BRPI0720876A2 - Compostos derivados de 2-aza-biciclo [3.1.0] hexano e usos destes. - Google Patents

Compostos derivados de 2-aza-biciclo [3.1.0] hexano e usos destes. Download PDF

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BRPI0720876A2
BRPI0720876A2 BRPI0720876-6A BRPI0720876A BRPI0720876A2 BR PI0720876 A2 BRPI0720876 A2 BR PI0720876A2 BR PI0720876 A BRPI0720876 A BR PI0720876A BR PI0720876 A2 BRPI0720876 A2 BR PI0720876A2
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BR
Brazil
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aza
bicyclo
carboxylic acid
methyl
ylmethyl
Prior art date
Application number
BRPI0720876-6A
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Inventor
Hamed Aissaoui
Ralf Koberstein
Christoph Boss
Thierry Sifferlen
Markus Gude
Daniel Trachsel
Original Assignee
Actelion Pharmaceuticals Ltd
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Publication date
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Description

COMPOSTOS DERIVADOS DE 2-AZA-BICICLO[3.1.0]HEXANO
E USOS DESTES
Refere-se a presente invenção a derivados de 2- aza-biciclo [3 .1. 0] hexano da fórmula (I), e ao seu uso 5 como produtos farmacêuticos. A invenção refere-se tam- bém a aspectos relacionados, incluindo processos para a preparação dos compostos, composições farmacêuticas que contêm um ou mais compostos da fórmula (I) e especial- mente ao seu uso como antagonistas receptores de orexi- 10 na.
As orexinas (orexina A ou OX-A e orexina B ou OX-B) são neuropeptídeos novos encontrados em 1998 por dois grupos de pesquisas, orexina A é um peptideo de 33 aminoácidos e orexina B é um peptideo de 28 aminoácidos 15 (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585). As orexi- nas são produzidas em neurônios distintos do hipotálamo lateral e ligam-se aos receptores acoplados por proteí- na G (receptores OXi e OX2) . 0 receptor de orexina-1 (OXi) é seletivo para 0X-A, e o receptor de orexin-2 20 (OX2) é capaz de ligar-se a OX-A bem como a 0X-B. Des- cobriu-se que as orexinas estimulam o consumo de ali- mento em ratos, sugerindo uma função fisiológica para estes peptídeos como mediadores no mecanismo de reali- mentação central que regula o comportamento de alimen- 25 tação (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585). Por outro lado, observou-se igualmente que as orexinas re- gulam estados do sono e insônia, abrindo potencialmente novas abordagens terapêuticas para narcolepsia bem como insônia e outros distúrbios do sono (Chemelli R.M. et al., Cell, 1999, 98, 437-451).
Os receptores de orexina são encontrados no cé- rebro dos mamíferos e têm inúmeras implicações em pato- logias como são conhecidas a partir da literatura.
A presente invenção proporciona derivados de 2- aza-biciclo[3.1.0]hexano, os quais são anatagonistas não-peptídicos dos receptores de orexina humana. Estes compostos são em particular de uso potencial no trata- mento de, por exemplo, distúrbios de alimentação, dis- túrbios de bebida, distúrbios do sono, ou disfunções cognitivas em psiquiatria e distúrbios neurológicos.
Até agora, conhecem-se diversos compostos de baixo peso molecular que têm um potencial de antagoni- zar seja especificamente OXi ou OX2, ou os dois recep- tores simultaneamente. Derivados de piperidina de uti- lidade como antagonistas de receptores de orexina en- contram-se expostos em W001/096302.
A presente invenção descreve pela primeira vez derivados de 2-aza-biciclo[3.1.0]hexano como receptores de antagonistas de orexina.
i) Um primeiro aspecto da invenção refere-se aos compostos da fórmula (!)
B
Fórmula (!) em que
A representa arila ou heterociclila, em que o arila ou heterociclila é não-substituido ou independentemente mono- ou di-substituído, em que os substituintes são 5 selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de (C1-4) alquila, (C3_6) cicloalquila, (C2- 6)alquinila, (C1-4) alcoxila, NR2R3, halogênio e fenila ou piridila não-substituído ou mono- ou di-substituido in- dependentemente, em que os substituintes são seleciona- 10 dos independentemente a partir do grupo que consiste de (C1-4) alquila, (C1-4) alcoxila, trifluorometila, trifluo- rometoxila, flúor e cloro;
B representa um grupo arila ou heterociclila, em que o arila ou heterociclila é não-substituido ou independen- 15 temente mono-, di-, ou tri-substituído, em que os subs- tituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de (C1-4) alquila, (C1-4) alcoxila, trif luorometila, -NR2R3, -NHSO2- (Ci_4) alquila, N(R2)C(O)R3 e halogênio;
n representa o inteiro 0 ou 1;
R1 representa arila ou heterociclila, em que o arila ou heterociclila é não-substituido ou independentemente mono-, di-, ou tri-substituído, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo 25 que consiste de (Ci_4) alquila, (Ci_4) alcoxila, halogênio, trif luorometila, ciano, (C^4) alquil-tio, (C2-è) alquinila e -NR2R3; ou R1 representa a 2,3-diidro-benzofuranil-, um benzo [1,3]dioxolil-, um 2,3-diidro-benzo [1,4]dioxinil-, um 4f/-benzo [ 1, 3 ] dioxinil-, um 2#-cromenil, um cromanil-, um 2,3-diidro-tieno[3,4-b] [1,4]dioxinil-, um 3,4- 5 diidro-2íí-benzo [ 1, 4 ] oxazinil-, ou um 4-morfolino- fenil-grupo em que os ditos grupos são nâo-substituídos ou mono- ou di-substituidos, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de (Ci_4) alquila, (Ci_4) alcoxila e halogê- 10 nio;
R2 representa hidrogênio ou (C1-4) alquila; e R3 representa hidrogênio ou (C1-4) alquila.
A invenção também se refere aos sais, especial- mente sais farmaceuticamente aceitáveis, dos compostos da fórmula (I).
Os compostos da fórmula (I) e/ou (Ia) podem conter um ou mais centros estereogênicos ou assimétri- cos, tais como um ou mais átomos de carbono assimétri- cos. Os substituintes em uma ligação dupla ou um anel 20 podem estar presentes na forma cis- (= Z-) ou trans ( = E-) a não ser que de outro modo indicado. Os compostos da fórmula (I) e/ou (Ia) podem deste modo estar presen- tes como misturas de estereoisômeros ou preferentemente como estereoisômeros puros. Misturas de estereoisômeros 25 podem ser separadas de uma maneira conhecida de uma pessoa versada na técnica. Neste pedido de patente, uma seta mostra o pon- to de vinculação do radical traçado. Por exemplo, o ra- dical traçado em seguida
é o grupo 5-(4-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-il.
O termo "halogênio" significa flúor, cloro, bromo ou iodo, preferentemente flúor ou cloro.
O termo " (C1-4) alquila", exclusivamente ou em combinação, significa um grupo alquila de cadeia linear ou cadeia ramificada com 1 a 4 átomos de carbono. Exem- plos de grupos (C1-4) alquila são metila, etila, propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec.-butila ou terc.- butila. Preferencialmente são metila e etila. Ainda de maior preferência é metila.
O termo " (C2-e) alquinila", exclusivamente ou em combinação, significa um grupo alquinila de cadeia li- near ou cadeia ramificada com 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos de grupos (C2-6) alquinila são etinila, 1- propinila, 1-butinila, 3-metil-l-butinila, 1-pentinila,
3,3-dimetil-l-butinila, 3-metil-l-pentinila, 4-metil-l- pentinila ou 1-hexinila. Preferido é etinila.
O termo " (C3-6) cicloalquila", exclusivamente ou em combinação, significa um grupo cicloalquila com de 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos dos grupos (C3- e)cicloalquila são ciclopropila, ciclobutila, ciclopen- tila ou cicloexila. Preferido é ciclopropila. O termo " (Ci_4) alcoxila", exclusivamente ou em combinação, significa um grupo da fórmula (Ci_4)alquila- 0- em que o termo " (Ci_4) alquila" tem o significado dado anteriormente, tais como metoxila, etoxila, n- 5 propoxila, isopropoxila, n-butoxila, isobutoxila, sec.- butoxila ou terc.-butoxila. Preferidos são metoxila e etoxila. De maior preferência é metoxila.
O termo "arila", exclusivamente ou em combina- ção, significa um grupo fenila ou um grupo naftila. 10 Preferido é um grupo fenila. 0 grupo arila pode ser não-substituido ou mono-, di-, ou tri-substituído em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de (Ci_4) alquila, (C3- 6) cicloalquila, (C2-6) alquinila, (Ci_4) alcoxila, NR2R3, 15 halogênio, trifluorometila, -NHSO2- (Ci_4) alquila,
N(R2)C(O)R3, ciano, (Ci_4) alquil-tio e fenila ou piridil não-substituido ou mono- ou di-substituído independen- temente, em que os substituintes são selecionados inde- pendentemente a partir do grupo que consiste de (Ci- 20 4) alquila, (Ci_4) alcoxila, trifluorometila, trifluorome- toxila, flúor e cloro.
No caso de "A" representar "arila" o termo pre- ferentemente significa o grupo mencionado anteriormente que é não-substituído ou mono- ou di-substituido, em 25 que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de (Ci-4) alquila, (C3- ε) cicloalquila, (C2-6) alquinila, (Ci-4) alcoxila, -NR2R3, halogênio e fenila ou piridila não-substituido ou inde- pendentemente mono- ou di-substituido, em que os subs- tituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de (Ci_4) alquila, (Ci_4) alcoxila, trifluorometila, trifluorometoxila, flúor e cloro. Es- pecialmente os substituintes são selecionados indepen- dentemente a partir do grupo que consiste de (Ci- 4) alquila, (C3_6) cicloalquila, (C2-6) alquinila, (Ci- 4)alcoxila, -NR2R3, halogênio e fenila ou piridil não- substituido ou independentemente mono- ou di- substituído, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de (Ci_4) alquila, (Ci-4) alcoxila, trif luorometila, trifluo- rometoxila, flúor e cloro. Um exemplo preferido em que "A" representa "arila" é fenila não-substituido. Em ou- tra concretização, exemplos preferidos em que "A" re- presenta "arila" são fenila não-substituído ou mono- ou di-substituido (preferido fenila mono-substituido) , em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de (Ci-4) alquila, (C3- 6) cicloalquila, (Ci_4) alcoxila e -NR2R3. Adicionalmente aos substituintes mencionados anteriormente, o substi- tuinte "A" também é substituído pelo substituinte "B", em que B é preferentemente vinculado na posição orto ao ponto de vinculação do grupo carbonila que liga A à me- tade 2-aza-biciclo[3.1.0]hexano.
No caso de "B" representar "arila" o termo pre- ferentemente significa o grupo mencionado anteriormente que é não-substituído ou mono-, di-, ou tri- substituído, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de(Ci- 4) alquila, (Ci_4) alcoxila, trif luorometila, -NR2R3,
-NHSO2-(C1-4) alquila, -N(R2)C(O)R3 e halogênio. Especial- mente os substituintes são selecionados independente- mente a partir do grupo que consiste de (Ci-4) alquila, (C1-4) alcoxila, trif luorometila, -NR2R3 e halogênio. E- xemplos preferidos em que "B" representa "arila" são fenila não-substituído ou mono-, di-, ou tri- substituído (preferido fenila não-substituído, mono- ou di-substituído, especialmente preferido fenila mono- substituído), em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de (C1-4) alquila, (C1-4) alcoxila, trifluorometila e halogê- nio. Adicionalmente aos substituintes mencionados ante- riormente, "B" é vinculado ao substituinte "A".
Exemplos em que "B" representa "arila" são fe- nila, 3-metilfenil, 4-metilfenil, 3,4-dimetilfenil,
2,3-dimetilfenil, 2,4-dimetilfenil, 3,4-dimetilfenil, 20 3, 5-dimetilfenil, 3-metoxifenil, 4-metoxifenil, 2- fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-fluorofenil, 3,4- difluorofenil, 3-clorofenil, 2, 3-diclorofenil, 3,4- diclorofenil, 4-bromofenil, 2-trifluorometilafenil, 3- trifluorometilafenil, 2-cloro-6-fluorofenil, 3-fluoro- 25 2-metilfenil, 3-fluoro-4-metilfenil, 3-fluoro- 5- trifluorometilafenil, 3-bromo-4-fluorofenil, 3-
metanossulfonilaminofenil e 3-acetilaminofenil. Especi- almente, exemplos são fenil, 3-metilfenil, 4- metoxifenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-
fluorofenil, 3-clorofenil e 2-trifluorometilafenil.
No caso em que os dois, "A" e "B", representam "arila" a combinação "A-B" preferentemente significa um grupo bifenila que é não-substituído ou mono- ou di- substituído para "A" e não-substituído ou mono-, di- ou tri-substituído para "B", em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de (C1-4) alquila, (C1-4) alcoxila, trifluorometi- la, NR2R3 e halogênio. Exemplos preferidos em que "A" e "B" representam "arila", são grupos bifenila que são não-substituídos ou mono- ou di-substituídos por "A" e não-substituídos ou mono-, di- ou tri-substituídos (preferidos mono- ou di-substituídos) por "B", em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de (Ci_4) alquila, (Ci- 4)alcoxila, trifluorometila e halogênio.
Exemplos especialmente preferidos em que "A" e "B" representam, os dois, "arila" são os grupos bifeni- Ia que são não-substituídos por "A" e mono-substituídos por "B", em que o substituinte é halogênio. Exemplos são:
No caso em que R1 representa "arila" o termo preferentemente significa os grupos mencionados anteri- ormente que são não-substituídos ou mono-, di-, ou tri- substituído em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de (C1-4) alquila, (Ci_4) alcoxila, halogênio, trif luorometi- 5 la, ciano, (C1-4) alquil-tio, (C2-4) alquinila e -NR2R3. Especialmente, os substituintes são selecionados inde- pendentemente a partir do grupo que consiste de (Ci- 4) alquila, (C1-4) alcoxila, halogênio, trif luoromet ila e NR2R3 (preferidos: (C1-4) alquila, (Ci_4) alcoxila, halogê- 10 nio e trifluorometila).
Exemplos em que R1 representa "arila" são 1- naftil, 3-fluoro-2-metilfenil, 3-fluoro-6-metoxifenil,
2-clorofenil, 4-clorofenil, 3,4-diclorofenil, 2-cloro-
3-fluorofenil, 3-cloro-2-metilfenil, 3-cloro-6- metoxifenil, 4-cloro-2-metoxifenil, 3-bromofenil, 4-
bromofenil, 3-iodofenil, 2,3-dimetilfenil, 3,5- dimetilfenila, 4-metoxi-3-metilfenil, 4-metil-3-
trifluorometilafenil, 2-metoxifenil, 3-metoxifenil, 2,4-dimetoxifenil, 3,4-dimetoxifenil, 2,5-
dimetoxifenil, 3,5-dimetoxifenil, 4-metoxi-3-
trifluorometilafenil, 3-trifluorometilafenil, 3,5- bis(trifluorometila)fenil, 3-metiltiofenil, 3-
etinilfenil.
Um exemplo especialmente preferido em que R1 representa "arila" é 2,3-dimetilfenil.
0 termo "heterociclila", exclusivamente ou em combinação, significa um anel aromático monocíclico ou bicíclico de 5- a 10-elementos que contém, por exemplo, I, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigê- nio, nitrogênio e enxofre que podem ser os mesmos ou diferentes. Exemplos de tais grupos de heterociclila compreendem furanila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazo- 5 lila, tienila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, piridi- la, pirimidila, piridazinila, pirazinila, indolila, i- soindolila, benzofuranila, isobenzofuranila, benzotio- fenila, indazolila, benzimidazolila, benzoxazolila, 10 benzisoxazolila, benzotiazolila, benzotriazolila, ben- zoxadiazolil, benzotiadiazolil, quinolinil, isoquinoli- nila, naftiridinila, cinolinila, quinazolinila, quino- xalinila, ftalazinila, pirazol [ 1,5-a]piridil, pirazo- Io[1,5-a]pirimidil, imidazo [ 1,2-a]piridil ou imidazo 15 [2,1-b]tiazolil. Adicionalmente à lista de exemplos ex- posta retro, outros exemplos compreendem benzoisotiazo- Iila e pirrolo[2,1-b] tiazolila.
Os grupos de heterociclila mencionados anteri- ormente também podem ser não-substituídos ou mono-, di- 20 , ou tri-substituídos, em que os substituintes são se- lecionados independentemente a partir do grupo que con- siste de (Ci-4) alquila, (C3_6) cicloalquila, (C2- 6) alquinila, (C1-4) alcoxila, NR2R3, halogênio, trifluoro- metila, -NHSO2- (C1-4) alquila, -N(R2)C(O)R3, (Ci_4) alquil- 25 tio, (C2_4) alquinila e fenila ou piridila não- substituídos ou independentemente mono- ou di- substituídos, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de (Ci_4) alquila, (Ci_4) alcoxila, trif luorometila, trifluo- rometoxila, flúor e cloro.
No caso em que "A" representa "heterociclila" o termo significa preferentemente os grupos mencionados 5 anteriormente que é não-substituído ou mono- ou di- substituido (preferido não-substituído ou mono- substituído) em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de (C1-4) alquila, (C3_6) cicloalquila, (C2-e) alquinila, (C3.- 10 4) alcoxila, NR2R3, halogênio e fenila ou piridila não- substituído ou independentemente mono- ou di- substituído, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de (Ci_4) alquila, (C1-4) alcoxila, trif luorometila, trif Iuo- 15 rometoxila, flúor e cloro. Especialmente, os substitu- intes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de (Ci_4) alquila, (C3_6) cicloalquila, (C2-6) alquinila, (Ci_4) alcoxila, NR2R3, halogênio e não- substituído ou independentemente fenila ou piridila mo- 20 no- ou di-substituído, em que os substituintes são se- lecionados independentemente a partir do grupo que con- siste de (Ci-4) alquila, (Ci_4) alcoxila, trif luorometila, trifluorometoxila, flúor e cloro.
Em outra concretização preferida, no caso em que "A" representa "heterociclila" o termo significa os grupos mencionados anteriormente que são não- substituídos, mono- ou di-substituídos (preferidos não- substituídos ou mono-substituídos) , em que os substitu- intes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de (C3.-4) alquila, (C3_6) cicloalquila,
(C1-4) alcoxila e NR2R3. Em outra concretização preferi- da, no caso em que "A" representa "heterociclila" o termo significa um heterociclila monocíclico de 5- a 6- elementos (preferentemente 5-elementos) tal como defi- nido anteriormente, que é não-substituído ou mono- substituído, em que o substituinte é selecionado a par- tir do grupo que consiste de (C1-4) alquila, (C3- 6) cicloalquila, (Ci_4) alcoxila e NR2R3. Exemplos preferi- dos em que "A" representa "heterociclila" são heteroci- clila não-substituído ou mono-substituído tal como men- cionado anteriormente (preferido tiazolila, especial- mente tiazol-4-il) em que o substituinte é selecionado a partir de (C1-4) alquila, (C3_6) cicloalquila, (Ci- 4) alcoxila e NR2R3, especialmente a partir de (Ci- 4)alquila ou NR2R3. Adicionalmente aos substituintes mencionados anteriormente, o substituinte "A" também é substituído pelo substituinte "B", em que B é preferen- temente vinculado na posição orto ao ponto de vincula- ção do grupo carbonila que liga A à metade 2-aza- biciclo[3.1.0]hexano.
Exemplos particulares em que "A" representa "heterociclila" são 2-metil-tiazol-4-il, 2-metoxi- tiazol-4-il, 2-etoxi-tiazol-4-il, 2-amino-tiazol-4-il, 2-dimetilamino-tiazol-4-il, tiazol-4-il e 2-
ciclopropil-tiazol-4-il, em que B é vinculado na posi- ção 5 dos grupos tiazol-4-il retro. Preferidos são 2- metil-tiazol-4-il, 2-amino-tiazol-4-il e especialmente 2-ciclopropil-tiazol-4-il.
Exemplos particulares em que "A" representa "heterociclila" e um dos substituintes é representado 5 por "B" compreendem:
No caso em que "B" representa "heterociclila" o termo preferentemente significa os grupos mencionados anteriormente que é não-substituído ou mono-, di-, ou tri-substituído (preferido mono- ou di-substituido) em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de (Ci-4) alquila, (Ci- 4) alcoxila, trif luorometila, -NR2R3, -NHSO2-(Cx- 4) alquila, -N(R2)C(O)R3 e halogênio. Especialmente, os substituintes são selecionados independentemente a par- tir do grupo que consiste de (Ci-4) alquila, (Ci- 4)alcoxila, trifluorometila, NR2R3 e halogênio (preferi- do: (C1-4) alquila, (Ci-4) alcoxila, trif luorometila e ha- logênio) . Exemplos em que "B" representa "heterocicli- la" são pirazolil, e tiazolil (especialmente 2-amino- tiazol-4-il). Adicionalmente aos substituintes mencio- nados anteriormente, o substituinte "B" é vinculado ao substituinte "A".
No caso em que R1 representa "heterociclila" o termo preferentemente significa os grupos mencionados anteriormente que são não-substituídos ou mono-, di-, ou tri-substituídos (preferido não-substituído ou mono- ou di-substituído) em que os substituintes são selecio- nados independentemente a partir do grupo que consiste de (C1-4) alquila, (C1-4) alcoxila, halogênio, trifluorome- tila, ciano, (Ci_4) alquil-tio, (C2-4) alquinila e -NR2R3. Especialmente os substituintes são selecionados inde- pendentemente a partir do grupo que consiste de (Ci- 4) alquila, (Ci_4) alcoxila, halogênio, trif luoromet ila e NR2R3. Em outra concretização preferida, no caso de R1 representar "heterociclila" o termo significa os grupos mencionados anteriormente que são não-substituído ou mono-, di-, ou tri-substituído (preferido não- substituído ou mono-substituído) em que os substituin- tes são selecionados independentemente a partir do gru- po que consiste de (Ci_4) alquila, (Ci_4) alcoxila, triflu- orometila e halogênio. Em outra concretização preferi- da, no caso em que R1 representa "heterociclila" o ter- mo significa os grupos mencionados anteriormente que são não-substituídos ou mono-, di-, ou tri-substituídos (preferido não-substituído ou mono-substituído) os substituintes são selecionados independentemente a par- tir do grupo que consiste de (Ci_4) alquila (especialmen- te preferido), trifluorometila, e halogênio. Em outra concretização preferida, no caso em que R1 representa "heterociclila" o termo significa os grupos mencionados anteriormente que são não-substituído ou mono-, di-, ou 5 tri-substituído (preferido não-substituído ou mono- substituído) em que o substituinte é metila.
Em outra concretização, no caso em que n repre- senta o inteiro 1, exemplos preferidos em que "R1" re- presenta "heterociclila" são não-substituídos ou mono-, di-, ou tri-substituídos (preferidos não-substituídos ou mono-substituídos) heterociclila; em que o heteroci- clila é selecionado a partir do grupo que consiste de oxazolil, isoxazolil, tiazolil, pirazolil, indolil, benzofuranil, benzotiofenil, indazolil, benzoxazolil, benzisoxazolil, benzotiazolil, benzoisotiazolil, benzo- tiadiazolil, quinolinil, isoquinolinil, pirrolo[2,l- b]tiazolil, imidazo [1,2-a]piridil e imidazo [2,1— b]tiazolil (especialmente imidazo [2,1-b]tiazolil); em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de (C1-4) alquila, (C1-4) alcoxila, trifluorometi- la e halogênio.
Em outra concretização, no caso em que n repre- senta o inteiro 1, exemplos particulares em que "R1" representa "heterociclila" são pirazol-4-il, pirazol-5- 25 il, indol-3-il, benzofuran-4-il, indazol-3-il, benzoxa- zol-4-il, benzoxazol-7-il, benzisoxazol-3-il, benztia- zol-4-il, benztiazol-7-il, quinolina-2-il, quinolina-8- il, isoquinolina-l-il, pirrolo[2,1-b]tiazol-7-il, imi- dazo [ 1,2-a]piridina-3-il, imidazo [2,1-b]tiazol-2-il e imidazo [2,1-b]tiazol-5-il (especialmente imidazo [2,1 — b]tiazol-2-il e imidazo [2,1-b]tiazol-5-il). Os grupos heterociclila mencionados anteriormente são não- 5 substituídos, mono-, di-, ou tri-substituídos, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de (Ci_4) alquila, (Ci- 4)alcoxila, trifluorometila e halogênio.
Em particular, os grupos "heterociclila" men- cionados anteriormente quando usados para o substituin- te "R1" são preferentemente substituídos como segue: os grupos pirazolil são di-substituídos com (C1-4) alquila; os grupos indolil são não-substituídos, ou mono- ou di- substituídos independentemente com (C1-4) alquila e ha- logênio (especialmente não-substituído, ou mono- ou di- substituído com metila) ; os grupos benzofuranil são não-substituído (preferido), ou mono-substituído com (C1-4)alquila (especialmente metila) ou halogênio; os grupos indazolil são não-substituídos, ou mono- substituídos com (C1-4) alquila (especialmente metila); os grupos benzoxazolil são não-substituído, ou mono- substituído com (Ci_4) alquila (especialmente metila); os grupos benzisoxazolil são não-substituídos; os grupos benztiazolil são não-substituído (preferido), ou mono- substituídos com halogênio (especialmente cloro), os grupos benzoisotiazolil são não-substituídos; os grupos quinolinil são não-substituídos (preferido), ou mono- substituídos com (Ci_4) alcoxila (especialmente metoxi- la) ; os grupos isoquinolinil são não-substituídos; os grupos pirrolo[2,1-b] tiazolil são não-substituídos, ou mono-substituídos com (C1-4) alquila (especialmente meti- la); os grupos imidazo [ 1,2-a]piridinil são não- 5 substituídos; e os grupos imidazo [2,1-b]tiazolil são não-substituídos, ou mono-substituídos com (Ci- 4)alquila, trifluorometila ou halogênio (especialmente não-substituídos ou mono-substituídos com metila).
Exemplos particulares em que R1 representa "he- terociclila" são:
Em outra concretização, no caso em que n repre- senta o inteiro 0, um exemplo preferido em que "R1" re- presenta "heterociclila" é heterociclila mono-, ou di- 15 substituído; em que o heterociclila é pirimidil (espe- cialmente pirimidin-2-il) ; em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de (Ci_ 4) alquila, (Ci_4) alcoxila, halogênio, trif luorometila, ciano, e -NR2R3. Especialmente, o dito pirimidinil é di-substituído com (Ci_4) alcoxila, ou mono-substituído com (C1-4) alquila, halogênio ou trif luorometila. Exem- plos particulares são 5-bromo-pirimidin-2-il (preferi- do) , 4-trifluorometila-pirimidin-2-il, 4, 6-dimetoxi- 5 pirimidin-2-il, 5-etil-pirimidin-2-il, e 4-amino-5- ciano-pirimidin-2-il.
Outros grupos tais como usados para o substitu- inte "R1" são preferentemente substituídos como exposto em seguida: 2,3-diidro-benzofuranil-grupos (especial- 10 mente 2,3-diidro-benzofuran-4-il ou 2,3-diidro- benzofuran-7-il) são preferentemente não-substituídos, ou di-substituídos na posição 2 com metil; benzo
[1.3]dioxolil-grupos (especialmente benzo [l,3]dioxol- 4-il) são preferentemente não-substituídos, ou di-
substituídos na posição 2 com fluoro; 4H-benzo [1, 3]dioxinil-grupos (especialmente 4H-benzo
[1.3]dioxin-8-il ou 4H-benzo [1,3]dioxin-5-il) são pre- ferentemente não-substituídos, ou mono-substituídos na posição 6 com fluoro; 3,4-diidro-2H-benzo
[1,4]oxazinil-grupos (especialmente 3,4-diidro-2H-benzo [ 1, 4 ] oxazin-5-il ou 3, 4-diidro-2fí-benzo [ 1, 4 ] oxazin-8- il) são preferentemente não-substituídos, ou mono- substituídos no átomo de nitrogênio com metila; 2,3- diidro-benzo [1,4]dioxinil- (especialmente 2,3-diidro- 25 benzo [1,4]dioxin-5-il), 2H-cromenil (especialmente cromen-5-il), cromanil- (especialmente croman-5-il ou croman-8-il), 2,3-diidro-tieno[3,4-b] [1,4]dioxinil- (especialmente 2,3-diidro-tieno [3,4-b] [1,4]dioxina-5- il), e 4-morfolino-fenil-grupos são preferentemente não-substituídos.
0 termo "NR2R3" significa, por exemplo, NH2 e
N(CH3)2-
0 termo "-NHSO2- (Ci_4) alquila" significa, por
exemplo, -NHSO2-CH3.
0 termo "-N(R2)C(O)R3" significa, por exemplo, o grupo -NHC(O)CH3.
0 termo " (Ci_4) alquil-tio" significa um grupo da fórmula (Ci_4) alquila-S- em que o termo " (Ci_4) alquila" tem o significado dado anteriormente. Um exemplo é com- preendido por metil-tio.
ii) Outra concretização da invenção refere-se aos compostos de acordo com a concretização i), em que está presente pelo menos uma, e pref erentemente todas as características expostas em seguida:
"A" representa arila ou heterociclila, em que o arila ou heterociclila é não-substituído ou mono- ou bi-substituído independentemente, em que os subs- tituintes são selecionados independentemente a
partir do grupo que consiste de (Ci_4) alquila, (C3- ê) cicloalquila, (C2-6) alquinila, (Ci-4) alcoxila, NR2R3, halogênio e não-substituídos ou fenila ou piridila independentemente mono- ou bi- substituídos, em que os substituintes são sele-
cionados independentemente a partir do grupo que consiste de (Ci_4) alquila, (Ci-4) alcoxila, trifluo- rometila, trifluorometoxila, flúor e cloro; "B" representa um grupo arila ou heterociclila, em que o arila ou heterociclila é não-substituído ou inde- pendentemente mono-, di-, ou tri-substituído, em que os substituintes são selecionados independente- mente a partir do grupo que consiste de (Ci-
4) alquila, (Ci_4) alcoxila, trif luorometila, NR2R3 e halogênio;
R1 representa arila ou heterociclila, em que o arila ou heterociclila é não-substituído ou independentemen- te mono-, di-, ou tri-substituído, em que os subs-
tituintes são selecionados independentemente a par- tir do grupo que consiste de (Ci_4) alquila, (C1- 4)alcoxila, halogênio, trifluorometila e NR2R3; ou R1 representa um grupo 2,3-diidro-benzofuranil-, um benzo [ 1,3]dioxolil-, um 2,3-diidro-benzo
[1,4]dioxinil- ou a 4H-benzo [1,3]dioxinil grupos estes que são não-substituídos ou independentemen- te mono- ou bi-substituídos com (C1-4) alquila, (Ci- 4)alcoxila e halogênio.
iü) Outra concretização da invenção refere-se
aos compostos da fórmula (!) de acordo com as concreti- zações i) ou ii) , que também são compostos da fórmula (Ia), em que os centros estereogênicos estão na confi- guração (1S,3S,5S) absoluta
(rSj
,R1
25
OJ
n
Fórmula (Ia) iv) Outra concretização da invenção refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concreti- zações i) até iii) , em que se encontra presente pelo menos uma, preferentemente todas as características se- 5 guintes:
"A" representa arila ou heterociclila, em que o arila ou heterociclila é não-substituído ou independen- temente mono- ou di-substituido, em que os subs- tituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de (C1-4) alquila, (C3-
6) cicloalquila, (C1-4) alcoxila e NR2R3;
"B" representa arila ou heterociclila, em que o arila ou heterociclila é não-substituído ou independen- temente mono-, di- ou tri-substituído, em que os substituintes são selecionados independentemente
a partir do grupo que consiste de (C1-4) alquila, (C1-4) alcoxila, trif luorometila, NR2R3 e halogênio; R1 representa arila ou heterociclila, em que o arila ou heterociclila é não-substituído ou independente- mente mono-, di-, ou tri-substituído em que os
substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de (Ci_4) alquila, (C1-4) alcoxila, trif luorometila e halogênio; ou R1 representa um grupo 2,3-diidro-benzofuranil-, a ben- zo [ 1,3]dioxolil-, um 2,3-diidro-benzo [l,4]dio-
xinil- ou um 4fl-benzo [ 1,3]dioxinil, grupos estes que são não-substituído ou mono- ou di- substituído, em que os substituintes são selecio- nados independentemente a partir do grupo que consiste de (Ci-4) alquila, (Ci_4) alcoxila e halogê- nio .
v) Outra concretização da invenção refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concreti- zações i) até iv),em que está presente pelo menos uma, preferentemente todas as características seguintes:
"A" representa heterociclila, em que o heterociclila é não-substituído ou mono-substituído, em que o subs- tituinte é selecionados a partir do grupo que con-
siste de (Ci_4) alquila e NR2R3;
"B" representa arila, em que o arila é não- substituído ou mono-, di- ou tri-substituído, em que os substituintes são selecionados independente- mente a partir do grupo que consiste de (Ci-
4) alquila, (Ci_4) alcoxila, trif luorometila e halogê- nio;
R1 representa arila ou heterociclila, em que o arila ou heterociclila é não-substituído ou independentemen- te mono-, di-, ou tri-substituído em que os substi-
tuintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de (Ci_4) alquila, (Ci_ 4)alcoxila, trifluorometila e halogênio; ou R1 representa um grupo 2,3-diidro-benzofuranil, um ben- zo [1,3]dioxolil ou um 2,3-diidro-benzo
[1,4]dioxinil.
vi) Outra concretização da invenção refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concreti- zações i) até v) , em que se encontra presente pelo me- nos uma, preferentemente todas as características se- guintes :
"A" representa um grupo oxazolil, um tiazolil ou a pi- rimidil, grupos esses que são não-substituídos ou
mono-substituídos, em que o substituinte é selecio- nado a partir do grupo que consiste de (C^4)alquila e NR2R3;
"B" representa fenila, em que o fenila é não- substituído ou mono- ou di-substituído, em que os
substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de (Ci-4) alquila, (Ci- 4)alcoxila, trifluorometila e halogênio;
R1 representa um grupo fenila, um benzofuranila, um i- midazo [2,1-b]tiazolila, um oxazolila, um isoxazo-
lila, um tiazolila, um indolila, um pirazolila, um indazolila, um quinolinila, um isoquinolinila, um benzo [1,2,3]tiadiazolila ou um benzisoxazolila, grupos estes que são não-substituído ou mono- ou di-substituído em que os substituintes são selecio-
nados independentemente a partir do grupo que con- siste de (Ci-4) alquila, (Ci_4) alcoxila, trifluorome- tila e halogênio; ou R1 representa um grupo 2,3-diidro-benzofuranil-, um benzo [ 1,3]dioxolil- ou um 2,3-diidro-benzo
[1,4]dioxinil. vii) Outra concretização da invenção refere-se aos compostos de acordo com as concretizações i) ou ii- i), em que
"A" representa heterociclil monocíclico de 5- a 6- 5 elementos (preferentemente 5-elementos), em que o hete- rociclila é não-substituído ou mono- ou di-substituído (preferido não-substituído ou mono-substituído) em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de (Ci_4) alquila, (C3_ 10 6) cicloalquila, (Ci_4) alcoxila e NR2R3.
viii) Outra concretização da invenção refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concreti- zações i) a iv) ou vii), em que
"A" representa heterociclila, em que o heterociclila é não-substituído ou mono-substituído, em que o hete-
rociclila é tiazolila, em que o substituinte é se- lecionado a partir de (Ci_4) alquila, (C3- ç) cicloalquila, (Ci-4) alcoxila e NR2R3.
ix) Outra concretização da invenção refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concreti- zações i), até iv), em que
A representa fenila não-substituído.
x) Outra concretização da invenção refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concreti-
zações i), iii), ou vii) até ix), em que
"B" representa arila, em que o arila é não-substituído ou mono-, di-, ou tri-substituído, em que os subs- tituintes são selecionados independentemente a par- tir do grupo que consiste de (Ci_4) alquila, (Ci- 4) alcoxila, trif luorometila, -NHSO2- (C1-4) alquila, - N(R2)C(O)R3 e halogênio.
xi) Outra concretização da invenção refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concreti- zações i) até v), ou vii) até x), em que
"B" representa arila, em que o arila é não-substituido ou mono-, di-, ou tri-substituido, em que os subs- tituintes são selecionados independentemente a par- tir do grupo que consiste de (C1-4) alquila, (Ci-
4)alcoxila, trifluorometila e halogênio.
xii) Outra concretização da invenção refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concreti- zações i), iii), ou vii) até xi), em que
R1 representa arila ou heterociclila, em que o arila ou heterociclila é não-substituido ou independentemen- te mono-, di-, ou tri-substituido, em que os subs- tituintes são selecionados independentemente a par- tir do grupo que consiste de (Ci-4) alquila, (Ci- 20 4)alcoxila, halogênio e trifluorometila; ou
R1 representa um grupo 2,3-diidro-benzofuranila, um benzo [1,3]dioxolila, um 2,3-diidro-benzo [l,4]dio- xinil-, a 4íí-benzo [ 1, 3] dioxinila, um 2H-cromenila, um cromanila, um 2,3-diidro-tieno[3,4-b]
[ 1,4]dioxinila, ou um 3,4-diidro-2H-benzo
[ 1, 4 ] oxazinila, em que os ditos grupos são não- substituído ou mono- ou di-substituído, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de (Ci_4) alquila, (Ci- 4)alcoxila e halogênio.
xiii) Outra concretização da invenção refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concreti-
zações i), iii), ou vii) até xii), em que
R1 representa heterociclila, em que o heterociclila é não-substituido ou mono-, di-, ou tri-substituído, em que os substituintes são selecionados indepen- dentemente a partir do grupo que consiste de (Ci- 4) alquila, (Ci_4) alcoxila, halogênio e trifluorome-
tila; ou
R1 representa um 2,3-diidro-benzofuranil-, um 2,3- diidro-benzo [1,4]dioxinil-, um 2fí-cromenila, um cromanila-, um 2,3-diidro-tieno[3,4-b]
[ 1, 4 ] dioxinil-, ou um 3, 4-diidro-2Jí-benzo
[1,4]oxazinil-grupo, em que os ditos grupos são não-substituídos ou mono- ou di-substituídos, em que os substituintes são selecionados independente- mente a partir do grupo que consiste de (C1- 4) alquila, (C1-4) alcoxila e halogênio;
xiv) Outra concretização da invenção refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concreti- zações i) até v), ou vii) até xiii), em que
R1 representa heterociclila, em que o heterociclila é não-substituído ou mono-, di-, ou tri-substituído,
em que os substituintes são selecionados indepen- dentemente a partir do grupo que consiste de (C1- 4) alquila, (C1-4) alcoxila, halogênio e trifluorome- tila.
xv) Outra concretização da invenção refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concreti-
zações i) até v), ou vii) até xii), em que
R1 representa arila, em que o arila é não-substituido ou mono-, di-, ou tri-substituído, em que os subs- tituintes são selecionados independentemente a par- tir do grupo que consiste de (C1-4) alquila, (Ci_ 4)alcoxila, halogênio e trifluorometila.
xvi) Outra concretização da invenção refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concreti- zações i), iii), ou vii) até xiii), em que
R1 representa um grupo 2,3-diidro-benzofuranil-, a 2,3- diidro-benzo [ 1,4]dioxinil-, um 2H-cromenila, um
cromanila, um 2,3-diidro-tieno[3,4-b] [1,4]dio- xinil-, ou um 3,4-diidro-2E-benzo [1,4]oxazinila, em que os ditos grupos são não-substituído ou mono- ou di-substituídos em que os substituintes são se- lecionados independentemente a partir do grupo que
consiste de (Ci-4) alquila, (C1-4) alcoxila e halogê- nio;
xvii) Outra concretização da invenção refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concreti-
zações i) até v), ou vii) até xiv), em que, no caso de R1 representar heterociclila, o dito heterociclila é selecionado a partir de oxazolil, isoxazolil, tiazolil, pirazolil, indolil, benzofuranil, benzotiofenil, inda- zolil, benzoxazolil, benzisoxazolil, benzotiazolil, benzoisotiazolil, benzotiadiazolil, quinolinil, isoqui- nolinil, pirrolo[2,1-b] tiazolil, imidazo [1,2-a]piridil e imidazo [2,1-b]tiazolil, em que o dito heterociclila 5 é não-substituido ou mono-, di-, ou tri-substituído, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de (Ci_4) alquila, (Ci- 4)alcoxila, halogênio e trifluorometila.
xviii) Outra concretização da invenção refere-
se aos compostos de acordo com qualquer uma das concre- tizações i) até v) , ou vii) até xiv) , em que, no caso em que R1 representa heterociclila, o dito heterocicli- la is imidazo [2,1-b]tiazolil, que é não-substituído ou mono-, ou di-substituído, em que os substituintes são
selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de (C1-4) alquila, halogênio e trif luorometila.
xix) Outra concretização da invenção refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concreti- zações i) até v), ou vii) até xiv),
em que, no caso em que R1 representa heterociclila, o dito heterociclila é pirimidil, que é mono- ou di- substituído, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de (C1-4) alquila, (C1- 4)alcoxila, halogênio, trifluorometila, ciano, e -NR2R3.
xx) Outra concretização da invenção refere-se
aos compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma
das concretizações i) até xviii), em que n representa o
inteiro 1. xxi) Outra concretização da invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das concretizações i) até xiv) , ou xix) , em que n re- presenta o inteiro 0.
xxii) Outra concretização da invenção refere-se
aos compostos da invenção de acordo com a concretização i) ou iii), que são selecionados a partir do grupo que consiste de:
{(1S,3S,5S) -2-[2-metil-5-(2-trifluorometil-fenil) - tiazol -4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido benzofuran-4-carboxilico;
[(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido ben- zo furan- 4 -carboxi Iico ;
{(1S,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido benzofuran-4-carboxílico;
[(1S,3S,5S) -2-(2-amino-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido ben- zofuran-4-carboxílico;
{(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido benzofuran-4-carboxiIico;
{ (IS,3S,5S) -2- [5-(4-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-
carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de
ácido benzofuran-4-carboxílico; [(1S,3S,5S) -2-(2'-fluoro-bifenil-2-carbonil) -2-aza- biciclo [ 3 .1. O ] hex-3-ilmetil ] -amida de ácido benzofu- ran-4-carboxílico;
[(1S,3S,5S) -2-(3'-cloro-bifenil-2-carbonil) -2-aza- 5 biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido benzofu- ran-4-carboxilico;
[(1S,3S,5S) -2-(2-metil-4-fenil-pirimidina-5-carbonil) -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido benzofuran-4-carboxílico;
{(1S,3S,5S) -2-[2-(2-amino-tiazol-4-il) -benzoil] -2- aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido benzo- furan-4-carboxilico;
[(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 6- metil-imidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxilico;
{(1S,3S,5S) -2-[5- (3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 6-metil-imidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxílico; [(1S,3S,5S) -2-(2-amino-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 20 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 6- metil-imidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxilico;
{(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 6-metil-imidazo [2, 1-b]tiazol-5-carboxílico;
{(1S,3S,5S) -2-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-
carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de
ácido 6-metil-imidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxílico; [(1S,3S,5S) -2-(2'-fluoro-bifenil-2-carbonil) -2-aza- biciclo [ 3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 6-metil- imidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxílico;
[(1S,3S,5S) -2-(3'-cloro-bifenil-2-carbonil) -2-aza- biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 6-metil- imidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxilico;
[(IS,3S,5S) -2-(2-metil-4-fenil-pirimidina-5-carbonil) -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 6- metil-imidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxilico;
{(1S,3S,5S) -2-[2-(2-amino-tiazol-4-il) -benzoil] -2- aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 6- metil-imidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxilico;
[(1S,3S,5S) -2-(2-pirazol-l-il-benzoil) -2-aza-biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 6-metil-imidazo [2 , 1-b]tiazol-5-carboxílico;
{(1S,3S,5S) -2-[2-metil-5-(2-trifluorometil-fenil) tiazol -4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,3-diidro-benzo [1,4]dioxina-5- carboxilico;
[(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil] -amida de ácido
2,3-diidro-benzo [1,4]dioxina-5-carboxilico;
{(1S,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3 .1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,3-diidro-benzo [1, 4]dioxina-5-carboxilico;
[(1S,3S,5S) -2-(2-amino-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) -
2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 2,3-
diidro-benzo [1,4]dioxina-5-carboxilico; {(1S,3S,5S) -2-[ 2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,3-diidro-benzo [1,4]dioxina-5-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- 5 carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,3-diidro-benzo [1,4]dioxina-5-carboxilico; [(1S,3S,5S) -2-(2'-fluoro-bifenil-2-carbonil) -2-aza- biciclo [ 3 .1. 0 ] hex-3-ilmetil ] -amida de ácido 2,3- diidro-benzo [1,4]dioxina-5-carboxilico;
[(1S,3S,5S) -2-(31-cloro-bifenil-2-carbonil) -2-aza- biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 2,3- diidro-benzo [1,4]dioxina-5-carboxílico;
[(IS,3S,5S) -2-(2-metil-4-fenil-pirimidina-5-carbonil) -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 2,3-diidro-benzo [1,4]dioxina-5-carboxílico;
{(1S,3S,5S) -2-[2-(2-amino-tiazol-4-il) -benzoil] -2- aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,3- diidro-benzo [1,4]dioxina-5-carboxilico;
{(1S,3S,5S) -2-[5-(4-metoxi-fenil) -oxazol-4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido
2,3-diidro-benzo [1,4]dioxina-5-carboxílico;
[(IS,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 3,5- dimetil-isoxazol-4-carboxílico;
[(IS,3S,5S) -2-(2-amino-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) -
2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 3,5-
dimetil-isoxazol-4-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4-
carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de
ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxilico;
{(1S,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- 5 carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido imidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxilico;
{(1S,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido l-metil-lH-indol-3-carboxilico;
{(1S,3S,5S) -2-[ 5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido l-etil-3-metil-lH-pirazol-4-carboxilico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de 15 ácido isoquinolina-l-carboxílico;
{(1S,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido lH-indazol-3-carboxilico;
{(1S,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 4-metoxi-quinolina-2-carboxílico;
{(1S,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido quinolina-2-carboxílico;
{(IS,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 6-fluoro-4H-benzo [1,3]dioxina-8-carboxilico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-
carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de
ácido benzo [1,2,3]tiadiazol-5-carboxilico;
{(1S,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido benzo [d]isoxazol-3-carboxilico;
{(1S,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,2-dimetil-2, 3-diidro-benzofuran-7-carboxílico acid;
{(1S,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,2-difluoro-benzo [1,3]dioxol-4-carboxilico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- 15 carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido benzo [1,3]dioxol-4-carboxílico;
{(1S,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxilico;
{(1S,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- car-bonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 1-metil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-
carboxilico;
{(1S,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-
carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de
ácido 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-
carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de
ácido 2,3-diidro-benzofuran-4-carboxílico;
{(1S,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- 5 carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 5-fluoro-lH-indol-2-carboxilico;
{(1S,3S,5S) -2-[ 5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 7-fluoro-lH-indol-2-carboxilico;
{(1S,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 1,2-dimetil-lH-indol-3-carboxilico;
{(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 3-metil-imidazo [2, 1-b]tiazol-5-carboxílico;
{(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2-metil-imidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- 20 carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido imidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxílico;
{(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 1-metil-lH-indol-3-carboxilico;
{(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4-
carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de
ácido 3-metil-imidazo [2, 1-b]tiazol-2-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 1-etil-3-metil-lH-pirazol-4-carboxilico; {(1S,3S,5S) -2-[ 2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- 5 carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 5-terc-butil-2-metil-2H-pirazo1-3-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido quinolina-4-carboxílico;
{(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido isoquinolina-1-carboxilico;
{(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido quinolina-5-carboxílico;
{(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido lH-indazol-3-carboxilico;
{(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 4-metoxi-quinolina-2-carboxilico;
{ (IS,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido lH-indol-3-carboxílico;
{(IS,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4-
carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de
ácido 6-fluoro-4H-benzo [1,3]dioxina-8-carboxilico; {(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido isoquinoIina-5-carboxilico;
{(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- 5 carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 3-metil-5-trifluorometil-isoxazol-4-carboxilico; {(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido benzo [ 1,2,3]tiadiazol-5-carboxílico;
{(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido benzo [d]isoxazol-3-carboxílico;
1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbo-nil] -2-aza-biciclo[3 .1. 0 ] hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,2 { (-dimetil -2,3-diidro -benzofuran-7- carboxilico;
{(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,2-difluoro-benzo [1,3]dioxol-4-carboxílico;
{(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido benzo [1,3]dioxol-4-carboxilico;
{(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico;
{(IS,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4-
carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de
ácido 2-metil-2H-indazol -3-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- car-bonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido l-metil-5-trifluorometil -lH-pirazol-4- carboxilico;
5 {(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.O]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 1,3,5-trimetil -lH-pirazol-4-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.O]hex-3-ilmetil} -amida de 10 ácido 2,5-dimetil -2H-pirazol-3-carboxílico;
{(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,5-dimetil -oxazol-4-carboxílico;
{(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 4-metil -tiazol-5-carboxílico;
{(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,3-diidro-benzofuran -4-carboxílico;
{(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 1,3-dimetil-lH-pirazol -4-carboxílico;
{(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 5-etil-3-metil-isoxazol -4-carboxílico;
{(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4-
carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de
ácido 1,2-dimetil-lH-indol -3-carboxílico; N-{(IS,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -2,3- dimetil-benzamida;
{(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3 .1. 0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido quinolina-8-carboxílico;
{(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1. 0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido 5-fluoro-l-metil -lH-indol-2-carboxílico;
[(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) -
2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 6- fluoro-4H-benzo [1,3]dioxina-8-carboxilico;
[(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 2, 2-dimetil-2,3-diidro-benzofuran-7-carboxilico;
[(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) -2-aza-biciclof3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido quinolina-8-carboxilico;
[(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido qui- nol ina -2 -carboxi lico ;
[(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) -
2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido imi- dazo [2,l-b]tiazol-5-carboxílico;
[(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) -
2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 3-
metil-imidazo [2,1-b]tiazol-2-carboxílico; [(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) -
2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido IH-
indol-3-carboxilico;
[(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido IH- indazol-3-carboxilico;
[(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) -
2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 2- etil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxilico;
[(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) -
2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 1- etil-3-metil-lH-pirazol-4-carboxílico;
3-bromo-N-[(IS,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4- carbonil) -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]
benzamida;
N-[(IS,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -3-trifluorometil- benzamida;
3-metoxi-N-[(IS,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4- carbonil) -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]
benzamida;
4-cloro-2-metoxi-N-[(IS, 3S, 5S) -2-(2-metil-5-m-tolil - tiazol-4-carbonil) -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -benzamida;
3-cloro-2-metil-N-[ (IS,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil
tiazol-4-carbonil) -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -benzamida; 3-iodo-N-[(IS,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4- carbonil) -2-aza-biciclo[3 .1. 0] hex-3-ilmetil] benzamida;
4-metoxi-N-[(IS,3S, 5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4- carbonil) -2-aza-biciclo[3 .1. 0] hex-3-ilmetil] -3- trifluorometi1-benzamida;
2-cloro-N-[(IS,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4- carbonil) -2-aza-biciclo[3 .1. 0] hex-3-ilmetil] benzamida;
3, 4-dimetoxi-N-[(IS,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil tiazol-4-carbonil) -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil] -benzamida;
[(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-toli1 -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 6- trifluorometil-imidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxilico; [(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 6- cloro-imidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxilico;
[(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 2H- cromeno-5-carboxilico;
[(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 4- metil-3,4-diidro-2H-benzo [1,4]oxazina-8-carboxilico; [(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido cro- man-8-carboxilico; [(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) -
2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido cro-
man-5-carboxilico;
[(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 3,4- diidro-2H-benzo [1,4]oxazina-5-carboxílico;
[(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 1,2- dimetil-lH-indol-3-carboxílico;
[(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3 -ilmetil] -amida de ácido 5- fluoro-1-metil-IH-indol-2-carboxilico;
[(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 2,3- diidro-tieno[3,4-b] [1,4]dioxina-5-carboxilico;
[(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 2,5- dimetil-2H-pirazol-3-carboxilico;
[(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido ben- zooxazol-7-carboxilico;
[(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 2- metil-benzooxazol-7-carboxilico;
[(IS,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil)
-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido
benzotiazol-7-carboxílico; [(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) -
2-aza-biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 7-
cloro-benzofuran-4-carboxilico;
[(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 7- fluoro-benzofuran-4-carboxilico;
[(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido pir- rolo[2,1-b]tiazol-7-carboxílico;
[(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 6- metil-pirrolo[2,1-b]tiazol-7-carboxilico;
[(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 7- cloro-2-metoxi-2,3-diidro-benzofuran-4-carboxilico;
{(1S,3S,5S) -2-[5-(3-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido benzo [d]isoxazol-3-carboxilico;
{(1S,3S,5S) -2-[5-(3-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,3-diidro-benzo [1,4] dioxina-5-carboxílico;
{(IS,3S,5S) -2-[5-(3-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 6-fluoro-4H-benzo [1,3]dioxina-8-carboxílico;
{(IS,3S,5S) -2-[5-(3-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido isoquinolina-1-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(3-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido quinolina-2-carboxílico;
{(1S,3S,5S) -2-[5-(3-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4- 5 carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 3-metil-imidazo [2 ,1-b] tiazol-2-carboxxlico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(3-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 1,2-dimetil-lH-indol-3-carboxílico;
{(IS,3S,5S) -2-[5-(3-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido lH-indol-3-carboxílico;
{(1S,3S,5S) -2-[5-(3-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido lH-indazol-3-carboxílico;
{(1S,3S,5S) -2-[5-(3-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 5-fluoro-1-meti1-IH-indol-2 -carboxilico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(3-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4- 20 carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-carboxilico;
{(IS,3S,5S) -2-[5-(3-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxilico;
{(IS,3S,5S) -2-[5-(3-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 1-etil-3-metil-lH-pirazol-4-carboxilico; N-{ (IS,3S,5S) -2-[5-(3-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4 - carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -3- trifluorometil-benzamida;
N-{(IS,3S,5S) -2-[5-(3-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4- 5 carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -3- metoxi-benzamida;
N-[(IS, 3S, 5S) -2-(2-amino-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) -2-aza-biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil] -3-bromo-benzamida; [(1S,3S,5S) -2-(2-amino-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 2, 3-diidro-benzofuran-4-carboxílico;
[(1S,3S,5S) -2-(2-amino-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido ben- zo [d]isoxazol-3-carboxilico;
[(1S,3S,5S) -2-(2-amino-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 2,3- diidro-benzofuran-7-carboxilico;
[(1S,3S,5S) -2-(2-amino-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido ben- zo [b]tiofeno-7-carboxilico;
N-[(IS,3S,5S) -2-(2-amino-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -3-metilsulfanil- benzamida;
[(IS,3S,5S) -2-(2-amino-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) -
2-aza-biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 2,3-
diidro-tieno[3,4-b] [1,4]dioxina-5-carboxílico; [(1S,3S,5S) -2-(2-amino-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil)
-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 1-
metil-IH-indazol-3-carboxilico;
[(1S,3S,5S) -2-(2-amino-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 5 2-aza-biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 3,4- diidro-2H-benzo [1,4] oxazina-5-carboxilico;
N-[(IS,3S,5S) -2-(2-amino-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil] -3-etinil-
benzamida;
[(1S,3S,5S) -2- (2-amino-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido qui- nolina-8-carboxilico ;
[(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido imi- dazo [1,2-a]piridina-3-carboxílico;
{(1S,3S,5S) -2-[5-(3-bromo-4-fluoro-fenil) -2-metil- tiazol-4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido imidazo [1,2-a]piridina-3-carboxilico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(3,4-dicloro-fenil) -2-metil-tiazol- 20 4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido imidazo [1,2-a]piridina-3-carboxilico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(3-cloro-fenil) -2-ethoxy-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido imidazo [1,2-a] piridina-3-carboxilico;
{(1S,3S,5S) -2-[5-(3-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido imidazo [1,2-a]piridina-3-carboxxlico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(3,4-dimetil-fenil) -2-metil-tiazol- 4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido imidazo [1,2-a]piridina-3-carboxilico; t(lS,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil] -amida de ácido i- soquinolina-1-carboxílico;
[(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) -
2-aza-biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 2,3- diidro-benzofuran-4-carboxilico;
{(1S,3S,5S) -2-[5-(3-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,3-diidro-benzofuran-4-carboxílico;
{(1S,3S,5S) -2-[5-(4-bromo-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,3-diidro-benzofuran-4-carboxilico;
{(1S,3S,5S) -2-[5-(3,5-dimetil-fenil) -2-metil-tiazol- 4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,3-diidro-benzofuran-4-carboxílico;
{(1S,3S,5S) -2- [5-(2,3-dicloro-fenil) -2-metil-tiazol- 4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,3-diidro-benzofuran-4-carboxílico;
{(1S,3S,5S) -2-[5-(3-bromo-4-fluoro-fenil) -2-metil- tiazol-4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,3-diidro-benzofuran-4-carboxilico;
{(IS,3S,5S) -2- [5-(3,4-difluoro-fenil) -2-metil-tiazol- 4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,3-diidro-benzofuran-4-carboxilico; { (IS,3S,5S) -2- [5-(3-fluoro-2-metil-fenil) -2-metil- tiazol-4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,3-diidro-benzofuran-4-carboxilico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(3,4-dimetil-fenil) -2-metil-tiazol- 5 4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,3-diidro-benzofuran-4-carboxilico;
[(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-fenil-tiazol-4-carbonil) -2- aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 2,3- diidro-benzofuran-4-carboxilico;
[(1S,3S,5S) -2-(2-ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-
carbonil) -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 2,3-diidro-benzofuran-4-carboxilico;
{(1S,3S,5S) -2-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,3-diidro-benzofuran-4-carboxilico;
{(1S,3S,5S) -2-[2-metil-5-(3-trifluoro-metil-fenil) tiazol-4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,3-diidro-benzofuran-4-carboxílico;
{(IS,3S,5S) -2-[2-ciclopropil-5-(3-trifluorometil-
fenil) -tiazol-4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3- ilmetil} -amida de ácido 2,3-diidro-benzofuran-4- carboxilico;
{(1S,3S,5S) -2-[2-ciclopropil-5-(4-fluoro-fenil) tiazol-4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} 25 -amida de ácido 2,3-diidro-benzofuran-4-carboxilico; {(1S,3S,5S) -2-[2-ciclopropil-5-(2-fluoro-fenil) tiazol-4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,3-diidro-benzofuran-4-carboxilico; [(1S,3S,5S) -2-(2-ciclopropil-5-p-tolil -tiazol-4- carbonil) -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 2,3-diidro-benzofuran-4-carboxilico;
{(1S,3S,5S) -2-[5-(3-metoxi-fenil) -tiazol-4-carbonil] -2-aza-biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido
2, 3-diidro-benzofuran-4-carboxílico;
3-bromo-N-{(IS,3S,5S) -2-[5-(3-cloro-fenil) -2-metil- tiazol-4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -benzamida;
{(1S,3S,5S) -2-[5-(3-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido quinolina-8-carboxílico;
{(1S,3S,5S) -2-[5-(4-bromo-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido quinolina-8-carboxilico;
{(1S,3S,5S) -2-[5-(3,5-dimetil-fenil) -2-metil-tiazol-
4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido quinolina-8-carboxílico;
{(1S,3S,5S) -2-[5-(2,3-dimetil-fenil) -2-metil-tiazol- 4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido quinolina-8-carboxílico;
{(IS,3S,5S) -2- [5-(2,3-dicloro-fenil) -2-metil-tiazol- 4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido quinolina-8-carboxxlico;
{(IS,3S,5S) -2-[5-(3-bromo-4-fluoro-fenil) -2-metil- tiazol-4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido quinolina-8-carboxilico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(3,4-difluoro-fenil) -2-metil-tiazol-
4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido quinolina-8-carboxilico;
{(1S,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-2-metil-fenil) -2-metil- tiazol-4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido quinolina-8-carboxílico;
{(1S,3S,5S) -2- [5-(3,4-dicloro-fenil) -2-metil-tiazol-
4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido quinolina-8-carboxílico;
{(1S,3S,5S) -2- [5-(3,4-dimetil-fenil) -2-metil-tiazol-
4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido quinolina-8-carboxi1ico;
{(1S,3S,5S) -2-[5-(3-acetilamino-fenil) -2-metil-
tiazol-4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido quinolina-8-carboxílico;
{(1S,3S,5S) -2-[5-(2-cloro-6-fluoro-fenil) -2-metil- tiazol-4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido quinolina-8-carboxilico;
[(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-fenil-tiazol-4-carbonil) -2- aza-biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido quino- 1ina-8-carboxilico;
{(1S,3S,5S) -2-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido quinolina-8-carboxilico;
{(1S,3S,5S) -2-[2-metil-5-(3-trifluorometil-fenil)
tiazol-4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido quinolina-8-carboxílico; [(1S,3S,5S) -2-(5-metil-2-fenil-furan-3-carbonil) -2- aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido quino- lina- 8 -carboxilico ;
{(1S,3S,5S) -2-[5-(3-cloro-fenil) -tiazol-4-carbonil] - 5 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido qui- nolina- 8 -carboxi lico ;
{(1S,3S,5S) -2-[5-(3-metoxi-fenil) -tiazol-4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido quinolina-8-carboxilico;
{(1S,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-4-metil-fenil) -2-metil- tiazol-4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido quinolina-8-carboxílico;
[(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido benzo [d]isoxazol-3-carboxilico;
{(1S,3S,5S) -2-[5-(3-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4- car-bonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,3-diidro-tieno[3,4-b] [1, 4]dioxina-5- carboxílico;
[(1S,3S,5S) -2-(2-dimetilamino-5-fenil-tiazol-4-carbo- nil) -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil] -amida de áci- do 6-metil-imidazo [2 ,1-b]tiazol-5-carboxilico; [(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 2- 25 cloro-benzotiazol-4-carboxilico;
[(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) -
2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido ben-
zotiazol-4-carboxilico; {(1S,3S,5S) -3-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino) -metil] - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il} -[5-(3-cloro-fenil) -2- metil-tiazol-4-il] -metanona;
{(IS,3S,5S) -3-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino) -metil] - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il} -(2-metil-5-m-tolil tiazol-4-il) -metanona;
{(1S,3S,5S) -3- [ (5-bromo-pirimidin-2-ilamino) -metil] - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il} -[2-metil-5-(3 -
trifluorometil-fenil) -tiazol-4-il] -metanona;
{(1S,3S,5S) -3-[ (5-bromo-pirimidin-2-ilamino) -metil] - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il} -[5-(3,5-dimetil-fenil) - 2-metil-tiazol-4-il] -metanona;
{(1S,3S,5S) -3-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino) -metil] - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il} -[5-(3,4-difluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-il] -metanona;
{(1S,3S,5S) -3-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino) -metil] - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il} -[5-(3,4-dicloro-fenil) - 2-metil-tiazol-4-il] -metanona;
{(1S,3S,5S) -3-[ (5-bromo-pirimidin-2-ilamino) -metil] - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il} -[5-(3,4-dimetil-fenil) - 2-metil-tiazol-4-il] -metanona;
{(1S,3S,5S) -3-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino) -metil] - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il} -(2-metil-5-fenil-tiazol-
4-il) -metanona;
{(IS,3S,5S) -3-[ (5-bromo-pirimidin-2-ilamino) -metil] - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il} -(2-ciclopropil-5-fenil- tiazol-4-il) -metanona; {(1S,3S,5S) -3-[ (5-bromo-pirimidin-2-ilamino) -metil] - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il} -[5-(3-cloro-fenil) tiazol-4-il] -metanona;
{(IS,3S,5S) -3- [ (5-bromo-pirimidin-2-ilamino) -metil] - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il} -[5-(3-metoxi-fenil) tiazol-4-il] -metanona;
{(1S,3S,5S) -3-[ (5-bromo-pirimidin-2-ilamino) -metil] - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il} -[5-(3-fluoro-4-metil- fenil) -2-metil-tiazol-4-il] -metanona;
(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-il) -{(1S,3S,5S) -3-[ (4- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino) -metil] -2-aza- biciclo [3.1.0]hex-2-il} -metanona;
4-amino-2-{[(IS,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4- carbonil) -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amino} - pirimidina-5-carbonitrila;
{(1S,3S,5S) -3-[(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-ilamino) metil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il} -(2-metil-5-m- tolil -tiazol-4-il) -metanona;
{(1S,3S,5S) -3-[ (5-etil-pirimidin-2-ilamino) -metil]
2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il} -(2-metil-5-m-tolil tiazol-4-il) -metanona; e
[(1S,3S,5S) -2-(2-amino-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido ben- zooxazol-4-carboxilico;
em que os primeiros 89 compostos da lista exposta retro são especialmente preferidos. Também parte dos compostos da invenção são os compostos da fórmula (I) e/ou (Ia) e os seus sais far- maceuticamente aceitáveis.
0 termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" re- fere-se a sais de adição ácida e/ou de base, inorgâni- cos ou orgânicos, não tóxicos. Pode-se fazer referên- cia a nSalt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Onde se utiliza a forma múltipla para compos- tos, sais, composições farmacêuticas, enfermidades ou assemelhados, pretende-se significar também um único composto, sal, enfermidade ou assemelhado.
Os compostos da fórmula (I) e/ou (Ia) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados como medicamentos, por exemplo, na forma composições farma- cêuticas para administração entérica ou parentética.
Um outro aspecto da invenção é uma composição farmacêutica que contém pelo menos um composto de acor- do com fórmula (I) e/ou (Ia) , ou um sal farmaceutica- 2 0 mente aceitável do mesmo, e um material carreador far- maceuticamente aceitável.
A produção das composições farmacêuticas pode ser realizada de uma maneira que será familiar para qualquer pessoa versada na técnica (vide, por exemplo, 25 Mark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001; Remington, The Science and Practicede Pharmacy, 2Oth Edition, Philadelphia Collegede Pharmacy and Sci- ence) ao proporcionarem-se os compostos descritos da fórmula (I) e/ou (Ia) e seus sais farmaceuticamente a- ceitáveis, opcionalmente em combinação com outras subs- tâncias terapeuticamente valiosas, em uma forma de ad- 5 ministração galênica em conjunto com materiais carrea- dores sólidos ou líquidos, terapeuticamente compatí- veis, inertes, não tóxicos, adequados e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos usuais.
Os compostos de acordo com a fórmula (I) e/ou (Ia) podem ser usados para a preparação de um medica- mento e são adequados para a prevenção ou tratamento de enfermidades selecionadas a partir do grupo que consis- te de distúrbios distímicos, incluindo depressão prin- cipal e ciclotimia, neurose afetiva, todos os tipos de distúrbios maníacos depressivos, delírio, distúrbios psicóticos, esquizofrenia, esquizofrenia catatônica, paranóia delusória, distúrbios de ajuste e todos os grupos de distúrbios de personalidade; distúrbios es- quizofrênicos; distúrbios de ansiedade incluindo ansie- dade generalizada, distúrbio obsessivo compulsivo, dis- túrbio de estresse pós-traumático, ataques de pânico, todos os tipos de ansiedade fóbica e abstenção; ansie- dade de separação; uso, abuso, procura por e restabele- cimento com relação a todas as substâncias psicoativas; todos os tipos de vícios psicológicos ou físicos, dis- túrbios dissociativos incluindo síndromes de personali- dade múltipla e amnésias psicogênicas; disfunção sexual e de reprodução; disfunção e vício psicossexual; tole- rância a narcóticos ou retraimento em relação a narcó- ticos; risco anestésico aumentado, reação a anestési- cos; disfunções hipotalâmicas-adrenais; periodicidades biológicas e circadianas perturbadas; perturbações do 5 sono associadas com enfermidades tais como distúrbios neurológicos incluindo dor neuropática e síndrome de inquietação; apnéia do sono; narcolepsia; síndrome de fadiga crônica; insônias relacionadas com distúrbios psiquiátricos; todos os tipos de insônias e parassônias 10 idiopáticas; distúrbios de horário de despertar inclu- indo jet-Iag; todas as demências e disfunções cogniti- vas na população saudável e em distúrbios psiquiátricos e neurológicos; disfunções mentais de envelhecimento; todos os tipos de amnésia; retardamento mental grave; 15 discenestesias e enfermidades musculares; espasmocidade muscular, tremores, distúrbios dos movimentos; disce- nestesias espontâneas e induzidas por medicação; dis- túrbios neurodegenerativos, incluindo doenças de Hun- tington, Creutzfeld-Jacob, Alzheimer e síndrome de Tou- 20 rette; esclerose lateral amiotrófica; doença de Parkin- son; síndrome de Cushing; lesões traumáticas; trauma do cordão espinal; trauma da cabeça; hipoxia perinatal; perda de audição; zunido nos ouvidos; enfermidades de desmielinação; enfermidades dos nervos espinais e cra- 2 5 nianos; dano ocular; retinopatia; epilepsia; distúrbios de insultos; insultos de abstração, insultos parciais complexos e generalizados; síndrome de Lennox-Gastaut; enxaqueca e dor de cabeça; distúrbios da dor; anestesia e analgesia; sensibilidade aumentada ou exagerada à dor tal como hiperalgesia, causalgia, e alodinia; dor in- tensa; dor de queimadura; dor facial atípica; dor neu- ropática; dor nas costas; síndrome de dor regional com- 5 plexa I e II; dor artrítica; dor de ferimentos esporti- vos; dor de dentes; dor relacionada com infecção, por exemplo, por HIV; dor após-quimioterapia; dor após ata- que; dor pós-operatória; neuralgia; osteoartrite; con- dições associadas com dor visceral, tais como síndrome 10 de intestino irritável; distúrbios alimentares; diabe- tes; distúrbios tóxicos e dismetabólicos incluindo ano- xia cerebral, neuropatias diabéticas e de alcoolismo; distúrbios do apetite, do paladar, do comer, ou beber; distúrbios de somatoforma incluindo hipocondríase; vô- 15 mito/náusea; êmese; discinesia gástrica; úlceras gás- trica; síndrome de Kallman (anosmia); tolerância a gli- cose prejudicada; discinesias de mobilidade intestinal; enfermidades hipotálmicas; enfermidades da hipófise; síndromes de hipertermia, pirexia, insultos febris, de- 20 ficiência de crescimento idiopática; naniquismo; gigan- tismo; acromegalia; adenoma basófilo; prolactinoma; hi- perprolactinemia; tumores cerebrais, adenomas; hiper- trofia prostática benigna, câncer de próstata; câncer endométrio, de mama, de colón; todos os tipos de dis- 25 funções testiculares, controle de fertilidade; anorma- lidades de hormônios reprodutores; fogachos; hipogona- dismo hipotalâmico, amenorréia funcional ou psicogêni- ca; incontinência da bexiga urinária; asma; alergias; todos os tipos de dermatites, acne e cistos, disfunções de glândulas sebáceas; distúrbios cardiovasculares; en- fermidades do coração e dos pulmões, insuficiência car- díaca aguda e congestiva; hipotensão; hipertensão; dis- lipidemias, hiperlipidemias, resistência a insulina; retenção urinária; osteoporose; angina do peito; infar- to do miocárdio; arritmias, doenças das coronárias, hi- pertrofia ventricular esquerda; insulto isquêmico ou hemorrágico; todos os tipos de distúrbios cerebrovascu- lares incluindo hemorragia subaracnóide, insulto isquê- mico e hemorrágico e demência vascular; defiência renal crônica e outras enfermidades renais; gota; câncer do rim; incontinência urinária; e outras enfermidades re- lacionadas com disfunções do sistema de orexina em ge- ral.
Os compostos da fórmula (I) e/ou (Ia) são par- ticularmente adequados para o uso no tratamento de en- fermidades ou distúrbios selecionados a partir do grupo que consiste de todos os tipos de distúrbios do sono, 20 de síndromes relacionadas com estresse, do uso e abuso de substâncias psicoativas, de disfunções cognitivas na população saudável e em distúrbios psiquiátricos e neu- rológicos, de distúrbios de alimentação ou de beber.
Os distúrbios de alimentação podem ser defini- dos como compreendendo disfunção metabólica; controle de apetite desregulado; obesidades compulsivas; emeto- bulimia ou anorexia nervosa. A ingestão de alimento pa- tologicamente modificada pode resultar de apetite per- turbado (atração ou aversão por alimento); equilíbrio de energia alterado (ingestão versus consumo); percep- ção perturbada da qualidade de alimento (alto teor de gordura ou carboidratos, alta palatabilidade); disponi- 5 bilidade de alimento perturbada (dieta irrestrita ou privação) ou equilíbrio de água interrompido. Distúr- bios de bebida incluem polidipsias em distúrbios psi- quiátricos e todos os outros tipos de ingestão excessi- va de fluidos. Os distúrbios do sono incluem todos os 10 tipos de parassônias, insônias, narcolepsia e outros distúrbios de sonolência excessiva, distonias relacio- nadas com o sono; síndrome de restless Ieg; apnéia do sono; síndrome de jet-lag; síndrome de shift-work, sín- drome de fase do sono retardada ou antecipada ou insô- 15 nias relacionadas com distúrbios psiquiátricos. As in- sônias são definidas como compreendendo distúrbios do sono associados com o envelhecimento; tratamento inter- mitente de insônia crônica; insônia transitória cir- cunstancial (novo ambiente, ruído) ou insônia de curto 2 0 prazo decorrente de estresse; mágoa; dor ou doença. A insônia também inclui síndromes relacionadas com es- tresse, incluindo distúrbios de estresse pós- traumático, bem como outros tipos e subtipos de distúr- bios de ansiedade, tais como ansiedade generalizada, 25 distúrbio obsessivo compulsivo, ataques de pânico e to- dos os tipos de ansiedade fóbica e evitação; uso, abu- so, procura por e restabelecimento psicoativos são de- finidos como todos os tipos de adições psicológicas ou físicas e seus componentes de tolerância e dependência relacionados. As disfunções cognitivas incluem déficits em todos os tipos de funções de atenção, aprendizado e memória que ocorrem de forma transitória ou de forma 5 crônica na população normal, saudável, jovem, adulta ou envelhecida, e também ocorrem de forma transitória ou de forma crônica em distúrbios psiquiátricos, neuroló- gicos, cardiovasculares e imunes.
Em outra concretização preferida da invenção os 10 compostos da fórmula (I) e/ou (Ia) são particularmente adequados para o uso no tratamento de enfermidades ou distúrbios selecionados a partir do grupo que consiste de distúrbios dos sono que compreendem todos os tipos de insônias, narcolepsia e outros distúrbios de sono- 15 lência excessiva, distonias relacionadas com o sono, síndrome de "restless leg", apnéia do sono, síndrome de "jet-lag", síndrome de "shift-work", síndrome de fase do sono retardada ou antecipada ou insônias relaciona- das com distúrbios psiquiátricos.
Em outra concretização preferida da invenção os
compostos da fórmula (I) e/ou (Ia) são particularmente adequados para o uso no tratamento de enfermidades ou distúrbios selecionado a partir do grupo que consiste de disfunções cognitivas que compreendem déficits em 25 todos os tipos de funções de atenção, aprendizado e me- mória que ocorrem de forma transitória ou crônica na população normal, saudável, jovem, adulta ou envelheci- da, e também ocorrem de forma transitória ou de forma crônica em distúrbios psiquiátricos, neurológicos, car- diovasculares e imunes.
Em outra concretização preferida da invenção os compostos da fórmula (I) e/ou (Ia) são particularmente 5 adequados para o uso no tratamento de enfermidades ou distúrbios selecionados a partir do grupo que consiste de distúrbios alimentares que compreendem disfunção me- tabólica; controle de apetite desregulado; obesidades compulsivas; emeto-bulimia ou anorexia nervosa.
Em outra concretização preferida da invenção os
compostos da fórmula (I) e/ou (Ia) são particularmente adequados para o uso no tratamento de enfermidades ou distúrbios selecionados a partir do grupo que consiste de uso e abuso de substância psicoativa que compreende 15 todos os tipos de adições psicológicas ou físicas e sua tolerância relacionada e componentes de dependência.
Outro aspecto da invenção é um processo para a preparação de compostos da fórmula (I) e/ou (Ia) . Os compostos de acordo com fórmula (I) e/ou (Ia) da pre- 2 0 sente invenção podem ser preparados de acordo com a se- qüência geral de reações salientadas nos esquemas adi- ante, em que A, B, n e R1 são tais como definidos adi- ante para a fórmula (I) . Os compostos obtidos também podem ser convertidos para os seus sais farmaceutica- 25 mente aceitáveis de uma maneira por si conhecida.
De uma maneira geral, todas as transformações químicas podem ser realizadas de acordo com metodologi- as padrão amplamente conhecidas, tais como descritas na literatura ou conforme descritas nos procedimentos ex- postos em seguida.
Preparação de compostos da fórmula (!) e/ou (Ia):
_ Λ 11LiBHEt3
Q-ÇjWt—i1 Q^Wt THF Oma 2 rQ-Ct
N CO2Et Ik 2) TFAA 2 CH2I2l DCM
1 2 3 4
Dess-Martin
DIBAL. Pertodhana. VAi0 _ phc^Jjl
THF1 -78°C Boc DCM Boc NaBH(OAc)3 goc
DCM
RlC00tH . Tljei 'IHd.dtoan»
EtOH |oc TBTU Ioc JT 2I^-Cqoh JL δ
TB I U γζ
B 9 or B-A-COCI B 10
Esquema 1: Síntese de compostos da fórmula (I) e/ou (I-
a)
A preparação dos derivados de 2-aza- biciclo[3.1.0]hexano começou com proteção do átomo de nitrogênio do derivado de ácido piroglutâmico conhecido 10 (1) com Boc2O. Redução da lactama com, por exemplo, um super-hidreto e eliminação com anidrido trifluoroacéti- co resultou na formação de diidro-pirrol (3) que pôde ser transferido para (4) por ciclopropanação com por exemplo, dietilzinco e diiodometano. Depois de redução 15 com DIBAL sob baixas temperaturas o álcool respectivo (5) foi oxidado para o aldeído correspondente (6) com por exemplo, periodinana Dess-Martin. Depois de amina- ção redutora de (6) com benzilamina na presença de um agente de redução tal como triacetoxiboroidreto de só- dio o grupo benzila foi removido por hidrogenólise para proporcionar a amina primária (8) . A acilação de (8) com um carboxílico R1COOH na presença de um reagente de acoplamento tal como TBTU resultou na formação de ami- 5 das (9) que depois da remoção do grupo Boc foram trans- feridas para os compostos da fórmula (I) e/ou (Ia) por acoplamento de amida (por exemplo, B-A-COOH, TBTU ou B- A-COCl).
e/ou (Ia) começou com a proteção da amina (8) com ani- drido trifluoroacético para proporcionar amidas (11) que foram Boc-desprotegidas com um ácido, tal como HCl em um solvente, tal como dioxana. A amina obtida (12) pôde ser acoplada com um ácido carboxílico B-A-COOH na 15 presença de um reagente de acoplamento, tal como TBTU ou com um cloreto de ácido B-A-COCl a uma amida (13) . Depois de desproteção com, por exemplo, K2CO3 em mistu- ras de MeOH/água, obtiveram-se aminas (14) que foram acopladas com um ácido carboxílico R1COOH na presença 2 0 de um reagente de acoplamento, tal como TBTU, para os compostos (10) da fórmula (I) e/ou (Ia).
Outra abordagem para compostos da fórmula (I)
Boc
8
TEA, DCM Boc 0 diogan
11
12 Esquema 2: Síntese alternativa dos compostos da fórmula (I) e/ou (Ia)
Os compostos da fórmula (I) e/ou (Ia) em que n é igual a 0 puderam ser sintetizados de acordo com um dos um dos caminhos descritos no esquema 3. Partindo- se do composto Boc-protegido (8) podem obter-se compos- tos heterociclila-substituídos (15) em uma reação de substituição com, por exemplo, cloretos ou brometos de heterociclila na presença de uma base, tal como K2CO3 e/ou DIPEA, sob temperaturas elevadas. Depois de cata- lisada por ácido a remoção dos compostos do grupo Boc- protegidos (16) da fórmula (I) e/ou (Ia) foi obtida por acoplamento de amida com o respectivo B-A-COOH carboxí- lico na presença de um reagente de acoplamento, tal co- mo, por exemplo, TBTU ou por reação com um cloreto áci- do, tal como B-A-COCl, na presença de uma base, tal co- mo DIPEA. Alternativamente, os compostos (14) podem ser transferidos para os compostos (16) da fórmula (I) e/ou (Ia) por reação de substituição com, por exemplo, clo- retos ou brometos de heterociclila na presença de uma base, tal como K2CO3 e/ou DIPEA sob temperaturas eleva- Boc K2CO3
DIPEA
Boc
xileno, A
1) H+
2) B-A-COOH TBTU,OU B-A-COCI
K2CO3 DIPEA xileno , Δ
10
15
Esquema 3: Síntese alternativa de compostos da fórmula (I) e/ou (Ia), em que n é igual a 0, R1 representa um grupo de heterociclila e X representa cloro ou bromo.
carboxílico da fórmula B-A-COOH, por exemplo, de acordo com o esquema 4.
disponível comercialmente) com um aldeído na presença de uma base, tal como terc. -butoxido de potássio obti- veram-se os derivados de éster 3-cloro-2-oxo-propiônico (18) que foram transformados em uma reação com tioami- das [R = (Ci-4) alquila ou (C3-6) cicloalquila] para deri- vados (19) de tiazol 2-alquila- ou 2-cicloalquila- substituídos, ou em uma reação com tioréias (R = NR2R3) para derivados (19) de tiazol 2-amino-substituído. Sa- ponificação da função éster com uma solução aq. de, por exemplo, NaOH em um solvente, tal como MeOH, resultou na formação dos ácidos carboxílicos desejados (2 0, R = (C1-4) alquila, (C3_6) cicloalquila ou NR2R3). Derivados
Sintetizaram-se derivados de tiazol-4-ácido
Por reação de dicloroacetato de metila (17; (21) de 2-bromo-tiazol foram obtidos, por exemplo, por reação do respectivo derivado de 2-amino-tiazol (19, R = NH2) com isoamilnitrito na presença de brometo de co- bre (II) . Os derivados de éster (21) foram ou transferi- 5 dos para derivados de tiazol 2-amino-substituídos (22) por reação de (21) com aminas HNR2R3 e subseqüente sa- ponificação ou para análogos 2-alcoxila substituídos (23) por reação com alcoxida de sódio e subseqüente sa- ponificação com solução de hidróxido de sódio. Adicio- 10 nalmente, os compostos (25) que são não-substituídos na posição 2 foram sintetizados por hidrogenação de (21) na presença de paládio em carvão vegetal e subseqüente saponificação do éster intermediário (24). O
CI^Aa
17
B
-CHO
KOi-Bu
THF
Cl 0 BaJJaO'
18
S
RaNH2
r-^b
,COOMe
OH'
19
[R = (C|.4)alquila, (C3.6)cicloalquila,
N. ,COOH
Έ
NR2R3]
20
CuBr2l MeCN isoamilnitrito (R = NH2)
N COOMe Br-^i
'B
1) R2R3NH
2) OH-
1) NaOR1 [R' = (C1 _4) alquila]
2) NaOH
21
Pd/C, H2 EtOH
R2 N^cooh R^b
22
10
R\ NyC00H
N COOMe OH' Nv
i I - <' I
Sb s^b
23 24 25
Esquema 4: Síntese de derivados de tiazol-4-ácido car- boxílico, em que R é (C1-4) alquila, (C3_6) cicloalquila ou NR2R3 e R' é (C1-J alquila
Os aldeídos B-CHO encontram-se disponíveis ou podem ser sintetizados por procedimentos conhecidos a partir da literatura tal como, por exemplo, redução do respectivo ácido carboxílico ou seus diferentes deriva- dos com um agente de redução, por redução da respectiva nitrila ou por oxidação de álcoois benzílicos e seus análogos heterocíclicos com agentes de oxidação (por ■ 69/231
exemplo,: J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th e- dition, John Wiley & Sons, p. 447-449, 919-920 and 1167-1171).
As (C3-6) cicloalqu.il-tioamidas podem ser sinte- 5 tizadas por tratamento de (C3-6) cicloalquil-carboxamidas com reagente de Lawesson.
Os ácidos carboxílicos da fórmula R1-COOH são encontrados disponíveis comercialmente ou são amplamen- te conhecidos na técnica (Lit. por exemplo, 10 W02001/96302; T. Eicher, S. Hauptmann "The chemistryde Heterocycles: Structure, Reactions, Syntheses, and Ap- plications", 2nd Edition 2003, Wiley, ISBN 978-3-527- 30720-3).
Derivados da fórmula R1-COOH em que R1 é benzo [l,4]oxazina foram sintetizados, por exemplo, de acordo com o esquema 5. 10
26
COoMe
^Coh
-N^NO2
η2\
Pd/C'
R0
Oai
V^NH2 CO2H 27
/ (CH3)3SiCHN2 MeOH1 tolueno
O
c1^aCI
;-νη2 K2CO3l dmf
T
OH ο.
28
R3 =CO2Me1Rb = H OU
Ra =H1Rb = CO2Me
Klc
29
BF3OEt2 NaBH4lTHF
F
ÇÔ
Rb H 30
Mel
R8 Ο.
Nj
Clivagem de éster: Ra
Rb 30 OU 31
NaOH EtOH / H2O
Rc
<3?
Rd Fi?
32
33
34
35
K2CO3lDMF lh 2 3 Rb
31
R= H1 Rc = COOH1 Rfj =H R = H1 Rc = H1 Rd = COOH R = Me1Rc = COOH1Rd = H R = Me1 Rc =H. Rd = COOH
Esquema 5: Síntese de derivados de benzo [1,4]oxazina- ácido carboxílico
Por hidrogenação de 3-nitrosalicilato (disponí- vel comercialmente) em MeOH obteve-se éster metiIico de ácido 3-amino-2-hidroxi-benzóico (28, Ra = COOMe, Rb = H) . 0 regioisômero (28, Ra = H, Rb = COOMe) foi sinte- tizado por esterificação de ácido 3-hidroxiantranílico disponível comercialmente com (trimetilsi-
Iil)diazometano. Ciclização de um ou do outro ácido a- mino-hidroxi-benzóico (28) com cloreto de cloroacetila na presença de uma base, tal como K2CO3, conduziu a de- rivados de 3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo [l,4]oxazina (29) os quais foram reduzidos para derivados de 3,4-diidro- 2H-benzo [l,4]oxazina (30) com NaBH4 na presença de e- terato dietílico de trifluoreto de boro. Os compostos (30) podem ser alquilados no átomo de nitrogênio com iodeto de metila na presença de uma base, tal como 5 K2CO3 em um solvente, tal como DMF, para proporcionar os respectivos análogos (31) . Por saponificação dos respectivos derivados de éster (30 ou 31) com NaOH em uma mistura de solventes, tais como água/EtOH, puderam obter-se os ácidos desejados (32, 33, 34 ou 35).
Derivados da fórmula R1-COOH em que R1 é croma-
no foram, por exemplo, sintetizados de acordo com o es- quema 6.
Esquema 6: Síntese de derivados de cromano-ácido carbo-
boxílico começou com a alquilação de éster metílico de ácido 3-hidroxi-benzóico (36; disponível comercialmen- te) com brometo de propargil na presença de K2CO3 para
DMF
Δ, 15 h
36
37
38
39
40
CO2H
Zn
n-BuLi
H3CCOOH
CO2
0
41
42
43
xílico
A síntese de derivados de cromano-5-ácido car- proporcionar feniléter (37) que foi ciclizado para o derivado de cromeno (38) por aquecimento para refluxo em N,N-dietilanilina. 0 éster carboxílico foi saponifi- cado por tratamento de (38) com NaOH em MeOH e água e o 5 derivado de cromeno obtido (39) foi hidrogenado para proporcionar o ácido desejado (40). Os correspondentes derivados de croman-8-ácido carboxílico foram sinteti- zados por redução de 4-cromanona (41; disponível comer- cialmente) com zinco em ácido acético e subseqüente or- 10 to-metalação do derivado de croman intermediário (42) com n-BuLi e retenção com bióxido de carbono para pro- porcionar o ácido desejado (43).
mula R1-COOH em que R1 é imidazo [2,1-b] tiazol de acor- do com a um dos diferentes caminhos expostos no esquema 7.
Caminho A
Sintetizaram-se, por exemplo, derivados da fór-
44
45
46
47 Caminho B
HCI
rO2Cv-N
HO
50
Ra
POCi3 r02cYiHkc oh h02cTrVo
S -► I S
N Y /"N ,
Ra x^Ra
51 52
Caminho C
OMe
Ra ^NxOMe Ra .. Br^YOEt EtO2C
K Xr-N I R \ o Da Br
TjKNH2----T Nx / -—— R VrIwM
>^S toluene Rb S ^—N bXq *
b^S toluene Rb S N b^-S ''
R
53 54 55
10
DBU
DMF
r-N
JLm^S
EtO2C" 'N Ra 56
r-N
OH- Xn^S
— h°2C fW
Ra
Caminho D
O
N Br........' CF3 F3C μ
I ^NH2 -_ Ί V3
<> acetone N^j
58
Ra = Rb = H
59
57
POCI3 f3Cv^N
-" I '^s
DMF OHC nJ
60
NaCIO2 F3C^n
-*■ IJ vKq
NaH2PO4 ΗΟγ^Ν^5
O ^
61
Esquema 7: Síntese de derivados de imidazo [2,1-
b]tiazol-ácido carboxílico em que R é metila ou etila, Ra é hidrogênio ou metila, Rb é hidrogênio ou metila.
Seguindo-se o caminho A, sintetizaram-se deri- vados de imidazo [2,1-b]tiazol-ácido carboxílico par- tindo-se do éster metílico de ácido 2-cloro-3-oxo- butírico (44; disponível comercialmente) por reação com tioréia em um solvente, tal como EtOH, sob temperaturas elevadas. O amino-tiazol (45) obtido foi convertido para o derivado de imidazo [2,1-b] tiazol (46) por al- 5 quilação e subseqüente ciclização com acetal dietílico de bromoacetaldeído na presença de um ácido, tal como ácido clorídrico concentrado. Por saponificação de (46) com, por exemplo, NaOH em solventes, tais como THF e MeOH, obtiveram-se os ácidos desejados (47).
Alternativamente (caminho B) o derivado de imi-
dazol (48) pode ser transferido para o acetal (49) por alquilação com um derivado de dialquila de bromoacetal- deído na presença de uma base, tal como etóxido de só- dio. Ciclização sob condições ácidas (por exemplo, áci- 15 do clorídrico aq.) e desidratação do intermediário (50) com, por exemplo,oxicloreto de fósforo conduziu ao és- ter (51) que foi transformado para o ácido desejado (52) por saponif icação com, por exemplo, NaOH em sol- ventes tais como THF e MeOH.
2 0 Ainda em um procedimento alternativo (caminho
C) o respectivo amino-tiazol (53; disponível comercial- mente) foi convertido para o derivado de formamidina (54) por aquecimento (53) com dimetilacetald de NfN- dimetilformamida em um solvente tal como tolueno. De- 25 pois de alquilação com etil bromoacetato o respectivo brometo de tiazólio (55) foi ciclizado com DBU para proporcionar o éster (56) que foi saponificado para o ácido desejado (57) com, por exemplo, NaOH em solventes tais como THF e MeOH.
Finalmente, o caminho D começou com a alquila- ção de 2-amino-tiazol com 3-bromo-l,1,1- 5 trifluoroacetona para proporcionar o derivado de imida- zo [2,1-b]tiazol trifluorometil-substituído (59) que foi formilado para o aldeído (60) por reação com oxi- cloreto de fósforo em um solvente tal como DMF. Por o- xidação do aldeído (60) com clorito de sódio obteve-se 10 o imidazo [2,1-b]tiazol-ácido carboxílico desejado (61) . Em analogia, o aldeído clorado disponível comer- cialmente (60, sendo substituído com Cl em vez de CF3) foi oxidado para o correspondente ácido.
Derivados da fórmula R1-COOH em que R1 é benzo- xazol foram, por exemplo, sintetizados de acordo com o
caminho mostrado no esquema 8.
CO2H CO2H
Ar-OH RaC(OR)S „a
H J -~ /)—R
^NH2
62 63
Esquema 8: Síntese de derivados de benzoxazol-ácido carboxílico em que R é metila ou etila e Ra é hidrogê- 2 0 nio ou metila
Por reação de ácido 3-aminossalicílico (62) com o respectivo derivado orto éster foi possível obter-se os derivados de benzoxazol-7-ácido carboxílico deseja- dos (63) . A reação deve ser catalisada pela adição de 2 5 um ácido tal como PTSA. Os derivados de benzoxazol-4- ácido carboxílico respectivos devem ser sintetizados em analogia, partindo-se do ácido 2-amino-3-hidroxi- benzóico.
benzotiazol foram, por exemplo, sintetizados de acordo com o caminho exposto no esquema 9.
Esquema 9: Síntese de derivados de benzotiazol-ácido carboxílico
benzóico (64) com tiocianato de potássio obtiveram-se os respectivos derivados de tioréia (65) que puderam ser ciclizados por tratamento com um reagente de oxida- ção, tal como brometo em um ácido, tal como ácido acé- tico para derivados de 2-amino-benzotiazol (66). O gru- 15 po amino pôde ser removido com, por exemplo, nitrito de isoamil, para proporcionar derivados de éster (67) que foram saponifiçados para derivados ácidos (68) com uma base, tal como hidróxido de sódio em solventes ou mis- turas de solventes, tais como água, MeOH e THF.
Os derivados da fórmula R1-COOH em que R1 é
H +
64
H 65
66
THF
67
6Θ
Por reação de éster metílico de ácido 3-amino- Derivados da fórmula R1-COOH em que R1 é um
benzofurano substituído foram, por exemplo, sintetiza- dos de acordo com o caminho ilustrado no esquema 10.
5 Esquema 10: Síntese de derivados de benzofurano-ãcido carboxílico em que X é flúor ou bromo
dos respectivo derivado de ácido 3-hidroxi-benzóico a (69) obtiveram-se fenóis (70) que puderam ser alilados com, por exemplo, brometo de alila na presença de uma base, tal como K2CO3 em um solvente, tal como acetona. Os respectivos derivados de alil-éter (71) devem ser reordenados para compostos (72) por aquecimento para altas temperaturas (por exemplo, 190°C) que poderão ser ciclizados para (73) por tratamento com ozônio e desen- volvimento redutor com, por exemplo, sulfureto de dime- tila. Depois de desidratação catalisada por ácido (por exemplo, PTSA) sob temperaturas elevadas, obtiveram-se derivados de benzofurano (74) que puderam ser saponifi- cados para ácidos (75) com uma base, tal como hidróxido
X acetona 70
69
71
72
73
74
75
Por meio de esterificação catalisada por ácido de sódio em um solvente ou mistura de solventes, tais como água e MeOH.
Sempre que os compostos da fórmula (I) são ob- tidos na forma de misturas de enantiômeros, os enantiô- meros podem ser separados pela utilização de métodos conhecidos daqueles versados na técnica: por exemplo, por formação e separação de sais diastereoméricos ou por HPLC sobre uma fase estacionária quiral, tal como uma coluna Regis Whelk-Ol(RiR) (10 μιη) , uma coluna Dai- cel ChiralCel OD-H (5-10 μιη) , ou uma coluna Daicel Chi- ralPak IA (10 μηι) ou AD-H (5 μπι) . Condições de HPLC quiral típicas são uma mistura isocrática de eluente A (EtOH, na presença ou ausência de uma amina, tal como TEA, dietilamina) e eluente B (hexano), sob uma veloci- dade de fluxo de 0,8 até 150 ml/min.
Seção Experimental
Abreviaturas (como usadas neste contexto e na descrição precedente):
Boc terc-Butoxicarbonila BSA Albumina de soro bovino CHO Ovário de hamster chinesa cone. Concentradas d Dia (s) DBU 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCM Diclorometano DIBAL Hidreto de diisobutilalumínio DIPEA Diisopropiletilamina DMAP 4-Dimetilaminopiridina DMF Nr jW-Dimetilformamida
eq Equivalente(s)
ES Spray eletrônico
éter Dietiléter
EtOAc Acetato de etila
EtOH etanol
FCS Soro de bezerro fetal
FLIPR Leitora de placa de imagem fluorescente
h hora(s)
HBSS Solução salina equilibrada de Hank
HEPES ácido 4-(2-hidroxietil) -piperazina-1-
etanossulfônico
HPLC Cronaatografia de líquido de alto desem- penho
LC Cromatografia de líquido
M Molar{idade)
MeOH Metanol
min Minuto(s)
MS Espectroscopia de massa
2 0 prep. Preparativo
PTSA Monoidrato de ácido para-toluenossul-
fônico
RT Temperatura ambiente
sat Saturado
tR Tempo de retenção
TBME terc-Butil metil éter
TBTU O-Benzotriazol-1-il-W,N1N' ,N'- tetra-
fluoroborato de tetrametilurônio TEA Trietilamina
TFA Ácido trifluoroacético
TFAA Anidrido trifluoroacético
THF Tetraidrofurano
I-Química
Os exemplos seguintes ilustram a preparação de compostos farmacologicamente ativos da invenção, mas não limitam o seu escopo em hipótese alguma.
Todas as temperaturas estão estabelecidas em °C.
Os compostos são caracterizados por:
1H-NMR: 3 00 MHz Varian Oxford ou 4 00 MHz Bruker Avance; os deslocamentos químicos são dados em ppm em relação ao solvente usado; multiplicidades: s = simples, d = dupla, t = tripla, q = quarteto, m = múltiplo, b = am- pio, acoplamentos constantes são dados em Hz;
LC-MS: Agilent 1100 série com DAD e detecção MS (MS: Finnigan simples quádruplo);
colunas (4,6x50 mm, 5 μιη) : Zorbax SB-AQ, Zorbax 2 0 Extend C18 ou Waters
XBridge C18;
condições (se não forem estabelecidas de outro mo- do, utiliza-se o gradiente ácido): básico: eluente A: MeCN, eluente B: conc. NH3 em água (1.0 ml/l), 5% até 95% CH3CN, velocidade de
fluxo 4,5 ml/min; ácido: eluente A: MeCN, eluente B: TFA em água (0.4 ml/l), 5% até 95% CH3CNi velocidade de fluxo
4,5 ml/min; tR é dada em min;
Os compostos são purificados por cromatografia de coluna emgel de sílica ou por HPLC de preparação u- tilizando-se RP-Ci8 baseado em colunas com gradientes de MeCN/água e ácido fórmico ou aditivos de amônia.
As médicos de NMR são realizadas com um Bruker Avance 4 00 Instrument; os deslocamentos químicos são dados em ppm em relação ao solvente usado; multiplici- dades: s = simples, d = dupla, t = tripla, m = múlti- plo, b = amplo, os acoplamentos constantes são dados em Hz.
A. Preparação de precursores e intermediários: A.l Síntese de derivados de ácido tiazol-4- carboxílico
A.1.1 Síntese de derivados de éster de 3-cloro-2-oxo- propiônico
(procedimento geral)
o b-cho Cl °
ciYjV
Cl o
Uma solução do respectivo aldeído (338 mmol, 1,0 eq) e dicloroacetato de metila (338 mmol, 1,0 eq) em THF (100 ml) é adicionada gota a gota a uma suspen- são fria (-60°C) de KOtBu (335 mmol, 1,0 eq) em THF (420 ml). Depois de 4 h, deixa-se que a mistura atinja a RT, é submetida a agitação durante a noite e concen- trada in vacuo. Adicionam-se DCM e água gelada, as ca- madas são separadas e a camada aq. é extraída duas ve- zes com DCM. As camadas orgânicas combinadas são Iava- 5 das com água gelada e salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4 e concentradas in vacuo para proporcionarem o derivado de éster 3-cloro-2-oxo-propiônico desejado que é usado sem outra purificação.
Éster metílico de ácido 3-cloro-2-oxo-3-m-tolil- propiônico
preparado por reação de 3-metil-benzaldeído com diclo- roacetato de metila.
Éster metílico de ácido 3-cloro-2-oxo-3-p-tolil- propiônico
preparado por reação de 4-metil-benzaldeído com diclo- roacetato de metila.
Éster metílico de ácido 3-cloro-3-(3-metoxi-fenil) -2- oxo-propiônico
preparado por reação de 3-metoxi-benzaldeído com diclo- roacetato de metila.
Éster metílico de ácido 3-cloro-3-(2-fluoro-fenil) -2- oxo-propiônico
preparado por reação de 2-fluoro-benzaldeído com diclo- roacetato de metila.
Éster metílico de ácido 3-cloro-3-(3-fluoro-fenil) -2- oxo-propiônico
preparado por reação de 3-fluoro-benzaldeído com diclo- roacetato de metila. Éster metílico de ácido 3-cloro-3-(4-fluoro-fenil) -2- oxo-propiônico
preparado por reação de 4-fluoro-benzaldeído com diclo- roacetato de metila.
Éster metílico de ácido 3-cloro-3-(3-cloro-fenil) -2- oxo-propiônico
preparado por reação de 3-cloro-benzaldeído com diclo- roacetato de metila.
Éster metílico de ácido 3-cloro-2-oxo-3-(2- trifluorometil-fenil) -propiônico
preparado por reação de 2 -trifluorometil-benzaldeído com dicloroacetato de metila.
Éster metílico de ácido 3-cloro-2-oxo-3-(3-trifluoro- metil-fenil) -propiônico
preparado por reação de 3-trifluorometil-benzaldeído com dicloroacetato de metila.
Éster metílico de ácido 3-cloro-3-(3,4-dimetil-fenil) - 2-oxo-propiônico
preparado por reação de 3,4-dimetil-benzaldeído com di- 2 0 cloroacetato de metila.
Éster metílico de ácido 3-cloro-3-(2#3-dimetil-fenil) - 2-oxo-propiônico
preparado por reação de 2,3-dimetil-benzaldeído com di- cloroacetato de metila.
Éster metílico de ácido 3-cloro-3-(2,4-dimetil-fenil) - 2-oxo-propiônico
preparado por reação de 2,4-dimetil-benzaldeído com di- cloroacetato de metila. Éster metílico de âcido 3-cloro-3-(3,5-dimetil-fenil)
2 -oxo-propiônico
preparado por reação de 3,5-dimetil-benzaldeído com di cloroacetato de metila.
Éster metílico de ácido 3-(3-bromo-4-fluoro-fenil) -3- cloro-2-oxo-propiônico
preparado por reação de 3-bromo-4-fluoro-benzaldeído com dicloroacetato de metila.
Éster metílico de ácido 3-Cloro-3-(3,4-dicloro-fenil) 2-oxo-propiônico
preparado por reação de 3,4-dicloro-benzaldeído com di cloroacetato de metila.
Éster metílico de ácido 3-Cloro-3-(3#4-difluoro-fenil) -2-oxo-propiônico
preparado por reação de 3,4-difluoro-benzaldeído com dicloroacetato de metila.
Éster metílico de ácido 3-cloro-3-(3-fluoro-4-metil- fenil) -2-oxo-propiônico
preparado por reação de 3-fluoro-4-metil-benzaldeído 2 0 com dicloroacetato de metila.
Éster metílico de ácido 3-cloro-3-(3-fluoro-5- trifluorometil-fenil) -2-oxo-propiônico preparado por reação de 3-fluoro-5-trifluorometil- benzaldeído com dicloroacetato de metila.
Éster metílico de ácido 3-cloro-3-(3-fluoro-2-metil- fenil) -2-oxo-propiônico
preparado por reação de 3-fluoro-2-metil-benzaldeído com dicloroacetato de metila. Ester metílico de ácido 3-cloro-2-oxo-3-fenil- propiônico
preparado por reação de benzaldeído com dicloroacetato de metila.
Ester metílico de ácido 3-(4-bromo-feixil) -3-cloro-2- oxo-propiônico
preparado por reação de 4-bromo-benzaldeído com diclo- roacetato de metila.
Éster metílico de ácido 3-cloro-3-(2,3-dicloro-fenil) - 2-oxo-propiônico
preparado por reação de 2,3-dicloro-benzaldeído com di- cloroacetato de metila.
Éster metílico de ácido 3-cloro-3-(3-nitro-fenil) -2- oxo-propiônico
preparado por reação de 3-nitro-benzaldeído com diclo- roacetato de metila.
Éster metílico de ácido 3-Cloro-3-(2-cloro-6-fluoro- fenil) -2-oxo-propiônico
preparado por reação de 2-cloro-6-fluoro-benzaldeído 2 0 com dicloroacetato de metila.
A. 1.2 Síntese de derivados de éster metílico de ácido tiazol-4-carboxílico
(procedimento geral)
S
Cl O ^Sh2 ,n^cooch3
b *
0
s B
Adiciona-se uma solução de tioacetamida (132
mmol, 1,0 eq) em MeCN (250 ml) a uma mistura do respec- tivo derivado de éster 3-cloro-2-oxo-propiônico (132 mmol, 1,0 eq) e crivos moleculares (4Â, 12 g) em MeCN (60 ml). Depois de agitação durante 5 h, a mistura é refrigerada em um banho de gelo e o precipitado obtido 5 é removido por filtragem. O resíduo é lavado com MeCN frio, submetido a secagem, dissolvido em MeOH (280 ml) e submetido a agitação a 50oC durante 6 h. Removem-se os solventes in vacuo para proporcionarem os derivados de tiazol desejados na forma de um sólido branco.
Éster metílico de ácido 2-metil-5-m-tolil -tiazol-4- carboxílico
preparado por reação de éster metílico de ácido 3- cloro-2-oxo-3-m-tolil-propiônico com tioacetamida. LC- MS: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 24 8,0.
15
Éster metílico de ácido 5-(3-fluoro-fenil) -2-metil- tiazol-4-carboxílico
preparado por reação de éster metílico de ácido 3- cloro-3-(3-fluoro-fenil) -2-oxo-propiônico com tioace- tamida. LC-MS: tR = 0,91 min; [M+H]+ = 252,1.
Éster metílico de ácido 5-(4-fluoro-fenil) -2-metil- tiazol-4-carboxílico
preparado por reação de éster metílico de ácido 3- cloro-3-(4-fluoro-fenil) -2-oxo-propiônico com tioace- tamida. 1H-NMR (CDCl3): δ = 2,75 (s, 3H) ; 3,84 (s, 3H) ; 7,10 (m, 2H); 7,47 (m, 2H).
éster metílico de ácido 2-metil-5-(3-trifluorometil- fenil) -tiazol-4-carboxílico preparado por reação de éster metílico de ácido 3- cloro-3-(3-trifluorometil-fenil) -2-oxo-propiônico com tioacetamida. LC-MS: tR = 0,98 min; [M+H]+ = 3 02,2. éster metílico de ácido 2-metil-5-(2-trifluorometil- fenil) -tiazol-4-carboxílico
preparado por reação de éster metílico de ácido 3- cloro-3-(2-trifluorometil-fenil) -2-oxo-propiônico com tioacetamida. LC-MS: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 3 02,3. éster metílico de ácido 5-(3-cloro-fenil) -2-metil- tiazol-4-carboxílico
preparado por reação de éster metílico de ácido 3- cloro-3-(3-cloro-fenil) -2-oxo-propiônico com tioaceta- mida. LC-MS: tR = 0,95 min; [M+H]+ = 268,0. éster metílico de ácido 5-(3,4-dimetil-fenil) -2-metil- tiazol-4-carboxílico
preparado por reação de éster metílico de ácido 3- cloro-3-(3,4-dimetil-fenil) -2-oxo-propiônico com tioa- cetamida. LC-MS: tR = 0,96 min; [M+H]+ = 262,3. éster metílico de ácido 2-Metil-5-fenil-tiazol-4- carboxílico
preparado por reação de éster metílico de ácido 3- cloro-2-oxo-3-fenil-propiônico com tioacetamida. LC-MS: tR = 0,87 min; [M+H]+ = 234,3.
éster metílico de ácido 5-(4-Bromo-fenil) -2-metil- tiazol-4-carboxílico
preparado por reação de éster metílico de ácido 3- (4- bromo-fenil) -3-cloro-2-oxo-propiônico com tioacetami- da. LC-MS: tR = 0,95 min; [M+H]+ = 312,1. éster metílico de ácido 5-(2,3-dicloro-fenil) -2-metil-
tiazol-4-carboxílico
preparado por reação de éster metílico de ácido 3- cloro-3-(2,3-dicloro-fenil) -2-oxo-propiônico com tioa- cetamida. LC-MS: tR = 0,97 min; [M+H] + = 3 02,2.
éster metílico de ácido 5-(2,3-dimetil-fenil) -2-metil- tiazol-4-carboxílico
preparado por reação de éster metílico de ácido 3- cloro-3-(2,3-dimetil-fenil) -2-oxo-propiônico com tioa- cetamida. LC-MS: tR = 0,95 min; [M+H]+ = 262,3.
éster metílico de ácido 5-(3-fluoro-2-metil-fenil) -2- metil-tiazol-4-carboxílico
preparado por reação de éster metílico de ácido 3- cloro-3-(3-fluoro-2-metil-fenil) -2-oxo-propiônico com tioacetamida. LC-MS: tR = 0,93 min; [M+H]+ = 266,3.
Éster metílico de ácido 5-(3-bromo-4-fluoro-fenil) -2- metil-tiazol-4-carboxílico
preparado por reação de éster metílico de ácido 3-(3- bromo-4-fluoro-fenil) -3-cloro-2-oxo-propiônico com ti- oacetamida. LC-MS: tR = 0,95 min; [M+H] + = 330,2.
éster metílico de ácido 5-(3,4-dicloro-fenil) -2-metil- tiazol-4-carboxílico
preparado por reação de éster metílico de ácido 3- cloro-3-(3,4-dicloro-fenil) -2-oxo-propiônico com tioa- cetamida. LC-MS: tR = 0,99 min; [M+H]+ = 302,2.
éster metílico de ácido 5-(3,4-difluoro-fenil) -2- metil-tiazol-4-carboxílico preparado por reação de éster metílico de ácido 3- cloro-3-(3,4-difluoro-fenil) -2-oxo-propiônico com tio- acetamida. LC-MS: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 270,3. éster metílico de ácido 5-(3-fluoro-4-metil-fenil) -2- 5 metil-tiazol-4-carboxílico
preparado por reação de éster metílico de ácido 3- cloro-3-(3-fluoro-4-metil-fenil) -2-oxo-propiônico com tioacetamida. LC-MS: tR = 1,00 min; [M+H]+ = 266,0. éster metílico de ácido 5-(3,5-dimetil-fenil) -2-metil- tiazol-4-carboxílico
preparado por reação de 3-cloro-3-(3,5-dimetil-fenil) - 2-oxo-propiônico com tioacetamida. LC-MS: tR = 0,97 min; [M+H]+ = 262,3.
éster metílico de ácido 5-(3-fluoro-5-trifluorometil- fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico
preparado por reação de 3-cloro-3-(3-fluoro-5-tri- fluorometil-fenil) -2-oxo-propiônico com tioacetamida. LC-MS: tR = 1,03 min; [M+H]+ = 319,8.
éster metílico de ácido 5-(2,4-Dimetil-fenil) -2-metil- tiazol-4-carboxílico
preparado por reação de éster metílico de ácido 3- cloro-3-(2,4-dimetil-fenil) -2-oxo-propiônico com tioa- cetamida. LC-MS: tR = 0,96 min; [M+H]+ = 262,3. éster metílico de ácido 5-(2-cloro-6-fluoro-fenil) -2- metil-tiazol-4-carboxílico
preparado por reação de 3-cloro-3-(2-cloro-6-fluoro- fenil) -2-oxo-propiônico com tioacetamida. LC-MS: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 286,2. éster metílico de ácido 2-metil-5-(3-nitro-fenil) -
tiazol-4-carboxílico
preparado por reação de éster metílico de ácido 3- cloro-3-(3-nitro-fenil) -2-oxo-propiônico com tioaceta- 5 mida. LC-MS: tR = 0,94 min; [M+H] + = 279,3.
A. 1.3 Síntese de derivados de éster metílico de ácido 2-ciclopropil-tiazol-4-carboxílico
Síntese de amida de ácido ciclopropanocarboti-
óico
Adiciona-se 2,4-Bis-(4-metoxifenil) -1,3-ditio-
2,4-difosfetano 2,4-dissulfeto (reagente de Lawesson, 173 mmol) a uma mistura de ciclopropanocarboxamida (173 mmol) e Na2CO3 (173 mmol) em THF (750 ml). A mistura de reação é submetida a agitação sob refluxo durante 3h, 15 concentrada in vacuo e diluída com éter (500 ml) e água (500 ml) . As camadas são separadas e a camada aquosa é extraída com éter (250 ml) . As camadas orgânicas combi- nadas são lavadas com salmoura (100 ml) , submetidas a secagem sobre MgSO4 e concentradas in vacuo para pro- 20 porcionarem um produto bruto que é usado sem outra pu- rificação. 1H-NMR (DMSO-d6) : δ = 0,81-0,88 (m, 2H) ; 0,96-1,00 (m, 2H); 2,00 (tt, J = 8,0 Hz, J = 4,3 Hz, 1H); 9,23 (bs, 1H); 9,33 (bs, 1H). Síntese de derivados de éster metílico de ácido
2-ciclopropil-tiazol-4-carboxílico
(procedimento geral)
S
botióico (33,9 mmol, 1,0 eq) em MeCN (45 ml) é adicio- nada a uma mistura do respectivo derivado de éster 3- cloro-2-oxo-propiônico (33,9 mmol, 1,0 eq) e NaHCO3 (102 mmol, 3,0eq) em MeCN (45 ml). Depois de agitação durante 2 d sob RT a mistura é concentrada in vacuo e o resíduo é diluído com EtOAc (150 ml) e água (150 ml) . As camadas são separadas e a camada aquosa é extraída com EtOAc (100 ml) . As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (100 ml) , submetidas a secagem so- bre MgSO4 e concentradas in vacuo. 0 resíduo é dissol- vido em MeOH (70 ml) e tratado com H2SO4 concentradas (0,18 ml). A mistura é submetida a agitação a 60°C du- rante 16 h e concentrada in vacuo para proporcionar o respectivo produto bruto que é usado sem qualquer outra purificação.
Éster metílico de ácido 2-ciclopropil-5-fenil-tiazol-4- carboxílico
preparado por reação de éster metílico de ácido 3- cloro-2-oxo-3-fenil-propiônico com amida de ácido ci- 2 5 clopropanocarbotióico. LC-MS: tR = 0,99 min; [M+H]+ = 260,5.
0
5
Uma solução de amida de ácido ciclopropanocar- I 92/231
éster metílico de ácido 2-ciclopropil-5-(2-fluoro-
fenil) -tiazol-4-carboxílico
preparado por reação de éster metílico de ácido 3- cloro-3-(2-fluoro-fenil) -2-oxo-propiônico com amida de ácido ciclopropanocarbotióico. LC-MS: tR = 1,00 min; [M+H]+ = 278,3.
éster metílico de ácido 2-ciclopropil-5-(3-fluoro- fenil) -tiazol-4-carboxílico
preparado por reação de éster metílico de ácido 3- cloro-3-(3-fluoro-fenil) -2-oxo-propiônico com amida de ácido ciclopropanocarbotióico. LC-MS: tR = 1,02 min; [M+H]+ = 278,0.
éster metílico de ácido 2-ciclopropil-5-(4-fluoro- fenil) -tiazol-4-carboxílico
preparado por reação de éster metílico de ácido 3- cloro-3-(4-fluoro-fenil) -2-oxo-propiônico com amida de ácido ciclopropanocarbotióico. LC-MS: tR = 1,01 min; [M+H]+ = 278,3.
éster metílico de ácido 2-ciclopropil-5-(3-trifluorome- til-fenil) -tiazol-4-carboxílico
preparado por reação de éster metílico de ácido 3- cloro-3-(3-trifluorometil-fenil) -2-oxo-propiônico com amida de ácido ciclopropanocarbotióico. LC-MS: tR = 1,07 min; [M+H]+ = 328,2.
éster metílico de ácido 2-ciclopropil-5-p-tolil - tiazol-4-carboxílico
preparado por reação de éster metílico de ácido 3- cloro-2-oxo-3-p-tolil-propiônico com amida de ácido ci- clopropanocarbotióico. LC-MS: tR = 1,04 min; [M+H]+ = 274,4.
éster metílico de ácido 2-ciclopropil-5-(3-fluoro-4- metil-fenil) -tiazol-4-carboxílico
5 preparado por reação de éster metílico de ácido 3- cloro-3-(3-fluoro-4-metil-fenil) -2-oxo-propiônico com amida de ácido ciclopropanocarbotióico. LC-MS: tR =
1,06 min; [M+H]+ = 292,1.
A.1.4 Síntese de derivados de éster metílico de ácido 2-amino-tiazol-4-carboxílico (procedimento geral)
S
O
Adiciona-se uma solução do respectivo derivado 15 de éster de 3-cloro-2-oxo-propiônico (22,1 mmol, 1,0 eq) em acetona (25 ml) a uma suspensão de tioréia (22,1 mmol, 1,0 eq) em acetona (45 ml) . A mistura é aquecida a 570C (temperatura do banho), submetida a agitação du- rante 24h e concentrada para metade do volume. A sus- 2 0 pensão obtida é filtrada e o resíduo é lavado com ace- tona. Depois de secagem, obtém-se o derivado de amino- tiazol desejado na forma de um sólido, éster metílico de ácido 2-amino-5-m-tolil -tiazol-4- carboxílico preparado por reação de éster metílico de ácido 3- cloro-2-oxo-3-m-tolil-propiônico com tioréia. LC-MS: tR = 0,78 min; [M+H] + = 24 9,0.
éster metílico de ácido 2-amino-5-(3-fluoro-fenil) - tiazol-4-carboxílico
preparado por reação de éster metílico de ácido 3- cloro-3-(3-fluoro-fenil) -2-oxo-propiônico com tioréia. LC-MS: tR = 0,78 min; [M+H]+ = 252,9.
éster metílico de ácido 2-Amino-5-(2-fluoro-fenil) - tiazol-4-carboxílico
preparado por reação de éster metílico de ácido 3- cloro-3-(2-fluoro-fenil) -2-oxo-propiônico com tioréia. LC-MS: tR = 0,76 min; [M+H]+ = 253,2.
éster metílico de ácido 2-amino-5-(4-fluoro-fenil) - tiazol-4-carboxílico
preparado por reação de éster metílico de ácido 3- cloro-3-(4-fluoro-fenil) -2-oxo-propiônico com tioréia. LC-MS: tR = 0,75 min; [M+H]+ = 253,2.
éster metílico de ácido 2-amino-5-(3-metoxi-fenil) - tiazol-4-carboxílico
preparado por reação de éster metílico de ácido 3- cloro-3-(3-metoxi-fenil) -2-oxo-propiônico com tioréia. LC-MS: tR = 0,75 min; [M+H]+ = 265,3.
éster metílico de ácido 2-amino-5-(3-cloro-fenil)
tiazol-4-carboxílico
preparado por reação de éster metílico de ácido 3- cloro-3-(3-cloro-fenil) -2-oxo-propiônico com tioréia. LC-MS: tR = 0,82 min; [M+H]+ = 269,2. éster metílico de ácido 2-amino-5-(3-trifluorometil-
fenil) -tiazol-4-carboxílico
preparado por reação de éster metílico de ácido 3- cloro-3-(3-trifluorometil-fenil) -2-oxo-propiônico com tioréia. LC-MS: tR = 0,86 min; [M+H]+ = 303,3. éster metílico de ácido 2-amino-5-fenil-tiazol-4- carboxílico
preparado por reação de éster metílico de ácido 3- cloro-2-oxo-3-fenil-propiônico com tioréia. LC-MS: tR = 0.77 min; [M+H]+ = 235.1.
A.1.5 Síntese de derivados de éster metílico de ácido 2-bromo-tiazol-4-carboxílico (procedimento geral)
pectivo éster metílico de ácido 2-amino-tiazol-4- carboxílico (7,10 mmol) é adicionado por partes a uma mistura de CuBr2 (7,10 mmol) e nitrite de isoamil (10,6 mmol) em MeCN (30 ml). A mistura é submetida a agitação durante 20 minutos a 15°C, durante 3 0 min a 400C e du- rante 90 min a 65°C. Os solventes são removidos in vá- cuo e o produto bruto é ou purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH ou EtOAc/heptano) ou usado sem outra purificação.
éster metílico de ácido 2-bromo-5-m-tolil -tiazol-4- carboxílico
A 15 0C sob uma atmosfera de nitrogênio o res- preparado por reação de amino-5-m-tolil -tiazol-^ trito de isoamil. LC-MS: éster metílico de ácido tiazol-4-carboxílico
preparado por reação de amino-5-(2-fluoro-fenil) Br2 e nitrito de isoamil.
316.1.
éster metílico de ácido tiazol-4-carboxílico
preparado por reação de amino-5-(3-fluoro-fenil) Br2 e nitrito de isoamil. 316,0.
éster metílico de ácido tiazol-4-carboxílico preparado por reação de amino-5-(4-fluoro-fenil) Br2 e nitrito de isoamil.
316.1.
éster metílico de ácido tiazol-4-carboxílico
preparado por reação de amino-5-(3-metoxi-fenil) Br2 e nitrito de isoamil.
328.2.
éster metílico de ácido 2 -carboxílico com CuBr2 e ni :R = 1,01 min; [M+H] + = 311,8.
2-Bromo-5-(2-fluoro-fenil)
éster metílico de ácido 2 -tiazol-4-carboxílico com Cu LC-MS: tR = 0,96 min; [M+H]+
2-bromo-5-(3-fluoro-fenil)
éster metílico de ácido 2 -tiazol-4-carboxílico com Cu LC-MS: tR = 1,08 min; [M+H] +
2-bromo-5-(4-fluoro-fenil)
éster metílico de ácido 2 -tiazol-4-carboxílico com Cu LC-MS: tR = 0,97 min; [M+H]+
2-brorno-5-(3-metoxi-fenil)
éster metílico de ácido 2 -tiazol-4-carboxílico com Cu LC-MS: tR = 0,97 min; [M+H]+ éster metílico de ácido 2-Bromo-5-(3-cloro-fenil) tiazol-4-carboxílico
preparado por reação de éster metílico de ácido 2- amino-5-(3-cloro-fenil) -tiazol-4-carboxílico com CuBr2 e nitrito de isoamil. LC-MS: tR = 1,00 min; [M+H]+ = 332,2 .
éster metílico de ácido 2-bromo-5-(3-trifluorometil- fenil) -tiazol-4-carboxílico
preparado por reação de éster metílico de ácido 2- amino-5- (3-trifluorometil-fenil) -tiazol-4-carboxílico com CuBr2 e nitrito de isoamil. LC-MS: tR = 1,03 min; [M+H]+ = 366,2.
éster metílico de ácido 2-bromo-5-fenil-tiazol-4- carboxílico
preparado por reação de éster metílico de ácido 2- amino-5-fenil-tiazol-4-carboxílico com CuBr2 e nitrito de isoamil. LC-MS: tR = 1,07 min; [M+H]+ = 297,9.
A.1.6 Síntese de derivados de éster metílico de ácido tiazol-4-carboxílico destituído de um substituinte na posição 2 (procedimento geral)
Adiciona-se uma solução/suspensão do respectivo éster metílico de ácido 2-bromo-tiazol-4-carboxílico (3,17 mmol) em EtOH (20 ml) a uma suspensão de Pd/C (600 mg, 10%) em EtOH (20 ml) e submete-se a agitação sob uma atmosfera de hidrogênio (1 bar) durante 18 h. Depois de filtragem através de celite e remoção dos solventes obtém-se o produto desejado que é usado sem outra purificação.
éster metílico de ácido 5-m-tolil -tiazol-4-carboxílico
preparado por hidrogenação de éster metílico de ácido 2-bromo-5-m-tolil -tiazol-4-carboxílico. LC-MS: tR 0,90 min; [M+H]+ = 233,9.
éster metílico de ácido 5-(2-fluoro-fenil) -tiazol-4- carboxílico
preparado por hidrogenação de éster metílico de ácido 2-bromo-5-(2-fluoro-fenil) -tiazol-4-carboxílico. LC- MS: tR = 0,91 min; [M+H]+ = 23 8,0.
éster metílico de ácido 5-(4-fluoro-fenil) -tiazol-4- carboxílico
preparado por hidrogenação de éster metílico de ácido 2-bromo-5-(4-fluoro-fenil) -tiazol-4-carboxílico. LC- MS: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 23 8,1.
éster metílico de ácido 5-(3-metoxi-fenil) -tiazol-4- carboxíIico
preparado por hidrogenação de éster metílico de ácido 2-bromo-5-(3-metoxi-fenil) -tiazol-4-carboxílico. LC- MS: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 250,1.
éster metílico de ácido 5-(3-cloro-fenil) -tiazol-4- carboxílico
preparado por hidrogenação de éster metílico de ácido 2-bromo-5-(3-cloro-fenil) -tiazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 0,91 min; [M+H]+ = 253,9.
éster metílico de ácido 5-(3-trifluorometil-fenil) tiazol-4-carboxílico preparado por hidrogenação de éster metílico de ácido 2-bromo-5-(3-trifluorometil-fenil) -tiazol-4-
carboxílico. LC-MS: tR = 0,99 min; [M+H]+ = 2 88,0.
A.1.7 Síntese de éster metílico de ácido 5-(3-amino- 5 fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico
Adiciona-se pó de ferro (53,7 mmol) a uma sus- pensão de éster metílico de ácido 2-metil-5-(3-nitro- fenil) -tiazol-4-carboxílico (44,1 mmol) e cloreto de amônio (221 mmol) em uma mistura de EtOH (100 ml) e á- 10 gua (50 ml) . A mistura é submetida a agitação a 800C durante 4h, adiciona-se pó de ferro (53,7 mmol) e con- tinua-se com o aquecimento durante 3h adicionais. De- pois de adição de uma terceira parte de pó de ferro (26,8 mmol) a mistura é aquecida para a 80°C durante 3h 15 adicionais, refrigerada para a RT, diluída com DCM e filtrada através de Celite. O resíduo é lavado com DCM e água e o filtrado é concentradas in vacuo. Adicio- nam-se uma solução de NaHCO3 aquosa sat. e DCM e as ca- madas são separadas. A camada orgânica é lavada com á- 2 0 gua, submetida a secagem sobre MgSO4 e concentrada in vacuo para proporcionar um produto bruto que é usado sem outra purificação. LC-MS: tR = 0,67 min; [M+H]+ = 249,4 .
A.1.8 Síntese de éster metílico de ácido 5-(3- metanossulfonilamino-fenil) -2-metil-tiazol-4-
carboxílico
Adicionam-se sucessivamente cloreto de metanos- sulfonil (5,27 mmol) e 4-metilmorfolina (4,86 mmol) a uma solução de éster metílico de ácido 5-(3-amino- fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico (4,05 mmol) em DCM (50 ml). Depois de agitação durante 2h adiciona-se á- gua, as camadas são separadas e a camada aquosa é ex- 5 traída uma vez com DCM. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com ácido cítrico (solução a 10% em água), submetidas a secagem sobre MgSO4 e concentradas in va- cuo para proporcionar um produto bruto que é usado sem outra purificação. LC-MS: tR = 0,84 min; [M+H] +
327,2.
A.1.9 Síntese de éster metílico de âcido 5-(3-
acetilamino-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico
Adicionam-se sucessivamente trietilamina (14,2 mmol) e DMAP (4,05 itimol) a uma solução de éster metíli- 15 co de ácido 5-(3-amino-fenil) -2-metil-tiazol-4- carboxílico (4,05 mmol) em anidrido acético (25 ml). Depois de agitação durante 3 0 min adicionam-se EtOAc e água, as camadas são separadas e a camada aquosa é ex- traída uma vez com EtOAc. As camadas orgânicas combina-
2 0 das são lavadas com solução de NH4Cl aquosa sat. , solu- ção de NaHCO3 aquosa sat. e água, submetidas a secagem sobre MgSO4 e concentradas in vacuo para proporcionar um produto bruto que é diluído com éter. A suspensão obtida é filtrada. 0 resíduo é lavado com éter e subme- 25 tido a secagem in vacuo para proporcionar o produto de- sejado que é usado sem outra purificação. LC-MS: tR = 0,81 min; [M+H]+ = 291,3.
A.1.10 Síntese de derivados de ácido tiazol-4-carboxí- Iico (procedimento geral)
Uma solução do respectivo éster de ácido tia- 5 zol-4-carboxílico (96,2 mmol) em uma mistura de THF (150 ml) e ou MeOH ou isopropanol (50 ml) é tratada com uma solução de NaOH aq. (1,0 M, 192 ml). Depois de agi- tação durante 3 h forma-se uma suspensão branca e os voláteis orgânicos são removidos in vacuo. A mistura 10 remanescente é diluída com água (100 ml) , refrigerada em uma banho de gelo e acidulada (pH = 3-4) por adição de solução HCl aq. (1,0 M). A suspensão é filtrada e o resíduo é lavado com água fria. Depois de secagem ob- tém-se o ácido desejado na forma de um sólido branco.
Ácido 2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carboxílico
preparado por saponificação de éster metílico de ácido 2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 0,83 min; [M+H]+ = 234,0.
Ácido 5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico
preparado por saponificação de éster metílico de ácido 5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico. LC- MS: tR = 0,82 min; [M+H]+ = 238,1.
Ácido 5-(4-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxxlico
preparado por saponificação de éster metílico de ácido 5-(4-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico. 1H- NMR (DMS0-d6) : δ = 2,67 (s, 3H) ; 7,27 (m, 2H) ; 7,53 (m, 2H); 12,89 (br.s, 1H). âcido 2-metil-5-(3-trifluorometil-fenil) -tiazol-4- carboxilico
preparado por saponificação de éster metílico de ácido 2-metil-5-(3-trifluorometil-fenil) -tiazol-4-
carboxílico. LC-MS: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 288, 0.
Ácido 2-metil-5-(2-trifluorometil-fenil) -tiazol-4- carboxílico
preparado por saponificação de éster metílico de ácido 2-metil-5- (2-trifluorometil-fenil) -tiazol-4-
carboxílico. LC-MS: tR = 0,84 min; [M+H] + = 288,3.
Ácido 5-(3-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico preparado por saponificação de éster metílico de ácido 5-(3-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 0,84 min; [M+H]+ = 254,0.
Ácido 5-(3,4-dimetil-fenil) -2-metil-tiazol-4- carboxílico
preparado por saponificação de éster metílico de ácido 5-(3,4-dimetil-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico.
LC-MS: tR = 0,86 min; [M+H]+ = 248,3.
Ácido 2-amino-5-m-tolil -tiazol-4-carboxxlico
preparado por saponificação de éster metílico de ácido 2-amino-5-m-tolil -tiazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 0,6 5 min; [M+H]+ = 23 5,0.
Ácido 2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4-carboxxlico
preparado por saponificação de éster metílico de ácido 2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4-carboxílico. LC- MS: tR = 0,62 min; [M+H]+ = 239,1.
Ácido 2-bromo-5-m-tolil -tiazol-4-carboxxlico preparado por saponificação de éster metílico de ácido 2-bromo-5-m-tolil -tiazol-4-carboxílico. LC-MS (bási- co) : tR = 0,57 min; [M+H]+ = 297,8.
Acido 2-metil-5-fenil-tiazol-4-carboxílico preparado por saponificação de éster metílico de ácido 2-metil-5-fenil-tiazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 0,77 min; [M+H]+ = 22 0,3.
Ácido 5-(4-bromo-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico
preparado por saponificação de éster metílico de ácido 5-(4-bromo-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 0,85 min; [M+H]+ = 298,2.
Ácido 5-(2,3-dicloro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carboxílico
preparado por saponificação de éster metílico de ácido 5 -(2,3-dicloro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico.
LC-MS: tR = 0,86 min; [M+H]+ = 288,2.
Ácido 5-(2,3-dimetil-fenil) -2-metil-tiazol-4- carboxílico
preparado por saponificação de éster metílico de ácido 5-(2,3-dimetil-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico.
LC-MS: tR = 0,84 min; [M+H]+ = 248,3.
Ácido 5-(3-fluoro-2-metil-fenil) -2-metil-tiazol-4- carboxílico
preparado por saponificação de éster metílico de ácido 5-(3-fluoro-2-metil-fenil) -2-metil-tiazol-4-
carboxílico. LC-MS: tR = 0,83 min; [M+H]+ = 252,2.
Ácido 5-(3-bromo-4-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carboxílico preparado por saponificação de éster metílico de ácido 5- (3-bromo-4-fluoro-fen.il) -2-metil-tiazol-4-
carboxílico. LC-MS: tR = 0,86 min; [M+H]+ = 316,2.
Ácido 5-(3,4-dicloro-fenil) -2-metil-tiazol-4-
carboxílico
preparado por saponificação de éster metílico de ácido 5-(3,4-dicloro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico.
LC-MS: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 288,2.
Ácido 5-(3,4-difluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxí- Iico
preparado por saponificação de éster metílico de ácido 5-(3,4-difluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 0,82 min; [M+H]+ = 256,3.
Ácido 5-(3-fluoro-4-metil-fenil) -2-metil-tiazol- 4 - carboxílico
preparado por saponificação de éster metílico de ácido 5-(3-fluoro-4-metil-fenil) -2-metil-tiazol-4-
carboxílico. LC-MS: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 252,0.
Ácido 5-(3,5-dimetil-fenil) -2-metil-tiazol-4- 2 0 carboxílico
preparado por saponificação de éster metílico de ácido 5-(3,5-dimetil-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico.
LC-MS: tR = 0,86 min; [M+H]+ = 248,3.
Ácido 5-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -2-metil- tiazol-4-carboxílico
preparado por saponificação de éster metílico de ácido 5-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -2-metil-tiazol-4- carboxílico. LC-MS: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 3 06,0. Ácido 5-(2,4-dimetil-fenil) -2-metil-tiazol-4- carboxílico
preparado por saponificação de éster metílico de ácido 5-(2,4-dimetil-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico.
LC-MS: tR = 0,85 min; [M+H]+ = 248,3.
Ácido 5-(2-cloro-6-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carboxílico
preparado por saponificação de éster metílico de ácido 5-(2-cloro-6-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-
carboxílico. LC-MS: tR = 0,82 min; [M+H]+ = 272,2.
Ácido 5-(2-fluoro-fenil) -tiazol-4-carboxílico preparado por saponificação de éster metílico de ácido 5-(2-fluoro-fenil) -tiazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 0,80 min; [M+H] + = 224,1.
Ácido 5-(3-metoxi-fenil) -tiazol-4-carboxílico
preparado por saponificação de éster metílico de ácido 5-(3-metoxi-fenil) -tiazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 0,81 min; [M+H] + = 236,1.
Ácido 5-(3-cloro-fenil) -tiazol-4-carboxílico
preparado por saponificação de éster metílico de ácido 5-(3-cloro-fenil) -tiazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 0,85 min; [M+H]+ = 240,0.
Ácido 5-(3-trifluorometil-fenil) -tiazol-4-carboxílico
preparado por saponificação de éster metílico de ácido 5-(3-trifluorometil-fenil) -tiazol-4-carboxílico. LC- MS: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 274,0.
Ácido 5-(4-fluoro-fenil) -tiazol-4-carboxílico preparado por saponificação de éster metílico de ácido 5-(4-fluoro-fenil) -tiazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 0,80 min; [M+H]+ = 224,1.
Ácido 5-(3-metanossulfonilamino-fenil) -2-metil-tiazol- 4-carboxílico
preparado por saponificação de éster metílico de ácido 5-(3-metanossulfonilamino-fenil) -2-metil-tiazol-4-
carboxílico. LC-MS: tR = 0,77 min; [M+H]+ = 313,2.
Ácido 5-(3-Acetilamino-fenil) -2-metil-tiazol-4- carboxílico
preparado por saponificação de éster metílico de ácido 5-(3-acetilamino-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 0,74 min; [M+H]+ = 277,2.
Ácido 2-ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carboxílico preparado por saponificação de éster metílico de ácido 2-ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 0,91 min; [M+H]+ = 246,4.
Ácido 2-ciclopropil-5-(2-fluoro-fenil) -tiazol-4- carboxílico
preparado por saponificação de éster metílico de ácido 2-ciclopropil-5-(2-fluoro-fenil) -tiazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 0,91 min; [M+H]+ = 264,3.
Ácido 2-ciclopropil-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4-
carboxílico
preparado por saponificação de éster metílico de ácido 2-ciclopropil-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 264,0. Ácido 2-ciclopropil-5-(4-fluoro-fenil) -tiazol-4- carboxílico
preparado por saponificação de éster metílico de ácido 2-ciclopropil-5-(4-fluoro-fenil) -tiazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 264,0.
Ácido 2-ciclopropil-5-(3-trifluorometil-fenil) -tiazol- 4-carboxílico
preparado por saponificação de éster metílico de ácido 2-ciclopropil-5-(3-trifluorometil-fenil) -tiazol-4-
carboxílico. LC-MS: tR = 1,00 min; [M+H]+ = 314,3.
Ácido 2-ciclopropil-5-p-tolil -tiazol-4-carboxílico preparado por saponificação de éster metílico de ácido 2-ciclopropil-5-p-tolil -tiazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 0,91 min; [M+H]+ = 260,0.
Ácido 2-ciclopropil-5-(3-fluoro-4-metil-fenil) -tiazol- 4-carboxílico
preparado por saponificação de éster metílico de ácido
2-ciclopropil-5-(3-fluoro-4-metil-fenil) -tiazol-4-
carboxílico. LC-MS: tR = 0,97 min; [M+H]+ = 278,1.
A.1.11 Síntese de derivados de ácido 2-dimetilamino- tiazol-4-carboxílico
(procedimento geral)
Adiciona-se uma aquosa solução de dimetilami- na(40%, 13 ml) a uma solução do respectivo derivado de éster metílico de ácido 2-bromo-tiazol-4-carboxílico (6,71 mmol) em acetonitrila (38 ml). Depois de 2h adi- ciona-se uma parte adicional de uma solução aquosa de dimetilamina (40%, 13 ml) . Depois de agitação sob RT durante 2d adicionam-se sucessivamente THF (13,6 ml), MeOH (6,8 ml) e solução aquosa de NaOH (1,0 M, 13,4 ml) e a mistura é submetida a agitação durante 16h. Os sol- ventes são removidos in vacuo e o resíduo é diluído com água (30 ml). A suspensão é levada a uma condição ácida (pH 3) por adição de ácido cítrico aquoso (10%) e ex- traída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas com- binadas são lavadas duas vezes com salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4 e concentradas in vacuo para pro- porcionarem o ácido desejado que é usado sem outra pu- rificação.
Ácido 2-dimetilamina-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carboxílico
preparado por reação de éster metílico de ácido 2- bromo-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4-carboxílico com di- metilamina. LC-MS: tR = 0,87 min; [M+H]+ = 267,0.
Ácido 2-dimetilamina-5-fenil-tiazol-4-carboxílico preparado por reação de éster metílico de ácido 2- bromo-5-fenil-tiazol-4-carboxílico com dimetilamina. LC-MS: tR = 0,81 min; [M+H]+ = 249,1.
A.1.12 Síntese de derivados de ácido 2-alcoxi-tiazol- 4-carboxílico (procedimento geral) R = (Ci-4) alquila
A 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio adiciona-se o respectivo álcool (0,96 mmol) a uma suspensão de hidre- 5 to de sódio (0,96 mmol) em THF (2,0 ml) . Depois de 5 min a solução do respectivo éster metílico de ácido 2- bromo-tiazol-4-carboxílico (0,48 mmol) em DMF (0,2 ml) e THF (1,0 ml) é adicionada gota a gota. A mistura é submetida a agitação durante 16 h sob RT, refrigerada 10 para 0°C e tratada com água (0,5 ml) e solução aq. de NaOH (1,0 M, 0,5 ml). Depois de 2 h os solventes são removidos in vacuo e o resíduo é dissolvido em água morna (1,0 ml). Adiciona-se éter, as camadas são sepa- radas e a camada aq. é concentrada parcialmente in va- 15 cuo para remover os resíduos de éter. A mistura é re- frigerada para O0C e tornada ácida (pH 4) por adição de ácido clorídrico (2,0 M). 0 precipitado é removido por filtragem, lavado com água e submetido a secagem in va- cuo para proporcionar o produto desejado.
20
Ácido 2-metoxi-5-m-tolil -tiazol-4-carboxílico
preparado por reação de éster metílico de ácido 2- bromo-5-m-tolil -tiazol-4-carboxílico com MeOH. LC-MS: tR = 0,88 min; [M+H] + = 250,3.
Ácido 5-(3-cloro-fenil) -2-etoxi-tiazol-4-carboxílico preparado por reação de éster metílico de ácido 2- bromo-5-(3-cloro-fenil) -tiazol-4-carboxílico com EtOH. LC-MS: tR = 0,98 min; [M+H]+ = 284,0.
A.2 Síntese de derivados de imidazo [2,1-b]tiazol 5 A.2.1 Síntese de éster metílico de ácido 2-amino-4- metil-tiazol-5-carboxílico
Aquece-se uma mistura de tioréia (59,8 mmol) e éster metílico de ácido 2-cloro-3-oxo-butírico (59,8 mmol) em EtOH (14 0 ml) sob refluxo durante 14h e con- centra-se in vacuo. Adicionam-se água e NaHCO3 aq. e
mistura é extraída diversas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são submetidas a secagem e concen- tradas in vacuo para proporcionarem o derivado de ami- no-tiazol desejado. LC-MS: tR = 0,51 min; [M+H]+ =
173,0.
A.2.2 Síntese de éster metílico de ácido 3-metil- imidazo [2,1-b]tiazol-2-carboxílico
Uma mistura de bromoacetaldeído dietil acetal (29,3 mmol, 1,26 eq) em água (200 ml) é tratada gota a 20 gota com ácido clorídrico conc. (3,0 ml), submetida a agitação durante 14h sob RT e aquecida para durante um adicional de 3 0 min a 80°C. Depois de resfriamento para a RT adiciona-se cuidadosamente NaHCO3 (37,9 mmol) e a mistura é submetida a agitação durante 2h e tratada com 25 éster metílico de ácido 2-amino-4-metil-tiazol-5- carboxílico (23,2 mmol, 1,00 eq) . Depois de Ih adicio- na-se dioxana (13 0 ml) e a mistura é submetida a agita- ção sob RT durante 3 0 min e a 100°C durante 48h. Os solventes orgânicos são removidos in vacuo e a mistura é extraída várias vezes com DCM e clorofórmio. As cama- das orgânicas combinadas são submetidas a secagem sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo para proporcionarem o 5 éster desejado que é usado sem outra purificação. LC- MS: tR = 0,55 min; [M+H]+ = 197,0.
A.2.3 Síntese de éster etílico de ãcido 5-metil-2- tioxo-2,3-diidro-lH-imidazol-4-carboxílico
Adiciona-se Pd/C (10%, 1,00 g) a uma solução de éster etílico de ácido de 2-hidroxiimino-3-oxo-butírico (62,8 mmol) em ácido clorídrico (1,25 M em EtOHi 75 ml) e a mistura é submetida a agitação sob RT sob uma at- mosfera de hidrogênio (4 bars) durante 48 h. Depois de filtragem através de celite e remoção dos solventes ob- tém-se cloridrato de éster etílico de ácido 2-amino-3- oxo-butírico bruto que é dissolvido em uma mistura de água (220 ml) , EtOH (30 ml) e ácido clorídrico conc (37%, 2.5 ml) . Adiciona-se uma solução de tiocianato de potássio (49,9 mmol) em água (25 ml) e a mistura é sub- 2 0 metida a agitação durante 2h sob refluxo. Por resfria- mento em um banho de gelo o produto desejado precipita- se e é coletado por filtragem. LC-MS: tR = 0,59 min; [M+H]+ = 187,2.
A.2.4 Síntese de derivados de éster etílico de ácido 2- (2,2-dialcoxi-etilsulfanil) -5-metil-lH-
imidazol-4-carboxílico (procedimento geral)
Adiciona-se uma solução de etóxido de sódio (5,37 mmol) em EtOH (3,3 ml) a uma solução de éster e- tílico de ácido 5-metil-2-tioxo-2,3-diidro-lH-imidazol-
4-carboxílico (5,37 mmol) em EtOH (7,0 ml). Adiciona-se o respectivo brometo de alquila (5,37 mmmol) e a mistu- ra é submetida a agitação sob refluxo durante 12h. De- 5 pois de refrigeração para a RT, a mistura é filtrada e concentrada em vácuo para proporcionar o produto dese- jado que é usado sem outra purificação.
Éster etílico de ácido 2-(2,2-dietoxi-etilsulfanil) -5- metil-IH-imidazol-4-carboxílico
preparado por reação de éster etílico de ácido 5-metil-
2-tioxo-2,3-diidro-lH-imidazol-4-carboxílico com bromo- acetaldeído dietil acetal. LC-MS: tR = 0,70 min; [M+H]+ = 303,4.
A.2.5 Síntese de derivados de éster etílico de ácido 3-hidroxi-2,3-diidro-imidazo [2,1-b]tiazol-6-
carboxílico (procedimento geral)
Uma mistura do respectivo derivado de éster e- tílico de ácido 2-(2,2-dialcoxi-etilsulfanil) -5-metil- lH-imidazol-4-carboxílico (10,0 mmol) em ácido clorí- 2 0 drico (15%, 8,0 ml) é submetida a agitação durante Ih sob RT e neutralizada por adição de solução aq. de Na2CO3. O precipitado obtido é removido por filtragem para proporcionar o produto desejado que é usado sem outra purificação.
Ester etílico de ácido 3-hidroxi-5-metil-2,3-diidro- imidazo [2,1-b]tiazol-6-carboxílico preparado por ciclização de éster etílico de ácido 2- (2,2-dietoxi-etilsulfanil) -5-metil-lH-imidazol-4-
carboxílico. LC-MS: tR = 0,55 min; [M+H]+ = 22 9,3.
A.2.6 Síntese de derivados de éster etílico de ácido imidazo [2,1-b]tiazol-6-carboxílico (procedimento
geral)
Adiciona-se o respectivo derivado de éster etí- lico de ácido 3-hidroxi-2,3-diidro-imidazo [2,1- b]tiazol-6-carboxílico (4,00 mmol) a POCl3 (9,3 ml), é 10 submetido a agitação sob refluxo durante 3h (respecti- vamente 16h) e concentrado in vacuo. Adicionam-se clo- rofórmio e água gelada sucessivamente e a mistura é neutralizada por adição de Na2CO3. As camadas são sepa- radas e a camada aq. é extraída com clorofórmio. As ca- 15 madas orgânicas combinadas são submetidas a secagem so- bre Na2SO4 e concentradas in vacuo para proporcionarem o produto desejado que é purificado por CC (hepta- no/EtOAc l/l para EtOAc).
Éster etílico de ácido 5-metil-imidazo [2,1-b]tiazol-6- carboxílico
preparado por desidratação de éster etílico de ácido 3- hidroxi-5-metil-2,3-diidro-imidazo [2,1-b]tiazol-6-
carboxílico. LC-MS: tR = 0,66 min; [M+H]+ = 211,0.
A.2.7 Síntese de derivados de N,N-dimetil-N'-tiazol- 2-il-formamidina (procedimento geral)
Adiciona-se dimetil acetal de N,N- dimetilformamida (89,9 mmol, 2,0 eq) gota a gota a uma solução do respectivo 2-aminotiazol (44,9 mmol, 1,0 eq) em tolueno (30 ml) . A mistura é aquecida sob refluxo durante 22h, refrigerada para a RT e concentrada in va- cuo. Adiciona-se uma pequena quantidade de hexano e o precipitado obtido é removido por filtragem para pro- 5 porcionar o respectivo derivado de formamidina. NiN-CLimetil-N1 - tiazol-2-il-formamidina
preparado por reação de 2-aminotiazol com dimetil ace- tal de Ν,Ν-dimetilformamida. LC-MS: tR = 0,40 min;
[M+H]+ = 156,0.
N#N-dimetil-N'-(5-metil-tiazol-2-il) -formamidina
preparado por reação de 5-metil-tiazol-2-ilamina com dimetil acetal de Ν,Ν-dimetilformamida. LC-MS: tR =
0,52 min; [M+H]+ = 170,2.
N,N-dimetil-N'-(4-metil-tiazol-2-il) -formamidina
preparado por reação de 4-metil-tiazol-2-ilamina com dimetil acetal de Ν,Ν-dimetilformamida. LC-MS: tR =
0,51 min; [M+H]+ = 170,1.
A.2.8 Síntese de derivados de brometo de 3- etoxicarbonilmetil-tiazol-3-io (procedimento ge- ral)
0 respectivo derivado N,N-dimetil-N'-tiazol-2- il-formamidina (45,1 mmol, 1,00 eq) é adicionado por partes a etil bromo acetato submetido a agitação vigo- rosamente (225 mmol, 5,0 eq). Depois de 2h adiciona-se 25 tolueno (12 ml) e a mistura é submetida a agitação du- rante 24h. 0 precipitado obtido é removido por filtra- gem e o resíduo é recristalizado a partir de MeCN para proporcionar o respectivo brometo de tiazólio. I 115/231
brometo de 2-(dimetilamino-metilenoamino) -3- etoxicarbonilmetil-tiazol-3 -io
preparado por reação de bromoacetato de etila com N,N- dimetil-N1-tiazol-2-il-formamidina. LC-MS: tR = 0,58 min; [M+H]+ = 242,1.
brometo de 2- (dimetilamino-metilenoamino) -3- etoxicarbonilmetil-5-metil-tiazol-3 -io
preparado por reação de bromoacetato de etila com N,N- dimetil-N1-(5-metil-tiazol-2-il) -formamidina. LC-MS:
tR = 0,63 min; [M+H]+ = 256,2.
Brometo de 2-(dimetilamino-metilenoamino) -3- etoxicarbonilmetil-4-metil-tiazol-3-io
preparado por reação de bromoacetato de etila com N,N- dimetil-N'-(4-metil-tiazol-2-il) -formamidina. LC-MS:
tR = 0,61 min; [M+H] + = 256, 0.
A.2.9 Síntese de derivados de éster etílico de ãcido imidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxílico (procedimento geral)
Adiciona-se DBU (68,9 mmol, 1,58 eq) a uma sus- 20 pensão do respectivo derivado de brometo de tiazólio (43,6 mmol, 1,00 eq) em DMF (50 ml). A solução é subme- tida a agitação durante 24h e diluída com água gelada. O precipitado obtido é removido por filtragem para pro- porcionar o respectivo derivado de imidazo-tiazol.
éster etílico de ácido imidazo [2,1-b]tiazol-5- carboxílico preparado por ciclização de brometo de 2-(dimetilamino- metilenoamino) -3-etoxicarbonil-metil-tiazol-3-io. LC- MS: tR = 0,76 min; [M+H]+ = 197,0.
éster etílico de ácido 2-metil-imidazo [2,1-b]tiazol-5- 5 carboxílico
preparado por ciclização de brometo de 2-(dimetilamino- metilenoamino) -3-etoxicarbonil-metil-5-metil-tiazol-3- io. LC-MS: tR = 0,83 min; [M+H]+ = 211,0.
éster etílico de ácido 3-metil-imidazo [2,1-b]tiazol-5- carboxílico
preparado por ciclização de brometo de 2-(dimetilamino- metileneamino) -3-etoxicarbonil-metil-4-metil-tiazol-3- io. LC-MS: tR = 0,83 min; [M+H]+ = 211,0.
A.2.10 Síntese de derivados de ácido imidazo [2,1- b]tiazol-carboxílico (procedimento geral)
Adiciona-se uma solução de NaOH aq. (1,0M, 23 ml) a uma solução do respectivo derivado de éster car- boxílico (11,3 mmol) em THF (12 ml) e MeOH (4,0 ml). A mistura é submetida a agitação durante 16h, os voláteis 2 0 orgânicos são removidos in vacuo e adiciona-se água (10 ml) . A mistura é refrigerada para O0C e tornada ácida (pH = 3-4) por adição de ácido clorídrico (1.0 M) . 0 precipitado obtido é removido por filtragem, lavado com água fria e submetido a secagem in vacuo para propor- 25 cionar o ácido desejado que é usado sem outra purifica- ção .
Ácido 3-metil-imidazo [2,1-b]tiazol-2-carboxílico I 117/231
preparado por saponificação de éster metílico de ácido
3-metil-imidazo [2,1-b]tiazol-2-carboxílico. LC-MS: tR = 0,24 min; [M+H]+ = 183,0.
Ácido 5-metil-imidazo [2,1-b] tiazol-6-carboxílico
preparado por saponificação de éster etílico de ácido
5-metil-imidazo [2,1-b]tiazol-6-carboxílico. LC-MS: tR = 0,39 min; [M+H]+ = 183,0.
Ácido imidazo [2,1-b] tiazol-5-carboxílico preparado por saponificação de éster etílico de ácido imidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxílico. LC-MS: tR = 0,39 min; [M+H]+ = 169,0.
Ácido 2-metil-imidazo [2,1-b] tiazol-5-carboxílico
preparado por saponificação de éster etílico de ácido
2-metil-imidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxílico. LC-MS: tR =0.51 min; [M+H]+ = 183.0.
ãcido 3-metil-imidazo [2,1-b] tiazol-5-carboxílico preparado por saponificação de éster etílico de ácido
3-metil-imidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxílico. LC-MS: tR = 0,53 min; [M+H]+ = 183,0.
A.2.11 Síntese de 6-trifluorometil-imidazo [2,1- b]tiazol
Adiciona-se 3-bromo-l,I,I-trifluoroacetona
(11,0 mmol) a uma solução de 2-aminotiazol (10,0 mmol) em acetona (2 0 ml) e a mistura é submetida a agitação sob refluxo durante 20h. 0 precipitado obtido é removi- do por filtragem, tratado com ácido bromídrico (2,0 M,
4 0 ml), submetido a agitação sob refluxo durante Ih e refrigerado para a RT. A mistura é tornada básica por adição de solução de hidróxido de amônio (15%) e a base livre resultante é cristalizada a partir de EtOH para proporcionar o produto desejado. LC-MS: tR = 0,78 min; [M+H]+ = 192,95.
5 A.2.12 Síntese de ácido 6-trifluorometil-imidazo [2,1- b]tiazol-5-carboxílico
A 0°C, adiciona-se POCl3 (17,1 mmol) gota a go- ta a uma solução de DMF (20.6 mmol) em clorofórmio (5,0 ml) . Adiciona-se uma solução de 6-trifluorometil- 10 imidazo [2,1-b]tiazol (3,17 mmol) em clorofórmio (15 ml) gota a gota a 0°C e a mistura é submetida a agita- ção durante 3h sob RT. Depois de aquecimento durante
2,5 d para refluxo a mistura é vazada em gelo, extraída três vezes com DCM, submetida a secagem sobre MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. Adiciona-se DCM, o precipitado obtido é removido por filtragem e o filtra- do é concentrada in vacuo para proporcionar um produto bruto que é dissolvido em terc.-butanol (19,5 ml). Adi- ciona-se gota a gota uma solução de clorito de sódio (23,0 mmol) e NaH2PO4 (17,6 mmol) em água (19,5 ml) e a mistura é submetida a agitação durante 90 min sob RT. Os solventes são parcialmente removidos in vacuo e o precipitado obtido é removido por filtragem para pro- porcionar o produto desejado na forma de um sólido branco. LC-MS: tR = 0,73 min; [M+H]+ = 237,2.
A.2.13 Síntese de ácido 6-cloro-imidazo [2,1-b]tiazol-
5-carboxílico Adiciona-se gota a gota uma solução de NaOCl (23 0 mmol) e NaH2PO4 (176 mmol) em água (195 ml) a uma solução de 6-cloro-imidazo [2,1-b]tiazol-5-carbaldeído (26,8 mmol) em terc. -butanol (195 ml) e a mistura é 5 submetida a agitação durante 8h sob RT. Os solventes são removidos parcialmente in vacuo e o precipitado ob- tido é removido por filtragem. 0 filtrado é tornado á- cido e o precipitado obtido é removido por filtragem para proporcionar o produto desejado na forma de um só- 10 lido branco. LC-MS: tR = 0,67 min; [M+H]+ = 202,9.
A.3 Síntese de derivados de ácido benzo
[l,4]oxazina -carboxílico
A.3.1 Síntese de éster metílico de ácido 3-amino-2- hidroxi-benzóico
Uma solução de metil 3-nitrosalicilato (26,6
mmol) em MeOH (50 ml) é tratada com Pd/C (10%, 500 mg) e submetida a agitação sob RT sob uma atmosfera de hi- drogênio (1 bar) durante 16 h. Depois de filtragem a- través de celite e remoção dos solventes obtém-se o 20 produto desejado que é usado sem outra purificação. LC- MS: tR = 0,51 min; [M+H]+ = 168,0.
A.3.2 Síntese de éster metílico de ácido 3-oxo-3,4- diidro-2H-benzo [1,4]oxazina-8-carboxílico
Sob RT cloreto de cloro-acetil (29,0 mmol) é adicionado gota a gota a uma solução de éster metílico de ácido 3-amino-2-hidroxi-benzóico (26,4 mmol) em DMF (100 ml) . Depois de 20 min adiciona-se K2CO3 (126 mmol) por partes, a mistura é submetida a agitação durante 16h sob RT e os solventes são removidos in vacuo. Adi- cionam-se água e DCM, as camadas são separadas e a ca- mada orgânica é lavada com salmoura e submetida a seca- gem sobre Na2SO4. Os solventes são removidos in vacuo 5 para proporcionarem um produto bruto que é usado sem outra purificação. LC-MS: tR = 0,68 min; [M+H] +
208,0.
A. 3.3 Síntese de éster metílico de ácido 3,4-diidro- 2H-benzo [1,4]oxazina-8-carboxílico
Eterato dietílico de trifluoreto de boro (10,1
mmol) é adicionado gota a gota a uma mistura de éster metílico de ácido 3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo
[1,4]oxazina-8-carboxílico (4,83 mmol) em THF (12 ml) para manter a temperatura abaixo de 5°C. Depois de 2 0 15 min adiciona-se NaBH4 (10,1 mmol) e a mistura é subme- tida a agitação a 50C durante 60 min. Adicionam-se EtO- Ac (6,0 ml) e ácido clorídrico (1,0 M, 6,0 ml) gota a gota. Torna-se a mistura básica pela adição de solução NaHCO3 aq. sat. e as camadas são separadas e a camada 20 aq. is extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combi- nadas são submetidas a secagem sobre MgSO4 e concentra- das in vacuo para proporcionarem um produto bruto que é purificado por CC (heptano para heptano/EtOAc 3/7) . LC- MS: tR = 0,69 min; [M+H]+ = 194,0.
A.3.4 Síntese de éster metílico de ácido 4-metil-3,4- diidro-2H-benzo [1,4]oxazina-8-carboxílico
Adiciona-se K2CO3 (4,76 mmol) a uma solução de éster metílico de ácido 3,4-diidro-2H-benzo [I,4]oxazina-8-carboxílico (2,07 mmol) em DMF (3,0 ml). Depois de 30 min adiciona-se iodeto de metila (4,14 mmol) e a mistura é submetida a agitação durante 2h a 75°C. Adicionam-se água fria e EtOAc, as camadas são 5 separadas e a camada aq. é extraída com EtOAc. As cama- das orgânicas combinadas são lavadas com água e salmou- ra, submetidas a secagem sobre MgSO4 e concentradas in vacuo para proporcionarem um produto bruto que é usado sem outra purificação. LC-MS: tR = 0,83 min; [M+H]+ = 10 208,1.
A.3.5 Síntese de éster metílico de ácido 2-amino-3- hidroxi-benzóico
Uma solução de (trimetilsilil)diazometano em hexano (2,0 M, 10,9 mmol) é adicionada gota a gota (10 15 min) a uma mistura de ácido 3-hidroxiantranílico (9,93 mmol) em MeOH (10,5 ml) e tolueno (42 ml) . A mistura é submetida a agitação durante 16h, concentrada in vacuo, diluída com éter e EtOAc e lavada diversas vezes com água. A camada orgânica é submetida a secagem sobre Mg- 2 0 SO4 e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo é pu- rificado por CC (heptano para heptano/EtOAc 7/3) para proporcionar o éster desejado na forma de um sólido castanho. LC-MS: tR = 0,7 0 min; [M+H] + = 16 8,0.
A.3.6 Síntese de éster metílico de ácido 3-oxo-3,4- diidro-2H-benzo [1,4]oxazina-5-carboxílico
Sob RT adiciona-se gota a gota cloreto de clo- ro-acetil (8,06 mmol) a uma solução de éster metílico de ácido 2-amino-3-hidroxi-benzóico (7,33 mmol) em DMF (50 ml). Depois de 20 min adiciona-se por partes K2CO3 (34,9 mmol), a mistura é submetida a agitação durante 16h sob RT e os solventes são removidos in vacuo. Adi- cionam-se água e DCM, as camadas são separadas e a ca- 5 mada orgânica é lavada com salmoura e submetida a seca- gem sobre Na2SO4. Os solventes são removidos in vacuo para proporcionarem um produto bruto que é purificado por CC (heptano para heptano/EtOAc 6/4) . LC-MS: tR = 0,82 min; [M+CH3CN+H]+ = 249,0.
A.3.7 Síntese de éster metílico de ãcido 3,4-diidro- 2H-benzo [1,4]oxazina-5-carboxílico
Adiciona-se eterato dietílico de trifluoreto de boro (7,10 mmol) gota a gota a uma mistura de éster me- tílico de ácido 3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo [1,4]oxazina- 5-carboxílico (3,38 mmol) em THF (10 ml) para manter a temperatura abaixo de 5°C. Depois de 2 0 min adiciona-se NaBH4 (7,10 mmol) e a mistura é submetida a agitação a 5°C durante 90 min. Adicionam-se EtOAc (6,0 ml) e ácido clorídrico (1,0 M, 6,0 ml) gota a gota. A mistura é 2 0 tornada básica por adição de solução aq. de Na2CO3, as camadas são separadas e a camada aq. é extraída com E- tOAc. As camadas orgânicas combinadas são submetidas a secagem sobre MgSO4 e concentradas in vacuo para pro- porcionarem um produto bruto que é purificado por CC (heptano para heptano/EtOAc 3/7). LC-MS: tR = 0,90 min; [M+CH3CN+H]+ = 235,3.
A.3.8 Síntese de derivados de âcido benzo [1,4] oxa- zina-carboxílico por hidrólise de éster (procedimento geral)
Adiciona-se uma solução de NaOH (4,00 mmol) em uma mistura de MeOH (3,0 ml) e água (6,8 ml) ao respec- tivo derivado de éster (2,00 mmol). A mistura é subme- 5 tida a agitação a 550C durante 16h, parcialmente con- centrada in vacuo para remover o MeOH e tornada ácida por adição de ácido clorídrico (1,0M). 0 respectivo á- cido carboxílico precipita-se e é coletado por filtra- gem.
Ácido 3,4-diidro-2H-benzo [1,4]oxazina-8-carboxílico
preparado por saponificação de éster metílico de ácido
3.4-diidro-2H-benzo [1,4]oxazina-8-carboxílico. LC-MS: tR = 0,55 min; [M+H]+ = 180,0.
Ácido 4-metil-3,4-diidro-2H-benzo [1,4]oxazina-8- carboxílico
preparado por saponificação de éster metílico de ácido
4-metil-3,4-diidro-2H-benzo [1,4]oxazina-8-carboxílico. LC-MS: tR = 0,72 min; [M+H]+ = 194,1.
Ácido 3,4-diidro-2H-benzo [1,4]oxazina-5-carboxíIico
2 0 preparado por saponif icação de éster metílico de ácido
3.4-diidro-2H-benzo [1,4]oxazina-5-carboxílico. LC-MS: tR = 0,76 min; [M+H]+ = 180,2.
A.4 Síntese de derivados de ácido croman-carboxí-
lico
A.4.1 Síntese de éster metílico de ácido 3-prop-2- iniloxi-benzóico
Uma solução de brometo de propargil em tolueno (80%, 68,7 mmol, 7,40 ml) é adicionada a uma solução de éster metílico de ácido 3-hidroxi-benzóico (48,6 mmol) em DMF (45 ml) . Adiciona-se K2CO3 e a mistura é subme- tida a agitação sob RT durante 4h. Adicionam-se água e éter, as camadas são separadas e a camada orgânica é 5 lavada com solução aq. de NaOH (5%) e salmoura. Os sol- ventes são removidos in vacuo para proporcionarem o és- ter desejado na forma de um sólido amarelo claro. 1H- NMR (CDCl3): δ = 2,56 (s, 1H) ; 3,94 (s, 3H) ; 4,76 (s, 2H) ; 7,20 (d, J = 8,04 Hz, 1H) ; 7,39 (t, J = 8,16 Hz, 10 1H); 7,66 (bs, 1H); 7,71 (d, J = 7,78 Hz, 1H).
A.4.2 Síntese de éster metílico de ácido 2H-cromeno- 5-carboxílico
Uma solução de éster metílico de ácido 3-prop- 2-iniloxi-benzóico (10,5 mmol) em N,N-dietilanilina (20 15 ml) é aquecida para refluxo durante 15h. A mistura é refrigerada para a RT, diluída com éter e lavada com ácido clorídrico (5%) e salmoura. Os solventes são re- movidos in vacuo e o resíduo é purificado por cromato- grafia (sílica, heptano para heptano/EtOAc 95/5) para 2 0 proporcionar o derivado de cromeno desejado. 1H-NMR (CDCl3): δ = 3,91 (s, 3H); 4,80 (bs, 2H); 5,93-5,98 (m, 1H) ; 6,99 (d, J = 8,03 Hz, 1H) ; 7,16 (t, J = 7,66 Hz, 1H) ; 7,34 (d, J = 10,3 Hz, 1H) ; 7,50 (d, J = 7,28 Hz, 1H) .
A.4.3 Síntese de ácido 2H-cromeno-5-carboxílico
Uma solução de NaOH (7,26 mmol) em uma mistura de MeOH (5,4 ml) e água (12,1 ml) é adicionada a éster metílico de ácido 2H-cromeno-5-carboxílico (4,84 mmol). A mistura é submetida a agitação a 550C durante 3h, parcialmente concentrada in vacuo para remover o MeOH e tornada ácida por adição de ácido clorídrico (1,0 M) . 0 ácido carboxílico desejado precipita-se e é coletado por filtragem. 1H-NMR (DMS0-d6) : δ = 4,75 (bs, 2H) ; 5,99-6,05 (m, 1H); 6,98 (d, J = 7,78 Hz, 1H); 7,19 (t, J = 7,78 Hz, 1H); 7,25 (d, J = 10,3 Hz, 1H); 7,40 (d, J = 7,78 Hz, 1H); 13,0 (bs, 1H).
A.4.4 Sintese de ácido croman-5-carboxílico
A solução de ácido 2H-cromeno-5-carboxílico (1,42 mmol) em MeOH (5,0 ml) é tratada com Pd/C (10%, 50 mg) e submetida a agitação sob RT em uma atmosfera de hidrogênio (1 bar) durante 16 h. Depois de filtragem através de celite e remoção dos solventes obtém-se o produto desejado que é usado sem outra purificação. 1H- NMR (DMSO-d6) : δ = 1,90 (m, 2H) ; 2,98 (m, 2H) ; 4,13 (m, 2H) ; 6,89-6,94 (m, 1H) ; 7,11-7,17 (m, 1H) ; 7,31-7,36 (m, 1H); 12,8 (bs, 1H).
A.4.5 Síntese de croman
Uma solução de 4-cromanona (19,6 mmol) em HOAc (30 ml) é adicionada a uma suspensão de pó de zinco (44 5 mmol) em HOAc (60 ml). A mistura é submetida a a- gitação a IOO0C durante 4h, refrigerada para a RTf fil- trada através de celite e concentrada in vacuo. Adi- cionam-se EtOAc e solução aq. de NaOH (1,0 M), as ca- madas são separadas e a camada aq. é extraída duas ve- zes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são sub- metidas a secagem sobre MgSO4 e concentradas in vacuo para proporcionarem o produto desejado que é usado sem outra purificação. 1H-NMR (CDCl3): δ = 2,04 (m, 2H) ; 2,82 (m, 2H) ; 4,21 (m, 2H) ; 6,80-6,89 (m, 2H) ; 7,04- 7, 14 (m, 2H) .
5 A.4.6 Síntese de ácido croman-8-carboxílico
Sob RT adiciona-se uma solução de croman (17,7 mmol) em éter (15 ml) durante 10 min a uma solução de n-BuLi (19,5 mmol) em uma mistura de hexano (12,2 ml) e éter (15 ml). A mistura é submetida a agitação sob re- 10 fluxoo durante 150 min, deixada atingir a RT e vazada em uma mistura de gelo seco e éter. Adiciona-se água gelada e as camadas são separadas. A camada aq. é tor- nada ácida e extraída com uma mistura de éter e EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água, 15 submetidas a secagem sobre Na2SO4 e concentradas in va- cuo para proporcionarem um produto bruto que é purifi- cado por CC (heptano/EtOAc 9/1 para EtOAc). LC-MS: tR = 0,76 min; [M+CH3CN+H]+ = 220,1.
A. 5 Síntese de ácido 2,3-diidro-benzo£uran-4- 2 0 carboxílico
Adiciona-se ácido benzofuran-4-carboxílico (30,8 mmol, M.A. Eissenstat et al. J. Med. Chem. 1995, 38, 3094-3105) a uma suspensão de Pd/C (10%, 2,00 g) em EtOH (25 ml) . Acrescenta-se EtOH adicional (75 ml) e a 25 mistura é submetida a agitação sob RT sob uma atmosfera de hidrogênio (4 bars) durante 16 h. Depois de filtra- gem através de celite e remoção dos solventes obtém-se o produto desejado que é usado sem outra purificação. 1H-NMR (DMSO-d6) : δ = 3,45 (t, J = 8,79 Hz, 2H) ; 4,55 (t, J = 8,79 Hz, 2H) ; 6,99 (d, J = 7,78 Hz, 1H) ; 7,21 (t, J = 7,91 Hz, 1H) ; 7,39 (d, J = 7,78 Hz, 1H) ; 12,9 (bs, 1H).
5 A.6 Síntese de ácido benzooxazol-4-carboxílico
Uma solução de ácido 2-amino-3-hidroxi-benzóico (13,1 mmol) em ortoformato de trimetila (20,0 ml) é submetida a refluxo durante 4h, refrigerada para a RT e concentrada in vacuo para proporcionar um produto bruto 10 que é usado sem outra purificação. LC-MS: tR = 0,66 min; [M+H]+ = 164,1.
A.7 Síntese de ácido benzo [d]isotiazol-3- carboxílico A.7.1 Síntese de benzo [b]tiofeno-2,3-diona
A solução de cloreto de oxalil (73,1 mmol) em
éter (14 ml) é adicionada a uma solução de tiofenol (45,4 mmol) em éter (20 ml) . A mistura é aquecida para refluxo durante 90 min, refrigerada para a RT e concen- trada in vacuo. O resíduo é dissolvido em DCM (85 ml), 2 0 refrigerado para 0°C e tratado por partes com cloreto de alumínio (54,5 mmol). A mistura é aquecida para re- fluxo durante 30 min, refrigerada para a RT e vazada com agitação em água gelada. As camadas são separadas e a camada orgânica é lavada com solução aquosa de NaH- 25 CO3, água e salmoura. Depois de secagem sobre MgSO4 os solventes são removidos in vacuo e o resíduo é purifi- cado por cromatografia instantânea (gradiente: EtO- Ac/heptano 1/9 para l/l) para proporcionar o produto desejado. 1H-NMR (CDCl3) : δ = 7,37 (t, J = 7,62 Hz, 1H) ; 7,42 (d, J = 7,62 Hz, 1H) ; 7,68 (t, J = 7,62 Hz, 1H); 7,82 (d, J = 7,62 Hz, 1H).
5 A.7.2 Síntese de amida de ácido benzo [d]isotiazol-3- carboxílico
Adiciona-se uma solução aquosa de peróxido de hidrogênio (35%, 3,9 ml) a uma mistura de benzo [b]tiofeno-2,3-diona (8,53 mmol) em uma solução aquosa 10 de hidróxido de amônio (30%, 47 ml). Depois de agitação durante 16h o precipitado é removido por filtragem, la- vado com água e submetido a secagem in vacuo para pro- porcionar o produto desejado que é usado sem outra pu- rificação. LC-MS: tR = 0,74 min; [M+CH3CN+H]+ = 220,1.
A.7.3 Síntese de ácido benzo [d] isotiazol-3- carboxíli-co
Uma solução de amida de ácido benzo [d]isotiazol-3-carboxílico (5,05 mmol) em MeOH (100 ml) é tratada com uma solução aquosa de NaOH (10 M, 10,0 2 0 ml) e aquecida para refluxo durante 16h. A mistura é refrigerada para a RT, concentrada in vacuo, tornada ácida por adição de ácido clorídrico (pH < 2) e mantida durante 2h a 0°C. O precipitado obtido é removido por filtragem e submetido a secagem in vacuo para propor- 25 cionar o produto desejado que é usado sem outra purifi- cação. LC-MS: tR = 0,73 min; [M+H]+ = 180,0.
A.8 Síntese de ácido benzoxazol-7-carboxílico Uma solução de ácido 3-amino-2-hidroxi-benzóico (12,5 mmol) em ortoformato de trimetil (19,2 ml) é a- quecida para refluxo durante 2Oh e concentrada in vacu- o. O resíduo é lavado três vezes com MeOH quente, os 5 filtrados são combinados e o solvente é removido in va- cuo para proporcionar o produto desejado que é usado sem outra purificação. 1H-NMR (DMS0-d6) *- δ = 13,4 (bs, 1H) ; 8,87 (s, 1H) ; 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,96 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,52 (t, J = 7,9 Hz, 1H),
A.9 Síntese de ácido 2-metil-benzoxazol-7-carboxí-
Iico
Uma solução de ácido 3-amino-2-hidroxi-benzóico (9,40 mmol) e PTSA (0,34 mmol) em trietil ortoacetato (5,77 ml) é aquecida para refluxo durante 5h e concen- 15 trada in vacuo. 0 resíduo é lavado com éter e submetido a secagem in vacuo para proporcionar o produto desejado que é usado sem outra purificação. LC-MS: tR = 0,67 min; [M+H]+ = 178,0.
A. 10 Síntese de ácido benzotiazol-7-carboxílico A.10.1 Síntese de éster metílico de ácido 3-tioureido- benzóico
A -10°C, adiciona-se ácido sulfúrico (0,46 ml) gota a gota a uma solução de metil 3-aminobenzoato (17,2 mmol) em clorobenzeno (19 ml) . Depois de 15 min 25 adiciona-se por partes tiocianato de potássio (18,2 mmol) sobre 30 min. A mistura é tratada com 18-coroa-6, aquecida para IOO0C durante 16h e deixada esfriar para a RT. Depois de 4h o precipitado obtido é removido por filtragem e lavado sucessivamente com clorobenzeno (33 ml) e hexano (três vezes 13 0 ml) . O resíduo é diluído com água (3 90 ml) e a suspensão é submetida a agitação durante 3 0 min. Depois de filtragem o resíduo é lavado 5 duas vezes com água (13 0 ml cada uma) , concentrado in vacuo e submetido a secagem adicionalmente por remoção azeotrópica de água com tolueno. O produto obtido é u- sado sem outra purificação. LC-MS: tR = 0,66 min; [M+H]+ = 211,0.
A.10.2 Síntese de éster metílico de ácido 2-amino- benzotiazol-7-carboxílico
A 0°C, uma solução de bromo (13,4 mmol) em á- cido acético (9,4 ml) é adicionada gota a gota a uma solução agitada vigorosamente de éster metílico de áci- 15 do 3-tioureido-benzóico (12,5 ml) em ácido acético (37 ml) . A mistura é deixada alcançar a RT, submetida a a- gitação a 700C durante 4h e refrigerada para a RT. Adi- ciona-se éter e o precipitado é removido por filtragem. O resíduo é submetido a agitação vigorosamente em uma 20 solução aquosa saturada de NaHCO3, removido por filtra- gem e lavado com água. 0 sólido obtido é submetido a secagem in vacuo para proporcionar o produto desejado que é usado sem outra purificação. LC-MS: tR = 0,62 min; [M+H]+ - 209,0.
A.10.3 Síntese de éster metílico de ácido benzotiazol- 7-carboxílico
Adiciona-se nitrito de isoamil (22,0 mmol) a uma solução de éster metílico de ácido 2-amino- benzotiazol-7-carboxílico (10,1 mmol) em THF (29 ml). A mistura é aquecida para refluxo durante 4h, os solven- tes são removidos in vacuo e o resíduo é purificado por cromatografia instantânea (gradiente: heptano para EtO- 5 Ac/heptano 4/6) para proporcionar o produto desejado. LC-MS: tR = 0,85 min; [M+H]+ = 194,0.
A.10.4 Síntese de ácido benzotiazol-7-carboxílico
A 0°C, uma solução aquosa de NaOH (50%, 6,0 ml) é adicionada a uma solução de éster metílico de ácido 10 benzotiazol-7-carboxílico em uma mistura de MeOH (39 ml), THF (11,7 ml) e água (3,0 ml). A mistura é subme- tida a agitação durante 4h e concentrada in vacuo. A 0°C, adiciona-se água (60 ml) e a mistura é tornada á- cida (pH 5) por adição de ácido clorídrico concentrado. 15 Depois de 30 min o precipitado é removido por filtra- gem, lavado com água e submetido a secagem in vacuo pa- ra proporcionar o produto desejado. LC-MS: tR = 0,77 min; [M+CH3CN+H]+ = 221,1.
A.11 Síntese de ácido 7-fluoro-benzofuran-4- 2 0 carboxílico
A.11.1 Síntese de éster etílico de ácido 4-fluoro-3- hidroxi-benzóico
Uma solução de ácido 4-fluoro-3-hidroxi- benzõico (32,0 mmol) em EtOH (120 ml) é tratada com á- 25 cido sulfúrico conc. (25,7 ml) e aquecida para refluxo durante 16h. Adicionam-se água (600 ml), NaHCO3 (100 g) e éter (3 00 ml) sucessivamente, as camadas são separa- das e a camada aquosa é extraída duas vezes com éter. As camadas orgânicas combinadas são lavadas duas vezes com salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4 e con- centradas in vacuo para proporcionarem o produto dese- jado que é usado sem outra purificação. 1H-NMR (DMSO- 5 d6) : δ = 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ; 7,58-7,63 (m, 1H) ; 7,12 (t, J = 9,3 Hz, 1H) ; 6,21 (bs, 1H) ; 4,39 (q, J =
7.0 Hz, 2H); 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
A.11.2 Síntese de éster etílico de ácido 3-aliloxi-4- fluoro-benzóico
Adicionam-se K2CO3 (96,9 mmol) e 3-bromo-l-
propen (64,6 mmol) a uma solução de éster etílico de ácido 4-fluoro-3-hidroxi-benzóico (32,3 mmol) em aceto- na (50 ml) . A mistura é aquecida para refluxo durante 16h, filtrada e refrigerada para a RT. Os solventes são 15 removidos in vacuo para proporcionarem o produto dese- jado que é usado sem outra purificação. LC-MS: tR =
1.01 min; [M+CH3CN+H] + = 266,0.
A.11.3 Síntese de éster etílico de ácido 2-alil-4- fluoro-3-hidroxi-benzóico
Aquece-se éster etílico de ácido 3-aliloxi-4-
fluoro-benzóico (30,4 mmol) para 190°C durante 19h, re- frigera-se para a RT e purifica-se por cromatografia instantânea (gradiente: heptano para heptano/EtOAc 9/1) para proporcionar o produto desejado na forma de um óleo cor de laranja. LC-MS: tR = 0,93 min; [M+H]+ =
225,0 .
A.11.4 Síntese de éster etílico de ácido 7-fluoro-2- hidroxi-2,3-diidro-benzofuran-4-carboxílico A -78°C, faz-se passar ozônio através de uma solução de éster etílico de ácido 2-alill-4-fluoro-3- hidroxi-benzóico (9,68 mmol) em uma mistura de DCM (37 ml) e MeOH (4 ml) durante 4 0 min. Depois de outros 2 0 5 minutos, faz-se passar nitrogênio através da mistura. Adiciona-se sulfureto de dimetila (25,7 mmol) e deixa- se que a mistura alcance a RT durante 3h. Adicionam-se DCM e água, as camadas são separadas e a camada aquosa é extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas 10 combinadas são lavadas com salmoura, submetidas a seca- gem sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo para propor- cionarem uma mistura de éster etílico de ácido 7- fluoro-2-hidroxi-2,3-diidro-benzofuran-4-carboxílico e éster etílico de ácido 7-fluoro-2-metoxi-2,3-diidro- 15 benzofuran-4-carboxílico o qual é usado sem purificação na etapa seguinte. LC-MS: tR = 0,85 min; [M+H]+
227,0.
A.11.5 Síntese de éster etílico de ácido 7-fluoro- benzofuran-4-carboxílico
Uma mistura de éster etílico de ácido 7-fluoro-
2-hidroxi-2,3-diidro-benzofuran-4-carboxílico e éster etílico de ácido 7-fluoro-2-metoxi-2,3-diidro- benzofuran-4-carboxílico (1,15 g, vide anteriormente) em tolueno (6,0 ml) é adicionado gota a gota a uma so- 25 lução de PTSA (0,25 mmol) em tolueno (5,0 ml) que é a- quecida para refluxo. Continua-se com o aquecimento du- rante 5h, acrescenta-se uma parte adicional de PTSA (0,25 mmol) e a mistura é novamente aquecida para re- fluxo durante 7h. Os solventes são removidos in vacuo e o resíduo é purificado por cromatografia instantânea (gradiente: heptano para heptano/EtOAc 95/5) para pro- porcionar o produto desejado. 1H-NMR (CDCl3): δ = 7,99 5 (dd, J = 8,3 Hzi J = 4,3 Hz, 1H) ; 7,78 (s, 1H) ; 7,44 (bs, 1H) ; 7,10 (t, J = 9,3 Hz, 1H) ; 4,46 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 1,47 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
A.11.6 Síntese de ácido 7-fluoro-benzofuran-4-carboxí- Iico
Uma mistura de éster etílico de ácido 7-fluoro-
benzofuran-4-carboxílico (1,54 mmol) e hidróxido de só- dio (2,31 mmol) em MeOH (1,7 ml) e água (1,7 ml) é a- quecida para 550C durante 90 min. A mistura é concen- trada in vacuo e tornada ácida por adição de ácido clo- 15 rídrico (1,0 M) . 0 precipitado obtido é removido por filtragem e submetido a secagem in vacuo para propor- cionar o produto desejado. 1H-NMR (DMS0-d6) : δ = 13,19 (bs, 1H) ; 8,25 (s, 1H) ; 7,89-7,94 (m, 1H) ; 7,41 (s, 1H); 7,36 (t, J = 9,5 Hz, 1H).
A.12 Síntese de ácido 7-cloro-benzofuran-4-carboxí- Iico
A.12.1 Síntese de éster etílico de ácido 4-cloro-3- hidroxi-benzóico
Uma solução de ácido 4-cloro-3-hidroxi-benzóico (29,3 mmol) em EtOH (110 ml) é tratada com ácido sulfú- rico conc. (23,6 ml) e aquecida para refluxo durante 16h. Adicionam-se sucessivamente água (600 ml) , NaHCO3 (100 g) e éter (3 00 ml) , as camadas são separadas e a camada aquosa é extraída duas vezes com éter. As cama- das orgânicas combinadas são lavadas duas vezes com salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4 e concentra- das in vacuo para proporcionarem o produto desejado que 5 é usado sem outra purificação. 1H-NMR (CDCl3) : δ = 7,73 (s, 1H); 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,40 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 5,87 (s, 1H); 4,39 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H) .
A.12.2 Síntese de éster etílico de ácido 3-aliloxi-4- cloro-benzóico
Adicionam-se K2CO3 (78,5 mmol) e 3-bromo-l- propen (52,3 mmol) a uma solução de éster etílico de ácido 4-cloro-3-hidroxi-benzóico (26,2 mmol) em acetona (50 ml). A mistura é aquecida para refluxo durante 16h 15 e refrigerada para a RT. Os solventes are removidos in vacuo para proporcionarem o produto desejado que é usa- do sem outra purificação. LC-MS: tR = 1,05 min; [M+H]+
= 240,9.
A.12.3 Síntese de éster etílico de ácido 2-alil-4- cloro-3-hidroxi-benzóico
Éster etílico de ácido 3-aliloxi-4-cloro- benzóico (26,2 mmol) é aquecida para 190°C durante 19h, refrigerado para a RT e purificado por cromatografia instantânea (gradiente: heptano para heptano/EtOAc 9/1) 2 5 para proporcionar o produto desejado na forma de um só- lido branco. LC-MS: tR = 0,98 min; [M+H]+ = 241,0.
A.12.4 Síntese de uma mistura de éster etílico de áci- do 7-cloro-2-hidroxi-2,3-diidro-benzofuran-4- carboxílico e éster etílico de ácido 7-cloro-2- metoxi-2,3-diidro-benzofuran-4-carboxílico
A -780C1 faz-se passar ozônio através de uma solução de éster etílico de ãcido 2-alil-4-cloro-3- 5 hidroxi-benzóico (13,6 mmol) em a mistura de DCM (52 ml) e MeOH (5,5 ml) durante 40 min. Depois de outros 20 minutos faz-se passar gás de nitrogênio através da mis- tura. Adiciona-se sulfureto de dimetila (36,1 mmol) e deixa-se que a mistura alcance a RT durante 3h. Adicio- 10 nam-se DCM e água, as camadas são separadas e a camada aquosa é extraída duas vezes com DCM. As camadas orgâ- nicas combinadas são lavadas com salmoura, submetidas a secagem sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo para pro- porcionarem uma mistura de éster etílico de ácido 7- 15 cloro-2-hidroxi-2,3-diidro-benzofuran-4-carboxílico e éster etílico de ácido 7-cloro-2-metoxi-2,3-diidro- benzofuran-4-carboxílico, o qual é usado sem purifica- ção na etapa seguinte. LC-MS: tR = 0,89 min; [M+H]+ =
243,0 (hidroxila) e tR = 0,95 min; [M+H]+ = 257,0 (me- toxila).
A.12.5 Síntese de éster etílico de ácido 7-cloro- benzofuran-4-carboxí1ico
Uma mistura de éster etílico de ácido 7-cloro- 2-hidroxi-2,3-diidro-benzofuran-4-carboxílico e éster 25 etílico de ácido 7-cloro-2-metoxi-2,3-diidro- benzofuran-4-carboxílico (3,36 g, vide retro) em tolue- no (2 0 ml) é adicionada gota a gota a uma solução de PTSA (0,69 mmol) em tolueno (14 ml) que é aquecida para refluxo. Prossegue-se com o aquecimento durante 5h, a- crescenta-se uma parte adicional de PTSA (0,69 mmol) e a mistura é aquecida novamente para refluxo durante 150 min. Os solventes são removidos in vacuo e o resíduo é 5 purificado por cromatografia instantânea (gradiente: heptano para heptano/EtOAc 95/5) para proporcionar o produto desejado. 1H-NMR (CDCl3): δ = 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H) ; 7,81 (s, 1H) ; 7,45 (s, 1H) ; 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 4,47 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 1,48 (t, J = 7,0 Hz, 10 3H) .
Éster etílico de ácido 7-cloro-2-metoxi-2,3-diidro- benzofuran-4-carboxílico é isolado na forma de subpro- duto puro depois de cromatografia instantânea. 1H-NMR (CDCl3): δ = 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,25 (d, J = 8,5 15 Hz, 1H); 5,79 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 4,37 (q, J = 7,0 Hz, 2H) ; 3,67 (dd, J = 18,3 Hz, J = 6,5 Hz, 1H) ; 3,60 (s, 3H) ; 3,53 (d, J = 18,1 Hz, 1H) ; 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H) .
A.12.6 Síntese de ácido 7-cloro-benzofuran-4- 2 0 carboxílico
Uma mistura de éster etílico de ácido 7-cloro- benzofuran-4-carboxílico (3,90 mmol) e hidróxido de só- dio (5,85 mmol) em MeOH (4,4 ml) e água (4,4 ml) é a- quecida para 550C durante 90 min. A mistura é concen- 2 5 trada in vacuo e levada a uma condição ácida mediante adição de ácido clorídrico (1,0 M). O precipitado obti- do é removido por filtragem e submetido a secagem in vacuo para proporcionar o produto desejado. 1H-NMR (DM- SO-d6) : δ = 13,3 (bs, 1H) ; 8,27 (s, 1H) ; 7,89 (d, J =
8,3 Hz, 1H); 7,56 (d, J = 8,3 Hz, 1H) ; 7,42 (s, 1H).
A.13 Síntese de ácido 7-cloro-2-metoxi-2,3-diidro- benzofuran-4-carboxílico
Uma mistura de éster etílico de ácido 7-cloro-
2-metoxi-2,3-diidro-benzofuran-4-carboxílico (1,17
mmol) e hidróxido de sódio (1,75 mmol) em MeOH (1,3 ml) e água (1,3 ml) é aquecida para 55°C durante 90 min. A mistura é concentrada in vacuo e levada a uma condição 10 ácida por adição de ácido clorídrico (1,0 M). 0 preci- pitado obtido é removido por filtragem e submetido a secagem in vacuo para proporcionar o produto desejado. 1H-NMR (DMS0-d6) : δ = 13,1 (bs, 1H) ; 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 5,87 (d, J = 6,3 Hz, 15 1H) ; 3,67 (dd, J = 18,1 Hz, J = 6,0 Hz, 1H) ; 3,47 (s, 3H); 3,30 (d, 1H).
A.14 Síntese de ácido pirrolo[2,1-b]tiazol-7- carboxílico
A.14.1 Síntese de éster etílico de ácido pirrolo[2,1- b]tiazol-7-carboxílico
Sob atmosfera de nitrogênio adiciona-se (trime- tilsilil)metil trifluorometanossulfonatoe (16,3 mmol) gota a gota a uma mistura de 2-metiltio-l, 3-tiazol (15,5 mmol) em acetonitrila (75 ml). A mistura é trata- 25 da com éster etílico de ácido propiônico (23,2 mmol), mantida com agitação ocasional durante 3 0 min sob RT e adicionada gota a gota a uma solução submetida a agita- ção vigorosa de CsF (21,7 mmol) e éster etílico de áci- do propiônico (23,2 mmol) em acetonitrila (75 ml) . De- pois de agitação durante Ih a mistura é concentrada in vacuo, diluída com DCM (100 ml) , lavada duas vezes com água e duas vezes com salmoura e submetida a secagem 5 sobre Na2SO4. Os solventes are removidos in vacuo e o resíduo é purificado por cromatografia instantânea (gradiente: heptano para heptano/EtOAc 8/2) para pro- porcionar o produto desejado. LC-MS: tR = 0,87 min; [M+H]+ = 196,0.
A.14.2 Síntese de ãcido pirrolo[2,1-b]tiazol-7- carboxílico
Aquece-se uma mistura de éster etílico de ácido pirrolo[2,1-b]tiazol-7-carboxílico (5,12 mmol) e hidró- xido de sódio (7,68 mmol) em MeOH (5,8 ml) e água (5,8 15 ml) para 55°C durante 23h. A mistura é concentrada in vacuo e levada a uma condição ácida por adição de ácido clorídrico (1,0 M). 0 precipitado obtido é removido por filtragem e submetido a secagem in vacuo para propor- cionar o produto desejado. LC-MS: tR = 0,87 min; [M+H]+ 20 = 168,0.
A. 15 Síntese de ácido 6-metil-pirrolo[2,1-b]tiazol-7- carboxílico
A.15.1 Síntese de éster etílico de ácido 6-bromo- pirrolo [2,1-b]tiazol-7-carboxílico
Adiciona-se N-bromossuccinimida (0,56 mmol) a
uma solução de éster etílico de ácido pirrolo[2,l- b]tiazol-7-carboxílico (0,56 mmol) em DCM (6,0 ml). De- pois de 30 min adiciona-se água (5,0 ml), as camadas são separadas e a camada aquosa é extraída com DCM (5,0 ml) . As camadas orgânicas combinadas são submetidas a secagem sobre NaSO e os solventes são removidos in va- cuo para proporcionarem o produto desejado que é usado 5 sem outra purificação. LC-MS: tR = 1,02 min; [M+H] + = 273,9 .
A.15.2 Síntese de éster etílico de ácido 6-metil- pirrolo [2,1-b]tiazol-7-carboxílico
sob atmosfera de nitrogênio adiciona-se uma so- lução de dimetilzinco em tolueno (1.2 M, 19,1 ml) a uma mistura de éster etílico de ácido 6-bromo-pirrolo[2,1- b]tiazol-7-carboxílico (11,4 mmol) e [1,1'-Bis(difenil- fosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (0,23 mmol, com- plexo com CH2Cl2) em dioxana (35 ml). A mistura é aque- cida para refluxo durante 2h, submetida a agitação sob RT durante 12h e diluída por adição de MeOH (2,3 ml) e TBME. A mistura é lavada com ácido clorídrico (1,0 M) e água, submetida a secagem sobre MgSO4, concentrada in vacuo e purificada por cromatografia instantânea (gra- diente: heptano para heptano/EtOAc 8/2) para proporcio- nar o produto desejado. LC-MS: tR = 0,91 min; [M+H]+ = 210,0.
A.15.3 Síntese de ácido 6-metil-pirrolo[2,1-b]tiazol- 7-carboxílico
Aquece-se uma mistura de éster etílico de ácido
6-metil-pirrolo[2,1-b] tiazol-7-carboxílico (7,29 mmol) e hidróxido de sódio (10,9 mmol) em EtOH (11,8 ml) e água (11.8 ml) para 750C durante 3d. A mistura é con- centrada in vacuo e levada a uma condição ácida por a- dição de ácido clorídrico (1,0 M) . 0 precipitado obtido é removido por filtragem e submetido a secagem in vacuo para proporcionar o produto desejado. LC-MS: tR = 0,73 5 min; [M+H] + = 182,0.
A.16 Síntese de éster terc-butílico de ácido (1S,3S,5S) -3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carbo- xílico
A.16.1 Síntese de 1-terc-butil éster 2-etil éster de ácido (S) -5-oxo-pirolidina-l,2-dicarboxílico
Adiciona-se lentamente uma solução de di-terc- butil dicarbonato (324 mmol, l,02eg) em tolueno (250 ml) a uma mistura de éster etílico de ácido (S) -5-oxo- pirrolidina-2-carboxílico (318 mmol, 1,00 eq) e DMAP 15 (15,9 mmol, 0,05 eq) em tolueno (250 ml). Depois de 90 min adiciona-se uma mistura de solução aquosa sat. de NaHCO3 (250 ml) e água (250 ml), a mistura resultante é submetida a agitação vigorosamente durante 10 min e as camadas são separadas. A camada orgânica é lavada duas 20 vezes com água (2x250 ml) , submetida a secagem sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo para proporcionar o pro- duto desejado na forma de um óleo cor de laranja. LC-MS (básico): tR = 0,78 min; [M+H]+ = 258,2; [M+NH3+H] + = 275,2.
A.16.2 Síntese de 1-terc-butil éster 2-etil éster de ácido (S) -2,3-diidro-pirrol-1,2-dicarboxílico
A -50°C, adiciona-se gota a gota uma solução de trietilboroidreto de lítio em THF (1,0 M, 107 ml, 1,07 eq) a uma solução de 1-terc-butil éster 2-etil éster de ácido (S) -5-oxo-pirrolidina-l,2-dicarboxílico (100 mmol, 1,0 eq) em tolueno (170 ml) . Depois de 45 min a- dicionam-se lentamente DIPEA (450 mmol, 4,5 eq) e DMAP 5 pulverizado (1,31 mmol) a -50°C. A mistura ê tratada com anidrido trifluoroacético (120 mmol, 1,20 eq) en- quanto se mantém a temperatura interna abaixo de -45°C, deixando-se então alcançar a RT dentro de 90 min e sub- mete-se a agitação durante um adicional de 17h. A 0°C 10 adiciona-se água (250 ml) lentamente e as camadas são separadas. A camada orgânica é lavada com água gelada (3x250 ml) e concentrada in vacuo para proporcionar o produto desejado na forma de um líquido de cor laranja. LC-MS (ácido): tR = 0,93 min; [M+H]+ = 242,2.
A.16.3 Síntese de 2-terc-butil éster 3-etil éster de ãcido (1S,3S,5S) -2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,3 - dicarboxílico
A 0°C, adiciona-se uma solução de TFA (104 mmol, 2,0 eq) em DCM (50 ml) gota a gota a uma solução 2 0 de dietilzinco (104 mmol, 2,0 eq) em hexano (104 ml) e DCM (100 ml). Depois de 3 0 min, adiciona-se lentamente uma solução de diiodometano (104 mmol, 2.0 eq) em DCM (50 ml) à suspensão branca. A mistura é submetida a a- gitação durante 10 min e tratada com a solução de 1- 25 terc-butil éster 2-etil éster de ácido (S) -2,3-diidro- pirrol-1,2-dicarboxílico (52 mmol, 1,0 eq) em DCM (50 ml) . Depois de 5 min deixa-se a mistura atingir a RT, submete-se a agitação por 2,5h adicionais, refrigera-se para 0°C e trata-se lentamente com TEA (18 ml) . Depois de 14h adiciona-se uma solução aquosa sat. de NaHCO3 e a mistura é filtrada através de celite. 0 resíduo é la- vado com DCM (100 ml) e as camadas são separadas. A ca- 5 mada orgânica é lavada duas vezes com água, submetida a secagem sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea (heptano/ EtOAc 9/1) para proporcionar o produto desejado na for- ma de um óleo amarelo claro. LC-MS (básico): tR = 0,90 10 min; [M+H]+ = 256,3.
A.16.4 Síntese de éster terc-butílico de ácido (IS7 3S,5S) -3-hidroximetil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano- 2-carboxílico
A -78°C, adiciona-se gota a gota uma solução de DIBAL em tolueno (1,0 M, 47 mmol, 47 ml) a uma solução de 2-terc-butil éster 3-etil éster de ácido (1S,3S,5S) -2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxílico (21, 4
mmol) em THF (60 ml) . Depois de 50 min deixa-se a mis- tura alcançar a RT, é submetida a agitação durante 5 0 2 0 min adicionais e vazada em uma mistura de solução aquo- sa de NaOH (1,0 M) e gelo. Adiciona-se EtOAc, as cama- das são separadas e a camada aquosa é extraída com EtO- Ac (3x70 ml). As camadas orgânicas combinadas são lava- das com solução aquosa de NaOH (1,0 M) e salmoura, sub- 2 5 metidas a secagem sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo para proporcionarem o álcool desejado na forma de um óleo incolor. LC-MS (acídico): tR = 0,79 min; [M+H]+ =
214,3 . A. 16.5 Síntese de éster terc-butílico de ácido
(15.35.55) -3-formil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2- carboxílico
Adiciona-se periodinano Dess-Martin (39,4 mmol, 2,1 eq) a uma solução de éster terc-butílico de ácido
(15.35.55) -3-hidroximetil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano- 2-carboxílico éster terc-butílico de ácido (18,8 mmol,
1,0 eq) em DCM (300 ml) . Depois de 2 h, adicionam-se solução sat. de NaHCO3 e solução aquosa de Na2S2O3, as
camadas são separadas e a camada aquosa é extraída duas veze com DCM. As camadas orgânicas combinadas são lava- das duas vezes com solução de NaOH (1.0 M), água e sal- moura, submetidas a secagem sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo para proporcionar o produto desejado na forma 15 de um óleo de cor laranja que é usado sem outra purifi- cação .
A.16.6 Síntese de éster terc-butílico de ácido (1S,3S,5S) -3-(benzilamino-metil) -2-aza- biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico
Adiciona-se benzilamina (17,5 mmol, 1,0 eq) a
uma solução de éster terc-butílico de ácido (1S,3S,5S) -3-formil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico (17,5 mmol, 1,0 eq) em DCM (100 ml). A mistura é trata- da com triacetoxiboroidreto de sódio (24,5 mmol, 1,4 25 eq), submetida a agitação durante 14 h adicionais, va- zada em água (2 00 ml) e submetida a agitação vigorosa- mente durante 10 min. As camadas são separadas e a ca- mada aquosa é extraída duas vezes com DCM (2x100 ml) . As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução sat. de NaHCO3 (100 ml) e água (100 ml), submetidas a secagem sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo para pro- porcionar a benzilamina desejada na forma de um óleo 5 acastanhado que é usado sem outra purificação. LC-MS (básico): tR = 0,96 min; [M+H]+ = 303,3.
A.16.7 Síntese de éster terc-butílico de ácido
(1S,3S,5S) -3-aminometil-2-aza- biciclo[3.1.0]hexano -2-carboxílico Uma solução de éster terc-butílico de ácido
(1S,3S,5S) -3-(benzilamino-metil) -2-aza-biciclo[3.1.0] hexano-2-carboxílico (16,7 mmol) em EtOH (100 ml) é tratada com Pd/C (2.0 g, 50% H2O) e submetida a agita- ção sob uma atmosfera de hidrogênio (1 bar) durante Id. 15 Acrescenta-se uma quantidade adicional de Pd/C (2,0 g) e a mistura é submetida a agitação durante mais 3d. De- pois de filtragem através de celite e remoção dos sol- ventes obtém-se a amina desejada que é usada sem outra purificação. LC-MS (acídico): tR = 0,64 min; [M+H]+ = 20 213,3.
A.17 Síntese de derivados de (1S,3S,5S) -3-(amino- metil) -2-aza-biciclo[3.1.0]hexano acilados A.17.1 Síntese de derivados de éster terc-butílico de ácido (1S,3S,5S) -3-(amino-metil) -2-aza- biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico acilados
(procedimento geral)
|_|
VojiO ° Adiciona-se TBTU (1,24 mmol, 1,05 eq) a uma so- lução do respectivo ácido carboxílico (1,18 mmol, 1,0 eq) , éster terc-butílico de ácido (1S,3S,5S) -3- aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico 5 (1,18 mmol, 1,0 eq) e DIPEA (1,77 mmol, 1,5 eq) em DCM, DMF ou acetonitrila (10 ml) . Depois de 2h a mistura é lavada com água, ácido clorídrico (0,5 M) e água. A ca- mada orgânica é submetida a secagem sobre Na2SO4, os solventes são removidos in vacuo e o resíduo é purifi- 10 cado por HPLC prep. ou por cromatograf ia instantânea (EtOAc/heptano).
Éster terc-butílico de ácido (1S,3S,5S) -3- {[(benzofuran-4-carbonil) -amino] -metil} -2-aza- biciclo [3.1.0]hexano-2-carboxílico
preparado por reação de éster terc-butílico de ácido
(IS,3S,5S) -3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2 - carboxílico com ácido benzofuran-4-carboxílico (M.A. Eissenstat et al. J. Med. Chem. 1995, 38, 3094-3105) . LC-MS (acídico) : tR = 1,00 min; [M+H]+ = 357,1, 1H-NMR 20 (CDCl3): δ = 0,58 (bs, 1H); 0,80-0,86 (m, 1H); 1,52 (s, 9H) ; 1,52-1,59 (m, 1H) ; 1,79 (bd, J = 13,3 Hz, 1H) ; 2,51-2,60 (m, 1H) ; 3,24-3,30 (m, 1H) ; 3,60-3, 64 (m, 2H); 4,45-4,52 (m, 1H); 7,32 (t, J = 7,9 Hz, 1H); 7,47 (bs, 1H) ; 7,61 (d, J = 8,2 Hz, 1H) ; 7,65 (d, J = 7,5 25 Hz, 1H); 7,70 (bs, 1H); 8,43 (bs, 1H).
éster terc-butílico de ácido (1S,3S,5S) -3-{[(6-metil- imidazo [2,1-b]tiazol-5-carbonil) -amino] -metil} -2- aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico preparado por reação de éster terc-butílico de ácido
(15.35.55) -3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2- carboxílico com ácido 6-metil-imidazo [2,1-b]tiazol-5- carboxílico. LC-MS (acídico) : tR = 0.84 min; [M+H]+ =
377.1. 1H-NMR (CDCl3): δ = 0,54 (bs, 1H) ; 0,80-0,86 (m, 1H) ; 1,50 (s, 9H) ; 1,51-1,58 (m, 1H) ; 1,77 (bd, J =
11,8 Hz, 1H) ; 2,53-2,61 (m, 1H) ; 2,68 (s, 3H) ; 3,17- 3,24 (m, 1H) ; 3,59-3,69 (m, 2H) ; 4,39-4,45 (m, 1H) ; 6,84 (d, J = 4,3 Hz, 1H) ; 7,79 (bs, 1H) ; 8,27 (d, J = 4,4, 1H) .
Éster terc-butílico de ácido (1S,3S,5S) -3-{[(2,3- diidro-benzo [1,4]dioxina-5-carbonil) -amino] -metil} - 2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico
preparado por reação de éster terc-butílico de ácido (1S,3S,5S) -3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2- carboxílico com ácido 2,3-diidro-benzo [1,4]dioxina-5- carboxílico. LC-MS (acídico): tR = 0,97 min; [M+H]+ =
375,1, 1H-NMR (CDCl3): δ = 0,61 (bs, 1H) ; 0,76-0,82 (m, 1H) ; 1,47-1,52 (m, 1H) ; 1,51 (s, 9H) ; 1,89 (bd, J = 13,2 Hz, 1H) ; 2,42-2,47 (m, 1H) ; 3,34-3,74 (m, 3H) ; 4,30-4,35 (m, 1H); 4,32 (bs, 2H); 4,44 (bs, 2H); 6,91-
7,05 (m, 2H); 7,67-7,73 (m, 1H); 8,43 (bs, NH). éster terc-butílico de ácido (1S,3S,5S) -3-{[(3,5- dimetil-isoxazol-4-carbonil) -amino] -metil} -2-aza- biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico
preparado por reação de éster terc-butílico de ácido
(15.35.55) -3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2- carboxílico com 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico. LC- MS (acídico): tR = 0,93 min; [M+H] + = 336,2. 1H-NMR (CD- Cl3): δ = 0,51 (bs, 1H) ; 0,81-0,87 (m, 1H) ; 1,49 (s, 9H) ; 1,50-1,56 (m, 1H) ; 1,74 (bd, J = 13,5 Hz, 1H) ; 2,47 (s, 3H) ; 2,52-2,62 (m, 1H) ; 2,64 (s, 3H) ; 3,05- 5 3,11 (m, 1H) ; 3,57-3,65 (m, 2H) ; 4,32-4,40 (m, 1H) ; 7,95 (bs, 1H).
éster terc-butílico de ácido (1S,3S,5S) -3-{[(Imidazo [1,2-a]piridina-3-carbonil) -amino] -metil} -2-aza- biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico
preparado por reação de éster terc-butílico de ácido
(15.35.55) -3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]h.exano-2- carboxílico com ácido imidazo [1,2-a]piridina-3- carboxílico. LC-MS (acídico) : tR = 0,74 min; [M+H]+ =
357,1.
éster terc-butílico de ácido (IS7SS7SS) -3- {[(Isoquinolina-l-carbonil) -amino] -metil} -2-aza- bici-clo[3.1.0]hexano-2-carboxílico
preparado por reação de éster terc-butílico de ácido
(15.35.55) -3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2- carboxílico com ácido isoquinolina-l-carboxílico. LC-MS
(acídico): tR = 1,04 min; [M+H]+ = 368,1.
Éster terc-butílico de ácido (1S73S75S) -3-{[(2,3- diidro-benzofuran-4-carbonil) -amino] -metil} -2-aza- biciclo [3.1.0]hexano-2-carboxílico
preparado por reação de (1S,3S,5S) -3-aminometil-2-aza- biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico éster terc-butílico de ácido com ácido 2,3-diidro-benzofuran-4-carboxílico. LC-MS (acídico) : tR = 101 min; [M+H]+ = 3591. éster terc-butílico de ácido (1S,3S,5S) -3-[(3-Bromo- benzoilamino) -metil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2- carboxílico
preparado por reação de éster terc-butílico de ácido (1S,3S,5S) -3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2- carboxílico com ácido 3-bromo-benzóico. LC-MS (acídi- co) : tR = 1,08 min; [M+H]+ = 394,9.
éster terc-butílico de ácido (1S,3S,5S) -3- { [(quinoIina-8-carbonil) -amino] -metil} -2-aza- biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico
preparado por reação de éster terc-butílico de ácido
(15.35.55) -3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2- carboxílico com ácido quinolina-8-carboxílico. LC-MS (acídico) : tR = 0,95 min; [M+H]+ = 368,1.
éster terc-butílico de ácido (1S,3S,5S) -3-{[(Benzo [d] isoxazol-3-carbonil) -amino] -metil} -2-aza- biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico
preparado por reação de éster terc-butílico de ácido
(15.35.55) -3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2- carboxílico com ácido benzo [d]isoxazol-3-carboxílico.
LC-MS (acídico): tR = 0,92 min; [M+H]+ = 358,2. éster terc-butílico de ácido (1S,3S,5S) -3—{[(2,3- Diidro-thieno[3,4-b] [1, 4]dioxina-5-carbonil) -amino] - metil} -2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico preparado por reação de éster terc-butílico de ácido
(15.35.55) -3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2- carboxílico com ácido 2,3-diidro-tieno[3,4-b] [1,4] di- 10
15
20
oxina-5-carboxílico. LC-MS (acídico): tR = 0,98 min; [M+H] + = 381,1.
A.17.2 Síntese de derivados de (1S,3S,5S) -3-(amino- metil) -2-aza-biciclo[3.1.0]hexano acilados (pro- cedimento geral)
Uma solução de HCl em dioxana (4.0 M, 2,0 ml) é adicio- nada a uma solução do respectivo derivado 2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hexano Boc-protegido (0,47 mmol) em dio- xana (2,0 ml). Depois que LC-MS indicou reação completa (2-3h) a mistura é concentrada in vacuo para proporcio- nar o respectivo produto desprotegido que é usado sem outra purificação.
[(1S,3S,5S) -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil] -amida de âcido benzofuran-4-carboxílico
preparado por desproteção de éster terc-butílico de á- cido (1S,3S,5S) -3-{[(benzofuran-4-carbonil) -amino] - metil} -2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico. LC-MS (acídico): tR = 0,59 min; [M+H]+ = 257,1.
[(18,38,58) -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 6-metil-imidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxílico
preparado por desproteção de éster terc-butílico de á- cido (1S,3S,5S) -3-{[(6-metil-imidazo [2,1-b]tiazol-5- carbonil) -amino] -metil} -2-aza-biciclo[3.1.0]hexano- 2-carboxílico. LC-MS (acídico): tR = 0,51 min; [M+H]+ =
277,0 .
H
rT^NirR1 H O [(1S,3S,5S) -2-aza-biciclo [3 .1. 0] h.ex-3-ilmetil] -amida de ácido 2,3-diidro-benzo [1,4]dioxina-5-carboxílico
preparado por desproteção de éster terc-butílico de á- cido (1S,3S,5S) -3-{ [ (2,3-diidro-benzo [1,4]dioxina-5- carbonil) -amino] -metil} -2-aza-biciclo[3.1.0]hexano- 2-carboxílico. LC-MS (acídico): tR = 0,63 min; [M+H]+ =
275,1.
[(1S,3S,5S) -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico
preparado por desproteção de éster terc-butílico de á- cido (IS,3S,5S) -3 -{[(3,5-dimetil-isoxazol-4-carbonil) -amino] -metil} -2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-
carboxílico. LC-MS (acídico): tR = 0,51 min; [M+H]+ = 236,1.
[(1S,3S,5S) -1-(2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)metil] amida de ácido imidazo [1,2-a]piridina-3-carboxílico
preparado por desproteção de éster terc-butílico de á- cido (IS,3S,5S) -3-{[ (imidazo [1,2-a]piridina-3- carbonil) -amino] -metil} -2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-
2-carboxíli-co. LC-MS (acídico): tR = 0,47 min; [M+H]+ = 257,1.
[(IS,3S,5S) -1-(2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)metil] amida de ácido isoquinolina-l-carboxílico
preparado por desproteção de éster terc-butílico de á- cido (1S,3S,5S) -3-{ [ (isoquinolina-l-carbonil) -amino] -metil} -2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico. LC- MS (acídico): tR = 0,67 min; [M+H]+ = 268,1. [(1S,3S,5S) -1-(2-aza-biciclo[3.I.0]hex-3-il)metil] amida de ácido 2/3-diidro-benzofuran-4-carboxílico
preparado por desproteção de éster terc-butílico de á- cido (1S,3S,5S) -3-{[(2,3-diidro-benzofuran-4-carbonil) -amino] -metil} -2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-
carboxílico. LC-MS (acídico) : tR = 0,65 min; [M+H]+ =
259.1.
N-[(1S,3S,5S) -1-(2-Aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)metil] -
3-bromo-benzamida
preparado por desproteção de éster terc-butílico de ã- cido (1S,3S,5S) -3-[ (3-bromo-benzoilamino) -metil] -2- aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico. LC-MS (acídi- co) : tR = 0,70 min; [M+H]+ = 295,0.
[(1S,3S,5S) -1-(2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)metil]
amida de ácido quinolina-8-carboxílico
preparado por desproteção de éster terc-butílico de á- cido (1S,3S,5S) -3-{[(quinolina-8-carbonil) -amino] metil} -2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico. LC-MS (acídico): tR = 0,63 min; [M+H]+ = 268,1.
[(1S,3S,5S) -1-(2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)metil] amida de ácido benzo [d]isoxazol-3-carboxílico preparado por desproteção de éster terc-butílico de á- cido (IS,3S,5S) -3-{ [ (benzo [d]isoxazol-3-carbonil) amino] -metil} -2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-
carboxílico. LC-MS (básico): tR = 0,69 min; [M+H]+ =
258.1. [(1S,3S,5S) -1-(2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)metil] amida de ácido 2,3-diidro-tieno[3,4-b] [1,4]dioxina-5- carboxílico
preparado por desproteção de éster terc-butílico de á-
cido (1S,3S,5S) -3-{[(2,3-diidro-tieno[3,4-b] [1,4] di- oxina-5-carbonil) -amino] -metil} -2-aza-
biciclo [3 . 1 . 0] he-xano-2-carboxílico . LC-MS (acídico): tR = 0,63 min; [M+H]+ = 281,1.
A. 18 Síntese de derivados de (1S,3S,5S) -3-aminometil- 2-aza-biciclo[3.1.0]hexano 2-substituídos
A.18.1 Síntese de éster terc-butílico de ãcido
(1S,3S,5S) -3-[ (2,2,2-trifluoro-acetilamino) - metil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico A 0°C, adiciona-se gota a gota trifluoroanidri- do acético (13,5 mmol, 1,20 eq) a uma solução de éster terc-butílico de ácido (1S,3S,5S) -3-aminometil-2-aza- biciclo [3.1.0]hexano-2-carboxílico (11,2 mmol, 1,00 eq) e TEA (16,8 mmol, 1,50 eq) em DCM (25 ml). Depois de 30 min a mistura é diluída com DCM e lavada com água (2x5 0 2 0 ml), solução aquosa sat de NaHCO3 (50 ml) e água (3x50 ml) . A camada orgânica é submetida a secagem sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo para proporcionar um óleo bruto que é purificado por cromatografia instantânea (DCM). LC-MS (acídico): tR = 0,96 min; [M+H]+ = 309,1.
A.18.2 Síntese de N-[(IS,3S,5S) -2-aza-biciclo[3.1. 0] hex-3-ilmetil] -2,2,2 -trifluoro-acetamida
Adiciona-se uma solução de HCl em dioxana (4 M, 25 ml) a uma solução de éster terc-butílico de ácido (1S,3S,5S) -3- [ (2,2,2-trifluoro-acetilamino) -metil] 2-aza-biciclo [3 .1. 0] hexano-2-carboxílico (5,74 nunol) em dioxana (25 ml). Depois de 2h os solventes são removi- dos in vacuo para proporcionar o produto desejado na 5 forma de um sólido branco que é usado sem outra purifi- cação na etapa seguinte. LC-MS (acídico) : tR = 0,30 min; [M+H]+ = 209,0.
A.18.3 Síntese de 2,2,2-trifluoro-N-{(IS,3S,5S) -2-[5- (3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -2- aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -acetamida
Adiciona-se TBTU (3,22 mmol, 1,05 eq) a uma so- lução de ácido 5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carboxílico (3,07 mmol, 1,0 eq) , N-[(IS,3S,5S) -2-aza- biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil] -2,2,2-trifluoro-acetamida (3,07 mmol, 1,0 eq) e DIPEA (9,20 mmol, 3,0 eq) em DCM (15 ml). Depois de 2h a mistura é lavada duas vezes com água, uma vez com solução aquosa sat. de NaHCO3, uma vez com ácido clorídrico (0.2 M) e três vezes com água. A camada orgânica é submetida a secagem sobre Na2SO4, 2 0 os solventes are removidos in vacuo e o resíduo é puri- ficado por cromatografia instantânea (gradiente: DCM a DCM/MeOH 19/1) e TLC de preparação (DCM/MeOH 19/1) para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma de cor laranja. LC-MS (acídico): tR = 0,97 min; [M+H]+ = 428,1.
A.18.4 Síntese de N- { (IS,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-
fluoro-fenil) -tiazol-4-carbonil] -2-aza-biciclo
[3.1.0]hex-3-ilmetil} -2, 2,2-trifluoro-acetamida Adiciona-se TBTU (3,22 mmol, 1,05 eq) a uma so- lução de ácido 2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carboxílico (3,07 mmol, 1,0 eq) , N-[(IS,3S,5S) -2-aza- biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil] -2,2,2-trifluoro-acetamida 5 (3,07 mmol, 1,0 eq) e DIPEA (9,20 mmol, 3,0 eq) em DCM (15 ml) e DMF (3,0 ml). Depois de 2h a mistura é lava- das duas vezes com água, uma vez com solução aquosa sat. deNaHC03, uma vez com ácido clorídrico (0.2 M) e três vezes com água . A camada orgânica é submetida a 10 secagem sobre Na2SO4, os solventes são removidos in va- cuo e o resíduo é purificado por TLC de preparação (DCM/MeOH 9/l) para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma de cor laranja. LC-MS (acídico): tR = 0,87 min; [M+H]+ = 429,1.
A.18.5 Síntese de derivados de 2,2,2-trifluoro-N-
[(1S,3S,5S) -2-(5-fenil-tiazol-4-carbonil) -2-aza- biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil] -acetamida (procedi- mento geral)
Adiciona-se TBTU (7,19 mmol, 1,1 eq) a uma so- 2 0 lução do respectivo derivativo de ácido 5-fenil-tiazol-
4-carboxílico (7,19 mmol, 1,1 eq) e DIPEA (9,81 mmol, 1,5 eq) em DMF (10 ml). A mistura é submetida a agita- ção durante 10 min e tratada com uma solução de N- [(1S,3S,5S) -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil] -2,2,2- 25 trifluoro-acetamida (6,54 mmol, 1,0 eq) e DIPEA (9,81 mmol, 1,5 eq) em DMF (10 ml). Depois de 16h a mistura é diluída com TBME (100 ml) e lavada duas vezes com água (50 ml cada uma), duas vezes com ácido clorídrico (0,5 Μ, 50 ml cada uma) e duas vezes com água (50 ml cada uma). A camada orgânica é submetida a secagem sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo para proporcionar um produto bruto que é usado sem outra purificação.
5
2,2,2-TrifIuoro-N-[(IS,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil tiazol-4-carbonil) -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -acetamida
preparado por reação de N-[(IS,3S,5S) -2-aza-biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil] -2,2,2-trifluoro-acetamida com ácido 2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carboxílico. LC-MS (acídico) : tR = 0,99 min; [M+H]+ = 424,1.
N-{(1S,3S,5S) -2-[5-(3-Cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -2,2,2- trifluoro-acetamida
preparado por reação de N-[(IS,3S,5S) -2-aza-biciclo
[3.1.0]hex-3-ilmetil] -2,2,2-trifluoro-acetamida com ácido 5-(3-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico. LC-MS (acídico): tR = 0,99 min; [M+H]+ = 444,1.
N-[(IS,3S,5S) -2-(2-Amino-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -2,2,2-trifluoro- acetamida
preparado por reação de N-[(IS,3S,5S) -2-aza- biciclo [3 .1.0]hex-3-ilmetil] -2,2,2-trifluoro-acetamida com ácido 2-amino-5-m-tolil -tiazol-4-carboxílico. LC- MS (acídico): tR = 0,87 min; [M+H]+ = 425,1.
A.18.6 Síntese de derivados de [(1S,3S,5S) -(3-
aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0] hex-2-il)] -(5- fenil-tiazol-4-il) -metanona (procedimento geral)
Uma solução do respectivo derivado de 2,2,2- trifluoro-N-[(IS,3S,5S) -2-(5-fenil-tiazol-4-carbonil) -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -acetamida (1,58 5 mmol) em MeOH (7 ml) é tratada com a solução aquosa sat. de K2CO3 (7 ml) e submetida a agitação a 6 00C du- rante 3 0 min. A mistura é parcialmente concentrada para remover MeOH e extraída quatro vezes com DCM. As cama- das orgânicas combinadas são submetidas a secagem sobre 10 Na2SO4 e concentradas in vacuo para proporcionarem o produto desejado que é usado sem outra purificação.
[(IS,3S,5S) -3-Aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il] -[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-il] -metanona preparado por desproteção de 2,2,2-trifIuoro-N- {(1S,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}
acetamida. LC-MS (acídico) : tR = 0,71 min; [M+H]+ =
332,0.
[2-Amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4-il] -((ÍS/SS/SS) -3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il) -metanona
preparado por desproteção de N-{(IS,3S,5S) -2-[2-amino- 5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4-carbonil] -2-aza-
biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil} -2,2,2-trifluoro-
acetamida. LC-MS (acídico): tR = 0,66 min; [M+H] + = 333,0.
((1S,3S,5S) -3-Aminometi1-2-aza-bicicIo[3.1.0]hex-2-il) -(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-il) -metanona preparado por desproteção de 2,2,2-trifIuoro-N- [(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -acetamida. LC-MS (acídico): tR = 0,72 min; [M+H]+ = 328,1.
((1S,3S,5S) -3 -Aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il) -[5-(3-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4-il] -metanona preparado por desproteção de N-{(IS,3S,5S) -2-[5-(3- Cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -2-aza-
biciclo [3 .1.0]hex-3-ilmetil} -2,2,2-trifluoro-
acetamida. LC-MS (acídico): tR = 0,72 min; [M+H] + =
348,1.
A.18.7 Síntese de ((1S,3S,5S) -3-aminometil-2-aza- biciclo[3.1.0]hex-2-il) -(2-amino-5-m-tolil - tiazol-4-il) -metanona
Uma solução de N-[(IS,3S,5S) -2-(2-amino-5-m- tolil -tiazol-4-carbonil) -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3- ilmetil] -2,2,2-trifluoro-acetamida (2,33 mmol) em MeOH (7,7 ml) é tratada com uma solução aquosa sat. de K2CO3 (0,62 ml) e submetida a agitação a 600C durante 5h. De- pois de submetida a agitação durante 16h adicionais sob RT a mistura é levada a uma condição básica mediante adição lenta de solução aquosa de NaOH (32%). Adicio- nam-se volumes iguais de TBME e EtOAc e a mistura é submetida a agitação vigorosamente durante Ih. As cama- das são separadas, a camada aquosa é extraída com a mistura de TBME e EtOAc e as camadas orgânicas combina- das são submetidas a secagem sobre Na2SO4. Os solventes são removidos in vacuo para proporcionarem o produto desejado que é usado sem outra purificação. LC-MS (bá- sico) : tR = 0,67 min; [M+H] + = 329,0.
A.19 Síntese de [(1S,3S,5S) -!-(2-aza-
biciclo [3.1.0] hex-3-il)metil] - (5-bromo-pirimidin- 2-il) -amina A.19.1 Síntese de éster terc-butílico de ácido
(1S,3S,5S) -3-[ (5-bromo-pirimidin-2-ilaniino) - metil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico Adiciona-se 5-bromo-2-cloro-pirimidina (18,4 mmol) a uma solução de éster terc-butílico de ácido
(IS,3S,5S) -3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2- carboxílico (14,1 mmol) em o-xileno (28 ml). K2CO3 (42,4 mmol) e DIPEA (42,4 mmol) são adicionados e a mistura é aquecida até 1380C durante 16h. A mistura é refrigerada para a RT e filtrada. O resíduo é lavado com DCM e os filtrados combinados são concentrados para proporcionar um produto bruto que é purificado por cro- matografia instantânea (gradiente: heptano/EtOAc 90/10 até 85/15). LC-MS: tR = 1,05 min; [M+H]+ = 369,0.
A.19.2 Síntese de [(1S,3S,5S) -1-(2-aza-biciclo [3.1. 0] hex-3-il)metil] -(5-bromo-pirimidin-2-il) -amina Uma solução de HCl em dioxana (4.0 M, 3 0 ml) é adicionada a uma solução de éster terc-butílico de áci- do (1S,3S,5S) -3-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino) -metil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico (5,40 mmol) em dioxana (30 ml). Depois de 2h os solventes são remo- vidos in vacuo para proporcionarem um produto bruto que é usado sem outra purificação. LC-MS: tR = 0,63 min; [M+H]+ = 269,0.
(0,03 3 mmol, 1,2 eq) em DMF (0,25 ml) adicionam-se su- cessivamente uma solução de DIPEA (0,054 mmol, 2,0 eq) 10 em DMF (0,15 ml) e uma solução de TBTU (0,033 mmol, 1,2 eq) em DMF (0,15 ml) . A mistura obtida é tratada com uma solução do respectivo derivado de 2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hexano (0,027 mmol, 1,0 eq, sal de clori- drato) e DIPEA (0, 068 mmol, 2,5 eq) em DMF (0 ,15 ml) . 15 A mistura é submetida a agitação durante a noite e pu- rificado por HPLC prep. para proporcionar o respectivo derivado de amida.
Exemplo 1
{(1S,3S,5S) -2-[2-metil-5-(2-trifluorometil-fenil)
tiazol-4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido benzofuran-4-carboxílico
preparado por reação [(1S,3S,5S) -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil] -amida de ácido benzofuran-4-carboxílico com ácido 2-metil-5-(2-trifluorometil-fenil) -tiazol-4- B.
Preparação de compostos da formula (!):
B.l
Síntese de derivados de amida carboxílica (pro-
cedimento geral)
A uma solução do respectivo ácido carboxílico carboxílico. LC-MS (básico): tR = 1,43 min; [M+H]+ =
526.1.
Exemplo 2
t(lS,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido ben- zofuran-4 -carboxílico
preparado por reação de [(1S,3S,5S) -2-aza-biciclo
[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido benzofuran-4- carboxílico com ácido 2-metil-5-m-tolil -tiazol-4- carboxílico. LC-MS (básico): tR = 1,42 min; [M+H]+ =
472.1.
Exemplo 3
{(1S,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido benzofuran-4-carboxílico
preparado por reação de [(1S,3S,5S) -2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hex-3 -ilmetil] -amida de ácido benzofu- ran-4-carboxílico com ácido 5- (3-fluoro-fenil) -2- metil-tiazol-4-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 1,38 min; [M+H] + = 476,1.
Exemplo 4
[(1S,3S,5S) -2- (2-amino-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido ben- zofuran-4-carboxílico
preparado por reação de [(1S,3S,5S) -2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hex-3 -ilmetil] -amida de ácido benzofu- ran-4-carboxílico com ácido 2-amino-5-m-tolil -tiazol- 4-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 1,33 min; [M+H]+ =
473,1.
Exemplo 5
{(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido benzofuran-4-carboxílico
preparado por reação de [(1S,3S,5S) -2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hex-3 -ilmetil] -amida de ácido benzofu- ran-4-carboxílico com ácido 2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 1,31 min; [M+H]+ = 477,1.
Exemplo 6
((ISiSS7SS) -2-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido benzofuran-4-carboxílico
preparado por reação de [(1S,3S,5S) -2-aza-biciclo
[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido benzofuran-4- carboxílico com ácido 5- (4-fluoro-fenil) -2-metil- tiazol-4-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 1,38 min; [M+H]+ = 476,1.
Exemplo 7
[(1S,3S,5S) -2-(21-fluoro-bifenil-2-carbonil) -2-aza-
biciclo [3 . 1 . 0] hex-3 -ilmetil] -amida de ácido benzofu- ran-4-carboxílico
preparado por reação de [(1S,3S,5S) -2-aza-
biciclo [3 . 1 . 0] hex-3 -ilmetil] -amida de ácido benzofu- ran-4 -carboxílico com ácido 21-fluoro-bifenil-2- carboxílico. LC-MS (básico) : tR = 1,43 min; [M+H]+ =
455.1.
Exemplo 8
[(1S,3S,5S) -2-(3 '-cloro-bifenil-2-carbonil) -2-aza- biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido benzofu- ran-4 -carboxílico
preparado por reação de [(1S,3S,5S) -2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hex-3 -ilmetil] -amida de ácido benzofu- ran-4 -carboxílico com ácido 3'-cloro-bifenil-2- carboxílico. LC-MS (básico): tR = 1,46 min; [M+H]+ =
471.1.
Exemplo 9
[(ISiSSiSS) -2-(2-metil-4-fenil-pirimidina-5-carbonil) -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido benzofuran-4-carboxílico
preparado por reação de [(1S,3S,5S) -2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hex-3 -ilmetil] -amida de ácido benzofu- ran-4 -carboxílico com ácido 2-metil-4-fenil-pirimidina-
5-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 1,31 min; [M+H]+ = 453,2.
Exemplo 10
((ISiSSiSS) -2-[2-(2-amino-tiazol-4-il) -benzoil] - 2 - aza-biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido benzo- furan-4-carboxílico
preparado por reação de [(1S,3S,5S) -2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hex- 3 -ilmetil] -amida de ácido benzofu- ran-4 -carboxílico com ácido 2-(2-amino-tiazol-4-il) benzóico. LC-MS (básico) : tR = 1,28 min; [M+H]+ 458,9.
Exemplo 11
[(1S,3S,5S) -2- (2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 6- metil-imidazo [2,1-b] tiazol-5-carboxílico
preparado por reação de [(1S,3S,5S) -2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hex-3 -ilmetil] -amida de ácido 6-metil- imidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxílico com ácido 2-metil- 5-m-tolil -tiazol-4-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 1,33 min; [M+H]+ = 492,1.
Exemplo 12
{(1S,3S,5S) -2- [5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 6-metil-imidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxílico
preparado por reação de [(1S,3S,5S) -2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hex-3 -ilmetil] -amida de ácido 6-metil- imidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxílico com ácido 5-(3- fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico. LC-MS (bá- sico) : tR = 1,30 min; [M+H] + = 496,1.
Exemplo 13
[(1S,3S,5S) -2-(2-amino-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 6- metil-imidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxílico
preparado por reação de [(1S,3S,5S) -2-aza-
biciclo [3 . 1 . 0] hex-3 -ilmetil] -amida de ácido 6-metil-
imidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxílico com ácido 2-amino- 5-m-tolil -tiazol-4-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 1,24 min; [M+H]+ = 493,1.
Exemplo 14
{(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de âcido 6-metil-imidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxílico
preparado por reação de [(1S,3S,5S) -2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hex-3 -ilmetil] -amida de ácido 6-metil- imidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxílico com ácido 2-amino- 5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4-carboxxlico. LC-MS (bási- co): tR = 1,21 min; [M+H]+ = 497,1.
Exemplo 15
{(1S,3S,5S) -2-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 6-metil-imidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxílico
preparado por reação de [(1S,3S,5S) -2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hex-3 -ilmetil] -amida de ácido 6-metil- imidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxílico com ácido 5-(4- fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico. LC-MS (bá- sico): tu = 1,29 min; [M+H]+ = 496,1.
Exemplo 16
[(1S,3S,5S) -2- (2'-fluoro-bifenil-2-carbonil) -2-aza- biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 6-metil- imidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxílico
2 5 preparado por reação de [(1S,3S,5S) -2-aza-
biciclo [3 . 1 . 0] hex-3 -ilmetil] -amida de ácido 6-metil-
imidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxílico com ácido 2'- fluoro-bifenil-2-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 1,34 min; [M+H]+ = 4 75,2.
Exemplo 17
[(1S,3S,5S) -2-(31-cloro-bifenil-2-carbonil) -2-aza- biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 6-metil- imidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxílico
preparado por reação de [(1S,3S,5S) -2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hex-3 -ilmetil] -amida de ácido 6-metil- imidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxílico com ácido 3'-cloro- bifenil-2-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 1,38 min; [M+H]+ = 490,9.
Exemplo 18
[(IS,3S,5S) -2-(2-metil-4-fenil-pirimidina-5-carbonil) -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 6- metil-imidazo [2,1-b] tiazol-5-carboxílico
preparado por reação de [(1S,3S,5S) -2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hex-3 -ilmetil] -amida de ácido 6-metil- imidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxílico com ácido 2-metil- 4-fenil-pirimidina-5-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 1,19 min; [M+H] + = 473,2.
Exemplo 19
{(1S,3S,5S) -2-[2-(2-amino-tiazol-4-il) -benzoil] -2- aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 6- metil-imidazo [2,1-b] tiazol-5-carboxílico
preparado por reação de [(1S,3S,5S) -2-aza-
biciclo [3 . 1 . 0] hex-3-ilmetil] -amida de ácido 6-metil-
imidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxílico com ácido 2-(2- amino-tiazol-4-il) -benzóico. LC-MS (básico): tR = 1,16 min; [M+H]+ = 479,1.
Exemplo 20
[(1S,3S,5S) -2-(2-pirazol-l-il-benzoil) -2-aza-
biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 6-metil- imidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxílico
preparado por reação de [(1S,3S,5S) -2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hex-3 -ilmetil] -amida de ácido 6-metil- imidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxílico com ácido 2- pirazol-l-il-benzóico. LC-MS (básico): tR = 1,19 min; [M+H]+ = 447,1.
Exemplo 21
{(1S,3S,5S) -2-[2-metil-5-(2-trifluorometil-fenil) tiazol-4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,3-diidro-benzo [1,4]dioxina-5- carboxílico
preparado por reação de [(1S,3S,5S) -2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hex- 3 -ilmetil] -amida de ácido 2,3- diidro-benzo [1,4]dioxina-5-carboxílico com ácido 2- metil-5-(2-trifluorometil-fenil) -tiazol-4-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 1,40 min; [M+H]+ = 544,1.
Exemplo 22
[(ISiSSfSS) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 2,3- diidro-benzo [1,4]dioxina-5-carboxílico
preparado por reação de [(1S,3S,5S) -2-aza-
biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 2,3-
diidro-benzo [1,4] dioxina-5-carboxílico com ácido 2- metil-5-m-tolil -tiazol-4-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 1,38 min; [M+H]+ = 489,8.
Exemplo 23
{(1S,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2 -me til-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,3-diidro-benzo [1,4]dioxina-5-carboxílico
preparado por reação de [(1S,3S,5S) -2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hex-3 -ilmetil] -amida de ácido 2,3- diidro-benzo [1,4]dioxina-5-carboxílico com ácido 5-(3- fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico. LC-MS (bá- sico) : tR = 1,35 min; [M+H]+ = 494,1.
Exemplo 24
[(1S,3S,5S) -2- (2-ainino-5-m-tolil - tiazol-4-carbonil) -
2-aza-biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 2,3- diidro-benzo [1,4]dioxina-5-carboxílico
preparado por reação de [(1S,3S,5S) -2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hex-3 -ilmetil] -amida de ácido 2,3- diidro-benzo [1,4]dioxina-5-carboxílico com ácido 2- amino-5-m-tolil -tiazol-4-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 1,30 min; [M+H]+ = 491,0.
Exemplo 25
{(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,3-diidro-benzo [1,4] dioxina-5-carboxílico
preparado por reação de [(1S,3S,5S) -2-aza-
biciclo [3 . 1 . 0] hex-3 -ilmetil] -amida de ácido 2,3-
diidro-benzo [1,4]dioxina-5-carboxílico com ácido 2- amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 1,28 min; [M+H]+ = 495,1.
Exemplo 26
{(1S,3S,5S) -2-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,3-diidro-benzo [1,4]dioxina-5-carboxílico
preparado por reação de [(1S,3S,5S) -2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hex-3 -ilmetil] -amida de ácido 2,3- diidro-benzo [1,4]dioxina-5-carboxílico com ácido 5-(4- fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico. LC-MS (bá- sico) : tR = 1,35 min; [M+H]+ = 494,1.
Exemplo 27
[(1S,3S,5S) -2-(2■-fluoro-bifenil-2-carbonil) -2-aza- biciclo [3 .1. 0] hex-3-ilmetil] -amida de ácido 2,3- diidro-benzo [1,4]dioxina-5-carboxílico
preparado por reação de [(1S,3S,5S) -2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hex-3 -ilmetil] -amida de ácido 2,3- diidro-benzo [1,4]dioxina-5-carboxílico com ácido 2'- fluoro-bifenil-2-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 1,39 min; [M+H] + = 473,1.
Exemplo 28
[(IS,3S,5S) -2- (3'-cloro-bifenil-2-carbonil) -2-aza- biciclo [3 .1. 0] hex-3-ilmetil] -amida de ácido 2,3- diidro-benzo [1,4]dioxina-5-carboxílico
preparado por reação de [(1S,3S,5S) -2-aza-
biciclo [3 . 1 . 0] hex-3 -ilmetil] -amida de ácido 2,3-
diidro-benzo [1,4]dioxina-5-carboxílico com ácido 3'- cloro-bifenil-2-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 1,43 min; [M+H]+ = 489,0.
Exemplo 29
[(IS,3S,5S) -2-(2-metil-4-fenil-pirimidina-5-carbonil) -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 2 , 3-diidro-benzo [1,4] dioxina-5-carboxílico
preparado por reação de [(1S,3S,5S) -2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hex-3 -ilmetil] -amida de ácido 2,3- diidro-benzo [1,4]dioxina-5-carboxílico com ácido 2- metil-4-fenil-pirimidina-5-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 1,27 min; [M+H]+ = 471,2.
Exemplo 30
{(1S,3S,5S) -2-[2-(2-amino-tiazol-4-il) -benzoil] -2- aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,3- diidro-benzo [1,4]dioxina-5-carboxílico
preparado por reação de [(1S,3S,5S) -2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hex-3 -ilmetil] -amida de ácido 2,3- diidro-benzo [1,4]dioxina-5-carboxílico com 2-(2-amino- tiazol-4-il) -benzóico. LC-MS (básico): tR = 1,24 min; [M+H]+ = 477,1.
Exemplo 31
{(1S,3S,5S) -2-[5-(4-metoxi-fenil) -oxazol-4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2 , 3-diidro-benzo [1,4] dioxina-5-carboxílico
preparado por reação de [(1S,3S,5S) -2-aza-
biciclo [3 . 1 . 0] hex-3 -ilmetil] -amida de ácido 2,3-
diidro-benzo [1,4]dioxina-5-carboxílico com ácido 5-(4- metoxi-fenil) -oxazol-4-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 1,31 min; [M+H]+ = 476,1.
Exemplo 32
[(1S#3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ãcido 3,5- dimetil-isoxazol-4-carboxílico
preparado por reação de [(1S,3S,5S) -2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hex-3 -ilmetil] -amida de ácido 3,5- dimetil-isoxazol-4-carboxxlico com ácido 2-metil-5-m- tolil -tiazol-4-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 1,35 min; [M+H]+ = 451,1.
Exemplo 33
[(1S,3S,5S) -2-(2-amino-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ãcido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico
preparado por reação de [(1S,3S,5S) -2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hex-3 -ilmetil] -amida de ácido 3,5- dimetil-isoxazol-4-carboxílico com ácido 2-amino-5-m- tolil -tiazol-4-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 1,26 min; [M+H]+ = 452,2.
Exemplo 34
{(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico
preparado por reação de [(1S,3S,5S) -2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hex-3 -ilmetil] -amida de ácido 3,5- dimetil-isoxazol-4-carboxílico com ácido 2-amino-5-(3- fluoro-fenil) -tiazol-4-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 1,23 min; [M+H] + = 456,1.
B.2 Síntese de derivados de amida carboxílico (pro-
cedimento geral II)
|_|
%j^nh2 _^
AaO AaO °
BB
A uma solução do respectivo ácido carboxílico (0,029 mmol, 1,3 eq) em DMF (0,20 ml) adiciona-se su- cessivamente uma solução de DIPEA (0,08 mmol, 3,5 eq) em DMF (0,15 ml) e uma solução de TBTU (0,024 mmol, 10 1,05 eq) em DMF (0,15 ml) . A mistura obtida é tratada com uma solução do respectivo derivado de 2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hexano (0,023 mmol, 1,0 eq) em DMF (0,40 ml). A mistura é submetida a agitação durante a noite e purificada por HPLC prep.para proporcionar os respecti- 15 vos derivados de amida.
Exemplo 3 5
{(1S,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4 - carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ãcido imidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxílico
preparado por reação de [(1S,3S,5S) -3-aminometil-2- aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il] -[5-(3-fluoro-fenil) -2- metil-tiazol-4-il] -metanona com ácido imidazo [2,1- b] tiazol-5-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 0,80 min; [M+H]+ = 482,1.
2 5 Exemplo 36 ((ISiSS7SS) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4 -
carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de
ãcido 1-metil-IH-indol-3-carboxílico
preparado por reação de [(1S,3S,5S) -3-aminometil-2- aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il] -[5-(3-fluoro-fenil) -2- metil-tiazol-4-il] -metanona com ácido 1-metil-lH- indol-3-carboxllico. LC-MS (básico): tR = 0,88 min; [M+H]+ = 489,1.
Exemplo 37
((ISiSS7SS) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ãcido 1-etil-3-metil-lH-pirazol-4-carboxílico
preparado por reação de [(1S,3S,5S) -3-aminometil-2- aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il] -[5-(3-fluoro-fenil) -2- metil-tiazol-4-il] -metanona com ácido l-etil-3-metil- lH-pirazol-4-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 0,79 min; [M+H]+ = 468,2.
Exemplo 38
{(1S#3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ãcido isoquinolina-1-carboxílico
preparado por reação de [(1S,3S,5S) -3-aminometil-2- aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il] - [5-(3-fluoro-fenil) -2- metil-tiazol-4-il] -metanona com ácido isoquinolina-1- carboxílico. LC-MS (básico): tR = 0,92 min; [M+H]+ =
487,1.
Exemplo 39 {(IS,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-
carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de
ácido IH-indazol-3-carboxílico
preparado por reação de [(1S,3S,5S) -3-aminometil-2- aza-biciclo [3.1.0]hex-2-il] -[5-(3-fluoro-fenil) -2- metil-tiazol-4-il] -metanona com ácido lH-indazol-3- carboxílico. LC-MS (básico) : tR = 0,85 min; [M+H] + =
476.1.
Exemplo 40
{(1S,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 4-metoxi-quinolina-2-carboxílico
preparado por reação de [(1S,3S,5S) -3-aminometil-2- aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il] -[5-(3-fluoro-fenil) -2- metil-tiazol-4-il] -metanona com ácido 4-metoxi- quinolina-2-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 0,96 min; [M+H]+ = 517,2.
Exemplo 41
{(1S,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ãcido quinolina-2-carboxílico
preparado por reação de [(1S,3S,5S) -3-aminometil-2- aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il] -[5-(3-fluoro-fenil) -2- metil-tiazol-4-il] -metanona com ácido quinolina-2- carboxílico. LC-MS (básico) : tR = 0,93 min; [M+H]+ =
487.2.
Exemplo 42 {(1S,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-
carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de
ácido 6-fluoro-4H-benzo [1,3]dioxina-8-carboxílico
preparado por reação de [(1S,3S,5S) -3-aminometil-2- aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il] -[5-(3-fluoro-fenil) -2- metil-tiazol-4-il] -metanona com ácido 6-fluoro-4H- benzo [1,3]dioxina-8-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 0,89 min; [M+H] + = 512,1.
Exemplo 43
{(1S,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ãcido benzo [1,2,3]tiadiazol-5-carboxílico
preparado por reação de [(1S,3S,5S) -3-aminometil-2- aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il] -[5-(3-fluoro-fenil) -2- metil-tiazol-4-il] -metanona com ácido benzo
[1,2,3]tiadiazol-5-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 0,88 min; [M+H] + = 494,1.
Exemplo 44
{(1S,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2-meti1-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido benzo [d]isoxazol-3-carboxílico
preparado por reação de [(1S,3S,5S) -3-aminometil-2- aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il] -[5-(3-fluoro-fenil) -2- metil-tiazol-4-il] -metanona com ácido benzo [d] isoxazol-3-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 0,90 min; [M+H]+ = 477,1.
Exemplo 45 {(1S,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-
carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de
ãcido 2,2-dimeti1-2,3-diidro-benzofuran-7 -carboxíIico
preparado por reação de [(1S,3S,5S) -3-aminometil-2- 5 aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il] -[5-(3-fluoro-fenil) -2- metil-tiazol-4-il] -metanona com ãcido 2,2-dimetil-2,3 - diidro-benzofuran-7-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 0,96 min; [M+H]+ = 506,2.
Exemplo 46
{(1S,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ãcido 2,2-difluoro-benzo [1,3]dioxol-4-carboxílico
preparado por reação de [(1S,3S,5S) -3-aminometil-2- aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il] -[5-(3-fluoro-fenil) -2- metil-tiazol-4-il] -metanona com ácido 2,2-difluoro- benzo [1,3]dioxol-4-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 0,94 min; [M+H]+ = 516,1.
Exemplo 47
{(1S,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4 - carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ãcido benzo [1,3]dioxol-4-carboxíIico
preparado por reação de [(1S,3S,5S) -3-aminometil-2- aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il] -[5-(3-fluoro-fenil) -2- metil-tiazol-4-il] -metanona com ácido benzo [1,3]dioxol-4-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 0,87 min; [M+H]+ = 4 80,1.
Exemplo 48 {(1S,3S,5S) -2- [5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-
carbonil] -2-aza-biciclo [3 .1. 0] hex-3-ilxnetil} -amida de
ácido 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico
preparado por reação de [(1S,3S,5S) -3-aminometil-2- 5 aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il] -[5-(3-fluoro-fenil) -2- metil-tiazol-4-il] -metanona com ácido 2-etil-5-metil- 2H-pirazol-3-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 0,85 min; [M+H]+ = 468,2.
Exemplo 49
{(IS,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido l-metil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxílico
preparado por reação de [(1S,3S,5S) -3-aminometil-2 - aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il] -[5-(3-fluoro-fenil) -2- metil-tiazol-4-il] -metanona com ácido l-metil-5- trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxilico. LC-MS (bási- co) : tR = 0,85 min; [M+H]+ = 508,1.
Exemplo 50
{(IS,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-carboxíIico
preparado por reação de [(1S,3S,5S) -3-aminometil-2- aza-biciclo [3.1.0]hex-2-il] -[5-(3-fluoro-fenil) -2- metil-tiazol-4-il] -metanona com ácido 2,5-dimetil-2H- pirazol-3-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 0,82 min; [M+H]+ = 454,2.
Exemplo 51 ((IS7SSiSS) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-
carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de
ácido 2,3-diidro-benzofuran-4-carboxílico
preparado por reação de [(1S,3S,5S) -3-aminometil-2- aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il] -[5-(3-fluoro-fenil) -2- metil-tiazol-4-il] -metanona com ácido 2,3-diidro- benzofuran-4-carboxílico (W099/33460). LC-MS (básico): tR = 0,88 min; [M+H]+ = 478,1.
Exemplo 52
((ISiSS7SS) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 5-fluoro-IH-indol-2-carboxíIico
preparado por reação de [(1S,3S,5S) -3-aminometil-2- aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il] -[5-(3-fluoro-fenil) -2- metil-tiazol-4-il] -metanona com ácido 5-fluoro-lH- indol-2-carboxílico. LC-MS (básico): tR - 0,91 min; [M+H]+ = 493,1.
Exemplo 53
((IS# 3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 7-fluoro-IH-indol-2-carboxíIico
preparado por reação de [(1S,3S,5S) -3-aminometil-2- aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il] -[5-(3-fluoro-fenil) -2- metil-tiazol-4-il] -metanona com ácido 7-fluoro-lH- indol-2-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 0,92 min; [M+H]+ = 493,1.
Exemplo 54 {(1S,3S,5S) -2- [5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-
carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de
ácido 1,2-dimetil-IH-indol-3-carboxíIico
preparado por reação de [(1S,3S,5S) -3-aminometil-2 - aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il] -[5-(3-fluoro-fenil) -2- metil-tiazol-4-il] -metanona com ácido 1,2-dimetil-IH- indol-3-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 0,90 min; [M+H]+ = 503,2.
Exemplo 55
{(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 3-metil-imidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxílico
preparado por reação de [2-amino-5-(3-fluoro-fenil)
tiazol-4-il] -((1S,3S,5S) -3-aminometil-2-aza-
biciclo[3.1.0]hex-2-il) -metanona com ácido 3-metil- imidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 0,76 min; [M+H]+ = 497,1.
Exemplo 56
{(IS,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2-metil-imidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxílico
preparado por reação de [2-amino-5-(3-fluoro-fenil) tiazol-4-il] - ( (IS,3S,5S) -3-aminometil-2-aza-
biciclo[3.1.0]hex-2-il) -metanona com ácido 2-metil- imidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 0,78 min; [M+H] + = 4 97,1.
Exemplo 57 {(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4-
carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de
ácido imidazo [2,1-b] tiazol-5-carboxílico
preparado por reação de [2-amino-5-(3-fluoro-fenil)
tiazol-4-il] -((1S,3S,5S) -3-aminometil-2-aza-
biciclo [3.1.0]hex-2-il) -metanona com ácido imidazo [2, 1-b]tiazol-5-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 0,74 min; [M+H]+ = 483,0.
Exemplo 58
{(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 1-metil-IH-indol-3-carboxílico
preparado por reação de [2-amino-5-(3-fluoro-fenil)
tiazol-4-il] -((1S,3S,5S) -3-aminometil-2-aza-
biciclo [3.1.0]hex-2-il) -metanona com ácido 1-metil-lH- indol-3-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 0,81 min; [M+H]+ = 489,9.
Exemplo 59
{(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 3-metil-imidazo [2,1-b]tiazol-2-carboxílico
preparado por reação de [2-amino-5-(3-fluoro-fenil) tiazol-4-il] - ( (IS,3S,5S) -3-aminometil-2-aza-
biciclo[3.1.0]hex-2-il) -metanona com ácido 3-metil-
imidazo [2,1-b]tiazol-2-carboxílico. LC-MS (básico): tR
= 0,74 min; [M+H] + = 497,2.
Exemplo 6 0 {(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4-
carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de
ácido 1-etil-3-metil-lH-pirazol-4-carboxíIico
preparado por reação de [2-amino-5-(3-fluoro-fenil) tiazol-4-il] -((1S,3S,5S) -3-aminometil-2-aza-
biciclo [3 . 1 . 0] hex-2-il) -metanona com ácido l-etil-3- metil-lH-pirazol-4-carboxilico. LC-MS (básico): tR 0,73 min; [M+H]+ = 469,2.
Exemplo 61
{(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 5- terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3 - carboxílico
preparado por reação de [2-amino-5-(3-fluoro-fenil) tiazol-4-il] -((1S,3S,5S) -3-aminometil-2-aza-
biciclo [3 . 1 . 0] hex-2-il) -metanona com ácido 5-terc- butil-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 0,85 min; [M+H] + = 497,2.
Exemplo 62
{(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido quinolina-4-carboxílico
preparado por reação de [2-amino-5-(3-fluoro-fenil) tiazol-4-il] - ( (IS,3S,5S) -3-aminometil-2-aza-
biciclo [3.1.0]hex-2-il) -metanona com ácido quinolina-
4-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 0,77 min; [M+H]+ =
488,1.
Exemplo 63 {(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4-
carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de
ácido isoquinolina-1-carboxílico
preparado por reação de [2-amino-5-(3-fluoro-fenil)
tiazol-4-il] - ( (IS,3S,5S) -3-aminometil-2-aza-
biciclo [3.1.0]hex-2-il) -metanona com ãcido isoquinoli- na- 1-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 0,84 min; [M+H]+ = 488,1.
Exemplo 64
{(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido quinolina-5-carboxílico
preparado por reação de [2-amino-5-(3-fluoro-fenil)
tiazol-4-il] -((1S,3S,5S) -3-aminometil-2-aza-
biciclo [3 . 1 . 0] hex-2 -il ) -metanona com ácido quinolina-
5-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 0,75 min; [M+H]+ = 488,2 .
Exemplo 65
{(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido lH-indazol-3-carboxílico
preparado por reação de [2-amino-5-(3-fluoro-fenil) tiazol-4-il] -((IS,3S,5S) -3-aminometil-2-aza-
biciclo [3.1.0]hex-2-il) -metanona com ácido lH-indazol-
3-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 0,79 min; [M+H]+ =
477,1.
Exemplo 66 {(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4-
carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de
ãcido 4-metoxi-quinolina-2-carboxílico
preparado por reação de [2-amino-5-(3-fluoro-fenil)
tiazol-4-il] ~((1S,3S,5S) -3-aminometil-2-aza-
biciclo [3.1.0]hex-2-il) -metanona com ácido 4-metoxi- quinolina-2-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 0,88 min; [M+H]+ = 518,1.
Exemplo 67
{(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido IH-indol-3-carboxílico
preparado por reação de [2-amino-5-(3-fluoro-fenil)
tiazol-4-il] -((1S,3S,5S) -3-aminometil-2-aza-
biciclo [3.1.0]hex-2-il) -metanona com ácido lH-indol-3- carboxílico. LC-MS (básico) : tR = 0,78 min; [M+H]+ =
476,3.
Exemplo 68
{(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 6-fluoro-4H-benzo [1,3]dioxina-8-carboxílico
preparado por reação de [2-amino-5-(3-fluoro-fenil) tiazol-4-il] -((1S,3S,5S) -3-aminometil-2-aza-
biciclo[3.1.0]hex-2-il) -metanona com ácido 6-fluoro-
4H-benzo [1,3]dioxina-8-carboxílico. LC-MS (básico): tR
= 0,82 min; [M+H]+ = 513,2.
Exemplo 69 {(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4-
carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de
ãcido isoquinolina-5-carboxílico
preparado por reação de [2-amino-5-(3-fluoro-fenil)
tiazol-4-il] -((1S,3S,5S) -3-aminometil-2-aza-
biciclo [3.1.0]hex-2-il) -metanona com ácido isoquinoli- na-5-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 0,74 min; [M+H]+ = 488,1.
Exemplo 70
{(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ãcido 3-metil-5-trifluorometil-isoxazol-4-carboxílico
preparado por reação de [2-amino-5-(3-fluoro-fenil)
tiazol-4-il] -((1S,3S,5S) -3-aminometil-2-aza-
biciclo [3.1.0]hex-2-il) -metanona com ácido 3-metil-5- trifluorometil-isoxazol-4-carboxílico. LC-MS (básico): tR - 0,85 min; [M+H] + = 510,2.
Exemplo 71
{(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido benzo [1,2,3]tiadiazol-5-carboxílico
preparado por reação de [2-amino-5-(3-fluoro-fenil) tiazol-4-il] -((1S,3S,5S) -3-aminometil-2-aza-
biciclo [3.1.0]hex-2-il) -metanona com ácido benzo
[1,2,3]tiadiazol-5-carboxílico. LC-MS (básico): tR
0,81 min; [M+H] + = 495,0.
Exemplo 72 {(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4-
carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de
ácido enzo[d]isoxazol-3-carboxílico
preparado por reação de [2-amino-5-(3-fluoro-fenil)
tiazol-4-il] -((1S,3S,5S) -3-aminometil-2-aza-
biciclo [3 . 1 . 0] hex-2 -il ) -metanona com ácido benzo [d] isoxazol-3-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 0,83 min; [M+H]+ = 478,2.
Exemplo 73
{(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,2-dimetil-2,3-diidro-benzofuran-7-carboxílico
preparado por reação de [2-amino-5-(3-fluoro-fenil)
tiazol-4-il] -((1S,3S,5S) -3-aminometil-2-aza-
biciclo [3 . 1 . 0] hex-2 -il ) -metanona com ácido 2,2- dimetil-2,3-diidro-benzofuran-7-carboxílico. LC-MS (bá- sico) : tR = 0,87 min; [M+H]+ = 507,2.
Exemplo 74
{(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,2-difluoro-benzo [1,3]dioxol-4-carboxílico
preparado por reação de [2-amino-5-(3-fluoro-fenil) tiazol-4-il] - ( (IS,3S,5S) -3-aminometil-2-aza-
biciclo[3.1.0]hex-2-il) -metanona com ácido 2,2-
difluoro-benzo [1,3]dioxol-4-carboxílico. LC-MS (bási-
co) : tR = 0,86 min; [M+H]+ = 517,1.
Exemplo 75 {(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4-
carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de
ãcido benzo [1,3]dioxol-4-carboxílico
preparado por reação de [2-amino-5-(3-fluoro-fenil)
tiazol-4-il] -((1S,3S,5S) -3-aminometil-2-aza-
biciclo [3.1.0]hex-2-il) -metanona com ácido benzo
[1,3]dioxol-4-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 0.80 min; [M+H]+ = 481.1.
Exemplo 7 6
{(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ãcido 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico
preparado por reação de [2-amino-5-(3-fluoro-fenil)
tiazol-4-il] -((1S,3S,5S) -3-aminometil-2-aza-
biciclo[3.1.0]hex-2-il) -metanona com ácido 2-etil-5- metil-2H-pirazol-3-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 0,78 min; [M+H] + = 469,2.
Exemplo 77
{(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ãcido 2-metil-2H-indazol-3-carboxílico
preparado por reação de [2-amino-5-(3-fluoro-fenil) tiazol-4-il] -((1S,3S,5S) -3-aminometil-2-aza-
biciclo [3.1.0]hex-2-il) -metanona com ácido 2-metil-2H-
indazol-3-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 0,80 min;
[M+H]+ = 491,0.
Exemplo 78 {(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4-
carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de
ãcido l-metil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxílico
preparado por reação de [2-amino-5-(3-fluoro-fenil)
tiazol-4-il] -((1S,3S,5S) -3-aminometil-2-aza-
biciclo[3.1.0]hex-2-il) -metanona com ãcido l-metil-5- trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxílico. LC-MS (bási- co) : tR = 0,79 min; [M+H]+ = 509,2.
Exemplo 79
{(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ãcido 1,3,5-trimetil-lH-pirazol-4-carboxílico
preparado por reação de [2-amino-5-(3-fluoro-fenil)
tiazol-4-il] -((1S,3S,5S) -3-aminometil-2-aza-
biciclo [3 .1. 0] hex-2-il) -metanona com ácido 1,3,5- trimetil-lH-pirazol-4-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 0,71 min; [M+H]+ = 469,2.
Exemplo 80
{(1S#3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ãcido 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-carboxílico
preparado por reação de [2-amino-5-(3-fluoro-fenil) tiazol-4-il] -((1S,3S,5S) -3-aminometil-2-aza-
biciclo [3.1.0]hex-2-il) -metanona com ácido 2,5-
dimetil-2H-pirazol-3-carboxílico. LC-MS (básico): tR =
0,75 min; [M+H]+ = 455,2.
Exemplo 81 {(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4-
carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de
ãcido 2,5-dimetil-oxazol-4-carboxílico
preparado por reação de [2-amino-5-(3-fluoro-fenil)
tiazol-4-il] -((1S,3S,5S) -3-aminometil-2-aza-
biciclo [3.1.0]hex-2-il) -metanona com ácido 2,5- dimetil-oxazol-4-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 0,78 min; [M+H]+ = 456,1.
Exemplo 82
{(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ãcido 4-metil-tiazol-5-carboxílico
preparado por reação de [2-amino-5-(3-fluoro-fenil)
tiazol-4-il] -((1S,3S,5S) -3-aminometil-2-aza-
biciclo [3 . 1 . 0] hex-2 -il ) -metanona com ácido 4-metil- tiazol-5-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 0,73 min; [M+H]+ = 457,8.
Exemplo 83
{(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ãcido 2,3-diidro-benzofuran-4-carboxílico
preparado por reação de [2-amino-5-(3-fluoro-fenil) tiazol-4-il] - ( (IS,3S,5S) -3-aminometil-2-aza-
biciclo [3.1.0]hex-2-il) -metanona com ácido 2,3-diidro-
benzofuran-4-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 0,81
min; [M+H]+ = 479,2.
Exemplo 84 {(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4-
carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de
ácido 1,3-dimetil-lH-pirazol-4-carboxílico
preparado por reação de [2-amino-5-(3-fluoro-fenil)
tiazol-4-il] -((1S,3S,5S) -3-aminometil-2-aza-
biciclo [3 . 1 . 0] hex-2 -il ) -metanona com ácido 1,3- dimetil-lH-pirazol-4-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 0,71 min; [M+H] + = 455,2.
Exemplo 85
{(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 5-etil-3-metil-isoxazol-4-carboxíIico
preparado por reação de [2-amino-5-(3-fluoro-fenil)
tiazol-4-il] -((1S,3S,5S) -3-aminometil-2-aza-
biciclo [3.1.0]hex-2-il) -metanona com ácido 5-etil-3- metil-isoxazol-4-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 0,80 min; [M+H]+ = 4 70,1.
Exemplo 86
{(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 1,2-dimetil-lH-indol-3-carboxílico
preparado por reação de [2-amino-5-(3-fluoro-fenil) tiazol-4-il] -((1S,3S,5S) -3-aminometil-2-aza-
biciclo [3.1.0]hex-2-il) -metanona com ácido 1,2-
dimetil-lH-indol-3-carboxílico. LC-MS (básico): tR
0,83 min; [M+H]+ = 504,2.
Exemplo 87 N-{(IS,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -2,3- dime t i1-benz amida
preparado por reação de t2-amino-5-(3-fluoro-fenil)
tiazol-4-il] - ( (IS,3S,5S) -3-aminometil-2-aza-
biciclo[3.1.0]hex-2-il) -metanona com ácido 2,3- dimetil-benzóico. LC-MS (básico): tR = 0,83 min; [M+H]+ = 465,2.
Exemplo 88
{(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido quinolina-8-carboxílico
preparado por reação de [2-amino-5-(3-fluoro-fenil)
tiazol-4-il] -((1S,3S,5S) -3-aminometil-2-aza-
biciclo [3 . 1 . 0] hex-2 -il ) -metanona com ácido quinolina- 8-carboxilico. LC-MS (básico): tR = 0,82 min; [M+H]+ =
488,2.
Exemplo 89
{(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 5-fluoro-1-metil-IH-indol-2-carboxíIico
preparado por reação de [2-amino-5-(3-fluoro-fenil) tiazol-4-il] -((1S,3S,5S) -3-aminometil-2-aza-
biciclo [3.1.0]hex-2-il) -metanona com ácido 5-fluoro-l-
metil-lH-indol-2-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 0,88
min; [M+H]+ = 508,1.
Exemplos 90-176: Os exemplos seguintes são preparados em analo- gia por acoplamento do respectivo derivado de 2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hexano com o respectivo derivado de ãcido carboxílico.
Partindo-se de ((1S,3S,5S) -3-aminometil-2-aza-
biciclo[3.1.0]hex-2-il) -(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4- il) -metanona:
LC-MS Exemplo Nome eluen- tR [M+H] + te [min] 90 [(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m- básico 0, 91 508, 4 tolil -tiazol-4-carbonil) -2- aza-biciclo[3.1.0]hex-3- ilmetil] -amida de ácido 6- Fluoro-4H-benzo [1,3]dioxina- 8-carboxíIico 91 [ (IS,3S,5S) -2-(2-metil-5-m- básico 0,98 502, 4 tolil -tiazol-4-carbonil) -2- aza-biciclo[3.1.0]hex-3- ilmetil] -amida de ácido 2,2- dimetil-2,3-diidro-benzofuran- 7-carboxíIico 92 [ (IS,3S,5S) -2-(2-metil-5-m- básico 0, 91 483,4 tolil -tiazol-4-carbonil) -2- aza-biciclo[3.1.0]hex-3- ilmetil] -amida de ácido qui- nolina-8-carboxíIico 93 [ (IS,3S,5S) -2-(2-metil-5-m- básico 0, 94 483 , 4 tolil -tiazol-4-carbonil) -2- aza-biciclo[3.1.0]hex-3- ilmetil] -amida de ácido qui- nolina-2-carboxílico 94 [(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m- básico 0,81 478, 3 tolil -tiazol-4-carbonil) -2- aza-biciclo[3.1.0]hex-3- ilmetil] -amida de ácido imi¬ dazo [2,1-b]tiazol-5- carboxílico 95 [(IS,3S,5S) -2-(2-metil-5-m~ básico 0,81 492, 3 tolil -tiazol-4-carbonil) -2- aza-biciclo[3.1.0]hex-3- ilmetil] -amida de ácido 3- Metil-imidazo [2,1-b]tiazol-2- carboxílico 96 [(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m- básico 0, 85 471, 4 tolil -tiazol-4-carbonil) -2- aza-biciclo[3.1.0]hex-3- ilmetil] -amida de ácido IH- indol-3 -carboxíIico 97 [ (IS,3S,5S) -2-(2-metil-5-m- básico 0, 86 472,4 tolil -tiazol-4-carbonil) -2- aza-biciclo[3.1.0]hex-3- ilmetil] -amida de ácido IH- Indazol-3-carboxílico 98 [ (IS,3S,5S) -2-(2-metil-5-m- básico 0, 87 464,4 tolil -tiazol-4-carbonil) -2- aza-biciclo[3.1.0]hex-3- ilmetil] -amida de ácido 2- Etil-5-metil-2H-pirazol-3- carboxílico 99 [ (IS,3S,5S) -2-(2-metil-5-m- básico 0, 79 464,4 tolil -tiazol-4-carbonil) -2- aza-biciclo[3.1.0]hex-3- ilmetil] -amida de ácido 1- Etil-3-metil-lH-pirazol-4 - carboxílico 100 3-Bromo-N-[(IS,3S,5S) -2-(2- básico 0, 96 510, 3 metil-5-m-tolil -tiazol-4- carbonil) -2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hex-3-ilmetil] - benzamida 101 N-[(IS,3S,5S) -2-(2-Metil-5-m- básico 0, 97 500, 3 tolil -tiazol-4-carbonil) -2- aza-biciclo[3.1.0]hex-3- ilmetil] -3-trifluorometil- benzamida 102 3-Metoxi-N-[(IS,3S,5S) -2-(2- básico 0, 89 462, 3 metil-5-m-tolil -tiazol-4- carbonil) -2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hex-3 -ilmetil] - Denzamida 103 2-Metoxi-N-[(IS,3S,5S) -2-(2- básico 0, 89 462, 1 metil-5-m-tolil -tiazol-4- carbonil) -2-aza- Diciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] - Denzamida 104 5-Cloro-2-metoxi-N-[(IS,3S,5S) básico 0, 96 496, 0 -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol- 4-carbonil) -2-aza- oiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] - Denzamida 105 4-Bromo-N-[(IS,3S,5S) -2-(2- básico 0, 96 510, 0 Tietil-5-m-tolil -tiazol-4- carbonil) -2-aza- biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] - benzamida 106 4-Cloro-2-metoxi-N-[(IS,3S,5S) básico 0, 96 496, 1 -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol- 4-carbonil) -2-aza- biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil] - benzamida 107 3,4-Dicloro-N-[(IS,3S,5S) -2- básico 1, 01 500, 1 (2-metil-5-m-tolil -tiazol-4- carbonil) -2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hex-3 -ilmetil] - benzamida 108 3-Fluoro-2-metil-N-[(IS,3S,5S) básico 0, 91 464, 1 -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol- 4-carbonil) -2-aza- biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil] - benzamida 109 5-Fluoro-2-metoxi-N- básico 0, 92 480,1 [(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m- tolil -tiazol-4-carbonil) -2- aza-biciclo[3.1.0]hex-3- ilmetil] -benzamida HO 3-Cloro-2-metil-N-[(IS,3S,5S) básico 0, 94 480,0 -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol- 4-carbonil) -2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hex-3-ilmetil] - benzamida 111 2-Cloro-3 -fIuoro-N-[(IS,3S,5S) básico 0, 90 484 , 0 -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol- 4-carbonil) -2-aza- biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil] - benzamida 112 2,5-Dimetoxi-N-[(IS,3S,5S) -2- bãsico 0,90 492, 0 (2-metil-5-m-tolil -tiazol-4- carbonil) -2-aza- biciclo [3 . I . 0] hex-3 -ilmetil] - benzamida 113 4-Metil-N-[(IS,3S,5S) -2-(2- básico 1,00 514, 1 metil-5-m-tolil -tiazol-4- carbonil) -2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hex-3 -ilmetil] - 3-trifluorometil-benzamida 114 4-Metoxi-3-metil-N-[(IS,3S,5S) básico 0, 92 476, 2 -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol- 4-carbonil) -2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hex-3-ilmetil] - benzamida 115 3,5-Dimetil-N-[(IS,3S,5S) -2- básico 0, 96 460,0 (2-metil-5-m-tolil -tiazol-4- carbonil) -2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hex-3-ilmetil] - benzamida 116 2,4-Dimetoxi-N-[(IS,3S,5S) -2- básico 0, 89 492, 0 (2-metil-5-m-tolil -tiazol-4- carbonil) -2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hex-3-ilmetil] - benzamida 117 N-[ (1S,3S,5S) -2-(2-Metil-5-m- básico 0,89 517, 1 tolil -tiazol-4-carbonil) -2- aza-biciclo[3.1.0]hex-3- ilmetil] -2-morfolin-4-il- benzamida 118 4-Cloro-N-[(IS, 3S,5S) -2-(2- básico 0, 95 466, 1 metil-5-m-tolil -tiazol-4- carbonil) -2-aza- biciclo [3 . I . 0] hex-3 -ilmetil] - benzamida 119 3-Iodo-N- [ (IS,3S,5S) -2-(2- básico 0, 98 557, 9 metil-5-m-tolil -tiazol-4- carbonil) -2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hex-3-ilmetil] - benzamida 120 N-[(IS,3S,5S) -2-(2-Metil-5-m- básico 1, 04 568, 0 tolil -tiazol-4-carbonil) -2- aza-biciclo[3.1.0]hex-3- ilmetil] -3,5-bis- trifluorometil-benzamida 121 4-Metoxi-N-[(IS,3S,5S) -2-(2- básico 0, 95 530, 1 metil-5-m-tolil -tiazol-4- carbonil) -2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hex-3 -ilmetil] - 3-trifluorometil-benzamida 122 2-Cloro-N-[(IS,3S,5S) -2-(2- básico 0,88 466, 0 metil-5-m-tolil -tiazol-4- carbonil) -2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hex-3 -ilmetil] benzamida 123 3,4-Dimetoxi-N-[(IS,3S,5S) -2- básico 0, 84 492, 0 (2-metil-5-m-tolil -tiazol-4- carbonil) -2-aza- biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil] - benzamida 124 [ (IS,3S,5S) -2-(2-metil-5-m- básico 0, 83 492, 0 tolil -tiazol-4-carbonil) -2- aza-biciclo[3.1.0] hex-3- ilmetil] -amida de ácido 5- Metil-imidazo [2,1-b]tiazol-6- carboxílico 125 [(IS,3S,5S) -2-(2-metil-5-m- básico 0, 85 491, 9 tolil -tiazol-4-carbonil) -2- aza-biciclo[3.1.0]hex-3- ilmetil] -amida de ãcido 2- Metil-imidazo [2,1-b]tiazol-5- carboxílico 126 [(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m- básico 0, 91 546, 0 tolil -tiazol-4-carbonil) -2- aza-biciclo[3.1.0]hex-3- ilmetil] -amida de ácido 6- trifluorometil-imidazo [2,1- b]tiazol-5-carboxílico 127 [ (IS,3S,5S) -2-(2-metil-5-m- básico 0, 83 492, 0 tolil -tiazol-4-carbonil) -2- aza-biciclo[3.1.0]hex-3- ilmetil] -amida de ãcido 3- Metil-imidazo [2,1-b]tiazol-5- carboxílico 128 [ (IS,3S,5S) -2-(2-metil-5-m- básico 0, 89 512, 0 tolil -tiazol-4-carbonil) -2- aza-biciclo[3.1.0]hex-3- ilmetil] -amida de ácido 6- Cloro-imidazo [2,1-b]tiazol-5- carboxílico 129 [ (IS,3S,5S) -2-(2-metil-5-m- básico 0,90 486, 1 tolil -tiazol-4-carbonil) -2- aza-biciclo[3.1.0]hex-3- ilmetil] -amida de ácido 2H- cromeno-5-carboxíIico 130 [ (IS,3S,5S) -2-(2-metil-5-m- básico 0,90 503, 1 tolil -tiazol-4-carbonil) -2- aza-biciclo[3.1.0]hex-3- ilmetil] -amida de ácido 4- Metil-3,4-diidro-2H-benzo [1,4]oxazina-8-carboxílico 131 [(IS,3S,5S) -2-(2-metil-5-m- básico 0, 93 488,1 tolil -tiazol-4-carbonil) -2- aza-biciclo[3.1.0]hex-3- ilmetil] -amida de ácido cro- man-8-carboxílico 132 [ (IS,3S,5S) -2-(2-metil-5-m- básico 0,90 488, 1 tolil -tiazol-4-carbonil) -2- aza-biciclo[3.1.0]hex-3- ilmetil] -amida de ácido cro- man-5-carboxíIico 133 [ (IS,3S,5S) -2-(2-metil-5-m- básico 0, 83 488, 9 tolil -tiazol-4-carbonil) -2- aza-biciclo[3.1.0]hex-3- ilmetil] -amida de ácido 3,4- diidro-2H-benzo [1,4]oxazina- 8-carboxílico 134 [ (IS,3S,5S) -2-(2-metil-5-m- básico 0, 93 488, 9 tolil -tiazol-4-carbonil) -2- aza-biciclo[3.1.0]hex-3- ilmetil] -amida de ácido 3,4- Diidro-2H-benzo [1,4]oxazina- 5-carboxíIico 135 [ (IS,3S,5S) -2-(2-metil-5-m- acídi¬ 1, 05 499, 0 tolil -tiazol-4-carbonil) -2- co aza-biciclo[3.1.0]hex-3- ilmetil] -amida de ácido 1,2- Dimetil-IH-indol-3 -carboxí1ico 136 [ (IS,3S,5S) -2-(2-metil - 5-m- acídi¬ 1,11 503 , 0 tolil -tiazol-4-carbonil) -2- co aza-biciclo[3.1.0]hex-3- ilmetil] -amida de ácido 5- Fluoro-I-metil-IH-indol-2- carboxllico 137 [ (IS,3S,5S) -2-(2-metil-5-m- acídi¬ 1,01 495,9 tolil -tiazol-4-carbonil) -2- co aza-biciclo[3.1.0]hex-3- ilmetil] -amida de ácido 2,3- Diidro-tieno[3,4-b] [1,4]dioxina-5-carboxílico 138 [(IS,3S, 5S) -2-(2-metil-5-m- acídi¬ 0, 99 450, 1 tolil -tiazol-4-carbonil) -2- co aza-biciclo[3.1.0]hex-3- ilmetil] -amida de ácido 2,5- Dimetil-2H-pirazol-3 - carboxílico 139 [(IS,3S,5S) -2-(2-metil-5-m- acídi¬ 0, 95 473, 1 tolil -tiazol-4-carbonil) -2- co aza-biciclo[3.1.0]hex-3- ilmetil] -amida de ácido ben- zooxazol-7-carboxílico 140 [(IS,3S,5S) -2-(2-metil-5-m- acídi¬ 0, 96 487, 1 tolil -tiazol-4-carbonil) -2- co aza-biciclo[3.1.0]hex-3- ilmetil] -amida de ácido 2- Metil-benzooxazol-T- carboxílico 141 [ (IS,3S,5S) -2-(2-metil-5-m- acídi¬ 1, 01 489, 1 tolil -tiazol-4-carbonil) -2- co aza-biciclo[3.1.0] hex-3- ilmetil] -amida de ácido ben- zotiazol-7-carboxílico 142 [ (IS,3S,5S) -2-(2-metil-5-m- acídi¬ 1, 05 506 , 0 tolil -tiazol-4-carbonil) -2- co aza-biciclo[3.1.0]hex-3- ilmetil] -amida de ácido 7- Cloro-benzofuran-4-carboxíIico 143 [ (IS,3S,5S) -2-(2-metil-5-m- acídi¬ 1, 03 490,1 tolil -tiazol-4-carbonil) -2- co aza-biciclo[3.1.0]hex-3- ilmetil] -amida de ácido 7- Fluoro-benzofuran-4- carboxílico 144 [(IS,3S,5S) -2-(2-metil-5-m- acídi¬ 0, 95 477, 1 tolil -tiazol-4-carbonil) -2- co aza-biciclo[3.1.0]hex-3- ilmetil] -amida de ácido pir- rolo[2,1-b]tiazol-7- carboxílico 145 [(IS,3S,5S) -2-(2-metil-5-m- acídi¬ 0, 97 491,1 tolil -tiazol-4-carbonil) -2- co aza-biciclo[3.1.0]hex-3- ilmetil] -amida de ácido 6- Metil-pirrolo[2,1-b]tiazol-7- carboxílico 146 [ (IS,3S,5S) -2-(2-metil-5-m- acídi¬ 1, 05 538, 1 tolil -tiazol-4-carbonil) -2- co aza-biciclo[3.1.0]hex-3- ilmetil] -amida de ácido 7- Cloro-2-metoxi-2,3-diidro- 3enzofuran-4-carboxílico Partindo-se de ((1S,3S,5S) -3-aminometil-2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hex-2-il) - [5-(3-cloro-fenil) -2-metil- tiazol-4-il] -metanona:
LC-MS Exem¬ Nome elu- tR [M+H] + plo ente [min] 147 {(IS,3S,5S) -2-[5-(3-cloro- bási¬ 0, 92 493, 3 fenil) -2-metil-tiazol-4- co carbonil] -2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hex-3 -ilmetil } - amida de ácido benzo [d]isoxazol-3-carboxílico 148 {(IS,3S,5S) -2-[5-(3-cloro- bási¬ 0,89 510,4 fenil) -2-metil-tiazol-4- co carbonil] -2-aza- biciclo [3 .1.0]hex-3-ilmetil} - amida de ácido 2,3-diidro-benzo [1,4]dioxina-5-carboxílico 149 { (IS,3S,5S) -2-[5-(3-cloro- bási¬ 0,91 528 , 3 fenil) -2-metil-tiazol-4- co carbonil] -2-aza- biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil} - amida de ácido 6-fluoro-4H- benzo [1,3]dioxina-8- carboxílico 150 { (IS,3S,5S) -2-[5-(3-cloro- bási¬ 0,98 522, 1 fenil) -2-metil-tiazol-4- co carbonil] -2-aza-biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,2-dimetil-2,3-diidro- benzofuran-7-carboxílico 151 { (IS,3S,5S) -2-[5-(3-cloro- bási- 0, 95 503 , 3 fenil) -2-metil-tiazol-4- CO carbonil] -2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hex-3 -ilmetil } - amida de ácido isoquinolina-1- carboxílico 152 {(IS,3S,5S) -2-[5-(3-cloro- bási¬ 0, 95 503, 3 fenil) -2-metil-tiazol-4- co carbonil] -2-aza- biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil} - amida de ácido quinolina-2- carboxílico 153 {(IS,3S,5S) -2-[5-(3-cloro- bási¬ 0, 82 512, 3 fenil) -2-metil-tiazol-4- co carbonil] -2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hex-3-ilmetil } - amida de ácido 3-Metil-imidazo [2,1-b]tiazol-2-carboxílico 154 {(IS,3S,5S) -2-[5-(3-cloro- bási¬ 0, 92 519, 4 fenil) -2-metil-tiazol-4- co carbonil] -2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hex-3 -ilmetil } - amida de ácido 1,2-Dimetil-IH- indol-3 -carboxíIico 155 { (IS,3S,5S) -2-[5-(3-cloro- bási¬ 0, 85 491,2 fenil) -2-metil-tiazol-4- co carbonil] -2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hex-3 -ilmetil } - amida de ácido IH-Indol-3- carboxílico 156 { (IS,3S,5S) -2-[5-(3-cloro- bási¬ 0, 86 492 , 3 fenil) -2-metil-tiazol-4- co carbonil] -2-aza- biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil} - amida de ácido IH-Indazole-3- carboxílico 157 {(IS,3S,5S) -2-[5-(3-cloro- bási¬ 0,98 523 , 2 fenil) -2-metil-tiazol-4- co carbonil] -2-aza- biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} - amida de ácido 5-Fluoro-I- metil-IH-indol-2-carboxílico 158 {(IS,3S,5S) -2-[5-(3-cloro- bási¬ 0, 83 470, 3 fenil) -2-metil-tiazol-4- co carbonil] -2-aza- biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} - amida de ácido 2,5-Dimetil-2H- pirazol-3-carboxílico 159 { (IS,3S,5S) -2-[5-(3-cloro- bási¬ 0, 87 484,3 fenil) -2-metil-tiazol-4- co carbonil] -2-aza- biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} - amida de ácido 2-Etil-5-metil- 2H-pirazol-3-carboxílico 160 { (IS,3S,5S) -2-[5-(3-cloro- bási¬ 0, 79 484,3 fenil) -2-metil-tiazol-4- co carbonil] -2-aza- Diciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} - amida de ácido l-Etil-3-metil- lH-pirazol-4-carboxílico 161 N-{(IS,3S,5S) -2-[5-(3-Cloro- bási¬ 0, 97 520, 3 fenil) -2-metil-tiazol-4- co carbonil] -2-aza- oiciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil} - 3-trifluorometil-benzamida 162 N- { (IS,3S,5S) -2- [5-(3-Cloro- bási¬ 0,90 482 , 4 fenil) -2-metil-tiazol-4- co carbonil] -2-aza- biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} - 3-metoxi-benzamida Partindo-se de ((1S,3S,5S) -3-Aminometil-2-aza- biciclo [3.1.0]hex-2-il) -(2-amino-5-m-tolil -tiazol-4- il) -metanona:
Exem¬ Nome LC-MS elu- tR [M+H] + ente [min] 163 N-[ (IS,3S,5S) -2-(2-Amino-5-m- bási¬ 0,91 511, 0 tolil -tiazol-4-carbonil) -2- co aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -3-bromo-benzamida 164 [ (IS,3S,5S) -2-(2-amino-5-m- bási¬ 0, 86 475, 1 tolil -tiazol-4-carbonil) -2- co aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 2,3-Diidro- benzofuran-4-carboxílico 165 [(1S,3S,5S) -2-(2-amino-5-m- bási¬ 0,89 474, 1 tolil -tiazol-4-carbonil) -2- co aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido benzo [d]isoxazole-3-carboxílico 166 [(1S,3S,5S) -2-(2-amino-5-m- bási¬ 0, 86 475, 1 tolil -tiazol-4-carbonil) -2- co aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil] -amida de ácido 2,3-diidro- benzofuran-7-carboxílico 167 [ (IS,3S,5S) -2-(2-amino-5-m- bási- 0, 92 489,1 tolil -tiazol-4-carbonil) -2- CO aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido benzo [b]tiofeno-7-carboxílico 168 N-[ (IS,3S,5S) -2-(2-Amino-5-m- bási¬ 0,90 479, 1 tolil -tiazol-4-carbonil) -2- co aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil] -3-metilsulfanil-benzamida 169 [(1S,3S,5S) -2-(2-amino-5-m- bási¬ 0, 84 497, 1 tolil -tiazol-4-carbonil) -2- co aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 2,3-diidro- thieno[3,4-b] [1,4]dioxina-5- carboxílico 170 N- [ (IS,3S,5S) -2-(2-Amino-5-m- bási¬ 0, 87 493,2 tolil -tiazol-4-carbonil) -2- co aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -2,5-dimetoxi-benzamida 171 [(1S,3S,5S) -2 -(2-amino-5-m- bási¬ 0, 87 487, 2 tolil -tiazol-4-carbonil) -2- co aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 1-metil-lH- indazol-3-carboxílico 172 N- [ (IS,3S,5S) -2-(2-Amino-5-m- bási¬ 0,88 493 , 2 tolil -tiazol-4-carbonil) -2- co aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -3,5-dimetoxi-benzamida 173 [ (IS,3S,5S) -2-(2-amino-5-m- bási¬ 0, 88 490,1 tolil -tiazol-4-carbonil) -2- co aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 3,4-diidro-2H- benzo [1,4]oxazina-5-carboxílico 174 [ (IS,3S,5S) -2-(2-amino-5-m- bási¬ 0,90 483 , 1 tolil -tiazol-4-carbonil) -2- co aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido naftaleno-1- carboxílico 175 N-[ (1S,3S,5S) -2-(2-Amino-5-m- bási¬ 0,89 457,2 tolil -tiazol-4-carbonil) -2- co aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil] -3-etinil-benzamida 176 [(1S,3S,5S) -2-(2-amino-5-m- bási¬ 0,81 484, 1 tolil -tiazol-4-carbonil) -2- co aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido quinolina-8- carboxílico Β.3 Síntese de derivados de amida carboxílico (pro-
cedimento geral III)
H ___,—, H
n B
H \°J„ AA0 V°/n
A uma solução do respectivo ácido carboxílico
(0,20 mmol, 1,1 eq) em acetonitrila ou DMF (1.0 ml) a- dicionam-se sucessivamente TBTU (0,22 mmol, 1,2 eq) e DIPEA (0,90 mmol, 5,0 eq) . Depois de 3 0 min a mistura obtida é tratada com uma solução do respectivo derivado 10 de 2-aza-biciclo[3.1.0]hexano (0,18 mmol, 1,0 eq, sal de cloridrato) em DMF ou DCM (1,0 ml) . A mistura é sub- metida a agitação durante a noite e purificada por HPLC prep. para proporcionar o respectivo derivado de amida. Partindo-se de [(1S,3S,5S) -1-(2-aza-biciclo[3.1.0] hex- 3-il)metil] -amida de ácido imidazo [1,2-a]piridina-3- carboxílico:
LC-MS Exem¬ Nome elu- tR [M+H] + plo ente [min] 177 [ (IS,3S,5S) -2-(2-metil-5-m- ací- 0, 84 472 , 1 tolil -tiazol-4-carbonil) -2- dico aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido imidazo [1,2- a]piridina-3-carboxílico 178 { (IS,3S,5S) -2-[2-metil-5-(3- ací- 0, 87 526, 0 trifluorometil-fenil) -tiazol-4- dico carbonil] -2-aza- biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil} - amida de ácido imidazo [1,2- a]piridina-3-carboxílico 179 { (IS,3S,5S) -2-[5-(4-bromo- ací- 0, 85 535, 9 fenil) -2-metil-tiazol-4- dico carbonil] -2-aza- biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil} - amida de ácido imidazo [1,2- a]piridina-3-carboxílico 180 { (IS,3S,5S) -2-[5-(2,3-dicloro- ací- 0, 86 525, 9 fenil) -2-metil-tiazol-4- dico carbonil] -2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hex- 3 -ilmetil } - amida de ácido imidazo [1,2- a]piridina-3-carboxílico 181 { (IS,3S,5S) -2-[5-(3-bromo-4- ací- 0, 85 553 , 9 fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- dico carbonil] -2-aza- biciclo[3.I.0]hex-3-ilmetil} - amida de ácido imidazo [1,2- a]piridina-3-carboxílico 182 {(1S,3S,5S) -2-[5-(3,4-dicloro- ací- 0, 87 526, 0 fenil) -2-metil-tiazol-4- dico carbonil] -2-aza- biciclo [3 .1. 0] hex-3-ilmetil} - amida de ácido imidazo [1,2- a]piridina-3-carboxílico 183 { (IS,3S,5S) -2-[5-(2-cloro-6- ací- 0,83 510, 0 fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- dico carbonil] -2-aza- biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil} - amida de ácido imidazo [1,2- a]piridina-3-carboxílico 184 [(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-fenil- ací- 0, 81 458,1 tiazol-4-carbonil) -2-aza- dico biciclo [3 . 1 . 0] hex-3-ilmetil] - amida de ácido imidazo [1,2- a]piridina-3-carboxílico 185 { (IS,3S,5S) -2-[5-(3-cloro- ací- 0, 87 508, 0 fenil) -2-metoxi-tiazol-4- dico carbonil] -2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hex-3 -ilmetil } - amida de ácido imidazo [1,2- a]piridina-3-carboxílico 186 {(IS,3S,5S) -2-[5-(3-cloro- ací- 0, 91 522, 0 fenil) -2-etoxi-tiazol-4- dico carbonil] -2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hex-3 -ilmetil } - amida de ácido imidazo [1,2- a]piridina-3-carboxílico 187 {(13,33,53) -2-[5-(3-cloro- ací- 0, 84 492, 0 fenil) -2-metil-tiazol-4- dico carbonil] -2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hex-3 -ilmetil } - amida de ácido imidazo [1,2- a]piridina-3-carboxílico 188 { (IS,3S,5S) -2-[5-(3,4-dimetil- ací- 0, 86 486, 0 fenil) -2-metil-tiazol-4- dico carbonil] -2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hex-3 -ilmetil } - amida de ácido imidazo [1,2- a]piridina-3-carboxílico Partindo-se de [(1S,3S(5S) -1-(2-aza-biciclo[3.1.0]hex-
3-il)metil] -amida de ácido isoquinolina-1-carboxílico:
Exem¬ Nome LC-MS elu- tR [M+H] + ente [min] 189 [ (IS,3S,5S) -2-(2-metil-5-m- ací- 1. 05 483 . 0 tolil -tiazol-4-carbonil) -2- dico aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido isoquinolina-1- carboxílico Partindo-se de [(1S,3S,5S) -1-(2-aza-biciclo[3.1.0]hex-
3-il)metil] -amida de ácido isoquinolina-1-carboxílico:
Exem¬ Nome LC-MS elu- tR [M+H] + ente [min] 190 [ (IS,3S,5S) -2-(2-metil-5-m- ací- 1, 03 474, 0 tolil -tiazol-4-carbonil) -2- dico aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 2,3-Diidro- benzofuran-4-carboxílico 191 {(IS,3S,5S) -2-[5-(3-cloro- ací- 1, 03 493 , 9 fenil) -2-metil-tiazol-4- dico carbonil] -2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hex-3 -ilmetil } - amida de ácido 2,3-Diidro- benzofuran-4-carboxílico 192 {(1S,3S,5S) -2-[5-(4-bromo- ací- 1, 04 537, 8 fenil) -2-metil-tiazol-4- dico carbonil] -2-aza- biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil} - amida de ácido 2,3-Diidro- benzofuran-4-carboxílico 193 {(1S,3S,5S) -2-[5-(3,5-dimetil- ací- 1, 06 488, 0 fenil) -2-metil-tiazol-4- dico carbonil] -2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hex-3 -ilmetil } - amida de ácido 2,3-Diidro- benzofuran-4-carboxílico 194 {(IS,3S,5S) -2-[5-(2,3-dimetil- ací- 1, 05 488, 0 fenil) -2-metil-tiazol-4- dico carbonil] -2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hex-3 -ilmetil } - amida de ácido 2,3-Diidro- benzofuran-4-carboxíIico 195 { (IS,3S,5S) -2-[5-(2,3-dicloro- ací- 1, 07 527, 9 fenil) -2-metil-tiazol-4- dico carbonil] -2-aza- Diciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} - amida de ácido 2,3-Diidro- benzofuran-4-carboxílico 196 { (IS,3S,5S) -2-[5-(3-bromo-4- ací- 1, 05 555, 8 fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- dico carbonil] -2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hex-3 -ilmetil } - amida de ácido 2,3-Diidro- benzofuran-4-carboxílico 197 { (IS,3S,5S) -2-[5-(3,4-difluoro- ací- 1, 02 496, 0 fenil) -2-metil-tiazol-4- dico carbonil] -2-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,3-Diidro-benzofuran-4- carboxílico 198 {(1S,3S,5S) -2-[5-(2,4-dimetil- ací- 1,05 488, 0 fenil) -2-metil-tiazol-4- dico carbonil] -2-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,3-Diidro-benzofuran-4- carboxílico 199 { (IS,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-2- ací- 1, 03 492, 0 metil-fenil) -2-metil-tiazol-4- dico carbonil] -2-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,3-Diidro-benzofuran-4- carboxílico 200 { (IS,3S,5S) -2-[5-(3,4-dimetil- ací- 1, 06 488,0 fenil) -2-metil-tiazol-4- dico carbonil] -2-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,3-Diidro-benzofuran-4- carboxílico 201 { (IS,3S,5S) -2-[5-(2-cloro-6- ací- 1, 03 513 , 9 fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- dico carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,3-Diidro-benzofuran-4- carboxílico 202 [ (IS,3S,5S) -2-(2-metil-5-fenil- ací- 0, 99 460, 0 tiazol-4-carbonil) -2-aza- dico biciclo [3 .1. 0] hex-3-ilmetil] - amida de ácido 2,3-Diidro- benzofuran-4 -carboxílico 203 [(1S,3S,5S) -2-(2-ciclopropil- ací- 1, 05 48 6,0 5-fenil-tiazol-4-carbonil) -2- dico aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 2,3-diidro- benzofuran-4 -carboxílico 204 { (IS,3S,5S) -2- [5-(4-fluoro- ací- 1,01 478, 0 fenil) -2-metil-tiazol-4- dico carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,3-Diidro-benzofuran-4- carboxílico 205 { (IS,3S,5S) -2-[2-metil-5-(3- ací- 1, 05 527, 9 trifluorometil-fenil) -tiazol-4- dico carbonil] -2-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,3-Diidro-benzofuran-4- carboxílico 206 { (IS,3S,5S) -2-[2-ciclopropil-5- ací- 1,11 553 , 9 (3-trifluorometil-fenil) - dico tiazol-4-carbonil] -2-aza- biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil} - amida de ácido 2,3-diidro- benzofuran-4-carboxílico 207 {(IS, 3S,5S) -2-[2-ciclopropil-5- ací- 1, 06 504, 0 (4-fluoro-fenil) -tiazol-4- dico carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,3-Diidro-benzofuran-4- carboxílico 208 {(1S,3S,5S) -2-[2-ciclopropil-5- ací- 1, 05 504 , 0 (2-fluoro-fenil) -tiazol-4- dico carbonil] -2-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,3-Diidro-benzofuran-4- carboxílico 209 [(1S,3S,5S) -2-(2-ciclopropil- ací- 1, 09 500, 0 5-p-tolil -tiazol-4-carbonil) - dico 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3- ilmetil] -amida de ácido 2,3- Diidro-benzofuran-4-carboxílico 210 {(IS,3S,5S) -2-[5-(4-fluoro- ací- 0, 98 464 , 0 fenil) -tiazol-4-carbonil] -2- dico aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,3-Diidro- benzof uran-4 -carboxílico 211 { (IS,3S,5S) -2-[5-(3-metoxi- aci- 0, 98 476, 0 fenil) -tiazol-4-carbonil] -2- dico aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,3-Diidro- benzof uran-4-carboxílico 212 { (IS,3S,5S) -2-[5-(3-cloro- ací- 1,01 480,4 fenil) -tiazol-4-carbonil] -2- dico aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,3-Diidro- benzofuran-4-carboxílico 213 { (IS,3S,5S) -2 - [5- (3 - ací- 1, 03 514 , 1 trifluorometil-fenil) -tiazol-4- dico carbonil] -2-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,3-Diidro-benzofuran-4- carboxílico 214 {(IS,3S,5S) -2-[5-(2-fIuoro- ací- 0, 97 464 , 0 fenil) -tiazol-4-carbonil] -2- dico aza-biciclo [3.1.0]hex-3- ilmetil} -amida de ácido 2,3- Diidro-benzofuran-4-carboxílico Partindo-se de N-[(IS,3S,5S) -!-(2-aza-
biciclo [3.1.0]hex-3-il)metil] -3-bromo-benzamida:
Exem¬ Nome LC-MS elu- tR [M+H] + ente [min] 215 3-Bromo-N-{(1S,3S,5S) -2- [5- (3- ací- 1, 08 529, 9 cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4- dico carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -benzamida Partindo-se de [(1S,3S,5S) -1-(2-aza-biciclo[3.1.0]hex-
3-il)metil] -amida de ácido quinolina-8-carboxílico:
Exem¬ Nome LC-MS elu- tR [M+H] + ente [min] 216 { (IS,3S,5S) -2-[5-(3-cloro- ací- 0, 95 503, 0 fenil) -2-metil-tiazol-4- dico carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido quinolina-8-carboxílico 217 {(IS,3S,5S) -2-[5-(4-bromo- ací- 1,00 546 , 9 fenil) -2-metil-tiazol-4- dico carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido quinolina-8-carboxílico 218 {(IS,3S,5S) -2-[5-(3,5-dimetil- ací- 1, 02 497, 0 fenil) -2-metil-tiazol-4- dico carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido quinolina-8-carboxílico 219 { (IS,3S,5S) -2-[5-(2,3-dimetil- ací- 0,98 497, 0 fenil) -2-metil-tiazol-4- dico carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido quinolina-8-carboxíIico 220 {(IS,3S,5S) -2-[5-(2,3-dicloro- ací- 1, 02 536, 8 fenil) -2-metil-tiazol-4- dico carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido quinolina-8-carboxílico 221 { (IS, 3S,5S) -2-[5-(3-bromo-4- ací- 0, 99 564, 8 fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- dico carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido quinolina-8-carboxílico 222 { (IS,3S,5S) -2- [5-(3,4-difluoro- ací- 0,95 505, 0 fenil) -2-metil-tiazol-4- dico carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido quinolina-8-carboxílico 223 { (IS,3S,5S) -2- [5-(2,4-dimetil- ací- 0,99 497, 0 fenil) -2-metil-tiazol-4 - dico carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido quinolina-8-carboxílico 224 {(IS,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-2- ací- 0,96 501, 0 metil-fenil) -2-metil-tiazol-4- dico carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido quinolina-8-carboxílico 225 {(IS,3S,5S) -2-[5-(3,4-dicloro- ací- 1, 04 536, 8 fenil) -2-metil-tiazol-4- dico carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido quinolina-8-carboxílico 226 { (IS,3S,5S) -2-[5-(3,4-dimetil- ací- 1,01 497, 0 fenil) -2-metil-tiazol-4- dico carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido quinolina-8-carboxílico 227 { (IS,3S,5S) -2- [5- (3 - ací- 0, 82 561, 9 metanossulfonilamino-fenil) -2- dico metil-tiazol-4-carbonil] -2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hex-3-ilmetil} - amida de ácido quinolina-8- carboxílico 228 {(IS,3S,5S) -2- [5-(3- ací- 0,80 526, 0 acetilamino-fenil) -2-metil- dico tiazol-4-carbonil] -2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hex-3-ilmetil} - amida de ácido quinolina-8- carboxílico 229 { (IS,3S,5S) -2- [5-(2-cloro-6- ací- 0, 96 520, 9 fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- dico carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido quinolina-8-carboxílico 230 [(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5- ací- 0,91 469,0 fenil-tiazol-4-carbonil) -2-aza- dico biciclo [3.1 .0] hex-3-ilmetil] - amida de ácido quinolina-8- carboxílico 231 [(1S,3S,5S) -2-(2-ciclopropil- ací- 1, 01 495, 0 5-fenil-tiazol-4-carbonil) -2- dico aza-biciclo[3.1.0] hex-3- ilmetil] -amida de ácido quino¬ lina - 8 - carboxíIico 232 { (IS,3S,5S) -2-[5-(4-fluoro- ací- 0, 93 486, 9 fenil) -2-metil-tiazol-4- dico carbonil] -2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hex-3 -ilmetil } - amida de ácido quinolina-8- carboxílico 233 { (IS,3S,5S) -2-[2-metil-5-(3- ací- 1, 01 536, 9 trifluorometil-fenil) -tiazol-4- dico carbonil] -2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hex-3-ilmetil } - amida de ácido quinolina-8- carboxílico 234 [ (IS,3S,5S) -2-(5-metil-2- ací- 1, 02 451, 9 fenil-furan-3-carbonil) -2-aza- dico biciclo [3 . 1 . 0] hex-3-ilmetil] - amida de ácido quinolina-8- carboxílico 235 { (IS,3S,5S) -2-[5-(3-cloro- ací- 0, 93 488, 9 fenil) -tiazol-4-carbonil] -2- dico aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido quinolina-8- carboxílico 236 {(IS,3S,5S) -2 - [5- (3 - ací- 0, 97 522, 9 trifluorometil-fenil) -tiazol-4- dico carbonil] -2-aza- biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil} - amida de ácido quinolina-8- carboxílico 237 { (IS,3S,5S) -2-[5-(3-metoxi- acx- 0, 88 485, 0 fenil) -tiazol-4-carbonil] -2- dico aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido quinolina-8- carboxílico 238 { (IS,3S,5S) -2-[5-(4-fluoro- acx- 0, 89 473, 0 fenil) -tiazol-4-carbonil] -2- dico aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido quinolina-8- carboxílico 239 { (IS,3S,5S) -2- [5-(2-fluoro- aci- 0,89 472 , 9 fenil) -tiazol-4-carbonil] -2- dico aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido quinolina-8- carboxílico 240 { (IS,3S,5S) -2- [5-(3-fluoro-4- acx- 0,99 501,0 metil-fenil) -2-metil-tiazol-4- dico carbonil] -2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hex-3-ilmetil} - amida de ácido quinolina-8- carboxílico 241 { (IS,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-5- ací- 1, 03 554 , 8 trifluorometil-fenil) -2-metil- dico tiazol-4-carbonil] -2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hex-3-ilmetil} - amida de ácido quinolina-8- carboxílico 242 {(1S,3S,5S) -2- [2-ciclopropil-5- ací- 1, 07 526 , 9 (3-fluoro-4-metil-fenil) - dico tiazol-4-carbonil] -2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hex-3-ilmetil} - amida de ácido quinolina-8- carboxílico 243 {(1S,3S,5S) -2-[2-ciclopropil-5- ací- 1, 03 512,4 (3-fluoro-fenil) -tiazol-4- dico carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido quinolina-8-carboxílico Partindo-se de [(1S,3S,5S) -1-(2-aza-biciclo[3.1.0] - hex-3-il)metil] -amida de ácido benzo [d]isoxazol-3 carboxílico: LC-MS Exem¬ Nome elu- tR [M+H] + plo ente [min] 244 [ (IS,3S,5S) -2-(2-metil-5-m- bási¬ 0, 92 473 , 1 tolil -tiazol-4-carbonil) -2- co aza-biciclo[3.1.0] hex-3- ilmetil] -amida de ácido benzo [d]isoxazol-3-carboxílico Partindo-se de [(1S,3S,5S) -1-(2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-il)metil] -amida de ácido 2, 3-diidro-thieno [3,4- b] [1,4]dioxina-5-carboxílico: Exem¬ Nome LC-MS elu- tR [M+H] + ente [min] 245 {(IS,3S,5S) -2-[5-(3-cloro- ací- 1, 02 515, 8 fenil) -2-metil-tiazol-4- dico carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,3-diidro-tieno[3,4-b] [1,4]dioxina-5-carboxílico Partindo-se de [(1S,3S,5S) -1-(2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-il)metil] -amida de ácido 6-metil-imidazo [2,1- b]tiazol-5-carboxílico:
Exem¬ Nome LC-MS elu- tR [M+H] + ente [min] 246 [(1S,3S,5S) -2-(2-dimetilamino- ací- 0, 86 506, 9 5-fenil-tiazol-4-carbonil) -2- dico aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 6-Metil-imidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxílico B.4 Síntese de [(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil - tiazol-4-carbonil) -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3- ilmetil] -amida de ácido 2-cloro-benzotiazol-4- carboxílico (Exemplo 247)
Adicionam-se sucessivamente DIPEA (0,61 mmol) e
cloreto de 2-cloro-benzotiazol-4-carbonil (0,31 mmol) a uma solução de ((1S,3S,5S) -3-aminometil-2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hex-2-il) -(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4- il) -metanona (0,1 mmol) em acetonitrila (1,0 ml) . A mistura é submetida a agitação durante 30 min e purifi- cada por HPLC prep. para proporcionar o produto deseja- do. LC-MS (acídico): tR = 1,06 min; [M+H] + = 523,0.
B.5 Síntese de [(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil - tiazol -4-carbonil) -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-
ilmetil] -amida de ácido benzotiazol-4-carboxílico (Exemplo 248)
Adiciona-se [(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil - tiazol-4-carbonil) -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil] 10 -amida de ácido 2-cloro-benzotiazol-4-carboxílico (4,2 mg) a uma suspensão de Pd/C (10%, 10,0 mg) em MeOH (1,0 ml). A mistura é submetida a agitação sob RT em uma at- mosfera de hidrogênio (1 bar) durante 3h. Depois de filtragem através de celite e lavagem com MeOH, os sol- 15 ventes são removidos in vacuo para proporcionarem o produto desejado. LC-MS (acídico): tR = 1,01 min; [M+H]+ = 489,1.
B.6 Síntese de derivados de amida carboxílico (Pro-
2 0 cedimento geral IV)
B
A uma solução do respectivo ácido carboxílico (0,41 mmol, 1,1 eq) em DMF (1,0 ml) adicionam-se suces- sivamente TBTU (0,44 mmol, 1,2 eq) e, depois de 45 min, DIPEA (1,48 mmol, 4,0 eq) . Depois de 30 min a mistura obtida é tratada com uma solução de [(1S,3S,5S) -1-(2- aza-biciclo[3.I.0] hex-3-il)metil] -(5-bromo-pirimidin- 2-il) -amina (0,37 mmol, 1,0 eq, sal de cloridrato) em DMF (1,0 ml). A mistura é submetida a agitação durante a noite e purificada por HPLC prep. para proporcionar o respectivo derivado de amida.
Exem¬ Nome LC-MS elu- tR [M+H] + ente [min] 249 {(IS,3S,5S) -3 -[(5-Bromo- ací¬ 1, 08 503 , 8 pirimidin-2-ilamino) -metil] -2- dico aza-biciclo[3.1.0] hex-2-il} - [5-(3-cloro-fenil) -2-metil- tiazol-4-il] -metanona 250 { (IS,3S,5S) -3 -[(5-Bromo- ací¬ 1,05 487, 9 pirimidin-2-ilamino) -metil] -2- dico aza-biciclo[3.1.0] hex-2-il} - [5-(3-fluoro-fenil) -2-metil- tiazol-4-il] -metanona 251 { (IS,3S,5S) -3-[(5-Bromo- ací¬ 1, 05 487, 9 pirimidin-2-ilamino) -metil] -2- dico aza-biciclo[3.1.0] hex-2-il} - [5-(4-fluoro-fenil) -2-metil- tiazol-4-il] -metanona 252 { (IS,3S,5S) -3-[(5-Bromo- ací¬ 1,08 483, 9 Í?irimidin-2-ilamino) -metil] -2- dico aza-biciclo[3.1.0] hex-2-il} - (2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-il) -metanona 253 { (IS,3S,5S) -3-[(5-Bromo- ací¬ 1, 09 537, 8 pirimidin-2-ilamino) -metil] -2- dico aza-biciclo[3.I.0] hex-2-il} - [2-metil-5-(3-trifluorometil- fenil) -tiazol-4-il] -metanona 254 [5-(4-Bromo-fenil) -2-metil- ací¬ 1, 09 547, 7 tiazol-4-il] -{(IS,3S,5S) -3- dico [(5-bromo-pirimidin-2-ilamino) - metil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-2-il} -metanona 255 {(IS,3S,5S) -3 -[(5-Bromo- ací¬ 1, 12 497 , 9 pirimidin-2-ilamino) -metil] -2- dico aza-biciclo[3.1.0] hex-2-il} - [5-(3,5-dimetil-fenil) -2-metil- tiazol-4-il] -metanona 256 {(1S,3S,5S) -3-[(5-Bromo- ací¬ 1,09 497,9 pirimidin-2-ilamino) -metil] -2- dico aza-biciclo[3.1.0] hex-2-il} - [5-(2,3-dimetil-fenil) -2-metil- tiazol-4-il] -metanona 257 {(IS,3S,5S) -3-[(5-Bromo- ací¬ 1, 10 537, 7 pirimidin-2-ilamino) -metil] -2- dico aza-biciclo[3.1.0] hex-2-il} - [5-(2,3-dicloro-fenil) -2-metil- tiazol-4-il] -metanona 258 [5-(3-Bromo-4-fluoro-fenil) -2- ací¬ 1, 09 565, 7 metil-tiazol-4-il] -{(1S,3S,5S) dico -3-[(5-bromo-pirimidin-2- ilamino) -metil] -2-aza- Diciclo[3.1.0] hex-2-il} - metanona 259 { (IS,3S,5S) -3-[(5-Bromo- ací¬ 1, 06 505, 9 pirimidin-2-ilamino) -metil] -2- dico aza-biciclo[3.1.0] hex-2-il} - [5-(3,4-difluoro-fenil) -2- metil-tiazol-4-il] -metanona 260 {(1S,3S,5S) -3 -[(5-Bromo- ací¬ 1, 11 537, 7 pirimidin-2-ilamino) -metil] -2- dico aza-biciclo[3.1.0] hex-2-il} - [5-(3,4-dicloro-fenil) -2-metil- tiazol-4-il] -metanona 261 { (IS,3S,5S) -3-[(5-Bromo- ací¬ 1,11 497, 9 pirimidin-2-ilamino) -metil] -2- dico aza-biciclo[3.1.0] hex-2-il} - [5-(3,4-dimetil-fenil) -2-metil- tiazol-4-il] -metanona 262 N- [3 - (4-{ (1S,3S,5S) -3- [(5- ací¬ 0, 94 526 , 8 Bromo-pirimidin-2-ilamino) - dico metil] -2-aza-biciclo[3.1.0] he- xano-2-carbonil} -2-metil- tiazol-5-il) -fenil] -acetamida 263 { (IS,3S,5S) -3-[(5-Bromo- ací¬ 1, 06 521, 8 pirimidin-2-ilamino) -metil] -2- dico aza-biciclo [3.1.0] hex-2-il} - [5-(2-cloro-6-fluoro-fenil) -2- metil-tiazol-4-il] -metanona 264 { (IS,3S,5S) -3-[(5-Bromo- ací¬ 1, 04 469,9 pirimidin-2-ilamino) -metil] -2- dico aza-biciclo[3.1.0] hex-2-il} - (2-metil-5-fenil-tiazol-4-il) - metanona 265 { (IS,3S,5S) -3-[(5-Bromo- ací¬ 1,09 495, 9 ?irimidin-2-ilamino) -metil] -2- dico aza-biciclo[3.1.0] hex-2-il} - (2-ciclopropil-5-fenil-tiazol-4- il) -metanona 266 { (IS,3S,5S) -3-[(5-Bromo- ací- 1, 06 489, 8 pirimidin-2-ilamino) -metil] -2- dico aza-biciclo[3.1.0] hex-2-il} - [5-(3-cloro-fenil) -tiazol-4-il] -metanona 267 { (IS,3S,5S) -3-[(5-Bromo- ací¬ 1, 07 523 , 8 pirimidin-2-ilamino) -metil] -2- dico aza-biciclo[3.1.0] hex-2-il} - [5-(3-trifluorometil-fenil) - tiazol-4-il] -metanona 268 { (IS,3S,5S) -3 -[(5-Bromo- ací¬ 1, 02 485, 9 pirimidin-2-ilamino) -metil] -2- dico aza-biciclo[3.1.0] hex-2-il} - [5-(3-metoxi-fenil) -tiazol-4- il] -metanona 269 {(IS,3S,5S) -3-[(5-Bromo- ací¬ 1, 02 473 , 9 pirimidin-2-ilamino) -metil] -2- dico aza-biciclo[3.1.0] hex-2-il} - [5-(4-fluoro-fenil) -tiazol-4- il] -metanona 270 { (IS,3S,5S) -3- [(5-Bromo- ací¬ 1, 09 501, 9 pirimidin-2-ilamino) -metil] -2- dico aza-biciclo [3.1.0] hex-2-il} - [5-(3-fluoro-4-metil-fenil) -2- metil-tiazol-4-il] -metanona 271 { (IS,3S,5S) -3-[(5-Bromo- ací¬ 1,10 555, 8 pirimidin-2-ilamino) -metil] -2- dico aza-biciclo[3.1.0] hex-2-il} - [5-(3-fluoro-5-trifluorometil- fenil) -2-metil-tiazol-4-il] - metanona 272 { (IS,3S,5S) -3-[(5-Bromo- ací- 1,14 527, 8 pirimidin-2-ilamino) -metil] -2- dico aza-biciclo[3.1.0] hex-2-il} - [2-ciclopropil-5-(3-fluoro-4- metil-fenil) -tiazol-4-il] - metanona 273 {(IS,3S,5S) -3-[(5-Bromo- ací¬ 1,10 513 , 8 pirimidin-2-ilamino) -metil] -2- dico aza-biciclo[3.1.0] hex-2-il} - [2-ciclopropil-5-(3-fluoro- fenil) -tiazol-4-il] -metanona Β.7 Síntese de derivados de 2-amino-pirimidina
(procedimento geral V)
H
AaO AaO
B B
Uma solução de ((1S,3S,5S) -3-aminometil-2-aza-
biciclo [3 . 1 . 0] hex-2-il) -(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4- il) -metanona (0,34 mmol) em uma mistura de o-xileno (1,0 ml) e DCM (0,4 ml) é adicionada ao respectivo de- rivado de pirimidina (0,44 mmol). A mistura é aquecida 10 em um frasco aberto a 670C para remover DCM, refrigera- da para 30°C e tratada sucessivamente com K2CO3 (1,02 mmol) e DIPEA 1,02 mmol). A mistura é submetida a agi- tação a 1400C durante 16h, filtrada e purificada por HPLC prep. para proporcionar o respectivo produto.
15
LC-MS Exem¬ Nome elu- tR [M+H] + plo ente [min] 274 (2-Metil-5-m-tolil -tiazol-4-il) ací¬ 1,10 474 , 0 -{ (IS,3S,5S) --- 3 --- [(4 --- dico trifluorometil-pirimidin-2- ilamino) -metil] -2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hex-2-il} - metanona 275 4-Amino-2-{ [ (1S,3S,5S) -2-(2- ací¬ 0,87 446 , 0 metil-5-m-tolil -tiazol-4- dico carbonil) -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil] -amino} - pirimidina-5-carbonitrila 276 { (IS,3S,5S) -3-[(4,6-Dimetoxi- ací¬ 1, 00 466, 0 pirimidin-2-ilamino) -metil] -2- dico aza-biciclo[3.1.0] hex-2-il} - (2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-il) -metanona 277 { (IS,3S,5S) -3- [ (5-Etil- ací¬ 0,91 434, 0 pirimidin-2-ilamino) -metil] -2- dico aza-biciclo[3.1.0] hex-2-il} - (2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-il) -metanona Β.8 Síntese de derivados de amida carboxílico
(procedimento geral II)
H
^NH2 _
ΑΛ0 AaO 0 B B
Os exemplos expostos em seguida são sintetiza-
dos de acordo com o procedimento geral II partindo-se de ((1S,3S,5S) -3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0] hex- 2-il) - (2-amino-5-m-tolil -tiazol-4-il) -metanona e do respectivo ácido carboxílico.
Exem¬ Nome LC-MS elu- [min] [M+H] + ente 278 [(1S,3S,5S) -2-(2-amino-5-m- ací¬ 0, 92 490, 1 tolil -tiazol-4-carbonil) -2- dico aza-biciclo[3 .1.0] hex-3- ilmetil] -amida de ácido benzo [d]isotiazol-3-carboxílico 279 [(1S,3S,5S) -2-(2-amino-5-m- ací¬ 0,85 474, 1 tolil -tiazol-4-carbonil) -2- dico aza-biciclo[3.1.0] hex-3- ilmetil] -amida de ácido benzoo- xazol-4-carboxílico II-Ensaios biológicos
Ensaio In vitro
A atividade antagônica ao receptor de orexina dos compostos da fórmula (I) é determinada de acordo com o seguinte método experimental.
Método experimental:
Medições de cálcio intracelular:
Células de ovário de hamster chinês (CHO) ex- pressoras de receptor de orexina-1 humana e receptora de orexina-2 humana, respectivamente, são desenvolvidas em meio de cultura (Ham F-12 com L-Glutamina) que con- tém 300 μg/ml G418, 100 U/ml penicilina, 100 μg/ml es- treptomicina e soro de bezerro fetal desativado a 10 % (FCS). As células são semeadas a 80.000 células / cavi- dade em placas estéreis de fundo transparente escuro de 96 cavidades (Costar), que foram pré-revestidas com ge- latina a 1% em Hanks' Balanced Salt Solution (HBSS). Todos os reagentes são provenientes da Gibco BRL. As placas semeadas são incubadas durante a noite a 370C em 5% CO2.
Prepara-se orexina-A humana como um angonista como uma solução de estoque I mM em MeOH: água (1:1), diluída em HBSS que contém 0,1 % de albumina de soro bovino (BSA) e 2 mM HEPES para o uso no ensaio sob uma concentração final de 10 nM.
Preparam-se antagonistas como solução de esto- que de 10 mM em DMS0, então diluída em placas de 96 ca- vidades, primeiro em DMSO, depois em HBSS contendo al- bumina de soro bovino 0.1% (BSA) e 2 mM HEPES.
No dia do ensaio, adiciona-se 100 μΐ de meio de carga (HBSS contendo 1% FCS, 2 mM HEPES, 5 mM probene- cid (Sigma) e 3 μΜ do indicador de cálcio fluorescente fluo-3 AM (1 mM solução de estoque em DMSO com ácido plurônico a 10%) (Sondas Moleculares) a cada cavidade.
As placas de 96-cavidades são incubadas durante 60 min a 37° C em 5% CO2. A solução de carga é então aspirada e as células são lavadas 3 vezes com 2 00 μΐ HBSS que contém 2,5 mM de probenecid, 0.1% de BSA, 2 mM de HEPES. Deixam-se 100 μΐ desse mesmo tampão em ca- da cavidade. Dentro da Leitora de Placas de Imagem Fluores- centes (FLIPR, Molecular Devices), adicionam-se antago- nistas à placa em um volume de 50 μΐ, incubam-se duran- te 20 min e finalmente adicionam-se 100 μΐ de agonista.
5 Mede-se a fluorescência para cada cavidade a intervalos de 1 segundo, e a altura de cada pico de fluorescência é comparada ao pico de fluorescência induzido por 10 nM de orexina-A com tampão no lugar do antagonista. Para cada antagonista, determina-se o valor IC50 (a concen- 10 tração do composto necessária para inibir 50% da res- posta agonista). As atividades antagônicas (valores IC50) de todos os compostos exemplificados estão abaixo de 1000 nM com relação ao receptor OXi e/ou OX2. As a- tividades antagônicas (valores IC50) dos 269 compostos 15 exemplificados estão na faixa de 4-8665 nM com uma me- dia de 450 nM com relação ao receptor 0X1. Os valores IC50 dos 277 compostos exemplificados estão na faixa de 6-763 0 nM com uma média de 3 97 nM com relação ao recep- tor 0X2. As atividades antagônicas dos compostos sele- 20 cionados estão expostas na Tabela 1.
Tabela 1
Composto do Exem¬ OXi IC50 (nM) OX2 IC5O (nM) plo 8 45 78 11 7 24 17 15 60 25 80 14 33 129 94 38 104 358 57 12 11 93 14 40 99 42 15 101 42 57 123 1980 74 130 76 129 147 51 74 163 62 57 176 45 57 192 HO 35 199 139 41 208 58 34 212 109 102 230 13 100 235 88 452 246 20 44 255 37 291 259 62 145 265 131 68 274 110 98 277 42 154

Claims (12)

1.Composto, caracterizado por compreender a fórmula (I) <formula>formula see original document page 233</formula> em que A representa arila ou heterociclila, em que o arila ou heterociclila é não-substituído ou independentemente mono- ou di-substituído, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de (C1-4) alquila, (C3-6) cicloalquila, (C2- 6)alquinila, (C1-4) alcoxila, NR2R3, halogênio e fenila ou piridila não-substituído ou mono- ou di-substituído in- dependentemente, em que os substituintes são seleciona- dos independentemente a partir do grupo que consiste de (C1-4) alquila, (C1-4) alcoxila, trifluorometila, trifluo- rometoxila, flúor e cloro; B representa an um grupo arila ou heterociclila, em que o arila ou heterociclila é não-substituído ou indepen- dentemente mono-, di-, ou tri-substituído, em que os substituintes são selecionados independentemente a par- tir do grupo que consiste de (C1-4) alquila, (C1- 4)alcoxila, trif luorometila, -NR2R3, -NHSO2-(Cx- 4) alquila, -N(R2)C(O)R3 e halogênio; n representa o inteiro 0 ou 1; R1 representa arila ou heterociclila, em que o arila ou heterociclila é não-substituído ou independentemente mono-, di-, ou tri-substituído, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de (Ci-4) alquila, (Ci-4) alcoxila, halogênio, trif luorometila, ciano, (Ci-4) alquil-tio, (C2-6) alquinila and -NR2R3; ou R1 representa a 2,3-diidro-benzofuranil-, um benzo [1,3]dioxolil-, um 2,3-diidro-benzo [1,4]dioxinil-, um 4H-benzo [1, 3] dioxinil-, um 2íf-cromenil, um cromanil-, um 2,3-diidro-tieno[3,4-b] [1,4]dioxinil-, um 3,4- diidro-2H-benzo [1,4]oxazinil-, ou um 4-morfolino- fenil-grupo em que os ditos grupos são não-substituídos ou mono- ou di -substituídos, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de (C^4) alquila, (Cx-4) alcoxila e halogê- nio; R2 representa hidrogênio ou (Cx-4) alquila; e R3 representa hidrogênio ou (Cn^4) alquila; ou um sal f armaceuticamente aceitável deste composto.
2. Composto da fórmula (I) , de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser também um com- posto da fórmula (Ia) , em que os centros estereogênicos estão na configuração (1S,3S,5S) absoluta <formula>formula see original document page 235</formula> Fórmula (Ia). ou um sal farmaceuticamente aceitável deste composto.
3. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado por n representar o inteiro 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste composto.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por A representar heterociclila monocíclica de 5- a 6- elementos, em que a heterociclila é não-substituída ou mono- ou di-substituída, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de (Ci_4) alquila, (C3.6) cicloalquila, (Cx- 4) alcoxila e NR2R3; Ou um sal farmaceuticamente aceitável deste composto.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por B representar arila, em que a arila é não-substituída ou mono-, di-, ou tri-substituída, em que os substitu- intes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de (Ci-4) alquila, (0Χ-4) alcoxila, tri- f luorometila, -NHSO2-(Ci-4) alquila, -N(R2)C(O)R3 e halo- gênio; Ou um sal farmaceuticamente aceitável deste composto.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por R1 representar arila ou heterociclila, em que o arila ou heterociclila é não-substituído ou independentemen- te mono-, di-, ou tri-substituído, em que os substitu- intes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de (Ci-4) alquila, (Ci.4) alcoxila, ha- logênio e trifluorometila; ou R1 representa uma 2,3-diidro-benzofuranil-, um benzo [1,3]dioxolil-, um 2,3-diidro-benzo [1,4]dioxinil-, um 4H-benzo [1,3]dioxinil-,um 2H-cromenil, um cromanil-, um 2,3-diidro-tieno[3,4-b] [1,4]dioxinil-, ou um grupo 3 , 4-diidro-2fí-benzo [1, 4] oxazinil em que os dittos gru- pos são não-substituídos ou mono- or di - substituídos, em que os substituintes são selecionados independente- mente a partir do grupo que consiste de (Ci_4) alquila, (C1-4) alcoxila e halogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste composto.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por R1 representar heterociclila, em que o heterociclila é não-substituído ou mono-, di-, or tri-substituído, em que os substituintes são selecionados independentemen- te a partir do grupo que consiste de (C1-4) alquila, (C1- 4)alcoxila, halogênio e trifluorometila; ou R1 representa um grupo 2,3-diidro-benzofuranil-, um 2,3-diidro-benzo [1,4]dioxinil-, um 2H-cromenil, um cromanil-, um 2,3-diidro-tieno [3,4-b] [1, 4] dioxinil-, ou um grupo 3,4-diidro-2H-benzo [1,4]oxazini, em que os ditos grupos são não-substituídos ou mono- ou di- substituídos em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de (Ci-4) alquila, (C1-4) alcoxila e halogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste composto.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por, no caso em que R1 representa heterociclila, o dito heterociclila é se- lecionados a partir de oxazolil, isoxazolil, tiazolil, pirazolil, indolil, benzofuranil, benzotiofenil, inda- zolil, benzoxazolil, benzisoxazolil, benzotiazolil, benzoisotiazolil, benzotiadiazolil, quinolinil, isoqui- nolinil, pirrolo[2,1-b] tiazolil, imidazo [1,2-a]piridil e imidazo [2,1-b] tiazolil, em que o dito heterociclila é não-substituído ou mono-, di-, ou tri-substituído, em que os substituintes são selecionados independentemen- te a partir do grupo que consiste de (Ci^4) alquila, (Ci- 4) alcoxila, halogênio e trifluorometila; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste composto.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste de: {(1S,3S,5S) -2-[2-metil-5-(2-trifluorometil-fenil) tiazol-4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido benzofuran-4-carboxílico; [(1S,3S,5S) -2- (2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil] -amida de ácido benzofuran-4-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido benzofuran-4-carboxílico; [(1S,3S,5S) -2-(2-amino-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo[3.1. 0] hex-3-ilmetil] -amida de ácido benzofuran-4-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1. 0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido benzofuran-4-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido benzofuran-4-carboxílico; [(1S,3S,5S) -2-(21-fluoro-bifenil-2-carbonil) -2-aza- biciclo [3 .1. 0] hex-3-ilmetil] -amida de ácido benzofu- ran-4 -carboxílico ; [(1S,3S,5S) -2-(3'-cloro-bifenil-2-carbonil) -2-aza- biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil] -amida de ácido benzofu- ran-4 -carboxílico; [ (IS,3S,5S) -2- (2-metil-4-fenil-pirimidina-5-carbonil) -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil] -amida de ácido benzofuran-4-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[2-(2-amino-tiazol-4-il) -benzoil] -2- aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido ben- zofuran-4 -carboxílico; [(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil] -amida de ácido 6- metil-imidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido 6-metil-imidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxílico; [(1S,3S,5S) -2-(2-amino-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil] -amida de ácido 6- metil-imidazo [2,1-b] tiazol-5-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido 6-metil-imidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido 6-metil-imidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxílico; [(1S,3S,5S) -2-(2'-fluoro-bifenil-2-carbonil) -2-aza- biciclo [3 .1. 0] hex-3-ilmetil] -amida de ácido 6-metil- imidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxílico; [(1S,3S,5S) -2- (31-cloro-bifenil-2-carbonil) -2-aza- biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil] -amida de ácido 6-metil- imidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxílico; [(IS,3S,5S) -2- (2-metil-4-fenil-pirimidina-5-carbonil) -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil] -amida de ácido 6- metil-imidazo [2,1-b] tiazol-5-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[2-(2-amino-tiazol-4-il) -benzoil] -2- aza-biciclo [3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido 6- metil-imidazo [2,1-b] tiazol-5-carboxxlico; [(1S,3S,5S) -2-(2-pirazol-l-il-benzoil) -2-aza- biciclo [3 .1. 0] hex-3-ilmetil] -amida de ácido 6-metil- imidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxílico; ((ISiSS7BS) -2-[2-metil-5-(2-trifluorometil-fenil) tiazol-4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,3-diidro-benzo [1,4]dioxina-5- carboxílico; [(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil] -amida de ácido 2,3-diidro-benzo [1,4]dioxina-5-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2- [5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,3-diidro-benzo [1,4]dioxina-5-carboxílico; [(1S,3S,5S) -2- (2-amino-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 2,3- diidro-benzo [1,4]dioxina-5-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,3-diidro-benzo [1,4] dioxina-5-carboxxlico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,3-diidro-benzo [1,4]dioxina-5-carboxílico; [(1S,3S,5S) -2-(21-fluoro-bifenil-2-carbonil) -2-aza- biciclo [3 .1. 0] hex-3-ilmetil] -amida de ácido 2,3- diidro-benzo [1,4]dioxina-5-carboxílico; [(1S,3S,5S) -2-(3'-cloro-bifenil-2-carbonil) -2-aza- biciclo [3 . 1 . 0] hex-3 -ilmetil] -amida de ácido 2,3- diidro-benzo [1,4]dioxina-5-carboxílico; [(IS, 3S,5S) -2- (2-metil-4-fenil-pirimidina-5-carbonil) -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 2,3-diidro-benzo [1,4]dioxina-5-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[2-(2-amino-tiazol-4-il) -benzoil] -2- aza-biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,3- diidro-benzo [1,4]dioxina-5-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(4-metoxi-fenil) -oxazol-4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,3-diidro-benzo [1,4] dioxina-5-carboxílico; [(1S,3S,5S) -2- (2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 3,5- dimetil-isoxazol-4-carboxílico; [(1S,3S,5S) -2-(2-amino-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 3,5- dimetil-isoxazol-4-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido imidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido 1-met il-IH-indol-3 -carboxí1ico; {(IS,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido 1-etil-3-metil-lH-pirazol-4-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido isoquinolina-1-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido lH-indazol-3-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 4-metoxi-quinolina-2-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido quinolina-2-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido 6-fluoro-4H-benzo [1,3]dioxina-8-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido benzo [1,2,3]tiadiazol-5-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido benzo [d]isoxazol-3-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,2-dimetil-2,3-diidro-benzofuran-7-carboxílico acid; {(1S,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,2-difluoro-benzo [1,3]dioxol-4-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido benzo [1,3]dioxol-4-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- car-bonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido l-metil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4- carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,3-diidro-benzofuran-4-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 5-fluoro-IH-indol-2-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 7-fluoro-IH-indol-2-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 1,2-dimetil-lH-indol-3-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido 3-metil-imidazo [2 ,1-b] tiazol-5-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2-metil-imidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido imidazo [2,1-b] tiazol-5-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ác ido 1-met i1-IH-indol-3-carboxí1i co; {(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 3-metil-imidazo [2,1-b] tiazol-2-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido l-etil-3-metil-lH-pirazol-4-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido 5- terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido quinolina-4-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido isoquinolina-1-carboxíIico; {(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido quinolina-5-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido IH-indazol-3-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ãcido 4-metoxi-quinolina-2-carboxí1ico; {(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido lH-indol-3-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido 6-fluoro-4H-benzo [1,3]dioxina-8-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido isoquinolina-5-carboxílico; {(IS,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido 3-metil-5-1rifluorometil-isoxazol-4-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido benzo [1,2,3]tiadiazol-5-carboxílico; {(IS,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido benzo [d]isoxazol-3-carboxílico; 1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbo-nil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,2{(-dimetil-2, 3-diidro-benzofuran-7- carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,2-difluoro-benzo [1,3]dioxol-4-carboxílico a- cid; {(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido benzo [1,3]dioxol-4-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2-metil-2H-indazol-3-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- car-bonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido l-metil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4- carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 1,3,5-trimetil-lH-pirazol-4-carboxílico; {(IS,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,5-dimetil-oxazol-4-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 4-metil-tiazol-5-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,3-diidro-benzofuran-4-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 1,3-dimetil-lH-pirazol-4-carboxíIico; {(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido 5-etil-3-metil-isoxazol-4-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 1,2-dimetil-lH-indol-3-carboxílico; N-{(IS,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -2,3- dimetil-benzamida; { (IS,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido quinolina-8-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil) -tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 5-fluoro-1-metiI-IH-indol-2-carboxílico; [(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 6- fluoro-4H-benzo [1,3]dioxina-8-carboxílico; [(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) -2-aza-biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 2,2-dimetil-2,3-diidro-benzofuran-7-carboxílico; [(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido quinolina-8-carboxílico; [(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido qui- nolina-2-carboxí Iico ; [(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido imi- dazo [2,1-b]tiazol-5-carboxílico; [(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 3- metil-imidazo [2,1-b]tiazol-2-carboxílico; [(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido IH- indol-3 -carboxí1 ico; [(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido IH- indazol-3-carboxílico; [(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 2- etil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico; [(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 1- etil-3-metil-lH-pirazol-4-carboxílico; .3-bromo-N-[(IS,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4- carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil]-benzamida; N-[ (IS,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil] -3-trifluorometil- benzamida;3-metoxi-N-[(IS,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4- carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil] -benzamida;4-cloro-2-metoxi-N-[(IS,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil - tiazol-4-carbonil) -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil] -benzamida; 3-cloro-2-metil-N-[(IS,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil tiazol-4-carbonil) -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil] -benzamida; 3-iodo-N-[(IS,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4- carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-benzamida; 4-metoxi-N-[(IS,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4- carbonil) -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil] -3- trifluorometil-benzamida; 2-cloro-N-[(IS,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4- carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-benzamida; 3,4-dimetoxi -N-[(IS, 3S, 5S) -2-(2-metil-5-m-tolil tiazol -4-carbonil) -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -benzamida; [(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 6- trifluorometil-imidazo [2 ,1-b]tiazol-5-carboxílico; [(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) 2-aza-biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 6 cloro-imidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxílico; t(lS,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil)2-aza-biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 2H cromeno-5-carboxílico; [(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil)2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 4 metil-3,4-diidro-2H-benzo [1,4]oxazina-8-carboxílico; [(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) 2-aza-biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido cro man-8-carboxílico; [(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil)2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido cro man-5-carboxílico; t(lS,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) 2-aza-biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 3,4 diidro-2H-benzo [1,4]oxazina-5-carboxílico; [(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 1,2 dimetil-IH-indol-3 -carboxílico; [(IS,3S,5S) -2- (2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil)2-aza-biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 5 fluoro-1-metil-IH-indol-2-carboxílico; [(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 2,3 diidro-tieno[3,4-b] [1, 4]dioxina-5-carboxílico; [(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil] -amida de ácido 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-carboxílico; [(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil] -amida de ácido benzooxazol- 7 -carboxílico; [(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil] -amida de ácido 2- metil-benzooxazol-7-carboxíIico; [(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil] -amida de ácido benzot iazol-7-carboxí1ico; [(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil] -amida de ácido 7- cloro-benzofuran-4-carboxíIico; [(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil] -amida de ácido 7- fluoro-benzofuran-4-carboxílico; [(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil] -amida de ácido pirrolo[2,1-b]tiazol-7-carboxílico; [(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil] -amida de ácido 6- metil-pirrolo[2,1-b]tiazol-7-carboxílico; [(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 7- cloro-2-metoxi-2,3-diidro-benzofuran-4-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2- [5-(3-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido benzo [d]isoxazol-3-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(3-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,3-diidro-benzo [1,4]dioxina-5-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(3-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 6-fluoro-4H-benzo [1,3]dioxina-8-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(3-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido isoquinolina-1-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(3-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido quinolina-2-carboxíIico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(3-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 3-metil-imidazo [2,1-b]tiazol-2-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(3-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 1,2-dimetil-lH-indol-3-carboxílico; {(IS,3S,5S) -2-[5-(3-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido IH-indol-3-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(3-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido lH-indazol-3-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(3-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido 5-fluoro-1-metil-IH-indol-2-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(3-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(3-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(3-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 1-etil-3-metil-lH-pirazol-4-carboxíIico; N-{ (IS,3S,5S) -2-[5-(3-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -3- trifluorometil-benzamida; N-{(IS,3S,5S) -2-[5-(3-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -3- metoxi-benzamida; N-[ (IS,3S,5S) -2-(2-amino-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -3-bromo-benzamida; [(1S,3S,5S) -2-(2-amino-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 2,3-diidro-benzofuran-4-carboxílico; [(1S,3S,5S) -2-(2-amino-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido ben- zo [d]isoxazol-3-carboxílico; [(1S,3S,5S) -2-(2-amino-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 2,3- diidro-benzofuran-7-carboxíIico; t(lS,3S,5S) -2-(2-amino-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido ben- zo [b]tiofeno-7-carboxílico; N-[(IS,3S,5S) -2-(2-amino-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil] -3-metilsulfanil- benzamida; [(1S,3S,5S) -2- (2-amino-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 2,3- diidro-tieno[3,4-b] [1,4] dioxina-5-carboxílico; [(1S,3S,5S) -2-(2-amino-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil] -amida de ácido 1- metil-IH-indazol-3-carboxílico; [(IS,3S,5S) -2-(2-amino-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 3,4- diidro-2H-benzo [1,4]oxazina-5-carboxílico; N-[(IS,3S,5S) -2-(2-amino-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -3-etinil- benzamida; [(1S,3S,5S) -2-(2-amino-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido qui- nolina-8-carboxílico; [(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido imi- dazo [1,2-a]piridina-3-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2- [5-(3-bromo-4-fluoro-fenil) -2-metil- tiazol-4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido imidazo [1,2-a]piridina-3-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2- [5-(3,4-dicloro-fenil) -2-metil-tiazol- 4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido imidazo [1,2-a]piridina-3-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(3-cloro-fenil) -2-ethoxy-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido imidazo [1,2-a]piridina-3-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(3-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido imidazo [1,2-a]piridina-3-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2- [5- (3,4-dimetil-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil } -amida de ácido imidazo [l,2-a]piridina-3-carboxílico; [(1S,3S;5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido i- soquinolina-1-carboxílico; [(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 2,3- diidro-benzofuran-4-carboxílico; {(IS,3S,5S) -2-[5-(3-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,3-diidro-benzofuran-4-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(4-bromo-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,3-diidro-benzofuran-4-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(3,5-dimetil-fenil) -2-metil-tiazol- 4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,3-diidro-benzofuran-4-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(2,3-dicloro-fenil) -2-metil-tiazol- 4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,3-diidro-benzofuran-4-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(3-bromo-4-fluoro-fenil) -2-metil- tiazol-4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,3-diidro-benzofuran-4-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(3,4-difluoro-fenil) -2-metil-tiazol- 4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,3-diidro-benzofuran-4-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-2-metil-fenil) -2-metil- tiazol-4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,3-diidro-benzofuran-4-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(3,4-dimetil-fenil) -2-metil-tiazol- 4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,3-diidro-benzofuran-4-carboxílico; [(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-fenil-tiazol-4-carbonil) -2- aza-biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 2,3- diidro-benzofuran-4-carboxílico; [(IS,3S,5S) -2-(2-ciclopropil-5-fenil-tiazol-4- carbonil) -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 2,3-diidro-benzofuran-4-carboxílico; { (IS,3S,5S) -2- [5-(4-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,3-diidro-benzofuran-4-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[2-metil-5-(3-trifluoro-metil-fenil) tiazol-4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,3-diidro-benzofuran-4-carboxílico; {(IS,3S,5S) -2-[2-ciclopropil-5-(3-trifluorometil- fenil) -tiazol-4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3- ilmetil} -amida de ácido 2,3-diidro-benzofuran-4- carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[2-ciclopropil-5-(4-fluoro-fenil) tiazol-4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,3-diidro-benzofuran-4-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[2-ciclopropil-5-(2-fluoro-fenil) tiazol-4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,3-diidro-benzofuran-4-carboxílico; [(1S,3S,5S) -2-(2-ciclopropil-5-p-tolil -tiazol-4- carbonil) -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 2,3-diidro-benzofuran-4-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(3-metoxi-fenil) -tiazol-4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,3-diidro-benzofuran-4-carboxílico; 3-bromo-N-{ (IS,3S,5S) -2-[5-(3-cloro-fenil) -2-metil- tiazol-4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -benzamida; {(1S,3S,5S) -2-[5-(3-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido quinolina-8-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(4-bromo-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido quinolina-8-carboxxlico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(3,5-dimetil-fenil) -2-metil-tiazol- 4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido quinolina-8-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(2,3-dimetil-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido quinolina-8-carboxílico; { (IS,3S,5S) -2-[5-(2,3-dicloro-fenil) -2-metil-tiazol- 4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil} -amida de ácido quinolina-8-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(3-bromo-4-fluoro-fenil) -2-metil- tiazol-4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido quinolina-8-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(3,4-difluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido quinolina-8-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-2-metil-fenil) -2-metil- tiazol-4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido quinolina-8-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2 - [5-(3,4-dicloro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido quinolina-8-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(3,4-dimetil-fenil) -2-metil-tiazol- 4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido quinolina-8-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(3-acetilamino-fenil) -2-metil- tiazol-4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido quinolina-8-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(2-cloro-6-fluoro-fenil) -2-metil- tiazol-4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido quinolina-8-carboxílico; [(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-fenil-tiazol-4-carbonil) -2- aza-biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido quino- lina - 8-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(4-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido quinolina-8-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[2-metil-5-(3-trifluorometil-fenil) tiazol-4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido quinolina-8-carboxílico; [(1S,3S,5S) -2-(5-metil-2-fenil-furan-3-carbonil) -2- aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido quino- lina-8-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(3-cloro-fenil) -tiazol-4-carbonil] - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido qui- nolina- 8 -carboxí lico ; {(1S,3S,5S) -2-[5-(3-metoxi-fenil) -tiazol-4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido quinolina-8-carboxílico; {(1S,3S,5S) -2-[5-(3-fluoro-4-metil-fenil) -2-metil- tiazol-4-carbonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido quinolina-8-carboxílico; [(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido benzo [d]isoxazol-3-carboxílico; { (IS,3S,5S) -2-[5-(3-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4- car-bonil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil} -amida de ácido 2,3-diidro-tieno[3,4-b] [1,4]dioxina-5- carboxílico; [(1S,3S,5S) -2-(2-dimetilamino-5-fenil-tiazol-4-carbo- nil) -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de áci- do 6-metil-imidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxílico; [(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 2- cloro-benzotiazol-4-carboxílico; [(1S,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido ben- zotiazol-4-carboxílico; {(1S,3S,5S) -3-[ (5-bromo-pirimidin-2-ilamino) -metil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il} -[5-(3-cloro-fenil) -2- metil-tiazol-4-il] -metanona; {(1S,3S,5S) -3-[ (5-bromo-pirimidin-2-ilamino) -metil] - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il} -(2-metil-5-m-tolil tiazol-4-il) -metanona; {(1S,3S,5S) -3-[ (5-bromo-pirimidin-2-ilamino) -metil] - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il} -[2-metil-5-(3- trifluorometil-fenil) -tiazol-4-il] -metanona; {(1S,3S,5S) -3-[ (5-bromo-pirimidin-2-ilamino) -metil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il} -[5-(3,5-dimetil-fenil) -2-metil-tiazol-4-il] -metanona; {(1S,3S,5S) -3-[ (5-bromo-pirimidin-2-ilamino) -metil] - 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il} -[5-(3,4-difluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-il] -metanona; {(1S,3S,5S) -3-[ (5-bromo-pirimidin-2-ilamino) -metil] 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il} -[5-(3 , 4-dicloro-fenil) 2-metil-tiazol-4-il] -metanona; {(1S,3S,5S) -3-[ (5-bromo-pirimidin-2-ilamino) -metil] 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il} -[5-(3,4-dimetil-fenil) 2-metil-tiazol-4-il] -metanona; {(1S,3S,5S) -3-[ (5-bromo-pirimidin-2-ilamino) -metil] 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il} -(2-metil-5-fenil-tiazol 4-il) -metanona; {(1S,3S,5S) -3-[ (5-bromo-pirimidin-2-ilamino) -metil] 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il} -(2-ciclopropil-5-fenil tiazol-4-il) -metanona; {(1S,3S,5S) -3-[ (5-bromo-pirimidin-2-ilamino) -metil] 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il} -[5-(3-cloro-fenil) tiazol-4-il] -metanona; {(1S,3S,5S) -3-[ (5-bromo-pirimidin-2-ilamino) -metil] 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il} -[5-(3-metoxi-fenil) tiazol-4-il] -metanona; {(1S,3S,5S) -3-[ (5-bromo-pirimidin-2-ilamino) -metil] 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il} -[5-(3-fluoro-4-metil fenil) -2-metil-tiazol-4-il] -metanona; (2-metil-5-m-tolil -tiazol-4-il) -{(1S,3S,5S) -3-[ (4 trifluorometil-pirimidin-2-ilamino) -metil] -2-aza biciclo[3.1.0]hex-2-il} -metanona; 4-amino-2-{[(IS,3S,5S) -2-(2-metil-5-m-tolil -tiazol-4 carbonil) -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amino} pirimidina-5-carbonitrila; {(1S,3S,5S) -3-[ (4,6-dimetoxi-pirimidin-2-ilamino) metil] -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il} -(2-metil-5-m- tolil -tiazol-4-il) -metanona; {(1S,3S,5S) -3- [ (5-etil-pirimidin-2-ilamino) -metil] 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il} -(2-metil-5-m-tolil tiazol-4-il) -metanona; e [(1S,3S,5S) -2-(2-amino-5-m-tolil -tiazol-4-carbonil) -2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido ben- zooxazol-4-carboxí1ico; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste composto.
10. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizados por serem para o uso como medicamentos.
11. Uso de um composto conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por ser para a preparação de um medicamento para a pre- venção ou tratamento de enfermidades selecionadas a partir do grupo que consiste de distúrbios distímicos, incluindo depressão principal e ciclotimia, neurose a- fetiva, todos os tipos de distúrbios maníacos depressi- vos, delírio, distúrbios psicóticos, esquizofrenia, es- quizofrenia catatônica, paranóia delusória, distúrbios de ajuste e todos os grupos de distúrbios de personali- dade; distúrbios esquizofrênicos; distúrbios de ansie- dade incluindo ansiedade generalizada, distúrbio obses- sivo compulsivo, distúrbio de estresse pós-traumático, ataques de pânico, todos os tipos de ansiedade fóbica e abstenção; ansiedade de separação; uso, abuso, procura por e restabelecimento com relação a todas as substân- cias psicoativas; todos os tipos de vícios psicológicos ou físicos, distúrbios dissociativos incluindo síndro- mes de personalidade múltipla e amnésias psicogênicas; disfunção sexual e de reprodução; disfunção e vício psicossexual; tolerância a narcóticos ou retraimento em relação a narcóticos; risco anestésico aumentado, rea- ção a anestésicos; disfunções hipotalâmicas-adrenais; periodicidades biológicas e circadianas perturbadas; perturbações do sono associadas com enfermidades tais como distúrbios neurológicos incluindo dor neuropática e síndrome de inquietação; apnéia do sono; narcolepsia; síndrome de fadiga crônica; insônias relacionadas com distúrbios psiquiátricos; todos os tipos de insônias e parassônias idiopáticas; distúrbios de horário de des- pertar incluindo jet-lag; todas as demências e disfun- ções cognitivas na população saudável e em distúrbios psiquiátricos e neurológicos; disfunções mentais de en- velhecimento; todos os tipos de amnésia; retardamento mental grave; discenestesias e enfermidades musculares; espasmocidade muscular, tremores, distúrbios dos movi- mentos; discenestesias espontâneas e induzidas por me- dicação; distúrbios neurodegenerativos, incluindo doen- ças de Huntington, Creutzfeld-Jacob, Alzheimer e sín- drome de Tourette; esclerose lateral amiotrófica; doen- ça de Parkinson; síndrome de Cushing; lesões traumáti- cas; trauma do cordão espinal; trauma da cabeça; hipo- xia perinatal; perda de audição; zunido nos ouvidos; enfermidades de desmielinação; enfermidades dos nervos espinais e cranianos; dano ocular; retinopatia; epilep- sia; distúrbios de insultos; insultos de abstração, in- sultos parciais complexos e generalizados; síndrome de Lennox-Gastaut; enxaqueca e dor de cabeça; distúrbios da dor; anestesia e analgesia; sensibilidade aumentada ou exagerada à dor tal como hiperalgesia, causalgia, e alodinia; dor intensa; dor de queimadura; dor facial atípica; dor neuropática; dor nas costas; síndrome de dor regional complexa I e II; dor artrítica; dor de fe- rimentos esportivos; dor de dentes; dor relacionada com infecção, por exemplo, por HIV; dor após-quimioterapia; dor após ataque; dor pós-operatória; neuralgia; osteo- artrite; condições associadas com dor visceral, tais como síndrome de intestino irritável; distúrbios ali- mentares; diabetes; distúrbios tóxicos e dismetabólicos incluindo anoxia cerebral, neuropatias diabéticas e de alcoolismo; distúrbios do apetite, do paladar, do co- mer, ou beber; distúrbios de somatoforma incluindo hi- pocondríase; vômito/náusea; êmese; discinesia gástrica; úlceras gástrica; síndrome de Kallman (anosmia); tole- rância a glicose prejudicada; discinesias de mobilidade intestinal; enfermidades hipotálmicas; enfermidades da hipófise; síndromes de hipertermia, pirexia, insultos febris, deficiência de crescimento idiopática; nani- quismo; gigantismo; acromegalia; adenoma basófilo; pro- lactinoma; hiperprolactinemia; tumores cerebrais, ade- noma s; hipertrofia prostática benigna, câncer de prós- tata; câncer endométrio, de mama, de colón; todos os tipos de disfunções testiculares, controle de fertili- dade; anormalidades de hormônios reprodutores; foga- chos; hipogonadismo hipotalâmico, amenorréia funcional ou psicogênica; incontinência da bexiga urinária; asma; alergias; todos os tipos de dermatites, acne e cistos, disfunções de glândulas sebáceas; distúrbios cardiovas- culares; enfermidades do coração e dos pulmões, insufi- ciência cardíaca aguda e congestiva; hipotensão; hiper- tensão; dislipidemias, hiperlipidemias, resistência a insulina; retenção urinária; osteoporose; angina do peito; infarto do miocárdio; arritmias, doenças das co- ronárias, hipertrofia ventricular esquerda; insulto is- quêmico ou hemorrágico; todos os tipos de distúrbios cerebrovasculares incluindo hemorragia subaracnóidea, insulto isquêmico e hemorrágico e demência vascular; deficiência renal crônica e outras enfermidades renais; gota; câncer do rim; incontinência urinária; e outras enfermidades relacionadas com disfunções do sistema de orexina em geral.
12. Uso de um composto conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por ser para a preparação de um medicamento destinado à prevenção ou tratamento de enfermidades que são sele- cionadas a partir do grupo que consiste de todos os ti- pos de distúrbios do sono, síndromes relacionadas com estresse, do uso e abuso de substâncias psicoativas, disfunções cognitivas na população saudável e em dis- túrbios psiquiátricos e neurológicos, de distúrbios de alimentação ou bebida.
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