BRPI0807569A2

BRPI0807569A2 - Péletes compreendendo uma matriz de substância ativa resistentes ao suco gástrico

Info

Publication number: BRPI0807569A2
Application number: BRPI0807569-7A2A
Authority: BR
Inventors: Andreas Gryczke
Original assignee: Evonik Roehm Gmbh
Priority date: 2007-02-22
Filing date: 2008-01-08
Publication date: 2014-07-01
Also published as: KR101500769B1; CA2679010C; CA2679010A1; EP2120880A2; US8216613B2; IL199637A0; BRPI0807569A8; WO2008101743A2; CN101610755A; MX2009008952A; US20080206350A1; DE102007009242A1; HK1205684A1; CN104490789A; JP2010519236A; IL199637B; WO2008101743A3; KR20090112717A

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PÉLETES COMPREENDENDO UMA MATRIZ DE SUBSTÂNCIA ATIVA RESISTENTES AO SUCO GÁSTRICO".

Antecedentes da Técnica 5 A WO 01/68058 descreve formas farmacêuticas formuladas para

serem resistentes ao suco gástrico. As formas farmacêuticas são construídas essencialmente a partir de um núcleo contendo um composto ativo farmacêutico, um revestimento interno de um copolímero ou uma mistura de copolímeros, a qual é composta de 85 a 98% em peso, de ésteres C1 a C4- 10 alquílicos, polimerizados via radicais livres, de ácido acrílico ou de metacrílico e 15 a 2% em peso de monômeros de (met)acrilato tendo um grupo amônio quaternário no radical alquila, e um revestimento externo de um copolímero que é composto de 75 a 95% em peso, de ésteres Ci a C4-alquílicos, polimerizados via radicais livres, de ácido acrílico ou de metacrílico e 5 a 15 25% em peso, de monômeros de (met)acrilato tendo um grupo aniônico no radical alquila.

A US 2005/0191352 descreve a produção de extrudados contendo compostos ativos farmacêuticos que têm a liberação controlada do composto ativo através da extrusão por fusão. Além do composto ativo, as 20 misturas a serem extrudadas podem conter polímeros, tais como, por exemplo, o Eudragit® RS, o Eudragit® NE ou as misturas destes polímeros. A extrusão ocorre preferivelmente em uma extrusora de rosca dupla. Os extrudados descartados podem ser fragmentados e moldados no estado quente por meio de lâminas cortantes giratórias, para dar partículas cilíndricas ou, alter25 nativamente, para dar partículas esféricas, elipsoidais ou lenticulares. As partículas assim obtidas contendo o composto ativo podem ser adicionalmente processadas, por exemplo, por inserção em cápsulas, para dar formas farmacêuticas multiparticuladas.

A EP 1 563 897 A1 descreve um dispositivo para a produção de péletes arredondados (peletizador). O dispositivo consiste em um arranjo de alimentação a montante, para o material moldável, o qual é, em particular, alimentado a partir de uma extrusora, e uma caixa tendo uma unidade de corte giratória para cortar o material em segmentos de materiais, e um meio para gerar uma corrente de gás na caixa, por cuja ação os segmentos de materiais colidem com uma parede da caixa, sofrendo o arredondamento. De preferência, a parede da caixa é esfriada para reduzir o material removi5 do. O dispositivo é adequado, em particular, para a produção de péletes para o setor farmacêutico, por mistura dos excipientes farmacêuticos, tais como, por exemplo, os polímeros, com pelo menos um composto ativo farmacêutico, na extrusora, os extrudados surgindo através de um bocal na caixa cortadora e sendo fragmentados e arredondados pelo corte da superfície da 10 matriz, com esfriamento por gás para dar os péletes.

A WO 96/14058 descreve formulações de opióides orais, extrudadas por fusão. São propostas misturas do composto ativo oxicodona HCI1 do Eudragit® RS, do Eudragit®L e do ácido esteárico, por exemplo. De acordo com o exemplo 13, as proporções correspondentes das quatro substân15 cias podem ser 25,0/48,75/3,75 e 22,5%. As substâncias são primeiramente misturadas, subsequentemente extrudadas em torno de 83°C em uma extrusora, alimentadas para um peletizador, fragmentadas para dar péletes de aproximadamente 1,5 mm e então inseridas em cápsulas. A formulação de acordo com o exemplo 13 já libera 20% do composto ativo contido, após 2 h, 20 no suco gástrico artificial e não é, portanto, resistente ao suco gástrico. No suco intestinal artificial, o composto ativo é liberado continuamente com um retardo, de modo tal que, após 8 h em pH 7,5, aproximadamente 44% do composto ativo são liberados.

Objetivo e Realização A invenção origina-se de formas farmacêuticas que têm revesti

mentos resistentes ao suco gástrico, tais como são conhecidas, por exemplo, da WO 01/68058. A forma farmacêutica descrita na WO 01/68058 é complexa em sua produção devido à sua estrutura de camada. Devem ser proporcionadas formas farmacêuticas, ou seus precursores, resistentes ao 30 suco gástrico que sejam alternativas técnicas que possam ser preparadas mais facilmente e de forma econômica.

O objetivo é atingido, em particular, por péletes tendo um tamanho médio de partícula na faixa de 300 a 1100 μηη, compreendendo uma substância farmaceuticamente ativa embutida em uma matriz polimérica de um ou mais polímeros insolúveis em água, caracterizados pelo fato de que a matriz polimérica adicionalmente contém 10 a 90% 5 em peso de um polímero aniônico, e com a condição que os péletes liberem não mais do que 10% do composto ativo contido, no teste de liberação de acordo com a USP1 em suco gástrico artificial, em pH 1,2, após 120 min, e liberem pelo menos 50% do composto ativo contido após completamente uns 300 min adicionais (completamente 420 min), em pH 6,8 e/ou em pH 10 7,5.

Realização da Invenção Péletes

A invenção refere-se, em particular, aos péletes tendo um tamanho médio de partícula na faixa de 300 a 1100 μίτι, preferivelmente de 400 a 15 1000 μπι, particular e preferivelmente de 500 a 900 μιτι, compreendendo uma substância farmaceuticamente ativa embutida em uma matriz polimérica de um ou mais polímeros insolúveis em água, caracterizados pelo fato de que a matriz polimérica adicionalmente contém 10 a 90, preferivelmente 20 a 90, em particular 50 a 90% em peso de um polímero aniônico.

A proporção de composto ativo pode ser, com base no peso do

precipitado, 0,1 a 70, preferivelmente 1 a 60, em particular 5 a 50%, em peso.

A proporção da matriz polimérica pode ser, com base no peso do precipitado, 20 a 99,9, preferivelmente 30 a 90, em particular 40 a 80%, em peso.

Os péletes podem adicionalmente conter excipientes farmaceuticamente usuais.

Polímeros Insolúveis em Água

Os polímeros insolúveis em água são entendidos como significando aqueles polímeros que, sobre a faixa inteira de pHs de 1 a 14, sejam insolúveis em água ou somente incháveis em água. Normalmente, somente um polímero insolúvel em água está contido na composição farmacêutica. Opcionalmente, entretanto, dois ou mais polímeros insolúveis em água podem também estar presentes, juntos ou em uma mistura.

O polímero insolúvel em água presumivelmente tem a função de estabilizar o composto ativo fracamente solúvel em água, no estado de mai5 or solubilidade, após a liberação, no decorrer de um período de tempo relativamente longo e, desse modo, de tornar lenta ou de evitar a agregação, a recristalização ou a precipitação, o que reduziria a solubilidade. Os polímeros insolúveis em água, dentro do significado da invenção, são sinônimos com os polímeros de retardo da liberação.

Os exemplos de polímeros insolúveis em água, adequados, são,

em particular:

Os Copolímeros de (met)acrilato Neutros (tipo EUDRAGIT® NE)

Os copolímeros de metacrilato neutros ou essencialmente neutros podem consistir, em particular, em pelo menos 95, em particular pelo 15 menos 98, preferivelmente pelo menos 99, em particular até pelo menos 99, particular e preferivelmente até 100% em peso, de monômeros de (met)acrilato polimerizados via radicais livres, tendo radicais neutros, em particular radicais Ci a C4-alquila.

Os monômeros de (met)acrilato adequados, tendo radicais neutros, são, por exemplo, metacrilato de metila, metacrilato de etila, metacrilato de butila, acrilato de metila, acrilato de etila, acrilato de butila. Metacrilato de metila, acrilato de etila e acrilato de metila são preferidos.

Em pequenas proporções, podem estar contidos até menos do que 5, preferivelmente no máximo 2, particular e preferivelmente no máximo 1 ou 0,05 a 1% em peso, de monômeros de metacrilato tendo radicais aniônicos, por exemplo, ácido acrílico e/ou ácido metacrílico.

Os copolímeros de (met)acrilato neutros ou quase neutros de 20 a 40% em peso, de acrilato de etila, 60 a 80% em peso, de metacrilato de metila e 0 até menos do que 5, preferivelmente 0 a 2 ou 0,05 a 1% em peso de (tipo EUDRAGIT® NE), por exemplo, são adequados.

O EUDRAGIT® NE é um copolímero de 30% em peso, de acrilato de etila e 70% em peso de metacrilato de metila. São preferidos os copolímeros de acrilato de metila neutros ou essencialmente neutros que tenham sido preparados de acordo com a WO 01/68767 como dispersões usando 1 - 10% em peso, de um emulsificante não-iônico tendo um HLB de 15,2 a 17,3. Estes oferecem a vantagem que é 5 suprimida a separação de fases com formação de estruturas de cristais pelo emulsificante (tipo EUDRAGIT® NM).

De acordo com a EP 1 571 164 A2, os copolímeros de (met)acrilato quase neutros, apropriados, contendo baixas proporções, 0,05 a 1% em peso, de ácidos C3-C8-carboxílicos mono-olefinicamente insatura10 dos, entretanto, podem também ser preparados através de polimerização em emulsão na presença de quantidades comparativamente pequenas de emulsificantes aniônicos, por exemplo, 0,001 a 1%, em peso.

Os Copolímeros de (met)acrilato Tendo Grupos Amino Quaternários (tipo EUDRAGIT® RS/RL)

Os copolímeros de (met)acrilato insolúveis em água, adequados,

adicionais, são conhecidos, por exemplo, da EP-A 181 515 ou da DE-PS 1 617 751. Eles são, independentemente do pH, polímeros solúveis ou intumescíveis que são adequados para revestimentos farmacêuticos. Um processo de preparação possível que pode ser mencionado é a polimerização 20 em substância na presença de um iniciador que forma radicais livres, dissolvido na mistura de monômeros. Do mesmo modo, o polímero pode também ser preparado por meio de polimerização em solução ou por precipitação. O polímero pode, neste modo, ser obtido na forma de um pó fino, o qual é obtenível na polimerização em substância por moagem, na polimerização em 25 solução e por precipitação, por exemplo, através de secagem por pulverização.

O polímero insolúvel em água pode ser um polímero de 98 a 85% em peso, de ésteres C1 a C4-alquílicos de ácido acrílico ou de metacríIico e 2 a 15% em peso, de monômeros de (met)acrilato tendo um grupo amônio quaternário ou ser uma mistura de diversos polímeros desta classe de substância.

O polímero insolúvel em água pode ser um polímero de 97 até mais do que 93% em peso, de ésteres Ci a C4-alquílicos de ácido acrílico ou de metacrílico e 3 até menos do que 7% em peso, de monômeros de (met)acrilato tendo um grupo amônio quaternário (tipo Eudragit® RS).

Os ésteres Ci a C4-alquílicos de ácido acrílico ou de metacrílico preferidos são acrilato de metila, acrilato de etila, acrilato de butila, metacrilato de butila e metacrilato de metila.

Como um monômero de (met)acrilato tendo grupos amino quaternários, o cloreto de metacrilato de 2-trimetilamoniometila é particularmente preferido.

Um copolímero especificamente adequado contém 65%, em pe

so de metacrilato de metila, 30% em peso de acrilato de etila e 5% em peso de cloreto de 2-trimetilamoniometila (EUDRAGIT® RS).

O polímero insolúvel em água pode ser um polímero de 93 a 88% em peso de ésteres Ci a C4-alquílicos de ácido acrílico ou de metacríli

co e 7 a 12% em peso de monômeros de (met)acrilato tendo um grupo amônio quaternário (tipo Eudragit® RL).

Um copolímero especificamente adequado contém, por exemplo, 60% em peso de metacrilato de metila, 30% em peso de acrilato de etila e 10% em peso de cloreto de 2-trimetilamoniometila (EUDRAGIT® RL).

O polímero insolúvel em água pode ser uma mistura dos políme

ros do tipo Eudragit® RS e do tipo Eudragit® RL, na razão 20:1 a 1:20.

Em particular, as misturas de EUDRAGIT® RS e EUDRAGIT® RL, por exemplo, na razão de 20:1 a 1:20 partes em peso, são também adequadas.

O PoIKacetato de vinilaVOs Copolímeros de Poli(acetato de vinila), A Etil- e A Metilcelulose

Como um polímero insolúvel em água, a composição farmacêutica pode também conter um poli(acetato de vinila), um copolímero de poli(acetato de vinila) (por exemplo, tipo Kollicoat® SR 30D ou Kollidon® SR),

uma etilcelulose ou uma metilcelulose.

Polímeros Aniônicos

Os polímeros aniônicos são preferivelmente entendidos como significando os polímeros tendo pelo menos 5%, particular e preferivelmente 5 a 75%, de radicais de monômeros tendo grupos aniônicos. Os copolímeros aniônicos de (met)acrilato são preferidos.

Copolímeros de (met)acrilato Tendo Grupos Aniônicos (tipos EUDRAGIT® L, L100-55, S e FS)

Os copolímeros de (met)acrilato aniônicos adequados são, por exemplo, os polímeros de 25 a 95% em peso de ésteres Ci a C4-alquílicos de ácido acrílico ou de metacrílico e 5 a 75%, em peso de monômeros de (met)acrilato tendo um grupo aniônico. Dependendo do teor de grupos aniô10 nicos e da natureza dos monômeros adicionais em pHs acima de pH 5,0, os polímeros apropriados são solúveis em água e, assim, também solúveis no suco intestinal.

Normalmente, as proporções mencionadas somam até 100% em peso. Adicionalmente, entretanto, sem isto resultar em um dano ou em uma 15 alteração nas propriedades essenciais, podem estar contidas quantidades pequenas na faixa de 0 a 10, por exemplo, 1 a 5% em peso de monômeros vinilicamente copolimerizáveis adicionais, tais como, por exemplo, metacrilato de hidroxietila ou o acrilato de hidroxietila.

Os ésteres Ci a C4-alquílicos de ácido acrílico ou metacrílico são, em particular, metacrilato de metila, metacrilato de etila, metacrilato de butila, acrilato de metila, acrilato de etila e acrilato de butila.

Um monômero de (met)acrilato tendo um grupo aniônico pode ser, por exemplo, o ácido acrílico, porém, preferivelmente, o ácido metacrílico.

Os copolímeros aniônicos de (met)acrilato de 40 a 60% em peso

de ácido metacrílico e 60 a 40% em peso de metacrilato de metila ou 60 a 40% em peso de acrilato de etila (tipos EUDRAGIT® L ou EUDRAGIT® L100- 55) são, além disso, adequados.

O EUDRAGIT® L é um copolímero de 50% em peso de metacrilato de metila e 50% em peso de ácido metacrílico.

O EUDRAGIT® L100-55 é um copolímero de 50% em peso de acrilato de etila e 50% em peso de ácido metacrílico. O EUDRAGIT® L 30D55 é uma dispersão compreendendo 30% em peso de EUDRAGIT® L 100- 55.

São também adequados os copolímeros aniônicos de (met)acrilato de 20 a 40% em peso de ácido metacrílico e 80 a 60% em peso de metacrilato de metila (tipo EUDRAGIT® S).

Além disso, por exemplo, são adequados os copolímeros aniônicos de (met)acrilato consistindo em 10 a 30% em peso de metacrilato de metila, 50 a 70% em peso de acrilato de metila e 5 a 15% em peso de ácido metacrílico (tipo EUDRAGIT® FS).

O EUDRAGIT® FS é um copolímero de 25% em peso de meta

crilato de metila, 65% em peso de acrilato de metila, e 10% em peso de ácido metacrílico. O EUDRAGIT® FS 30 D é uma dispersão compreendendo 30% em peso de EUDRAGIT® FS.

São, além disso, adequados para os propósitos da invenção os copolímeros aniônicos de (met)acrilato (ver a WO 2003/072087) que são compostos de

20 a 34% em peso de ácido metacrílico e/ou ácido acrílico,

20 a 69% em peso de acrilato de metila e 0 a 40% em peso de acrilato de etila e/ou opcionalmente 0 a 10% em peso de monômeros vinilicamente copolimerizáveis adicionais, com a condição que a temperatura de transição vítrea do copolímero, de acordo com ISO 11357-2, item 3.3.3, seja no máximo 60°C.

O copolímero pode, em particular, ser composto de unidades polimerizadas via radicais livres de 20 a 34, preferivelmente 25 a 33, particular e preferivelmente 28

a 32% em peso de ácido metacrílico ou ácido acrílico, preferivelmente ácido metacrílico,

20 a 69, preferivelmente 35 a 65, particular e preferivelmente 35 a 55% em peso de acrilato de metila e opcionalmente 0 a 40, preferivelmente 5 a 35, particular e preferivelmente 15 a

35% em peso de acrilato de etila, com a condição que a temperatura de transição vítrea do copolímero (medição sem adição de plastificante em um teor de monômero residual (REMO) de menos do que 100 ppm, taxa de aquecímento de 10°C/min, atmosfera de nitrogênio), de acordo com ISO 11357-2, item 3.3.3 (Tmg), seja no máximo 60, preferivelmente 40 a 60, particular e preferivelmente 45 a 55°C.

5 Os copolímeros de preferência consistem, de modo essencial a

exclusivo, nos monômeros de ácido metacrílico, acrilato de metila e acrilato de etila, nas proporções indicadas acima.

Adicionalmente, entretanto, sem isto resultar em um dano das propriedades essenciais, podem estar contidas quantidades pequenas na faixa de 0 a 10, por exemplo, 1 a 5% em peso de monômeros vinilicamente copolimerizáveis adicionais, tais como, por exemplo, metacrilato de metila, metacrilato de butila, acrilato de butila ou metacrilato de hidroxietila.

A temperatura de transição vítrea é entendida aqui, em particular, como significando a temperatura do ponto central Tmg de acordo com 15 ISO 11357-2, item 3.3.3. A medição é efetuada sem a adição de plastificante, em teores de monômeros residuais (REMO) de menos do que 100 ppm, em uma taxa de aquecimento de 10°C/min e sob uma atmosfera de nitrogênio.

Os copolímeros são obtidos em um modo conhecido per se, por polimerização em substância via radicais livres, solução, glóbulos ou emulsão. Antes do processamento, eles devem ser levados até a faixa de tamanho de partícula de acordo com a invenção, por meio de processos adequados de moagem, secagem ou pulverização.

Isto pode ser realizado por simples quebra dos filamentos de grânulos esfriados ou corte da superfície da matriz.

Em particular, quando misturando com pós ou líquidos adicionais, o uso de pós pode ser vantajoso. Os instrumentos adequados para a produção dos pós são conhecidos para a pessoa versada na técnica, por exemplo, moinhos de jatos de ar, moinhos de discos com pinos, moinhos 30 com ventiladores. Opcionalmente, podem ser incluídas etapas apropriadas de peneiramento. Um moinho adequado para grandes quantidades industriais é, por exemplo, um moinho de contrajato (Multi Ns 4200), o qual é operado em pressão em excesso de aproximadamente 600 kPa (6 bar).

São, além disso, adequados para os propósitos da invenção os copolímeros aniônicos de (met)acrilato (ver a WO 2004/096185) de

20 a 33% em peso de ácido metacrílico e/ou ácido acrílico,

5 a 30% em peso de acrilato de metila e

20 a 40% em peso de acrilato de etila e

mais do que 10 a 30% em peso de metacrilato de butila e opcionalmente

0 a 10% em peso de monômeros vinilicamente copolimerizáveis adicionais, onde as proporções dos monômeros somam até 100% em peso, com a condição que a temperatura de transição vítrea do copoiímero, de acordo com ISO 11357-2, item 3.3.3 (temperatura do ponto central Tmg), seja 55 a 70°C.

Os copolímeros acima mencionados são, em particular, compostos de unidades polimerizadas via radicais livres de

20 a 33, preferivelmente 25 a 32, particular e preferivelmente 28 a 31 % em peso de ácido metacrílico ou ácido acrílico; o ácido metacrílico é preferido,

5 a 30, preferivelmente 10 a 28, particular e preferivelmente 15 a 25% em peso de acrilato de metila,

20 a 40, preferivelmente 25 a 35, particular e preferivelmente 28 a 32% em peso de acrilato de etila, e

mais do que 10 a 30, preferivelmente 15 a 25, particular e preferivelmente 18 a 22% em peso de metacrilato de butila,

onde a composição de monômeros é escolhida de modo tal que

a temperatura de transição vítrea dos copolímeros seja 55 a 70°C, preferivelmente 59 a 66, particular e preferivelmente 60 a 65°C.

Para o ajuste dos perfis de liberação especiais e/ou dos locais de liberação, podem também ser usadas as misturas dos copolímeros mencionados.

A temperatura de transição vítrea é entendida aqui, em particular, como significando a temperatura do ponto central Tmg de acordo com ISO 11357-2, item 3.3.3. A medição é efetuada sem a adição de plastificante, em teores de monômeros residuais (REMO) de menos do que 100 ppm, em uma taxa de aquecimento de 10°C/min e sob uma atmosfera de nitrogênio.

5 O copolímero de preferência consiste, de modo essencial a ex

clusivo, até 90, 95 ou 99 até 100% em peso nos monômeros de ácido metacrílico, acrilato de metila, acrilato de etila e metacrilato de butila, nas faixas de quantidades indicadas acima.

Adicionalmente, entretanto, sem isto tendo de resultar em um 10 dano das propriedades essenciais, podem estar contidas quantidades pequenas na faixa de 0 a 10, por exemplo, 1 a 5% em peso de monômeros vinilícamente copolimerizáveis adicionais, tais como, por exemplo, metacrilato de metila, acrilato de butila, metacrilato de hidroxietila, a vinilpirrolidona, ácido vinilmalônico, o estireno, álcool vinílico, acetato de vinila e/ou os seus 15 derivados.

Os copolímeros aniônicos de (met)acrilato acima mencionados são preferencialmente obtidos em um modo conhecido per se, por polimerização em substância via radicais livres, solução, glóbulos ou emulsão. Antes do processamento, eles devem ser levados até a faixa de tamanho de partí20 cuia de acordo com a invenção, por meio de processos adequados de moagem, secagem ou pulverização. Isto pode ser realizado por simples quebra dos filamentos de grânulos extrudados e esfriados ou corte da superfície da matriz.

A preparação dos copolímeros aniônicos de (met)acrilato con25 tendo proporções de monômeros aniônicos de mais de 5% em peso no polímero pode ser realizada em um modo conhecido per se, através de polimerização via radicais livres dos monômeros (ver, por exemplo, a EP 0 704 207 A2, a EP 0 704 208 A2, a WO 2003/072087, a WO 2004/096185). Os copolímeros podem ser preparados em um modo conhecido per se, através de 30 polimerização via radicais livres em emulsão, na fase aquosa, na presença de preferivelmente emulsificantes aniônicos, por exemplo, de acordo com o processo descrito em DE-C 2 135 073. Em particular, quando misturando com pós ou líquidos adicionais, o uso de pós pode ser vantajoso. Os instrumentos adequados para a preparação dos pós são conhecidos para a pessoa versada na técnica, por exemplo, moinhos de jatos de ar, moinhos de discos com pinos, moinhos 5 com ventiladores. Opcionalmente, podem ser incluídas etapas apropriadas de peneiramento. Um moinho adequado para grandes quantidades industriais é, por exemplo, um moinho de contrajato (Multi N2 4200), o qual é operado em pressão em excesso de aproximadamente 600 kPa (6 bar).

Os copolímeros podem ser preparados continuamente ou em batelada (processo em batelada), em substância, em solução, por polimerização em glóbulos ou em emulsão, de acordo com os processos usuais de polimerização via radicais livres, na presença de iniciadores que formam radicais livres e opcionalmente reguladores para o ajuste do peso molecular. O peso molecular médio Mw (média ponderai, determinada, por exemplo, através de medição da viscosidade da solução) pode estar, por exemplo, na faixa de 80.000 a 1.000.000 (g/mol). De preferência, a polimerização em emulsão é realizada na fase aquosa, na presença de iniciadores dissolvidos em água e emulsificantes (preferivelmente aniônicos). No caso da polimerização em substância, o copolímero pode ser obtido na forma sólida por quebra, extrusão, granulação ou corte da superfície da matriz.

Substância Farmaceuticamente Ativa

A substância farmaceuticamente ativa, contida nos péletes, pode ser um composto ativo farmacêutico ou um suplemento alimentício no sentido mais amplo.

De preferência, uma ou mais das seguintes substâncias farma

ceuticamente ativas estão contidas: acamprosato, aceclofenac, acemetacina, acetilcisteína, ácido acetilsalicílico, acetiltirosina, acipimox, acitretina, alanina, ácido alendrônico, ametopterina, aminoácidos, amoxicilina, ampicilina, ácido ascórbico, atorvastatina, azidocilina, aztreonam, bacampicilina, 30 baclofeno, benazepril, bendamustina, benzilpenicilina, bezafibrato, biotina, bornaprina, bumetanida, cabastina, ácido canrenóico, ácido carbamoilfenoxiacético, carbidopa, carbimazol, carbocisteína, carisoprodol, cefaclor, cefadroxil, cefalexina, cefazolina, cefepima, cefetamet, cefixima, cefotaxima, cefotiam, cefoxitina, cefpodoxima, ceftazidima, ceftibuteno, ceftriaxona, cefuroxima, cetirizina, ácido quenodesoxicólico, clorambucil, cidofovir, cilastatina, cilazapril, cinoxacina, ciprofloxacina, besilato de cisatracúrio, ácido clavulâni5 co, ácido clodrônico, clorazepato, ácido cromoglícico, desmeninol, diclofenac, dicloxacilina, enoxacina, eprosartam, ácido etacrínico, ácido etidrônico, etofilina, etomidato, felbinac, felodipina, fenofibrato, fexofenadina, flavoxato, fleroxacina, flucloxacilina, ácido flufenamínico, flumazenil, flupirtina, flurbiprofeno, fluvastatina, fosfomicina, fosinopril, furosemida, ácido fusídico, gaba10 pentina, genfibrozil, ácido ibandrônico, ibuprofeno, iloprost, imidapril, imipenem, indometacina, irinotecano, isradipina, cetoprofeno, lercanidipina, Ievodopa, levofloxacina, iiotironina, ácido lipóico, lisinopril, lodoxamida, Iomefloxacina, lonazolac, loracarbef, loratadina, lovastatina, ácido mefenâmico, meropenem, mesalazina, metamizol, metotrexato, metildopa, mezlocilina, moe15 xipril, montelukast, moxifloxacina, mupirocina, naproxem, natamicina, nateglinida, nedocromil, ácido nicotínico, nifedipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, norfloxacina, ofloxacina, olsalazina, ácido orótico, oxacilina, ácido pamidrônico, ácido pangâmico, penicilamina, fenoximetilpenicilina, polissulfato de pentosan, perindopril, petidina, ácido pipemídico, pipe20 racilina, pirenoxina, piretanida, probenecid, proglumida, propicilina, prostaglandinas, quinapril, quinaprilato, ramipril, repaglinida, reserpina, ácido risedrônico, ácido salicílico, sulfasalazina, espirapril, sulbactam, sulfasalazina, sultamicilina, tazaroteno, tazobactam, telmisartano, tiagabina, ácido tiaprofênico, tilidina, ácido tiludrônico, trandolapril, ácido tranexâmico, ácido valprói25 co, vigabatrina, vincamina, vimpocetina, zanamivir, ácido zoledrônico, zopiclona, sob consideração, e seus sais, isômeros e combinações. Revestimentos que Retardam a Liberação

Os péletes podem adicionalmente ser proporcionados com um revestimento de um polímero que retarda a liberação. A densidade comparativamente alta dos péletes e a sua friabilidade extremamente baixa tornam possível aplicar revestimentos de polímeros muito finos. O revestimento de polímero que retarda a liberação pode, portanto, de preferência, ser, por exemplo, somente 1 a 10, preferivelmente 2 - 7% em peso com base no peso do precipitado.

Formas Farmacêuticas de Liberação Retardada

As formas farmacêuticas de liberação retardada ou as formas 5 farmacêuticas revestidas com revestimentos que retardam a liberação são geralmente entendidas como significando formas farmacêuticas tendo liberação continuada do composto ativo (tipo liberação continuada), liberação prolongada do composto ativo (tipo liberação prolongada), liberação em níveis do composto ativo (tipo ação repetida ou ação com o tempo em níveis) 10 ou liberação retardada do composto ativo (tipo liberação retardada), as quais são pretendidas para a ingestão oral. A liberação do composto ativo deve normalmente ser controlada sobre um período de tempo relativamente longo, de modo que sejam produzidas concentrações de longa duração do composto ativo nos níveis sanguíneos na faixa terapeuticamente ótima.

Formas Farmacêuticas Mutiparticuladas

Os péletes de acordo com a invenção são, em particular, adequados como precursores para a produção de formas farmacêuticas mutiparticuladas. Os péletes podem ser consequentemente usados para a produção de formas farmacêuticas multiparticuladas.

Os péletes podem, desse modo, estar contidos nas formas far

macêuticas multiparticuladas de todos os tipos, em particular, nos comprimidos que contêm os péletes, nos minicomprimidos, nas cápsulas, nos sachês ou nos sucos engrossados.

A produção de formas farmacêuticas multiparticuladas por com25 pressão de um aglutinante farmaceuticamente usual com partículas que contêm o composto ativo é descrita em detalhe, por exemplo, em Beckert e colaboradores (1996), "Compression of enteric-coated pellets to disintegrating tablets", International Journal of Pharmaceutics 143, págs. 13 - 23, e na WO 96/01624.

As misturas para a produção dos comprimidos a partir de partí

culas revestidas podem ser preparadas por mistura dos péletes com aglutinantes adequados para a formação de comprimidos, se necessário, pela adição de substâncias promotoras da desintegração e, se necessário, pela adição de lubrificantes. A mistura pode ser realizada em máquinas adequadas. Pela pré-mistura dos péletes com os lubrificantes ou o agente de liberação do molde estearato de magnésio, a sua superfície pode ser hidrofobizada e, desse modo, a aderência pode ser evitada.

As misturas adequadas para a formação de comprimidos podem normalmente conter 3 a 15% em peso de um desintegrante, por exemplo, o Kollidon CL, e, por exemplo, 0,1 a 1% em peso de um lubrificante e agente de liberação do molde, tal como o estearato de magnésio. A proporção de 10 aglutinante é determinada de acordo com a proporção das partículas revestidas requeridas.

Os agiutinantes típicos para as formas farmacêuticas multiparticuladas são, por exemplo, a Cellactose®, a celulose microcristalina, os fosfatos de cálcio, o Ludipress®, a Iactose ou outros açúcares adequados, os sulfatos de cálcio ou os derivados de amido. De preferência, são empregadas substâncias tendo uma baixa densidade aparente.

Os desintegrantes típicos são os derivados de amido ou celulose reticulados, e a polivinilpirrolidona reticulada. Os derivados de celulose são também adequados. O uso de desintegrantes pode ser dispensado por meio da escolha de um aglutinante adequado.

Os lubrificantes e os agentes de liberação do molde típicos são os estearatos de magnésio ou outros sais adequados de ácidos graxos ou as substâncias mencionadas na literatura para este propósito (por exemplo, ácido láurico, estearato de cálcio, talco etc.). Quando usando máquinas ade25 quadas (por exemplo, uma prensa de comprimidos com lubrificação externa) ou formulações adequadas, o uso de um lubrificante ou agente de liberação do molde na mistura pode ser dispensado.

Excipientes para a melhora do escoamento (por exemplo, os derivados de ácido silícico altamente dispersados, o talco etc.) podem opcionalmente ser adicionados às misturas.

A formação de comprimidos pode ocorrer nas prensas de comprimidos usuais, nas prensas de comprimidos excêntricas, em forcas compressivas na faixa de 5 a 40 kN, preferivelmente 10-20 kN. As prensas de comprimidos podem ser equipadas com sistemas para a lubrificação externa. Opcionalmente, são usados sistemas especiais para o enchimento da matriz, os quais evitam o enchimento da matriz por meio de lâminas agitado5 ras.

Processo para a Produção dos Péletes de acordo com a Invenção

A invenção, além disso, refere-se a um processo para a produção dos péletes de acordo com a invenção, onde a substância farmaceuticamente ativa, o(s) polímero(s) insolúvel(is) em água e o polímero aniônico 10 são misturados e uma temperatura de pelo menos 5, preferivelmente de pelo menos 10°C acima da temperatura de transição vítrea do polímero que tem a mais aita temperatura de transição vítrea atua por pelo menos 10, preferivelmente por pelo menos 20 s, a mistura é extrudada em uma extrusora, preferivelmente uma extrusora de rosca dupla, descarregada e é arredonda15 da por corte da superfície da matriz, com um arredondamento subsequente para dar péletes tendo um tamanho médio de partícula na faixa de 300 a 1100 μηη.

De preferência, para o corte da superfície da matriz e o arredondamento para dar os péletes, emprega-se um dispositivo para a produção de 20 péletes arredondados (peletizador), conforme é conhecido para a pessoa versada na técnica, por exemplo, a partir da EP 1 563 897 Al. Um dispositivo adequado consiste, por exemplo, em um dispositivo de alimentação a montante para o material alimentado a partir da extrusora, e uma caixa tendo uma unidade de corte giratória para cortar o material em segmentos de ma25 teriais, e meios para a produção de uma corrente de gás na caixa, por meio do qual os segmentos de materiais colidem com uma parede da caixa, onde eles sofrem o arredondamento. De preferência, a parede da caixa é esfriada para reduzir o material removido.

Excipientes farmaceuticamente usuais podem ser adicionados à matriz polimérica na produção dos péletes.

Uma temperatura de pelo menos 5, preferivelmente pelo menos 10°C acima da temperatura de transição vítrea do polímero que tem a mais alta temperatura de transição vítrea deve atuar sobre a mistura a ser processada por pelo menos 10, preferivelmente por pelo menos 20 s, como uma exigência mínima. Isto causa a formação de uma fase de fusão uniforme. Frequentemente, porém não sempre, o polímero aniônico tem uma tempera5 tura de transição vítrea maior do que o polímero insolúvel em água, de modo que o polímero aniônico é para ser usado como um ponto de referência para a exigência mínima sobre a temperatura de processamento.

A temperatura de transição vítrea é entendida aqui, em particular, como significando a temperatura do ponto central Tmg de acordo com 10 ISO 11357-2, item 3.3.3. A medição é efetuada sem a adição de plastificante, em teores de monômeros residuais (REMO) de menos do que 100 ppm, em uma taxa de aquecimento de 10°C/min e sob uma atmosfera de nitrogênio.

Uma mistura para a produção dos péletes de acordo com a in15 venção pode ser composta, por exemplo, de 20% em peso de uma substância farmaceuticamente ativa, embutida em uma matriz de 75% em peso do polímero insolúvel em água Eudragit® RS e 5% em peso do polímero aniônico Eudragit® L. A temperatura de transição vítrea do Eudragit® RS é aproximadamente 50°C, a do Eudragit® L aproximadamente 150°C. Neste caso, 20 uma temperatura de pelo menos 155°C deve atuar sobre a mistura por pelo menos 5 s.

Uma mistura para a produção dos péletes de acordo com a invenção pode ser composta, por exemplo, de 20% em peso de uma substância farmaceuticamente ativa, embutida em uma matriz de 75% em peso do 25 polímero insolúvel em água Eudragit® RS e 5% em peso do polímero aniônico Eudragit® FS. A temperatura de transição vítrea do Eudragit® RS é aproximadamente 50°C, a do Eudragit® FS aproximadamente 48°C. Neste caso, uma temperatura de pelo menos 55°C deve atuar sobre a mistura por pelo menos 5 s.

Sob condições práticas, em muitos casos as temperaturas míni

mas apropriadas são normal e facilmente atingidas ou excedidas e também mantidas sobre períodos de tempo relativamente longos, sem serem críticas para a substância farmaceuticamente ativa ou os polímeros contidos. Dependendo da composição de polímeros da mistura, as temperaturas de processamento típicas na extrusora podem ser, por exemplo, 50 a 200, preferivelmente 100 a 180°C.

5 Dependendo dos constituintes da mistura, em particular as subs

tâncias farmaceuticamente ativas contidas, é para ser tomado cuidado, entretanto, que as temperaturas e os tempos de residência sejam calculados de modo tal que o dano pelo calor ou os efeitos adversos sejam evitados, se possível. Normalmente, será tentado ajustar primeiramente as temperaturas 10 de processamento e os tempos de residência tão baixos quanto possíveis. Com o conhecimento da invenção, uma pessoa versada na técnica pode faciimente aplicar ao caso individual e proceder apropriadamente.

Liberação do Composto Ativo de acordo com a USP

A liberação do composto ativo pode ser determinada de acordo 15 com a USP1 em particular a USP 28-NF23, Capítulo Gerai <711>, Dissolution, Apparatus 2 (Paddle), método <724> "Delayed Release (Enteric Coated) Articles-General General Drug Release Standard", Método B (100 rpm, 37°C), com a seguinte modificação: Os péletes foram primeiramente testados quanto à resistência ao suco gástrico por 120 min, em suco gástrico arti20 ficial (USP), em pH 1,2, subsequentemente a mistura é tamponada novamente para pH 6,8 ou 7,5 usando tampão de fosfato, o que corresponde a um meio intestinal artificial. A concentração de composto ativo no meio de teste pode ser determinada dependendo do composto ativo, por exemplo, fotometricamente.

Exemplos

Todos os exemplos foram extrudados em uma extrusora de rosca dupla de 18 mm, síncrona, tendo um comprimento funcional da parte do processo de 40D. A temperatura de extrusão na área de entrada era 10°C 100°C, nos cilindros seguintes da extrusora a temperatura foi elevada até o 30 máximo de 160°C. O material derretido foi descartado a 160°C e cortado para dar péletes em um processo de corte da superfície da matriz esfriado por ar. Para o processo de corte da superfície da matriz, o material derretido é conduzido no final da parte do processo de extrusão para um canal de fusão cônico, o qual, na extremidade, tem diversas aberturas de saída na base, na forma de um anel. Uma ou mais lâminas cortantes giram acima deste anel, as quais cortam o material derretido no estado quente. Os péletes são 5 esfriados em uma corrente de ar e transportados para fora. O arredondamento dos péletes é realizado por meio da tensão superficial ainda presente no material derretido e não ou somente até uma proporção muito pequena durante o transporte dos péletes diretamente após o processo de corte. O composto ativo e os polímeros foram alimentados para a extrusora por meio 10 de medição gravimétrica.

Os exemplos C1 a C9. C11 a C 15 e C19 são exemplos comparativos:

Os péletes do exemplo C1 contêm o polímero insolúvel em água Eudragit® RS e nenhum polímero solúvel em água. A formulação mostra uma liberação retardada do composto ativo, porém não é resistente ao suco gástrico, visto que, após 120 min, em pH 1,2, já 19,8% do composto ativo inicialmente contido são liberados.

Os péletes dos exemplos C2, C3, C4 e C6 contêm o polímero insolúvel em água Eudragit® RS e um polímero solúvel em água que não está em conformidade com a invenção, Eudragit® E PO. Os péletes no e20 xemplo C5 não contêm nenhum polímero insolúvel em água, porém somente o polímero solúvel em água que não está em conformidade com a invenção, Eudragit® E PO. Em todos os casos, o composto ativo já é liberado para mais do que 40% após 30 min, em pH 1,2, de modo que não existe nenhuma resistência ao suco gástrico, de modo algum.

Os exemplos 07 a C9 contêm o polímero insolúvel em água Eu

dragit® RL e o polímero aniônico de acordo com a invenção, Eudragit® FS, porém não em uma quantidade adequada, no máximo 30% em peso no C9, e não têm resistência ao suco gástrico adequada, visto que, após 120 min, em pH 1,2, eles claramente liberam mais do que 10% do composto ativo ini30 cialmente contido. Os péletes do exemplo C 11, para comparação, somente contêm o polímero aniônico Eudragit® FS. A formulação mostra uma liberação retardada do composto ativo, porém não é resistente ao suco gástrico, visto que, após 120 min, em pH 1,2, já 14,4% do composto ativo inicialmente contido são liberados.

Os exemplos C12 a C15 contêm o polímero insolúvel em água Eudragit® RS e o polímero aniônico de acordo com a invenção Eudragit® FS 5 em diferentes misturas. Mesmo a partir de uma proporção de 4% em peso de Eudragit® FS1 com base na mistura de polímeros no exemplo C12, com somente 9,1% de liberação do composto ativo, atinge-se a resistência ao suco gástrico, um grau de liberação de menos do que 10%. Entretanto, a liberação das formulações é tão fortemente retardada que, mesmo após 420 10 min, no máximo 20,3% (C13) do composto ativo contido são liberados. Isto é muito baixo, a proporção maior do composto ativo teria sido excretada novamente, sem ter sido absorvida pelo corpo.

Os Exemplos 10, 16 -18, 20 são Exemplos de acordo com A Invenção:

O exemplo 10 contém o polímero insolúvel em água Eudragit® 15 RL e o polímero solúvel em água de acordo com a invenção, Eudragit® FS, em uma proporção de 40% em peso ou 80% em peso na mistura de polímeros. A formulação é resistente ao suco gástrico, visto que, após 120 min, em pH 1,2, somente 9,1% do composto inicialmente contido são liberados. Em pH 6,8, até o tempo de 240 min, não ocorre virtualmente nenhuma liberação 20 adicional do composto ativo (11,1 %). Após o tamponamento novamente para pH 7,5, o composto ativo é liberado rapidamente em 100%, até o tempo de 360 min.

Os exemplos 16 a 18 contêm o polímero insolúvel em água Eudragit® RS e o polímero solúvel em água de acordo com a invenção, Eudra25 git® FS, em diferentes misturas. A partir de uma proporção de 20% em peso de Eudragit® FS na formulação ou 40% em peso com base na mistura de polímeros no exemplo 16, após o tamponamento novamente para pH 7,5, vê-se o começo da liberação marcadamente acelerada do composto ativo.

O exemplo 20 contém o polímero insolúvel em água Eudragit® NE e o polímero solúvel em água de acordo com a invenção Eudragit® FS. A formulação é resistente ao suco gástrico, visto que, após 120 min, em pH

1,2, somente 8,1% do composto ativo inicialmente contido são liberados. 1,2, somente 8,1% do composto ativo inicialmente contido são liberados. Após o tamponamento novamente para pH 6,8, o composto ativo é rapidamente liberado em 100% até o tempo de 300 min.

Exemplos Exemplos Comparativos C1 a C6

N0 do exemplo C1 C2 C3 C4 C5 C6 Teofilina [% em 50 50 50 50 50 50 peso] Eudragit® E PO 0 10 20 40 50 30 [% em peso] Eudragit® RS [% 50 40 30 10 0 20 em peso] pH do Tempo Liberação de composto ativo [%] meio [min] 1,2 0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 1,2 5 3,1 48,0 67,9 83,4 106,2 78,4 1,2 10 5,1 67,4 87,1 99,9 105,8 94,7 1,2 15 6,3 78,7 96,5 103,5 105,9 101,4 1,2 30 9,1 86,2 100,5 103,4 106,0 102,9 1,2 45 11,3 87,8 100,7 102,8 105,1 102,1 1,2 60 13,3 88,5 100,9 102,9 105,1 102,1 1,2 90 16,8 89,5 101,2 102,8 105,3 102,2 1,2 120 19,8 90,9 101,5 102,9 105,1 102,1 6,8 140 21,6 92,1 101,7 103,0 105,1 102,1 6,8 150 21,9 94,1 101,9 102,9 105,3 102,2 6,8 165 22,9 95,7 102,0 103,0 105,3 102,3 6,8 180 23,8 96,9 102,0 103,1 105,3 102,3 6,8 210 25,5 94,1 101,9 102,9 105,3 102,2 6,8 240 27,1 95,7 102,0 103,0 105,3 102,3 6,8 300 30,1 96,9 102,0 103,1 105,3 102,3 6,8 360 32,8 97,8 102,1 103,1 105,4 102,4 6,8 420 35,2 98,6 102,2 103,0 105,5 102,4 EUDRAGIT® E PO: copolímero de 25% em peso de metacrilato de metila, 25% em peso de metacrilato de butila e 50% ern peso ue metacrilato de dimetilaminoetila na forma de pó

EUDRAGIT® RS: copolímero de 65% em peso de metacrilato de metila, 30% em peso de acrilato de etila e 5% em peso de cloreto de metacrilato de 2- trimetilamoniometila.

Exemplos Comparativos C7. C8, C9 e C11 e Exemplo 10 de acordo com a Invenção

N0 do exemplo Cl C8 C9 10 C11 Teofilina 50 50 50 50 50 [% em peso] Eudragit® RL 40 30 20 10 0 [% em peso ] Eudragit® FS 10 20 30 40 50 [% em peso ] pH do Tempo Liberação de composto ativo [%] meio [min] 1,2 0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 1,2 30 36,0 16,4 6,9 5,3 9,4 1,2 60 55,9 29,8 11,9 6,8 11,6 1,2 90 70,2 41,9 19,0 8,0 13,2 1,2 120 80,7 52,5 27,1 9,1 14,4 1,2 135 82,3 53,9 27,9 9,3 15,9 6,8 140 82,8 54,1 28,1 9,4 16,3 6,8 150 83,6 54,5 28,3 9,6 17,2 6,8 165 84,5 55,0 28,6 9,9 18,3 6,8 180 85,3 55,4 28,9 10,2 19,5 6,8 210 86,4 56,1 29,3 10,9 21,6 6,8 240 87,2 56,7 29,7 11,6 23,8 7,5 250 90,3 58,8 33,8 31,1 42,7 7,5 260 90,4 59,5 40,7 45,6 56,4 7,5 270 90,7 60,1 48,2 55,9 66,1 7,5 285 90,9 61,1 57,9 67,5 77,0 7,5 300 91,2 62,1 65,5 76,3 84,8 7,5 330 91,6 64,1 77,0 88,6 95,1 7,5 360 92,0 fifi fi «5 1 Pfi 3 100 fi ' ' ' ' I EUDRAGIT® RL: copolímero de 6% em peso de metacrilato de metila, 30% em peso de acrilato de etila e 10% em peso de cloreto de metacrilato de 2- trimetilamoniometila.

EUDRAGIT® FS: copolímero de 65% em peso de acrilato de metila, 25% em peso de metacrilato de metila e 10% em peso de ácido metacrílico

Exemplos 16 a 20 de acordo com a invenção e exemplos comparativos C12 a C15

N0 do C12 C13 C14 C15 16 17 18 C19 20 exemplo Teofilina 50 50 50 50 50 50 50 50 50 [% em peso] Eudragit® RS 48 46 44 42 30 20 10 0 0 [% em peso ] Eudragit® NE 0 0 0 0 0 0 0 0 40 Eudragit® FS 2 4 6 8 20 30 40 50 10 [% em peso ] PH Tem¬ Liberação de composto ativo [%] do po meio [min] 1,2 0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 1,2 30 5,3 6,3 5,5 3,8 3,8 4,8 5,1 9,4 5,3 1,2 45 6,2 7,4 6,3 4,3 4,3 5,5 5,9 - 1,2 60 6,9 8,3 6,9 4,8 4,7 6,0 6,6 11,6 1,2 90 8,2 9,8 8,0 5,6 5,5 7,0 7,7 13,2 7,4 1,2 120 9,3 11,2 9,0 6,3 6,2 7,8 8,7 14,4 8,1 6,8 140 9,7 11,8 9,4 6,4 6,4 8,1 9,5 15,9 21,0 6,8 150 10,0 12,1 9,6 6,6 6,5 8,3 9,7 17,2 26,1 6,8 165 10,3 12,6 9,9 6,8 6,7 8,5 10,0 18,3 32,6 6,8 180 10,7 13,0 10,2 7,0 6,9 8,7 10,3 19,5 38,3 7,5 195 11,2 13,9 10,8 7,0 9,9 30,5 41,5 42,7 45,1 7,5 210 11,6 14,4 11,1 7,2 14,3 45,0 59,8 66,1 58,9 7,5 225 11,9 14,9 11,4 7,4 18,2 55,7 72,6 77,0 67,9 7,5 240 12,3 15,3 11,7 7,6 21,8 64,3 82,2 84,8 75,9 7,5 270 12,9 16,2 12,3 8,1 28,3 77,6 95,4 95,1 91,4 7,5 300 13,6 17,1 12,9 8,5 34,1 87,3 102,3 100,6 100,9 7,5 330 14,2 17,9 13,4 8,9 39,4 94,5 104,1 - N0 do C12 C13 C14 C15 16 17 18 C19 20 exemplo 7,5 360 14,8 18,7 14,0 9,4 44,4 99,3 103,9 - 7,5 420 16,0 20,3 15,0 10,2 53,4 103,2 104,0 - EUDRAGIT® RS: copolímero de 65% em peso de metacrilato de metila, 30% em peso de acrilato de etila e 5% em peso de cloreto de metacrilato de 2- trimetilamoniometila.

Claims

1. Péletes contendo um tamanho médio de partícula na faixa de 300 a 1100 μm, compreendendo uma substância farmaceuticamente ativa embutida em uma matriz polimérica de um ou mais polímeros insolúveis em água, caracterizados pelo fato de que a matriz polimérica adicionalmente contém 10 a 90% em peso de um polímero aniônico, e com a condição que os péletes liberam não mais do que 10% do composto ativo contido, no teste de liberação de acordo com a USP, em suco gástrico artificial, em pH 1,2, após 120 min, e liberem pelo menos 50% do composto ativo contido após completamente uns 300 min adicionais, em pH 6,8 e/ou pH 7,5.

2. Péletes de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que a proporção de composto ativo com base no peso do precipitado é 0,1 a 70%, em peso.

3. Péletes de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizados pelo fato de que a proporção da matriz polimérica com base no peso do precipitado é 20 a 99,9%, em peso.

4. Péletes de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 3, caracterizados pelo fato de que os péletes contêm excipientes farmaceuticamente usuais.

5. Péletes de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 4, caracterizados pelo fato de que o polímero insolúvel em água é um polímero de 98 a 85% em peso de ésteres C1 a C4-alquílicos de ácido acrílico ou de metacrílico e 2 a 15% em peso de monômeros de (met)acrilato contendo um grupo amônio quaternário ou uma mistura de diversos polímeros desta classe de substância está presente.

6. Péletes de acordo com a reivindicação 5, caracterizados pelo fato de que o polímero insolúvel em água é um polímero de 93 a 88% em peso de ésteres C1 a C4-alquílicos de ácido acrílico ou de metacrílico e 7 a12% em peso de monômeros de (met)acrilato contendo um grupo amônio quaternário.

7. Péletes de acordo com a reivindicação 5, caracterizados pelo fato de que o polímero insolúvel em água é um polímero de 97 a mais do que 93% em peso de ésteres C1 a C4-alquílicos de ácido acrílico ou metacrílico e 3 a menos do que 7% em peso de monômeros de (met)acrilato tendo um grupo amônio quaternário.

8. Péletes de acordo com uma ou mais das reivindicações 6 ou 7, caracterizados pelo fato de que o polímero insolúvel em água é uma mistura dos polímeros de acordo com as reivindicações 7 e 8 na razão 20:1 a 1:20.

9. Péletes de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 4, caracterizados pelo fato de que o polímero insolúvel em água é um copolímero de 20 a 40% em peso de acrilato de etila e 60 a 80% em peso de metacrilato de metila e 0 até menos do que 5% em peso de ácido acrílico e/ou ácido metacrílico.

10. Péletes de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 4, caracterizados pelo fato de que o polímero insolúvel em água é um poli(acetato de vinila), um copolímero de poli(acetato de vinila), uma etilcelulose ou uma metiicelulose.

11. Péletes de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 4, caracterizados pelo fato de que o polímero aniônico é um polímero de 25 a 95% em peso de ésteres C1 a C4-alquílicos de ácido acrílico ou de metacríIico e 5 a 75% em peso de monômeros de (met)acrilato tendo um grupo aniônico.

12. Péletes de acordo com a reivindicação 11, caracterizados pelo fato de que o polímero aniônico é um copolímero de (met)acrilato, um polímero de 40 a 60% em peso de ácido metacrílico e 60 a 40% em peso de metacrilato de metila ou 60 a 40% em peso de acrilato de etila.

13. Péletes de acordo com a reivindicação 11, caracterizados pelo fato de que o polímero aniônico é um copolímero de (met)acrilato, um polímero de 20 a 40% em peso de ácido metacrílico e 80 a 60% em peso de metacrilato de metila.

14. Péletes de acordo com a reivindicação 11, caracterizados pelo fato de que o polímero aniônico é um copolímero de (met)acrilato, um polímero de 10 a 30% em peso de metacrilato de metila, 50 a 70% em peso de acrilato de metila e 5 a 15% em peso de ácido metacrílico.

15. Péletes de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 14, caracterizados pelo fato de que a substância farmaceuticamente ativa contida é um composto farmacêutico ativo ou um suplemento alimentício.

16. Péletes de acordo com a reivindicação 15, caracterizados pelo fato de uma das seguintes substâncias farmaceuticamente ativas está contida: acamprosato, aceclofenac, acemetacina, acetilcisteína, ácido acetilsalicílico, acetiltirosina, acipimox, acitretina, alanina, ácido alendrônico, ametopterina, aminoácidos, amoxicilina, ampicilina, ácido ascórbico, atorvastatina, azidocilina, aztreonam, bacampicilina, baclofeno, benazepril, bendamustina, benzilpenicilina, bezafibrato, biotina, bornaprina, bumetanida, cabastina, ácido canrenóico, ácido carbamoilíenoxiacético, carbidopa, carbimazol, carbocisteína, carisoprodol, cefaclor, cefadroxil, cefalexina, cefazolina, cefepima, cefetamet, cefixima, cefotaxima, cefotiam, cefoxitina, cefpodoxima, ceftazidima, ceftibuteno, ceftriaxona, cefuroxima, cetirizina, ácido quenodesoxicólico, clorambucil, cidofovir, cilastatina, cilazapril, cinoxacina, ciprofloxacina, besilato de cisatracúrio, ácido clavulânico, ácido clodrônico, clorazepato, ácido cromoglícico, desmeninol, diclofenac, dicloxacilina, enoxacina, eprosartam, ácido etacrínico, ácido etidrônico, etofilina, etomidato, felbinac, felodipina, fenofibrato, fexofenadina, flavoxato, fleroxacina, flucloxacilina, ácido flufenâmico, flumazenil, flupirtina, flurbiprofeno, fluvastatina, fosfomicina, fosinopril, furosemida, ácido fusídico, gabapentina, genfibrozil, ácido ibandrônico, ibuprofeno, iloprost, imidapril, imipenem, indometacina, irinotecano, isradipina, cetoprofeno, lercanidipina, levodopa, levofloxacina, liotironina, ácido lipóico, lisinopril, lodoxamida, lomefloxacina, lonazolac, loracarbef, Ioratadina, lovastatina, ácido mefenâmico, meropenem, mesalazina, metamizol, metotrexato, metildopa, mezlocilina, moexipril, montelukast, moxifloxacina, mupirocina, naproxem, natamicina, nateglínida, nedocromil, ácido nicotínico, nifedipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, norfloxacina, ofloxacina, olsalazina, ácido orótico, oxacilina, ácido pamidrônico, ácido pangâmico, penicilamina, fenoximetilpenicilina, polissulfato de pentosan, perindopril, petidina, ácido pipemídico, piperacilina, pirenoxina, piretanida, probenecid, proglumida, propicilina, prostaglandinas, quinapril, quinaprilato, ramipril, repaglinida, reserpina, ácido risedrônico, ácido salicílico, sulfasalazina, espirapril, sulbactam, sulfasalazina, sultamicilina, tazaroteno, tazobactam, telmisartano, tiagabina, ácido tiaprofênico, tilidina, ácido tiludrônico, trandolapril, ácido tranexâmico, ácido valpróico, vigabatrina, vincamina, vimpocetina, zanamivir, ácido zoledrônico, zopiclona, sob consideração, e seus sais, isômeros e combinações.

17. Péletes de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a16, caracterizados pelo fato de que são proporcionados com um revestimento de um polímero que retarda a liberação.

18. Péletes de acordo com a reivindicação 17, caracterizados pelo fato de que o revestimento de polímero é 1 a 10% em peso com base no peso do precipitado.

19. Péletes de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a18, caracterizados pelo fato de que eles estão contidos em uma forma farmacêutica multiparticulada, em particular, em comprimidos que contêm os péletes, minicomprimidos, cápsulas, sachês ou sucos engrossados.

20. Processo para a produção de péletes como definido em uma ou mais das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que a substância farmaceuticamente ativa, o(s) polímero(s) insolúvel(is) em água e o polímero aniônico são misturados e uma temperatura de pelo menos 5°C acima da temperatura de transição vítrea do polímero ou, no caso de uma mistura de polímeros, com base no polímero que tem a mais alta temperatura de transição vítrea, atua por pelo menos 10 s, a mistura é extrudada em uma extrusora e é descarregada por corte da superfície da matriz com arredondamento subsequente para dar péletes tendo um tamanho médio de partícula na faixa de 300 a 1100 μm.

21. Processo de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que excipientes farmaceuticamente usuais são adicionados à matriz polimérica na produção dos péletes.

22. Processo de acordo com a reivindicação 20 ou 21, caracterizado pelo fato de que a temperatura de processamento na extrusora é 50 a . 200°C.

23. Forma farmacêutica multiparticulada, compreendendo os péletes como definido em uma ou mais das reivindicações 1 a 18.

24. Uso dos péletes como definido em uma ou mais das reivindicações 1 a 18, para a produção de uma forma farmacêutica multiparticulada.