BRPI0806862A2 - Enrofloxacina-hexa-hidrato - Google Patents
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Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ENROFLO- XACINA-HEXA-HIDRATO".
A presente invenção refere-se a um novo hexa-hidrato de enro- floxacina, a processos para sua fabricação, a fármacos contendo referido hexa-hidrato e ao seu uso no combate a doenças.
O composto enrofloxacina é descrito, por exemplo, no documen- to EP-A 49 355 e EP-A 78 362 e é definido na fórmula (I)
O composto da fórmula (I) é um antibiótico de fluoroquinolona que é adequado para o tratamento de doenças bacterianas. Produtos con- tendo enrofloxacina são aplicados na medicina veterinária e estão disponí- veis no mercado há muitos anos sob o nome comercial Baytril®.
O composto da fórmula (I) pode ser preparado conforme descrito no documento EP-A 49 355 e EP-A 78 362. Até então, apenas uma modifi- cação de cristal era conhecida do composto da formula (I), que é a seguir denominado como modificação A. A modificação A apresenta um ponto de fusão de 224°C e um difractograma característico por raio X, espectro IR, espectro Raman, espectro FIRe espectro NIR (Tab. 1-5, Fig. 1-5).
Surpreendentemente, descobriu-se agora um novo enrofloxaci- na-hexa-hidrato da fórmula (II)
r
CH„
x 6 H2O
(II)
O hexa-hidrato da formula (II) contém 23,1% de água de hidrata- ção.
A presente invenção se refere ao enrofloxacina-hexa-hidrato da fórmula (II). Surpreendentemente, o hexa-hidrato, de acordo com a inven- ção, mostra propriedades melhores de filtração e é mais fácil de secar do 5 que a modificação A. Além disso, o hexa-hidrato, de acordo com a invenção, pode ser fabricado em um rendimento melhor de tempo-espaço e com um melhor perfil de componente secundário do que a modificação A.
As propriedades de produto melhoradas são conservadas quando a conhecida modificação A é fabricada a partir do hexa-hidrato por meio de secagem.
Em comparação com a modificação A, o hexa-hidrato da fórmu- Ia(II) apresenta um difractograma por raio X, espectro de IR, espectro Ra- man, espectro FIR e espectro NIR (Fig. 1-5), claramente distinguíveis.
A invenção se refere particularmente a enrofloxacina-hexa- hidrato que, no difractograma por raio X, apresenta uma reflexão em um ân- gulo 2 theta de 24,2.
Além disso, a invenção se refere particularmente a um enroflo- xacina-hexa-hídrato que, no espectro NIR, apresenta uma faixa de 5097 cm"1.
Além disso, a invenção se refere ao uso do hexa-hidrato da for-
mula (II) para o tratamento e/ou profilaxia de doenças bacterianas. O enro- floxacina-hexa-hidrato pode ser empregado basicamente para as mesmas indicações como enrofloxacina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Além disso, a presente invenção se refere ao uso do composto, de acordo com a invenção, para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, particularmente de doenças bacterianas.
Além disso, a presente invenção se refere ao uso do composto, de acordo com a invenção, para a fabricação de um fármaco para o trata- mento e/ou profilaxia de doenças, particularmente de doenças bacterianas. Além disso, a presente invenção se refere a um método de tra-
tamento de doenças bacterianas, nas quais é administrada uma quantidade adequada de enrofloxacina-hexa-hidrato. Além disso, a presente invenção se refere a fármacos que com- preendem o composto, de acordo com a invenção, convencionalmente junto com um ou vários adjuvantes inertes, atóxicos, farmaceuticamente aceitá- veis, e ao seu uso para os fins acima mencionados.
Além disso, a presente invenção se refere a fármacos compre-
endendo o composto, de acordo com a invenção e, se apropriado, uma ou várias outras substâncias ativas, particularmente para o tratamento e/ou pro- filaxia das doenças acima mencionadas.
Tal como a enrofloxacina e seus sais, o enrofloxacina- hexa- 10 hidrato, também apresenta baixa toxicidade e é eficaz contra um amplo es- pectro de micro-organismos, incluindo aqueles que são resistentes a uma variedade de antibióticos tais como, por exemplo, penicilinas, cefalosporinas, aminoglicosídeos, sulfonamidas, tetraciclinas. Enrofloxacina-hexa-hidrato pode ser usado para o combate a bactérias gram-negativas e gram-positivas 15 e micro-organismos semelhantes à bactéria, e às doenças causadas por es- ses patógenos, as doenças causadas por esses patógenos podem ser pre- venidas, mitigadas e/ou curadas. Correspondentemente, o hexa-hidrato é na medicina humana e veterinária para a profilaxia e quimioterapia de infec- ções locais ou sistêmicas que são causadas por esses patógenos.
Além disso, ele também é adequado como agente para a pre-
servação de materiais orgânicos e inorgânicos, particularmente materiais orgânicos de vários tipos, por exemplo polímeros, lubrificantes, colorantes, fibras, couro, papel e lã, de gêneros alimentícios e de água.
O hexa-hidrato pode ser usado em uma variedade de prepara- 25 ções farmacêuticas. Preparações farmacêuticas preferidas que podem ser mencionadas são comprimidos, incluindo comprimidos revestidos com açú- car, cápsulas, pílulas, grânulos, supositórios, soluções, suspensões e emul- sões para injeção, soluções orais, suspensões e emulsões, além disso pas- tas, unguentos, géis, cremes, loções, pós e sprays.
Usualmente, uma formulação farmacêutica contém, por motivos
de estabilidade, principalmente o hexa-hidrato da formula (II) e quantidades não significativas de outra forma tais como, por exemplo, de outra modifica- ção de um solvato do composto da fórmula (II). O fármaco contém preferi- velmente mais do que 90 por cento em peso, especialmente preferivelmen- te mais do que 95 por cento em peso do hexa-hidrato da fórmula (II), com relação à quantidade total do composto presente.
5 O enrofloxacina-hexa-hidrato apresenta toxicidade favorável a
espécies de sangue quente e é preferivelmente adequado para combater doenças bacterianas que ocorrem em na manutenção e criação de animal em gado produtivo, animais de reprodução, animais de zoológico, animais de laboratório, animais de ensaios e animais de estimação. Nesse contexto, 10 eles são eficazes contra todos os estágios de desenvolvimento ou contra os estágios individuais e contra cepas resistentes e normalmente sensíveis. Ao combater doenças bacterianas, o objetivo é reduzir enfermidades, óbitos e desempenho reduzido (por exemplo na produção de carne, leite, lã, peles de animais, ovos, mel e similares), de forma que mediante o uso de substâncias 15 ativas seja possível uma manutenção de animais mais econômica e mais simples. O gado produtivo e animais de reprodução incluem mamíferos tais como, por exemplo, gados, cavalos, ovelhas, porcos, cabras, camelos, búfa- los aquáticos, asnos, coelhos, gamos, renas, animais de peles tais como, por exemplo, vison, chinchila, guaxinim, aves tais como, por exemplo, fran- 20 gos, ganso, perus, patos, pombos, espécies de pássaros mantidas em am- bientes domésticos e em zoológicos. Além disso, eles incluem peixes de cul- tura e peixes ornamentais.
Animais de laboratório e experimentais incluem camundongo, ra- tos, porquinhos-da-índia, hamsters, cães e gatos.
Os animais de estimação incluem cães e gatos.
Em geral, mostrou-se vantajoso administrar quantidades de a- proximadamente 0,5 a aproximadamente 50 mg, preferivelmente de 1 a 20 mg, de uma substância ativa por kg de peso corporal diariamente a fim de obter resultados eficazes. As substâncias ativas também podem ser adminis- tradas junto com alimento para animais ou água potável.
Rações e gêneros alimentícios usualmente contém de 0,01 a 100 ppm, preferivelmente de 0,5 a 50 ppm, da substância ativa em combina- ção com um material comestível adequado.
Rações e gêneros alimentícios desse tipo podem ser usados tanto para fins curativos como para fins profiláticos.
Rações e alimentos desse tipo são preparados mediante mistura com rações convencionais, um concentrado ou uma mistura que contém de
0,5 a 30% em peso, preferivelmente de 1 a 20% em peso de uma substância ativa em uma mistura com um veículo inorgânico ou orgânico comestível. Exemplos de veículos comestíveis são sêmolas de milho ou milho e farelos de soja ou sais minerais, que contêm preferivelmente uma pequena quanti- 10 dade de um óleo antipó comestível, por exemplo, óleo de milho ou óleo de soja. A mistura, desse modo obtida, pode então ser adicionada à ração completa antes de ela ser fornecida aos animais.
Além disso, a invenção refere-se a um processo para a prepara- ção do hexa-hidrato da fórmula (II) mediante dissolvição do composto da 15 fórmula (I) na modificação A em um solvente inerte ou em misturas solven- te/água e mediante conversão da substância ativa no hexa-hidrato da fórmu- la (II) por meio da adição de água sob uma temperatura entre 5°C e 25°C, preferivelmente de 20 a 25°C. O precipitado é isolado e secado sob tempe- ratura ambiente, resultando no hexa-hidrato da fórmula (II). A identidade do 20 hexa-hidrato da fórmula (II) pode ser verificada por difractometria por raio X e por análise termogravimétrica(TGA).
Além disso, a invenção se refere a um processo para a prepara- ção do hexa-hidrato da fórmula (II) mediante suspensão do composto da fórmula (I) na modificação A em água e mediante conversão no hexa- 25 hidrato da fórmula (II) através da agitação da suspensão. O resíduo é isola- do e secado sob temperatura ambiente. A identidade do hexa-hidrato da formula (II) pode ser verificada, por exemplo, mediante difractometria por raio X e por análise termogravimétrica (TGA).
Solventes inertes adequados são principalmente solventes hi- dromiscíveis com pontos de fusão de até aproximadamente 120°C tais co- mo, por exemplo, álcoois inferiores, particularmente álcoois alifáticos com um grupo hidroxila e 1 a 4 átomos de carbono tais como, por exemplo, me- tanol, etanol, isopropanol, ou outros solventes voláteis tais como, por exem- plo acetonitrila, ou misturas dos solventes acima referidos, ou misturas dos solventes acima referidos com água. São preferidos acetonitrila, metanol e isopropanol ou misturas dos solventes acima referidos ou misturas dos sol- 5 ventes acima referidos com água, muito especialmente preferivelmente eta- nol ou misturas de etanol com água.
O hexa-hidrato da fórmula (II) é preferivelmente preparado me- diante dissolvição do composto da formula (I) em modificação A em eta- nol/água (1:1) ou metanol e precipitação do hexa-hidrato por adição de água 10 a uma temperatura entre 5 e 25°C, preferivelmente a uma temperatura de 20 a 25°C. O precipitado é isolado e secado, resultando no hexa-hidrato da fór- mula (II).
Além disso, a invenção refere-se a um processo para a prepara- ção de uma forma purificada de enrofloxacina em modificação A. Neste ca- 15 so, o hexa-hidrato é preparado por inoculação em suspensão aquosa de modificação A com o hexa-hidrato da fórmula (II), subsequentemente remo- vendo o solvente e convertendo de volta o hexa-hidrato em modificação A. Essa última etapa pode ser efetuada por secagem a uma temperatura mais elevada, a vácuo, sob baixa umidade atmosférica ou mediante agitação em 20 solventes anidros tais como, por exemplo, etanol absoluto.
Exemplos de Concretização
Os termogramas DSC e TGA são obtidos mediante utilização de um calorímetro por escaneamento diferencial DSC 7 ou Pyris-1 (taxa de a- quecimento 2 K/min, lavagem com nitrogênio seco) e uma analisador termo- 25 gravimétrico TGA 7 (taxa de aquecimento 10 K/min, lavagem com nitrogênio seco) da Perkin-Elmer. Os difractogramas por raio X são registrados em um difractômetro de transmissão Stoe mediante utilização de radiação CuKa. Os espectros IR, FIR, NIR e Raman Spectra são registrados por espectôme- tros Fourier IR IFS 66/IFS 66 v (IR) com 32 scans e uma resolução de 2 cm' 30 \ IFS 66v (FIR) com 100 scans e uma resolução de 2 cm'1, IFS 28/N (NIR) com 15 scans e uma resolução de 8 cm'1 e RFS 100 (Raman) com 64 scans e uma resolução de 2 cm'1 da Bruker. Preparação do hexa-hidrato de enrofloxacina Exemplo 1
Aproximadamente 100 mg de enrofloxacina na modificação A são suspensos em aproximadamente 2 ml de água e agitados a 25°C. Após 8 dias, o resíduo é removido por filtração e secado sob temperatura ambien- te. Ele é analisado por difractometria por raio X e corresponde ao composto do título como hexa-hidrato.
Exemplo 2
Aproximadamente 100 mg de enrofloxacina na modificação A 10 são dissolvidos em aproximadamente 10 ml de acetonitrila. A solução é fil- trada, tratada com aproximadamente 100 ml de água e deixada descansan- do no refrigerador. No dia seguinte, a substância ativa que havia precipita- do, é removida por filtração e secada sob temperatura ambiente. Ela é anali- sada por análise termogra vi métrica e corresponde ao composto do título 15 como hexa-hidrato.
Exemplo 3
Aproximadamente 100 mg de enrofloxacina na modificação A são dissolvidos com aquecimento em aproximadamente 10 ml de metanol. A solução é filtrada e secada e tratada com aproximadamente 10 ml de água. 20 A solução é deixada descansando sob temperatura ambiente até o solvente ter evaporado. O resíduo é analisado por análise termogravimétrica e cor- responde ao composto do título como hexa-hidrato.
Exemplo 4
Aproximadamente 100 mg de enrofloxacina na modificação A são suspensos em aproximadamente 2 ml de isopropanol: água (1:1) e agi- tados sob 5°C. Após uma semana, o resíduo é removido por filtração e é secado sob temperatura ambiente. Ele é analisado por análise termogravi- métrica e corresponde ao composto do título como hexa-hidrato.
Exemplo 5
Aproximadamente 4 g de enrofloxacina na modificação A são
suspensos em aproximadamente 80 ml de etanol:água (1:1) e agitados sob temperatura ambiente. Após uma semana, o resíduo é removido por filtração e secado sob temperatura ambiente. Ele é analisado por análise termogra- vimétrica e corresponde ao composto do título como hexa-hidrato.
Exemplo 6
Aproximadamente 500 mg de enrofloxacina na modificação A 5 são suspensos em aproximadamente 20 ml de etanohágua (1:1) e agitados sob temperatura ambiente. Após 1.5 h, a suspensão é inoculada com o he- xa-hidrato. Após 24 h, o resíduo é removido por filtração e secado sob tem- peratura ambiente. Ele é analisado por análise termogravimétrica e corres- ponde ao composto do título como hexa-hidrato.
10 Preparação da modificação A a partir de enrofloxacina hexahidrato Exemplo 7
100 mg de enrofloxacina-hexa-hidrato são secados durante uma hora no forno de secagem a 60°C. O resíduo é analisado por análise termo- gravimétrica e corresponde ao composto do título na modificação A.
15 Exemplo 8
100 mg de enrofloxacina-hexa-hidrato são suspensos em apro- ximadamente 2 ml de etanol absoluto e agitados a 25°C. Após 24 hs, o resí- dio é removido por filtração e secado sob temperatura ambiente. Ele é anali- sado por análise termogravimétrica e corresponde ao composto do título na - 20 modificação A.
Exemplo 9
100 mg de enrofloxacina-hexa-hidrato são secados durante 24 horas sob temperatura ambiente a vácuo. O resíduo é analisado por análise termogravimétrica e corresponde ao composto do título na modificação A.
25 Exemplo 10
100 mg de enrofloxacina-hexa-hidrato são secados durante 24 horas sob temperatura ambiente através de pentóxido de fósforo. O resíduo é analisado por análise termogravimétrica e corresponde ao composto do título na modificação A. Tabela 1: difractometria por raio X
Reflexões [2 teta] Modificação A Hexahi-drato 7.2 6.9 8.7 7.2 9.8 8.1 12.6 9.7 13.5 11.7 14.5 13.9 14.9 14.3 15.3 14.5 16.0 14.6 16.5 14.8 17.4 14.9 17.9 15.2 18.7 15.9 19.3 16.1 19.6 17.4 21.3 18.9 21.5 19.3 21.7 19.5 22.6 20.1 23.4 20.7 24.1 21.4 24.7 21.8 25.3 22.5 25.8 22.8 26.1 23.3 26.8 24.2 27.5 24.7 28.4 24.9 29.5 25.2 25.7 26.4 27.0 27.3 27.8 30.1 Tabela 2: espectroscopia IR
Pico máximo [cm"1] Modificação A Hexahi-drato 625 533 639 547 708 625 749 707 785 744 803 788 831 803 855 824 890 830 935 844 954 890 1023 943 1044 951 1077 1012 1090 1025 1107 1042 1124 1090 1154 1107 1186 1130 1208 1165 1221 1182 1254 1256 1289 1294 1298 1311 1313 1339 1337 1360 1381 1378 1393 1387 1401 1394 1467 1471 1508 1496 1539 1547 1611 1582 1628 1628 1737 1738 Pico máximo [cm1] Modificação A Hexahi-drato 2780 3394 2826 2875 2967 3090 Tabela 3: espectroscopia Raman
Pico máximo [cm'1] Modificação A Hexahi-drato 112 85 196 114 207 200 260 254 292 299 300 323 362 372 383 395 442 496 495 548 538 637 638 667 666 701 691 744 711 775 748 794 771 830 786 853 890 CO CD 1026 944 1044 959 1077 1028 Pico máximo fcm'1] Modificação A Hexahi-drato 1125 1048 1163 1107 1186 1129 1207 1177 1218 1195 1227 1224 1254 1256 1299 1282 1327 1313 1343 1341 1349 1359 1395 1377 1437 1390 1466 1421 1536 1449 1606 1466 1624 1478 1738 1495 2828 1530 2961 1551 3012 1585 3033 1618 2970 3011 3029 3097 Tabela 4: espectroscopia FIR
Pico máximo [cm'1]
Modificação A Hexahi-drato 85 93 102 97 127 101 154 109 195 118 236 145 257 151 303 188 313 190 322 236 336 247 364 254 386 280 394 303 410 322 423 338 444 368 463 387 473 395 493 410 423 459 472 475 495 Tabela 5: Espectroscopia NIR Pico Máximo [cm'1] Modificação A Hexahi-drato 4041 4049 4087 4129 4123 4212 4192 4277 Pico Máximo [cm'1] Modificação A Hexahi-drato 4216 4341 4254 4383 4330 4433 4390 4501 4490 4553 4543 5097 4950 5857 5236 5943 5660 5980 5792 6053 5947 6133 6039 6162 6109 6679 7165 8515 7986 8788 8433 8733 Descrição das Figuras
Figura 1: Difratometria de raio x da modificação A e hexahidrato de enrofloxacina;
figura 2: Espectro de infravermelho da modificação A e hexahi- drato de enrofloxacina;
figura 3: Espectro de Raman da modificação A e hexahidrato de enrofloxacina;
figura 4: Espectro FIR da modificação A e hexahidrato de enro- floxacina; e
figura 5: Espectro NIR da modificação A e hexahidrato de enro-
floxacina
Claims (7)
1. Enrofloxacina-hexa-hidrato, da fórmula (II) <formula>formula see original document page 16</formula>
2. Enrofloxacina-hexa-hidrato, de acordo com a reivindicação 1, que no difractograma por raio X apresenta um reflexão a um ângulo 2 teta de24.2.
3. Enrofloxacina-hexa-hidrato, de acordo com a reivindicação 1, que, no espectro NIR, apresenta uma faixa em 5097 cm'1.
4. Fármaco, compreendendo enrofloxacina-hexa-hidrato, con- forme definido em qualquer uma das reivindicações anteriores.
5. Uso de enrofloxacina-hexa-hidrato, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, para a fabricação de fármacos.
6. Método de tratamento de doenças bacterianas, que compre- ende uma quantidade adequada de enrofloxacina-hexa-hidrato, conforme definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, sendo administrada ao indivíduo tratado.
7. Processo para a fabricação de enrofloxacina da modificação A, mediante remoção da água cristal do enrofloxacina-hexa-hidrato, confor- me definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, por meio de se- cagem ou agitação em solventes anidros.
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| B08L | Patent application lapsed because of non payment of annual fee [chapter 8.12 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE AO NAO RECOLHIMENTO DAS 5A E 6A ANUIDADES. |
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| B08I | Publication cancelled [chapter 8.9 patent gazette] |
Free format text: ANULADA A PUBLICACAO CODIGO 8.12 NA RPI NO 2277 DE 26/08/2014 POR TER SIDO INDEVIDA. |
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| B08F | Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE AS 5A, 6A, 7A, 8A, 9A, 10A, 11A E 12A ANUIDADES. |
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| B08K | Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette] |
Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2602 DE 17-11-2020 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013. |