no ânion tetracloroplatinato (II) são substituídos por grupos amino do ligando bivalente sob formação de complexo [PtC12(dach)] com fechamento de um anel de cinco membros termodinamicamente estável, envolvendo o átomo de platina central de arranjo estéreo-químico favorável. Na próxima etapa, a reação com nitrato de prata dá complexo aqua [Pt(dach)(H20)2]2+ que é tratado com ácido oxálico ou oxalato de potássio. Esta reação dá oxaliplatina, cujo ligando oxalato bivalente novamente forma um anel de cinco membros estável com o átomo de platina central.

Esta via sintética geralmente empregada, descrita na literatura, ou suas modificações de acordo com uma série completa de invenções, sofre de um inconveniente consistindo no uso de um grande número de agentes orgânicos, assim como inorgânicos que, como impurezas acompanhantes, podem contaminar o produto final, isto é, oxaliplatina.

Particularmente, estas impurezas podem ser íons metal alcalino (íons sódio ou potássio e íons metal alcalino-terroso), íons prata, e os ânions correspondentes, isto é, íons cloreto, iodeto, nitrato ou acetato e, por ultimo mas não menos importante, também íons oxalato residuais. As impurezas acompanhantes mencionadas então reduzem a qualidade da forma de fármaco empregada para uma preparação por infusão.

Como geralmente conhecido, em soluções aquosas, oxaliplatina decompõe sob formação de complexos aqua diméricos e monoméricos em que o átomo de platina central tem número de oxidação II. Os produtos de degradação com átomo de platina central de número de oxidação IV também podem ser formados. A quantidade destes produtos de degradação então influencia significantemente o perfil toxicológico da preparação. Com relação ao uso corrente de oxaliplatina na prática médica - na forma de infusão intravenosa - como descrito acima, é obrigatório assegurar uma qualidade certificada elevada e de longa duração e, assim, também, segurança, desta forma de fármaco.

Uma das possibilidades de assegurar a qualidade de longa duração da preparação é usar a liofilização de uma composição apropriada; neste processo, uma solução da composição é primeiro congelada e, então, o teor do solvente - geralmente água - é reduzido por sublimação em temperatura diminuída e, então, por ressorção a um nível prevenindo reações químicas degradativas.

Do ponto de vista da preparação da forma de aplicação final - uma solução de infusão líquida - o liofilizado sofre de algumas desvantagens. Ele precisa ser primeiro reconstituído e somente então diluído na concentração desejada. Durante a reconstituição, em alguns casos, é necessário agitar a solução a fim de dissolver completamente a torta de liofilização. Este procedimento extenso aumenta o risco de contaminação dos trabalhadores e meio ambiente, o que é indesejável devido à toxicidade do composto. Ao mesmo tempo, o procedimento aumenta a possibilidade de contaminação microbiana do próprio produto.

Outra desvantagem evidente é que a produção da forma liofilizada apresenta uma demanda tecnológica e econômica porque a produção farmacêutica de formas liofilizadas é muito onerosa e requer equipamento especial e trabalhadores especializados.

As desvantagens associadas com a preparação complicada da forma de aplicação final por reconstituição e diluição do liofilizado e com a produção com demanda econômica da forma liofilizada são resolvidas por uma forma líquida da preparação contendo oxaliplatina que, no entanto, deve ser de suficiente estabilidade e eficácia terapêutica, comparável com a forma liofilizada.

Este objetivo foi procurado por muitos autores que, visando esta finalidade, tentaram várias abordagens. Uma consistia em introduzir processos de purificação mais ou menos efetivos no curso da síntese da substância ativa - oxaliplatina - e preparar um produto livre de impurezas acompanhantes que poderiam catalisar sua decomposição. Assim, de acordo com EP 0617043, íons prata residuais, permanecendo nas soluções de oxaliplatina após a remoção de cloreto de prata por filtração, foram precipitados por adição de iodeto de sódio ou potássio.

Os autores de JP 5301884 purificaram o complexo aqua preparado por osmose reversa e obtiveram, assim, um produto final que continha marcadamente menos impurezas acompanhantes, como os ânions e cátions mencionados.

EP 567438 descreve um método que emprega cromatografia líquida de pressão elevada para preparação de oxaliplatina de pureza elevada.

A purificação efetiva do composto ativo aumenta os custos de sua preparação e, assim, também o preço da forma de fármaco final, como o resultado de perdas em procedimentos de purificação clássicos individuais e casualmente também devido às despesas combinadas com as abordagens sugeridas com base nas técnicas modernas de separação.

A preparação de oxaliplatina de pureza elevada torna possível obter uma forma líquida de fármaco compreendendo uma solução que contém somente o composto ativo e água, como descrito no pedido de patente W09604904 que descreve uma preparação farmaceuticamente estável à base de oxaliplatina para a presente aplicação parenteral, que é uma solução aquosa de oxaliplatina em concentração 1-5 mg/ml, tem pH na faixa de 4,5 - 6,5, e que, em armazenamento durante um tempo aceitável, permanece transparente, incolor e sem precipitar, e em que o teor do composto ativo não cai abaixo de 95% do valor original.

No entanto, a decomposição do composto ativo pode ser catalisada mesmo por quantidades de traço de impurezas que não podem ser detectadas por métodos de verificação comuns e podem estar presentes mesmo no composto ativo purificado.

Assim, soluções aquosas de oxaliplatina nem sempre são suficientemente estáveis, mesmo tendo sido preparadas a partir de substância purificada. Outros estudos foram assim visados em tentativas para aumentar a estabilidade de uma preparação contendo oxaliplatina líquida por adição de vários estabilizadores que devem proteger o composto ativo de influências negativas de impurezas acompanhantes que iniciam sua decomposição.

W09943355 descreve uma composição farmaceuticamente estável formada por uma solução de oxaliplatina, seu uso na terapia de carcinoma e sua preparação incluindo um método de estabilização de solução de oxaliplatina. Este método compreende a adição de uma quantidade estabilizante eficaz de um tampão, com base em ácido oxálico ou seu sal de metal alcalino, a uma solução aquosa de oxaliplatina. A estabilização é baseada no princípio de Cahtelier de deslocamento de equilíbrio de reação. Porque a decomposição de oxaliplatina dá lugar a ácido oxálico, considera-se que, em um sistema de equilíbrio, sua adição possa suprimir a decomposição. No entanto, ácido oxálico é tóxico e pode danificar os rins e outros órgãos. A apropriabilidade de estabilização de soluções de oxaliplatina por ácido oxálico e/ou seus sais é questionável também porque não considera o fato de ser caso de uma ligação quelato de ligandos em um complexo. A falta de apropriabilidade deste método de estabilização é, inter alia, ilustrada pelo fato de que outro pedido de patente (WO 03004505) refere-se à preparação de oxaliplatina que tinha sido ainda purificada para remover ácido oxálico.

Outro método de estabilização de uma preparação à base de oxaliplatina é descrito em W003047587. A estabilização da formulação líquida praticamente consiste além disso de uma quantidade efetiva de ácido láctico, seus sais, ou um tampão lactato, como um agente estabilizante, em uma solução aquosa de oxaliplatina.

US2003109515 descreve uma forma de injeção líquida estável contendo ácido malônico e/ou seu sal e um veículo farmaceuticamente aceitável, definido como água. As reivindicações ainda especificam a concentração de ácido malônico ou seu sal, pH da solução, a quantidade de oxaliplatina (até 10 mg/ml), a pureza e ponto de fusão de oxaliplatina, o método de produzir uma solução de injeção e seu uso.

WOOl 15691 descreve uma preparação líquida contendo oxaliplatina em concentração de pelo menos 7 mg/ml em um solvente contendo uma quantidade suficiente de pelo menos um derivado hidróxi selecionado dentre o grupo compreendendo 1,2-propanodiol, glicerol, maltitol, sacarose e inositol. Neste caso, no entanto, a patente refere-se não à estabilidade das preparações de injeção mas, ao contrário, ao aumento da solubilidade de oxaliplatina. A "quantidade suficiente" de solubilizadores no solvente é de pelo menos 10 %, as maiores concentrações de oxaliplatina (14,01 ou 14,33 mg/ml) foram obtidas em um solvente consistindo dos mesmos volumes de 1,2-propanodiol e água.

Apesar de WOOl 15691, como tal, não se referir à estabilidade das preparações, WO 2002047725 relacionado refere-se a formas de injeção líquida, termicamente esterilizadas, de oxaliplatina de concentração de pelo menos 7 mg/ml, contendo os mesmos solubilizadores e que são tão estáveis que suportam aquecimento em temperaturas elevadas.

Além dos compostos reivindicados em WOOl 15691, também alguns outros compostos poli-hidróxi foram examinados, como lactose, manitol, sorbitol, polialquileno glicóis e ciclodextrinas. De acordo com os dados no pedido de patente mencionado, estes compostos, no entanto, não trabalham bem. Alguns outros oligossacarídeos testados foram registrados como sendo bons solubilizadores, no entanto, eles são muito caros. WOOl 15691 também refere-se a variados tipos de embalagem da preparação apropriada para administração parenteral, incluindo sacos de infusão e seringas pré-carregadas, assim como um método de preparação de uma forma de fármaco líquido.

Pedido de patente EP1466599 refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo água, oxaliplatina e um açúcar fisiologicamente aceitável, ainda especificado como glicose, frutose, galatose, sacarose, maltose, trehalose e dextrano ou suas misturas. A concentração de açúcar é de pelo menos 5 %, concentração de oxaliplatina deve ser 5-25 mg/ml. Além dos açúcares, a composição líquida pode ainda conter substâncias tonificantes (ajustando a pressão osmótica) ou substâncias de ajuste do pH, ou conservantes. As soluções podem conter ácidos, ainda especificados como ácido fosfórico, sulfürico, metanossulfônico, etanossulfônico e p-toluenossulfônico e misturas dos mesmos.

Pedido de patente EP1466600 descreve uma composição compreendendo oxaliplatina, água e um ácido inorgânico ou orgânico, excluindo ácido oxálico "cujos anions não influenciam a estabilidade da solução". O ácido é então especificado como ácido fosfórico, sulfürico, metanossulfônico, etanossulfônico e p-toluenossulfônico e misturas dos mesmos. Além disso, as reivindicações referem-se ao uso de um ou mais ácidos inorgânicos ou orgânicos (excluindo ácido oxálico) para a preparação de uma solução aquosa estável de oxaliplatina, e o uso dos ácidos para a estabilização das soluções de oxaliplatina.

De acordo com a reivindicação 3 do referido pedido de patente, a composição pode ainda conter excipientes regulando a pressão osmótica ou pH, ou conservantes não especificados. A reivindicação 6 oferece uma ampla margem de concentração de oxaliplatina, de 0,025 - 25 mg/ml.

Pedido de patente US20050090544 refere-se à estabilização de uma composição contendo oxaliplatina destinada para administração parenteral, usando ácido tartárico, sais e derivados dos mesmos. O pedido equivalente W02005020980 reivindica a adição de, em princípio, qualquer "ácido estabilizante", excluindo ácidos oxálico, láctico e malônico, a uma formulação farmacêutica líquida, com oxaliplatina destinado para administração parenteral. Na segunda reivindicação de W02005020980, os ácidos estabilizantes são especificados como ácidos carboxílicos, na terceira reivindicação são ácidos dicarboxílicos, e então ácidos cítrico, maleico, sacárico (glucárico), sucínico, málico, e tartárico, e misturas dos mesmos. Finalmente, a seleção é reduzida a ácido tartárico. No entanto, alguns dos ácidos listados nas reivindicações evidentemente não são utilizáveis como estabilizadores, o que é documentado pelos exemplos descritos diretamente em W02005020980.

Os testes de estabilidade têm demonstrado que, após armazenamento a 40°C durante 5 semanas, uma composição com ácido láctico adicionado depositou uma quantidade pequena de partículas pretas, aparentemente platina metálica reduzida, enquanto em uma composição, preparada usando ácido sacárico, foi encontrada uma maior quantidade de partículas brancas (ver Tabela 22, p. 33 em W02005020980). O efeito estabilizante insuficiente de vários outros ácidos, listados nas reivindicações de W02005020980, segue de outros documentos. O uso de ácido sucínico já tinha sido descrito antes nos Exemplos no pedido de patente US20030109515, mesmo com referência a US6306902, mas não tinha sido reivindicado em qualquer um dos documentos. O uso de tampão de citrato acídico, pH 3, formado por ácido cítrico e seu sal, foi também descrito em um documento de patente, mas novamente ele não apareceu em qualquer uma das reivindicações (ver W09943355 acima mencionado, p. 16, Tabela 2, e seu equivalente americano US6306902).

W02005102312 protege uma formulação farmacêutica líquida para administração parenteral compreendendo mais do que 5 mg/ml de oxaliplatina, água e uma quantidade efetiva de ciclodextrina como solubilizador. A invenção ainda refere-se ao uso da formulação no tratamento de câncer e a um método de produzir esta formulação farmacêutica.

De acordo com pedido de patente WO 2006/048194, o efeito estabilizante sobre uma forma líquida de fármaco de oxaliplatina para administração parenteral foi observado na adição de acetato de sódio ou de um tampão acetato, que, no entanto, deve estar presente em apenas uma concentração muito pequena - 0,005 a 0,00005 M. Os melhores resultados de estabilização foram obtidos a pH 4 - 6.

A concentração de oxaliplatina em uma solução estabilizada pode estar na faixa entre 0,1 e 10 mg/ml, preferivelmente entre 2 e 5 mg/ml.

Como mostrado acima, tentativas para estabilizar e/ou solubilizar oxaliplatina em água foram feitas usando muitas substâncias auxiliares, ácidos orgânicos ou inorgânicos, mono-, di- e oligossacarídeos ou compostos poliméricos, às vezes com propriedades químicas surpreendentemente contraditórias. Estes estudos foram feitos com o objetivo de estabilizar primariamente o composto efetivo - oxaliplatina, sem levar em conta o efeito negativo de impurezas acompanhantes. Aparentemente, os compostos estabilizantes foram selecionados ao acaso, sem compreender as causas de decomposição do composto ativo. Esta é também a razão porque os resultados descritos nos pedidos de patente citados são contraditórios. Um composto reivindicado em um documento como um estabilizador potente, de acordo com outros autores não mostrou atividade estabilizante. A inconsistência e a falta de reprodutibilidade dos resultados podem ser explicadas por teor diferente de impurezas cataliticamente efetivas no composto ativo. Estas impurezas estão geralmente presentes em quantidades de traço que não são detectáveis por procedimentos analíticos atualmente usados e, assim, não podem ser encontradas em controles de qualidade de oxaliplatina.

Composições líquidas de oxaliplatina, consistindo em solução do composto ativo em um veículo aquoso, são apenas aparentemente simples. Na realidade, elas representam um sistema muito complexo cujos componentes interagem entre si, suas interações influenciando o comportamento e propriedades do sistema. A decomposição de oxaliplatina em sistemas aquosos é influenciada por vários fatores físicos, assim como químicos, e dá lugar a vários produtos que são ou inativos ou, em um caso pior, apresentam sérios efeitos adversos.

Uma reação de decomposição importante é a perda do ligando oxalato e sua substituição com água sob formação de complexos aqua. Se a solução contém algumas substâncias capazes de formar complexos de platina, então a porção oxalato, ou casualmente moléculas de água, no complexo aqua surgindo primariamente, pode ser substituída também por outro ligandos, por exemplo ligandos carboxilato, no caso em que a solução contém ácidos carboxílicos e/ou seus sais.

Outras reações de decomposição estão conectadas com a mudança no estado de oxidação de platina no complexo - ou oxidação em um complexo de platina tetravalente ou, ao contrário, redução do complexo em platina metálica que, então, pode se depositar na forma de partículas pretas.

Apesar de que, em soluções de oxaliplatina em água pura, estas reações de decomposição serem relativamente lentas, sua taxa não é negligenciável e pode ser melhorada de modo significante pela presença de impurezas cataliticamente ativas.

A perda de ligando oxalato é uma reação hidrolítica que geralmente pode ser catalisada por ácidos ou bases.

Em um meio aquoso, ácidos ou bases são completamente ou parcialmente ionizados sob a formação de um par ácido-base conjugado. Também a própria água é, em certa extensão, ionizada, formando um par conjugado formado pelo cátion hidrônio e o ânion hidroxila. Outras moléculas de água são ligadas por ligações hidrogênio a ambos os íons, dando assim lugar a íons hidrônio ou hidroxila hidratados, como H703+ e H904+ ou H704-, que então fazem parte das reações hidrolíticas. Se a solução contém outros compostos, como ácidos carboxílicos, equilíbrios ainda mais complexos surgem no sistema em que, além de íons hidrônio e hidroxila hidratados, pares de ácido carboxílico, R-COOH, e sua base conjugada, R-COO-, também participam. O efeito catalítico de ácidos e bases depende de sua concentração e sua potência. Em sistemas de equilíbrio, a concentração de ácidos e suas bases conjugadas depende do pH do meio. A medida de potência do ácido é o valor da constante de dissociação, pKa. Quanto mais prontamente um ácido dissocia, mais forte ele é e, inversamente, mais fraca é sua base conjugada.

Assim, é evidente que por ajuste do pH por adição de ácidos ou de tampões formados por uma mistura do ácido e seu sal, é possível influenciar também a eficácia da catálise ácido-base na decomposição de soluções aquosas de oxaliplatina. Em teoria, soluções aquosas de oxaliplatina devem ser mais estáveis em valor neutro de pH.

A clivagem de ácido oxálico a partir da molécula de oxaliplatina é um processo de equilíbrio em duas etapas. Na primeira etapa, o anel de cinco membros de oxalato é clivado sob formação de um intermediário de oxalato monodentado que, na segunda etapa, perde um íon oxalato sob formação de complexo diaqua. As taxas de ambas as reações depende da concentração de íons hidroxila, a abertura do anel oxalato sendo cerca de 6 vezes mais rápida do que a perda de íon oxalato. (E. Jerrelmam et al., J. Pharm. Sei, 2002, P7(10): 2116 - 2121). Devido à sua reação de equilíbrio, a estabilidade ótima das soluções aquosas de oxaliplatina é deslocada para região fracamente ácida, isto é, a pH4 - 6. Se a acidez das soluções de oxaliplatina for ainda maior, então a estabilidade do complexo de platina diminui como um resultado da decomposição catalisada por ácido.

As bases presentes na solução podem substituir água nos complexos aqua surgindo e formar vários complexos carboxilato. Quanto mais forte a base, maior a probabilidade de formação deste complexo. Acido oxálico é um ácido dicarboxílico relativamente forte; sua primeira e segunda constante de dissociação, pKa, é 1,27 e 4,28, respectivamente (Merck Index). Assim, o monoânion correspondente é uma base fraca e a basicidade do diânion é comparável com, ou menor do que, a basicidade de ânions de ácidos orgânicos usados na preparação dos tampões atuais.

Se a decomposição de oxaliplatina liberar um ânion oxalato e a solução contém um ânion de outro ácido orgânico, cujo ânion é uma base mais forte, o equilíbrio pode ser perturbado de modo que, na reação reversa, outro complexo carboxilato pode surgir em vez do complexo oxalato monodentado. Se a molécula de ácido contém um outro grupo que pode se ligar ao átomo de platina central, outro complexo cíclico bidentado pode surgir, o qual é mais estável do que os complexos acíclicos. Naturalmente, o curso das reações de competição depende também da concentração da base que em um sistema de equilíbrio depende da quantidade dos componentes adicionados assim como do pH da solução que determina o grau de dissociação.

Além da catálise ácido-base, também um efeito catalítico indesejado de íons de metal presentes pode ocorrer na decomposição de oxaliplatina. Estes íons metal geralmente não afetam os componentes ativos diretamente mas eles catalisam a formação de radicais livres que, então, atacam o composto ativo. Assim, por exemplo, em um meio aquoso, a presença de íons férricos pode dar lugar a radicais hidroxila ou superóxido, que então oxidam vários compostos. A oxidação de oxaliplatina dá lugar a um complexo platina tetravalente de propriedades completamente diferentes, assim diminuindo a concentração do composto ativo na composição.

A presença de concentrações de traço de ferro em composições farmacêuticas aquosas não pode ser excluída porque equipamentos e tubulações para distribuição de água para injeções são feitos de aço.

Em composições líquidas de vários fármacos destinados para administração parenteral, impurezas metálicas são geralmente mascaradas por adição de compostos quelantes do tipo EDTA. No entanto, no caso de fármacos, como oxaliplatina, que sozinha tem um caráter de complexo metálico, precisa-se levar em conta também a possibilidade de deslocamento dos ligandos originais e sua substituição por ligando do agente quelante adicionado. Isto então resulta em uma quantidade menor do componente ativo e, assim, menor efeito terapêutico. Complexos muito fortes de EDTA com platina bivalente são conhecidos e estudados desde os anos 50 do século passado. Para suprimir o efeito catalítico indesejado de íons metálicos sobre a estabilidade de citoestática de platina, é assim necessário usar compostos que podem mascarar os íons indesejados na solução, mas não decompõem os complexos de platina terapeuticamente ativos.

Durante análise de comportamento de oxaliplatina em soluções aquosas e estudo de efeitos negativos de impurezas acompanhantes e aditivos sobre estabilidade da composição, os autores da presente invenção chegaram a descobertas originais significantes que tornam possível sugerir um método de estabilização de uma composição líquida contendo oxaliplatina como componente ativo, e assim, deste modo, preparar formas de fármaco estéreis e estáveis de uma substância apropriada para aplicação parenteral, sem a necessidade de purificar a substância usada através de técnicas especiais de separação.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende oxaliplatina e um estabilizador à base de açúcar alcoólico, e a um método de produzir tal composição farmacêutica.

Em uma forma de realização, a presente invenção é dirigida a uma composição farmacêutica compreendendo oxaliplatina, um solvente aquoso farmaceuticamente aceitável, e um agente estabilizante, em uma quantidade efetiva estabilizante. O agente estabilizante inclui pelo menos um composto selecionado no grupo consistindo de ácidos derivados de açúcares alcoólicos neutros, lactonas destes ácidos, e sais destes ácidos.

Em outra forma de realização, a presente invenção é dirigida a um método de produzir uma composição farmacêutica. Em uma forma de realização específica do método, oxaliplatina é dissolvida em um solvente aquoso para formar uma solução aquosa de oxaliplatina. A solução aquosa de oxaliplatina é combinada com um agente estabilizante que inclui pelo menos um composto selecionado dentre o grupo consistindo de ácidos derivados de açúcares alcoólicos neutros, lactonas destes ácidos, e sais destes ácidos para formar uma mistura oxaliplatina- estabilizador. Opcionalmente, o pH da mistura oxaliplatina-estabilizador é ajustado a um valor de pH entre 3,5 e 6,5 por adição de um hidróxido de metal alcalino e/ou um hidróxido de metal alcalino-terroso à mistura oxaliplatina-estabilizador para assim formar uma solução estável de oxaliplatina. A solução estável de oxaliplatina é esterilizada. A solução de oxaliplatina estável, esterilizada, é colocada em unidades de embalagem individuais e opcionalmente tornada inerte com nitrogênio ou argônio.

Em outra forma de realização específica do método da invenção, a composição farmacêutica é preparada por mistura de oxaliplatina e um agente estabilizante que inclui a lactona de um ácido derivado de um açúcar alcoólico neutro (por exemplo, preferivelmente uma mistura aquosa de equilíbrio de uma lactona de um ácido derivado de um açúcar alcoólico neutro, e seu ácido correspondente) para formar uma mistura oxaliplatina- estabilizador. O pH da mistura oxaliplatina-estabilizador é opcionalmente ajustado a um valor de pH entre 3,5 e 6,5 por adição de um hidróxido de metal alcalino e/ou um hidróxido de metal alcalino-terroso à mistura oxaliplatina-estabilizador para formar uma solução de oxaliplatina estabilizada.

As composições farmacêuticas da invenção têm uma estabilidade substancialmente elevada em um meio aquoso (ver exemplos A e B). Assim, as composições farmacêuticas da invenção podem ser usadas para administração parenteral a um indivíduo, por exemplo, para tratar doenças de tumor sensíveis a oxaliplatina.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A invenção refere-se a uma composição farmacêutica, como uma composição farmacêutica líquida estéril, compreendendo oxaliplatina como um componente ativo, um solvente aquoso farmaceuticamente aceitável, e um ingrediente estabilizante em uma quantidade efetiva estabilizante, em que o agente estabilizante inclui pelo menos um composto selecionado no grupo consistindo de ácidos, preferivelmente ácido monocarboxílicos, derivados de açúcares alcoólicos neutros, lactonas destes ácidos e sais destes ácidos.

Tipicamente, a concentração de oxaliplatina está em uma quantidade de entre 1 mg/ml e 10 mg/ml. Em uma forma de realização específica, a concentração de oxaliplatina está em uma quantidade de entre 3 mg/ml e 7 mg/ml da composição. Em outra forma de realização específica, a concentração de oxaliplatina está em uma quantidade de entre 3 mg/ml e 6 mg/ml da composição. Em ainda outra forma de realização específica, a concentração de oxaliplatina está em uma quantidade de 5 mg/ml.

Tipicamente, a concentração de pelo menos um ácido derivado de açúcares alcoólicos neutros e/ou pelo menos uma lactona deste ácido e/ou pelo menos uma sal deste ácido, no total, está em uma faixa de entre 0,0005 mg/ml e 0,5 mg/ml da composição. Em uma forma de realização específica, a concentração no total está em uma faixa de entre 0,005 mg/ml e 0,1 mg/ml. Em outra forma de realização específica, a concentração no total está em uma faixa de entre 0,01 mg/ml e 0,05 mg/ml. Em ainda outra forma de realização específica, a concentração no total está em uma faixa de entre 0,015 mg/ml e 0,025 mg/ml, como em uma quantidade de 0,018 mg/ml.

Em uma forma de realização específica, como o agente estabilizante, a composição de acordo com a invenção inclui pelo menos um ácido, mais preferivelmente um ácido monocarboxílico, derivado de manitol e/ou sorbitol e/ou lactonas deste ácido e/ou sais deste ácido. Em outra forma de realização específica, como o agente estabilizante, a composição inclui um ácido, mais preferivelmente um ácido monocarboxílico, derivado de açúcares alcoólicos neutros, que em solução aquosa está em equilíbrio com sua lactona. Em ainda outra forma de realização específica, como o agente estabilizante, a composição inclui ácido glucônico e/ou ácido gulônico e/ou ácido manônico e/ou lactonas e/ou sais dos mesmos. Em ainda outra forma de realização específica, como sais de ácidos derivados de açúcares alcoólicos neutros, a composição inclui sais de metal alcalino e/ou sais de metal alcalino-terroso destes ácidos, especificamente sais de sódio e/ou potássio e/ou magnésio e/ou cálcio dos referidos ácidos.

Estudos sobre a estabilização de soluções aquosas de oxaliplatina dentro do escopo da invenção mostram que, como compostos estabilizantes na invenção, ácidos carboxílicos, particularmente ácidos monocarboxílicos derivados da estrutura de açúcares alcoólicos neutros como por exemplo sorbitol ou manitol, isto é ácido glucônico ou ácido gulônico ou ácido manônico e suas lactonas assim como seus sais, podem prover soluções aquosas estáveis de oxaliplatina. Apesar da invenção ser descrita em detalhes usando os referidos três ácidos, os fatos mencionados abaixo referem-se também a outros ácidos definidos.

Os ácidos mencionados são vantajosos porque eles existem na forma de lactonas que em um meio aquoso são apenas parcialmente ionizadas, e em solução eles formam uma mistura de equilíbrio de lactona e ácido. Assim, por exemplo ácido glucônico pode ser adicionado à mistura na forma de glucono-ô-lactona e na solução um equilíbrio entre δ-lactona, γ-lactona e o ácido livre é estabelecido. O equilíbrio é estabelecido rapidamente, como seguindo as medidas de rotação óptica ou estudos de mudanças espectroscópicas ou mudanças de pH da solução (Y. Pocker, E. Green, Hydrolysis of D-glucono-6-lactone. I. General Acid-Base Catalysis, Solvent Deuterium Isotope Effects, and Transition State Characterization, J. Am. Chem. Soe. 1973, 95(1): 113-119). Glucono-ô-lactona é uma substância cristalina definida que cristaliza em concentração de soluções de ácido glucônico. Por outro lado, ácido glucônico é atualmente comercialmente disponível na forma de sua solução aquosa a 50% e preparação do ácido cristalino requer procedimentos específicos. Para uso em forma de fármacos, preparação de uma solução de ácido glucônico por dissolução de sua δ-lactona é vantajosa porque glucono-6-lactona e métodos de sua análise são descritos na Farmacopéia enquanto o próprio ácido glucônico não é. Aqui, abaixo, o termo "ácido glucônico" será usado para uma solução obtida por dissolução de glucono-ô-lactona em água.

A hidrólise de oxaliplatina pode ser suprimida abaixando-se o valor de pH da composição. Isto pode ser obtido pelo uso de vários ácidos e/ou tampões mas, como evidente dos pedidos de patentes acima mencionados, a escolha de um agente apropriado não pode ser generalizada, porque muitos ácidos e/ou seus sais são relatados como influenciando negativamente a estabilidade de oxaliplatina em solução. No entanto, de acordo com a presente invenção, a estabilização pode ser obtida com ácido Ο- glucônico ou uma mistura de ácido D- glucônico e um sal dos mesmos. Ácido glucônico e/ou sais do mesmo demonstram várias propriedades que são vantajosas para a estabilização de oxaliplatina. Ácido glucônico é um composto poli-hidróxi que pode, similarmente a manitol ou sorbitol, em certa extensão, estabilizar a estrutura de água e, assim, diminuir a disponibilidade de moléculas de água como componentes de reação na hidrólise do complexo de platina. Ele é um ácido monocarboxílico de potência média, de constante de dissociação 3,70 e, assim, sua base conjugada é não muito fortemente básica. Ele pode formar complexos de platina, e tais complexos foram preparados mesmo como um medicamento antitumor. (Kidani et al., US4477387) de propriedades vantajosas, no entanto, a preparação requer uma conversão anterior no complexo diaqua, é consideravelmente consumidora de tempo, e requer o uso de, pelo menos, uma quantidade equimolar de gluconato de sódio. A reação não prossegue completamente e a mistura de reação inclui, além do complexo digluconato desejado, quantidades significantes de complexo diaqua de partida e o complexo monoaqua- monogluconato intermediário.

Estudos sobre a estabilização de composições farmacêuticas líquidas de oxaliplatina revelaram que a adição de uma quantidade pequena de ácido glucônico e misturas de ácido glucônico e seu sal à composição podem levar ao ajuste e estabilização do valor de pH, de modo que a hidrólise de oxaliplatina para o complexo diaqua é suprimida mas a concentração de gluconato na solução não é suficiente o bastante para permitir uma ligação efetiva de ligando gluconato.

O uso de ácido glucônico tem ainda outro efeito importante sobre a estabilidade da composição. Enquanto complexos gluconato de platina surgem em soluções de oxaliplatina somente com dificuldade, ácido glucônico pode facilmente formar complexos estáveis com íons metálicos que podem estar presentes em quantidades de traço na composição. Isto refere-se particularmente a complexos de íons ferro trivalente, mas também íons de níquel, cobalto, cromo, cobre, etc. (D.T. Sawyer, Metal-Gluconate Complexes, Chem. Rev. 1964, 64, 633 - 643) que podem contaminar a solução a partir dos materiais metálicos usados na fabricação.

Como ácido D- glucônico, também ácidos manônico ou gulônico afetam similarmente a estabilidade de composições aquosas de oxaliplatina. No entanto, nem estes ácidos nem suas lactonas foram até agora relacionados dentre os excipientes farmacopêicos o que complica sua utilização na produção de uma formulação farmacêutica.

Em uma forma de realização específica, um ácido glucônico, gulônico ou manônico é empregado, e a concentração de ácidos glucônico ou gulônico ou manônico pode estar na faixa entre 0,0005 mg/ml e 0,5 mg/ml da composição. Alternativamente, a concentração do ácido glucônico, gulônico ou manônico está em uma faixa de entre 0,005 mg/ml e 0,1 mg/ml, como entre 0,01 mg/ml e 0,05 mg/ml. Em outra alternativa, a concentração do ácido glucônico, gulônico ou manônico está em uma faixa de entre 0,015 mg/ml e 0,025 mg/ml, como em uma quantidade de 0,018 mg/ml.

Opcionalmente, uma composição farmacêutica da invenção pode acima incluir pelo menos um açúcar alcoólico neutro como um agente estabilizante em combinação com o acima mencionado pelo menos um composto selecionado dentre o grupo consistindo de ácidos derivados de açúcares alcoólicos neutros, lactonas destes ácidos e sais destes ácidos. Os exemplos apropriados de açúcares alcoólicos neutros incluem manitol e sorbitol. Manitol ou sorbitol são excipientes que, para a preparação de formas de injeção de fármacos, são comercialmente disponíveis em qualidade elevada. Apesar dos mesmos demonstrarem uma força de solubilização menor do que a de outros açúcares alcoólicos ou solubilizadores similares com grupos hidroxila, como maltitol, sua vantagem consiste no fato de que as exigências de qualidade e métodos de seu exame são especificadas em farmacopéias. Em composições de acordo com a invenção, açúcares alcoólicos neutros, como manitol e sorbitol, podem estabilizar a estrutura da água e assim abaixar sua atividade em torno do centro de oxidação da molécula de oxaliplatina na hidrólise.

Geralmente, a concentração de um açúcar alcoólico neutro, como manitol ou sorbitol, é elevada suficientemente para estabilizar de modo satisfatório a estrutura de água e, ao mesmo tempo, baixa o suficiente para reduzir a probabilidade de formação de complexo de platina com o açúcar alcoólico. Em uma forma de realização específica, a concentração está em uma faixa de entre 5 mg/ml e 50 mg/ml da composição. Em outra forma de realização específica, a concentração está na faixa de 10 mg/ml e 25 mg/ml da composição. Geralmente, as composições farmacêuticas da invenção têm um valor de pH em uma faixa de entre 3,5 e 7,5. Em uma forma de realização específica, o valor de pH está em uma faixa de entre 3,5 e 6,5. Em outra forma de realização específica, o valor de pH está em uma faixa de entre 3,5 e 5,5. Em ainda outra forma de realização específica, o valor de pH está em uma faixa de entre 3,8 e 5,0. Em ainda outra forma de realização específica, o valor de pH está em uma faixa de entre 4,0 e 5,0. Em ainda outra forma de realização específica, o valor de pH está em uma faixa de entre 3,8 e 4,4. Em ainda outra forma de realização específica, o valor de pH está em uma faixa de entre 4,0 e 4,4 (isto é, pH 4,2 ± 0,2). Se desejado, estas formas de realização podem ainda incluir pelo menos um dos acima mencionados açúcares alcoólicos neutros.

Em uma forma de realização específica, uma composição farmacêutica da invenção inclui ácido glucônico e/ou uma gluconolactona e/ou um sal de ácido glucônico como um agente estabilizante em quantidade total de entre 0,01 mg/ml e 0,05 mg/ml (por exemplo, entre 0,01 mg/ml e 0,025 mg/ml), em que o pH da composição está em uma faixa de entre 3,8 e 5,0. Em outra forma de realização específica, uma composição farmacêutica da invenção inclui ácido glucônico e/ou uma gluconolactona e/ou um sal de ácido glucônico como um agente estabilizante em quantidade total de entre 0,015 mg/ml e 0,025 mg/ml (por exemplo, 0,018 mg/ml), em que o pH da composição está em uma faixa de entre 3,8 e 5,0. Em outra forma de realização específica, uma composição farmacêutica da invenção inclui ácido glucônico e/ou uma gluconolactona e/ou um sal de ácido glucônico como um agente estabilizante em quantidade total de entre 0,015 mg/ml e 0,025 mg/ml (por exemplo, 0,018 mg/ml), em que o pH da composição está em uma faixa de entre 3,8 e 4,4, mais especificamente entre 4,0 e 4,4 (isto é, pH 4,2 ± 0,2).

Em um aspecto destas formas de realização específicas, o agente estabilizante inclui ácido glucônico, uma gluconolactona (por exemplo, delta- gluconolactona) e um sal de ácido glucônico. Em outro aspecto destas formas de realização específicas, a quantidade de oxaliplatin está na faixa de 3 mg/ml e 6 mg/ml, como 5 mg/ml. Em ainda outro aspecto destas formas de realização específicas, a quantidade de oxaliplatin é 5 mg/ml, e o agente estabilizante inclui ácido glucônico, uma gluconolactona (por exemplo, delta- gluconolactona) e um sal de ácido glucônico.

Um exemplo apropriado de um solvente aquoso farmaceuticamente aceitável que pode ser empregado na invenção inclui água.

Em uma forma de realização específica, a água tem qualidade para injeções farmacêuticas.

A invenção também refere-se a um método de produção da composição farmacêutica líquida estéril mencionada, caracterizada em que a oxaliplatina é dissolvida em um solvente aquoso, quando então, a esta solução de oxaliplatina, é adicionado pelo menos um ácido derivado de um açúcar alcoólico neutro e/ou pelo menos uma lactona deste ácido e/ou pelo menos uma sal deste ácido, e opcionalmente o valor de pH da solução é ajustado ao pH desejado por adição de um hidróxido de metal alcalino e/ou um hidróxido de metal alcalino-terroso, depois do que a solução obtida é esterilizada por filtração e carregada em unidades de embalagem individuais e opcionalmente tornando as mesmas inertes com nitrogênio ou argônio. Quando pelo menos um açúcar alcoólico neutro é empregado, oxaliplatina é dissolvida em uma solução de açúcar feita por dissolução do açúcar alcoólico neutro em água para formar uma solução de oxaliplatina-açúcar. Alternativamente, o açúcar alcoólico neutro é dissolvido em uma solução aquosa de oxaliplatina, ou dissolvido em água junto com oxaliplatina.

Em uma forma de realização, uma composição farmacêutica da invenção é preparada por mistura de oxaliplatina e um agente estabilizante que inclui a lactona de um derivado de ácido de um açúcar alcoólico neutro (por exemplo, preferivelmente uma mistura aquosa em equilíbrio de uma lactona de um derivado de ácido de um açúcar alcoólico neutro, e seu ácido correspondente) para formar uma mistura oxaliplatina-estabilizador. A mistura aquosa em equilíbrio de uma lactona e seu ácido correspondente pode ser preparada por dissolução da lactona em água, ou por qualquer outro meio apropriado (por exemplo, mistura da lactona e seu ácido correspondente em água). Especificamente, a mistura aquosa em equilíbrio de uma lactona e seu ácido correspondente pode ser preparada por dissolução da lactona em água. Em uma forma de realização específica, a oxaliplatina é dissolvida em um solvente aquoso para formar uma solução aquosa de oxaliplatina; e a solução aquosa de oxaliplatina é combinada com o agente estabilizante para formar a mistura oxaliplatina-estabilizador. Em outra forma de realização específica, oxaliplatina é dissolvida em uma solução aquosa que inclui o agente estabilizante para formar a mistura oxaliplatina-estabilizador.

Nas formas de realização descritas no parágrafo precedente, se desejado, pelo menos um açúcar alcoólico (por exemplo, manitol e/ou sorbitol) também pode ser misturado com oxaliplatina e o agente estabilizante. Em um exemplo, oxaliplatina pode ser dissolvida na solução de açúcar que inclui o(s) açúcar(es) alcoólico(s) em uma concentração de entre 1 mg/ml e 10 mg/ml, especificamente entre 3 mg/ml e 7 mg/ml (por exemplo, 5 mg/ml) ), para formar uma solução oxaliplatina-açúcar; e a solução oxaliplatina-açúcar é combinada com o agente estabilizante. Em outro exemplo, o(s) açúcar(es) alcoólico(s) (ou em sólido ou como uma solução aquosa de açúcar) é (são) misturado(s) com uma solução aquosa de oxaliplatina para formar uma solução oxaliplatina-açúcar; e a solução aquosa oxaliplatina-açúcar é combinada com o agente estabilizante. Em ainda outro exemplo, o(s) açúcar(es) alcoólico(s) (ou em sólido ou como uma solução aquosa de açúcar) é(são) misturado(s) com a mistura oxaliplatina- estabilizador formada pelos métodos descritos no parágrafo precedente.

Em uma forma de realização específica, a lactona é derivada de ácido glucônico e/ou ácido glucônico e/ou ácido manóico. Em outra forma de realização específica, a lactona é uma gluconolactona, como delta- gluconolactona. Tipicamente, a quantidade da lactona empregada na invenção está na faixa de 0,0005 mg/ml - 0,5 mg/ml. Em uma forma de realização específica, a quantidade da lactona empregada na invenção está na faixa de 0,01 - 0,05 mg/ml. Em outra forma de realização específica, a quantidade da lactona empregada na invenção está na faixa de 0,015 mg/ml - 0,025 mg/ml (por exemplo, 0,018 mg/ml).

Nos métodos da invenção, opcionalmente, o pH da mistura oxaliplatina-estabilizador é ajustado para ter o valor de pH desejado por adição de um hidróxido de metal alcalino e/ou um hidróxido de metal alcalino-terroso à mistura oxaliplatina-estabilizador. Tipicamente, o valor de pH desejado está em uma faixa entre cerca de 3,5 e cerca de 7,5. Em um exemplo, o valor de pH desejado está em uma faixa de entre cerca de 3,5 e cerca de 6,5. Em outro exemplo, o valor de pH desejado está em uma faixa de entre cerca de 3,5 e cerca de 5,5. Em ainda outro exemplo, o valor de pH desejado está em uma faixa de entre cerca de 3,8 e cerca de 5,0. Em ainda outro exemplo, o valor de pH desejado está em uma faixa de entre cerca de 3,8 e cerca de 4,4. Em ainda outro exemplo, o valor de pH desejado está em uma faixa de entre cerca de 4,0 e cerca de 4,4 (isto é, pH 4,2 ± 0,2). Quando um açúcar alcoólico neutro descrito acima é empregado em combinação com a lactona, o valor de pH desejado tipicamente está em uma faixa entre cerca de 3,5 e cerca de 7,5, alternativamente entre cerca de 3,5 e cerca de 6,5, alternativamente entre cerca de 3,5 e cerca de 5,5, alternativamente entre cerca de 3,8 e cerca de 5,0, alternativamente entre cerca de 3,8 e cerca de 4,4, ou alternativamente entre cerca de 4,0 e cerca de 4,4 (isto é, pH 4,2 ± 0,2).

Em uma forma de realização específica, uma composição estéril estabilizada de acordo com a invenção é preparada como a seguir. O componente ativo, oxaliplatina, é dissolvido em água em uma concentração de entre 3 mg/ml e 6 mg/ml (por exemplo, 5 mg/ml), opcionalmente sob agitação constante, para formar uma solução aquosa límpida de oxaliplatina. Alternativamente, a oxaliplatina é dissolvida em uma solução de açúcar, incluindo pelo menos um açúcar alcoólico (por exemplo, manitol e/ou sorbitol), em concentração de entre 1 mg/ml e 10 mg/ml, especificamente entre 3 mg/ml e 7 mg/ml (por exemplo, 5 mg/ml)), opcionalmente sob agitação constante, para formar uma solução límpida oxaliplatina-açúcar. A solução de oxaliplatina em água ou em uma solução de açúcar é ainda adicionada uma solução aquosa de ácido glucônico em uma quantidade correspondendo a 0,0005 mg/ml - 0,5 mg/ml (por exemplo, 0,01 - 0,05 mg/ml, 0,015 - 0,025 mg/ml, ou 0,018 mg/ml), e opcionalmente o pH da solução resultante é ajustado para ter um valor de pH final em uma faixa de entre 3,5 e 6,5 (por exemplo, entre 3,5 e 5,5, 3,8 e 5,0, entre 4 e 5, entre 3,8 e 4,4, ou entre 4,0 e 4,4 (isto é, pH 4,2 ± 0,2)). A solução obtida é filtrada através de um filtro de porosidade de 0,22 micrometros e cheia em frascos incolores transparentes de vidro de primeira classe hidrolítica de modo que a dose disponível do composto ativo em um frasquinho é 50 mg ou 100 mg. Os frasquinhos são selados com rolhas de borracha bromobutila e fixados com uma tampa de alumínio com uma cobertura de polipropileno.

Em uma outra forma de realização específica, uma solução aquosa de uma mistura de equilíbrio de gluconato e ácido glucônico, que é preparada por dissolução de gluconolactona, é misturada com a solução de oxaliplatina em água ou em uma solução de açúcar. O valor de pH da solução resultante é então opcionalmente ajustado a 3,5 - 6,5 (por exemplo, entre 3,5 e 5,5, 3,8 e 5,0, entre 4 e 5, entre 3,8 e 4,4, ou entre 4,0 e 4,4 (isto é, pH 4,2 ± 0,2)) por adição de um hidróxido de metal alcalino e/ou um hidróxido de metal alcalino-terroso. A quantidade da gluconolactona está na faixa de 0,0005 mg/ml - 0,5 mg/ml. Alternativamente, a quantidade da gluconolactona está na faixa de 0,01 mg/ml - 0,05 mg/ml. Alternativamente, a quantidade da gluconolactona está na faixa de 0,015 mg/ml - 0,025 mg/ml (por exemplo, 0,018 mg/ml). Tipicamente, a solução obtida é esterilizada por filtração e colocada em unidades de embalagem individuais e opcionalmente tornando as mesmas inertes com nitrogênio ou argônio. Em um exemplo, a solução obtida é filtrada através de um filtro de porosidade de 0,22 micrometros e cheia em frascos incolores transparentes de vidro de primeira classe hidrolítica de modo que a dose disponível do composto ativo em um frasquinho é de 50 mg ou 100 mg. Os frasquinhos são selados com rolhas de borracha bromobutila e fixados com uma tampa de alumínio com uma cobertura de polipropileno. Um exemplo de gluconato que pode ser usado para a preparação da solução aquosa de uma mistura de equilíbrio de gluconato e ácido glucônico é 1% de delta-gluconolactona.

EXEMPLIFICACÂO

Os exemplos abaixo explicam a composição e método de produção de uma composição líquida estéril apropriada para administração parenteral, contendo oxaliplatina como o composto ativo, um solvente farmaceuticamente aceitável e substâncias que estabilizam física e quimicamente o composto ativo, sem limitar, de nenhum modo, o escopo da invenção.

Exemplo A: Composições farmacêuticas empregando gluconolactona/ácido glucônico

Exemplo Al

O composto ativo oxaliplatina (5 mg/ml) foi dissolvido em água para injeções. Sob agitação constante uma solução límpida foi formada. A esta solução foi ainda adicionada uma solução aquosa de uma mistura de equilíbrio de gluconolactona e ácido glucônico. A mistura de equilíbrio de gluconolactona e ácido glucônico foi preparada por dissolução de gluconolactona em água (1 g/100 ml). A mistura de equilíbrio foi adicionada à solução de oxaliplatin até o pH da mistura resultante ser ajustado a pH 3. A solução obtida foi filtrada através de um filtro de porosidade 0,22 micrometros e colocada em frascos incolores transparentes de vidro de primeira classe hidrolítica. Os frascos foram selados com rolhas de borracha bromobutila e fixados com tampa de alumínio coberta com polipropileno.

Exemplo A2

O composto ativo oxaliplatina (5 mg/ml) foi dissolvido em água para injeções. Sob agitação constante uma solução límpida foi formada. A esta solução foi ainda adicionada uma solução aquosa de uma mistura de equilíbrio de gluconolactona e ácido glucônico. A mistura de equilíbrio de gluconolactona e ácido glucônico foi preparada por dissolução de gluconolactona em água (1 g/100 ml). A mistura de equilíbrio foi adicionada à solução de oxaliplatin até o pH da mistura resultante ser ajustado a pH 4. A solução obtida foi filtrada através de um filtro de porosidade 0,22 micrometros e colocada em frascos incolores transparentes de vidro de primeira classe hidrolítica. Os frascos foram selados com rolhas de borracha bromobutila e fixados com tampa de alumínio coberta com polipropileno.

Exemplo A3

O composto ativo oxaliplatina (5 mg/ml) foi dissolvido em água para injeções. Sob agitação constante uma solução límpida foi formada. A esta solução foi ainda adicionada uma solução aquosa de uma mistura de equilíbrio de gluconolactona e ácido glucônico. A mistura de equilíbrio de gluconolactona e ácido glucônico foi preparada por dissolução de gluconolactona em água (1 g/100 ml). A mistura de equilíbrio foi adicionada à solução de oxaliplatin até o pH da mistura resultante ser ajustado a pH 5. A solução obtida foi filtrada através de um filtro de porosidade 0,22 micrometros e cheia em frascos incolores transparentes de vidro de primeira classe hidrolítica. Os frascos foram selados com rolhas de borracha bromobutila e fixados com tampa de alumínio coberta com polipropileno.

Exemplo A4

O composto ativo oxaliplatina (5 mg/ml) foi dissolvido em água para injeções. Sob agitação constante uma solução límpida foi formada. A esta solução foi ainda adicionada uma solução aquosa de uma mistura de equilíbrio de gluconolactona e ácido glucônico. A mistura de equilíbrio de gluconolactona e ácido glucônico foi preparada por dissolução de gluconolactona em água (1 g/100 ml). A mistura de equilíbrio foi adicionada à solução de oxaliplatin até o pH da mistura resultante ser ajustado a pH 6. A solução obtida foi filtrada através de um filtro de porosidade 0,22 micrometros e cheia em frascos incolores transparentes de vidro de primeira classe hidrolítica. Os frascos foram selados com rolhas de borracha bromobutila e fixados com tampa de alumínio coberta com polipropileno.

Exemplo A5 (Referência)

O composto ativo oxaliplatina (5 mg/ml) foi dissolvido em água para injeções. Agitação constante de uma solução límpida que foi filtrada através de um filtro de porosidade 0,22 micrometros e foi cheia em frascos incolores transparentes de vidro de primeira classe hidrolítica. Os frascos foram selados com rolhas de borracha bromobutila e fixados com tampa de alumínio coberta com polipropileno.

Exemplo A6 (Estudo de estabilidade)

Os frascos preparados de acordo com Exemplos A1 - A5 foram submetidos a um estudo de estabilidade acelerada na posição "com a tampa para cima" a 40 °C e 75 % umidade relativa. No começo (TO) e após 6 meses (6M) as amostras foram testadas para teor de composto ativo e pureza. As análises foram realizadas por cromatografia líquida. Os resultados são dados na tabela I.

Tabela 1: Resultados de análises no começo do estudo e após 6 meses

<table>table see original document page 30</column></row><table>

Os dados na Tabela 1 mostram o efeito positivo de adição de solução aquosa de uma mistura de equilíbrio de gluconolactona e ácido glucônico sobre a estabilidade da solução de oxaliplatina na faixa de pH 4-5. Em comparação com uma solução simples de oxaliplatina em água (exemplo de referência A5), após armazenar durante 6 meses a 40 0C e 75 % umidade relativa, as composições de acordo com Exemplos A2 e A3 contém uma quantidade significantemente menor de ácido oxálico assim como uma quantidade total menor de impurezas.

Exemplo B: Composições farmacêuticas empregando manitol e gluconolactona/ácido glucônico

Exemplo B1 (Referência)

Manitol (25 mg/ml) e o composto ativo oxaliplatina (5 mg/ml) foram dissolvidos em água para injeções. Sob agitação constante uma solução límpida foi formada. A solução obtida foi filtrada através de um filtro de porosidade 0,22 micrometros e cheia em frascos incolores transparentes de vidro de primeira classe hidrolítica. Os frascos foram selados com rolhas de borracha bromobutila e fixados com tampa de alumínio coberta com polipropileno.

Exemplo B2 (Referência)

Manitol (12,5 mg/ml) e o composto ativo oxaliplatina (5 mg/ml) foram dissolvidos em água para injeções. Sob agitação constante uma solução límpida foi formada. A solução obtida foi filtrada através de um filtro de porosidade 0,22 micrometros e cheia em frascos incolores transparentes de vidro de primeira classe hidrolítica. Os frascos foram selados com rolhas de borracha bromobutila e fixados com tampa de alumínio coberta com polipropileno.

Exemplo B3

Manitol (25 mg/ml) e o composto ativo oxaliplatina (5 mg/ml) foram dissolvidos em água para injeções. Sob agitação constante uma solução límpida foi formada à qual foi ainda adicionada uma solução aquosa da mistura de equilíbrio de gluconolactona e ácido glucônico. A mistura de equilíbrio de gluconolactona e ácido glucônico foi preparada por dissolução de gluconolactona em água (1 g/100 ml). A mistura de equilíbrio foi adicionada à solução de oxaliplatin até o pH da mistura resultante ser ajustado a pH 4 - 5. A solução obtida foi filtrada através de um filtro de porosidade 0,22 micrometros e cheia em frascos incolores transparentes de vidro de primeira classe hidrolítica. Os frascos foram selados com rolhas de borracha bromobutila e fixados com tampa de alumínio coberta com polipropileno.

Exemplo B4

Manitol (12,5 mg/ml) e o composto ativo oxaliplatina (5 mg/ml) foram dissolvidos em água para injeções. Sob agitação constante uma solução límpida foi formada à qual foi ainda adicionada solução aquosa de uma mistura de equilíbrio de gluconolactona e ácido glucônico. A mistura de equilíbrio de gluconolactona e ácido glucônico foi preparada por dissolução de gluconolactona em água (1 g/100 ml). A mistura de equilíbrio foi adicionada à solução de oxaliplatin até o pH da mistura resultante ser ajustado a 4-5. A solução obtida foi filtrada através de um filtro de porosidade 0,22 micrometros e cheia em frascos incolores transparentes de vidro de primeira classe hidrolítica. Os frascos foram selados com rolhas de borracha bromobutila e fixados com tampa de alumínio coberta com polipropileno.

Exemplo B5 (Referência)

O composto ativo oxaliplatina (5 mg/ml) foi dissolvido em água para injeções. Agitação constante de uma solução límpida que foi filtrada através de um filtro de porosidade 0,22 micrometros e cheia em frascos incolores transparentes de vidro de primeira classe hidrolítica. Os frascos foram selados com rolhas de borracha bromobutila e fixados com tampa de alumínio coberta com polipropileno.

Exemplo B6 (Estudo de estabilidade)

Os frascos preparados de acordo com Exemplos B1 - B 5 foram submetidos ao estudo de estabilidade acelerada na posição de "com a tampa para cima" a 40°C e 75 % umidade relativa. No começo e após 3 meses as amostras foram testadas para teor do composto ativo e pureza. Análises foram realizadas por cromatografia líquida. Os resultados são dados na tabela 2.

Tabela 2: Resultados de análises no começo do estudo e após 3 meses

<table>table see original document page 32</column></row><table> <table>table see original document page 33</column></row><table>

Os dados na Tabela 2 mostram o fato de que após armazenar durante 3 meses em temperatura e umidade relativa elevada, as composições preparadas de acordo com Exemplos Bl e B2 contém concentrações menores do produto de hidrolise - ácido oxálico - comparado com uma solução simples de oxaliplatina em água para injeções (referência Exemplo B5).

Além disso, as composições preparadas de acordo com Exemplos B3 e B4, isto é com adição de solução de uma mistura de equilíbrio de gluconolactona e ácido glucônico, após um armazenamento de três meses em temperatura e umidade relativa elevada, demonstram maior pureza (expressada como a soma de impurezas), mesmo como comparado com Exemplos Bl e B2. Isto mostra, de modo inequívoco, não somente a vantagem de usar um açúcar alcoólico como estabilizador mas uma vantagem ainda maior de usar uma mistura de açúcar alcoólico e uma mistura em equilíbrio de gluconolactona e ácido glucônico.

Claims (30)

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender oxaliplatina, um solvente aquoso farmaceuticamente aceitável, e um agente estabilizante em uma quantidade efetiva estabilizante, em que o agente estabilizante inclui pelo menos um composto selecionado dentre o grupo consistindo de ácidos derivados de açúcares alcoólicos neutros, lactonas destes ácidos e sais destes ácidos.

2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente estabilizante inclui ácidos derivados de manitol e/ou sorbitol e/ou lactonas destes ácidos e/ou sais destes ácidos.

3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente estabilizante inclui um derivado de ácido de açúcares alcoólicos neutros que, em solução aquosa, está em equilíbrio com sua lactona.

4. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o agente estabilizante inclui ácido glucônico e/ou ácido gulônico e/ou ácido manônico e/ou lactonas destes ácidos e/ou sais destes ácidos.

5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que os sais de ácidos derivados de açúcares alcoólicos neutros são sais de metal alcalino e/ou sais de metal alcalino-terroso destes ácidos.

6. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que os sais de ácidos derivados de açúcares alcoólicos neutros são sais de sódio e/ou potássio e/ou magnésio e/ou cálcio destes ácidos.

7. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o solvente aquoso farmaceuticamente aceitável é água.

8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a água é água de qualidade para injeções.

9. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que o agente estabilizante inclui pelo menos um ácido derivado de açúcares neutros e/ou pelo menos uma lactona deste ácido e/ou pelo menos uma sal deste ácido, em quantidade total de entre 0,0005 mg/ml e 0,5 mg/ml da composição.

10. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que a oxaliplatina está em uma quantidade de entre 3 mg/ml e 6 mg/ml da composição.

11. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que seu valor de pH está entre 3,5 e 6,5,

12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que seu valor de pH está entre 4 e 5,

13. Método de produzir uma composição farmacêutica, caracterizado pelo fato de compreender: dissolver oxaliplatina em um solvente aquoso para formar uma solução aquosa de oxaliplatina; combinar a solução aquosa de oxaliplatina com um agente estabilizante que inclui pelo menos um composto selecionado dentre o grupo consistindo de ácidos derivados de açúcares alcoólicos neutros, lactonas destes ácidos e sais destes ácidos para formar uma mistura oxaliplatina- estabilizador; opcionalmente ajustar um valor de pH da mistura oxaliplatina- estabilizador a pH 3,5 - 6,5 por adição de um hidróxido de metal alcalino e/ou um hidróxido de metal alcalino-terroso à mistura oxaliplatina- estabilizador para assim formar uma solução estável de oxaliplatina; esterilizar a solução de oxaliplatina estável; e colocar em unidades de embalagem individuais e opcionalmente tomar as mesmas inertes com nitrogênio ou argônio.

14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente estabilizante inclui pelo menos um composto selecionado dentre o grupo consistindo de ácidos monocarboxílicos derivados de açúcares alcoólicos neutros, lactonas destes ácidos e sais destes ácidos.

15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente estabilizante inclui pelo menos um composto selecionado dentre o grupo consistindo de ácidos monocarboxílicos derivados de manitol ou sorbitol, lactonas destes ácidos, e sais destes ácidos.

16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente estabilizante inclui pelo menos um derivado de ácido monocarboxílico de um açúcar alcoólico neutro, que em solução aquosa está em equilíbrio com sua lactona.

17. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, e 14-16, caracterizada pelo fato de que o agente estabilizante inclui pelo menos um ácido derivado de açúcares neutros e/ou pelo menos uma lactona deste ácido e/ou pelo menos uma sal deste ácido, em quantidade total de 0,005 mg/ml e 0,1 mg/ml da composição.

18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que o agente estabilizante inclui pelo menos um ácido derivado de açúcares neutros e/ou pelo menos uma lactona deste ácido e/ou pelo menos uma sal deste ácido, em quantidade total de 0,01 mg/ml e 0,05 mg/ml da composição.

19. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que o agente estabilizante inclui pelo menos um ácido derivado de açúcares neutros e/ou pelo menos uma lactona deste ácido e/ou pelo menos uma sal deste ácido, em quantidade total de 0,015 mg/ml e -0,025 mg/ml da composição.

20. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que o agente estabilizante inclui ácido glucônico e/ou uma gluconolactona e/ou um sal de ácido glucônico.

21. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que a oxaliplatina está presente em uma quantidade de entre 3 mg/ml e 6 mg/ml da composição.

22. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que a composição tem um valor de pH em uma faixa de entre 3,8 e 5,0

23. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que a oxaliplatina está presente em uma quantidade de 5 mg/ml da composição.

24. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que a composição tem um valor de pH em uma faixa de entre 3,8 e 4,4,

25. Método de produzir uma composição farmacêutica, caracterizado pelo fato de compreender: misturar oxaliplatina e um agente estabilizante que inclui uma lactona de um derivado de ácido de um açúcar alcoólico neutro para formar uma mistura oxaliplatina-estabilizador; e opcionalmente ajustar um valor de pH da mistura de oxaliplatina- lactona a um pH entre 3,5 e 6,5 por adição de um hidróxido de metal alcalino e/ou um hidróxido de metal alcalino-terroso à mistura de oxaliplatina-lactona.

26. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a lactona do agente estabilizante está em equilíbrio com seu ácido correspondente em água.

27. Método de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a oxaliplatina e o agente estabilizante são misturados por: dissolver oxaliplatina em um solvente aquoso para formar uma solução aquosa de oxaliplatina; e combinar uma solução aquosa de oxaliplatina com o agente estabilizante para formar a mistura oxaliplatina-estabilizador.

28. Método de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a lactona é derivada de ácido glucônico e/ou ácido gulônico e/ou ácido manônico.

29. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a lactona é uma gluconolactona.

30. Método de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que a lactona é delta-gluconolactona.