BRPI0808721A2 - Compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que os compreendem, método para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que são moduladas por agonistas hm74a e uso dos compostos - Google Patents

Compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que os compreendem, método para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que são moduladas por agonistas hm74a e uso dos compostos Download PDF

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BRPI0808721A2
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Henrietta Dehlow
Uwe Grether
Fabienne Ricklin
Holger Kuehne
Robert Narquizian
Nicole A Kratochwil
Constantinos G Panousis
Jens-Uwe Peters
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Hoffmann La Roche
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Description

COMPOSTOS, PROCESSO PARA A SUA MANUFATURA, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS COMPREENDEM, MÉTODO PARA O TRATAMENTO E/OU PREVENÇÃO DE ENFERMIDADES QUE SÃO MODULADAS POR AGONISTAS HM74A E USO DOS COMPOSTOS
Refere-se a presente invenção a derivados de
aza-piridopirimidinona da fórmula (I)
O
,3
(D
em que
X1 é N ou C (R6) ;
X2 é N ou C (R7) ;
X3 é N ou C(R8); em que pelo menos um de X1, X2 e X3 é N;
Y é uma ligação simples, 0, N(R9)C(O), C(O)NR9, N(R9)C(O)O, OC(O)NR9, N(R9)C(O)NR10, N(R9)SO2 ou SO2N(Rs);
Z é uma ligação simples, ou, se n for 1, 2, 3, 4,
5 ou 6, Y também pode ser O;
R1, R2, R3 e R4 independentemente uns dos outros são hidrogênio, fluoro, alquila inferior ou fluoroalquila inferior, ou R1 e R2 são ligados entre si
para formarem um anel em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão vinculados e -R1-R2- é -(CH2) 2-6~, ou R3 e R4 são ligados em conjunto para formarem um anel em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão vinculados e -R3-R4- é (CH2) 2-6-;
é arila ou heteroarila, arila ou heteroarila este que é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de halogênio, alquila inferior, alcoxila inferior, fluoro-alquila inferior, fluoro-alcoxila inferior, cicloalquila, fluorocicloalquila, cicloalquila-oxila, C(O)OH, alcoxila inferior-C(0), NH2C(O), N(H,alquila inferior)C(O), N(alquila inferior) 2C (0) , OH, alquila inferiorC(O)O, NH2, N(H,alquila inferior), N(alquila inferior)^ alquila inferior-C(0)NH, alquila inferiorC(O)N(alquila inferior), NH2SO2, N(H,alquila inferior) SO2, N(alquila inferior)2S02, alquila inferiOr-SO2-NH, alquila inferior-S02-N(alquila inferior) , ciano e fenila que é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de halogênio, alquila inferior, alcoxila inferior e fluoro-alquila inferior;
é hidrogênio, halogênio, alquila inferior, fluoroalquila inferior, alcoxila inferior, fluoroalcoxila inferior ou cicloalquila;
é hidrogênio, halogênio, alquila inferior, fluoroalquila inferior, alcoxila inferior, fluoroalcoxila inferior ou cicloalquila; R8 é hidrogênio, halogênio, alquila inferior, fluoroalquila inferior, alcoxila inferior, fluoroalcoxila inferior ou cicloalquila;
R9 e R10 independentemente um do outro são hidrogênio,
alquila inferior ou fluoro-alquila inferior; m é 0, 1, 2 ou 3;
n éO, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6;
em que m + n é > 1; com a condição de que se X1 for CH, X2 é CH eX3éN, m + n não é 1;
e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
Além disso, a invenção relaciona-se com um processo para a manufatura dos compostos mencionados retro, aos preparados farmacêuticos que contêm tais compostos, bem como ao uso destes compostos para a produção de preparados farmacêuticos.
A enfermidade cardiaca das coronárias (CHD) permanece como a causa principal dos óbitos nos paises do ocidente. Nos Estados Unidos, 13,2 milhões ou 4,85% da população é afetada, com 1,2 milhão de ataques novos 20 ou recorrentes e em torno de 500.000 óbitos por ano (American Heart Association, Statistics para 2001). A enfermidade é influenciada por diversos fatores de risco perfeitamente estabelecidos, tais como idade, sexo, lipidios do sangue, pressão sanguínea, fumo, diabetes e 25 índice de massa corpórea (BMI) como um indicador de peso excessivo e obesidade. 0 The National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel III define os níveis de plasma elevados de colesterol de Iipoproteinas de baixa densidade (LDL) (LDL-C > 160 mg/dl), e baixos niveis de colesterol de lipoproteínas de alta densidade (HDL) (HDL-C < 40 mg/dl) como fatores de risco independentes para a CHD. Muitos estudos epi5 demiológicos de probabilidades indicaram que um nível de HDL-C diminuído é um fator de risco independente significativo para doenças do coração, enquanto que níveis de HDL-C aumentados > 60 mg/dl (> 1,55 iranol) têm uma função protetora contra a CHD.
O ácido nicotínico (Niacina), uma vitamina do
complexo B, é usado há quase 4 0 anos como uma droga de diminuição de lipídios com um perfil favorável para todas as classes de lipoproteínas. Numerosos estudos clínicos mostraram os efeitos benéficos da niacina, de15 monstrando uma redução da doença das artérias coronais e da mortalidade como um todo. A niacina é o mais potente agente atualmente disponível para elevar o HDL. Propôs-se que a modalidade principal de ação da niacina é através da inibição da lipólise no tecido adiposo, 20 tendo como um resultado a redução dos ácidos gordurosos livres (FFA) no plasma e no fígado e, conseqüentemente, a produção diminuída de lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL), sendo responsável pela redução do colesterol total (TC), triglicérides (TGs), e LDL-C. De25 vido aos niveis de lipoproteínas ricas em TG diminuídos, ocorre menos modificação das partículas de HDL na ação da proteína de transferência de éster de colesterol (CETP), resultando em um metabolismo diminuído da HDL. Também já se propôs uma inibição direta da apreensão de partículas de AI-HDL (LPAI-HDL) de lipoproteínas pelo fígado, justificando as propriedades de elevação de HDL total da niacina (Jin et al Arterioscler.
Thromb. Vasc. Biol. 1997, 17, 2020-2028).
A niacina também é dotada de propriedades antidiabéticas, anti-trombóticas e antiinflamatórias que contribuem para os efeitos cardioprotetores globais. Através de uma variedade de mecanismos a niacina reduz 10 a trombose, tal como a redução de lipoproteína (a) (Lp(a)) que é um potente inibidor da atividade fibrinolítica, e constitui a única droga atualmente aprovada que reduz efetivamente os níveis de soro de Lp(a) (CarIson et al J Intern Med 1989, 17, 2020-8). A inflama15 ção é um componente da maior importância da aterosclerose, que conduz à renovação de macrófagos que promovem o desenvolvimento de placa e diminuição de estabilidade de placa, aumentando assim o risco cardiovascular. Foi sugerido que a niacina é dotada de propriedades antiin20 flamatórias, tais como a redução de níveis de proteína C-reativa (CRP) (Grundy et al Arch Intern Med 2002, 162, 1568-76). Diversos estudos de perspectivas estabeleceram uma correlação forte e direta entre o risco cardiovascular e os níveis de CRP, uma medida de infla25 mação vascular. 0 uso extenso de niacina foi dificultado por efeitos colaterais, principalmente a vermelhidão cutânea intensa. O ΗΜ7 4Α/ΗΜ7 4, um receptor acoplado por proteína G (GPCR), foi identificado como um receptor para niacina e proposto como o mediador dos efeitos de niacina (Wise et. al. J Biol Chem. 2003, 278 (11) 9869-9874 and 5 Soga et al Biochem Biophys Res Commun 2003 303 (1) 364- 369). Em corroboração, a supressão do PUMA-G (ortólogo de HM7 4A) em camundongos anulou os efeitos da niacina na redução de ácidos graxos e triglicerídeos isentos de plasma (Tunaru et al Nature Medicine 2003, (3) 352- 10 255).
Os novos compostos da presente invenção superam os compostos conhecidos na técnica, uma vez que eles ligam-se ao HM7 4A e ativam o mesmo. Os compostos da presente invenção são seletivos para HM74A, pelo que se 15 entende que eles exibem maior afinidade para ο HM74A do que para ο HM74. Espera-se que os compostos da presente invenção sejam dotados um potencial terapêutico aumentado e exibam efeitos colaterais reduzidos em comparação com o ácido nicotínico. Os compostos da presente
2 0 invenção podem ser usados como medicamentos para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que são moduladas por agonistas de HM74A. Exemplos de tais enfermidades são níveis de lipídios e colesterol aumentados, particularmente dislipidemia, colesterol de baixo HDL, 25 enfermidades ateroscleróticas, hipertrigliceridemia, trombose, angina de peito, enfermidade vascular periférica, acesso, diabetes, particularmente diabetes mellitus não-dependente de insulina, síndrome metabólica; doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esquizofrenia, septicemia, doenças inflamatórias (tais como, por exemplo, colite, pancreatite, colestase/fibrose do fígado, e enfermidades que têm um componente inflamatório 5 tal como, por exemplo, doença de Alzheimer ou função cognitiva prejudicada/capaz de ser melhorada).
A não ser que de outro modo indicado, as definições seguintes são estabelecidas para ilustrar e definir o significado e escopo dos vários termos usados para descrever a invenção neste contexto.
Neste relatório, o termo "inferior" é usado para significar um grupo que consiste de um a sete, de preferência de um a quatro átomos de carbono.
O termo "halogênio" refere-se a flúor, cloro,
bromo e iodo, com o flúor, cloro e bromo sendo os preferidos .
O termo "alquila", exclusivamente ou em combinação com outros grupos, refere-se a um radical de hidrocarboneto alifático saturado monovalente, de cadeia 20 normal ou ramificada, de um a vinte átomos de carbono, preferentemente, de um a dezesseis átomos de carbono, com maior preferência de um a dez átomos de carbono. Os grupos de alquila inferior tais como descritos adiante constituem os grupos de alquila preferidos.
O termo "alquila inferior", exclusivamente ou
em combinação com outros grupos, refere-se a um radical de alquila monovalente de cadeia normal ou ramificada de um a sete átomos de carbono, preferentemente, de um a quatro átomos de carbono. Este termo é ainda exemplificado por radicais tais como metila, etila, npropila, isopropila, n-butila, s-butila, t-butila e assemelhados .
0 termo "fluoro-alquila inferior" refere-se a grupos de alquila inferior que são mono- ou multiplamente substituídos com flúor. Exemplos de grupos de fluoro-alquila inferior compreendem, por exemplo, CFH2, CF2H, CF3, CF3CH2, CF3(CH2)2, (CF3)2CH e CF2H-CF2.
0 termo "alquenila", exclusivamente ou em combinação com outros grupos, significa um resíduo de hidrocarboneto de cadeia normal ou ramificada que compreende uma ligação olefínica e até 20, preferentemente, de até 16 átomos de carbono. O termo "alquenila inferior" refere-se a um resíduo de hidrocarboneto de cadeia normal ou ramificada que compreende uma ligação olefínica e até 7, preferentemente, até 4 átomos de carbono, tal como, por exemplo, 2-propenila.
O termo "alquinila", exclusivamente ou em combinação com outros grupos, significa um resíduo de hidrocarboneto de cadeia normal ou ramificada que compreende uma ligação tripla e até 20, preferentemente, até
16 átomos de carbono. O termo "alquinila inferior" refere-se a um resíduo de hidrocarboneto de cadeia normal ou ramificada que compreende uma ligação tripla e até
7, preferentemente, até 4 átomos de carbono, tal como, por exemplo, 2-propinila. O termo "amino", individualmente ou em combinação, significa um grupo amino primário, secundário ou terciário ligado por meio do átomo de nitrogênio, com o grupo amino secundário carreador de um substituinte de 5 alquila ou cicloalquila e o grupo amino terciário portador de dois substituintes de alquila ou cicloalquila similares ou diferentes formando em conjunto um anel, tal como, por exemplo, -NH2, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metil-etilamino, pirrolidin-1- 10 il ou piperidino e assim por diante, preferentemente amino primário, dimetilamino e dietilamino, e com particularidade dimetilamino.
0 termo "cicloalquila" refere-se a um radical carbociclico monovalente de 3 a 10 átomos de carbono, preferentemente, de 3 a 7 átomos de carbono, com maior preferência de 3 a 6 átomos de carbono, tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou cicloexila.
O termo "fluoro-cicloalquila" refere-se a um grupo cicloalquila tal como definido anteriormente, que 20 é mono- ou multiplamente substituído com flúor, preferentemente com de 1 a 4 flúor. Exemploes de f luorocicloalquila são por exemplo, 2-fluorociclopropila, 2,2-difluorociclopropila, 2,2,3,3-
tetrafluorociclopropila, 3-fluorociclobutila, 3,3- difluorociclobutila, ou 3,3-difluorociclopentila.
0 termo "alcoxila" refere-se ao grupo R'-0-, em que R' é um alquila. 0 termo "alcoxila inferior" refere-se ao grupo R'-0-, em que R' é um alquila inferior. O termo "fluoro-alcoxila inferior" refere-se ao grupo R''-O-, em que Rw é fluoro-alquila inferior. Exemplos de grupos de fluoro-alcoxila inferior são, por exemplo, CFH2-O, CF2H-O, CF3-O, CF3CH2-O, CF3(CH2)2-O,
(CF3)2CH-O, e CF2H-CF2-O.
0 termo "arila", exclusivamente ou em combinação, refere-se ao grupo de fenila ou naftila, preferentemente, o grupo fenila, que pode ser opcionalmente substituído por de 1 a 5 , preferentemente de 1 a 3 10 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de halogênio, alquila inferior, fluoro-alquila inferior, hidroxila-alquila inferior, alcoxila inferior, fluoro-alcoxila inferior, cicloalquila, casboxila, hidroxila, amino, NO2, carboxila15 alquila inferior, carbonila alquila inferior, carbonila alcoxila inferior, alcoxila inferior-carbonila-alquila inferior, H2NC(O), (H,alquila inferior)NC(0), (alquila inferior)2NC(0) , H2NC(0)-alquila inferior, (H,alquila inferior)NC(0)-alquila inferior, (alquila inferi20 or) 2NC(0)-alquila inferior, fluoro-alquila inferior, H2N-alquila inferior, (H,alquila inferior)N-alquila inferior, (alquila inferior) 2N-alquila inferior, alquila inferior-S02, alquila inferior-S020, alquila inferiorSO2-NH alquila inferior-S02-N(alquila inferior), H2NSO2, 25 (H,alquila inferior)NSO2, (alquila inferior)2NS02, ciano, cicloalquila, alcoxila inferior-alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, fenila, feniloxila e dioxo-alquileno inferior (formando um grupo de benzodioxila). Susbtituintes preferidos podem ser, por exemplo, halogênio, hidroxila, alquila inferior, alcoxila inferior e fluoro alquila inferior. Além disso, grupos de arila podem ser preferentemente substituídos 5 tais como descritos na descrição e nas reivindicações adiante mais adiante.
0 termo "heteroaril" refere-se a um anel monocíclico aromático de 5 a 6 elementos ou anel bicíclico de 9 a 10 elementos que podem compreender 1, 2 ou 3 á10 tomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre, tais como furila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, tienila, isoxazolila, oxazolila, oxadiazolila, imidazolila, pirrolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, tiazolila, isotiazolila, 15 1,2,3-tiadiazolila, benzoimidazolila, indolila, indazolila, benzoisotiazolila, benzoxazolila, benzoisoxazoliIa e quinolinila. Grupos heteroarila preferidos são piridinila, oxazolila e triazolila, com particularidade piridinila. Um grupo de heteroarila pode ter opcional20 mente um padrão de substituição tal como descrito anteriormente em conexão com o termo "arila". Além disso, grupos heteroarila podem ser preferentemente substituídos tais como descritos no relatório e nas reivindicações mais adiante.
O termo "ésteres farmaceuticamente aceitáveis"
abrange derivados dos compostos da fórmula (I), em que um grupo carboxila foi convertido para um éster. Alquila inferior, hidroxila-alquila inferior, alcoxila inferior-alquila inferior, amino-alquila inferior, mono- ou di-alquila inferior-amino-alquila inferior, morfolino-alquila inferior, pirrolidino-alquila inferior, piperidino-alquila inferior, pipérazino-alquila inferior, alquila inferior-piperazino-alquila inferior e ésteres de aralquila são exemplos de ésteres adequados. Os ésteres de metila, etila, propila, butila e benzila constituem os ésteres preferidos. Os ésteres de metila e etila são especialmente preferidos. O termo "ésteres farmaceuticamente aceitáveis" abrange, além disso, compostos da fórmula (I) em que grupos hidroxila foram convertidos para os correspondentes ésteres com ácidos inorgânicos ou orgânicos tais como, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido citrico, ácido fórmico, ácido maléico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido ptoluenossulfônico e outros assemelhados, os quais são não tóxicos para os organismos vivos.
Os compostos da fórmula (I) podem formar sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de tais sais farmaceuticamente aceitáveis comprendem os sais dos compostos da fórmula (I) com ácidos minarais fisiologicamente compatíveis, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso ou ácido fosfórioc; ou com ácidos orgânicos, tais como ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido acético, ácido láctico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido tartárico, ácido succinico ou ácido salicilico. O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a esses sais. Os compostos da fórmula (I) podem formar ainda sais com bases. Exemplos de tais sais compreendem sais alcalinos, 5 alcalino-terrosos e sais de amônio, tais como por exemplo, Na-, K-, Ca- e sal de trimetilamônio. O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" também se refere a esses sais. Dá-se preferência aos sais que são obtidos pela adição de um ácido.
Em detalhe, a presente invenção refere-se aos
compostos da fórmula (I)
N' ^(CR1R2)m Y
I 3 4
(CR3R4)n Z
I5
R (!)
em que
X1 é N ou C (R6) ;
X2 é N ou C (R7) ;
X3 é N ou C(R8); em que pelo menos um de X1, X2 e X3 é N;
Y é uma ligação simples, 0, N(R9)C(O), C(O)NR9, N(R9)C(O)O, OC(O)NR9, N(R9)C(O)NR10, N(R9)SO2 ou SO2N(Rs) ;
Z é uma ligação simples, ou, se n for 1, 2, 3, 4,
5 ou 6, Y também pode ser 0; R2, R3 e R4 independentemente uns dos outros são hidrogênio, fluoro, alquila inferior ou fluoroalquila inferior, ou R1 e R2 são ligados entre si para formarem um anel em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão vinculados e -R1-R2- é - (CH2) 2-6"» ou R3 e R4 são ligados em conjunto para formarem um anel em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão vinculados e -R3-R4- é (CH2)2-S-;
é arila ou heteroarila, arila ou heteroarila este que é opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de halogênio, alquila inferior, alcoxila inferior, fluoro-alquila inferior, fluoro-alcoxila inferior, cicloalquila, fluorocicloalquila, cicloalquila-oxila, C(O)OH, alcoxila inferior-C(0), NH2C(O), N(H,alquila inferior)C(0), N(alquila inferior) 2C (0) , OH, alquila inferiorC(O)O, NH2, N(H,alquila inferior), N(alquila inferior)^ alquila inferior-C(0)NH, alquila inferior^O) N (alquila inferior), NH2SO2, N(H,alquila inferior) SO2, N (alquila inferior) 2S02, alquila inferiOr-SO2-NH, alquila inferior-S02-N(alquila inferior) , ciano e fenila que é opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de halogênio, alquila inferior, alcoxila inferior e fluoro-alquila inferior; R6 é hidrogênio, halogênio, alquila inferior, fluoroalquila inferior, alcoxila inferior, fluoroalcoxila inferior ou cicloalquila;
R7 é hidrogênio, halogênio, alquila inferior, fluoroalquila inferior, alcoxila inferior, fluoro
alcoxila inferior ou cicloalquila;
R8 é hidrogênio, halogênio, alquila inferior, fluoroalquila inferior, alcoxila inferior, fluoroalcoxila inferior ou cicloalquila;
R9 e R10 independentemente um do outro são hidrogênio, alquila inferior ou fluoro-alquila inferior; m é 0, 1, 2 ou 3;
n é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6;
em que m + n é > 1; com a condição de que se X1 for CH, X2 é CH e X3 é N, m + n não é 1;
e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos da fórmula (I) são individualmente preferidos e os seus sais fisologicamente aceitáveis e os seus ésteres farmaceuticamente aceitáveis são individualmente preferidos, com os compostos da fórmula (I) sendo particularmente preferidos.
Os compostos da fórmula (I) podem ter um ou mais átomos C assimétricos e podem, portanto, existir como uma mistura enantiomérica, mistura diastereomérica ou como compostos opticamente puros.
Compostos preferidos da fórmula (I) de acordo com a presente invenção são aqueles em que apenas um de X1, X2 e X3 é N. Preferentemente, X1 é N. Além disso, prefere-se que X3 seja N. Além disso, prefere-se que X2 seja C(R7) e R7 seja tal como definido anteriormente.
Os compostos preferidos da fórmula (I) tais como descritos anteriormente são aqueles em que Y é uma ligação simples, O, N(R9)C(O), N(R9)C(O)O ou N(R9)SO2, e R9 é tal como definido anteriormente. Preferentemente,
Y é 0 ou N(R9)C(O)O, e R9 é tal como definido anteriormente. Além disso, prefere-se que Z seja uma ligação simples. Cada um dos grupos dados anteriormente para Y 10 e Z respectivamente, constitui individualmente uma concretização preferida. Os grupos "Y" estão no seu lado esquerdo ligados à metade (CR1R2)m e no seu lado direito à metade (CR3R4)n .
Outra concretização preferida da presente invenção relaciona-se com compostos da fórmula (I), em que R1, R2, R3 e R4 são hidrogênio.
Em outra concretização preferida da presente invenção, R5 é fenila ou naftila, fenila ou naftila esse que é opcionalmente substituído com 1 a 3 substitu20 intes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de halogênio, alquila inferior e alcoxila inferior. Preferentemente, R5 é fenila que é opcionalmente substituído com de 1 a 2 halogênios. Com maior preferência, R5 é fenila, 3-cloro-fenila, 2,5-difluoro25 fenila ou 3-cloro-4-fluoro-fenila.
Outros compostos preferidos tais como definidos anteriormente compreendem aqueles em que R6 é hidrogênio. Preferentemente, R7 é hidrogênio, halogênio ou alquila inferior. Prefere-se além disso que R7 seja hidrogênio ou halogênio. Com maior preferência R7 é hidrogênio ou cloro. Além disso, prefere-se que R8 seja compreendido por hidrogênio. São igualmente preferidos 5 os compostos em que R9 e R10 também compreendem hidrogênio .
Prefere-se que m seja 1, 2 ou 3. Com maior preferência, m é 1. Além disso, prefere-se que n seja 0,
1, 2 ou 3. Com maior preferência, n é 1 ou 2. Cada um 10 dos valores individuais dados anteriormente para m e para n, respectivamente, constitui individualmente uma concretização preferida da presente invenção, também em combinação com qualquer uma das outras concretizações preferidas.
Com particularidade, os compostos preferidos
são os compostos da fórmula (I) descritos nos exemplos como compostos individuais, bem como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, da mesma forma que os seus ésteres farmaceuticamente aceitáveis. Os substituintes 20 preferidos são aqueles dos exemplos específicos apresentados adiante.
Os compostos preferidos da fórmula (I) são aqueles selecionados a partir do grupo que consiste de: 2-(4-Fenil-butil)-3H-pirimido[4,5-d]pirimidin-4-ona,
2-[2-(2,5-Difluoro-fenil)-etoximetil]-3H-pteridin-4- ona,
2-[2-(3-Fluoro-fenil)-etoximetil]-3H-pirimido[4,5-
d]pirimidin-4-ona, 2-(2-m-Toli1-etoximetil)-3H-pirimido[4,5-d]pirimidin-4- ona,
2-[2-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-etoximetil]-3H-pteridin4-ona,
3-Cloro-7-[2-(3-cloro-fenil)-etoximetil]-6Hpirimido[4,5-c]piridazin-5-ona,
7- [2- (3-Cloro-fenil)-etoximetil]-6H-pirimido[4,5- c]piridazin-5-ona,
7-[2-(3-Cloro-fenil)-etoximetil]-6H-pirimido[5,4- e] [ 1,2,4]triazin-5-ona,
2-(2-Naftalen-2-ila-etoximetil)-3H-pteridin-4-ona,
Éster benzilico de ácido (4-oxo-3,4-diidro-pteridin-2- ilametil)-carbâmico,
7-[2-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-etoximetil]-6Hpirimido[4,5-c]piridazin-5-ona,
7-(2-Naphthalen-2-ila-etoximetil)-6H-pirimido[4,5- c]piridazin-5-ona,
7-(3-Fenil-propil)-6H-pirimido[4,5-c]piridazin-5-ona,
7-(2-Benziloxi-etil)-6H-pirimido[4,5-c]piridazin-5-ona, 7-[2-(2-Fluoro-fenil)-etoximetil]-6H-pirimido[4,5- c]piridazin-5-ona,
7-(3-Metoxi-fenoximetil)-6H-pirimido[4,5-c]piridazin-5- ona,
N-(5-Oxo-5,6-diidro-pirimido[4, 5-c]piridazin-7- ilametil)-3-fenil-propionamida,
Éster benzilico de ácido (5-Oxo-5,6-diidropirimido[4,5-c]piridazin-7-ilametil)-carbâmico, 4-Metil-N-[2-(5-oxo-5,6-diidro-pirimido[4,5- c]piridazin-7-ila)-etil]-benzenossulfonamida,
N-(4-Oxo-3,4-diidro-piriraido[4,5-d]pirimidin-2- ilametil)-3-fenil-propionamida,
Éster benzilico de ácido [2-(4-oxo-3,4-diidropirimido[4,5-d]pirimidin-2-ila)-etil]-carbâmico,
(4-Oxo-3,4-diidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ilametil)amida de ácido 2-fenil-etanossulfônico,
2-[2-(3-Cloro-fenil)-etil]-3H-pteridin-4-ona,
2-(3-Fluoro-fenil)-N-(4-oxo-3,4-diidro-pteridin-2- ilmetil)-acetamida,
4-Metil-N-[2-(4-oxo-3,4-diidro-pteridin-2-ila)-etil]benzenossulfonamida,
N-(4-Oxo-3,4-diidro-pteridin-2-ilametil)-3-fenilpropionamida, e 2-[2-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-etoximetil]-6-etil-3Hpteridin-4-ona,
e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
Compostos particularmente preferidos da fórmula (I) são aqueles selecionados a partir do grupo que consiste de
2- (4-Fenil-butil)-3H-pirimido[4,5-d]pirimidin-4-ona,
2-[2-(2,5-Difluoro-fenil)-etoximetil]-3H-pteridin-4- ona,
2-[2-(3-Fluoro-fenil)-etoximetil]-3H-pirimido[4,5- d]pirimidin-4-ona,
2-(2-m-Tolil-etoximetil)-3H-pirimido[4,5-d]pirimidin-4- ona,
2- [2- (3-Cloro-4-fluoro-fenil)-etoximetil]-3H-pteridin4-ona,
3-Cloro-7-[2-(3-cloro-fenil)-etoximetil]-6Hpirimido[4,5-c]piridazin-5-ona,
7-[2-(3-Cloro-fenil)-etoximetil]-6H-pirimido[4,5- c]piridazin-5-ona,
7-[2-(3-Cloro-fenil)-etoximetil]-6H-pirimido[5,4-
e][1,2,4]triazin-5-ona,
2-(2-Naftalen-2-ila-etoximetil)-3H-pteridin-4-ona,
Éster benzilico de ácido (4-Oxo-3,4-diidro-pteridin-2-
ilametil)-carbâmico,
7-[2-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-etoximetil]-6Hpirimido[4,5-c]piridazin-5-ona, e 7-(2-Naftalen-2-il-etoximetil)-6H-pirimido[4,5- c]piridazin-5-ona,
e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
Mais particularmente os compostos preferidos da fórmula (I) são aqueles selecionados a partir do grupo que consiste de
2 - [2 - (2,5-Difluoro-fenil)-etoximetil]-3H-pteridin-4- ona,
3-Cloro-7-[2-(3-cloro-fenil)-etoximetil]-6Hpirimido[4,5-c]piridazin-5-ona,
7-[2-(3-Cloro-fenil)-etoximetil]-6H-pirimido[4,5- c]piridazin-5-ona,
Éster benzilico de ácido (4-Oxo-3,4-diidro-pteridin-2- ilametil)-carbâmico, e
7-[2-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-etoximetil]-6Hpirimido[4,5-c]piridazin-5-ona, e seus sáis e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
Outros compostos particularmente preferidos da fórmula (I) são aqueles selecionados a partir do grupo que consiste de
7-(3-Fenil-propil)-6H-pirimido[4,5-c]piridazin-5-ona,
7-(2-BenziIoxi-etil)-6H-pirimido[4,5-c]piridazin-5-ona, 7-[2-(2-Fluoro-fenil)-etoximetil]-6H-pirimido[4,5-
c]piridazin-5-ona,
Éter benzilico de ácido (5-Oxo-5,6-diidro-pirimido[4,5-
c]piridazin-7-ilametil)-carbâmico,
N-(4-Oxo-3,4-diidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2- ilametil)-3-fenil-propionamida,
(4-Oxo-3,4-diidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ilametil)amida de ácido 2-fenil-etanossulfônico,
7-[2-(2,5-Difluoro-fenil)-etoximetil]-5-metileno-5,6- diidro-pirimido[4,5-c]piridazina, e
2- [2-(3-Cloro-fenil)-etoximetil]-3H-pteridin-4-ona, e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
Outros compostos particularmente de maior preferência da fórmula (I) são aqueles selecionados a partir do grupo que consiste de
Éster benzilico de ácido (5-Oxo-5,6-diidropirimido [4,5-c]piridazin-7-ilametil)-carbâmico,
7-[2-(2,5-Difluoro-fenil)-etoximetil]-5-metilene-5,6- diidro-pirimido[4,5-c]piridazina, e
2-[2-(3-Cloro-fenil)-etoximetil]-3H-pteridin-4-ona, e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
Será apreciado que os compostos da fórmula geral (I) nesta invenção podem ser derivados em grupos funcionais para proporcionarem derivados que são capazes de conversão de volta ao composto de origem in vivo.
manufatura de compostos da fórmula (I) tais como definidos anteriormente, processo este que compreende converter um composto da fórmula (II)
por intermédio de uma condensação intramolecular para o composto da fórmula (I), em que R é F ou Cl, R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3, Y, Z, m e n são tais como definidos anteriormente.
composto da fórmula (I) por intermédio de uma condensação intramolecular pode ser realizada convenientemente por método conhecidos daqueles versados na técnica, por exemplo, por tratamento com uma base, tal como tercbutilato de potássio ou carbonato de potássio em um 20 solvente tal como DMSO ou DMF sob temperaturas elevadas até refluxo, para proporcionar os compostos da fórmula (I) . Alternativamente, para ciclização R = F para os produtos finais (I) partindo-se de ácidos aza 2-fluoro
3-pyridina carboxílicos e amidinas
H2NC(NH) (CR1R2)mY(CR3R4)nZR5 podem ser conseguidas sem isolamento das acilamidinas (II) por tratamento dos
5
A invenção refere-se ainda a um processo para a
O NH
(Il)
A conversão do composto da fórmula (II) para o dois materiais de partida, por exemplo, com uma base tal como N,N-diisopropil etil amina em um solvente tal como acetonitrila sob temperaturas entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente.
A presente invenção também se refere aos compostos da fórmula (I) tais como definidos anteriormente, quando preparados por um processo tal como descrito anteriormente.
Os compostos da fórmula (I), os quais constituem o objeto desta invenção, podem ser manufaturados tal como salientado Esquema A-C, pelos métodos dados nos exemplos ou por métodos análogos. A não ser que de outro modo indicado, R1, R2, R3, R4f R5, X1, X2, X3, Y, Z, m e n são tais como descritos anteriormente. Os materiais de partida são ou encontrados disponíveis vomercialmente, descritos na literatura ou podem ser preparados por meio de métodos que são amplamente conhecidos na técnica. Em alguns casos, as sínteses requerem ácidos carboxílicos como materiais de partida, os quais podem ser preparados tal como se encontram salientados nos Esquemas D-G.
Esquema A xrV όη
Vlll
Z
XfrV 'nh
X^N^N^(CR1R2)rr R-%
U
HO (CR3R4)nZR5
O
<iA
Χ,Ι^'γ 'NH Xv'N^N<^(CR1R2)
I
IX
0,0 Λ '/
CKs^(CR3R4)nZR5
Xl
XfrxV1NH
x^ (CR1R2)m
(d R9^N'S=O
(CR3R4)n
Y
(CR3R4)n
Z
Aza 3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-onas (Ia) com uma cadeia lateral de alquila (para m=l-3 ou para m=0 e Y= ligação simples; X1, X2, X3 são como descritos anteriormente) pode ser preparado por meio de vários métodos. Um método encontra-se salientado no esquema A. Os materiais de partida da estrutura geral (II) ou (III) encontram-se ou disponíveis comercialmente, descritos 5 na literatura ou podem ser preparados por métodos amplamente conhecidos daqueles versados na técnica. Amidas de ácido amino-carboxílico (IV) podem ser preparadas a partir de compostos (II) por uma etapa de hidrolisação, por exemplo, com uma fonte de íons de hidróxi10 do, tais como hidróxido de sódio ou potássio, e um catalisador, tal como H2O2, em um solvente adequado, tal como água, metanol ou etanol sob temperaturas elevadas (etapa a) . Alternativamente, as amidas de ácido aminocarboxílico (IV) podem ser preparadas a partir dos cor15 respondentes ácidos amino-carboxílicos (III) por conversão para os correspondentes cloretos ácidos com tionilcloreto ou oxalilcloreto em solventes tais como tolueno ou CH2Cl2 preferentemente sob condições de refluxo e subsequente tratamento dos cloretos ácidos com 20 NH4OH em solventes tais como THF (etapa b). As amidas de ácido amino-carboxílico (IV) podem ser então levadas a reagir com um ácido carboxílico adequadamente ativado, por exemplo, com um cloreto de ácido carboxílico, brometo ou anidrido carboxílico, em um solvente adequa25 do, tal como THF, DMF ou CH2Cl2 opcionalmente na presença de uma base tal como piridina, DMAP, base de Huenig, trietilamina, Na2C03 ou hidróxido de amônio para proporcionar compostos com a estrutura geral (V) que pode ser isolada depois da uma operação usual incluindo uma etapa de purificação, tal como cromatografia de coluna (etapa c) . Ácidos carboxílicos ativados são ou disponíveis comercialmente, descritos na literatura ou podem ser preparados por meio de métodos amplamente conhecidos da pessoa versada na técnica, (por exemplo, RCOCl: I. RCO2H, CH2Cl2, (ClCO)2, DMF, rt; ou 2. RCO2Hf cloreto de tionila, refluxo, com R=
(CR1R2)mY(CR3R4)nZR5). Em uma etapa final d, uma condensação intramolecular pode ser realizada com compostos
(V) , por exemplo, sob condições básicas utilizando-se bases tais como carbonato de sódio, potássio ou césio, ou hidróxido de sódio ou potássio em solventes tais como etanol, metanol, água ou suas misturas sob temperaturas elevadas até refluxo, para proporcionar aza 3Hpirido[2,3-d]pirimidin-4-onas (Ia) (etapa d). Alternativamente, poderá ser empregada uma ciclização ácida na presença de ácido p-tolueno sulfônico em um solvente tal como tolueno sob temperaturas elevadas até refluxo (etapa e).
Aza 3fl-pirido[2,3-d]pirimidin-4-onas (Ib) com uma cadeia lateral de éter (m Φ 0 e Y = O; X1, X2, X3 são tais como descritos anteriormente) podem ser preparados pela reação de amidas de ácido amino- carboxílico (IV) com um éster de ácido carboxílico (VI) (sendo R, por exemplo, Me, Et, Bn ou outro grupo de proteção adequando tal como descrito, por exemplo, em "Protective Grupos in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wuttsf 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.) na presença de uma base, por exemplo, por tratamento de um éster de metila
(VI) (R = Me) com LiHMDS (hexametildissilazida de Iitio) em THF sob temperatura ambiente (etapa f). Os ésteres (VI) encontram-se, seja disponíveis comercialmente, descritos na literatura, podem ser preparados pelos métodos descritos nos esquemas D) a G) (por exemplo, via esterificações de ácidos carboxílicos (III) no esquema D) ou ácidos carboxílicos (V) no esquema E) por métodos conhecidos na técnica, compostos (IV) no esquema F) ou compostos (III) no esquema G)) ou por métodos amplamente conhecidos da pessoa versada na técnica. Os aza 3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-onas (Ib) com uma cadeia lateral de amina (m Φ 0 e Y = NH; X1, X2, X3 são tais como descritos anteriormente) podem ser preparados em estreita analogia aos aza 3H-pirido[2,3-d]pirimidin
4-onas (Ib) com uma cadeia lateral de éter (m Φ 0 e Y = O; X1, X2, X3 são tais como descritos anteriormente) (etapa f) . Para sintetizar os compostos (Ib) com Y igual 20 a NH, ésteres carboxílicos (VI) onde Y é igual a NPG (PG = grupo de proteção) têm de ser usados na etapa de ciclização f. 0 grupo de proteção pode ser removido depois da formação do aza pirido pirimidinona para formar os produtos finais (Ib) (Métodos para a proteção e des25 proteção de aminas são amplamente conhecidos da pessoa versada na técnica e encontram-se descritos na literatura, por exemplo, em "Protective Grupos in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.).
As aminas protegidas (VIII) (m Φ 0, R9 é seja um resíduo tal como descrito anteriormente exceto para H ou um grupo de proteção) podem ser preparadas a partir de amidas de ácido amino-carboxílico (IV) e ésteres de ácidos carboxílicos (VII) em estreita analogia aos compostos (Ib) (etapa g) . Alternativamente, podem fazer-se reagir cloretos de ácidos análogos ClC(O) (CR1R2)mN(R9)PG com amidas de ácidos aminocarboxílicos (IV) tais como descritos nas etapas c)-e) para formarem compostos (VIII). A remoção dos grupos de proteção de amina produz aminas (IX) (R9 tais como descritas anteriormente) (etapa h) . Métodos para a proteção e desproteção de aminas são amplamente conhecidos da pessoa versada na técnica e encontram-se descritos na literatura, por exemplo, em "Protective Grupos in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y. Por exemplo, pode-se fazer reagir cloreto de ftalil glicila com amidas de ácido aminocarboxílico (IV) na presença de uma base tal como piridina em um solvente tal como diclorometano, preferentemente sob temperaturas entre O0C e a temperatura ambiente e subseqüente tratamento sob temperaturas elevadas em um solvente tal como DMF na presença de uma base tal como etil-diisopropil-amina para formar os produtos de ciclização (VIII) com R9 e PG em conjunto formando uma ftalimida. A remoção do grupo de proteção de ftaloíla pode ser conseguida, por exemplo, mediante tratamento com hidrazina em um solvente tal como etanol, preferentemente sob temperaturas elevadas para formaruma amina primária (IX) (R9 = H). Os ésteres (VII) e correspondentes cloretos ácidos ClC(O) (CR1R2) mN (R9) PG são ou encontrados disponíveis comercialmente, descritos na literatura ou podem ser preparados por meio de métodos amplamente conhecidos da pessoa versada na técnica. As aminas (IX) podem ser condensadas com ácidos carboxílicos adequadamente ativados (X) para formarem produtos finais (Ic) (m Φ 0) (etapa i). Os ácidos carboxílicos ativados são ou encontrados disponíveis comercialmente, descritos na literatura ou podem ser preparados por meio de métodos amplamente conhecidos da pessoa versada na técnica; (por exemplo, cloretos de ácidos carboxílicos: 1. ácido carboxílico, CH2Cl2, (ClCO)2, DMF, rt; ou
2. ácido carboxílico, cloreto de tionila, refluxo). Alternativamente, os ácidos carboxílicos (X) podem ser ativados in situ e transformados nos produtos finais (Ic) utilizando-se por exemplo, cloridrato de N-(3- 20 dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimide, TBTU (tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-l-ila)-N, N, N 1,N1- tetrametilurônio) ou BOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetil-amino)fosfônio) na presença de uma base tal como etil-diisopropil-amina, trietila25 mina, N-metilmorfolina opcionalmente na presença de 4- dimetilamino-piridina ou HOBt (1-hidroxibenzo-triazol) em solventes tais como diclorometano, DMF, DMA ou dioxana sob temperaturas entre 0°C e a temperatura ambiente. A condensação de aminas (IX) com cloretos de ácidos sulfônicos (XI) proporciona os produtos finais (Id) (m Φ 0) (etapa j). A formação de amida de sulfona pode ser realizada seguindo-se os métodos descritos na literatura, por exemplo, fazendo-se reagir a amina (IX) com cloreto de ácido sulfônico (XI) na presença de uma base tal como etil-diisopropil-amina em um solvente tal como diclorometano preferentemente sob temperaturas entre 0°C e a temperatura ambiente. Os cloretos de ácidos sulfônicos são ou encontrados disponíveis comercialmente, descritos na literatura ou podem ser preparados por meio de métodos amplamente conhecidos da pessoa versada na técnica. Alternativamente, podem fazer-se reagir as aminas (IX) com isocianetos para formarem os produtos finais (I) com X = NHC(O)NH tais como descritos na etapa g do esquema B ou com cloroformatos para formarem produtos finais (I) com X = NHC(O)O tal como descrito na etapa h do esquema B.
Se um dos materiais de partida, compostos da fórmula (IV), o ácido carboxílico ativado usado para formar os compostos (V), ésteres (VI), ésteres (VII), ácidos carboxílicos (X) ou cloretos de ácidos sulfônicos (XI) contiver um ou mais grupos funcionais que não são estáveis ou que são reativos sob as condições de reação de uma ou mais etapas de reação, grupos de proteção apropriados (PG) (tais como descritos em, por exemplo, "Protective Grupos in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.) pode ser introduzido antes da etapa da maior importância de aplicar métodos amplamente conhecidos na técnica. Esses grupos de proteção podem ser removidos em uma etapa posterior da síntese utilizando-se métodos padrão descritos na literatura.
Se os compostos (IV), ésteres (VI), ésteres
(VII), ácidos carboxílicos (X), cloretos de ácidos sulfônicos (XI) e/ou o ácido carboxílico ativado usado para formar os compostos (V) contiverem entros quirais, aza pirido pirimidinonas (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id) podem ser obtidos como misturas de diastereômeros ou enantiômeros, que podem ser separados por métodos amplamente conhecidos na técnica, por exemplo, HPLC (quiral) ou cristalização. Os compostos racêmicos podem ser, por exemplo, separados nos seus antípodas por intermédio de sais diastereoméricos mediante cristalização com ácidos opticamente puros ou então por separação dos antípodas por meio de métodos cromatográficos específicos, utilizando-se seja um adsorvente quiral ou então um eluente quiral.
Esquema B XfxYcV
x-AAr
IV
+
para Vl i Outro método para se obterem aza 2-alquil-3Hpirido[2,3-d]pirimidin-4-onas (I) (para m=l-3 ou para m=0 e Y= ligação simples; X1, X2, X3 são tais como descritos anteriormente) utilizando-se amino-nitrilas (II)
como materiais de partida encontra-se ressaltado no Esquema B: Fazem-se reagir os compostos (II) com um ácido carboxílico adequadamente ativado, por exemplo, com um cloreto de ácido carboxílico, brometo ou anidrido carboxílico, em um solvente adequado, tal como THF, DMF ou 10 CH2Cl2 opcionalmente na presença de uma base tal como piridina, DMAP, base de Huenig, trietilamina, Na2COs ou hidróxido de amônio para proporcionar amino-nitrilas
(III) N-aciladas depois do trabalho usual e purificação (etapa a). Em alguns casos os correspondentes compostos 15 (IV) N,N-diacilados também podem ser isolados. Os aza 2-alquil-3fí-pirido [2, 3-d] pirimidin-4-onas (I) podem ser obtidos a partir de III por uma hidrolisação da funcionalidade nitrila com uma condensação intramolecular subseqüente (etapa b) . Esta reação pode ser realizada 20 por tratamento de III com uma fonte de íons de hidróxido, tais como hidróxido de sódio ou potássio ou carbonato de potássio, e um catalisador, tal como H2O2, em um solvente adequado, tal como água, metanol ou etanol sob temperaturas elevados. Os compostos (IV) podem ser 25 convertidos para as amino-nitrilas monoaciladas (III), por exemplo, pela utilização de carbonato de cálcio aquoso, conforme descrito na literatura (vide, por exemplo, B. Abarca et al. Tetrahedron 1989, 45, 7041-7048) (etapa c) . Alternativamente, aza 2-alquila-3Hpirido[2,3-d]pirimidin-4-onas (I) podem ser preparadas a partir de compostos (IV) em uma seqüência de vaso, por uma mono-hidrólise seletiva seguida por uma hidro5 lisação da funcionalidade nitrila com uma ciclização intramolecular subseqüente utilizando-se hidróxido de sódio ou potássio ou carbonato de potássio, e um catalisador, tal como H2O2, em um solvente adequado, tal como água, metanol ou etanol sob temperaturas elevadas 10 (etapa d).
Nos casos em que os compostos desta estrutura geral (V) ou (VI) são isolados depois da ciclização, estes compostos podem ser ainda mais modificados, opcionalmente utilizando-se um ou mais grupos de prote15 çãos que podem ser removidos em um ponto no tempo apropriado da sintese (etapas e-k). Outras modificações dos derivados (V) envolvem desproteção da metade de amina para para proporcionar derivados amino (VII). 0 grupo de proteção é removido sob condições de reação depen20 dentes da natureza do grupo de proteção (etapa e) . Por exemplo, um carbamato de benzila pode ser removido sob condições ácidas, por exemplo, por tratamento com HBr / AcOH para proporcionar aminas (VII) como sais, que podem servir como blocos de construção para outras modi25 ficações. No caso de um grupo de proteção BOC, a clivagem pode ser realizada por tratamento com TFA em CH2CI2. VII pode ser transformado com um ácido carboxiIico adequadamente ativado, por exemplo, um ácido carboxilico ativado in situ por um agente de ativação tal como EDCI opcionalmente na presença de HOBt e uma base tal como base de Huenig, NEt3, NMM em CH2CI2, DMF, DMA ou dioxana, para aza 3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-onas 5 (Ia), que podem ser obtidas a partir da mistura de reação por uma elaboração convencional (etapa f). Similarmente, aza 3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-onas (Ib) podem ser obidas por reação de VII com um isocianeto em solventes tais como piridina, diclorometano sob temperatu10 ras ambientes até condições de refluxo (etapa g) seguidas por uma elaboração convencional e purificação. Os aza 3fí-pirido [2, 3-d] pirimidin-4-onas (Ic) podem ser obtidos a partir de VII (etapa h) por tratamento com um cloroformato e uma base, tal como trietilamina, NMM ou 15 base de Huenig, em um solvente tal como diclorometano, seguido por uma elaboração convencional e purificação. Alternativamente, as aminas (VII) podem ser condensadas com cloretos de ácidos sulfônicos CISO2 (CR3R4) nZR5 para proporcionarem aza 3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-onas (I) 20 com Y = N(R9)SO2 conforme descrito na etapa j do esquema A. Os cloretos de ácidos sulfônicos ClSO2(CR3R4)nZR5 são ou disponíveis comercialmente, descritos na literatura ou podem ser preparados por meio de métodos amplamente conhecidos da pessoa versada na técnica. A forma25 ção de amida de sulfona pode ser realizada seguindo-se métodos descritos na literatura, por exemplo, fazendose reagir amin (VII) com cloreto de ácido sulfônico ClSO2(CR3R4)nZR5 na presença de uma base tal como etildiisopropil-amina em um solvente tal como diclorometano preferentemente sob temperaturas entre O0C e a temperatura ambiente. Se o sibstituinte 2 for apropriadamente funcionalizado com um motivo de acetileno terminal as nos derivativos (VI), poderão realizar-se reações de Sonogashira de acordo com os procedimentos descritos na literatura com reagentes aromáticos halogenados, tais como iodoarenos, bromoarenos ou cloroarenos ou com triflatos aromáticos (etapa i) . As condições da reação de Sonogashira devem envolver um catalisador de paládio e um catalisador de cobre, tais como Pd (PPh3) 4/CuI ou Pd (OAc) 2/CuI ou PdCl2 (PPh3) 2/CuI, e uma base, por exemplo, uma amina tal como trietilamina ou piperidina, que deverá servir também como um solvente, alternativamente poderá ser usado um solvente tal como THF. Depois de uma elaboração convencional e purificação, obtém-se um composto acetilênico (VIII) . Este pode ser ainda transformado (etapa k) , por uma redução da ligação acetilênica sob uma atmosfera de hidrogênio, com um catalisador tal como paládio em carvão vegetal em um solvente tal como etanol, para proporcionar aza 3H-pirido[2,3-
d]pirimidin-4-onas (Id).
Se um dos materiais de partida, compostos da fórmula (II) ou os substituintes introduzidos nas etapas g, h, f ou i contiver um ou mais grupos funcionais que não são estáveis ou são reativos sob as condições de reação, grupos de proteção apropriados (PG) (tais como descritos, por exemplo, em "Protective Grupos in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.) podem ser introduzidos antes da aplicação da etapa crítica por métodos amplamente conhecidos na técnica. Tais grupos de proteção podem ser 5 removidos em uma etapa posterior da síntese utilizandose métodos padrão descritos na literatura.
Se os compostos (III) ou (IV) e/ou os substituintes introduzidos nas etapas g, h, f ou i contiverem centros quirais, podem obter-se aza pirido pirimidino10 nas (I), (Ia), (Ib) , (Ic) ou (Id) como misturas de diastereômeros ou enantiômeros, que podem ser separadas por métodos amplamente conhecidos na técnica, por exemplo, HPLC (quiral) ou cristalização. Compostos racêmicos podem ser, por exemplo, separadosem seus antípodas 15 por intermédio de sais diastereoméricos por cristalização com ácidos opticamente puros ou por separação dos antípodas por métodos cromatográficos específicos utilizando-se seja um adsorvente quiral ou um eluente quiral .
Esquema C NH A,.
NH
X3 JLL JL
^^γ^Ν (CR1R2)mY(CR3R4)nZR5
xII
Y1 A Η
X^N^R
R = F, Cl IV
Xjl γ NH Χ^Ν N^(CR1R2)1
m
Y
1 (CR3R4)n Z R5
Aza 3#-pirido[2,3-d]pirimidin-4-onas (I) (para m=l-3 ou para m=0 e Y= ligação simples; X1, X2, X3 são tais como descritos anteriormente) podem ser sintetiza5 dos partindo-se de ácidos fluoro-carboxilicos (II) (R'=H, R=F) ou de ácidos cloro-carboxilicos (II) (R'=H, R=Cl) conforme salientado no esquema C: ácidos carboxílicos (II) podem ser condensados - depois de ativação adequada - com amidinas (III) ou os correspondentes a10 sis de amidina para proporcionar aclamidinas (IV) sob condições de reação amplamente conhecidos da pessoa versada na técnica (etapa a) . Se o ácido carboxílico ativado for, por exemplo, um cloreto de ácido carboxílico, brometo ou anidrido carboxílico a reação pode ser 15 realizada em um solvente tal como diclorometano, opcionalmente na presença de uma base tal como trietilamina, etil-diisopropil-amina ou N-etilmorfolina sob temperaturas entre 0°C e a temperatura ambiente. Ácidos carboxílicos ativados são ou encontrados disponíveis comercialmente, descritos na literatura ou podem ser preparados por meio de métodos amplamente conhecidos da pessoa versada na técnica, (por exemplo, cloretos de áci5 dos carboxílicos: 1. ácido carboxílico, CH2Cl2, (ClCO)2, DMF, rt; ou 2. ácido carboxílico, cloreto de tionila, refluxo). Alternativamente, ácidos carboxílicos (II) podem ser ativados in situ e transformados em acilamidinas (IV) utilizando-se por exemplo, cloridrato. de N10 (3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida, TBTU (0- (tetrafluoroborato de benzotriazol-l-il)-N,N,N1,N'tetrametilurônio) ou BOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino)fosfônio) na presença de uma tal como etil-diisopropil-amina, trietilamina, 15 N-metilmorfolina opcionalmente na presença de 4- dimetilamino-piridina ou HOBt (1-hidroxibenzo-triazol) em solventes tais como diclorometano, DMF, DMA ou dioxana, preferentemente sob temperaturas entre O0C e a temperatura ambiente. Amidinas (III) ou seus sais cor20 respondentes são encontrados ou disponíveis comercialmente, descritos na literatura, ou podem ser sintetizados por meio de métodos amplamente conhecidos da pessoa versada na técnica. Por exemplo, as compostos (III) podem ser sintetizados por tratamento dos correspondentes 25 ésteres de ácidos carboxílicos (por exemplo, compostos (IV) no esquema F) ou compostos (III) no esquema G) ou ésteres que podem ser sintetizados por meio de esterificações de ácidos carboxílicos (III) no esquema D) ou ácidos carboxílicos (V) no esquema E por métodos conhecidos na técnica) com trimetilalumínio e cloreto de ammônio em um solvente tal como tolueno, preferentemente sob temperaturas entre 0°C e a temperatura ambiente.
Ciclização de acilamidinas (IV) para aza 3H-pirido[2,3-
d]pirimidin-4-onas (I) pode ser alcançada, por exemplo, por tratamento com uma base tal como tert-butilato de potássio ou carbonato de potássio em um solvente tal como DMSO ou DMF sob temperaturas entre 0°C e a tempe10 ratura de refluxo do solvente (etapa b). Nos casos onde são usados fluoro-ácidos carboxílicos (II) (R = F, R'=H) como materiais de partida, ácidos carboxílicos ativados e amidinas (III) proporcionam diretamente os produtos finais (I) sem isolamento prévio das amidinas 15 de acila (IV) (etapa c). Preferentemente, estas reações são realizadas por tratamento de cloretos 2-fluoro substituídos de ácidos carboxílicos e amidinas (III) na presença de uma base tal como Nr N-diisopropil etil amina em um solvente tal como acetonitrila sob temperatu20 ras entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente. Aza 3fí-pirido [2, 3-d] pirimidin-4-onas
(I) (para m=l-3 ou para m=0 e Y= ligação simples; X1, X2, X3 são tais como descritos anteriormente) podem ser ainda sintetizadas por condensação de fluoro-ésteres de 25 ácidos carboxílicos (II) (R'=alquila, R=F) ou cloroésteres de ácidos carboxílicos (II) (R'=alquila, R=Cl) com amidinas (III). Preferentemente, estas reações são realizadas na presença de uma base tal como carbonato de potássio em um solvente tal como DMF sob temperaturas entre 80°C e a temperatura de refluxo do solvente (etapa c).
Se um dos materiais de partida, compostos da 5 fórmula (II) ou (III) contiver um ou mais grupos funcionais que não são estáveis ou são reativos sob as condições de reação, grupos de proteção apropriados (PG) (tais como descritos, por exemplo, em "Protective Grupos in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. 10 Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.) podem ser introduzidos antes dos métodos de aplicação de etapas críticas amplamente conhecidos na técnica. Tais grupos de proteção podem ser removidos em uma etapa posterior da síntese utilizando-se métodos padrão descritos na litera15 tura. Opcionalmente, aza 3fí-pirido [2,3-d] pirimidin-4- onas portadoras do grupo de proteção podem ser ainda elaboradas depois da ciclização (etapa b ou c) para os produtos finais tais como se encontram descritos nos esquemas A and B.
Se os compostos (II) ou (III) contiverem cen
tros quirais, aza pirido pirimidinonas (I) podem ser obtidas como misturas de diastereômeros ou enantiômeros, que podem ser separados por métodos amplamente conhecidos na técnica, por exemplo, HPLC (chiral) ou 25 cristalização. Compostos racêmicos podem ser, por exemplo, separados nos seus antípodas por intermédio de sais diastereoméricos por cristalização com ácidos opticamente puros ou por separação dos antípodas por metodos cromatográficos específicos utilizando-se seja adsorventes quirais ou um eluente quiral.
Esquema D: Preparação de ácidos carboxílicos usados nos
Ácidos alcoxialcanóicos (III) (com m Φ 0) podem ser preparados conforme salientado no esquema D: Faz-se reagir um ácido cloroalcanóico (II) com um alcoolato em um solvente adequado, tal como DMF, THF ou suas mistu
ras, tipicamente sob temperatura elevada. O alcoolato pode ser preparado por tratamento do correspondente álcool com uma base adequada, tal como NaH ou KOtBu. Depois de uma elaboração que é adequada para substâncias orgânicas fracamente ácidas, os ácidos alcoxialcanóicos 15 (III) são usualmente obtidos em uma forma pura suficiente para serem usados na etapa seguinte sem nenhuma outra purificação.
Os compostos (III) podem ser obtidos como misturas de diastereômeros ou enantiômeros, que podem ser 20 separados por métodos amplamente conhecidos na técnica, por exemplo, HPLC (quiral) ou cristalização. Compostos racêmicos podem ser, por exemplo, separados nos seus antípodas por intermédio de sais diastereoméricos por cristalização com aminas opticamente puras, tais como, 25 por exemplo, (R) ou (S)-1-fenil-etilamina, (R) ou (S)l-naftalen-l-il-etilamina, brucina, quinina ou quinidina ou por separação dos antípodas por métodos cromatográficos espefíficos utilizando-se seja um adsorvente quiral ou um eluente quiral. Opcionalmente, os compostos (III) podem ser sintetizados de uma maneira estéreo-seletiva mediante aplicação de métodos amplamente conhecidos da pessoa versada na técnica.
Esquema E: Preparação de ácidos carboxílicos usados nos Esquemas AeB (2)
ROOC , a ROOC R1 b ROOC R1
ROOC ROOC ROOC Il Ill IV
_c
V
Os ácidos 5-aril-pentanóicos (V), que são substituídos na posição 2 por hidrogênio, uma cadeia de alquila ou uma cadeia de alquila fluorada, podem ser preparados pelo método salientado no in esquema E: Em uma primeira etapa a, faz-se reagir malonato desprotonado
(II), adequadamente substituído (sendo R, por exemplo, Me, Et, Bn ou outro grupo de proteção adequado tal como descrito, por exemplo, em "Protective Grupos in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.) com brometo de trifenilfosfônio e um aldeído de arila (substituído) em um solvente adequado, tais como DMF ou DMSO, tipicamente sob temperatura elevada. Os malonatos substituídos (II) são facilmente obtidos, seja comercialmente ou por meio de procedimentos amplamente conhecidos, e são facilmente desprotonados por uma base adequada, tais como NaH, KOtBu, NaOMe ou NaOEt, em um solvente adequado, tais como éter dietíli5 co ou THF. O produto (III) pode ser obtido a partir da mistura de reação por uma elaboração usual que inclui uma etapa de purificação, por exemplo, cromatografia de coluna. Ésteres de ácido 2-(3-aril-alil)-malônico 2- substituídos (III) podem ser reduzidos para os corres10 pondentes ésteres de ácido 2-(3-aryl-propil)-malônico
(IV) em um solvente adequado, tais como metanol, etanol ou EtOAc, sob uma atmosfera de hidrogênio, e com um catalisador adequado, tal como paládio em carvão vegetal (etapa b). Na conclusão da reação, filtragem e evapora15 ção do solvente podiam ser suficientes para obter-se o produto (IV) na forma pura. Os ácidos 5-arilpentanóicos 2-substituídos (V) podem ser obtidos a partir de (IV) por uma etapa comumente conhecida como "saponificação/ descarboxilação" (etapa c) : IV é aquecido 20 em conjunto com um hidróxido alcalino, tais como hidróxido de potássio, sódio ou litio em um solvente adequado, tal como etanol. Na dependência da natureza de R, um procedimento de duas etapas podia ser apropriado: i) remoção do éster do grupo de proteção tal como descri25 to, por exemplo, em "Protective Grupos in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.) e ii) descarboxilação para proporcionar os compostos (V) . Depois de evaporação do solvente, uma elaboração que é adequada para substâncias orgânicas fracamente ácidas , e uma etapa de purificação, obtêmse ácidos 5-aril-pentanóicos 2-substituídos (V) a partir da mistura de reação.
misturas de diastereômeros ou enantiômeros, os quais podem ser separados por meio de métodos amplamente conhecidos na técnica, por exemplo, HPLC (quiral) ou cristalização. Os compostos racêmicos, por exemplo, podem ser separados nos seus antípodas por intermédio de sais diastereoméricos por cristalização com aminas opticamente puras, tais como por exemplo, (R) ou (S)-Ifenil-etilamina, (R) ou (S)-1-naftalen-l-il-etilamina, brucina, quinina ou quinidina ou por separação dos antípodas por métodos cromatográficos específicos utilizando-se seja adsorventes quirais ou um eluente quiral. Opcionalmente, os compostos (V) podem ser sintetizados de uma maneira estéreo-seletiva aplicando-se métodos amplamente conhecidos da pessoa versada na técnica. Esquema F: Preparação do ácidos carboxílicos usados nos Esquemas AeB (3)
Os compostos (V) podem ser obtidos na forma de
Il
Ill
IV
HOOC
,5
C
V
Os ácidos 4-alquila ou 4-fluoroalquil-5-arilpentanóicos (V) podem ser preparados tal como salientado no Esquema F: Em uma primeira etapa a, a qual é comumente conhecida como uma reação Wittig, adiciona-se uma base adequada, tal como KOtBu ou etanolato de sódio 5 a um sal de aril trifenil fosfônio (sal de Wittig) em um solvente adequado, tais como etanol ou THF. A mistura é submetida a agitação durante algum tempo sob uma temperatura adequada para permitir a formação do intermediário ''ilida" amplamente conhecido da reação Wittig, 10 antes de etil levulinato ou um assemelhado, adequadamente γ-cetoácido substituído (II) ser adicionado à mistura (sendo R, por exemplo, Me, Et, Bn ou outro grupo de proteção adequado conforme descrito, por exemplo, em ''Protective Grupos in Organic Chemistry" by T.W. 15 Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.), e a mistura é mantida a uma temperatura que é dependente da natureza do reagente de Witting empregado. 0 III é obtido a partir da mistura de reação depois da elaboração usual e uma etapa de purificação, por exemplo, cro20 matografia de coluna. Em uma etapa seguinte b, o éster de ácido alquenóico obtido (III) pode ser reduzido sob uma atmosfera de hidrogênio, com um catalisador tal como paládio em carvão vegetal, em um solvente tal como etanol ou EtOAc. Filtragem e evaporação do solvente po25 dia ser suficiente para obter-se o produto (IV) na forma pura. Em uma etapa de saponificação c, ο IV obtido pode ser saponificado com um hidróxido alcalino em um solvente adequado, tais como hidróxido de potássio, sódio ou litio em solventes tais como etanol, metanol ou THF ou as suas misturas, para proporcionar um ácido 4- alquila ou um 4-fluoroalquil-5-aril-pentanóico (V) depois de uma elaboração que é adequada para substâncias 5 orgânicas fracamento ácidas. Na dependência da natureza de R, podia ser apropriado procedimento alternativo para clivar o éster (IV) (compare-se, por exemplo, "Protective Grupos in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.).
Compostos (V) podem ser obtidos como misturas
de diastereômeros ou enantiômeros, os quais podem ser separados por meio de métodos amplamente conhecidos na técnica, por exemplo, HPLC (chiral) ou cristalização. Os compostos racêmicos podem ser, por exemplo, separa15 dos em seus antípodas por intermédio de sais diastereoméricos por cristalização com aminas opticamente puras tais como por exemplo, (R) ou (S)-1-fenil-etilamina, (R) ou (S)-1-naftalen-l-il-etilamina, brucina, quinina ou quinidina ou por separação dos antípodas por meio de 20 métodos cromatográficos específicos utilizando-se seja um adsorvente quiral ou um eluente quiral. Opcionalmente, os compostos (V) podem ser sintetizados de uma maneira estéreo-seletiva aplicando-se métodos amplamente conhecidos da pessoa versada na técnica.
2 5 Esquema G: Preparação de ácidos carboxílicos usados nos
Esquemas AeB (4) Os ácidos ariloxi-alcanóicos (IV) (com m Φ 0) podem ser preparados conforme salientado no Esquema G: Em uma primeira etapa a, uma base adequada, tal como etanolato de sódio, metanolato de sódio ou KOtBu é adicionada a umfenol adequadamente substituído e cloroalcanoato de etila (II) em um solvente tal como etanol (sendo R, por exemplo, Me, Et, Bn ou outro grupo de proteção adequado, tal como descrito, por exemplo, em "Protective Grupos in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.). Depois de concluída a reação, que podia ocorrer sob temperatura elevada, a mistura é elaborada da maneira usual. Depois da evaporação do solvente, obtém-se um resíduo a partir do qual o produto (III) pode ser isolado, por exemplo, por cromatografia de coluna. Em uma etapa seguinte b, o éster de ácido ariloxi-alcanóico obtido é saponificado, por exemplo, por tratamento com um hidróxido alcalino, tal como hidróxido de potássio, sódio ou lítio, em um solvente adequado, tal como etanol, metanol ou THF ou as suas misturas. Uma elaboração que é adequada para substâncias orgânicas fracamente ácidas então proporciona ácidos arilóxi-alcanóicos (IV). Na dependência da natureza de R, podia ser apropriado procedimento alternativo para clivar o éster (III) (compare-se, por exemplo, "Protective Grupos in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.).
Os compostos (IV) podem ser obtidos como misturas de diastereômeros ou enantiômeros, os quais podem 5 ser separados por meio de métodos amplamente conhecidos na técnica, por exemplo, HPLC (chiral) ou cristalização. Os compostos racêmicos podem ser, por exemplo, separados em seus antípodas por intermédio de sais diastereoméricos por cristalização com aminas opticamente 10 puras tais como, por exemplo, (R) ou (S)-l-feniletilamina, (R) ou (S)-1-naftalen-l-il-etilamina, brucina, quinina ou quinidina, ou por separação dos antípodas por meio de métodos cromatográficos específicos, utilizando-se seja um adsorvente quiral ou um eluente 15 quiral. Opcionalmente, os compostos (IV) podem ser sintetizados de uma maneira estéreo-seletiva aplicando-se métodos amplamente conhecidos da pessoa versada na técnica .
Os correspondentes sais com ácidos podem ser 20 obtidos por meio de métodos padrão conhecidos daqueles versados na técnica, por exemplo, por dissolvimento do composto da fórmula (I) em um solvente adequado, tal como, por exemplo, dioxana ou THF e adicionando-se uma quantidade apropriada do correspondente ácido. Os pro25 dutos podem ser usualmente isolados por meio de filtragem ou por cromatografia. A conversão de um composto da fórmula (I) em um sal farmaceuticamente aceitável pode ser realizada por tratamento desse composto com bases fisiologicamente compatíveis. Um método possível para formar esse sal é, por exemplo, por adição de l/n equivalentes de um sal básico tal como, por exemplo, M(OH)n, em que M = cátion de metal ou amônio e n = número de ânions de hidróxido, a uma solução do composto em um solvente adequado (por exemplo, etanol, mistura de etanol-água, mistura de tetraidrofurano-água) e remover o solvente por meio de evaporação ou por meio de Iiofilização.
A conversão dos compostos da fórmula (I) em ésteres farmaceuticamente aceitáveis pode ser realizada, por exemplo, por tratamento de um grupo de carboxila adequado presente na molécula com um álcool adequado utilizando-se, por exemplo, um reagente de condensação, tal como hexafluorofosfato de benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino)fosfônio (BOP), N,N
dicicloexilcarbodiimida (DCC), cloridrato de N-(3- dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDCI) ou tetrafluoroborato de O-(1,2-diidro-2-oxo-l-piridil)N,N,N,N-tetra-metilurônio (TBTU). Além disso, os ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados por tratamento de um grupo de hidroxila adequado presente na molécula com um ácido adequado, opcionalmente ou se necessário na presença de um agente de condensação, tais como aqueles que foram descritos anteriormente .
Na medida em que a sua preparação não se encontra descrita nos exemplos, os compostos da fórmula (I), bem como todos os produtos intermediários, podem ser preparados de acordo com métodos análogos ou de acordo com os métodos expostos anteriormente. Os materiais de partida encontram-se disponíveis comercialmente ou são conhecidos na técnica.
Tal como se descreveu anteriormente, os compostos da fórmula (I) de acordo com a presente invenção podem ser usados como medicamentos para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que são moduladas por agonistas de HM74A. Exemplos dessas enfermidades são compreendidos por níveis de lipídios e colesterol aumentados, particularmente dislipidemia, colesterol de baixo HDL, enfermidades ateroscleróticas, hipertrigliceridemia, trombose, angina de peito, enfermidade vascular periférica, acesso, diabetes, particularmente diabetes mellitus não-dependente de insulina, síndrome metabólica; doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esquizofrenia, septicemia, doenças inflamatórias (tais como, por exemplo, asma, artrite, colite, pancreatite, colestase/fibrose do fígado, e enfermidades que têm um componente inflamatório tal como, por exemplo, doença de Alzheimer ou função cognitiva prejudicada/aproveitável) . Prefere-se o uso como medicamentos para o tratamento de aterosclerose, níveis de colesterol de baixo HDL, diabetes mellitus não-depedente de insulina, e a síndrome metabólica.
A invenção, portanto, também se refere às composições farmacêuticas que compreendem um composto tal como descrito anteriormente, e um carreador e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
Além disso, a invenção refere-se aos compostos tais como descritos anteriormente para o uso como subs5 tâncias ativas terapêuticas, especialmente como substâncias ativas terapêuticas para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que são moduladas por agonistas de HM74A, particularmente como substâncias terapeuticamente ativas para o tratamento e/ou prevenção de níveis 10 de lipídeos aumentados, níveis de colesterol aumentados, enfermidades ateroescleróticas, dislipedemia, colesterol de baixo HDL, hipertrigliceridemia, trombose, angina do peito, enfermidade vascular periférica, acesso, diabetes, diabetes mellitus não-dependente de insu15 lina, síndrome metabólica; doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esquizofrenia, função cognitiva prejudicada ou que pode ser melhorada, septicemia, doenças inflamatórias, colite, pancreatite e colestase/fibrose do fígado.
Em outra concretização, a invenção refere-se a
um método para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que são moduladas por agonistas de HM7 4A, particularmente para o tratamento e/ou prevenção de níveis de lipídeos aumentados, níveis de colesterol aumenta25 dos, enfermidades ateroescleróticas, dislipidemia, colesterol de baixo HDL, hipertrigliceridemia, trombose, angina do peito, enfermidade vascular periférica, acesso, diabetes, diabetes mellitus não-dependente de insulina, síndrome metabólica; doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esquizofrenia, função cognitiva prejudicada ou que pode ser melhorada, septicemia, doenças inflamatórias, colite, pancreatite e colestase/fibrose do fígado, método esse que compreende administrar um composto tal como descrito anteriormente a um ser humano ou animal.
A invenção refere-se ainda ao uso de compostos tais como definidos anteriormente para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que são moduladas por agonistas de HM74A, particularmente para o tratamento e/ou prevenção de níveis de lipídeos aumentados, níveis de colesterol aumentados, enfermidades ateroescleróticas, dislipidemia, colesterol de baixo HDL, hipertrigliceridemia, trombose, angina do peito, enfermidade vascular periférica, acesso, diabetes, diabetes mellitus não-dependente de insulina, síndrome metabólica; doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esquizofrenia, função cognitiva prejudicada ou que pode ser melhorada, septicemia, doenças inflamatórias, asma, artrite, colite, pancreatite e colestase/fibrose do fígado.
Adicionalmente, a invenção refere-se ao uso de compostos tais como descritos anteriormente para a preparação de medicamentos para o trataihento e/ou prevenção de enfermidades que são moduladas por agonistas de HM74A, particularmente para o tratamento e/ou prevenção de níveis de lipídeos aumentados, níveis de colesterol aumentados, enfermidades ateroescleróticas, dislipidemia, colesterol de baixo HDL, hipertrigliceridemia, trombose, angina do peito, enfermidade vascular periférica, acesso, diabetes, diabetes mellitus nãodependente de insulina, síndrome metabólica; doença de 5 Alzheimer, doença de Parkinson, esquizofrenia, função cognitiva prejudicada ou que pode ser melhorada, septicemia, doenças inflamatórias, asma, artrite, colite, pancreatite e colestase/fibrose do fígado. Estes medicamentos compreendem um composto tal como descrito an10 teriormente.
Prefere-se a prevenção e/ou o tratamento de aterosclerose, níveis de colesterol de baixo HDL, diabetes mellitus não-dependente de insulina, e a síndrome metabólica.
Os testes expostos em seguida foram realizados
com a finalidade de se determinar a atividade biológica dos compostos da fórmula (I).
Ensaio de Ligação de Competição de Ligante RádioRotulado Principal Realizaram-se ensaios de ligação de ácido nico
tínico com preparados de membranas. Uma pílula de células contendo 1 x IO8 células HEK-293, transfectadas de forma estável com o receptor de HM7 4A, foi resuspensa em 3 ml de Dounce Buffer refrigerado em gelo 25 (10 mM Tris-Cl pH 7,6, 0,5 mM MgCl2) suplementado com coquetel de inibidores de protease Roche e homogeneizados a alta velocidade em um homogeneizador Polytron duas vezes durante 20 segundos em gelo. Núcleos e células não rompidas foram removidos por centrifugação durante 5 minutos a I,OOOxg depois da adição de 1 ml de amortecedor de restabelecimento de tonicidade (10 mM 5 Tris pH 7,6, 0,5 mM MgCl2, 600 mM NaCl) . O homogeneizado foi centrifugado a 60,OOOxg durante 30 minutos e pílulas foram re-suspensas em amortecedor Tris (50 mM Tris pH 7,4, que continha inibidores de protease). As reações de ligação continham 20 μg de membranas tal co10 mo determinado por meio de ensaio de proteínas BCA (Pierce), 50 nM ácido [3H]-nicotínico (Amersham) com ou sem a adição de composto em 250 μΐ de amortecedor de ligação (50 mM Tris pH 7,4, 2 mM MgCl2, 0,02% CHAPS) . Realizaram-se incubações sob temperatura ambiente du15 rante 2 horas e as mesmas foram concluídas por filtragem utilizando-se um Filtermate Harvester (PerkinElmer) em placas de filtro GF/C (Millipore) . O ácido [3H]nicotínico de ligação foi determinado por contagem de cintilação utilizando-se um Top Count NXT (PerkinEl20 mer). Os compostos foram dissolvidos em uma concentração de 10“2 ou 10“3 M em DMSO, demais diluições foram realizadas em amortecedor de ligação. Os efeitos dos compostos foram expressos como % de inibição de ligação de ácido [3H]-nicotínico. Curvas sigmóides foram cali25 bradas utilizando-se o programa XLfit3 (ID Business Solutions Ltd. UK) e determinaram-se os valores IC50.
Os compostos da presente invenção exibiram valores de IC50 em uma faixa de cerca de 0,001 μΜ até cerca de 10,0 μΜ no ensaio de ligação. Preferentemente, os compostos da presente invenção são dotados de valores de IC50 numa faixa de cerca de 0,001 μΜ até cerca de 10,0 μΜ, com maior preferência cerca de 0,001 μΜ até cerca de 1 μΜ.
Ensaio de Indicador de Cálcio Fluorescente Secundário (FLIPR)
Desenvolveram-se células HEK-293 em meio de cultura de tecido (DMEM/Nut mix F12 Medium com Glutamax
I (Invitrogen) , contendo FBS a 10%) a 37°C em uma atmosfera de CO2 a 5%. Estas células foram cultivadas em bandejas de 6-cavidades a 3xl05 células/cavidade e duplamente transfectadas com vetores de DNA (pcDNA3.1, Invitrogen) expressando seja HM74A ou HM74 e a proteína Gqi9 quimérica G. Dois dias depois da transfecção as cavidades foram combinadas e chapeadas em balões de vidro de 150 cm2, na presença de 50 μg/ml Hygromycin (Invitrogen) e 500 μς/ιηΐ Geneticin (Gibco) . Quatorze dias depois do chapeamento as colônias foram colhidas, expandidas e analisadas quanto a expressão utilizando-se um ensaio funcional (FLIPR). As células HEK-293 transfectadas estáveis que expressavam seja HM74A ou HM74 e a proteína Gqi9 quimérica G foram chapeadas a 50.000 células/cavidade em placas de 96 cavidades pretas com fundo claro (Costar) e cultivadas para confluência durante a noite em meio de crescimento (DMEM/Nut mix F12 Medium com Glutamax I (Invitrogen), contendo 10% FBS) a 37 0C em um incubador de icélulas umedecido que continha CO2 a 5%. Meio de crescimento foi aspirado e substituído com 100 μΐ de IX FLIPR Calcium Assay Dye (Molecular Devices) em solução salina balanceada de Hank (HBSS) que continha 10 mM HEPES, e 250 mM de probenecid (Sig5 ma), durante 1 hora a 37°C. Placas de células foram transferidas para uma unidade FLIPR (Dispositivos Moleculares), e adicionaram-se 50 μΐ de 3x composto de diluição. As emissões de fluorescência foram medidas e os efeitos dos compostos foram expressos como % de es10 tímulo de resposta máxima de ácido nicotínico (100 μΜ). Curvas sigmóides foram ajustadas utilizando-se o programa XLfit3 (ID Business Solutions Ltd. ÜK) e determinaram-se os valores de EC50·
Os compostos da presente invenção exibem valo15 res de EC5O em uma faixa de cerca de 0,001 μΜ até cerca de 100 μΜ no ensaio FLIPR. Preferentemente, os compostos da presente invenção são dotados de valores de EC50 em uma faixa de cerca de 0,001 μΜ até cerca de 10,0 μΜ; com maior preferência cerca de 0,001 μΜ até cerca de 1
2 0 μΜ.
Na tabela seguinte estão ilustrados os valores de EC50 para alguns dos compostos da presente invenção.
Exemplo EC50 HM74A [μΜ] 2 2, 394 7 0, 668 Os compostos da fórmula I e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados como medicamentos, por exemplo, na forma de preparados farmacêuticos para administração entérica, parenteral ou tó5 pica. Eles podem ser administrados, por exemplo, de forma peroral, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura e macia, soluções, emulsões ou suspensões, retalmente, por exemplo, na forma de supositórios, parente10 ralmente, por exemplo, na forma de soluções injetáveis ou soluções de infusão, ou topicamente, por exemplo, na forma de ungüentos, cremes ou óleos. Prefere-se a administração oral.
A produção dos preparados farmacêuticos poderá 15 ser realizada de uma maneira que será familiar a qualquer pessoa versada na técnica, ao se trazerem os compostos descritos na fórmula I e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente em combinação com outras substâncias terapeuticamente valiosas; em 20 uma forma de administração galênica, em conjunto com materiais carreadores sólidos ou líquidos terapeuticamente compatíveis, inertes, não-tóxicos adequados e, se desejado, com adjuvantes farmacêuticos usuais.
Os materiais carreadores que são adequados compreendem não somente os materiais condutores inorgânicos, mas também materiais carreadores orgânicos. Assim, por exemplo, lactose, amido de milho ou seus derivados, talco, ácido esteárico ou os seus sais poderão ser utilizados como materiais carreadores para comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura. Materiais carreadores adequados para cápsulas de gelatina macia são, por exemplo, óleos ve5 getais, ceras, gorduras e polióis semi-sólidos e líquidos (entretanto, na dependência da natureza do ingrediente ativo, nenhum carreador será requerido no caso das cápsulas de gelatina macia). Os materiais carreadores que são adequados para a produção de soluções e xaropes 10 compreendem, por exemplo, água, polióis, sacarina, açúcar invertido e outros assemelhados. Os materiais carreadores que são adequados para soluções injetáveis compreendem, por exemplo, água, álcoois, polióis, glicerol e óleos vegetais. Os materiais carreadores que 15 são adequados para supositórios compreendem, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras e polióis semilíquidos ou líquidos. Os materiais carreadores que são adequados para preparados tópicos compreendem glicerídeos, glicerídeos semi-sintéticos e sinté20 ticos, óleos hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, álcoois graxos líquidos, esteróis, polietileno glicóis e derivados de celulose.
Estabilizadores, preservativos, agentes de umedecimento e emulsionamento, agentes de aperfeiçoamento 25 de consistência, agentes de aperfeiçoamento de aroma, sais para variação de pressão osmótica, substâncias amortecedoras, agentes de solubilização, corantes e agentes de dissimulação e antioxidantes usuais entram em consideração como adjuvantes farmacêuticos.
A dosagem dos compostos da fórmula I poderá variar dentro de amplos limites, dependentes da enfermidade a ser controlada, da idade e da condição individual do paciente, bem como da modalidade de administração e será, naturalmente, ajustada aos requisitos individuais em cada caso particular. Para pacientes adultos, entra em consideração uma dosagem diária de cerca de 1 mg até cerca de 5000 mg, preferentemente cerca de 1 a 1000 mg, especialmente cerca de 1 até cerca de 300 mg. Na dependência da seriedade da enfermidade e do perfil farmacocinético exata o composto poderá ser administrado com uma ou várias unidades de dosagem diária, por exemplo, em 1 a 3 unidades de dosagem.
Convenientemente, os preparados farmacêuticos contêm cerca de 1-1000 mg, preferentemente, 1-300 mg, com maior preferência 1-100 mg, de um composto da fórmula I.
Os Exemplos seguintes servem para ilustrar a presente invenção de forma mais detalhada. Entretanto, eles não se destinam a limitar o seu escopo em hipótese alguma.
Exemplos
Abreviaturas:
AcOH = ácido acético, CH2Cl2 = diclorometano, CH3CN = acetonitrila, DIPEA = N,N-diisopropiletilamina, DMF = N,N-dimetilformamida, DMSO = dimetilsulfoxido, DMAP = N,N-dimetilaminopiridina, EDCI = cloridrato de N-(3- dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida, EtOAc = acetato de etila, Et2O = dietil éter, h = hora, HCl = ácido clorídrico, HOBt = 1-hidroxibenzo-triazol, KOtBu = 5 terc-butilato de potássio, MeOH = metanol, min = minutos, NaH = hidreto de sódio, Na2SO4 = sulfato de sódio, NMM = N-metilmorfolina, iPrOH = isopropanol, quant. = quantitativo, TBME = terc-butilmetil éter, TBTU = tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-l-ila)-N,N,N',N'10 tetrametilurônio, THF = tetraidrofurano, TFA = ácido trifluoroacético.
Exemplo 1
2-(4-Fenil-butil)-3H-pirimido[4,5-d]pirimidin-4-ona
1.1
(5-Ciano-pirimidin-4-il)-amida de ácido 5-fenilpentanóico
Sob uma atmosfera de nitrogênio, adicionou-se cloreto de oxalil (961 mg) gota a gota a uma solução de ácido 5-fenilvalérico (Fluka, 1,00 g) em CH2Cl2 (8 ml) 20 e DMF (0,4 ml). Depois de agitação sob temperatura ambiente durante a noite, a mistura foi adicionada lentamente a O0C a uma solução de 4-aminopirimidina-5- carbonitrila (Aldrich, 505 mg) em piridina (8 ml) . A mistura foi submetida a agitação durante a noite sob 25 r.t., recolhida em CH2Cl2, lavada com água, e submetida a secagem (Na2SO4). Depois de filtragem, o solvente foi evaporado, e obteve-se o composto do titulo (1,00 g, 64%) a partir do resíduo por meio de cromatografia de coluna (gel de sílica, gradiente de eluente n-heptano/ acetato de etila = 100:0 - 60:40). MS: m/e = 281,3 [M+H+] . 1H NMR (d6-DMSO) : δ 1, 60-1, 80 (m, 4H) , 2,55-2,60 (m, 2H), 3,14 (t, 2H), 7,14-7,29 (m, 5H), 9,17 (d, 2H),
11,34 (bs, 1H).
1.2 2-(4-Fenil-butil)-3H-pirimido[4,5-d]pirimidin-4-ona
Sob uma atmosfera de nitrogênio, adicionou-se K2CO3 (3,057 g) a uma solução de ácido 5-fenilpentanóico (5-ciano-pirimidin-4-il)-amida (1,00 g) em MeOH (5 ml) e DMSO (1,2 ml). A mistura foi refrigerada (banho de gelo) e adicionou-se peróxido de hidrogênio gota a gota (35% em H2O, 1,5 ml) . A mistura foi recolhida em acetato de etila e lavada com água. A camada orgânica foi submetida a secagem (Na2S04) , filtrada, e o solvente foi evaporado. Obteve-se 2-(4-fenil-butil)3H-pirimido[4,5-d]pirimidin-4-ona (18 mg, 1,8%) a partir do residuo por subseqüente cromatografia de coluna (gel de silica, gradiente de eluente n-heptano/acetato de etila = 100:0 - 60:40) e HPLC de preparação, fase inversa (Agilent Zorbax XdB C18 de coluna, gradiente de solvente 5-95% CH3CN em 0,1% TFA(aq) durante 7 min, velocidade de fluxo 30 ml/min). MS: m/e = 279, 3 [M-H"], 1H NMR (d6-DMS0) : δ 1, 62-2, 00 (m, 4H) , 2, 55-2,80 (m, 4H) , 7,17-7,18 (m, 2H) , 7,26-7, 28 (m, 3H) , 9,56 (d, 1H), 9,64 (d, 1H), 11,13 (bs, 1H).
Exemplo 2 2-[2-(2,5-Difluoro-fenil)-etoximetil]-3H-pfceridin-4-ona 2.1
Etil éster de ácido [2-(2,5-difluoro-fenil)-etóxi]acético
Adicionou-se iodoacetato de etila (34 0 μΐ, 2,9 mmol) a uma solução gelada de 2-(2,5-difluoro-fenil)etanol (500 mg, 2,4 mmol), trifluorometanossulfonato de prata (685 mg, 2,7 mmol) e 2,6-di-terc-butilpiridina (820 μΐ, 3,6 mmol) em diclorometano (5 ml) . A mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 14 h, diluída com diclorometano e filtrada sobre speedex. Adicionou-se água gelada / HCl 0,1 N aquoso 1/1 ao filtrado e o filtrado foi extraído duas vezes com diclorometano. Os extratos combinados foram lavados com solução aquosa de NaHCO3 e salmoura e submetidos a secagem sobre sulfato de sódio. A remoção do solvente sob pressão reduzida deixou um óleo incolor que foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, acetato de isopropila / heptano) para proporcionar o composto do título (320 mg, 1,3 mmol; 54%) na forma de um óleo incolor. MS: m/e = 245,0 [M+H+] .
2.2
Cloridrato de 2-[2-(2,5-difluoro-fenil)-etoxi]
acetamidina
Uma solução 2 M de trimetilalumínio em tolueno (3,28 ml, 6,56 mmol) foi adicionada durante 10 min a uma suspensão gelada de cloreto de amônio seco (350 mg, 6,54 mmol) em toluleno (4 ml). A mistura foi submetida a agitação durante 1 h sob temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução de etil éster de ácido [2—(2,5— difluoro-fenil)-etoxi]-acético (320 mg, 1,3 mmol) em tolueno (2 ml) e a mistura de reação foi aquecida para 80°C durante 14 h. Refrigeração para 0°C foi seguida 5 pela adição cuidadosa de metanol (5 ml) e submeteu-se a agitação durante 30 min sob temperatura ambiente. O sólido foi removido por filtragem e lavado com metanol. O filtrado foi submetido a secagem e tratado com iPrOH/acetona 4/1 (12 ml) durante 2 h. O sólido foi re10 movido por filtragem e o filtrado foi submetido a secagem para proporcionar o composto do título (385 mg, 1,5 mmol; quant.) na forma de cristais amarelos. MS: m/e =
215,4 [M+H+] .
2.3
{2-[2-(2,5-Difluoro-fenil)-etoxi]-1-imino-etil}-amida de ácido 3-cloro-pirazina-2-carboxílico
Dissolveu-se cloridrato de 2-[2-(2,5-Difluorofenil ) -etoxi ] -acetamidina (158 mg, 0,631 mmol) em DMF (3 ml) e adicionaram-se ácido 3-cloro-2-pirazina20 carboxílico (100 mg, 0,631 mmol), TBTU (213 mg, 0,662 mmol) e DIPEA (565 μΐ, 3,15 mmol). A mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 4,5 h. Então adicionou-se água e a mistura foi extraída três vezes com CH2CI2. Os extratos orgânicos 25 combinados foram lavados com água e salmoura, submetidos a secagem (Na2S04) e evaporados. 0 composto bruto do título (195 mg, goma de cor castanha) foi usado para a etapa de reação seguinte sem qualquer outra purificação. MS: m/e = 355, 2 [M+H+] .
2.4 2-[2-(2,5-Difluoro-fenil)-etoximetil]-3H-pteridin-4-ona
Dissolveu-se {2 - [2- (2,5-difluoro-fenil)-etoxi]1-imino-etil}-amida de ácido 3-cloro-pirazina-2-carboxílico bruto (190 mg) em DMSO (1 ml). Adicionou-se KOtBu (60 mg, 0,536 mmol) e a mistura foi aquecida a 45°C durante 2,5 h. Então adicionou-se água, o pH foi ajustado para 6 pela adição de 0,1 N HCl e a mistura resultante foi extraída três vezes com CH2CI2. Os extratos combinados foram lavados com água (três vezes) e salmoura, submetidos a secagem (Na2S04) e evaporados. 0 sólido castanho alaranjado resultante foi triturado com Et2O. 0 sólido remanescente foi removido por filtragem, lavado com uma pequena quantidade de Et2O e submetido a secagem para proporcionar o composto do título na forma de um sólido castanho claro (40 mg, 23%) . MS: m/e =
319.1 [M+H+] .
Exemplo 3
2-[2-(3-Fluoro-fenil)-etoximetil]-3H-pirimido[4,5- d]pirimidin-4-ona
3.1
Ácido [2-(3-fluoro-fenil)-etoxi]-acético
A uma solução de 2-(3-fluoro-fenil)-etanol (4,0 g, 28,5 mmol) em DMF (60 ml) adicionou-se hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 2,40 g, 60 mmol) . A suspensão foi aquecida a 60°C durante 0,7 5 horas antes de se adicionar ácido cloroacético (4,72 g, 50 mmol) gota a gota. Depois de 36 horas a 60°C a mistura de reação de cor castanha foi submetida a secagem sob pressão reduzida, dissolvida em EtOAc e lavada com IM HCl, água e salmoura. As camadas orgânicas foram submetidas 5 a secagem (MgSO4) , filtradas, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, EtOAc / heptano 3:1) para proporcionar o composto do título (2,02 g, 18 mmol; 36%) na forma de um líquido incolor. MS: m/e = 10 197,4 [M-H]".
3.2
Ester metiIico de ácido 2-(3-fluoro-fenil)-etoxi]acético
Uma solução de ácido [2-(3-fluoro-fenil)etoxi]-acético (1,20 g, 6,05 mmol), EDCI (1,28 g, 6,66 mmol), HOBt (0,90 g, 6,66 mmol) e DIPEA (1,56 ml, 9,08 mmol) em metanol (4 ml) foi submetida a agitação a 0°C durante 2 horas. A mistura de reação foi submetida a secagem, o resíduo foi dissolvido em CH2CI2 e foi Iavado duas vezes com IM NaOH e salmoura. As camadas orgânicas foram submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, EtOAc / heptano, 1:4) para proporcionar o composto do título (1,20 g, 5,6 mmol; 93%) na forma de um líquido incolor. MS: m/e = 213,2 [M+H]+ .
3.3 2-[2-(3-Fluoro-fenil)-etoximetil]-3H-pirimido[4,5- d]pirimidin-4-ona
Uraa suspensão de 4-amino-5-pirimidinacarboxamida [4786-51-0] (150 mg, 1,09 mmol) e de éster metílico de ácido [2-(3-fluoro-fenil)-etoxi]-acético (254 mg,
1,19 mmol) em THF (7 ml) disponíveis comercialmente foi tratada com LiHMDS (1M solução em THF, 2,17 ml) e submetida a agitação durante a noite sob temperatura ambiente. A suspensão amarela resultante foi filtrada e o filtrado foi evaporado para secagem e triturado com E10 tOAc/MeOH 9:1. 0 sólido amarelo foi removido por filtragem, o líquido mãe foi evaporado e o resíduo remanescente foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, EtOAc/MeOH, 9:1) para proporcionar o composto do título na forma de um sólido branco (3 mg, 15 1%), MS: m/e = 301,1 [M+H+] .
Exemplo 4
2-(2-m-Tolil-etoximetil)-3H-pirimido[4,5-d]pirimidin-4- ona
Em analogia ao exemplo 3.3, fez-se reagir 4- 20 amino-5-pirimidinacarboxamida e éster metílico de ácido (2-m-tolil-etoxi)-acético (preparado a partir de 2-mtolil-etanol [1875-89-4] em analogia ao exemplo 3,1 3,2) na presença de LiHMDS em THF para proporcionar o composto do título (depois de purificação do produto 25 bruto com cromatografia de coluna (gel de sílica, EtOAc/MeOH) e cristalização a partir de TBME) na forma de um sólido branco. MS: m/e = 295, 5 [M-H"] .
Exemplo 5 2-[2-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-etoximetil]-3H-pteridin4-ona
5.1
Etil éster de ácido [2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)etoxi]-acético
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo
2.1, fez-se reagir 2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-etanol com etil iodoacetato na presença de trifluorometanossulfonato de prata e 2,6-di-terc-butilpiridina para
proporcionar o composto do titulo na forma de um óleo incolor. MS: m/e = 261,2 [M+H+] .
5.2
Cloridrato de 2-[2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-etoxi]acetamidina
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo
2.2, tratou-se etil éster de ácido [2-(3-cloro-4- fluoro-fenil)-etoxi]-acético com trimetilalumínio e cloreto de amônio para obter-se o composto do título na forma de cristais amarelos. MS: m/e = 231,2 [M+H+] .
5.3
{2-[2-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-etoxi]-1-imino-etil}amida de ácido 3-cloro-pirazina-2-carboxílico
Em analogia ao procedimento descrito no 2.3, o composto bruto do título foi obtido na forma de uma go25 ma de cor castanho escuro a partir de cloridrato de 2- [2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-etoxi]-acetamidina e de ácido 3-cloro-2-pirazina-carboxílico. MS: m/e = 370,9 [M+H+] . 5.4 2-[2-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-etoximetil]-3H-pteridin4-ona
Uma mistura de {2-[2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)etoxi]-1-imino-etil}-amida de ácido 3-cloro-pirazina-2- carboxílico bruto (300 mg) e K2CO3 (223 mg, 1,616 mmol) em DMF (3 ml) foi aquecida a IOO0C durante 2 h. Então adicionou-se água e o pH foi ajustado para 5 pela adição de 0,1 N HCl. O precipitado castanho que se formou foi removido por filtragem, lavado com água e submetido a secagem. O sólido resultante foi triturado com Et2O. 0 sólido remanescente foi removido por filtragem, lavado com uma pequena quantidade de Et2O e submetido a secagem para proporcionar o composto do título na forma de um sólido de cor castanho claro (122 mg, 45%) . MS: m/e = 335,2 [M+H+] .
Exemplo 6
3-Cloro-7-[2-(3-cloro-fenil)-etoximetil]-6H-pirimido [4,5-c]piridazin-5-ona
6.1
Éster metilico de ácido[2-(3-Cloro-fenil)-etoxi]acético
A uma solução de 2-(3-cloro-fenil)-etanol (1,96 g, 12,51 mmol) em THF (55 ml) adicionou-se n-BuLi (8,8 25 ml, solução 1,6 M in hexano, 13,77 mmol) a -78°C. Então adicionou-se iodoacetato de sódio (2,6 g, 12,51 mmol) e a mistura foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e foi submetida a agitação durante a noite. Removeu-se en.tão o THF e adicionou-se I N HCl ao resíduo remanescente para ajustar o pH para I. Esta mistura foi extraída duas vezes com diclorometano e os extratos combinados foram submetidos a secagem (Na2SO4) e evaporados. 0 líquido vermelho remanescente foi dissolvido em MeOH (60 ml) e adicionou-se gota a gota cloreto de tionila (1,56 ml, 21,5 mmol) a -15°C. A mistura de reação foi então submetida a agitação durante 1,5 h sob temperatura ambiente. Então adicionou-se água e a mistura foi extraída três vezes com éter. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, submetidos a secagem (Na2SO4) e evaporados. 0 resíduo remanescente foi então purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, heptano/acetato de etila 95:5 para 88:12) para proporcionar o composto do título (2,161 g, 9,45 mmol;
7 6%) na forma de um líquido de cor laranja. MS: m/e = 229, 2 [M+H+] .
6.2
Cloridrato de 2-[2-(3-Cloro-fenil)-etoxi]-acetamidina
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo
2.2, tratou-se éster metílico de ácido [2-(3-clorofenil ) -etoxi ] -acético com trimetilalumínio e cloreto de amônio para obter-se o composto do título na forma de um óleo castanho. MS: m/e = 213,1 [M+H+] .
6.3
{2-[2-(3-Cloro-fenil)-etoxi]-1-imino-etil)-amida de ácido 3,6-dicloro-piridazina-4-carboxílico
Em analogia ao procedimento descrito no 2.3, o composto bruto do título foi obtido na forma de uma goma de cor castanha partindo-se de cloridrato de 2 — [2 — (3-cloro-fenil)-etoxi]-acetamidina e de ácido de 3,6- dicloro-piridazina-4-carboxílico. MS: m/e = 387,1 [M+H+] .
6.4
3-Cloro-7-[2-(3-cloro-fenil)-etoximetil]-6H-pirimido [4,5-c]piridazin-5-ona
Uma mistura de {2-[2-(3-cloro-fenil)-etoxi]-ΙΙΟ imino-etil}-amida de ácido 3,6-dicloro-piridazina-4- carboxílico bruto (170 mg) e K2CO3 (121 mg, 0, 877 mmol) em DMF (2 ml) foi aquecida a 100°C durante 2 h. Então, adicionou-se água e o pH foi ajustado para 2 mediante adição de 0,1 N HCl. A mistura resultante foi extraída duas vezes com CH2Cl2 e os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, submetidos a secagem (Na2SO4) e evaporados. 0 resíduo remanescente foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, CH2Cl2 /MeOH 100:0 para 98:2) para proporcionar o composto do título na forma de um sólido amarelo claro (1 mg, 0,5%). MS: m/e = 351,1 [M+H+] .
Exemplo 7
7-[2-(3-Cloro-fenil)-etoximetil]-6H-pirimido[4,5- c]piridazin-5-ona 7.1
3-Oxo-2,3-diidro-piridazina-4-carbonitrila
A uma mistura de monoidrato glioxal bis(sulfito de sódio hidrogênio) (25,24 g, 88,8 mmol) em água (80 ml) adicionou-se lentamente uma solução de cianoacetoidrazida (8 g, 80,7 mmol) em etanol/água 2:1 (120 ml). A mistura foi então aquecida para 40°C durante 30 min. O pH foi ajustado para 12-13 mediante adição de 10 N NaOH 5 e prosseguiu-se com a agitação durante 3 h a 40°C e durante lha 60°C. A mistura de reação foi então deixada esfriar para a temperatura ambiente durante a noite. 0 pH foi então ajustado para 1-2 mediante adição de HCl conc. e a mistura resultante foi evaporada. 0 sólido 10 remanescente foi extraído com CHCI3 em um extrator soxhlet durante dois dias para se obter composto do título na forma de um sólido castanho claro (2,019 g, 16,67 mmol, 21%). 1H NMR (d6-DMS0) : 8,07 (d, J = 4 Hz, 1H) , 8,12 (d, J = 4 Hz, 1H), 13,91 (s br, 1H).
7.2
Etil éster de ácido 3-oxo-2,3-diidro-piridazina-4- carboxilico
Aqueceu-se 3-oxo-2,3-diidro-piridazina-4-carbonitrila (1 g, 8,26 mmol) em uma mistura de etanol (2 20 ml) e H2SO4 conc. (1,1 ml) a IOO0C (temperatura de banho de óleo) durante a noite. A mistura de reação foi então deixada esfriar para a temperatura ambiente, vazada sobre gelo e neutralizada cuidadosamente com Na2C03 sólido. A mistura foi extraída três vezes com 25 CHCl3 e os extratos combinados foram submetidos a secagem (Na2SO4) e evaporados. 0 resíduo remanescente foi então purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, heptano / acetato de etila 70:30 para 35:65) para proporcionar o composto do título (433 mg, 2,58 mmol; 31%) na forma de um sólido branco. MS: m/e =
169,1 [M+H+] .
7.3
Éster etilico de ácido 3-cloro-piridazina-4-carboxílico
Aqueceu-se uma mistura de etil éster de ácido
3-oxo-2,3-diidro-piridazina-4-carboxíIico (355 mg, 2,11 mmol) e POCI3 (6 ml) a IOO0C durante I h. Os voláteis foram então removidos e o resíduo remanescente foi neu10 tralizado com NaHC03-solução sat. Esta mistura foi extraída três vezes com Et2O e os extratos combinados foram submetidos a secagem (Na2SO4) e evaporados para se obter o composto bruto do título. O sólido castanho remanescente (364 mg, 1,95 mmol, 92%) foi usado na etapa 15 de reação seguinte sem qualquer outra purificação. MS: m/e = 187,1 [M+H+] .
7.4
7-[2-(3-Cloro-fenil)-etoximetil]-6H-pirimido[4,5- c]piridazin-5-ona
Dissolveu-se cloridrato de 2-[2-(3-cloro
fenil ) -etoxi ] -acetamidina (240 mg, 0,964 mmol; descrito no exemplo 6.2) em MeOH (2 ml) e adicionou-se gota a gota NaOMe (30% solução em MeOH, 179 μΐ, 0,964 mmol) a O0C. A suspensão foi submetida a agitação sob tempera25 tura ambiente durante 15 min e então evaporada. Ao resíduo remanescente adicionaram-se uma solução de etil éster de ácido 3-cloro-piridazina-4-carboxíIico bruto (180 mg) em DMF (3 ml) e subsequentemente K2CO3 (267 mg, 1,929 mmol) e a mistura foi aquecida para IOO0C durante 18 h. Então adicionou-se água, o pH foi ajustado para 3 mediante adição de 0,1 N HCl e a mistura foi extraída três vezes com CH2Cl2 e uma vez com acetato de 5 etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados três vezes com HCl diluído (pH 3), submetidos a secagem (Na2SO4) e evaporados. O resíduo remanescente foi triturado com Et2O e o sólido castanho foi removido por filtragem e foi ainda purificado por meio de cromato10 grafia de coluna (gel de sílica, CH2Cl2 / MeOH 95:5) para proporcionar o composto do título (11 mg, 0,035 mmol; 3,6%) na forma de um sólido de cor castanha. MS: m/e = 317,1 [M+H+] .
Exemplo 8
7-[2-(3-Cloro-fenil)-etoximetil]-6H-pirimido[5,4-e]
[1,2,4]triazin-5-ona
8.1
Éster dietilico de ácido 2-(dimetilamino-metilenamino)malônico
Preparou-se uma solução de NaOEt em etanol me
diante adição de sódio (532 mg, 23.2 mmol) a etanol (29 ml) a 0°C. Então adicionou-se cloridrato de dietil aminomalonato (5 g, 23,2 mmol) em uma parte e a mistura foi submetida a agitação sob temperatura ambiente du25 rante 15 min. Todos os voláteis foram removidos e adicionou-se benzeno (24 ml) ao resíduo remanescente. Adicionou-se dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (4 ml, 29,9 mmol), a mistura de reação foi aquecida para refluxo durante 15 min e então submetida a agitação sob temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi então filtrada através de Celite e o filtrado foi evaporado. Adicionou-se hexano/acetato de etila 1:1 (10 ml)
ao residuo remanescente e foi removido novamente por evaporação. 0 composto bruto do título foi solidificado em congelador para proporcionar um sólido amarelo (4, 767 g, 20,7 mmol, 89%). MS: m/e = 231,1 [M+H+] .
8.2
Etil éster de ácido 6-oxo-l,4,5,6-tetraidro-[1,2,4] triazina-5-carboxílico
Dissolveu-se éster dietílico de ácido 2- (Dimetilamino-metilenoamino)-malônico (1 g, 4,34 mmol) em etanol (6,5 ml) e a mistura foi aquecida para 60°C. 15 Adicionou-se hidrazina (IM solução em THF, 5,5 ml, 5,52 mmol) gota a gota durante um período de 30 min e a mistura foi aquecida para refluxo durante outros 30 min. A mistura de reação foi então refrigerada para 0°C durante 1 h e o precipitado que se formou foi removido por 20 filtragem. O filtrado foi evaporado e adicionou-se acetato de etila/metanol 4:1 (16 ml) ao resíduo oleoso. A suspensão que se formou foi novamente filtrada e o filtrado foi evaporado. O resíduo remanescente foi triturado com acetato de etila (9 ml) e o sólido castanho 25 claro foi removido por filtragem. O filtrado foi evaporado novamente, o sólido remanescente triturado com uma pequena quantidade de acetato de etila e o sólido castanho claro resultante foi removido por filtragem e combinado com a primeira carga para proporcionar o composto do título (333 mg, 1,95 mmol, 45%) . MS: m/e =
172,1 [M+H+] .
8.3
Etil éster de ácido 6-oxo-l,6-diidro-[1,2,4]triazina-5- carboxílico
Dissolveu-se etil éster de ácido 6-oxo-l,4,5,6- tetraidro-[1,2,4]triazina-5-carboxíIico (329 mg, 1,92 mmol) em etanol (9 ml) e adicionou-se diacetoxi10 iodosobenzeno (644 mg, 1,99 mmol) em uma parte. Depois de 2 h sob temperatura ambiente todos os voláteis foram removidos e o resíduo remanescente foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, heptano/acetato de etila 70:30 para 50:50) para proporcionar o composto 15 do título (209 mg, 1,24 mmol; 64%) na forma de um sólido amarelo. MS: m/e = 170,1 [M+H+] .
8.4
Etil éster de ácido 6-cloro-[1,2,4]triazina-5- carboxilico
Aqueceu-se etil éster de ácido 6-oxo-l,6-
diidro-[1,2,4]triazina-5-carboxíIico (115 mg, 0,68 mmol) em POCI3 (1,5 ml) para IOO0C durante 2 h. Todos os voláteis foram então removidos e o resíduo remanescente foi diluído com CHCI3 frio e cuidadosamente neu25 tralizado com solução de NaHCO3 sat. Esta mistura foi extraída com CHCl3 frio. A fase orgânica foi então lavada com salmoura fria, submetida a secagem (Na2S04) e evaporada para proporcionar o composto bruto do título (115 mg, 90%) na forma de uma goma de cor castanha, que foi usada na etapa de reação seguinte sem qualquer outra purificação. MS: m/e = 188,2 [M+H+] .
8.5 7-[2-(3-Cloro-fenil)-etoximetil]-6H-pirimido[5,4-e] [1,2,4]triazin-5-ona
Em analogia ao procedimento descrito no 7.4, o composto do titulo foi obtido na forma de um a sólido amarelo partindo-se de cloridrato de 2-[2-(3-cloro10 fenil)-etoxi]-acetamidina e de etil éster de ácido 6- cloro-[1,2,4]triazina-5-carboxiIico. MS: m/e = 318,1 [M+H+] .
Exemplo 9
2-(2-Na£talen-2-il-etoximetil)-3H-pteridin-4-ona 9.1
Etil éster de ácido (2-naftalen-2-il-etoxi)-acético
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo
2.1, fez-se reagir 2-naftalen-2-il-etanol com etil iodoacetato na presença de trifluorometanossulfonato de
prata e 2,6-di-terc-butilpiridina para proporcionar o composto do titulo na forma de um óleo incolor. MS: m/e = 259, 3 [M+H+] .
9.2 Cloridrato de 2-(2-naftalen-2-il-etoxi)-acetamidina
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo
2.2, tratou-se etil éster de ácido (2-naftalen-2-iletoxi)-acético com trimetilaluminio e cloreto de amônio para obter-se o composto do titulo na forma de um sólido incolor. MS: m/e = 229, 3 [M+H+] .
9.3 [l-Imino-2-(2-naftalen-2-il-etoxi)-etil]-amida de ácido 3-cloro-pirazina-2-carboxílico
Sob uma atmosfera de nitrogênio, adicionaram-se
ácido 3-cloro-2-pirazina-carboxíIico (Tyger, 250 mg) , TBTU (532 mg), e diisopropiletilamina (1,34 ml) a uma solução de cloridrato de 2-(2-naftalen-2-il-etoxi)acetamidina (417 mg) em DMF (5 ml). A mistura de reação 10 foi submetida a agitação durante 2 h sob r.t., diluída com diclorometano e lavada com água. A camada orgânica foi submetida a secagem (Na2SO4) , filtrada, e o solvente foi evaporado. 0 composto bruto do título obtido (567 mg) foi usado sem qualquer outra purificação na 15 etapa seguinte.
9.4 2-(2-Naftalen-2-il-etoximetil)-3H-pteridin-4-ona
Adicionou-se K2CO3 (442 mg) a uma solução de [l-imino-2-(2-naftalen-2-il-etoxi)-etil]-amida de ácido 20 3-cloro-pirazina-2-carboxíIico (590 mg) em DMF (5 ml) e aqueceu-se a IOO0C durante 3 h. A mistura de reação foi acidulada para pH = 5 (HC1, IN aquoso) e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram submetidas a secagem (Na2SO4) , filtradas, e o solvente foi 25 evaporado. Obteve-se 2-(2-naftalen-2-il-etoximetil)-3Hpterídin-4-ona (170 mg, 32%) a partir do resíduo por meio de cromatografia de coluna (gel de sílica, gradiente de eluente n-heptano/acetato de etila = 80/20 50/50). MS: m/e = 331.0 [M-H']. 1H NMR (d6-DMSO) : δ 3,09 (t, 2H), 3,91 (t, 2H), 4,51 (s, 2H), 7,45-7,50 (m, 3H), 7, 79-7, 88 (m, 4H) , 8,82 (d, 1H) , 8,99 (d, 2H) , 12,72 (bs, 1H).
Exemplo 10
Éster benzilico de ácido (4-Oxo-3,4-diidro-pteridin-2- ilmetil)-carbâmico
10.1
Éster benzilico de ácido {2-[(3-cloro-pirazina-2- carbonil)-amino]-2-imino-etil)-carbâmico
Sob uma atmosfera de nitrogênio, adicionaram-se ácido 3-cloro-2-pirazina-carboxiIico (76 mg), TBTU (168 mg), e diisopropiletilamina (310 mg) a uma solução de éster benzilico de ácido carbamimidoilmetil-carbâmico 15 [77390-81-9] (99 mg) em DMF (6 ml). A mistura de reação foi submetida a agitação durante 2 h sob temperatura ambiente, diluída com diclorometano e lavada com água. A camada orgânica foi submetida a secagem (Na2SO4) , filtrada, e o solvente foi evaporado. 0 composto do tí20 tulo obtido, bruto (220 mg) foi usado sem qualquer outra purificação na etapa seguinte.
10 .2
Éster benzilico de ácido (4-oxo-3,4-diidro-pteridin-2- ilmeti1)-carbâmico
Adicionou-se K2CO3 (133 mg) a uma solução de
éster benzilico de ácido {2-[(3-cloro-pirazina-2- carbonil)-amino]-2-imino-etil}-carbâmico (167 mg) em DMF (3 ml) e aqueceu-se para IOO0C durante 1,5 h. Obteve-se éster benzilico de ácido (4-oxo-3,4-diidropteridin-2-ilmetil)-carbâmico (16 mg, 11%) a partir de uma mistura de reação por HPLC de preparação, de fase inversa (Agilent Zorbax XdB C18 de coluna, gradiente de 5 solvente 5-95% CH3CN em 0,1% TFA(aq) durante 7 min, velocidade de fluxo 30 ml/min). MS: m/e = 310,0 [M-H“] Exemplo 11
7-[2-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-etoximetil]-6H-pirimido [4,5-c]piridazin-5-ona 11.1
Ácido 3-cloro-piridazina-4-carboxílico
A uma solução de etil éster de ácido 3-cloropiridazina-4-carboxílico bruto (565 mg) em THF (5 ml) adicionou-se 2N LiOH (3.03 ml, 6,06 mmol) e a mistura 15 foi submetida a agitação durante 15 min sob temperatura ambiente. 0 pH da mistura de reação foi então ajustado para 2 mediante adição de 0,1N HCl e a mistura foi extraída cinco vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram submetidos a secagem (Na2SO4) e evapo20 rados para proporcionarem o composto bruto do título na forma de um sólido de cor castanha (452 mg, 94%) que foi usado na etapa de reação seguinte sem qualquer outra purificação. 1H NMR (d6-DMS0) : 8,07 (d, J = 5 Hz, 1H), 9,41 (d, J = 5 Hz, 1H), 14,52 (s br, 1H).
11.2
{2-[2-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-etoxi]-1-imino-etil}amida de ácido 3-cloro-piridazina-4-carboxílico
Em analogia ao procedimento descrito no 2.3, o composto bruto do título foi obtido na forma de um óleo castanho partindo-se de cloridrato de 2-[2-(3-cloro-4- fluoro-fenil)-etoxi]-acetamidina e de ácido 3-cloropiridazina-4-carboxíIico. MS: m/e = 371,0 [M+H+] .
11.3
7-[2-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-etoximetil]-6H-pirimido [4,5-c]piridazin-5-ona
Em analogia ao procedimento descrito no 5.4, o composto do título foi obtido na forma de um sólido incolor partindo-se de {2-[2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)etoxi]-1-imino-etil}-amida de ácido 3-cloro-piridazina
4-carboxíIico. MS: m/e = 335,2 [M+H+] .
Exemplo 12
7-(2-Naftalen-2-il-etoximetil)-6H-pirimido[4,5- c]piridazin-5-ona
12.1
[l-Imino-2-(2-naftalen-2-il-etoxi)-etil]-amida de ácido
3-cloro-piridazina-4-carboxílico
Em analogia ao procedimento descrito no 2.3, o composto bruto do título foi obtido na forma de um óleo castanho partindo-se de cloridrato de 2-(2-naftalen-2- il-etoxi)-acetamidina e de ácido 3-cloro-piridazina-4- carboxílico. MS: m/e = 369, 2 [M+H+] .
12.2
7-(2-Naftalen-2-il-etoximetil)-6H-pirimido[4,5-c]piridazin-5-ona
Em analogia ao procedimento descrito no 5.4, o composto do título foi obtido na forma de um sólido branco partindo-se [ l-imino-2—(2-naftalen-2-il-etoxi)etil]-amida de ácido 3-cloro-piridazina-4-carboxíIico. MS: m/e = 333,2 [M+H+] .
Exemplo 13
7-(3-Fenil-propil)-6H-pirimido[4,5-c]piridazin-5-ona
13.1
(l-Imino-4-fenil-butil)-amida de ácido 3-cloropiridazina-4-carboxílico
Em analogia ao procedimento descrito no 2.3, o composto bruto do titulo foi obtido na forma de cristais de cor castanha partindo-se de cloridrato de 4- fenil-butiramidina (A. Zumbrunn, C. Lamberth, F. Schaub, Syn. Commun. (1998), 28(3), 475-483) e de ácido
3-cloro-piridazina-4-carboxíIico (exemplo 11.1).
13.2
7-(3-Fenil-propil)-6H-pirimido[4,5-c]piridazin-5-ona
Em analogia ao procedimento descrito no 5.4, o composto do titulo foi obtido na forma de um sólido castanho partindo-se de ácido 3-cloro-piridazina-4- carboxilico (l-imino-4-fenil-butil)-amida. MS: m/e = 267, 3 [M+H+] .
Exemplo 14
7-(2-Benziloxi-etil)-6H-pirimido[4,5-c]piridazin-5-ona
14.1
(3-Benziloxi-l-imino-propil)-amida de ácido 3-cloropiridazina-4-carboxilico
Em analogia ao procedimento descrito no 2.3, o composto bruto do titulo foi obtido na forma de um óleo vermelho partindo-se de cloridrato de 3-benziloxipropionamidina [878774-08-4] e de ácido 3-cloropiridazina-4-carboxiIico (exemplo 11.1). MS: m/e =
319,1 [M+H+] .
14.2 7-(2-Benziloxi-etil)-6H-pirimido[4,5-c]piridazin-5-ona
Em analogia ao procedimento descrito no 5.4, o composto do título foi obtido na forma de cristais verdes partindo-se de ( 3-benziloxi-l-imino-propil)-amida de ácido 3-cloro-piridazina-4-carboxíIico. MS: m/e = 283, 4 [M+H+] .
Exemplo 15
7-[2-(2-Fluoro-fenil)-etoximetil]-6H-pirimido[4,5-c] piridazin-5-ona 15.1
{2-[2-(2-Fluoro-fenil)-etoxi]-1-imino-etil}-amida de ácido 3-cloro-piridazina-4-carboxílico
Em analogia ao procedimento descrito no 2.3, o composto bruto do título foi obtido na forma de um óleo 20 de cor laranja, partindo-se de cloridrato de 2—[2— (2 — fluoro-fenil)-etoxi]-acetamidina preparou-se cloridrato de (2-[2-(2-fluoro-fenil)-etoxi]-acetamidina em analogia ao cloridrato de 2-[2-(2,5-difluoro-fenil)-etoxi]acetamidina (exemplo 2.2) a partir de 2-(2-fluoro25 fenil)-etanol [50919-06-7]) e de ácido 3-cloropiridazina-4-carboxílico (exemplo 11.1).
15.2 7-[2-(2-Fluoro-fenil)-etoximetil]-6H-pirimido[4,5- c]piridazin-5-ona
Em analogia ao procedimento descrito no 5.4, o composto do título foi obtido na forma de cristais amarelos partindo-se de {2-[2-(2-fluoro-fenil)-etoxi]-1- imino-etil}-amida de ácido 3-cloro-piridazina-4- carboxílico. MS: m/e = 301,1 [M+H4] .
Exemplo 16
7-(3-Metoxi-fenoximetil)-6H-pirimido[4,5-c]piridazin-5- ona
7-(3-Metoxi-fenoximetil)-6H-pirimido[4,5—
c]piridazin-5-ona pode ser preparado em analogia ao 7- [2-(3-cloro-fenil)-etoximetil]-6H-pirimido[4,5- c]piridazin-5-ona (exemplo 7) a partir de etil éster de ácido 3-cloro-piridazina-4-carboxilico (exemplo 7.3) e 15 de cloridrato de 2-(3-metoxi-fenoxi)-acetamidina [114986-37-7].
Exemplo 17
N-(5-Oxo-5,6-diidro-pirimido[4,5-c]piridazin-7-ilmetil) -3-fenil-propionamida
2 0 N-(5-Oxo-5,6-diidro-pirimido[4,5-c]piridazin-7-
ilmetil)-3-fenil-propionamida pode ser preparado em analogia ao 7-[2-(3-cloro-fenil)-etoximetil]-6H
pirimido[4,5-c]piridazin-5-ona (exemplo 7) a partir de etil éster de ácido 3-cloro-piridazina-4-carboxíIico (exemplo 7.3) e cloridrato de N-carbamimidoilmetil-3- fenil-propionamida pode ser preparado em analogia ao cloridrato de 2-[2-(2,5-difluoro-fenil)-etoxi]
acetamidina (exemplo 2.2) a partir de etil éster de ácido (3-fenil-propionilamino)-acético [126861-97-0]). Exemplo 18
Éster benzilico de ácido(5-Oxo-5,6-diidro-pirimido[4,5-
c]piridazin-7-ilmetil)-carbâmico 18.1
Éster benzilico de ácido {2-[(3-cloro-piridazina-4- carbonil)-amino]-2-imino-etil}-carbâmico
Em analogia ao procedimento descrito no 2.3, o composto bruto do titulo foi obtido na forma de cris10 tais de cor laranja partindo-se de cloridrato de éster benzilico de ácido carbamimidoilmetil-carbâmico [50850- 19-6] e de ácido 3-cloro-piridazina-4-carboxilico (exemplo 11.1). MS: m/e = 348, 1 [M+H+] .
18.2
Éster benzilico de ácido (5-oxo-5,6-diidropirimido [4 , 5-c]piridazin-7-ilmetil)-carbâmico
Em analogia ao procedimento descrito no 5.4, o composto do titulo foi obtido na forma de um óleo incolor partindo-se de éster benzilico de ácido {2 —[(3 — cloro-piridazina-4-carbonil)-amino]-2-imino-etil}carbâmico. MS: m/e = 310,0 [M-H-].
Exemplo 19
4-Metil-N-[2-(5-oxo-5,6-diidro-pirimido[4,5-c]piridazin -7-il)-etil]-benzenossulfonamida
4-Metil-N- [2-(5-oxo-5,6-diidro-pirimido[4,5-
c]piridazin-7-il)-etil]-benzenossulfonamida pode ser preparado em analogia ao 7-[2-(3-cloro-fenil)etoximetil]-6H-pirimido[4,5-c]piridazin-5-ona (exemplo 7) a partir de etil éster de ácido 3-cloro-piridazina
4-carboxílico (exemplo 7.3) e de cloridrato de 3- (tolueno-4-sulfonilamino)-propionamidina [4349-34-2] . Exemplo 20
N-(4-Oxo-3,4-diidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2- ilmetil)-3-fenil-propionamida
20.1
Amida de ácido 4-[2-(1,3-dioxo-l,3-diidro-isoindol-2- il)-acetylamino]-pirimidina-5-carboxilico
A uma solução de amida de ácido 4-amino
pirimidina-5-carboxiIico [4786-51-0] (300 mg, 2,17 mmol) em THF 10 (ml) e DIPEA (0,56 ml, 3,26 mmol), adicionou-se cloreto de ftalil-glicila (534 mg, 2,39 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi submetida a agitação du15 rante uma hora, evaporada para secagem e triturada com CH2CI2 / EtOAc (1/1). Filtragem proporcionou amida de ácido 4- [2- (1,3-dioxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)-acetilamino]-pirimidina-5-carboxiIico na forma de um sólido amarelo claro (108 mg, 15%) . MS (m/e) : 326, 1 [M+H+] .
20.2
2-(4-Oxo-3,4-diidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ilmetil) -isoindol-1,3-diona
Tratou-se amida de ácido 4-[2-(1,3-dioxo-l,3- diidro-isoindol-2-il)-acetilamino]-pirimidina-5- 25 carboxilico (100 mg, 0,31 mmol) em DMF (2 ml) com DIPEA (0,39 ml, 2,29 mmol) durante 2 horas a 90°C. A mistura de reação foi evaporada, o residuo foi triturado com EtOAc e filtrado para proporcionar 2-(4-oxo-3,4-diidropirimido[4,5-d]pirimidin-2-ilmetil)-isoindol-1,3-diona na forma de um sólido amarelo claro (73 mg, 77%) . MS (m/e): 308, 4 [M+H+] .
20.3 5 2-Aminometil-3H-pirimido[4,5-d]pirimidin-4-ona
Submeteu-se a agitação uma suspensão de 2-(4- oxo-3,4-diidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ilmetil)isoindol-1,3-diona (50 mg, 0,163 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,25 ml, 5,09 mmol) em etanol (3 ml) sob 10 temperatura ambiente durante 4 horas. Um sólido amarelo claro de 2-amino-isoindol-l.3-diona foi removido por filtragem, o filtrado foi evaporado e purificado por cromatografia de coluna (gel de silica, EtOAc / MeOH, 1/1) para proporcionar 2-aminometil-3H-pirimido[4,5- 15 d] pirimidin-4-ona (24 mg, 83%) na forma de um sólido incolor. MS (m/e): 176,2 [M-H"].
20.4
N- (4-oxo-3, 4-diidro-pirimido [4,5-d]pirimidin-2-ilmetil) -3-fenil-propionamida
A uma suspensão de 2-aminometil-3H
pirimido[4,5-d]pirimidin-4-ona (12 mg, 0,068 mmol) em THF (0,2 ml) e DIPEA (0,050 ml, 0,29 mmol) adicionou-se cloreto de 3-fenil-propionil (14 mg, 0,08 mmol) sob temperatura ambiente. A mistura de reação foi submetida 25 a agitação durante uma hora, evaporada e purificada por cromatografia de coluna (gel de silica, EtOAc / MeOH, 1/1) para proporcionar N-(4-oxo-3,4-diidro-pirimido [4,5-d]pirimidin-2-ilmetil)-3-fenil-propionamida na forma de um sólido branco (0,8 mg, 3,8%). MS (m/e):
310,3 [M+H+] .
Exemplo 21
Éster benzilico de ácido [2-(4-oxo-3,4-diidropirimido[4,5-d]pirimidin-2-il)-etil]-carbâmico
Éster benzilico de ácido [2-(4-Oxo-3,4-diidropirimido [4,5-d]pirimidin-2-il)-etil]-carbâmico pode ser preparado em analogia a 2-(4-fenil-butil)-3H-pirimido [4,5-d]pirimidin-4-ona (exemplo 1) a partir de 4- 10 aminopirimidina-5-carbonitrila e de ácido 3-benziloxicarbonilamino-propiônico [2304-94-1].
Exemplo 22
(4-Oxo-3,4-diidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ilmetil)amida de ácido 2-fenil-etanossulfônico
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo
20.4, tratou-se 2-aminometil-3H-pirimido[4,5-
d]pirimidin-4-ona (exemplo 20.3) com cloreto de 2- fenil-etanossulfonila [4025-71-2] para obter-se ácido 2-fenil-etanossulfônico (4-oxo-3,4-diidro-pirimido[4,5- d]pirimidin-2-ilmetil)-amida na forma de um sólido de cor castanho claro. MS: m/e = 346, 3 [M+H+] .
Exemplo 2 3
2-[2-(3-Cloro-fenil)-etil]-3H-pteridin-4-ona
2-[2-(3-Cloro-fenil)-etil]-3H-pteridin-4-ona pode ser preparado em analogia a 2-[2-(2,5-difluorofenil )-etoximetil]-3H-pteridin-4-ona (exemplo 2) a partir de ácido 3-cloro-2-pirazina-carboxílico e de cloridrato de 3-(3-cloro-fenil)-propionamidina cloridrato de (3-(3-cloro-fenil)-propionamidina pode ser preparado em analogia a cloridrato de 2-[2-(2,5-difluoro-fenil)etoxi]-acetamidina (exemplo 2.2) a partir de etil éster de ácido 3-(3-cloro-fenil)-propiônico [7116-35-0]).
Exemplo 24
2-(3-Fluoro-fenil)-N-(4-oxo-3,4-diidro-pteridin-2- ilmetil)-acetamida
2-(3-Fluoro-fenil)-N-(4-oxo-3, 4-diidropteridin-2-ilmetil)-acetamida pode ser preparado em analogia a 2-[2-(2,5-difluoro-fenil)-etoximetil]-3Hpteridin-4-ona (exemplo 2) a partir de ácido 3-cloro-2- pirazina-carboxiIico e cloridrato de N
carbamimidoilmetil-2-(3-fluoro-fenil)-acetamida cloridrato de (N-carbamimidoilmetil-2-(3-fluoro-fenil)15 acetamida pode ser preparado em analogia a cloridrato de 2-[2-(2,5-difluoro-fenil)-etoxi]-acetamidina (exemplo 2.2) a partir de etil éster de ácido [2-(3-fluorofenil) -acetilamino] -acético que pode ser preparado a partir de ácido (3-fluoro-fenil)-acético [331-25-9] e 20 etil éster de ácido amino-acético [459-73-4] utilizando-se condições de formação de ligação de amida tipicas como, por exemplo, descritas na etapa i do esquema A). Exemplo 25
4-Metil-N-[2-(4-oxo-3,4-diidro-pteridin-2-il)-etil]benzenossulfonamida
4-Metil-N-[2-(4-oxo-3,4-diidro-pteridin-2-il)etil]-benzenossulfonamida pode ser preparado em analogia a 2-[2-(2,5-difluoro-fenil)-etoximetil]-3H-pteridin -4-ona (exemplo 2) a partir de ácido 3-cloro-2- pirazina-carboxiIico e cloridrato de 3-(tolueno-4- sulfonilamino)-propionamidina [4349-34-2].
Exemplo 2 6
N- (4-Oxo-3 , 4-diidro-pteridin-2-ilmetil) -3-fenil-próprionamida
N-(4-Oxo-3,4-diidro-pteridin-2-ilmetil)-3- fenil-propionamida pode ser preparado em analogia a 2- [2-(2,5-difluoro-fenil)-etoximetil]-3H-pteridin-4-ona 10 (exemplo 2) a partir de ácido 3-cloro-2-pirazinacarboxilico e cloridrato de N-carbamimidoilmetil-3- fenil-propionamida cloridrato de (N-carbamimidoilmetil
3-fenil-propionamida pode ser preparado em analogia a cloridrato de 2-[2-(2,5-difluoro-fenil)-etoxi]
acetamidina (exemplo 2.2) a partir de etil éster de ácido (3-fenil-propionilamino)-acético [126861-97-0]). Exemplo 27
2-[2-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-etoximetil]-6-etil-3Hpteridin-4-ona
2-[2- (3-Cloro-4-fluoro-fenil)-etoximetil]-6-
etil-3H-pteridin-4-ona pode ser preparado tal como descrito na etapa f do esquema A a partir de ácido 3- cloro-6-etil-pirazina-2-carboxílico (que pode ser preparado, por exemplo, a partir de éster metílico de áci25 do 3-amino-6-bromo-pirazina-2-carboxílico [6966-01-4] utilizando-se métodos que são conhecidos da pessoa versada na técnica, por exemplo, por intermédio de tratamento sucessivo com i) etinil-trimetil-silano; ii) fluoreto de tetra-n-butilamônio; iii) hidrogênio utilizando-se paládio em carvão vegetal como um catalisador; iv) conversão do éster para a amida primária utilizando-se, por exemplo, NH3) e etil éster de ácido [2-(3- 5 cloro-4-fluoro-fenil)-etoxi]-acético (exemplo 5.2). Exemplo 28
7-[2-(2,5-Difluoro-fenil)-etoximetil]-5-metileno-5,6- diidro-pirimido[4,5-c]piridazina 28.1
{2-[2-(2,5-difluoro-fenil)-etoxi]-1-imino-etil}-amida de ácido 3-cloro-piridazina-4-carboxílico
Em analogia ao procedimento descrito em 2.3, o composto bruto do titulo foi obtido na forma de um óleo de cor laranja partindo-se de cloridrato de 2-[2-(2,5- difluoro-fenil)-etoxi]-acetamidina (exemplo 2.2) e de ácido 3-cloro-piridazina-4-carboxílico (exemplo 11.1).
28.2
7-[2-(2,5-Difluoro-fenil)-etoximetil]-5-metileno-5,6- diidro-pirimido[4,5-c]piridazina
Em analogia ao procedimento descrito no 5.4, o
composto do título foi obtido na forma de cristais de cor castanha partindo-se {2-[2-(2,5-difluoro-fenil)etoxi]-1-imino-etil}-amida de ácido 3-cloro-piridazina
4-carboxílico. MS: m/e = 319,1 [M+H+] .
2 5 Exemplo 29
2-[2-(3-Cloro-fenil)-etoximetil]-3H-pteridin-4-ona
29.1
{2-[2-(3-Cloro-fenil)-etoxi]-1-imino-etil)-amida de ácido 3-cloro-pirazina-2-carboxilico
Em analogia ao procedimento descrito em 2.3, o composto bruto do título foi obtido na forma de um óleo castanho alaranjado partindo-se de cloridrato de 2-[2- (3-cloro-fenil)-etoxi]-acetamidina (exemplo 6.2) e ácido 3-cloro-2-pirazina-carboxíIico. MS: m/e = 353,1 [M+H+] .
29.2
2-[2-(3-Cloro-fenil)-etoximetil]-3H-pteridin-4-ona
Em analogia ao procedimento descrito no 2.4, o composto do título foi obtido na forma de um sólido castanho claro partindo-se de {2-[2-(3-cloro-fenil)etoxi]-1-imino-etil}-amida de ácido 3-cloro-pirazina-2- carboxílico. MS: m/e = 317,1 [M+H+] .
Exemplo A
Comprimidos revestidos de película contendo os ingredientes expostos em seguida podem ser manufaturados de uma maneira convencional:
Ingredientes Por Compri
mido
Núcleo:
Composto da formula (I)
10,0 mg 200,0 mg
Celulose microcristalina
Lactose hídrica
2 3,5 mg 4 3,5 mg
6 0,0 mg 7 0,0 mg
Povidone K30
12,5 mg 15,0 mg
Glicolato de amido de sódio
12,5 mg
17,0 mg Estearato de magnésio 1, 5 mg 4, 5 mg (Peso do Núcleo) 120, 0 mg 350, 0 mg Revestimento de pelicula: Hidroxipropil metil celulose 3, . 5 mg 7, .0 mg Polietileno glicol 6000 0, . 8 mg 1, . 6 mg Talco 1, . 3 mg 2, . 6 mg Óxido de ferro (amarelo) o, , 8 mg 1, r 6 mg Bióxido de titânio 0, , 8 mg 1, , 6 mg O ingrediente ativo é peneirado e misturado com celulose microcristalina e a mistura é granulada com uma solução de polivinilpirrolidona em água. 0 granulado é misturado com glicolato de amido de sódio e es5 tearato de magnésio e comprimido para se proporcionarem núcleos de 120 ou de 350 mg, respectivamente. Os núcleos são laqueados com uma solução / suspensão do revestimento de película mencionado anteriormente.
Exemplo B
Cápsulas que contém os ingredientes expostos em
seguida podem ser manufaturadas de uma maneira convencional :
Ingredientes Por cápsula
Composto da fórmula (I) 25,0 mg
Lactose 150,0 mg
Amido de milho 20,0 mg
Talco 5,0 mg
Os componentes são peneirados e misturados e preenchidos em cápsulas de tamanho 2.
Exemplo C
Soluções para injeção podem ter a composição exposta em seguida:
Composto da fórmula (I) 3,0 mg
Polyethylene Glycol 400 150,0 mg
Ácido acético para um pH final de 5,0
Água para soluções de injeção aj . 1,0 ml
O ingrediente ativo é dissolvido em uma mistura
de Polyetilene glycol 400 e de água para injeção (parte) . 0 pH é ajustado para 5,0 mediante adição de ácido acético. 0 volume é ajustado para 1,0 ml pela adição da quantidade residual de água. A solução é filtrada, 10 vazada em frascos utilizando-se excedente apropriado e esterilizada.
Exemplo D
Cápsulas de gelatina macia que contêm os ingredientes seguintes podem ser manufaturadas de uma maneira convencional:
Conteúdo da cápsula
Composto da fórmula (I) 5,0 mg
Cera amarela 8,0 mg
Óleo de soja hidrogenado 8,0 mg
Óleos vegetais parciais hidrogenados 34,0 mg
Óleo de soja 110,0 mg
Peso do conteúdo da cápsula 165,0 mg Cápsula de gelatina
Gelatina
7 5,0 mg
Glycerol 85%
32,0 mg
Karion 83
8,0 mg (mat
seco)
Bióxido de titânio
0,4 mg
Óxido de ferro amarelo
1,1 mg
0 ingrediente ativo é dissolvido em um fundido
morno dos outros ingredientes e a mistura é vazada em cápsulas de gelatina macia de dimensão apropriada. As cápsulas de gelatina macia enchidas são tratadas de acordo com os procedimentos usuais.
Exemplo E
Sachês contendo os seguintes ingredientes podem ser manufaturados de uma maneira convencional:
Composto da fórmula (I) 50,0 mg
Lactose, pó fino 1015,0 mg
Celulose microcrist. (AVICEL PH 102) 1400,0 mg
Carboximetil celulose de sódio 14,0 mg
Polivinilpirrolidona K 30 10,0 mg
Estearato de magnésio 10,0 mg
Aditivos aromatizantes 1,0 mg
celulose microcristalina e carboximetil celulose de sódio e então granulado com uma mistura de polivinilpirrolidona em água. 0 granulado é misturado com esteara
0 ingrediente ativo é misturado com lactose, to de magnésio e os aditivos aromatizantes e vazado em sachês.

Claims (34)

1. - Compostos, caracterizados por compreenderem a fórmula (!) <formula>formula see original document page 98</formula> é N ou C (R6) ; é N ou C (R7) ; é N ou C(R8) ; em que pelo menos um de X1, X2 e X3 é N; é uma ligação simples, 0, N(R9)C(O), C(O)NR9, N(R9)C(O)O, OC(O)NR9, N(R9)C(O)NR10, N(R9)SO2 ou SO2N (R9) ; é uma ligação simples, ou, se n for 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, Y também pode ser 0; R2, R3 e R4 independentemente uns dos outros são hidrogênio, fluoro, alquila inferior ou fluoroalquila inferior, ou R1 e R2 são ligados entre si para formarem um anel em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão vinculados e -R1-R2- é - (CH2) 2-è~r ou R3 e R4 são ligados em conjunto para formarem um anel em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão vinculados e -R3-R4- é R5 é arila ou heteroarila, arila ou heteroarila este que é opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de halogênio, alquila inferior, alcoxila inferior, fluoro-alquila inferior, fluoro-alcoxila inferior, cicloalquila, fluorocicloalquila, cicloalquila-oxila, C(O)OH, alcoxila inferior-C(O), NH2C(O), N(H,alquila inferior)C(O), N(alquila inferior)2C (O) , OH, alquila inferiorC(O)O, NH2, N(H,alquila inferior), N(alquila inferior) 2, alquila inferior-C(0)NH, alquila inferiorC(0)N(alquila inferior), NH2SO2, N(H,alquila inferior) SO2, N(alquila inferior)2S02, alquila inferior-S02-NH, alquila inferior-S02-N(alquila inferior) , ciano e fenila que é opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de halogênio, alquila inferior, alcoxila inferior e fluoro-alquila inferior; R6 ê hidrogênio, halogênio, alquila inferior, fluoroalquila inferior, alcoxila inferior, fluoroalcoxila inferior ou cicloalquila; R7 é hidrogênio, halogênio, alquila inferior, fluoroalquila inferior, alcoxila inferior, fluoroalcoxila inferior ou cicloalquila; R8 é hidrogênio, halogênio, alquila inferior, fluoroalquila inferior, alcoxila inferior, fluoroalcoxila inferior ou cicloalquila; R9 e R10 independentemente um do outro são hidrogênio, alquila inferior ou fluoro-alquila inferior; m é 0, 1, 2 ou 3; n éO, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; em que m + n é > 1; com a condição de que se X1 for CH, X2 é CH e X3 é N, m + n não é 1; e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
2.Compostos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por somente um de X1, X2 e X3 ser N.
3. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-2, caracterizados por X1 ser N.
4.Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-2, caracterizados por X3 ser N.
5.Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, caracterizados por X2 ser C(R7) e R7 ser tal como definido na reivindicação 1.
6. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, caracterizados por Y ser uma Iigação simples, 0, N(R9)C(O), N(R9)C(O)O ou N(R9)SO2, e R9 ser tal como definido na reivindicação 1.
7. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 - 6, caracterizados por Y ser 0 ou N(R9)C(O)O, e por R9 ser tal como definido na reivindicação 1.
8. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, caracterizados por Z ser uma ligação simples.
9. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, caracterizados por R1, R2, R3 e R4 serem hidrogênio.
10. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 - 9, caracterizados por R5 ser fenila ou naftila, fenila ou naftila este que é opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de halogênio, alquila inferior e alcoxila inferior.
11. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10, caracterizados por R5 ser fenila que é opcionalmente substituído com de 1 a 2 halogênios.
12. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-11, caracterizados por R5 ser fenila, 3-cloro-fenila, 2,5-difluoro-fenila ou 3-cloro-4- fluoro-fenila.
13. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-12, caracterizados por R6 ser hidrogênio.
14.Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 - 13, caracterizados por R7 ser hidrogênio ou halogênio.
15. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-14, caracterizados por R8 ser hidrogênio .
16. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-15, caracterizados por ReR serem hidrogênio.
17. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-16, caracterizados por m ser 1, 2 ou3.
18. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-17, caracterizados por m ser 1.
19. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-18, caracterizados por n ser 0, 1, 2 ou 3.
20 - Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 - 19, caracterizados por n ser 1 ou 2.
21. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-20, caracterizados por serem selecionados a partir do grupo que consiste de 2-(4-Fenil-butil)-3H-pirimido[4,5-d]pirimidin-4-ona,2-[2-(2,5-Difluoro-fenil)-etoximetil]-3H-pteridin-4- ona,2-[2-(3-Fluoro-fenil)-etoximetil]-3H-pirimido[4,5- d]pirimidin-4-ona,2-(2-m-Tolil-etoximetil)-3H-pirimido[4,5-d]pirimidin-4- ona,2-[2-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-etoximetil]-3H-pteridin-4-ona, 3-Cloro-7-[2-(3-cloro-fenil)-etoximetil]-6Hpirimido[4,5-c]piridazin-5-ona,7-[2-(3-Cloro-fenil)-etoximetil]-6H-pirimido[4,5- c]piridazin-5-ona,7-[2-(3-Cloro-fenil)-etoximetil]-6H-pirimido[5,4- e][I,2,4]triazin-5-ona,2-(2-Naftalen-2-ila-etoximetil)-3H-pteridin-4-ona, Éster benzilico de ácido (4-oxo-3,4-diidro-pteridin-2- ilmetil)-carbâmico,7-[2-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-etoximetil]-6Hpirimido[4,5-c]piridazin-5-ona,7-(2-Naftalen-2-ila-etoximetil)-6H-pirimido[4,5- c]piridazin-5-ona,7-(3-Fenil-propil)-6H-pirimido[4,5-c]piridazin-5-ona,7-(2-Benziloxi-etil)-6H-pirimido[4,5-c]piridazin-5-ona,7-[2-(2-Fluoro-fenil)-etoximetil]-6H-pirimido[4,5- c]piridazin-5-ona, 7-(3-Metoxi-fenoximetil)-6H-pirimido[4,5-c]piridazin-5- ona, N-(5-Oxo-5,6-diidro-pirimido[4,5-c]piridazin-7- ilmetil)-3-fenil-propionamida, Éster benzilico de ácido (5-Oxo-5,6-diidropirimido [ 4,5-c]piridazin-7-ilmetil)-carbâmico,4-Metil-N-[2-(5-oxo-5,6-diidro-pirimido[4,5— c]piridazin-7-ila)-etil]-benzenossulfonamida, N-(4-Oxo-3,4-diidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2- ilametil)-3-fenil-propionamida, Éster benzilico de ácido [2-(4-oxo-3,4-diidropirimido [4,5-d]pirimidin-2-ila)-etil]-carbâmico, (4-Oxo-3,4-diidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ilametil)amida de ácido 2-fenil-etanossulfônico,2-[2- (3-Cloro-fenil)-etil]-3H-pteridin-4-ona,2-(3-Fluoro-fenil)-N-(4-oxo-3,4-diidro-pteridin-2- ilmetil)-acetamida, 4-Metil-N-[2-(4-oxo-3,4-diidro-pteridin-2-ila)-etil]benzenossulfonamida, N-(4-Oxo-3,4-diidro-pteridin-2-ilmetil)-3-fenilpropionamida, e2-[2-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-etoximetil]-6-etil-3Hpteridin-4-ona, e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
22. Compostos, de acordo com qualquer uma das . reivindicações 1 - 21, caracterizados por serem selecionados a partir do grupo que consiste de 2-[2-(2,5-Difluoro-fenil)-etoximetil]-3H-pteridin-4- ona,3-Cloro-7-[2-(3-cloro-fenil)-etoximetil]-6Hpirimido[4,5-c]piridazin-5-ona,7-[2-(3-Cloro-fenil)-etoximetil]-6H-pirimido[4,5- c]piridazin-5-ona, éster benzilico de ácido (4-oxo-3,4-diidro-pteridin-2- ilmetil)-carbâmico, e7-[2-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-etoximetil]-6Hpirimido[4,5-c]piridazin-5-ona, e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
23. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-20, caracterizados por serem selecionados a partir do grupo que consiste de7-(3-Fenil-propil)-6H-pirimido[4,5-c]piridazin-5-ona, 7-(2-Benziloxi-etil)-6H-pirimido[4,5-c]piridazin-5-ona, .7-[2-(2-Fluoro-fenil)-etoximetil]-6H-pirimido[4,5- c]piridazin-5-ona, éster benzilico de ácido (5-oxo-5,6-diidro-pirimido [ 4,5-c]piridazin-7-ilmetil)-carbâmico, N-(4-Oxo-3,4-diidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2- ilmetil)-3-fenil-propionamida, (4-oxo-3,4-diidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ilmetil)amida de ácido 2-fenil-etanossulfônico,7-[2-(2,5-Difluoro-fenil)-etoximetil]-5-metileno5,6- diidro-pirimido[4,5-c]piridazina, e2- [2-(3-Cloro-fenil)-etoximetil]-3H-pteridin-4-ona, e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis. reivindicações 1-20, caracterizados por serem selecionados a partir do grupo que consiste de: pirimido[4,5-c]piridazin-7-ilmetil)-carbâmico,7-[2-(2,5-Difluoro-fenil)-etoximetil]-5-metileno-5,6- diidro-pirimido[4,5-c]piridazina, 2-[2- (3-Cloro-fenil)-etoximetil]-3H-pteridin-4-ona, e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis. fórmula (I), conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1-24, caracterizado por o processo compreender converter um composto da fórmula (II)
24. Compostos, de acordo com qualquer uma das éster benzilico de ácido (5-oxo-5,6-diidro
25. Processo para a manufatura de compostos da <formula>formula see original document page 105</formula> por intermédio de uma condensação intramolecular para o composto da fórmula (I) , em que R é F ou Cl, R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3, Y, Z, m e n são tais como definidos em qualquer uma das reivindicações 1-24.
26. Compostos, conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 - 24, caracterizados por serem manufaturados por meio de um processo de acordo com a reivindicação 25.
27.Composições farmacêuticas, caracterizadas por compreenderem um composto conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 - 24 e um carreador e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitáveis.
28. Compostos, conforme descrito em das reivindicações 1-24, caracterizados por serem para o uso como substâncias ativas terapêuticas.
29. Compostos, conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 - 24, caracterizados por serem para o uso como substâncias ativas terapêuticas para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que são moduladas por agonistas de HM74A.
30. Método para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que são moduladas por agonistas de HM7 4A, particularmente para o tratamento e/ou prevenção de níveis de lipídeos aumentados, níveis de colesterol aumentados, enfermidades ateroescleróticas, dislipedemia, colesterol de baixo HDL, hipertrigliceridemia, trombose, angina do peito, enfermidade vascular periférica, acesso, diabetes, diabetes mellitus não-dependente de insulina, síndrome metabólica; doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esquizofrenia, função cognitiva prejudicada ou que pode ser melhorada, septicemia, doenças inflamatórias, asma, artrite, colite, pancreatite e colestase/fibrose do fígado, método esse caracterizado por compreender administrar um composto conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 - 24 a um ser humano ou animal.
31. Uso de compostos, conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 - 24, caracterizado por ser para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que são moduladas por agonistas de HM74A.
32. Uso de compostos, conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 - 24, caracterizado por ser para o tratamento e/ou prevenção de níveis de lipídeos aumentados, níveis de colesterol aumentados, enfermidades ateroescleróticas, dislipedemia, colesterol de baixo HDL, hipertrigliceridemia, trombose, angina do peito, enfermidade vascular periférica, acesso, diabetes, diabetes mellitus não-dependente de insulina, síndrome metabólica; doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esquizofrenia, função cognitiva prejudicada ou que pode ser melhorada, septicemia, doenças inflamatórias, asma, artrite, colite, pancreatite e colestase/fibrose do fígado.
33. Uso de compostos, conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 - 24, caracterizado por ser para a preparação de medicamentos para o tratamento e/ou -prevenção de enfermidades que são moduladas por agonistas de HM74A.
34. Uso de compostos, conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1-24, caracterizado por ser para preparação de medicamentos para o tratamento e/ou prevenção de níveis de lipídeos aumentados, níveis de colesterol aumentados, enfermidades ateroescleróticas, dislipedemia, colesterol de baixo HDL, hipertrigliceridemia, trombose, angina do peito, enfermidade vascular periférica, acesso, diabetes, diabetes mellitus não-dependente de insulina, síndrome metabólica; doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esquizofrenia, função cognitiva prejudicada ou que pode ser melhorada, septicemia, doenças inflamatórias, asma, artrite, colite, pancreatite e colestase/fibrose do fígado .
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