BRPI0807732A2

BRPI0807732A2 - Composição em gel, processo para fabricação da composição, método de tratamento de espitaxe por profilaxia ou terapia, composição seca, uso de uma composição, e, processo para a preparação de uma composição em gel

Info

Publication number: BRPI0807732A2
Application number: BRPI0807732-0A
Authority: BR
Inventors: Bjoern Petruson
Original assignee: Pharmacure Health Care Ab
Priority date: 2007-02-21
Filing date: 2008-02-21
Publication date: 2014-06-03
Also published as: HUE031199T2; CA2678706C; PL2117502T3; GB0703377D0; KR20090130001A; AU2008217608B2; ZA200905519B; PT2117502T; CN101677940B; RU2473327C2; US9138406B2; DK2117502T3; BRPI0807732B8; HRP20161626T1; US20100119472A1; GB2447012A; EP2117502A2; CA2678706A1; ES2606947T3; RU2009134086A

Description

“COMPOSIÇÃO EM GEL, PROCESSO PARA FABRICAÇÃO DA COMPOSIÇÃO, MÉTODO DE TRATAMENTO DE EPISTAXE POR PROFILAXIA OU TERAPIA, COMPOSIÇÃO SECA, USO DE UMA COMPOSIÇÃO, E, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO EM GEL”

A presente invenção refere-se a uma nova composição que é útil no tratamento da epistaxe (hemorragia nasal). Em particular, a invenção refere-se a uma composição em gel para a profilaxia e o tratamento da epistaxe que pode ser facilmente administrada à cavidade nasal e não requeira remoção depois do uso.

Fundamentos da invenção

Epistaxe (hemorragia nasal) é muito comum. Embora na maioria dos casos os sintomas sejam temporários e não recorrentes, alguns pacientes apresentam recaída e sintomas graves. O método mais comum de tratar epistaxe grave é por cauterização do vaso sanguíneo. Quando a fonte da hemorragia não puder ser observada, pode ser empregado enchimento intranasal usando-se tampões de algodão ou balões de borracha infláveis, porém tais métodos podem causar inconveniência e desconforto para o paciente. Os tampões de algodão tipicamente têm uma largura de 2 cm e um comprimento de 40 - IOO cm. Eles são comprimidos no nariz para interromper a hemorragia por aplicação de pressão à mucosa nasal e podem permanecer no local durante 1-4 dias. Os balões de borracha infláveis também agem por aplicação de pressão à mucosa nasal e podem permanecer no local durante 1 - 2 dias. Se forem empregados tampões ou balões, se for dolorosa a introdução, isto interfere com a respiração normal e pode levar à infecção no local. Há uma necessidade de tratamentos que não apresentem tais desvantagens.

A WO 01/00218 descreve uma formulação nasal em spray que inclui sal do Mar Morto em uma concentração em tomo de 0,5 até 5 g/l de solução aquosa estéril, contém uma solução tamponadora e é essencialmente livre de impurezas orgânicas, nocivas. Diz-se que a formulação serve para uso no tratamento de rinite, sinusite, epistaxe e irritação pós-cirúrgica, porém não foi relatada experiência alguma referente à epistaxe.

Foram estudadas experimentalmente diferentes aplicações de gel nasal e de vasoconstritores, ver Bende e outros, Acta Otolaryngol (Stockh) 88, 459 - 461 (1979); Bende e outros, Acta Otolaryngol (Stockh) 102, 488 - 493 (1986) e Bende e outros, Acta Otolaryngol (Stockh) 110, 124 - 127 (1990). Investigações clínicas anteriores indicaram que a fibrinólise representa um papel na epistaxe recorrente, ver Petruson e outros, Acta Otolaryngol (Stockh) supl. 317 (1974). Tibbelin e outros, ORL (Basiléia) 57, 207 - 209 (1995) exploraram o efeito hemostático de aplicação local de um ácido tranexâmico em gel e um placebo em gel em um experimento clínico aleatório, duplamente cego, multicentral. Foi descoberto que ambos os géis têm um efeito benéfico e surpreendentemente foi descoberto que o placebo em gel é ligeiramente (embora não significativamente) melhor do que aquele que contém o ácido tranexâmico (um inibidor do sistema fibrinolítico). Sumário da invenção

O inventor verificou surpreendentemente uma composição aperfeiçoada para uso como um gel nasal, cuja composição tem todas as propriedades vantajosas do placebo em gel conhecido mencionado acima, embora seja mais eficaz no tratamento de epistaxe.

De acordo com a invenção é fornecida uma composição em gel que compreende:

(a) um polímero de carbóxi polimetileno;

(b) glicina;

(c) uma fonte de íons de cálcio e

(d) água.

Também podem ser usados materiais adicionais que sejam convencionais na técnica de formulação de tais composições, como discutido com mais detalhe a seguir.

A invenção também fornece um processo para a obtenção da nova composição em gel, que compreende a misturação de água com os componentes secos (a), (b) e (c) acima, em qualquer ordem desejada.

Em um outro aspecto, a invenção fornece um processo de

tratamento de epistaxe por profilaxia ou terapia, que compreende a introdução em uma cavidade nasal de um ser humano ou de um animal não humano de uma quantidade eficaz de uma quantidade eficaz de uma composição de gel da invenção.

Em um outro aspecto ainda, a invenção fornece uma

composição em gel da invenção para uso em terapia, especialmente para uso no tratamento de epistaxe.

Em um outro aspecto ainda, a invenção fornece o uso de uma composição em gel da invenção no tratamento de epistaxe por profilaxia ou terapia.

Embora as composições sejam usadas para terapia na forma de géis, também é possível preparar composições dos ingredientes secos (a), (b) e (c) acima e então preparar as composições em gel em ocasião subsequente, antes do uso. Consequentemente, em um outro aspecto ainda, a presente 20 invenção fornece uma composição seca que compreenda: a) um polímero de carbóxi polimetileno; (b) glicina e (c) uma fonte de íons de cálcio.

Descrição Detalhada da invenção

A natureza e o papel dos componentes essenciais das composições da invenção são agora descritos com mais detalhes.

a) Polímero de carbóxi polimetileno

Os polímeros de carbóxi polimetileno (também conhecidos como carbômeros) são polímeros de ácido acrílico reticulado com polialquenil éteres ou com divinil glicol. Os carbômeros têm a unidade estrutural básica [(CH2CH(COOH)]n. Eles são disponíveis em uma faixa de graus de Noveon, Cleveland, Ohio, USA, sob o nome comercial Carbopol. Os graus diferem de acordo com o grau de reticulação e de condições de fabricação. Os polímeros de carbômero brutos são pós brancos, porém eles são fortemente hidrofílicos, sendo capazes de incharem em água até 1000 5 vezes o seu volume original para formar um gel. Os carbômeros são essencialmente biologicamente inertes e têm um longo histórico de uso seguro em formulações de várias espécies. Sabe-se que eles aderem às superfícies das mucosas pois eles atraem água da camada da mucosa aderente à superfície epitelial.

Quando introduzido na cavidade nasal o carbômero tem o

efeito de exercer uma pressão sobre a mucosa e sobre o vaso sanguíneo. Desta maneira ele age como um tampão, que também exerce uma pressão contra a mucosa e é usado como tratamento para epistaxe (ver seção de Fundamentos acima). No entanto, o gel tem a vantagem em relação ao tampão pelo fato de 15 que não há usualmente necessidade de removê-lo, pois ele é transportado pelo sistema muco ciliar através do nariz de volta para a garganta e então é engolido dentro de uma hora ou duas depois da administração.

Os polímeros de carbóxi polimetileno preferidos para uso na presente invenção são aqueles comercializados sob o nome comercial Carbopol, disponível pela Noveon. Carbopol 974P NF e Carbopol 97 IP NF são polímeros particularmente preferidos.

A quantidade de polímero de carbóxi polimetileno usada irá variar dependendo da identidade do (s) polímero (s). O polímero de carbóxi polimetileno tipicamente constitui desde 5 até 50 % em peso dos ingredientes 25 secos totais, de preferência desde 10 até 35 % em peso, mais preferivelmente desde 15 até 30 % em peso, mais preferivelmente ainda em tomo de 20 % em peso.

As composições em gel da invenção podem ser formadas usando-se uma concentração de polímero de carbóxi polimetileno que seja tipicamente de desde 10 até 100 g de peso seco por litro de gel, de preferência desde 20 até 50 g/l, mais preferivelmente de desde 30 até 40 g/l, mais preferivelmente ainda em tomo de 35 g/l.

b) Glicina

O segundo componente no gel é o amino ácido glicina (ácido

aminoacético). Este não é um chamado “amino ácido” essencial e pode ser produzido pelo próprio corpo humano sendo o mais simples de todos os 20 amino ácidos. A glicina está envolvida em uma grande variedade de reações metabólicas e faz parte da formação de proteínas no corpo humano.

Verificou-se que a glicina confere uma atividade

hiperosmótica ao gel. A água é retirada da mucosa nasal, o que significa que a mucosa se toma descongestionada e encolhe, o fluxo de sangue nos vasos diminui e a hemorragia pode ser interrompida. Como a glicina é um bloco de construção para as células humanas, ela também pode representar um papel na restauração de mucosa nasal e da parede do vaso sanguíneo.

A glicina é um material amplamente disponível comercialmente.

Nas composições secas da invenção a glicina tipicamente constitui desde 30 até 90 % em peso dos ingredientes totais, de preferência desde 50 até 80 % em peso, mais preferivelmente em tomo de 70 % em peso.

Nas composições em gel da invenção, a concentração de glicina é tipicamente de desde 50 até 200 g de peso seco por litro de gel, de preferência de desde 80 até 150 g/l, mais preferivelmente de desde 110 até 120 g/l, mais preferivelmente ainda de aproximadamente 117 g/l.

c) Fonte de íons de cálcio

O terceiro componente essencial é uma fonte de íons de cálcio (Ca2+). Os íons de cálcio estão implicados em processos biológicos de coagulação. Nas últimas etapas de coagulação do sangue a trombina transforma a proteína fibrinogênio (peso molecular 340.000) em fibrina solúvel. Finalmente, a fibrina solúvel pode ser convertida a uma fibrina

insolúvel, que pode aguentar muito mais eficazmente as forças mecânicas,

como cujo resultado pode ser evitada uma nova hemorragia. Sem que se

deseje ficar ligado a qualquer teoria, acredita-se que a conversão da fibrina

para uma forma insolúvel se processa mais rapidamente na presença de íons

de cálcio, cuja absorção pode ser melhorada como um resultado do fato de a

mucosa nasal ser muito fina.

Os íons de cálcio podem estar presentes em qualquer forma

conveniente, porém estão de preferência na forma de um sal solúvel, por

exemplo, o cloreto ou um outro sal, por exemplo, acetato, fosfato, carbonato

ou gluconato. O cloreto de cálcio é o mais preferido.

A quantidade total de íons de cálcio é tipicamente de desde

0,005 até 0,1 % em peso dos ingredientes secos totais, de preferência de desde

0,01 até 0,05 % em peso, mais preferivelmente de desde 0,025 até 0,040 %

em peso, mais preferivelmente ainda de aproximadamente 0,035 % em peso,

2+

expressa como o peso dos íons de Ca apenas, baseado no peso total de ingredientes secos.

Nas composições em gel da invenção, a concentração de íons de cálcio é tipicamente de desde 10 até 200 mg por litro de gel, de preferência desde 20 até 100 mg/l, mais preferivelmente de desde 40 até 70 mg/l, mais preferivelmente ainda em tomo de 58 mg/l.

Outros componentes

A água é empregada quando se formulam as composições na forma de um gel, por exemplo, antes da administração ao paciente. A 25 quantidade de água usada é aquela necessária para formar um gel com a viscosidade apropriada quando misturado com os outros componentes. Isto irá variar dependendo da identidade do (s) polímero (s) de carbóxi polimetileno usado (s). Tipicamente, a água compreende 750 - 950 g por kg de gel, de preferência, 800 - 900 g/kg, mais preferivelmente em tomo de 850 g/kg. Além dos três componentes essenciais discutidos acima, também podem ser usados outros materiais adicionais que sejam convencionais na arte de formular tais composições, por exemplo, agentes de ajuste de pH (ácidos, álcalis, soluções tamponadoras), conservantes (por 5 exemplo, methargen, propagin), antioxidantes, pigmentos e corantes, materiais de fragrância, excipientes, veículos e similares.

Condições do processo

Para formular as composições da invenção como géis para uso clínico, são realizadas as etapas a seguir.

Uma fonte de íons de cálcio, por exemplo, cloreto de cálcio, é

dissolvida em água. Antes ou depois da misturação com a fonte de íons de cálcio, uma quantidade adequada de ácido, de álcali ou de solução tamponadora pode ser adicionada à água para garantir que o gel final tenha um pH adequado, por exemplo, na faixa de 6,5 - 7,5. A glicina é então 15 adicionada com agitação até completada a dissolução. E então adicionado o polímero de carbóxi polimetileno lentamente e cuidadosamente (por exemplo, gradualmente espalhando o pó no líquido aquoso) com agitação. A agitação continua até que todo o polímero tenha se dissolvido. O pH do gel pode ser controlado para garantir que este esteja dentro da faixa necessária de 6,5 - 20 7,5.

A ordem em que são combinados os componentes do gel pode ser variada daquela descrita no parágrafo anterior. Por exemplo, os ingredientes secos podem primeiro ser misturados e então adicionada água em uma quantidade adequada para formar um gel de viscosidade apropriada. Para 25 qualquer combinação dada de ingredientes secos, a pessoa perita pode estabelecer, por exemplo, por tentativa e erro, a quantidade de água que é adequada para a formação de um gel de viscosidade apropriada.

A preparação do gel pode ser realizada a qualquer temperatura adequada. No entanto, preparação à temperatura ambiente é a mais conveniente.

As condições do processo anterior podem ser variadas e otimizadas de uma maneira familiar a uma pessoa perita na técnica.

Maneira de administração 5 As composições são usadas na forma de géis. Antes do uso,

podia-se pedir que o paciente soprasse pelo nariz. De preferência as superfícies nasais internas deviam então ser limpas cuidadosamente, para maximizar o contato entre o gel e a mucosa nasal. A seguir, o gel devia ser introduzido na (s) narina (s) que está (estão) sujeita (s) a sangramento, por 10 exemplo, usando-se uma seringa cheia antecipadamente. De preferência, toda a cavidade nasal devia estar cheia. (Isto pode ser feito por interrupção da administração do gel quando o paciente indicar que o gel está começando a escorrer de volta da cavidade nasal para a sua garganta.) No entanto, pode não ser necessário encher toda a cavidade nasal se o sangramento cessasse 15 claramente antes de ser completado o enchimento. Um pequeno pedaço de algodão ou outro tampão adequado pode então ser colocado na narina do paciente. O paciente devia evitar soprar pelo nariz durante um período de tempo suficiente para permitir que o gel seja eficaz, por exemplo, durante 30 minutos.

EXEMPLO

O Exemplo a seguir da fabricação e do uso da invenção é fornecido somente para ilustrar a invenção e não precisa ser considerado como limitativo do seu âmbito.

504 g de água pura e 352 ml (366 g) de solução I M de 25 hidróxido de sódio foram colocados juntos em um recipiente de vidro. Foram adicionados 185 mg de cloreto de cálcio (CaCl2-H2O) e a mistura foi agitada até que o cloreto de cálcio estivesse dissolvido. Foram então adicionados 100 g de glicina com agitação até dissolução completa. 15 g de Carbopol PNF 974 e 15 g de Carbopol PNF 971 foram adicionados com agitação. A velocidade de agitação foi aumentada continuamente enquanto o gel resultante se tomava mais viscoso. A agitação continuou até que todo o carbômero estivesse dissolvido. Todas as etapas anteriores foram realizadas à temperatura ambiente. Foi controlado o gel para garantir que o seu pH estivesse dentro da faixa adequada de 6,5 - 7,5.

Claims

1. Composição em gel, caracterizada pelo fato de que compreende: a) um polímero de carbóxi polimetileno; b) glicina; c) uma fonte de íons de cálcio e d) água.

2. Composição em gel de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o polímero de carbóxi polimetileno é o Carbopol 974P NF e/ou o Carbopol 971 P NF.

3. Composição em gel de acordo com a reivindicação 1 ou com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a concentração de polímero de carbóxi polimetileno é de desde 10 até 100 g de peso seco por litro de gel.

4. Composição em gel de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a concentração de polímero de carbóxi polimetileno é de desde 20 até 50 g de peso seco por litro de gel.

5. Composição em gel de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a concentração de polímero de carbóxi polimetileno é de desde 30 até 40 g de peso seco por litro de gel.

6. Composição em gel de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que a concentração de polímero de carbóxi polimetileno é de aproximadamente 35 g de peso seco por litro de gel.

7. Composição em gel de qualquer reivindicação anterior, caracterizada pelo fato de que a concentração de glicina é de desde 50 até 200 g de peso seco por litro de gel.

8. Composição em gel de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a concentração de glicina é de desde 80 até 150 g de peso seco por litro de gel.

9. Composição em gel de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que a concentração de glicina é de desde 110 até 120 g de peso seco por litro de gel.

10. Composição em gel de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a concentração de glicina é de aproximadamente 117 g de peso seco por litro de gel.

11. Composição em gel de qualquer reivindicação anterior caracterizada pelo fato de que a concentração de íons de cálcio é de desde 10 até 200 mg por litro de gel.

12. Composição em gel de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que a concentração de íons de cálcio é de desde 20 até 100 mg por litro de gel.

13. Composição em gel de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a concentração de íons de cálcio é de desde 40 até 70 mg por litro de gel.

14. Composição em gel de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que a concentração de íons de cálcio é de aproximadamente 58 mg por litro de gel.

15. Processo para fabricação da composição como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que compreende a misturação de água com os componentes secos (a), (b) e (c), em qualquer ordem desejada.

16. Método de tratamento de epistaxe por profilaxia ou terapia, caracterizado pelo fato de que compreende introduzir na cavidade nasal de um animal humano ou não humano uma quantidade eficaz de uma composição de gel como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 14.

17. Composição em gel de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de ser para uso em terapia.

18. Composição em gel de acordo com qualquer uma das reivindicações I a 14, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de epistaxe por profilaxia ou terapia.

19. Composição seca, caracterizada pelo fato de que compreende: a) um polímero de carbóxi polimetileno; b) glicina e c) uma fonte de íons de cálcio.

20. Uso de uma composição como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de ser empregado na fabricação de um medicamento para o tratamento de epistaxe por profilaxia ou terapia.

21. Composição em gel, caracterizada pelo fato de ser substancialmente como descrito neste caso com referência ao Exemplo.

22. Processo para a preparação de uma composição em gel, o dito processo caracterizado pelo fato de que é substancialmente como descrito neste caso com referência ao Exemplo.