BRPI0808504A2 - Composto derivado de tiazolidina e uso do mesmo - Google Patents

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BRPI0808504A2
BRPI0808504A2 BRPI0808504-8A BRPI0808504A BRPI0808504A2 BR PI0808504 A2 BRPI0808504 A2 BR PI0808504A2 BR PI0808504 A BRPI0808504 A BR PI0808504A BR PI0808504 A2 BRPI0808504 A2 BR PI0808504A2
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ylmethyl
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carboxylic acid
amide
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BRPI0808504-8A
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Hamed Aissaoui
Christoph Boss
Markus Gude
Ralf Koberstein
Thierry Sifferlen
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Actelion Pharmaceuticals Ltd
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COMPOSTO DERIVADO DE TIAZOLIDINA E USO DO MESMO Refere-se a presente invenção a novos derivados de tiazolidina da fórmula (I) e seu uso como produtos farmacêuticos. A invenção também se refere aos aspectos relacionados incluindo processos para a preparação dos compostos, composições farmacêuticas que contêm um ou mais compostos de fórmula (I) , e especialmente ao seu uso como antagonistas ao receptor de orexina.
As orexinas (orexina A ou OX-A e orexina B ou OX-B) são neuropeptídios novos descobertos em 1998 por dois grupos de pesquisa, a orexina A é um peptídio de 33 aminoácidos e a orexina B é um peptídio de 28 aminoácidos (Sakurai T. efc al. , Cell, 1998, 92, 573-585). As orexinas são produzidas em neurônios distintos do hipotálamo lateral e ligam-se aos receptores acoplados a proteína G (receptores OXi e OX2) . 0 receptor de orexina-1 (OX1) é seletivo para OX-A, e o receptor de orexina-2 (OX2) é capaz de ligar OX-A bem como OX-B. Sabe-se que as orexinas estimulam o consumo de alimento em ratos, sugerindo uma função fisiológica para estes peptídios como mediadores no mecanismo de realimentação central que regula o comportamento alimentar (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585). Por outro lado, é igualmente observado que as orexinas regulam as condições do sono e de insônia, abrindo potencialmente novas abordagens terapêuticas para a narcolepsia, bem como insônia e outros distúrbios do sono (Chemelli R.M. et al. , Cell, 1999, 98, 437-451). Os receptores de orexina são encontrados no cérebro dos mamíferos e podem ter numerosas implicações nas patologias como são conhecidas a partir da literatura.
A presente invenção proporciona derivados de 5 tiazolidina, os quais são antagonistas não peptídicos dos receptores de orexina humana. Estes compostos são em particular de uso potencial no tratamento de, por exemplo, distúrbios alimentares, distúrbios de bebida, distúrbios do sono, ou disfunções cognitivas em distúr10 bios psiquiátricos e neurológicos.
Até agora, conhecem-se diversos compostos de baixo peso molecular que são dotados de um potencial em antagonizar seja especificamente um de OX1 ou OX2, ou os dois receptores ao mesmo tempo. Derivados de piperi15 dina que são de utilidade como antagonistas ao receptor de orexina encontram-se expostos em W001/96302. Derivados de morfolina que são de utilidade como antagonistas ao receptor de orexina encontram-se expostos em W002/44172. Derivados de amina cíclica de iV-aroíla de 20 utilidade como antagonistas ao receptor de orexina encontram-se expostos em W002/90355.
A presente invenção descreve pela primeira vez derivados de tiazolidina como antagonistas ao receptor de orexina.
2 5 i) Um primeiro aspecto da invenção consiste de
um composto da fórmula (!) (I)
em que:
A representa
Rz
N'
, ou
D D
— f
X representa O, ou S;
R2 representa alquila (C^) ;
D representa arila, que é não-substituído, mono-, di, ou tri-substituído em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila (Ci 4) , alcoxila (C1^4) , trif luorometila, e halogênio;
R1 representa arila, em que o grupo arila é selecionado a partir do grupo que consiste de um grupo fe15 nil-, um naftil-, um 2,3-diidro- benzofuranil-, um benzo[l,3] dioxolil-, um 2,3-diidro- benzo[l,4] dioxinil-, um 4H-benzo[1,3] dioxinil, um 2H-cromenil-, um cromanil-, um 3,4-diidro- 2H-benzo[1,4] oxazinil-, e um 3- bifenil, em que os ditos grupos são não-substituídos, 20 mono-, di, ou tri-substituídos, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de o grupo que consiste de alquila (C^) , alcoxila (Ci-4) , trif luoromet ila, halogênio e nitro;
ou R1 representa heteroarila, que é nãosubstituído, mono-, di, ou tri-substituído, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila (C1-4) , alcoxila (Ci-4) , halogênio, hidroxila-alquila (C3.-4) , e trifluorometila.
5 o termo "halogênio" significa flúor, cloro, ou
bromo, preferentemente flúor ou cloro.
O termo "alquila (Ci_4) " significa um grupo alquila de cadeia normal ou cadeia ramificada com de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila (Ci-4) 10 são metila, etila, propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec.-butila e terc.-butila. Preferidos são metila e etila. De maior preferência é metila.
O termo "alcoxila (C1-4) " significa um grupo da fórmula alquila (Ci_4) -0- em que o termo "alquila (Ci-4) " 15 tem o significado dado anteriormente. Exemplos de grupos alcoxila (Ci-4) são metoxila, etoxila, n-propoxila, isopropoxila, n-butoxilay, isobutoxila, sec.-butoxila e terc.-butoxila. Preferidos são metoxila e etoxila. De maior preferência é metoxila.
"D" representando "arila" significa naftila
não-substituído, mono-, di-, ou tri-substituído ou (preferentemente) fenila (preferido fenila mono- ou disubstituído fenil), em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de o grupo que con25 siste de alquila (Ci-4) , alcoxila(Ci-4) , trif luorometila, e halogênio; com maior preferência a partir de alquila(Ci_4), alcoxila (C1-4) e halogênio. Exemplos de "D" representando "arila" são fenila, 3-metilfenila, 4- metilfenila, 3,4-dimetilfenila, 2-metóxifenila, 3- metoxifenila, 4-metoxifenila, 2-fluorofenila, 3- fluorofenila, 4-fluorofenila, 3,4-difluorofenila, 3,4- diclorofenila, 3-trifluorometilfenila e 4-
trifluorometilfenila.
"R1" representando "arila" significa um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de um grupo fenila, um naftila, um 2,3-diidro- benzofuranil-, um benzo [1,3] dioxolil-, um 2,3-diidro- benzo[1,4] dioxinil-, um 4H-benzo[1,3] dioxinil, um 2H-cromenil-, a cromanil-, ou um 3,4-diidro- 2H-benzo[1,4] oxazinil, e um grupo 3-bifenila. O grupo arila mencionado anteriormente quando usado para "R1" é não-substituído, mono-, di-, ou tri-substituido em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de o grupo que consiste de alquila(C1^) , alcoxila(Ci_4) , trifluorometila, halogênio e nitro; preferentemente a partir de alquila (Ci-4) , alcoxila (C1-4) , trif luorometila, e halogênio; com maior preferência a partir de alquila(C1^), alcoxila (C^) e halogênio. Em uma sub-concretização, "R1" representando "arila" significa um grupo naftilaou (preferentemente) um fenila, grupo este que é nãosubstituído, mono-, di-, ou tri-substituído (preferido: mono-substituído), em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila (Ci_4) , alcoxila (C1^) , trif luorometila, halogênio e nitro; especialmente a partir de alquila (C1^4) , alcoxila (C1-4) , halogênio, e trif luorometila (preferido: halogênio). Adicionalmente, em outra sub-concretização HR1" representando "arila" significa um grupo 2,3- diidro- benzofuranil-; um benzo[l,3] dioxolil-; um 2,3- diidro- benzo[1,4] dioxinil-; a 4H-benzo[1,3] dioxinil5 , a 2H-cromenil-, um cromanil-, ou um grupo 3,4-diidro2H-benzo [1,4] oxazinil (especialmente um grupo 2,3- diidro- benzofuranil-, um benzo[1,3] dioxolil-, um 2,3- diidro- benzo[1,4] dioxinil-, ou um grupo 4H-benzo[1,3] dioxi-nil). Os ditos grupos arila desta sub10 concretização são não-substituídos, mono-, di-, ou trisubstituídos (preferido não-substituídos, mono- ou disubstituídos) em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila(Ci_4), alcoxila (Cx-4) , trif luorometila, e halogê15 nio; preferido a partir de alquila (C1^4) , alcoxila (Ci-4) e halogênio. Em uma sub-concretização preferida, os grupos 2,3-diidro- benzofuranil-, benzo[1,3] dioxolil-,
2,3-diidro- benzo[1,4] dioxinil-, 4H-benzo[1,3] dioxinil-, 2H-cromenil-, cromanil-, e 3-bifenila são prefe2 0 rentemente não-substituídos. Os grupos 3,4-Diidro- 2Hbenzo[l,4] oxazinil são preferentemente nãosubstituídos ou mono-substituídos com alquila (Cx-4) (especialmente metila). Em outra sub-concretização preferida, um grupo 2,3-diidro -benzofuranil também pode ser 25 di-substituído, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de halogênio e alcoxiIa (Cx-4) .
Exemplos de R1 representando "arila" são naftila, 3-bromofenila, 3-nitrofenila, 3-bifenila, 2,3- diidro- benzofuran-4-ila, 2,3-diidro- benzofuran-7-ila,
7-cloro-2-metóxi-2,3-diidro- benzofuran-4-ila, 4H-benzo [1,3] dioxin-5-ila, 4H-benzo[1,3] dioxin-8-ila, benzo
5 [1,3] dioxol-4-ila, 2,3-diidro- benzo[1,4] dioxin-5- ila, cromen-5-ila, croman-5-ila, croman-8-ila, 3,4- diidro- 2H-benzo[1,4] oxazin-5-ila, 4-metil -3,4- diidro- 2H-benzo [1,4] oxazina-5-ila, 3,4-diidro- 2 Hbenzo[l,4] oxazin-8-ila, e 4-metil -3,4-diidro- 2H10 benzo[l,4] oxazina-8-ila. Preferidos são 2,3-diidrobenzofuran-4-ila, 2,3-diidro- benzofuran-7-ila, 7- cloro-2-metóxi -2,3-diidro- benzofu-ran-4-ila, 2,3- diidro- benzo[1,4] dioxin-5-ila, croman-5-ila, croman
8-ila, 3,4-diidro- 2H-benzo[1,4] oxazin-5-ila, 4-metil -3,4-diidro- 2H-benzo[1,4] oxazin-5-ila, 3,4-diidro
2H-benzo [1,4] oxazin-8-ila, e 4-metil -3,4-diidro- 2Hbenzo[l,4] oxazin-8-ila. Em outra concretização, exemplos preferidos de R1 representando "arila" são 2,3- diidro- benzo[1,4] dioxinil e 3-bromofenil.
O termo "heteroarila" significa um anel aromá
tico monocíclico ou bicíclico de 5- a 10-elementos (preferido bicíclico de 8- a 9-elementos) que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos, cada um selecionado independentemente a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre. Exem25 pios de tais grupos heteroarila são furanila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tienila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, piridila, pirimidila, piridazinila, pirazinila, indolila, isoindolila, benzofuranila, isobenzofuranila, benzothiofenila, indazolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzotriazolila, benzoxadiazolila, benzotiadiazolila, 5 quinolinila, isoquinolinila, naftiridinila, cinnolinila, quinazolinila, quinoxalinila, ftalazinila, pirazoIo[1,5-a]piridila, pirazolo[1,5-a]pirimidila, imidazo[1,2-a]piridila e imidazo[2,1-b]thiazolila. Adicionalmente à lista exposta anteriormente, outros exemplos 10 são benzoisotiazolila, e pirrolo[2,1-b]tiazolila. Exemplos preferidos compreendem tienila, tiazolila, pirazolila, piridila, indolila, benzofuranila, indazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzoxadiazolila, benzotiadiazolila, imidazo[1,2-a]piridila, 15 imidazo [2,1-b]tiazolila, benzoisotiazolila, e pirrolo [2, 1-b] tiazolila. Em outra concretização, exemplos preferidos são benzisoxazolila, benzoxadiazolila, benzotiadiazolila, imidazo[1,2-a]piridila, imidazo[2,1- b] tiazolila, benzoisotiazolila, e pirrolo[2,1- 20 b] tiazolila. Os grupos de heteroarila mencionados anteriormente são não-substituídos, mono-, di-, ou trisubstituídos (preferido não-substituído, mono-, ou disubstituído) em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de al25 quila(Ci-4), alcoxila (Ci-4) , halogênio, hidroxilaalquila (Ci_4) , e trif luorometila; especialmente a partir de alquila (Ci_4) , alcoxila (Ci_4) , halogênio, e trif luorometila; preferido a partir de alquila (Ci_4) , halogênio, e trifluorometila. Em outra concretização, exemplos preferidos destes grupos de heteroarila são tienila, piridila, indolila, indazolila, benzofuranila, e imidazo [2,1-b]tiazolila, grupos estes que podem ser não5 substituídos, mono-, di-, ou tri-substituídos (preferidos não-substituídos, mono-, ou di-substituídos, com maior preferência não-substituídos, ou monosubstituídos) em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de al10 quila(Ci-4), alcoxila (Ci-4) , halogênio, e trif luorometila (preferido alquila (Ci_4) , e halogênio) .
Em particular, os grupos "heteroarila" mencionados anteriormente quando usados para o substituinte "R1" são preferentemente substituídos como se segue: os 15 grupos tienila são substituídos com halogênio; os grupos tiazolila são di-substituídos com alquila (Ci_4) ; os grupos pirazolila são di-substituídos com alquila (Ci-4) ; os grupos piridila são mono-substituídos com halogênio; os grupos indolila são mono-substituídos com alqui20 Ia(CV4) (especialmente metila); os grupos indazolila são não-substituídos ou mono-substituídos com alquila(Ci_4) (especialmente metila); os grupos benzoxazolila são não-substituídos, ou mono-substituídos com alquila (Ci^4) (especialmente metila); os grupos benzotiazoli2 5 Ia são não-substituídos ou mono-substituídos com halogênio; os grupos benzisoxazolila, benzoxadiazolila, benzotiadiazolila, e benzoisotiazolila são nãosubstituídos; imidazo[1,2-a]piridila são nãosubstituídos ou mono-substituídos com alquila (Ci-4) (especialmente metila); os grupos pirrolo[2,1-b]tiazolila são não-substituídos ou mono-substituídos com alquila (Ci-4) (especialmente metila); e os grupos imida5 zo[2,1-b]tiazolila são mono-substituídos com alquila (C1-4) (especialmente metila); os grupos benzofuranila são preferenteraente não-substituídos, mono-, ou disubstituídos, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de alquila (Ci-4) , halogênio, 10 hidroxila-alquila (Ci-4) , e trif luorometila, especialmente a partir de alquila (C1-4) , halogênio, e trif luorometila. Exemplos dos ditos grupos benzofuranila são benzofuran-4-ila, 7-cloro-benzofuran-4-ila, 7-fluoro-bemzofuran-4-ila, 2-fluoro-benzofuran-4-ila, 3-metil -bem15 zofuran-4-ila, 2-metil -benzofuran-4-ila, 2-hidroximetil -benzofuran-4-ila, 5-cloro-2-metil -benzofuran-4- ila, 7-cloro-2-metil -benzofuran-4-ila, 7-fluoro-2- metil -benzofuran-4-ila, 6-cloro-2-metil -benzofuran-4- ila, 6-fluoro-2-metil -benzofuran-4-ila, 2,3-dimetil 20 benzofuran-4-ila, 2-trifluorometil -benzofuran-4-ila, 7-trifluorometil -benzofuran-4-ila, 2-metil -Strifluoro-metil -benzofuran-4-ila, e 2-metil -7- trifluorometil -bem-zofuran-4-ila.
ii) Uma outra concretização da invenção referese a derivados de tiazolidina de fórmula (I) de acordo
com a concretização i), em que o centro estereogênico no anel de tiazolidina está na configuração-(R).
iii) Uma outra concretização da invenção refere-se aos derivados de tiazolidina de acordo com qualquer uma das concretizações i) ou ii) , em que A representa
se aos derivados de tiazolidina de acordo com qualquer uma das concretizações i) a iii), em que A representa
v) Uma outra concretização da invenção referese a derivados de tiazolidina de acordo com qualquer uma das concretizações i) a iv), em que
X representa S.
vi) Uma outra concretização da invenção referese a derivados de tiazolidina de acordo com qualquer uma das concretizações i) a iv), em que
X representa O.
vii) Outra concretização da invenção refere-se a derivados de tiazolidina de acordo com qualquer uma das concretizações i) a vi), em que
R2 representa metila.
viii) Uma outra concretização da invenção refere-se a derivados de tiazolidina de acordo com as concretizações i) ou ii), em que
A representa
ou
iv) Uma outra concretização da invenção refereix) Outra concretização da invenção refere-se a derivados de tiazolidina de acordo com qualquer uma das concretizações i) a viii), em que D representa fenila
5 não-substituída, mono-, di-, ou tri-substitulda, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila (Ci_4) , alcoxila(Ci-4), trifluorometila, e halogênio.
x) Outra concretização da invenção refere-se a derivados de tiazolidina de acordo com qualquer uma das
concretizações i) a ix), em que
R1 representa arila, em que o grupo arila é selecionado a partir do grupo que consiste de um grupo
2,3-diidro- benzofuranil-, um benzo[1,3] dioxolil-, um 15 2,3-diidro- benzo[l,4] dioxinil-, um 4H-benzo[1,3] dioxinil, um 2H-cromenil-, um cromanil-, e um 3,4-diidro2H-benzo[1,4] oxazinil, em que os ditos grupos são nãosubstituídos, mono-, ou di-substituídos em que os substituintes são selecionados independentemente a partir 20 do grupo que consiste de alquila (Ci_4) , alcoxila (CV4) e halogênio;
ou R1 representa heteroarila, que é nãosubstituído, mono-, di, ou tri-substituído, em que os substituintes são selecionados independentemente a par25 tir do grupo que consiste de alquila (C1.4) , alcoxila (Ci4) , halogênio, hidroxila-alquila (Ci_4) , e trif luorometila. xi) Uma outra concretização da invenção referese a derivados de tiazolidina de acordo com qualquer uma das concretizações i) a x) , em que R1 representa heteroarila, em que o dito heteroarila é selecionado a
5 partir do grupo que consiste de tienila, tiazolila, pirazolila, piridila, indolila, benzofuranila, indazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzoxadiazolila, benzotiadiazolila, imidazo[1,2-
a]piridila, imidazo[2,1-b]tiazolila, benzoisotiazolila, 10 e pirrolo [2,1-b] tiazolila, em que os ditos grupos são não-substituído, mono-, di-, ou tri-substituído (preferido não-substituído, mono-, ou di-substituído), em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila (Ci_4) , alcoxi15 la(Ci-4), halogênio, hidroxila-alquila (Ci_4) , e trif Iuorometila.
xii) Uma outra concretização da invenção refere-se a derivados de tiazolidina de acordo com qualquer uma das concretizações i) a x) , em que R1 representa
heteroarila, em que a dita heteroarila é selecionada a partir do grupo que consiste de benzisoxazolila, benzoxadiazolila, benzotiadiazolila, imidazo[1,2-a]piridila, imidazo[2,1-b]tiazolila, benzoisotiazolila, e pirrolo [2 , 1-b] tiazolila, em que os ditos grupos são não25 substituído, mono-, ou di-substituídos, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila (Ci-4) , alcoxila (Ci_4) , halogênio, e trifluorometila. xiii) Outra concretização da invenção refere-se aos derivados de tiazolidina de acordo com qualquer uma das concretizações i) a xi) , em que, no caso de R1 representar heteroarila, ela representa um grupo selecionado a partir de
e benzofuranila que é não-substituído, mono, ou disubstituído, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de alquila(Ci_4) , halogênio, hidroxila-alquila (Ci-4) , e trif luorometila.
re-se a derivados de tiazolidina de acordo com qualquer uma das concretizações i) a xi) , em que R1 representa heteroarila, em que o dito heteroarila é selecionado a partir do grupo que consiste de tienila, piridila, indolila, benzofuranila, indazolila, e imidazo[2,1-
b] tiazolila, em que os ditos grupos são nãosubstituídos, mono-, di-, ou tri-substituídos, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila (C1^4) , alcoxi
/
/
xiv) uma outra concretização da invenção refela(Ci_4), halogênio, e trifluorometila.
xv) Uma outra concretização da invenção referese aos derivados de tiazolidina de acordo com a qualquer uma das concretizações i) a ix) , em que R1 repre
senta um grupo naftila- ou um fenila (preferido) que é não-substituído, mono-, di-, ou tri-substituído (preferido: mono-substituído) , em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de de alquila (Ci-4) , alcoxila (Ci_4) , trifluoro10 metila, halogênio e nitro (especialmente a partir de alquila (Ci_4) , alcoxila (Cx_4) , halogênio, e trif luorometila (preferido: halogênio)).
xvi) Outra concretização da invenção refere-se a derivados de tiazolidina de acordo com qualquer uma
das concretizações i) a x), em que
R1 representa arila, em que o grupo arila é selecionado a partir do grupo que consiste de um grupo
2.3-diidro- benzofuranil-, um benzo[1,3] dioxolil-, um
2.3-diidro- benzo[1,4] dioxinil-, um 4H-benzo[1,3] dioxi-nil, um 2H-cromenil-, um cromanil-, e um 3,4-diidro
2H-benzo[1,4] oxazinil, em que os ditos grupos são nãosubstituídos, mono-, ou di-substituídos em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila (Ci_4) , alcoxila (Ci_4) e halogênio.
xvii) Uma outra concretização da invenção refere-se a derivados de tiazolidina de acordo com qualquer uma das concretizações i) a x) ou xvi), em que, no caso 10
15
em que R1 representa um grupo arila, o dito grupo arila é selecionado a partir do grupo que consiste de um grupo 2,3-diidro- benzofuranil-, um 2,3-diidro- benzo[l,4] dioxinil-, um cromanil-, e um 3,4-diidro- 2H-benzo[1,4] oxazinil, em que os ditos grupos são não-substituídos, mono-, ou di-substituídos, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila (Ci-4) , alcoxila (Ci_4) e halogênio.
xviii) Uma outra concretização da invenção refere-se a derivados de tiazolidina de acordo com qualquer uma das concretizações i) a x) , ou xvi) , em que, no caso de R1 representar um grupo arila, o dito grupo arila é selecionado a partir do grupo que consiste de um grupo 2,3-diidro- benzofuranil-, um benzo[1,3] dioxolil-, um 2,3-
20
//
//
//
diidro
benzo[1,4] dioxinil-, ou um grupo 4H-benzo[1,3] dioxinil, em que os ditos grupos são não-substituídos.
xix) Outra concretização da invenção refere-se aos derivados de tiazolidina de acordo com qualquer uma das concretizações i) até xi) , em que R1 representa um grupo selecionado a partir de 10
xx) Uma outra concretização da invenção referese aos derivados de tiazolidina de acordo com qualquer uma das concretizações i) até xi), em que R1 representa um grupo selecionado a partir de
15
xxi) Uma outra concretização da invenção refere-se aos derivados de tiazolidina de acordo com qualquer uma das concretizações i) até xi) , em que R1 representa um grupo selecionado a partir de
//
//
N , e N
xxii) Outra concretização da invenção refere-se aos derivados de tiazolidina de acordo com qualquer uma das concretizações i) até xi) ou xxi), em que R1 representa
/
xxiii) Uma outra concretização da invenção refere-se aos derivados de tiazolidina da fórmula (I) de acordo com as concretizações i) ou ii) em que A representa X
D
D
X representa S, ou O;
D representa fenila não-substituído, mono-, ou disubstituído, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila (Ci-4) / alcoxila (Ci_4) , trifluorometila, e halogênio; e
2.3-diidro- benzofuran-4-ila, 2,3-diidro- benzofuran-7- ila, 7-cloro-2-metóxi -2,3-diidro- benzofuran-4-ila,
2.3-diidro- benzo[1,4] dioxin-5-ila, croman-5-ila, croman-8-ila, 3,4-diidro- 2H-benzo[1,4] oxazin-5-ila, 4- metil -3,4-diidro- 2H-benzo[1,4] oxazina-5-ila, 3,4- diidro- 2H-benzo[1,4] oxazin-8-ila, e 4-metil-3,4- diidro- 2H-benzo[1,4] oxazina-8-il;
ou R1 representa um grupo selecionados a partir de
R1 representa um grupo selecionado a partir de e benzofuranila que é não-substituído, mono, ou disubstituído, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de alquila (Ci-4) , halogênio, hidroxila-alquila (Ci^4) , e trif luorometila;
5 ou R1 representa fenila que é mono-substituído
com halogênio ou nitro, naftila, piridila que é monosubstituído com halogênio, tienila que é monosubstituído com halogênio, tiazolila que é disubstituído com alquila(Ci_4) , ou pirazolila que é disubstituído com alquila (CV4)
(especialmente R1 representa
/ ' /
fenila que é mono-substituído com halogênio, piridila que é mono-substituído com halogênio, ou tienila que é mono-substituído com halogênio).
Os compostos de fórmula (I) podem conter um ou mais centros estereogênicos ou assimétricos, tais como um ou mais átomos de carbono assimétricos. Substituintes em uma ligação dupla podem encontrar-se presentes 2 0 na configuração Z- ou E-, a não ser que de outro modo indicado. Desta maneira, os compostos da fórmula (I) podem encontrar-se presentes na forma de misturas de estereoisômeros ou, preferentemente, na forma de estereoisômeros puros. As misturas de estereoisômeros podem 25 ser separadas de uma maneira conhecida daqueles versados na técnica. Onde se utiliza a forma plural para os compostos, sais, composições farmacêuticas, enfermidades e assemelhados, isto pretende significar também um único composto, sal, ou assemelhado.
Qualquer referência a um composto da fórmula
(I) deverá ser compreendida como se referindo também aos sais (e especialmente aos sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos, tal como seja apropriado e aconselhável.
o termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" re
fere-se a sais de adição ácida e/ou de base, orgânicos ou inorgânicos, não tóxicos. Pode-se fazer referência a "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Exemplos de compostos preferidos de fórmula (I)
de acordo com a concretização i) são selecionados a partir do grupo que consiste de:
{(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido benzofuran-4- carboxílico;
{(R)-3-[5-(2-fluoro-fenil) -2-metil -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido benzofuran-4- carboxílico;
{(R)-3-[5-(3-metóxi-fenil) -2-metil -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido benzofuran-4- carboxílico;
{ (R)-3- [2-metil -5-(3-trifluorometil -fenil) -tiazol-4- carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido benzofuran-4-carboxílico;
{(R)-3 -[5-(3,4-difluoro-fenil) -2-metil -tiazol-4- carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido benzofuran-4 -carboxílico;
{(R)-3-[5-(2-metóxi-fenil) -2-metil -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido benzofuran-4- carboxílico;
{(R)-3-[2-metil -5-(3-trifluorometil -fenil) -oxazol-4- carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido benzofuran-4-carboxílico;
[(R)-3-(2-metil -5-p-tolil- oxazol-4-carbonil) tiazolidin-4-ilmetil] -amida de ácido benzofuran-4- carboxílico;
{ (R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil -oxazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido benzofuran-4- carboxílico;
[(R)-3-(2-metil -4-p-tolil- tiazol-5-carbonil) tiazolidin-4-ilmetil] -amida de ácido benzofuran-4- carboxílico;
[(R)-3-(2-metil -5-m-tolil- oxazol-4-carbonil)
tiazolidin-4-ilmetil] -amida de ácido benzofuran-4- carboxílico;
{ (R)-3-[5-(3,4-dicloro-fenil) -2-metil -tiazol-4-
carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido benzofuran-4-carboxílico;
{(R)-3-[5-(4-metóxi-fenil) -2-metil -oxazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido benzofuran-4- carboxílico; [(R) -3-(4'-metil -bifenil-2-carbonil) -tiazolidin-4- ilmetil] -amida de ãcido benzofuran-4-carboxílico;
[(R)-3-(3',41-dimetil -bifenil-2-carbonil) -tiazolidin4-ilmetil] -amida de ácido benzofuran-4-carboxílico;
[(R)-3 -(3'-metil -bifenil-2-carbonil) -tiazolidin-4- ilmetil] -amida de ácido benzofuran-4-carboxílico;
[(R)-3-(31-metõxi-bifenil-2-carbonil) -tiazolidin-4- ilmetil] -amida de ácido benzofuran-4-carboxílico;
[(R)-3- (4'-fluoro-bifenil-2-carbonil) -tiazolidin-4- ilmetil] -amida de ácido benzofuran-4-carboxílico;
t(R)-3-(4'-metóxi-bifenil-2-carbonil) -tiazolidin-4- ilmetil] -amida de ácido benzofuran-4-carboxílico;
{(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 2,3-diidro- benzo[1,4] dioxina-5-carboxílico;
{(R)-3- [5-(4-fluoro-fenil) -2-metil -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 1-metil -IHindazol-3-carboxílico ;
[(R)-3-(2-metil -5-fenil-tiazol-4-carbonil) -tiazolidin -4-ilmetil] -amida de ácido benzofuran-4-carboxílico;
[(R)-3-(2-metil -5-fenil-tiazol-4-carbonil)
tiazolidin-4-ilmetil] -amida de ácido 1-metil -IHindazol-3-carboxí1i co ;
[(R)-3-(2-metil -5-p-tolil- tiazol-4-carbonil)
tiazolidin -4-ilmetil] -amida de ácido 1-metil -IHindazol-3 -carboxílico;
{(R)-3-[2-metil -5- (4-trifluorometil -fenil) -tiazol-4- carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 1- metil -IH-indazol-3-carboxílico;
{(R)-3-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 1-metil -IHindazol-3-carboxí1ico;
{(R)-3-[5-(3,4-dimetil -fenil) -2-metil -tiazol-4- carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 1- Metil -lH-indazol-3-carboxílico;
{(R)-3-[5-(2-fluoro-fenil) -2-metil -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 1-metil -IHindazol-3-carboxíIico;
{(R)-3-[5-(3-metóxi-fenil) -2-metil -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 1-metil -IHindazol-3-carboxí1i co;
{(R)-3- [2-metil -5-(3-trifluorometil -fenil) -tiazol-4- carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 1- metil -IH-indazol-3 -carboxílico;
{(R)-3-[5-(3,4-difluoro-fenil) -2-metil -tiazol-4- carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 1- metil -IH-indazol-3-carboxílico;
[(R)-3-(2-metil -5-p-tolil- tiazol-4-carbonil)
tiazolidin-4-ilmetil] -amida de ácido benzofuran-4- carboxílico;
{(R)-3-[5-(2-metóxi-fenil) -2-metil -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 1-metil -IH2 5 indazol-3-carboxílico;
{ (R)-3-[2-metil -5- (3-trifluorometil -fenil) -oxazol-4- carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 1- metil -IH-indazol-3-carboxílico; [(R)-3-(2-metil -5-p-tolil- oxazol-4-carbonil) tiazoli-din-4-ilmetil] -amida de ácido 1-metil -IHindazol-3-carboxílico;
{(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil -oxazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 1-metil -IHindazol-3 -carboxí1i co;
[(R)-3-(2-metil -4-p-tolil- tiazol-5-carbonil) tiazolidin-4-ilmetil] -amida de ácido 1-metil -IHindazol-3 -carboxí1ico;
[(R)-3-(2-metil -5-m-tolil- oxazol-4-carbonil) -tiazoli -din-4-ilmetil] -amida de ácido 1-metil -lH-indazol-3- carboxílico;
{ (R)-3-[5-(3,4-dicloro-fenil) -2-metil -tiazol-4- carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 1- metil -lH-indazol-3-carboxílico;
{(R)-3-[5-(4-metóxi-fenil) -2-metil -oxazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 1-metil -IHindazol-3-carboxílico;
[(R)-3 -(4'-metil -bifenil-2-carbonil) -tiazolidin-4- ilmetil] -amida de ácido 1-metil -lH-indazol-3- carboxílico;
[(R)-3-(31,4'-dimetil -bifenil-2-carbonil) -tiazolidin4-ilmetil] -amida de ácido 1-metil -lH-indazol-3- carboxílico;
{(R)-3-[2-metil -5-(4-trifluorometil -fenil) -tiazol-4- carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido benzofuran-4 -carboxí Iico ;
[(R)-3 -(3'-metil -bifenil-2-carbonil) -tiazolidin-4- ilme-til] -amida de ácido 1-metil -lH-indazol-3- carboxílico;
[(R)-3-(3'-metóxi-bifenil-2-carbonil) -tiazolidin-4- ilmetil] -amida de ácido I-Metil -IH-indazol-3- carboxílico;
[(R)-3- (4'-fluoro-bifenil-2-carbonil) -tiazolidin-4-
ilmetil] -amida de ácido 1-metil -lH-indazol-3- carboxílico;
[(R)-3-(41-metóxi-bifenil-2-carbonil) -tiazolidin-4- ilmetil] -amida de ácido 1-metil -lH-indazol-3- carboxílico;
3-Bromo-N-{(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil -tiazol
4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -benzamida;
{(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 1-metil -IHindol-2-carboxílico;
{(R)-3- [5-(4-fluoro-fenil) -2-metil -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 4-bromo-tiofeno
2-carboxíIico;
{ (R)-3- [5- (4-fluoro-fenil) -2-metil -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 6-bromopiridina-2-carboxíIico;
[(R)-3-(bifenil-2-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] amida de ácido 2,3-diidro- benzo[1,4] dioxina-5- 2 5 carboxílico;
[(R)-3-(bifenil-2-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] amida de ácido benzofuran-4-carboxílico;
{ (R)-3-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido benzofuran-4- carboxílico;
N-[(R)-3-(Bifenil-2-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil]
3-bromo-benzamida;
[(R)-3- (bifenil-2-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] amida de ácido 1-metil -lH-indol-2-carboxílico;
[(R)-3 -(bifenil-2-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] amida de ácido 1-metil -lH-indazol-3-carboxílico;
[(R)-3 -(bifenil-2-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil]
amida de ácido 4-bromo-tiofeno-2-carboxílico;
t(R)-3- (bifenil-2-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] amida de ácido 6-bromo-piridina-2-carboxílico; e { (R)-3- [5-(3,4-dimetil -fenil) -2-metil -tiazol-4- carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido benzofuran-4-carboxílico.
Outros exemplos de compostos preferidos da fórmula (I) de acordo com a concretização i) são selecionados a partir do grupo que consiste de:
{ (R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido naftaleno-1- carboxílico;
{(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 5-tert-butil-2- metil -2H-pirazol-3-carboxílico;
{(R)-3 [5-(4-fluoro-fenil) -2-metil -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 2,3-diidro- benzofuran-7-carboxílico;
{(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 2,4-dimetil tiazol-5-carboxiIico;
N-{(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil -tiazol-4-
carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -3-nitro-benzamida;
{(R)-3- [5-(4-fluoro-fenil) -2-metil -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido benzo [Jb] tiofeno2-carboxílico;
[(R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol-4-carbonil) tiazolidin-4-ilmetil] -amida de ácido 2-metil benzofuran-4-carboxílico;
[ (R)-3-(2-metil -5-jn-tolil- tiazol-4-carbonil) tiazolidin-4-ilmetil] -amida de ácido 2-metil benzooxazol-4-carboxílico;
[(R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol-4-carbonil)
tiazolidin-4-ilmetil] -amida de ácido imidazo[1,2-
a] piridina-3-carboxílico;
[(R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol-4-carbonil) tiazolidin-4-ilmetil] -amida de ácido 2-metil -imidazo [1,2-a]piridina-3-carboxílico;
[(R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol-4-carbonil) -tiazoli -din-4-ilmetil] -amida de ácido 2,3-dimetil benzofuran-4-carboxíIico;
[(R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol-4-carbonil) -tiazoli -din-4-ilmetil] -amida de ácido 3,4-diidro- 2 Hbenzo [1,4] oxazina-5-carboxílico;
[ (R)-3-(2-metil -5-/n-tolil- tiazol-4-carbonil) -tiazoli -din-4-ilmetil] -amida de ácido 4-metil -3,4-Diidro2H-benzo [1,4] oxazina-5-carboxílico; [(R)-3- (2-metil -5-m-tolil- tiazol-4-carbonil) -tiazoli -din-4-ilmetil] -amida de ácido croman-5-carboxílico;
[(R)-3-(2-metil -S-m-tolil- tiazol-4-carbonil) tiazolidin-4-ilmetil] -amida de ácido croman-8- carboxílico;
[(R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol-4-carbonil) -tiazoli -din-4-ilmetil] -amida de ácido 3,4-diidro- 2 Hbenzo [1,4] oxazina-8-carboxílico;
[(R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol-4-carbonil)
tiazolidin-4-ilmetil] -amida de ácido 4-metil -3,4- Diidro - 2H-benzo[1,4] oxazina-8-carboxílico;
[ (R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol-4-carbonil) -tiazoli -din-4-ilmetil] -amida de ácido benzo[d]isoxazol-3- carboxílico;
[ (R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol-4-carbonil) -tiazoli -din-4-ilmetil] -amida de ácido benzo[d]isotiazol-3- carboxílico;
[ (R)-3-(2-metil -5-/n-tolil- tiazol-4-carbonil) tiazolidin -4-ilmetil] -amida de ácido I-Metil -I H2 0 indazol-3-carboxílico ;
[ (R)-3-(2-metil -5-/n-tolil- tiazol-4-carbonil) tiazolidin-4-ilmetil] -amida de ácido 2,3-diidro- benzofuran-4-carboxíIico;
[ (R)-3-(2-metil -5-/n-tolil- tiazol-4-carbonil) -tiazoli -din-4-ilmetil] -amida de ácido 2,3-diidro- benzo [1 , 4] di-oxina-5-carboxíIico;
{(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 2-Metil benzofuran-4-carboxílico;
{(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido imidazo[1,2-a] piridina-3-carboxílico;
{ (R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 2-metil -imidazo [1,2-a]piridina-3-carboxílico;
{(R)-3- [5- (4-fluoro-fenil) -2-metil -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 2,3-Dimetil benzofuran-4-carboxílico;
{(R)-3- [5- (4-fluoro-fenil) -2-metil -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 3,4-diidro- 2Hbenzo [1,4] oxazina-5-carboxílico;
{ (R)-3- [5- (4-fluoro-fenil) -2-metil -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 4-metil -3,4- diidro- 2H-benzo[1,4] oxazina-5-carboxílico;
{(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido croman-5- carboxílico;
{(R)-3- [5- (4-fluoro-fenil) -2-metil -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido croman-8- carboxílico;
{(R)-3- [5-(4-fluoro-fenil) -2-metil -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 3,4-diidro- 2Hbenzo [1,4] oxazina-8-carboxílico;
{ (R)-3- [5- (4-fluoro-fenil) -2-metil -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 4-metil -3,4- diidro - 2H-benzo[1,4] oxazina-8-carboxílico; { (R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 2,3-diidro- benzofuran-4 -carboxí Iico ;
[(R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol-4-carbonil) -tiazoli -din-4-ilmetil] -amida de ácido benzooxazol-7- carboxílico;
{(R)-3- [5-(4-fluoro-fenil) -2-metil -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido benzooxazol-7- carboxílico;
[(R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol-4-carbonil) -tiazoli -din-4-ilmetil] -amida de ácido 2-metil -benzooxazol-7- carboxílico;
{(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 2-metil benzooxazol-7-carboxílico;
[(R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol-4-carbonil) -tiazoli -din-4-ilmetil] -amida de ácido benzotiazol-7- carboxílico;
{(R)-3- [5-(4-fluoro-fenil) -2-metil -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido benzotiazol-7- carboxílico;
[(R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol-4-carbonil) -tiazoli -din-4-ilmetil] -amida de ácido 7-cloro-benzofuran-4- carboxílico;
{(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 7-clorobenzofuran-4-carboxílico;
[(R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol-4-carbonil) -tiazoli -din-4-ilmetil] -amida de ácido 7-fluoro-benzofuran-4- carboxilico;
{ (R) -3- [5- (4-fluoro-fenil) -2-metil -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 7-fluorobenzofuran-4-carboxílico;
[(R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol-4-carbonil) -tiazoli -din-4-ilmetil] -amida de ácido pirrolo[2,1-b]tiazol-7- carboxílico;
{ (R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido pirrolo[2,1- jb] tiazol-7-carboxílico;
[(R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol-4-carbonil) tiazolidin-4-ilmetil] -amida de ácido 6-metil -pirrolo [2,1-jb] tiazol-7-carboxílico;
{ (R)-3- [5- (4-fluoro-fenil) -2-metil -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 6-metil -pirrolo [2, 1-jb] tiazol-7-carboxílico;
[ (R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol-4-carbonil) tiazoli-din-4-ilmetil] -amida de ácido 7-cloro-2- metóxi-2,3-diidro- benzofuran-4-carboxílico;
{ (R)-3- [5- (4-fluoro-fenil) -2-metil -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 7-cloro-2- metóxi-2,3-diidro- benzofuran-4-carboxílico;
[(R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol-4-carbonil) -tiazoli -din-4-ilmetil] -amida de ácido 2-cloro-benzotiazol-4- carboxílico;
{(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 2-clorobenzotiazol-4-carboxílico;
[(R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol-4-carbonil) -tiazoli -din-4-ilmetil] -amida de ácido benzotiazol-4- carboxílico;
{ (R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido benzotiazol-4- carboxílico;
[(R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol-4-carbonil) tiazoli-din-4-ilmetil] -amida de ácido benzo[2,1,3]tiadiazol-4-carboxílico;
{(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido benzo[2,1,3]tiadiazol-4-carboxílico ;
[(R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol-4-carbonil)
tiazoli-din-4-ilmetil] -amida de ácido 7-trifluorometil -benzofuran-4-carboxílico;
{(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 7-trifluorometil -benzofuran-4-carboxíIico;
[(R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol-4-carbonil) tiazoli -din-4-ilmetil] -amida de ácido 3-metil benzofuran-4-carboxílico;
{(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 3-metil benzofuran-4-carboxílico;
[(R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol-4-carbonil) -tiazoli -din-4-ilmetil] -amida de ácido benzo[2,1,3] oxadiazol
4-carboxílico; { (R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido benzo [2,1,3] oxadiazol-4-carboxílico;
[(R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol-4-carbonil) -tiazoli -din-4-ilmetil] -amida de ácido 2-hidroximetil -benzofuran-4-carboxílico;
{(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 2-hidroximetil benzofuran-4-carboxílico;
t (R)-3-(2-metil -5-/n-tolil- tiazol-4-carbonil) -tiazoli -din-4-ilmetil] -amida de ácido 2-metil -benzofuran-4- carboxílico;
{ (R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 5-cloro-2-metil -benzofuran-4-carboxílico;
[(R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol-4-carbonil) -tiazoli -din-4-ilmetil] -amida de ácido 7-cloro-2-metil benzofuran-4-carboxílico;
[(R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol-4-carbonil) -tiazoli -din-4-ilmetil] -amida de ácido 7-fluoro-2-metil benzo-furan-4-carboxílico;
[(R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol-4-carbonil) -tiazoli -din-4-ilmetil] -amida de ácido 2-metil -Ttrifluorometil -benzofuran-4-carboxílico;
[(R)-3 -(2-metil -5-m-tolil- tiazol-4-carbonil)
tiazolidin -4-ilmetil] -amida de ácido 6-cloro-2-metil -benzofuran-4-carboxílico;
t(R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol-4-carbonil) tiazoli-din-4-ilmetil] -amida de ácido 6-fluoro-2-metil -benzo-furan-4-carboxíIico;
[(R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol-4-carbonil) -tiazoli -din-4-ilmetil] -amida de ácido 2-metil -6- trifluorometil -benzofuran-4-carboxílico;
[(R)-3 -(2-metil -5-m-tolil- tiazol-4-carbonil) tiazolidin -4-ilmetil] -amida de ácido 5-cloro-2-metil -benzofuran-4-carboxílico;
{(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 7-cloro-2-metil -benzofuran-4-carboxílico;
{(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 7-fluoro-2-metil -benzofuran-4-carboxíIico;
{ (R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 2-metil -7- trifluorometil -benzofuran-4-carboxílico;
{(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 6-cloro-2-metil -benzofuran-4-carboxílico;
{(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 6-fluoro-2-metil -benzofuran-4-carboxíIico;
{(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 2-metil -6- trifluorometil -benzofuran-4-carboxíIico; e [3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol-4-carbonil) -tiazolidin
4-ilmetil] -amida de ácido 2-trifluorometil benzofuran-4-carboxílico.
Outros exemplos de compostos preferidos da fórmula (I) de acordo com a concretização i) são selecionados a partir do grupo que consiste de:
{ (R)-3- [5- (4-fluoro-fenil) -2-metil -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 6-metil -imidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxílico;
[(R)-3-(2-metil -5-fenil-tiazol-4-carbonil) -tiazolidin -4-ilmetil] -amida de ácido 6-metil -imidazo[2,ΙΙΟ b]tiazol-5-carboxílico;
[(R)-3-(2-metil -5-p-tolil- tiazol-4-carbonil) tiazoli-din-4-ilmetil] -amida de ácido 6-metil -imidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxílico;
{ (R)-3-[2-metil -5-(4-trifluorometil -fenil) -tiazol-4- carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 6- metil -imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico;
{(R)-3- [5-(3-fluoro-fenil) -2-metil -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 6-metil -imidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxilico;
{(R)-3-[5-(3,4-dimetil -fenil) -2-metil -tiazol-4- carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 6- metil -imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico;
{(R)-3-[5-(2-fluoro-fenil) -2-metil -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 6-metil imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico;
{ (R)-3-[5-(3-metóxi-fenil) -2-metil -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 6-metil imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; {(R)-3- [2-metil -5-(3-trifluorometil -fenil) -tiazol-4- carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 6- metil -imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico;
{ (R)-3-[5-(3,4-difluoro-fenil) -2-metil -tiazol-4- carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 6- Metil -imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico;
{(R)-3-[5-(2-metóxi-fenil) -2-metil -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 6-metil -imidazo [2, 1-Jb] tiazol-5-carboxílico;
{ (R)-3-[2-metil -5-(3-trifluorometil -fenil) -oxazol-4- carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 6- metil -imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico;
[(R)-3-(2-metil -5-p-tolil- oxazol-4-carbonil) -tiazoli -din-4-ilmetil] -amida de ácido 6-Metil -imidazo[2,1- b]tiazol-5-carboxílico;
{(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil -oxazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 6-Metil -imidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxílico;
[(R)-3-(2-metil -4-p-tolil- tiazol-5-carbonil) -tiazoli -din-4-ilmetil] -amida de ácido 6-Metil -imidazo[2,1- b]tiazol-5-carboxílico;
[(R)-3-(2-metil -5-m-tolil- oxazol-4-carbonil) -tiazoli -din-4-ilmetil] -amida de ácido 6-Metil -imidazo[2,1-
b]tiazol-5-carboxílico;
{ (R)-3-[5-(3,4-dicloro-fenil) -2-metil -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 6-Metil imidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxílico;
{(R)-3-[5-(4-metóxi-fenil) -2-metil -oxazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 6-metil imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico;
[(R)-3 -(4'-metil -bifenil-2-carbonil) -tiazolidin-4- ilmetil] -amida de ácido 6-metil -imidazo[2,1-b]tiazol5-carboxílico;
[(R)-3-(3',4'-dimetil -bifenil-2-carbonil) -tiazolidin
4-ilmetil] -amida de ácido 6-metil -imidazo[2,1-b] tiazol -5-carboxílico;
t(R)-3-(3'-metil -bifenil-2-carbonil) -tiazolidin-4- ilme-til] -amida de ácido 6-metil -imidazo[2,1-b] tiazol -5-carboxílico ;
[(R)-3- (3 ' -metóxi-bifenil-2-carbonil) -tiazolidin-4- ilmetil] -amida de ácido 6-metil -imidazo[2,1-b]tiazol
5-carboxílico;
[(R)-3-(4'-fluoro-bifenil-2-carbonil) -tiazolidin-4- ilmetil] -amida de ácido 6-metil -imidazo[2,1-b]tiazol
5-carboxí1i co;
[(R)-3 -(4'-metóxi -bifenil-2-carbonil) -tiazolidin-4- ilmetil] -amida de ácido 6-metil -imidazo[2,1-b]tiazol2 0 5-carboxílico; e
[(R)-3-(bifenil -2-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] amida de ácido 6-metil -imidazo[2,1-b]tiazol-5- carboxílico.
Os compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados como medicamentos, por exemplo, na forma de composições farmacêuticas para administração entérica ou parenteral.
A produção das composições farmacêuticas poderá ser realizada de uma maneira que será familiar para qualquer pessoa versada na técnica (vide, por exemplo, Remington, The Science and Practice de Pharmacy, 2Ist Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" 5 [published by Lippincott Williams & Wilkins]) ao trazer os compostos descritos da fórmula (I) ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente em combinação com outras substâncias farmaceuticamente valiosas, para uma forma de administração galênica em con10 junto com materiais carreadores sólidos ou líquidos, terapeuticamente compatíveis, inertes, não tóxicos, adequados e, se desejado for, adjuvantes farmacêuticos usuais.
A presente invenção refere-se também a um método para a prevenção ou tratamento de uma enfermidade ou distúrbio mencionado neste contexto que compreende administrar a um paciente uma quantidade farmaceuticamente ativa de um composto da fórmula (I).
Os compostos de acordo com a fórmula (I) podem 2 0 ser usados para a preparação de um medicamento e são adequados para a prevenção ou tratamento de enfermidades selecionadas a partir do grupo que consiste de distúrbios distímicos incluindo forte depressão e ciclotimia, neurose afetiva, todos os tipos de distúrbios ma25 níacos depressivos, delírio, distúrbios psicóticos, esquizofrenia, esquizofrenia catatônica, paranóia de ilusão, distúrbios de ajuste e todos os grupos de distúrbios de personalidade; distúrbios esquizo-afetivos; distúrbios de ansiedade incluindo ansiedade generalizada, distúrbio compulsivo obsessivo, distúrbio de estresse pós-traumãtico, ataques de pânico, todos os tipos de ansiedade e fuga fóbica; ansiedade de separação,5 todo o tipo de uso, abuso, procura e restabelecimento de substância psico-ativa; todos os tipos de vícios psicológicos ou físicos, distúrbios dissociativos incluindo síndromes de personalidade múltiplas e amnésias psicogenéticas; disfunção sexual e reprodutiva; disfun10 ção e vício psico-sexual; tolerância a narcóticos ou retirada de narcóticos; risco anestésico aumentado, reação a anestésicos; disfunções hipotalâmicas-adrenais; periodicidades biológicas e circadianas perturbadas; perturbações do sono associadas com enfermidades, tais 15 como, distúrbios neurológicos incluindo dor neuropática e síndrome de restless Ieg; apnéia do sono; narcolepsia; síndrome de fadiga crônica; insônias relacionadas com distúrbios psiquiátricos; todos os tipos de insônias e parassônias idiopáticas; distúrbios de programa 20 de acordar incluindo jet-lag; todas as demências e disfunções cognitivas na população saudável e em distúrbios psiquiátricos e neurológicos; disfunções mentais do envelhecimento; todos os tipos de amnésia; retardamento mental grave; discinésias e enfermidades muscula2 5 res; espasmocidade muscular, tremores, distúrbios de movimentos; discinésias espontâneas e induzidas por medicação; distúrbios neurodegenerativos incluindo doenças de Huntington, de Creutzfeld-Jacob, de Alzheimer e síndrome de Tourette; esclerose lateral amiotráfica; doença de Parkinson; síndrome de Cushing; lesões traumáticas; trauma da medula espinhal; trauma da cabeça; hipoxia perinatal; perda de audição; zunido nos ouvi5 dos; doenças de demielinação; doenças do nervo espinhal e craniano; lesão ocular; retinopatia; epilepsia; distúrbios de ataques; ataques de abstração, ataques parciais e generalizados complexos; síndrome de LennoxGastaut; enxaqueca e dor de cabeça; distúrbios de so10 frimento; insensibilidade e analgesia; sensibilidade aumentada ou exagerada dor, tal como hiperalgesia, causalgia, e alodinia; dor aguda; dor de queimadura; dor facial atípica; dor neuropática; dor nas costas; síndrome I e II de dor regional complexa; dor artríti15 ca; dor por lesões dos esportes; dor dentária; dor relacionada com infecção, por exemplo, por HIV; dor pósquimioterápica; dor pós-ataque; dor pós-operatória; neuralgia; osteo-artrite condições associadas com dor visceral, tais como síndrome do intestino irrascível; 20 distúrbios alimentares; diabetes; distúrbios tóxicos e dismetabólicos, incluindo anoxia cerebral, neuropatias diabéticas e alcoolismo; distúrbios do apetite, do paladar, de comer, ou de beber; distúrbios somatofórmicos incluindo hipocondríase; vômito/náuseas; êmese; dyski2 5 nesia gástrica; úlceras gástricas; síndrome de Kallman (anosmia); tolerância a glicose prejudicada; dyskinesias de mobilidade intestinal; enfermidades epitalâmicas; enfermidades de hipófise; síndromes de hipotermia, pirexia, insultos febris, deficiência de crescimento idiopático; nanismo; gigantismo; acromegalismo; adenoma basofílico; prolactinoma; hiperprolactinemia; tumores do cérebro, adenomas; hipertrofia prostãtica benigna, 5 câncer da próstata; câncer do endométrio, mama, cólon; todos os tipos de disfunções testicular, controle de fertilidade; anormalidades de hormônios reprodutores; fogachos; hipogonadismo hipotalâmico, amenorréia funcional ou psicogênica; incontinência urinária da bexi10 ga; asma; alergias; todos os tipos de dermatites, acne e cistos, disfunções das glândulas sebáceas; distúrbios cardiovasculares; enfermidades do coração e pulmões, deficiência cardíaca aguda e congestiva; hipotensão; hipertensão; dislipidemias, hiperlipidemias, resistên15 cia a insulina; retenção urinária; osteoporose; angina do peito; infarto do miocárdio; arritmias, doenças das coronárias, hipertrofia ventricular esquerda; ataque isquêmico ou hemorrágico; todos os tipos de distúrbios cerebrovasculares incluindo hemorragia da subaracnói2 0 dea, ataque isquêmico e hemorrágico e demência vascular; deficiência renal crônica e outras enfermidades renais; gota; câncer do rim; incontinência urinária; e outras enfermidades relacionadas com disfunções do sistema de orexina geral.
2 5 Os compostos da fórmula (I) são particularmente
adequados para o uso no tratamento de enfermidades ou distúrbios selecionados a partir do grupo que consiste de todos os tipos de distúrbios do sono, de síndromes relacionadas com estresse, de uso e abuso de substância psicoativa, de disfunções cognitiva na população saudável e em distúrbios psiquiátricos e neurológicos, distúrbios de alimentação ou bebida.
5 Os distúrbios alimentares podem ser definidos
como compreendendo disfunção metabólica; controle de apetite desregulado; obesidades compulsivas; emetobulimia ou anorexia nervosa. A ingestão de alimentos patologicamente modificada pode resultar de apetite 10 perturbado (atração ou aversão por alimento); equilíbrio de energia alterado (ingestão vs. consumo); percepção perturbada da qualidade de alimento (alto teor de gordura ou carboidratos, alta palatabilidade); disponibilidade de alimento perturbada (dieta irrestrita 15 ou privação) ou equilíbrio de água interrompido. Distúrbios de bebida incluem polidipsias em distúrbios psiquiátricos e todos os outros tipos de ingestão excessiva de fluidos. Os distúrbios do sono incluem todos os tipos de parassônias, insônias, narcolepsia e ou20 tros distúrbios de sonolência excessiva, distonias relacionadas com o sono; distonias relacionadas com o sono; síndrome de restless Iegl apnéias do sono; síndrome de jet-lag; síndrome de shift-work, síndrome de fase do sono retardada ou antecipada ou insônias relacionadas 25 com distúrbios psiquiátricos. As insônias são definidas como compreendendo distúrbios do sono associados com envelhecimento; tratamento intermitente de insônia crônica; insônia transitória situacional (novo ambiente, barulho) ou insônia de curta duração decorrente de estresse; desgosto; dor ou doença. A insônia também inclui síndromes relacionadas com estresse incluindo distúrbios de estresse pós-traumáticos, bem como outros 5 tipos e subtipos de distúrbios por ansiedade, tais como ansiedade generalizada, distúrbios compulsivos obsessivos, ataques de pânico e todos os tipos de ansiedade fóbica e de evitação; o uso, abuso, procura e reintegração de substância psicoativa são definidos como to10 dos os tipos de vícios psicológicos ou físicos e sua tolerância relacionada e componentes de dependência. As disfunções cognitivas incluem déficits em todos os tipos de funções de atenção, aprendizado e memória que ocorrem transitoriamente ou de forma crônica na popula15 ção normal, saudável, jovem, adulta ou idosa, e também ocorrem transitoriamente ou de forma crônica em distúrbios psiquiátricos, neurológicos, cardiovasculares e imunes.
De acordo com uma outra concretização preferida 20 da invenção os compostos de fórmula (I) são particularmente adequados para o uso no tratamento de enfermidades ou distúrbios selecionados a partir do grupo que consiste de distúrbios do sono que compreendem todos os tipos de insônia, narcolepsia e outros distúrbios de 2 5 sonolência excessiva, distonias relacionadas com o sono, síndrome de restless Ieg, apnéias do sono, síndrome de jet-lag, síndrome de shift-work, síndrome de fase do sono retardada ou avançada ou insônias relacionadas com distúrbios psiquiátricos.
De acordo com outra concretização preferida da invenção os compostos da fórmula (I) são particularmente adequados para o uso no tratamento de enfermidades 5 ou distúrbios selecionados a partir do grupo que consiste de disfunções cognitivas que compreendem déficits em todos os tipos de funções de atenção, aprendizado e memória que ocorrem transitoriamente ou de forma crônica na população normal, saudável, jovem, adulta ou ido10 sa, e que também ocorrem transitoriamente ou de forma crônica em distúrbios psiquiátricos, neurológicos, cardiovasculares e imunes.
De acordo com outra concretização preferida da invenção, os compostos de fórmula (I) são particular15 mente adequados para o uso no tratamento de enfermidades ou distúrbios selecionados a partir do grupo que consiste de distúrbios de alimentação que compreendem disfunção metabólica; controle de apetite desregulado; obesidades compulsivas; emeto-bulimia ou anorexia ner20 vosa.
De acordo com outra concretização preferida da invenção, os compostos de fórmula (I) são particularmente adequados para o uso no tratamento de enfermidades ou distúrbios selecionados a partir do grupo que 25 consiste do uso e abuso de substância psicoativa que compreende todos os tipos de vícios psicológicos ou físicos e seus componentes de tolerância e dependência relacionados. Preparação dos compostos da fórmula (I): Outro aspecto da invenção consiste em um processo para a preparação compostos de fórmula (I) . Os compostos de acordo com a fórmula (I) da presente invenção podem ser preparados de acordo com a seqüência de reações geral salientada nos esquemas adiante em que A, D, X, R1 e R2 são tais como definidos para a fórmula (I). Os compostos obtidos também podem ser convertidos em sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos de uma maneira por si conhecida.
químicas podem ser realizadas de acordo com metodologias padrão amplamente conhecidas tais como descritas na literatura ou conforme descritas nos procedimentos expostos adiante.
Esquema 1: Preparação de compostos da fórmula (I)
Derivados de tiazolidina de fórmula (I) podem ser preparados por reação de um derivado de tiazolidina da estrutura (3) com um ácido da fórmula geral A-COOH in a solvente polar aprótico, tal como DMF, THF1 DCM sob RT na presença de um reagente de acoplamento, tal como TBTU, EDC/HOAt, HATU na presença de uma base tal como TEA, DIPEA, DMAP. Os ácidos da fórmula geral ACOOH encontram-se comercialmente disponíveis ou são
De uma maneira geral, todas as transformações
(3)
IZ sintetizados de acordo com métodos descritos adiante.
Os derivados de tiazolidina da estrutura (3) podem ser preparados por tratamento de compostos da estrutura (2) com ácidos tais como HCl em dioxana, TFA em 5 DCM, TFA puro sob RT. Os compostos da estrutura (3) podem ser usados na forma de base livre ou seus sais, tais como o sal de cloridrato.
Um composto da estrutura (2) pode ser preparado por reação de éster terc-butílico de ácido 4-aminometil 10 -tiazolidina-3-carboxílico da estrutura (1), que se encontra disponível comercialmente, com um ácido da fórmula geral R1-COOH em um solvente aprótico polar, tal como DMF, THF, DCM sob temperatura ambiente na presença de reagente de acoplamento, tais como TBTU, EDC, HATU 15 na presença ou ausência de aditivos tais como HOBt, HOAt na presença de uma base tal como TEA, DIPEA, DMAP. Os ácidos da fórmula geral R1COOH são encontrados comercialmente disponíveis, ou sintetizados de acordo com métodos descritos adiante.
2 0 Preparação de ácidos carboxílicos A-C00H
Os derivados de ácido carboxílico A-COOH em que A representa um derivado de tiazol-4-ila derivado encontram· se comercialmente disponíveis ou podem ser sintetizados de acordo com o esquema 2.
S 0
9 D-CHO Çl 9 R2aNH2 2 JM-/O' N^c00h
c,w-- dvv-2 rH^d -rHId
2 5 <5> (6) (7) (8)
Esquema 2: Síntese de ácidos carboxílicos A-C00H em que A representa um derivado de tiazol-4-il
Por reação de dicloroacetato de metila (5) com um aldeído da fórmula D-CHO na presença de uma base tal como KOtBu em um solvente polar aprótico tal como THF 5 sob temperatura ambiente obtêm-se derivados de éster de ácido 3-cloro-2-oxo-propiônico (6). Os compostos da estrutura (6) podem ser transformados por reação com tioamidas disponíveis comercialmente R2-C(S) -NH2 sob temperatura ambiente em solventes tais como MeCN para pro10 porcionar derivados de éster de ácido tiazol-4- carboxílico (7). Saponificação da função de éster utilizando-se métodos conhecidos na técnica, tais como tratamento com uma base tal como hidróxido de sódio em um solvente tal como metanol proporciona os correspon15 dentes tiazol-4-derivados de ácido carboxílico (8). Aldeídos da fórmula D-CHO encontram-se comercialmente disponíveis ou são amplamente conhecidos na técnica.
Os derivados de ácido carboxílico A-COOH em que A representa um derivado de tiazol-5-il encontram-se 2 0 comercialmente disponíveis ou são sintetizados de acordo com o esquema 3.
Mr Mt ^ — h0V^
Cl D N K DN
(9) (10) (11) (12)
Esquema 3: Síntese de ácidos carboxílicos A-COOH em que A representa um derivado de tiazol-5-il Mediante refluxo de um derivado de éster de á
cido 3-oxo-propiônico (9) disponível comercialmente com SO2Cl2 em um solvente tal como CHCl3 podem obter-se os correspondentes derivados de éster de ácido 2-cloro-3- oxo-propiônico (10). Os compostos da estrutura (10) podem ser transformados por reação com tioamidas R2-C(S) 5 -NH2 disponíveis comercialmente sob temperatura de refluxo em solventes tais como THF na presença de uma base tal como NaHCO3 para os correspondentes derivados de éster de ácido tiazol-5-carboxílico (11). A saponificação da função de éster utilizando-se métodos conhecidos 10 na técnica, tais como tratamento com uma base tal como KOH em um solvente tal como etanol proporciona os correspondentes tiazol-5-derivados de ácido carboxílico
(12) .
Os derivados de ácido carboxílico A-COOH em que A representa um derivado de oxazol-4-ila encontram-se disponíveis comercialmente ou são sintetizados de acordo com o esquema 4.
O
o O
AV
(13)
NaOH -►
(16)
Esquema 4: Síntese de ácidos carboxílicos A-C00H em que 2 0 A representa um derivado de oxazol-4-ila
Por reação de um derivado disponível comercial10
15
20
mente de éster de ácido 3-oxo-propiônico (13) com uma solução aquosa de nitrito de sódio na presença de um ácido tal como ácido acético glacial pode obter-se o correspondente derivado de oxima (14) . O derivado de éster de ácido 2-acetamido-3-oxo-propiônico (15) pode ser sintetizado a partir de compostos da estrutura (14) utilizando-se anidrido acético na presença de um ácido tal como ácido acético glacial e quantidades catalíticas de cloretos de metais tais como cloreto de mercúrio e pó de zinco. A ciclização para o correspondente derivado de éster de ácido oxazol-4 carboxílico (16) pode ser obtida sob condições de desidratação tais como cloreto de tionila em clorofórmio. A saponificação da função de éster utilizando-se métodos conhecidos na técnica, tais como tratamento com uma base tal como NaOH em misturas de solventes tais como etanol/água proporciona o correspondente derivado de ácido oxazol-4 carboxílico (17) .
Os derivados de ácido carboxílico A-COOH em que A representa um derivado de fenil-2-ila encontram-se disponíveis comercialmente ou podem ser sintetizados de
acordo com o esquema 5.
O
(18)
D-Bror D-I -*
Pd(PPh3)4
Ns2CO3
(19)
D-B(OH)2
Pd(PPh3)4
Na2CO3
25
Esquema 5: Síntese de ácidos carboxílicos A-COOH em que A representa um derivado de fenil-2-ila A reação de derivados de ácido (2-carboxifenil) -borônico (18) disponíveis comercialmente ou de seus ésteres com aril-brometos ou aril-iodetos disponíveis comercialmente da fórmula D-Br ou D-I na presença de um 5 catalisador tal como Pd(PPh3)4 e uma base tal como Na2CO3 sob aquecimento em um solvente tal como tolueno, dioxana, THF proporciona, depois de saponificação, se necessária, do éster utilizando-se métodos amplamente conhecidos, os correspondentes derivados de ácido fβίο nil-2-carboxílico (19) . Alternativamente, a reação de ácido 2-bromo-, ou 2-iodo-benzóico disponível comercialmente, ou seus ésteres, com derivados de ácido borônico disponíveis comercialmente da fórmula D-B(OH)2 utilizando-se as condições descritas anteriormente pro15 porciona os correspondentes derivados de ácido fenil-2- carboxílico (19).
Síntese de Ácidos Carboxílicos R1-COOH
Os ácidos carboxílicos da fórmula R1-COOH encontram-se disponíveis comercialmente ou são amplamente 20 conhecidos na técnica (Lit. por exemplo, W02001/96302; T. Eicher, S. Hauptmann "The Chemistry of Heterocycles: Structure, Reactions, Syntheses, e Applications", 2nd Edition 2003, Wiley, ISBN 978-3-527-30720-3).
Os derivados de ácido carboxílico R1-COOH que representam um derivado de ácido imidazo[2,1-b]tiazol2-carboxílico encontram-se disponíveis comercialmente ou podem ser sintetizados de acordo com a esquema 6. Caminho A: Por reação de 2-cloro-3-oxo-butírico éster metiIico de ácido (20) com tioureia pode obter-se o amino-tiazol (21). A transformação para éster (22) pode ser realizada com bromoacetaldeído que pode ser gerado in-situ a partir de dietilacetal de bromoacetaldeído 5 sob condições ácidas. Depois de saponificação com bases tais como hidróxido de sódio pode obter-se o ácido (23) desejado.
Caminho A
Esquema 6: Síntese de ácidos carboxílicos R1-COOH que representam um derivado de ácido imidazo [2,1-b]tiazol
2-carboxíIico
Caminho B: Por aquecimento de um composto da estrutura (24) com dimetilacetal de N, N-dimetilformamida em um solvente tal como tolueno podem ser obtidos derivados de formamidina (25). Eles podem ser alquilados com bro
S
Br-^Y0^
(20)
(22)
(21)
(23)
Caminho B
(24)
(25)
(26)
(27)
(28) moacetato de etila proporcionando o respectivo brometo de tiazólio (26) que pode ser ciclizado com bases fortes, tais como DBU para o éster (27). A saponificação da função de éster utilizando-se métodos conhecidos na 5 técnica tais como tratamento com uma base tal como NaOH em um solvente tal como etanol/água proporciona os correspondentes derivados de ácido imidazo[2,1-b]tiazol-2- carboxílico (28).
Os derivados de ácido carboxílico R1-COOH que representam um derivado de ácido pirrolo[2,1-b]tiazol7-carboxílico podem ser sintetizados de acordo com o esquema 7
Por reação de 2-metilsulfaniltiazol (29) com trimetilsililmetil trifluorometanossulfonato seguido 15 por ciclização do sal de tiazolínio resultante por reação com propiolato de etila na presença de fluoreto de césio, pode ser obtido o pirrolo [2,1-jb] tiazol (30). A saponificação da função de éster utilizando-se métodos conhecidos na técnica tais como tratamento com uma base 2 0 tal como NaOH em um solvente tal como EtOH/ água proporciona o correspondente derivado de ácido pirrolo [2 ,1-jb] tiazol-7-carboxílico (31) (Berry C.R. et al. , Organic Letters, 2007, 9, 21, 4099-4102). TMS ©„ } TtrB
NaOH
CO2Et
NBS
I (CH3)2Zn/ Pd(dppf)CI2
(32) (33)
Esquema 7: Síntese de ácidos carboxílicos R1-COOH que representam um derivado de ácido pirrolo [2,1-b]tiazol7-carboxílico
carboxilato de etila bruto resultante por reação com dimetilzinco na presença de um catalisador de paládio tal como Pd(dppf)Cl2 proporcionou o éster (32). A sapo
nificação da função de éster utilizando-se métodos conhecidos na técnica, tal como tratamento com uma base tal como NaOH em um solvente tal como EtOH/ água proporciona o correspondente derivado de ácido 6-metil pirrolo [2 ,1-jb] tiazol-7-carboxílico (33) .
Os derivados de ácido carboxílico R1-COOH que
representam um derivado de ácido 3,4-diidro- 2 Hbenzo[l,4] oxazinil- ou 3-oxo-3,4-diidro- 2H-benzo[1,4] oxazinil-carboxílico podem ser sintetizados de acordo
5
A bromação de (30) por reação com NBS seguida por metilação do 6-bromo-pirrolo[2,1-b]tiazol-7- com a literatura de acordo com os esquemas 8 e 9.
A esterificação de ácido 3-hidroxi-antranílico (34) com ácido sulfúrico concentrado em EtOH proporciona o correspondente éster etílico (35). Ciclização com 5 cloreto de acetila na presença de uma base tal como K2CO3 em um solvente tal como DMF proporciona derivados
3-oxo-3,4-diidro- 2/f-benzo [1,4] oxazina (36). Os compostos da estrutura (36) podem ser opcionalmente alquilados com reagentes de alquilação tais como iodeto de metila na presença de uma base tal como K2CO3. A saponif icação com uma base tal como NaOH em um solvente tal como EtOH/ água conduz aos correspondente ácidos (3 7) ou (38) . A redução dos compostos da estrutura (36) com NaBH4 na presença de BF3-dietil eterato conduz ao correspondente derivado de 3,4-diidro- 2H-benzo[1,4] oxazina que pode ser opcionalmente alquilado e/ou saponificado tal como descrito anteriormente para proporcionar os correspondentes ácidos (40) ou (41) (Kuroita T. et al, Chemical Pharmaceutical Bulletin 1996,44,4,756- 764) . COOH ,NH2
OH
(34)
0_0
^γΝΗ2 Cl
0
A^ci
"ΌΗ
(35)
Ό ^ Ό
(4°) (39) (41)
Esguema 8: Síntese de ácidos carboxílicos R1-COOH que representam um derivado de ácido 3,4-diidro- 2H-benzo [1,4] oxazinil- ou 3-oxo-3,4-diidro- 2H-benzo[1,4] oxazi-nil-carboxíIico
cyo
α
OH
NO5
ά
OH Cl
0 ο.
A^ci
NH;
(42)
(43)
10
(46)
Esquema 9: Síntese de ácidos carboxílicos R1-COOH que representam um derivado de ácido 3,4-diidro- 2 Hbenzo[l,4] oxazinil-carboxílico
A hidrogenação de 3-nitrossalicilato de metila (42) na presença de um catalisador de paládio proporciona o derivado de anilina (43) que pode ser ciclizado com cloreto de cloroacetial tal como descrito anteriormente para o éster (44). A redução dos compostos da es5 trutura (44) com NaBH4 na presença de BF3-dietil eterato conduz ao correspondente derivado de 3,4-diidro- 2Hbenzo[l,4] oxazina que pode ser opcionalmente alquilado e/ou saponificado tal como descrito anteriormente para proporcionar os correspondentes ácidos (45) ou (46) 10 (Kuroita T. et al, Chemical Pharmaceutical Bulletin 1996, 44, 4, 756-764).
Derivados de ácido carboxílico R1-COOH que representam um derivado de ácido benzooxazol-4- carboxílico podem ser sintetizados de acordo com a Iiteratura de acordo com os esquemas 10 e 11.
Esquema 10: Síntese de ácidos carboxílicos R1-COOH que representam um derivado de ácido benzooxazol-4- carboxílico
2 0 Por ciclização de 2-amino-3-hidroxibenzoato de
etila (47) com cloreto de acetila na presença de PPTS e de TEA, pode obter-se o éster (48) (Goldstein S.W. et al, Journal de Heterocyclic Chemistry, 1990, 27, 3 35- 336) . A saponificação da função de éster utilizando-se
métodos conhecidos na técnica, tais como tratamento com uma base tal como NaOH em um solvente tal como EtOH /
água proporciona o correspondente derivado de ácido 2- metil -benzooxazol-4-carboxílico (49).
OEt Q^OH H—(-OEt
OEt 0
PTSA
(51)
Esquema 11: Síntese de ácidos carboxílicos R1-COOH que representam um derivado de ácido benzooxazol-7- carboxílico
Por ciclização de ácido 3-aminossalicílico (50) com ortoformato de trietila na presença de PTSA, pode 10 obter-se o ácido benzooxazol-7-carboxílico (51) (W02006/069155). por ciclização do ácido 3- aminossalicílico (50) com ortoacetato de trietila na presença de PTSA, é possível obter-se o ácido 2-metil benzooxazol-7-carboxílico (52) (W02006/069155).
Os derivados de ácido carboxílico R1-COOH que
representam um derivado de ácido benzotiazol-7- carboxílico podem ser sintetizados de acordo com a literatura de acordo com o esquema 12.
Br2
AcOH
O^OH
NaOH ArS^ (57) Esquema 12: Síntese de ácidos carboxílicos R1-COOH que representam um derivado de ácido benzotiazol-7- carboxílico
Por reação de metil 3-aminobenzoato (53) com tiocianato de potássio na presença de ácido sulfúrico e éter coroa 18-C-6, é possível obter-se a toureia (54) . Ciclização por reação com bromo em ácido acético proporciona o derivado de ácido 2-amino-benzotiazol (55). Clivagem do grupo amino por reação com nitrito de isoamila fornece o éster (56) (W02005/092890) . A saponificação da função de éster utilizando-se métodos conhecidos na técnica, tais como tratamento com uma base tal como NaOH em um solvente tal como MeOH/ água proporciona o correspondente derivado de ácido benzotiazol-7- carboxílico (57).
Os derivados de ácido carboxílico R1-COOH que representam um derivado de ácido benzofuran-4- carboxílico podem ser sintetizados de acordo com a literatura de acordo com os esquemas 13 e 14.
2 0 Por reação de metil 3-hidroxibenzoato (58) com
3-cloro-2-butanona, pode ser obtido o éster (59) . Ciclização com ácido sulfúrico proporciona o derivado
2,3-dimetil -benzofurano (60) (Kawase Y. et al, Bulletin de the Chemical Sociaty de Japan, 1967, 40, 5, 25 1224-1231). A saponificação da função éster utilizandose métodos conhecidos na técnica, tais como tratamento com a base tal como NaOH em um solvente tal como MeOH/ água proporciona o correspondente derivado de ácido 10
15
2,3-dimetil -benzofuran-4-carboxílico (61). Por outro lado, a ração de 3-hidroxibenzoato de metila (58) com brometo de crotila proporciona o éster (62) que depois de reação em N,N-dimetilaniline proporciona o éster (63). Ozonólise seguida por reação com PTSA proporciona o derivado de 3-metil -benzofurano (64) (Mohamadi F. et al, Journal de Medicinal Chemistry, 1994, 37, 232-239 and EP58906). A saponificação da função éster utilizando-se métodos conhecidos na técnica, tais como tratamento com uma base tal como NaOH em um solvente tal como MeOH/ água proporciona o correspondente derivado de ácido 3-metilbenzofuran-4-carboxílico (65).
O^OH
NaOH
(61)
K2CO3/ Kl
Esquema 13: Síntese de ácidos carboxílicos R1-COOH que representam um derivado de ácido
benzofuran-4-carboxílico O^H Qs^H
Pd(MeCN)2CI2
NaCIO2
(66)
(67)
(68) Esquema 14: Síntese de ácidos carboxílicos R1-COOH que representam um derivado de ácido 2-metilbenzofuran-4- carboxílico
Por ciclização de 2-alil-3-hidroxibenzaldeído (66) com um catalisador de paládio tal como bis(acetonitrila)dicloropaládio na presença de 1,4- benzoquinona e cloreto de lítio, poderá obter-se o carbaldeído de 2-metil -benzofurano (67) (Danheiser R.L. et al, Organic Letters, 2005, 7, 18, 3905-3908). A oxidação da função de aldeído com clorito de sódio na presença de um depurador tal como 2-metil -2-buteno fornece o correspondente ácido 2-metilbenzofuran-4- carboxílico (68).
Os derivados de ácido carboxílico R1-COOH que representam um derivado de ácido benzofuran-4- carboxílico e R representa Cl, F ou CF3 podem ser sintetizados de acordo com a literatura de acordo com o esquema 15. 10
15
CkX)H
CVO^/
0^0^/
NaOH
O^OH
/ NaOH
(76) Pd(MeCN)2CI2x
(74)
(75)
O^OH
1) H2SO4/EtOH
2)
K2CO3/ Kl
(69)
cyo^/- cyo A ^ PhN(Me)2 O V(70) (71) 1)03 2) PTSA
(72)
Esquema 15: Síntese de ácidos carboxílicos R1-COOH que representam um derivado de ácido benzofuran-4-carboxílico substituído
Por esterificação de derivado de fenol (69) com EtOH na presença de um ácido tal como ácido sulfúrico seguida por alquilação por reação com brometo de alila na presença de um K2CO3 e KI, pode obter-se o derivado de alquil-éter (70). Reordenação de Claisen por reação com N,N-dimetilanilina proporciona-se o derivado de fenol (71). Ozonólise seguida por reação com PTSA proporciona o derivado de benzofurano (72) . Por outro lado, com a ozonólise de (71) na presença de MeOH proporciona-se o derivado de diidro- benzofurano (74). Saponificação da função éster de (72) e (74) utilizando-se métodos conhecidos na técnica, tal como tratamento com uma base tal como NaOH em um solvente tal como EtOH/ água proporciona os correspondentes derivados de ácido benzofuran-4-carboxílico (73) e (75) . Além disso, pela ciclização de (71) com um catalisador de paládio, tal como bis(acetonitrila)dicloropaládio na presença de
1,4-benzoquinona e cloreto de lítio, pode obter-se o derivado de 2-metilbenzofurano (76) (Danheiser R.L. et al, Organic Letters, 2005, 7, 18, 3905-3908). A saponificação da função éster de (76) utilizando-se métodos 10 conhecidos na técnica tais como tratamento com uma base tal como NaOH em um solvente tal como EtOH/ água proporciona os correspondentes derivados de ácido 2-metil -benzofuran-4-carboxílico (77) .
representam um derivado de ácido benzofuran-4- carboxílico podem ser sintetizados de acordo com a literatura de acordo com o esquema 16.
Os derivados de ácido carboxílico R1-COOH que
(58)
(78)
(79)
(80) (81)
Esquema 16: Síntese de ácidos carboxílicos R1-COOH que 2 0 representam um derivado de ácido 2- hidroximatilbenzofuran-4-carboxílico
Por alquilação de metil 2-hidroxibenzoato (58) com brometo de alila na presença de K2CO3 e KI seguida por reordenação de Claisen por reação com N,Ndimetilanilina é possível obter-se o derivado de fenol (78). Por ciclização mediante reação com mCPBA na presença de uma base tal como NaHCO3 proporciona-se o derivado diidro- benzofurano desejado (79). A acetilação por reação com anidrido acético seguida por oxidação com DDQ proporciona o correspondente derivado de benzofurano (80) . Clivagem do grupo acetila por reação com K2CO3 seguida por saponificação da função éster utilizando-se métodos conhecidos na técnica, tal como tratamento com uma base tal como NaOH em um solvente tal como MeOH/ água, proporciona os correspondentes derivados de ácido 2-hidroximatilbenzofuran-4-carboxílico (81).
Os derivados de ácido carboxílico R1-COOH que representam um derivado de ácido 2-fluorobenzofuran-4- carboxílico podem ser sintetizados de acordo com a Ii2 0 teratura de acordo com o esquema 17.
Fluoração eletrofílica específica de ácido benzofuran-4 -carboxílico (82) (Eissenstat M.A. et al, Journal de Medicinal Chemistry 1995, 38, 16, 3 094-3105) por reação com terc-butil lítio seguida por reação com 25 NFSI (Torrado A. et al Bioorganic Medicinal Chemistry 2004, 12, 5277-5295 and Differling E. et al Synlett, 1991, 1, 187-189) proporciona o ácido 2-fluorobenzofuran-4-carboxílico (83) desejado. CL, O H
1; t-BuLi
2) NFSI
(82) (83)
Esquema 17: Síntese de ácidos carboxílicos R1-COOH que representam um derivado de ácido 2-fluorobenzofuran-4- carboxílico
Os compostos que contêm uma metade de 2- trifluorometilbenzofurano podem ser sintetizados de a
cordo com a literatura de acordo com o esquema 18.
c-^\ NHo
Boc <85>
1) CF3CO2Et
2) TFA
3) A-CO2H/ TBTU/ DIPEA
4) sat. K2CO3
(82)
TBTU/ DIPEA
(87)
FSO2CF2CO2Me
-" I V-' Ό
Cul/ HMPA/ DMF l^n
A>0
(88)
Esquema 18: Síntese de compostos que contêm uma metade de 2-trifluorometil -benzofurano
A iodação eletrofílica específica de ácido benzofuran-4 -carboxílico (82) por reação com terc-butil lítio seguida por reação com iodo proporciona o ácido 2-iodo-benzofuran-4-carboxílico (84) desejado. Por acoplamento de amida utilizando-se metodologia clássica (isto é, TBTU/ DIPEA) com derivado de n-acil5 tiazolidina (86) proporciona-se o intermediário bis-Nacil-tiazolidina (87) . Os derivados de N-aciltiazolidina (86) podem ser preparados por trifluoroacetilação de éster terc-butílico de ácido (R)-4- aminometil -tiazolidina-3-carboxílico (85) disponível 10 comercialmente com trifluoroacetato de etila seguida por remoção do grupo de proteção Boc- com TFA, acilação com A-CO2H utilizando-se metodologia de acoplamento de amida clássico (TBTU/ DIPEA) e finalmente remoção do grupo de proteção de trifluoroacetila por reação com 15 K2CO3 saturado. Trif luorometilação de (87) com metil (fluorosulfonil)difluoroacetato na presença de iodeto de cobre(I) em uma mistura de HMPA/ DMF (Chen Q. et al Journal de Chemical Society: Chemical Communications 1989, 11, 705-706 and Chen Q. et al Journal de Fluorine 20 Chemistry. 1991, 55, 3, 291-298) proporciona os derivados de 2-trifluorometil -benzofurano de tiazolidina (88) .
Sempre que os compostos da fórmula (I) são obtidos na forma de misturas de enantiômeros, os enantiô25 meros podem ser separados utilizando-se métodos conhecidos daqueles versados na técnica: por exemplo, por formação e separação de sais diastereoméricos ou por HPLC sobre uma fase estacionária quiral, tal como uma coluna Regis Whelk-Ol (R, R) (10 μπι) , uma coluna Daicel ChiralCel OD-H (5-10 μπι) , ou uma coluna Daicel ChiralPak IA (10 μπι) ou coluna AD-H (5 μπι) . Condições típicas de HPLC quiral são uma mistura isocrática de eluente A 5 (etanol, na presença ou ausência de uma amina tal como TEA, dietilamina) e eluente B (hexano), sob uma taxa de fluxo de 0,8 a 150 ml/min.
Seção Experimental
Abreviaturas (tais como usadas neste contexto e na descrição exposta anteriormente):
aq. aquoso Boc terc-Butoxicarbonil BSA Albumina de soro bovino CHO Ovário de hamster chinês conc. Concentrado d Dia (s) DBU 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCM Diclorometano DDQ 2,3-Dicloro-5,6-diciano-1,4- benzoquinona DIPEA Diisopropiletilamina DMAP 4-Dimetilaminopiridina DMF N, N- Dimet i1formamida dppf difenilfosfinoferroceno EDC l-Etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodi imida eq Equivalente(s) ES Spray eletrônico Et
ether EtOAc FCS FLIPR
h
HATU
HBSS HCl HEPES
15
20
25
HMPA
HOAt
HOBt
HPLC
KOtBU
LC
M
Me
MeCN
mCPBA
MeOH
min
MS
NBS
Etila
dietiléter Acetato de etila Soro de bezerro fetal
Leitora de placas de imagem fluorescente
hora(s)
(0-(7-azabenzotriazol-l-il) -1,1,3,3
tetrametil -urônio hexafluorfosfato
Solução de sal equilibrada de Hank Ácido clorídrico
Ácido 4- (2-hidroxietil) -piperazina-1- etanossulfônico
Hexametilfosforamida
l-hidroxi-7-azabenzotriazol
1-hidroxi-benzotriazol
Cromatografia de líquido de alto desempenho
terc.Butóxido de potássio Cromatografia de líquido Molar(idade)
Metila
Acetonitrila
Ácido meta-cloroperoxibenzóico
Metanol
Minuto(s)
Espectroscopia de massa N- bromosuccinimida NFSI W-Fluorobenzenossulfoniinida
prep. De preparação
PPTS 4-Toluenossulfonato de piridínio
PTSA Ácido p-Toluenossulfônico
RT Temperatura ambiente
sat Saturados
tR Tempo de retenção
TBTU Tetrafluoroborao de O-(benzotriazol-1-
il) -Ν,Ν,Ν',N1-tetrametilurônio
TEA Trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
THF Tetraidrofurano
I-Química
Todas as temperaturas são estabelecidas em °C. 15 Os compostos são caracterizados por 1H-NMR (300 MHz: Varian Oxford ou 400 MHz: Bruker Avance); as mudanças químicas são dadas em ppm em relação ao solvente usado; multiplicidades: s = simples, d = dupla, t = tripla; p = pêntupla, hex = hexeto, hept = hepteto, m = múltipla, 2 0 br = amplo, as constantes de acoplamento são dadas em Hz) ; por LC-MS (Finnigan Navigator com HP 1100 Binary Pump e DAD, coluna: 4,6x50 mm, Zorbax SB-AQ, 5 μι, 12 0 Á, utilizando-se duas condições:
básica: eluente A: MeCN, eluenr B: conc. NH3 em água (1,0 ml/l), 5% até 95% CH3CN; ácida: eluente A: MeCN, eluente B: TFA em água (0,4 ml/l), 5% até 95% CH3CN), tR é dado em min; por TLC (TLC-placas provenientes da Merck, Gel de sílica 60 F254) ; ou por ponto de fusão. Os compostos são purificados por cromatografia de coluna em gel de sílica ou por HPLC de preparação (coluna: Xterra RP18, 50x19 mm, 5 μιη, gradiente: 10-95% MeCN em água contendo 0,5% de ácido fórmico).
compostos farmacologicamente ativos da invenção, mas não limitam de forma alguma o seu escopo.
Preparação de precursores e intermediários:
xílico
A.1.1 Síntese de derivados de éster 3-cloro-2-oxopropiônico (procedimento geral)
ido D-CHO (338 mmol, 1,0 eq) e dicloroacetato de metila (33 8 mmol, 1,0 eq) em THF (100 ml) é adicionado gota a gota a uma suspensão fria (-60°C) de KOtBu (3 3 5 mmol,
1,0 eq) em THF (420 ml). Depois de 4 h deixa-se que a mistura alcance a temperatura ambiente, é submetida a agitação durante a noite e concentrada in vacuo. Adicionam-se DCM e água gelada, as camadas são separadas e a camada aquosa é extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água gelada e salmoura, submetida a secagem sobre MgSO4 e concentradas in vacuo para proporcionarem o correspondente derivado de éster metílico de ácido 3-cloro-2-oxo
Os exemplos seguintes ilustram a preparação de
A.l
Síntese de derivados de tiazol de ácido carbo
0
D—CHO
Cl O
Cl
O
Uma solução do respectivo derivado de benzaldepropiônico que é usado sem qualquer outra purificação. Éster metílico de ácido 3-cloro-2-oxo-3-fenil-propiônico
preparado pela reação de benzaldeído com dicloroacetato de metila.
Éster metílico de ácido 3-cloro-2-oxo-3-m-tolil- propiônico
preparado pela reação de 3-metil -benzaldeído com dicloroacetato de metila.
Éster metílico de ácido 3-cloro-2-oxo-3-p-toIil- propiônico
preparado pela reação de 4-metil -benzaldeído com dicloroacetato de metila.
Éster metílico de ácido 3-cloro-3-(3-fluoro-fenil) -2- oxo-propiônico
preparado pela reação de 3-fluoro-benzaldeído com dicloroacetato de metila.
Éster metílico de ácido 3-cloro-3-(3,4-dicloro-fenil) 2-oxo-propiônico
2 0 preparado pela reação de 3,4-dicloro-benzaldeído com dicloroacetato de metila.
Éster metílico de ácido 3-cloro-3-(3,4-difluoro-fenil) -2-oxo-propiônico
preparado pela reação de 3,4-difluoro-benzaldeído com dicloroacetato de metila.
Éster metílico de ácido 3-cloro-3-(3,4-dimetil -fenil) -2-oxo-propiônico
preparado pela reação de 3,4-dimetil -benzaldeído com dicloroacetato de metila.
Éster metílico de ácido 3-cloro-3-(2-fluoro-fenil) -2- oxo-propiônico
preparado pela reação de 2-fluoro-benzaldeído com dicloroacetato de metila.
Éster metílico de ácido 3-cloro-3-(4-metóxi-fenil) -2- oxo-propiônico
preparado pela reação de 4-metóxi-benzaldeído com dicloroacetato de metila.
Éster metílico de ácido 3-cloro-3-(3-metóxi-fenil) -2- oxo-propiônico
preparado pela reação de 3-metóxi-benzaldeído com dicloroacetato de metila.
Éster metílico de ácido 3-cloro-3-(2-metóxi-fenil) -2- oxo-propiônico
preparado pela reação de 2-metóxi-benzaldeído com dicloroacetato de metila.
Éster metílico de ácido 3-cloro-3-(4-fluoro-fenil) -2- oxo-propiônico
preparado pela reação de 4-fluoro-benzaldeído com dicloroacetato de metila.
Éster metílico de ácido 3-cloro-2-oxo-3 - (3 trifluorometil -fenil) -propiônico
preparado pela reação de 3-trifluorometil -benzaldeído com metil dicloro-acetate.
Éster metílico de ácido 3-cloro-2-oxo-3-(4- trifluorometil -fenil) -propiônico
preparado pela reação de 4-trifluorometil -benzaldeído com dicloroacetato de metila.
A.1.2 Sxntese de derivados de éster metílico de ácido
2-metil -tiazol-4-carboxílico (procedimento geral)
S O
9' 9 ^NH2
0
Adiciona-se uma solução de tioacetamida (132
mmol, 1,0 eq) em MeCN (250 ml) a uma mistura do respectivo derivado de éster metílico de ácido 3-cloro-2-oxopropiônico (132 mmol, 1,0 eq) e crivos moleculares (4À, 12 g) em MeCN (60 ml) . Depois de submetida a agitação 10 durante 5 h a mistura é refrigerada em um banho de gelo e o precipitado obtido é removido por filtragem. 0 resíduo é lavado com MeCN frio, submetido a secagem, dissolvido em MeOH (280 ml) e submetido a agitação a 50°C durante 6 h. Os solventes são removidos in vacuo para 15 proporcionarem os correspondentes derivados de éster metílico de ácido 2-metil -tiazol-4-carboxílico.
Éster metílico de ácido 2-metil -5-m-tolil- tiazol-4- carboxílico
preparado pela reação de éster metílico de ácido 3- cloro-2-oxo-3-m-tolil- propiônico com tioacetamida. LCMS: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 248,0.
Éster metílico de ácido 2-metil -5-p-tolil- tiazol-4- carboxílico
preparado pela reação de éster metílico de ácido 3- cloro-2-oxo-3-p-tolil- propiônico com tioacetamida. LCMS: tR = 0,93 min; [M+H]+ = 248,02. Éster metílico de ácido 5-(3-fluoro-fenil) -2-metil tiazol-4-carboxílico
preparado pela reação de éster metílico de ácido 3- cloro-3- (3-fluoro-fenil) -2-oxo-propiônico com tioacetamida. LC-MS: tR = 0,91 min; [M+H] + = 252,1.
Éster metílico de ácido 5-(4-fluoro-fenil) -2-metil tiazol-4-carboxílico
preparado pela reação de éster metílico de ácido 3- cloro-3-(4-fluoro-fenil) -2-oxo-propiônico com tioacetamida. 1H-NMR (CDCl3): δ = 2,75 (s, 3H) ; 3,84 (s, 3H) ; 7,10 (m, 2H); 7,47 (m, 2H).
Éster metílico de ácido 5-(2-fluoro-fenil) -2-metil tiazol-4-carboxílico
preparado pela reação de éster metílico de ácido 3- cloro-3-(2-fluoro-fenil) -2-oxo-propiônico com tioacetamida. LC-MS: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 251,99.
Éster metílico de ácido 2-metil -5-(3-trifluorometil fenil) -tiazol-4-carboxílico
preparado pela reação de éster metílico de ácido 3- cloro-3-(3-trifluorometil -fenil) -2-oxo-propiônico com tioacetamida. LC-MS: tR = 0,99 min; [M+H] + = 3 01,99. Éster metílico de ácido 2-metil -5-(4-trifluorometil fenil) -tiazol-4-carboxílico
preparado pela reação de éster metílico de ácido 3- cloro-3-(4-trifluorometil -fenil) -2-oxo-propiônico com tioacetamida. LC-MS: tR = 0,99 min; [M+H]+ = 301,99 Éster metílico de ácido 2-metil -5-(3,4-dimetil -fenil) -tiazol-4-carboxílico preparado pela reação de éster metílico de ácido 3- cloro-3-(3,4-dimetil -fenil) -2-oxo-propiônico com tioacetamida. LC-MS: tR = 0,96 min; [M+H]+ = 262,34.
Éster metílico de ácido 2-metil -5-(3,4-dicloro-fenil) -tiazol-4-carboxílico
preparado pela reação de éster metílico de ácido 3- cloro-3-(3,4-dicloro-fenil) -2-oxo-propiônico com tioacetamida. LC-MS: tR = 0,99 min; [M+H]+ = 3 02,22.
Éster metílico de ácido 2-metil -5-(3,4-difluoro-fenil) -tiazol-4-carboxílico
preparado pela reação de éster metílico de ácido 3- cloro-3-(3,4-difluoro-fenil) -2-oxo-propiônico com tioacetamida. LC-MS: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 270,29.
Éster metílico de ácido 5-(4-metóxi-fenil) -2-metil tiazol-4-carboxílico
preparado pela reação de éster metílico de ácido 3- cloro-3-(4-metóxi-fenil) -2-oxo-propiônico com tioacetamida. LC-MS: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 263,93.
Éster metílico de ácido 5-(3-metóxi-fenil) -2-metil tiazol-4-carboxílico
preparado pela reação de éster metílico de ácido 3- cloro-3-(3-metõxi-fenil) -2-oxo-propiônico com tioacetamida. LC-MS: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 263,87.
Éster metílico de ácido 5-(2-metóxi-fenil) -2-metil tiazol-4-carboxílico
preparado pela reação de éster metílico de ácido 3- cloro-3-(2-metóxi-fenil) -2-oxo-propiônico com tioacetamida. LC-MS: tR = 0,88 min; [M+H] + = 264,05. Éster metílico de ácido 5-fenil-2-metil -tiazol-4- carboxílico
preparado pela reação de éster metílico de ácido 3- cloro-3-fenil-2-oxo-propiônico com tioacetamida. LC-MS: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 234,23.
A.1.3 Síntese de derivados de ácido tiazol-4- carboxílico (procedimento geral)
cido tiazol-4-carboxílico (96,2 mmol) em uma mistura de THF (150 ml) e MeOH (50 ml) é tratada com IM aq. NaOH (192 ml) . Depois de submetida a agitação durante 3 h forma-se uma suspensão branca e os voláteis orgânicos são removidos in vacuo. A mistura remanescente é diluí
da com água (100 ml), refrigerada em um banho de gelo e acidulada (pH = 3-4) mediante adição de IM aq. HCl. A suspensão é filtrada e o resíduo é lavado com água fria. Depois de secagem obtém-se o correspondente derivado de ácido 2-metil -tiazol-4-carboxílico.
Ácido 2-metil -5-m-tolil- tiazol-4-carboxílico
preparado por saponificação de éster metílico de ácido 2-metil -5-m-tolil- tiazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 0,83 min; [M+H]+ = 233,99.
Ácido 2-metil -5-p-tolil- tiazol-4-carboxílico
preparado por saponif icação de éster metílico de ácido 2-metil -5-p-tolil- tiazol-4-carboxílico. LC-MS: tR =
0
NaOH
Uma solução do respectivo éster metílico de á0,83 min; [M+H]+ = 234,0.
Ácido 5-(3-fluoro-fenil) -2-metil -tiazol-4-carboxílico
preparado por saponificação de éster metílico de ácido 5-(3-fluoro-fenil) -2-metil -tiazol-4-carboxílico. LCMS: tR = 0,82 min; [M+H]+ = 238,1.
Ácido 5-(4-fluoro-fenil) -2-metil -tiazol-4-carboxílico preparado por saponificação de éster metílico de ácido 5-(4-fluoro-fenil) -2-metil -tiazol-4-carboxílico. 1HNMR (DMS0-d6) : δ = 2,67 (s, 3H) ; 7,27 (m, 2H) ; 7,53 (m, 2H); 12,89 (br.s, 1H).
Ácido 2-metil -5-(3-trifluorometil -fenil) -tiazol-4- car-boxílico
preparado por saponificação de éster metílico de ácido 2-metil -5-(3-trifluorometil -fenil) -tiazol-4- carboxílico. LC-MS: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 287,99.
Ácido 2-metil -5-(4-trifluorometil -fenil) -tiazol-4- car-boxílico
preparado por saponificação de éster metílico de ácido 2-metil -5-(4-trifluorometil -fenil) -tiazol-4- carboxílico. LC-MS: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 287,99.
Ácido 2-metil - 5-(3,4-dimetil -fenil) -tiazol-4- carboxílico
preparado por saponificação de éster metílico de ácido 2-metil -5-(3,4-dimetil -fenil) -tiazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 0,97 min; [M+H]+ = 382,38.
Ácido 2-metil -5-(3,4-dicloro-fenil) -tiazol-4- carboxílico
preparado por saponificação de éster metílico de ácido 2-metil -5-(3,4-dicloro-fenil) -tiazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 288,22.
Ácido 2-metil -5-(3,4-difluoro-fenil) -tiazol-4- carboxílico
preparado por saponificação de éster metílico de ácido 2-metil -5-(3,4-difluoro-fenil) -tiazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 0,82 min; [M+H]+ = 256,25.
Ácido 2-metil -5-(2-metóxi-fenil) -tiazol-4-carboxílico
preparado por saponificação de éster metílico de ácido 2-metil -5-(2-metóxi-fenil) -tiazol-4-carboxílico. LCMS: tR = 0,78 min; [M+H]+ = 249,98.
Ácido 2-metil -5-(3-metóxi-fenil) -tiazol-4-carboxílico
preparado por saponificação de éster metílico de ácido
2-metil -5-(3-metóxi-fenil) -tiazol-4-carboxílico. LCMS: tR = 0,80 min; [M+H]+ = 250,04.
Ácido 2-metil -5-(4-metóxi-fenil) -tiazol-4-carboxílico preparado por saponificação de éster metílico de ácido
2-metil -5-(4-metóxi-fenil) -tiazol-4-carboxílico. LCMS: tR = 0,80 min; [M+H]+ = 250,04.
Ácido 2-metil -5-fenil-tiazol-4-carboxílico
preparado por saponificação de 2-metil -5-fenil-tiazol4-carboxílico éster metílico de ácido. LC-MS: tR = 0,78 min; [M+H]+ = 220,01.
A.1.4 Síntese de ácido 2-metil -4-p-tolil- tiazol-5- carboxílico
Uma mistura de acetato de 4-metilbenzoil (5,52 mmol), cloreto de sulfurila (5,52 mmol) em clorofórmio (3,3 ml) foi mantida sob refluxo durante a noite. Depois de refrigeração para a temperatura ambiente a fase orgânica foi lavada com água, submetida a secagem sobre MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi dissolvido em THF (12,0 ml) e adicionaram-se tioacetamida (6,75 mmol) e NaHCO3 sólido (6,07 mmol). A mistura foi aquecida para refluxo durante 6 h e então ela foi filtrada. 0 solvente foi removido e o produto bruto purificado por cromatografia de coluna utilizando· se heptano/acetato de etila como sistema eluente para proporcionar éster metílico de ácido 2-metil -4-ptolil- tiazol-5-carboxílico (2,67 mmol).
Dissolveram-se éster metílico de ácido 2-Metil -4-p-tolil- tiazol-5-carboxílico (2,67 mmol) e KOH sólido (5,35 mmol) em etanol (1,04 ml) e água (0,26 ml) e aqueceram-se sob refluxo durante 3 horas. Depois de refrigeração evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e adicionou-se água gelada ao resíduo, seguida por lavagem com hexano. A camada aquosa foi acidulada com IN aq. HCl e os cristais assim precipitados foram coletados por meio de filtragem, lavados com água e então submetidos a secagem para proporcionarem ácido 2-metil -4-p-tolil- tiazol-5-carboxílico. LC-MS: tR = 0,83 min; [M+H]+ = 234,02.
A.2 Síntese de derivados de ácido 2-metil -oxazol
4-carboxílico
A.2.1 Síntese de derivados de éster metílico de ácido
2-acetilamino-3-oxo-propiônico (procedimento geral) O
O
O O
,ΛΑ,
O O
NaNO2
O O
A0A
D'
Ü
CH3COOH, HgCI2 Ν.
vOH
Uma solução do respectivo derivado de éster me
tílico de ácido 3-oxo-propiônico (4,8 mmol, 1,0 eq.) em ácido acético glacial (1,9 ml) foi refrigerada para IO0C e sob esta temperatura foi adicionada uma solução de NaNO2 (5,6 mmol, 1,16 eq.) em água (0,68 ml). Depois de concluída a adição (15 min), deixou-se a solução aquecer para a temperatura ambiente e foi submetida a agitação durante 2 h. Então a solução foi vazada em água (10 ml) e depois de uns poucos minutos começaram a aparecer cristais. Esta suspensão foi refrigerada em um banho de gelo e coletaram-se cristais por meio de filtragem. A torta foi lavada diversas vezes com água fria e a água foi removida pelo azeotropo de tolueno-água in vacuo para proporcionar derivados de éster metílico de ácido 2-hidroxiimino-3-oxo-propiônico os quais foram dissolvidos em uma mistura de anidrido acético (1,3 75 ml) e ácido acético glacial (1,8 ml) . A esta solução adicionou-se acetato de sódio (0,296 mmol, 0,06 eq.) e 2 0 HgCl2 (0,01 mmol, 0,002 eq.). A mistura foi submetida a refluxo durante 1 h, então refrigerada para a temperatura ambiente e filtrada. O sólido foi enxaguado com éter, O filtrado orgânico foi recuperado, lavado 3 vezes com água e uma vez com IM aq. K2CO3. A camada orgânica foi submetida a secagem sobre MgS04, filtrada e concentrada. Os produtos brutos foram purificados por cromatografia instantânea para proporcionarem os correspondentes derivados de éster metílico de ácido 2- acetilamino-3-oxo-propiônico.
Éster metílico de ãcido 2-acetilamino-3-oxo-3-(3- trifluorometil -fenil) -propiônico
preparado de acordo com o procedimento geral A.2.1 a partir de éster metílico de ácido 3-oxo-(3- trifluorometil -fenil) -propiônico.
Éster metílico de ácido 2-acetilamino-3-oxo-3-m-tolilpropiônico
preparado de acordo com o procedimento geral A.2.1 a partir de éster metílico de ácido 3-oxo-3-m-tolil- propiônico .
Ester metílico de ácido 2-acetilamino-3-oxo-3-p-tolilpropiônico
preparado de acordo com o procedimento geral A.2.1 a partir de éster metílico de ácido 3-oxo-3-p-tolil- propiônico .
Éster metílico de ácido 2-acetilamino-3-(4-fluorofenil) -3-oxo-propiônico
preparado de acordo com o procedimento geral A.2.1 a partir de éster metílico de ácido 3-oxo-3-(4-fluorofenil) -propiônico.
Éster metílico de ácido 2-acetilamino-3-(4-metóxifenil) -3-oxo-propiônico
preparado de acordo com o procedimento geral A.2.1 a partir de éster metílico de ácido 3-oxo-3-(4-metóxifenil) -propiônico. A. 2.2 Síntese de derivados de ácido 2-metil -oxazol
4-carboxílico (procedimento geral)
Uma solução do respectivo derivado de éster metílico de ácido 2-acetilamino-3-oxo-propiônico (0,63 mmol, 1,0 eq.) em clorofórmio (0,4 ml) foi refrigerada para 0°C em um banho de gelo/NaCl. Adicionou-se SOCl2 (0,88 mmol, 1,4 eq.) à solução submetida a agitação e a temperatura foi mantida a 0°C durante 30 minutos. Então a solução foi submetida a agitação e submetida a refluxo durante uma hora. Adicionou-se outro 0,25 eq. de SOCl2 e a mistura de reação foi submetida a refluxo durante mais uma hora.
O excesso de SOCl2 foi esfriado bruscamente com IM aq. K2CO3. A camada aquosa foi extraída duas vezes com éter. As fases orgânicas combinadas foram lavadas uma vez mais com água e submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas e concentradas proporcionando o correspondente derivado de éster metílico de ácido 2-metil oxazol-4-carboxílico. 0 respectivo derivado de éster metílico de ácido 2-metil -oxazol-4-carboxílico foi dissolvido em uma mistura de etanol (0,7 ml) e 2N aq. NaOH (0,7 ml, 2,5 eq.). A mistura foi submetida a agitação sob RT durante 2 horas.
Lavou-se a mistura de reação uma vez com éter e esta camada orgânica foi descartada. A camada aquosa
O 0
D
D
NaOH foi então acidulada com HCl concentrado e extraída duas vezes com éter. As duas camadas orgânicas foram combinadas, submetidas a secagem sobre MgSO4 e concentradas in vacuo para proporcionarem os correspondentes derivados de ácido 2-metil -oxazol-4-carboxílico.
Ácido 2-metil -5-m-tolil- oxazol-4-carboxílico preparado de acordo com o procedimento geral A.2.2 a partir de éster metílico de ácido 2-acetilamino-3-oxo
3-m-tolil- propiônico LC-MS: tR = 0,51 min; [M-H]+ = 216,33.
Ácido 2-metil -5-(3-trifluorometil -fenil) -oxazol-4- carboxílico
preparado de acordo com o procedimento geral A.2.2 a partir de éster metílico de ácido 2-acetilamino-3-oxo3-(3-trifluorometil -fenil) -propiônico. LC-MS: tR = 0,55 min; [M-H]+ = 270,24.
Ácido 2-metil -5-p-tolil- oxazol-4-carboxílico
preparado de acordo com o procedimento geral Ά.2.2 a partir de éster metílico de ácido 2-acetilamino-3-oxo3-p-tolil- propiônico. LC-MS: tR = 0,55 min; [M-H]+ = 216,34 .
Ácido 5-(4-fluoro-fenil) -2-metil -oxazol-4-carboxílico
preparado de acordo com o procedimento geral A.2.2 a partir de éster metílico de ácido 2-acetilamino-3-(4- fluoro-fenil) -3-oxo-propiônico. LC-MS: tR = 0,49 min; [M-H]+ = 220,30.
Ácido 5-(4-metóxi-fenil) -2-metil -oxazol-4-carboxílico
preparado de acordo com o procedimento geral A.2.2 a partir de éster metílico de ácido 2-acetilamino-3-(4 metóxi-fenil) -3-oxo-propiônico. LC-MS: tR = 0,77 min; [M+H]+ = 234,31.
Ácido 5-(3-metóxi-fenil) -2-metil -oxazol-4-carboxílico
preparado de acordo com o procedimento geral A.2.2 a partir de éster metílico de ácido 2-acetilamino-3-(3- metóxi-fenil) -3-oxo-propiônico. LC-MS: tR = 0,49 min; [M+H]+ = 232,30.
A.3 Derivados de ácido bifenil-2-carboxílico Os seguintes derivados de ácido bifenil-2-carboxílico encontram-se comercialmente disponíveis:
Ácido bifenil-2-carboxílico;
Ácido 41-metil -bifenil-2-carboxílico;
Ácido 3'-metil -bifenil-2-carboxílico;
Ácido 3',4'-dimetil -bifenil-2-carboxílico;
Ácido 4'-metóxi-bifenil-2-carboxílico;
Ácido 3■-metóxi-bifenil-2-carboxílico;
Ácido 41-fluoro-bifenil-2-carboxílico.
A.4 Síntese de derivados de 4-{[acil-amino] -metil} tiazolidina
A.4.1 Síntese de derivados de terc-butil éster de ácido 4-{[acil-amino] -metil} -tiazolidina-3-carboxílico (procedimento geral)
A uma solução do respectivo ácido carboxílico R1COOH, em que R1 é tal como definido para a fórmula
+ HOOCR (I), (4,6 mmol, 1,0 eq.), terc-butil éster de ácido 4- aminometil -tiazolidina-3-carboxílico (4,6 mmol, 1,0 eq.) e DMAP (2,3 mmol, 1,0 eq.) em DCM (25 ml) sob agitação adicionou-se EDC sólido (4,7 mmol, 1,02 eq.).
5 Prosseguiu-se com agitação durante a noite. Então adicionou-se solução de NaHCO3 sat. aq. (6 ml) à mistura de reação e prosseguiu-se com a agitação durante 3 0 min. Separou-se a fase orgânica, o solvente foi removido proporcionando o correspondente derivado de éster 10 terc-butílico de ácido 4-{[acil-amino] -metil} tiazolidina-3-carboxílico bruto.
Os intermediários seguintes foram sintetizados de acordo com o procedimento geral A.4.1 a partir de terc-butil éster de ácido (R)-4-aminometil 15 tiazolidina-3-carboxílico disponível comercialmente e do respectivo ácido carboxílico R1COOH, que se encontra disponível comercialmente ou sintetizados de acordo com métodos descritos anteriormente:
Intermedi¬ Nome [M+H]+ ário Il Éster terc-butílico de ácido 363,06 0, 96 (R)-4-{t(benzofuran-4- carbonil) -amino] -metil} tiazolidina-3-carboxílico 12 Éster terc-butílico de ácido 383,03 0,81 (R)-4-{[(6-metil imidazo[2,1-b]tiazol-5- carbonil) -amino] -metil} tiazolidina-3-carboxílico 13 Éster terc-butílico de ácido 377,07 0, 97 (R)-4-{[(I-Metil -lH-indazol3-carbonil) -amino] -metil} tiazolidina-3-carboxílico 14 Éster terc-butílico de ácido 381,06 0, 94 (R)-4-{[(2,3-diidro- ben¬ zo [1,4] dioxina-5-carbonil) amino] -metil} -tiazolidina3-carboxílico Éster terc-butílico de ácido 402,81 1, 00 (R) -4- [ (3-bromo-benzoilamino) -metil] -tiazolidina-3- carboxílico 16 Éster terc-butílico de ácido 376,08 1, 02 (R)-4-{[(1-metil -lH-indol-2- carbonil) -amino] -metil} tiazolidina-3-carboxílico 17 Éster terc-butílico de ácido 408,93 0, 99 (R)-4-{[(4-bromo-tiofeno-2- carbonil) -amino] -metil} tiazolidina-3-carboxílico Éster terc-butílico de ácido (R)-4-{[(6-bromo-piridina-2- 18 carbonil) -amino] -metil} - 403,97 0, 98 tiazolidina-3-carboxílico A.4.2 Síntese de derivados de 4-{[acil-amino] -metil} tiazolidina
Dissolveu-se o respectivo derivado de éster 5 terc-butílico de ácido 4-{[acil-amino] -metil}
tiazolidina-3-carboxílico (0,15 mmol, 1,0 eq.) em uma mistura de MeOH seco (0,33 ml) e 4 M HCl em dioxana (0,75 ml, 20 eq.). Depois de agitação durante 2 h o solvente foi evaporado e o resíduo tratado com MeOH βθΙ 0 co (1 ml) seguido por evaporação e secagem sob vácuo durante 14 h para proporcionar o correspondente derivado de cloridrato de 4-{[acil-amino] -metil} tiazolidina.
Preparação dos Exemplos (procedimento geral 1)
Dissolveu-se o correspondente derivado de ácido
tiazol-carboxílico (Intermediário de acordo com o método A.l), derivado de ácido 2-metil -oxazol-4- carboxílico (Intermediário de acordo com o método A.2), ou derivado de ácido bifenil-2-carboxílico (Intermediá20 rio de acordo com o método A.3), respectivamente, (0,15 mmol, 1,0 eq.) em uma mistura de DMF seco (1,0 ml) e DIPEA (0,58 mmol, 3,9 eq. ) sob agitação. Adicionou-se HATU sólido (0,15 mmol, 1,0 eq.) e deixou-se sob agitação durante 10 min. Adicionou-se esta solução ao respectivo derivado de cloridrato de 4-{[acil-amino] metil} -tiazolidina bruto (Intermediário de acordo com o método A.4) e a mistura foi submetida a agitação durante a noite. 0 DMF foi evaporado sob vácuo e o produ5 to bruto purificado por HPLC prep. para proporcionar o composto final.
Os Exemplos seguintes expostos na Tabela 1 foram sintetizados de acordo com o procedimento geral 1 exposto anteriormente:
Tabela 1:
Exem¬ Nome [M+H] + plos 1 {(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2- 482,03 0, 97 metil -tiazol-4-carbonil] tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido benzofuran-4-carboxílico 2 {(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2- 502,09 0, 83 metil -tiazol-4-carbonil] tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 6-metil -imidazo[2,1- b]tiazol-5-carboxílico 3 {(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2- 500,12 0, 96 metil -tiazol-4-carbonil] tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 2,3-diidro- benzo[l,4] dioxina-5-carboxílico 4 { (R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2- 496,12 0, 97 metil -tiazol-4-carbonil] tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido l-metil -lH-indazol-3- carboxílico [ (R)-3-(2-metil -5-fenil-tiazol- 464,13 0, 96 4-carbonil) -tiazolidin-4- ilmetil] -amida de ácido benzofuran-4-carboxílico 6 t(R)-3-(2-metil -5-p-tolil- tia- 478,13 0, 99 zol-4-carbonil) -tiazolidin-4- ilmetil] -amida de ácido benzofuran-4-carboxíIico 7 {(R)-3-[2-metil -5- (4- 532,06 1, 02 trifluorometil -fenil) -tiazol-4- carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido benzofuran-4- carboxílico 8 {(R)-3-[5-(3-fluoro-fenil) -2- 482,11 0, 98 metil -tiazol-4-carbonil] tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido benzofuran-4-carboxílico 9 {(R)-3-[5-(3,4-dimetil -fenil) - 492,14 1, 02 2-metil -tiazol-4-carbonil] tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido benzofuran-4-carboxílico {(R)-3-[5-(2-fluoro-fenil) -2- 482,10 0, 98 metil -tiazol-4-carbonil] tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido benzofuran-4-carboxílico 11 {(R)-3-[5-(3-metóxi-fenil) -2- 494,12 0,97 metil -tiazol-4-carbonil] tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido benzofuran-4-carboxílico 12 {(R)-3-[2-metil -5-(3- 532,07 1, 03 trifluorometil -fenil) -tiazol-4- carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido benzofuran-4- carboxílico 13 {(R)-3 -[5-(3,4-difluoro-fenil) - 500,11 0, 99 2-metil -tiazol-4-carbonil] tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido benzofuran-4-carboxílico 14 {(R)-3-[5-(2-metóxi-fenil) -2- 494,11 0, 97 metil -tiazol-4-carbonil] tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido benzofuran-4-carboxílico {(R)-3-[2-metil -5-(3- 516,10 1,01 trifluorometil -fenil) -oxazol-4- carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido benzofuran-4- carboxílico 16 [ (R)-3-(2-metil -5-p-tolil- oxa- 462,15 0, 98 zol-4-carbonil) -tiazolidin-4- ilmetil] -amida de ácido benzofu¬ ran-4 -carboxílico 17 {(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2- 466,14 0, 96 metil -oxazol-4-carbonil] tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido Benzofuran-4-carboxílico 18 [(R)-3-(2-metil -4-p-tolil- tia¬ 478,14 0, 98 zol -5 -carbonil) -tiazolidin-4- ilmetil] -amida de ácido benzofu¬ ran-4 - carboxí1ico 19 [(R)-3-(2-metil -5-m-tolil- oxa¬ 462,15 0, 98 zol -4 -carbonil) -tiazolidin-4- ilmetil] -amida e ácido benzofu¬ ran-4 -carboxílico {(R)-3-[5-(3,4-dicloro-fenil) -2- 532,02 1, 04 metil -tiazol-4-carbonil] tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido benzofuran-4-carboxílico 21 { (R)-3- [5- (4-metóxi-fenil) -2- 478,15 0, 96 metil -oxazol-4-carbonil] tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido benzofuran-4-carboxílico 22 [(R)-3-(41-metil -bifenil-2- 457,17 1, 03 carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] -amida de ácido benzofuran-4- carboxílico 23 [(R)-3-(3',41-diraetil -bifenil-2- 471,18 1, 05 carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] -amida de ácido benzofuran-4- carboxílico 24 [(R)-3-(31-metil -bifenil-2- 457,17 1, 03 carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] -amida de ácido benzofuran-4- carboxílico [ (R)-3- (31-metóxi-bifenil-2- 473,17 1, 00 carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] -amida de ácido benzofuran-4- carboxílico 26 [(R-3-(41-fluoro-bifenil-2- 461,14 1, 01 carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] -amida de ácido Benzofuran-4- carboxílico 27 [(R)-3-(41-metóxi-bifenil-2- 473,15 1, 00 carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] -amida de ácido benzofuran-4- carboxílico 28 [(R)-3-(2-metil -5-fenil-tiazol- 484,10 0,81 4-carbonil) -tiazolidin-4- ilmetil] -amida de ácido 6-metil -imidazo[2,1-b]tiazol-5- carboxílico 29 [ (R)-3-(2-metil -5-p-tolil- tia- 498,10 0, 85 zol-4-carbonil) -tiazolidin-4- ilmetil] -amida de ácido 6-Metil -imidazo[2,1-b]tiazol-5- carboxílico {(R)-3-[2-metil -5-(4- 552,06 0, 91 trifluorometil -fenil) -tiazol-4- carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 6-metil imidazo[2,1-b]tiazol-5- carboxílico 31 {(R)-3-[5-(3-fluoro-fenil) -2- 502,03 0, 83 metil -tiazol-4-carbonil] tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 6-metil -imidazo[2,1- b]tiazol-5-carboxílico 32 {(R)-3-[5-(3,4-dimetil -fenil) - 512,10 0 , 88 2-metil -tiazol-4-carbonil] tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 6-metil -imidazo[2,1- b]tiazol-5-carboxílico 33 { (R)-3-[5-(2-fluoro-fenil) -2- 502,03 0, 83 metil -tiazol-4-carbonil] tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 6-metil -imidazo[2,1- b]tiazol-5-carboxílico 34 {(R)-3-[5-(3-metóxi-fenil) -2- 514,08 0, 83 metil -tiazol-4-carbonil] tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 6-metil -imidazo[2,1- b]tiazol-5-carboxílico {(R)-3-[2-metil -5-(3-trifluoro¬ 552,06 0, 90 metil -fenil) -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 6-metil -imidazo[2,1- b]tiazol-5-carboxílico 36 {(R)-3-[5-(3,4-difluoro-fenil) - 520,05 0, 86 2-metil -tiazol-4-carbonil] tiazoli-din-4-ilmetil} -amida de ácido 6-metil -imidazo[2,1- b]tiazol-5-carboxílico 37 {(R)-3-[5-(2-metóxi-fenil) -2- 514,10 0, 83 metil -tiazol-4-carbonil] tiazoli-din-4-ilmetil} -amida de ácido 6-metil -imidazo[2,1- £>] tiazol-5-carboxílico 38 {(R)-3-[2-metil -5- (3- 536,08 0, 89 trifluorome-til-fenil) -oxazol-4- carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 6-metil imidazo[2,1-b]tiazol-5- carboxílico 39 [(R)-3-(2-metil -5-p-tolil- oxa¬ 482,14 0,80 zol- 4-carbonil) -tiazolidin-4- ilme-til] -amida de ãcido 6-metil -imidazo[2,1-b] tiazol-5- carboxxlico 40 {(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2- 486,11 0, 80 metil -oxazol-4-carbonil] tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 6-metil -imidazo[2,1- b]tiazol-5-carboxílico 41 [ (R)-3-(2-metil -4-p-tolil- tia- 498,13 0,83 zol-5-carbonil) -tiazolidin-4- ilmetil] -amida de ácido 6-metil -imidazo[2,1-b]tiazol-5- carboxílico 42 [(R)-3-(2-metil -5-m-tolil- oxa- 482,14 0, 81 zol-4-carbonil) -tiazolidin-4- ilmetil] -amida de ácido 6-metil -imidazo [2,1-b]tiazol-5- carboxílico 43 {(R)-3-[5-(3,4-dicloro-fenil) -2- 551,99 0, 91 metil -tiazol-4-carbonil] tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 6-metil -imidazo[2,1- b]tiazol-5-carboxílico 44 {(R)-3-[5-(4-metóxi-fenil) -2- 498,11 0,78 metil -oxazol-4-carbonil] tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 6-metil -imidazo[2,1- b]tiazol-5-carboxílico 45 [(R)-3-(41-metil -bifenil-2- 477,13 0, 90 carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] -amida de ácido 6-metil -imidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxílico 46 [(R)-3-(3',41-dimetil -bifenil- 491,16 0, 93 2-carbonil) -tiazolidin-4- ilmetil] -amida de ácido 6-metil -imidazo [2,1-b]tiazol-5- carboxílico 47 t(R)-3-(3'-metil -bifenil-2- 477,15 0, 90 carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] -amida de ácido 6-metil imidazo[2,1-b]tiazol-5- carboxílico 48 [(R)-3-(3'-metóxi-bifenil-2- 493,13 0, 87 carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] -amida de ácido 6-metil -imidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxílico 49 [ (R)-3-(41-fluoro-bifenil-2- 481,12 0, 88 carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] -amida de ácido 6-metil imidazo[2 ,1-b]tiazol-5- carboxílico 50 [(R)-3-(4'-metóxi-bifenil-2- 493,13 0, 87 carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] -amida de ácido 6-metil imidazo[2,1-b]tiazol-5- carboxílico 51 [ (R)-3-(2-metil -5-fenil-tiazol- 478,15 0, 96 4-carbonil) -tiazolidin-4- ilmetil] -amida de ácido 1-metil -IH-indazol-3-carboxílico 52 [(R)-3-(2-metil -5-p-tolil- tia¬ 492,15 0, 99 zol-4 -carbonil) -tiazolidin-4- ilmetil] -amida de ácido 1-metil -IH-indazol- 3 -carboxílico 53 {(R)-3-[2-metil -5-(4- 546,11 1, 02 trifluorometil -fenil) -tiazol-4- carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido I-Metil -IHindazol-3-carboxílico 54 {(R)-3-[5-(3-fluoro-fenil) -2- 496,11 0, 97 metil -tiazol-4-carbonil] tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 1-metil -lH-indazol-3- carboxílico 55 {(R)-3-[5-(3,4-dimetil -fenil) - 506,15 I1 02 2-metil -tiazol-4-carbonil] tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 1-metil -IH-indazol-3- carboxílico 56 {(R)-3-[5-(2-fluoro-fenil) -2- 496,12 0, 98 metil -tiazol-4-carbonil] tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 1-metil -lH-indazol-3- carboxílico 57 { (R)-3-[5-(3-metóxi-fenil) -2- 508,14 0, 97 metil -tiazol-4-carbonil] tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 1-metil -IH-indazol-3- carboxílico 58 { (R)-3-[2-metil -5-(3- 546,11 1, 02 trifluorometil -fenil) -tiazol-4- carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 1-metil -IHindazol- 3 -carboxí1ico 59 {(R)-3-[5-(3,4-difluoro-fenil) - 514,11 0, 98 2-metil -tiazol-4-carbonil] tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 1-metil -lH-indazol-3- carboxílico 60 { (R) -3- [5-(2-metóxi-fenil) -2- 508,14 1,00 metil -tiazol-4-carbonil] tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 1-metil -lH-indazol-3- carboxílico 61 {(R)-3-[2-metil -5- (3- 530,13 0, 99 trifluorometil -fenil) -oxazol-4- carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 1-metil -IHindazol-3-carboxílico 62 [(R)-3-(2-metil -5-p-tolil- oxa- 476,19 0, 96 zol-4-carbonil) -tiazolidin-4- ilmetil] -amida de ácido 1-metil -IH-indazol-3-carboxí1ico 63 {(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2- 480,17 0, 93 metil -oxazol-4-carbonil] tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 1-metil -lH-indazol-3- carboxílico 64 [(R)-3-(2-metil -4-p-tolil- tia¬ 492,14 0,98 zol -5 -carbonil) -tiazolidin-4- ilmetil] -amida de ácido 1-metil -lH-indazol-3-carboxílico 65 [(R)-3-(2-metil -5-m-tolil- oxa- 476,18 0, 96 zol-4-carbonil) -tiazolidin-4- ilmetil] -amida de ácido I-Metil -IH-indazol-3 -carboxí1ico 66 {(R)-3-[5-(3,4-dicloro-fenil) -2- 546,03 1, 03 metil -tiazol-4-carbonil] tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 1-metil -IH-indazol-3- carboxílico 67 {(R)-3-[5-(4-metóxi-fenil) -2- 492,16 0, 93 metil -oxazol-4-carbonil] tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 1-metil -lH-indazol-3- carboxílico 68 [(R)-3-(4'-metil -bifenil-2- 471,19 1, 03 carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] -amida de ácido 1-metil -IHindazol-3 -carboxí1ico 69 [(R) ---3-(3',41-dimetil -bifenil-2- 485, 2 1, 05 carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] -amida de ácido 1-metil -IHindazol-3-carboxílico 70 [ (R)-3-(3'-metil -bifenil-2- 471,20 1, 03 carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] -amida de ácido 1-metil -IHindazol-3-carboxílico 71 [ (R)-3-(31-metóxi-bifenil-2- 487,18 1, 00 carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] -amida de ácido 1-metil -IHindazol-3-carboxílico 72 [ (R) -3- (41-fluoro-bifenil-2- 475,17 1, 01 carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] -amida de ácido 1-metil -IHindazol-3-carboxílico 73 [ (R) -3- (4 ' -metóxi-bifenil-2- 487,18 1, 01 carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] -amida de ácido 1-metil -IHindazol-3-carboxílico 74 3-Bromo-N-{(R)-3-[5-(4-fluoro- 519,99 1, 00 fenil) -2-metil -tiazol-4- carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -benzamida 75 {(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2- 495,14 1, 02 metil -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido I-Metil -lH-indol-2-carboxílico 76 {(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2- 525,95 0, 99 metil -tiazol-4-carbonil] tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 4-bromo-tiofeno-2- carboxílico 77 {(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2- 521,00 0, 98 metil -tiazol-4-carbonil] tiazolidin-4-ilmetil} -amida de ácido 6-bromo-piridina-2- carboxílico 78 [(R)-3-(bifenil-2-carbonil) - 461,17 0, 98 tiazolidin-4-ilmetil] -amida de ácido 2,3-Diidro- benzo[1,4] dioxina-5-carboxílico 79 t(R)-3-(bifenil-2-carbonil) - 443,06 1,00 tiazolidin-4-ilmetil] -amida de ácido benzofuran-4-carboxílico 80 N-[(R)-3-(Bifenil-2-carbonil) - 481,06 1, 02 tiazolidin-4-ilmetil] -3-bromobenzamida 81 t(R)-3-(bifenil-2-carbonil) -tia- 456,19 1, 04 zolidin-4-ilmetil] -amida de áci¬ do 1-metil -IH-indol-2- carboxílico 82 [ (R)-3-(bifenil-2-carbonil) - 463,15 0, 87 tiazolidin-4-ilmetil] -amida de ácido 6-metil -imidazo[2,1- b]tiazol-5-carboxílico 83 [(R)-3-(bifenil-2-carbonil) -tia- 457,18 1, 00 zolidin-4-ilmetil] -amida de áci¬ do 1-metil -IH-indazol-3- carboxílico 84 [(R)-3 -(bifenil-2-carbonil) - 487,01 1, 02 tiazolidin-4-ilmetil] -amida de ácido 4-bromo-tiofeno-2- carboxílico 85 [ (R)-3-(bifenil-2-carbonil) - 482,03 1,01 tiazolidin-4-ilmetil] -amida de ácido 6-Bromo-piridina-2- carboxílico Λ.5 Síntese de derivados de 3-acil-(4-aminometil) tiazolidina
ς-Λ NH2 CF3
CF3CO2EI JTFA^ S-^nI3 ’ Α'°°2Η S^H2
O-/0 λΛ=ο kN
Λ Jc H-CF3CO2H Α>0
Α.5.1 Síntese de éster terc-butílico de âcido 4- [(2,2,2-trifluoro-acetilamino) -metil] -tiazolidina-3- carboxílico
A uma solução de éster terc-butílico de ácido (R)-4-aminometil -tiazolidina-3-carboxílico (19 mmol) em THF seco (56 ml) adicionou-se lentamente trifluoroacetato de etila (22,8 mmol, 1,2 eq)). A mistura de rea10 ção foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 20 h e concentrada para proporcionar o composto do título bruto que foi usado para a etapa seguinte sem qualquer outra purificação. LC-MS: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 315,04.
A.5.2 Síntese de 2,2,2-trifIuoro-W-tiazolidin-4- ilmetil -acetamida (sal de ácido trifluoroacético)
A uma solução fria (O0C) de éster terc-butílico de ácido 4-[(2,2,2-trifluoro-acetilamino) -metil] tiazolidina-3-carboxílico (19 mmol) em DCM seco (10 ml)
adicionou-se gota a gota TFA (133 mmol, 7 eq). A mistura de reação foi submetida a agitação durante 2 0 h e concentrada in vacuo para proporcionar o composto do título. LC-MS: tE = 0,24 min; [M+H]* = 214,99.
A.5.3 Síntese de derivados de 3-acil-(4-aminometil)
tiazolidina (procedimento geral)
Uma solução do respectivo ácido carboxílico ACOOH (4,6 mmol, 1 eq), TBTU (4,6 mmol, 1 eq), DIPEA (23 mmol, 5 eq) em DMF seco (15 ml) foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 3 0 min. Então, adicionou-se 2 , 2,2-trifluoro-N-tiazolidin-4-ilmetil 5 acetamida (sal de ácido trifluoroacético) (4,6 mmol,
1,0 eq.) em DMF seco (0,5 ml). Prosseguiu-se com a agitação durante a noite. A mistura de reação foi dividida entre solução de NaHCO3 sat. aq. / EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, submetida a secagem (Mg10 SO4) , filtrada e concentrada para proporcionar o correspondente derivado de N- (tiazolidin-4-ilmetil)
2,2,2-trifluoro-acetamida o qual foi usado para a etapa seguinte sem qualquer outra purificação. A uma solução do produto retro (4,6 mmol) em MeOH seco (32 ml) adi15 cionou-se K2CO3 sat. (32 ml) . A mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 20 h. Adicionou-se éter dietílico, e a fase orgânica foi lavada com HCl, IN HCl a 25%. A fase aquosa foi basificada com NaOH a 3 0% e extraída com DCM. Os extratos 20 orgânicos combinados foram lavados com salmoura, submetidos a secagem (MgSO4) , filtrados e concentrados para proporcionarem o correspondente derivado de 3-acil-(4- aminometil) -tiazolidina que foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação.
Os intermediários seguintes foram sintetizados
de acordo com o procedimento geral A.5.3 a partir de éster terc-butílico de ácido (R)-4-aminometil tiazolidina-3-carboxílico disponível comercialmente e o respectivo ácido carboxílico A-COOH, que é encontrado disponível comercialmente ou sintetizado de acordo com os métodos descritos anteriormente:
Intermediário Nome [M+H] + tR Il (4-Aminometil -tiazolidin-3- 334,11 0, 73 il) -(2-metil -5-m-tolil- ti¬ azol -4- il) -metanona 12 (4-Aminometil -tiazolidin-3- 337,99 0, 72 il) - [5-(4-fluoro-fenil) -2- metil -tiazol-4-il] -metanona 5 Preparação de Exemplos (procedimento geral 2)
Dissolveu-se o correspondente ácido R1COOH (0,15 mmol, 1,0 eq.) em uma mistura de DMF seco (1,0 ml) e DIPEA (0,75 mmol, 5 eq.) sob agitação. Adicionou-se TBTU sólido (0,15 mmol, 1,0 eq.) e prosseguiu-se 10 com agitação durante 15 min. Então adicionou-se uma solução do respectivo derivado de 3-acil-(4-aminometil) tiazolidina (0,15 mmol, 1 eq) (Intermediário de acordo com o método A. 5.3) em DMF seco (0,5 ml) e a mistura foi submetida a agitação durante a noite. 0 DMF foi e15 vaporado sob vácuo e o produto bruto purificado por HPLC de prep. para proporcionar o composto final.
Os Exemplos seguintes expostos na tabela 2 foram sintetizados de acordo com o procedimento geral 2 exposto anteriormente:
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Tabela 2: Exemplos Nome [M+H] + tR 86 {(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil 492,14 1, 01 -tiazol-4-carbonil] tiazolidin-4- ilmetil} -amida de ácido naftaleno1-carboxílico 87 {(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil 502,17 0, 99 -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4- ilmetil} -amida de ácido 5-tercbutil-2-metil -2H-pirazol-3- carboxílico 88 {(R)-3[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil - 484,14 0, 99 tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4- ilmetil} -amida de ácido 2,3-Diidrobenzofuran-7-carboxílico 89 {(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil 477,09 0, 89 -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4- ilmetil} -amida de ácido 2,4-dimetil -tiazol-5-carboxílico 90 N- {(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2- 487,09 0, 97 metil -tiazol-4-carbonil] tiazolidin-4-ilmetil} -3-nitrobenzamida 91 {(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil 498,01 1, 01 -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4- ilmetil} -amida de ácido ben¬ zo [b]tiofeno-2-carboxílico 92 [ (R)-3- (2-metil -5-m-tolil- tiazol- 492,11 1, 02 4-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] amida de ácido 2-metil -benzofuran4-carboxíIico 93 [(R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol- 493,11 1 4-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] amida de ácido 2-metil -benzooxazol4-carboxíIico 94 [(R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol- 478,13 0,78 4-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] amida de ácido imidazo[l,2- a]piridina-3-carboxílico 95 [(R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol- 492,12 0, 78 4-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] amida de ácido 2-metil -imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxílico 96 [ (R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol- 506,03 1, 04 4-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] amida de ácido 2,3-Dimetil benzofuran-4-carboxílico 97 [(R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol- 495,14 1 4-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] amida de ácido 3,4-diidro- 2Hbenzo[l,4] oxazina-5-carboxílico 98 [(R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol- 509,13 0, 97 4-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] amida de ácido 4-Metil -3,4-Diidro2H-benzo[1,4] oxazina-5-carboxIlico 99 [(R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol- 494,12 0, 99 4-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] amida de ácido croman-5-carboxílico 100 [ (R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol- 494,13 1,01 4-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] amida de ácido croman-8-carboxílico 101 [(R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol- 495,12 0, 92 4-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] amida de ácido 3,4-diidro- 2Hbenzo[l,4] oxazina-8-carboxílico 102 [(R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol- 509,13 0, 99 4-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] amida de ácido 4-metil -3,4-Diidro2H-benzo[1,4] oxazina-8-carboxílico 103 [(R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol- 479,1 0,99 4-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] amida de ácido benzo[d]isoxazol-3- carboxílico 104 [(R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol- 495,06 1, 04 4-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] amida de ácido benzo[d]isotiazol-3- carboxílico 105 [(R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol- 492,11 0,99 4-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] amida de ácido 1-metil -lH-indazol3-carboxílico 106 [(R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol- 480,12 0, 98 4-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] amida de ácido 2,3-diidro- benzofuran-4-carboxíIico 107 [(R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol- 496, 1 0, 97 4-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] amida de ácido 2,3-diidro- ben¬ zo [1,4] dioxina-5-carboxílico 108 {(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil 496,09 1 -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4- ilmetil} -amida de ácido 2-metil benzofuran-4-carboxílico 109 { (R) -3- [5-(4-fluoro-fenil) -2-metil 482,04 0, 76 -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4- ilmetil} -amida de ácido imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico HO { (R) -3- [5-(4-fluoro-fenil) -2-metil 496,09 0, 75 -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4- ilmetil} -amida de ácido 2-metil imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico 111 {(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil 510, 1 1, 02 -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4- ilmetil} -amida de ácido 2,3-dimetil -benzofuran-4-carboxíIico 112 {(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil 499,02 0,98 -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4- ilmetil} -amida de ácido 3,4-diidro2H-benzo[1,4] oxazina-5-carboxílico 113 {(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil 513,1 0, 94 -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4- ilmetil} -amida de ácido 4-metil 3,4-diidro- 2H-benzo[1,4] oxazina-5- carboxílico 114 {(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil 498,05 0, 97 -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4- ilmetil} -amida de ácido croman-5- carboxíIico 115 {(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil 498,02 0, 98 -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4- ilmetil} -amida de ácido croman-8- carboxílico 116 { (R) -3- [5-(4-fluoro-fenil) -2-metil 499,01 0,89 -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4- ilmetil} -amida de ácido 3,4-diidro2H-benzo[1,4] oxazina-8-carboxílico 117 {(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil 513,12 0, 96 -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4- ilmetil} -amida de ácido 4-metil 3,4-diidro- 2H-benzo[1,4] oxazina-8- carboxílico 118 {(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil 484,09 0, 96 -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4- ilmetil} -amida de ácido 2,3-diidrobenzofuran-4-carboxílico 119 [(R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol- 479,11 0, 92 4-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] amida de ácido benzooxazol-7- carboxílico 120 {(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil 482,98 0, 89 -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4- ilmetil} -amida de ácido benzooxazol-7-carboxili co 121 [(R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol- 493,11 0, 94 4-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] amida de ácido 2-metil -benzooxazol7-carboxílico 122 {(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil 497,08 0, 97 -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4- ilmetil} -amida de ácido 2-metil benzooxazol- 7-carboxí1ico 123 [(R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol- 495,07 0, 97 4-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] amida de ácido benzotiazol-7- carboxílico 124 {(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil 498,06 0, 95 -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4- ilmetil} -amida de ácido benzotiazol-7-carboxíIico 125 [ (R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol- 512,06 1, 04 4-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] amida de ácido 7-cloro-benzofuran-4- carboxílico 126 {(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil 516,02 1, 01 -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4- ilmetil} -amida de ácido 7-clorobenzofuran-4-carboxílico 127 [ (R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol- 496,08 1, 01 4-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] amida de ácido 7-fluoro-benzofuran4-carboxílico 128 { (R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil 500,06 0, 99 -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4- ilmetil} -amida de ácido 7-fluorobenzofuran-4-carboxíIico 129 [(R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol- 483,08 0, 94 4-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] amida de ácido pirrolo[2,1-b]tiazol7-carboxíIico 130 {(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil 487,04 0, 91 -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4- ilmetil} -amida de ácido pirro¬ lo [2,1-b]tiazol-7-carboxíIico 131 [(R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol- 497,07 0, 96 4-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] amida de ácido 6-metil -pirrolo[2,1- b]tiazol-7-carboxílico 132 { (R) -3-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil 501,06 0, 94 -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4- ilmetil} -amida de ácido 6-metil pirrolo[2,1-b]tiazol-7-carboxílico 133 [ (R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol- 544,06 1, 01 4-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] amida de ácido 7-cloro-2-metóxi-2,3- diidro- benzofuran-4-carboxílico 134 {(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil 548,05 1, 04 -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4- ilmetil} -amida de ácido 7-cloro-2- metóxi-2,3-diidro- benzofuran-4- carboxílico 135 [(R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol- 529,03 1, 04 4-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] amida de ácido 2-cloro-benzotiazol4-carboxílico 136 {(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil 532,99 1, 02 -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4- ilmetil} -amida de ácido 2-clorobenzotiazol-4-carboxílico 137 [(R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol- 494,93 0,9 4-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] amida de ácido benzotiazol-4- carboxílico 138 { (R) -3- [5-(4-fluoro-fenil) -2-metil 499,07 0, 88 -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4- ilmetil} -amida de ácido benzotiazol-4-carboxílico 139 [ (R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol- 496,12 1, 01 4-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] amida de ácido ben¬ zo [1,2,5]tiadiazol-4-carboxílico 140 {(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil 500,1 0, 99 -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4- ilmetil} -amida de ácido ben¬ zo [1, 2 , 5] tiadiazol-4-carboxílico 141 [ (R) -3- (2-metil -5-jtí-tolil- tiazol- 546,08 1, 07 4-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] amida de ácido 7-trifluorometil benzofuran-4-carboxílico 142 { (R) -3- [5-(4-fluoro-fenil) -2-metil 550,15 1, 04 -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4- ilmetil} -amida de ácido 7- trifluorometil -benzofuran-4- carboxílico 143 [(R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol- 492,17 1, 02 4-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] amida de ácido 3-metil -benzofuran4 -carboxíIico 144 {(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil 496,14 1 -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4- ilmetil} -amida de ácido 3-metil benzofuran-4-carboxílico 145 [(R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol- 480,11 0, 98 4-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] amida de ácido benzo[2,1,3] oxadiazol-4-carboxílico 146 {(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil 484,12 0, 89 -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4- ilmetil} -amida de ácido ben¬ zo [2 , 1 , 3] oxadiazol-4-carboxílico 147 [(R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol- 508,17 0, 91 4-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] amida de ácido 2-hidroximatilbenzofuran-4-carboxílico 148 {(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil 512,17 0, 89 -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4- ilmetil} -amida de ácido 2- hidroximatil-benzofuran-4- carboxílico 149 [(R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol- 496,14 1, 03 4-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] amida de ácido 2-fluoro-benzofuran4-carboxílico 150 { (R) -3- [5-(4-fluoro-fenil) -2-metil 526,11 1, 05 -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4- ilmetil} -amida de ácido 5-cloro-2- metil -benzofuran-4-carboxílico 151 [ (R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol- 526,14 1, 07 4-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] amida de ácido 7-cloro-2-metil benzofuran-4-carboxílico 152 [(R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol- 510,12 1, 05 4-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] amida de ácido 7-fluoro-2-metil benzofuran-4-carboxílico 153 [(R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol- 560,23 1, 09 4-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] amida de ácido 2-metil -7-trifluorometil -benzofuran-4-carboxílico 154 [ (R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol- 526,12 1, 08 4-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] amida de ácido 6-cloro-2-metil benzofuran-4-carboxílico 155 [ (R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol- 510,14 1, 06 4-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] amida de ácido 6-fluoro-2-metil benzofuran-4-carboxí1ico 156 [ (R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol- 560,23 1,1 4-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] amidade ácido 2-metil -6- trifluorometil -benzofuran-4- carboxílico 157 [ (R)-3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol- 530,18 1,08 4-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] amida de ácido 5-cloro-2-metil benzofuran-4-carboxílico 158 {(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil 530,18 1, 08 -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4- ilmetil} -amida de ácido 7-cloro-2- metil -benzofuran-4-carboxílico 159 {(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil 514,19 1, 06 -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4- ilmetil} -amida de ácido 7-fluoro-2- metil -benzofuran-4-carboxílico 160 { (R) -3- [5-(4-fluoro-fenil) -2-metil 564,22 1,1 -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4- ilmetil} -amida de ácido 2-metil -7- trifluorometil -benzofuran-4- carboxílico 161 { (R) -3- [5-(4-fluoro-fenil) -2-metil 530,18 1, 09 -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4- ilmetil} -amida de ácido 6-cloro-2- metil -benzofuran-4-carboxílico 162 { (R) -3- [5-(4-fluoro-fenil) -2-metil 514,18 1, 07 -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4- ilmetil} -amida de ácido 6-fluoro-2- metil -benzofuran-4-carboxílico 163 {(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil 564,21 1, 08 -tiazol-4-carbonil] -tiazolidin-4- ilmetil} -amida de ácido 2-metil -6- trifluorometil -benzofuran-4- carboxílico Exemplo 164:
[3-(2-Metil -5-m-tolil- tiazol-4-carbonil) -tiazolidin4-ilmetil] -amida de ácido 2-trifluorometil benzofuran-4-carboxíIico
a) Ácido 2-Iodo-benzofuran-4-carboxílico
A uma solução fria (-78°C) de ácido benzofuran
4-carboxílico (100 mg) dietil éter seco (1,2 ml), adicionou-se gota a gota terc-butil lítio (1,7 M em pentano, 0,8 ml, 2,2 eq). A mistura de reação foi submetida a agitação a -78°C durante 30 min. sob nitrogênio, então adicionou-se gota a gota uma solução de iodo (172,2 mg, 1,2 eq) em éter (1,9 ml) . A reação foi submetida a agitação a -780C durante 30 min. e deixada aquecer para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi dividida entre NH4Cl sat. e dietil éter, a fase aquosa foi extraída uma vez mais com dietil éter. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com tiossulfato de sódio sat., água, submetidos a secagem (Na2SO4), filtrados e concentrados para proporcionarem um solido castanho bruto. FC (DCM/ MeOH: 99/1 para 97/3) proporcionou
o composto do título na forma de um sólido cor de rosa (40 mg, 23%). LC-MS: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 288,99. b) [3-(2-Metil -5-m-tolil- tiazol-4-carbonil) tiazolidin-4-ilmetil] -amida de ácido 2-iodobenzofuran-4-carboxílico
Uma solução de ácido 2-iodo-benzofuran-4- 5 carboxílico (29,5 mg), TBTU (34 mg 1 eq), DIPEA (0,087 ml, 5 eq) em DMF seco (0,325 ml) foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 15 min. Então, adicionou-se (4-aminometil -tiazolidin-3-il) -(2-metil
5-m-tolil- tiazol-4-il) -metanona (34 mg, 1,0 eq.) em 10 DMF seco (0.325 ml). Prosseguiu-se com a agitação durante a noite. A mistura de reação foi dividida entre solução de NaHCO3 sat. aq. / EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, submetida a secagem (MgSO4) , filtrada e concentrada para proporcionar [3-(2-metil 15 5-m-tolil- tiazol-4-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil]
amida de ácido 2-iodo-benzofuran-4-carboxílico (57 mg, 93%) que foi usado para a etapa seguinte sem qualquer outra purificação. LC-MS: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 288,99.
c) [3-(2-Metil -5-m-tolil- tiazol-4-carbonil)
tiazolidin-4-ilmetil] -amida de ácido 2-trifluorometil -benzofuran-4-carboxílico
Uma mistura de [3-(2-metil -5-m-tolil- tiazol4-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil] -amida de ácido 2- 25 iodo-benzofuran-4-carboxílico (57 mg) , iodeto de cobre(I) (91 mg, 5 eq), metil 2,2-difluoro-2- (fluorosulfonil) acetato (0,08 ml, 6,5 eq) , HMPA (0,17 ml, 10 eq) em DMF seco (2,5 ml) foi submetida a agitação a 80°C durante 16 horas sob nitrogênio. Depois de refrigeração para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi dividida entre água e EtOAc, a fase orgânica foi lavada novamente com água, submetida a secagem (MgSO4), filtrada e concentrada in vacuo para proporcionar um óleo amarelo-laranja bruto. FC (AlO3, EtOAc/ nheptano: 7/3) proporcionou o composto do titulo (4,2 mg, 8%) na forma de um sólido branco. LC-MS: tR = 1,08 min; [M+H]+ = 546,22.
II-Ensaios Biológicos Ensaio ín vitro
A atividade antagonista ao receptor de orexina dos compostos da fórmula (I) é determinada de acordo com o método experimental seguinte.
Método experimental:
Medições de cálcio intracelular:
Células de ovário de hamster chinês (CHO) expressoras de receptor de orexina-1 humana e receptora de orexina-2 humana, respectivamente, são desenvolvidas em meio de cultura (Ham F-12 com L-Glutamina) que contém 300 μg/ml G418, 100 U/ml penicilina, 100 μg/ml estreptomicina e soro de bezerro fetal desativado a 10 % (FCS). As células são semeadas a 80.000 células / cavidade em placas estéreis de fundo transparente escuro de 96 cavidades (Costar), que foram pré-revestidas com gelatina a 1% em Hanks' Balanced Salt Solution (HBSS). Todos os reagentes são provenientes da Gibco BRL. As placas semeadas são incubadas durante a noite a 3 70C em 5% CO2.
Prepara-se orexina-A humana como um agonista como uma solução de estoque I mM em MeOH: água (1:1), 5 diluída em HBSS que contém 0,1 % de albumina de soro bovino (BSA) e 2 mM HEPES para o uso no ensaio sob uma concentração final de 10 nM.
Preparam-se antagonistas como solução de estoque de 10 mM em DMSO, então diluída em placas de 96 cavidades, primeiro em DMSO, depois em HBSS contendo albumina de soro bovino 0,1% (BSA) e 2 mM HEPES.
No dia do ensaio, adiciona-se 100 μΐ de meio de carga (HBSS contendo 1% FCS, 2 mM HEPES, 5 mM probenecid (Sigma) e 3 μΜ do indicador de cálcio fluorescente fluo-3 AM (1 mM solução de estoque em DMSO com ácido plurônico a 10%) (Sondas Moleculares) a cada cavidade.
As placas de 96-cavidades são incubadas durante 60 min a 37°C em 5% CO2. A solução de carga é então aspirada e as células são lavadas 3 vezes com 200 μΐ HBSS 20 que contém 2,5 mM de probenecid, 0,1% de BSA, 2 mM de HEPES. Deixam-se 100 μΐ desse mesmo tampão em cada cavidade .
Dentro da Leitora de Placas de Imagem Fluorescentes (FLIPR, Molecular Devices), adicionam-se antago25 nistas à placa em um volume de 50 μΐ, incubam-se durante 20 min e finalmente adicionam-se 100 μΐ de agonista. Mede-se a fluorescência para cada cavidade a intervalos de 1 segundo, e a altura de cada pico de fluorescência é comparada ao pico de fluorescência induzido por 10 nM de orexina-A com tampão no lugar do antagonista. Para cada antagonista, determina-se o valor IC50 (a concentração do composto necessária para inibir 50% da res5 posta agonista). As atividades antagônicas (valores IC50) de todos os compostos exemplificados estão abaixo de 100 0 nM com relação ao receptor OXi e/ou OX2. As atividades antagônicas (valores IC50) dos 269 compostos exemplificados estão na faixa de 4-8665 nM com uma me10 dia de 450 nM com relação ao receptor 0X1. Os valores IC50 dos 277 compostos exemplificados estão na faixa de 6-7630 nM com uma média de 397 nM com relação ao receptor 0X2. As atividades antagônicas dos compostos selecionados estão expostas na Tabela 2.
Tabela 2
Composto OXi OX2 Composto OXx OX2 dos Exem¬ IC50 IC50 dos Exem¬ IC50 IC50 plos (nM) (nM) plos (nM) (nM) 4 3 8 110 99 804 11 1 1 112 6 17 31 6 7 119 2 3 38 59 80 127 2 1 41 7 11 132 5 6 79 23 9 133 8 3 83 6 6 141 10 4 91 5946 22 147 9 10

Claims (13)

1. Composto, caracterizado por ser da fórmula <formula>formula see original document page 123</formula> X representa O, ou S; R2 representa alquila (Ci_4) ; D representa arila, que é não-substituído, mono-, di-, ou tri-substituído em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila (Ci-4) , alcoxila (C1-J , trif luorometila, e halogênio; R1 representa arila, em que o grupo arila é selecionado a partir do grupo que consiste de um grupo fenil-, um naftil-, um 2,3-diidro-benzofuranil-, um benzo [1 , 3] dioxolil- , um 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinil-, um4H-benzo[1,3]dioxinil, um 2H-cromenil-, um cromanil-, um 3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazinil-, e um 3-bifenil, em que os ditos grupos são não-substituídos, mono-, di, ou tri-substituídos, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de o grupo que consiste de alquila (C1-J , alcoxila (C1-J , trif luorometila, halogênio e nitro; ou R1 representa heteroarila, que é nãosubstituído, mono-, di-, ou tri-substituído, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila(CV4) , alcoxila (Ci-4) , halogênio, hidroxila-alquila (Ca-4) , e trifluorometila; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos
2. Composto da fórmula (I) , de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o centro estereogênico no anel de tiazolidina ser de configuração (R).
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por A representar <formula>formula see original document page 124</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por X representar S; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por A representar <formula>formula see original document page 124</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por D representar não-substituídos, mono-, ou tri-substituídos fenil, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila(C1-J , alcoxila(C1_4), trif luorometila e halogênio;
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por R1 representar arila, em que o grupo arila é selecionado a partir do grupo que consiste de um grupo 2,3-diidro-benzofuranil, um benzo[1,3]dioxolil-, um 2,3-diidrobenzo [1,4]dioxinil-, um 4H-benzo [1,3] dioxinil, um 2Hcromenil-, um cromanil-, e um 3,4-diidro-2Hbenzo [1,4] oxazinil, em que os ditos grupos são nãosubstituídos, mono-, ou di-substituídos em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila (C1-J , alcoxila (C1-J e halogênio; ou R1 representa heteroarila, que é não-substituído, mono-, di, ou tri-substituído, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila (C1-J , alcoxila (C1-J , halogênio, hidroxila-alquila(C1-J , e trifluorometila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por R1 representar heteroarila, em que o dito heteroarila é selecionado a partir do grupo que consiste de tienila, tiazolila, pirazolila, piridila, indolila, benzofuranila, indazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzoxadiazolila, benzotiadiazolila, imidazo[l,2- a] piridila, imidazo[2,1-b]tiazolila, benzoisotiazolila. e pirrolo[2,1-b]tiazolila, em que os ditos grupos são não-substituído, mono-, di-, ou tri-substituído (preferido não-substituído, mono-, ou di-substituído), em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila (C1-J , alcoxila (C1-J, halogênio, hidroxila-alquila (C1-J , e trif luorometila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo .
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por R1 representar arila, em que o grupo arila é selecionado a partir do grupo que consiste de um grupo 2,3- diidro-benzofuranil-, um benzo[1,3]dioxolil-, um 2,3- diidro-benzo[1,4]dioxinil-, um 4H-benzo[1,3]dioxi-nil, um 2H-cromenil-, um cromanil-, e um 3,4-diidro-2Hbenzo [1,4] oxazinil, em que os ditos grupos são nãosubstituídos, mono-, ou di-substituídos em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila (C1-J , alcoxila (C1-J e halogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste de: {(R)-3- [5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido benzofuran-4- carboxílico; {(R)-3- [5-(2-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido benzofuran-4- carboxílico; { (R)-3- [5-(3-metóxi-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido benzofuran-4- carboxílico; {(R)-3- [2-metil-5-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-4- carbonil]-tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido benzofuran-4-carboxíIico; {(R)-3-[5-(3,4-difluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4- carbonil]-tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido benzofuran-4-carboxílico; {(R)-3- [5- (2-metóxi-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido benzofuran-4- carboxílico; {(R)-3-[2-metil-5-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol-4- carbonil]-tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido benzofuran-4 -carboxíIico; [(R)-3- (2-metil-5-p-tolil-oxazol-4-carbonil)tiazolidin-4-ilmetil]-amida de ácido benzofuran-4- carboxílico; {(R)-3- [5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-oxazol-4-carbonil]tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido benzofuran-4- carboxílico; [(R)-3- (2-metil-4-p-tolil-tiazol-5-carbonil)tiazolidin-4-ilmetil]-amida de ácido benzofuran-4- carboxílico; t(R)-3-(2-metil-5-m-tolil-oxazol-4-carbonil)tiazolidin-4-ilmetil]-amida de ácido benzofuran-4- carboxílico; { (R)-3- [5- (3,4-dicloro-fenil)-2-metil-tiazol-4- carbonil]-tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido benzofuran-4 -carboxí Iico ; {(R)-3- [5-(4-metóxi-fenil)-2-metil-oxazol-4-carbonil]tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido benzofuran-4- carboxílico; [(R)-3- (41-metil-bifenil-2-carbonil)-tiazolidin-4- ilmetil]-amida de ácido benzofuran-4-carboxílico; t(R)-3-(3',4'-dimetil-bifenil-2-carbonil)-tiazolidin-4- ilmetil]-amida de ácido benzofuran-4-carboxílico; [(R)-3-(3'-metil-bifenil-2-carbonil)-tiazolidin-4- ilmetil]-amida de ácido benzofuran-4-carboxílico; [(R)-3-(3'-metóxi-bifenil-2-carbonil)-tiazolidin-4- ilmetil]-amida de ácido benzofuran-4-carboxílico; [(R)-3-(4'-fluoro-bifenil-2-carbonil)-tiazolidin-4- ilmetil]-amida de ácido benzofuran-4-carboxílico; [. (R) -3- (4 1 -metóxi-bifenil-2-carbonil) -tiazolidin-4- ilmetil]-amida de ácido benzofuran-4-carboxílico; {(R)-3- [5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido 2,3-diidrobenzo[1,4]dioxina-5-carboxílico; {(R)-3- [5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido 1-metil-lHindazol-3-carboxílico; [(R)-3-(2-metil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-tiazolidin-4-ilmetil]-amida de ácido benzofuran-4-carboxí1ico; [(R)-3-(2-metil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-tiazolidin. 4-ilmetil]-amida de ácido i-metil-lH-indazol-3- carboxílico; [(R)-3-(2-metil-5-p-tolil-tiazol-4-carbonil)tiazolidin-4-ilmetil]-amida de ácido 1-metil-lHindazol-3-carboxílico; { (R)-3- [2-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4- carbonil]-tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido 1-metilIH-indazol-3-carboxílico; {(R)-3- [5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido 1-metil-lHindazol-3-carboxílico; {(R)-3-[5- (3,4-dimetil-fenil)-2-metil-tiazol-4- carbonil]-tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido I-MetillH-indazol-3-carboxílico; {(R)-3-[5-(2-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido 1-metil-lHindazol-3-carboxí1ico; {(R)-3-[5-(3-metóxi-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido 1-metil-lHindazol-3-carboxílico; {(R)-3- [2-metil-5-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-4- carbonil]-tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido 1-metilIH-indazol-3-carboxíIico; {(R)-3-[5-(3,4-difluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4- carbonil]-tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido 1-metilIH-indazol- 3 -carboxí1ico; [(R)-3-(2-metil-5-p-tolil-tiazol-4-carbonil)tiazolidin-4-ilmetil]-amida de ácido benzofuran-4- carboxílico; {(R)-3-[5-(2-metóxi-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido 1-metil-lHindazol-3-carboxílico; {(R)-3-[2-metil-5-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol-4- carbonil]-tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido 1-metilIH-indazol-3-carboxíIico; [(R)-3-(2-metil-5-p-tolil-oxazol-4-carbonil)-tiazolidin-4 -ilmetil] -amida de ácido l-metil-lH-indazol-3- carboxílico; { (R)-3- [5- (4-fluoro-fenil)-2-metil-oxazol-4-carbonil]tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido 1-metil-lHindazol-3-carboxí1ico; [(R)-3-(2-metil-4-p-tolil-tiazol-5-carbonil)tiazolidin-4-ilmetil]-amida de ácido 1-metil-lHindazol-3-carboxíIico; [(R)-3-(2-metil-5-m-tolil-oxazol-4-carbonil)-tiazolidin-4-ilmetil]-amida de ácido l-metil-lH-indazol-3- carboxílico; { (R)-3 - [5-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-tiazol-4- carbonil]-tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido l-metillH-indazol-3-carboxílico; {(R)-3-[5-(4-metóxi-fenil)-2-metil-oxazol-4-carbonil]tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido 1-metil-lHindazol-3-carboxílico; t(R)-3-(4'-metil-bifenil-2-carbonil)-tiazolidin-4- ilmetil]-amida de ácido l-metil-lH-indazol-3- carboxílico; [(R) —3—(3',4'-dimetil-bifenil-2-carbonil)-tiazolidin-4- ilmetil]-amida de ácido l-metil-lH-indazol-3- carboxílico; {(R) -3- [2-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4- carbonil]-tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido benzofuran-4 -carboxíIico; [(R)-3-(31-metil-bifenil-2-carbonil)-tiazolidin-4-ilmetil]-amida de ácido l-metil-lH-indazol-3-carboxílico; [(R)-3-(31-metóxi-bifenil-2-carbonil)-tiazolidin-4- ilmetil]-amida de ácido l-Metil-lH-indazol-3- carboxílico; [(R)-3-(4'-fluoro-bifenil-2-carbonil)-tiazolidin-4- ilmetil]-amida de ácido l-metil-lH-indazol-3- carboxílico; [(R)-3-(4'-metóxi-bifenil-2-carbonil)-tiazolidin-4- ilmetil]-amida de ácido l-metil-lH-indazol-3- carboxílico; 3-Bromo-N-{(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4- carbonil]-tiazolidin-4-ilmetil}-benzamida; {(R)-3- [5- (4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido 1-metil-lH-indol2-carboxílico; {(R)-3- [5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido 4-bromo-tiofeno-2- carboxílico; {(R)-3- [5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido 6-bromo-piridina-2-carboxílico; t(R)-3- (bifenil-2-carbonil)-tiazolidin-4-ilmetil]-amida de ácido 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxilico; t(R)-3-(bifenil-2-carbonil)-tiazolidin-4-ilmetil]-amida de ácido benzofuran-4-carboxílico; {(R)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido benzofuran-4- carboxílico; N-[(R)-3-(Bifenil-2-carbonil)-tiazolidin-4-ilmetil]-3- bromo-benzamida; [(R)-3- (bifenil-2-carbonil)-tiazolidin-4-ilmetil]-amida de ácido l-metil-lH-indol-2-carboxílico; [(R)-3- (bifenil-2-carbonil)-tiazolidin-4-ilmetil]-amida de ácido 1-metil-lH-indazol-3-carboxílico; [(R)-3-(bifenil-2-carbonil)-tiazolidin-4-ilmetil]-amida de ácido 4-bromo-tiofeno-2-carboxílico; [(R)-3-(bifenil-2-carbonil)-tiazolidin-4-ilmetil]-amida de ácido 6-bromo-piridina-2-carboxílico; e {(R)-3-[5-(3,4-dimetil-fenil)-2-metil-tiazol-4- carbonil]-tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido benzofuran-4-carboxxlico. Outros exemplos de compostos preferidos da fórmula (I) de acordo com a concretização i) são selecionados a partir do grupo que consiste de: {(R)-3- [5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido naftaleno-1- carboxílico; {(R)-3- [5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido 5-tert-butil-2- metil-2H-pirazol-3-carboxílico; {(R)-3[5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido 2,3-diidrobenzofuran-7-carboxí1ico; { (R)-3- [5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido 2,4-dimetiltiazol-5-carboxílico; N-{(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4~ carbonil]-tiazolidin-4-ilmetil}-3-nitro-benzamida; { (R)-3- [5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido benzo [Jb] tiofeno-2- carboxílico; [ (R) -3- (2-metil-5-/n-tolil-tiazol-4-carbonil) tiazolidin-4-ilmetil]-amida de ácido 2-metilbenzofuran-4-carboxílico; t(R)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)tiazolidin-4-ilmetil]-amida de ácido 2-metilbenzooxazol-4-carboxí1ico; [ (R) -3- (2-metil-5-/n-tolil-tiazol-4-carbonil) tiazolidin-4-ilmetil]-amida de ácido imidazo[l,2- a] piridina-3-carboxílico; [(R)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)tiazolidin-4-ilmetil]-amida de ácido 2-metilimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico; [(R) -3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-tiazolidin-4-ilmetil]-amida de ácido 2,3-dimetil-benzofuran-4- carboxílico; [(R)-3- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-tiazolidin-4-ilmetil]-amida de ácido 3,4-diidro-2Hbenzo[1,4]oxazina-5-carboxílico; [ (R) -3- (2-metil-5-ni-tolil-tiazol-4-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil]-amida de ácido 4-metil-3,4-Diidro-2Hbenzo [1,4]oxazina-5-carboxílico; [ (R) -3- (2-metil-5-/n-tolil-tiazol-4-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil]-amida de ácido croman-5-carboxílico; [ (R) -3- (2-metil-5-jn-tolil-tiazol-4-carbonil) tiazolidin-4-ilmetil]-amida de ácido croman-8- carboxílico; [ (R) -3- (2-metil-5-JT?-tolil-tiazol-4-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil]-amida de ácido 3,4-diidro-2Hbenzo[1,4]oxazina-8-carboxílico; [ (R) -3- (2-metil-5-/n-tolil-tiazol-4-carbonil) tiazolidin-4-ilmetil]-amida de ácido 4-metil-3,4- Diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-8-carboxílico; [(R)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-tiazolidin-4-ilmetil]-amida de ácido benzo[d]isoxazol-3- carboxílico; [ (R) -3- (2-metil-5-/n-tolil-tiazol-4-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil]-amida de ácido benzo[d]isotiazol-3- carboxílico; [ (R) -3- (2-metil-5-/n-tolil-tiazol-4-carbonil) tiazolidin-4-ilmetil]-amida de ácido I-Metil-IJfindazol-3-carboxílico; [(R)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)tiazolidin-4-ilmetil]-amida de ácido 2,3-diidrobenzofuran-4-carboxílico; [ (R) -3- (2-metil-5-.m-tolil-tiazol-4-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil]-amida de ácido 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxí1 ico; {(R)-3- [5- (4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido 2-Metilbenzofuran-4-carboxílico; {(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido imidazo[l,2- a]piridina-3-carboxílico; {(R)-3- [5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido 2-metil-imidazo [1,2-a]piridina-3-carboxílico; { (R)-3- [5- (4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido 2,3-Dimetilbenzofuran-4-carboxílico; {(R)-3- [5- (4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido 3,4-diidro-2Hbenzo[1,4]oxazina-5-carboxílico; {(R)-3- [5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido 4-metil-3,4- diidro-2/í-benzo [1,4] oxazina-5-carboxílico; { (R)-3- [5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido croman-5- carboxílico; {(R)-3- [5- (4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido croman-8- carboxílico; {(R)-3- [5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido 3,4-diidro-2Hbenzo[1,4]oxazina-8-carboxílico; {(R)-3- [5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido 4-metil-3,4- diidro-2H- benzo[1,4]oxazina-8-carboxílico; {(R)-3- [5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido 2,3-diidrobenzofuran-4-carboxílico; [(R)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-tiazolidin-4-ilmetil]-amida de ácido benzooxazol-7- carboxílico; {(R)-3- [5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido benzooxazol-7- carboxílico; [(R)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-tiazolidin-4-ilmetil]-amida de ácido 2-metil-benzooxazol-7- carboxílico; { (R)-3- [5- (4-fluoro-fenil)-2~metil-tiazol-4-carbonil]tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido 2-metilbenzooxazol-7-carboxílico; [ (R) -3- (2-metil-5-/n-tolil-tiazol-4-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil]-amida de ácido benzotiazol-7- carboxílico; {(R)-3- [5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido benzotiazol-7- carboxílico; [ (R) -3- (2-metil-5-nj-tolil-tiazol-4-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil]-amida de ácido 7-cloro-benzofuran-4- carboxílico; {(R)-3- [5- (4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]tiazolidin-4~ilmetil}-amida de ácido 7-clorobenzofuran-4-carboxílico; [ (R) -3- (2-metil-5-JTi-tolil-tiazol-4-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil]-amida de ácido 7-fluoro-benzofuran-4- carboxílico; {(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido 7-fluorobenzofuran-4-carboxílico; t (R) -3- (2-metil-5-/n-tolil-tiazol-4-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil]-amida de ácido pirrolo [2 ,1-jb] tiazol-7- carboxílico; { (R)-3- [5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido pirrolo [2,1- £>] t iazol - 7 - carboxí 1 ico ; [ (R) -3- (2-metil-5-/n-tolil-tiazol-4-carbonil) tiazolidin-4-ilmetil]-amida de ácido 6-metilpirrolo [2 ,1-jb] tiazol-7-carboxílico; {(R)-3- [5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido 6-metilpirrolo [2 ,1-jb] tiazol-7-carboxílico; [(R)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-tiazolidin-4-ilmetil]-amida de ácido 7-cloro-2-metóxi-2,3- diidro-benzofuran-4-carboxílico; {(R)-3- [5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido 7-cloro-2-metóxi-2, 3-diidro-benzofuran4-carboxílico; t(R)-3- (2-metil-5-.m-tolil-tiazol-4-carbonil)-tiazolidin-4-ilmetil] -amida de ácido 2-cloro-benzotiazol-4- carboxílico; {(R)-3- [5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido 2-clorobenzotiazol-4-carboxílico; t (R) -3- (2-metil-5-/n-tolil-tiazol-4-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil]-amida de ácido benzotiazol-4- carboxílico; {(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido benzotiazol-4- carboxílico; [(R)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-tiazolidin-4-ilmetil]-amida de ácido benzo[2,1,3]tiadiazol-4- carboxílico; { (R)-3- [5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido benzo [2,1,3]tiadiazol-4-carboxílico; [ (R) -3- (2-metil-5-iT}-tolil-tiazol-4-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil]-amida de ácido 7-trifluorometilbenzofuran-4-carboxílico; {(R)-3- [5- (4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido 7-trifluorometilbenzofuran-4-carboxílico; [ (R) -3- (2-metil-5-/n-tolil-tiazol-4-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil]-amida de ácido 3-metil-benzofuran-4- carboxílico; {(R)-3- [5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido 3-metilbenzofuran-4-carboxíIico; [ (R) -3- (2-metil-5-/n-tolil-tiazol-4-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil]-amida de ácido benzo[2,1,3]oxadiazol-4- carboxílico; {(R)-3- [5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido benzo[2,l,3] oxadiazol-4 -carboxílico; [ (R) -3- (2-metil-5-7n-tolil-tiazol-4-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil]-amida de ácido 2-hidroximetil-benzofuran-4 -carboxíIico; { (R)-3- [5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido 2-hidroximetilbenzofuran-4-carboxílico [(R)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-tiazolidin-4-ilmetil]-amida de ácido 2-metil-benzofuran-4- carboxílico; {(R)-3- [5- (4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido 5-cloro-2-metilbenzofuran-4-carboxílico; [(R)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-tiazolidin-4 -ilmetil] -amida de ácido 7-cloro-2-metilbenzofuran-4-carboxíIico; [(R)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-tiazolidin-4-ilmetil]-amida de ácido 7-fluoro-2-metil-benzofuran-4 -carboxílico; [(R)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-tiazolidin-4 -ilmetil] -amida de ácido 2-metil-7-trifluorometilbenzofuran-4-carboxílico; [(R)-3- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)tiazolidin-4-ilmetil]-amida de ácido 6-cloro-2-metilbenzofuran-4-carboxílico; [(R)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-tiazolidin-4 -ilmetil] -amida de ácido 6-fluoro-2-metil-benzofuran-4-carboxílico; [(R)-3- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-tiazolidin-4-ilmetil]-amida de ácido 2-metil-6-trifluorometilbenzofuran-4-carboxílico; [(R) -3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)tiazolidin-4-ilmetil]-amida de ácido 5-cloro-2-metilbenzofuran-4-carboxílico; { (R)-3- [5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido 7-cloro-2-metilbenzofuran-4-carboxí1ico; {(R)-3- [5- (4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido 7-fluoro-2-metilbenzofuran-4-carboxílico; {(R)-3- [5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido 2-metil-7- trifluorometil-benzofuran-4-carboxílico; {(R)-3- [5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido 6-cloro-2-metilbenzofuran-4-carboxílico; {(R)-3- [5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido 6-fluoro-2-metilbenzofuran-4-carboxílico; {(R)-3- [5- (4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido 2-metil-6- trifluorometil-benzofuran-4-carboxílico; e [3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-tiazolidin-4- ilmetil]-amida de ácido 2-trifluorometil-benzofuran-4- carboxílico. {(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; [(R)-3- (2-metil-5-fenil-tiazol-4-carbonil) -tiazolidin-4-ilmetil]-amida de ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxíIico; [(R)-3-(2-metil-5-p-tolil-tiazol-4-carbonil)-tiazolidin-4-ilmetil]-amida de ácido 6-metil-imidazo[2,1- b] tiazol-5-carboxílico; { (R)-3-[2-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4- carbonil]-tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido 6-metilimidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxílico; {(R)-3- [5- (3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido 6-metilimidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxílico; {(R)-3-[5-(3,4-dimetil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido 6-Metilimidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; {(R)-3- [5- (2-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido 6-metilimidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxílico; {(R)-3- [5- (3-metóxi-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido 6-metilimidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxílico; {(R)-3- [2-metil-5-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-4- carbonil]-tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido 6-metilimidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; {(R)-3- [5- (3,4-difluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4- carbonil]-tiazolidin-4-ilmetil)-amida de ácido 6-Metilimidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxílico; {(R)-3- [5-(2-metóxi-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido 6-metil-imidazo [2,1-b] tiazol-5-carboxílico; {(R)-3- [2-metil-5-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol-4- carbonil]-tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido 6-metilimidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxílico; [(R)-3- (2-metil-5-p-tolil-oxazol-4-carbonil)-tiazolidin-4-ilmetil]-amida de ácido 6-Metil-imidazo[2,1- b]tiazol-5-carboxílico; {(R)-3-[5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-oxazol-4-carbonil]tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido 6-Metil-imidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxílico; [(R)-3-(2-metil-4-p-tolil-tiazol-5-carbonil)-tiazolidin-4-ilmetil]-amida de ácido 6-Metil-imidazo[2,1- b]tiazol-5-carboxilico; [(R)-3- (2-metil-5-m-tolil-oxazol-4-carbonil)-tiazolidin-4-ilmetil]-amida de ácido 6-Metil-imidazo[2,1- b]tiazol-5-carboxílico; {(R)-3- [5- (3,4-dicloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido 6-Metilimidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; {(R)-3- [5- (4-metóxi-fenil)-2-metil-oxazol-4-carbonil]tiazolidin-4-ilmetil}-amida de ácido 6-metilimidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxílico; [(R)-3-(4'-metil-bifenil-2-earbonil)-tiazolidin-4- ilmetil]-amida de ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5- carboxílico; [(R)-3-(31,41-dimetil-bifenil-2-carbonil)-tiazolidin-4-ilmetil]-amida de ácido6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol- 5-carboxílico; [(R)-3- (31-metil-bifenil-2-carbonil)-tiazolidin-4-ilmetil]-amida de ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5- carboxílico; [(R)-3- (3'-metóxi-bifenil-2-carbonil)-tiazolidin-4- ilmetil]-amida de ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5- carboxílico; [(R)-3- (4'-fluoro-bifenil-2-carbonil)-tiazolidin-4- ilmetil]-amida de ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5- carboxílico; [(R)-3-(4'-metóxi-bifenil-2-carbonil)-tiazolidin-4- ilmetil]-amida de ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5- carboxílico; e [(R)-3-(bifenil-2-carbonil)-tiazolidin-4-ilmetil]-amida de ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; ou um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por se destinar ao uso como medicamento.
12.Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por ser para a preparação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de enfermidades selecionadas a partir do grupo que consiste de distúrbios distímicos, incluindo forte depressão e ciclotimia, neurose afetiva, todos os tipos de distúrbios maníacos depressivos, delírio, distúrbios psicóticos, esquizofrenia, esquizofrenia catatônica, paranóia de desilusão, distúrbios de ajuste e todos os grupos de distúrbios de personalidade; distúrbios esquizo-afetivos; distúrbios de ansiedade incluindo ansiedade generalizada, distúrbio compulsivo obsessivo, distúrbio de estresse pós-traumático, ataques de pânico, todos os tipos de ansiedade e fuga fóbica; ansiedade de separação; todo o tipo de uso, abuso, procura e restabelecimento de substância psicoativa; todos os tipos de vícios psicológicos ou físicos, distúrbios dissociativos incluindo síndromes de personalidade múltiplas e amnésias psicogenéticas; disfunção sexual e reprodutiva; disfunção e vício psico-sexual; tolerância a narcóticos ou retirada de narcóticos; risco anestésico aumentado, reação a anestésicos; disfunções hipotalâmicas-adrenais; periodicidades biológicas e circadianas perturbadas; perturbações do sono associadas com enfermidades, tais como, distúrbios neurológicos incluindo dor neuropática e síndrome de restless Ieg; apnéia do sono; narcolepsia; síndrome de fadiga crônica; insônias relacionadas com distúrbios psiquiátricos; todos os tipos de insônias e parassônias idiopáticas; distúrbios de programa de acordar incluindo jet-lag; todas as demências e disfunções cognitivas na população saudável e em distúrbios psiquiátricos e neurológicos; disfunções mentais do envelhecimento; todos os tipos de amnésia; retardamento mental grave; discinésias e enfermidades musculares; espasmocidade muscular, tremores, distúrbios de movimentos; discinésias espontâneas e induzidas por medicação; distúrbios neurodegenerativos incluindo doenças de Huntington, de Creutzfeld-Jacob, de Alzheimer e síndrome de Tourette; esclerose lateral amiotráfica; doença de Parkinson; síndrome de Cushing; lesões traumáticas; trauma da medula espinhal; trauma da cabeça; hipoxia perinatal; perda de audição; zunido nos ouvidos; doenças de demie1inação; doenças do nervo espinhal e craniano; lesão ocular; retinopatia; epilepsia; distúrbios de ataques; ataques de abstração, ataques parciais e generalizados complexos; síndrome de Lennox-Gastaut; enxaqueca e dor de cabeça; distúrbios de sofrimento; insensibilidade e analgesia; sensibilidade aumentada ou exagerada à dor, tal como hiperalgesia, causalgia, e alodinia; dor aguda; dor de queimadura; dor facial atípica; dor neuropática; dor nas costas; síndrome I e II de dor regional complexa; dor artrítica; dor por lesões dos esportes; dor dentária; dor relacionada com infecção, por exemplo, por HIV; dor pós-quimioterápica; dor pós-ataque; dor pós-operatória; neuralgia; osteo-artrite condições associadas com dor visceral, tais como síndrome do intestino irritável; distúrbios alimentares; diabetes; distúrbios tóxicos e dismetabólicos, incluindo anoxia cerebral, neuropatias diabéticas e alcoolismo; distúrbios do apetite, do paladar, de comer, ou de beber; distúrbios somatofórmicos incluindo hipocondríase; vômito/náuseas; êmese; dyskinesia gástrica; úlceras gástricas; síndrome de Kallman (anosmia); tolerância a glicose prejudicada; dyskinesias de mobilidade intestinal; enfermidades epitalâmicas; enfermidades de hipófise; síndromes de hipotermia, pirexia, insultos febris, deficiência de crescimento idiopático; nanismo; gigantismo; acromegalismo; adenoma basofílico; prolactinoma; hiperprolactinemia; tumores do cérebro, adenomas; hipertrofia prostática benigna, câncer da próstata; câncer do endométrio, mama, cólon; todos os tipos de disfunções testicular, controle de fertilidade; anormalidades de hormônios reprodutores; fogachos; hipogonadismo hipotalâmico, amenorréia funcional ou psicogênica; incontinência urinária da bexiga; asma; alergias; todos os tipos de dermatites, acne e cistos, disfunções das glândulas sebáceas; distúrbios cardiovasculares; enfermidades do coração e pulmões, deficiência cardíaca aguda e congestiva; hipotensão; hipertensão; dislipidemias, hiperlipidemias, resistência a insulina; retenção urinária; osteoporose; angina do peito; infarto do miocárdio; arritmias, doenças das coronárias, hipertrofia ventricular esquerda; ataque isquêmico ou hemorrágico; todos os tipos de distúrbios cérebro-vasculares incluindo hemorragia da subaracnõidea, ataque isquêmico e hemorrágico e demência vascular; deficiência renal crônica e outras enfermidades renais; gota; câncer do rim; incontinência urinária; e outras enfermidades relacionadas com disfunções do sistema de orexina geral.
13. Uso de um composto, de acordo com reivindicação 12, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por ser para a preparação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de enfermidades selecionadas a partir do grupo que consiste de todos os tipos de distúrbios do sono, de síndromes relacionadas com estresse, de uso e abuso de substância psicoativa, de disfunções cognitiva na população saudável e em distúrbios psiquiátricos e neurológicos, distúrbios de alimentação ou bebida.
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