BRPI0807799B1 - Derivados de 2-piperazin-1-il-3h-imidazo[4,5-b]piridina, composição farmacêutica que os compreende, seu processo de preparação e uso - Google Patents

Derivados de 2-piperazin-1-il-3h-imidazo[4,5-b]piridina, composição farmacêutica que os compreende, seu processo de preparação e uso Download PDF

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Abstract

derivados de 2-piperazin-1-il-3h-imidazo[4,5-b]piridina. a presente invenção está relacionado a novos compostos de fórmula (i) (i) tendo atividade de relaxamento fúndica. a invenção também refere-se a métodos para preparar tais compostos, composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos, bem como o uso como um medicamento dos referidos compostos.

Description

DERIVADOS DE 2-PIPERAZIN-1-IL-3H-IMIDAZO[4,5-B]PIRIDINA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE OS COMPREENDE, SEU PROCESSO DE PREPARAÇÃO E USO
A presente invenção refere-se a novos compostos de fórmula (I) tendo atividade de relaxamento fúndica. A invenção também se refere a métodos para preparar tais compostos, composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos bem como o uso como um medicamento dos referidos compostos.
A EP-A-0.079.545 descreve derivados de benzimidazol substituídos por piperazinila com atividade anti-histamínica. EP-0.397.613 descreve aminoimidazopiridinas tendo atividade anti-histamínica e EP-0.512.939 descreve derivados de 2-piperazinilbenzimidazol como antagonistas de dos receptores serotonina 5HT3. EP-1.250.337 descreve análogos de benzimidazol de homopiperidinila substituídos como relaxantes fúndicos.
A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I)
Figure img0001
incluindo qualquer forma estereoquimicamente isomérica do mesmo,
em que
R1 é hidrogênio, fenilmetila, piridinilmetila ou benzo[1,3]dioxolilmetila;
R2 é C1-4alquila;
R3 é hidrogênio, halo ou C1-4alquila;
R4 é hidrogênio, halo ou C1-4alquila; e
R5 é hidrogênio, amino, C1-4alquilamino ou di(C1-4alquil)amino; ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou um solvato dos mesmos.
Como usado nas definições anteriores:
  • - halo é genérico a flúor, cloro, bromo e iodo;
  • - C1-4alquila define radicais de hidrocarboneto saturados de cadeia linear e ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono tais como, por exemplo, metila, etila, propila, butila, 1-metil- etila, 2-metilpropila e similares.
O termo "formas estereoquimicamente isoméricas" como aqui anteriormente usado define todas as possíveis formas isoméricas em que os compostos de fórmula (I) podem possuir. A menos que de outra maneira mencionado ou indicado, a designação química de compostos denota a mistura de todas as possíveis formas estereoquimicamente isoméricas, as referidas misturas contendo todos os diastereômeros e enantiômeros da estrutura molecular básica. Mais em particular, centros estereogênicos podem ter a configuração R ou S; substituintes em radicais bivalentes cíclicos (parcialmente) saturados podem ter a configuração cis ou trans. Formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos de fórmula (I) são obviamente pretendidos ser abrangidos dentro do escopo desta invenção.
A configuração estereoquímica absoluta dos compostos da fórmula (I) e dos intermediários usados em sua preparação pode ser determinada facilmente por aqueles versados na técnica enquanto usando métodos bem conhecidos tal como, por exemplo, difração de raios X.
Além disso, alguns compostos de fórmula (I) e alguns dos intermediários usados na sua preparação podem exibir polimorfismo. Deve ser entendido que a presente invenção abrange quaisquer formas polimórficas possuindo propriedades úteis no tratamento das condições notadas aqui anteriormente.
Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis como mencionado aqui anteriormente são significados para compreender as formas de sal de adição de ácido não-tóxico terapeuticamente ativo que os compostos de fórmula (I) podem formar. Estes sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos convenientemente tratando-se a forma de base com tal ácido apropriado. Ácidos apropriados compreendem, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácido halídrico, por exemplo, ácido clorídrico ou bromídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico e ácidos similares; ou ácidos orgânicos tal como, por exemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (isto é, etanodioico), malônico, succínico (isto é, ácido butanodioico), maléico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanossulfô-nico, etanossulfônico, benzenossulfônico, p-toluenossulfônico, ciclâmico, salicílico, p-aminossalicílico, pamoico e ácidos similares.
Reciprocamente as referidas formas de sal podem ser convertidas por tratamento com uma base apropriada na forma de base livre.
Os compostos de fórmula (I) podem existir em formas solvatadas ou não solvatadas. O termo 'solvato' é aqui usado para descrever uma associação molecular que compreende um composto da invenção e uma ou mais moléculas de solvente farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, água ou etanol. O termo 'hidrato' é usado quando o referido solvente é água.
Compostos interessantes de fórmula (I) são aqueles compostos de fórmula (I) em que uma ou mais das restrições seguintes aplicam-se:
  • a) R1 é fenilmetila; ou
  • b) R1 é piridinilmetila; ou
  • c) R1 é hidrogênio; ou
  • d) R2 é metila; ou
  • e) R3, R4 e R5 são hidrogênio.
Compostos de fórmula (I) podem ser preparados em geral por N-alquilação de um intermediário de fórmula (II) com um intermediário de fórmula (III).
Figure img0002
Na fórmula (III) e em seguida W representa um grupo de saída apropriado tal como, por exemplo, halo, por exemplo cloro, bromo e similares; ou um grupo sulfonilóxi tal como, por exemplo, metanossulfonilóxi, 4-metilbenzenossulfonilóxi e similares. A referida reação de N-alquilação pode ser administrada convenientemente em um solvente inerte à reação tal como, por exemplo, um hidrocarboneto aromático, por exemplo, benzeno, me-tilbenzeno, dimetilbenzeno e similares; um alcanol, por exemplo, metanol, etanol, 1-butanol e similares; uma cetona, por exemplo, 2-propanona, 4-metil-2-pentanona e similares; um éter, por exemplo, tetra-hidrofurano, 1,4 dioxana, 1,1’-oxibisetano e similares; um solvente aprótico dipolar, por e-xemplo, Ν,Ν-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetila, nitrobenzeno, 1-metil-2-pirrolidinona e similares; ou uma mistura de tais solventes. A adição de uma base apropriada tal como, por exemplo, um álcali ou um carbonato de metal alcalino-terroso, hidrogenocarbonato, alcóxido, hidreto, amida, hidróxido ou óxido, por exemplo, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de potássio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc. butóxido de potássio, hidreto de sódio, amida de sódio, hidróxido de sódio, carbonato de cálcio, hidróxido de cálcio, óxido de cálcio e similares; ou uma base orgânica, tal como, por exemplo, uma amina, por e-xemplo, Ν,Ν-dietiletanamina, Ν-(1-metiletil)-2-propanamina, 4-etilmorfolina, piridina e similares podem ser utilizadas para selecionar o ácido que é liberado durante o curso da reação. Em alguns exemplos, a adição de um sal de iodeto, preferivelmente um iodeto de metal de álcali, é apropriada. Temperaturas um pouco elevadas e agitação podem aumentar a taxa da reação. Alternativamente, a referida N-alquilação pode ser realizada aplicando condições conhecidas na técnica de reações de catálise de transferência de fase.
Compostos de fórmula (I) podem da mesma forma ser preparados Ν-alquilação um composto de fórmula (l-a) com um intermediário de fórmula (IV) em que R1 é definido como radical R1 diferente de hidrogênio.
Figure img0003
Na fórmula (IV) e em seguida W representa um grupo de saída apropriado tal como, por exemplo, halo, por exemplo, cloro, bromo e similares; ou um grupo sulfonilóxi tal como, por exemplo, metanossulfonilóxi, 4-metilbenzenossulfonilóxi e similares. A referida reação de Ν-alquilação pode ser administrada convenientemente como descrito acima.
Compostos de fórmula (l-a), definidos como compostos de fórmula (I) em que R1 representa hidrogênio, podem ser preparados hidroge-nando-se compostos de fórmula (l-b), definido como compostos de fórmula (I) em que R1 representa fenilmetila, na presença de um catalisador adequa-do tal como paládio em carbono.
Figure img0004
Intermediários de fórmula (III) são conhecidos tal como 2-cloro-3-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Bollettino Chimico Farmaceutico (1970), 109, (11), 665-73), ou são preparados como mencionado nos Exemplos A.1, A.2, A3, A.4, A.5 e A.6.
Os compostos de fórmula (I) como preparados nos processos descritos aqui anteriormente podem ser sintetizados na forma de misturas racêmicas de enantiômeros que podem ser separadas um do outro seguindo os procedimentos de resolução conhecidos na técnica. Aqueles compostos de fórmula (I) que são obtidos em forma racêmica podem ser convertidos nas formas de sal diastereoméricas correspondentes por reação com um ácido quiral adequado. As referidas formas de sal diastereoméricas são subsequentemente separadas, por exemplo, por cristalização seletiva ou fracionária e os enantiômeros são liberados disto por álcali. Uma maneira alternativa de separar as formas enantioméricas dos compostos de fórmula (I) envolve cromatografia líquida usando uma fase estacionária quiral. As referidas formas isoméricas estereoquimicamente puras podem da mesma forma ser derivadas de formas isoméricas estereoquimicamente puras correspondentes dos materiais de partida apropriados, contanto que a reação ocorra este-reoespecificamente. Preferivelmente se um estereoisômero específico é desejado, o referido composto será sintetizado por métodos estereoespecíficos de preparação. Estes métodos empregarão vantajosamente materiais de partida enantiomericamente puros.
Devido à capacidade dos compostos da presente invenção relaxar o fundo como demonstrado no Exemplo Farmacológico C.1, os compostos objetos são úteis para tratar condições referidas a um relaxamento impedido ou prejudicado do fundo tal como, por exemplo, refluxo gastroesofágico, azia (incluindo azia episódica, azia noturna, e azia induzida por refeição), dispepsia, saciedade precoce, distensão abdominal e anorexia.
Dispepsia pode ser causada por esvaziamento gástrico atrasado, por relaxamento prejudicado do fundo por ingestão de alimento ou por hipersensibilidade do relaxamento gástrico. Sintomas dispéptico são, por exemplo, uma falta de apetite, sensação de saciedade, saciedade precoce, náusea, vômito, distensão abdominal e eructação gasosa.
Animais homeotérmicos, incluindo seres humanos, (geralmente chamados aqui de pacientes) sofrendo de sintomas dispépticos como um resultado de esvaziamento gástrico atrasado normalmente têm um relaxamento fúndico normal e podem ser aliviados de seus sintomas dispépticos administrando-se um agente procinético tal como, por exemplo, cisaprida.
Pacientes podem ter sintomas dispépticos sem ter um esvaziamento gástrico perturbado. Seus sintomas dispépticos podem resultar de um fundo hipercontraído que resulta em uma complacência diminuída e anormalidades no relaxamento fúndico adaptável. Da mesma forma, os sintomas dispépticos podem surgir da hipersensibilidade do fundo ao relaxamento.
Um fundo hipercontraído resulta em uma complacência diminuída do estômago. A "complacência do estômago" pode ser expressa como a relação do volume do estômago sobre a pressão mostrada pela parede do estômago. A complacência do estômago refere-se ao tônus gástrico que é o resultado da contração tônica das fibras de músculo do estômago proximal. Esta parte proximal do estômago, mostrando-se uma contração tônica regulada (tônus gástrico), realiza a função de reservatório do estômago.
Pacientes que sofrem de saciedade precoce não podem terminar uma refeição normal uma vez que eles se sentem saturados antes deles terminarem a refeição normal. Normalmente, quando o indivíduo começa a comer, o estômago mostrará um relaxamento adaptável, isto é, o estômago relaxará para aceitar o alimento que é ingerido. Este relaxamento adaptável não é possível quando a complacência do estômago é impedida, a qual resulta em um relaxamento prejudicado do fundo.
Devido à utilidade dos compostos de fórmula (I), segue que a presente invenção da mesma forma fornece um método de tratar animais homeotérmicos, incluindo seres humanos, (geralmente chamados aqui de pacientes) que sofrem de relaxamento prejudicado do fundo à ingestão de alimento. Por conseguinte, um método de tratamento é fornecido para aliviar pacientes que sofrem de condições, tais como, por exemplo, refluxo gastro-esofágico, azia (incluindo azia episódica, azia noturna, e azia induzida por refeição), dispepsia, saciedade precoce, distensão abdominal e anorexia.
Consequentemente, o uso de um composto de fórmula (I) como medicamento é fornecido, e em particular o uso de um composto de fórmula (I) para a fabricação de um medicamento para tratar condições que envolvem um relaxamento prejudicado do fundo à ingestão de alimento tais como, por exemplo refluxo gastroesofágico, azia (incluindo azia episódica, azia noturna, e azia induzida por refeição), dispepsia, saciedade precoce, distensão abdominal e anorexia. O tratamento profilático e terapêutico é considerado.
Os sintomas de relaxamento fúndico prejudicado podem da mesma forma surgir devido à entrada de substâncias químicas, por exemplo, Inibidores de Recaptação de Serotonina Seletiva (SSRI’s), tais como fluoxe-tina, paroxetina, fluvoxamina, citalopram, sertralina; ou eritromicina e macro-lídeos antibióticos semelhantes à eritromicina tais como, por exemplo, EM-523, EM-574, ABT-229, GM-611, (8R)-4"-desóxi-6,9-epoxieritromicina A, (8S)-4"-desóxi-6,9-epoxieritromicina A, A-81648, A-173508, A-182061, e KC-11458.
Outro distúrbio gastrointestinal funcional é síndrome de intestino irritável por meio do qual se acredita estar relacionado à hipersensibilidade do intestino à distensão. Consequentemente, acredita-se, portanto, que a modulação da referida hipersensibilidade pelos compostos da presente invenção que tem propriedades de relaxamento do fundo pode resultar em uma redução dos sintomas em indivíduos que sofrem de IBS. Consequentemente, o uso de um composto de fórmula (I) para a fabricação de um medicamento para tratar IBS (síndrome de intestino irritável) é fornecido. Além disso, os compostos de fórmula (I) podem da mesma forma reduzir a dor associada à hipersensibilidade gastrointestinal.
Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, uma quantidade eficaz do composto particular, em forma de sal de adição de ácido ou base, como o ingrediente ativo, é combinada em mistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável, cujo veículo pode tomar uma ampla variedade de formas que, dependem da forma de preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas são desejavelmente em forma de dosagem unitária adequada, preferivelmente, para administração oralmente, retalmente ou por injeção parenteral. Por exemplo, na preparação das composições em forma de dosagem oral, quaisquer dos meios farmacêuticas habituais podem ser empregados, tal como, por exemplo, á-gua, glicóis, óleos, alcoóis e similares no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires e soluções; ou veículos sólidos tais como gomas, açúcares, caulim, lubrificantes, aglutinantes, agentes desinte-grantes e similares no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Por causa de sua facilidade na administração, comprimidos e cápsulas representam a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa, caso em que veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregados. Para composições pa-renterais, o veículo compreenderá normalmente água estéril, pelo menos em grande parte, entretanto outros ingredientes, por exemplo, para ajudar a solubilidade, podem ser incluídos. Soluções injetáveis, por exemplo, podem ser preparadas em qual o veículo compreende solução salina, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e solução de glicose. Suspensões injetáveis podem da mesma forma ser preparadas, caso em que veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão e similares podem ser empregados. Nas composições adequadas para administração percutânea, o veículo opcionalmente compreende um agente de realce de penetração e/ou um agente de umectação adequado, opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções menores, cujos aditivos não causam um efeito danoso significante à pele. Os referidos aditivos podem facilitar a administração à pele e/ou podem ser úteis para preparar as composições desejadas. Estas composições podem ser administradas de várias maneiras, por exemplo, como um emplastro transdérmica, como um man-chamento, como um unguento. Sais de adição de ácida (I) devido à solubili-dade em água aumentada sobre a forma de base correspondente, são obviamente mais adequados na preparação de composições aquosas.
É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas acima mencionadas em forma de unidade de dosagem para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. Forma de unidade de dosagem como usada na especificação e reivindicações aqui referem-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação ao veículo farmacêutico exigido. Exemplos de tais formas unitárias de dosagem são comprimidos (incluindo comprimidos marcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pó, pastilhas, suspensões ou soluções injetáveis, colheres de chá cheias, colheres de sopa cheias e similares, e múltiplos segregados dos mesmos.
Para administração oral, as composições farmacêuticas podem tomar a forma de formas de dose sólidas, por exemplo, comprimidos (tanto as formas mastigáveis quanto as apenas engolíveis), cápsulas ou cápsulas de gel, preparadas por meios convencionais com excipientes farmaceutica-mente aceitáveis tais como agentes de ligação (por exemplo, amido de milho pré-gelatinizados, polivinilpirrolidona ou hidroxipropil metilcelulose); cargas (por exemplo, lactose, celulose microcristalina ou fosfato de cálcio); lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, talco ou sílica); desintegrantes (por exemplo, amido de batata ou glicolato amido de sódio); ou agentes de umectação (por exemplo, lauril sulfato de sódio). Os comprimidos podem ser revestidos por métodos bem-conhecidos na técnica.
Preparações líquidas para administração oral podem tomar a forma de, por exemplo, soluções, xaropes ou suspensões, ou elas podem ser apresentadas como um produto seco para constituição com água ou outro veículo adequado antes de uso. Tais preparações líquidas podem ser preparadas por meios convencionais, opcionalmente com aditivos farmaceu-ticamente aceitáveis tais como agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, metilcelulose, hidroxipropil metilcelulose ou gorduras comestíveis hidrogenadas); agentes de emulsificação (por exemplo, lecitina ou acácia); veículos não-aquosos (por exemplo, óleo de amêndoa, ésteres oleosos ou álcool etílico); e conservantes (por exemplo, p-hidroxibenzoatos de metila ou propila ou ácido sórbico).
Adoçantes farmaceuticamente aceitáveis compreendem preferivelmente pelo menos um adoçante intenso tal como sacarina, sacarina sódi-ca ou de cálcio, aspartame, acessulfame potássico, ciclamato de sódio, ali-tame, um adoçante de di-hidrocalcona, monelina, esteviosida ou sucralose (4,1',6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxiga|actossacarose), preferivelmente sacarina, sacarina sódica ou de cálcio, e opcionalmente um adoçante de volume tal como sorbitol, manitol, frutose, sacarose, maltose, isomalte, glicose, xarope de glicose hidrogenado, xilitol, caramelo ou mel.
Adoçantes intensos são convenientemente empregados em baixas concentrações. Por exemplo, no caso de sacarina sódica, a concentração pode variar de 0,04% a 0,1% (p/v) com base no volume total da formulação final, e preferivelmente é de cerca de 0,06% nas formulações de baixa dosagem e cerca de 0,08% naquelas de alta dosagem. O adoçante de volume pode ser usado eficazmente em quantidades maiores que variam de cerca de 10% a cerca de 35%, preferivelmente de cerca de 10% a 15% (p/v).
Os sabores farmaceuticamente aceitáveis que podem mascarar os ingredientes de degustação amargos nas formulações de baixa dosagem são preferivelmente sabores de fruta tais como sabores de cereja, framboesa, groselha preta ou morango. Uma combinação de dois sabores pode produzir resultados muito bons. Nas formulações de alta dosagem sabores mais fortes podem ser requeridos tal como sabor de Caramelo Chocolate, sabor Refrescante de Hortelã, sabor Fantasia e os sabores fortes farmaceuticamente aceitáveis similares. Cada sabor pode estar presente na composição final em uma concentração que varia de 0,05% a 1% (p/v). Combinações dos referidos sabores fortes são vantajosamente usadas. Preferivelmente, um sabor é usado a fim de que não passe por qualquer mudança ou perda de gosto e cor sob as condições ácidas da formulação.
Os compostos da invenção podem ser formulados para adminis-tração parenteral por injeção, convenientemente injeção intravenosa, intramuscular ou subcutânea, por exemplo por injeção de bolo ou infusão intravenosa contínua. Formulações para injeção podem ser apresentadas em forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes de múltiplas doses, com um conservante adicionado. As composições podem tomar tais formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos o-leosos ou aquosos, e podem conter agentes formuladores tais como agentes de isotonização, suspensão, estabilização e/ou dispersão. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser na forma de pó para constituição com um veículo adequado, por exemplo, água livre de pirogênio estéril antes do uso.
Os compostos da invenção podem da mesma forma ser formulados em composições retais tais como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, contendo bases de supositórios convencionais tal como manteiga de cacau ou outros glicerídeos.
Aqueles versados no tratamento de condições relacionadas a um relaxamento impedido ou prejudicado do fundo poderiam facilmente determinar a quantidade diária eficaz dos resultados de teste apresentados em seguida. Em geral, é considerado que uma dose terapeuticamente eficaz seria de 0,001 mg/kg a 5 mg/kg de peso corporal, mais preferivelmente de 0,01 mg/kg a 0,5 mg/kg de peso corporal. Pode ser apropriado administrar a dose terapeuticamente eficaz como duas, três, quatro ou mais subdoses em intervalos apropriados ao longo do dia. As referidas subdoses podem ser formuladas como formas de dosagem unitária, por exemplo, contendo 0,1 mg a 350 mg, e em particular 1 a 200 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária.
A dosagem exata e frequência de administração dependem do composto particular de fórmula (I) usado, da condição particular a ser tratada, da severidade da condição a ser tratada, da idade, peso e condição física geral do paciente em particular, bem como outro medicamento que o paciente pode estar tomando, visto que é bem conhecido por aqueles versados na técnica. Além disso, é evidente que a referida quantidade diária eficaz pode ser diminuída ou aumentada dependendo da resposta do paciente tra-tado e/ou dependendo da avaliação do médico que prescreve os compostos da presente invenção. As faixas de quantidade diária eficazes mencionadas aqui anteriormente são, portanto, apenas normas.
Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica compreenderá preferivelmente de 0,05 a 99% em peso, mais preferivelmente de 0,1 a 70% em peso, ainda mais preferivelmente de 0,1 a 50% em peso do(s) ingrediente(s) ativo(s), e, de 1 a 99,95% em peso, mais preferivelmente de 30 a 99,9% em peso, ainda mais preferivelmente de 50 a 99,9 % em peso de um veículo farmaceuticamente aceitável, todas as porcentagens sendo baseadas na composição total.
Parte Experimental
Nos procedimentos descritos em seguida as abreviações seguintes foram usadas: 'DCM’ representa diclorometano; ‘DMF’ significa N,N-dimetilformamida; DIPE representa di-isopropiléter. Para algumas substâncias químicas, a fórmula química foi usada, por exemplo, CH2CI2 representa diclorometano; NH4OH significa hidróxido de amônio, CH3OH significa metanol, K2CO3 significa carbonato de potássio; e MgSO4 significa sulfato de magnésio.
A. Síntese dos Intermediários Exemplo A.1
a) Preparação de
Figure img0005
intermediário (1)
3-Hexanona (1,627 mol) e formato de etila (1,79 mol) foram adicionados lentamente a 5°C a uma solução de metanolato de sódio (30%) (1,79 mol) em éter dietílico (1500 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas (precipitação resultada). O solvente foi evaporado até a secura. O produto foi usado sem outra purificação, produzindo 260 g de intermediário (1).
b) Preparação de
Figure img0006
intermediário (2)
Uma mistura de intermediário (1) (1,732 mol), 2-cianoacetamida (0,868 mol) e acetato de piperidínio (0,65 mol) em água (1500 ml) foi agitada e refluxada durante 8 horas. Ácido acético (200 ml) foi adicionado. O precipitado foi filtrado, lavado com água e secado, produzindo 85g (27%) de produto. Uma parte (3 g) foi cristalizada a partir de 2-propanona e DIPE. O precipitado foi filtrado e secado, produzindo 1,5 g de intermediário (2) (ponto de fusão 220°C).
c) Preparação de
Figure img0007
intermediário (3)
Uma mistura de intermediário (2) em ácido clorídrico (1000 ml) foi agitada e refluxada durante 6 dias, em seguida vertida em gelo, basifica-da com NH4OH e extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado, produzindo 31 g de resíduo. Uma parte (1 g) foi cristalizada a partir de uma mistura de 2-propanona e DIPE. O precipitado foi filtrado e secado, produzindo 0,3 g de intermediário (3) (ponto de fusão 101°C).
d) Preparação de
Figure img0008
intermediário (4)
Ácido nítrico (0,37 mol) foi adicionado lentamente a 5°C a uma solução de intermediário (3) (0,185 mol) em ácido sulfúrico (280 ml). A mistura foi agitada a 5°C durante 1 hora, vertida em gelo e extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi e-vaporado, produzindo 25,6 g de resíduo. Uma parte (1 g) foi cristalizada a partir de acetonitrila e DIPE. O precipitado foi filtrado e secado, produzindo 0,5 g de intermediário (4) (ponto de fusão 218°C).
e) Preparação de
Figure img0009
intermediário (5)
Tricloreto fosfórico (0,595 mol) foi adicionado lentamente em temperatura ambiente a uma solução de intermediário (4) e cloreto de Ν,Ν,Ν-trietilbenzenometanamínio (0,06 mol) em acetonitrila (400 ml). A mistura foi agitada a 80°C durante 8 horas. O solvente foi evaporado. O resíduo foi vertido em gelo. A mistura foi basificada com NH4OH e extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solven-te foi evaporado. O produto foi usado sem outra purificação, produzindo 26 g de intermediário (5).
f) Preparação de
Figure img0010
intermediário (6)
Uma mistura de intermediário (5) (0,093 mol) em uma solução de metanamina em água (40 %) (100 ml) foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e vertida em água de gelo. O precipitado foi filtrado, lavado com água e secado, produzindo 17g (87%) de intermediário (6) (ponto de fusão 97°C).
g) Preparação de
Figure img0011
intermediário (7)
Uma mistura de intermediário (6) (0,0812 mol) e níquel de Raney (20 g) em metanol (200 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas sob uma pressão de hidrogênio de 0,3 MPa (3 bar), em seguida filtrada em Celite. Celite foi lavada com água. O filtrado foi evaporado até a secura, produzindo 14,5 g de intermediário (7).
h) Preparação de
Figure img0012
intermediário (8)
Uma mistura de intermediário (7) (0,082 mol) e ureia (0,089 mol) em xileno (150 ml) foi agitada e refluxada durante a noite, em seguida resfriada temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado, lavado com água e secado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,5; 15-355 μm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de acetonitrila/DIPE. O precipitado foi filtrado e secado, produzindo 0,9 g (5,5%) de intermediário (8) (ponto de fusão 230°C).
i) Preparação de
Figure img0013
intermediário (9)
Ácido clorídrico (2N) (2 ml) foi adicionado muito lentamente a 100°C a uma mistura de intermediário (8) (0,053 mol) em tricloreto fosfórico (100 ml). A mistura foi agitada durante a noite a 120°C, em seguida resfriada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi apreendido em uma solução de K2CO3 aquosa (10%) e extraído com CH2CI2/CH3OH (95/5). A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado até a secura, produzindo 8,5 g (72%) de intermediário (9).
Exemplo A.2
a) Preparação de
Figure img0014
intermediário (10)
2-metil-3-pentanona (0,998 mol) e formato de etila (1,098 mol) foram adicionados lentamente a 5°C a uma solução de metanolato de sódio (30%) (1,098 mol) em éter dietílico (1000 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 8 horas. O solvente foi evaporado. O produto foi usado sem outra purificação, produzindo intermediário (10).
b) Preparação de
Figure img0015
intermediário (11)
Intermediário (10) (0,998 mol) e 2-cianoacetamida (0,998 mol) foram adicionados a uma solução de acetato de piperidínio (0,749 mol) em água (1000 ml). A mistura foi agitada e refluxada durante 8 horas. Ácido acético (150 ml) foi adicionado. O precipitado foi filtrado, lavado com água e secado, produzindo 44 g de produto como fração (1). Uma parte da referida fração (1) (2 g) foi cristalizada a partir de éter dietílico. O precipitado foi filtrado e secado, produzindo 1,3 g de intermediário (11) (ponto de fusão 241 °C).
c) Preparação de
Figure img0016
intermediário (12)
Uma mistura de intermediário (11) (0,238 mol) em ácido clorídrico (6N) (400 ml) foi agitada e refluxada durante 6 dias, em seguida vertida em gelo e basificada com NH4OH. O precipitado foi filtrado, lavado com água e secado, produzindo fração (1). O filtrado foi extraído com CH2Cl2/CH3OH 90/10. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi combinado com fração (1), produzindo 33 g de produto. Parte deste produto (3 g) foi cristalizada a partir de éter dietílico. O precipitado foi filtrado e secado, produzindo 2,6 g de intermediário (12) (ponto de fusão 197°C).
d) Preparação de
Figure img0017
intermediário (13)
Ácido nítrico (0,391 mol) foi adicionado lentamente a 5°C a uma solução de intermediário (12) (0,198 mol) em ácido sulfúrico (300 ml) enquanto a temperatura foi mantida sob 15°C. A mistura foi agitada a 5°C durante 1 hora e vertida em gelo. O precipitado foi filtrado, lavado com água e secado, produzindo fração (1). O filtrado foi extraído com DCM. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi combinado com a fração (1), produzindo 35 g de intermediário (13).
e) Preparação de
Figure img0018
intermediário (14)
Tricloreto fosfórico (0,505 mol) foi adicionado lentamente em temperatura ambiente a uma solução de intermediário (13) (0,168 mol) e cloreto de Ν,Ν,Ν-trietilbenzenometanamínio (0,084 mol) em acetonitrila (350 ml). A mistura foi agitada a 80°C durante 8 horas. O solvente foi evaporado até a secura. O resíduo foi apreendido em gelo. A mistura foi basificada com NH4OH e extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado, produzindo 37 g de intermediário (14).
f) Preparação de
Figure img0019
intermediário (15)
Metanolato de sódio (30%) (0,517 mol) foi adicionado lentamente em temperatura ambiente a uma solução de intermediário (14) (0,172 mol) em metanol (350 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 8 horas, vertida em gelo e extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado, produzindo 32 g de intermediário (15).
g) Preparação de
Figure img0020
intermediário (16)
Uma mistura de intermediário (15) (0,055 mol) em metanamina (200 ml) foi agitada a 100°C durante 48 horas, em seguida resfriada. Gelo foi adicionado. O precipitado foi filtrado, lavado com água e secado, produzindo 11,45g de intermediário (16). Este produto foi usado diretamente na próxima etapa de reação.
h) Preparação de
Figure img0021
intermediário (17)
Uma mistura de intermediário (16) (0,055 mol) e níquel de Raney (15 g) em metanol (150 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora sob uma pressão de hidrogênio de 0,3 MPa (3 bar), em seguida filtrada em Celite. Celite foi lavada com água. O filtrado foi evaporado até a secura, produzindo 10 g de intermediário (17)
i) Preparação de
Figure img0022
intermediário (18)
Uma mistura de intermediário (17) (0,055 mol) e ureia (0,066 mol) em xileno (100 ml) foi agitada e refluxada durante a noite, em seguida resfriada. O precipitado foi filtrado, lavado com DIPE e secado, produzindo 7,5 g de intermediário (18).
j) Preparação de
Figure img0023
intermediário (19)
Uma mistura de intermediário (18) (0,0365 mol) em tricloreto fosfórico (75 ml) foi agitada a 100°C. Ácido clorídrico (12N) (0,75 ml) foi adicionado gota a gota muito cuidadosamente. A mistura foi agitada durante a noite a 120°C. O solvente foi evaporado até a secura. O resíduo foi apreendido em gelo, saturado com K2CO3 e extraído com CH2CI2/CH3OH (95/5). A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado até a secura, produzindo 9 g de intermediário (19).
Exemplo A.3
a) Preparação de
Figure img0024
intermediário (20)
Uma mistura de 2-cloro-4-metoxi-3-initropiridina (0,0509 mol) em metanamina em água (40%) (100 ml) foi agitado a 60°C durante 2 horas, em seguida vertidas em água de gelo. O precipitado foi filtrado, lavado com á-gua e secado, produzindo 9.1 g de intermediário (20) (ponto de fusão 156°C).
b) Preparação de
Figure img0025
intermediário (21)
Uma mistura de intermediário (20) (0,0764 mol) e níquel de Raney (15 g) em metanol (150 ml) foi agitada durante 2 horas sob uma pressão de hidrogênio de 0,3 MPa (3 bar). O precipitado foi filtrado em Celite. O filtrado foi evaporado até a secura, produzindo 10,8 g de intermediário (21).
c) Preparação de
Figure img0026
intermediário (22)
Uma mistura de intermediário (21) (0,07 mol) e ureia (0,084 mol) em xileno (100 ml) foi agitada durante a noite a 160°C, em seguida resfriada em temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado, lavado com DIPE e secado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 93/7; 15-35 μm). Três frações foram coletadas e o solvente foi evaporado. Fração (1) (0,6 g) foi cristalizada a partir de acetonitri-la/DIPE. O precipitado foi filtrado e secado, produzindo 0,47 g do intermediário (22) (ponto de fusão >260°C).
d) Preparação de
Figure img0027
intermediário (23)
Intermediário (22) (0,028 mol) em tricloreto fosfórico (100 ml) foi agitado a 100°C. Ácido clorídrico (12N) (2 ml) foi adicionado gota a gota lentamente. A mistura foi agitada e refluxada durante a noite. O solvente foi e-vaporado até a secura. O resíduo foi apreendido em gelo, basificado com K2CO3 a 10% e extraído com CH2Cl2/CH3OH. A camada orgânica foi sepa-rada, secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado até a secura, produzindo 9,9 g de intermediário (23).
Exemplo A.4
a) Preparação de
Figure img0028
intermediário (24)
Uma mistura de 2-cloro-5-etil-6-metil-3-nitropiridina (0,0747 mol) em metanamina (0,249 mol) foi agitada durante a noite a 80°C e vertida em água de gelo. O precipitado foi filtrado, lavado com água e secado, produzindo 15,2 g de intermediário (24) (ponto de fusão 124°C).
b) Preparação de
Figure img0029
intermediário (25)
Uma mistura de intermediário (24) (0,046 mol) e níquel de Raney (10 g) em metanol (100 ml) foi hidrogenada em temperatura ambiente durante 2 horas sob uma pressão de 0,3 MPa (3 bar). Níquel de Raney foi eliminado por filtração em Celite. O filtrado foi evaporado até a secura, produzindo 7,7 g de intermediário (25).
c) Preparação de
Figure img0030
intermediário (26)
Uma mistura de intermediário (25) (0,046 mol) e ureia (0,0552 mol) em xileno (80 ml) foi agitada e refluxada durante a noite e resfriada em temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado, lavado com DIPE e secado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 96/4; 15-35 μm). Duas frações foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de acetonitrila/DIPE. O precipitado foi filtrado e secado, produzindo 5,8 g de produto. O produto foi cristalizado a partir de acetonitrila/DIPE. O precipitado foi filtrado e secado, produzindo 0,85 g de intermediário (26) (ponto de fusão 121 °C).
d) Preparação de
Figure img0031
intermediário (27)
Uma mistura de intermediário (26) (0,027 mol) em tricloreto fosfórico (40 ml) foi agitada a 100°C. Ácido clorídrico (12N) (0,8 ml) foi adicionado lentamente. A mistura foi agitada e refluxada durante a noite, resfriada e evaporada até a secura. O resíduo foi apreendido em água de gelo, saturado por K2CO3 e extraído com CH2CI2/CH3OH: 95/5. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrado, e o solvente foi evaporado, produzindo 3,6 g de intermediário (27).
Exemplo A.5
a) Preparação de
Figure img0032
intermediário (28)
Uma mistura de 3-amino-5-cloro-2-metilaminopiridina (0,117 mol) e ureia (0,129 mol) em xileno (150 ml) foi agitada e refluxada durante a noite. O solvente foi evaporado até a secura. O resíduo foi apreendido em DCM. A camada orgânica foi separada, lavada com água, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 98/2; 15-35 μm). Duas frações foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 0,5 g de fração (1) e 18 g (86%) de fração (2). Fração (1) foi cristalizada a partir de 2-propanona / acetonitrila/DIPE. O precipitado foi filtrado e secado, produzindo 0,4 g de intermediário (28).
b) Preparação de
Figure img0033
intermediário (29)
Uma mistura de intermediário (28) (0,098 mol) em tricloreto fosfórico (180 ml) foi agitada a 100°C. Ácido clorídrico (12N) (2 ml) foi adicionado gota a gota muito cuidadosamente. A mistura foi agitada e refluxada durante a noite. O solvente foi evaporado até a secura. O resíduo foi vertido em gelo, saturado com K2CO3 e foi extraído com CH2CI2/CH3OH (95/5). A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado até a secura, produzindo 12,5 g de intermediário (29).
Exemplo A.6
Preparação de
Figure img0034
intermediário (30)
Ácido clorídrico (1,5ml) foi adicionado gota a gota muito cuidadosamente a 100°C a uma mistura de 1,3-di-hidro-3-isopropil-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (0,0846 mol) em tricloreto fosfórico (150 ml). A mistura foi agitada durante a noite a 120°C e o solvente foi evaporado até a secura. O resíduo foi vertido em gelo, saturado com K2CO3 e extraído com DCM. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado até a secura, produzindo 14 g de intermediário (30).
B. Preparação dos compostos finais Exemplo B.1
Preparação de
Figure img0035
Composto (1)
Uma mistura de intermediário (9) (0,038 mol) e 1-(fenilmetil)piperazina (0,057 mol) foi agitada a 120°C durante 3 horas, em seguida apreendida em DCM. O precipitado foi filtrado. O filtrado foi evaporado até a secura. O resíduo (17g) foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 95/5/0, 1; 15-35 μm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 1,3 g de resíduo. O resíduo foi cristalizado a partir de 2-propanona/acetonitrila/DIPE. O precipitado foi filtrado e secado, produzindo 1,25 g de composto (1) (ponto de fusão 127°C).
Composto (2) foi analogamente preparado substituindo o intermediário (9) com o intermediário (23).
Composto (5) foi analogamente preparado substituindo o intermediário (9) com o intermediário (30).
Composto (6) foi analogamente preparado substituindo o intermediário (9) com o intermediário (19).
Composto (7) foi analogamente preparado substituindo o intermediário (9) com 2-cloro-3-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridina.
Composto (8) foi analogamente preparado substituindo o intermediário (9) com o intermediário (27).
Composto (13) foi analogamente preparado substituindo o intermediário (9) com o intermediário (29).
Exemplo B.2
Preparação de
Figure img0036
Composto (11)
Uma mistura de 2-cloro-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0,0335 mol) e 1-(fenilmetil)piperazina (0,0505 mol) foi agitada a 120°C durante 1 hora. Uma mistura de uma solução de K2CO3 aquosa (10%) e DCM foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. A camada orgânica foi separada, enxaguada com DCM, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (35 g) foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH; 96/3/0,1; 15-35 μm). Quatro frações foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH; 98/2/0,1; 15-40 μm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo (1,5 g) foi cristalizado a partir de DIPE. O precipitado foi filtrado e secado, produzindo 1 g de composto (11) (ponto de fusão 98°C).
Exemplo B.3
b) Preparação de
Figure img0037
Composto (3)
Uma mistura de intermediário (31) (0,005 mol), cloridrato de 2-(clorometil)piridina (1:1) (0,006 mol) e N,N-dietiletanamina (0,0253 mol) em DMF (60 ml) foi agitada durante a noite a 40°C. O solvente foi evaporado até a secura. O resíduo foi apreendido em DCM/CH3OH. O precipitado foi lavado com uma solução de K2CO3 aquosa (10%). A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado até a secura. O resíduo (2,3 g) foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 96/4/0,4; 15-40 μm), produzindo 1,5g (96%). Esta fração foi dissolvida em 2-propanol/HCI 5N e convertida no sal de ácido clorídrico. O precipitado foi filtrado e secado. O resíduo foi cristalizado a partir de etanol/DIPE. O precipitado foi filtrado e secado, produzindo 1,7g de composto (3) (ponto de fusão 182°C).
Exemplo B.4
Preparação de
Figure img0038
Composto (9)
Cianotri-hidroborato de sódio (0,036 mol) em seguida ácido acético (4 ml) foram adicionados gota a gota a uma mistura de composto (2) (0,012 mol) e formaldeído (0,12 mol) em acetonitrila (80 ml) sob fluxo de nitrogênio. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Ácido acético (4 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada a 40°C durante 12 horas, em seguida resfriada em temperatura ambiente. Uma solução de K2CO3 aquosa (10%) foi adicionada. A mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado até a secura. O resíduo foi apreendido em CH3OH (80 ml). 2-propanol e HCI a 5N (10 ml) foram adicionados. A mistura foi agitada e refluxada durante a noite. O solvente foi evaporado até a secura. O resíduo foi apreendido em DCM e lavado com uma solução de K2CO3 aquosa (10%). A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi e-vaporado até a secura. O resíduo (4 g) foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1; 15-40 μm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo (3,1 g) foi cristalizado a partir de 2-propanona/acetonitrila/DIPE. O precipitado foi filtrado e secado, produzindo 2,7 g de composto (9) (ponto de fusão 128°C).
Exemplo B.5
Preparação de
Figure img0039
Composto (10)
Uma mistura do sal ácido clorídrico de intermediário (31) (0,0046 mol), 5-(cloro-metil)-1,3-benzodioxol (0,005 mol) e carbonato de potássio (0,007 mol) em acetonitrila (80 ml) foi agitada a 80°C durante 4 horas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi apreendido em uma mistura de água e DCM. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (2 g) foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1; 15-40 μm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,95 g) foi cristalizado a partir de 2-propanona/DIPE. O precipitado foi filtrado e secado, produzindo 0,51 g de composto (10) (ponto de fusão 114°C).
Exemplo B.6
Preparação de
Figure img0040
Composto (14)
Uma mistura de composto (11) (0,0153 mol) e paládio em carbono ativado (1,4 g) em metanol (70 ml) foi agitada a 50°C durante 12 horas sob uma pressão de 0,5 MPa (5 bar) de hidrogênio, em seguida resfriada, filtrada em Celite, enxaguada com metanol e concentrada. O resíduo (8 g) foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 90/10/1; 15-40 μm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 5 g de composto (14) (ponto de fusão 136°C).
Compostos (15) e (16) foram preparados usando a mesma metodologia dos compostos (7) e (5) respectivamente, porém, a etapa de purificação de cromatografia de coluna foi substituída dissolvendo o resíduo em 2-propanol saturado com HCI para obter o sal de adição ácido clorídrico dos referidos compostos (15) e (16) como um precipitado.
Tabela F-1 lista os compostos que foram preparados de acordo com um dos Exemplos anteriores. O termo ".C2H2O4" representa o sal de etanodioato.
Tabela F-1
Figure img0041
Figure img0042
C. Exemplos Farmacológicos C.1. Tônus gástrico medido por um barostato eletrônico em cachorros conscientes
Tônus gástrico não pode ser medido por métodos manométricos. Portanto, um barostato eletrônico foi usado. Isto permite o estudo do padrão fisiológico e regulamento do tônus gástrico em cachorros conscientes e a influência de compostos de teste neste tônus.
O barostato consiste em um sistema de injeção de ar que é conectado por um tubo de polivinila 14-French de lúmen duplo a uma bolsa de polietileno flácida ultrafina (volume máximo: ± 700 ml). As variações no tônus gástrico foram medidas registrando mudanças no volume de ar dentro de uma bolsa intragástrica, mantido em uma pressão constante. O barostato mantém uma pressão constante (pré-selecionada) dentro de uma bolsa flácida cheia de ar introduzida no estômago, mudando o volume de ar dentro da bolsa por um sistema de avaliação eletrônico.
Desse modo, o barostato mede a atividade motora gástrica (contração ou relaxamento) como mudanças no volume intragástrico (diminui ou aumenta resp.) em uma pressão intragástrica constante. O barostato consiste em uma medida padrão de tensão ligada por um relé eletrônico a um sistema de injeção-aspiração de ar. Tanto a medida padrão de tensão quanto o sistema de injeção são conectados por meio de tubo de polivinila de lúmen duplo a uma bolsa de polietileno ultrafina. Um mostrador no barostato permite manter a seleção do nível de pressão dentro da bolsa intragástrica.
Cachorros Beagle fêmeas, pesando 7-17 kg, foram treinados para levantar-se quietamente em estruturas Pavlov. Elas foram implantadas com uma cânula gástrica sob anestesia geral e precauções assépticas. Depois de uma laparotomia mediana, uma incisão foi feita através da parede gástrica em direção longitudinal entre a curva maior e a menor, 2 cm acima dos nervos de Latarjet. A cânula foi amarrada à parede gástrica por meio de uma sutura de fio duplo e retirada por meio de um ferimento de toco no quadrante esquerdo do hipocôndrio. Aos cachorros foi permitido um período de recuperação de duas semanas.
No começo da experiência, a cânula foi aberta para remover qualquer suco gástrico ou sobras de alimento. Se necessário, o estômago é limpo com 40 a 50 ml de água morna. A bolsa ultrafina do barostato foi posicionada no fundo do estômago através da cânula gástrica. Para garantir o desdobramento fácil da bolsa intragástrica durante a experiência, um volume de 150-200 ml foi injetado na bolsa elevando a pressão maximamente para 14 mm Hg (aproximadamente 1,87 kPa) muito brevemente. Este procedimento foi repetido duas vezes.
Depois de um período de estabilização de 60 minutos em uma pressão intragástrica de 6 mmHg (aproximadamente 0,81 kPa), o composto de teste foi administrado subcutaneamente, ou intraduodenalmente, em 2 mmHg (0,27 kPa). Os compostos teste foram avaliados, isto é, mudanças no volume gástrico são medidas, em 0,63 mg/kg s.c. Outras doses e vias foram testadas se um composto de teste mostrasse ser ativo durante o pro- cedimento de avaliação. Tabela C-1 resume a mudança máxima média em em volume (em ml) no relaxamento do fundo, 1 hora depois da administração I.D. do composto de teste (0,63 mg/kg).
Tabela C-1:
Figure img0043
(*): administrado em 0,16 mg/kg
Composto (11) foi testado em concentrações diferentes e os re- sultados são informados na Tabela C-2 abaixo e comparados com o composto (72) de WO-01/46189. Ambos os compostos foram administrados I.D.
Tabela C-2:
Figure img0044
Comparação da estrutura:
Figure img0045

Claims (10)

  1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I)
    Figure img0046
    em que
    R1 é hidrogênio, fenilmetila, piridinilmetila ou benzo[1,3]dioxolilmetila;
    R2 é C1-4alquila;
    R3 é hidrogênio, halo ou C1-4alquila;
    R4 é hidrogênio, halo ou C1-4alquila; e
    R5 é hidrogênio, amino, C1-4alquilamino ou di(C1-4alquil)amino; ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
  2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio.
  3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é fenilmetila.
  4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R2 é metila.
  5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é 2-(4-benzil-piperazin-1-il)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  6. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente ativa de um composto como definido em qualquer das reivindicações 1 a 5.
  7. Processo para preparar uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que uma quantidade terapeuticamente ativa de um composto como definido em qualquer das reivindicações 1 a 5, é intimamente misturado com um veículo farmaceuticamente aceitável.
  8. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.
  9. Uso de composto como definido em qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de refluxo gastroesofágico, azia, dispepsia, saciedade precoce, distensão abdominal e anorexia.
  10. Processo para preparar um composto de fórmula (I), caracterizado pelo fato de que
    a) um intermediário de fórmula (II) é N-alquilado com um intermediário de fórmula (III), em um solvente inerte à reação
    Figure img0047
    b) ou; um intermediário de fórmula (V) é N-alquilado com composto de fórmula (I-a) em um solvente inerte à reação
    Figure img0048
    em que nos esquemas anteriores de reação os radicais R1 são fenilmetila, piridinilmetila ou benzo[1,3]dioxolilmetila, e R2, R3, R4 e R5 são como definidos na reivindicação 1, e W é um grupo de saída apropriado;
    c) ou; se desejado; um composto de fórmula (I) é convertido em um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, ou reciprocamente, um sal de adição ácido de um composto de fórmula (I) é convertido em uma forma de base livre com álcali; e, se desejado, preparando formas estereoquimicamente isoméricas do mesmo.
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