JPH02138219A

JPH02138219A - 動物用抗菌剤

Info

Publication number: JPH02138219A
Application number: JP1204197A
Authority: JP
Inventors: Toshihiro Takahata; 高畠　俊弘; Masakazu Takei; 武井　正和; Masahiro Kato; 正博加藤; Tadayoshi Miura; 忠良三浦; Toshiyuki Yoshioka; 吉岡　利幸
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-08-09
Filing date: 1989-08-07
Publication date: 1990-05-28
Anticipated expiration: 2013-11-05
Also published as: JP2821912B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は次の一般式（Ｉ）〔式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示す（但し、
ラセミ体の場合Ｒがメチル基のものを除く）〕で表わされるピリド［１，２，３−ｄｅ）　　［：１゜
４］ベンゾオキサジン誘導体のラセミ体若しくは３８体
、又はその塩若しくは水和物を有効成分とする動物用抗
菌剤に関し、詳細には各種動物の感染症の予防、治療又
は処置に有用な動物用抗菌剤に関する。

〔従来の技術及びその課題〕

近年畜産業界では、単位面積当りの飼育頭割数が増大し
てきたが、その反面、家畜及び家禽等の動物の各種感染
症の発生頻度が高くなり、その被害も年々増加し経済的
損失も大きく問題になっている。

動物の感染症の予防又は治療には、従来からりイロシン
、オキシテトラサイクリン等の抗生物質やオキソリン酸
、ピロミド酸等の合成抗菌剤を飼料や飲水に添加して経
口投与する方法、あるいは注射により投与する方法等が
行われている。

しかし、これらの動物用抗菌剤は、抗菌力が弱い、抗菌
スペクトルが狭い、耐性菌が出現する、治療効果が少な
い、安全域がせまい、副作用がある、経済的でない等の
欠点があり、充分満足のゆ（ものではなかった。

また、すでに前記式（Ｉ）で表わされるピリド［１，２
，３−ｄａ：］　　［１，４）ベンゾオキサジン誘導体
のＲがメチル基であり、かつラセミ体である化合物は、
すでに動物のマイコプラズマ感染症の予防・治療剤とし
て知られている（特開昭６０−１８４０１４号）が、こ
の化合物は抗菌スペクトルが狭く、また抗菌活性も必ず
しも満足し得るものではなかった。

〔課題を解決するための手段〕

斯る実情において本発明者らは、抗菌スペクトルが広く
且つ各種動物の感染症に有効で毒性が少なく安全な動物
用抗菌剤について鋭意研究を行った結果、前記一般式（
Ｉ）で表わされるピリド［１，２，３−ｄｅ〕［１，４
］ベンゾオキサジン誘導体の中でもラセミ体（Ｒがメチ
ル基のものを除く）若しくは３８体が動物の感染症に対
し広範囲に亘り優れた予防・治療効果を発揮し、且つ毒
性も少なく安全であることを見出し、本発明を完成する
に至った。

すなわち、本発明は、前記式（Ｉ）で表わされるピリド
（：１．　２．　３−ｄｅｌ　　［１，４：］ベンゾオ
キサジン誘導体のラセミ体（Ｒがメチル基のものを除く
）若しくは３８体又はその塩又はそれらの水和物を有効
成分として含有する動物用抗菌剤を提供するものである
。

前記式（Ｉ）で表わされるピリド［１，２，３ｄｅ〕［
：１．　４］ベンゾオキサジン誘導体（以下、「化合物
（Ｉ）」という）には、いくつかの光学異性体が存在す
るが、本発明の動物用抗菌剤としては、ラセミ体又は３
８体が使用され、就中３８体は抗菌活性が高く好ましい
。

化合物（Ｉ）としては例えば次の化合物が挙げられる。

（Ｉ）３Ｓ−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３メチ
ル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オ
キソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３ｄｅ〕（Ｉ，４］ベン
ツ゛オキサジン−６−カルボン酸へミハイドレート（２）　　３　　（Ｒ３）−９−フルオロ−２，３−ジ
ヒドロ−３−メチル−１０−（４−エチル−１−ピペラ
ジニル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド（Ｉ，２゜３−ｄ
ｅｌ　　［１，４］ベンツ′オキサジン−６−カルボン
酸（ａ）　　３　　（Ｒ３）−９−フルオロ−２，３−ジ
ヒドロ−３−メチル−１０−（４−ｎ−プロピル−１−
ピペラジニル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，
３−ｄｅ〕　［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボ
ン酸（４）　　３　　（Ｒ３）　−９−フルオロ−２，３−
ジヒドロ−３−メチル−１０−（４−ｉｓｏ−プロピル
１−ピペラジニル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，
２，３−ｄｅｌ　　ｌ：１，４：ｌベンゾオキサジン−
６−カルボン酸（５）　　３　（Ｒ３）−９−フルオロ−２，３−ジヒ
ドロ−３−メチル−１０−（４−ｎ−ブチル−１ピペラ
ジニル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリドし１゜２、　３−
ｄｅ）　　［１，４］ベンツ゛オキサジン−６＝カルボ
ン酸（６）３Ｓ−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メ
チル−１０−（４−エチル−１−ピペラジニル）−７−
オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３ｄｅ）　　［１，４
］ベンツ゛オキサジン−６−カルボン酸（７）３Ｓ−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メ
チル−１０−（４−ｎ−プロピル−１−ピペラジニル）
−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２゜３−ｄｅ）　　
（Ｉ，４）ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（８）　　３　（Ｒ３）−９−フルオロ−２，３−ジヒ
ドロ−３−メチル−１０−（４−エチル−１−ピペラジ
ニル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２゜３−ｄｅ
：］　　［：１．　４］ベンツ′オキサジン−６−カル
ボン酸　塩酸塩へミハイドレート上記例示化合物のうち、化合物（６）はダラム陽性菌を
はじめとする広範囲な細菌に対し浸れた抗菌活性を有し
、かつ動物に投与したときの血中濃度も高く　（例えば
犬に１０ｍｇ／ｋｇ経口投与した場合、１時間後の血中
濃度は約６μｇ／−であった）、特に好ましい。

本発明に用いる化合物（Ｉ）は１０位置換基のピペラジ
ニルの塩基性により、酸付加塩としても使用することが
でき、その酸付加塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩等の無機塩類１．或いは、
酢酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、乳酸塩等の有機酸塩類が挙げられる。

また、６位のカルボキシル基は塩の形であってもよく、
例えばナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属
塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金
属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩などの有機
塩類が包含される。

さらに化合物Ｎ）又はその塩は水和物の形態で用いるこ
ともできる。

化合物（Ｉ）を製造する方法は、例えばラセミ体として
は、特開昭５７−４６９８６号又は特開昭５８−７２５
８９号に、３８体としては、特開昭６２−２５２７９０
号に記載されている方法を用いることができる。

化合物（Ｉ）又はその塩若しくは水和物（以下、「活性
化合物（Ｉ）」という）を動物に投与する方法としては
、直接若しくは飼料中に混合して経口的に投与する方法
、又は溶液とした上で直接若しくは飲水、飼料中に添加
して経口的に投与する方法、さらに注射により投与する
方法等が挙げられる。

この際の投与量は、投与の目的（予防又は治療）、処置
すべき動物の種類や大きさ、あるいは感染した病原菌の
種類や感染の程度等により異なるが、−船釣には、１日
当たり動物の体重１　ｋｇに対し１〜２００ｍｇ、好ま
しくは５〜１００＋ｎｇである。投与は１日に一回又は
数回に分けて行うことができる。この投与量は一応の目
安であり、動物の年齢、体重、病状等に応じて、上記範
囲外の量を投与することも可能である。また投与の期間
も特に制限はないが、通常１〜１０日間程度の投与によ
って充分な効果を得ることができるし、間欠投与も可能
である。

活性化合物（Ｉ）を動物に投与するための製剤としては
、この分野において通常用いられる技術により適宜散剤
、細粒剤、可溶散剤、シロップ剤、溶液剤あるいは注射
剤とすることができる。以下にその代表的な製剤処方例
を記す。

製剤例１　（飼料混合用散剤）　：活性化合物（■）１〜ＩＯ重量部とうもろこし澱粉　　９８．５〜８９．５重量部軽質無
水ケイ酸　　　０．５重量部計　　１００重量部製剤例２　（飼料又は飲水混合用可溶散剤）：計　　１
００重量部製剤例３（溶液剤）：活性化合物（Ｉ）１〜１０重量部酢酸又は水酸化　　′５〜２０重量部ナトリウムパラオキシ安息香酸　０．１重量部エチル精製水　　　　　　　６９．９〜９３．９重量部計　　
１００重量部〔発明の効果〕本発明により提供される抗菌剤は、動物の感染症の原因
となる各種の細菌に対して広範囲な抗菌活性を有してお
り、例えばエシェリキア属、サルモネラ属、パスツレラ
属、ヘモフィルス属、ボルデテラ属、スタヒロコツカス
属、マイコプラズマ属等の細菌に対して強力な抗菌作用
を発揮する。

従って、牛、豚、鳥類、犬、猫等の感染症の予防、治療
、処置に際して有用である。具体的疾病名を例示するな
ら、牛では大腸菌症、サルモネラ症、出血性敗血症、マ
イコプラズマ感染症、牛肺疫、乳房炎等、豚では大腸菌
症、サルモネラ症、パスツレラ症、ヘモフィルス感染症
、萎縮性鼻炎、滲出性表皮炎、マイコプラズマ感染症等
、鳥類では大腸菌症、ひな白痢、鶏パラチフス症、家禽
コレラ、伝染性コリーザ、ブドウ球菌症、マイコプラズ
マ感染症等、犬では大腸菌性敗血症、サルモネラ感染症
、出血性敗血症、子宮蓄膿症、膀胱炎等、そして猫では
滲出性胸膜炎、膀胱炎、慢性鼻炎、ヘモフィルス感染症
、仔猫の下痢、マイコプラズマ感染症等が挙げられる。

〔実施例〕

次に実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説明する。

なお、実施例に用いた活性化合物（Ｉ）の試験化合物の
番号は次の第１表の通りである。

第１表試験化合物以下余白実施例１各種動物由来病原菌に対する試験管内抗菌活性測定試験
（その１）：第２表に示す各試験菌株をハートインフュージョンブイ
ヨン培地（栄研化学株式会社製）中で一夜培養した。こ
の培養液（菌数は約１０８個／−）を１００倍に希釈し
、一定量（約０．０５ｍｆｆ　）を取り、あらかじめ各
濃度段階の試験化合物（Ｉ）を添加したミューラーヒン
トン培地（栄研化学株式会社製）平板に接種し、３７℃
で１８〜２４時間培養した。培養後、接種菌の発育を阻
止した試験化合物の最小濃度、すなわち、最小発育阻止
濃度（ＭＩＣ）を測定した。その結果を第２表に示す。

以下余白第２表から明らかな如く、本発明の化合物（Ｉ）は、そ
のラセミ体の公知化合物（ＯＦＬＸ）　（特開昭６０１
８４０１４号）に比較して高い抗菌活性を示した。

実施例２各種動物由来病原菌に対する試験管内抗菌活性測定試験
（その２）：実施例１と同様の方法により、各種動物由来病原菌に対
する化合物（Ｉ）〜（８）の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ
）を測定した。その結果を下記第３表に示す。

以下余白第３表から明らかな如く、本発明の化合物（Ｉ）〜（８
）は、試験管内抗菌活性試験において現在動物用抗菌剤
として繁用されているオキソリン酸に比較し高い抗菌活
性を示した。

実施例３各種動物由来病原菌に対する試験管内抗菌活性測定試験
（その３）　：実施例１と同様の方法により、各種動物由来病原菌に対
する化合物（Ｉ）、（２）及び（６）の最小発育阻止濃
度（ＭＩＣ）を測定した。その結果を下記第４表に示す
。

以下余白実施例４鶏由来マイコプラズマ・ガリセプチカムに対する抗菌活
性：鶏由来のマイコプラズマ・ガリセブチカムの各試験菌株
を、マイコプラズマ用Ｆｒｅｙの液体培地中で３日間培
養して、その培養液（菌数は約１０８個／ｍ１）の１０
−２希釈液を、あらかじめ各濃度段階の試験化合物を添
加しであるマイコプラズマ用Ｐｒｅｙの液体培地に接種
し、３７℃で３〜５日間培養した。この間、毎日液体培
地の色調を観察し、対照として設定した試験化合物を接
種していない液体培地の色調が赤色に変化した時、試験
化合物を添加した液体培地の色調が黄色にとどまってい
る最小濃度をＭＩＣとした。その結果を下記第５表に示
す。

以下余白実施例５エシェリキア・コーリー人工感染鶏における経口投与効
果：病鶏から分離した鴎大腸閑症の原因菌エシェリキア・コ
ーリーをトリプチケースソイブロス（ＢＢＬ）中で一夜
培養し、この培養液０．２−を平均体重約８０ｇの鶏雛
気管内に１−のディスポーザブル注射器を用いて注入し
て人工感染せしめた。感染の２時間後から試験化合物（
Ｉ）を５０．２５．１２．５ｐｐｍ　８度になるように
添加混合した飼料を５日間与えて自由摂取させた。投薬
終了後、薬剤無添加の飼料をさらに５日間自由摂取させ
た後、生存鶏を屠殺解剖し、気嚢における病変程度を観
察してから、気管、肺、気嚢におけるエシェリキア・コ
ーリーを検索した。その結果を第６表に示す。この結果
から明らかなように本発明化合物（Ｉ）は鶏エシェリキ
ア・コーリー感染症に対して優れた効果を発揮した。

以下余白実施例６マイコプラズマ・ガリセブチカム人工感染鶏における経
口投与効果（その１）：病鶏から分離した鶏呼吸器性マイコプラズマ病の原因菌
マイコプラズマ・ガリセプチカムをマイコプラズマ用Ｆ
ｒｅｙの液体培地で３日間培養し、培養液０．２ｄを平
均体重的８０ｇの鶏雛気管内に１−のディスポーザブル
注射器を用いて注入して人工感染せしめた。感染の翌日
から試験化合物（Ｉ）を濃度が１００．７５．５０ｐｐ
ｍになるように配合した飼料を５日間与えて自由摂取さ
せた。投薬終了後、薬剤無添加の飼料をさらに５日間自
由摂取させた後、生存鶏を屠殺解剖し、気嚢における病
変程度を観察してから、眼窩下側、気管、肺、気嚢にお
けるマイコプラズマ・ガリセブチカムを検索した。その
結果を第７表に示す。この結果から明らかなように本発
明化合物（Ｉ）は、鶏マイコプラズマ・ガリセプチカム
感染症に対して優れた効果を発揮した。

実施例７マイコプラズマ・ガリセプチカム人工感染鶏における経
口投与効果（その２）：実施例６と同様の方法により、マイコプラズマ・ガリセ
プチカム人工感染鶏に対する試験化合物（２）と（３）
の経口投与効果を調べた。その結果を第８表に示す。本
実施例から本発明の化合物（２）と（３）は鶏マイコプ
ラズマ・ガリセブチカム感染症に対して優れた効果を有
することが明らかになった。

以下余白実施例８マウス静脈内投与における急性毒性：試験化合物の代表化合物である（２）及び（３）をマウ
スに静脈注射したところ、化合物（２）は２０Ｏｎ＋ｇ
／ｋｇ　（−群１０匹）で、化合物（３）も２００　ｍ
ｇ／、ｋｇ（−群６匹）で、死亡例がなく、ＬＤ、。値
はこれ以上と考えられる。

〔参考例〕

次に前記試験例に用いた本発明の化合物（５）、（８）
及び（７）の製造例を参考までに示す。

製造例Δ（試験化合物番号（８））エタノール５〇−中に３　　（Ｒ５）−９−フルオロ−
２，３−ジヒドロ−３−メチル−１０−（４−エチル−
１−ピペラジニル）−７−オキソ７Ｈ−ピリド［１，２
，３−ｄｅ〕［１，４］ベンゾオキサジン−ローカルポ
ン酸２．０ｇ及び濃塩酸２、０ｍｌを加え加熱して溶解
させる。減圧下で過剰のエタノールを濃縮し、析出晶を
濾取、エタノールで洗浄後含水エタノールから再結晶す
ると、融点２８５〜２９０℃（分解）を示す３　（Ｒ３
）９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−１０
−（４−エチル−１−ピペラジニル）−７オキソー７Ｈ
−［１，２，３−ｄｅ〕　［１，４］ベンゾオキサジン
−６−カルボン酸　塩酸塩へミハイドレート１．３ｇが
得られた。

元素分析値　Ｃ＋　９８２２０４Ｎ３Ｆ・ＩＩＣｊ！・
０．５Ｈ２０として理論値：　Ｃ５４，２２，Ｈ５，７５，Ｎ　９．９８（
％）実測値：　Ｃ５４，２０，Ｈ５，７９，Ｎ　９．８
５（％）製造例Ｂ（試験化合物番号（５））３　　（Ｒ５）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３
−メチル−１０−（Ｉ−ピペラジニル）−７オキソー７
Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅｌ　　［１゜４〕ベンゾ
オキサジン−６−カルボン酸ハイトレー）２．０ｇのジ
メチルホルムアミド２０証及び水１０証の混合物に無水
炭酸ナトリウム１．５ｇを加え、室温で１０分攪拌した
後η−ブチルプロミド２．０ｇを加え、同温度で１時間
攪拌した。その後ｎ−ブチルプロミド１．０ｇ及びトリ
エチルアミン１．０ｇを加え６０〜７０℃で５．５時間
攪拌を続ける。反応後、濃縮し、水を加え、水冷下で塩
酸酸性とし、さらにアンモニア水で弱塩基性（ｐＨ８〜
９）に戻し、クロロホルムで抽出する。水層は酢酸で中
和しクロロホルム抽出する。クロロホルム層を合せ水洗
、乾Ｂ　（ＮａｚＳＯ−）及び溶媒留去する。

残渣に濃塩酸５−、テトラヒドロ７ラン４０ｄ及びクロ
ロホルム２０ｍｐ、を加え、６０〜７０℃で４時間攪拌
する。反応後溶媒を留去し、水を加え、水冷下でアンモ
ニア水を加えて弱塩基性（ρ）１８〜９）としてクロロ
ホルムで抽出する。水層は酢酸で中和しクロロホルムで
抽出する。クロロホルム層を合せ、水洗し乾ｍ　（Ｎａ
２ＳＯ１）及び溶媒留去し、残渣に活性炭を加え、クロ
ロホルム−アセトニトリルから再結晶する。次いで濃ア
ンモニア水−メタノール−水系から再結晶を繰返せば融
点２４１〜２４４℃（分解）を示す３　（Ｒ３）−９−
フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−１０（４−
ｎ−ブチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−７Ｈ−
ピリド［１，２，３−ｄｅ〕〔ｌ。

４〕ベンツ′オキサジン−６−カルボン酸３００　ｍｇ
が得られた。

元素分析値　Ｃ，、ｌ（、、Ｏ，Ｎ３Ｆとして理論値　
：　Ｃ６２，５１，Ｈ６，５０，Ｎ　１０．４１（％）
実測値　：　Ｃ６２，４２，Ｈ６，５６，Ｎ　１０．３
９（％）製造例Ｃ（試験化合物番号（７））３Ｓ−（−）−９，１０−ジフルオロ−２，３ジヒドロ
−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３
−ｄｅ〕　［：１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボ
ン酸ボロンジフルオロキレート１９．９ｇのジメチルス
ルホキシド４８一部局液に、水冷攪拌下Ｎ−（ｎ−プロ
ピル）ピペラジン２３，１ｇのジメチルスルホキシド８
艶溶液を滴下し、その後室温で２４時間攪拌する。反応
終了後氷冷攪拌下水１２０−を加え析出晶を濾取、水洗
及び乾燥すれば黄色粉末品２１．３ｇが得られる。これ
にトリエチルアミン２９．１　ｇ　、アセトニトリル２
００ｒｄ及び水２００−を加え６時間攪拌下還流する。

反応液を濃縮乾固し、残渣をクロロホルムに溶解し、水
洗、乾燥、（ＮａｚＳＯｌ）及び溶媒留去後、濃アンモ
ニア水−エタノールから再結晶を繰返し、融点２１９〜
２２２℃（分解）を示す３Ｓ−（−）９−フルオロ−２
，３−ジヒドロ−３−メチル１０−　［４−ｎ−プロピ
ル−１−ピペラジニル）７−オキソ−７Ｈ−ピリドＮ、
２．３−ｄｅ〕［１，４］ベンゾオキサジン−６−カル
ボン酸１０．１ｇが得られた。

Ｃ＝　　０．２０１！＝１０．０（ｃｍ）元素分析値　Ｃ３゜１１゜、Ｏ，Ｎ３Ｆとして理論値：
　　Ｃ６１，６ｇ、　Ｈ６，２１，Ｎ　１０．７９（％
）実測値：　　Ｃ６１，４５，）ｌ　６．３５．　Ｎ　
１０．７３（％）以上

Claims

【特許請求の範囲】１、次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示す（但し、
ラセミ体の場合Ｒがメチル基のものを除く）〕で表わされるピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベ
ンゾオキサジン誘導体のラセミ体若しくは３Ｓ体、又は
その塩若しくは水和物を有効成分とする動物用抗菌剤。