BRPI0808566A2 - Compostos de pirimidinona fundida como ligantes mglur - Google Patents

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Rolf Glatthar
Samuel Hintermann
Ivan-Toma Vranesic
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Novartis Ag
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS DE PIRIMtDINONA FUNDIDA COMO LIGANTES MGLUR".
A presente invenção refere-se a novos derivados heterocíclicos, a suas preparações, a seus usos como produtos farmacêuticos e a composições farmacêuticas contendo os mesmos.
Em um primeiro aspecto, a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou a uma forma tautomérica do mesmo
W representa C, N ou O;
R1 representa um grupo arila opcionalmente substituído ou um grupo heteroarila opcionalmente substituído;
R2 se presente é selecionado do grupo que consiste em H, alquila, arila, hidróxi ou alcóxi;
R3 é selecionado do grupo que consiste em cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída ou 3-CIfenila;
R1
(!)
10
em que
U representa C ou N;
V representa CH, N ou O;
20
na forma de base livre ou de sal de adição de ácido, com a condição que o composto de fórmula hH >OH "Alquila" representa um grupo alquila de cadeia linear ou cadeia ramificada, preferivelmente representa uma Cn2alquila de cadeia linear ou cadeia ramificada, particularmente representa uma C-i-6alquila de cadeia linear ou cadeia ramificada; por exemplo, metila, etila, n- ou isopropila, n-, iso5 , sec- ou terc-butila, n-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila, n-nonila, n-decila, n-undecila, n-dodecila, com particular preferência dada à metila, etila, npropila e isopropila.
"Alcandiila" representa um grupo alcandiila de cadeia linear ou de cadeia ramificada ligado por dois átomos de carbono diferentes à molécu10 Ia, preferivelmente representa uma Cn2alcandiila de cadeia linear ou cadeia ramificada, particularmente representa uma Ci-6alcandila de cadeia linear ou de cadeia ramificada; por exemplo, metandiila (-CH2-), 1,2-etanodiila (-CH2- CH2-), 1,1-etanodiila ((-CH(CH3)-), 1,1-, 1,2-, 1,3-propanodiila e 1,1-, 1,2-, 1,3-, 1,4-butanodiila, com particular preferência dada à metandiila, 1,1- 15 etanodiila, 1,2-etanodiila, 1,3-propanodiila, 1,4-butanodiila.
Cada parte alquila de "alcóxi", alcoxialquila", "alcoxicarbonila", "alcoxicarbonilalquila" e "halogenoalquila" deve possuir o mesmo significado que o descrito na definição acima mencionada de "alquila".
"Alquenila" representa um grupo alquenila de cadeia linear ou de cadeia ramificada, preferivelmente C2.6alquenila, por exemplo, vinila, alila, 1- propenila, isopropenila, 2-butenila, 2-pentenila, 2-hexenila, etc. e preferivelmente representa C2.4 alquenila.
"Alquendiila" representa um grupo alquendiila de cadeia linear ou de cadeia ramificada ligado por dois átomos de carbono diferentes à molécu25 Ia, preferivelmente representa uma C2^alcandiila de cadeia linear ou de cadeia ramificada; por exemplo, -CH=CH-, -CH=C(CHs)-, -CH=CH-CH2-, C(CH3)=CH-CH2-, -CH=C(CH3)-CH2-, -CH=CH-C(CH3)H-, -CH=CH-CH=CH-, -C(CH3)=CH-CH=CH-, -CH=C(CH3)-CH=CH-, com particular preferência dada a -CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-.
"Alquinila" representa um grupo alquinila de cadeia linear ou de
cadeia ramificada, preferivelmente C2-6alquinila, por exemplo, etenila, propargila, 1-propinila, isopropenila, 1- (2- ou 3) butinila, 1- (2- ou 3) pentenila, 1- (2- ou 3) hexenila, etc, preferivelmente representa C2^alquinila e particularmente representa etinila.
"Arila" representa um grupo de hidrocarbonetos aromáticos, preferivelmente um grupo de hidrocarbonetos aromáticos Ce-ιο; por exemplo, 5 fenila, naftila, especialmente fenila.
"Aralquila" denota uma "Arila" ligada a uma "Alquila" (ambas conforme definidas acima) e representa, por exemplo, benzila, ametilbenzila, 2-feniletila, α,α-dimetilbenzila, especialmente benzila.
"Heterociclo" representa um sistema de anel aromático, saturado ou parcialmente saturado contendo pelo menos um heteroátomo. Preferivelmente, heterociclos consistem em 3 a 11 átomos no anel dos quais de 1 a 3 átomos do anel são heteroátomos. Os heterociclos podem estar presentes como um único sistema de anel ou como sistemas de anel bicíclicos ou tricíclicos; preferivelmente como um sistema de anel único ou como um sistema de anel benz-anelado. Sistemas de anéis bicíclicos ou tricíclicos podem ser formados por anelação de dois ou mais anéis, por um átomo de ligação, por exemplo, oxigênio, enxofre, nitrogênio, ou por um grupo em ponte, por exemplo, alcandediila ou alquenodiila. Um heterociclo pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em Oxo (=0), Halogênio, Nitro, Ciano, Alquila, Alcandiila, Alquenodiila, Alcóxi, Alcoxialquila, Alcoxicarbonila, Alcoxicarbonilalquila, Halogenoalquila, Arila, Arilóxi, Arilalquila. Exemplos de porções de heterociclos são: pirrol, pirrolina, pirrolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, triazol, triazolina, triazolidina, tetrazol, furano, di-hidrofurano, tetrahidrofurano, furazano (oxadiazol), dioxolano, tiofeno, di-hidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, oxazol, oxazolina, oxazolidina, isoxazol, isoxazolina, isoxazolidina, tiazol, tiazolina, tiazolidina, isotiazol, isotiazolina, isotiazolidina, tiadiazol, tiadiazolina, tiadiazolidina, piridina, piperidina, piridazina, pirazina, piperazina, triazina, pirano, tetra-hidropirano, tiopirano, tetra-hidrotiopirano, oxazina, tiazina, dioxina, morfolina, purina, pterina, e os heterociclos benzanelados correspondentes, por exemplo, indol, isoindol, cumarina, cumaronacinolina, isoquinolina, cinolina e similares. "Heteroátomos" são átomos que não são os de carbono e hidrogênio, preferivelmente Nitrogênio (N)1 Oxigênio (O) ou Enxofre (S).
"Halogênio" representa Flúor, Cloro, Bromo ou lodo, preferencialmente representa Flúor, Cloro ou Bromo, particularmente representa Cloro.
O termo "cicloalquila" refere-se a grupos de hidrocarbonetos
monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos opcionalmente substituídos de 3 a 12 átomos de carbono, em que cada um dos quais pode conter uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono, ou a cicloalquila pode ser substituída por um ou mais substituintes, como alquila, halo, oxo, hidróxi, alcóxi, alcanoí10 Ia, acilamino, carbamoíla, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, ciano, carbóxi, alcoxicarbonila, sulfonila, sulfonamido, sulfamoíla, heterociclila e similares.
Exemplos de grupos de hidrocarbonetos monocíclicos incluem, sem limitação, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo-hexila e ciclo-hexenila e similares.
Exemplos de grupos de hidrocarbonetos bicíclicos incluem bornila, indila, hexa-hidroindila, tetra-hidronaftila, deca-hidronaftila, biciclo[2.1.1]hexila, biciclo[2.2.1]heptila, biciclo[2.2.1 Jheptenila, 6,6- dimetilbiciclo[3.1.1]heptila, 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1 ]heptila, biciclo[2.2.2]octila e similares.
Exemplos de grupos de hidrocarbonetos tricíclicos incluem adamantila e similares.
Alguns dos compostos de fórmula (I) podem existir em duas ou mais formas tautoméricas. Um versado na técnica reconhecerá que a forma 25 tautomérica em particular e/ou a proporção das diferentes formas tautoméricas, em que um composto da invenção existe, pode variar dependendo das condições às quais o composto é submetido. Todas as tais formas tautoméricas, bem como misturas destas, são parte da presente invenção.
Os compostos de fórmula (I) existem na forma livre ou na forma de sal de adição de ácido. Nesse relatório descritivo, a não ser que se indique o contrário, termos como "compostos de fórmula (I)" devem ser entendidos como se englobassem os compostos em quaisquer formas, por exempio, na forma de base livre ou de sal de adição de ácido. Sais inadequados para usos farmacêuticos, mas que podem ser empregados para, por exemplo, isolamento ou purificação dos compostos de fórmula (I), como picratos ou percloratos, também são incluídos. Para uso terapêutico, somente com5 postos livres ou sais farmaceuticamente aceitáveis são empregados (onde aplicáveis na forma de preparações farmacêuticas), e são, portanto, preferidos.
Devido a um ou mais átomos de carbono assimétricos que podem estar presentes nos compostos de fórmula (I) e seus sais, os compos10 tos podem existir em uma forma oticamente ativa ou na forma de mistura de isômeros óticos, por exemplo, na forma de misturas racêmicas ou misturas diastoméricas. Todos os isômeros óticos e suas misturas, incluindo as misturas racêmicas, são parte da presente invenção.
Substituintes preferidos, faixas preferidas de valores numéricos ou faixas preferíveis dos radicais presentes na fórmula (I) e os correspondentes compostos intermediários são definidos a seguir.
U-V-W juntos representam, preferivelmente: N-N-C ; N-CH-N; CN-N; N-N-N; C-N-O; ou C-O-N.
R1 representa um grupo arila opcionalmente substituído ou um 20 grupo heteroarila opcionalmente substituído, em que o anel heteroarila ou arila possui preferivelmente 6 membros, em particular fenila ou um anel heteroarila de 6 membros contendo um heteroátomo, em particular N. R1 pode ser um grupo não-substituído. Se substituído, o grupo arila ou heteroarila que é representado por R1 contém preferivelmente de 1 a 3, particularmente 25 1 substituinte. Substituintes preferidos são os halogênios, em particular o cloro e alquilas inferiores, em particular metila.
R2, se presente, é preferivelmente selecionado do grupo que consiste em H, alquila inferior, fenila, hidróxi ou alcóxi inferior.
R3 é preferivelmente selecionado do grupo que consiste em um grupo C5-C8 alquila monocíclico opcionalmente substituído, um grupo alquila bicíclico opcionalmente substituído contendo de 7 a 12 átomos de carbono na porção bicíclica, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído derivado de um grupo C5-C8 alquila monocíclico opcionalmente substituído ou um grupo alquila bicíclico opcionalmente substituído contendo de 7 a 12 átomos de carbono na porção bicíclica por substituição de um grupo CH em um dos anéis por um átomo de nitrogênio e 3-cloro-fenila.
Em compostos particularmente preferidos, R1-U é selecionado do grupo que consiste em
n_0 "“O*e n_0 ·
Em compostos particularmente preferidos, V é N.
Em compostos particularmente preferidos, R2-W é selecionado do grupo que consiste em CH e N.
Em compostos particularmente preferidos, R3 é selecionado do
grupo que consiste em ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclo-octila,
As definições de radicais gerais ou preferidos acima se aplicam tanto aos produtos finais de fórmula (I) quanto, correspondentemente, aos materiais de partida ou intermediários exigidos em cada caso para a prepa15 ração. Essas definições de radicais podem ser combinadas umas com as outras à vontade, isto é, incluindo combinações entre as faixas preferíveis reveladas. Ademais, definições individuais não se aplicam.
A preferência, de acordo com a invenção, é dada aos compostos de fórmula (I) que contêm uma combinação dos significados mencionados acima como sendo preferíveis.
Preferência particular, de acordo com a presente invenção, é dada aos compostos de fórmula (I) que contenham uma combinação dos significados acima listados como particularmente preferidos.
Seguem exemplos específicos de compostos: L. I ' γ\
I Zu- -= '1
ί
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η γύ
O
1 \ —ζ I
ΓΥ
Z-^N
L 1
ΐ
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Alguns exemplos de compostos especialmente preferidos são listados abaixo:
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Em um outro aspecto, a invenção fornece processos para a produção de compostos de fórmula (I) e seus sais. Nota-se que os processos 5 ilustrados abaixo são processos multietapas. No entanto, as etapas individuais, assim como as intermediárias formadas, também são parte da invenção. Um versado na técnica reconhecerá que as etapas individuais ou intermediárias são úteis como tais e podem ser combinadas em diferentes seqüências, para, por exemplo, fornecer rotas alternativas para a preparação de compos10 tos de acordo com a presente invenção. Um primeiro processo útil para a preparação de compostos de
fórmula geral (I) em que U-V-W juntos representam N-N-C compreende as seguintes etapas:
OR
Em cada ocorrência, R é um resíduo orgânico independentemente selecionado, preferivelmente um grupo alquila, em particular um grupo alquila inferior e mais preferivelmente um grupo etila. R1, R2 e R3 são como definidos acima.
Condições de reação e reagentes adequados podem ser deter5 minados por um versado na técnica. A primeira etapa da reação acima é preferivelmente realizada em um solvente, em particular ROH, em que R é definido acima. A reação é preferivelmente realizada com aquecimento. A segunda etapa é preferivelmente realizada na presença de um composto ativador, como p-TsOH. A reação é preferivelmente realizada com aquecimen10 to. A terceira etapa da reação acima é preferivelmente realizada em um solvente, em particular ROH, em que R é definido acima. A reação é preferivelmente realizada com aquecimento.
Uma modalidade particularmente preferida do primeiro processo é ilustrada abaixo:
OEt
Um segundo processo útil para a preparação de compostos de fórmula geral (I) compreende as seguintes etapas:
OR
Em cada ocorrência, R é um resíduo orgânico independentemente selecionado, preferivelmente um grupo alquila, em particular um grupo alquila inferior e mais preferivelmente um grupo etila. U, V e W, assim como R1, R2 e R3, são como definidos acima.
minados por um versado na técnica. A primeira etapa é preferivelmente realizada na presença de um composto ativador, como p-TsOH. A reação é preferivelmente realizada com aquecimento. A segunda etapa da reação acima é preferivelmente realizada em um solvente, em particular ROH, em que R é definido acima. A reação é preferivelmente realizada com aquecimento.
mente selecionado, preferivelmente um grupo alquila, em particular um grupo alquila inferior e mais preferivelmente um grupo etila. U, V e W assim como R1, R2 e R3 são como definidos acima.
minados por um versado na técnica. A primeira etapa da reação acima é preferivelmente realizada na presença de um composto ativador, como um composto ácido, em particular HCI. A segunda etapa é preferivelmente reali15 zada na presença de um composto ativador, como p-TsOH. A reação é preferivelmente realizada com aquecimento. A terceira etapa da reação acima é preferivelmente realizada em um solvente, em particular ROH, em que R é definido acima. A reação é preferivelmente realizada com aquecimento.
Condições de reação e reagentes adequados podem ser deter
Uma modalidade particularmente preferida do segundo processo
é ilustrada abaixo:
o
o
p-TsOH, 0Et (EtO)3CH, Δ
N
R3
Um terceiro processo útil para a preparação de compostos de fórmula geral (I) compreende as seguintes etapas:
OR
Em cada ocorrência, R é um resíduo orgânico independente
Condições de reação e reagentes adequados podem ser deter
Uma modalidade particularmente preferida do terceiro processo é ilustrada abaixo:
Um quarto processo útil para a preparação de compostos de fórmula geral (I) compreende as seguintes etapas:
Em cada ocorrência, R é um resíduo orgânico independente5 mente selecionado, preferivelmente um grupo alquila, em particular um grupo alquila inferior e mais preferivelmente um grupo etila. Em cada ocorrência, R' é um resíduo orgânico independentemente selecionado, preferivelmente um grupo alquila, em particular um grupo alquila inferior e mais preferivelmente um grupo metila. U1 V e W, assim como R1, R2 e R3, são como 10 definidos acima.
Condições de reação e reagentes adequados podem ser determinados por um versado na técnica. A redução, de acordo com a segunda etapa da reação acima, é preferivelmente realizada utilizando SnCI2 como agente redutor. Aterceira etapa da reação acima é preferivelmente realizada 15 em um solvente, em particular ROH, em que R é definido acima. Aterceira etapa é preferivelmente realizada na presença de um composto ativador, como p-TsOH. A reação é preferivelmente realizada com aquecimento.
Uma modalidade particularmente preferida do quarto processo é
ilustrada abaixo:
20
Um quinto processo útil para a preparação de compostos de fórmula geral (I), em que W é N e R2' é alquila, compreende as seguintes etapas:
H /9 H O R2-
VC( OR (RO)3CH , 0R r3^nh2 Κ2,χ vA
'Mn, R1/_ \,=^ M J"
\ R1 N R1 pi
OR
Em cada ocorrência, R é um resíduo orgânico independentemente selecionado, preferivelmente um grupo alquila, em particular um grupo alquila inferior e mais preferivelmente um grupo etila. X é halogênio, preferivelmente bromo ou iodo, em particular iodo. R2' é alquila, preferivelmente alquila inferior, em particular metila. U e V, assim como R1 e R3, são como definidos acima.
Condições de reação e reagentes adequados podem ser determinados por um versado na técnica. A primeira etapa da reação acima é pre5 ferivelmente realizada na presença de um composto ativador, p-TsOH. A reação é preferivelmente realizada com aquecimento. A segunda etapa é preferivelmente realizada em um solvente, em particular ROH, em que R é definido acima. A reação é preferivelmente realizada com aquecimento. A terceira etapa da reação acima é preferivelmente realizada na presença de um 10 composto ativador, em particular um composto básico, como NaH.
Uma modalidade particularmente preferida do quinto processo é ilustrada abaixo:
Um sexto processo útil para a preparação de compostos de fórmula geral (I) compreende as seguintes etapas:
0
I Jui R2
-W. // I 0 R2 0 R2
W I DPnurin . J. »
vO^xOR NH:!R3 ν&νΛ > J (RO)jCH > °
-* OT nhr^ ----- vO)'
m NO2 N
R1 NO, / N C
R1 NH2 Rl
Em cada ocorrência, R é um resíduo orgânico independentemente selecionado, preferivelmente um grupo alquila, em particular um grupo alquila inferior e mais preferivelmente um grupo etila. U, V e W, assim como R1, R2 e R3, são como definidoS acima.
Condições de reação e reagentes adequados podem ser deter5 minados por um versado na técnica. A redução, de acordo com a segunda etapa da reação acima, é preferivelmente realizada utilizando SnCb como agente redutor. A terceira etapa da reação acima é preferivelmente realizada em um solvente, em particular ROH, em que R é definido acima. A terceira etapa é preferivelmente realizada na presença de um composto ativador, 10 como p-TsOH. A reação é preferivelmente realizada com aquecimento.
Uma modalidade particularmente preferida do sexto processo é
ilustrada abaixo:
Materiais de partida são conhecidos ou obteníveis por métodos
conhecidos.
As seguintes considerações se aplicam às etapas de reação in
dividuais descritas acima:
a) Um ou mais grupos funcionais, por exemplo, carbóxi, hidróxi, amino ou mercapto, podem precisar ser protegidos nos materiais de partida por grupos protetores. Os grupos protetores empregados podem já estar 20 presentes em precursores e devem proteger os grupos funcionais pretendidos contra reações secundárias indesejadas, como acilações, eterificações, esterificações, oxidações, solvólise e reações similares. Os grupos protetores têm a característica de serem proporcionados prontamente, ou seja, sem reações secundárias indesejadas, à remoção, tipicamente por solvólise, re25 dução, fotólise ou também por atividade enzimática, por exemplo, por condições análogas a condições fisiológicas e de não estarem presentes no produto final. Os especialistas sabem, ou podem prontamente verificar, quais são os grupos protetores adequados às reações citadas acima e a seguir. A proteção de tais grupos funcionais por tais grupos protetores, os próprios grupos protetores e suas reações de remoção são descritos, por exemplo, em trabalhos que são padrão de referência como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, em T. W. Greene, "Protective Groups em Organic Synthesis", Wiley, 5 New York 1981, em "The Peptides"; Volume 3 (editores: E. Gross e J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in "Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben-Weyl, 4a Edição, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, por H.-D. Jakubke e
H. Jescheit, "Aminosàuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beaeh, e Basel 1982, e por Joehen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
b) Sais de adição de ácido podem ser produzidos a partir de ba15 ses livres de maneira conhecida e vice versa. Os compostos de fórmula (I) na forma oticamente pura podem ser obtidos a partir dos racematos correspondentes de acordo com procedimentos bem conhecidos, por exemplo, HPLC com matriz quiral. Alternativamente, materiais de partida oticamente puros podem ser utilizados.
c) Misturas estereoisoméricas, por exemplo, misturas de diaste
reômeros, podem ser separadas em seus isômeros correspondentes de uma maneira conhecida por meio de métodos de separação adequados. Misturas diastereoméricas podem, por exemplo, ser separadas em seus diastereômeros individuais por meio de cristalização fracionada, cromatografia, distribui25 ção de solvente e procedimentos similares. Essa separação pode ocorrer tanto em nível de um composto de partida como de um composto da própria fórmula I. Enantiômeros podem ser separados pela formação de sais diastereoméricos, por exemplo, por formação de sal com um ácido quiral livre de enantiômeros, ou via cromatografia, por exemplo, por HPLC, usando subs30 tratos cromatográficos com Iigantes quirais.
d) Diluentes adequados para a realização dos procedimentos descritos acima são, especialmente, solventes orgânicos inertes. Esses incluem, em particular, hidrocarbonetos opcionalmente halogenados alifáticos, alicíclicos ou aromáticos, como, por exemplo, benzina, benzeno, tolueno, xileno, clorobenzeno, diclorobenzeno, éter de petróleo, hexano, ciclohexano, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono; éteres, tais co5 mo éter dietílico, éter diisopropílico, dioxano, tetra-hidrofurano ou éter etileno glicol dimetílico ou éter etileno glicol dietílico; cetonas, como acetona, butanona ou metil isobutil cetona; nitrilas, como acetonitrila, propionitrila ou butironitrila; amidas, como N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetil-acetamida, Nmetil-formanilida, N-metil-pirrolidona ou triamida hexametilfosfórica; ésteres,
como acetato de metila ou acetato de etila, sulfóxidos, como o sulfóxido de dimetila, álcoois, como o metanol, etanol, n- ou i-propanol, éter etileno glicol monometílico, éter etileno glicol monoetílico, éter dietieleno glicol monometílico, éter dietileno glicol monoetílico. Ademais, misturas de diluentes podem ser empregadas. Dependendo dos materiais de partida, condições de reação
e auxiliares, água ou diluentes contendo água podem ser adequados. Também é possível usar um material de partida simultaneamente como diluente.
e) As temperaturas de reação podem ser variadas em uma faixa relativamente grande. Em geral, os processos são realizados em temperaturas entre O0C e 150°C, preferivelmente IO0C e 120°C. Reações de desproto
nação podem ser variadas em uma faixa relativamente grande. Em geral, os processos são realizados a temperaturas entre -150°C e +50°C, preferivelmente entre -75°C e O0C.
f) As reações são geralmente realizadas sob pressão atmosférica. Entretanto, também é possível realizar os processos de acordo com a
invenção sob pressão reduzida ou elevada - em geral entre 10 kPa e 1.000 kPa (1 bar e 10 bar).
g) Os materiais de partida são geralmente empregados em quantidades aproximadamente equimolares. Entretanto, também é possível utilizar um excesso relativamente grande de um dos componentes. A reação
é geralmente realizada em um diluente adequado na presença de um auxiliar de reação, e a mistura de reação é geralmente agitada à temperatura exigida por determinado do número de horas. h) A preparação é realizada por métodos habituais (conforme os exemplos de preparação).
i) Um composto de fórmula (I) obtido de acordo com os processos acima descritos pode ser convertido em outro composto de fórmula (I)
5 de acordo com métodos convencionais.
Compostos de fórmula (I) e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, a partir daqui referidos por agentes da invenção, exibem valiosas propriedades farmacológicas e são, portanto, úteis como produtos farmacêuticos.
Em particular, os agentes da invenção exibem uma ação de mo
dulação marcada e seletiva, especialmente antagonista, nos receptores humanos de glutamato metabotrópico (mGluRs). Isso pode ser determinado in vitro, por exemplo, em receptores humanos recombinantes de glutamato metabotrópico, especialmente subtipos acoplados a PLC destes, como o m15 GluR5 ou o mGluRI, utilizando-se procedimentos diferentes como, por exemplo, medição da inibição da elevação induzida agonista da concentração de Ca2+ intracelular, de acordo com FF Lin et al., Neuropharm. Vol. 36 (7), páginas 917-931 (1997), P. J. Floret al., J. Neurochem. Vol. 67, páginas 58- 63 (1996) ou determinando-se até que nível a elevação induzida por turnover 20 de fosfato de inositol é inibida, conforme descrito porT. Knoepfel et al., Eur. J. Pharmacol. Vol. 288, páginas 389-392 (1995), L. P. Daggett et al., Neuropharm. Vol. 34, páginas 871-886 (1995) e em referências citadas aqui. O isolamento e a expressão de subtipos de mGluR humana são descritos na Patente US 5.521.297. Agentes da invenção selecionados mostram valores 25 de IC50 para a inibição da elevação induzida por agonista (por exemplo, glutamato ou quisqualato) da concentração de Ca2+ intracelular ou da turnover de fosfato de inositol induzido por agonista (por exemplo, glutamato ou quisqualato), medidos em células recombinantes expressando hmGluR5a ou hmGluRI b de cerca de 1 nM a cerca de 50 μΜ.
Os agentes da invenção são, portanto, úteis na prevenção, tra
tamento ou demora na progressão de distúrbios associados a irregularidades na transmissão de sinais glutamatérgicos, do trato gastrointestinal e do trato urinário e de distúrbios do sistema nervoso totalmente mediados, ou em parte, por receptores do grupo I de mGluR.
Distúrbios associados a irregularidades na transmissão de sinais glutamatérgicos são, por exemplo, epileptogênese, incluindo proteção neu5 ronal após o estado epilético, isquemias cerebrais, em especial isquemias agudas, doenças isquêmicas dos olhos, espasmos musculares, tais como locais ou espasmocidade em geral, distúrbios da pele, distúrbios de obesidade e, em particular, convulsões ou dor.
Distúrbios do trato gastrointestinal incluem íleo pós-operatório, 10 distúrbios funcionais do trato gastrointestinal (FGID) como, por exemplo, dispepsia funcional (FD), doença do refluxo gastroesofágico (GERD), síndrome da bexiga irritável (IBS), inchaço funcional, diarréia funcional, constipação crônica, perturbações funcionais do trato biliar, bem como outras condições, conforme Gut 1999; Vol. 45 Supl. II.
Distúrbios do trato urinário compreendem condições associadas
à dor e/ou ao desconforto do trato urinário e bexiga superativa (OAB).
Distúrbios do sistema nervoso mediados totalmente ou em parte por receptores do grupo I de mGluR são, por exemplo, processos degenerativos agudos, traumáticos e crônicos do sistema nervoso, como o mal de Parkinson, demência senil, mal de Alzheimer, coreia de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla e síndrome do X frágil, distúrbios relacionados a drogas, doenças psiquiátricas como a esquizofrenia, distúrbios afetivos e de ansiedade. Distúrbios relacionados a substâncias incluem abuso de drogas, dependência de drogas e distúrbios de abstinência de drogas. Distúrbios de ansiedade incluem síndrome do pânico, fobias sociais e específicas, distúrbio obsessivo-compulsivo (OCD), distúrbio do estresse pós-traumático (PTSD) e distúrbio da ansiedade generalizada (GAD). Distúrbios afetivos incluem depressão (depressão forte, distimia, distúrbios depressivos NOS) e distúrbios bipolares (distúrbios bipolares I e II). Outros distúrbios que são mediados totalmente ou em parte são a dor e a coceira.
A utilidade dos agentes da invenção no tratamento dos distúrbios mencionados acima pode ser confirmada com testes-padrão, incluindo os indicados abaixo: A atividade dos agentes da invenção em ansiedade pode ser demonstrada em modelos-padrão, como a hipertermia induzida por estresse em camundongos [conforme A. Lecci et al., Psychopharmacol. 101, 255-261]. Em doses de cerca de 0,1 a cerca de 30 mg/kg p.o., agentes selecionados da invenção revertem a hipertermia induzida por estresse.
Em doses de cerca de 4 a cerca de 50 mg/kg p.o., agentes selecionados da invenção mostram reversão da hiperalgesia induzida pelo adjuvante completo de Freund (FCA) [conforme J. Donnerer et al., Neuroscience 49, 693-698 (1992) e C.J. Woolf, Neuroscience 62, 327-331 (1994)].
Para todas as indicações mencionadas acima, a dosagem apro
priada obviamente variará dependendo, por exemplo, do composto empregado, do hospedeiro, do modo de administração e da natureza e severidade da condição sendo tratada. Entretanto, em geral, resultados satisfatórios em animais parecem ser obtidos com uma dosagem diária de cerca de 0,5 a 15 cerca de 100 mg/kg de peso corporal do animal. Em mamíferos maiores, seres humanos, por exemplo, uma dose diária indicada está na faixa de cerca de 5 a 1 .500 mg, preferivelmente de cerca de 10 a cerca de 1.000 mg do composto convenientemente administrado e doses divididas, até 4 vezes ao dia ou em uma forma de liberação controlada.
De acordo com o exposto acima, a presente invenção também
proporciona, em um outro aspecto, um agente da invenção para uso como fármaco, por exemplo, no tratamento de distúrbios associados a irregularidades na transmissão do sinal glutamatérgico, e distúrbios do sistema nervoso mediados totalmente ou em parte por receptores do grupo I de mGluR, como mGluR5 ou mGluRI.
A invenção também proporciona o uso de um agente da invenção no tratamento de distúrbios associados a irregularidades na transmissão do sinal glutamatérgico, e distúrbios do sistema nervoso mediados totalmente ou em parte por receptores do grupo I mGluR, como mGluR5 ou mGluRI. Em um outro aspecto, a invenção proporciona o uso de compos
tos de fórmula (I), tais como moduladores de receptores de glutamato metabotrópico do grupo I ("mGluR Grupo I - Moduladores"), tal como o Subtipo 5 ("mGluR5 - Moduladores") ou o Subtipo 1 ("mGluRI - Moduladores").
Ainda, a presente invenção proporciona o uso de um agente da invenção para a produção de uma composição farmacêutica desenhada para o tratamento de distúrbios associados a irregularidades da transmissão do sinal glutamatérgico, e distúrbios do sistema nervoso mediados totalmente ou em parte por receptores do grupo I mGluR, como mGluR5 ou mGluRI.
Em um outro aspecto, a invenção se refere a um método para o tratamento de distúrbios mediados totalmente ou em parte por receptores do grupo I mGluR, como mGluR5 ou mGluRI, método que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do agente da invenção a um organismo de sangue quente em necessidade de tal tratamento.
Além disso, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende um agente da invenção associado a um ou mais veículos farmacêuticos ou um ou mais diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
As composições farmacêuticas, de acordo com a presente in
venção, são composições para administração enteral, tal como nasal, retal ou oral, ou parenteral, como intramuscular ou intravenosa a animais de sangue quente (seres humanos e animais), as quais compreendem uma dose eficaz do ingrediente farmacologicamente ativo sozinho ou junto com uma 20 quantidade significante de um veículo farmaceuticamente aceitável. A dosagem do ingrediente ativo depende da espécie do animal de sangue quente, peso corporal, idade e condição individual, dados farmacocinéticos individuais, doença a ser tratada e modo de administração.
As composições farmacêuticas compreendem de cerca de 1 % a cerca de 95%, preferivelmente de cerca de 20% a cerca de 90% de ingrediente ativo. Composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem estar, por exemplo, na forma de dose unitária, tal como na forma de ampolas, frascos, supositórios, drágeas, comprimidos ou cápsulas.
As composições farmacêuticas da presente invenção são preparadas de uma maneira conhecida, por exemplo, por meio de processos convencionais de dissolução, liofilização, mistura, granulação ou confecção.
Os compostos de acordo com os exemplos são preferidos. Ademais, agentes apropriadamente marcados com isótopos da invenção exibem valiosas propriedades como agentes marcadores histopatológicos, agentes de imageamento e/ou biomarcadores, daqui em diante "marcadores", para a marcação seletiva de subtipos de receptores de gluta5 mato metabotrópico do grupo I (receptores mGlu5 e mGlul). Mais particularmente, os agentes da invenção são úteis como marcadores para imagear os receptores do grupo I de mGluR periféricos e centrais in vitro ou in vivo. Em particular, os compostos da invenção que são apropriadamente marcados isotopicamente são úteis como Iigantes a receptores mGluõ em estudos 10 de imageamento in vitro ou in vivo. Radionuclídeos adequados que podem ser incorporados nos agentes da invenção incluem: 3H, 11C, 13N, 150, 18F, 1231, 1251, 1311, 75Br, 76Br, 77Br, 82Br, 99mTc e 211 At. A escolha do radionuclídeo a ser incorporado nos compostos de fórmula (I) dependerá da aplicação farmacêutica ou analítica específica. Portanto, para a marcação in 15 vitro de receptores de classe I mGluR e para ensaios de competição, compostos que incorporam 3H, 1251 ou 77Br seriam preferidos. Para diagnóstico e investigação de agentes de imageamento (PET ou SPECT), compostos que incorporem um radionuclídeo selecionado de 11C, 18F, 1231 ou 76Br são preferidos.
Assim, os agentes da invenção são úteis, por exemplo, para a
determinação dos níveis de ocupação do receptor de um fármaco agindo sobre receptores de mGluR do grupo I, ou para propósitos de diagnósticos para doenças que resultam de um desequilíbrio ou disfunção dos receptores do grupo I mGluR, e para a monitoração da efetividade da farmacoterapia de tais doenças.
De acordo com o exposto acima, a presente invenção proporciona um agente da invenção para uso como marcador em imageamentos neurais.
Em um outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição para a marcação de estruturas do cérebro e do sistema nervoso periférico envolvendo receptores do grupo I mGluR in vivo e in vitro, compreendendo um agente da invenção. Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição para a marcação de estruturas do cérebro e do sistema nervoso periférico envolvendo receptores do grupo I mGLuR in vivo e in vitro, o qual compreende contatar o tecido cerebral com o agente da invenção.
O método da invenção pode compreender uma etapa adicional
que objetiva determinar se o agente da invenção marcou a estrutura-alvo. Tal etapa adicional pode ser efetuada através da observação da estruturaalvo utilizando tomografia por emissão de pósitrons (PET) ou por tomografia computadorizada de emissão de fótons únicos (SPECT), ou por qualquer 10 dispositivo que permita a detecção de radiações radioativas. Os seguintes exemplos ilustram, sem limitação, a invenção. Uma lista das abreviações utilizadas é fornecida abaixo:
BOC terc-butoxicarbonila
n-BuLi n-butil lítio
DCM diclorometano
DMF N,N’-dimetilformamida
EDC cloridrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodi-imida
EtOAc acetato de etila
h hora(s)
HCI ácido clorídrico
HOBt hidroxibenzotriazol
HPLC cromatografia líquida de alto desempenho
min minuto(s)
PF ponto de fusão
MS espectroscopia de massa
MTBE éter metil-terc-butílico
Rf fator de retenção (Cromatografia em camada fina)
ta temperatura ambiente
TFA ácido trifluoracético
THF tetra-hidrofurano
UPLC cromatografia líquida de ultradesempenho
Especificidade do HPLC Sistema A: Agilent 1100 Series, LC-MSD e Macherin Nagel Nucleosil C18HD 4x70mm 3pm. Coluna correndo gradiente Água + 0,05% de TFAI Aeetonitrila + 0,05% de TFA de 80/20 a 0/100 sobre 6’ - 0/100 sobre 1,5’ - 0/100 a 80/20 sobre 0,5’ com um fluxo de 10 mL/min, 35°C.
Sistema B: Agilent 1100 Series, LC-MSD e Agilent Zorbax SB-C18 3x30mm
1.8 μιη
Coluna correndo com gradiente Água + 0,05% de TFA / Acetonitrila + 0,05% de TFA de 70/30 a 0/100 sobre 3,25’ - 0/100 sobre 0,75’ - 0/100 para 70/30 sobre 0,25’ com um fluxo de 0,7 mL/min, 35°C.
Sistema C: Agilent 1100 Series, LC-MSD e Agilent Zorbax SB-C18 3x30mm
1.8 pm
Coluna correndo com gradiente Água + 0,05% TFA / Acetonitrila + 0,05% de TFA de 60/40 a 0/100 sobre 3,25’ - 0/100 sobre 0,75’ - 0/100 a 60/40 sobre
0,25’ com um fluxo de 0,7 mL/min, 35°C.
Sistema D: Agilent 1100 Series, LC-MSD e Agilent Zorbax SB-C18 3x30mm
1.8 μιτι
Coluna correndo com gradiente Água + 0,05% de TFA / Acetonitrila + 0,05% de TFA de 90/10 a 0/100 sobre 3,25’ - 0/100 sobre 0,75’ - 0/100 a 90/10 sobre 0,25’ com um fluxo de 0,7 mL/min, 35°C.
Sistema E: UPLC (Waters Acquity; coluna tipo Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, tamanho da partícula 1,7 μιτι, gradiente: 5-100% de acetonitrila (0,1% de TFA)/H20 (0,1% de TFA) sobre 2 min, 100% de acetonitrila (0,1% TFA) por 0,5 min): pico único no tempo de retenção indicado Tr (minutos). Exemplo 1: 5-Cicio-hexil-1 -piridin-4-il-1,5-di-hidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- 25 ona
Uma solução de éster etílico ácido 5-etoximetilenoamino-1- piridin-4-il-1 H-pirazol-4-carboxílico (0,688 g, 2,39 mmols) e ciclo-hexilamina (0,82 ml, 7,16 mmols, 3 eq) em EtOH (5 ml) foi agitada a 78°C por 12 h. Após resfriar a solução à temperatura ambiente, o solvente foi evaporado sob 30 pressão reduzida, o resíduo foi retirado com DCM (5 mL) e lavado com HCI a 0,1 Me solução aquosa de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e o solvente foi evaporado, de modo a render um produto cru que foi purificado por cromatografia em sílica-gel, para que rendesse 36 mg (5%) do produto desejado.
MS (LC/MS): 296,2 [M+H]
HPLC Tr: 2,97 min (eluição do gradiente) SistemaA O material de partida foi preparado como descrito abaixo:
i) éster etílico de ácido 5'etoximetilenoamino-1-piridin-4-il-1Hpirazol-4-carboxílico
Uma solução de éster etílico de ácido 5-amino-1-piridin-4-il-1Hpirazola-4-carboxílico (700 mg, 2,95 mmols), p-TsOH (13,3 mg, 0,0737 10 mmol, 0,02 eq) e trietilortoformiato (3,01 ml, 17,7 mmols, 6 eq) foi agitada a 80 0C por 2 h. Após a remoção do excesso de trietilortoformiato por destilação, hexanos (5 mL) foram adicionados à mistura remanescente para induzir a cristalização do produto puro (688 mg, 81%).
ii) Éster etílico de ácido 5-Amino-1-piridin-4-il-1H-pirazol-4-
carboxílico
A uma solução de éster etílico de ácido 2-ciano-3-etóxi-acrílico (1,55 g, 9,16 mmols) e trietlamina (1,4 ml, 10,1 mmols, 1,1 eq) em EtOH (20 mL), foi adicionada piridin-4-il-hidrazina (1,0 g, 9,16 mmols). Após agitar a suspensão amarela resultante a 25°C por 30 min e a 78°C por 2 h, deixou-se que a mis20 tura atingisse a temperatura ambiente e o solvente foi removido a seguir. A diluição do produto com EtOAc, lavagem com solução de bicarbonato de sódio e salmoura, secagem da fase orgânica com Na2SO4, filtração e evaporação do solvente rendeu o produto desejado (1,83 g, 86%), o qual pôde ser usado sem purificação adicional.
Seguindo os mesmos procedimentos, os seguintes compostos
podem ser obtidos:
Exemplo 2: 5-Ciclo-hexil-1-m-tolil-1,5-di-hidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona MS (LC/MS): 309,2 [M+H]
HPLC Tr: 5,80 min (eluição do gradiente) SistemaA TLC Rf: 0,76 (EtOAc/hexano 1:1)
Exemplo 3: 5-Ciclo-hexil-1 -piridin-3-il-1,5-di-hidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona MS (LC/MS): 296,2 [M+H]
HPLC Tr: 1,32 min (eluição do gradiente) Sistema B TLC Rf: 0,28 (EtOAc/hexano 1:1)
Exemplo 4: 1 -(2-Cloro-fenil)-5-ciclo-hexil-1,5-di-hidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin4-ona
MS (LC/MS): 329 [M+H]
HPLC Tr: 5,03 min (eluição do gradiente) Sistema A TLC Rf: 0,20 (EtOAc/hexano 1:1)
Exemplo 5: 5-Ciclo-hexil-1 -piridin-2-il-1,5-di-hidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona
MS (LC/MS): 296,2 [M+H]
HPLC Tr:3,93 min (eluição do gradiente) SistemaA TLC Rf: 0,18 (EtOAc/hexano 1:1)
Exemplo 6: 1 -(3-Cloro-fenil)-5-ciclo-hexil-1,5-di-hidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin4-ona
MS (LC/MS): 329,0 [M+H]
HPLC Tr: 6,22 min (eluição do gradiente) Sistema A
Exemplo 7: 5-Ciclo-hexil-1 -o-tolil-1,5-di-hidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
MS (LC/MS): 309,2 [M+H]
HPLC Tr: 5,10 min (eluição do gradiente) SistemaA TLC Rf: 0,49 (EtOAc/hexano 1:2)
Exemplo 8: 5-Ciclo-hexil-1 -p-tolil-1,5-di-hidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona MS (LC/MS): 309,2 [M+H]
HPLC Tr:5,82 min (eluição do gradiente) Sistema A TLC Rf: 0,55 (EtOAc/hexano 1:2)
Exemplo_10: 1 -(4-cloro-fenil)-5-ciclo-hexil-1,5-di-hidro-pirazolo[3,4-
d]pirimidin-4-ona MS (LC/MS): 329,0 [M+H]
HPLC Tr:5,23 min (eluição do gradiente) Sistema A TLC Rf: 0,36 (EtOAc/hexano 1:1)
Exemplo 11: 5-Ciclo-heptil-3-metil-1 -fenil-1,5-di-hidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin4-ona MS (LC/MS): 323,2 [M+H]
UPLC Tr: 1,826 min (Sistema E)
TLC Rf: 0,57 (EtOAc/hexano 3:7)
Exemplo 12: 5-Ciclo-heptil-3-metóxi-1-fenil-1,5-di-hidro-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona
MS (LC/MS): 339,2 [M+H]
UPLC Tr: 1,792 min (Sistema E)
TLC Rf: 0,45 (EtOAc/hexano 3:7)
O material de partida foi preparado conforme descrito a seguir:
i) Éster etílico do ácido 5-amino-3-metóxi-1-fenil-1H-pirazol-4-
carboxílico
Uma solução de 5-amino-3-metóxi-1-fenil-1H-pirazol-4- carbonitrila (237 mg, 1,11 mmol) e ácido sulfúrico concentrado (0,5 mL) em etanol (15 mL) foi agitada a 80°C por 16h. Então, mais ácido sulfúrico con15 centrado (1 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada a 80°C por 7h, e uma terceira parte de ácido sulfúrico foi adicionado e a agitação continuou a 80°C. Após um tempo de reação total de 40 h, o etanol foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi resfriado a O0C e cuidadosamente neutralizado com solvente de NaHCOa (5%). A fase aquosa foi extraída com DCM 20 (3x), as fases orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e concentradas. Purificação por cromatografia em sílica-gel rendeu o produto desejado (49 mg, 17%).
Exemplo 13: 5-Ciclo-heptil-3-etil-1 -fenil-1,5-di-hidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona
MS (LC/MS): 337,2 [M+H]
UPLC Tr: 1,992 min (Sistema E)
TLC Rf: 0,53 (EtOAc/hexano 3:7)
Exemplo 14: 5-Ciclo-heptil-1 -fenil-3-propil-1,5-di-hidro-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona MS (LC/MS): 351,2 [M+H]
UPLC Tr: 2,103 min (Sistema E)
TLC Rf: 0,74 (EtOAc/hexano 3:7) Exemplo 15: 5-Ciclo-heptil-1,3-difeniM ,5-di-hidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona
MS (LC/MS): 385,2 [M+H]
UPLC Tr: 2,165 min (Sistema E)
TLC Rf: 0,44 (EtOAc/hexano 2:8)
Exemplo 16: 5-Ciclo-heptil-3-metil-1 -fenil-1,5-di-hidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin4-o na
A uma solução de cloro-trimetil-silano (44 mg, 0,40 mmol, 4 eq) e iodeto de potássio (67 mg, 0,40 mmol, 4 eq) em acetonitrila (2 mL) foi adi10 cionada 5-Ciclo-heptil-3-metóxi-1-fenil-1,5-di-hidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona (34 mg, 0,10 mmol) dissolvida em acetonitrila (1 mL). A mistura resultante foi agitada a 80°C por 90 minutos. Após resfriamento à temperatura ambiente, a reação foi extinguida com uma solução de Na2S2Os e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em H2O, 15 extraído com DCM (3x), as fases orgânicas combinadas (Na2S04)foram secadas e concentradas. Purificação por cromatografia em sílica-gel rendeu o produto desejado (23 mg, 71%).
MS (LC/MS): 325,2 [M+H]
UPLC Tr: 1,503 min (Sistema E)
TLC Rf: 0,57 (MeOH/DCM 5:95)
Ao seguir os procedimentos descritos no exemplo 1, os seguintes compostos podem ser obtidos:
Exemplo 17: 5-Ciclo-octil-1 -fenil-1,5-di-hidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona MS (LC/MS): 323,2 [M+H]
HPLC Tr: 6,08 min (eluição do gradiente) Sistema A TLC Rf: 0,38 (EtOAc/hexano 1:4)
Exemplo 18: 5-Adamantan-2-il-1 -fenil-1,5-di-hidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona
MS (LC/MS): 347,2 [M+H]
HPLC Tr: 3,57 min (eluição do gradiente) Sistema C TLC Rf: 0,25 (EtOAc/hexano 1:4)
Exemplo 19: 1 -Fenil-5-piperidin-1 -il-1,5-di-hidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona MS (LC/MS): 296,2 [M+H]
HPLC Tr: 3,28 min (eluição do gradiente) Sistema B TLC Rf: 0,53 (EtOAc/hexano 1:1)
Exemplo 20: 5-Biciclo[3.2.1]oct-3-il-1-fenil-1,5-di-hidro-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona
MS (LC/MS): 321,2 [M+H]
HPLC Tr: 3,55 min (eluição do gradiente) Sistema B TLC Rf: 0,63 (EtOAc/hexano 1:1)
Exemplo 21: 5-Azepan-1 -il-1 -fenil-1,5-di-hidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona MS (LC/MS): 310,2 [M+H]
HPLC Tr: 3,60 min (eluição do gradiente) Sistema B TLC Rf: 0,65 (EtOAc/hexano 1:1)
Exemplo 22: 5-Ciclopentil-1 -fenil-1,5-di-hidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona MS (LC/MS): 281,2 [M+H]
HPLC Tr: 5,00 min (eluição do gradiente) Sistema A TLC Rf: 0,46 (EtOAc/hexano 1:1)
Exemplo 23: 5-(8-Metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-1-fenil-1,5-di-hidro
pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona
MS (LC/MS): 336,2 [M+H]
HPLC Tr: 2,48 min (eluição do gradiente) Sistema D TLC Rf: 0,65 (DCM/MeOH 95:5 + trietilamina)
Exemplo 24: 5-(3-cloro-fenil)-1 -fenil-1,5-di-hidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona
MS (LC/MS): 323,0 [M+H]
HPLC Tr: 5,19 min (eluição do gradiente) SistemaA TLC Rf: 0,63 (DCM/MeOH 95:5)
Exemplo 25: 6-Ciclo-heptil-3-fenil-3,6-di-hidro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7- ona
MS (LC/MS): 310,2 [M+H]
UPLC Tr: 1,589 min (Sistema E)
Exemplo 26: 1-Ciclo-heptil-9-fenil-1,9-di-hidro-purin-6-ona MS (LC/MS): 309,2 [M+H] HPLC Tr: 3,47 min (eluição do gradiente) Sistema D TLC Rf: 0,30 (EtOAc/hexano 1:1)
O material de partida foi preparado conforme descrito a seguir: i) Éster etílico do ácido 5-Amino-1 -fenil-1 H-imidazol-4-carboxílico Uma solução de 5-amino-1 -fenil-1 H-imidazol-4-carbonitrila (1,55
g, 8,42 mmols), água (4 mL) e ácido clorídrico etanólico concentrado (140 mL) foi agitada a 78°C por 3 d. A seguir, deixou-se que a mistura de reação atingisse à temperatura ambiente e neutralizou-se a solução até pH = 7 pela adição de bicarbonato de sódio e extraiu-se por duas vezes com EtOAc. As
fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para que rendesse o produto desejado (0,35g, 18%).
Exemplo 27: 6-Ciclo-heptil-3-fenil-6H-isoxazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona
Uma solução de ciclo-heptilamida do ácido 4-amino-3-fenil15 isoxazol-5-carboxílico (241 mg, 0,81 mmol) e p-TsOH (8 mg, 0,04 mmol, 0,05 eq) em ortoformiato de trietila (716 mg, 4,83 mmols, 6 eq) foi agitada sob atmosfera de nitrogênio a 130°C por 16 h. Após resfriar a solução à temperatura ambiente, a mistura bruta foi purificada por cromatografia em sílica-gel para render 122 mg (49%) do produto desejado.
UPLC Tr: 1,414 min (Sistema E)
TLC Rf: 0,22 (MeOH/DCM 5:95)
O material de partida foi preparado conforme descrito a seguir:
i) Ciclo-heptilamida do ácido 4-amino-3-fenil-isoxazol-5-
carboxílico
Uma solução de Ciclo-heptilamida do ácido 4-nitro-3-fenil
isoxazol-5-carboxílico (500 mg, 1,52 mmol) e SnCI2 seco (1,44 g, 7,59 mmols, 5 eq) em etanol (5 ml) foi agitada a 50°C por 1h e então a 75°C por 3
h. A mistura foi dissolvida em DCM e lavada com NaOH (1M), a fase aquosa foi extraída com DCM, as fases orgânicas combinadas secadas (Na2SO4) e
concentradas. Isso rendeu o produto desejado (241 mg, 48%), o qual pode ser usado sem purificação adicional.
MS (LC/MS): 300,2 [M+H] UPLC Tr: 1,042 min (Sistema E)
ii) Ciclo-heptilamida do ácido 4-nitro-3-fenil-isoxazol-5-carboxílico Éster metílico do ácido 4-nitro-3-fenil-isoxazol-5-carboxílico (2,0 g, 8,06 mmols) foi dissolvido em ciclo-heptilamina (1,54 ml). Após agitar a solução amarela resultante a 75°C por 2h, outro 0,5 mL de ciclo-heptilamina foi adicionado. Após um tempo de reação total de 2 h, deixou-se que a mistura atingisse a temperatura ambiente e esta foi levada em DCM, lavada com H2O, as fases orgânicas foram secadas (Na2SO4) e concentradas. Purificação por cromatografia em sílica-gel rendeu 1,01 g (41%) do produto desejado.
MS (LC/MS): 330,2 [M+H]
UPLC Tr: 1,679 min (Sistema E)
Ao seguir os mesmos procedimentos, os seguintes compostos podem ser obtidos:
Exemplo 29: 6-Ciclo-heptil-3-fenil-6H-isoxazol[4,3-d]pirimidin-7-ona MS (LC/MS): 310,2 [M+H]
UPLC Tr: 1,480 min (Sistema E)
TLC Rf: 0,22 (MeOH/DCM 5:95)
Ao seguir os mesmos procedimentos do exemplo 1, os seguintes compostos podem ser obtidos:
Exemplo 28: 6-Ciclo-heptil-3-fenil-1.6-di-hidro-pirazolof4.3-dlpirimidin-7-ona MS (LC/MS): 309,2 [M+H]
HPLC Tr: 3,70 min (eluição do gradiente) Sistema D TLC Rf: 0,60 (EtOAc/hexano 1:1)
Exemplo 30: 1-Ciclo-octil-9-fenil-1,9-di-hidro-purin-6-ona MS (LC/MS): 323,2 [M+H]
HPLC Tr: 3,62 min (eluição do gradiente) Sistema D TLC Rf: 0,36 (EtOAc/hexano 1:1)
Exemplo 31: 6-Ciclo-octil-3-fenil-1,6-di-hidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona MS (LC/MS): 323,2 [M+H]
HPLC Tr: 3,85 min (eluição do gradiente) Sistema D TLC Rf: 0,11 (EtOAc/hexano 1:1) Exemplo 32: 6-Ciclo-hexil-3-fenil-1,6-di-hidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona MS (LC/MS): 295,2 [M+H]
HPLC Tr: 3,53 min (eluição do gradiente) Sistema D TLC Rf: 0,59 (EtOAc/ciclo-hexano 1:1)
Exemplo 33: 6-Ciclo-octil-1-metil-3-fenil-1,6-di-hidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin7-ona
A uma suspensão de 6-ciclo-octil-3-fenil-1,6-di-hidro-pirazolo[4,3- d]pirimidin-7-ona (50 mg, 0,155 mmol) em DMF (1 ml), adicionou-se hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 7,8 mg, 0,195 mmol, 1,26 eq). Após agitar a 10 solução por 15 minutos, iodeto de metila (12,6 pL, 0,202 mmol, 1,3 eq) foi adicionado. Após agitação por outros 15 minutos, a mistura de reação foi extinguida pela adição de água (1,5 mL) e extraída por duas vezes com acetato etílico. As camadas orgânicas foram lavadas com água, secadas sobre sulfato de sódio e o solvente evaporado sob pressão reduzida para que ren15 desse produto puro (43 mg, 82%) após cromatografia sobre sílica-gel.
MS (LC/MS): 337,2 [M+H]
HPLC Tr: 4,03 min (eluição do gradiente) Sistema B TLC Rf: 0,50 (EtOAc/hexano 1:1)

Claims (18)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto de fórmula (I) ou uma forma tautomérica do mesmo em que, U representa C ou N; representa CH1 N ou O; W representa C1 N ou O; R1 representa um grupo arila opcionalmente substituído ou um grupo heteroarila opcionalmente substituído; R2 se presente, é selecionado do grupo que consiste em H, alquila, arila, hidróxi ou alcóxi; R3 é selecionado do grupo que consiste em cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída ou 3-CIfenila; representa um grupo arila opcionalmente substituído ou um grupo heteroarila opcionalmente substituído, em que o anel heteroarila ou arila possui preferivelmente 6 membros, em particular fenila, ou um anel heteroarila de 6 membros contendo um heteroátomo, em particular N. na forma de base livre ou de sal de adição de ácido, com a condição que o composto de fórmula Ph(ll) esteja excluído.
2. Composto , de acordo com a reivindicação 1, em que U-V-W juntos representam N-N-C; N-CH-N; C-N-N; N-N-N; C-N-O; ou C-O-N.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R1
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o grupo arila ou heteroarila representado por R1 não é substituído ou contém de 1 a 3, em particular 1 substituinte.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que os substituintes do grupo representado por R1 são selecionados de halogênios, em particular cloro e alquilas inferiores, em particular metila.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que R2 está ausente ou é selecionado do grupo que consiste em H, alquila inferior, fenila, hidróxi ou alcóxi inferior.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que R3 é selecionado do grupo que consiste em um grupo C5-C8 alquila monocíclico opcionalmente substituído, um grupo alquila bicíclico opcionalmente substituído contendo de 7 a 12 átomos de carbono na porção bicíclica, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído derivado de um grupo C5-C8 alquila monocíclico opcionalmente substituído ou um grupo alquila bicíclico opcionalmente substituído contendo de 7 a 12 átomos de carbono porção bicíclica por substituição de um grupo CH em um dos anéis por um átomo de nitrogênio e 3-cloro-fenila.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que R1-U é selecionado do grupo que consiste em
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que V é N.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que R2-W é selecionado do grupo que consiste em CH e N.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que R3 é selecionado do grupo que consiste em ciclohexila, ciclo-heptila e ciclo-octila,
12. Composição farmacêutica que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, e um veículo farmacêutico ou diluente.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, incluindo opcionalmente um composto de fórmula (II), para uso como medicamento.
14. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, incluindo opcionalmente um composto de fórmula (II), para a fabricação de um medicamento para a prevenção, o tratamento ou a demora na progressão de distúrbios associados a irregularidades na transmissão de sinais glutamatérgicos, do trato gastrointestinal e do trato urinário e de distúrbios do sistema nervoso mediados, totalmente ou em parte, por receptores do grupo I mGluR.
15. Uso, de acordo com a reivindicação 14, em que os distúrbios ou do sistema nervoso mediados totalmente ou em parte por receptores do grupo I mGluR são selecionados do grupo que consiste em processos degenerativos agudos, traumáticos e crônicos do sistema nervoso, como o mal de Parkinson, demência senil, mal de Alzheimer, coreia de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla e síndrome do X frágil, distúrbios relacionados a drogas, doenças psiquiátricas como a esquizofrenia, distúrbios afetivos e de ansiedade. Distúrbios relacionados a drogas incluem abuso de drogas, dependência de drogas e distúrbios de abstinência de drogas. Distúrbios de ansiedade incluem síndrome do pânico, fobias sociais e específicas, ansiedade, distúrbio obsessivo-compulsivo (OCD), distúrbio do estresse pós-traumático (PTSD) e distúrbio da ansiedade generalizada (GAD). Distúrbios afetivos incluem depressão (depressão forte, distimia, distúrbios depressivos NOS) e distúrbios bipolares (distúrbios bipolares I e II) e outros distúrbios que são mediados totalmente ou em parte são a dor e a coceira.
16. Uso, de acordo com a reivindicação 14, em que distúrbios do trato urinário compreendem condições associadas à dor e/ou ao desconforto do trato urinário e bexiga hiperativa (OAB).
17. Uso de acordo com a reivindicação 14, em que os distúrbios do trato gastrointestinal são selecionados do grupo que consiste em íleo pós-operatório, distúrbios funcionais do trato gastrointestinal (FGID) como, por exemplo, dispepsia funcional, doença do refluxo gastroesofágico (GERD), síndrome da bexiga irritável (IBS), inchaço funcional, diarréia funcional, constipação crônica e perturbações funcionais do trato biliar.
18. Uso, de acordo com a reivindicação 14, em que distúrbios associados a irregularidades na transmissão de sinais glutamatérgicos são, por exemplo, epileptogênese, incluindo proteção neuronal após estado epilético, isquemias cerebrais, em especial isquemias agudas, doenças isquêmicas dos olhos, espasmos musculares, tal qual locais ou espasmocidade em geral, distúrbios da pele, distúrbios de obesidade e, em particular, convulsões ou dor.
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