BRPI0807203A2 - Medicamento, uso de uma progesterona, dispositivo de liberação de droga configurado para a inserção na vagina, e, métodos para tratar ou prevenir o início do trabalho de parto pré-maturo e nascimento de pré-maturo e para melhorar a morbilidade e mortalidade neonatal em um neonato pré-maturo - Google Patents

Description

I “MEDICAMENTO, USO DE UMA PROGESTERONA, DISPOSITIVO DE LIBERAÇÃO DE DROGA CONFIGURADO PARA A INSERÇÃO NA VAGINA, Ej MÉTODOS PARA TRATAR OU PREVENIR O INÍCIO DO TRABALHO DE PARTO PRÉ-MATURO E NASCIMENTO DE PRÉ5 MATURO E PARA MELHORAR A MORBILIDADE E MORTALIDADE NEONATAL EM UM NEONATO PRÉ-MATURO”

REFERÊNCIA CRUZADA PARA PEDIDOS ANTERIORES

Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S. N- 60/888.480; que foi depositado em 6 de fevereiro de 2007 e Pedido Provisório U.S. Ne: 60/973.667; que foi depositado em 19 de setembro 2007, as divulgações dos quais são totalmente aqui incorporadas por referência.

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito a um método para tratar ou prevenir o nascimento de pré-termo espontâneo em mulheres grávidas enquanto melhora a saúde neonatal. Mais particularmente, a invenção diz respeito a um método de tratar ou prevenir o início de trabalho de parto de pré-termo que leva ao nascimento de pré-termo pela administração a um mulher grávida de uma quantidade de progesterona que seja suficiente para prolongar a gestação pelo retardo do encurtamento ou retração do seu colo do útero. Adicionalmente, a invenção diz respeito a um método de tratar ou prevenir o início de trabalho de parto de pré-termo enquanto diminui a mortalidade e/ou morbidez neonatais pela administração a uma mulher grávida sintomática de um colo do útero curto uma quantidade eficaz de progesterona para retardar o trabalho de parto e para diminuir a mortalidade e/ou morbidez neonatais.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO É no geral conhecido que a mulher grávida que experimenta nascimento de pré-termo espontâneo (PTB) começa com o trabalho de parto de pré-termo (também intercambiavelmente aqui aludido como “trabalho de parto prematuro”) e inicia a ter contrações regulares que faz com que seu colo do útero inicie a abrir ou estreitar (chamado de dilatação e obliteração) e toma-se mole antes que atinja cerca de 37 semanas de gestação. Se uma mulher dá à luz um bebê antes de 37 semanas, este é típica e 5 convencionalmente chamado de um nascimento de pré-termo e o bebê é considerado prematuro.

O nascimento de pré-termo permanece um dos mais sérios problemas na obstetrícia, com impacto enorme sobre os bebês, suas famílias e nossa sociedade. De acordo com um estudo recente publicado pelo Institute of Medicine, a incidência de nascimento de pré-termo tem crescido 33 % desde 1981 e a cada ano aproximadamente 500.000 mulheres dão à luz prematuramente apenas nos U.S. resultando em um custo anual de $26 bilhões de nascimento prematuro para o nosso sistema de saúde nacional. Foi recentemente relatado que os nascimentos de pré-termo ocorrem em 15 % das gravidezes no mundo desenvolvido e 12,7 % de todos os nascimentos nos Estados Unidos em 2006 e 12,4 % de todos os nascimentos nos Estados Unidos em 2004. Ver, por exemplo, Use of progesterone to reduce preterm birth, American College of Obstetricians and Gynecologists Committee Opinion Nfi 291, Vol. 102, Ns 5, Novembro de 2003, páginas 1115-1116; Hamilton, B. E., Annal Summary of Vital Statistics: 2005, Pediatrics, Vol. 119, Ne 2, Fevereiro de 2007, páginas 345-360.

Acredita-se que um nascimento de pré-termo antes das 32 semanas de gestação represente um risco extremamente alto de morbidez e mortalidade. Adicionalmente, um nascimento de pré-termo entre 32 e 36 25 semanas de gestação foi descoberto ser particularmente inquietante como tendo um número enorme de bebês em risco. O parto de pré-termo é responsável por 60 a 70 % da mortalidade de bebês e é uma causa principal de gastos com cuidados de saúde tanto no período perinatal quanto por toda a vida dos bebê sobreviventes. Avanços recentes na obstetrícia moderna e no cuidado neonatal têm levado à sobrevivência de bebês melhorada, entretanto, 55 % dos recém nascidos com um peso de nascimento extremamente baixo (< 1000 g) ou nascidos muito prematuros (< 28 semanas) que sobrevivem até a metade da infância mostram evidência de deterioração cognitiva, educacional e comportamental clinicamente significante.

Aproximadamente 20 % a 30 % dos nascimentos de pré-termo são o resultado de uma decisão do médico para realizar o parto pelas indicações maternais ou fetais. O resto dos partos de pré-termo é espontâneo, usualmente a seguir do início de trabalho de parto prematuro ou ruptura das 10 membranas. Vários fatores de risco para o trabalho de parto de pré-termo foram identificados incluindo: gestação multi-fetal, estresse materno, infecção sistêmica e intrauterina, situação de raça e socioeconômica. O Estudo de Prognóstico de Pré-termo descobriu que uma história de parto de pré-termo espontâneo anterior foi um prognosticador forte de parto de pré-termo 15 subsequente com um parto anterior de 23 a 27 semanas dando origem a um aumento de 11 vezes no risco. Infelizmente, entretanto, os métodos de avaliação de risco usando apenas fatores de risco históricos têm uma sensibilidade inaceitavelmente baixa e valor preditivo deficiente. Suplementar à avaliação de risco com base no histórico com tecnologia, especificamente 20 uma avaliação ultrassonográfica do colo do útero, adiciona sensibilidade e especificidade melhoradas. A identificação de ultra-som do encurtamento cervical está correlacionada com um aumento logarítmico no risco de parto de pré-termo. Ver Iams et al, The length of the cervix and the risk of spontaneous premature delivery, N. Engl. J. Med. 1996; 334: 567-572.

Dos bebês prematuros que sobrevivem, muitos são afligidos

com dificuldades que duram a vida toda tais como paralisia cerebral, retardo mental, doença pulmonar crônica, déficits de audição e visão e incapacidades de aprendizado. Quanto mais madura uma criança estiver no nascimento, mais provável que ele ou ela sobreviva e menos provável que ele ou ela tenha problemas relacionados com a saúde. Os bebês prematuros nascidos entre 34 e 37 semanas são no geral relativamente saudáveis. Se uma mulher entra em trabalho de parto antes de 34 semanas, entretanto, os riscos de efeitos de saúde adversos e/ou complicações médicas aumentam.

É no geral conhecido que o comprimento do colo do útero de

uma mulher é uma boa indicação de se uma mulher grávida experimentará trabalho de parto de pré-termo e nascimento de pré-termo. Os médicos rotineiramente checam o comprimento do colo de útero de uma mulher na primeira visita pré-natal, de modo que ele possa monitorar as mudanças no 10 comprimento cervical conforme a gravidez progride. Se o colo de útero de uma mulher tomar-se mais curto no meio da gravidez, isto significa que o colo do útero está começando a retrair-se (afinar) e é uma boa indicação de que a mulher está em risco mais alto para o parto de pré-termo.

O encurtamento cervical e em algum grau características tais 15 como história de nascimento de pré-termo prévio, idade, etnicidade, índice de massa corporal (BMI) e cirurgia cervical, são fatores de risco convencionalmente conhecidos por estar relacionados com o nascimento de pré-termo. Os dados sustentam uma relação inversa entre comprimento cervical e o parto de pré-termo. Em um estudo prospectivo de 2915 mulheres 20 que investigou a relação entre comprimento cervical curto e parto de prétermo, os pesquisadores descobriram que mesmo uma diminuição pequena no comprimento cervical entre a 24a e 28a semanas de gestação foi associada com um risco aumentado de nascimento de pré-termo (RR 2,03; 95 % de Cl, 1,28 a 3,22). Ver Iams et al, The length of the cervix and the risk of 25 spontaneous premature delivery, N. Engl. J. Med. 1996; 334: 567-572. Em 24 semanas, quando comparado com mulheres cujo comprimento cervical foi acima do 75° percentil do normal, mulheres que tiveram um comprimento cervical no 25° percentil (< 3,0 cm) tiveram um risco relativo do parto de prétermo de 3,79 (95 % Cl, 2,32 a 6,19); aquelas no IO0 percentil (< 2,6 cm) tiveram um risco relativo de 6,19 (95 % Cl, 3,84 a 9,97); aquelas no 5o percentil (< 2,2 cm) tiveram um risco relativo de 9,49 (95 % Cl, 5,95 a 15,15); e aquelas no Io percentil (< 1,3 cm) tiveram um risco relativo de 13,99 (95 % cm 7,89 a 24,78). Id. Outros estudos determinaram que a monitoração do comprimento cervical pode ajudar na identificação de mulheres em um risco aumentado para o nascimento de pré-termo recorrente. Yer Spong, C., Prediction and prevention of recurrent spontaneous preterm birth, American College of Obstetricians and Gynecologists, Vol. 110, N- 2, Parte 1, Agosto de 2007, páginas 407 a 408.

Não há correntemente nenhuma terapia aprovada para prevenir nascimentos de pré-termo nos Estados Unidos. Ver Institute of Medicine Report on Pre-Term Birth, 2006. A prática médica existente para tratamentos preventivos com respeito a um colo do útero curto no início da gestação envolve tratamentos mecânicos/cirúrgicos. Por exemplo, cerclagem cervical é um procedimento cirúrgico onde o colo do útero é costurado ou suturado fechado, assim prevenindo fisicamente o colo do útero de encurtar ou afinar prematuramente. As suturas são depois removidas, tipicamente em cerca de 37 semanas, para permitir a dilatação normal do colo do útero durante o trabalho de parto. Infelizmente, efeitos adversos típicos associados com os procedimentos de cerclagem cervical incluem o risco de contrações prematuras, distocia cervical (incapacidade do colo do útero para dilatar normalmente durante o trabalho de parto), infecções cervicais e outros riscos no geral associados com procedimentos cirúrgicos. Além disso, existem controvérsias a cerca da eficácia da cerclagem no tratamento de um colo do útero curto. Diversos estudos recentes sugerem este tratamento cirúrgico não é melhor do que o placebo. Embora o comprimento cervical, especificamente o encurtamento cervical seja conhecido estar correlacionado ao nascimento de pré-termo, nenhuma intervenção não cirúrgica é presentemente conhecida como sendo eficaz. Ver Spong, C., páginas 407 e 408. Isto é, não existe correntemente nenhum tratamento médico aceito para o fator de risco para o trabalho de parto e nascimento de pré-termo conhecido como “colo do útero curto”.

A administração de progesterona foi defendida para a prevenção de nascimento de pré-termo em certas mulheres consideradas estarem em alto risco, embora o foco primário tenha sido em pacientes com uma história anterior de nascimento de pré-termo. A eficácia de progesterona vaginalmente administrada para prevenir o nascimento de pré-termo em mulheres em risco especialmente alto do parto de pré-termo, particularmente mulheres que experienciam o encurtamento cervical, está longe de concreto e é largamente desconhecida. O5Brien et al., por exemplo, determinaram que o tratamento profilático com gel de progesterona vaginal não reduz eficazmente a frequência de nascimento de pré-termo recorrente em mulheres de alto risco selecionadas por uma história de nascimento de pré-termo espontâneo. Como fornecido pelo Committee on Obstetric Practice of the American College of Obstetricians and Gynecologists na publicação, Use of Progesterone to Reduce Pre-term Birth, American College of Obstetricians and Gynecologists Committee Opinion No. 291, Vol. 102, N- 5, Novembro de 2003, páginas 1115 e 1116, a formulação de progesterona ideal é desconhecida, entretanto. O uso de progesterona para tratar todas as mulheres em risco

para nascimento de pré-termo não tem suporte completo no presente. Diversos autores têm expressado a necessidade quanto a testes adequadamente planejados, randomizados em populações grandes para identificar a formulação e dosagem de progesterona ideais e para demonstrar 25 um declínio em nascimentos de pré-termo antes de 37 semanas e uma redução na morbidez e mortalidade perinatais. Ver, por exemplo, Dodd et al, Prenatal administration of progesterone for preventing pre-term birth, Cochrane Database Syst Rev 2006.

Embora exista muitos debates com respeito ao uso de progesterona com respeito ao nascimento, especificamente com respeito ao período de gestação, existe pouco, se algum, na técnica convencional que analise os efeitos para populações neonatais com base nos tratamentos para prevenir o nascimento de pré-termo. Meta-análise de testes randomizados 5 envolvendo mulheres revelou que possa haver uma redução no risco de nascimento de pré-termo menor do que 37 semanas e 34 semanas. Dodd, J. M. et al, Prenatal administration of progesterone for preventing pre-term birth (Review), The Cochrane colaboration, John Wiley Sons, Ltd, 2006, páginas 1 a 36. De maneira importante, entretanto, não houve nenhuma diferença 10 estatisticamente significante na ocorrência de morte perinatal entre mulheres administradas com progesterona e aquelas administradas com placebo. Dodd, J. M. et al, páginas 4 e 5. De fato, nenhuma diferença foi relatada com respeito aos efeitos neonatais entre os grupos de placebo e progesterona. Dodd, J. M. et al, páginas 4 e 5; Mackenzie, R. et al., Progesterone for the 15 prevention of pre-term birth among women at increased risk: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials, Journal of Obstetrics and Gynecology, 194, 2006, páginas 1234 a 1242.

Um estudo forneceu informação com respeito ao prolongamento da gravidez e à morbidez da criança. Lam, F. et al., 20 Evaluation of the pregnancy prolongation index (PPI) as a measure of success of obstetric interventions in the prevention of pre-term birth and associated morbidities, Journal of Obstetrics and Gynecology, 192, 2005, 2047-54. Este estudo, entretanto, não forneceu dados experimentais comparativos entre grupos de tratamento e grupos de controle. Além disso, este estudo não relata 25 o uso de progesterona para o tratamento ou profilaxia de nascimento de prétermo. No final das contas, este estudo foi limitado ao examinar a saúde neonatal simplesmente como uma função da idade gestacional no parto ao invés de como uma conseqüência de um tratamento/agente profilático.

Assim, existe uma necessidade quanto a um método de tratar ou prevenir o início de trabalho de parto de pré-termo e o nascimento de prétermo resultante em mulheres grávidas, particularmente para mulheres tendo um colo do útero curto, sem os efeitos de saúde adversos que estão tipicamente associados com os métodos correntemente conhecidos. Além 5 disso, além de focalizar apenas na saúde da mãe que dá à luz, necessita haver uma focalização forte sobre e intervenção para, melhorar o resultado neonatal. Isto é, o nascimento de pré-termo está associado com morbidez e mortalidade perinatais altas; e a supressão de trabalho de parto prematuro não tem sido convencionalmente associada com resultados para o bebê melhorados. A 10 técnica convencional não mostra nenhum benefício de saúde direta para o recém-nascido. Portanto, existe uma necessidade na técnica quanto ao tratamento e/ou profilaxia para melhorar a saúde natal, particularmente neonatal, para os nascimentos que ocorrem a pré-termo.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção está direcionada a um método para tratar

ou prevenir o início de trabalho de parto de pré-termo e nascimento de prétermo subsequente em mulheres grávidas. Em uma forma de realização preferida, o método inclui administrar a uma mulher grávida em necessidade deste uma quantidade eficaz de progesterona que seja suficiente para 20 prolongar a gestação pelo retardo do encurtamento ou retração do colo do útero. Preferivelmente, a progesterona é administrada como um gel vaginal, como um supositório vaginal, como creme vaginal ou uma forma de dosagem sólida vaginal (tal como um tablete) ou através de meios de um dispositivo de liberação inserido na vagina, tal como um anel cervical ou outros dispositivos 25 como no geral conhecidos na técnica.

A presente invenção fornece um método de melhorar a saúde neonatal, isto é, morbidez e/ou mortalidade, em nascimentos pelas mulheres com comprimento cervical curto no meio da gravidez. O método de melhorar a morbidez e mortalidade neonatais que compreende administrar a uma mulher grávida com um colo do útero curto ou retraído em necessidade deste uma quantidade eficaz de progesterona suficiente para prolongar a gestação. Em algumas formas de realização, recém-nascidos nascidos de mulheres que recebem tratamento com progesterona e/ou profilaxia são caracterizados pela 5 morbidez e mortalidade neonatais diminuídas, número diminuído de dias na unidade de cuidado intensivo neonatal (NICU), probabilidade diminuída de admissão na NICU ou uma combinação destas, quando comparado aos bebês nascidos de mães não providas com uma quantidade eficaz de progesterona durante a gestação. Em formas de realização preferidas, entre cerca de 45 mg 10 e 800 mg de progesterona, natural ou sintética ou um derivado desta, são administrados como um gel vaginal. Ainda em formas de realização adicionais, a progesterona é administrada diariamente começando em tomo da 18a e 22a semanas de gestação até em tomo da 37a semana de gestação, preferivelmente por cerca de 14 a 19 semanas.

Ainda em outras formas de realização da presente invenção, a

progesterona é administrada a uma mulher grávida cujo colo do útero tem um comprimento maior do que cerca de 1,0 cm e mais preferivelmente maior do que 1,5 cm, em que a progesterona é administrada a uma mulher grávida cujo colo do útero tem um comprimento entre cerca de 1,0 cm e 8,0 cm. Em 20 variações, o comprimento do colo do útero em mulheres que são administradas com progesterona é menor do que ou igual a cerca de 3,0 cm, preferivelmente menor do que 2,8 cm e ainda mais preferivelmente menor do que 2,5 cm.

Nas formas de realização da presente invenção, a progesterona 25 administrada pode ser a molécula de progesterona (de qualquer fonte, incluindo natural ou sintética) ou metabólitos de progesterona (de qualquer fonte, incluindo natural ou sintética) ou qualquer outra progestina. A própria progesterona é preferida, embora outras progestinas possam ser usadas. Onde a progestina sintética é usada, preferivelmente, a progesterona sintética é selecionada de um grupo que consiste de derivados de progesterona ou de testosterona ou derivados de outras moléculas com atividade progestogênica. Tais progestinas incluem, mas não são limitadas a caproato de 17-alfahidróxi-progesterona, acetato de medróxi-progesterona, noretindrona, acetato 5 de noretindrona, enantato de noretindrona, desogestrel, levonorgestrel, linestrenol, diacetato de etinodiol, norgestrel, norgestimato, noretinodrel, gestodeno, drospirenona, trimegestona, levodesogestrel, gestodina, nesterona, etonogestrel e derivados de 19-nor-testosterona. Em uma forma de realização preferida, a progesterona inclui cada uma das progestinas naturais, 10 progesterona ou 17-alfa-hidróxi-progesterona. Algumas progestinas podem ser vaginalmente liberadas, algumas pela injeção intramuscular, algumas pela administração oral e algumas pela administração retal, embora outras vias de administração possam ser usadas como conhecido na técnica. Em uma forma de realização preferida, a progesterona é administrada por intermédio de um 15 sistema de liberação de droga que compreende progesterona, um polímero de ácido policarboxílico reticulado solúvel em água, intumescível em água e pelo menos um adjuvante.

Em uma forma de realização preferida, a progesterona é administrada diariamente por intermédio da via vaginal. Entretanto, a 20 administração pode ser tão não freqüente quanto semanalmente ou tão frequentemente quanto 4 vezes diariamente, dependendo das características da progestina e da formulação de progestina. Preferivelmente, a progesterona é administrada começando em tomo da 18a e 22a semanas de gestação até em tomo da 37a semana de gestação ou por aproximadamente 14 a 19 semanas, 25 dependendo da idade gestacional no começo do tratamento e a data do parto. Em uma outra forma de realização, a progesterona é administrada começando em tomo da 16a semana de gestação até em tomo da 37a semana de gestação ou por aproximadamente 21 semanas. Ainda em outras formas de realização, a progesterona é administrada começando em tomo do momento de um teste de gravidez positivo até em tomo da 37a semana de gestação ou começando em tomo da 2a e 4a semanas de gestação, por aproximadamente 33 a 35 semanas.

A quantidade de progesterona administrada é preferivelmente entre cerca de 45 mg e 800 mg e mais preferivelmente entre cerca de 90 mg e 250 mg, com base no efeito de progestina da progesterona natural vaginalmente administrada, mas pode ser mais ou menos dependendo da potência da progestina e da via de administração. A progesterona é preferivelmente administrada a uma mulher grávida começando tão cedo quanto no início da gestação e cujo colo do útero tem um comprimento maior do que cerca de 1,0 cm. Mais preferivelmente, a progesterona é administrada a uma mulher grávida começando tão cedo quanto no início de gestação e cujo colo do útero tem um comprimento de pelo menos cerca de 1,0 cm e no máximo cerca de 8,0 cm e ainda mais preferivelmente, a progesterona é administrada a uma mulher grávida cujo colo do útero tem um comprimento menor do que ou igual a 2,5 cm ou 3,0 cm.

Uma outra forma de realização da presente invenção é fornecer métodos melhorados de tratar ou prevenir o início de trabalho de parto de prétermo e o nascimento prematuro pela administração a uma mulher grávida de 20 uma quantidade de progesterona que seja suficiente para minimizar ou retardar o encurtamento ou retração do seu colo do útero e possivelmente toma-se mole e dilatado.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DOS DESENHOS

Outras características e vantagens da invenção tomar-se-ão evidentes a partir da descrição que será agora dada, com referência às figuras anexas, que mostram, por via de exemplo mas não significando nenhuma limitação, as formas de realização possíveis da invenção.

A Fig. 1 é uma tabela que inclui dados de referência para os participantes em um estudo que comparou a eficácia da progesterona no tratamento de nascimentos de pré-termo em grupos de placebo e de tratamento, de acordo com uma forma de realização da invenção;

A Fig. 2 é uma tabela que ilustra o perfil de teste de participantes, de acordo com uma forma de realização da invenção;

A Fig. 3 é uma tabela de dados para participantes com um colo

do útero curto de menos do que 2,8 cm, de acordo com uma forma de realização da invenção;

A Fig. 4 é uma tabela que inclui dados do comprimento cervical nas semana 28 para participantes nos grupos de placebo e de tratamento, de acordo com uma forma de realização da invenção;

As Figs. 5 a e 5b representam uma curva do tempo de liberação para participantes nos grupos de placebo e tratamento com progesterona, de acordo com uma forma de realização da invenção;

A Fig. 6 é uma curva do tempo de liberação para participantes com um comprimento cervical de referência de menos do que ou igual a 3,2 cm, de acordo com uma forma de realização da invenção;

A Fig. 7 é uma curva do tempo de liberação para participantes com um comprimento cervical de referência de mais do que 3,2 cm, de acordo com uma forma de realização da invenção;

A Fig. 8 é uma curva do tempo de liberação para participantes

tendo um comprimento cervical de referência de menos do que ou igual a 3,0 cm, de acordo com uma forma de realização da invenção;

A Fig. 9 é uma curva de sobrevivência, que avalia a liberação de pré-termo até 37 semanas para participantes com um comprimento cervical de menos do que ou igual a 3,0 cm, de acordo com uma forma de realização da invenção;

A Fig. 10 é uma curva do tempo de liberação para participantes tendo um comprimento cervical de menos do que 2,8 cm, de acordo com uma forma de realização da invenção; A Fig. 11 é uma tabela que resume os resultados de nascimento de pré-termo em participantes do estudo com um comprimento cervical de menos do que 2,8 cm no alistamento, de acordo com uma forma de realização da invenção;

A Fig 12 é uma tabela que resume resultados neonatais em

participantes com um comprimento cervical de menos do que 2,8 cm na referência, de acordo com uma forma de realização da invenção;

As Figs. 13a-e apresentam gráficos que representam resultados de bebê de pacientes em placebo e tratamento com um comprimento cervical de referência <3,0 cm, de acordo com uma forma de realização da presente invenção; e

As Figs. 14a-e apresentam gráficos que representam resultados de bebê de pacientes em placebo e tratamento com um comprimento cervical de referência < 2,8 cm, de acordo com uma forma de realização da presente invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS FORMAS DE REALIZAÇÃO

PREFERIDAS

E no geral desconhecido no campo da obstetrícia administrar progesterona a uma mulher grávida com um colo do útero curto ou retraído 20 com o propósito de afetar a dilatação e obliteração cervicais de modo a tratar ou prevenir o início de trabalho de parto de pré-termo e nascimento prematuro. Em particular e no melhor de nosso conhecimento, não existe nenhuma literatura ou outras publicações que divulguem ou sugiram que a progesterona possa ser administrada a uma mulher grávida com um colo do 25 útero curto para prolongar a gestação pela minimização do encurtamento ou retração do colo do útero e possivelmente o amolecimento e dilatação.

A presente invenção está direcionada a melhorar a saúde neonatal pela administração de uma quantidade eficaz de progesterona ou derivado deste à mulher grávida tendo colo do útero curto ou retraído. Em formas de realização preferidas, o uso de progesterona diminui a morbidez e/ou mortalidade de recém-nascidos nascidos de mulher grávida sintomática de um comprimento cervical encurtado. Em algumas variações, recémnascidos, dos quais a mãe foi tratada com progesterona, exibem pelo menos 5 um de: 1) uma diminuição de dias na unidade de cuidado intensivo neonatal (“NICU”) e 2) menos proporção percentual de admissões na NICU, (isto é, uma redução na porcentagem de bebês admitidos na NICU). Os recémnascidos nascidos de mulheres que são administradas com progesterona durante a gravidez também exibem incidências mais baixas de doença e 10 distúrbios neonatais, tais como síndrome da angústia respiratória (RDS), hemorragia intraventricular, entercolite necrotizante, septicemia e morte, quando comparado aos recém-nascidos em que a mãe não foi administrada com progesterona durante a gravidez. Esta evidência é indicativa da taxa de morbidez diminuída e mostra que menos bebês estão ficando doentes pelo 15 tratamento e/ou profilaxia da mãe grávida tendo sintomas de colo do útero curto com progesterona. De acordo com esta invenção, o tratamento e profilaxia de mães que exibem sintomas de colo do útero curto aumentam a saúde clínica do recém-nascido resultante e diminui a frequência de nascimentos em ou antes de 37 semanas de gestação.

As formas de realização da presente invenção sugerem que o

uso de progesterona em pacientes com colo do útero curto produz uma redução significante no nascimento de pré-termo (PTB) de menos do que ou igual a 32 semanas de gestação e/ou uma melhora significante nos resultados de bebê selecionados. Adicionalmente, as formas de realização sugerem que 25 mulheres tendo um comprimento cervical curto, preferivelmente menor do que 3,0 cm e mais preferivelmente menor do que 2,8 cm, beneficiaram-se da terapia com progesterona como uma estratégia da intervenção PTB.

Como aqui usado, o termo “pré-termo” no geral descreve a gestação humana que resulta em nascimento antes de 37 semanas. Consequentemente, “pré-termo” abrange nascimentos que ocorrem a menos do que 35 semanas ou menos do que ou igual a 32 semanas de gestação. Adicionalmente, uma outra definição de trabalho de parto de pré-termo inclui a dilatação e/ou obliteração do colo do útero, que é detectado pela 5 examinação digital, associada com contrações uterinas persistentes antes de 37 semanas de gestação. Em algumas formas de realização como aqui debatido, trabalho de parto de pré-termo foi definido como 6 ou mais contrações uterinas por hora acompanhada pela mudança cervical documentada, dilatação cervical maior do que 2 cm, obliteração cervical 10 maior do que 80 % ou mudança documentada na obliteração cervical maior do que 50 %.

Como aqui usado, colo do útero curto descreve um comprimento cervical de mais do que 1,0 a 3,5 cm, preferivelmente de mais do que 1,0 a 3,0 cm, mais preferivelmente de mais do que 1,0 a 2,5 cm e ainda 15 mais preferivelmente mais do que 1,0 a 2,0 cm. Um colo do útero que é menor do que 1,0 cm é habitualmente descrito como um “colo do útero ultracurto” e é clinicamente distinguível de “colo do útero curto.” Como identificar e clinicamente diagnosticar a mulher grávida tendo colo do útero curto seria entendido por uma pessoa habilitada na técnica e pode incluir 20 métodos tais como examinação sonográfica e examinação clínica, por exemplo.

Como aqui usado, neonatal abrange crianças de cerca de 6 meses de idade ou menos, preferivelmente de cerca de 3 meses de idade ou menos, mais preferivelmente de cerca de 2 meses de idade ou menos, e ainda 25 mais preferivelmente de cerca de 1 mês de idade ou menos. Em certas formas de realização, neonatal é usado para abranger perinatal, preferivelmente o período depois do nascimento.

Como aqui usado, resultado neonatal (intercambiavelmente aqui aludido como “saúde neonatal”) é medido pela incidências, prevalências e estados clínicos de mortalidade e morbidez. Por exemplo, a saúde pode estar diretamente correlacionada com o peso do bebê. A saúde também pode estar inversamente relacionada com a incidência de admissão em cuidado especial (isto é, NICU) no nascimento, duração da permanência em hospital neonatal 5 no nascimento, incidência de RSD, incidência de hemorragia intraventricular, incidência de enterocolite necrosante, incidência de septicemia e incidência de morte neonatal. Outras medidas de morbidez podem ser usadas por aqueles habilitados na técnica.

O termo “quantidade farmaceuticamente eficaz” (ou 10 intercambiavelmente aqui aludido como “uma quantidade eficaz”) tem o seu significado usual na técnica, isto é, uma quantidade de um produto farmacêutico que é capaz de induzir uma resposta in vivo e/ou clínica que facilita o controle, profilaxia ou terapia. Este termo pode abranger quantidades terapêutica ou profilaticamente eficazes ou ambas. Como aqui 15 usado, o termo “adequado” significa adaptado para uso em mamífero, preferivelmente ser humano, e para os propósitos farmacêuticos aqui divulgados.

O termo “tratamento” ou “tratar” significa qualquer tratamento de uma doença ou distúrbio em um mamífero, incluindo: prevenir ou proteger 20 contra a doença ou distúrbio, isto é, fazer com que os sintomas clínicos não se desenvolvam; inibindo a doença ou distúrbio, isto é, detendo ou suprimindo o desenvolvimento de sintomas clínicos; e/ou aliviando a doença ou distúrbio, isto é, fazendo com que a regressão de sintomas clínicos. Em algumas formas de realização, o termo “tratamento” ou “tratar” inclui melhorar os sintomas 25 de, remediar ou curar e prevenir o desenvolvimento de uma dada doença.

O termo “profilaxia” é intencionado como um elemento de “tratamento” para abranger tanto “prevenir” quanto “suprimir,” como aqui definido. Será entendido por aqueles habilitados na técnica que na medicina humana não é sempre possível distinguir entre “prevenir” e “suprimir” visto que o último evento ou eventos indutivos possam ser desconhecidos, latentes ou o paciente não é averiguado até bem depois da ocorrência do evento ou eventos.

Sem estar ligado a qualquer teoria, acredita-se que de todos os nascimentos de pré-termo, as mulheres tendo colo do útero curto são responsáveis por cerca de 20 a 30 %. A presente invenção surpreendente e inesperadamente descobriu que a população de mulheres que sofrem de colo do útero curto entre as mulheres susceptíveis, pré dispostas ou associadas com a incidência de nascimento de pré-termo, é responsiva ao tratamento, profilaxia, e/ou outra terapia com progesterona durante a gravidez para prevenir ou reduzir a incidência, de nascimentos de pré-termo. De maneira interessante, tem havido muito debate na técnica concernente ao uso de progesterona para reduzir a incidência de nascimento de pré-termo. As FIGS. 5a e 5b deste pedido sugere que não existe nenhuma diferença no período de gestação entre uma população de tratamento de mulher grávida que recebe progesterona e uma população de controle que recebe placebo, em que as mulheres em ambos os grupos têm um comprimento cervical de referência médio de mais do que 3,2 cm. As Figuras 6 & 7 mostram que a população respondedora de pacientes com colo do útero curto (ver a FIG. 6) está escondida na população total de resultados (ver as FIGS. 5a e 5b) e que as pacientes da população com colo do útero mais longo (ver a FIG. 7) não mostra nenhum efeito da progesterona similar à população global (ver as FIGS. 5a e 5b). Isto é, a probabilidade de não dar à luz mais cedo na gestação é no geral similar entre os dois grupos. De fato, estatisticamente, os resultados são tão encobertos, que as divulgações da técnica anterior estão longe de supor os resultados que nós obtivemos.

Entretanto, uma examinação desta população de colo do útero curto (por exemplo, o comprimento cervical é menor do que ou igual a 3,0 cm, como mostrado na Fig. 8, revela que as mulheres que recebem progesterona têm uma probabilidade aumentada para dar à luz mais tarde durante ó período de gestação da gravidez do que as mulheres que recebem placebo. Na Fig. 9, bebês nascidos de mulheres que são administradas com progesterona têm uma chance maior de sobrevivência do que os bebês 5 nascidos de mulheres que recebem placebo devido a uma redução no nascimento de pré-termo. Ver as FIGS. 10, 11 e 12. Resultados similares foram encontrados em mulheres tendo comprimentos cervicais de menos do que 2,8 cm.

A progesterona administrada de acordo com a presente invenção pode ser a molécula de progesterona (de qualquer fonte, incluindo natural ou sintética) ou metabólitos de progesterona (de qualquer fonte, incluindo natural ou sintética), tal como 17-alfa-hidróxi-progesterona, por exemplo ou pode ser qualquer outra progestina. Qualquer combinação destas também pode ser usada. Em certas formas de realização, o termo “progesterona natural” inclui progesterona e/ou um metabólito natural de progesterona. A própria progesterona é preferida, embora outras progestinas possam ser usadas. Onde a progestina sintética é usada, preferivelmente, a progesterona sintética é selecionada de um grupo que consiste de derivados de progesterona ou de testosterona ou derivados de outras moléculas e/ou compostos com atividade progestogênica. O termo “derivado” refere-se a um composto químico que pode ser fabricado de ou leva a um composto precursor que resulta de uma ou mais reações químicas. Como aqui usado, o termo “progestina” abrange progesterona natural, progesterona sintética, derivados naturais ou sintéticos de progesterona e/ou outros compostos progestogênicos ou combinações destes.

Assim as progestinas incluem, mas não são limitadas a, caproato de 17-alfa-hidróxi-progesterona, acetato de medróxi-progesterona, noretindrona, acetato de noretindrona, enantato de noretindrona, desogestrel, levonorgestrel, linestrenol, diacetato de etinodiol, norgestrel, norgestimato, noretinodrel, gestodeno, drospirenona, trimegestona, levodesogestrel, gestodina, nesterona, etonogestrel e derivados de 19-nor-testosterona. Em uma forma de realização preferida, a progesterona inclui cada uma das progestinas naturais, progesterona ou 17-alfa-hidróxi-progesterona. Algumas 5 progestinas podem ser liberada vaginalmente, algumas pela injeção intramuscular, algumas pela administração oral e algumas pela administração retal, embora outras vias de administração possam ser usadas como conhecido na técnica. Em uma forma de realização preferida, a progesterona é administrada por intermédio de um sistema de liberação de droga que 10 compreende progesterona, um polímero de ácido carboxílico reticulado, solúvel em água, intumescível em água e pelo menos um adjuvante.

Em uma forma de realização preferida, a progesterona é administrada diariamente, por intermédio da via vaginal. Entretanto, a administração pode ser tão não freqüente quanto semanalmente ou tão freqüente quanto 4 vezes ao dia, dependendo das características da progestina e da formulação de progestina, incluindo a concentração e vias de administração. Preferivelmente, a progesterona é administrada começando em tomo da 18a e 22a semanas de gestação até em tomo da 37a semana de gestação ou por aproximadamente 14 a 19 semanas, dependendo da idade gestacional no começo do tratamento e da data do parto. Em uma outra forma de realização, a progesterona é administrada começando em tomo da 16a semanas de gestação até em tomo da 37a semana de gestação ou por aproximadamente 21 semanas. Ainda em outras formas de realização, a progesterona é administrada começando em tomo do momento de um teste de gravidez positivo até em tomo da 37a semana de gestação ou começando em tomo da 2ae 4a semanas de gestação, por aproximadamente 33 a 35 semanas.

A progesterona é preferivelmente administrada a uma mulher grávida começando tão cedo quanto o início de gestação e cujo colo do útero tem um comprimento maior do que cerca de 1,0 cm ou mais preferivelmente maior do que 1,5 cm. Mais preferivelmente, a progesterona é administrada a uma mulher grávida começando tão cedo quanto o início de gestação e cujo colo do útero tem um comprimento que seja de pelo menos cerca de 1,0 cm e no máximo de cerca de 8,0 cm e ainda mais preferivelmente, a progesterona é 5 administrada a uma mulher grávida cujo colo do útero tem um comprimento menor do que ou igual a 3,0 cm ou menor do que ou igual a 2,5 cm nas formas de realização mais preferíveis.

A quantidade de progesterona administrada está preferivelmente entre cerca de 45 mg e 800 mg e mais preferivelmente entre 10 cerca de 90 mg e 250 mg, com base no efeito da progestina de progesterona natural administrada vaginalmente, mas pode ser mais ou menos dependendo da potência da progestina, o sistema de liberação e da via de administração. A concentração de progesterona é de cerca de 0,01 % a cerca de 50 %, preferivelmente de cerca de 1 % a cerca de 40 %, mais preferivelmente de 15 cerca de 2,5 % a cerca de 30 %, ainda mais preferivelmente de cerca de 5 % a cerca de 20 % e ainda mais preferivelmente de cerca de 6 % a cerca de 15 %. Na maioria das formas de realização preferidas, a concentração de progesterona é de cerca de 7 % a cerca de 9 %.

Para algumas formas de realização, a quantidade e 20 concentração da progesterona precisa ser suficiente para permanecer no paciente para fornecer profilaxia ou tratamento, tal como por cerca de 1 hora ou mais, preferivelmente mais do que cerca de 2 horas, ainda mais preferivelmente mais do que 6 horas, ainda mais preferivelmente mais do que cerca de 12 horas, ainda mais preferivelmente mais do que cerca de 24 horas e 25 o mais preferivelmente mais do que cerca de 36 horas.

Para algumas formas de realização, o método de administração pode incluir administrado, parenteralmente, por injeção, oral, tópica, intravenosa, intraperitoneal, subcutânea, transcutânea, intradérmica, subdérmica, intra-articular, intraventricular, intratecal, intravaginal ou intramuscularmente. As formulações adicionais que são adequadas para outros modos de administração incluem supositórios e, em alguns casos, através de uma via bucal, sublingual, intraperitoneal, intravaginal, anal ou intracraniana. Em formas de realização preferidas, o método de administração é vaginal.

Em certas formas de realização, a progesterona é fornecida em solução, tal como um óleo ou de outro modo carregadores adequados como entendido por uma pessoa habilitada na técnica. Outros métodos de liberação, tais como cápsulas e supositórios com base em óleo, também são disponíveis 10 em certas formas de realização. Para os supositórios, qualquer aglutinante e/ou carregador tradicionais podem ser usados, por exemplo, um ou mais polialcaleno glicóis ou triglicerídeos; tais supositórios podem ser formados a partir de misturas contendo o ingrediente ativo na faixa de preferivelmente cerca de 0,5 % a 10 %, mais preferivelmente de cerca de 1 a 2 %. As 15 formulações orais podem incluir tais excipientes normalmente utilizados como, por exemplo, manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, celulose, carbonato de magnésio e outros farmaceuticamente aceitáveis ou qualquer combinação.

As formas de realização da presente invenção para administrar a progesterona quantas vezes por dia forem necessárias para ser eficaz para prevenir e/ou tratar o nascimento de pré-termo, isto é, retardar o nascimento e aumentar a gestação, preferivelmente mais do que ou igual a 37 semanas. Em certas variações destas formas de realização, a dosagem de progesterona é de

1 a 4 vezes por dia. Deve ser entendido por uma pessoa habilitada na técnica 25 que a frequência de administração por dia varia pela concentração e quantidade de progesterona liberada. Por exemplo, 90 mg de sistemas de liberação de progesterona a 8 % são preferivelmente administrados uma vez ao dia. Em outras formas de realização, 200 mg de progesterona são administradas de 2 a 4 vezes por dia. Algumas formas de realização da presente invenção liberam a progesterona junto com ou em uma composição tendo um carregador bioadesivo farmaceuticamente aceitável que compreenda um polímero carboxílico reticulado. Certas variações destas formas de realização incluem 5 um polímero de ácido policarboxílico intumescível em água, que na administração fornecem níveis de tecido direcionado locais e eficácia sem os níveis sanguíneos nocivos do agente de tratamento.

Nas formas de realização preferidas da presente invenção, as composições da presente invenção são úteis para a administração vaginal. Por 10 exemplo, a via vaginal de administração pode ser escolhida devido ao seu potencial para maior satisfação da paciente comparada com a dosagem intramuscular e para eficácia melhorada através da liberação de medicamento realçada aos tecidos alvo. As formulações bioadesivas da invenção foram descobertas fornecer administração local vaginal de progesterona úteis para os 15 níveis de medicamento locais enquanto evita níveis que dão origem a efeitos colaterais indesejáveis. A administração vaginal também evita os problemas de metabolismo de primeira passagem, por exemplo, fornece um primeiro efeito de passagem uterina e a liberação direta ao útero permite concentrações de medicamento sistêmicas mais baixas.

Em formas de realização preferidas, a progesterona é

administrada em uma formulação de bioadesivo de progesterona para a aplicação vaginal consistindo de um gel com base em policarbofila que contém 8 % (p/p) de progesterona. Na maioria das formas de realização preferidas, a progesterona é liberada como 8 % de gel de progesterona e 25 placebo, habitualmente disponível como Prochieve ou Replens que são fabricados pela Columbia Laboratories, Inc., NJ. Em algumas formas de realização, a progesterona é entregue em um aplicador plástico pré-enchido, de uso único, descartável que libera a dose de 1,125 g de gel contendo 90 mg de progesterona. As formas de realização da presente invenção liberam a progesterona de acordo com a Patente U.S. N° 5.543.150 do Pedido de Patente U.S. N- 08/122.371, que é aqui incorporada em sua totalidade.

Os métodos divulgados da presente invenção podem ser usados em conjunção com outros métodos de prevenir e/ou tratar o 5 nascimento de pré-termo e/ou colo do útero curto em mulheres grávidas, tais como a cerclagem cirúrgica, administração de composições complementares/suplementares tais como antibióticos, indometacina e composições poliméricas, por exemplo. Consequentemente, a presente invenção é adequada para a terapia de combinação.

EXEMPLOS

A presente invenção é ainda ilustrada pelos seguintes exemplos que são meramente com o propósito de ilustração e não são para serem considerados como limitantes do escopo da invenção ou da maneira pela qual a mesma pode ser praticada. Embora os resultados do estudo 15 mostrem que a progesterona pode ser eficazmente administrada à mulher grávida tendo os comprimentos de colo do útero de referência entre cerca de

1,0 cm e 8,0 cm para tratar ou prevenir a diminuição do comprimento cervical durante a gestação e assim tratar ou prevenir o início de trabalho de parto de pré-termo e o nascimento prematuro, os seguintes exemplos mostram eficácia aumentada em subgrupos particulares.

Exemplo la. Um teste randomizado, duplo cego, controlado com placebo dos efeitos da progesterona sobre o nascimento de pré-termo

Considerando o estado da técnica, um estudo foi conduzido para examinar os efeitos da progesterona sobre o trabalho de parto de pré25 termo e nascimento prematuro em mulheres com uma história de um nascimento de pré-termo anterior. Os dados de referência para o estudo é fornecido na Fig. I. Os participantes no estudo incluíram 611 mulheres grávidas avaliáveis, das quais 308 foram selecionadas em um grupo de tratamento e 302 foram selecionadas em um grupo de placebo. A seleção, categorização e diminuição dos dois grupos é resumida no diagrama de fluxo da Fig. 2. O estudo foi um teste prospectivo, randomizado, controlado por placebo, duplo cego, de centro múltiplo em pacientes grávidas em alto risco de parto de pré-termo espontâneo. As participantes do estudo foram triadas de 5 16 0/7 e 22 6/7 semanas de idade gestacional. As pacientes foram randomizadas para medicamento ou placebo de 18 0/7 a 22 6/7 semanas.

As pacientes que atingiram os critérios do estudo foram alistadas pelo investigador entre 18 0/7 e 22 6/7 semanas e receberam gel vaginal de progesterona ou placebo identicamente acondicionados, seqüencialmente numerados em uma razão de 1:1. Um procedimento SAS (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) para tamanho de bloco variável foi usado para gerar um programa de randomização estratificado pelo sítio de estudo e pelos critérios de inclusão (nascimento de pré-termo ou colo do útero curto anteriores). Quintiles5 Inc. (Kansas City, MO, USA) gerou as seqüências de randomização, que foram confidencialmente fornecidas para a companhia de acondicionamento. A distribuição de tratamento foi ocultada por uma embalagem e processo de rotulação idênticos realizados pela Aptuit, Inc. (Mount Laurel, NJ, USA). As pacientes do estudo, fornecedores de cuidados obstétricos, investigadores do estudo, coordenadores do estudo e monitores do estudo foram cegos à situação de exposição (progesterona ou placebo) de todos as pacientes do estudo.

Uma vez randomizadas, as pacientes começaram o tratamento com a droga de estudo distribuída e administrando-a diariamente até 37 semanas de idade gestacional, desenvolvimento de ruptura de pré-termo de 25 membranas ou parto. As pacientes foram randomizadas em uma razão de 1:1 para receber PROCHIEVE® 8 % (vaginalmente administrado 90 mg de gel de progesterona natural) ou gel vaginal de placebo. Todas as mulheres realizaram a auto-dosagem em uma base diária de sua medicação de estudo designada, PROCHEIVE® (progesterona) ou placebo. Exemplo lb. Acompanhamento com respeito ao teste randomizado, duplo cego, controlado com placebo dos efeitos da progesterona sobre o nascimento de pré-termo

Os dados apresentados neste Exemplo fornecem uma examinação adicional dos dados apresentados no Exemplo la. O objetivo deste teste foi determinar se a administração profilática de progesterona vaginal reduz o risco de nascimento de pré-termo em mulheres com uma história de nascimento de pré-termo espontâneo.

Este teste foi um teste randomizado, duplo cego, controlado por placebo, multinacional alistou e randomizou 659 mulheres grávidas apenas com uma história de nascimento de pré-termo espontâneo.

Entre 18 0/7 e 22 6/7 semanas de gestação, as pacientes foram randomicamente designadas para o tratamento uma vez ao dia com gel vaginal a 8 % de progesterona ou placebo até o parto, 37 semanas de idade 15 gestacional ou desenvolvimento de ruptura de pré-termo de membranas (PROM). O resultado primário foi o nascimento de pré-termo em < 32 semanas de gestação. A análise estatística foi com base no princípio da intenção de tratar.

As mulheres grávidas foram qualificadas para entrar no teste 20 se elas tivessem entre 18 e 45 anos de idade com uma idade gestacional estimada entre 16 0/7 e 22 6/7 semanas e tivessem uma história de acontecimento singular espontâneo de nascimento de pré-termo entre 20 0/7 e 35 0/7 semanas de gestação na paridade imediatamente precedente confirmada pela revisão de registros médicos do nascimento de pré-termo 25 qualificadores. Também foi necessário que as pacientes entendessem inglês ou uma linguagem local comum, para fornecerem um formulário de consentimento informado voluntariamente assinado, demonstrar um entendimento do propósito do estudo e concordar em aderir ao protocolo de estudo. As pacientes foram excluídas do teste se elas tiveram uma história de uma reação adversa à progesterona ou qualquer componente presente no medicamento de tratamento; receberam tratamento com progesterona dentro de 4 semanas precedentes ao alistamento; ou foram 5 correntemente tratadas para um distúrbio de convulsão, distúrbio psiquiátrico ou hipertensão crônica no alistamento. As pacientes foram também excluídas do teste se elas tiveram uma história de insuficiência cardíaca congestiva aguda ou crônica, insuficiência renal ou diabete melito descontrolada; um distúrbio hepático ativo; uma infecção pelo HIV com uma contagem de CD4

o

< 350 células/mm e requerendo agentes antivirais múltiplos; uma placenta prévia ou placenta de baixo nível requerendo precauções vaginais; uma história ou suspeita de malignidades mamárias ou do trato genital; uma história ou suspeita de doença tromboembólica; ou uma anomalia mülleriana. As pacientes que foram corrente ou previamente alistadas em um outro estudo 15 investigacional dentro de 1 mês antes da triagem para o presente estudo não foram incluídas no teste. As pacientes também foram restritas de participação no teste se a presente gravidez foi complicada por uma anomalia fetal principal ou um distúrbio cromossômico conhecido ou foi uma gestação multifetal. As pacientes com uma cerclagem cervical em posição ou aquelas 20 que pretendessem ter um colocado durante a gravidez em curso, foram excluídas da participação no estudo, como o foram aquelas com sinais de ruptura em pré-termo de membranas, hemorragia vaginal, amnionite ou trabalho de parto de pré-termo no alistamento. Finalmente, as pacientes que foram incapazes ou sem vontade de concordar com os procedimentos do 25 estudo ou tiveram um parto de pré-termo qualificador que ocorreu sem trabalho de parto de pré-termo não foram incluídas no teste.

A droga de estudo foi acondicionada e rotulada de acordo com o esquema de randomização de 1:1 fornecido pela Quintiles, Inc (Kansas City, MO, USA). Um procedimento SAS (SAS Institute Inc., Caiy, NC, USA) para o tamanho de bloco variável foi usado para gerar o programa de randomização estratificado pelo local de estudo. Trinta e três dos 53 centros completaram pelo menos 1 bloco randomizado sendo responsável por 92 % das pacientes alistadas. A droga de estudo (Prochieve® gel de progesterona a 5 8 %) e placebo (Replens®) foram fornecidos pela Columbia Laboratories, Inc. (Livingston, NJ, USA). As pacientes foram instruídas para se autoadministrarem o aplicador inteiro de gel vaginal aproximadamente no mesmo tempo diariamente, preferivelmente pela manhã. As pacientes receberam um fornecimento para 2 semanas do tratamento determinado no momento da 10 randomização e a visita de estudo a cada 2 semanas depois disso. Todos os fornecimentos de medicamento foram para ser levados em cada visita em todos os centros de estudo e o cumprimento com a medicação de estudo foi determinada a partir dos invólucros vazios retomados e invólucros não usados. O cumprimento percentual foi avaliado como o cumprimento da 15 duração de tratamento total: (aplicadores totais usados/ dias de dosagem total) x 100. Os dias de dosagem total foi definido como o intervalo do alistamento até a data da ruptura prematura de pré-termo das membranas, a data de nascimento de pré-termo sem o acompanhamento das membranas rompidas ou 37 0/7 semanas de gestação.

A ocorrência de eventos adversos foi indagada na visita de

estudo a cada 2 semanas em todos os centros perguntando-se se a paciente teve qualquer queixa ou problemas. As pacientes receberam um fornecimento de medicamento extra de 1 semana quando o tratamento foi iniciado no caso em que elas não pudessem fazer a entrevista regularmente programada 25 seguinte. A preparação da droga de estudo é uma formulação bioadesiva de progesterona para a aplicação vaginal consistindo de um gel com base em policarbofila que contém 8 % (p/p) de progesterona. Um aplicador plástico pré enchido, de uso único, descartável libera a dose de 1,125 g de gel contendo 90 mg de progesterona. O placebo foi Replens, o sistema de liberação bioadesivo sem a progesterona.

As pacientes com uma história documentada de nascimento de pré-termo espontâneo foram triadas entre 16 0/7 e 22 6/7 semanas de gestação pelo investigador ou coordenador de estudo. A idade gestacional foi com base no último período menstruai da paciente e correlacionado com um algoritmo de biometria de ultra-som. Cada paciente teve pelo menos um exame de ultrasom antes da randomização para confirmar a idade gestacional e excluir anomalias fetais principais e uma varredura transvaginal para determinar o comprimento do colo do útero. As pacientes que atingiram os critérios do estudo foram alistadas pelo investigador entre 18 0/7 e 22 6/7 semanas para receberem a medicação de estudo cego. A seguir da randomização, o tratamento diário foi iniciado pela paciente e continuou até 37 0/7 semanas de idade gestacional, ocorrência de ruptura de pré-termo das membranas ou o parto de pré-termo. Cada paciente foi avaliada em intervalos de 2 semanas. Nas 28 semanas de gestação todas as pacientes tiveram um outro ultra-som transvaginal para determinar o comprimento cervical.

As características de referência foram similares nos dois grupos de tratamento. A progesterona não diminuiu a frequência de nascimento de pré-termo em <32 semanas. Não houve nenhuma diferença na 20 idade gestacional média no parto, morbidez ou mortalidade de bebê ou outra medida de resultado maternal ou neonatal. Os eventos adversos emergentes do tratamento foram similares para os dois grupos.

Com base nestes resultados, o tratamento profilático com gel de progesterona vaginal não reduz eficazmente a frequência de nascimento de pré-termo recorrente nas mulheres de alto risco selecionadas por uma história de nascimento de pré-termo espontâneo. Outros métodos de avaliação de risco precisam ser estudados.

Uma determinação do número exato de pacientes pré-triadas em todos os 53 locais de estudo, incluindo os consultórios de referência para estes locais, não foi considerado praticável. Uma estimativa de 1500 pacientes pré-triadas foi obtida indagando-se os locais de estudo. Um total de 711 mulheres foram definidas como formalmente tríadas (consentimento informado obtido mas não randomizado) e 42 foram subsequentemente 5 excluídas. As razões mais comuns para a exclusão depois do consentimento foram cerclagem planejada, condições de co-morbidez e falha ao documentar nascimento de pré-termo espontâneo anterior em uma idade gestacional qualificadora. Um total de 669 pacientes foi considerado elegível para o alistamento no estudo, com 659 randomizadas nos dois grupos de tratamento 10 indicados apenas pela história maternal (Fig. 2). Nove pacientes alistadas na subinvestigação planejada apenas para colo do útero curto e uma paciente qualificada perdida no acompanhamento antes da randomização foram excluídas da análise. As pacientes que pegaram pelo menos uma dose de medicação de estudo e forneceram uma data de parto foram incluídas na 15 população com intenção de tratamento (ITT). As pacientes sem uma data de parto foram consideradas perdidas para acompanhamento.

A população ITT para as pacientes de nascimento de pré-termo anterior incluiu 309 pacientes no grupo da progesterona e 302 pacientes no grupo do placebo. A randomização forneceu grupos de tratamento que foram 20 bem igualados quanto a idade, etnicidade e índice de massa corporal (BMI). A paridade, número de nascimentos de pré-termo anteriores e abortos espontâneos também foram similares. A idade gestacional média (± SD) na randomização foi de 19,9 (± 2,1) e 20,1 (± 3,3) semanas para os grupos da progesterona e placebo, respectivamente. Com respeito à história de gravidez 25 anterior, 76,4 % das pacientes da progesterona e 74,5 % das pacientes do placebo tiveram um nascimento de pré-termo espontâneo anterior e 23,6 % e 25,5 % das pacientes em cada grupo tiveram dois ou mais nascimentos de prétermo anteriores, respectivamente.

A taxa de nascimento de pré-termo em 32 0/7 semanas de gestação, o resultado primário, não foi significantemente diferente; 10,0 % (n = 31) no grupo da progesterona e 11,3 % (n = 34) no grupo do placebo. Na análise do resultado primário por país/região, nenhuma diferença significante que existisse entre um país ou região foi observada. A idade gestacional 5 média no parto foi de 36,6 semanas tanto para o grupo da progesterona quanto para o do placebo. As taxas de submissão com a medicação de estudo também foram similares: 96,2 % para as mulheres no grupo da progesterona e 96,4 % para as mulheres no grupo do placebo.

Outros resultados de estudo também não diferiram entre os 10 grupos da progesterona e do placebo. A taxa de nascimento de pré-termo foi 41,7 % (n = 129) versus 40,7 % (n = 123), respectivamente, em < 37 0/7 semanas; 22,7 % (n = 70) versus 26,5 % (n = 80), respectivamente, em <35 0/7 semanas; e 3,2 % (n = 10) versus 3,0 % (n = 9), respectivamente, em < 28 0/7 semanas. As curvas de sobrevivência para o momento do parto são 15 mostrados na Figura 5a. As admissões quanto ao trabalho de parto de prétermo (25,6 % para a progesterona vs. 24,8 % para o placebo), a administração de medicações tocolíticas e administração de terapia de corticosteróide anteparto foram similares entre os dois grupos. Nas pacientes admitidas para o tratamento de trabalho de parto de pré-termo, o número de 20 dias da admissão para o parto foi de 30 para a progesterona e 19,6 para o placebo (95 % Cl, -23-2,3). Além disso, não houve diferenças na taxa de ruptura de pré-termo de membranas (12,0 % vs. 12,6 %) ou nascimento de uma criança morta/morte fetal intrauterina (1,6 % vs. 1,3 %) nos grupos da progesterona e do placebo, respectivamente.

O peso de nascimento médio dos recém-nascidos nos grupos

da progesterona e do placebo foi similar (2680 ± 710 vs. 2661 ± 738 g, respectivamente), como o foi a circunferência da cabeça (32,3 ± 3,34 vs. 32,5 ±3,75 cm, respectivamente). Não houve nenhuma diferença entre os grupos de tratamento e placebo para as contagens APGAR de 1 minuto (contagem média = 8 para cada) e 5 minutos (contagem média = 9 para cada) ou a taxa de admissão para uma unidade de cuidado intensivo neonatal (17,5 % vs. 21,5 %). As ocorrências de síndrome da angústia respiratória do recém-nascido (11,0 % vs. 11,9 %), hemorragia intraventricular grau 3 ou 4 (0,3 % vs. 0,3 5 %) e enterocolite necrosante (1,0 % vs. 1,7 %) também foram similares para os grupos da progesterona e do placebo. As anormalidades congênitas potencialmente adquiridas no segundo ou terceiro trimestres foram observadas em 2 recém-nascidos: 1 caso cada de subluxação de quadril e estenose pulmonar em cada grupo. As anormalidades de desenvolvimento 10 relacionadas com a organogênese do primeiro trimestre, tais como hipospadias, dedos extras e tetralogia de Fallot, não foram incluídas. Os dados de acompanhamento do bebê por 6, 12 e 24 meses de idade estão ainda sendo coletados e não disponível no momento de relatar estes resultados.

Exemplo 2. Teste randomizado investigando a eficácia de progesterona vaginal para prevenir o nascimento de pré-termo precoce em mulheres com um colo do útero encurtado no trimestre intermediário

O estudo incluiu ainda mulheres sem uma história de nascimento de pré-termo e tendo um colo do útero curto no momento do alistamento. Embora a população de colo do útero curto incluísse apenas 9 20 pacientes, os resultados sugeriram um efeito possível da progesterona com 40 % (2/5) dando à luz com < 32 semanas de gestação no placebo e 0 (0/4) dando à luz com < 32 semanas de gestação na progesterona. Visto que algumas participantes com uma história de nascimento de pré-termo anterior também tiveram um colo do útero curto, a população de estudo de nascimento 25 de pré-termo foi dividida em quartis com base no comprimento cervical. O quartil mais baixo (< 3,2 cm) foi combinado com as pacientes apenas com colo do útero curto e subdivididas seqüencialmente e os resultados primários e secundários parra as mulheres com comprimentos cervicais de 3,0 cm e < 2,8 cm no momento do alistamento foram analisadas. Houve um número insuficiente de pacientes com comprimentos cervicais ainda mais curtos disponíveis para outra análise. Para os propósitos do estudo, os critérios para colo do útero curto foi ajustado a menos do que 2,8 cm. Um total de 46 participantes caíram nesta categoria e sua faixa demográfica e características são apresentadas na Fig. 3.

No geral, um comprimento cervical < 2,8 cm foi identificado em 46 mulheres randomizadas: 19 de 313 que receberam progesterona e 27 de 307 que receberam placebo. As características de referência dos dois grupos foram similares. A taxa de nascimento de pré-termo em < 32 semanas foi 10 significantemente mais baixo para a progesterona do que para o placebo (0 % vs. 29,6 %, P = 0,014). Com a progesterona, houve menos admissões na NICU (15,8 % vs. 51,9 %, P = 0,016) e permanência na NICU mais curta (1,1 vs. 16,5 dias, P = 0,013). Houve também uma tendência para uma taxa diminuída de síndrome da angústia respiratória neonatal (5,3 % vs. 29,6 %, P 15 = 0,060). Foi determinado que o gel de progesterona vaginal reduz a taxa de nascimento de pré-termo precoce e melhora o resultado neonatal em mulheres com encurtamento cervical no trimestre intermediário.

O estudo incluiu mulheres com uma história documentada de nascimento de pré-termo espontâneo (< 35 semanas) em uma gravidez 20 singular na paridade precedente imediata independente do comprimento cervical e mulheres sem uma história de nascimento de pré-termo mas com encurtamento cervical no trimestre intermediário (< 2,5 cm) na gravidez corrente foram proposto o alistamento no estudo em 18 0/7 a 22 6/7 semanas de gestação. O recrutamento começou em abril de 2004 e a última paciente 25 deu à luz em 8 de janeiro de 2007.

As mulheres foram excluídas do estudo se elas tiveram uma condição ou complicação de gravidez antes da triagem que aumentasse o risco maternal ou fetal de um resultado adverso, aumentasse significantemente o risco de um nascimento de pré-termo medicamente indicado (não espontâneo) ou provavelmente resultasse na falta de submissão ou descontinuação precoce do estudo. Portanto, mulheres foram excluídas se qualquer uma das seguintes condições estivessem presentes: idade < 18 ou > 45 anos; gestação multifetal; história de uma reação adversa à progesterona ou qualquer componente presente na medicação de tratamento; tratamento com progesterona dentro de

4 semanas precedentes ao alistamento; ou tratamento corrente para um distúrbio de convulsão, distúrbio psiquiátrico ou hipertensão crônica. As pacientes também foram excluídas do teste se elas tiveram uma história de insuficiência cardíaca congestiva aguda ou crônica, insuficiência renal ou 10 diabete melito descontrolada; um distúrbio hepático ativo; uma infecção pelo HIY com uma contagem de CD4 < 350 células/mm3 e requerendo agentes antivirais múltiplos; uma placenta prévia ou placenta de baixo nível e colocada em precauções vaginais; uma história de malignidade mamária ou do trato genital; um tromboembolismo; ou uma anomalia mülleriana. As 15 pacientes que foram corrente ou previamente alistadas em um outro estudo investigacional dentro de um mês antes da randomização não foram incluídas.

As Pacientes também foram restritas de participação no teste se a presente gravidez foi complicada por uma anomalia fetal principal ou um distúrbio cromossômico conhecido. Pacientes com uma cerclagem cervical no 20 lugar ou aquelas intencionadas a ter uma colocada durante a gravidez corrente, foram excluídas do estudo, como o foram aquelas com sinais de ruptura em pré-termo de membranas, hemorragia vaginal, amnionite ou trabalho de parto de pré-termo no alistamento.

Mulheres com uma história de nascimento de pré-termo 25 espontâneo na gravidez precedente independente do comprimento cervical ou mulheres sem uma história de nascimento de pré-termo mas com encurtamento cervical no trimestre intermediário na gravidez corrente foram triadas pelo investigador ou coordenador do estudo entre 16 0/7 e 22 6/7 semanas de gestação. A história anterior de nascimento de pré-termo espontâneo foi confirmada pela avaliação dos registros médicos da paciente antes do alistamento. A idade gestacional foi com base no último período menstruai da paciente e correlacionado com um algoritmo de biometria de ultra-som. Cada paciente teve pelo menos uma examinação por ultra-som 5 antes da randomização para confirmar a idade gestacional e excluir anomalias fetais principais e uma varredura transvaginal para determinar o comprimento do colo do útero, as pacientes que atingiram os critérios de estudo foram alistadas pelo investigador entre 18 0/7 e 22 6/7 semanas e recebeu gel vaginal de progesterona ou placebo identicamente acondicionados, 10 seqüencialmente numerados em uma razão 1:1. Um procedimento SAS (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) para o tamanho de bloco variável foi usado para gerar um programa de randomização estratificado pelo local de estudo e pelos critérios de inclusão (antes do nascimento de pré-termo ou colo do útero curto). A Quintiles, Inc. (Kansas City, MO, USA) gerou as seqüências de 15 randomização, que foram confidencialmente fornecidas à companhia de acondicionamento. A distribuição de tratamento foi ocultada por uma embalagem e processo de rotulação idênticos realizados pela Aptuit, Inc. (Mount Laurel, NJ, USA). As pacientes do estudo, fornecedores de cuidados obstétricos, investigadores do estudo, coordenadores do estudo e monitores do 20 estudo foram cegos à situação de exposição (progesterona ou placebo) de todos as pacientes do estudo.

A seguir da randomização, o tratamento diário foi iniciado pela paciente e continuado até a idade gestacional de 37 0/7, ocorrência de ruptura de pré-termo de membranas ou parto. Cada paciente foi avaliada em 25 intervalos de 2 semanas. Todas as pacientes tiveram um outro ultra-som transvaginal para determinar o comprimento cervical em 28 semanas de gestação.

Antes de começar o estudo, as medições de referência do comprimento cervical de cada uma das participantes foram tiradas e estão resumidas na Fig. 1. Durante o estudo, as medições do comprimento cervical foram feitas pelo ultra-som tanto na referência quanto mais tarde em 28 semanas depois de um período de 6 a 10 semanas de dosagem. O comprimento do colo do útero médio de 3,7 cm foi o mesmo para os grupos 5 tanto de tratamento quanto de placebo grupos e a faixa de comprimento cervical para todas as participantes foi entre 1,1 cm e 7,9 cm. Em 28 semanas de gestação, cada colo do útero das participantes foi re-medido e os dados foram comparados com os dados de referência e um achado inesperado e surpreendente foi descoberto. Como mostrado na Fig. 4, a diminuição média 10 no comprimento do colo do útero depois de 28 semanas para as participantes no grupo do placebo foi de 0,61 cm, enquanto que a diminuição média no comprimento do colo do útero em relação ao mesmo período de tempo para aquelas participantes no grupo de tratamento (isto é, no regime de progesterona) foi apenas de 0,44 cm. Porque o valor p para o teste global foi 15 de 0,038, os resultados indicam que houve uma diminuição estatisticamente significante na quantidade de encurtamento ou retração do comprimento do colo do útero para as mulheres no regime de progesterona comparado com as mulheres que tomam placebo.

Os resultados do estudo são representados usando as curvas de 20 Kaplan-Meier como mostrado nas Figs. 5b-10, examinando o ponto final do nascimento de pré-termo no estudo. A Fig. 5b é uma curva para o tempo de liberação para todos os pacientes randomizados. Embora as curvas para cada grupo na Fig. 5b pareçam ter sobreposição substancial, quando os resultados são diminuídos ainda para a análise pelo comprimento cervical do paciente na 25 referência, a diferença no resultado entre os grupos de tratamento e placebo é claramente visível. Para os pacientes tendo um comprimento cervical de referência de menos do que ou igual a 3,2 cm, (Fig. 6), menor do que ou igual a 3,0 cm (Figs. 8 e 9) e menor do que 2,8 cm (Fig. 10), as participantes no grupo de tratamento claramente exibiram uma probabilidade de não dar à luz em um período de gestação mais longo comparado com os participantes no grupo do placebo. Como mostrado na Fig. 7, nenhuma diferença estatisticamente significante no resultado foi refletido entre os grupos de tratamento e placebo em pacientes tendo um comprimento cervical de referência maior do que 3,2 cm na referência.

Referindo-se à Fig. 10, que mostra a probabilidade de pacientes com comprimento cervical de referência menor do que 2,8 cm permanecendo sem dar à luz, o grupo participante tendo um comprimento cervical de menos do que 2,8 cm experimentaram uma redução significante na frequência de nascimento de pré-termo. Como mostrado na Fig. 10, entre 46 pacientes (19 tratados com progesterona, por exemplo, progesterona marca Prochieve e 27 placebos) a frequência de nascimento de pré-termo no grupo de tratamento foi de 0 %, vs. 29,6 % no grupo do placebo (P = 0,014). Para os propósitos deste estudo, os parâmetro quanto ao nascimento de pré-termo foi ajustado a menos do que ou igual a 32 semanas. A Fig. 11 inclui uma diminuição mais detalhada de parto em vários pontos da gestação para os grupos da progesterona e do placebo, a saber para menos do que ou igual a 37, 35, 32 e 28 semanas. O resultado foi acentuadamente melhorado para o grupo de tratamento em relação ao grupo do placebo em cada ponto de tempo. Especificamente, para menos do que ou igual a 37 e menos do que 35 semanas, o tratamento reduziu o número de parto de pré-termo em cerca de metade e para menos do que ou igual a 32 e menor do que ou igual a 28 semanas, não houve partos de pré-termo no grupo de tratamento, embora houvessem 8 e 3 partos de pré-termo, respectivamente, no grupo de placebo. Os resultados de estudo também revelaram um resultado

melhorado para recém-nascidos nascidos de participantes no grupo da progesterona, que é mostrado na Fig. 12. Quando administrada às mulheres com um comprimento cervical < 2,8 cm, a terapia com a progesterona reduziu o número de admissões na NICU (15,8 % vs. 51,9 %, P = 0,016) e diminuiu o tempo de permanência na NICU (1,1 vs. 16,5 dias, P = 0,013). Houve uma tendência para uma redução nos dias de hospital neonatal total (5,8 vs. 18,2 dias, P = 0,055) e ocorrência diminuída da síndrome da angústia respiratória neonatal (5,3 % vs. 29,6 %, P = 0,060) com a terapia com a progesterona.

No subgrupo de mulheres alistadas com um comprimento

cervical de < 2,8 cm, 2 mortes fetais/bebês ocorreram no grupo do placebo ([1] tempo de gestação normal, faleceu aos 11 meses de idade, SIDS; [2] 35 semanas de gestação, pneumonia de aspiração) e nenhuma no grupo da progesterona vaginal.

Com base nos resultados deste estudo, está evidente que

administrar progesterona à mulher grávida eficazmente diminui a quantidade de encurtamento ou retração do seu colo do útero, mais notavelmente em mulheres com colos do útero curtos.

Exemplo 3. População Tendo um Comprimento Cervical de Referência de < 2,8 cm

Os dados para um subgrupo de participantes tendo um comprimento cervical de referência de menos do que ou igual a 2,8 cm são fornecidos na Tabela 1 abaixo. Os resultados mostram que 8 das 27 participantes que receberam o regime de placebo deram à luz mais cedo do 20 que 32 semanas, enquanto que nenhuma das 19 participantes que receberam o regime da progesterona deram à luz antes de 32 semanas. Como indicado pelo valor p de lado duplo de 0,014 e a 95 % CI -0,469, -0,124, os resultados indicam o efeito estatisticamente significantes na redução de nascimentos antes de 32 semanas pela administração de progesterona comparada ao 25 placebo entre uma população de mulher grávida tendo um comprimento cervical de referência de < 2,8 cm. Ver também as FIGS. 12 e 14a-e, que fornecem uma comparação entre resultados de tratamentos para o bebê de pacientes usando placebo versus pacientes usando a progesterona Prochieve. Tabela I

Nascimentos > 32 Nascimentos < 32 Total Semanas Semanas Grupo do Placebo Quantidade 19 8 27 Grupo de Tratamento Quantidade 19 0 19 Total 38 8 46 Teste Exato de 0,014 Fisher Valor p 95 % CI -0,469, -0,124 Exemplo 4. População Tendo um Comprimento Cervical de Referência de <

3,0 cm

Os dados para um subgrupo de participantes tendo um comprimento cervical de referência de menos do que ou igual a 3,0 cm é fornecido na Tabela 2 abaixo. Os resultados mostram que 11 das 58 participantes que receberam o regime de placebo deram à luz em 32 semanas ou mais cedo, enquanto apenas 5 das 58 participantes que receberam o regime de progesterona deram à luz em 32 semanas ou mais cedo. Estes resultados são significantes de acordo com a 95 % CI e o valor p de lado duplo indica uma tendência para o efeito na redução de nascimentos antes de 32 semanas pela administração de progesterona comparada com placebo entre a população de mulher grávida tendo um comprimento cervical de referência de <3,0 cm. Ver também as FIGS. 13a-e, que fornecem uma comparação entre os resultado de tratamentos para o bebê de pacientes usando o placebo versus pacientes usando a progesterona Prochieve.

Tabela 2

Nascimentos >32 Nascimentos <32 Total Semanas Semanas Grupo do Placebo Quantidade 47 11 58 Grupo de Tratamento Quantidade 54 4 58 Total 101 15 116 Pr < P de dois 0,094 lados 95 % CI -0,214, -0,001 O termo “cerca de,” como aqui usado, no geral deve ser entendido referir-se tanto ao número correspondente quanto a uma faixa de números. Além disso, todas as faixas numéricas aqui devem ser entendidas incluir cada número inteiro completo dentro da faixa.

Embora as formas de realização ilustrativas da invenção sejam

aqui divulgadas, será avaliado que numerosas modificações e outras formas de realização podem ser delineadas por aquelas de habilidade comum na técnica. As características das formas de realização aqui descritas podem ser combinadas, separadas, intercambiadas, e/ou rearranjadas para gerar outras 10 formas de realização. Portanto, será entendido que as reivindicações anexas são intencionadas a abranger todas de tais modificações e formas de realização que caem dentro do espírito e escopo da presente invenção.

Claims (29)

1. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende uma progesterona, para o uso no tratamento ou prevenção do início de trabalho de parto pré-maturo e nascimento de pré-maturo subsequente em uma mulher grávida com um colo do útero curto ou retraído, em que a progesterona está presente em uma quantidade suficiente para minimizar o encurtamento ou retração do colo do útero.

2. Medicamento de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que está na forma de um gel vaginal, um supositório vaginal, um creme vaginal ou uma forma de dosagem sólida vaginal.

3. Medicamento de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é formulado para a administração por uma via intramuscular, oral, retal, subcutânea, vaginal, intradérmica, tópica, intranasal, intraperitoneal, intra-articular, intraventricular, intratecal, intravaginal ou intravenosa.

4. Medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a progesterona compreende progesterona natural ou um metabólito de progesterona.

5. Medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a progesterona compreende uma progesterona sintética selecionada de caproato de 17-alfahidróxi-progesterona, acetato de medróxi-progesterona, noretindrona, acetato de noretindrona, enantato de noretindrona, desogestrel, levonorgestrel, linestrenol, diacetato de etinodiol, norgestrel, norgestimato, noretinodrel, gestodeno, drospirenona, trimegestona, levodesogestrel, gestodina, nesterona, etonogestrel e derivados de 19-nor-testosterona.

6. Medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de ser para a administração diária.

7. Medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que é para a administração em tomo da 18a a 22a semana de gestação até em tomo da 37a semana de gestação.

8. Medicamento de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que é para a administração em um período de cerca de 14 a 19 semanas.

9. Medicamento de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que é para a administração em tomo da 16a semana de gestação até em tomo da 37a semana de gestação.

10. Medicamento de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que é para a administração em um período de cerca de 21 semanas.

11. Medicamento de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que é para a administração a partir do tempo de um teste de gravidez positivo até em tomo da 37a semana de gestação.

12. Medicamento de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que é para a administração em tomo da 2a até a 4a semanas de gestação.

13. Medicamento de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que é para a administração por cerca de 33 a 35 semanas.

14. Medicamento de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que é para a administração dependendo da idade gestacional no começo do tratamento e a data do parto.

15. Medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que é formulado para liberar uma dosagem de cerca de 45 mg a cerca de 800 mg da progesterona.

16. Medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que está na forma de ou está contido em, um sistema de liberação de droga que compreende a progesterona, um polímero de ácido policarboxílico solúvel em água, intumescível em água reticulado e pelo menos um adjuvante.

17. Medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o colo do útero da mulher grávida tem um comprimento maior do que cerca de 1,0 cm.

18. Medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o colo do útero da mulher grávida tem um comprimento de cerca de 1,0 cm a cerca de 8,0 cm.

19. Medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o colo do útero da mulher grávida tem um comprimento menor do que ou igual a cerca de 3,0 cm.

20. Medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a progesterona compreende tanto uma progesterona natural quanto 17-alfa-hidróxiprogesterona.

21. Medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que é formulado para liberar uma dose de cerca de 90 mg da progesterona e em que a progesterona é uma progesterona natural.

22. Medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que é para o uso na melhora da morbilidade e mortalidade neonatal em um neonato pré-maturo esperado pela ou subsequentemente nascido da mulher grávida com um colo do útero curto ou retraído.

23. Medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que é para a administração em combinação com um ou mais compostos para o tratamento ou profilaxia do nascimento de pré-maturo.

24. Medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 22, caracterizado pelo fato de que é para a administração em combinação com um procedimento clínico para o tratamento ou profilaxia do nascimento de pré-maturo.

25. Uso de uma progesterona, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir o início do trabalho de parto pré-maturo e nascimento de pré-maturo subsequente em uma mulher grávida com um colo do útero curto ou retraído, em que a progesterona é usado em uma quantidade suficiente para minimizar o encurtamento ou retração do colo do útero.

26. Dispositivo de liberação de droga configurado para a inserção na vagina, caracterizado pelo fato de que compreende um medicamento como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 22.

27. Dispositivo de liberação de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o dispositivo é ou compreende, um anel cervical.

28. Método para tratar ou prevenir o início do trabalho de parto pré-maturo e nascimento de pré-maturo subsequente em uma mulher grávida com um colo do útero curto ou retraído, caracterizado pelo fato de que compreende administrar à mulher uma progesterona em uma quantidade suficiente para minimizar o encurtamento ou retração do colo do útero.

29. Método para melhorar a morbilidade e mortalidade neonatal em um neonato pré-maturo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a uma mulher grávida com um colo do útero curto ou retraído uma progesterona em uma quantidade suficiente para minimizar ou retardar ainda mais o encurtamento ou retração do colo do útero ou para prolongar a gestação.