ES2242940T3 - Prucaloprida n-oxido. - Google Patents

Prucaloprida n-oxido.

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ES2242940T3 ES03704391T ES03704391T ES2242940T3 ES 2242940 T3 ES2242940 T3 ES 2242940T3 ES 03704391 T ES03704391 T ES 03704391T ES 03704391 T ES03704391 T ES 03704391T ES 2242940 T3 ES2242940 T3 ES 2242940T3
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Joannes Adrianus Jacobus Schuurkes
Willy Joannes Carolus Van Laerhoven
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Abstract

Un compuesto de la **fórmula** y las formas estereoquímicamente isómeras y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

Prucaloprida N-óxido.
La presente invención concierne a un nuevo derivado de benzamida y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas que comprenden dicho nuevo compuesto, procesos para la preparación de dichos compuestos y composiciones, y el uso de los mismos como medicamento en el tratamiento de trastornos de la motilidad gastrointestinal.
En el documento EP-0.445.862-A, publicado el 11 de septiembre de 1991, se describen derivados de N-(4-piperidinil)(dihidrobenzofurano o dihidro-2H-benzopira-no)carboxamida que tienen propiedades estimulantes de la motilidad gastrointestinal.
El documento WO-96/16060, publicado el 30 de mayo de 1996, describe específicamente el compuesto 4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-N-[1-(3-metoxipropil)-4-piperidinil]-7-benzofuranocarboxamida que se conoce genéricamente como "prucaloprida".
Los compuestos de la presente invención difieren del mismo por el hecho de que contienen invariablemente un resto 1-piperidina-óxido y por sus propiedades farmacológicas mejoradas.
La presente invención concierne a un compuesto de fórmula (I)
1
y sus formas estereoquímicamente isómeras y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
El término "formas estereoquímicamente isómeras" tal como se utiliza anteriormente en esta memoria define todas las formas isómeras posibles que pueden poseer los compuestos de fórmula (I). A no ser que se mencione o indique otra cosa, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isómeras posibles, conteniendo dichas mezclas todos los diastereoisómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. De un modo más particular, los sustituyentes y el resto piperidina pueden tener la configuración cis o trans. Obviamente, debe entenderse que las formas estereoquímicamente isómeras de los compuestos de fórmula (I) están abarcadas dentro del alcance de la invención.
Debe entenderse que las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables como se mencionan anteriormente en esta memoria comprenden las formas de sal de adición de ácido no tóxicas y terapéuticamente activas que son capaces de formar los compuestos de fórmula (I). Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden obtener convenientemente por tratamiento de la forma de base con tales ácidos apropiados. Ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como hidrácidos halogenados, v.g. ácido clorhídrico o bromhídrico, ácido sulfúrico, nítrico, fosfórico y los ácidos afines; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, los ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir etanodioico), malónico, succínico, (es decir ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y los ácidos afines.
Inversamente, dichas formas de sal pueden convertirse por tratamiento con una base apropiada en la forma de base libre.
El término sal de adición, tal como se utiliza anteriormente en esta memoria, comprende también los solvatos que pueden formar los compuestos de fórmula (I) así como las sales de los mismos. Dichos solvatos son por ejemplo hidratos, alcoholatos y análogos.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de oxidación en N puede llevarse a cabo generalmente por reacción de un compuesto de fórmula (II) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, per-óxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o metal alcalinotérreo, v.g. peróxido de sodio, peróxido de potasio; peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halógeno, v.g. ácido 3-clorobenceno-carboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, v.g. ácido peroxoacético, hidroper-óxidos de alquilo, v.g. hidroperóxido de terc-butilo. Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores, v.g. etanol y análogos, hidrocarburos, v.g. tolueno, cetonas, v.g. 2-butanona, hidrocarburos halogenados, v.g. diclorometano, y mezclas de tales disolventes.
2
Los compuestos de fórmula (I) tal como se preparan en el proceso descrito anteriormente en esta memoria se pueden sintetizar en la forma de mezcla de estereoisómeros cis y trans, que pueden separarse uno de otro siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Alternativamente, dependiendo de las condiciones de reacción de la reacción de oxidación, dicha reacción de oxidación puede producir el estereoisómero cis o el estereoisómero trans.
Los compuestos de fórmula (II) son compuestos conocidos y se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos descritos en el documento WO-96/16060.
Después de administración oral, los compuestos N-óxido de fórmula (I) de la presente invención se convierten en compuestos de fórmula (II) por reducción bacteriana o enzimática. Adicionalmente, se ha encontrado que, de modo inesperado, la exposición sistémica a los compuestos de fórmula (II) era menor después de la administración oral de un compuesto N-óxido de fórmula (I) en comparación con la administración oral de una cantidad equimolar de compuestos de fórmula (II) en tanto que el efecto mejorador de la motilidad se mantiene. Una exposición sistémica más baja puede ser beneficiosa en la reducción de posibles efectos adversos.
El compuesto de fórmula (II), conocido genéricamente como prucaloprida, facilita tanto la neurotransmisión excitadora colinérgica y no colinérgica no adrenérgica (NANC) y estimula la motilidad del colon y la defecación en los animales. El mismo no tiene afinidad alguna para los receptores 5-HT_{2A} y 5-HT_{3A} pero es un agonista potente y selectivo de los receptores 5-HT_{4}. La prucaloprida induce contracciones gigantes en el colon, que se propagan a todo lo largo de la longitud del colon como una onda peristáltica y tiene por consiguiente efectos mejoradores de la motilidad importantes en el intestino grueso. Adicionalmente, se cree que la prucaloprida es útil también para el tratamiento de trastornos de la motilidad del tracto GI superior tales como reflujo gastro-esofágico.
Teniendo en cuenta sus propiedades enterocinéticas, la prucaloprida es útil en el tratamiento de trastornos de la motilidad del sistema intestinal, tales como, v.g. gastroparesis, dispepsia, estreñimiento, pseudo-obstrucción, atonía intestinal, atonía intestinal post-operatoria, síndrome de colon irritable (IBS), y tránsito retardado inducido por fármacos. Los presentes compuestos pueden utilizarse también para facilitar la limpieza del intestino grueso o para facilitar la intubación y/o la endoscopia. Dicho método comprende la administración sistémica de una cantidad eficaz de prucaloprida estimuladora de la motilidad a animales de sangre caliente, con inclusión de los humanos.
Teniendo en cuenta la utilidad de los compuestos de fórmula (I), se sigue que la presente invención proporciona también un método de tratamiento de animales de sangre caliente, con inclusión de los humanos, (denominados en esta memoria generalmente pacientes) que sufren trastornos de la motilidad del sistema intestinal. Por consiguiente, se proporciona un método de tratamiento para aliviar a los pacientes que sufren afecciones tales como, por ejemplo, estreñimiento, pseudo-obstrucción, atonía intestinal, atonía intestinal post-operatoria, síndrome de colon irritable (IBS), tránsito retardado inducido por fármacos, y limpieza del intestino grueso.
Por consiguiente, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) como medicamento, y en particular el uso de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de afecciones que implican una motilidad o tránsito alterados del tracto gastrointestinal superior e inferior.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz del compuesto particular, en forma de base o sal de adición de ácido, como el ingrediente activo, se combina en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede tomar una gran diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas se encuentran deseablemente en forma de dosificación unitaria, preferiblemente, para administración por vía oral, rectal o por inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y análogos en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglomerantes, agentes de desintegración y análogos en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración, tabletas y cápsulas representan la forma de dosificación oral unitaria más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá usualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para favorecer la solubilidad. Pueden prepararse por ejemplo soluciones inyectables en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. Pueden prepararse también suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y análogos. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente mejorador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en menores proporciones, aditivos que no causan un efecto deletéreo significativo a la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de diversas maneras, v.g., como un parche transdérmico, como un toque, o como un ungüento. Las sales de adición de ácido de (I), debido a su solubilidad incrementada en agua con respecto a la forma de base correspondiente, son evidentemente más adecuadas en la preparación de composiciones acuosas.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de dosis unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La expresión forma de dosis unitaria, tal como se utiliza en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, hace referencia a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutica requerido. Ejemplos de tales formas de dosificación unitarias son tabletas (con inclusión de tabletas ranuradas o tabletas recubiertas), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, pastillas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas de té, cucharadas de mesa y análogas, y sus múltiplos segregados.
Para administración oral, las composiciones farmacéutica pueden tomar la forma de formas de dosificación sólidas, por ejemplo, tabletas (tanto formas exclusivamente que pueden ser tragadas únicamente, como formas masticables), cápsulas ordinarias o cápsulas de gel, preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglomerantes (v.g. almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil-metilcelulosa); cargas (v.g. lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio), lubricantes, v.g. estearato de magnesio, talco o sílice); agentes desintegrantes (v.g. almidón de patata o almidón-glicolato de sodio); o agentes humectantes (v.g. lauril-sulfato de sodio). Las tabletas pueden recubrirse por métodos bien conocidos en la
técnica.
Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o se pueden presentar como un producto seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su utilización. Tales preparaciones líquidas se pueden preparar por medios convencionales, opcionalmente con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (v.g. jarabe de sorbitol, metilcelulosa, hidroxipropil-metilcelulosa o grasas hidrogenadas comestibles); agentes emulsionantes (v.g. lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (v.g. aceite de almendras, ésteres aceitosos o alcohol etílico); y conservantes (v.g. p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico).
Los edulcorantes farmacéuticamente aceptables comprenden preferiblemente al menos un edulcorante intenso tal como sacarina, sacarina sódica o cálcica, aspartamo, acesulfamo potásico, ciclamato de sodio, alitama, un edulcorante de dihidrocalcona, monelina, esteviosido o sucralosa (4,1',6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxigalacto-sacarosa), preferiblemente sacarina, sacarina sódica o cálcica, y opcionalmente un edulcorante a granel tal como sorbitol, manitol, fructosa, sacarosa, maltosa, isomalta, glucosa, jarabe de glucosa hidrogenado, xilitol, caramelo o miel.
Los edulcorantes intensos se emplean convenientemente en concentraciones bajas. Por ejemplo, en el caso de la sacarina sódica, la concentración puede variar desde 0,04% a 0,1% (p/v) basado en el volumen total de la formulación final, y con preferencia es aproximadamente 0,06% en las formulaciones de dosificación baja y aproximadamente 0,08% en las de dosificación alta. El edulcorante a granel puede utilizarse eficazmente en cantidades mayores, que van desde aproximadamente 10% a aproximadamente 35%, con preferencia desde aproximadamente 10% a aproximadamente 15% (p/v).
Los sabores farmacéuticamente aceptables que pueden enmascarar los ingredientes de sabor amargo en las formulaciones de dosificación baja son preferiblemente sabores frutales tales como sabor de cereza, frambuesa, grosella negra o fresa. Una combinación de dos sabores puede proporcionar resultados muy satisfactorios. En las formulaciones de dosis alta se pueden requerir saborizantes más fuertes tales como sabor de Caramelo-Chocolate, sabor de Menta Fresca, sabor de Fantasía y sabores fuertes farmacéuticamente aceptables similares. Cada saborizante puede estar presente en la composición final en una concentración que va desde 0,05% a 1% (p/v). Se utilizan ventajosamente combinaciones de dichos sabores fuertes. Preferiblemente se utiliza un sabor que no sufre cambio o pérdida alguna de gusto y color en las condiciones ácidas de la formulación.
Los compuestos de la invención se pueden formular también como preparaciones de acción prolongada. Tales formulaciones de acción duradera se pueden administrar por implantación (por ejemplo por vía subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos se pueden formular con materiales polímeros o hidrófobos adecuados (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas cambiadoras de iones, o como derivados moderadamente solubles, por ejemplo como una sal moderadamente soluble.
Los compuestos de la invención se pueden formular para administración parenteral por inyección, convenientemente inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea, por ejemplo por inyección de tipo bolus o infusión intravenosa continua. Formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosis unitaria, v.g. en ampollas o en envases de dosis múltiples, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de isotonización, de suspensión, de estabilización y/o dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo puede encontrarse en forma de polvo para constitución con un vehículo adecuado, v.g. agua estéril exenta de pirógenos antes de su utilización.
Los compuestos de la invención se pueden formular también en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, v.g. que contienen bases convencionales de supositorios tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Las formulaciones de la presente invención pueden incluir opcionalmente un agente anti-flatulento, tal como simeticona, alfa-D-galactosidasa y análogos. Adicionalmente, las formulaciones pueden comprender opcionalmente otros ingredientes activos, v.g. antagonistas de opiáceos \delta tales como naltrindol y análogos.
En general, se contempla que una cantidad terapéuticamente eficaz sería desde aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 2 mg/kg de peso corporal, con preferencia desde aproximadamente 0,02 mg/kg a aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal. Un método de tratamiento puede incluir también la administración del ingrediente activo en un régimen comprendido entre dos o cuatro tomas al día, o cuando se desea.
La cantidad de prucaloprida-N-óxido, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, requerida como dosis diaria en tratamiento variará con la ruta de administración, la naturaleza de la afección de que se trate y la edad, peso y condición del paciente, y estará últimamente a discreción del médico encargado del tratamiento. En general, sin embargo, una dosis diaria adecuada estará comprendida en el intervalo que va desde aproximadamente 0,05 a aproximadamente 200 mg por día, en particular desde aproximadamente 0,1 a 20 mg por día, y de un modo más particular desde aproximadamente 0,5 a 10 mg por día. Una dosis diaria adecuada para uso en profilaxis estará comprendida generalmente dentro del mismo intervalo. Puede ser apropiado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o más sub-dosis a intervalos apropiados a lo largo del día. La administración puede hacerse antes o después de la toma de alimento (es decir preprandial o postprandial).
Parte experimental A. Preparación
Para algunos compuestos químicos se utilizó la fórmula química, v.g. CH_{3}CN para acetonitrilo, CH_{2}Cl_{2} para diclorometano, NH_{4}OAc para acetato de amonio y CH_{3}OH para metanol.
Ejemplo A.1
Se disolvió 4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-N-[1-(3-metoxipropil)-4-piperidinil]-7-benzofuranocarboxamida (0,012 mol) en diclorometano (200 ml) y se añadió ácido 3-clorobencenocarboperoxoico (0,015 mol). Esta mezcla se agitó durante 3 horas a la temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con amoníaco acuoso y el precipitado resultante se separó por filtración y se recristalizó en CH_{3}CN/2-propanol. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 2,15 g de cis-4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-N-[1-(3-metoxipropil)-4-piperidinil]-7-benzo-furanocarboxamida, N-óxido monohidratado (compuesto (1), pf. 179,8ºC).
Ejemplo A.2
Se disolvió 4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-N-[1-(3-metoxipropil)-4-piperidinil]-7-benzofuranocarboxamida
(0,05 mol) en diclorometano (500 ml) y se añadió 3-fenil-2-(fenilsulfonil)-oxaziridina (reactivo de Davis) (0,055 mol). Esta mezcla se agitó durante 4 horas a la temperatura ambiente. Se concentró la mezcla hasta un volumen de aproximadamente 200 ml y el precipitado resultante se separó por filtración, se secó y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se trituró en DIPE, se separó por filtración y se secó y purificó por cromatografía líquida de alta resolución sobre RP-18 (eluyente: (0,5% NH_{4}OAc en H_{2}O)/CH_{3}CN 85/15 v/v). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se trituró en DIPE, se separó por filtración y se secó, obteniéndose 1,26 g de trans-4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-N-[1-(3-metoxipropil)-4-piperidinil]-7-benzofura-nocarboxamida, N-óxido monohidratado (compuesto (2), pf. 230ºC).
B. Ejemplos Farmacológicos Ejemplo B.1
Se dosificaron dos perros Beagle macho por vía oral con 1 ml de una formulación de ensayo que comprendía 2,5 mg/kg de 4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-N-[1-(3-metoxipro-pil)-4-piperidinil]-7-benzofuranocarboxamida ("prucaloprida").
Después de un período de eliminación por lavado de cuatro semanas, los mismos dos perros se dosificaron por vía oral con 1 ml de una formulación de ensayo que comprendía 2,61 mg/kg de compuesto (1).
Se tomaron muestras de sangre por vía de la vena yugular inmediatamente antes de la dosificación (muestra en blanco) y al cabo de 0,25 h, 0,5 h, 1 h, 1,5 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, y 24 h después de la dosificación.
Se recogieron partes alícuotas de 10 ml en tubos de EDTA. Inmediatamente después de la recogida de las muestras de sangre, se prepararon muestras de plasma por 1.centrifugación a aproximadamente 1700 x g durante aproximadamente 10 minutos.
Las concentraciones de prucaloprida en las muestras de plasma se determinaron por LC/MS/MS. El límite de cuantificación para prucaloprida era 5,0 ng/ml.
Sobre la base de los datos individuales de concentración en plasma-tiempo, utilizando los tiempos de toma de muestra reales, se determinaron los parámetros farmacocinéticos siguientes para prucaloprida después de administración oral de prucaloprida y compuesto (1) y se resumen en la Tabla 1.
C_{máx}
concentración pico en plasma, determinada por inspección visual de los datos.
T_{max}
tiempo para alcanzar la concentración pico en plasma, determinado por inspección visual de los datos.
AUC_{0-\infty}
área bajo la curva de concentración en plasma-tiempo extrapolada hasta el infinito.
TABLA 1 Parámetros farmacocinéticas para prucaloprida después de una sola administración oral de prucaloprida y compuesto (1)
Administración oral de prucaloprida Administración oral de compuesto (1)
Perro 1 Perro 2 Perro 1 Perro 2
C_{máx} 556 ng/ml 660 ng/ml 222 ng/ml 488 ng/ml
T_{máx} 1,0 h 0,5 h 2,0 h 2,0 h
AUC_{0-\infty} 4226 ng.h/ml 4372 ng.h/ml 2265 ng.h/ml 4093 ng.h/ml
Como se puede ver en la Tabla 1, la administración oral del compuesto (1) proporciona una concentración pico en plasma C_{máx} más baja de prucaloprida y el tiempo T_{máx} para alcanzar dicho valor C_{máx} es posterior. Por tanto, la exposición sistémica a prucaloprida después de la administración oral del compuesto (1) es sustancialmente menor que después de la administración oral de prucaloprida propiamente dicha.

Claims (8)

1. Un compuesto de la fórmula (I)
3
y las formas estereoquímicamente isómeras y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la configuración cis.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la configuración trans.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el cual el compuesto de fórmula (I) es el hidrato (1:1).
5. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
6. Un proceso para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, en el cual una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 se mezcla íntimamente con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso como medicamento.
8. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) por oxidación de un compuesto de fórmula (II) con un oxidante adecuado en un disolvente inerte en la reacción.
4
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