BRPI0806888A2 - Derivados de benzoquinazolina - Google Patents
Derivados de benzoquinazolina Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0806888A2 BRPI0806888A2 BRPI0806888-7A BRPI0806888A BRPI0806888A2 BR PI0806888 A2 BRPI0806888 A2 BR PI0806888A2 BR PI0806888 A BRPI0806888 A BR PI0806888A BR PI0806888 A2 BRPI0806888 A2 BR PI0806888A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- phenyl
- isopropyl
- propargyloxy
- compound
- formula
- Prior art date
Links
- PQIUGRLKNKSKTC-UHFFFAOYSA-N benzo[h]quinazoline Chemical class N1=CN=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 PQIUGRLKNKSKTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- -1 C 1 -C 6 alkoxy Chemical group 0.000 claims description 38
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 29
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims description 12
- 102100036893 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims description 12
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims description 12
- 230000011164 ossification Effects 0.000 claims description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 9
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims description 8
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims description 8
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims description 8
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims description 7
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 claims description 4
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims description 4
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 claims description 4
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 claims description 4
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 claims description 4
- SCUJAHDSKUCXIZ-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-5-yl-[4-(4-propan-2-ylphenyl)-6-prop-2-ynoxyquinazolin-2-yl]methanone Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1=NC(C(=O)C=2C=C3C=COC3=CC=2)=NC2=CC=C(OCC#C)C=C12 SCUJAHDSKUCXIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XPFOTYLKVGFFKU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl-[4-(4-propan-2-ylphenyl)-6-prop-2-ynoxyquinazolin-2-yl]methanone Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1=NC(C(=O)C=2C=C3CCOC3=CC=2)=NC2=CC=C(OCC#C)C=C12 XPFOTYLKVGFFKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UWNYBKNIIQRULJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yl-[4-(4-propan-2-ylphenyl)-6-prop-2-ynoxyquinazolin-2-yl]methanone Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1=NC(C(=O)C=2C=C3OCCC3=CC=2)=NC2=CC=C(OCC#C)C=C12 UWNYBKNIIQRULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- FNUHEQLNEZFYIW-UHFFFAOYSA-N (4-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-6-yl)-[4-(4-propan-2-ylphenyl)-6-prop-2-ynoxyquinazolin-2-yl]methanone Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1=NC(C(=O)C=2C=C3N(C)CCOC3=CC=2)=NC2=CC=C(OCC#C)C=C12 FNUHEQLNEZFYIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ORTQYCRKXAGTKS-UHFFFAOYSA-N (6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl)-[4-(4-propan-2-ylphenyl)-6-prop-2-ynoxyquinazolin-2-yl]methanone Chemical compound S1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1C(=O)C(N=C1C=CC(OCC#C)=CC1=1)=NC=1C1=CC=C(C(C)C)C=C1 ORTQYCRKXAGTKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZLNKGQDAPLWVPC-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodioxin-6-yl-[4-(4-propan-2-ylphenyl)-6-prop-2-ynoxyquinazolin-2-yl]methanone Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1=NC(C(=O)C=2C=C3OC=COC3=CC=2)=NC2=CC=C(OCC#C)C=C12 ZLNKGQDAPLWVPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SPEFATDASDSJBH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl-[4-(4-propan-2-ylphenyl)-6-prop-2-ynoxyquinazolin-2-yl]methanone Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1=NC(C(=O)C=2C=C3OCCOC3=CC=2)=NC2=CC=C(OCC#C)C=C12 SPEFATDASDSJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YIHDPXSOMGFYCM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-5-yl-[4-(4-propan-2-ylphenyl)-6-prop-2-ynoxyquinazolin-2-yl]methanone Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1=NC(C(=O)C=2C=C3CCCC3=CC=2)=NC2=CC=C(OCC#C)C=C12 YIHDPXSOMGFYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940122156 Cathepsin K inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 102000014128 RANK Ligand Human genes 0.000 claims description 2
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 claims description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000000928 benzodioxinyl group Chemical group O1C(=COC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000005433 dihydrobenzodioxinyl group Chemical group O1C(COC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 2
- GJOHVTTUKZQHCQ-UHFFFAOYSA-N (4-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-7-yl)-[4-(4-propan-2-ylphenyl)-6-prop-2-ynoxyquinazolin-2-yl]methanone Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1=NC(C(=O)C=2C=C3OCCN(C)C3=CC=2)=NC2=CC=C(OCC#C)C=C12 GJOHVTTUKZQHCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VBTHJCGZRDWHNX-UHFFFAOYSA-N [4-(4-propan-2-ylphenyl)-6-prop-2-ynoxyquinazolin-2-yl]-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)methanone Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1=NC(C(=O)C=2C=C3C(C(CCC3(C)C)(C)C)=CC=2)=NC2=CC=C(OCC#C)C=C12 VBTHJCGZRDWHNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 36
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- WZDGZWOAQTVYBX-XOINTXKNSA-N tibolone Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]3[C@@H]1[C@H](C)CC1=C2CCC(=O)C1 WZDGZWOAQTVYBX-XOINTXKNSA-N 0.000 description 4
- YFWZTRQAMADHMX-UHFFFAOYSA-N 4-(4-propan-2-ylphenyl)-6-prop-2-ynoxyquinazoline-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1=NC(C=O)=NC2=CC=C(OCC#C)C=C12 YFWZTRQAMADHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- YNONWDJSSPJFBQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-methoxy-1,3-benzothiazole Chemical compound COC1=CC=C2N=C(Br)SC2=C1 YNONWDJSSPJFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 2-oxobutanoate Chemical compound CCC(=O)C([O-])=O TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 2
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 2
- 229940078581 Bone resorption inhibitor Drugs 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 229960000817 bazedoxifene Drugs 0.000 description 2
- UCJGJABZCDBEDK-UHFFFAOYSA-N bazedoxifene Chemical compound C=1C=C(OCCN2CCCCCC2)C=CC=1CN1C2=CC=C(O)C=C2C(C)=C1C1=CC=C(O)C=C1 UCJGJABZCDBEDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- RLJYROQOQKQCTC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(4-propan-2-ylphenyl)-6-prop-2-ynoxyquinazoline-2-carboxylate Chemical compound C=12C=C(OCC#C)C=CC2=NC(C(=O)OCC)=NC=1C1=CC=C(C(C)C)C=C1 RLJYROQOQKQCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 229960002367 lasofoxifene Drugs 0.000 description 2
- GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N lasofoxifene Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3CC2)O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 108010073230 parathyroid hormone (1-38) Proteins 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N teriparatide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001023 tibolone Drugs 0.000 description 2
- HBYLMGWRSGFFMJ-UHFFFAOYSA-N (2-amino-5-prop-2-ynoxyphenyl)-(4-propan-2-ylphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC(OCC#C)=CC=C1N HBYLMGWRSGFFMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUNAXRWQNUTGDK-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-yl-[4-(4-propan-2-ylphenyl)-6-prop-2-ynoxyquinazolin-2-yl]methanone Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1=NC(C(=O)C=2C=C3OCOC3=CC=2)=NC2=CC=C(OCC#C)C=C12 GUNAXRWQNUTGDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPJLBHLPECUNDO-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-9-trimethylsilyloxyfluorene-9-carbonitrile Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(O[Si](C)(C)C)(C#N)C3=CC=CC=C3C2=C1 SPJLBHLPECUNDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXSCJZNMWILAJO-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-9h-fluorene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=C(Br)C=C3CC2=C1 FXSCJZNMWILAJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCARZDHUIEYMB-UHFFFAOYSA-N 2-bromofluoren-9-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC(Br)=CC=C3C2=C1 MTCARZDHUIEYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- ZUNSQAGROSRMAI-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(4-propan-2-ylphenyl)-6-prop-2-ynoxyquinazoline-2-carbonyl]fluoren-9-one Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1=NC(C(=O)C=2C=C3C4=CC=CC=C4C(=O)C3=CC=2)=NC2=CC=C(OCC#C)C=C12 ZUNSQAGROSRMAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLIALOGUKMADCE-UHFFFAOYSA-N 3-[hydroxy-[4-(4-propan-2-ylphenyl)-6-prop-2-ynoxyquinazolin-2-yl]methyl]-9-trimethylsilyloxyfluorene-9-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1=NC(C(O)C=2C=C3C(C(C4=CC=CC=C43)(O[Si](C)(C)C)C#N)=CC=2)=NC2=CC=C(OCC#C)C=C12 CLIALOGUKMADCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAYDMZAMIRJBMY-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1,4-benzodioxine Chemical compound O1C=COC2=CC(Br)=CC=C21 GAYDMZAMIRJBMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFCURAJBHDNUNG-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine Chemical compound O1CCOC2=CC(Br)=CC=C21 LFCURAJBHDNUNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZHGPDSVHSDCMX-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound COC1=CC=C2N=C(N)SC2=C1 KZHGPDSVHSDCMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028777 AP-1 complex subunit sigma-1A Human genes 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010049119 Emotional distress Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 101000768000 Homo sapiens AP-1 complex subunit sigma-1A Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000000038 Hypoparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000297 Sandmeyer reaction Methods 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- UTHRJLRBCGTKMQ-UHFFFAOYSA-N [4-(4-propan-2-ylphenyl)-6-prop-2-ynoxyquinazolin-2-yl]methanol Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1=NC(CO)=NC2=CC=C(OCC#C)C=C12 UTHRJLRBCGTKMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- AMJRSUWJSRKGNO-UHFFFAOYSA-N acetyloxymethyl 2-[n-[2-(acetyloxymethoxy)-2-oxoethyl]-2-[2-[2-[bis[2-(acetyloxymethoxy)-2-oxoethyl]amino]-5-(2,7-dichloro-3-hydroxy-6-oxoxanthen-9-yl)phenoxy]ethoxy]-4-methylanilino]acetate Chemical compound CC(=O)OCOC(=O)CN(CC(=O)OCOC(C)=O)C1=CC=C(C)C=C1OCCOC1=CC(C2=C3C=C(Cl)C(=O)C=C3OC3=CC(O)=C(Cl)C=C32)=CC=C1N(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(C)=O AMJRSUWJSRKGNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229950005529 arzoxifene Drugs 0.000 description 1
- MCGDSOGUHLTADD-UHFFFAOYSA-N arzoxifene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(OC=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 MCGDSOGUHLTADD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004533 benzofuran-5-yl group Chemical group O1C=CC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004600 benzothiopyranyl group Chemical group S1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000005347 biaryls Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001727 carbonic acid monoesters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000005115 demineralization Methods 0.000 description 1
- 230000002328 demineralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960001251 denosumab Drugs 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000005368 osteomalacia Diseases 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 108010073509 parathyroid hormone (1-31) Proteins 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE BENZOQUINAZOLINA".
A presente invenção refere-se a compostos bicíclicos, em parti- cular aos derivados de 2-benzoquinazolina e aos usos farmacêuticos dos mesmos.
Consequentemente, a invenção fornece um composto de fórmu- la (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos:
R
em que -R representa um grupo de dois anéis fundidos -A-B em que A é arila ou heteroarila opcionalmente substituída e B é um anel de 4, 5, 6 ou 7 membros saturado ou insaturado
opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir de
O, NeS;
os substituintes opcionais em R sendo um ou mais grupos inde-
pendentemente selecionados a partir de oxo, ciano, halo ou também CrC6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila, C1-C6 alcóxi e amino;
os outros substituintes opcionais sendo selecionados a partir de ciano, halo, Ci-C6 alquila, C1-C6 alquenila, Ci-C6 alcóxi e amino.
As seguintes significações são preferidas independentemente, coletivamente ou em qualquer combinação ou subcombinação:
(i) A é fenila;
(ii) A é fenila e B é fundido nas posições 3 e 4 da fenila;
(iii) B é um anel de 5 membros;
(iv) B é um anel de 6 membros;
(v) B é saturado (altamente preferido);
rli
(!) (vi) B é insaturado;
(vii) B contém um heteroátomo;
(viii) B contém dois heteroátomos;
(ix) B contém oxigênio;
(x) B contém dois oxigênios cada dos quais são ligados direta-
mente ao anel de heteroarila ou arila ; ou
(xi) B é saturado e não contém nenhum heteroátomo; ou
(xii) B é saturado e contém um heteroátomo.
Para a evitação de dúvida, os termos listados acima e abaixo 10 serão entendidos para ter o seguinte significado ao longo da presente des- crição e reivindicações:
O termo "inferior", ao referir-se aos radicais orgânicos ou com- postos significa um composto ou radical que pode ser ramificado ou não ra- mificado com até e incluindo 7 átomos de carbono.
Um grupo alquila inferior pode se ramificado, não ramificado ou
cíclico e contém 1 a 7 átomos de carbono, preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono. Alquila inferior representa, por exemplo: metila, etila, propila, butila, isopropila, isobutila, butila terciária ou 2,2-dimetilpropila.
Um grupo alcóxi inferior pode se ramificado ou não ramificado e 20 contém 1 a 7 átomos de carbono, preferivelmente 1 a 6 átomos de carbono. Alcóxi inferior representa, por exemplo: metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, isopro- póxi, isobutóxi ou butóxi terciário. Alcóxi inferior inclui cicloalquilóxi e cicloal- quila - alquilóxi inferior.
Um grupo alceno, alquenila ou alquenóxi inferior é ramificado ou 25 não ramificado e contém 2 a 7 átomos de carbono, preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono e contém pelo menos uma ligação dupla de carbono- carbono. Alceno inferior, alquenila inferior ou alquenilóxi inferior representa vinila, por exemplo, prop-1-enila, alila, butenila, isopropenila ou isobutenila e equivalentes óxi dos mesmos.
Um grupo alcina ou alcinila inferior ramificado ou não ramificado
e contém 2 a 7 átomos de carbono, preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono e contém pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono. Alcina inferior ou alcinila inferior ou aiquenilóxi inferior representa, por exemplo, etinila ou propinila.
No presente pedido, substituintes contendo oxigênio, por exem- plo, alcóxi, aiquenilóxi, alquinilóxi, carbonila, etc. abrangem seus homólogos 5 contendo enxofre, por exemplo, tioalquila, alquil-tioalquila, tioalquenila, al- quenil-tioalquila, tioalquinila, tiocarbonila, sulfona, sulfóxido e similares.
Halo ou halogênio representa cloro, flúor, bromo ou iodo.
Arila representa biarila ou arila carbocíclica.
Arila carbocíclica é um hidrocarboneto cíclico aromático conten- 10 do de 6 a 18 átomos de anel. Pode ser monocíclica, bicíclica ou tricíclica, por exemplo, naftila, fenila, ou fenila mono-, di- ou trissubstituída por um, dois ou três substituintes.
Heteroarila ou arila heterocíclica é um hidrocarboneto monocícli- co ou bicíclico aromático contendo de 5 a 18 átomos de anel, um ou mais 15 dos quais são heteroátomos selecionados a partir de O, N ou S. Preferivel- mente, há um ou dois heteroátomos. Arila heterocíclica representa, por e- xemplo: piridila, indolila, quinoxalinila, quinolinila, isoquinolinila, benzotienila, benzofuranila, benzopiranila, benzotiopiranila, furanila, pirrolila, tiazolila, oxa- zolila, isoxazolila, triazolila, tetrazolila, pirazolila, imidazolila, tienila, oxadia- 20 zolila, benzimidazolila. Arila heterocíclica da mesma forma inclui tais radicais substituídos.
Um anel de 4, 5, 6 ou 7 membros saturado ou insaturado é ci- cloalquila ou heterocicloalquila (ligado por dois átomos adjacentes do anel A na fórmula I em que os anéis AeB têm em comum).
Cicloalquila representa um hidrocarboneto cíclico contendo de 3
a 7 átomos de anel preferivelmente de 3 a 6 átomos de anel. Cicloalquila representa, por exemplo: ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclohexila. A cicloalquila pode ser opcionalmente substituída.
Heterocicloalquila representa um hidrocarboneto mono-, di- ou 30 tricíclico que pode ser saturado ou insaturado e que contém um ou mais, preferivelmente um a três heteroátomos selecionados a partir de O, N ou S. Preferivelmente contém entre três e 7 átomos de anel. O termo heterociclo- alquila é da mesma forma pretendido incluir grupos heterocicloalquila ligados com ponte tal como 3-hidróxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ila.
"Saturado" no Caso de anel B significa que pelo menos os áto- mos não participam na ligação de recozimento entre AeB (que é a ligação 5 entre aqueles átomos de anel em que anel A e anel B têm em comum e que podem ser uma ligação insaturada ou saturada) são ligados um ao outro por ligações simples.
Preferivelmente, -A-B (e desse modo R) é um grupo de dois a- néis fundidos a partir daqueles mencionados acima ou abaixo diferente de 10 benzotiazolila não-substituída e de benzo[b]tiofen-2-ila não-substituída, po- rém pode especialmente incluir benzotiazolila substituída ou benzo[b]tio- fenen-2-ila substituída especialmente CrC7-alcóxi-benzotiazolila, tal como 6- métodos-benzotiazol-2-ila.
Ainda mais preferivelmente, -A-B é selecionado a partir do grupo 15 que consiste em di-hidrobenzodioxinila, benzodioxolila e di-hidroben- zofuranila, ou a partir de benzodioxinila, indanila, 2H-benzo[1,4]oxazinila Ci- C7-alquil-substituída ou não-substituída, 5,6,7,8-tetra-hidronaftalenila não- substituída ou até quatro vezes Ci-C7-alquil-substituída e benzotiazolila Cr C7-alcóxi substituída, mais preferivelmente a partir de 2,3-di-hidro-benzo 20 [1,4]dioxin-6-ila, benzo[1,3]dioxol-5-ila, 2,3-di-hidro-benzofuran-5-ila e 2,3-di- hidro-benzofuran-6-ila, ou a partir de benzo[1,4]dioxin-6-ila, benzofuran-5-ila, indan-5-ila, 4-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-ila, 4-metil-3,4-di- hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ila, 5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-nafta- len-2-ila e 6-metóxi-benzotiazol-2-ila.
"Fundido" preferivelmente significa que os sistemas de anel
compartilham dois átomos de anel e uma (saturada ou insaturada) ligação.
Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sal de adição ácida com ácidos convencionais, por exemplo, ácidos minerais, por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico, ou ácidos orgânicos, por exem- 30 pio, ácidos sulfônico ou carboxílico aromático ou alifático, por exemplo, ácido acético, trifluoroacético, propiônico, succínico, glicólico, láctico, málico, tartá- rico, cítrico, ascórbico, maleico, fumárico, hidroxilmaleico, pirúvico, pamoico, metanossulfônico, toluenossulfônico, naftalenossulfônico, sulfanílico ou ci- clohexilsulfâmico; da mesma forma aminoácidos, tais como arginina e lisina. Para compostos da invenção tendo grupos ácidos, por exemplo, um grupo carbóxi livre, sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma forma represen- 5 tam, sais de amônio ou metal, tais como sais de metal de álcali ou metal al- calino-terroso, por exemplo, sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio, bem como sais de amônio, que são formados com amônia ou aminas orgâ- nicas adequadas.
Os agentes da invenção que compreendem grupos hidroxila Ii- 10 vres podem da mesma forma existir na forma de ésteres farmaceuticamente aceitáveis, fisiologicamente cliváveis, e como tais são incluídos dentro do escopo da invenção. Tais ésteres farmaceuticamente aceitáveis são preferi- velmente derivados de éster de pró-fármaco, tais sendo conversíveis por solvólise ou clivagem sob condições fisiológicas aos agentes corresponden- 15 tes da invenção que compreendem grupos hidroxila livres. Ésteres de pró- fármaco farmaceuticamente aceitáveis adequados são aqueles derivados de um ácido carboxílico, um monoéster de ácido carbônico ou um ácido carbâ- mico, vantajosamente ésteres derivados de um ácido alcanoico inferior op- cionalmente substituído ou um ácido arilcarboxílico.
Compostos preferidos de fórmula (I) são:
(2,3-Di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quina-
zolin-2-il]-metanona;
Benzo[1,3]dioxol-5-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolin-2-il]-meta-
nona;
(2,3-Di-hidro-benzofuran-5-il)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolin- 2-il]-metanona.
A invenção da mesma forma refere-se a um composto da fórmu- la I selecionado a partir do grupo de compostos com o nome: benzo[1,4]dioxin-6-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolin-2-il]-meta- 30 nona;
indan-5-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolin-2-il]-metanona;
(2,3-di-hidro-benzofuran-6-il)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolin-2- il]-metanona;
[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolin-2-il]-(4-metil-3,4-di-hidro-2H-
benzo[1,4]oxazin-7-il)-metanona;
benzofuran-5-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolin-2-il]-metanona; 5 [4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolin-2-il]-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8- tetra-hidro-naftalen-2-il)-metanona;
[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolin-2-il]-(4-metil-3,4-di-hidro-2H- benzo[1,4]oxazin--6--il)-metanona; e
[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolin-2-il]-(6-metóxi-benzo tiazol-2- 10 il)-metanona;
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, respectivamente.
De acordo com um segundo aspecto da invenção é fornecido uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I) em associação a um excipiente farmaceuticamente aceitável, diluente ou veículo.
De acordo com um terceiro aspecto da invenção é fornecido um composto de fórmula (I) para promover a liberação de hormônio paratireoide.
É bem-estabelecido agora que o tratamento controlado de paci- entes com hormônio paratireoide (PT) e análogos e fragmentos dos mesmos 20 tem um efeito anabólico pronunciado na formação de osso. Desse modo, compostos que promovem a liberação de PT, tais como os compostos da presente invenção podem ser usados para prevenir ou tratar condições de osso que estão associadas à reabsorção ou à depleção de cálcio aumentada ou em que a estimulação da formação óssea e fixação de cálcio no osso é 25 desejável.
Desse modo em um quarto aspecto a invenção inclui um método para prevenir ou tratar condições ósseas que estão associadas à reabsorção ou à depleção de cálcio aumentada ou em que a estimulação da formação óssea e fixação de cálcio no osso é desejável em que uma quantidade eficaz 30 de um composto de fórmula (I) como definido acima, ou um éster farmaceu- ticamente aceitável e clivável, ou sal de adição ácido do mesmo é adminis- trado a um paciente em necessidade de tal tratamento. Em um quinto aspecto a invenção fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) em forma livre ou de sal, com- preendendo a etapa de oxidar um composto de fórmula I Ia:
R
Ila
Qualquer procedimento de oxidação padrão pode ser usado, por exemplo, o reagente de Jones sob condições de reação apropriadas.
O composto de fórmula Ila é preparado convenientemente rea- gindo-se um composto de fórmula Il com um reagente organometálico apro- priado, por exemplo, reagente de Grignard sob condições anidrosas como ilustrado:
O composto de fórmula Il pode ser preparado por qualquer rotina adequada, por exemplo, como segue:
Il
Ila
o
IV
Il
A anilina de fórmula IV pode ser preparada por qualquer rotina conveniente, por exemplo, como descrito em W02002102782 como segue:
HO
NO,
+
H
reagente de Jones acetona
2 h, rt
Fe AcOH h, rt
IV
Outros materiais de partida estão comercialmente disponíveis, podem ser sintetizados de acordo com métodos que são conhecidos na téc- nica e/ou podem ser preparados por métodos ou em analogia aos métodos descritos nos Exemplos.
Os compostos de fórmula (I) em forma livre podem ser converti- dos em formas de sal de maneira convencional e vice-versa.
Os compostos da invenção podem ser recuperados a partir da mistura de reação e podem ser purificados de maneira convencional. Isôme- ros, tais como enantiômeros, podem ser obtidos de maneira convencional, por exemplo, por cristalização fracionária ou síntese assimétrica de materiais de partida assimetricamente substituídos correspondes, por exemplo, otica- mente ativo.
Em um sexto aspecto, a invenção inclui o uso de um composto 5 de fórmula (I) na fabricação de um medicamento para prevenir ou tratar con- dições ósseas que estão associadas à reabsorção ou à depleção de cálcio aumentada ou em que a excitação de formação de osso e fixação de cálcio no osso é desejável.
Em um sétimo aspecto, a invenção fornece uma combinação 10 que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como descrito acima e uma segunda substância de fármaco selecionada a partir de: cálcio, uma calcitonina ou um análogo ou derivado da mesma, um hormônio esteroide, um agonista de estrogênio parcial ou combinação de estrogênio-gestagênio, um SERM (Modulador de Receptor de Estrogênio 15 Seletivo), vitamina D ou um análogo da mesma ou PT, um fragmento de PTH ou um derivado de PTH para tratamento simultâneo, separado ou se- qüencial.
Agentes da invenção podem ser preparados por processos des- critos abaixo, que são pretendidos ser exemplos não-limitantes:
As condições de HPLC analíticas são como segue:
Instrumento e colocações: Agilent 110 System com bomba quarternária
G1311A (0,8 ml de volume morto), autoamos- trador G1313A (1 μΙ de volume de injeção), compartimento coluna G1316A (35° C), detector de disposição de diodo G1315A (detecção por
absorção de UV em comprimento de onda de 210 nm - 250 nm), espectrômetro de massa G1946A com ionização de APC.
Coluna: Waters Symmetry C8, 50 x 2,1 mm, tamanho de
partícula médio de 3,5 μιτι. taxa de fluxo 1,0
ml/min.
Gradiente linear: 5% de B em A para 95% de B em A dentro de 2,0 min.
A: água contendo 5% de acetonitrila e 0,1% de TFA; B: acetonitrila contendo 0,1% de TFA.
Exemplo 1: (2,3-Di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-[4-(4-isopropil-fe- nil)-6-propargilóxi-quinazolin-2-il]-metanona
[1,4]dioxin-6-il)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolin-2-il]-metanol em 5 ml de acetona são adicionados gota a gota 126 μΙ (0,33 mmol) a 2,6 M de reagente de Jones. A mistura torna-se escura e a reação é completada de- 10 pois de agitar durante 15 minutos em rt. Depois da concentração in vácuo (i.V.), o resíduo é distribuído entre acetato de etila e solução de bicarbonato de sódio/água. A secagem da fase orgânica em sulfato de magnésio anídro- so e evaporação do solvente proporciona um óleo amarelo que é purificado por cromatografia (hexano / acetato de etila). O produto é obtido na forma de 15 sólido amarelo-claro.
A uma solução de 130 mg (0,28 mmol) de (2,3-di-hidro-benzo
1H-RMN (400 MHz1 CDCI3): 8,17 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,64-7,69 (m, 2H), 7,42 (d, 2H), 6,93 (d, 1H), 4,79 (d, 2H), 4,31-4,35 (m, 2H), 4,26-4,30 (m, 2H), 3,02 (hept, 1H), 2,62 (t, 1H), 1,32 (d, 6H).
20
MS: 465 (M+1)+
Preparação do material de partida: j] giíoxilato de etila
LiAlHil
Dess-Martin
oxidação
A) Éster etílico de ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-qui- nazolina-2-carboxílico
A uma mistura de 2 g (6,8 mmols) (2-amino-5-propargilóxi-fenil)- (4-isopropil-fenil)-metanona e 1,6 g de acetato de amônio, 7 ml de água e 5 1,4 g (6,8 mmols) de giíoxilato de etila (50% em tolueno) são adicionados. Depois de agitar vigorosamente na presença de ar durante 3 dias, a mistura de reação é extraída com água e CH2CI2. As camadas orgânicas são seca- das em MgSO4 e evaporadas. Purificação por cromatografia instantânea (hexano / acetato de etila) proporciona éster etílico de ácido 4-(4-isopropil- 10 fenil)-6-propargilóxi-quinazolina-2-carboxílico.
1H-RMN (300 MHz1 CDCI3): 8,30 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,67 (dd, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,43 (d, 2H), 4,79 (d, 2H), 4,60 (q, 2H), 3,04 (hept, 1H), 2,61 (t, 1H), 1,50 (t, 3H), 1,34 (d, 6H)
MS: 375 (M+1f
B) [4-(4-lsopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolina-2-il-] metanol
Uma solução de 1,0 g (2,67 mmols) de éster etílico de ácido 4- (4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolina-2-carboxílico em 20 ml de THF é resfriado com um banho de água/gelo e tratada com 1,6 ml a 1M de solução de hidreto de alumínio de lítio. Depois da adição completa, a mistura de rea- 20 ção é extinguida vertendo-a em uma solução de cloreto de amônio / acetato de etila saturada. Extração e concentração i.V. produz o produto na forma de um óleo amarelo. O material bruto é diretamente usado na seguinte etapa de oxidação.
XX) C) 4-(4-lsopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolina-2-carbaldeído
Uma solução de 3,9 g (11,7 mmols) do álcool preparado na eta- pa A em 40 mL de diclorometano é oxidada em temperatura ambiente com
1,1 equivalente de reagente de Dess-Martin. A mistura é filtrada depois de 5 agitar durante 3 h. A distribuição entre acetato de etila, água e solução de tiossulfato de sódio proporciona depois da concentração das fases orgânicas o aldeído bruto. Isto é purificado por recristalização a partir de uma mistura de acetato de etila / hexano para produzir um sólido de amarelo-marrom. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3):10,29 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,67- 10 7,72 (m, 2H), 7,45 (d, 2H), 4,80 (d, 2H), 3,04 (hept., 1H), 2,62 (t, 1H), 1,33 (d, 6H)
D) (2,3-Di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-qui- nazolin-2-il]-metanol
Uma suspensão de 48 mg (2,0 mmols) de torneamentos de 15 magnésio em 2 ml de THF é tratada com 43 mg (2,0 mmols) de solução de 6-bromo-1,4-benzodioxano em 2 ml de THF. A mistura de reação é agitada durante mais 20 minutos a 60 °C, resfriada em temperatura ambiente e em seguida adicionada a uma solução resfriada (5 0C) de 495 mg de (1,5 mmol) de 4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolina-2-carbaldeído (em 6 ml de 20 THF). Na adição completa, a agitação é continuada durante uma hora em temperatura ambiente. A mistura é vertida em 20 ml de solução de cloreto de amônio saturada e extraída com acetato de etila. O material bruto é purifica- do por cromatografia em sílica gel (diclorometano / metanol) para produzir o álcool na forma de um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 8,02 (d, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,56-7,61
(m, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,06-7,11 (m, 2H), 6,81 (d, 1H), 5,94 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,73 (d, 2H), 4,21 (s, 4H), 3,03 (hept, 1H), 2,58 (t, 1H), 1,33 (d, 6H). MS: 467 (M+1)+
Os compostos dos exemplos seguintes são preparados de uma maneira análoga usando os materiais de partida apropriados:
Exemplo 2: Benzo[1,3]dioxol-5-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazo- lin-2-il]-metanona 10
1H-RMN (400 MHz1 CDCI3): 8,17 (d, 1Η), 7,83 (d, 2H), 7,76 (dd, 1H), 7,65- 7,69 (m, 3H), 7,42 (d, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,06 (s, 2H), 4,79 (d, 2H), 3,02 (hept, 1H), 2,62 (t, 1H), 1,32 (d, 6H), MS: 451 (M+1 f
Exemplo 3: (2,3-Di-hidro-benzofuran-5-il)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi- quinazolin-2-il]-metanona
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 8,17 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,63-7,69 (m, 2H), 7,42 (d, 2H), 6,81 (d, 1H), 4,79 (d, 2H), 4,67 (t, 2H), 3,26 (t, 2H), 3,02 (hept, 1H), 2,62 (br t, 1H), 1,32 (d, 6H), MS: 449 (M+1)+
Exemplo 4: Benzo[1,4]dioxin-6-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazo- lin-2-il]-metanona
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 8,15-8,19 (m, 1H), 7,82 (td, 2H), 7,64-7,73 (m, 3H), 7,49 (d, 1H), 7,43 (d, 2H), 6,68 (d, 1H), 5,90 (m, 2H), 4,79 (d, 2H), 3,03 (hept, 1H), 2,62 (t, 1H), 1,33 (d, 6H).
MS: 463 (M+1)+
6-Bromo-benz[1,4]dioxina usado na reação de Grignard é prepa- rado de acordo com um procedimento de literatura (C. Kashima, A. Tomola- 5 ke, J. Org. Chem. 1987, 52, 5616).
Exemplo 5: lndan-5-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolin-2-il]-meta- nona
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 8,18 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,64-7,70 (m, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,31 (d, 1H), 4,79 (d, 2H), 10 2,92-3,07 (m, 5H), 2,62 (t, 1H), 2,12 (quint, 2H), 1,32 (d, 6H). MS: 447 (M+1)+
Exemplo 6: (2,3-Di-hidro-benzofuran-6-il)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi- quinazolin-2-il]-metanona
1H-RMN (400 MHz1 CDCI3): 8,17 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,68 (td, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,29 (d, 1H), 4,79 (d, 2H), 4,63 (t, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,02 (hept, 1H), 2,62 (t, 1H), 1,32 (d, 6H). MS: 449 (M+1)+
Exemplo 7: [4-(4-lsopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolin-2-il]-(4-metil-3,4-di- hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-il)-metanona 1H-RMN (400 MHz1 CDCI3): 8,16 (d, 1Η), 7,83 (d, 2H), 7,73 (dd, 1H), 7,61-7,67 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,41 (d, 2H), 6,63 (d, 1H), 4,78 (d, 2H), 4,24 (br t, 2H), 3,42 (br t, 2H), 3,01 (m, 4H), 2,61 (t, 1H), 1,32 (d, 6H). MS: 478 (M+1)+
5 Exemplo 8: Benzofuran-5-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolin-2- il]-metanona
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 8,44 (s, 1H), 8,18 (t, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,65-7,72 (m, 3H), 7,58 (d, 1H), 7,42 (d, 2H), 6,84 (br s, 1H), 4,80 (d, 2H), 4,24 (br t, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,62 (t, 1H), 1,32 (d, 6H). MS: 447 (M+1)+ Exemplo 9: [4-(4-lsopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolin-2-il]-(5,5,8,8-tetra- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-il)-metanona
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 8,16-8,21 (m, 2H), 7,81-7,87 (m, 3Η), 7,64-7,70 (m, 2Η), 7,37-7,44 (m, 3Η), 4,80 (d, 2H), 3,02 (hept, 1H), 2,61 (t, 1H), 1,71 (s, 4H), 1,32 (d, 6H), 1,30 (s, 6H), 1,29 (s, 6H). MS: 517 (M+1)+
Exemplo 10: [4-(4-lsopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolin-2-il]-(4-metil-3,4- di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-metanona
1H), 1,32 (d, 6H). MS: 478 (M+1)+
Exemplo 11: [4-(4-lsopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolin-2-il]-(6-metóxi-ben- zo-tiazol-2-il)-metanona
mmol) de 2-bromo-6-metóxi-benzotiazol em 2 ml de 10% de dioxano/THF é resfriada a -75°C e tratada com 1,6 ml (1,76 mmol) de uma solução de com- plexo de sec.BuLi LiCI (THF a 1,1 M; Chemetall, Frankfurt). Depois de agitar 15 a mistura resultante durante alguns minutos em baixa temperatura, uma so- lução de 350 mg (1,06 mmol) de 4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-qui- nazolina-2-carbaldeído (cf. exemplo 1C) em 5 ml de THF é adicionada gota a
5
Ή-RMN (400 MHz1 CDCI3): 8,17 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,61-7,69 (m, 2H), 7,58-7,61 (m, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,35-7,41 (m, 1H), 6,77 (d, 1H), 4,79 (d, 2H), 4,37 (t, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,02 (hept, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,61 (brt,
OMe
Sob uma atmosfera de argônio, uma solução de 400 mg (1,64 gota a -75°C. A agitação é prosseguida na mesma temperatura durante 5 horas. A distribuição entre água e acetato de etila seguido por purificação cromatográfica (hexanos/acetato de etila) proporcionou diretamente o produ- to de cetona.
1H-RMN (400 MHz1 CDCI3): 8,30 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,90 (d,
2H), 7,68-7,74 (m, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 4,81 (d, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,05 (hept, 1H), 2,63 (t, 1H), 1,35 (d, 6H). MS: 494 (M+1)+
O material de partida 2-bromo-6-metóxi-benzotiazol é preparado usando uma reação de Sandmeyer auxiliada por PEG do 2-amino-6-metóxi- benzotiazol comercialmente disponível de acordo com um procedimento de literatura (N. Suzuki e outros, Chemistry Express 1992, 7, 717).
Exemplo 12: 3-[4-(4-lsopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolin-2-carbonil]-fluo- ren-9-ona
A. Síntese de 2-bromo-fluoreno-9-ona
Uma solução de 15,0 g (61,2 mmols) de 2-bromo-fluoreno entre
65 mL de piridina é tratado com 1,5 ml (1,2 mmol) de hidróxido de tetrabuti- lamônio (0,8 de solução em metanol). Ar é borbulhado através da mistura durante 60 horas. O sólido amarelo formado é apreendido em acetato de etila e extraído com água. A recristalização do etanol produz o produto do título puro.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 7,76 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,49-7,52 (m, 2H), 7,39 (br d, 1H), 7,30-7,35 (m, 1H).
B. 2-Bromo-9-trimetilsilanilóxi-9H-fluoreno-9-carbonitrila
A cetona (2,59 g; 10,0 mmols) obtida na etapa A é dissolvida em 15 ml de acetonitrila e tratada com uma quantidade catalítica (185 mg; 2,0 mmols) de fluoreto de césio. Uma solução de 2,0 ml cianeto de trimetilsilila (15,0 mmols) diluída com 5 ml de acetonitrila é adicionada gota a gota sob uma atmosfera de argônio. Uma solução amarela é formada a qual Ienta- 5 mente se torna marrom. Depois que a cromatografia de camada fina mostra a adição completa, a mistura é distribuída entre água e acetato de etila, la- vada com salmoura e concentrada in vácuo. O sólido marrom resultante é usado sem outra purificação.
10 (m, 2H), 7,41 (t, 1H), -0,14 (s, 9H).
C. 3-{Hidróxi-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolin-2-il]-metil}-9-tri- metilsilanilóxi-9H-fluoreno-9-carbonitrila
vido em 3 ml de THF, resfriado a -15 0C e tratado com 0,91 ml (1,00 mmol) 15 de solução de cloreto de magnésio isopropila (Chemetall; solução em THF a
1,1 M). A agitação é continuada durante a noite com aquecimento em tem- peratura ambiente. No re-resfriamento a -80°C, uma solução de 317 mg (1,00 mmol) de 4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolina-2-carbaldeído (etapa 1C) em 3 ml de THF é adicionada. O álcool secundário desejado é 20 formado dentro de minutos depois da adição completa. A mistura é vertida em solução de cloreto de amônio saturada e extraída com acetato de etila, lavada com salmoura e concentrada in vácuo. A purificação por cromatogra- fia instantânea (acetato de etila/hexanos) produz o produto na forma de um
H-RMN (400 MHz, CDCI3): 7,85 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,61 (t, 2H), 7,45-7,53
o
O brometo preparado na etapa B (358 mg; 1,00 mmol) é dissol- sólido amarelo pegajoso.
D. 3-{Hidróxi-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolin-2-il]-metil-}-fluore- no-9-ona
4?
O produto da etapa C acima (115 mg; 0,189 mmol) é dissolvido 5 em 5 ml de THF e tratado com 250 mg (0,38 mmol) de fluoreto de tetrabuti- lamônio absorvido em sílica gel (1,5 mmol/g). Depois de agitar durante duas horas, a reação é concluída. A mistura é filtrada e o filtrado apreendido em uma mistura de água/acetato de etila. As camadas orgânicas são separadas, lavadas com salmoura e concentradas in vácuo. Cromatografia instantânea 10 (hexanos/acetato de etila) resulta no produto em forma de um sólido amare-
lo.
1H-RMN (400 MHz1 CDCI3): 8,04 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,72 (dd, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,22-7,28 (m, 1H debaixo de sinal CHCI3), 6,04 (d, 1H), 5,39 (d, 1H), 4,74 (br s, 2H), 3,02 (hept, 1H), 2,56-2,59 (m, 1H), 1,33 (d, 6H). MS: 511 (M+1)+
E. 3-[4-(4-lsopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolin-2-carbonil-fluoren-9-ona O álcool preparado na etapa D é oxidado com reagente de Jo- nes como descrito no exemplo 1 para produzir o composto do título do E- xemplo 12.
1H-RMN (400 MHz1 CDCI3): 8,44 (dd, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,20 (d, 5 1H), 7,85 (d, 2H), 7,61-7,75 (m, 4H), 7,65 (d, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,39 (t, 1H), 4,81 (d, 2H), 3,03 (hept, 1H), 2,63 (t, 1H), 1,32 (d, 6H). MS: 509 (M+1)+
Exemplo 12: Inibição de transitórios de cálcio intracelular estimulada por Cálcio extracelular:
No sistema teste, que é descrito em detalhes abaixo, as seguin-
tes faixas de valores de IC50 são constatadas:
Composto de Exemplo IC50 (nm) (faixa na qual o composto inclui-se) 2, 3, 6, 7, 8, 12, 0,2 a menos que 0,5 1,4, 5, 0,5 a menos que 1 9, 10, 1 a menos que 5 11 5 a 10 Os Agentes da Invenção, como definido acima, por exemplo, de fórmula (I), particularmente como exemplificado, na forma de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável ou livre, exibem atividade farmacoló- 15 gica e são úteis como farmacêuticos, por exemplo, para terapia, no trata- mento de doenças e condições como em seguida mencionadas.
Análise para cálcio livre intracelular:
Um método para determinar o antagonismo no PcaR consiste na medição da inibição de transitórios de cálcio intracelular estimulados por cál- 20 cio extracelular.
Fibroblastos de CCL39 estavelmente transfectados com PcaR humano são semeados em 40Ό00 células / poço em Viewplates de 96 poços e incubados durante 24 horas. O meio é em seguida removido e substituído com meio fresco contendo 2 μΜ de Fluo-3 AM (Molecular Probes, Leiden, 25 The Netherlands), em experiências de rotina, as células são incubadas a 37°C, 5% de CO2 durante 1 h. Depois, as placas são lavadas duas vezes com mHBS e os poços são enchidas novamente com 100 μΙ de mHBS con- tendo os compostos teste. A incubação é continuada em temperatura ambi- ente durante 15 minutos. Para registrar as mudanças de cálcio livre intrace- lular, as placas são transferidas para leitora de placa de imageamento por fluorescência (Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA). Uma linha de refe- rência que consiste em 5 medidas de 0,4 secundo cada (excitação a laser 5 488 nm) é registrada. As células são em seguida estimuladas com cálcio (2,5 mM final), e mudanças de fluorescência registradas em um período de 3 minutos.
Quando medidos nos ensaios acima, Agentes da Invenção tipi- camente têm IC50s na faixa de cerca de 1000 nM até cerca de 1 nM ou me- nos, preferivelmente na faixa de 0,2 a 10 nM.
É bem-estabelecido agora que tratamento controlado de pacien- tes com hormônio paratireoide (PT) e análogos e fragmentos do mesmo tem um efeito anabólico pronunciado na formação de osso. Desse modo, com- postos que promovem a liberação de PT, tais como os Agentes da Invenção 15 podem ser usados para prevenir ou tratar condições de osso que estão as- sociadas à reabsorção ou à depleção de cálcio aumentada ou em que a ex- citação de formação de osso e fixação de cálcio no osso é desejável.
Desse modo, em um aspecto adicional, a invenção inclui um mé- todo para prevenir ou tratar condições ósseas que estão associadas à reab- 20 sorção ou à depleção de cálcio aumentada ou em que a estimulação de for- mação de osso e fixação de cálcio no osso é desejável em que uma quanti- dade eficaz de Agente da Invenção é administrada a um paciente em neces- sidade de tal tratamento.
Em ainda um outro aspecto, a invenção inclui uma composição 25 farmacêutica para prevenir ou tratar condições ósseas que estão associadas à reabsorção ou à depleção de cálcio aumentada ou em que a estimulação de formação de osso e fixação de cálcio no osso é desejável compreenden- do um Agente da Invenção em mistura com um excipiente farmaceuticamen- te aceitável, diluente ou veículo.
Os agentes da Invenção são indicados adequadamente para
prevenir ou tratar todas as condições ósseas que estão associadas à reab- sorção ou à depleção de cálcio aumentada ou em que a estimulação de for- mação de osso e fixação de cálcio no osso é desejável, por exemplo, osteo- porose de várias gêneses (por exemplo, juvenil, na menopausa, pós- menopausa, pós-traumática, causadas por velhice ou por terapia de corticos- teroide ou inatividade), fraturas, osteopatia, incluindo estados agudos e crô- 5 nicos associados com desmineralização do esqueleto, osteomalácia, perda óssea peridental ou perda óssea devido à artrite ou osteoartrite ou para tra- tar hipoparatireoidismo.
Outras doenças e distúrbios que podem ser prevenidos ou trata- dos incluem, por exemplo, convulsões, acidente vascular cerebral, trauma na 10 cabeça, lesão na medula espinhal, dano à célula nervosa induzido por hipo- xia tal como parada cardíaca ou sofrimento neonatal, epilepsia, doenças neurodegenerativas tal como doença de Alzheimer, doença de Huntington e doença de Parkinson, demência, tensão muscular, depressão, ansiedade, transtorno de pânico, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de estres- 15 se pós-traumático, esquizofrenia, síndrome maligna neuroléptica, insuficiên- cia cardíaca congestiva; hipertensão; transtornos de motilidade intestinal tais como diarréia, e cólon espástico e distúrbios dermatológicos, por exemplo, cicatrização de tecido, por exemplo, queimaduras, ulcerações e feridas.
Os Agentes da Invenção são particularmente indicados para prevenir ou tratar osteoporose de várias gêneses.
Para todos os usos anteriores, uma dosagem diária indicada es- tá na faixa de cerca de 0,03 a cerca de 300 mg preferivelmente 0,03 a 30, mais preferivelmente 0,1 a 10 mg de um composto da invenção. Agentes da Invenção podem ser administrados duas vezes por dia ou até duas vezes por semana.
Os Agentes da Invenção podem ser administrados em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável. Tais sais podem ser preparados de maneira convencional e exibem a mesma ordem de atividade como os compostos livres. A presente invenção da mesma forma fornece 30 uma composição farmacêutica compreendendo um Agente da Invenção em forma de base livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável em as- sociação a um diluente farmaceuticamente aceitável ou veículo. Tais com- posições podem ser formuladas de maneira convencional. Os Agentes da Invenção podem ser administrados por qualquer rotina convencional, por exemplo, parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções injetáveis, microemulsões ou suspensões, enteralmente, por exemplo, oralmente, por 5 exemplo, na forma de comprimidos ou cápsulas ou em uma forma transdér- mica, nasal ou de supositório.
De acordo com uma modalidade adicional da invenção, os Agen- tes da Invenção podem ser usados como auxiliares ou adjuvante para outra terapia, por exemplo, uma terapia usando um inibidor de reabsorção óssea, 10 por exemplo, como na terapia de osteoporose, em particular uma terapia que emprega cálcio, uma calcitonina ou um análogo ou derivado do mesmo, por exemplo, salmão, enguia ou calcitonina humana, um hormônio esteroide, por exemplo, um estrogênio, um agonista de estrogênio parcial ou combinação de estrogênio-gestagênio, um SERM (Modulador de Receptor de Estrogênio 15 Seletivo), por exemplo, raloxifeno, lasofoxifeno, bazedoxifeno, arzoxifeno, FC1271, Tibolona (Livial ®), um anticorpo de RANKL, por exemplo, denosu- mabe, um inibidor de catepsina K, vitamina D ou um análogo da mesma ou PTH, um fragmento de PTH ou um derivado de PTH por exemplo, PTH (1- 84), PTH (1-34), PTH (1-36), PTH (1-38), PTH (1-31JNH2 ou PTS 893.
Quando os Agentes da Invenção são administrados juntos com,
por exemplo, como um adjuvante à terapia de inibição de reabsorção óssea, dosagens para o inibidor co-administrado, evidentemente, variarão depen- dendo do tipo de fármaco inibidor empregado, por exemplo, se ele é um es- teroide ou uma calcitonina, na condição a ser tratada, se ele é uma terapia curativa ou preventiva, no regime e assim por diante.
De acordo com o antecedente, a presente invenção também for- nece:
a) um Agente da Invenção ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo para uso como um farmacêutico;
b) um método para prevenir ou tratar doenças e distúrbios
supracitados em um indivíduo em necessidade de tal tra- tamento, cujo método compreende administrar ao referido indivíduo uma quantidade eficaz de um Agente da Inven- ção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
c) um Agente da Invenção ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo para uso na preparação de uma composi- 5 ção farmacêutica, por exemplo, para uso no método como
em b) acima.
De acordo com uma modalidade adicional da invenção, os Agen- tes da Invenção podem ser usados como auxiliar ou adjuvante para outra terapia, por exemplo, uma terapia usando um inibidor de reabsorção óssea, 10 por exemplo, como na terapia de osteoporose, em particular uma terapia empregando cálcio, uma calcitonina ou um análogo ou derivado da mesma, por exemplo, salmão, enguia ou calcitonina humana, um hormônio esteroide, por exemplo, um estrogênio, um agonista de estrogênio parcial ou combina- ção de estrogênio-gestagênio, um SERM (Modulador de Receptor de Estro- 15 gênio Seletivo), por exemplo, raloxifeno, lasofoxifeno, TSE-424, FC1271, Tibolona (Livial ®), vitamina D ou um análogo da mesma ou PTH, um frag- mento de PTH ou um derivado de PTH, por exemplo, PTH (1-84), PTH (1- 34), PTH (1-36), PTH (1-38), PTH (1-31)NH2 ou PTS 893.
Quando os Agentes da Invenção são administrados juntos com, 20 por exemplo, como um adjuvante à terapia de inibição de reabsorção óssea, dosagens para o inibidor co-administrado, evidentemente, variarão depen- dendo do tipo de fármaco inibidor empregado, por exemplo, se ele é um es- teroide ou uma calcitonina, na condição a ser tratada, se ele é uma terapia curativa ou preventiva, no regime e assim por diante.
Claims (15)
1. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo: <formula>formula see original document page 26</formula> em que -R representa um grupo de dois anéis fundidos -A-B em que A é arila ou heteroarila opcionalmente substituída e B é um anel de 4, 5, 6 ou 7 membros, saturado ou insaturado opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir de O1NeS; os substituintes opcionais em R sendo um ou mais grupos inde- pendentemente selecionados a partir de oxo, ciano, halo ou também Ci-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila, Ci-C6 alcóxi, amino; os outros substituintes opcionais sendo selecionados a partir de ciano, halo, Ci-C6 alquila, Ci-C6 alquenila, Ci-C6 alcóxi, amino.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que A é feni- la.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que B é um anel de 5 membros.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que A é fenila e B é fundido nas posições 3 e 4 da fenila.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que B contém dois oxigênios cada dos quais é ligado direta- mente ao anel de heteroarila ou arila.
6. Composto da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, em que R é selecionado a partir de di-hidrobenzodioxinila, benzodioxolila e di- hidrobenzofuranila, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
7. Composto da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, em que R é selecionado a partir de benzodioxinila, indanila, 2H-benzo[1,4] oxa- zinila Ci-C7-alquil-substituída ou não-substituída, 5,6,7,8-tetra-hidronafta- Ienila não-substituída ou até quatro vezes CrC7-alquil-substituída e benzoti- azolila Ci-C7-alcóxi substituída, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, selecionado a partir do seguinte: (2,3-Di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quina- zolin-2-il]-metanona; Benzo[1,3]dioxol-5-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolin2-il]-meta- nona; (2,3-Di-hidro-benzofuran-5-il)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolin- 2-il]-metanona.
9. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, sele- cionado a partir do grupo dos compostos que consistem em benzo[1,4]dioxin-6-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolin2-il]-meta- nona; indan-5-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolin-2-il]-metanona; (2,3-di-hidro-benzofuran-6-il)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolin-2- il]-metanona; [4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolin-2-il]-(4-metil-3,4-di-hidro-2H- benzo[1,4]oxazin-7-il)-metanona; benzofuran-5-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolin2-il]-metanona; [4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolin-2-il]-(5,5,8,8-tetrametil5,6,7,8- tetra-hidro-naftalen-2-il)-metanona; [4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolin-2-il]-(4-metil-3,4-di-hidro-2H- benzo[1,4]oxazin--6--il)-metanona; e [4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolin-2-il]-(6-metóxi-benzo tiazol-2- il)-metanona; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, respecti- vamente.
10. Composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I) em associação com um excipiente farmaceuticamente aceitável, diluente ou veículo.
11. Composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável dos mesmos, de acordo com a reivindicação 1, para promover a libera- ção de hormônio paratireoide.
12. Método para prevenir ou tratar condições ósseas que estão associadas à reabsorção ou à depleção de cálcio aumentada ou em que a estimulação de formação de osso e fixação de cálcio no osso é desejável em que uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 1, ou um éster farmaceuticamente aceitável e clivável, ou sal de adição ácido do mesmo é administrado a um paciente em necessidade de tal tratamento.
13. Processo para preparação de um composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 1, em forma livre ou de sal, compreendendo a etapa de oxidar um composto de fórmula lia: <formula>formula see original document page 28</formula> usando um agente de oxidação adequado.
14. Uso de um composto de fórmula (I) na fabricação de um me- dicamento para prevenir ou tratar condições ósseas que estão associadas à reabsorção ou à depleção de cálcio aumentada ou em que a estimulação da formação do osso e fixação de cálcio no osso é desejável.
15. Combinação compreendendo uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindi- cações 1 a 8, e uma segunda substância de fármaco selecionada a partir de: cálcio, uma calcitonina ou um análogo ou derivado dos mesmos, um hormô- nio esteroide, um agonista de estrogênio parcial ou combinação de estrogê- nio-gestagênio, um SERM (Modulador do Receptor de Estrogênio Seletivo), um anticorpo de RANKL, um inibidor de catepsina K, vitamina D ou um aná- logo dos mesmos ou PT, um fragmento de PTH ou um derivado de PTH pa- ra tratamento simultâneo, separado ou seqüencial.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP07100937.7 | 2007-01-22 | ||
| EP07100937A EP1956019A1 (en) | 2007-01-22 | 2007-01-22 | Benzoquinazoline derivatives |
| PCT/EP2008/000415 WO2008089933A2 (en) | 2007-01-22 | 2008-01-21 | Benzoquinazole derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0806888A2 true BRPI0806888A2 (pt) | 2014-04-29 |
Family
ID=39523605
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0806888-7A BRPI0806888A2 (pt) | 2007-01-22 | 2008-01-21 | Derivados de benzoquinazolina |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20100099670A1 (pt) |
| EP (2) | EP1956019A1 (pt) |
| JP (1) | JP2010516647A (pt) |
| KR (1) | KR20090101275A (pt) |
| CN (1) | CN101578280A (pt) |
| AR (1) | AR064964A1 (pt) |
| AU (1) | AU2008209103A1 (pt) |
| BR (1) | BRPI0806888A2 (pt) |
| CA (1) | CA2674921A1 (pt) |
| CL (1) | CL2008000169A1 (pt) |
| EA (1) | EA200900941A1 (pt) |
| MX (1) | MX2009006308A (pt) |
| PE (1) | PE20081702A1 (pt) |
| TW (1) | TW200836742A (pt) |
| WO (1) | WO2008089933A2 (pt) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102056897B (zh) | 2008-06-05 | 2014-05-07 | 旭化成制药株式会社 | 磺酰胺化合物及其用途 |
| JP5654246B2 (ja) * | 2010-03-03 | 2015-01-14 | 一般社団法人ファルマバレープロジェクト支援機構 | キナゾリン化合物を有効成分とする医薬組成物 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0230015D0 (en) * | 2002-12-23 | 2003-01-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0516723D0 (en) * | 2005-08-15 | 2005-09-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
-
2007
- 2007-01-22 EP EP07100937A patent/EP1956019A1/en not_active Withdrawn
-
2008
- 2008-01-18 PE PE2008000160A patent/PE20081702A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-01-18 AR ARP080100237A patent/AR064964A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-01-21 EP EP08707148A patent/EP2106400A2/en not_active Withdrawn
- 2008-01-21 MX MX2009006308A patent/MX2009006308A/es not_active Application Discontinuation
- 2008-01-21 AU AU2008209103A patent/AU2008209103A1/en not_active Abandoned
- 2008-01-21 CN CNA2008800018506A patent/CN101578280A/zh active Pending
- 2008-01-21 WO PCT/EP2008/000415 patent/WO2008089933A2/en not_active Ceased
- 2008-01-21 TW TW097102238A patent/TW200836742A/zh unknown
- 2008-01-21 JP JP2009545877A patent/JP2010516647A/ja active Pending
- 2008-01-21 US US12/523,133 patent/US20100099670A1/en not_active Abandoned
- 2008-01-21 EA EA200900941A patent/EA200900941A1/ru unknown
- 2008-01-21 CL CL200800169A patent/CL2008000169A1/es unknown
- 2008-01-21 BR BRPI0806888-7A patent/BRPI0806888A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-01-21 KR KR1020097015314A patent/KR20090101275A/ko not_active Withdrawn
- 2008-01-21 CA CA002674921A patent/CA2674921A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA200900941A1 (ru) | 2010-02-26 |
| CA2674921A1 (en) | 2008-07-31 |
| AR064964A1 (es) | 2009-05-06 |
| MX2009006308A (es) | 2009-08-13 |
| TW200836742A (en) | 2008-09-16 |
| AU2008209103A1 (en) | 2008-07-31 |
| PE20081702A1 (es) | 2008-12-31 |
| JP2010516647A (ja) | 2010-05-20 |
| US20100099670A1 (en) | 2010-04-22 |
| CL2008000169A1 (es) | 2008-08-08 |
| CN101578280A (zh) | 2009-11-11 |
| EP2106400A2 (en) | 2009-10-07 |
| WO2008089933A2 (en) | 2008-07-31 |
| WO2008089933A3 (en) | 2008-09-12 |
| EP1956019A1 (en) | 2008-08-13 |
| KR20090101275A (ko) | 2009-09-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN116969937B (zh) | Bcl-2抑制剂 | |
| BRPI0614544A2 (pt) | derivados de benzoquinazolina e uso dos mesmos no tratamento de doenças ósseas | |
| TWI408135B (zh) | 腎外髓質鉀通道抑制劑 | |
| JP6038297B2 (ja) | Ｎ−置換ベンズアミドおよび疼痛の処置におけるそれらの使用 | |
| RU2639145C2 (ru) | Производные оксотиоимидазолидина, способы их получения и их применение в медицине в качестве ингибиторов андрогенного рецептора | |
| EP1673078B1 (en) | Benzylether and benzylamino beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease | |
| EP1643986A2 (en) | Phenylcarboxylate beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer s disease | |
| KR20170138998A (ko) | 융합-고리 화합물, 약학 조성물 및 이들의 용도 | |
| CN110139863B (zh) | 作为雌激素受体降解剂的吲哚并取代哌啶类化合物 | |
| TW201103535A (en) | Carboxylic acid compounds | |
| TW200908961A (en) | New pharmaceutical compounds | |
| CA2566053A1 (en) | Phenyl carboxamide compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease | |
| RU2722441C2 (ru) | Замещённые индольные соединения в качестве понижающих регуляторов рецепторов эстрогена | |
| BRPI0710180A2 (pt) | derivados de benzimidazol | |
| WO2016131380A1 (en) | Fused-ring compounds, pharmaceutical composition and uses thereof | |
| BRPI0806888A2 (pt) | Derivados de benzoquinazolina | |
| JP7113542B2 (ja) | 複素環式化合物及びその医学的応用 | |
| Kimball et al. | Enantiospecific synthesis and cytotoxicity of 7-(4-methoxyphenyl)-6-phenyl-2, 3, 8, 8a-tetrahydroindolizin-5 (1H)-one enantiomers | |
| HK1117154B (en) | Benzoquinazoline derivatives and their use in treating bone disorders | |
| HK1169656B (en) | Substituted n-phenyl-1-(4-pyridinyl)-1h-pyrazol-3-amines | |
| HK1169656A1 (en) | Substituted n-phenyl-1-(4-pyridinyl)-1h-pyrazol-3-amines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B08L | Patent application lapsed because of non payment of annual fee [chapter 8.12 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE AO NAO RECOLHIMENTO DAS 4A, 5A E 6A ANUIDADES. |
|
| B08I | Application fees: publication cancelled [chapter 8.9 patent gazette] |
Free format text: ANULADA A PUBLICACAO CODIGO 8.12 NA RPI NO 2277 DE 26/08/2014 POR TER SIDO INDEVIDA. |
|
| B08F | Application fees: application dismissed [chapter 8.6 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE AS 4A, 5A, 6A, 7A, 8A, 9A, 10A, 11A E 12A ANUIDADES. |
|
| B08K | Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette] |
Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2602 DE 17-11-2020 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013. |