BRPI0807182A2 - Compostos e composições como inibidores de cinase - Google Patents

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BRPI0807182A2
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phenyl
methyl
alkyl
purin
amino
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BRPI0807182-9A
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Elizabeth Winzeler
Nathanael S Gray
Dong Han
Dai Cheng
Original Assignee
Irm Llc
Scripps Research Inst
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS E COMPOSIÇÕES COMO INIBIDORES DE CINASE".
REFERÊNCIA CRUZADAS A PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica o benefício de prioridade para o Pedido 5 de Patente Provisório dos Estados Unidos Número 60/886,891, depositado em 26 de janeiro de 2007. A descrição inteira deste pedido está incorporada aqui por referência em sua totalidade e para todos os propósitos. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Campo da Invenção
A invenção fornece uma classe de compostos, composições
farmacêuticas compreendendo tais compostos e métodos de uso de tais compostos para tratar ou prevenir doenças ou distúrbios associados com atividade de cinase, particularmente malária.
Antecedentes
As proteína cinases representam uma grande família de proteí-
nas, que desempenham um papel central na regulação de uma ampla varie- dade de processos celulares e manutenção do contro sobre a função celular. Proteína cinases dependentes de cálcio desempenham um papel crucial em sinalização de cálcio intracelular em plantas, algumas algas e protozoários.
Em Plasmodium falciparum, um parasita protozoário e agente causador da forma mais mortífera de malária, proteína cinase 1 dependente de cálcio (PfCDPKI) é expresso durante esquizogonia tardia e no estágio esporozoíto infeccioso e é essencial para viabilidade de parasita.
Os compostos desta invenção inibem a atividade de PfCDPKI e
são, portanto, úteis no tratamento de doenças associadas com PfCDPKI, particularmente malária.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em um aspecto, a presente invenção fornece um método para tratar uma doença relacionada com Plasmodium em um indivíduo onde a
modulação de atividade de cinase pode prevenir, inibir ou melhorar a patolo- gia e/ou sintomologia da doença relacionada com Plasmodium, compreen- dendo administrar a um indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz da Fórmula I:
em que:
Ri é selecionado de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 alquila substituída por halo, C-|.6 alcóxi, C1-6 alcóxi substituído por halo, -OXOR5, - 5 OXR6, -OXNR5R6, -OXONR5R6, -XR6, -XNR5R6 e -XNR7XNR7R7; em que X é selecionado de uma ligação, C1-6 alquileno, C2-6 alquenileno e C2-6 alquinile- no; em que R7 é independentemente selecionado de hidrogênio ou 01-6 al- quila;
R5 é selecionado de hidrogênio, C1-6 alquila e -XOR7; em que X é selecionado de uma ligação, C1-6 alquileno, C2.6alquenileno e C2- 6alquinileno; e R7 é independentemente selecionado de hidrogênio ou C1-6 alquila;
R6 é selecionado de hidrogênio, C1-6 alquila, C3-i2cicloalquilCo- 4alquila, C3-SheterocicloalquiICo^aIquiIa, C6--I0 arila C0-4 alquila e Ci- 10heteroarilCo-4alquila; ou
R5 e Rejuntamente com o átomo de nitrogênio ao qual ambos R5 e R6 estão ligados formam C3.8heterocicloalquila ou C-Moheteroarila; em que um metileno de qualquer heterocicloalquila formada por R5 e R6 pode ser opcionalmente substituído por -C(O)- ou -S(O)2-;
em que qualquer arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloal-
quila de R6 ou uma combinação de R5 e R6 pode ser opcionalmente substitu- ída por 1 a 3 radicais independentemente selecionados de -XNR7R7, -XOR7, -XOXR7, -XNR7R7, -XC(O)NR7R7, -XNR7C(O)R7, -XOR7, -XC(O)OR7, - XC(O)R7, -XC(O)R9, C1-6 alquila, C3.8heterocicloalquila, C-Moheteroarila, C3. 25 i2cicloalquila e C6-ioarilCo-4alquila; em que qualquer alquila ou alquileno de Ri pode opcionalmente ter um metileno substituído por um radical divalente selecionado de -NR7C(O)-, -C(O)NR7-, -NR7-, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)- e - S(O)2-; e em que qualquer alquila ou alquileno de R6 pode ser opcionalmente substituída por 1 a 3 radicais independentemente selecionados de C^. ioheteroarila, -NR7R?, -C(O)NR7R7, -NR7C(O)R7, halo e hidróxi; em que R7 é independentemente selecionado de hidrogênio ou C1-6 alquila; em que Rg é selecionado de C3-12cicloalquilCo-4alquila, C3-8heterocicloalquilCo-4alquila, C6- 10arilCo-4alquila e Ci-ioheteroarilCo-4alquila;
5 R2 é selecionado de hidrogênio, C6-ioarila e Ci-i0heteroarila; em
que qualquer arila ou heteroarila de R2 é opcionalmente substituída com 1 a
3 radicais independentemente selecionados de -XNR7R7, -XOR7j -XORs, - XC(O)OR7, -XC(O)R7, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, nitro, ciano, hidróxi, halo e halo-substituída-C1-6 alquila; em que X e R7 são como descritos acima; e Re é C6-ioarilCo-4alquila;
R3 é selecionado de hidrogênio e C1-6 alquila;
R4 I é selecionado de C1-6 alquila, C3-i2cicloalquilCo-4alquila, C3.8 heterocicloalquilCo-4alquila, C6-ioarilC0-4alquila e C-MoheteroarilCo-4alquila; em que qualquer alquila de R4 pode ser opcionalmente substituídas com hidróxi; em que qualquer alquileno de R4 pode opcionalmente ter um metileno substi- tuído por um radical divalente selecionado de -C(O)-, -S-, -S(O)- e -S(O)2-; em que a referida arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila de R4 é opcionalmente substituída por 1 a 3 radicais selecionados de halo, C1-6 al- quila, Ci-6 alcóxi, C1-6 alquila substituída por halo, C1-6 alcóxi substituído por halo, -XR9, -XOR9, -XS(O)0.2R7, -XS(O)0.2XOR7, -XS(O)0-2R9, -XC(O)R7, - XC(O)OR7, -XP(O)R7R7, -XC(O)R9, -XOXNR7R7, -XC(O)NR7XNR7R7, - XC(O)NR7R7, -XC(O)NR7R9 e -XC(O)NR7XOR7; em que X e R7 são como descritos acima; R9 é selecionado de C3.-|2cicloalquilCo-4alquila, C3. 8heterocicloalquilCo-4alquila, C6-ioarilC0-4alquila e Ci-i0heteroari!Co-4alquila; em que qualquer arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila de R9 é opcionalmente substituída por 1 a 3 radicais selecionados de C1-6 alquila, halo-substituetd-C1-6 alquila, -XNR7R7, -XC(O)R7 e -XC(O)NR7R7; em que X e R7 são como descritos acima; e os derivados de N-óxido, derivados de pró-fármaco, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura de isôme- ros dos mesmos; e os sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por e- xemplo, hidratos) de tais compostos.
Em um segundo aspecto, a presente invenção fornece uma I 4
composição farmacêutica que contém um composto de Fórmula I ou um de- rivado de N-óxido, isômeros individuais e mistura de isômeros dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em mistura com um ou mais excipientes adequados.
5 Em um terceiro aspecto, a presente invenção fornece um méto-
do de tratar uma doença em um animal em que a inibição da atividade de PfCDPKI pode prevenir, inibir ou melhorar a patologia e/ou sintomologia da doença, cujo método compreende administrar ao animal uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I ou um derivado de N- 10 óxido, isômeros individuais e mistura de isômeros dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Em um quarto aspecto, a presente invenção fornece o uso de um composto de Fórmula I na fabricação de um medicamento para tratar uma doença em um animal em que a atividade de PfCDPKI contribui para a 15 patologia e/ou sintomologia da doença.
Em um quinto aspecto, a presente invenção fornece um proces- so para preparar compostos de Fórmula I e os derivados de N-óxido, deriva- dos de pró-fármaco, isômeros individuais e mistura de isômeros dos mes- mos, e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
- 20 DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições
"Alquila" como um grupo e como um elemento estrutural de ou- tros grupos, por exemplo, alcóxi e alquila halo-substituídos, podem ser ou de cadeia linear ou ramificados. C-M-alcóxi inclui, metóxi, etóxi, e similares. Al- 25 quila halo-substituída inclui trifluorometila, pentafluoroetila, e similares.
"Arila" significa uma reunião de anel aromático monocíclico ou bicíclico fundido contendo seis a dez átomos de carbono de anel. Por exem- plo, arila pode ser fenila ou naftila, preferivelmente fenila. "Arileno" significa um radical divalente derivado de um grupo arila. "Heteroarila" é como defini- 30 do para arila onde um ou mais dos membros de anel são um heteroátomo. Por exemplo, heteroarila inclui piridila, indolila, indazolila, quinoxalinila, qui- nolinila, benzofuranila, benzopiranila, benzotiopiranila, benzo[1,3]dioxol, imi- dazolila, benzo-imidazolila, pirimidinila, furanila, oxazolila, isoxazolila, triazoli- la, tetrazolila, pirazolila, tienila, etc.
"Cicloalquila" significa uma reunião de anel saturado ou parcial- mente insaturado, monocíclico, bicíclico fundido ou policíclico em ponte con- 5 tendo o número de átomos de anel indicado, por exemplo, C3--ioCicloalquila inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, etc. "Heterocicloalqui- la" significa cicloalquila, como definido neste Pedido, contanto que um ou mais dos carbonos de anel indicados, são substituídos por uma porção sele- cionada de -O-, -N=, -NR-, -C(O) -, -S-, -S(O) - ou -S(0)2-, em que R é hidro- 10 gênio, C-Malquila ou um grupo de proteção de nitrogênio. Por exemplo, C3- sheterocicloalquila como usado neste Pedido para descrever compostos da invenção inclui morfolino, pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, piperidinilone, 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-ila, etc.
"Halogênio" (ou halo) preferivelmente representa cloro ou flúor, porém pode também ser bromo ou iodo.
"Tratar", "tratando" e "tratamento" referem-se a um método de aliviar ou mitigar uma doença e/ou seus sintomas acompanhants. Na pre- sente descrição, o termo "tratamento" inclui tratamento prifilático ou preven- tivo bem como tratamento curativo ou supressivo de doença, incluindo tra- 20 tamento de pacientes em risco de contrair uma doença ou suspeito de ter contraído uma doença, bem como pacientes doentes. Este termo também inclui o tratamento para o retardo de progresso da doença.
O termo "curativo" como aqui usado significa eficácia em trata- mento de episódios contínuos envolvendo atividade de tirosina cinase recep- tora de Flt3 desregulada.
O termo "profilático" significa a prevenção do início ou recorrên- cia de doenças envolvendo atividade de tirosina cinase receptora de Flt3 desregulada.
O termo "retardo de progresso" como aqui usado significa admi- nistração do composto ativo a pacientes que se encontram em um pré- estágio ou em uma fase precoce da doença a ser tratada, em cujos pacien- tes, por exemplo, uma pré-forma da doença correspondente é diagnosticada ou cujos pacientes estão em uma condição, por exemplo, durante um trata- mento médico ou uma condição resultante de um acidente, sob a qual é pro- vável que uma doença correspondente se desenvolva.
O termo "doenças envolvendo atividade de tirosina cinase recep- 5 tora de Flt3 desregulada" como aqui usado inclui, porém não está limitado a, Ieucemias incluindo leucemia mielóide aguda (AML), AML com mielodispla- sia de trilinhagem (AML/TMDS), leucemia linfoblástica aguda (ALL), e sín- drome mielodisplásica (MDS). Este termo além disso, especificamente inclui doenças que resultam de mutação de receptor Flt3.
10 Descrição das Modalidades Preferidas
A invenção fornece uma nova classe de compostos, composi- ções farmacêuticas compreendendo tais compostos e métodos de uso de tais compostos para tratar ou prevenir doenças ou distúrbios associados com atividade de PfCDPKI. Em particular, os compostos podem ser usados 15 para tratar malária.
Em uma modalidade, com referência a compostos de Fórmula I: Ri é selecionado de hidrogênio, halo, Ci_6 alcóxi, -OXOR5, - OXR6, -OXNR5R6, -OXONR5R6, -XR6, -XNR7XNR7R7 e -XNR5R6; em que X é selecionado de uma ligação, C1-6 alquileno, C2.6alquenileno e C2- >■20 6alquinileno;
R5 é selecionado de hidrogênio, C1-6 alquila e -XOR7; em que X é selecionado de uma ligação, C1-6 alquileno, C2.6alquenileno e C2. 6alquinileno; e R7 é independentemente selecionado de hidrogênio ou C1-6 alquila;
25 R6 é selecionado de hidrogênio, C1-6 alquila, C3-i2cicloalquilCo-
4alquila, C3-8heterocicloalquilC0-4alquila, C6-ioarilCo-4alquila e Ci. ioheteroarilCo-4alquila; R6 é hidrogênio ou C1-6 alquila; ou
R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual ambos R5 e R6 estão ligados formam C3.8heterocicloalquila ou C-Moheteroarila; em que 30 um metileno de qualquer heterocicloalquila formada por R5 e R6 pode ser opcionalmente substituído por -C(O)- e S(O)2;
em que qualquer arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloal- quila de R6 ou uma combinação de R5 e R6 pode ser opcionalmente substitu- ída por 1 a 3 radicais independentemente selecionados de -XNR7R7, - XC(O)NR7R7, -XOR7l -XOXR7l -XNR7R7l -XNR7C(O)R7l -XOR7l -XC(O)R7l C1-6 alquila, C3.8heterocicloalquila e C6-ioarilC0-4alquila; em que qualquer 5 alquila ou alquileno de R1 pode opcionalmente ter um metileno substituído por um radical divalente selecionado de -NR7C(O)-, -C(O)NR7-, -NR7-, -O-; e em que qualquer alquila ou alquileno de R1 pode ser opcionalmente substitu- ída por 1 a 3 radicais independentemente selecionados de C1^oheteroarila, - NR7R7, -C(O)NR7R7, -NR7C(O)R7, -C(O)R9, halo e hidróxi; em que R7 é in- 10 dependentemente selecionado de hidrogênio ou C1-6 alquila; em que R9 é selecionado de C3.12cicloalquilCo-4alquila, C3-8heterocicloalquilCo-4alquila, C6- •loarilCo^alquila e Cl-IoheteroarilCo^alquiIa;
R2 é selecionado de hidrogênio, C6-10arila e Ci--Ioheteroarila; em que qualquer arila ou heteroarila de R2 é opcionalmente substituída com 1 a 15 3 radicais independentemente selecionados de -XNR7R7, -XOR7, -XOR8, - XC(O)OR7, C1-6 alquila, C^6 alcóxi, nitro, ciano, halo, C1-6 alcóxi substituído por halo e halo-substituída-C1-6 alquila; em que X e R7 são como descritos acima; e R8 é C6.10arilCo-4alquila;
R3 é hidrogênio; e
R4 é selecionado de C1-6 alquila, C6-10arilC0-4alquila e Ci_
-ioheteroarilCo-4alquila; em que qualquer alquila de R4 pode ser opcionalmen- te substituída com hidróxi; em que qualquer alquileno de R4 pode ter um me- tileno substituído com C(O); em que a referida arila ou heteroarila de R4 é substituída por 1 a 3 radicais selecionados de halo, -XR9, -XOR9, - 25 XOXNR7R7, -XS(O)2R7, -XS(O)2R9, -XS(O)2XOR7, -XC(O)R7, -XC(O)OR7, - XP(O)R7R7, -XC(O)R9, -XC(O)NR7XNR7R7, -XC(O)NR7R7, -XC(O)NR7R9 e - XC(O)NR7XOR7; em que X e R7 são como descritos acima; R9 é selecionado de C3-8heterocicloalquilCo-4alquila, Ci-^heterarilCo^alquila e C6--IoariICo- 4alquila; em que R9 é opcionalmente substituída por 1 a 3 radicais seleciona- 30 dos de C1-6 alquila, C1-6 alquila substituída por halo, -XNR7R7, -XC(O)R7 e - XC(O)NR7R7; em que X e R7 são como descritos acima.
Em outra modalidade, R1 é selecionado de hidrogênio, halo, Ci_6 alcóxi, -OXOR5, -OXR61-OXNR5R6, -OXONR5R6l -XR6 e -XNR5R6; em que X é selecionado de uma ligação, C1-6 alquileno, C2^alquenileno e C2- 6alquinileno; R5 é selecionado de , hidrogênio, metila, hidróxi-etila e metóxi- etila; R6 é selecionado de hidrogênio, fenila, benzila, ciclopentila, ciclobutila, 5 dimetilamino-propenila, ciclo-hexila, ciclo-hexil-metila, 2,3-di-hidróxi-propila, 2-hidroxipropila, piperidinila, hexa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ila, amino- carbonil-etila, 6-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-ila, metil-carbonil-amino- etila, metil-amino-etila, amino-propila, metil-amino-propila, 1-hidroximetil- butila, pentila, butila, propila, metóxi-etinila, metóxi-etenila, dimetil-amino- 10 butila, dimetil-amino-etila, dimetil-amino-propila, tetra-hidropiranila, tetra- hidrofuranil-metila, piridinila, azepan-1-ila, [1,4]oxazepan-4-ila, piperidinil- etila, dietil-amino-etila, amino-butila, amino-isopropila, amino-etila, hidróxi- etila, 2-acetilamino-etila, carbamoil-etila, 4-metil-[1,4]diazepan-1-ila, 2- hidró- xi-propila, hidróxi-propila, 2-hidróxi-2-metil-propila, metóxi-etila, amino- 15 propila, metil-amino-propila, 2-hidróxi-2-fenil-etila, piridinil-etila, morfolino, morfolino-propila, morfolino-etila, pirrolidinila, pirrolidinil-metila, pirrolidinil- etila, pirrolidinil-propila, pirazinila, quinolin-3-ila, quinolín-5-ila, imidazolil-etila, piridinil-metila, fenetila, tetra-hidro-piran-4-ila, pirimidinila, furanila, isoxazolil- metila, piridinila, 1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-ila, benzo[1,3]dioxol-5-ila, tiazo- ^ 20 lil-etila, tiazolil-etóxi e tiazolil-metila; ou R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual ambos R5 e R6 estão ligados formam pirrolidinila, pipera- zinila, piperidinila, imidazolila, 3-oxo-piperazin-1-ila, [1,4]diazepan-1-ila, mor- folino, 3-oxo-piperazin-1-ila, 1,1-dioxo-1X6-tiomorfolin-4-ila ou pirazolila;
em que qualquer arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloal- 25 quila de R6 ou uma combinação de R5 e R6 pode ser opcionalmente substitu- ída por 1 a 3 radicais independentemente selecionados de metil-carbonila, piperidinila, piperidinil-carbonila, amino-metila, amino-carbonila, metil- sulfonila, metóxi, metóxi-metila, formila, fluoro-etila, hidróxi-etila, amino, di- metil-amino, dimetil-amino-metila, hidróxi, vinila, metila, etila, acetila, isopro- 30 pila, pirrolidinila, pirimidinila, morfolino, piridinila e benzila; em que qualquer alquila ou alquileno de R6 pode opcionalmente ter um metileno substituído por um radical divalente selecionado de -NHC(O)- ou -C(O)NH-; e em que qualquer alquila ou alquileno de R6 pode ser opcionalmente substituída por 1 a 2 radicais independentemente selecionados de amino, halo, trifluorometila, piperidinila e hidróxi.
Em outra modalidade, R2 é selecionado de hidrogênio, fenila, 5 tienila, piridinila, pirazolila, tiazolila, pirazinila, naftila, furanila, ben- zo[1,3]dioxol-5-ila, isotiazolila, imidazolila e pirimidinila; em que qualquer ari- la ou heteroarila de R2 é opcionalmente substituída com 1 a 3 radicais inde- pendentemente selecionados de metila, isopropila, halo, acetila, trifluorometi- la, nitro, 1-hidróxi-etila, 1 -hidróxi-1 -metil-etila, hidróxi-etila, hidróxi-metila, 10 formamila, metóxi, benzilóxi, carbóxi, amino, ciano, amino-carbonila, amino- metila e etóxi.
Em outra modalidade, R4 é selecionado de 2-hidroxipropan-2-ila, fenila, benzila, 3-(1H-imidazol-1-il)propanoíla, piridinila e 1-oxo-indan-5-ila; em que a referida fenila, benzila, indanila ou piridinila é opcionalmente subs- 15 tituída com halo, acetila, trifluorometila, ciclopropil-amino-carbonila, azetidi- na-1-carbonila, oxazol-5-ila, piperidinil-carbonila, morfolino, metil(1- metilpiperidin-4-il)carbamoíla, metil-carbonila, tetra-hidro-2H-piran-4-ila, pipe- razinila, metil-sulfonila, piperidinil-sulfonila, 2-(piridin-2-il)etil-sulfonila, 4-metil- piperazinil-carbonila, dimetil-amino-etil-amino-carbonila, 3-
(trifluorometil)benzil-carbamoíla, (6-(dimetil-amino)piridin-2-il)metil-
carbamoíla, (dimetil-amino-etil)(metil)-amino-carbonila, (dimetil-amino- etil)(metil)-amino-sulfonila, morfolino-carbonila, morfolino-metila, amino- carbonila, propil-amino-carbonila, hidróxi-etil-amino-carbonila, morfolino-etil- amino-carbonila, 4-acetil-piperazina-1 -carbonila, 4-amino-carbonil- 25 piperazina-1-carbonila, fenil-carbonila, 3-(dimetilamino)pirrolidina-1- carbonila, pirrolidinil-1-carbonila, propil-carbonila, butila, isopropil-óxi- carbonila, ciclo-hexil-carbonila, ciclopropil-carbonila, metil-sulfonila, dimetil- amino-etóxi, dimetil-fosfinoíla, 4-metil-piperazinila, 4-metil-piperazinil- sulfonila, 1-oxo-indan-5-ila, oxetano-3-sulfonila, amino-sulfonil e tetra-hidro- 30 piran-4-sulfonila.
Compostos preferidos de Fórmula I são detalhados nos Exem- plos e Tabelas 1, 2 e 3, abaixo. Outros exemplos preferidos são seleciona- I 10
dos de: N6-(4-Metanossulfini!-fenil)-N2-metil-N2-(tetra-hidro-piran-4-il)-9- tiazol-4-il-9H-purina-2,6-diamina; (4-Metanossulfonil-fenil)-[2-(2-metil-
jriorfolin-4-il)-9-tiazol-4-il-9H-purin-6-il]-arnina; 1-{4-[2-(2-Metil-morfolin-4-il)-9- tiazol-4-il-9H-purin-6-ilamino]-fenil}-etanona; [4-(Dimetil-fosfínoil)-fenil]-[2-(2- metil-morfolin-4-il)-9-tiazol-4-il-9H-purin-6-il]-amina; Azetidin-1 -ii-{4-[2-(4- morfolin-4-il-piperidin-1 -il)-9-tiazol-4-il-9H-purin-6-ilamino]-fenil}-metanona; 1 - (4-{2-[Metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-9-tiazol-4-il-9H-purin-6-ilamino}- fenil)-etanona; 1-{4-[2-(2-Metil-morfolin-4-il)-9-tiofen-3-il-9H-purin-6-ilamino]- fenil}-etanona; (4-Metanossulfonil-fenil)-[2-(4-morform-4-il-piperidin-1-il)-9- tiazol-4-il-9H-purin-6-il]-amina; N6-(4-Metanossulfonil-fenil)-N2-metil-N2-(1 - metil-piperidin-4-il)-9-tiazol-4-il-9H-purina-2,6-diamina; [2-(2-Metil-morfolin-4- il)-9-tiazol-4-il-9H-purin-6-il]-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina; N2-Metil-N2-(1-metil- piperidin-4-il)-N6-(4-morfolin-4-il-fenil)-9-tiazol-4-il-9H-purina-2,6-diamina; N2- Metil-N2-(1-metil-piperidin-4-il)-N6-(4-morfolin-4-il-fenil)-9-tiofen-3-il-9H- purina-2,6-diamina; [2-(2,2-Dimetil-morfolin-4-il)-9-tiazol-4-il-9H-purin-6-il]-(4- metanossulfonil-fenil)-amina; [2-(2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-9-tiazol-4-il-9H- purin-6-il]-(4-metanossulfonil-fenil)-amina; [4-(Dimetil-fosfinoií)-fenil]-[2-(2-etil- morfolin-4-il)-9-tiofen-3-il-9H-purin-6-il]-amina; [4-(Dimetil-fosfinoil)-fenil]-[2- (2-fluorometil-morfolin-4-il)-9-tiofen-3-il-9H-purin-6-il]-amina; [2-(2,6-Dimetil- ^ 20 morfolin-4-il)-9-tiazol-4-il-9H-purin-6-il]-[4-(dimetil-fosfinoil)-fenil]-amina; [2- (2,6-Dimeíil-morfolin-4-il)-9-tiofen-3-il-9H-purin-6-il]-[4-(dimetil-fosfinoil)-fenil]- amina; [4-(Dimetil-fosfinoil)-fenil]-[2-(2-metil-morfolin-4-il)-9-tiofen-3-il-9H- purin-6-il]-amina; [4-(Dimetil-fosfinoil)-fenil]-[2-(3-metil-piperidin~1-il)-9-tiazol- 4-il-9H-purin-6-il]-amina; N6-(4-Metanossulfonil-fenil)-N2-metil-N2-piridin-2- ilmetil-9-tiofen-3-il-9H-purina-2,6-diamina; N2-Metil-N6-(4-morfolin-4-il-fenil)- N2-piridin-2-ilmetil-9-tiofen-3-il-9H-pürina-2,6-diamina; (2-Azepan-1-il-9-tiazol- 4-il-9H-purin-6-il)-[4-(dimetil-fosfinoil)-fenil]-amina; N2-Ciclo-hexil-N6-[4-
(dimetil-fosfinoil)-fenil]-N2-metil-9-tiazol-4-il-9H-purina-2;6-diamina; Ne-(4- Metanossulfonil-fenil)-N2-metíl-N2-(tetra-hidro-piran-4-il)-9-tiazol-4-il-9H- 30 purina-2,6-diamina; N6-(4-Metanossulfonil-fenil)-N2-piridin-2-ilmetil-9-tiazol-4- il-9H-purina-2,6-diamina; N2-Cíclo-hexil-N6-(4-metanossulfinil-fenil)-N2-metil- 9-tiazol-4-ii-9H-purina-2,6-diamina; R-(4-Metanossulfinil-fenil)-[2-(2-metil- morfolin-4-il)-9-tiazol-4-il-9H-purin-6-il]-amina; N6-(4-Metanossulfonil-fenil)- N2-metil-N2-piridin-2-ilmetil-9-tiazol-4-il-9H-purina-2,6-cliamina; {4-[6-(4- Metanossulfonil-fenilamino)-2-(metil-piridin-2-ilmetil-amino)-purin-9-il]-fenil}- metanol; R-(4-Metanossulfonil-fenil)-[2-(2-metil-morfolin-4-il)-9-tiazol-4-il-9H- 5 purin-6-il]-amina; R-4-[2-(2-Metil-morfolin-4-il)-9-tiazol-4-il-9H-purin-6-
ilaminoj-benzenossulfonamida; e {4-[6-(4-Metanossulfonil-fenilamino)-2-(2- metil-morfolin-4-il)-purin-9-il]-fenil}-metanol.
Outros compostos preferidos são selecionados de N2-(4- Dimetilaminometil-ciclo-hexil)-9-(3-fluoro-fenil)-N6-[4-(tetra-hidro-piran-4- 10 sulfonil)-fenil]-9H-purina-2,6-diamina; 2-(5-{9-(3-Fluoro-fenil)-6-[4-(tetra-hidro- piran-4-sulfonil)-fenilamino]-9H-purin-2-ilamino}-piridin-2-iloxi)-etanol; N-(2- Dimetilamino-etil)-4-[2-(1,4-dioxa-spiro[4,5]dec-8-ilamino)-9-(3-fluoro-fenil)- 9H-purin-6-ilamino]-N-metil-benzamida; N2-(4-Dimetilaminometil-ciclo-hexil)- 9-(3-fluoro-fenil)-N6-(4-metanossulfonil-fenil)-9H-purina-2,6-diamina; N2-(4- 15 Dimetilaminometil-ciclo-hexil)-9-(3-fluoro-fenil)-N6-(4-metanossulfonil-fenil)- 9H-purina-2,6-diamina; 9-(3-Fluoro-fenil)-N6-(4-metanossulfonil-fenil)-N2-(2- metil-1,2,3,4-tetra-hidroHsoquinolin-6-il)-9H-purina-2,6-diamina; N6-(4-
Metanossulfonil-fenil)-N2-piridin-2-ilmetil-9-tiofen-3-il-9H-purina-2,6-diamina; N2-(4-Amino-ciclo-hexil)-9-(3-fluoro-fenil)-N6-(4-metanossulfonil-fenil)-9H- 20 purina-2,6-diamina; 4-[9-(3-Fluoro-fenil)-2-(5-metil-piridin-2-ílamino)-9H- purin-6-ilamino]-N-(3-trifluorometil-benzil)-benzamida; {4-[9-(3-Fluoro-fenil)-2- (5-metil-piridin-2-ilamino)-9H-purin-6-ilamino]-fenil}-piperidin-1-il-metanona; N-(6-Dimetilamino-piridin-2-ilmetil)-4-[9-(3-fluoro-fenil)-2-(5-metil-piridin-2- ilamino)-9H-purin-6-ilamino]-benzamida; 6-[9-(3-Fluoro-fenil)-6-(4-
metanossulfonil-fenilamino)-9H-purin-2-ilamino]-piridina-3-carbaldeído; N-[9- (3-Fluoro-fenil)-6-(4-metanossulfonil-fenilamino)-9H-purin-2-il]-6-metil- nicotinamida; (3-Dimetilamino-pirrolidin-1-il)-{4-[9-(3-fluoro~fenil)-2-(5-metil- piridin-2-ilamino)-9H-purin-6-ilamino]-fenil}-metanona; 9-(3-Fluoro-fenil)-N2- (5-metil-piridin-2-il)-N6-[4-(2-piridin-2-il-etanossulfonil)-feníl]-9H-purina-2!6- 30 diamina; 3-{4-[9-(3-Fluoro-fenil)-2-(5-metil-piridin-2-ilamino)-9H-purin-6- ilamino]-benzenossulfonil}-propan-1 -ol; N2-Metil-N2-(1 -metil-piperidin-4-il)- N6-(4-oxazol-5-il-fenil)-9-tiazol-4-il-9H-purina-2,6-diamina; 9-(3,5-Difluoro- fenil)-N6-(4-fluoro-fenil)-N2-piridin-2-ilmetil-9H-purina-2,6-diamina; Piperidin- 1-il-{4-[2-(4-piperidin-1-il-ciclo-hexilamino)-9-pirazin-2-il-9H-purin-6-ilamino]- fenil}-metanona; {4-[9-Furan-3-il-6-(2-hidróxi-2-metil-propilamino)-9H-purin-2- ilamino]-fenil}-piperidin-1 -il-metanona; 1 -[6-(3-Cloro-fenilamino)-9-tiofen-3-il- 5 9H-purin-2-ilamino]-propan-2-ol; 3-lmidazol-1-il-N-[2-(2-imidazol-1-il-
etilamino)-9-fenil-9H-purin-6-il]-propionamida; {4-[9-(3-Fluoro-fenil)-2-(4- hidróxi-ciclo-hexilamino)-9H-purin-6-ilamino]-fenil}-piperidin-1-ii-metanona; [2-(3-Dimetilamino-pirrolidin-1-il)-9-fenil-9H-purin-6-il]-[3-(4-metil-piperazin-1- il)-fenil]-amina; [2-(3-Dimetilamino-pirrolidin-1-il)-9-fenil-9H-purin-6-il]-(4- 10 morfolin-4-ilmetil-fenil)-amina; (3-Fluoro-fenil)-[2-(4-imidazol-1-il-butil)-9-fenil- 9H-purin-6-il]-amina; (4-{2-[2-(5-Metil-tiazol-4-il)-etoxi]-9-fenil-9H-purin-6- ilamino}-fenil)-piperidin-1 -il-metanona; amida de ácido 1-{6-[4-(azetidina-1- carbonil)-fenilamino]-9-tiazol-4-il-9H-purin-2-il}-piperidina-3-carboxílico; [2-(4- Etil-piperazin-1-il)-9-tiazol-4-il-9H-purin-6-il]-(4-metanossulfonil-fenil)-amina; 15 [4-(2-Dimetilamino-etóxi)-fenil]-[2-(2-metil-morfolin-4-il)-9-tiazol-4-il-9H-purin- 6-il]-amina; 4-[9-(3-Fluoro-fenil)-2-(2-metil-morfolin-4-il)-9H-purin-6-ilamino]- N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida; [9-(3-Fluoro-fenil)-2-(hexa-hidro- pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il)-9H-purin-6-il]-(4-metanossulfonil-fenil)-amina; N-(2- Dimetilamino-etil)-N-metil-4-[2-(2-metil-morfolin-4-il)-9-tiazol-4-il-9H-purin-6- 20 ilamino]-benzenossulfonamida; N-(2-Dimetilamino-etil)-4-[9-(3-fluoro-fenil)-2- (2-metil-morfolin-4-il)-9H-purin-6-ilamino]-N-metil-benzenossulfonamida; e N- (2-Dimetilamino-etil)-4-{9-(3-fluoro-fenil)-2-[4-(2-hidróxi-etil)-piperidin-1-il]-9H- purin-6-ilamino}-N-metil-benzamida.
Em outra modalidade é um método de em que a referida cinase é uma cinase dependente de cálcio.
Em outra modalidade é um método em que a cinase dependente de cálcio é Plasmodium falciparum proteína cinase 1 dependente de cálcio, PfCDPKI.
Em outra modalidade é um método em que a doença relaciona- da com Plasmodium é a malária.
Em outra modalidade o contato pode ocorrer in vitro ou in vivo.
Em outra modalidado segundo agente é selecionado de um ini- bidor de cinase, um fármaco antimalarial e um agente anti-inflamatório.
Em uma outra modalidade, o fármaco antimalarial é selecionado de proguanila, clorproguanila, trimetoprim, cloroquina, mefloquina, Iumefan- trina, atovaquona, pirimetamina-sulfadoxina, pirimetamina-dapsona, halofan- trina, quinina, quinidina, amodiaquina, amopiroquina, sulfonamidas, artemisl· nina, artefleno, artemeter, artesunato, primaquina, e pironaridina.
Em outra modalidade, o composto de Fórmula I é administrado antes de, simultaneamente com, ou após o segundo agente.
Em outra modalidade, o indivíduo é um humano.
Farmacologia e Utilidade
Compostos da invenção inibem a atividade de cinases e, como tal, são úteis para tratar doenças ou distúrbios em que atividade de cinase contribui para a patologia e/ou sintomologia da doença, particularmente ma- lária.
O filum, Apicomplexa, contém quaisquer membros que são pa-
tógenos humanos ou animais incluindo, porém não limitado a, Plasmodium spp. (Malária), Toxoplasma gondii (defeitos neurológicos congênitos em hu- manos), Eimeria spp. (aves domésticas e patógenos de gado vacum), Cryp- tosporidia (patógenos humanos e animais oportunísticos), Babesia (parasitas 20 de gado vacum) e Theileria (parasitas de gado vacum). A patogênese asso- ciada com estas doenças parasíticas é devido aos ciclos repetidos de inva- são de célula do hospedeiro, replicação intracelular e Iise de célula do hos- pedeiro. Portanto, o entendimento de proliferação de parasita é essencial para o desenvolvimento de novos fármacos e vacinas, por exemplo, para 25 tratar malária.
A Malária é causada por parasitas protozoários do gênero Plas- modium. Quatro espécies de Plasmodium podem produzir a doença em suas várias formas: Plasmodium falciparum\ Plasmodium vivax; Plasmodium ova- /e; e Plasmodium malaria. P. falciparum, um parasita protozoário e agente 30 causador da forma mais mortífera de malária, pode induzir à malária cerebral fatal se deixado não-tratado. Ele monta em mais de 1 milhão de mortes hu- manas anualmente. I 14
Em hospedeiros vertebrados, o parasita sofre duas principais fazes de desenvolvimento, as fases hepatocíticas e eritrocíticas, porém é a fase eritroeítíca de seu ciclo de vida que causa severa patologia. Durante a fase eritrocítica, o parasita passa por uma complexa, porém bem sincroniza- 5 da série de estágios, o que sugere a existência de trilhas de sinalização fir- memente reguladas.
O cálcio serve como um mensageiro intracelular para control sincronização e desenvolvimento na fase de vida eritrocítica. Os genomas de Plasmodium spp. revelam muitas identidades de seqüência com motivos 10 de ligação de cálcio/proteína sensibilizante que incluem Pf39, calmodulina, e proteína cinases dependentes de cálcio (CDPKs). Piasmodium CDPKs, Plasmodium CDPK3 e 4, foram mostrados estar envolvidos em infecção por mosquito. CDPK4 foi demonstrado ser essencial para a reprodução sexual no intestino médio de mosquito por translação do sinal de cálcio em uma 15 resposta celular e regulação do progresso do ciclo celular no gametócito masculino. CDPK3 regula a motilidade deslizante de motilidade deslizante de oocineto e penetração da camada que reveste o epitélio do intestino mé- dio. P. falciparum CDPK1 (PfCDPKI) é expresso durante esquizogonia tar- dia de estágio de sangue e no estágio de esporozoíto infeccioso e é secre- >· 20 tado para o vacúolo parasitoforoso por um mecanismo dependente de acila- ção. E pode ser miristoilado e é abundantemente encontrado em frações de membrana resistente a detergente isoladas de parasitas de fase de esquizo- gonia. A análise de identificação de padrão com base em ontologia revela a PfCDPKI é agrupada com genes associados com ou emergência de parasi- 25 ta ou invasão de eritrócito. Inibição direta de PfCDPKI pode interromper o progresso do ciclo de vida eritrocítico do parasita na fase de esquizogonia tardia.
Portanto, a atividade de cinase é distribuída em todos os está- gios de maturação de parasita P. falciparum e inibidores de cinase da pre- 30 sente invenção podem ser usados para tratar Doenças relacionadas com Plasmodium. Em particular, inibidores de cinase da presente invenção po- dem ser uma rotina para tratar malária inibindo a cinase PfCDPKI. Os en- saios in vitro, infra, podem ser usados para estimar a atividade de compos- tos da invenção contra uma variedade de linhagens de parasita malarial.
Flt3 é um membro da família de tirosina cinase receptora tipo Ill (RTK). Flt3 (tirosina cinase semelhante a fms) é também conhecidas como 5 FLk-2 (cinase 2 de fígado fetal). Expressão aberrante do gene Flt3 foi docu- mentada em Ieucemias tanto de adulto quanto na infância incluindo leucemia mielóide aguda (AML)1 AML com mielodisplasia de trilinhagem (AML/TMDS), leucemia linfoblástica aguda (ALL), e síndrome míelodisplásica (MDS). As mutações de ativação do receptor Flt3 foi descoberta em cerca de 35% dos 10 pacientes com leucemia mieloblástica aguda (AML), e está associada com um fraco prognóstico. A mutação mais comum envolve duplicação em estru- tura dentro do domínio de justamembrana, com um adicional 5 a 10% de pacientes tendo uma mutação de ponto em asparagina 835. Ambas estas mutações são associadas com a ativação constitutiva da atividade de tirosi- 15 na cinase de Flt3, e resulta nos sinais de viabilidade e proliferação na au- sência de ligante. Pacientes expressando a forma mutante do receptor foram mostrados terem uma chance diminuída de cura. Desse modo, existe acú- mulo de evidência de um crucial para atividade de Flt3 cinase hiperativada (rnutada) em Ieucemias humanas e síndrome míelodisplásica. Isto tem inci- 20 tado o requerente a pesquisar novos inibidores do receptor de Flt3 como um método terapêutico possível nestes pacientes, para quem terapias de fárma- co atuais oferecem pouca utilidade, e para tais pacientes que anteriormente não experimentaram terapias de fármaco atuais disponíveis e/ou terapias de transplante de célula tronco.
Leucemias geralmente resultam de um dano genético adquirido
(não-herdado) ao DNA de células hematopoiéticas imaturas na medula ós- sea, linfonodos, baço, ou outros órgãos do sistema sanguíneo e imune. Os efeitos são: o crescimento acelerado e bloqueio na maturação de células, resultando no acúmulo de células chamadas "blastos leucêmicos ", que não 30 funcionam como células sanguíneas normais; e a falência para produzir cé- lulas da medula normais, induzindo a uma deficiência de células vermelhas (anemia), plaquetas e células brancas normais. As células precursoras ima- I 16
turas são normalmente produzidas na medula óssea e geralmente desenvol- vem-se em células sanguíneas maduras, compreendendo cerca de 1 por cento de todas as células da medula. Em leucemia, as células precursoras imaturas não maturam apropriadamente e acumulam-se na medula óssea.
5 Em leucemia mielóide aguda (AML), estes são chamados mieloblastos, en- quanto em leucemia linfoblástica aguda (ALL) eles são conhecidos como linfoblastos. Outra leucemia é a leucemia de linhagem mista (MLL).
O termo "AML com mielodisplasia de trilinhagem (AML/TMDS)" refere-se uma forma incomum de leucemia caracterizada por uma pintura 10 dishematopoiética acompanhando a leucemia aguda, uma resposta fraca à indução de quimioterapia, e a tendência à reincidência com síndrome mielo- displásica pura.
O termo "Síndrome míelodisplásica (MDS)" refere-se a um grupo de distúrbios sanguíneos em que a medula óssea para de funcionar nor- malmente, resultando em uma deficiência no número de células sanguíneas sadias. Em comparação com a leucemia, em que um tipo de célula sanguí- nea é produzido em grandes números, qualquer e algumas vezes todos os tipos de células sanguíneas são afetados em MDS. Pelo menos 10,000 no- vos casos ocorrem anualmente nos Estados Unidos. Até um terço dos paci- ^ 20 entes diagnosticados com MDS continuam a desenvolver leucemia mieloide aguda. Por esta razão a doença é algumas vezes referida como pré- leucemia. Síndrome míelodisplásica é algumas vezes também chamada dismielopoiese mielodisplasia ou leucemia oligoblástica. MDS é também re- ferida como leucemia latente quando números elevados de células precurso- ras imaturas permanecem na medula.
A síndrome míelodisplásica, como leucemia, resulta de um dano genético ao DNA de uma única célula na medula óssea. Certas anormalida- des em cromossomas estão presentes em pacientes de MDS. Estas anor- malidades são chamadas translocações, que ocorrem quando uma parte de 30 um cromossoma rompe-se e torna-se ligado a uma parte rompida de um cro- mossoma diferente. Os mesmos defeitos são frequentemente encontrados em leucemia mieloide aguda. Entretanto, MDS difere da leucemia por que todas as células sanguíneas do paciente são anormais e todas são deriva- das da mesma célula tronco danificada. Em pacientes de leucemia, a medu- la óssea contém uma mistura de células sanguíneas doentes e sadias.
AML e síndromes mielodisplásicas avançadas são atualmente tratadas com doses elevadas de fármacos de quimioterapia citotóxica tais como arabinosida de citosina e daunorubicina. Este tipo de tratamento induz cerca de 70% de pacientes a entrar em uma remissão hematológica. Entre- tanto, mais de metade dos pacientes que entram em remissão posteriormen- te reincidirão a despeito da administração de quimioterapia durante longos períodos de tempo. Quase todos os pacientes que não entram em remissão inicialmente, ou reincidem posteriormente após obtenção da remissão, fi- nalmente morrerão por causas da leucemia. Transplante de leucemia óssea podem curar até 50 a 60% de pacientes que sofrem o procedimento, porém apenas cerca de um terço de todos os pacientes com AML ou MDS são ele- gíveis para receber um transplante. Novos e eficazes fármacos são urgen- temente necessários para tratar os pacientes que não entram em remissão com terapias padrões, pacientes que posteriormente reincidem, e pacientes que não são elegíveis para transplante de célula tronco. Além disso, um fár- maco novo eficaz pode ser adicionado à terapia padrão com a expectativa razoável de que ela resultará em quimioterapia por indução melhorada para todos os pacientes.
FGFR3 é parte de uma família de receptores de tirosina cinase estruturalmente relacionados codificados por 4 diferentes genes. Mutações de ponto específicas em diferentes domínidos do gene FGFR3 induzem à 25 ativação constitutiva do receptor e estão associadas com distúrbios esquele- tais dominantes autossômicos, mieloma múltiplo, e uma grande proporção de câncer de bexiga e cervical (Cappellen, e outro, Nature, vol.23). As muta- ções de ativação colocadas no gene FGFR3 de camundongo e o aivejamen- to de FGFR3 ativado para desenvolver cartilagem de placa em camundon- 30 gos resulta em nanismo. Análogo a nosso conceito, rompimento alvejado de FGFR3 em camundongos resulta no crescimento excessivo de vértebras e ossos longos. Além disso, 20 a 25% de células de mieloma múltiplo contêm uma translocação cromossômica t(4;14)(p16,3;q32,3) com rompimentos de pontos sobre 4p16 localizado 50-1 OOkb centroméricos a FGFR3. Em casos raros de mieloma múltiplo, as mutações de ativação de FGFR3 previamente observada em distúrbios esqueletais foi descoberta e são sempre acompa- 5 nhadas por esta translocação cromossômica. Recentemente, mutações so- máticas de sentido errôneo de FGFR3 (R248C, S249C, G372C, e K652E) foram identificadas em uma grande proporção de células de câncer de bexi- ga e algumas células de câncer cervical, e estas de fato são idênticas às mutações de ativação germinal que causam displasia tanatofórica, uma for- 10 ma de nanismo letal no período neonatal. Os compostos da invenção podem ter utilidade terapêutica para mieloma múltiplo sendo mais eficaz do que tra- tamento atual, para câncer de bexiga evitando a cistectomia de alteração da vida, e para câncer cervical naqueles pacientes que desejam preservar a fertilidade futura.
Os compostos da presente invenção, podem ser usados não
apenas como uma substância inibidora de tumor, por exemplo, em câncer de pulmão de célula pequena, porém também como um agente para tratar dis- túrbios proliferativos não-malignos, tais como aterosclerose, trombose, pso- ríase, escleroderma e fibrose, bem como para a proteção de células tronco, 20 por exemplo, para combater o efeito hemotóxico de agentes quimioterapêu- ticos, tais como 5-fluorouracila, e em asma. Os compostos da invenção po- dem especialmente ser usados para o tratamento de doenças, que respon- dem a uma inibição da PDGF cinase receptora.
Os compostos da presente invenção mostram efeitos úteis no 25 tratamento de distúrbios que surgem como um resultado de transplante, por exemplo, transplante alogênico, especialmente rejeição de tecido, tais como especialmente bronquiolite obliterativa (OB), isto é, uma rejeição crônica de transplantes de pulmão alogênicos. Ao contrário dos pacientes sem OB, a- queles com OB frequentemente mostram uma concentração elevada de 30 PDGF em fluidos de lavagem broncoalveolar.
Os compostos da presente invenção são também eficazes em doenças associadas com migração e proliferação de célula de músculo liso vascular (onde PDGF e PDGF-R frequentemente também desempenham um papel), tais como restenose e aterosclerose. Estes efeitos e as conse- qüências dos mesmos para a proliferação ou migração de células de múscu- lo liso vascular in vitro e in vivo podem ser demonstrados pela administração 5 dos compostos da presente invenção, e também por investigação de seus efeitos sobre o espessamento da íntima vascular seguindo dano mecânico in vivo.
A família trk de receptores de neurotrofina (trkA, trkB, trkC) pro- move a sobrevivência, crescimento e diferenciação dos tecidos neuronais e 10 não-neuronais. A proteína TrkB é expressa em células tipo neuroendócrinas no intestino delgado e cólon, nas células alfa do pâncreas, nos monócitos e macrófagos dos Iinfonodos e do baço, e nas camadas granulares da epider- me (Shibayama e Koizumi, 1996). Expressão da proteína TrkB foi associada com um progresso desfavorável de tumores de Wilms e de neuroblastomas. 15 TkrB é, além disso, expresso em células de próstata cancerosas, porém não em células normais. A série de sinalização a jusante dos receptores de trk envolve a cascata de ativação de MAPK por meio dos genes Shc, Ras ativa- do, ERK-1 e ERK-2, e a trilha de transdução de PLC-gama (Sugimoto e ou- tro, 2001).
A cinase, c-Src transmite sinais oncogênicos de muitos recepto-
res. por exemplo, a superexpressão de EGFR ou HER2/neu em tumores in- duz à ativação constitutiva de c-src, que é característica para a célula malig- na, porém ausente da célula normal. Por outro lado, camundongos deficien- tes na expressão de c-src exibe um fenótipo osteopetrótico, indicando uma 25 participação fundamental de c-src em função de osteoclasto e um envolvi- mento possível em distúrbios relacionados.
O receptor 3 de fator de crescimento de fibroblasto foi mostrado exercer um efeito regulador negativo sobre o crescimento ósseo e uma inibi- ção de proliferação de condrócito. A displasia tnatofórica é causada por dife- 30 rentes mutações em receptor 3 de fator de crescimento de fibroblasto, e uma mutação, TDII FGFR3, tem uma atividade constitutiva de tirosina cinase que ativa o fator de transcrição Statl, induzindo à expressão de um inibidor de ciclo celular, interrupção de crescimento e desenvolvimento de osso anormal (Su e outro, Nature, 1997, 386, 288-292). FGFR3 é também frequentemente expresso em cânceres do tipo mieloma múltiplo.
Lck desempenha um papel crucial na sinalização de célula T.
5 Camundongos que não têm o gene Lck tem uma fraca capacidade de de- senvolver timócitos. A função de Lck como um ativador positivo de sinaliza- ção de célula T sugere que inibidores de Lck podem ser úteis para tratar do- ença autoimune tal como artrite reumatóide.
De acordo com os anteriores, a presente invenção também for- 10 nece um método para prevenir ou tratar qualquer das doenças ou distúrbios descritos acima em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, cujo método compreende administrar ao referido indivíduo uma quantidade tera- peuticamente eficaz de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo. Para qualquer dos usos acima, a dosagem re- 15 querida variará dependendo do modo de administração, a condição particu- lar a ser tratada e o efeito desejado.
Administração e Composições Farmacêuticas
Em geral, compostos da invenção serão administrados em quan- tidades terapeuticamente eficazes por meio de qualquer dos modos usuais e aceitáveis conhecidos na técnica, ou sozinhos ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos. Uma quantidade terapeuticamente eficaz po- de variar amplamente dependendo da severidade da doença, a idade e saú- de relativa do indivíduo, a potência do composto usado e outros fatores. Em geral, resultados satisfatórios são indicados para serem obtidos sistemica- mente em dosagens diárias de cerca de 0,03 a 2,5 mg/kg por peso corporal. Uma dosagem diária indicada no mamífero maior, por exemplo, humanos, é na faixa de cerca de 0,5 mg a cerca de 100 mg, convenientemente adminis- trado, por exemplo, em doses divididas em quatro vezes ao dia ou em forma retardada. As formas de dosagem unitária adequadas para administração oral compreende de aproximadamente 1 a 50 mg de ingrediente ativo.
Compostos da invenção podem ser administrados como compo- sições farmacêuticas por qualquer rotina convencional, em particular ente- ralmente, por exemplo, oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos ou cápsulas, ou parenteralmente, por exemplo, na forma de suspensões ou so- luções injetáveis, topicamente, por exemplo, na forma de loções, geis, un- guentos ou cremes, ou em uma forma nasal ou supositório. Composições 5 farmacêuticas compreendendo um composto da presente invenção em for- ma livre ou em uma forma de sal farmaceuticamente aceitável em associa- ção com pelo menos um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável podem ser fabricadas de uma maneira convencional por métodos de mistu- ra, granulação ou revestimento. Por exemplo, composições orais podem ser 10 comprimidos ou cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente ativo juntamente com a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sucarose, ma- nitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol; para comprimidos também c) aglutinantes, por exemplo, silicato de alumínio de 15 magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetil- celulose sódica e ou polivinilpirrolidona; se desejado d) disintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seu sal de sódio, ou misturas efer- vescentes; e/ou e) absorventes, colorantes, aromatizantes e adoçantes. Composições injetáveis podem ser soluções ou suspensões isotônicas a- 20 quosas, e supositórios podem ser preparados de suspensões ou emulsões graxas. As composições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, tais como agentes preservantes, estabilizantes, umectantes ou emulsificantes, promotores de solução, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões. Além disso, elas podem também conter outras substâncias terapeuticamente 25 valiosas. Formulações adequadas para aplicações transdérmicas incluem uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção com um veí- culo. Um veículo pode incluir solventes farmacologicamente aceitáveis ab- sorvíveis para auxiliar a passagem através da pele do hospedeiro. Por e- xemplo, dispositivos transdérmicos são na forma de uma bandagem com- 30 preendendo um membro de reforço, um reservatório contendo o composto opcionalmente com veículos, opcionalmente uma barreira de controle da taxa para liberar o composto para a pele do hospedeiro em uma taxa contro- Iada e predeterminada durante um período de tempo prolongado, e método para prender o dispositivo à pele. Formulações transdérmicas de matriz po- dem também ser usadas. Formulações adequadas para aplicação tópica, por exemplo, à pele e óleos, são preferivelmente soluções aquosas, unguen- 5 tos, cremes ou geis bem-conhecidos na técnica. Tais podem conter solubili- zantes, estabilizantes, agentes de realce da tonicidade, tampões e preserva- tivos.
Compostos da invenção podem ser administrados em quantida- des terapeuticamente eficazes em combinação com um ou mais agentes 10 terapêuticos (combinações farmacêuticas). Exemplos não Iimitantes de compostos que podem ser usados em combinação com compostos da in- venção são conhecidos fármacos antimalariais, por exemplo, proguaniia, clorproguanila, trimetoprim, cloroquina, mefloquina, lumefantrina, atovaquo- na, pirimetamina-sulfadoxina, pirimetamina-dapsona, halofantrina, quinina, 15 quinidina, amodiaquina, amopiroquina, sulfonamidas, artemisinina, artefleno, artemeter, artesunato, primaquina, pironaridina, etc.
Onde os compostos da invenção são administrados em conjunto com outras terapias, dosages dos compostos coadministrados de fato varia- rão dependendo do tipo de co-fármaco empregado, do fármaco específico ^ 20 empregado, da condição que está sendo tratada e assim em diante.
A invenção também provê uma combinação farmacêutica, por exemplo, a kit, compreendendo a) um primeiro agente que é um composto da invenção como descrito aqui, em forma livre ou em forma de sal farma- ceuticamente aceitável, e b) pelo menos um coagente. O kit pode compre- 25 ender instruções para sua administração .
Os termos "coadministração " ou "administração combinada" ou similar, como utilizados aqui destinam-se a abranger administração dos a- gentes terapêuticos selecionados a um único paciente, e destinam-se a in- cluir regimes de tratamento em que os agentes não são necessariamente 30 administrados pela mesma rotina de administração ou ao mesmo tempo.
O termo "combinação farmacêutica" como aqui usado significa um produto que resulta da mistura ou combinação de mais do que um ingre- diente ativo e inclui combinações tanto fixas como não fixas dos ingredientes ativos. O termo "combinação fixa" significa que os ingredientes ativos, por exemplo, um. composto de Fórmula I e um co-agente, são ambos adminis- trados a um paciente simultaneamente na forma de uma única entidade ou 5 dosagem. O termo "combinação não-fixa" significa que os ingredientes ati- vos, por exemplo, um composto de Fórmula I e um coagente, são ambos administrados a um paciente como entidades separadas simultaneamente, concomitantemente ou seqüencialmente sem nenhum limite de tempo espe- cífico, em que tal administração fornece níveis terapeuticamente eficazes 10 dos 2 compostos no corpo do paciente. O último também se aplica à terapia de coquetel, por exemplo, a administração de 3 ou mais ingredientes ativos. Processos para Preparar compostos da Invenção
A presente invenção também inclui processos para a preparação de compostos da invenção. Nas reações descritas, pode ser necessário pro- 15 teger grupos funcionais reativos, por exemplo, grupos hidróxi, amino, imino, tio ou carbóxi, onde estes são desejados no produto final, para evitar sua participação indesejada nas reações. Grupos de proteção convencionais podem ser usados de acordo com prática padrão, por exemplo, veja T.W. Greene e P. G. M. Wuts em "Protective Groups in Organic Chemistry", John 20 Wiley e Sons, 1991.
Compostos de Fórmula I, em que R5 é hidrogênio, podem ser preparados por procedimentos como no seguinte Esquema de Reação I: Esquema de Reações I em que R-ι, R2, R3 e R4 são como definido para a Fórmula I no Sumário da Invenção, PG representa um grupo de proteção de nitrogênio (por exemplo, tetra-hidro-piran-2-ila, e similares), e Z representa um grupo halo, por exem- plo, iodo ou cloro, preferivelmente cloro.
5 Compostos de Fórmula 3 podem ser preparados reagindo um
composto de Fórmula 2 com NHR3R4 na presença de um solvente adequado (por exemplo, etanol, butanol, THF e similares) usando uma base apropriada (por exemplo, DIEA, Na2CO3 e similares). Os compostos de Fórmula 4 po- dem ser preparados reagindo-se um composto de Fórmula 3 com RtH na 10 presença de um solvente adequado (por exemplo, DME, etanol, butanol, THF e similares), opcionalmente um catalisador apropriado (por exemplo, um catalisador de paládio ou similares) e usando uma base apropriada (por exemplo, DIEA, Na2COs e similares). Os compostos de Fórmula I podem ser preparados primeiro removendo o grupo de proteção (PG) na presença de 15 um catalisador adequado (por exemplo, p-TSA, ou similares) Em um solven- te adequado (por exemplo, MeOH, ou similares). A reação também prosse- gue reagindo-se um composto desprotegido de Fórmula 4 com R2Y, em que Y representa um grupo halo, por exemplo, iodo, bromo ou cloro. A reação prossegue na presença de um solvente adequado (por exemplo, DMF, dio- 20 xano ou similares) usando uma base apropriada (por exemplo, fosfato de potássio ou similares), em uma faixa de temperatura de cerca de 70 a cerca de 11O0C e pode durar até 24 horas para completar.
Os compostos de Fórmula I podem ser preparados prosseguindo como no seguinte Esquema de Reação II: Esquema de Reações Il
R3\. ./R4
z
PG
(3) PG
(2)
R2B(OH)2
(5) R2
em que Rf, R2, R3 e R4 são como definido para Formula I no Sumário da In- venção, PG representa um grupo de proteção de nitrogênio (por exemplo, tetra-hidro-piran-2-il ou similares), e Z representa um grupo halo, por exem- 5 pio, iodo ou cloro, preferivelmente cloro.
composto de Fórmula 2 com NHR3R4 na presença de um solvente adequado (por exemplo, etanol, butanol, THF ou similares) usando uma base apropria- da (por exemplo, DIEA, Na2CO3 ou similares). Os compostos de Fórmula 5 10 podem ser preparados primeiro removendo 0 grupo de proteção (PG) na presença de um catalisador adequado (por exemplo, p-TSA, ou similares) Em um solvente adequado (por exemplo, MeOH, ou similares). A reação também prossegue reagindo-se um composto desprotegido de Fórmula 3 com R2B(OH)2 na presença de um solvente adequado (por exemplo, dioxa- 15 no, cloreto de metileno, e similares) e um catalisador adequado (por exem- plo, acetato de cobre, ou similares) usando uma base apropriada (por exem- plo, piridina, TEA, ou similares). A reação prossegue na faixa de temperatura de cerca de 20 a cerca de 80°C e pode durar até 168 horas para completar. Os compostos de Fórmula I podem ser preparados reagindo-se um compos- 20 to de Fórmula 5 com RiH na presença de um solvente adequado (por exem- plo, butanol, etanol e similares) usando uma base apropriada (por exemplo, DIEA, Na2CO3 ou similares).
Compostos de Fórmula 3 podem ser preparados reagindo-se um I 26
Compostos de Fórmula I podem ser preparados prosseguindo
como no seguinte Reação Scheme III:
Esquema de Reações Ill
z
R2B(OH)2
R1H
em que R1l R2, R3 e R4 são como definido para a Formula I no Sumário da 5 Invenção e 2 representa um grupo halo, por exemplo, iodo ou cloro, preferi- velmente cloro.
Os compostos de Fórmula 7 podem ser preparados reagindo-se um composto de Fórmula 6 com R2B(OH)2 na presença de um solvente ade- quado (por exemplo, dioxano, cloreto de metileno e similares) e um catalisa- dor adequado (por exemplo, acetato de cobre, ou similares) usando uma base apropriada (por exemplo, piridina, TEA ou similares). A reação prosse- gue na faixa de temperatura de cerca de 20 a cerca de 80°C e pode durar até 168 horas para completar. Os compostos de Fórmula 5 podem ser pre- parados reagindo-se um composto de Fórmula 7 com NHR3R4 na presença de um solvente adequado (por exemplo, DME, etanol, butanol, THF e simila- res), opcionalmente com um catalisador apropriado (por exemplo, um catali- sador de paládio ou similares) e usando uma base apropriada (por exemplo, DIEA, Na2CO3 ou similares). Os compostos de Fórmula I podem ser prepa- rados reagindo-se um composto de Fórmula 5 com R1H na presença de um solvente adequado (por exemplo, butanol, etanol, THF e similares) usando uma base apropriada (por exemplo, DIEA, Na2CO3 ou similares).
Processos Adicionais para Prepararcompostos da invenção Um composto da invenção pode ser preparado como um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável reagindo-se a forma de base livre do composto com um ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável. Alternativamente, um sal de adição de base farmaceuticamente 5 aceitável de um composto da invenção pode ser preparado reagindo-se a forma de ácido livre do composto com uma base inorgânica ou orgânica far- maceuticamente aceitável. Alternativamente, as formas de sal dos compos- tos da invenção podem ser preparados usando sais dos materiais de partida ou intermediários.
As formas de ácido livre ou base livre dos compostos da inven-
ção podem ser preparadas do correspondente sal de adição de base ou sal de adição de ácido de, respectivamente. Por exemplo, um composto da in- venção em uma forma de sal de adição de ácido pode ser convertido na ba- se livre correspondente tratando-se com uma base adequada (por exemplo, 15 solução de hidróxido de amónio, hidróxido de sódio, e similares). Um com- posto da invenção em uma forma de sal de adição de base pode ser conver- tido no correspondente ácido livre tratando-se com um ácido adequado (por exemplo, ácido hidroclórico, etc.).
Compostos da invenção em forma não-oxidada podem ser pre- 20 parados de N-óxidos de compostos da invenção tratando-se com um agente de redução (por exemplo, enxofre, dióxido de enxofre, fosfina de trifenila, boroidreto de lítio, boroidreto de sódio, tricloreto de fósforo, tribrometo, ou similares) em um solvente orgânico inerte adequado (por exemplo, acetoni- trila, etanol, dioxano aquoso, ou similares) a 0 a 80°C.
Derivados de pró-fármaco dos compostos da invenção podem
ser preparados por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica (por exemplo, para maiores detalhes veja Saulnier e outros, (1994), Bioorga- nic e Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). Por exemplo, pró- fármacos apropriados podem ser preparados reagindo-se um composto não- 30 derivatizado da invenção com um agente de carbamilação adequado (por exemplo, 1,1-aciloxialquilcarbanocloridrato, carbonato de para-nitrofenila, ou similares). Derivados protegidos dos compostos da invenção podem ser feitos por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica. Uma des- crição detalhada de técnicas aplicáveis para a criação de grupos de proteção e sua remoção pode ser encontrada em T. W. Greene, "Protecting Groups in 5 Organic Chemistry", 3a edição, John Wiley e Sons, Inc., 1999.
Compostos da presente invenção podem ser convenientemente preparados, ou formados durante o processo da invenção, como solvatos (por exemplo, hidratos). Hidratos de compostos da presente invenção podem ser convenientemente preparados por recristalização de uma mistura de sol- 10 vente aquoso/orgânico, usando solventes orgânicos tais como dioxina, tetra- hidrofurano ou metanol.
Compostos da invenção podem ser preparados como seus este- reoisômeros individuais reagindo-se uma mistura racêmica do composto com um agente de resolução oticamente ativo para formar um par de com- postos diastereoisoméricos, separando os diastereômeros e recuperando os enantiômerosa oticamente puros. Enquanto a resolução de enantiômeros pode ser realizada usando derivados diastereoméricos covalentes dos com- postos da invenção, complexos dissociáveis são preferidos (por exemplo, sais diastereoméricos cristalinos). Os diastereômeros têm propriedades físi- ^ 20 cas distintas (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilida- des, reatividade, etc.) e podem ser facilmente separados tirando vantagem destas dissimilaridades. Os diastereômeros podem ser separados por cro- matografia, ou preferivelmente, por técnicas de separação/resolução com base em diferenças em solubilidade. O enantiômero oticamente puro é em seguida recuperado, juntamente com o agente de resolução, por qualquer método prático que não resultaria em racemização. Uma descrição mais de- talhada das técnicas aplicáveis à resolução de estereoisômeros de compos- tos de sua mistura racêmica pode ser encontrada em Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates e Resolutions", John Wi- Iey e Sons, Inc., 1981.
Em síntese, os compostos de Fórmula I podem ser feitos por um processo, que envolve: (a) aqueles esquemas de reação I, Il e III, por exemplo, compos- tos de acoplamento de Fórmula 5 com R-ιΗ de acordo com os esquemas de reação Il ou III; e
(b) opcionalmente convertendo um composto da invenção em um sal farmaceuticamente aceitável;
(c) opcionalmente convertendo uma forma de sal de um compos- to da invenção em uma forma de não-sal;
(d) opcionalmente convertendo uma forma não-oxidada de um composto da invenção em um N-óxido farmaceuticamente aceitável;
(e) opcionalmente convertendo uma forma de N-óxido de um
composto da invenção em sua forma não-oxidada;
(f) opcionalmente resolvendo um isômero individual de um com- posto da invenção de uma mistura de isomers;
(g) opcionalmente convertendo um composto não-derivatizado da invenção em um derivado de pró-fármaco farmaceuticamente aceitável; e
(h) opcionalmente convertendo um derivado de pró-fármaco de um composto da invenção em sua forma não derivatizada.
À medida em que a produção dos materiais de partida não é par- ticularmente descrita, os compostos são conhecidos ou podem ser prepara- dos analogamente aos métodos conhecidos na técnica ou como descrito nos Exemplos a seguir.
Alguém versado na técnica apreciará que as transformações acima sejam apenas representativas de métodos para a preparação dos compostos da presente invenção, e que outros métodos bem-conhecidos possam similarmente ser usados.
EXEMPLOS
Os seguintes exemplos fornecem descrições detalhadas da pre- paração de compostos representativos e são oferecidos para ilustrar, porém não para limitar a presente invenção. Exemplo 1
{4-r2-(4-Amino-ciclo-hexilamino)-9-fenil-9H-purin-6-ilamino1-fenil)-piperidin-1·
il-metanona
A uma solução de piperidina (18,0 g, 211,8 mmols) em dicloro- 5 metano (360 mL) a 0°C é adicionado cloreto de 4-nitrobenzoíla (18,6 g, 100 mmols) cuidadosamente em diversas porções. A mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos antes ela é lavada com solu- ção de HCI (1%, 2x200 mL) e água (300 mL) e secada com Na2SO4. Após evaporação do solvente, (4-nitro-fenil)-piperidin-1-il-metanona (23,2 g, 99%) 10 é obtido e usado diretamente em hidrogenação (1,0 g de 10% de Pd/C em 400 mL de etanol). Após filtração do catalisador e evaporação de etanol, (4- amino-fenil)-piperidin-1 -il-metanona (19,6 g, 96%) é obtido.
Uma mistura de 2,6-dicloropurina (18,80 g, 100 mmols), 3,4-di- hidro-2/-/-pirano (12,62 g, 150 mmols), mono-hidrato de ácido p- 15 toluenossulfônico (1,90 g, 10 mmols) e diclorometano anidroso (200 mL) é agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Após filtração, ela é la- vada com Na2CO3 (10% de aquoso, 100 mL), água (100 mL) e secada com Na2SO4. Evaporação do solvente seguida por titulação com acetato de etila (5 mL) e hexanos (60 mL) induz o precipitado que em filtração produz 2,6- 20 dicloro-9-(tetra-hidro-piran-2-il)-9H-purina (24,01 g, 88%).
A mistura de 2,6-dicloro-9-(tetra-hidro-piran-2-il)-9H-purina (5,44 g, 20 mmols), (4-amino-fenil)-piperidin-1 -il-metanona (4,08 g, 20 mmols), di- isopropiletilamina (24 mmols) e etanol (100 mL) é refluxada durante 24 ho- ras. Em seguida trans-l ,4-ciclo-hexanodiamina (6,84 g, 60 mmols) e di- 25 isopropiletilamina (24 mmols) são adicionados e a mistura é refluxada duran- te mais 24 horas. O resíduo oleoso obtido após evaporação de etanol é tra- tado com acetato de etila (250 mL) e água (200 mL). a fase aquosa é extraí- da com acetato de etila (2x100 mL) e a fase orgânica combinada secada com Na2SO4. Após evaporação, o resíduo oleoso obtido é tratado com mo- no-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (3,80 g, 20 mmols) em metanol (100 mL) a 55°C durante 4 horas e a reação monitorada até a desproteção ser concluída.
5 Di-isopropiletilamina é adicionada para neutralizar a mistura. O
resíduo oleoso obtido é submetido à cromatografia de coluna (EtOAc: MeOH = 9:1, em seguida CH2C^MeOH (contendo ~7N de amônia) = 9:1) para for- necer 2-(4-amino-ciclo-hexilamino)-6-[4-(piperidina-1-carbonil)-fenilamino]- 9H-purina (6,50 g, 75%).
Um frasconete de reação contendo uma mistura de 2-(4-amino-
ciclo-hexilamino)-6-[4-(piperidina-1 -carbonil)-fenilamino]-9H-purina (86,8 mg, 0,2 mmol) preparada como acima, iodeto de cobre (I) (38,2 mg, 0,2 mmol) e fosfato de potássio (170 mg, 0,8 mmol) é desgaseificado e recarregado com nitrogênio seco. N,/V-Dimetiletilenodiamina (35,3 mg, 43 μί, 0,4 mmol) e io- 15 dobenzeno (40,8 mg, 0,2 mmol) em DMF (700 μί) são adicionados e a mis- tura é agitada a 88°C durante a noite. AcOH-MeOH (1:10, 1,5 mL) é adicio- nado para neutralizar a mistura seguido por filtração através de um filtro de seringa. Cromatografia de coluna (EtOAc: MeOH = 9:1, em seguida CH2CI2:MeOH (contendo ~7N de amônia) = 9:1) produz {4-[2-(4-amino-ciclo- 20 hexilamino)-9-fenil-9H-purin-6-ilamino]-fenil}-piperidin-1 -il-metanona como um sólido; 1H RMN 400 MHz (CD3OD) d 8,03 (s, 1H), 7,90-7,95 (m, 2H), 7,75-7,65 (m, 2H), 7,50-7,42 (m, 2H), 7,38-7,30 (m, 3H), 3,80-3,50 (m, 5H), 2,83-2,73 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 2H), 1,95-1,90 (m, 2H), 1,70-1,40 (m, 6H), 1,40-1,20 (m, 4H); MS m/z 511,3 (M+1).
Exemplo 2 Uma mistura de 2,6-dicloro-9-(tetra-hidro-piran-2-il)-9f/-purina (10 g, 36,6 mmols), (4-amino-fenil)-piperidin-1 -il-metanona (7,48 g, 36,6 mmols) e di-isopropiletilamina (9,5 g, 73,5 mmols) em etanol (110 ml) é re- fluxada durante a noite. A mistura é resfriada para temperatura ambiente e 5 concentrada em vácuo para fornecer [4-(2-cloro-9H-purin-6-ilamino)-fenil]- piperidin-1-il-metanona (14,7 g, 91%) como um sólido amarelo escuro.
Uma mistura de [4-(2-cloro-9H- purin-6-ilamino)-fenil]-piperidin-1- il-metanona (10 g, 22,7 mmols) e mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (0,86 g, 4,5 mmols) em metanol (100 mL) é agitada durante 2 horas a 50°C. 10 A mistura é resfriada para temperatura ambiente e suspensa em metanol. O precipitado é coletado e lavado com acetato de etila para fornecer [4-(2- cloro-9H-purin-6-ilamino)-fenil]-piperidin-1 -il-metanona (7,69 g, 95%) como um sólido amarelo pálido.
A uma suspensão de peneiras moleculares ativadas (4,2 g) em dioxano (35 mL) são adicionados [4-(2-cloro-9H-purin-6-ilamino)-fenil]- piperidin-1-il-metanona (4 g, 11,2 mmols), ácido fenil borônico (2,73 g, 22,4 mmols), acetato de cobre (3,05 g, 16,8 mmols) e piridina (3,54 g, 44,8 mmols). A mistura é agitada em temperatura ambiente durante a noite e em seguida aquecida a 40°C durante 5 horas. A mistura é resfriada para tempe- ratura ambiente, diluída com THF (50 mL), filtrada através de Celita e lavada com metanol. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia de coluna instantânea (MeOH/diclorometano = 1/50) para fornecer í4-(2-cloro-9-fenil-9H-purin-6-ilamino)-fenil1-piperidin-1-il- metanona (3,89 g, 80%) como um sólido amarelo; 1H RMN 400 MHz (CDCI3) d 8,17 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,93 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,69 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,58 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,49 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 7,41 (d, 1H,J= 7,2 Hz), 2,93- 2,90 (m, 4H), 2,18-1,96 (m, 2H), 1,58-1,53 (m, 4H), 1,35-1,29 (m, 2H); MS m/z 433,2 (M+1).
Exemplo 3
(4-r2-(3-Dimetilamino-pinOlidin-1-iD-9-fenil-9/-/-purin-6-ilamino1-fenil)- piperidin-1 -il-metanona O
Uma mistura de [4-(2-cloro-9-fenil-9H-purin-6-ilamino)-fenil)]-
piperidin-1-ilmetanona (129 mg, 0,3 mmol) e 3-(dimetilamino)-pirrolidina (103 mg, 0,9 mmol) em 1-butanol (0,6 mL) é agitada durante 12 horas a 120°C. A mistura é resfriada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão 5 reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna instantânea (MeOH/diclorometano = 1/50) para fornecer (4-[2-(3-dimetilamino-pirrolidin-1- il)-9-fenil-9/-/-purin-6-ilamino1-fenill-piperidin-1-il-metanona (73,3_mg, 49%) como um sólido rosa escuro; 1H RMN 400 MHz (MeOH-d^) d 8,22 (s, 1H), 7,95 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,83 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,53 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 10 7,43 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,40 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,04-3,96 (m, 1H), 3,94- 3,83 (m, 1H), 3,70-3,36 (m, 6H), 2,95 (s, 6H), 2,51-2,46 (m, 1H), 2,25-2,19 (m, 1H), 1,78-1,47 (m, 6H); MS m/z 511,3 (M+1).
Exemplo 4
4-(2-lmidazol-1-il-9-fenil-9/-/-purin-6-ilaminoVfenillpiperidin-1-il-metanona
cloro-9-fenil-9H-purin-6- il-amino)-fenil)]-piperidin-1-ilmetanona (43 mg, 0,1 mmol) e imidazol (20,4 mg, 0,3 mmol) em NMP (0,3 mL). O vaso de reação é em seguida colocado na cavidade de um reator de microondas (Otimizador Emrys) e irradiado durante 30 minutos a 200°C. A mistura reacional bruta é purificaca por HPLC preparativa para fornecer o sal de trifluoroacetato de A1
O
15
Em um vaso de reação de quartzo (2 mL) é adicionado [4-(2- (2-imidazol-1-il-9-fenil-9H-purin-6-ilamino>feninpiperidin-1 -il-metanona (18,7 mg) como um sólido amarelo pálido; 1H RMN 400 MHz (MeOH-d4) d 9,52 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,91 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,86 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,65 (m, 3H), 7,56 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 3,70- 3,49 (m, 4H), 1,77-1,60 (m, 6H); MS m/z 465,3 (M+1).
Exemplo 5
(4-f9-Fenil-2-(quinolin-3-ilamino)-9H-purin-6-ilamino1-fenil}-piperidin-1-il- metanona
Um tubo é carregado com [4-(2-cloro-9-fenil-9H-purin-6-ilamino)- fenil)]-piperidin-1-ilmetanona (43 mg, 0,1 mmol), 3-aminoquinolina (21,6 mg, 0,15 mmol), tris(dibenzilideneacetone) dipaládio (0) (7 mg, 0,008 mmol), 2- (di-t-butilfosfino) bifenila (8,9 mg, 0,03 mmol), fosfato de potássio (100 mg, 0,47 mmol), evacuado, e novamente carregado com nitrogênio. DME (0,7 mL) é adicionado sob nitrogênio. A mistura reacional é agitada a 85°C duran- te 16 horas. A suspensão marrom-pálido resultante é resfriada para tempe- ratura ambiente e purificada por HPLC preparativa para fornecer o sal de trifluoroacetato de (4-í9-fenil-2-(quinolin-3-ilamino)-9H-purin-6-ilamino1-fenil)- piperidin-1 -il-metanona (24,5 mg) como um sólido amarelo; 1H RMN 400 MHz (MeOH-d4) d 9,29 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 9,13 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,18 (s, 1H), 7,92 (d, 1H,J = 8,4 Hz), 7,81-7,70 (m, 7H), 7,58 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,48 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,30 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 3,87-3,35 (m, 4H), 1,80-1,43 (m, 6H); MS m/z 541,3 (M+1).
Exemplo 6
A/2-(4-Amino-ciclo-hexil)-A/6-(4-morfolin-4-il-fenil)-9-fenil-9H-purina-2.6-
diamina Peneira molecular (4A, 12,0 g) é secada sob vácuo durante a noite a 150°C e resfriada para a temperatura ambiente. Em seguida 2-fluoro- 6-cloro-purina (6,0 g, 35 mmols), ácido fenilborônico (8,3 g, 70 mmols), ace- tato de cobre (9,0 g, 52 mmols) e trietilamina (19 mL, 140 mmols) são adi- 5 cionados e misturados em dioxano seco (100 mL). A mistura reacional é agi- tada em temperatura ambiente durante 2 dias com um tubo de secagem li- gado. Após a reação ser completada, a mistura reacional é diluída em clore- to de metileno (200 mL), filtrada por meio de uma almofada de Celita e lava- da com cloreto de metileno (200 mL). a fase orgânica é combinada e o sol- 10 vente é removido por evaporação rotatória. O produto bruto é purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel instantânea usando hexanos/acetado de etila (2:1) como eluente, para fornecer 2-fluoro-6-cloro-9-fenil-9H-purina (2,1 g, 24%) como sólido amarelo claro, MS m/z 249,1 (M+1).
2-Fluoro-6-cloro-9-fenil-9H-purina (50 mg, 0,20 mmol), 4- morfolin-4-il-fenilamina (39 mg, 0,22 mmol) e di-isopropiletilamina (35 μί, 0,2 mmol) são misturados em 1-butanol (0,4 mL). A reação é agitada a 80°C durante 2 horas antes de frans-1,4-ciclo-hexanodiamina (68 mg, 0,6 mmol) e di-isopropiletilamina (70 μί, 0,4 mmol) são adicionados. A mistura reacional é agitada a 110°C durante a noite. O solvente é removido por evaporação rotatória. A mistura bruta é redissolvida em DMSO e purificada por HPLC para fornecer o sal de trifluoroacetato de A/2-(4-amino-ciclo-hexil)-A/6-(4- morfolin-4-il-fenil)-9-fenil-9H-purina-2,6-diamina como um pó branco; 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) δ 9,29 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,84 (t, 4H, J = 9,4 Hz), 7,51 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,35 (t, 1H,J = 7,2 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 6,48 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 3,71 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 3,57 (s, 1H), 3,01 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 1,93 (d, 2H, J = 12 Hz), 1,77 (d, 2H, J = 11,2 Hz), 1,24 (m, 4H), 0,90 (t, 1H, J = 7,2 Hz); MS m/z 485,3 (M + 1).
Exemplo 7
A/2-(4-Amino-ciclo-hexil)-A/6-í3-(4-metil-piperazin-1-in-fenin-9-fenil-9H-purina- 2.6-diamina.
1-Cloro-3-nitro-benzeno (1,0 g, 7 mmol) é misturado com 1-metil- piperazina (2,0 mL) e a reação é capeada e agitada a 190°C durante 2 ho- ras. Após reação, o excesso de 1-metil-piperazina é removido por evapora-
5 ção rotatória para fornecer o produto bruto como óleo amarelo. O produto bruto é purificado por coluna instantânea de sílica gel para fornecer 1,2g de 1-metil-4-(3-nitro-fenil)-piperazina (produção de 78%).
O 1-metil-4-(3-nitro-fenil)-piperazina (1,2 g, 5,4 mmols) é dissol- vido em metanol (50 mL) e Pd/C (5%, 120 mg) é adicionado à solução. Um 10 balão de hidrogênio é ligado ao frasco. A solução é agitada durante a noite em temperatura ambiente. Após a reação ser completada, o Pd/C é filtrado e o filtrado coletado e concentrado por evaporação rotatória, para fornecer 3- (4-metil-piperazin-1-il)-fenilamina.
2-Fluoro-6-cloro-9-fenil-9H-purina (50 mg, 0,20 mmol), 3-(4- metil-piperazin-1-il)-fenilamina (42 mg, 0,22 mmol) e di-isopropiletilamina (35
μί, 0,2 mmol) são misturados em 1-butanol (0,4 mL). A reação é agitada a 80°C durante 2 horas antes de adicionar fra/7s-1,4-ciclo-hexanodiamina (68 mg, 0,6 mmol) e di-isopropiletilamina (70 μί, 0,4 mmol). A mistura reacional é agitada a 110°C durante a noite. O solvente é removido por evaporação 20 rotatória e o produto bruto é redissolvido em DMSO e purificado por HPLC para fornecer A/2-(4-amino-ciclo-hexil)-A/6-r3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenin-9- fenil-9H-purina-2.6-diamina como um pó branco; 1H RMN 400 MHz (DMSO- d6) δ 9,12 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,78 (d, 2H, J = 6,0Hz), 7,58 (d, 1H, J= 7,6 Hz), 7,42 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,00 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 6,48 (m, 2H), 3,53 25 (s, 1H), 3,25 (m, 4H), 3,01 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 2,09 (s, 3H), 1,74 (m, 2H), 1,66 (s, 2Η), 0,92 (m, 4Η), 0,79 (t, 1H, J = 7,2 Hz); MS m/z 498,3 (M+1). Exemplo 8
1-f4-r2-(2-Metil-morfolin-4-il)-9-tiazol-4-il-9H-purin-6-ilamino1-fenil}-etanona
o
HN'
rW
o.
V-S
1-(4-Amino-fenil)-etanona (1,0 g, 7,4 mmols) é misturado com 2- 5 fluoro-6-cloro-9-(tetra-hidro-piran-2-il)-9/-/-purina (1,90 g, 7,4 mmols), di- isopropiletilamina (1,54ml_, 8,9 mmols) e n-butanol 50 mL. A reação é agita- da em 95°C durante 14 horas. Após resfriar para a temperatura ambiente e remover o solvente, o produto bruto é purificado por cromatografia instantâ- nea usando MeOH/DCM (5%:95%) para obter 1-{4-[2-Fluoro-9-(tetra-hidro- 10 piran-2-il)-9H-purin-6-ilamino]-fenil}-etanona como sólido branco 2,49 g.
1-{4-[2-Fluoro-9-(tetra-hidro-piran-2-il)-9H-purin-6-ilamino]-fenil}- etanona (100mg, 0,28 mmol) é misturado com sal de HCI de 2-metil- morfolina (58 mg, 0,45 mmol), di-isopropiletilamina (121 pL, 0,70 mmol) e 5mL de n-butanol. A reação é agitada em 100°C durante 14 horas. Após res- 15 friar e remover o solvente, o produto bruto é purificado por cromatografia ins- tantânea usando EA/Hexano (1:1) para obter 1-{4-[2-(2-metil-morfolin-4-il)-9- (tetra-hidro-piran-2-il)-9H-purin-6-ilamino]-fenil}-etanona como sólido amarelo 115 mg.
1-{4-[2-(2-Metil-morfolin-4-il)-9-(tetra-hidro-piran-2-il)-9H-purin-6- 20 ilamino]-fenil}-etanona (115 mg, 0,26 mmol) é dissolvido em 10 mL de etanol e misturado com 200 pL de TFA. A reação é agitada em 60°C durante 2 ho- ras. Após resfriar para a temperatura ambiente e remover totalmente o sol- vente e TFA, o produto bruto é misturado com iodeto de cobre (I) (50 mg, 0,26 mmol) e fosfato de potássio (220 mg, 0,8 mmol) e desgaseificado e re- 25 carregado com nitrogênio seco. Λ/,AT-DimetiletiIenodiamina (46 mg, 0,52 mmol) e iodo-tiazol (53 mg, 0,26 mmol) em DMF (4 mL) são adicionados e a mistura é agitada a 90°C durante 14 horas. Após resfriar para a temperatura ambiente, AcOH-MeOH (1:10, 1,6 mL) é adicionado para neutralizar a mistu- ra seguido por filtragem por meio de um filtro-seringa. Após remover o sol- vente, o produto bruto é dissolvido em DMSO e purificado por HPLC prepa- rativa para obter o sólido pálido 1-{4-[2-(2-Metil-morfolin-4-il)-9-tiazol-4-il-9H- purin-6-ilamino]-fenil}-etanona 71 mg. 1H RMN 600 MHz (DMSO-de) δ 10,21 5 (s, 1H), 9,26 (d, 1H, J=2,2), 8,60 (s, 1H), 8,27 (d, 1H, J=2,0Hz), 8,07 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,95 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,50 (dd, 2H, J = 3,0 Hz), 3,95 (dd, 1H, J=2,6Hz), 3,59 (m, 2H), 3,04 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 1,22(d, 3H, J=6,2Hz); MS m/z 436,2 (M+1).
Exemplo 9
(4-Metanossulfonil-fenil)-f2-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-9-tiazol-4-il-9H- purin-6-in-amina.
N
A-s
4-Metanossulfonil-fenilamina (1,27 g, 7,4 mmols) é misturado com 2-fluoro-6-cloro-9-(tetra-hidro-piran-2-il)-9/-/-purina (1,90g, 7,4mmol), di- isopropiletilamina (1,54mL, 8,9 mmols) e n-butanol 50 mL. A reação é agita- 15 da em 95°C durante 14 horas. Após resfriar para a temperatura ambiente e remover o solvente, o produto bruto é purificado por cromatografia instantâ- nea usando MeOH/DCM (7%:93%) para obter [2-fluoro-9-(tetra-hidro-piran-
2-íl)-9H-purin-6-il]-(4-metanossulfonil-feni!)-amina como sólido branco 2,75g.
[2-Fluoro-9-(tetra-hidro-piran-2-il)-9H-purin-6-il]-(4- 20 metanossulfonil-fenil)-amina (110 mg, 0,28 mmol) é misturado com 4- piperidin-4-il-morfolina (76 mg, 0,45 mmol), di-isopropiletilamina (121 pL, 0,70 mmol) e 5 mL n-butanol. A reação é agitada em 100°C durante 14 horas. Após resfriar e remover o solvente, o produto bruto é purificado por cromato- grafia instantânea usando EA/Hexano (6:4) para obter (4-Metanossulfonil- 25 fenil)-[2-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-9-(tetra-hidro-piran-2-il)-9H-purin-6-il]- amina como sólido amarelo 145 mg.
(4-Metanossulfonil-fenil)-[2-(4-morfoiin-4-il-piperidin-1-ii)-9-(tetra- hidro-piran-2-il)-9H-purin-6-il]-amina (145mg, 0,26mmol) é dissolvido em 10 mL de etanol e misturado com 200 pL de TFA. A reação é agitada em 60°C durante 2 horas. Após resfriar para a temperatura ambiente e remover total- mente o solvente e TFA, o produto bruto é misturado com iodeto de cobre (!)
(50 mg, 0,26 mmol) e fosfato de potássio (220 mg, 0,8 mmol) e desgaseifi- cado e recarregado com nitrogênio seco. Λ/,Λ/'-Dimetiletilenodiamina (46 mg,
0,52 mmol) e iodo-tiazol (53mg, 0,26 mmol) em DMF (4mL) são adicionados e a mistura é agitada a 90°C durante 14 horas. Após resfriar para a tempera- tura ambiente, AcOH-MeOH (1:10, 1,6 mL) é adicionado para neutralizar a 10 mistura seguido por filtragem por meio de um filtro seringa. Após remover o solvente, o produto bruto é dissolvido em DMSO e purificado por HPLC pre- parativa para obter o sólido branco (4-Metanossulfonil-fenil)-[2-(4-morfolin-4- il-piperidin-1 -il)-9-tiazol-4-il-9H-purin-6-il]-amina 95mg. 1H RMN 400 MHz
2H, J = 11,2 Hz), 1,55 (m, 2H); MS m/z 541,3 (M+1).
Exemplo 10
N6-(4-Metanossulfonil-fenil)-N2-piridin-2-ilmetil-9-tiazol-4-il-9H-purina-2.6-
Uma mistura de 2-fluoro-6-cloropurina (17,26 g, 100 mmols), 3,4- di-hidro-2H-piran (12,62 g, 150 mmols) e mono-hidrato de ácido p- toluenossulfônico (1,90 g, 10 mmols) é dissolvida em diclorometano anidroso
(DMSO-Cf6) δ 10,44 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,40 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,31(d, 2H, J = 8,8 Hz), 8,01 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 4,86 (d, 2H, J = 12,8
Hz), 3,71 (s, 4H), 3,52 (m, 4H), 3,33(s, 3H), 3,15(t, 2H, J = 12,0 Hz), 2,06 (d,
diamina.
Cl (200 mL) e agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura re- acional é filtrada, lavada com Na2CO3 (solução aquosa a 10%, 100 mL) e água (100 mL) e a camada orgânica secada com Na2SO4. Evaporação do solvente resulta em um óleo que é triturado com acetato de etila (10 mL) e 5 hexanos (60 mL) que induz a formação de precipitado. O produto, 2-fluoro-6- cloro-9-(tetra-hidro-piran-2-il)-9H-purina, é coletado por filtração.
Uma mistura de 2-fluoro-6-cloro-9-(tetra-hidro-piran-2-il)-9H- purina (2,56 g, 10 mmols), 4-(metiltio)anilina (1,39 g, 10 mmols) e DIEA (1,93 g, 15 mmols) em etanol (20 ml) é agitada durante a noite a 78°C. A mistura é 10 resfriada para temperatura ambiente. Evaporação do solvente seguida por cromatografia de coluna (EtOAc/DCM de 10 % a 30%) produz [2-fluoro-9- (tetra-hidro-piran-2-il)-9H-purin-6-il]-(4-metilsulfanil-fenil)-amina como um sólido branco.
A uma solução do composto obtido acima (3,33g, 9,25 mmols) 15 em DCM (10 ml) é adicionado ácido 3-cloroperoxibenzoico (6,22 g, 77% má- ximo, 27,8 mmols) porção a porção lentamente (em um banho de gelo). A- pós adição, a mistura é agitada em temperatura ambiente durante mais 2 horas. A mistura é diluída com DCM (50ml) e a suspensão é lavada com Na2S2O3 saturado (50 ml) e NaHCO3 saturado (50 ml x 2) até a fase orgâni- 20 ca ficar clara. A camada orgânica é novamente lavada com água (50ml) e salmoura (50ml) e secada com MgSO4. Evaporação do solvente seguida por cromatografia de coluna (EtOAc/DCM de 30% a 70%) fornece [2-fluoro-9- (tetra-hidro-piran-2-il)-9H-purin-6-il]-(4-metilsulfonil-fenil)-amina como um sólido amarelo pálido. O
Il
NH2
A mistura do substrato de 2-fluoropurina (4,6 g, 11,8 mmols) e 2- (aminometil) piridina (15,0 g) é aquecida em um banho de óleo a 84°C, du- rante a noite. A mistura é distribuída entre acetato de etila (200 mL) e água (200 mL). a fase orgânica é lavada com NH4CI (2x150 mL, solução aquosa saturada) e água (200 mL) e secada sobre Na2SO4. Evaporação do solvente fornece o produto bruto que é usado na reação seguinte sem outra purifica- ção.
O
Il
s\
Il ^
O
O composto obtido acima (1,93 g, 4,02 mmols) é agitado com mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (950 mg, 5,0 mmols) em metanol 10 (20 mL) a 60°C até 0 material de partida é não ser mais detectado (monito- rado por TLC ou LC-MS). Trietilamina (1,0 mL) é adicionada. Quando a mis- tura reacional é resfriada para a temperatura ambiente forma-se um precipi- tado que é coletado por filtragem para fornecer o produto desprotegido.
9 Q
Il
E3\
Vn
* V A purina 2,6-dissubstituída desprotegida (1,98 g, 5,0 mmols), Cul
10
15
- 20
(475 mg, 2,50 mmols) e K3PO4 (3,18 g, 15 mmols) são combinados em um frasco (novamente carregado com argônio). Trans-N,N'-dimetilciclo-hexano- 1,2-diamina (355 mg, 2,50 mmols) e 4-bromotiazol (932 mg, 88% puro, 5,0 mmols) em DMF (9,0 mL) é adicionado e a mistura é agitada a 88°C durante a noite.
acético (1,0 mL) é adicionado e a mistura é filtrada por meio de um filtro se- ringa (lavada com DMF). O filtrado purificado por LC-MS preparativa de fase reversa (gradiente de acetonitrila/água/TFA 10-90 % CH3CN em 7,5 minutos, Ultro 120 5μΜ C18Q, 75x30mmlD). A solução de água/MeCN coletada do produto é evaporada para remover a acetonitrila. NaHCO3 (solução aquosa saturada) é adicionado para elevar o pH para 9. DCM é usado para extrair o produto e a fase orgânica é secada com Na2SO4. Evaporação do solvente produziu o produto como base livre, N6-(4-Metanossulfonil-fenil)-N2-piridin-2- ilmetil-9-tiazol-4-il-9H-purina-2,6-diamina como um pó branco; 1H RMN 400 MHz ( d-DMSO ) δ 10,21 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,53-7,70 ( m, 9H), 7,42 (d, 1H, J = 8,0 Hz,), 7,24 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 4,67 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 3,17 (s, 3H); MS m/z 479,3 (M+1).
Exemplo 11
R-(4-Metanossulfonil-fenil)-r2-(2-metil-morfolin-4-iO-9-tiazol-4-il-9H-purin-6-in-
amina
Após a mistura ser resfriada para a temperatura ambiente, ácido
N-Benziletanolamina (9,06 g, 60 mmols) é agitado com óxido de (R)-(+)-propi!eno (6,96 g, 99%, 120 mmols) em um tubo selado a 45°C du- rante a noite. Evaporação do excesso de óxido de propileno em vácuo for- nece o resíduo de diol que é usado diretamente para a etapa seguinte.
O diol é dissolvido em dioxano (60 mL, anidroso), KOH (10,08 g, 180 mmols) e tris(3,6-dioxaeptil)amina (200 mg, 0,62 mmol) são adicionados e a mistura é resfriada para O0C após o que cloreto de tosila (12,58 g, 66 mmols, em 60 mL de dioxano anidroso) é adicionado gota a gota. A mistura reacional é deixada agitar a O0C durante 45 minutos após o que ela é aque- cida para a temperatura ambiente e agitada durante um adicional de 4 horas. A mistura reacional é filtrada e o filtrado é evaporado em vácuo. HGI (2 N, 200 mL) é adicionado ao produto e a solução aquosa acídica resultante é lavada com acetato de etila (150 mLx2), a solução resfriada para O0C e neu- tralizada por adição de NaOH. O produto é em seguida extraído com acetato de etila. A fase orgânica é secada com Na2SO4 e em seguida submetidas à evaporação. O resíduo é cromatografada (5-20% acetato de etila em DCM) para fornecer o produto ciclizado (6,66 g).
A base livre é convertida no sal de HCI e recristalizada como segue: A base livre obtida acima é tratada com HCI (2 M em éter, 50 mL) e submetida à evaporação para produzir o sal de HCI. O sal (6,0 gramas) é 20 misturado com acetato de etila (120 mL) e aquecido até o refluxo. EtOH é adicionado gota a gota cuidadosamente até todo o sólido ser dissolvido. Em seguida é resfriado para a temperatura ambiente e mantido no refrigerador durante a noite. O precipitado obtido é filtrado para fornecer produto puro (2,8 g).
Uma solução do sal recristalizado (1,35 g, 5,94 mmols) em eta-
nol (30 mL) é hidrogenado sobre 10% de Pd/C (0,20 g) sob pressão (3,86 kg/cm2) em temperatura ambiente durante a noite. A mistura é filtrada por meio de celita (lavada com EtOH) e o filtrado é evaporado para fornecer ó- leo. Adição de éter e subsequente evaporação fornece cloridrato de R-2- metilmorfoiina como um sólido. ο
W :
O
Ύ "’"'Ί·4"Η DEA O ,. J EtOH, refluxo
HCI
A mistura do substrato de 2-fluoropurina (4,6 g, 11,8 mmols), cloridrato de R-2-metilmorfolina (1,78 g, 12,9 mmols) e DIEA (3,78 g, 29,4 mmols) em etanol (20 ml) é refluxada durante a noite. Etanol é evaporado e o resíduo é redissolvido em DCM (100 ml). Ela é lavada com NaHCO3 satu- rado (50 ml), água (50 ml), salmoura (50 ml) e secada sobre MgSO4. Evapo- ração do solvente seguida por cromatografia de coluna (EtOAc/DCM de 30% a 50%) produz R-4-metanossulfonil-fenil)-[2-(2-metil-morfolin-4-il)-9-(tetra- hidro-piran-2-il)-9H-purin-6-il]-amina como um sólido marrom pálido.
P-TSA
MeOH, 60 C
O composto obtido acima (1,90 g, 4,02 mmols) é agitado com 10 mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (380 mg, 2,0 mmols) em metanol (20 mL) a 60 0C até o material de partida não ser mais detectado (monitora- do por TLC ou LC-MS). Trietilamina (0,5 mL) é adicionada e etanol é evapo- rado. Cromatografia de coluna (MeOH/DCM de 0 a 5%) produz o produto de desproteção.
Br
Vn 1. BuLi/Et20 BrV-N
-- V'""
2,4-Dibromotiazol (5,00 g, 20,7 mmols) é colocado em um frasco
que foi novamente carregado com argônio três vezes. Éter anidroso (82 mL) é adicionado e a solução é resfriada para -78°C. n-Butil lítio (2,5 M em ciclo- hexano, 10,0 mL) é adicionado e a mistura reacional é agitada durante 90 minutos a -78°C antes do saciamento com solução de HCI/éter (2,0 m x 15 mL). A mistura reacional é aquecida para a temperatura ambiente. A mistura é lavada com NaHC03 (solução aquosa saturada, 60 mL) e a fase orgânica é secada com Na2SO4. Após evaporação, 4-bromotiazol é obtido como um produto bruto.
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HN" Br\ N Cul, L*, Cs2CO3^
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-NH HN- N'
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A purina 2,6-dissubstituída desprotegida (1,44 g, 3,71 mmols), Cul (352 mg, 1,86 mmol) e Cs2COa (3,62 g, 3,0 eq) são combinados em um frasco (previamente novamente carregado com argônio). Trans-Ν,Ν'- dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (264 mg, 1,86 mmol) e 4-bromotiazol (691 mg, 88% puro, 3,71 mmols) em DMF (8,0 mL) é adicionado e a mistura é agitada a 88°C, durante a noite. Após a mistura ser resfriada para a tempe- ratura ambiente, ácido acético (1,0 mL) é adicionado e a mistura é filtrada por meio de um filtro seringa (lavada com DMF). O filtrado purificado por LC- MS preparativa de fase reversa (gradiente de acetonitrila/água/TFA 10-90 % CH3CN em 7,5 minutos, Ultro 120 5 uM C18Q, 75x30 mmlD). A solução de água/MeCN coletada do produto é evaporada para remover a acetonitrila. NaHCO3 (solução aquosa saturada) é adicionado para elevar o pH para 9. DCM é usado para extrair o produto e a fase orgânica é secada com Na2SO4. Evaporação do solvente produz R-(4-Metanossulfonil-fenil)-[2-(2- metil-morfolin-4-il)-9-tiazol-4-il-9H-purin-6-in-amina como base livre/pó bran- co; 1H RMN 400 MHz ( CDCI3 ) δ 9,69 (s, 1H), 8,87 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,83 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,07 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,95 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,53 (t, 2H, J = 10,8 Hz), 4,10-4,07 (m, 1H), 3,74-3,65 (m, 2H), 3,25- 3,10 ( m, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,90-2,84 (m, 1H), 1,33 (d, 3H, J = 6,4 Hz); MS m/z 472,3 (M+1). Exemplo 12
1 -(4-l2-rMetil-( 1 -metil-piperidin-4-iO-amino1-9-tiazol-4-il-9H-purin-6-ilamino)- fenil)-etanona
1-(4-Amino-fenil)-etanona (1,0 g, 7,4 mmols) é misturado com 2- 5 fluoro-6-cloro-9-(tetra-hidro-piran-2-il)-9/-/-purina (1,90 g, 7,4 mmols), di- isopropiletilamina (1,54 mL, 8,9 mmols) e n-butanol 50 mL. A reação é agita- da em 95°C durante 14 horas. Após resfriar para a temperatura ambiente e remover o solvente, o produto bruto é purificado por cromatografia instantâ- nea usando MeOH/DCM (5%:95%) para obter 1-{4-[2-fluoro-9-(tetra-hidro- 10 piran-2-il)-9H-purin-6-ilamino]-fenil}-etanona sólido branco 2,49 g.
1-{4-[2-Fluoro-9-(tetra-hidro-piran-2-il)-9H-purin-6-ilamino]-fenil}- etanona (100mg, 0,28mmol) é misturado com metií-(1 -metil-piperidin-4-il)- amina (58 mg, 0,45 mmol), di-isopropiletilamina (121pL, 0,70 mmol) e 5mL de n-butanol. A reação é agitada em 100°C durante 14 horas. Após resfriar e 15 remover o solvente, o produto bruto é purificado por cromatografia instantâ- nea usando EA/Hexano (1:1) para obter 1 -{4-[2-[Metil-(1 -metil-piperidin-4-il)- amino]-9-(tetra-hidro-piran-2-il)-9H-purin-6-ilamino]-fenil}-etanona como um sólido amarelo 115 mg.
1-{4-[2-[Metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-9-(tetra-hidro-piran-2- 20 il)-9H-purin-6-ilamino]-fenil}-etanona (115mg, 0,26mmol) é dissolvido em 10 mL de etanol e misturado com 200 pL de TFA. A reação é agitada em 60°C durante 2 horas. Após resfriar para a temperatura ambiente e remover total- mente o solvente e TFA, o produto bruto é misturado com iodeto de cobre (I) (50 mg, 0,26 mmol) e fosfato de potássio (220 mg, 0,8 mmol) e desgaseifi- 25 cado e recarregado com nitrogênio seco. N,N'-Dimetiletilenodiamina (46 mg,0,52 mmol) e iodo-tiazol (53mg, 0,26 mmol) em DMF (4mL) são adicio- nados e a mistura é agitada a 90°C durante 14 horas. Após resfriar para a temperatura ambiente, AcOH-MeOH (1:10, 1,6 mL) é adicionado para neu- tralizar a mistura, seguido por filtragem por meio de um filtro seringa. Após remover o solvente, o produto bruto é dissolvido em DMSO e purificado por HPLC preparativa para obter um sólido pálido de 1 -(4-(2-fMetil-( 1 -metil- piperidin-4-iO-amino1-9-tiazol-4-il-9H-purin-6-ilamino)-feniO-etanona: 1H RMN 5 400 MHz (DMSO-Qf6) δ 10,22 (s, 1H), 9,28 (d, 1H, J=2,3), 8,61 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J=2,1Hz), 8,12 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,98 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 3,57 (m, 4H), 3,21 (t, 1H, J=4,6Hz), 3,10 (s, 3H), 2,79 (d, 3H, J=4,6Hz), 2,55 (s, 3H), 2,00 (m, 4H) (MS m/z 463,3 (M+1).
Repetindo os procedimentos descritos nos exemplos acima, u- sando materiais de partida apropriados, os seguintes compostos de Fórmula
I, como identificado nas Tabelas 1, 2 e 3, são obtidos. Tabela 1 Composto N Dados Físicos Número nV-A MS (m/z): M+1 Λ JL> N N N 1 R R6 R6 R5 R4 R3 R2 10 H oOg-C=/)- H -O 515,3 11 H2N~~( ^- H -O-I-O H -O 547,2 12 H2N"0~ H H -o 511,3 Dados Físicos Adicionais para o composto 12 1H RMN 400 MHz (CD3OD) d 8,03 (s, 1H), 7,90-7,95 (m, 2H), 7,75-7,65 (m, 2H), 7,50-7,42 (m, 2H), 7,38-7,30 (m, 3H), 3,80- 3,50 (m, 5H), 2,83-2,73 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 2H), 1,95-1,90 (m, 2H), 1,70-1,40 (m, 6H), 1,40-1,20 (m, 4H) 13 /-nO H -o-l-o H -O 623,2 Q 14 H H -O-I-O H -O 535,2 Continuação Composto N Dados Físicos Número Ra. Λ JL> MS (m/z): M+1 N N N 1 R R6 R6 R5 R4 R3 R2 15 H CH3 -Q-I-O H -O 521,2 16 H2N' H -O-I-O H -O 547,2 17 H2N^O'// H -O-I-O H -O ; 547,2 18 H2N CH3 -o-lo H -O 521,2 19 -HN CH3 -O-I-O H -O 535,2 20 h2nO~ H -o|-o H -O 547,2 21 N~1 H -o-lo H -O 545,2 H 22 H -o|-o H -O 547,2 Continuação Composto R3^R4 Dados Físicos Número N MS (m/z): M+1 N^1V-A R5. Λ X) R6 R6 R5 R4 R3 R2 23 H2N H -o-l-o H -O 507,2 24 H2N-^^--- H H H 435,2 25 H2N---^ ^- H O H -O-f 567,4 26 h2nhO- H Xr1O H -tí 525,3 27 H O H -b 525,3 28 H XfjO H -o- 525,3 Continuação Composto R3.n„R4 Dados Físicos Número Re R* MS (m/z): M+1 Re R5 R4 R3 R2 29 H2N-^y- H H -ó 529,3 30 H2n_hO~ H H -b 529,3 31 h^-O--- H XxO H -Q-f 529,3 32 h2N“0~ H JOaO H Cl 545,3 -Çjt 33 h2nO H O H ~0"ci 545,3 34 H H ---Çy 512,3 N---N Continuação Composto R3n /R4 Dados Físicos Número N MS (m/z): M+1 n"Va 1 R R6 R2 R6 R5 R4 R3 R2 35 η2ν-0)~~ H JOsO H “Cs 517,3 Dados Físicos Adicionais para o composto 35 1H RMN 400 MHz (CD3OD) d 8,16 (s, 1H), 8,02-7,90 (m, 3H), 7,70-7,62 (m, 1H), 7,60-7,55 (m, 1H), 7,40 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 3,82-3,40 (m, 5H), 2,76-2,64 (m, 1H), 2,20-2,10 (m, 2H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,80-1,50 (m, 6H), 1,45-1,25 (m, 4H), 36 h2nhO- H JOiO H CF3 579,3 -ó 37 H2N~~^ ^- H JSs--O H ~O“cf3 579,3 38 H -O-S-O H NO2 556,3 39 (CH2)4N(CH3)2 H -0+0 H O 549,3 Continuação Composto R3s.vR4 Dados Físicos Número N MS (m/z): M+1 n-V-Λ r5. 1 R R6 R6 R5 R4 R3 R2 40 (CH2)4NH2 H -o-jbo H -O 521,3 41 (CH2)3N(CH3)2 H -o-Fo H -O 535,3 42 (CH2)CH(CH3)NH2 H -O-I-O H -O 507,2 43 (CH2)2NH2 H -o-l-o H -O 493,2 44 (CH2)2OH (CH2)2OH -o-lo H -O 538,2 45 (CH2)2OH H -O-f-O H -O 494,2 46 (CH2)2OH CH3 -OjO H -O 508,2 47 (CH2)2OCH3 (CH2)2OCH3 -O-I-O H -O 566,3 Continuação Composto R3.N.R4 Dados Físicos Número νΑυ-Λ MS (m/z): M+1 R5. Λ JL> 1 R R6 R6 R5 R4 R3 R2 48 CH(C3H7)CH2OH H -Oj-O H -O 536,3 49 H2N H H -O 511,2 ò- 50 (CH2)3NH2 i XfO H -O 485,2 CO X í O 51 (CH2)3NHCH3 CH3 JO1O H -O 499,3 52 I H2N-O H XaO H -O 511,3 53 (CH2)3NH2 H H -O 471,3 Continuação Continuação Composto R3s.vR4 Dados Físicos Número N MS (m/z): M+1 ΆγΑ R5. N N N, 1 R R6 R6 R5 R4 R3 R2 60 H2N^O- H JOiO H -O 517,2 61 h2n_0" H JO1O H 531,2 62 h2nhO" H JOxO H O^0 617,3 -<$ 63 H JOxO H *VoH 555,2 -O 64 h2NhO~ H 0 H -O-^oh 555,2 65 h2n_0“ H X1O H NH2 526,2 Continuação Composto R3n../R4 Dados Físicos Número N MS (m/z): M+1 r5s Js N N N 1 R R6 2 R6 R5 R4 R3 R2 66 H2N-^y- H JDjlO H --- 525,25 67 H2N"0~ H X1O H CN 536,25 -d 68 H2N"0“ H X^O H N=\ 513,20 ~Λ ^ ^-N 69 ^n-O- H JO10 H ^y-NH2 540,30 -O 70 h2nO" H XtaO H < 547,20 F 71 H*N~çy~ H JD1O H < 539,30 Continuação Continuação Composto Κ3ν.Λ Dados Físicos Número N MS (m/z): M+1 N-^V-N Rk Js. N N N 1 R R6 2 R6 R5 R4 R3 R2 78 H X1O H -O 505,3 79 O H H -O 541,3 80 V-N H Xr*0 H -O 525,4 \ 81 H2N-^ ^- H XjlO H ---0~ci 546,2 82 h2n-^^--- H X1O H Cl 546,2 -d 83 H2N-^ ^- H X1O H -Cs 517,3 Continuação Composto R3^R4 Dados Físicos Número N MS (m/z): M+1 N"V\ R5. Jts N N 1 R R6 2 R6 R5 R4 R3 R2 84 H2N-^ ^--- H H -C? 501,30 85 H 2Ν~(^)--- H .O1O H /=Ρί 555,3 ~çy° 86 H2M Ό)- H JOr1O H N-, 518,3 87 h^-O- H JD5O H -0 513,20 88 H2N"0~ H 0 ^ H -O 526,25 'M N- -Q ~ 89 h*-Q- H 0V ' H -O 514,20 ^MH N- -0 ^ Continuação Composto R3^vR4 Dados Físicos Número N MS (m/z): M+1 ν^γΛ Λ X) N N N 1 R R6 Re R5 R4 R3 R2 90 H2N-^ ^- H Χ^ΝΟο H -O 513,20 91 H2N-O H H -0 526,30 92 H2N---^ ^- H “O^NH , H -0 513,20 93 (V H -o-l-o H ~o 528,25 \=N 94 H O H 519,3 95 H H ~o 519,3 Continuação R3.n.R4 j Composto N-V-rV Dados Físicos Número 1 R MS (m/z): M+1 R6 R6 R5 R4 R3 R2 96 H XjlO H -O 525,35 97 y) H H -O 541,3 98 -JL H X1O H -O 541,3 99 HO^ H 0 H -O 488,3 OH 100 ΗΟγ\ CH3 H -O 502,3 OH 101 HO"^^ H 0 H -O 472,3 Continuação Composto R3s.vR4 Dados Físicos Número N MS (m/z): M+1 nV\ R5v Jv N"^N N. 1 R R6 R6 R5 R4 R3 R2 102 CV H XrjlO H ~0“CI 540,30 103 CV H XxO H Cl 540,30 -õ 104 H X1O H 511,3 105 CV H X1O H 525,3 106 CV H X1O H ^-N 507,30 107 CV H O H -C?' 495,3 Continuação Composto R3V. Vr4 Dados Físicos Número N MS (m/z): M+1 «V. %ν N N N ' R R6 2 R6 R5 R4 R3 R2 108 H JOiO H I 573,3 !ά„ I "Π CO 109 H JOsO H -O 505,3 110 Π2Ν---<( H O H -0 498,3 \ Dados Físicos Adicionais para o composto 110 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) δ 9,12 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,00 (t, 1H), 6,48 (m, 2H), 3,53 (s, 1H), 3,25 (m, 4H), 3,01 (t, 4H), 2,09 (s, 3H), 1,74 (m, 2H), 1,66 (s, 2H), 0,92 (m, 4H), 0,79 (t, 1H); MS m/z 498,3 (M+1) 111 h2n~^ y~ H -OCn' H -O 498,3 112 H,-o--- H H -0 485,3 Continuação R3V. Vr4 N I Composto n-V; Dados Físicos Número R5'n^iP^n MS (m/z): M+1 1 R R6 Re R5 R4 R3 R2 Dados Físicos Adicionais para o composto 112 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) δ 9,29 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,84 (t, 4H), 7,51 (t, 2H), 7,35 (t, 1H), 6,84 (d, 2H), 6,48 (d, 1H), 3,71 (t, 4H), 3,57 (s, 1H), 3,01 (t, 4H), 1,93 (d, 2H), 1,77 (d, 2H), 1,24 (m, 4H), 0,90 (t, 1H); MS m/z 485,3 (M + 1), 113 H2N-0>--- H H -O 499,2 114 H H "Ο-~ι0 H -O 496,3 115 H H -tí 519,40 116 H H -Q- 519,30 117 H XjlO H -d 523,30 Continuação Composto R3s. Dados Físicos Número N MS (m/z): M+1 R5v Jv nv 1 R R6 R6 R5 R4 R3 R2 118 H JyiO H -Of 523,30 119 H JOiO H CN 530,30 -d 120 H XJjiO H 530,30 121 H JOiO H O- 535,30 -ú 122 H JOiO H o° 535,30 123 OH H JyiO H O 472,3 Continuação Composto R3vn,R4 Dados Físicos Número N-^yN MS (m/z): M+1 R6 R2 R6 R5 R4 R3 R2 Dados Físicos Adicionais para o composto 123 Ή RMN 400 MHz (MeOH-Cf4) δ 8,06 (s, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,44 (t, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 3,87-3,95 (m, 1H), 3,34-3,44 (m, 4H), 3,21-3,23 (m, 2H), 1,45-1,69 (m, 6H), 1,09 (d, 3H) 124 H JOaO H O 548,3 125 H XjlO H O 548,3 126 O- H H O 498,3 127 *-N H H O 492,3 Nv-7"~ 128 aN H H O 509,3 Continuação Composto fW vR4 Dados Físicos Número N MS (m/z): M+1 N'ίΛ Re R* R6 R5 Rí R3 R2 129 /=N H X1O H Cl 543,3 -Ú 130 H H Cl 540,3 ■Ό 131 H X1O H Cl 540,3 Dados Físicos Adicionais para o composto 131 1H RMN 400 MHz (MeOH-^4) δ 8,73 (d, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,07 (d, 2H), 8,03-7,74 (m, 3H), 7,70-7,60 (m, 1H), 7,57-7,49 (m, 1H), 7,45-7,28 (m, 3H), 4,79 (s, 2H), 3,80-3,38 (m, 4H), 1,79-1,52 (m, 6H), 132 H H 491,3 133 H2N H H O 505,3 Continuação Composto R3v.K1^R4 Dados Físicos Número N MS (m/z): M+1 n"Va 1 R R6 R6 R5 R4 R3 R2 Dados Físicos Adicionais para o composto 133 61 (t, 1H), 7,44 1H RMN 400 MHz (MeOH-d*) δ 8,30 (s, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,89 (t, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,64 (t, 2H), 7, (d, 2H), 7,36 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 3,48-3,75 (m, 4H), 1,45-1,78 (m, 6H) 134 H H -c? 529,4 135 >o H XrjlO H Cl 573,4 136 N-O H O H O 539,4 137 H2N H O H O 525,3 138 H O H ~ζ^> 506,3 Continuação Composto rS^r4 Dados Físicos Número R5. Λ JL1) MS (m/z): M+1 N N N 1 R R6 R6 R5 R4 R3 R2 139 V-. H X1O H -O 525,3 140 Cn' H O H -O 511,3 "NS \ 141 Cn' H JCrxO H -O 511,3 "N \ Dados Físicos Adicionais para o composto 141 1H RMN 400 MHz (MeOH-d4) δ 8,22 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 7,53 (t, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 4,04-3,96 (m, 1H), 3,94-3,83 (m, 2H), 3,70-3,36 (m, 6H), 2,95 (s, 6H), 2,51-2,46 (m, 1H), 2,25-2,19 (m, 1H), 1,78-1,47 (m, 6H), 142 H J^NH2 H -O 440,20 143 HN H Χ^Γ' H -O 482,20 Continuação Composto R3^R4 Dados Físicos Número N MS (m/z): M+1 N N N 1 R R6 R6 R5 R4 R3 R2 144 HN^y H ,GrVon H -O 484,20 145 HN^/ H JJsOo H -O 510,20 146 HN^y H 0 f^o H -O 553,30 jOrV·^ 147 r'V~ H JTvy H -0 551,30 HN^y 148 HN^y H λ\χ H -O 523,20 Continuação Composto R6 Rz Dados Físicos Número MS (m/z): M+1 Re R5 R4 R3 R2 149 HN<y H JOsOv H -O 552,25 H2N 150 H 0 H -O 522,3 Dados Físicos para composto 150 1H RMN 400 MHz (MeOH-d4) δ 8,86 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,45-7,43 (m, 3H), 4,32 (t, 2H), 3,71-3,63 (m, 2H), 3,56-3,47 (m, 4H), 2,23 (q, 2H), 1,79-1,47 (m, 6H), 151 tV H H -O 511,3 406 H •IX H O 438,2 /Oa""2 Continuação Composto R3^..^R4 Dados Físicos Número N MS (m/z): M+1 Ar\ R5^ N N N R6 R6 R5 R4 R3 R2 407 H Xl„ H 437,2 408 H jO-C| H N^X 397,2 aJ 430 H XjQ H r- S 493,2 Áà 431 XX H Xi1O H JO 531,3 432 Cr~ H XfiO H JO 531,3 Continuação Composto ^..^4 Dados Físicos Número N MS (m/z): M+1 n"VA R6 R* Re R5 R4 R3 R2 433 Gn^ H XriO H Jj 517,3 434 H xAd H JJ 478,2 435 k H Xf' O H JJ 519,3 436 vO''^ H Xri D H r-S 479,2 £> 437 H X^O H >V 476,2 Ni5/ Continuação Composto R3^R4 Dados Físicos Número N MS (m/z): M+1 ArA R5. Λ X) R6 *2 R6 R5 R4 R3 R2 439 H JOiO H Nc5/ 476,2 442 I H XIiO H JO 485,2 443 H XiO H JO 499,3 444 Cn^ H XaO H JD 511,2 445 Vk--X H XfO H X) 499,2 O Continuação Composto R3^R4 Dados Físicos Número N MS (m/z): M+1 N"V\ R5. N N N 1 R R6 R6 R5 R4 R3 R2 446 H XiO H X 527,3 450 O H XiO H X 485,2 460 r-0 H Xfo H X 498,2 485 C4H9- H XiaD H r^S AU,2 X> 486 X> H Xx H r-S 449,2 x> Continuação Composto r^n-*4 Dados Físicos Número n^VA MS (m/z): M+1 R5. N N, 1R R6 R6 R5 R4 R3 R2 487 b H 0"G H Ólf 624,3 / '---O ---N \ 488 HO H /-V 0 /-V H u. 606,2 Uy- tCM-O- N-/ Q \---J 489 cCX H C H ώ. 588,3 V JOa- Continuação Continuação Composto R3-N'R< Dados Físicos Número Ν'γΛ MS (m/z): M+1 Ra R* Ra R5 R4 R3 R2 494 Φ H XÂ H 0-, 496,6 NH2 495 á“x H rfíf, H 0, 613,2 F 496 jy H H d. 523,6 497 XX H O H ά. 589,3 ίγΝ H Continuação Composto R3.N.R4 Dados Físicos Número R5v. JL, MS (m/z): M+1 N N N 1 R R6 R2 R6 R5 R4 R3 R2 498 O^a H jyí' H Òl, 518,1 499 XX H 0 H LL 552,3 ---N -ó \ 500 Xr H ~O-r0 O H ά. 581,2 N---' O 501 XX H HO H 0, 531,2 'Ύο- Continuação Composto R3^R4 Dados Físicos Número N MS (m/z): M+1 n-V; R5. Λ X) 1 R R6 R6 R5 R4 R3 R2 502 XX Me r- N H PN\ 488,2 503 H Φ H F 448,1 F 504 -OO H O H 581,3 -CK 505 o H OH H 476,2 -CK > Continuação Composto R3 ^ M^f*4 Dados Físicos Número N MS (m/z): M+1 Rí. JLn N N N. 1 R R6 2 R6 R5 R4 R3 R2 506 MevJDH H H ©- 401,1 */ 507 s> H O1I H Cf 443,2 ° N 508 OH H O H rS 523,6 Λ V Os componentes de Tabela 1 combinam-se para formar com- postos de Fórmula I, por exemplo, os componentes de composto 13 combi- nam-se para formar N2-(1-benzil-piperidin-4-il)-9-fenil-N6-r4-(piperidina-1- sulfonilHenin-9H-purina-2.6-diamina, tendo a seguinte estrutura:
Similarmente, os componentes de Tabela 2, combinam-se para
formar compostos de Fórmula I. Por exemplo, os componentes de composto
425 combinam-se para formar (4-{2-[2-(4-metil-tiazol-5-il)-etoxi1-9-tiofen-3-il-
9H-purin-6-ilaminoHenil)-piperidin-1-il-metanona, tendo a seguinte estrutura:
o
N Tabela 2 Composto R3. J *4 Dados Físi¬ Número c> cos N EM (m/z) \ M+1 R2 Ri R4 R3 R2 152 Cl -Ol-O H -O 469,3 153 CH3O- JOjlO H -O 429,30 154 H JOxO H -O 399,30 155 H /OxO H -O-ci 433,30 156 H JOxO H 417,3 158 H JOxO H 389,3 Continuação Composto R3. ^R4 Dados Físi¬ Número N 5^n cos *A I > EM (m/z) \ M+1 R2 Ri R4 R3 R2 160 H XrxO H -σ 405,2 161 H O1O H ^-N 401,2 162 H Xr1O H -~çy~m2 414,3 163 H JOxO H “O^OH 429,2 164 H ^O H "0-NH2 428,2 411 hXx XtaQ H -O 512,2 Continuação Composto R3n m^R4 Dados Físi¬ Número N cos ,xA? EM (m/z) R2 M+1 Ri R4 R3 R2 412 V^v XrxO H -O 540,3 420 H Γ^ο H ,---S 379,2 Jí> 423 CH3O- XJiO H r-S 435,2 JJ 425 I o* xJ o H J) 546,2 458 -O---.----Q* XxO H JO 473,2 Continuação Composto R3^..^R4 Dados Físi¬ Número N cos Ar; EM (m/z) R2 M+1 Ri R4 R3 R2 459 * H JD 500,3 o í / 461 O0J" JO1O H JD 499,2 471 ---0 O H JD 467,2 \ .- * 472 o- X1O H JD 467,2 473 o- Xfo H Jô 473,2 474 \ _ JO1O H JD 482,3 N -csí^·* / Continuação R3s ^R4 3vN Composto *A Y> Dados Físi¬ cos Número EM (m/z) \ M+1 R2 Ri R4 R3 R2 475 <>-°* JOriO H 469,3 476 o-°* i^O H JJ 475,2 487 _0\ _ .* JOxO H r"S 474,2 J> 489 -O^_ XxO H X> 476,2 490 cr' jc/ H X> 442,2 Continuação Composto ^ CM Dados Físi¬ Número vK cos co ~Z_ =/ EM (m/z) “ v M+1 Ir Ri R4 R3 R2 491 / O H 498,3 ---N / ; 0 ! I 492 / xro H O- 499,3 ---N 0 493 ÍJ F H O- 428,3 494 * JD1O H 540,6 Continuação Composto R3V ^R4 Dados Físi¬ Número N cos ,xJy EM (m/z) R2 M+1 Ri R4 R3 R2 495 Η2Νγθ* Cn o H rNv 504,2 O T 496 O /-^ 0 H rNv 485,1 '---N -O-S- 497 C0J'" H P= N 481,2 N Cr 498 Ό Xia" H 0, 559,4 N Continuação Composto RawR4 Dados Físi¬ Número N cos nV\ EM (m/z) ,λΛ? M+1 R2 Ri R4 R3 R2 499 CO Φ H LL 508,2 O=S=O -ú I 500 r~ o /=\ 9 / \ H rx 558,2 Γ>..... -\J-S-N N- N---' \---/ 0 \---/ 501 Λ-0 /=\ " 7 X H 595,7 C)..... \-/ Q N-/ N-7 502 OH \ H I LJ- 561,4 í; Z--- -d 0” Tabela 3 Composto R3>.K|^R4 Dados Físi¬ Número N cos N-V-fI MS (m/z) ,,ΛΑ»? M+1 R2 Ri R3 R» R5 165 NH2 -QfO H -O 533,2 Cn* 166 hnOn* -OjO H -O 519,2 167 hnCn* -cH-o H -O 533,3 168 cV^Tn* -O-I-O H 561,2 H2N 169 OH -O-f-O H -O 562,3 << 170 H2N-<^N* -04-0 H -O 533,3 171 H2N^x -OfO H O 519,3 T> Continuação Composto R3^ ^R4 Dados Físi¬ Número N Y> cos Λ \ MS (m/z) R2 M+1 Ri R3 R4 R5 172 °\ZyN* -OfO H -O 520,3 173 Kji X1O H -G 497,3 174 /iOn* X1O H -O 511,3 175 HO-^V <0*0 H -O 498,3 176 Z-N H -O 484,30 O N* N_f 177 o O H “0"ci 518,30 Continuação Composto R3s..^R4 Dados Físi¬ Número N cos R2 MS (m/z) Ri R3 R4 R5 178 O ^N* XxO H Cl 518,30 \_I -ó 179 r~\ H 490,30 O N* \_t 180 cf> JOxO H 474,30 181 /---\ /OxO H N=\ 486,30 0Wn* -Q 182 /---\ JOxO H -O0 474,30 O N* \_/ 183 /---\ JO1O H -^oh 514,30 _^N* Continuação Composto ArA Dados Físi¬ Número ,AJy cos R2 MS (m/z) Ri R3 R4 R5 184 /---\ X1O H 485,30 °\_/N* 185 i---v H Ό 485,30 OwN* N Jf 186 cOn* H ---Ç^~ NH2 499,4 187 cOn* ^ O H /=N / 515,35 188 0~^N* H /=N 486,35 N_t 189 9K O1O H 497,4 HN N* \_/ Continuação Composto R3v.,^R4 Dados Físi¬ Número N cos nV\ MS (m/z) ,,A11I,? M+1 R2 Ri R3 R4 R5 Dados Físicos Adicionais para o composto 189 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) δ 10,07 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,05 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 7,68 (t, 2H), 7,51 (t, 1H), 7,44 (d, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,94-3,99 (m, 2H), 3,49-3,57 (m, 4H), 3,28-3,45 (m, 2H), 1,58-1,75 (m, 6H), 192 n* H -O nN l 193 C n* H ---0~ci 545,30 \ 194 jC" n* /O1O H 529,40 \ 195 fP N* /OxO H 541,40 196 (P N* O H 501,40 \ Continuação Composto R3^ ^R4 Dados Físi¬ Número N vN) cos *A \ MS (m/z) R2 M+1 Ri R3 R4 R5 197 C N* H 517,40 ''N J \ 199 c n* X1O H ^-N 513,40 \ 200 r n* /O1O H ~Gknh2 526,40 l 201 C n* /O1O H -O-xOH 541,40 '''N ' \ 202 c n* /O1O H 540,40 \ 203 /---\ Xf1O H -O 497,3 -N^N' Continuação Composto R3. ^R4 Dados Físi¬ Número 3vN v> cos Λ \ MS (m/z) R2 M+1 R1 R3 R4 R5 204 N* JDaO H -O 465,3 N^/ Dados Físicos Adicionais para o composto 204 1H RMN 400 MHz (MeOH-Qi4) δ 9,52 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,26 (m, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 7,65 (m, 3H), 7,56 (d, 1H), 7,51 (d, 2H), 3,49-3,70 (m, 4H), 1,60-1,77 (m, 6H), 205 HO^^* Xfo H 498,3 206 ^νΓΛι* Jí/o H 525,4 207 r n* JCtaO H -O 484,3 HO 208 H -O 525,3 Continuação Composto R3^ xR4 Dados Físi¬ Número N cos R2 MS (m/z) M+1 Ri R3 R4 R5 209 O JDiO H -O 511,4 / 410 X> JOiO H -O 483,3 H2N 413 . O* XTf H 0 466,2 N r\ \ 415 ^ JO H 483,4 N I 416 ^ JO χΛλ H -O 483,2 N I Continuação Composto R3^..^R4 Dados Físi¬ Número N cos Ar-N MS (m/z) Λ ^ > M+1 r^n^n R2 R1 R3 R4 R5 417 \ o H JO 491,3 xy 418 ^ JO M H 499,3 N O I \ 419 - JO H -O 497,3 N I 421 ^ JO O H -O 442,2 N JO^ I 422 ^ JO H -O 504,2 N \ Continuação Composto R^N'R4 Dados Físi¬ Número Λ o-? cos R2 MS (m/z) M+1 Ri R3 R4 R5 424 H r° 512,2 JiJ- CN 427 Γ XriO H 1> 504,3 429 ^ JO XiO H ,----S 518,2 N X> I 438 _ O* XxO H >-v 515,2 N Ni5/ \ 440 JCn* i/o H \ 515,2 N V I Continuação Composto R3^R4 Dados Físi¬ Número N cos N^W MS (m/z) ,aX? M+1 R2 Ri R3 R4 R5 441 °vZyN* Xr1O H Xj~ 488,2 462 ^ O* CO H X 468,3 N LL \ O 463 ^ JO Xf H X> 475,2 N I 464 ^ JO £T H JÚ> 474,2 N \ 465 _ jo H JO 470,2 N \ Continuação Composto R3.N_R4 Dados Físi¬ Número .aa? cos R2 MS (m/z) Ri R3 R4 R5 466 \ H Jj 476,2 467 \ JOP^ H JO 456,3 468 \ H J> 462,2 469 r n* ^ k H JO 500,3 \ 470 r n* H JO 506,3 \ Continuação Composto R3.n,R4 Dados Físi¬ Número iArV cos R2 MS (m/z) M+1 Ri R3 R4 R5 477 (/ V XfiO H x> 491,2 478 -«-O JDi- H x> 449,2 I 479 / \ H S 448,2 _N* x> 480 ^ J3n* jyv H X> 475,2 N N I 481 (/ V JD1-O H r^S 463,2 x> Continuação R3s ^R4 Composto R2 Dados Físi¬ Número cos MS (m/z) M+1 Ri R3 R4 R5 482 _ O* XxV H X> 490,2 N \ 484 ^ O* H r~ S 485,2 N x> \ 488 ^ JO rX H r^S 483,2 N x> I 491 Cn* rX H X> 440,2 492 c/ V X^ H X> 456,2 Continuação Composto R3n./R4 Dados Físi¬ Número N cos N'JV\ MS (m/z) ,,AnX-? M+1 R2 Ri R3 R4 R5 494 N -O1O H 517,3 ΐ 495 /~\ Λ H x> 490,3 _^N* 496 I I H r^S 451,3 x> 497 T> Xf H x> 436,2 498 K Xfv H ,---S 476,2 _N* n Continuação Composto R3^. ^R4 Dados Físi¬ Número N cos .A-Q MS (m/z) R2 M+1 Ri R3 R4 R5 499 c/ Yl* xf- H X-> 421,3 500 "N7 ^N* XJ1- H x> 449,2 KX 501 / -Q-O H r^S 492,2 ---N X> 0·· 502 _^N* H i---S 504,2 x> Informação Adicional Para o composto 502 1H RMN 400 MHz ( CDCI3) δ 8,83 (d, 1H1 J = 1,6 Hz), 8,67 (s, 1H), 8,21 (d, 1H,J = 2,0 Hz), 7,83 (d, 2H, J = 8,4Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,4Hz), 4,54 (t, 2H, J = 12,8Hz), 4,07-4,03 (m, 1H), 3,73-3,65 (m, 2H), 3,49-3,46 (m, 4H), 3,20-3,13 (m, 1H), 2,84-2,78 (m, 1H), 1,69-1,46 (m, 6H), 1,30 (d, 3H, J = 6,4Hz). Continuação Composto rS^r4 Dados Físi¬ Número R2 cos Ri R3 R4 R5 503 c/ Yl* H 1> 458,2 Informação Adicional Para o composto 503 1H RMN 400 MHz ( CDCI3 ) δ 8,83 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,60 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,17 (d, 1H,J = 2Hz), 7,99 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,93 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 3,89-3,80 (m, 8H), 3,07 (s, 3H); 504 _N* H X'> 472,3 Informação Adicional Para o composto 504 1H RMN 400 MHz ( CDCI3) δ 9,69 (s, 1H), 8,87 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,83 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,07 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,95 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,53 (t, 2H, J= 10,8 Hz), 4,10-4,07 (m, 1H), 3,74-3,65 (m, 2H), 3,25-3,10 ( m, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,90-2,84 (m, 1H), 1,33 (d, 3H, J = 6,4 Hz); 505 cr’ JOi O H I-S 511,3 x> Continuação Composto R3v..^R4 Dados Físi¬ Número N cos N^r-N MS (m/z) Λ ^ > M+1 r^n^n R2 Ri R3 R4 R5 506 p n* xAj H r-S 516,3 οΛ JD 507 / \ jykx H r"S 542,3 _^N* x> 508 / JCf H ,---S 449,2 ---N x> Oj* 509 / Xf- H í-S 449,2 ---N On* 510 ---n^ y~N* jf- H r-s 463,2 JT·> Continuação Composto R3Vn^ Dados Físi¬ Número h\-\ cos R2 MS (m/z) Ri R3 R4 R5 511 -N^ V H x> 435,2 512 <Xi H ,---S 457,2 X> N 513 f~ N( ^N* H ,---S 499,2 \=N N---/ X> 514 c/ Yj---V xJ H X> 505,3 515 / Φ H JT > 461,2 ---N í> 110 Continuação Composto R3^m^R4 Dados Físi¬ Número N cos N^V\ MS (m/z) .aa? M+1 R2 Ri R3 R4 R5 516 K pí> H r-s 448,2 _N* X» 517 r~\ H S 434,2 O N* x> v_y 518 Vx Xfi H X> 470,2 _N* 519 l·/ Vi* H r-S 490,3 X> Continuação Composto R3^R4 Dados Físi¬ Número N cos «aV MS (m/z) R2 M+1 Ri R3 R4 R5 Informação Adicional Para o composto 519 2,0 Hz), 7,80 1H RMN 400 MHz (DMSO-Gf6) δ 10,22 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 9,30 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,65 (s, 1H), 8,32 (d, 1H, J = 12,8 Hz), 3,26 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,66 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,81 (d, 2H, J = 15,2 Hz), 4,37 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,33 (t, 2H, J = (m, 6H), 2,30 (m, 2H), 1,25 (t, 3H, J = 6,8Hz); 520 ---u xN* O H ^N 490,3 521 NH2 H ■-S 504,2 C- 522 Vx H i-S 490,3 HN N* x> 112 Continuação Composto R3v.,^R4 Dados Físi¬ Número N cos n"V\ MS (m/z) R2 M+1 Ri R3 R4 R5 523 c/ Vi---^ V Xja^ H 546,3 Informação Adicional Para o composto 523 1H RMN 400 MHz (DMSO-^6) 510,22 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 9,40 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,72 (s, 1H), 8,40 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 8,07 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,77 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 4,96 (d, 2H, J = 13,2 Hz), 4,48 (m, 2H), 4,13(m, 4H), 3,51 (m, 1H), 3,22 (m, 4H), 2,38 (m, 4H), 1,72 (m, 2H); 524 /---\ /---NH* Xf'O H r-S 504,3 \_/N 1> 525 NH* H JC > 520,3 O ^N-y/ 526 VN* Xf~'o H ^N 421,2 / 113 Continuação Composto R3^R4 Dados Físi¬ Número N cos R2 MS (m/z) Ri R3 R4 R5 527 Xrl' H I-S 499,3 JO N 528 Z0-* H i-S 403,2 U x> 529 O=S=O H X> 491,2 O 530 /“Λ OnCo H r-S 465,2 O^_^N* X> 531 ú H x> 444,2 114 Continuação Composto R3^R4 Dados Físi¬ Número Λ > cos R2 MS (m/z) M+1 Ri R3 R4 R5 532 Oo / \ XrV H r"S 511,3 'A ,N* £> o \---/ "^"N 533 K JOk H JJ 435,2 _^N* 534 > jJ H J> 463,3 O-*· 535 r-Λ /---NH* /J H ,---S 449,3 Un J> /-N 536 / Xr1O H J> 524,3 ---N 115 Continuação Composto R3 ^ ^R4 Dados Físi¬ Número N cos JL MS (m/z) R2 M+1 Ri R3 R4 R5 537 O N* -Q-O H n 479,3 538 _^N* -QO H X> 478,3 539 -N^ y~N* -OO H X> 506,3 Informação Adicional Para o composto 539 1H RMN 600 MHz (DMSOd6) δ 9,59 (s, 1H), 9,27 (d, 1H, J=2,2), 8,52 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J=2,0Hz), 7,77 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,97 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 4,78 (s, 1H), 3,76 (t, 4H, J = 4,6 Hz),3,57 (t, 4H, J=4,6Hz), 3,09 (t, 4H, J=4,6Hz),3,06 (s, 3H), 2,85 (d, 3H, J=4,6HZ), 1,96(m, 4H) 540 -N^ y~N* -QO H X> 505,3 541 D-λ H X*> 486,3 _^N* 116 Continuação Composto R3^ /R4 Dados Físi¬ Número N cos fAr-V MS (m/z) R2 M+1 Rl R3 R4 R5 542 _N* x£ H x> 490,3 543 ---Is/ Vl* H x> 485,3 544 c/ Vi---Vl* j5 H 1---S 464,2 x> 545 O_N* H I---S 486,3 £> 546 _N* jCf' H x> 484,2 117 Continuação Composto R3'N-R4 Dados Físi¬ Número R2 cos Ri R3 R4 R5 547 O N* Xfc H r~s 488,2 X> 548 Υλ jyk H r-S 484,2 _N* x> 549 0~Λ Xrl' H r^S 502,2 7 D-A x> O N* 550 Αλ Xrl' H JD 486,2 O N* Av 551 _^N* Xrfc H JJ 483,2 118 Continuação Composto Κ3-νλ Dados Físi¬ Número R2 cos Ri R3 R4 R5 552 Ρ>Λ JOk H JJ 487,2 _N* 553 (/ Yl---V xJ' H JÚ 540,3 554 n^X~nh* jV H r"S 479,2 Q V^n 550 Vx H r-S 485,3 O N* 551 Vx H 484,2 O N* V 119 Continuação Composto R3^m^R4 Dados Físi¬ Número N cos *aa? MS (m/z) R2 M+1 Ri R3 R4 R5 552 K 0 H XJ 483,2 O N* I'/ y jcr- 553 _N* H X> 469,2 554 CT JC^ H P 472,2 555 V~\ fX H r^S 486,3 O N* x> 556 σ Xrli H JU 468,3 * Continuação Composto N Dados Físi¬ Número R2 cos Ri R3 R4 R5 557 Vl* Xlkx H r- S 569,3 £> 558 I XÁ H r" S 492,2 cr X» 559 CT1 Χβ' H P 486,2 560 I XÂ H JD 493,3 M /^~N* cr 561 cr -O-O H 499,3 121 Continuação Composto N Dados Físi¬ Número R2 cos Ri R3 R4 R5 562 I “C^N\Z/° H r"S 500,3 cr x> 563 O Xrí' H x> 472,2 564 I -OO H P 507,3 z---N* 565 I -OO H JÕ 513,3 y---N* 566 I CO-lVv0 H r^S 514,3 /---N* X > Continuação Composto R3^n^R4 Dados Físi¬ Número n-V\ cos »aX,> MS (m/z) R2 M+1 Ri R3 R4 R5 567 y---N* H P 464,2 568 I H r~S 470,2 y---N* /O 569 I H X> 471,2 y-N* 570 I pí' H P 500,3 y---N* 571 I jyí" H Jj 503,2 y-N* Continuação Composto R-N'R4 Dados Físi¬ Número N''V'\ cos 1% MS (m/z) Ri R3 R4 R5 572 I x& H r^S 507,3 /---N* X '> 573 ?' X'f H X"> 482,2 574 I χβ' H r-S 492,3 y-N* xj 575 Or Xf H X> 468,2 576 O-T jyK H r-S 482,2 x> Continuação R3n ^R4 Composto Λ ^ / Dados Físi¬ Número r^n^n cos R2 MS (m/z) M+1 Ri R3 R4 R5 577 O' H r' S 470,2 x> 578 Xrl' H P 492,3 579 H2N-^)- NH* H P 511,3 580 jy«· H X> 470,2 581 'Ò4* x^ H XJ 469,2 Continuação Composto R3.n.R4 Dados Físi¬ Número n-V-v cos ,,-jW MS (m/z) R2 M+1 Ri R3 R4 R5 582 c/ NH* Xrf' H r"S 472,2 X > 583 Xrf' H 486,2 584 <Aj/^nh* Xrf H ,---S 472,2 x> 585 (/ V Xrl' H X > 472,2 586 ò* Xr1 H r-S 454,2 x> ^ N Continuação Composto R3-^R4 Dados Físi¬ Número Λ cos R2 MS (m/z) Ri R3 R4 R5 587 Ot JX H r-S 467,2 Ã > 588 \ O H r^S 456,2 c/ V X > 589 CT JC^ H Xf 520,2 590 ,---N* H XX 520,2 591 CT Xrf H 0 516,3 1 Continuação Rs v ^R4 Composto N-V1I Dados Físi¬ Número ,ΛΑ? cos R2 MS (m/z) M+1 Ri R3 R4 R5 592 I Xrf H X 487,2 /---N* Nc-/ Q 593 (/ V Xrf H XT“ 495,3 594 / \ O H X> 473,3 _^N* Xrfr* 595 Ot O H X> 485,2 Xt- 596 O ^N* Xrf H XT“* 494,2 \_y Continuação Composto R3^M^R4 Dados Físi¬ Número N cos R2 MS (m/z) M+1 Ri R3 R4 R5 597 (/ V £β' H JX^oh 509,2 598 c/ V X^ H ^OH 509,2 599 'r~\ Xrf H X^X^0H 523,3 600 (Qt XJ1 H x> 470,2 601 oOo* Xrf H r-S 473,2 x> Continuação Composto R3vmxR4 Dados Físi¬ Número N cos n"\A MS (m/z) R2 M+1 Ri R3 R4 R5 602 /---o* Xr·?' H 2Vw 480,3 N 603 M /---NH* Xr1 H ,---S 463,2 CT x> 604 O H X'> 549,3 Il /VSvx XJ °Γ ' \^o 605 _^N* O H r-S 541,3 Il x> XySvx XJ ' 606 o H r- S ^"N Continuação Composto R3^ ^R4 Dados Físi¬ Número N cos »ΛΑ> MS (m/z) R2 M+1 Ri R3 R4 R5 607 cQ* O H x> IfV^ 608 ! * O H ,----S ■ ,0 Il x> JUâu> 609 Or' Xi?' H x> 610 <X'°' Xrf H r-s 473,3 x> Os componentes da Tabela 3 combinam-se para formar com- postos de Fórmula I, por exemplo, os componentes do composto 605 combi- nam-se para formar í2-(2-Metil-morfolin-4-il)-9-tiazol-4-il-9H-purin-6-ill-[4- (tetra-hidro-piran-4-sulfonilHenill-amina. tendo a seguinte estrutura:
Ensaios
Os compostos da invenção podem ser ensaiados para medir sua capacidade de inibir a atividade de PfCDPKI em um ensaio de proximidade por cintilação (Exemplo 13). Além disso, compostos da invenção podem ser ensaiados para medir sua capacidade de inibir a proliferação de parasitemia 10 em células sanguíneas vermelhas infectadas (Exemplo 14). A proliferação é quantificada pela adição de tinta SYBR Verde I (INVITROGEN)® que tem uma alta afinidade para DNA de fita dupla.
Os seguintes ensaios ilustram a invenção sem de modo algum limitar o seu escopo.
Exemplo 13
Ensaio de Cintilação com PfCDPKI Recombinante
Este ensaio de proximidade por cintilação mede a capacidade de PfCDPKI para catalisar a transferência do grupo de gama-fosfato de gam- ma-(33) P-ATP para o peptídeo de substrato de caseína biotinilada. Os pep- 20 tídeos fosforilados são então capturados em contas de cintilação revestida por estreptavidina e a atividade é quantificada em uma registradora de cinti- lação de placa de microtítulo. Os compostos da invenção são ensaiados quanto à capacidade de alterar a atividade de PfCDPKI neste ensaio de proximidade por cintilação.
A proteína de fusão PfCDPKI é ensaiada em 20 mM de Tris-a
HCI, pH 7,5, MgCI2 a 10 mM, EGTA a 1 mM, CaCI2 a 1,1 mM, 1 μΜ de ATP e 0,1 ng/μί. de caseína biotinilada. O ensaio é performado em placas de 384 cavidades. Enzima e tampão sem cálcio são misturados e aliquotados (5 μι) em placas de 384 cavidades usando um dispensador líquido de microplaca. Os compostos da invenção (50 nL de 3 mM) são adicionada. ATP e [γ-33Ρ] 5 ATP (0,1 μCi/reação) são misturados com tampão contendo 1,5 x cálcio e adicionados à reação. O ensaio prossegue por 1 hora em temperatura ambi- ente e é terminado usando 10 μί de uma solução contendo contas de PVT SPA rotuladas por estreptavidina (50 μg/reação) (GE Healthcare), 50 mM de ATP, 5 mM EDTA e 0,1% de TritonX-100. As contas de SPA são centrifuga- 10 das (3 minutos a 2000 rpm) em uma pélete em cada cavidade. A radioativi- dade incorporada é medida usando uma registradora de cintilação e a IC50 é calculada para cada composto.
Exemplo 14
Este ensaio de proliferação de parasita mede aumento em teor de DNA de parasita usando uma tinta de intercalação de DNA, SYBR Gre-
®
en .
A cepa 3D7 P. Falciparum é desenvolvida em meio de cultura completo até a parasitemia atingir 3% a 8% com células eritrocíticas huma- nas O+. 20 μΙ de meios de avaliação são dispensados em placas de ensaio 20 de 384 cavidades. Uma placa contendo células eritrocíticas e parasitas é incluída para calcular a linha de base e outra placa de células eritrocíticas é incluída para calcular a base. 50 nl de compostos da invenção (em DMSO), incluindo controles antimalariais (cloroquina e artimesinina), são então trans- feridos para as placas de ensaio. 50 nl de DMSO são transferidos para uma 25 linha de base e as placas de controle de base. Em seguida 30 μΙ de uma suspensão de uma suspensão de célula eritrocítica infectada por 3D7 P. fal- ciparum em meio de avaliação são dispensados nas placas de ensaio e a placa de controle de linha de base de modo que o hematócrito final seja de 2,5% com uma parasitemia final de 0,3%. Células eritrocíticas não infectadas 30 são dispensadas em uma placa de controle de base de modo que o hemató- crito final seja de 2,5%. As placas são colocadas em uma incubadora a 37°C durante 72 horas em um ambiente de baixo oxigênio contendo mistura de gás de 93% de N2, 4% de CO2, e 3% de O2. 10 μΙ de uma solução de 10X de SYBR Green I® em meios de RPMI são dispensados nas placas. As placas são seladas e colocadas em um congelador a -80 0C durante a noite para a Iise das células vermelhas do sangue. As placas são descongeladas, e para 5 manchamento ideal, deixadas em temperatura ambiente durante a noite. A intensidade de fluorescência é medida (excitação 497 nm, emissão 520 nm) usando o sistema ACQUEST® (Molecular Devices). A percentagem de inibi- ção, EC50, é calculada para cada composto.
Os compostos da invenção inibem a atividade de PfCDPKI com 10 uma potência de menos do que 10 mM, preferivelmente menos do que 1 mM, mais preferivelmente, menos do que 500 nM, 250 nM, 100 nM e 50 nM em ambos os ensaios de proliferação enzimática e/ou de parasita. Além dis- so, os compostos da invenção podem significantemente retardar o aumento em parasitemia e prolongar a sobrevivência em camundongos infectados 15 com o parasita roedor, P. yoelii. Análises morfológica e transcricional de- monstraram que os parasitas inibidos com um composto da invenção exibem interrupção do ciclo celular na fase tardia de esquizogonia e são, portanto, úteis no tratamento de malária.
Entende-se que os exemplos e modalidades descritos aqui são 20 para os propósitos ilustrativos e que várias modificações ou alterações le- vando em consideração os mesmos serão sugeridas às pessoas versadas na técnica e devem ser incluídas no espírito e competência deste Pedido e escopo das reivindicações anexas. Todas as publicações, patentes, e pedi- dos de patente aqui são pelo presente incorporados por referência para to- 25 dos os propósitos.

Claims (24)

1. Metodo para tratar uma doenga relacionada com Plasmodium em um indivfduo em que a modulagao de atividade de cinase pode prevenir, inibir ou melhorar a patologia e/ou sintomologia da doenga relacionada com Plasmodium, compreendendo administrar a um indivfduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Formula I: <formula>formula see original document page 135</formula> em que: Ri e selecionado de hidrogenio, halo, C1-6 alquila, C1-6 alquila substituida por halo, Ci.6 alcoxi, C1-6 alcoxi substituido por halo, -OXOR5,-10 OXR6，-OXNR5R6, -OXONR5R6j -XR6, -XNR5R6 e -XNR7XNR7R7； em que X e selecionado de uma ligagao, C1-6 alquileno, C2-6alquenileno e C2. 6alquinileno; em que R7 e independentemente selecionado de hidrogenio ou C1-6 alquila; R5 e selecionado de hidrogenio, C1-6 alquila e-XOR7; em que X 15 e selecionado de uma ligagao, C1-6 alquileno, C2-6alquenileno e C2-6alquinileno; e R7 e independentemente selecionado de hidrogenio ou C1-6 alquila; F?6 e selecionado de hidrogenio, C1-6 alquila, C3-i2CicloalquilCo_4 alquila, Cs-aheterocicloalquilCo^alquila, C6-ioarilCo-4alquila e Ci.10heteroarilC0-204alquila; ou Rs e R6 juntamente com o atomo de nitrogenio ao qual ambos R5 e R6 estao ligados formam C3.8heterocicloalquila ou Ci-ioheteroarila; em que um metileno de qualquer heterocicloalquila formada por R5 e R6 pode ser opcionalmente substituido por -C(O)- ou -S(0)2-; em que qualquer arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloal- quila de R6 ou uma combinagao de R5 e R6 pode ser opcionalmente substitu-fda por 1 a radical's independentemente selecionados de -XNR7R7, -XOR7, -XOXR7i -XNR7R7, -XC(0)NR7R7, -XNR7C(0)R7, -XOR7, -XC(0)0R7l -XC(O)R7, -XC(O)Rg, Cl-6 alquila, C3.8heterocicloalquila, Ci-10heteroarila, C3- i2dcloalquila e C6-ioarilCo-4alquila; em que qualquer alquila ou alquileno de Ri pode opcionalmente ter um metileno substituído por um radical divalente selecionado de -NR7C(O)-, -C(O)NR7-, -NR7-, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)- e - S(O)2-; e em que qualquer alquila ou alquileno de R6 pode ser opcionalmente substituída por 1 a 3 radicais independentemente selecionados de C-i- ioheteroarila, -NR7R7, -C(O)NR7R7, -NR7C(O)R7, halo e hidróxi; em que R7 é independentemente selecionado de hidrogênio ou C1-6 alquila; em que R9 é selecionado de C3-i2cicloalquilC0-4alquila, C3-S heterocicloalquilCo-4alquila, C6- ioarilCo-4alquila e Ci-10heteroarilCo-4alquila; R2 é selecionado de hidrogênio, C6-ioarila e C-Moheteroarila; em que qualquer arila ou heteroarila de R2 é opcionalmente substituída com 1 a 3 radicais independentemente selecionados de -XNR7R7, -XOR7, -XOR8, - XC(O)OR7, -XC(O)R7, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, nitro, ciano, hidróxi, halo e C1-6 alquila substituída por halo; em que X e R7 são como descritos acima; e R8 é C6-ioarilCo-4alquila; R3 é selecionado de hidrogênio e C1-6 alquila; R4 é selecionado de C1-6 alquila, C3.12cicloalquilCo-4alquila, C3.8 heterocicloalquilC0-4alquila, C6-ioarilCo-4alquila e Ci-ioheteroarilCo-4alquíla; em k 20 que qualquer alquila de R4 pode ser opcionalmente substituída com hidróxi; em que qualquer alquileno de R4 pode opcionalmente ter um metileno substi- tuído por um radical divalente selecionado de -C(O)-, -S-, -S(O)- e -S(O)2-; em que a referida arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila de R4 é opcionalmente substituída por 1 a 3 radicais selecionados de halo, C1-6 al- quila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquila substituída por halo, C1-6 alcóxi substituído por halo, -XR9, -XOR9, -XS(O)0.2R7, -XS(O)0.2XOR7, -XS(O)0-2R9, -XC(O)R7, - XC(O)OR7, -XP(O)R7R7, -XC(O)R9, -XOXNR7R7, -XC(O)NR7XNR7R7, - XC(O)NR7R7, -XC(O)NR7R9 e -XC(O)NR7XOR7; em que X e R7 são como descritos acima; R9 é selecionado de C3.12 cicloalquilCo-4alquila, C3 8heterocicloalquilCo-4alquila, C6-ioarilC0-4alquila e C1-10 heteroarilC0-4alquila; em que qualquer arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila de R9 é opcionalmente substituída por 1 a 3 radicais selecionados de C1-6 alquila, Cl-6 alquila substituída por halo, -XNR7R7, -XC(O)R7 e -XC(O)NR7R7; em que X e R7 são como descritos acima; ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou composições farma- cêuticas dos mesmos, e opcionalmente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um segundo agente.
2. Método de acordo com a reivindicação 1 em que: Ri é selecionado de hidrogênio, halo, Ci_6 alcóxi, -OXOR5, - OXR6, -OXNR5R6, -OXONR5R6, -XR6, -XNR7XNR7R7 e -XNR5R6; em que X é selecionado de uma ligação, C1-6 alquileno, C2.6alquenileno e C2- 6alquinileno; R5 é selecionado de hidrogênio, C1-6 alquila e -XOR7; em que X é selecionado de uma ligação, C1-6 alquileno, C2-6alquenileno e C2- 6alquinileno; e R7 é independentemente selecionado de hidrogênio ou C1-6 alquila; R6 é selecionado de hidrogênio, C1-6 alquila, C3.-|2cicloalquilCo- 4alquila, C3-8heterocicloalquilCo-4alquila, C6-ioarilCo-4alquila e Ci- ioheteroarilCo-4alquila; R6 é hidrogênio ou C1-6 alquila; ou R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual ambos R5 e R6 estão ligados formam C3-8heterocicloalquila ou C-Moheteroarila; em que um metileno de qualquer heterocicloalquila formada por R5 e R6 pode ser opcionalmente substituído por-C(O)-e S(O)2; em que qualquer arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloal- quila de R6 ou uma combinação de R5 e R6 pode ser opcionalmente substitu- ída por 1 a 3 radicais independentemente selecionados de -XNR7R7, - XC(O)NR7R7, -XOR7, -XOXR7, -XNR7R7, -XNR7C(O)R7, -XOR7, -XC(O)R7, C1-6 alquila, C3.8heterocicloalquila e C6-io arilC0-4alquila; em que qualquer alquila ou alquileno de Ri pode opcionalmente ter um metileno substituído por um radical divalente selecionado de -NR7C(O)-, -C(O)NR7-, -NR7-, -O-; e em que qualquer alquila ou alquileno de R1 pode ser opcionalmente substitu- ida por 1 a 3 radicais independentemente selecionados de C-Moheteroarila, - NR7R7, -C(O)NR7R7, -NR7C(O)R7, -C(O)R9, halo e hidróxi; em que R7 é in- dependentemente selecionado de hidrogênio ou C1-6 alquila; em que R9 é selecionado de C3-12cicloalquilC0-4 alquila, C3-8heterocicloalquilC0-4alquila, C6. -i0arilC0_4alquila e CMoheteroarilCo^alquila; R2 é selecionado de hidrogênio, C6-ioarila e C-Moheteroarila; em que qualquer arila ou heteroarila de R2 é opcionalmente substituída com 1 3 radicais independentemente selecionados de -XNR7R7, -XOR7, -XOR8, - XC(O)OR7, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, nitro, ciano, halo, C1-6 alcóxi substituído por halo e C1-6 alquila substituída por halo; em que X e R7 são como descri- tos acima; e R8 é C6-ioarilCo-4alquila; R3 é hidrogênio; e R4 é selecionado de C1-6 alquila, C6-ioarilCo-4alquila e C-i. ioheteroarilCo-4 alquila; em que qualquer alquila de R4 pode ser opcionalmen- te substituídas com hidróxi; em que qualquer alquileno de R4 pode ter um metileno substituído com C(O); em que a referida arila ou heteroarila de R4 é substituído por 1 a 3 radicais selecionados de halo, -XRg, -XOR9, - XOXNR7R7, -XS(O)2R7l -XS(O)2R9, -XS(O)2XOR7, -XC(O)R7, -XC(O)OR7, - XP(O)R7R7, -XC(O)R9, -XC(O)NR7XNR7R7, -XC(O)NR7R7, -XC(O)NR7R9 e - XC(O)NR7XOR7; em que X e R7 são como descritos acima; R9 é selecionado de C3.8 heterocicloalquilC0-4alquila, Ci-ioheterarilCo-4alquila e C6-ioarilCo- 4alquila; em que R9 é opcionalmente substituída por 1 a 3 radicais seleciona- do dos de C1-6 alquila, C1-6 alquila substituída por halo, -XNR7R7, -XC(O)R7 e - XC(O)NR7R7; em que X e R7 são como descritos acima.
3. Método de acordo com a reivindicação 2, em que Ri é sele- cionado de hidrogênio, halo, C1^ alcóxi, -OXOR5, -OXR6, -OXNR5R6, - OXONR5R6, -XR6 e -XNR5R6; em que X é selecionado de uma ligação, C1-6 alquileno, C2.6alquenileno e C2.6 alquinileno; R5 é selecionado de hidrogênio, metila, hidróxi-etila e metóxi-etila; R6 é selecionado de hidrogênio, fenila, benzila, ciclopentila, ciclobutila, dimetilamino-propenila, ciclo-hexila, ciclo- hexil-metila, 2,3-di-hidróxi-propila, 2-hidroxipropila, piperidinila, hexa- hidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ila, amino-carbonil-etila, 6-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-ila, metil-carbonil-amino-etila, metil-amino-etila, ami- no-propila, metil-amino-propila, 1-hidroximetil-butila, pentila, butila, propila, metóxi-etinila, metóxi-etenila, dimetil-amino-butila, dimetil-amino-etila, dime- til-amino-propila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrofuranil-metila, piridinila, aze- pan-1-ila, [1,4]oxazepan-4-ila, piperidinil-etila, dietil-amino-etila, amino-butila, amino-isopropila, amino-etila, hidróxi-etila, 2-acetilamino-etila, carbamoil- etila, 4-metil-[1,4]diazepan-1-ila, 2- hidróxi-propila, hidróxi-propila,2-hidróxi- 2-metil-propila, metóxi-etila, amino-propila, metil-amino-propila,2-hidróxi-2- fenil-etila, piridinil-etila, morfolino, morfolino-propila, morfolino-etila, pirrolidini- Ia1 pirrolidinil-metila, pirrolidinil-etila, pirrolidinil-propila, pirazinila, quinolin-3- ila, quinolin-5-ila, imidazolil-etila, piridinil-metila, fenetila, tetra-hidro-piran-4- ila, pirimidinila, furanila, isoxazolil-metila, piridinila,1,4-dioxaspiro[4,5]decan- 8-ila, benzo[1,3]dioxol-5-ila, tiazolil-etila, tiazolil-etóxi e tiazolil-metila; ou R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual ambos R5 e R6 estão liga- dos formam pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, imidazolila, 3-oxo- piperazin-1-ila, [1,4]diazepan-1-ila, morfolino, 3-oxo-piperazin-1-ila, 1,1- dioxo-^6-tiomorfolin-4-ila ou pirazolila; em que qualquer arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloal- quila de R6 ou uma combinação de R5 e R6 pode ser opcionalmente substitu- ída por 1 a 3 radicais independentemente selecionados de metil-carbonila, piperidinila, piperidinil-carbonila, amino-metila, amino-carbonila, metil- sulfonila, metóxi, metóxi-metila, formila, fluoro-etila, hidróxi-etila, amino, di- metil-amino, dimetil-amino-metila, hidróxi, vinila, metila, etila, acetila, isopro- pila, pirrolidinila, pirimidinila, morfolino, piridinila e benzila; em que qualquer alquila ou alquileno de R6 pode opcionalmente ter um metileno substituído por um radical divalente selecionado de -NHC(O)- ou -C(O)NH-; e em que qualquer alquila ou alquileno de R6 pode ser opcionalmente substituída por 1 a 2 radicais independentemente selecionados de amino, halo, trifluorometila, piperidinila e hidróxi.
4. Método de acordo com a reivindicação 2, em que R2 é sele- cionado de hidrogênio, fenila, tienila, piridinila, pirazolila, tiazolila, pirazinila, naftila, furanila, benzo[1,3]dioxol-5-ila, isotiazolila, imidazolila e pirimidinila; em que qualquer arila ou heteroarila de R2 é opcionalmente substituída co 1 a3 radicais independentemente selecionados de metila, isopropila, halo, acetila, trifluorometila, nitro, 1-hidróxi-etila, 1 -hidróxi-1 -metil-etila, hidróxi- etila, hidróxi-metila, formamila, metóxi, benzilóxi, carbóxi, amino, ciano, ami- no-carbonila, amino-metila e etóxi.
5. Método de acordo com a reivindicação 2 em que R4 é selecio- nado de 2-hidroxipropan-2-ila, fenila, benzila, 3-(1 H-imidazol1-il)propanoíla, piridinila e 1-oxo-indan-5-ila; em que a referida fenila, benzila, indanila ou piridinila é opcionalmente substituída com halo, acetila, trifluorometila, ciclo- propil-amino-carbonila, azetidina-1-carbonila, oxazol-5-ila, piperidinil- carbonila, morfolino, metil(1-metilpiperidin-4-il)carbamoíla, metil-carbonila, tetra-hidro-2H-piran-4-ila, piperazinila, metil-sulfonila, piperidinil-sulfonila, 2- (piridin-2-il)etil-sulfonila, 4-metil-piperazinil-carbonila, dimetil-amino-etil- amino-carbonila, 3-(trifluorometil)benzil-carbamoíla, (6-(dimetil-amino)piridin-2-il)metil-carbamoíla, (dimetil-amino-etil)(metil)-amino-carbonila, (dimetil- amino-etil)(metil)-amino-sulfonila, morfolino-carbonila, morfolino-metila, ami- no-carbonila, propil-amino-carbonila, hidróxi-etil-amino-carbonila, morfolino- etil-amino-carbonila, 4-acetil-piperazina-1-carbonila, 4-amino-carbonil- piperazina-1 -carbonila, fenil-carbonila, 3-(dimetilamino)pirrolidina-1 - carbonila, pirrolidinil-1-carbonila, propil-carbonila, butila, isopropil-óxi- carbonila, ciclo-hexil-carbonila, ciclopropil-carbonila, metil-sulfonila, dimetil- amino-etóxi, dimetil-fosfinoíla, 4-metil-piperazinila, 4-metil-piperazinil- sulfonila, 1-oxo-indan-5-ila, oxetano-3-sulfonila, amino-sulfonil e tetra-hidro- piran-4-sulfonila.
6. Método de acordo com a reivindicação 1, em que compostos de Fórmula I são selecionados de: N6-(4-Metanossulfinil-fenil)-N2-metil-N2- (tetra-hidro-piran-4-il)-9-tiazol-4-il-9H-purina-2,6-diamina; (4-Metanossulfonil- fenil)-[2-(2-metil-morfolin-4-il)-9-tiazol-4-il-9H-purin-6-il]-amina; 1 -{4-[2-(2- Metil-morfolin-4-il)-9-tiazol-4-il-9H-purin-6-ilamino]-fenil}-etanona; [4-(Dimetil- fosfinoil)-fenil]-[2-(2-metil-morfolin-4-il)-9-tiazol-4-il-9H-purin6-il]-amina; Aze- tidin-1 -il-{4-[2-(4-morfolin-4-il-piperidin-1 -il)-9-tiazol-4-il-9H-purin6-ilamino]- fenil}-metanona; 1 -(4-{2-[Metil-(1 -metil-piperidin-4-il)-amino]-9-tiazol4-il-9H- purin-6-ilamino}-fenil)-etanona; 1 -{4-[2-(2-Metil-morfolin-4-il)-9-tiofen3-il-9H- purin-6-iiamino]-fenil}-etanona; (4-Metanossulfonil-fenil)-[2-(4-morfolin4-il- piperidin-1 -il)-9-tiazol-4-il-9H-purin-6-il]-amina; N6-(4-Metanossulfonil-fenil)- N2-metil-N2-(1-metil-piperidin-4-il)-9-tiazol-4-il-9H-purina-2,6-diamina; [2-(2- Metil-morfolin-4-il)-9-tiazol-4-il-9H-purin-6-il]-(4-morfolin4-il-fenil)-amina; N2- Metil-N2-(1-metil-piperidin-4-il)-N6-(4-morfolin-4-il-fenil)-9-tiazol4-il-9H- purina-2,6-diamina; N2-Metil-N2-(1-metil-piperidin-4-il)-N6-(4-morfolin-4-il- fenil)-9-tiofen-3-il-9H-purina-2,6-diamina; [2-(2,2-Dimetil-morfolin-4-il)-9- tiazol-4-il-9H-purin-6-il]-(4-metanossulfonil-fenil)-amina; [2-(2,6-Dimetil- morfolin-4-il)-9-tiazol-4-il-9H-purin-6-il]-(4-metanossulfonil-fenil)-amina; [4- (Dimetil-fosfinoil)-fenil]-[2-(2-etil-morfolin-4-il)-9-tiofen-3-il-9H-purin6-il]- amina; [4-(Dimetil-fosfinoil)-fenil]-[2-(2-fluorometil-morfolin-4-il)-9-tiofen-3-il- 9H-purin-6-il]-amina; [2-(2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-9-tiazol-4-il-9H-purin-6-il]- [4-(dimetil-fosfinoil)-fenil]-amina; [2-(2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-9-tiofen3-il-9H- purin-6-il]-[4-(dimetil-fosfinoil)-fenil]-amina; [4-(Dimetil-fosfinoil)-fenil]-[2-(2- metil-morfolin-4-il)-9-tiofen-3-il-9H-purin-6-il]-amina; [4-(Dimetil-fosfinoil)- fenil]-[2-(3-metil-piperidin-1-il)-9-tiazol-4-il-9H-purin-6-il]-amina; N6-(4- Metanossulfonil-fenil)-N2-metil-N2-piridin-2-ilmetil-9-tiofen-3-il-9H-purina-2,6- diamina; N2-Metil-N6-(4-morfolin-4-il-fenil)-N2-piridin-2-ilmetil-9-tiofen3-il-9H- purina-2,6-diamina; (2-Azepan-1-il-9-tíazol-4-il-9H-purin-6-il)-[4-(dimetil- fosfinoil)-fenil]-amina; N2-Ciclo-hexil-N6-[4-(dimetil-fosfinoil)-fenil]-N2-metil-9- tiazol-4-il-9H-purina-2,6-diamina; N6-(4-Metanossulfonil-fenil)-N2-metil-N2- (tetra-hidro-piran-4-il)-9-tiazol-4-il-9H-purina-2,6-diamina; N6-(4- Metanossulfonil-fenil)-N2-piridin-2-ilmetil-9-tiazol-4-il-9H-purina2,6-diamina; N2-Ciclo-hexil-N6-(4-metanossulfinil-fenil)-N2-metil-9-tiazol-4-il-9H-purina-2,6- diamina; R-(4-Metanossulfinil-fenil)-[2-(2-metil-morfolin-4-il)-9-tiazol4-il-9H- purin-6-il]-amina; N6-(4-Metanossulfonil-fenil)-N2-metil-N2-piridin2-ilmetil-9- tiazol-4-il-9H-purina-2,6-diamina; {4-[6-(4-Metanossulfonil-fenilamino)-2- (metil-piridin-2-ilmetil-amino)-purin-9-il]-fenil}-metanol; R-(4-Metanossulfonil- fenil)-[2-(2-metil-morfolin-4-il)-9-tiazol-4-il-9H-purin-6-il]-amina; R-4-[2-(2- Metil-morfolin-4-il)-9-tiazol-4-il-9H-purin-6-ilamino]-benzenossulfonamida; e {4-[6-(4-Metanossulfonil-fenilamino)-2-(2-metil-morfolin-4-il)-purin9-il]-fenil}- metanol.
7. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a referida cinase é uma cinase dependente de cálcio.
8. Método de acordo com a reivindicação 7, em que a cinase dependente de cálcio é Plasmodium falciparum proteína cinase 1 dependen- te de cálcio, PfCDPKI.
9. Método de acordo com a reivindicação 8, em que a doença relacionada com Plasmodium é malária.
10. Método de acordo com a reivindicação 9, em que o contato ocorre in vitro ou in vivo.
11. Método de acordo com a reivindicação 10, em que o segun- do agente é selecionado de um inibidor de cinase, um fármaco antimalarial e um agente anti-inflamatório.
12. Método de acordo com a reivindicação 11, em que o fármaco antimalarial é selecionado de proguanila, clorproguanila, trimetoprim, cloro- quina, mefloquina, lumefantrina, atovaquona, pirimetamina-sulfadoxina, piri- metamina-dapsona, halofantrina, quinina, quinidina, amodiaquina, amopiro- quina, sulfonamidas, artemisinina, artefleno, artemeter, artesunato, prima- quina, e pironaridina.
13. Método de acordo com a reivindicação 12, em que o com- posto de Fórmula I é administrado antes de, simultaneamente com, ou após o segundo agente.
14. Método de acordo com a reivindicação 13, em que o referido indivíduo é um ser humano.
15. Composto selecionado de: N2-(4-Dimetilaminometil-ciclo- hexil)-9-(3-fluoro-fenil)-N6-[4-(tetra-hidro-piran-4-sulfonil)-fenil]-9H-purina- 2,6-diamina; 2-(5-{9-(3-Fluoro-fenil)-6-[4-(tetra-hidro-piran4-sulfonil)- fenilamino]-9H-purin-2-ilamino}-piridin-2-iloxi)-etanol; N-(2-Dimetilamino-etil)-4-[2-(1,4-dioxa-spiro[4,5]dec-8-ilamino)-9-(3-fluoro-fenil)-9H-purin6-ilamino]- N-metil-benzamida; N-[9-(3-Fluoro-fenil)-6-(4-metanossulfonil-fenilamino)-9H-purin-2-il]-6-metil-nicotinamida; N2-(4-Dimetilaminometil-ciclo-hexil)-9-(3- fluoro-fenil)-N6-(4-metanossulfonil-fenil)-9H-purina-2,6-diamina; N2-(4- Dimetilaminometil-ciclo-hexil)-9-(3-fluoro-fenil)-N6-(4-metanossulfonil-fenil)-9H-purina-2,6-diamina; 9-(3-Fluoro-fenil)-N6-(4-metanossulfonil-fenil)-N2-(2- metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-6-il)-9H-purina-2,6-diamina; N6-(4- Metanossulfonil-fenil)-N2-piridin-2-ilmetil-9-tiofen-3-il-9H-purina2,6-diamina; N2-(4-Amino-ciclo-hexil)-9-(3-fluoro-fenil)-N6-(4-metanossulfonil-fenil)-9H- purina-2,6-diamina; 4-[9-(3-Fluoro-fenil)-2-(5-metil-piridin-2-ilamino)-9H- purin-6-ilamino]-N-(3-trifluorometil-benzil)-benzamida; {4-[9-(3-Fluoro-fenil)-2- (5-metil-piridin-2-ilamino)-9H-purin-6-ilamino]-fenil}-piperidin-1 -il-metanona; N-(6-Dimetilamino-piridin-2-ilmetil)-4-[9-(3-fluoro-fenil)-2-(5-metil~piridin-2- ilamino)-9H-purin-6-ilamino]-benzamida; 6-[9-(3-Fluoro-fenil)-6-(4- metanossulfonil-fenilamino)-9H-purin-2-ilamino]-piridina-3-carbaldeído; (3- Dimetilamino-pirrolidin-1-il)-{4-[9-(3-fluoro-fenil)-2-(5-metil-piridin2-ilamino)- 9H-purin-6-ilamino]-fenil}-metanona; 9-(3-Fluoro-fenil)-N2-(5-metil-piridin-2- il)-N6-[4-(2-piridin-2-il-etanossulfonil)-fenil]-9H-purina2,6-diamina;3-{4-[9-(3- Fluoro-fenil)-2-(5-metil-piridin-2-ilamino)-9H-purin-6-ilamino]- benzenossulfonil}-propan-1-o(; N2-Metil-N2-(1-metil-piperidin-4-il)-N6-(4- oxazol-5-il-fenil)-9-tiazol-4-il-9H-purina-2,6-diamina; 9-(3,5-Difluoro-fenil)-N6- (4-fluoro-fenil)-N2-piridin-2-ilmetil-9H-purina-2,6-diamina; Piperidin-1 -ii-{4-[2- (4-piperidin-1-il-ciclo-hexilamino)-9-pirazin-2-il-9H-purin6-ilamino]-fenil}- metanona; {4-[9-Furan-3-il-6-(2-hidróxi-2-metil-propilamino)-9H-purin-2- ilamino]-fenil}-piperidin-1-il-metanona; 1-[6-(3-Cloro-fenilamino)-9-tiofen3-il- 9H-purin-2-ilamino]-propan-2-ol; 3-lmidazol-1-il-N-[2-(2-imidazol-1-il- etilamino)-9-fenil-9H-purin-6-il]-propionamida; {4-[9-(3-Fluoro-fenil)-2-(4- hidróxi-ciclo-hexilamino)-9H-purin-6-ilamino]-fenil}-piperidin-1-il-metanona; [2-(3-Dimetilamino-pirrolidin-1-il)-9-fenil-9H-purin-6-il]-[3-(4-metil-piperazin-1- il)-fenil]-amina; [2-(3-Dimetilamino-pirrolidin-1-il)-9-fenil-9H-purin6-il]-(4- morfolin-4-ilmetil-fenil)-amina; (3-Fluoro-fenil)-[2-(4-imidazol1-il-butil)-9-fenil- 9H-purin-6-il]-amina; (4-{2-[2-(5-Metil-tiazol-4-il)-etoxi]-9-fenil9H-purin-6- ilamino}-fenil)-piperidin-1-il-metanona;amida de ácido 1-{6-[4-(azetidina-1- carbonil)-fenilamino]-9-tiazol-4-il-9H-purin-2-il}-piperidina-3-carboxílico; [2-(4- Etil-piperazin-1-il)-9-tiazol-4-il-9H-purin-6-il]-(4-metanossulfonil-fenil)-amina; [4-(2-Dimetilamino-etóxi)-fenil]-[2-(2-metil-morfolin-4-il)-9-tiazol-4-il-9H-purin- 6-il]-amina; 4-[9-(3-Fluoro-fenil)-2-(2-metil-morfolin-4-il)-9H-purin6-ilamino]- N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida; [9-(3-Fluoro-fenil)-2-(hexa-hidro- pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il)-9H-purin-6-il]-(4-metanossulfonil-fenil)-amina; N-(2- Dimetilamino-etil)-N-metil-4-[2-(2-metil-morfolin-4-il)-9-tiazol-4-il-9H-purin-6- ilamino]-benzenossulfonamida; N-(2-Dimetilamino-etil)-4-[9-(3-fluoro-fenil)-2- (2-metil-morfolin-4-il)-9H-purin-6-ilamino]-N-metil-benzenossulfonamida; e N- (2-Dimetilamino-etil)-4-{9-(3-fluoro-fenil)-2-[4-(2-hidróxi-etil)-piperidin1-il]-9H- purin-6-ilamino}-N-metil-benzamida.
16. Método para tratar uma doença relacionada com Plasmodi- um em um indivíduo em que a modulação de atividade de cinase pode pre- venir, inibir ou melhorar a patologia e/ou sintomologia da doença relacionada com Plasmodium, compreendendo administrar a um indivíduo uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindica- ção 15; ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou composições farmacêuticas dos mesmos, e opcionalmente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um segundo agente.
17. Método de acordo com a reivindicação 16, em que a referida cinase é uma cinase dependente de cálcio.
18. Método de acordo com a reivindicação 17, em que a cinase dependente de cálcio é Plasmodium falciparum proteína cinase 1 dependen- te de cálcio, PfCDPKI.
19. Método de acordo com a reivindicação 18, em que a doença relacionada com Plasmodium é a malária.
20. Método de acordo com a reivindicação 19, em que o contato ocorre in vitro ou in vivo.
21. Método de acordo com a reivindicação 20, em que o segun- do agente é selecionado de um inibidor de cinase, um fármaco antimalarial e um agente anti-inflamatório.
22. Método de acordo com a reivindicação 21, em que o fármaco antimalarial é selecionado de proguanila, clorproguanila, trimetoprim, cloro- quina, mefloquina, lumefantrina, atovaquona, pirimetamina-sulfadoxina, piri- metamina-dapsona, halofantrina, quinina, quinidina, amodiaquina, amopiro- quina, sulfonamidas, artemisinina, artefleno, artemeter, artesunato, prima- quina, e pironaridina.
23. Método de acordo com a reivindicação 22, em que o com- posto de Fórmula I é administrado antes de, simultaneamente com, ou após o segundo agente.
24. Método de acordo com a reivindicação 23, em que o referido indivíduo é um ser humano.
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