BRPI0808259A2 - "formulação, processo de liofilização, formulação liofilizada, e processo para preparar uma formulação liofilizada" - Google Patents

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BRPI0808259A2
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Ramanbhai Patel Pankaj
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Description

"FORMULAÇÃO, PROCESSO DE LIOFILlZAÇÃO, FORMULAÇÃO LIOFILIZADA, E PROCESSO PARA PREPARAR UMA FORMULAÇÃO LIOFILIZADA"
Campo da Invenção
A presente invenção se refere a novas formulações 5 liofilizadas e estabilizadas de conjugados PEG-interferon alfa e processos para a preparação dos mesmos.
Antecedentes da Invenção
A maior desvantagem com o uso terapêutico da maior parte dos biológicos é que os mesmos são administrados através da via parenteral, por exemplo, via intravenosa (i.v.), via subcutânea (s.c.), via intramuscular (i.m.) etc., o que significa que o envio ao paciente está associado a dor e desconforto.
Adicionalmente, em virtude de suas meias-vidas em geral bastante curtas, biológicos necessitam de freqüentes 15 administrações no paciente de modo a manter os niveis sangüíneos terapêuticos do fármaco. Muitos tipos de injeções que não podem ser auto-administrados requerem idas freqüentes ao médico, aumentando ainda o desconforto do paciente.
Múltiplos exemplos existem dos referidos fármacos biológicos que necessitam de freqüente administração. Interferon alfa-2a (Roferon, Roche) e interferon alfa-2b (Intron A, Schering AG), as duas formas recombinantes de interferon alfa humano, usadas no tratamento de hepatite BeC crônica são dotadas de uma meia vida no soro de menos do que 12 h (McHutchison, et al., Engl. J. Med. 1998, 339, 1485 - 1492; Glue, et al., Clin. Pharmacol. Ther. 2000, 68, 556 - 567) e poítanto necessitando pelo menos uma administração de 3 vezes por semana do fármaco. Injeções repetidas com interferon beta-lb (Betaaeron) são também necessárias para tratar os pacientes de esclerose múltipla (MS). A dosagem recomendada é por via subcutânea administrada um dia sim e outro não. Outro exemplo de um fármaco onde injeções repetidas são necessárias é filgrastim (fator de estimulação de colônia de granulócitos, ou G-CSF) , onde a injeção é dada todos os dias pela duração do tratamento de duas semanas.
5 Um método bem sucedido e bem aceito de superar os
inconvenientes acima de freqüentes altas doses de injeções para manter os niveis limiares do fármaco no corpo é de se aumentar a meia vida in vivo da proteína terapêutica ao conjugar a mesma com um polímero, preferivelmente polietileno glicol (PEG). Acredita-se 10 que moléculas PEG com suas longas cadeias criam uma capa protetora em torno da molécula de fármaco peguilada em solução aquosa, e deste modo, ajudam a reduzir a imunogenicidade de fármacos protéicos enquanto ainda também protegem os mesmos da ação de proteases. Além disto, em virtude do grande volume hidrodinâmico 15 das mesmas, as moléculas PEG são capazes de reduzir o coeficiente de depuração renal do fármaco e ainda estendendo a meia vida do fármaco protéico na circulação.
A conjugação de proteínas a PEG foi reportada uma vez nos anos 70. Em geral as frações PEG são fixadas à proteína ao primeiro ativar a fração PEG e então reagir a mesma com as cadeias laterais de resíduos de lisina e/ou o grupo amino N-terminal na proteína. O PEG mais freqüentemente usado é o PEG monofuncional pelo fato que a referida fração resiste à reticulação e a agregação. Um exemplo foi descrito por Davis et al. na patente norte-americana No. 4.179.337. Conjugados de PEG-proteína foram formados ao reagir um material biologicamente ativo com uma concentração de excesso molar de um polímero altamente ativado dotado de um grupo de ligação terminal sem relação a onde o polímero se ligaria à proteiftâ/ e conduzindo a uma composição de polipeptídeo solúvel em áçtua nâo imunogênica fisiologicamente ativa.
A peguilaçào dos interferons foi reportada nas patentes norte-americanas Nos. 4.766.106 e 4.917.888 as quais descrevem dentre outras coisas, beta interferon conjugado com 5 polímeros ativados incluindo mPEG-2,4,6-tricloro-S-triazina, glutarato de mPEG-N-succinimidila ou succinato de mPEG-Nsuccinimidila.
O relatório descrit~Ívo“da~ patente-norte-americana No. 5.951.974 descreve a conjugação de interferon a um polímero substancialmente não antigênico em um campo histidina.
O relatório descritivo da patente norte-americana No. 5.981.709 descreve o conjugado de alfa interferon-polímero com uma meia vida de circulação relativamente longa in vivo.
Algumas proteínas terapêuticas peguiladas
comercialmente oferecidas proteína incluem, ADAGEN (adenosina deaminase bovina peguilada), a qual é usada para tratar síndrome de imunodeficiência combinada grava X-Iigada/ PEGASYS (alfainterferon 2a peguilado), a qual é usada no tratamento da hepatite C; PEG-Intron (alfa-interferon 2b peguilado) para hepatite C 20 crônica; Oncaspar (L-asparaginasê peguilada) para o tratamento de leucemia linfoblástica aguda em pacientes que são hipertensos para a forma nativa não modificada da L-asparaginase; e, Neulasta (fator humano de estimulação de colônia de granulócitos metionil recombinante peguilado) para neutropenia induzida a quimioterapia 25 para o câncer.
O vírus da hepatite C (HCV) é uma das principais causas de doença do fígado no mundo. Aproximadamente 200 milhões de pessoas são afetadas no mundo todo. Interferon em combinação com Ribavirin mostrou ser eficaz em reduzir a carga viral de pacientes com hepatite C crônica, entretanto a mesma precisa ser administrada três vezes por semana. PEG-interferon alfa 2b é um conjugado covalente de interferon recombinante alfa 2b com monometóxi PEG em uma proporção molar 1:1 (Glue P et al., Clin Pharmacol Ther. 2000; 68; 556 - 567) . A meia vida de absorção 5 média de PEG-interferon alfa 2b é 5 vezes maior do que a do interferon alfa-2b não peguilado. A meia vida de eliminação média é 40 horas em pacientes com infecção por hepatite C.
Outro produto é PEG-interferon alfa 2 a,. o qual é dotado de uma molécula de cadeia ramificada de 40 kDa com cada ramificação PEG com uma base ponderai molecular média de 20kDa. As duas cadeias PEG monometóxi são unidas por meio de ligações uretano hidroliticamente estáveis a uma molécula ligante de
lisina, uma no grupo alfa-amino lisina e outra no grupo ε-amino
lisina.
A meia vida de absorção média de PEG-interferon alfa
2a é 10 vezes maior do que interferon alfa-2a não peguilado. A meia vida de eliminação média é cerca de 60 horas em pacientes com infecção por hepatite C. Ambos os referidos produtos aprimorados precisam ser administrados apenas em um regime de uma vez por 2 0 semana.
Embora alguns conjugados de proteina-polímero sejam estáveis na forma liquida, outros não são. Por exemplo, diferente do caso de PEG-interferon alfa 2a onde a peguilação conduz a uma ligação uretano est.ável, a qual é principalmente estável em meio 25 aquoso, o produto PEG-interferon alfa 2b, que contém PEG principalmente ligado a um resíduo histidina (His 34), é altamente instável na forma líquida. Com os referidos conjugados de proteína-polímero, tem qüe se Usar técnicas tais como liofilização/congelamento-seeagem - um processo em que a água é 30 sublimada a partir da compoaiçâô após a mesma ser congelada - o que pode proporcionar uma forma estável ao biológico por um período de tempo desejado.
Assim, para se produzir uma formulação estável de PEG-interferon alfa 2b, é preciso se cuidadosamente liofilizar a formulação com crioprotetor(s) ou lioprotetor (s), e estabilizantes adequados, que estabilizam os conjugados de interferon alfa peguilados para evitar a peguilação durante e após a liofilização - um fenômeno comumente associado como produto PEG-interferon alfa 2b.
Adicionalmente/ além do crioprotetor e dos estabilizantes, a formulação liofilizada também contém agentes de avultamento para aumentar a quantidade do material sólido no frasco.
Uma forma específica, pela qual o problema da instabilidade da ligação uretano no resíduo His 34 foi resolvida no caso de PEG-interferon alfa 2b, é ao utilizar uma formulação que foi descrita na patente norte-americana No. 6.180.096, em que os conjugados PEG-IFN alfa 2b são liofilizados na presença de tampão, crioprotetores, um estabilizador e um solvente de qual da referida formulação contém um dissacarídeo sucrose, como um crioprotetor, junto com, dihidrato de fosfato de sódio monobásico e fosfato de sódio anídrico dibásico como o tampão, com polisorbato 80 como o estabilizador, e água como um solvente.
Embora a formulação acima seja comercialmente bem sucedida no tratamento de Hepatite C, a mesma se encontra, no entanto, associada a diversos problemas alguns dos quais são elaborados no pedido de patente internacional publicado sob o No. W02006/020720, pela mesma companhia, que refere ciclos de liofilização mais longos condu2indo a um maior custo de fabricação, e teor de umidade mais elevado associado com a formulação comercial, como algumas das razões para descobrir e reportar a nova formulação do W02006/020720.
No W02006/020720, os inventores divulgam outra formulação liofilizada de PEG-IFN alfa 2b, em que o crioprotetor compreende pelo menos 60% de trealose, os componentes de tamponamento compreendem dihidrato de fosfato de sódio monobásico e fosfato de sódio anídrico dibásico, e onda formulação adicionalmente compreende põlísorbãto'80~como—um estabilizador_e água como um solvente, e que é capaz de superar os problemas acima descritos da formulação comercial. A necessidade de formulações adicionais para a proteção de conjugados de PEG-IFN alfa 2b não pode ser melhor enfatizada do que o fato que os cessionários da patente US 6.180.096 (formulação comercial), e os requerentes de W02006/020720, são a mesma companhia, Schering Corporation, que está continuando a desenvolver e divulgar mais formulação liofilizada para PEG-IFN alfa-2b.
A necessidade de formulações adicionais de PEG-IFN alfa-2b em relação àquelas existentes é comum objetivo de não só proteger o conjugado PEG-interferon alfa durante e após a 20 liofilização, mas também de se ter um armazenamento a longo prazo quando liofilizados em um recipiente apropriado. O processo das referidas formulações deve ser fácil de lidar e de custo mais eficaz do que aqueles usados para a formulação atual. A formulação atual comercial de PEG-IFN alfa-2b, que é baseada em sucrose (como 25 descrito na patente US 6.180.096), é dotada de um ciclo de liofilização relativamente mais longo, como descrito no pedido de patente internacional PCT/US/2005/028441.
A formulação divulgada na presente invenção usa um ciclo de liofilização, onde o tempo do processo é reduzido pelo menos em 48 h com relação a algumas das outras formulações conhecidas. Isto, por sua vez, irá ajudar a reduzir os custos de fabricação do referido fármaco, significantemente.
A presente invenção proporciona formulações novas liofilizadas e estabilizadas de conjugados PEG-interferon alfa e o processo para a preparação das mesmas.
Modalidades da presente invenção
Em uma modalidade da presente invenção é proporcionada nova formulação liofilizada de—conjugados .PEGinterferon alfa.
Em outra modalidade da presente invenção é
proporcionado um processo para a preparação de novas formulações de conjugados PEG-interferoh alfa.
Descrição da presente invenção
A presente invenção se refere as formulações novas 15 liofilizadas e estabilizadas de conjugados PEG-interferon alfa e processo(s) para a preparação das mesmas. As formulações envolvem formular conjugados PEG-interferon alfa com tampão(s) adequado(s), crioprotetor(es) adequado(s), estabilizador(es) adequado(s) e um solvente, opcionalmente com outros excipientes adequados, que são 20 subseqüentemente liofilizados.
Será observado que a presente invenção não é limitada pelas concentrações dos componentes nas novas formulações como é divulgado na especificação.
Conjugados de PEG“interferon alfa de acordo com a 25 presente invenção são moléculas de interferon alfa ou de suas variantes covalentemente ligadas a uma ou mais molécula (s) PEG. Moléculas PEG adequadas podem ser aquelas bem conhecidas e usadas na preparação de produtos biológicos peguilados para uso terapêutico. Os conjugados PEG“interferon alfa da presente 30 invenção podem compreender Interferon alfa 2a, Interferon alfa 2b ou Interferon alfa 2c e as variantes adequadas dos mesmos, mais preferivelmente, o conjugado PEG-interferon alfa 2b.
Polímeros são moléculas compreendendo unidades químicas de repetição covalentemente ligadas. Com freqüência, o peso molecular aproximado do polímero é designado com um número em seguida do nome da unidade química repetida. Por exemplo, "PEG12000" ou "polietileno glicol (12000)" se refere a um polímero de glicol dotado de uma base ponderai molecular média de aproximadamente 12,000 daltons.
A conjugação de polímeros a proteínas pode resultar em uma única molécula de polímero conjugada a uma proteína ou múltiplas das referidas conjugações a uma única proteína. 0 grau de conjugação e o campo de peguilação são principalmente dependentes da proporção das condições de reação e PEG / proteína. Em uma modalidade preferida, o conjugado PEG-interferon alfa nas formulações da presente invenção compreende um único interferon alfa-2b conjugado a uma única molécula PEG, predominantemente. Em uma modalidade ainda preferida, o conjugado PEG-interferon alfa nas formulações da presente invenção compreende um único interferon alfa-2b conjugado a uma única molécula PEG12000· Em uma modalidade particularmente preferida, a molécula de Interferon alfa-2b é ligada à molécula PEG12000 com uma ligação uretano. Diversos processos para preparar conjugados PEG-IFN são conhecidos na técnica e os referidos processos e os produtos derivados a partir dos referidos processos são considerados estarem englobados pelo âmbito da presente invenção.
Exemplos do(s) referido(s) processo (s) para produzir o referido conjugado de proteina^põiimero podem ser encontrado nas patentes norte-americanas Nos. 5.612.460 (Zalipsky) e 5.711.944 (Gilbert et al) . Sem limitar o âmbito da presente invenção, quando o referido conjugado de proteina-polimero é utilizado em soluções de formulação da presente invenção, a concentração preferida do conjugado PEG-interferon alfa é 0,03 a 2,0 mg de interferon alfa 5 por mL. Quando uma única molécula de interferon alfa é ligada a uma única molécula PEG12000/ o conjugado resultante PEG-interferon alfa pode ser na forma de um único ou mistura de diferentes isômeros de posição.
Para preservar o conjugado PEG-interferon alfa em na 10 forma mais estável e ativa, liofilização pode ser usada. Liofilização é um processo de congelamento-secagem da composição em que a mistura aquosa congelada é tratada para remover água. De modo comum, o processo envolve a sublimação da água a partir da solução aquosa, em geral sob condições de pressão reduzida. Após a 15 liofilização, o(s) conjugado(s) PEG-interferon alfa(s) pode ser armazenado por períodos de tempo estendidos.
Conjugados de PEG-interferon alfa, entretanto, são sujeitos a danos durante e após a liofilização (patente norteamericana No. 6.180.096). Conseqüentemente, há uma necessidade de 20 se formular de modo adequado os conjugados PEG-interferon alfa de modo a proteger os mesmos de degradação durante e após a liofilização. Adicionalmente, será também útil que as referidas formulações proporcionem resistência física á formulação.
A presente invenção protege os conjugados PEG25 interferon alfa contra danos ao incluir os mesmos em formulações que evitam danos durante e após a liofilização. Embora a presente invenção não seja limitada a Uffla formulação particular, as formulações que são aqui antecipadas utilizam um tampão adequado(s) , estabilizador(es) adequado(s), crioprotetor(es) 30 adequado(s) e/ou lioprotetor(es), agente(s) de avultamento e solvente(s), isolados ou em combinação adequada, opcionalmente com outros excipientes adequados, em adição ao conjugado PEGinterferon alfa. Diversas possíveis combinações dos grupos selecionados de tampões, estabilizantes e crioprotetores como descrito abaixo, podem ser usadas para preparar as novas formulações da presente invenção.
Tampões são adequados para manter o pH da formulação. O sistema tampão, o qual pode ser usado compreende de fosfato, succinato, histidina, glicinato e semelhante, seja isoladamente ou em combinação adequada, o que proporciona a faixa de pH desejada. A faixa de pH preferida é entre 4,5 - 7,1, preferivelmente 6,5 7,1 e mais preferivelmente 6.8. A concentração molar preferida do tampão está na faixa de 0,001 a 0,5 M. Tampões preferidos podem ser selecionados a partir de fosfato de sódio, succinato de sódio, succinato de potássio, cloreto de histidina, glicinato de sódio ou combinações adequadas dos mesmos. Outros sistemas tampão podem também ser usados os quais mantêm a faixa de pH desejada.
O termo "crioprotetores" em geral inclui agentes, os quais proporcionam estabilidade à proteína com relação às tensões induzidas por congelamento; entretanto, o termo também inclui agentes que proporcionam estabilidade, por exemplo, ao volume das formulações de fármaco durante armazenamento a partir de tensões não induzidas por congelamento. Exemplos de crioprotetores incluem diferentes polióis e sacarideos, por exemplo sucrose, lactose, trealose, rafinose e mannitol, ou combinações adequadas dos
Π\6 SIHOS ·
O termo "criòprõtetor" inclui agentes que proporcionam estabilidade à proteína durante remoção de água a partir do sistema durante o processo de secagem, presumivelmente ao manter a confirmação adequada da proteína através de ligação de hidrogênio. Crioprotetores podem também ser dotados de efeitos de lioprotetor; portanto, os termos "crioprotetor" e "lioprotetor” são usados intercambiavelmente, aqui.
Um agente estabilizante é útil na prevenção de adsorção dos conjugados PEG-interferon alfa nas superfícies de vidro e de aço inoxidável dos equipamentos do processo usada para produzir e armazenar a formulação. Agentes estabilizantes ~ue podem ser usados são dodecil sulfato de sódio (SDS) , polisorbatos (por exemplo, Polisorbato 20, 40 ou 80, seja isoladamente, ou em combinação). Exemplos podem ser da classe dos derivados de poli(oxi-1,2-etanodiil) . Um agente estabilizante preferido é Polioxietileno 20 Sorbitan Mono-oleato, polisorbato 80 (Tween 80) a uma concentração preferida de 0,01 a 1 mg / mL.
A presente invenção não é limitada a qualquer quantidade especifica de crioprotetor. 0 crioprotetor pode ser usado isolado ou em combinações adequadas. Em uma modalidade, os crioprotetores estão presentes em uma quantidade de 0,05% a 90%, preferivelmente 0,05 a 50% e mais preferivelmente em uma quantidade de 0,15 a 20% com base no peso total de solução de PEGinterferon .
Solvente adequado para a presente formulação é água, preferivelmente o solvente pode ser água para injeção.
Outros excipientes adequados podem ser opcionalmente adicionados à formulação. Oâ referidos excipientes incluem glicina em uma concentração adequada de modo a adicionalmente estabilizar a formulação.
As novas formulações de conjugados PEG-interferon alfa são preparadas usando combinações adequadas de um tampão, estabilizador, crioprotetor(S) e/ou lioprotetor (s) e um solvente, opcionalmente com outros excipientes e adequadamente liofilizados e armazenados como vim pó seco a ser reconstituído antes do uso.
As formulações assim preparadas contêm uma quantidade eficaz de conjugados PEG-interferon alfa biologicamente ativos, e são úteis em tratar diversas doenças tais como Hepatite B & C e 5 câncer etc. as mesmas são preferivelmente usadas como soluções aquosas injetáveis.
A seguir exemplos não limitantes ilustram as farmacêuticas descritas da presente invenção e o meio de realizar a presente invenção para se obter uma forma de dosagem 10 farmacêutica estável de conjugados PEG-interferon alfa. Será observado que os exemplos são ilustrativos e que as outras modificações/adições adequadas etc., se encontram bem inseridas no âmbito no qual aqueles versados na técnica devem englobar no âmbito da presente invenção.
EXEMPLOS
Diversas formulações de conjugados de PEG-interferon alfa-2b dissolvidas em tampão adequado foram preparadas na presença de crioprotetor(es) adequado(s) e estabilizador (s) a partir daqueles descritos na especificação e subseqüentemente 20 liofilizados. Após a liofilização/ amostras foram armazenadas a 5 0C (± 3 °C) e, em diferentes períodos de tempo, amostras foram reconstituídas com água para análise. As amostras reconstruídas foram analisadas quanto a clareza visual, atividade antiviral in vitro, e nível de interferon livre. Em um teste antiviral in 25 vitro, conjugado PEG-interferon alfa fresco, formulado e não formulado apresentou uma atividade específica na faixa de 0,1 x IO8 a 0,8 x IO8 IU por miligrama de proteína interferon.
Exemplo 1
Conjugado PEG-interferôn alfa preparado por técnicas conhecidos na técnica foi formulado como descrito na Tabela 1.
Tabela 1
Componentes da formulação de Conjugado PEG-interferon alfa Submetidos a Liofilização Componentes Concentrações PEGi2ooo_interferon alfa-2b 0,2 mg / mL* Succinato de sódio , pH 6.8 10 mM Rafinose 42,85 mg / mL Polisor ba to---8 0---- 0,1 mg / mL da q. s. * Com base no peso da proteina
A liofilização foi realizada ao dispor a solução especificada acima em recipientes de vidro seguido de abastecimento dos recipientes de Vidro a um liofilizador a pressão e temperatura ambiente. Amostras foram congeladas gradualmente de modo controlado a pressão ambiente ao reduzir a temperatura até -55 0C por um período de 11,5 horas. Subseqüentemente, amostras congeladas foram submetidas à secagem primária em uma maneira em etapas por 23 h, enquanto se aumenta a temperatura a partir de -55 0C a O 0C e reduz a pressão a partir de ambiente a 50 mTorr. Em seguida os ciclos de secagem principais foram realizadas por pelo menos 16 h, enquanto se reduz a pressão a partir de 50 a 20 mTorr. Com a conclusão dos ciclos de liofilização, recipientes de vidro contendo as pastas liofilizadas fôtam descarregadas a temperatura e pressão ambiente.
Após a liofilização, frascos foram coletados e armazenados a 5 (±3) °C, até que os mesmos foram usados para análise adicional. Amostras foram reconstituídas com água para análise em diferentes períodos de tempo, como especificado na Tabela 2. As soluções reconstituídas foram checadas quanto à clareza visual. Estabilidade de conjugado PEG-interferon alfa foi avaliada para a sua atividade antiviral in vitro e nível de interferon livre (grau da peguilação) presente na solução reconstituída, como mostrado na Tabela 2.
Tabela 2 '
Estabilidade de Conjugado PÊG-interferon alfa formulado Após a
liofilização
Tempo
(meses)
Temperatura
de
Arma z ename nt o (± 3 0C)
Potência (10 / mg)
% de IFN livre
Clareza
Visual
Inicial 0,38 X O 00 CS 00 CM 3 0,27 X CD 00 CS O CM t-1 6 5 0,41 X O 3.6 CS CD 9 0,45 X O 00 CS CD CS - solução clara
Exemplo 2
Conjugado PEG-interferon alfa preparado por técnicas conhecidos na técnica foi formulado como descrito na Tabela 3.
Tabela 3
Componentes da formulação de conjugado PEG-interferon alfa
Submetidos a Liofilização
Componentes
Concentrações
PEGi2ooo-interferon alfa-2b
Succinato de sódio, pH 6,8
Lactose
Rafinose
Glicina
Polisorbato 80 Água purificada
0,2 mg / mL* mM
28.5 mg / mL 42,85 mg / mL
1.05 mg / mL 0,1 mg / mL q. s.
* Com base no peso da proteína 10 A liofilização foi realizada da mesma maneira como
descrito com Exemplo 1. Após a liofilização, os frascos foram coletados e armazenados a 5 (±3) °C, até que os mesmos foram usados para análise adicional. Amostras foram reconstituídas com água para análise em diferentes períodos de tempo, como especificado na Tabela 4. As soluções reconstituídas foram checadas quanto a clareza visual. A estabilidade de conjugado PEG-interferon alfa .fo_i_avaliada quanto a sua atividade antiviral In vitro e nível de
livre (grau da peguilação) presente na solução reconstituída, como mostrado na Tabela 4. Tabela 4 Estabilidade de Conjugado PEG-interferon alfa formulado Após a liofilização Temperatura % de IFN Clareza de Potência livre visual Tempo (meses) armazenamento (iu / mg) (± 3 °C) Inicial 0,38 x IO8 2.94 CS 3 0,18 x IO8 2.19 CS 6 5 0,46 x IO8 3.22 CS 9 0,16 x IO8 4.0 CS CS - solução clara Exemplo 3 Conjugado PEG-interferon alfa preparado por técnicas conhecidos na técnica foi formulado como descrito na Tabela 5. Tabela 5 Componentes da formulação de conjugado PEG-interferon alfa Submetidos a Liofilização Componentes Concentrações PEGi2ooo~interferon alfâ“2b 0,2 mg / mL*
Succinato de sódio, pfí 6.8 10 mM Lactose 71,43 mg / mL
Rafinose 21,43 mg / mL
Glicina 1,05 mg / mL
Polisorbato 80 0,1 mg / mL
Água purificada q.s.
* Com base no peso da proteína
A liofilização foi realizada da mesma maneira como ripsr.rito com Exemplo 1.
Após a liofilização, frascos foram coletados e armazenados a 5 (±3) °C, até que os mesmos foram usados para análise adicional. Amostras foram reconstituídas com água para análise em diferentes períodos de tempo, como especificado na Tabela 6. As soluções reconstituídas foram checadas quanto a clareza visual. A estabilidade de conjugado PEG-interferon alfa foi avaliada quanto a sua atividade ahtiviral in vitro e nível de interferon livre (grau da pegüilação) presente na solução reconstituída, como mostrado na Tabela 6.
Tabela 6 Estabilidade de Conjugado PEG-interferon alfa formulado Após a liofilização Temperatura % de Clareza Tempo de Potência IFN Visual (meses) armazenamento (ÍU / mg) livre (± 3 0C) Inicial OD 2,8 CS O tH X 00 CO O 3 0,14 X IO8 2.56 CS 6 5 0,42 x IO8 2.53 CS 9 0,16 x IO8 3.52 CS CS - solução clara
Exemplo 4
Conjugado PEG-intetferon alfa preparado por técnicas conhecidos na técnica foi formulado como descrito na Tabela 7.
Tabela 7
Componentes da formulação de conjugado PEG-interferon alfa Submetidos a Liofilização Componentes Concentrações PEGi2ooo-interferon alfa-2b 0,2 mg / mL* Succinato de sódio, pH 6.8 ' 10 mM ---Rafinose------ 57,14 mg / mL ose 22,85 mg / mL Glicina 7,14 mg / mL Polisorbato 80 0,1 mg / mL Água purificada q.s. * Com base no peso da proteína
A liofilização foi realizada da mesma maneira como descrito com Exemplo 1.
Após a liofilização/ os frascos foram coletados e
armazenados a 5 (±3) °C, até que os mesmos foram usados para análise adicional. Amostras foram reconstituídas com água para análise em diferentes períodos de tempo, como especificado na Tabela 8. As soluções reconstituídas foram checadas quanto a 10 clareza visual. A estabilidade de conjugado PEG-interferon alfa foi avaliada quanto a sua atividade antiviral in vitro e nível de interferon livre (grau da peguilação) presente na solução reconstituída, como mostrado na Tabela 8. Tabela 8 Estabilidade de Conjugado PEG-interferon alfa formulado Após a liofilização Tempo Temperatura Potência % de Clareza (meses) (± 3 °C) (IU / mg) IFN Visual livre Inicial O 2,85 CS u> OO X O OO 0,21 x IO8 2T4 7- CS 6 5 nd 4.07 CS 9 0,16 x IO8 6.19 CS nd - não determinado; CS - solução clara
0 teor de IFN livre em todos os exemplos acima foi determinado por cromatografia de exclusão HP.
A nova formulação liofilizada de conjugados PEG
interferon alfa descrita na presente invenção apresenta as vantagens a seguir:
1. envolve simplicidade operacional,
2. estabiliza os conjugados PEG-IFN,
3. proporciona boa resistência fisica à formulação
liofilizada,
4. reduz os ciclos de liofilização, deste modo, significantemente reduzindo os custos e o tempo de operação.

Claims (25)

1. Formulação compreendendo conjugado(s) PEGinterferon alfa, tampão(ões) , estabilizador(es), crioprotetor(es) e um solvente, caracterizada pelo fato que o referido crioprotetor é rafinose.
2. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato que o estabilizador é selecionado a partir de SDS ou polisorbatos adequados»
3. Formulação, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato que o polisorbato é selecionado a partir de polisorbato 20, 40 ou 80.
4. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato que o tampão é selecionado a partir de tampões succinato, fosfato, histidina ou glicinato adequados seja isoladamente ou em combinação.
5. Formulação, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato que o tampão é selecionado a partir de succinato de sódio, succinato de potássio, fosfato de sódio, cloreto de histidina, glicinato de sódio seja isoladamente ou em combinação.
6. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato que o referido tampão é succinato de sódio.
7. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato que o pH de da referida formulação está na faixa de 4,0 - 7,0.
8. Formulação, de acordo com qualquer umâ das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato que o crioprotetor adicionalmente compreende lactose ou trealose.
9. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato que a concentração dos referidos conjugados PEG-interferon alfa é de 0,03 a 2,0 mg de interferon alfa por mL.
10. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato que o referido estabilizador está presente elti uma concentração de 0,01 a 1,0 mg/mL.
11. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato que a concentração de tampão está na faixa de 0,001 a 0,5 M.
12. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato que a concentração de crioprotetor éstá entre 10 - 100 mg/mL.
13. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato que o referido solvente é água.
14. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato que a composição adicionalmente compreende glicina.
15. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato que a concentração de glicina é entre 0,1 - 100 mg / mL.
16. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato que os referidos conjugados PEG-interferon alfa compreendem predominantemente moléculas simples de PEG conjugados a moléculas simples de interferon alfa.
17. Formulação, dê acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato que as referidas moléculas de interferon alfa são selecionadas a partir do grupo que consiste em interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-2c ou as variantes adequadas dos mesmos.
18. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato que as referidas moléculas de interferon alfa são interferon alfa-2b.
19. Processo de liofilização de uma formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de ser para a obtenção de um pó liofilizado.
20. Formulação liofilizada, caracterizada pelo fato de ser preparada de acordo com o processo de acordo com o reivindicado na reivindicação 19.
21. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato que compreende PEG-interferon alfa-2b, rafinose como o crioprotetor, Tween 80 como o estabilizador, succinato de sódio como o tampão e água como o solvente.
22. Formulação liofilizada, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato que o crioprotetor adicionalmente compreende lactose ou trealose
23. Formulação Consistindo de conjugado(s) PEGinterferon alfa, tampão(ões), estabilizador(es), crioprotetor(es) e um solvente, caracterizada pelo fato que o referido crioprotetor é rafinose.
24. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato que o pó liofilizado é reconstituído com água antes da administração.
25. Processo para preparar uma formulação liofilizada de conjugados de PEG-interferon alfa compreendendo, combinar um tampão adequado, um estabilizador adequado, um crioprotetor adequado e um solvente, de acordo com o reivindicado em qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato que o referido crioprotetor é rafinose e, subsequentemente, liofilizar a mistura para a obtenção de um pó liofilizado.
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