BRPI0808838A2 - Administração semanal de inibidores de depeptidil peptidase - Google Patents

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BRPI0808838A2
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patient
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Atsushi Ogawa
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Takeda Pharmaceutical
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Description

ADMINISTRAÇÃO SEMANAL DE INIBIDORES DE DIPEPTIDIL PEPTIDASE
CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO
A invenção está relacionada ao método de administração de compostos e composições farmacêuticas usados para inibir dipeptidil peptidase IV, bem como métodos de tratamento baseados nessa administração.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO (DESCRIÇÃO DA TÉCNICA ESTABELECIDA)
A dipeptidil Peptidase IV (Nomenclatura de Enzimas 10 IUBMB EC. 3.4.14.5) é uma proteína da membrana do tipo II que foi denominada na literatura por vários nomes, incluindo DPP4, DP4, DAP-IV, FAPp, proteína de formação de complexo de adenosina desaminase 2, proteína de ligação de adenosina desaminase (ADAbp), dipeptidil aminopeptidase IV; 15 Xaa-Pro-dipeptidil-aminopeptidase; Gly-Pro naftilamidase; dipeptidil aminopeptidase pós-prolina IV; antígeno de linfócito CD26; glicoproteína GPllO; dipeptidil peptidase IV; glicilprolina aminopeptidase; glicilprolina
aminopeptidase; X-prolil dipeptidil aminopeptidase; pep X; antígeno de leucócito CD26; glicilprolil
dipeptidilaminopeptidase; dipeptidil-peptídeo hidrolase; glicilprolil aminopeptidase; dipeptidil-aminopeptidase IV; DPP IV/CD26; amino acil-prolil dipeptidil aminopeptidase; molécula de desencadeamento de célula T Tpl03; X-PDAP. Dipeptidil Peptidase IV é aqui denominada "DPP-IV".
DPP-IV é uma serina aminodipeptidase não clássica que remove dipeptídeos Xaa-Pro do terminal amino (terminal N) de polipeptídeos e proteínas. A liberação lenta dependente de DPP-IV de dipeptídeos do tipo X-Gly ou X-Ser também foi relatada para alguns peptídeos de ocorrência natural. DPP-IV é expressa constitutivamente em células epiteliais e endoteliais de diversos tecidos diferentes (intestino, fígado, pulmão, rim e placenta), e também é encontrada em líquidos corporais. DPP-IV também é expressa 5 em linfócitos T circulantes e foi demonstrado que é sinônima com o antígeno de superfície celular, CD-26.
DPP-IV é responsável pela clivagem metabólica de certos peptídeos endógenos (GLP-1 (7-36) , glucagon) in vivo e demonstrou atividade proteolítica contra vários outros peptídeos (GHRH, NPY, GLP-2, VIP) in vitro.
GLP-I (7-36) é um peptídeo de 2 9 aminoácidos derivado por processamento pós-tradução de proglucagon no intestino delgado. GLP-I (7-36) possui várias ações in vivo, incluindo a estimulação da secreção de insulina, inibição 15 da secreção de glucagon, a promoção de saciedade, e a redução da velocidade do esvaziamento gástrico. Com base em seu perfil fisiológico, acredita-se que as ações de GLP-I (7-36) sejam benéficas na prevenção e no tratamento de diabetes do tipo II e potencialmente de obesidade. Por 20 exemplo, verificou-se que a administração exógena de GLP-I (7-36) (infusão contínua) em pacientes diabéticos é eficaz nessa população de pacientes. Infelizmente, GLP-I (7-36) é degradada rapidamente in vivo e demonstrou ter uma meiavida curta in vivo (ti/2 = 1,5 minuto) .
Com base em um estudo de camundongos procriados
geneticamente com knockout para DPP-IV e em estudos in vivo / in vitro com inibidores seletivos de DPP-IV, DPP-IV demonstrou ser a enzima de degradação primária de GLP-I (7- 36) in vivo. GLP-I (7-36) é degradada por DPP-IV eficientemente em GLP-I (9-36) , que supostamente atua como um antagonista fisiológico para GLP-I (7-36). Acredita-se, portanto, que a inibição de DPP-IV in vivo útil para a potencialização dos níveis endógenos de GLP-I (7-36) e para atenuação da formação de seu antagonista GLP-I (9-36) .
Dessa forma, acredita-se que os inibidores de DPP-IV sejam agentes úteis para a prevenção, retardo da progressão e/ou tratamento de condições mediadas por DPP-IV, em particular diabetes e, mais particularmente, diabetes melito do tipo
2, dislipidemia diabética, condições de tolerância alterada à glicose (IGT), condições de glicemia de jejum alterada (IFG) , acidose metabólica, cetose, regulação do apetite e obesidade.
Foi demonstrado que vários compostos inibem DPP-IV. Não obstante, ainda há necessidade de novos inibidores de DPP-IV e de métodos de administração desses inibidores para o tratamento de doença.
REVELAÇÃO DA INVENÇÃO (SUMÁRIO DA INVENÇÃO)
É fornecido um método que compreende: a administração de uma dose semanal entre 1 mg/semana e 500 mg/semana do Composto I a um paciente, opcionalmente entre 12,5 mg/semana e 400 mg/semana do Composto I, opcionalmente entre 2 0 mg/semana e 4 00 mg/semana do Composto I, opcionalmente entre 2 0 mg/semana e 200 mg/semana do Composto I, opcionalmente entre 5 0 mg/semana e 4 00 mg/semana do Composto I e, opcionalmente, entre 100 mg/semana e 400 mg/semana do Composto I. Em uma variação, uma dose semanal de 3,12 5 mg, 12,5 mg, 2 0 mg, 2 5 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 400 mg ou 500 mg do Composto I é administrada, opcionalmente uma dose semanal de 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 2 50 mg ou 4 00 mg do Composto I é administrada.
Também é fornecido um método que compreende a administração de uma dose semanal de mais de 250 mg do Composto I, opcionalmente pelo menos 27 5 mg do Composto I, opcionalmente pelo menos 3 00 mg do Composto I, opcionalmente pelo menos 350 mg do Composto I e, opcionalmente, pelo menos 400 mg do Composto I a um paciente. Em uma variação, a dose semanal do Composto I administrada ao paciente é de, no máximo, 500 mg. Em outra variação, a dose semanal do Composto I administrada ao paciente é de, no máximo, 4 00 mg. Ainda em outra variação, a dose semanal do Composto I administrada ao paciente é de, no máximo, 3 50 mg. Ainda em outra variação, a dose semanal do Composto I administrada ao paciente é de mais de 250 mg e de, no máximo, 50 0 mg. Em uma variação adicional, a dose semanal do Composto I administrada ao paciente é de mais de 250 mg e de, no máximo, 400 mg. Ainda em outras variações, uma dose semanal de 2 75 mg, 3 00 mg, 350 mg, 4 00 mg ou 50 0 mg do Composto I é administrada a um paciente.
Ainda em outra variação adicional, a administração é realizada 1 vez por semana e pode opcionalmente ser realizada 1 vez por semana como uma dosagem única. Opcionalmente, a administração é realizada 1 vez por semana 25 por um período de pelo menos 1 mês, opcionalmente por um período de pelo menos 2 meses e, opcionalmente, por um período de pelo menos 3 meses. Em uma variação, a administração é realizada pela manhã e, opcionalmente, é realizada pela manhã, antes da primeira refeição do dia 30 pelo paciente. A administração pode ser realizada por diversas vias de administração incluindo, sem limitação, uma via selecionada do grupo que consiste na via oral, parenteral, intraperitoneal, intravenosa, intra-arterial, transdérmica, 5 sublingual, intramuscular, retal, transbucal, intranasal, lipossômica, por meio de inalação, na via vaginal, intraocular, por meio de liberação local, na via subcutânea, intra-adiposa, intra-articular, intraperitoneal e
intratecal. Em uma variação em particular, a administração é realizada oralmente.
Também é fornecido um método para a administração do Composto I em combinação com um ou mais compostos antidiabéticos ou de incretina diferentes do Composto I. Em uma variação, esse método de terapia combinada é realizado 15 com uma dose semanal entre 1 mg/semana e 500 mg/semana do Composto I, opcionalmente entre 12,5 mg/semana e 400 mg/semana do Composto I, opcionalmente entre 2 0 mg/semana e
4 00 mg/ do Composto I, opcionalmente entre 2 0 mg/semana e 200 mg/semana do Composto I, opcionalmente entre 50 20 mg/semana e 400 mg/semana do Composto I e, opcionalmente, entre 100 mg/semana e 400 mg/semana do Composto I. Em uma variação, uma dose semanal de 3,125 mg, 12,5 mg, 20 mg, 25 mg, 5 0 mg, 7 5 mg, 10 0 mg, 12 5 mg, 15 0 mg, 17 5 mg, 2 0 0 mg, 250 mg, 400 mg ou 500 mg do Composto I é administrada a um 25 paciente em combinação com um ou mais compostos antidiabéticos diferentes do Composto I.
Em uma variação adicional, esse método de terapia combinada é realizado com uma dose semanal de mais de 250 mg do Composto I, opcionalmente pelo menos 2 75 mg do Composto I, opcionalmente pelo menos 3 00 mg do Composto I, opcionalmente pelo menos 350 mg do Composto I e, opcionalmente, pelo menos 400 mg do Composto I são administrados a um paciente. Ainda em outra variação adicional, a dose semanal do Composto I administrada ao 5 paciente é de, no máximo, 5 00 mg. Em outra variação, a dose semanal do Composto I administrada ao paciente é de, no máximo, 4 00 mg. Ainda em outra variação, a dose semanal do Composto I administrada ao paciente é de, no máximo, 350 mg. Ainda em outra variação, a dose semanal do Composto I 10 administrada ao paciente é de mais de 250 mg e de, no máximo, 500 mg. Em uma variação adicional, a dose semanal do Composto I administrada ao paciente é de mais de 250 mg e de, no máximo, 4 00 mg. Ainda em outras variações, uma dose semanal de 275 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg ou 500 mg do 15 Composto I é administrada a um paciente em combinação com um ou mais compostos antidiabéticos diferentes do Composto I.
Em relação a cada uma das modalidades acima e variações destas, o Composto I pode ser administrado como 20 uma base livre ou como um sal farmaceuticamente aceitável desta. Em variações particulares, o Composto I é administrado como um sal de HCl, metanossulfonato, succinato, benzoato, toluenossulfonato, R-(-)mandelato ou benzenossulfonato do Composto I.
Também são fornecidas composições farmacêuticas. Em
uma modalidade, é fornecida uma composição farmacêutica que é formulada em uma forma de dose única, em que: essa forma de dose única compreende entre 1 mg/semana e 5 00 mg/semana do Composto I, opcionalmente entre 12,5 mg/semana e 4 00 mg/semana do Composto I, opcionalmente entre 20 mg/semana e 400 mg/ do Composto I1 opcionalmente entre 20 mg/semana e 2 00 mg/semana do Composto I, opcionalmente entre 5 0 mg/semana e 4 00 mg/semana do Composto I e, opcionalmente, entre 100 mg/semana e 400 mg/semana do Composto I. Em 5 variações particulares, a composição farmacêutica compreende 3,12 5 mg, 12,5 mg, 2 0 mg, 2 5 mg, 5 0 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 400 mg ou 500 mg do Composto I.
Em outra modalidade, é fornecida uma composição farmacêutica que é formulada em uma forma de dose única, em que: essa forma de dose única compreende mais de 250 mg do Composto I, opcionalmente pelo menos 27 5 mg do Composto I, opcionalmente pelo menos 3 00 mg do Composto I, opcionalmente pelo menos 350 mg do Composto I e, opcionalmente, pelo menos 4 00 mg do Composto I. Em uma variação, a composição farmacêutica compreende, no máximo, 00 mg do Composto I. Em outra variação, a composição farmacêutica compreende, no máximo, 400 mg do Composto I. Ainda em outra variação, a composição farmacêutica compreende, no máximo, 350 mg do Composto I. Ainda em outra variação, a composição farmacêutica compreende mais de 250 mg e, no máximo, 500 mg do Composto I. Em uma variação adicional, a composição farmacêutica compreende mais de 250 mg e, no máximo, 400 mg do Composto I. Ainda em outras variações, a composição farmacêutica compreende 275 mg, 300 mg, 35 0 mg, 4 00 mg ou 5 00 mg do Composto I.
Em outra modalidade, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende o Composto I e um ou mais compostos antidiabéticos ou de incretina diferentes do Composto I em uma forma de dose única. Em uma variação, o Composto I estã presente na forma de dose única em uma quantidade de dosagem entre 1 mg/semana e 500 mg/semana do Composto I, opcionalmente entre 12,5 mg/semana e 400 mg/semana do Composto I, opcionalmente entre 2 0 mg/semana e 5 400 mg/ do Composto I, opcionalmente entre 20 mg/semana e 200 mg/semana do Composto I, opcionalmente entre 50 mg/semana e 400 mg/semana do Composto I e, opcionalmente, entre 100 mg/semana e 400 mg/semana do Composto I. Em variações particulares, a composição farmacêutica 10 compreende 3,125 mg, 12,5 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 400 mg ou 500 mg do Composto I.
Em outra variação, o Composto I está presente na forma de dose única em uma quantidade de dosagem de mais de 250 mg do Composto I, opcionalmente pelo menos 275 mg do Composto I, opcionalmente pelo menos 3 00 mg do Composto I, opcionalmente pelo menos 3 50 mg do Composto I e, opcionalmente, pelo menos 400 mg do Composto I. Em uma variação adicional, a composição farmacêutica compreende, no máximo, 500 mg do Composto I. Em outra variação, a composição farmacêutica compreende, no máximo, 400 mg do Composto I. Ainda em outra variação, a composição farmacêutica compreende, no máximo, 350 mg do Composto I. Ainda em outra variação, a composição farmacêutica compreende mais de 250 mg e, no máximo, 500 mg do Composto I. Em uma variação adicional, a composição farmacêutica compreende mais de 250 mg e, no máximo, 4 00 mg do Composto
I. Ainda em outras variações, a composição farmacêutica compreende 27 5 mg, 3 00 mg, 3 50 mg, 4 00 mg ou 500 mg do Composto I. Em relação a cada uma das modalidades acima e variações destas em relação às composições farmacêuticas, o Composto I pode estar presente na composição farmacêutica como uma base livre ou como um sal f armaceuticamente 5 aceitável desta. Em variações particulares, o Composto I está presente como um sal de HCl, metanossulfonato, succinato, benzoato, toluenossulfonato, R-(-)mandelato ou benzenossulfonato do Composto I.
Também em relação a cada uma das modalidades acima e variações destas em relação às composições farmacêuticas, a composição farmacêutica pode opcionalmente ser uma forma de dose única adaptada à administração oral, opcionalmente uma formulação sólida adaptada à administração oral e, opcionalmente, um comprimido ou uma cápsula adaptada à administração oral. Além disso, em relação a cada uma das modalidades acima e variações destas em relação às composições farmacêuticas, a composição farmacêutica pode opcionalmente ser uma forma de dose única adaptada à administração parenteral (subcutânea, intravenosa, subdérmica ou intramuscular) , opcionalmente uma formulação em solução adaptada à administração parenteral e, opcionalmente, uma formulação em suspensão adaptada à administração parenteral. A formulação farmacêutica também pode ser uma formulação de liberação prolongada adaptada à administração oral.
Também em relação a cada uma das modalidades acima e variações destas em relação às composições farmacêuticas, a composição farmacêutica pode ser empregada para evitar ou tratar condições mediadas por DPP-IV como, por exemplo, diabetes e, mais particularmente, diabetes melito do tipo 2; dislipidemia diabética; tolerância alterada à glicose (IGT) ; glicemia de jejum alterada (IFG) ; acidose metabólica; cetose; regulação do apetite; obesidade; complicações associadas ao diabetes, incluindo neuropatia 5 diabética, retinopatia diabética e doença renal; hiperlipidemia, incluindo hipertrigliceridemia,
hipercolesteremia, hipoHDLemia e hiperlipidemia pósprandial; arteriosclerose; hipertensão; infarto do miocárdio, angina pectoris, infarto cerebral, apoplexia cerebral e síndrome metabólica.
Combinações do Composto I com um ou mais compostos antidiabéticos ou de incretina diferentes do Composto I fornecem efeitos excelentes, tais como: 1) intensificação dos efeitos terapêuticos do Composto I e/ou dos compostos antidiabéticos ou de incretina; 2) redução dos efeitos colaterais do Composto I e/ou dos compostos antidiabéticos ou de incretina; e 3) redução em uma dose do Composto I e/ou dos compostos antidiabéticos ou de incretina. Conseqüentemente, a presente invenção compreende métodos de administração do Composto I em combinação com um ou mais outros compostos antidiabéticos ou de incretina e composições farmacêuticas que compreendem o Composto I, em conjunto com um ou mais outros compostos antidiabéticos ou de incretina. Deve-se observar que várias faixas de dosagem diferentes para compostos antidiabéticos e de incretina em particular são aqui fornecidas. 0 escopo da presente invenção visa incluir combinações farmacológicas que cobrem qualquer uma das faixas reveladas para o Composto I em combinação com qualquer uma das faixas de dosagem aqui descritas para outros compostos antidiabéticos ou de incretina. Com relação a cada uma das modalidades acima e variações destas em relação aos métodos e composições farmacêuticas que compreendem um ou mais compostos antidiabéticos ou de incretina diferentes do Composto I, os compostos antidiabéticos ou de incretina podem ser selecionados de qualquer um entre diversos compostos antidiabéticos e de incretina conhecidos. Em uma variação, os compostos antidiabéticos ou de incretina usados em combinação com o Composto I podem opcionalmente ser selecionados do grupo que consiste em moduladores da via de sinalização de insulina, compostos que influenciam uma produção hepática de glicose desregulada, intensificadores da sensibilidade à insulina, e intensificadores da secreção de insulina.
Os compostos antidiabéticos ou de incretina usados em combinação com o Composto I também podem opcionalmente ser selecionados do grupo que consiste em inibidores da proteína tirosina fosfatase, inibidores da glutaminafrutose-6- fosfato amidotransferase, inibidores da glicose6-fosfatase, inibidores da frutose-1,6-bisfosfatase, inibidores da glicogênio fosforilase, antagonistas do receptor de glucagon, inibidores da fosfoenolpiruvato carboxiquinase, inibidores da piruvato desidrogenase quinase, inibidores da alfa-glicosidase, inibidores do esvaziamento gástrico, ativadores da glicoquinase, agonistas do receptor de GLP-1, agonistas do receptor de GLP-2, moduladores de UCP, moduladores de RXR, inibidores de GSK-3, moduladores de PPAR, metformina, insulina, antagonistas a2-adrenérgicos, desacetilases (por exemplo, reservatrol, agonista de sirtuína, polifenóis), e inibidores do transporte de glicose dependente de sódio (SGLT2).
Os compostos antidiabéticos ou de incretina usados em 5 combinação com o Composto I também podem opcionalmente ser selecionados do grupo que consiste em inibidores de GSK-3, agonistas do receptor de retinóide X, agonistas Beta-3 AR, moduladores de UCP, tiazolidinadionas antidiabéticas, agonistas de PPAR gama do tipo não glitazona, agonistas 10 duplos PPAR gama/PPAR alfa, compostos antidiabéticos que contêm vanádio e biguanidas.
Os compostos antidiabéticos ou de incretina usados em combinação com o Composto I também podem opcionalmente ser tiazolidinadionas selecionadas do grupo que consiste em:
(S) -((3,4-diidro-2-(fenil-metil)-2H-l-benzopiran-6-il)
metil-tiazolidina-2,4-diona,
5-{[4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-oxo-propil)fenil]-metill-tiazolidina-2,4-diona,
5 -{ [4 -(1-metil-ciclohexi1)metóxi)-fenilimetil)tiazolidina-2,4-diona,
5-{ [4- (2-(1-indolil)etóxi)fenil] metil}-tiazolidina
2,4-diona,
5-{4 - [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etóxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona,
5-(2-naftilsulfonil)-tiazolidina-2,4-diona,
bis{4- [ (2,4-dioxo-5-tiazolidinil)-metil]fenil}metano, 5-{4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-2-hidroxietoxi]benzil}-tiazolidina-2,4-diona,
5-[4-(1-fenil-l-ciclopropanocarbonilamino)-benzil]tiazolidina-2,4-diona, 5-{(4- (2- (2,3-diidroindol-l-il)etóxi)fenilmetil)tiazolidina-2,4-diona,
5-[3-(4-cIoro-fenil)-2-propinil]-5-(4-fenilsulfonil) tiazolidina-2,4-diona,
5-[[3-(4-clorofenil)]-2-propinil]-5-(4-fluorfenil
sulfonil)tiazolidina-2,4-diona,
5-{[4- (2- (metil-2-piridinil-amino)-etóxi)fenil]metil}tiazolidina-2,4-diona,
5-{ [4-(2- (5-etil-2-piridil)etóxi)fenil]-metil}tiazolidina-2,4-diona,
5-{ [4- { (3,4-diidro-6-hidróxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-lbenzopiran-2-il)metóxi)-fenil] -metil}-tiazolidina-2,4 diona,
5-[6-(2-flúor-benzilóxi) -naftalen-2-ilmetil] tiazolidina-2,4-diona,
5-{ [2- (2-naftil)-benzoxazol-5-il]-metil}tiazolidina
2,4-diona e
5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-metóxi-N-(4- trifluormetil-benzil)benzamida, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Em uma variação, os compostos antidiabéticos usados em combinação com o Composto I incluem metformina. Em uma variação em particular, a metformina nessa combinação compreende um ou mais sais farmaceuticamente aceitáveis 25 desta. Em outra variação em particular, a metformina nessa combinação compreende um sal de HCl de metformina. Ainda em outra variação em particular, a metformina nessa combinação é administrada em uma dose diária entre 125 e 2.550 mg. Ainda em outra variação, a metformina nessa combinação é 30 administrada em uma dose diária entre 250 e 2.550 mg. Ainda em outras variações, a metformina nessa combinação é administrada em uma formulação de liberação imediata ou uma formulação de liberação prolongada.
Em outra variação, os compostos antidiabéticos usados em combinação com o Composto I incluem um ou mais derivados de sulfonil uréia.
Os compostos antidiabéticos usados em combinação com o Composto I também podem opcionalmente ser selecionados do grupo que consiste em glisoxepid, gliburida, glibenclamida, acetohexamida, cloropropamida, glibornurida, tolbutamida, tolazamida, glipizida, carbutamida, gliquidona,
glihexamida, fenbutamida, tolciclamida, glimepirida e gliclazida, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Em uma variação, os compostos antidiabéticos administrados em combinação com o Composto I incluem glimepirida.
Os compostos antidiabéticos usados em combinação com o Composto I também podem opcionalmente ser selecionados do grupo que consiste em hormônios incretina ou miméticos destes, antagonistas do receptor de imidazolina de célula beta, e secretagogos de insulina de curta ação.
Em outra variação, os compostos antidiabéticos usados em combinação com o Composto I incluem insulina.
Os compostos antidiabéticos usados em combinação com o Composto I também podem opcionalmente ser um ou mais agonistas de GLP-I incluindo, por exemplo, extendatida.
Os compostos antidiabéticos usados em combinação com o Composto I também podem opcionalmente ser um ou mais agonistas de GLP-2 incluindo, por exemplo, GLP-2 recombinante humano. Os compostos antidiabéticos usados em combinação com o Composto I também podem opcionalmente ser um ou mais derivados antidiabéticos de D-fenilalanina.
Os compostos antidiabéticos usados em combinação com o 5 Composto I também podem opcionalmente ser selecionados do grupo que consiste em repaglinida, mitiglinida e nateglinida, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Em uma variação, os compostos antidiabéticos administrados em combinação com o Composto I 10 incluem hidrato de sal de cálcio de mitiglinida.
Os compostos antidiabéticos usados em combinação com o Composto I também podem opcionalmente ser um ou mais inibidores de alfa-glicosidase.
Os compostos antidiabéticos usados em combinação com o 15 Composto I também podem opcionalmente ser selecionados do grupo que consiste em acarbose, voglibose e miglitol, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Em uma variação, os compostos antidiabéticos administrados em combinação com o Composto I incluem 20 voglibose. Em outra variação, a voglibose nessa combinação é administrada em uma dose diária entre 0,1 e 1 mg.
Os compostos antidiabéticos usados em combinação com o Composto I também podem opcionalmente ser rosiglitazona, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis desta. Em uma variação, a rosiglitazona nessa combinação compreende um sal de maleato de rosiglitazona.
Os compostos antidiabéticos usados em combinação com o Composto I também podem opcionalmente ser tesaglitazar, muraglitazar ou naveglitazar, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Os compostos antidiabéticos usados em combinação com o Composto I também podem opcionalmente ser pioglitazona, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis desta. Em uma variação, a pioglitazona nessa combinação 5 compreende um sal de HCl de pioglitazona. Em outra variação, a pioglitazona nessa combinação é administrada em uma dose diária entre 7,5 e 6 0 mg. Ainda em outra variação, a pioglitazona nessa combinação é administrada em uma dose diária entre 15 e 45 mg.
Os compostos antidiabéticos usados em combinação com o
Composto I também podem opcionalmente compreender metformina e pioglitazona. Em uma variação, a pioglitazona nessa combinação compreende um ou mais sais farmaceuticamente aceitáveis desta. Em outra variação, a 15 pioglitazona nessa combinação compreende um sal de HCl de pioglitazona. Ainda em outra variação, a pioglitazona nessa combinação é administrada em uma dose diária entre 7,5 e 60 mg. Ainda em outra variação, a pioglitazona nessa combinação é administrada em uma dose diária entre 15 e 4 5 20 mg. Em outra variação de cada uma das variações acima, a metformina nessa combinação compreende um ou mais sais farmaceuticamente aceitáveis desta. Em uma variação em particular, a metformina nessa combinação compreende um sal de HCl de metformina.
Em outra variação em particular, a metformina nessa
combinação é administrada em uma dose diária entre 125 e
2.550 mg. Ainda em outra variação, a metformina nessa combinação é administrada em uma dose diária entre 250 e
2.550 mg.
O Composto I e as composições farmacêuticas que compreendem o Composto I podem ser usados para o tratamento de várias doenças. Em uma variação, a administração do Composto I ou de uma composição farmacêutica que compreende o Composto I é realizada para tratar estado de doença de 5 diabetes do tipo I ou do tipo II do paciente. Em outra variação, a administração do Composto I ou de uma composição farmacêutica que compreende o Composto I é realizada para tratar um paciente pré-diabético. Ainda em outra variação, a administração do Composto I ou de uma 10 composição farmacêutica que compreende o Composto I é realizada para tratar uma doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, enterite induzida por quimioterapia, mucosite oral ou síndrome do intestino encurtado. Ainda em outra variação, a administração do Composto I ou de uma 15 composição farmacêutica que compreende o Composto I é realizada para aumentar a eficiência do enxerto após transplante de medula óssea. Em outra variação, a administração do Composto I ou de uma composição farmacêutica que compreende o Composto I é realizada para 20 tratar um paciente que sofre de condições mediadas por DPPIV como, por exemplo, diabetes e, mais particularmente, diabetes melito do tipo 2; dislipidemia diabética; tolerância alterada à glicose (IGT); glicemia de jejum alterada (IFG); acidose metabólica; cetose; regulação do 25 apetite; obesidade; complicações associadas ao diabetes, incluindo neuropatia diabética, retinopatia diabética e doença renal; hiperlipidemia, incluindo
hipertrigliceridemia, hipercolesteremia, hipoHDLemia e hiperlipidemia pós-prandial; arteriosclerose; hipertensão; infarto do miocárdio, angina pectoris, infarto cerebral, apoplexia cerebral e síndrome metabólica.
Além disso, o Composto I e as composições farmacêuticas que compreendem o Composto I podem ser empregados para evitar ou tratar condições mediadas por 5 DPP-IV como, por exemplo, diabetes e, mais particularmente, diabetes melito do tipo 2; dislipidemia diabética; tolerância alterada à glicose (IGT); glicemia de jejum alterada (IFG); acidose metabólica; cetose; regulação do apetite; obesidade; complicações associadas ao diabetes, 10 incluindo neuropatia diabética, retinopatia diabética e doença renal; hiperlipidemia, incluindo
hipertrigliceridemia, hipercolesteremia, hipoHDLemia e hiperlipidemia pós-prandial; arteriosclerose; hipertensão; infarto do miocárdio, angina pectoris, infarto cerebral, apoplexia cerebral e síndrome metabólica.
Também são fornecidos kits que compreendem múltiplas doses de composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção. Em uma variação, os kits ainda compreendem instruções que compreendem uma ou mais formas de 20 informações selecionadas do grupo que consiste na indicação de um estado de doença para o qual a composição farmacêutica deve ser administrada, informações sobre armazenamento para a composição farmacêutica, informações de dosagem e instruções em relação a como administrar a 25 composição farmacêutica.
Também são fornecidos artigos manufaturados que compreendem múltiplas doses da composição farmacêutica de acordo com a presente invenção. Em uma variação, os artigos manufaturados ainda compreendem materiais de embalagem como, por exemplo, um recipiente para abrigar as múltiplas doses da composição farmacêutica e/ou um rótulo que indica um ou mais membros do grupo que consistem em um estado de doença para o qual o composto deve ser administrado, informações sobre armazenamento, informações de dosagem e/ou instruções em relação a como administrar a composição.
Conseqüentemente, a presente invenção está relacionada
a:
[1] um método que compreende: a administração de uma dose semanal de mais de 250 mg do Composto I a um paciente em que a dose semanal é administrada uma vez por semana,
[2] o método de [1] mencionado acima, em que a dose semanal do Composto I administrada ao paciente é de pelo menos 2 75 mg,
[3] o método de [1] mencionado acima, em que a dose semanal do Composto I administrada ao paciente é de pelo menos 3 00 mg,
[4] o método de [1] mencionado acima, em que a dose semanal do Composto I administrada ao paciente é de pelo menos 3 50 mg,
[5] o método de [1] mencionado acima, em que a dose semanal do Composto I administrada ao paciente é de pelo menos 4 00 mg,
[6] o método de qualquer um de [1] -[5] mencionados acima, em que a dose semanal do Composto I administrada ao paciente é de, no máximo, 5 00 mg,
[7] método de qualquer um de [1] - [4] mencionados acima, em que a dose semanal do Composto I administrada ao paciente é de, no máximo, 4 00 mg,
[8] método de qualquer um de [1] - [3] mencionados acima, em que a dose semanal do Composto I administrada ao paciente é de, no máximo, 35 0 mg,
[9] o método de [1] mencionado acima, em que a dose semanal do Composto I administrada ao paciente é de mais de 250 mg e de, no máximo, 500 mg,
[10] o método de [1] mencionado acima, em que a dose
semanal do Composto I administrada ao paciente é de mais de 25 0 mg e de, no máximo, 4 00 mg,
[11] método de qualquer um de [1] - [10] mencionados acima, em que o Composto I é administrado como uma base
livre,
[12] método de qualquer um de [1]-[10] mencionados acima, em que o Composto I é administrado como um sal farmaceuticamente aceitável,
[13] método de qualquer um de [1] -[10] mencionados
acima, em que o Composto I é administrado como um sal de
succinato,
[14] uma composição farmacêutica formulada em uma forma de dose única que compreende mais de 250 mg do Composto I,
[15] a composição farmacêutica de [14] mencionada
acima, em que a forma de dose única compreende pelo menos 2 75 mg do Composto I,
[16] a composição farmacêutica de [14] mencionada acima, em que a forma de dose única compreende pelo menos
3 00 mg do Composto I,
[17] a composição farmacêutica de [14] mencionada acima, em que a forma de dose única compreende pelo menos 35 0 mg do Composto I,
[18] a composição farmacêutica de [14] mencionada
acima, em que a forma de dose única compreende, no máximo, 50 0 mg do Composto I,
[19] a composição farmacêutica de [14] mencionada acima, em que a forma de dose única compreende, no máximo, 40 0 mg do Composto I,
[20] a composição farmacêutica de [14] mencionada
acima, em que a forma de dose única compreende, no máximo, 35 0 mg do Composto I,
[21] a composição farmacêutica de [14] mencionada acima, em que a forma de dose única compreende mais de 250
mg e, no máximo, 50 0 mg do Composto I,
[22] a composição farmacêutica de [14] mencionada acima, em que a forma de dose única compreende mais de 250 mg e, no máximo, 400 mg do Composto I,
[23] a composição farmacêutica de qualquer um de [14][22] mencionados acima, em que o Composto I está presente
na composição farmacêutica como uma base livre,
[24] a composição farmacêutica de qualquer um de [14][22] mencionados acima, em que o Composto I está presente na composição farmacêutica em um sal farmaceuticamente
aceitável,
[25] a composição farmacêutica de qualquer de [14][22] mencionados acima, em que o Composto I está presente na composição farmacêutica em um sal de succinato,
[2 6] uso do Composto I para a fabricação de uma composição farmacêutica de qualquer um de [14] - [25] mencionados acima,
[27] um método de tratamento de diabetes que compreende a administração de uma dose semanal de mais de 250 mg do Composto I a um paciente, em que a dose semanal é administrada uma vez por semana, [2 8] um método de tratamento de câncer que compreende a administração de uma dose semanal de mais de 250 mg do Composto I a um paciente, em que a dose semanal é administrada uma vez por semana,
[29] um método de tratamento de distúrbios autoimunes
que compreende a administração de uma dose semanal de mais de 250 mg do Composto I a um paciente, em que a dose semanal é administrada uma vez por semana,
[3 0] um método de tratamento de infecção por HIV que compreende a administração de uma dose semanal de mais de 250 mg do Composto I a um paciente, em que a dose semanal é administrada uma vez por semana; e semelhantes.
Observa-se em relação a todas as modalidades acima que as modalidades devem ser interpretadas como sendo em 15 aberto, no sentido em que os métodos podem compreender ações adicionais além daquelas especificadas, incluindo a administração de outros materiais farmaceuticamente ativos a um paciente. Do mesmo modo, a menos que especificado de forma diferente, as composições farmacêuticas, kits e 20 artigos manufaturados podem ainda incluir outros materiais que incluem outros materiais farmaceuticamente ativos.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A Figura 1 ilustra a inibição de DPP IV no plasma após uma única administração oral do Composto I em seres humanos.
A Figura 2 ilustra a inibição de DPP IV no plasma após uma única administração oral do Composto I em seres humanos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO (DEFINIÇÕES) A menos que especificado de forma diferente, os seguintes termos usados na especificação e nas reivindicações devem ter os seguintes significados para os objetivos deste pedido:
5 "Doença" inclui especificamente qualquer condição não
saudável de um animal ou parte deste e inclui uma condição não saudável que pode ser causada pela, ou incidente à, terapia médica ou veterinária aplicada àquele animal, ou seja, os "efeitos colaterais" desta terapia.
"Farmaceuticamente aceitável" significa que aquilo é
útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente seguro, atóxico e não é biologicamente ou de algum outro modo indesejável, e inclui que aquilo é aceitável para uso veterinário, bem como para uso farmacêutico humano.
O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" significa sais que são farmaceuticamente aceitáveis, como definidos acima, e que possuem a atividade farmacológica desejada. Esses sais incluem, sem limitação, sais de adição ácida 20 formados com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e semelhantes; ou com ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido trifluoracético, ácido propiônico, ácido hexanóico, ácido heptanõico, ácido 25 ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido lático, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido o-(4-
hidroxibenzoil)benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2- etanodissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-clorobenzenossulfônico, ácido 2- naftalenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]oct-2-eno-lcarboxílico, ácido glicoheptônico, 4,41-metilenobis(ácido
3-hidróxi-2-eno-l-carboxllico) , ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido lauril sulfúrico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico, e semelhantes.
Sais farmaceuticamente aceitáveis também incluem, sem limitação, sais de adição básica que podem ser formados quando prótons ácidos presentes são capazes de reagir com bases inorgânicas ou orgânicas. Bases inorgânicas 15 aceitáveis incluem, sem limitação, hidróxido de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de alumínio e hidróxido de cálcio. Bases orgânicas aceitáveis incluem, sem limitação, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, iV-meti lglucamina e
semelhantes.
"Indivíduo" e "paciente" incluem seres humanos, mamíferos não humanos (por exemplo, cães, gatos, coelhos, gado, cavalos, carneiros, cabras, suínos, veados, e semelhantes) e não mamíferos (por exemplo, pássaros, e semelhantes).
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quantidade de um composto que, quando administrada a um animal para o tratamento de uma doença, é suficiente para efetuar este tratamento para a doença.
O termo "tratamento" ou "que trata" significa qualquer administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto e inclui:
(1) a prevenção da ocorrência da doença em um animal que pode estar predisposto à doença, mas ainda não
apresenta ou exibe a patologia ou a sintomatologia da doença,
(2) a inibição da doença em um animal que apresenta ou exibe a patologia ou sintomatologia da doença (ou seja, a interrupção do desenvolvimento adicional da patologia e/ou
sintomatologia), ou
(3) atenuação da doença em um animal que apresenta ou exibe a patologia ou sintomatologia da doença (ou seja, reversão da patologia e/ou sintomatologia).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO 1. 2- [6-(3-AMINO-PIPERIDIN-1-IL)-3-METIL-2,4-DIOXO-3 , 4
DIIDRO-2H-PIRIMIDIN-1-ILMETIL]-4-FLÚOR-BENZONITRILA E
COMPOSIÇÕES DESTA
A presente invenção está relacionada de forma geral à administração de 2- [6- (3-Amino-piperidin-1-il)-3-metil-2 , 4 dioxo-3,4-diidro-2H-pirimidin-l-ilmetil]-4-flúor
benzonitrila (aqui denominada "Composto I") cuja estrutura é fornecida abaixo.
Composto I. Deve-se observar que outros métodos para a
0
25
0 Exemplo 1 descreve um método para a síntese do síntese do Composto I podem ser usados, como seria observado por aqueles habilitados na técnica. Como descrito em detalhe abaixo, o Composto I possui efeitos inibidores de DPP-IV de longa ação.
0 Composto I pode ser administrado em sua forma de
base livre e também pode ser administrado na forma de sais, hidratos e pró-fármacos que são convertidos in vivo na forma de base livre do Composto I. Por exemplo, faz parte do escopo da presente invenção a administração do Composto 10 I como um sal farmaceuticamente aceitável derivado de vários ácidos e bases orgânicas e inorgânicas de acordo com procedimentos bem conhecidos na técnica. Como aqui usado, o termo "Composto I" visa englobar sais, hidratos e prófármacos do Composto I, a menos que especificado de forma 15 diferente.
Um sal farmaceuticamente aceitável do Composto I preferivelmente confere propriedades farmacocinéticas aprimoradas, quando comparado com a forma de base livre do Composto I. Sais farmaceuticamente aceitáveis também 20 conferem propriedades farmacocinéticas desejáveis ao Composto I que ele não possuía previamente, e podem até mesmo afetar positivamente a farmacodinâmica do composto com relação à sua atividade terapêutica no corpo.
Exemplos particulares de sais, hidratos e pró-fármacos 25 do Composto I incluem, sem limitação, formas de sal formadas por ácidos inorgânicos ou orgânicos, por exemplo, hidrohaletos, tais como cloridrato, hidrobrometo e hidroiodeto; outros ácidos minerais e seus sais correspondentes, tais como sulfato, nitrato, fosfato etc.; 30 alquil e monoarilsulfonatos, tais como etanossulfonato, toluenossulfonato e benzenossulfonato; e outros ácidos orgânicos e seus sais correspondentes, tais como acetato, trifluoracetato, tartarato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salícilato e ascorbato. Sais de adição ácida 5 adicionais incluem, sem limitação: adipato, alginato, arginato, aspartato, bissulfato, bissulfito, brometo, butirato, canforato, canforsulfonato, caprilato, cloreto, clorobenzoato, ciclopentanopropionato, digliconato,
diidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato,
fumarato, galacterato (de ácido múcico), galacturonato, glucoheptanoato, gliconato, glutamato, glicerofosfato, hemissuccinato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, cloridrato, hidrobrometo, hidroiodeto, 2- hidroxietanossulfonato, iodeto, isotionato, iso-butirato, 15 Iactato, lactobionato, malato, malonato, mandelato, metafosfato, metanossulfonato, metilbenzoato,
monoidrogenofosfato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato e ftalato.
Em variações particulares, o Composto I é administrado como um sal de HCl, metanossulfonato, succinato, benzoato, toluenossulfonato, R-(-)mandelato ou benzenossulfonato do Composto I. O Exemplo 1 descreve a preparação de várias 25 formas de sal do Composto I, incluindo sais de ácido TFA, HCl, benzóico, p-toluenossulfônico, succínico, R-(-)mandélico e benzenossulfônico.
2. ADMINISTRAÇÃO E USO DO COMPOSTO I
A presente invenção está relacionada de forma geral a um método que compreende a administração do Composto I a um paciente em uma dose semanal entre 1 mg/semana e 500 mg/semana do Composto I, opcionalmente entre 12,5 mg/semana e 400 mg/semana do Composto I, opcionalmente entre 20 mg/semana e 400 mg/semana do Composto I, opcionalmente 5 entre 20 mg/semana e 200 mg/semana do Composto I, opcionalmente entre 50 mg/semana e 400 mg/semana do Composto I e, opcionalmente, entre 100 mg/semana e 400 mg/semana de Composto. Quantidades de dosagem específicas que podem ser usadas incluem, sem limitação, 3,125 mg, 12,5 10 mg, 2 0 mg, 2 5 mg, 50 mg, 75 mg, 10 0 mg, 125 mg, 15 0 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 400 mg e 500 mg do Composto I por semana. Deve-se observar que, a menos que definido especificamente de forma diferente, o Composto I pode ser administrado em sua forma de base livre ou como um sal 15 farmaceuticamente aceitável. No entanto, as quantidades e faixas de dosagem aqui fornecidas são sempre baseadas no peso molecular da forma de base livre do Composto I.
A presente invenção também está relacionada de forma geral a um método que compreende a administração do Composto I a um paciente em uma dose semanal de mais de 250 mg do Composto I, opcionalmente pelo menos 2 75 mg do Composto I, opcionalmente pelo menos 3 00 mg do Composto I, opcionalmente pelo menos 350 mg do Composto I e, opcionalmente, pelo menos 4 00 mg do Composto I. Em uma variação, a dose semanal do Composto I administrada ao paciente é de, no máximo, 500 mg. Em outra variação, a dose semanal do Composto I administrada ao paciente é de, no máximo, 4 00 mg. Ainda em outra variação, a dose semanal do Composto I administrada ao paciente é de, no máximo, 3 50 mg. Ainda em outra variação, a dose semanal do Composto I administrada ao paciente é de mais de 25 0 mg e de, no máximo, 500 mg. Em uma variação adicional, a dose semanal do Composto I administrada ao paciente é de mais de 250 mg e de, no máximo, 400 mg. Ainda em outras variações, uma 5 dose semanal de 275 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg ou 500 mg do Composto I é administrada ao paciente. Deve-se observar que, a menos que definido especificamente de forma diferente, o Composto I pode ser administrado em sua forma de base livre ou como um sal farmaceuticamente aceitável. 10 No entanto, as quantidades e as faixas de dosagem aqui fornecidas são baseadas no peso molecular da forma de base livre do Composto I.
O Composto I pode ser administrado por qualquer via de administração. Em modalidades particulares, no entanto, o 15 método da presente invenção é praticado por administração do Composto I oralmente. Esse tipo de administração é vantajoso, na medida em que é fácil e pode ser autoadministrado pelo paciente.
O Composto I pode ser administrado uma ou mais vezes 20 por semana. Uma vantagem da presente invenção, no entanto, é que o Composto I pode ser administrado eficazmente nos níveis de dosagem aqui especificados uma vez por semana, e também pode ser administrado como uma forma de dosagem única uma vez por semana. Por serem capazes de administrar 25 o Composto I nos níveis de dosagem aqui especificados somente uma vez por semana e oralmente, é mais fácil para os pacientes auto-administrar o Composto I aumentando, dessa forma, a aceitação do uso entre pacientes que necessitam de inibição in vivo da atividade de DPP-IV.
Vantajosamente, o Composto I é adequado ao uso contínuo prolongado e pode ser administrado aos pacientes por um período de tempo prolongado. Conseqüentemente, o método pode ser realizado quando o Composto I for administrado a um paciente a cada semana (opcionalmente 1 5 vez por semana) por um período de pelo menos 1 mês, opcionalmente por pelo menos 2 meses, opcionalmente por pelo menos 3 meses, e, se necessário, opcionalmente pela duração do perfil de doença dos pacientes.
Vantajosamente, o Composto I pode ser administrado em 10 qualquer momento durante o dia. Opcionalmente, o Composto I é administrado uma vez por semana quando a administração ocorrer pela manhã antes das refeições. Como o Composto I pode estimular a secreção de insulina quando os níveis de glicemia alcançam 100 mg/dl ou mais, pode ser benéfico ter 15 o Composto I na circulação sistêmica antes que ocorra uma elevação pós-prandial nos níveis de glicemia.
0 Composto I pode ser administrado a qualquer paciente que se beneficiasse de um esquema de tratamento que leve à redução da atividade de DPP-IV in vivo. Como descrito em detalhe abaixo, as Figuras 1 e 2 ilustram o efeito observado que a administração do Composto 1 possui sobre a atividade de DPP-IV no plasma humano após uma única administração oral. Como pode ser observado a partir dos dados mostrados na Figura 1, administrando-se o Composto nos níveis de dosagem aqui especificados, o Composto I pode ser usado eficazmente em relação aos estados de doença nos quais é desejado reduzir a atividade plasmática de DPP-IV. À luz dos dados apresentados, acredita-se que, quando pelo menos 12,5 mg do Composto I são administrados a um paciente, a atividade plasmática de DPP-IV do paciente pode ser reduzida em mais de 10% em relação ao valor basal por um período de pelo menos 168 horas após a administração; quando pelo menos 50 mg do Composto I são administrados a um paciente, a atividade plasmática de DPP-IV do paciente 5 pode ser reduzida em mais de 35% em relação ao valor basal por um período de pelo menos 168 horas após a administração; e quando 200 mg ou 400 mg do Composto I são administrados a um paciente, a atividade plasmática de DPPIV do paciente pode ser reduzida em mais de 70% em relação 10 ao valor basal por um período de pelo menos 168 horas após a administração.
Exemplos de aplicações particulares para a administração do Composto I incluem, sem limitação, a prevenção, o retardo da progressão e/ou o tratamento de 15 condições mediadas por DPP-IV, em particular diabetes e, mais particularmente, diabetes melito do tipo 2, dislipidemia diabética, tolerância alterada à glicose (IGT), glicemia de jejum alterada (IFG), acidose metabólica, cetose, regulação do apetite, obesidade e 20 complicações associadas ao diabetes, incluindo neuropatia diabética, retinopatia diabética, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, enterite induzida por quimioterapia, mucosite oral, síndrome do intestino encurtado e doença renal. As condições mediadas por DPP-IV 25 ainda incluem hiperlipidemia como, por exemplo, hipertrigliceridemia, hipercolesteremia, hipoHDLemia e hiperlipidemia pós-prandial; arteriosclerose; hipertensão; infarto do miocárdio, angina pectoris, infarto cerebral, apoplexia cerebral e síndrome metabólica.
Acredita-se que a administração do Composto I aos pacientes diabéticos do tipo I ou do tipo II após um tratamento mínimo de pelo menos 3 0 dias irá melhorar uma ou mais medidas cardiovasculares. Acredita-se também que a administração do Composto I em combinação com um ou mais 5 compostos antidiabéticos ou de incretina aos pacientes diabéticos do tipo I ou do tipo II após um tratamento mínimo de pelo menos 3 0 dias irá melhorar uma ou mais medidas cardiovasculares. Exemplos de medidas cardíacas que podem ser melhoradas incluem, sem limitação, uma diminuição 10 da pressão arterial sistólica média, um aumento do colesterol HDL, melhora da proporção LDL/HDL e uma redução dos triglicerídeos.
Acredita-se também que a administração do Composto I em combinação com um ou mais compostos antidiabéticos ou de incretina aos pacientes com distúrbios inflamatórios gastrintestinais (incluindo, sem limitação, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, enterite induzida por quimioterapia, mucosite oral e síndrome do intestino encurtado) após um tratamento mínimo de pelo menos 3 0 dias irá melhorar a saúde do revestimento mucoso do trato gastrintestinal. A melhora da saúde do revestimento mucoso do trato gastrintestinal pode ser demonstrada, por exemplo, sem limitação, por um aumento da área de superfície intestinal, inflamação reduzida e/ou aumentos da absorção de nutrientes.
A administração do Composto I, uma vez por semana nos níveis de dosagem aqui especificados a um paciente com tipo 2 diabetes também pode ser benéfica. Pacientes que recebem o Composto I também podem ter um funcionamento defeituoso na secreção de insulina pelas ilhotas pancreáticas, em vez de pacientes que desenvolveram resistência à insulina em tecidos/órgãos periféricos sensíveis à insulina.
Vantajosamente, a administração do Composto I uma vez por semana nos níveis de dosagem aqui especificados também 5 pode ser usada para tratar pacientes que são prédiabéticos. Acredita-se que a administração do Composto I em um paciente que seja pré-diabético sirva para retardar o desenvolvimento de diabetes do tipo II naquele paciente. 0 aumento sustentado da glicemia dessensibiliza a função da 10 ilhota pancreática e prejudica a secreção de insulina. Aumentando-se os níveis de AMP cíclico e a dinâmica do cálcio em células beta, as células ativam genes que reparam os componentes celulares danificados e são menos vulneráveis à toxicidade da glicose.
Espera-se que a administração do Composto I uma vez
por semana nos níveis de dosagem aqui especificados tenha uma gama de efeitos biológicos desejáveis in vivo. Por exemplo, a administração do Composto I uma vez por semana nos níveis de dosagem aqui especificados reduz o nível de 20 glicemia do paciente, quando comparado com controle de placebo. Essa diminuição nos níveis pós-prandiais de glicemia ajuda os pacientes diabéticos a manter níveis de glicose menores.
Espera-se também que a administração do Composto I uma 25 vez por semana nos níveis de dosagem aqui especificados tenha o efeito de aumentar o nível de insulina ou a sensibilidade à insulina do paciente. A insulina facilita a entrada de glicose no músculo, no tecido adiposo e em vários outros tecidos. 0 mecanismo pelo qual as células 30 podem captar glicose é por difusão facilitada através da estimulação do receptor de insulina. O peptídeo Cea insulina são cadeias protéicas criadas pela ativação e divisão de pró-insulina (um precursor inativo da insulina). 0 peptídeo Cea insulina são criados e armazenados nas 5 células beta do pâncreas. Quando a insulina é liberada na corrente sangüínea, quantidades iguais de peptídeo C também são liberadas. Isso torna o peptídeo C útil como um marcador da produção de insulina. Espera-se que a administração do Composto I de acordo com a presente 10 invenção aumente o nível de peptídeo C do paciente.
Espera-se também que a administração do Composto I uma vez por semana nos níveis de dosagem aqui especificados tenha o efeito de diminuir o nível de hemoglobina Alc do paciente em mais de 0,5%, quando comparado ao controle de placebo após tratamento prolongado com o Composto I. Além disso, espera-se também que a administração do Composto I uma vez por semana nos níveis de dosagem aqui especificados tenha o efeito de diminuir o nível de hemoglobina Alc do paciente em mais de 0,2%, quando comparado ao controle de placebo após tratamento prolongado com o Composto I. Os valores de Hb-Alc sabidamente são diretamente proporcionais à concentração de glicose no sangue ao longo da expectativa de vida das células sangüíneas vermelhas. Dessa forma, a Hb-Alc dá uma indicação dos níveis de glicemia de um paciente ao longo dos últimos 90 dias, tendendo para os 3 0 dias mais recentes. Dessa forma, a redução observada no nível de hemoglobina Alc do paciente verifica a redução sustentada nos níveis de glicemia do paciente em conseqüência da administração do Composto I uma vez ao dia nos níveis de dosagem aqui especificados. 3. TERAPIA COMBINADA INCLUINDO O COMPOSTO I
A presente invenção também está relacionada ao uso do Composto I em combinação com um ou mais outros compostos antidiabéticos e/ou de incretina. Exemplos desses outros 5 compostos antidiabéticos incluem, sem limitação, moduladores da via de sinalização de insulina, como inibidores da proteína tirosina fosfatase (PTPase), e inibidores da glutamina-frutose-6 - fosfato amidotransferase (GFAT); compostos que influenciam uma produção hepãtica de 10 glicose desregulada, como inibidores da glicose-6-fosfatase (G6Pase), inibidores da frutose-1,6-bisfosfatase (F-1,6- BPase), inibidores da glicogênio fosforilase (GP) , antagonistas do receptor de glucagon e inibidores da fosfoenolpiruvato carboxiquinase (PEPCK); inibidores da 15 piruvato desidrogenase quinase (PDHK); intensificadores da sensibilidade à insulina (sensibilizantes à insulina); intensificadores da secreção de insulina (secretagogos de insulina); inibidores da alfa-glicosidase; inibidores
do esvaziamento gástrico; ativadores da glicoquinase, 20 agonistas do receptor de GLP-1, agonistas do receptor de GLP-2, moduladores de UCP, moduladores de RXR, inibidores de GSK-3, moduladores de PPAR, metformina, insulina; e antagonista a2-adrenérgicos. O Composto I pode ser administrado com pelo menos um desses outros compostos 25 antidiabéticos simultaneamente como uma dose única, ao mesmo tempo como doses separadas ou seqüencialmente (ou seja, um é administrado antes ou depois de o outro ser administrado).
Exemplos de inibidores da PTPase que podem ser usados em combinação com o Composto I incluem, sem limitação, aqueles revelados nas Patentes U.S. Nos 6.057.316, 6.001.867, e Publicações PCT Nos WO 99/58518, WO 99/58522, WO 99/46268, WO 99/46267, WO 99/46244, WO 99/46237, WO 99/46236 e WO 99/15529.
Exemplos de inibidores da GFAT que podem ser usados em
combinação com o Composto I incluem, sem limitação, aqueles revelados em Mol. Cell. Endocrinol. 1997, 135(1), 67-77.
Exemplos de inibidores de G6Pase que podem ser usados em combinação com o Composto I incluem, sem limitação, aqueles revelados nas Publicações PCT Nos WO 00/14090, WO 99/40062 e WO 98/40385, Publicação de Patente Européia N° EP682024 e Diabetes 1998, 47, 1630-1636.
Exemplos de inibidores de F-1,6-BPase que podem ser usados em combinação com o Composto I incluem, sem limitação, aqueles revelados nas Publicações PCT Nos WO 00/14095, WO 99/47549, WO 98/39344, WO 98/39343 e WO 98/39342.
Exemplos de inibidores de GP que podem ser usados em combinação com o Composto I incluem, sem limitação, aqueles revelados na Patente U.S. N0 5.998.463, Publicações PCT Nos WO 99/26659, WO 97/31901, WO 96/39384 e WO 9639385 e Publicações de Patente Européia Nos EP 978279 e EP 846464.
Exemplos de antagonistas do receptor de glucagon que podem ser usados em combinação com o Composto I incluem, 25 sem limitação, aqueles revelados nas Patentes U.S. Nos 5.880.139 e 5.776.954, Publicações PCT Nos WO 99/01423, WO 98/22109, WO 98/22108, WO 98/21957, WO 97/16442 e WO 98/04528 e aqueles descritos em Bioorg Med. Chem. Lett 1992, 2, 915-918, J. Med. Chem. 1998, 41, 5.150-5.157, e J. 30 Biol Chem. 1999, 274; 8.694-8.697. Exemplos de inibidores da PEPCK que podem ser usados em combinação com o Composto I incluem, sem limitação, aqueles revelados na Patente U.S. N0 6.03 0.83 7 e Mol. Biol. Diabetes 1994,2, 283-99.
Exemplos de inibidores da PDHK que podem ser usados em
combinação com o Composto I incluem, sem limitação, aqueles revelados em J. Med. Chem. 42 (1999) 2.741-2.746.
Exemplos de intensificadores da sensibilidade ã insulina que podem ser usados em combinação com o Composto 10 I incluem, sem limitação, inibidores de GSK-3, agonistas do receptor de retinóide X (RXR), agonistas Beta-3 AR, moduladores de UCP, tiazolidinadionas antidiabéticas (glitazonas), agonistas de PPAR gama do tipo não glitazona, agonistas duplos PPAR gama/PPAR alfa, compostos 15 antidiabéticos que contêm vanádio e biguanidas como, por exemplo, metformina.
Exemplos de inibidores de GSK-3 incluem, sem limitação, aqueles revelados nas Publicações PCT Nos WO 00/21927 e WO 97/41854.
Exemplos de moduladores de RXR incluem, sem limitação,
aqueles revelados nas Patentes U.S. Nos 4.981.784, 5.071.773, 5.298.429 e 5.506.102 e Publicações PCT Nos WO 89/05355, WO 91/06677, WO 92/05447, WO 93/11235, WO 95/18380, WO 94/23068 e WO 93/23431.
Exemplos de agonistas Beta-3 AR incluem, sem
limitação, CL-316,243 (Lederle Laboratories) e aqueles revelados na Patente U.S. N0 5.705.515 e nas Publicações PCT Nos WO 99/29672, WO 98/32753, WO 98/20005, WO 98/09625, WO 97/46556 e WO 97/37646.
Exemplos de moduladores de UCP incluem agonistas de UCP-1, UCP-2 e UCP-3. Exemplos de moduladores de UCP incluem, sem limitação, aqueles revelados em Vidal-Puig e cols., Biochem. Biophys. Res. Cornmun., Vol. 235(1) páginas 79-82 (1997) .
Exemplos de tiazolidinadionas antidiabéticas
moduladoras de PPAR (glitazonas) incluem, sem limitação,
(S) -(3,4-diidro-2-(fenil-metil)-2H-l-benzopiran-6-il) metil-tiazolidina-2,4-diona (englitazona) , 5-{ [4 - (3 - (5- metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-oxo-propil)-fenil]-metil}10 tiazolidina-2,4-diona (darglitazona), 5-{(4-(1-metilciclohexi1)metóxi)-fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona (ciglitazona), 5-{[4-(2-(1-indolil)etóxi)fenil]metil}
tiazolidina-2,4-diona (DRF2189) , 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil
4-oxazolil)-etóxi)]benzil}-tiazolidina-2,4-diona (BM
13.1246), 5-(2-naftilsulfonil)-tiazolidina-2,4-diona (AY31637), bis{4-[(2,4-dioxo-5 -tiazolidinil)-metil]fenil}
metano (YM268), 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)27hidroxietoxi]-benzil}-tiazolidina-2,4-diona (AD-5075), 5- [4-(1-fenil-1-ciclopropanocarbonilamino)-benzil]20 tiazolidina-2,4-diona (DN-108), 5-{ [4-(2-(2,3-diidroindol1-il)etóxi)]fenilmetil}-tiazolidina-2,4-diona, 5 - [ (3- (4- cloro-fenil)-2-propinil]-5-fenilsulfonil)tiazolidina-2,4- diona, 5- [3-(4-clorofenil)-2-propinil] -5-(4-fluorfenil
sulfonil)tiazolidina-2,4-diona, 5-{ [4-(2-(metil-2-
piridinil-amino)-etóxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona
(rosiglitazona) , 5-{ [4-(2-(5-etil-2-piridil)etóxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona (pioglitazona; comercializada sob o nome comercial ACTOS79, 5-[6-(2-flúor-benzilóxi)naftalen-2-ilmetil]-tiazolidina-2,4-diona (MCC555) , 5-{ [2- (2-naftil)-benzoxazol-5-il]-metil}tiazolidina-2,4-diona (T174), edaglitazona (BM-13-1258), rivoglitazona (CS-Oll) e
5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-metóxi-N-(4 trifluormetil-benzil)benzamida (KRP297) .
Exemplos de agonistas de PPAR gama do tipo não glitazona incluem, sem limitação, análogos de N- (2- benzoilfenil)-L-tirosina, tais como Gl-262570, reglixane (J1T501) e FK-614 e metaglidasen (MBX-102).
Exemplos de agonistas duplos PPAR gama/PPAR alfa incluem, sem limitação, Omega-[(oxoquinazolinilalcoxi) fenil]alcanoatos e análogos destes, incluindo aqueles descritos na Publicação PCT N° WO 99/08501 e Diabetes 2000, 49(5), 759-767; tesaglitazar, muraglitazar e naveglitazar.
Exemplos de compostos antidiabéticos que contêm vanádio incluem, sem limitação, aqueles revelados na Patente U.S. N0 5.866.563.
Metformina (dimetildiguanida) e seu sal de cloridrato são comercializados sob o nome comercial GLUCOPHAGE™.
Exemplos de intensificadores da secreção de insulina incluem, sem limitação, antagonistas do receptor de 20 glucagon (como descrito acima), derivados de sulfonil uréia, hormônios incretina ou miméticos destes, especialmente peptídeo-1 glucagon-2i./ce (GLP-I) ou agonistas de GLP-1, antagonistas do receptor de imidazolina de célula beta e secretagogos de insulina de curta ação, como 25 derivados antidiabéticos de ácido fenilacético, derivados antidiabéticos de D-fenilalanina, e mitiglinida e sais farmacêuticos aceitáveis destes.
Exemplos de derivados de sulfonil uréia incluem, sem limitação, glisoxepid, gliburida, glibenclamida,
acetohexamida, cloropropamida, glibornurida, tolbutamida, tolazamida, glipizida, carbutamida, gliquidona,
glihexamida, fenbutamida, tolciclamida; glimepirida e gliclazida. Tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, glibornurida, gliquidona, glisoxepid e glimepirida podem 5 ser administrados na forma em que são comercializados sob os nomes comerciais RASTINON HOECHST™, AZUGLUCON™, DIAMICRONT™, GLUBORID™, GLURENORM™, PRO-DIABANTm e AMARYL™, respectivamente.
Exemplos de agonistas de GLP-I incluem, sem limitação, aqueles revelados nas Patentes U.S. Nos 5.120.712, 5.118.666 e 5.512.549, e na Publicação PCT N0 WO 91/11457. Em particular, agonistas de GLP-I incluem aqueles compostos como GLP-I (7-37), em que a funcionalidade amida do terminal carbóxi de Arg36 é deslocada com Gly na 37 a posição da molécula (7-36)NH2 de GLP-I e variantes e análogos deste, incluindo GLN9-GLP-I (7-37), D-GLN9-GLP-I (7- 37), acetil LYS9-GP-I (7-37), LYS18-GLP-I (7-37) e, em particular, GLP-I (7-37)0H, VAL8-GLP-I (7-37), GLY8-GLP1(7-37), THR8-GLP-I (7-37), GLP-I (7-37) e 4- imidazopropionil- GLP-I.
Um exemplo específico de um agonista de GLP-I é extendatida, uma amida peptídeo de 39 aminoácidos, que é comercializada sob o nome comercial BYETA™. A exenatida possui a fórmula empírica Ci8^282N5OOsoS e peso molecular de 25 4186,6 Dáltons. A seqüência de aminoácidos para Exenatida é a seguinte: H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-SerLys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-TrpLeu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-SerNH2 .
Exemplos de peptídeo-2 glucagon-Iike (GLP-2) ou agonistas de GLP-2 incluem, sem limitação, aqueles revelados na Patente U.S. N0 7.056.886 e nas Publicações PCT Nos WO 00/53208, WO 01/49314 e WO 03/099854. Um exemplo específico de um agonista de GLP-2 é TEDUGLUTIDE™, uma 5 amida peptídeo de 3 9 aminoácidos (NPS Pharmaceuticals, Inc.).
Exemplos de antagonistas do receptor de imidazolina de célula beta incluem, sem limitação, aqueles descritos na Publicação PCT N0 WO 00/78726 e J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996; 278; 82-89.
Um exemplo de um derivado antidiabético de ácido fenilacético é a repaglinida e sais farmaceuticamente aceitáveis desta.
Exemplos de derivados antidiabéticos de D-fenilalanina incluem, sem limitação, nateglinida (N-[(trans-4- isopropilciclohexil)-carbonil] -D-fenilalanina, EP 196222 e EP 526171) e repaglinida (ácido (S)-2-etóxi-4-{2-[[3-metil1-[2-(1-piperidinil)fenil]butil]-amino]-2-oxoetil} benzóico, EP 0 147 850 A2 e EP 0 207 331 Al) . Nateglinida visa incluir as formas cristais particulares (polimorfos) reveladas na Patente U.S. N0 5.488.510 e na Publicação de Patente Européia N0 EP 0526171. Repaglinida e nateglinida podem ser administradas na forma em que são comercializadas sob os nomes comerciais N0V0N0RM™ e STARLIX™, respectivamente.
Exemplos de inibidores de alfa-glicosidase incluem, sem limitação, acarbose, N-(1,3-diidróxi-2- propil) valiolamina (voglibose) e o derivado de 1- desoxinojirimicina de miglitol. Acarbose é 4",6"-didesoxi4'-[(IS) -(1,4,6/5)-4,5,6-trihidroxi-3-hidroximetil-2-ciclohexenilamino)maltotriose. A estrutura de acarbose também pode ser descrita como 0-4,6-didesoxi-4-{[IS,4R,5S,6S]4,5,6-trihidroxi-3-(hidroximetil)-2-ciclohexen-l-il]-amino) -alfa-D-glicopiranosil-(1-4)-O-alfa-D-glicopiranosil-(1-4)5 D--glicopiranose (Patente U.S. N0 4.062.950 e Publicação de Patente Européia N0 EP 0 226 121) . Acarbose e miglitol podem ser administrados na forma em que são comercializados sob os nomes comerciais GLUCOBAY™ e DIASTABOL 5 0™ respectivamente.
Exemplos de inibidores do esvaziamento gástrico além
do GLP-I incluem, sem limitação, aqueles revelados em J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000, 85(3), 1.04 3-1.04 8, e Diabetes Care 1998; 21; 897-893, especialmente Amilina e análogos desta como, por exemplo, pramlintida. Amilina é descrita em Diabetologia 39, 1996, 492-499.
Exemplos de antagonistas a2-adrenérgicos incluem, sem limitação, midaglizol, que é descrito em Diabetes 36, 1987, 216-220. A insulina que pode ser usada em combinação com o Composto I inclui, sem limitação, preparações de insulina 20 animal extraídas do pâncreas de bovinos e porcos; preparações de insulina humana sintetizada geneticamente usando Escherichia coli ou levedura; insulina zinco; insulina zinco protamina; fragmento ou derivado de insulina (por exemplo, INS-1), e uma preparação oral de insulina.
Em uma modalidade particular, o composto antidiabético
administrado em combinação com o Composto I é selecionado do grupo que consiste em nateglinida, mitiglinida, repaglinida, metformina, extendatida, rosiglitazona, tesaglitazar, pioglitazona, glisoxepid, gliburida, glibenclamida, acetohexamida, cloropropamida, glibornurida, tolbutamida, tolazamida, glipizida, carbutamida,
gliquidona, glihexamida, fenbutamida, tolciclamida, glimepirida e gliclazida, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Exemplos da preparação e formulação de inibidores da
PTPase, inibidores de GSK-3, compostos miméticos não de pequena molécula, inibidores da GFAT, inibidores de G6Pase, antagonistas do receptor de glucagon, inibidores da PEPCK, inibidores de F-l,6-BPase, inibidores de GP, moduladores de 10 RXR, agonistas Beta-3 AR, inibidores da PDHK, inibidores do esvaziamento gástrico e moduladores de UCP são revelados nas patentes, pedidos e referências aqui apresentadas.
No caso de terapia combinada com Composto I, o outro composto antidiabético pode ser administrado (por exemplo, via e forma de dosagem) de uma forma conhecida por si para esse composto. O Composto Ieo outro composto antidiabético podem ser administrados seqüencialmente (ou seja, em momentos separados) ou ao mesmo tempo, um após o outro separadamente em duas formas de dose separadas, ou em uma forma de dose única combinada. Em uma modalidade em particular, o outro composto antidiabético é administrado com o Composto I como uma forma de dosagem combinada única. A dose do composto antidiabético pode ser selecionada da faixa conhecida como sendo clinicamente empregada para esse composto. Qualquer um dos compostos terapêuticos de complicações diabéticas, compostos anti-hiperlipêmicos, compostos antiobesidade ou compostos anti-hipertensivos pode ser usado em combinação com o Composto I na mesma forma que os compostos antidiabéticos acima. Exemplos de compostos terapêuticos de complicações diabéticas incluem, sem limitação, inibidores da aldose redutase, tais como tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat,
minalrestat, fidarestat, CT-112 e ranirestat; fatores neurotróficos e compostos que os aumentam, tais como NGF,
5 NT-3, BDNF e promotores da produção-secreção de neurotrofina descritos em WO 01/14372 (por exemplo, 4-(4- clorofenil)-2-(2-metil-l-imidazolil)-5-[3-(2-metilfenoxi) propil]oxazol); estimuladores da neurogênese como, por exemplo, Y-128; inibidores da PKC como, por exemplo, 10 mesilato de ruboxistaurina; inibidores de AGE, tais como ALT94 6, pimagedina, brometo de N-fenaciltiazólio (ALT7 66), ALT-711, EXO-226, piridorina e piridoxamina; depuradores de oxigênio reativo como, por exemplo, ácido tióctico; vasodilatadores cerebrais, tais como tiaprida e mexiletina; 15 agonistas do receptor de somatostatina como, por exemplo, BIM23190; e inibidores da quinase-1 reguladora do sinal de apoptose (ASK-I). Exemplos de compostos anti-hiperlipêmicos incluem, sem limitação, inibidores da HMG-CoA redutase como, por exemplo, pravastatina, sinvastatina, lovastatina, 20 atorvastatina, fluvastatina, rosuvastatina e pitavastatina; inibidores da esqualeno sintase, tais como compostos descritos em WO 97/10224 (por exemplo, ácido N-[[(3R,5S)-1- (3-acetõxi- 2,2-dimetilpropi1)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil) -2-oxo-1,2,3,5 -tetrahidro-4 ,1-benzoxazepin-3 -il]acetil]
piperidina-4-acético); compostos de fibrato, tais como bezafibrato, clofibrato, sinfibrato e clinofibrato; inibidores de ACAT, tais como avasimiba e eflucimiba; resinas de troca aniônica como, por exemplo, colestiramina; probucol; fármacos de ácido nicotínico, tais como nicomol e 30 niceritrol; icosapentato de etila; e esteróis de plantas, tais como soisterol e γ-orizanol. Exemplos de compostos antiobesidade incluem, sem limitação, dexfenfluramina, fenfluramina, fentermina, sibutramina, anfepramona, dexanfetamina, mazindol, fenilpropanolamina, clobenzorex;
antagonistas do receptor de MCH, tais como SB-568849 e SNAP-7 941; antagonistas do neuropeptídeo Y como, por exemplo, CP-422935; antagonistas do receptor de canabinóide, tais como SR-141716 e SR-147778; antagonista de grelina; inibidores da llp-hidroxiesteróide 10 desidrogenase como, por exemplo, BVT-3498; inibidores da lipase pancreática, tais como orlistat e ATL-962; agonistas Beta-3 AR como, por exemplo, AJ- 9677; anorexígenos peptídicos, tais como leptina e CNTF (fator neurotrófico ciliar); agonistas da colecistoquinina, tais como 15 lintitript e FPL-15849; e inibidores do apetite como, por exemplo, P-57. Exemplos dos compostos anti-hipertensivos incluem inibidores da enzima conversora de angiotensina, tais como captopril, enalapril e delapril; antagonistas da angiotensina II, tais como candesartan cilexetil, losartan, 20 eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, olmesartan medoxomil, tasosartan e ácido 1-[[2'-(2,5-diidro-5-oxo-4H
1,2, 4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil] -2-etóxi-lHbenzimidazol-7-carboxílico; bloqueadores do canal de cálcio, tais como manidipina, nifedipina, nicardipina, 25 amlodipina e efonidipina; substâncias que abrem o canal de potássio, tais como levcromakalim, L-27152, AL0671 e NIP121; clonidina; desacetilases como, por exemplo, reservatrol, agonista de sirtuína, polifenóis; agonista de MCR4; inibidores do transporte de glicose dependente de 30 sódio (SGLT2). A estrutura dos agentes ativos aqui identificados por números de código, nomes genéricos ou comerciais pode ser obtida na edição atual do livro-texto padrão "The Merck Index" ou de bases de dados, por exemplo, Patentes 5 Internacionais (por exemplo, IMS World Publications). O conteúdo correspondente destes é aqui incorporado por referência. Aqueles habilitados na técnica serão plenamente capazes de identificas os agentes ativos e, com base nessas referências, da mesma forma serão capazes de fabricar e 10 testar as indicações e propriedades farmacêuticas em modelos de teste padronizados, tanto in vitro quanto in vivo.
4. COMPOSIÇÕES QUE COMPREENDEM O COMPOSTO I
O Composto I pode estar contido em uma composição 15 farmacêutica adaptada para diversas vias de administração. Por exemplo, o Composto I pode estar contido em uma composição farmacêutica adaptada para ser administrada por uma via selecionada do grupo que consiste na via oral, parenteral, intraperitoneal, intravenosa, intra-arterial, 20 transdérmica, sublingual, intramuscular, retal, transbucal, intranasal, lipossômica, por meio de inalação, na via vaginal, intra-ocular, por meio de liberação local (por exemplo, por cateter ou endoprótese), na via subcutânea, intra-adiposa, intra-articular, intraperitoneal e
intratecal. Dessa forma, o Composto I pode ser formulado em diversas composições farmaceuticamente aceitáveis, incluindo formas injetáveis (por exemplo, injeções subcutâneas, intravenosas, intramusculares e
intraperitoneais), infusões em gotejamento, formas de aplicação externa (por exemplo, preparações de spray nasal, preparações transdérmicas; pomadas etc.), e supositórios (por exemplo, supositórios retais e vaginais). Essas diferentes composições farmaceuticamente aceitáveis podem ser fabricadas por técnicas conhecidas usadas 5 convencionalmente na indústria farmacêutica com um veículo farmaceuticamente aceitável usado convencionalmente na indústria farmacêutica.
Como aqui usado, o termo "uma composição que compreende o Composto" visa englobar a forma de base livre 10 do Composto I, sais, hidratos e pró-fármacos do Composto I, bem como outros materiais que possam ser incluídos nessa composição para sua finalidade desejada, incluindo outros ingredientes ativos, a menos que especificado de forma diferente. Formas particulares de sal do Composto I que 15 podem ser empregadas incluem, sem limitação, as formas de sal de HCl, metanossulfonato, succinato, benzoato, toluenossulfonato, R-(-)mandelato ou benzenossulfonato do Composto I.
Como observado acima, o Composto I pode ser usado vantajosamente quando administrado a um paciente em uma dose semanal entre 1 mg/semana e 500 mg/semana de Composto, opcionalmente entre 12,5 mg/semana e 400 mg/semana do Composto I, opcionalmente entre 20 mg/semana e 400 mg/semana, opcionalmente entre 20 mg/semana e 200 mg/semana do Composto I, opcionalmente entre 5 0 mg/semana e 400 mg/semana do Composto I e, opcionalmente, entre 100 mg/semana e 4 00 mg/semana de Composto. Quantidades de dosagem específicas que podem ser usadas incluem, sem limitação, 3,125 mg, 12,5 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg 250 mg, 400 mg e 500 mg do Composto I por semana. Como também observado acima, é desejável que o Composto I seja administrado uma vez por semana. Conseqüentemente, as composições farmacêuticas da presente invenção podem estar em uma forma de dose única 5 que compreende entre 1 mg/semana e 5 00 mg/semana do Composto I, opcionalmente entre 12,5 mg/semana e 400 mg/semana do Composto I, opcionalmente entre 20 mg/semana e
4 00 mg/semana, opcionalmente entre 2 0 mg/semana e 20 0 mg/semana do Composto I, opcionalmente entre 50 mg/semana e 10 400 mg/semana do Composto I e, opcionalmente, entre 100 mg/semana e 400 mg/semana do Composto I. Em modalidades específicas, a composição farmacêutica compreende 3,125 mg, 12,5 mg, 2 0 mg, 2 5 mg, 5 0 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 15 0 mg, 175 mg, 200 mg 250 mg, 400 mg e 500, mg do Composto I. 15 Em cada caso, as quantidades e as faixas de dosagem do Composto I fornecidas se baseiam no peso molecular da forma de base livre do Composto I.
0 Composto I também pode ser usado vantajosamente quando administrado a um paciente em uma dose semanal de mais de 250 mg do Composto I, opcionalmente pelo menos 275 mg do Composto I, opcionalmente pelo menos 300 mg do Composto I, opcionalmente pelo menos 35 0 mg do Composto I e, opcionalmente, pelo menos 400 mg do Composto I. Em uma variação, a dose semanal do Composto I administrada ao paciente é de, no máximo, 5 00 mg. Em outra variação, a dose semanal do Composto I administrada ao paciente é de, no máximo, 400 mg. Ainda em outra variação, a dose semanal do Composto I administrada ao paciente é de, no máximo, 350 mg. Ainda em outra variação, a dose semanal do Composto I administrada ao paciente é de mais de 250 mg e de, no máximo, 500 mg. Em uma variação adicional, a dose semanal do Composto I administrada ao paciente é de mais de 250 mg e de, no máximo, 400 mg. Quantidades de dosagem específicas que podem ser usadas incluem, sem limitação, 275 mg, 300 5 mg, 350 mg, 400 mg ou 500 mg do Composto I por semana. Em cada caso, as quantidades e as faixas de dosagem do Composto I fornecidas se baseiam no peso molecular da forma de base livre do Composto I.
Como também observado acima, é desejável que o Composto I seja administrado uma vez por semana. Conseqüentemente, as composições farmacêuticas da presente invenção podem estar na forma de uma dose única que compreende uma dose entre 1 mg/semana e 500 mg/semana do Composto I a um paciente, opcionalmente entre 12,5 mg/semana e 400 mg/semana do Composto I, opcionalmente entre 20 mg/semana e 400 mg/semana, opcionalmente entre 20 mg/semana e 200 mg/semana do Composto I, opcionalmente entre 50 mg/semana e 400 mg/semana do Composto I e, opcionalmente, entre 100 mg/semana e 400 mg/semana de Composto. Ainda em outras variações, a composição farmacêutica compreende 3,125 mg, 12,5 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg ou 500 mg do Composto I. Em cada caso, as quantidades e as faixas de dosagem do Composto I aqui fornecidas se baseiam no peso molecular da forma de base livre do Composto I.
As composições farmacêuticas da presente invenção também podem estar em uma forma de dose única que compreende uma dose de mais de 250 mg do Composto I, opcionalmente pelo menos 2 75 mg do Composto I, opcionalmente pelo menos 300 mg do Composto I, opcionalmente pelo menos 350 mg do Composto I e, opcionalmente, pelo menos 400 mg do Composto I. Em uma variação, a composição farmacêutica compreende, no máximo, 5 500 mg do Composto T. Em outra variação, a composição farmacêutica compreende, no máximo, 4 00 mg do Composto I. Ainda em outra variação, a composição farmacêutica compreende, no máximo, 350 mg do Composto I. Ainda em outra variação, a composição farmacêutica compreende mais de 250 10 mg e, no máximo, 500 mg do Composto I. Em uma variação adicional, a composição farmacêutica compreende mais de 250 mg e, no máximo, 400 mg do Composto I. Ainda em outras variações, a composição farmacêutica compreende 275 mg, 300 mg, 350 mg, 4 00 mg ou 50 0 mg do Composto I. Em cada caso, 15 as quantidades e as faixas de dosagem do Composto I fornecidas se baseiam no peso molecular da forma de base livre do Composto I.
Como também observado acima, o Composto I pode ser usado vantajosamente quando administrado oralmente. 20 Conseqüentemente, as composições da presente invenção podem opcionalmente estar adaptadas à administração oral. Em uma variação, essa composição farmacêutica é uma formulação sólida adaptada à administração oral. A esse respeito, a composição, por exemplo, pode estar na forma de um 25 comprimido ou cápsula. Em outra variação, essa composição farmacêutica é uma formulação líquida adaptada à administração oral.
Como também observado acima, o Composto I pode ser usado vantajosamente quando administrado parenteralmente. Conseqüentemente, as composições da presente invenção podem opcionalmente estar adaptadas à administração parenteral. Em uma variação, essa composição farmacêutica é uma formulação em solução adaptada à administração parenteral. Em outra variação, essa composição farmacêutica é uma 5 formulação em suspensão adaptada à administração parenteral.
Como observado acima, o Composto I pode ser usado vantajosamente em combinação com um ou mais outros compostos antidiabéticos e/ou de incretina.
Conseqüentemente, as composições da presente invenção podem opcionalmente compreender o Composto I em combinação com um ou mais outros compostos antidiabéticos ou de incretina em uma forma de dose única combinada. Opcionalmente, essa forma de dose única combinada que compreende o Composto I 15 em combinação com um ou mais outros compostos antidiabéticos e/ou de incretina está adaptada à administração oral e, opcionalmente, é uma forma de dose oral sólida. Alternativamente, essa forma de dose única combinada que compreende o Composto I em combinação com um 20 ou mais outros compostos antidiabéticos e/ou de incretina pode estar adaptada à administração parenteral e, opcionalmente, é uma forma de dose em solução.
Em uma variação, essa forma de dose única combinada que compreende o Composto I em combinação com um ou mais 25 outros compostos antidiabéticos compreende uma dose entre 1 mg/semana e 5 00 mg/semana do Composto I a um paciente, opcionalmente entre 12,5 mg/semana e 4 00 mg/semana do Composto I, opcionalmente entre 2 0 mg/semana e 4 00 mg/semana, opcionalmente entre 20 mg/semana e 200 mg/semana 30 do Composto I, opcionalmente entre 50 mg/semana e 4 00 mg/semana do Composto I e, opcionalmente, entre 100 mg/semana e 400 mg/semana do Composto. Em outras variações, a composição farmacêutica compreende 3,125 mg, 12,5 mg, 20 mg, 2 5 mg, 5 0 mg, 75 mg, 100 mg, 12 5 mg, 15 0 mg, 175 mg, 5 200 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg ou 500 mg do Composto I.
Em outra variação, essa forma de dose única combinada que compreende o Composto I em combinação com um ou mais outros compostos antidiabéticos compreende uma dose de mais 10 de 2 50 mg do Composto I, opcionalmente pelo menos 275 mg do Composto I, opcionalmente pelo menos 300 mg do Composto I, opcionalmente pelo menos 3 50 mg do Composto I e, opcionalmente, pelo menos 4 00 mg do Composto I. Em uma variação, a composição farmacêutica compreende, no máximo, 15 500 mg do Composto I. Em outra variação, a composição farmacêutica compreende, no máximo, 400 mg do Composto I. Ainda em outra variação, a composição farmacêutica compreende, no máximo, 350 mg do Composto I. Ainda em outra variação, a composição farmacêutica compreende mais de 250 20 mg e, no máximo, 500 mg do Composto I. Em uma variação adicional, a composição farmacêutica compreende mais de 250 mg e, no máximo, 400 mg do Composto I. Ainda em outras variações, a composição farmacêutica compreende 275 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg ou 500 mg do Composto I.
Qualquer composto antidiabético, ou conjunto de
compostos antidiabéticos, pode ser combinado com o Composto
I para formar essa forma de dose única combinada. Em modalidades particulares, essa forma de dose única combinada inclui o Composto I e um ou mais membros do grupo que consiste nos moduladores da via de sinalização de insulina como, por exemplo, inibidores da proteína tirosina fosfatase (PTPase) e inibidores da glutamina-frutose-6 fosfato amidotransferase (GFAT), compostos que influenciam uma produção hepática de glicose desregulada como, por 5 exemplo inibidores da glicose-6-fosfatase (G6Pase), inibidores da frutose-1,6-bisfosfatase (F-l,6-BPase) , inibidores da glicogênio fosforilase (GP), antagonistas do receptor de glucagon e inibidores da fosfoenolpiruvato carboxiquinase (PEPCK) , inibidores da piruvato
desidrogenase quinase (PDHK), intensificadores da sensibilidade à insulina (sensibilizantes à insulina), intensificadores da secreção de insulina (secretagogos de insulina), inibidores da alfa-glicosidase, inibidores do esvaziamento gástrico, ativadores da glicoquinase, 15 agonistas do receptor de GLP-1, agonistas do receptor de GLP-2, moduladores de UCP, moduladores de RXR, inibidores de GSK-3, moduladores de PPAR, metformina, insulina e antagonistas a.2-adrenérgicos. O Composto I pode ser administrado com pelo menos outro composto antidiabético, 20 simultaneamente como uma dose única, ao mesmo tempo como doses separadas ou seqüencialmente (ou seja, quando um é administrado antes ou depois do outro ser administrado).
Em uma variação, essa forma de dose única combinada compreende o Composto I e uma tiazolidinadiona 25 antidiabética. Exemplos específicos de tiazolidinadionas que podem ser usados nessa variação incluem, sem limitação, (S) -((3,4-diidro-2-(fenil-metil)-2H-l-benzopiran-6-il) metil-tiazolidina-2,4-diona (englitazona), 5—{[4-(3-(5- metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-oxo-propil)-fenil]-metil}30 tiazolidina-2,4-diona (darglitazona) , 5- { [4-((1-metilcicIohexiI)metóxi)-fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona (ciglitazona), 5-([4-(2-(1-indolil)etóxi)fenil]metil}
tiazolidina-2,4-diona (DRF2189), 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil
4-oxazolil)-etóxi)]benzil}-tiazolidina-2,4-diona (BM13.1246), 5-(2-naftilsulfonil)-tiazolidina-2,4-diona (AY
3163 7), bis{4-[(2,4-dioxo-5-tiazolidinil)
metil]fenilJmetano (YM268), 5-{4-(2-(5-metil-2-fenil-4- oxazolil)-2-hidroxietoxi]-benzil}-tiazolidina-2,4-diona (AD-5075) , 5- [4-(1-fenil-1-ciclopropanocarbonilamino)
benzil]-tiazolidina-2,4-diona (DN-108), 5- { [4 - (2 - (2 , 3 diidroindol-l-il)etóxi)fenilmetil)}-tiazolidina-2,4-diona,
5-([3-(4-cloro-fenil)-2-propinil]-5-fenilsulfonil) tiazolidina-2,4-diona, 5-[3-(4-clorofenil])-2-propinil]-5- (4-fIuorfenil-sulfonil)tiazolidina-2,4-diona, 5-{ [4- (2-
(metil-2-piridinil-amino)-etóxi)fenil]metil}-tiazolidina
2,4-diona (rosiglitazona), 5-{ [4-(2-(5-etil-2-
piridil)etóxi)fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona (pioglitazona), 5-[6-(2-flúor-benzilóxi)-naftalen-2-
ilmetil]-tiazolidina-2,4-diona (ACC555), 5-([2-(2-naftil)benzoxazol-5-il]-metil}tiazolidina-2,4-diona (T-174),
edaglitazona (BM-13-1258) , rivoglitazona (CS-Oil) e 5-(2,4- dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-metóxi-N-(4-trifluormetilbenzil)benzamida (KRP297).
Em uma variação em particular, a tiazolidinadiona nessa forma de dose única combinada é 5-{ [4-(2-(5-etil-2- piridil)etóxi)fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona (pioglitazona) e seu sal de cloridrato que é comercializado sob o nome comercial ACTOS™.
Em outra variação particular, a tiazolidinadiona é 5- { [4-(2-(metil-2-piridinil-amino)-etóxi)fenil]metil}tiazolidina-2,4-diona (rosiglitazona) e seu sal de maleato.
Em outra variação, essa forma de dose única combinada compreende o Composto I e um agonista de PPAR gama do tipo não glitazona.
Em outra variação, essa forma de dose única combinada
compreende o Composto I e uma biguanida. Um exemplo específico de uma biguanida que pode ser usada nessa variação é Metformina (dimetildiguanida) e seu sal de cloridrato que é comercializado sob o nome comercial GLUCOPHAGE™.
Em outra variação, essa forma de dose única combinada compreende o Composto I e um derivado de sulfonil uréia. Exemplos específicos de derivados de sulfonil uréia que podem ser usados nessa variação incluem, sem limitação, 15 glisoxepid, gliburida, glibenclamida, acetohexamida, cloropropamida, glibornurida, tolbutamida, tolazamida, glipizida, carbutamida, gliquidona, glihexamida,
fenbutamida, tolciclamida, glimepirida e gliclazida. Tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, glibornurida, 20 gliquidona, glisoxepid e glimepirida podem ser administrados na forma em que são comercializados sob os nomes comerciais RASTINON HOECHST™, AZUGLUCON™, DIAMICRON™, GLUBORID™, GLURENORM™, PRO-DIABANTm e AMARYL™, respectivamente.
Em outra variação, essa forma de dose única combinada
compreende o Composto I e um derivado antidiabético de Dfenilalanina. Exemplos específicos de derivados antidiabéticos de D-fenilalanina que podem ser usados nessa variação incluem, sem limitação, repaglinida e nateglinida, que podem ser administradas na forma em que são comercializadas sob os nomes comerciais NOVONORM™ e STARLIX™, respectivamente.
Em outra variação, essa forma de dose única combinada compreende o Composto I e um inibidor de alfa-glicosidase.
Exemplos específicos de inibidores de alfa-glicosidase que podem ser usados nessa variação incluem, sem limitação, acarbose, miglitol e voglibose, que podem ser administrados na forma em que são comercializados sob os nomes comerciais GLUCOBAY™, DIASTABOL 50™ e BASEN™, respectivamente.
Em uma modalidade em particular, o composto
antidiabético administrado em combinação com o Composto I nessa forma de dose única combinada é selecionado do grupo que consiste em nateglinida, repaglinida, metformina, extendatida, rosiglitazona, pioglitazona, glisoxepid, 15 gliburida, glibenclamida, acetohexamida, cloropropamida, glibornurida, tolbutamida, tolazamida, glipizida, carbutamida, gliquidona, glihexamida, fenbutamida, tolciclamida, glimepirida e gliclazida, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis destas.
Em relação a cada uma das modalidades acima e
variações em relação a uma forma de dose única combinada que compreende a combinação do Composto I e um ou mais outros compostos antidiabéticos, a composição farmacêutica pode opcionalmente ser adaptada à administração oral e, a 25 esse respeito, pode opcionalmente ser uma formulação sólida como, por exemplo, um comprimido ou uma cápsula, ou pode alternativamente estar em uma formulação líquida adaptada à administração oral. A dose do composto antidiabético pode ser selecionada da faixa que demonstrou ser clinicamente 30 empregada para esse composto. Qualquer um dos compostos terapêuticos de complicações diabéticas, compostos antihiperlipêmicos, compostos antiobesidade ou compostos antihipertensivos pode ser usado em combinação com o Composto I da mesma forma que os compostos antidiabéticos acima.
Exemplos de compostos terapêuticos de complicações diabéticas incluem, sem limitação, inibidores da aldose redutase, tais como tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat, CT-112 e ranirestat; fatores neurotróficos e compostos que os aumentam como, por 10 exemplo, NGF, NT-3, BDNF e promotores da produção-secreção de neurotrofina descritos em WO 01/14372 (por exemplo, 4- (4-clorofenil)-2-(2-metil-l-imidazolil)-5-[3-(2- metilfenoxi)propil]oxazol); estimuladores da neurogênese como, por exemplo, Y-128; inibidores da PKC como, por 15 exemplo, mesilato de ruboxistaurina; inibidores de AGE, tais como ALT946, pimagedina, brometo de N-fenaciltiazólio (ALT766), ALT-711, EXO-226, piridorina e piridoxamina; depuradores de oxigênio reativo como, por exemplo, ácido tióctico; vasodilatadores cerebrais, tais como tiaprida e 20 mexiletina; agonistas do receptor de somatostatina como, por exemplo, BIM23190; e inibidores da quinase-1 reguladora do sinal de apoptose (ASK-I). Exemplos de compostos antihiperlipêmicos incluem, sem limitação, inibidores da HMGCoA redutase como, por exemplo, pravastatina, sinvastatina, 25 lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, rosuvastatina e pitavastatina; inibidores da esqualeno sintase, tais como compostos descritos em WO 97/10224 (por exemplo, ácido N[[(3R,5S)-1-(3-acetóxi-2,2-dimetilpropil)-7-cloro-5-(2,3- dimetoxifenil)-2-oxo-1,2,3,5 -tetrahidro-4,1-benzoxazepin-3- 30 il] acetil]piperidina-4-acético) ; compostos de fibrato, tais como bezafibrato, clofibrato, sinfibrato e clinofibrato; inibidores de ACAT, tais como avasimiba e eflucimiba; resinas de troca aniônica como, por exemplo, colestiramina; probucol; fármacos de ácido nicotínico, tais como nicomol e 5 niceritrol; icosapentato de etila; e planta esteróis, tais como soisterol e γ-orizanol. Exemplos de compostos antiobesidade incluem, sem limitação, dexfenfluramina, fenfluramina, fentermina, sibutramina, anfepramona,' dexanfetamina, mazindol, fenilpropanolamina, clobenzorex; 10 antagonistas do receptor de MCH, tais como SB-568849 e SNAP-7941; antagonistas do neuropeptídeo Y como, por exemplo, CP-422935; antagonistas do receptor de canabinóide, tais como SR-141716 e SR-147778; antagonista de grelina; inibidores da Ιΐβ-hidroxiesteróide 15 desidrogenase como, por exemplo, BVT-3498; inibidores da lipase pancreática, tais como orlistat e ATL-962; agonistas Beta-3 AR como, por exemplo, AJ-9677; anorexígenos peptídicos, tais como leptina e CNTF (fator neurotrófico ciliar); agonistas da colecistoquinina, tais como 20 lintitript e FPL-15849; e inibidores do apetite como, por exemplo, P-57. Exemplos dos compostos anti-hipertensivos incluem inibidores da enzima conversora de angiotensina, tais como captopril, enalapril e delapril; antagonistas da angiotensina II, tais como candesartan cilexetil, losartan, 25 eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, olmesartan medoxomil, tasosartan e ácido 1-[[2'-(2,5-diidro-5-oxo-4H
1,2, 4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil]-2-etóxi-IHbenzimidazol-7-carboxílico; bloqueadores do canal de cálcio, tais como manidipina, nifedipina, nicardipina, amlodipina e efonidipina; substâncias que abrem o canal de potássio, tais como levcromakalim, L-27152, AL0671 e NIP121; e clonidina.
5. KITS E ARTIGOS MANUFATURADOS QUE COMPREENDEM O COMPOSTO
I
A presente invenção também está relacionada aos kits
que compreendem uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção que compreende o Composto I (e, opcionalmente, um ou mais outros compostos antidiabéticos ou de incretina) , em que esse kit ainda compreende 10 instruções que incluem uma ou mais formas de informações selecionadas do grupo que consiste na indicação de um estado de doença para o qual a composição farmacêutica deve ser administrada, informações sobre armazenamento da composição farmacêutica, informações de dosagem e 15 instruções em relação a como administrar a composição farmacêutica. O kit também pode compreender materiais de embalagem. O material de embalagem também pode compreender um recipiente para abrigar a composição farmacêutica. O recipiente também pode opcionalmente compreender um rótulo 20 que indica o estado de doença para o qual a composição farmacêutica deve ser administrada, informações sobre armazenamento, informações de dosagem e/ou instruções em relação a como administrar a composição. 0 kit também pode compreender componentes adicionais para armazenamento ou 25 administração da composição. 0 kit também pode compreender a composição em formas de dose única ou de doses.
Em uma modalidade, a composição farmacêutica no kit compreende múltiplas doses de uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, em que essa composição farmacêutica é uma forma de dose única que compreende o Composto I em uma das faixas de dosagem aqui especificadas.
Em outra modalidade, a composição farmacêutica no kit compreende múltiplas doses de uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, em que essa composição 5 farmacêutica é uma forma de dose única que compreende o Composto I e um ou mais dos outros compostos antidiabéticos ou de incretina aqui especificados.
A presente invenção também está relacionada aos artigos manufaturados que compreendem uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção que compreende o Composto I (e, opcionalmente, um ou mais outros compostos antidiabéticos ou de incretina), em que esses artigos manufaturados ainda compreendem materiais de embalagem. Em uma variação, o material de embalagem compreende um recipiente para abrigar a composição. Em outra variação, a invenção fornece um artigo manufaturado em que o recipiente compreende um rótulo que indica um ou mais membros do grupo que consistem em um estado de doença para o qual a composição deve ser administrada, informações sobre armazenamento, informações de dosagem e/ou instruções em relação a como administrar a composição.
Em uma modalidade, a composição farmacêutica no artigo manufaturado compreende múltiplas doses de uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, em que essa 25 composição farmacêutica é uma forma de dose única que compreende o Composto I em uma das faixas de dosagem aqui especificadas.
Em outra modalidade, a composição farmacêutica no artigo manufaturado compreende múltiplas doses de uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, em que essa composição farmacêutica é uma forma de dose única que compreende o Composto I e um ou mais dos outros compostos antidiabéticos ou de incretina aqui especificados.
5 Deve-se observar que o material de embalagem usado nos
kits e em artigos manufaturados de acordo com a presente invenção pode formar diversos recipientes divididos como, por exemplo, uma garrafa dividida ou uma embalagem laminada dividida. 0 recipiente pode estar em um formato ou forma 10 convencional, como conhecido na técnica, feito em um material farmaceuticamente aceitável, por exemplo, uma caixa de papel ou de papelão, uma garrafa ou jarro de vidro, uma bolsa que possa ser re-lacrada (por exemplo, para conter um "refil" de comprimidos para colocação em um 15 recipiente diferente) , ou uma embalagem em blister com doses individuais para serem removidas por pressão da embalagem de acordo com um esquema terapêutico. O recipiente empregado dependerá de forma de dosagem exata envolvida. É factível que mais de um recipiente possa ser 20 usado em conjunto em uma única embalagem para comercializar uma forma de dosagem única. Por exemplo, comprimidos podem estar contidos em uma garrafa que, por sua vez, está contida em uma caixa.
Um exemplo específico de um kit de acordo com a 25 presente invenção é a chamada embalagem em blister. Embalagens em blister são bem conhecidas na indústria de embalagem e estão sendo usadas amplamente para a embalagem de formas de dosagem farmacêutica unitária (comprimidos, cápsulas, e semelhantes). As embalagens em blister 30 geralmente consistem em uma lâmina de material relativamente rígido (preferivelmente material plástico transparente rígido) coberta com uma folha de metal. Durante o processo de embalagem, são formados recessos no material rígido. Os recessos possuem o tamanho e o formato dos comprimidos ou das cápsulas individuais a serem embaladas, ou podem ter o tamanho e o formato para acomodar vários comprimidos e/ou cápsulas a serem embaladas. A seguir, os comprimidos ou as cápsulas são colocados nos recessos correspondentes, e a lâmina de material relativamente rígido é lacrada contra a folha plástica na face da folha oposta ã direção na qual os recessos foram formados. Como resultado, os comprimidos ou as cápsulas são lacrados individual ou coletivamente, como desejado, nos recessos entre a folha e a lâmina. A resistência da lâmina é preferivelmente tal que os comprimidos ou as cápsulas possam ser removidos da embalagem em blister aplicando-se manualmente pressão sobre os recessos, formando, assim, uma abertura na folha no local do recesso. O comprimido ou a cápsula pode então ser removida através da referida abertura.
EXEMPLOS
1. Preparação de 2- [6-(3-Amino-piperidin-1-il)-3-metil-2,4- dioxo-3,4-diidro-2H-pirimidin-l-ilmetil]-4-flúorbenzonitrila e sais farmaceuticamente aceitáveis
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4-Flúor-2-metilbenzonitrila (3)
Uma mistura de 2-bromo-5-fluortolueno (2) (3,5 g, 18,5 10 mmol) e CuCN (2 g, 22 mmol) em DMF (100 ml) foi refluída por 24 horas. A reação foi diluída com água e extraída com hexano. Os orgânicos foram secos sobre MgSO4 e o solvente removido para gerar o produto 3 (rendimento de 6 0%). 1H RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,60 (dd, J = 5,6, 8,8 Hz, 1H) , 6,93- 15 7,06 (m, 2H) , 2,55 (s, 3H) .
2-Bromometil-4-fluorbenzonitrila (4)
Uma mistura de 4-flúor-2-metilbenzonitrila (3) (2 g,
14.8 mmol) , NBS (2,64 g, 15 mmol) e AIBN (100 mg) em CCl4 foi refluída sob nitrogênio por 2 horas. A reação foi
resfriada até a temperatura ambiente. 0 sólido foi removido por filtração. A solução orgânica foi concentrada para gerar o produto bruto como um óleo, que foi usado na etapa seguinte, sem purificação adicional. 1H RNM (400 MHz, CDCl3): C 7,68 (dd, J = 5,2, 8,4 Hz, 1H) , 7,28 (dd, J = 25 2,4, 8,8 Hz, 1H) , 7,12 (m, 1H) , 4,6 (s, 2H) .
2-(6-Cloro-3-metil-2,4-dioxo-3, 4-diidro-2H-pirimidin-lilmetil)-4-flúor-benzonitrila (6)
Uma mistura de 3-metil-6-clorouracil (5) bruto (0,6 g,
3.8 mmol), 2-bromometil-4-fluorbenzonitrila (0,86 g, 4 mmol) e K2CO3 (0,5 g, 4 mmol) em DMSO (10 ml) foi agitada a 60°C por 2 horas. A reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. Os orgânicos foram secos sobre MgSO4 e o solvente removido. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna. Foi obtido 0,66 g do produto 5 (rendimento: 60%). 1H RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,73 (dd, J =7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,11-7,17 (m, 1H) , 6,94 (dd, J = 2,0, 9,0 Hz, 1H) , 6,034 (s, 2H) , 3,39 (s, 3H) . MS (ES) [m+H] calculado para C13H9ClFN3O2, 293,68; encontrado 2 93,68.
2-[6-(3-Amino-piperidin-l-il)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-diidro2H-pirimidin-l-ilmetil]-4-flúor-benzonitrila, sal de TFA (1) (sal de TFA do Composto I)
15
• TFA
2-(6-Cloro-3-metil-2,4-dioxo-3,4-diidro-2H- pirimidin1-ilmetil)-4-flúor-benzonitrila (5) (300 mg, 1,0 mmol), dicloridrato de (R)-3-amino-piperidina (266 mg, 1,5 mmol) e bicarbonato de sódio (5 00 mg, 5,4 mmol) foram agitados em um tubo lacrado em EtOH (3 ml) a IOO0C por 2 horas. O composto final foi obtido como um sal de TFA após purificação por HPLC. 1H RNM (400 MHz, CD3OD) : 6 7,77-7,84 (m, 1H) , 7,16-7,27 (m, 2H) , 5,46 (s, 1H) , 5,17-5,34 (ABq, 2H, J = 35,2, 15,6 Hz), 3,33-3,47 (m, 2H) , 3,22 (s, 3H) , 2,98-3,08 (m, 1H) , 2,67-2,92 (m, 2H) , 2,07-2,17 (m, 1H) , 1,82-1,92 (m, 1H), 1,51-1,79 (m, 2H). MS (ES) [m+H] calculado para C18H20FN5O2, 3 5 7,38; encontrado, 357,38. 2-[6-(3-Amino-piperidin-I-il)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-diidro2H-pirimidin-l-ilmetil]-4-flúor-benzonitrila, sal de HCl
O sal de TFA do Composto I foi suspenso em DCM, e 10 depois lavado com Na2CO3 saturado. A camada orgânica foi seca e removida in vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em acetonitrila e HCl em dioxano (1,5 eq) foi adicionado a 0°C. O sal de HCl foi obtido após remoção do solvente. 1H RNM (400 MHz, CD3OD) <5 7,77-7,84 (m, 1H) , 7,12-7,26 (m, 15 2H), 5,47 (s, 1H), 5,21-5,32 (ABq, 2H, J = 32,0, 16,0 Hz), 3,35-3,5 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,01-3,1 (m, 1H), 2,69-2,93 (tn, 2H) , 2,07-2,17 (m, 1H) , 1,83-1,93 (m, 1H) , 1,55-1,80 (m, 2H) . MS (ES) [m+H] calculado para Ci8H20FN5O2, 357,38; encontrado, 357,38.
Procedimento geral para a preparação de sais do Composto I 0 produto de benzonitrila pode ser isolado como a base livre, se desejado, mas, preferivelmente, o produto pode ainda ser convertido em um sal de adição ácida correspondente. Especificamente, o produto de benzonitrila (aproximadamente 10 mg) em uma solução de MeOH (1 ml) foi tratado com vários ácidos (1,05 equivalente). As soluções permaneceram em repouso por três dias expostas ao ar. Caso se formasse um precipitado, a mistura era filtrada e o sal seco. Se nenhum sólido se formasse, a mistura era concentrada in vacuo e o resíduo isolado. Dessa forma, foram preparados sais do Composto I a partir dos seguintes ácidos: benzóico, p-toluenossulfônico, succínico, R-(-)mandélico e benzenossulfônico.
As etapas de isolamento e/ou purificação dos compostos intermediários no processo descrito acima podem opcionalmente ser evitadzs se os intermediários da mistura de reação forem obtidos como compostos relativamente puros e os subprodutos ou impurezas da mistura de reação não interferirem com as etapas de reação subseqüentes. Quando factível, uma ou mais etapas de isolamento podem ser eliminadas para permitir tempos de processamento mais curtos, e a eliminação de processamento adicional também pode gerar maiores rendimentos globais da reação.
2. EFEITO DA ADMINISTRAÇÃO SOBRE A ATIVIDADE PLASMÁTICA DE DPP-IV
Uma dose única do Composto I foi administrada oralmente a 6 seres humanos em uma dosagem de 12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg e 400 mg, respectivamente (total de 3 6 seres humanos). A Figura 1 ilustra o efeito observado que a administração do Composto I possui sobre a atividade plasmática humana de DPP-IV pós-dosagem. Como pode ser observado, o Composto I reduziu atividade de DPP-IV no plasma humano em mais de 10% em relação ao valor basal em 168 horas pós-dosagem. Dessa forma, como pode ser observado a partir dos dados mostrados na Figura 1, administrando-se o Composto I uma vez por semana nos níveis de dosagem aqui especificados, o Composto I pode ser usado eficazmente em relação aos estados de doença nos quais é desejado reduzir a atividade plasmática de DPP-IV. À luz dos dados apresentados, acredita-se que, quando pelo menos 5 0 mg do Composto I são administrados a um paciente, a atividade plasmática de DPP-IV do paciente pode ser reduzida em mais de 35% em relação ao valor basal por um período de pelo menos 168 horas após a administração, quando pelo menos 100
mg do Composto são administrados a um paciente, a atividade plasmática de DPP-IV do paciente pode ser reduzida em mais de 60% em relação ao valor basal por um período de pelo menos 168 horas após a administração, e, quando pelo menos 200 mg do Composto são administrados a um paciente, a 10 atividade plasmática de DPP-IV do paciente pode ser reduzida em mais de 70% em relação ao valor basal por um período de pelo menos 168 horas após a administração.
3 . EFEITO DA ADMINISTRAÇÃO SOBRE A ATIVIDADE PLASMÁTICA DE DPP-IV
Uma dose única do Composto I foi administrada
oralmente a seres humanos em uma dosagem de 3,125 mg (a 9 seres humanos) , 12,5 mg (a 8 seres humanos) , 50 mg (a 7 seres humanos) e 100 mg (a 8 seres humanos) , respectivamente. A Figura 2 ilustra o efeito observado que 20 a administração do Composto I possui sobre a atividade plasmática humana de DPP-IV pós-dosagem. Como pode ser observado, o Composto I reduziu atividade de DPP-IV no plasma humano em mais de 2 0% em relação ao valor basal em 168 horas pós-dosagem. Dessa forma, como pode ser observado 25 a partir dos dados mostrados na Figura 2, administrando-se o Composto I uma vez por semana nos níveis de dosagem aqui especificados, o Composto I pode ser usado eficazmente em relação aos estados de doença nos quais é desejado reduzir a atividade plasmática de DPP-IV.
À luz dos dados apresentados, acredita-se que, quando pelo menos 50 mg do Composto I são administrados a um paciente, a atividade plasmática de DPP-IV do paciente pode ser reduzida em mais de 65% em relação ao valor basal por um período de pelo menos 168 horas após a administração.
Ficará evidente para aqueles habilitados na técnica
que várias modificações e variações podem ser feitas ao composto, composições, kits e métodos da presente invenção, sem se afastar do espírito ou do escopo da invenção. Dessa forma, pretende-se que a presente invenção cubra as 10 modificações e variações desta invenção, desde que elas estejam incluídas no escopo das reivindicações em anexo e seus equivalentes.
Este pedido se baseia no Pedido U.S. Provisório N0
6 0/8 94.624, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência.

Claims (30)

1. Método caracterizado pelo fato de compreender: administração de uma dose semanal de mais de 250 mg do Composto I a um paciente, em que a dose semanal é administrada uma vez por semana.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dose semanal do Composto I administrada ao paciente é de pelo menos 275 mg.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dose semanal do Composto I administrada ao paciente é de pelo menos 3 00 mg.
4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dose semanal do Composto I administrada ao paciente é de pelo menos 3 50 mg.
5. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dose semanal do Composto I administrada ao paciente é de pelo menos 400 mg.
6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4 ou 5, caracterizado pelo fato de que a dose semanal do Composto I administrada ao paciente é de, no máximo, 500 mg.
7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que a dose semanal do Composto I administrada ao paciente é de, no máximo, 4 00 mg.
8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que a dose semanal do Composto I administrada ao paciente é de, no máximo, 3 50 mg.
9. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dose semanal do Composto I administrada ao paciente é de mais de 250 mg e de, no máximo, 500 mg.
10. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dose semanal do Composto I administrada ao paciente é de mais de 25 0 mg e de, no máximo, 4 00 mg.
11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, caracterizado pelo fato de queJ o Composto I é administrado como uma base livre.
12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que o Composto I é administrado como um sal farmaceuticamente aceitável.
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que o Composto I é administrado como um sal de succinato.
14. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de ser formulada em uma forma de dose única que compreende mais de 250 mg do Composto I.
15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que a forma de dose única compreende pelo menos 275 mg do Composto I.
16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que a forma de dose única compreende pelo menos 300 mg do Composto I.
17. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que a forma de dose única compreende pelo menos 350 mg do Composto I.
18. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que a forma de dose única compreende, no máximo, 500 mg do Composto I.
19. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que a forma de dose única compreende, no máximo, 4 00 mg do Composto I.
20. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que a forma de dose única compreende, no máximo, 350 mg do Composto I.
21. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que a forma de dose única compreende mais de 25 0 mg e, no máximo, 5 00 mg do Composto I.
22. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que a forma de dose única compreende mais de 25 0 mg e, no máximo, 4 00 mg do Composto I.
23. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 ou 22, caracterizada pelo fato de que o Composto I está presente na Composição farmacêutica como uma base livre.
24. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 ou 22, caracterizada pelo fato de que o Composto I está presente na Composição farmacêutica em um sal farmaceuticamente aceitável.
25. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 ou 22, caracterizada pelo fato de que o Composto I está presente na composição farmacêutica, em um sal de succinato.
26. Uso do composto I caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de uma composição farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, ou 25.
27. Método de tratamento de diabetes caracterizado pelo fato de compreender a administração de uma dose semanal de mais de 250 mg do Composto I a um paciente, em que a dose semanal é administrada uma vez por semana.
28. Método de tratamento de câncer caracterizado pelo fato de compreender a administração de uma dose semanal de mais de 25 0 mg do Composto I a um paciente, em que a dose semanal é administrada uma vez por semana.
29. Método de tratamento de distúrbios autoimunes caracterizado pelo fato de compreender a administração de uma dose semanal de mais de 250 mg do Composto I a um paciente, em que a dose semanal é administrada uma vez por semana.
30. Método de tratamento de infecção por HIV caracterizado pelo fato de compreender a administração de uma dose semanal de mais de 25 0 mg do Composto I a um paciente, em que a dose semanal é administrada uma vez por semana.
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UA (1) UA101313C2 (pt)
WO (1) WO2008114807A1 (pt)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101360723A (zh) 2005-09-16 2009-02-04 武田药品工业株式会社 制备嘧啶二酮衍生物的方法
AR065698A1 (es) * 2007-03-13 2009-06-24 Takeda Pharmaceutical Preparacion solida
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
CN103816158A (zh) 2008-08-15 2014-05-28 勃林格殷格翰国际有限公司 用于治疗fab-相关疾病的嘌呤衍生物
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
TWI466672B (zh) 2009-01-29 2015-01-01 Boehringer Ingelheim Int 小兒科病人糖尿病之治療
AU2010212823B2 (en) 2009-02-13 2016-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications comprising a DPP-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics
EP2504002B1 (en) 2009-11-27 2019-10-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
WO2011113947A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
KR101927068B1 (ko) 2010-05-05 2018-12-10 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 체중 감소 치료에 후속하는 dpp-4 억제제에 의한 순차적 병용 요법
KR20200028498A (ko) 2010-06-24 2020-03-16 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
WO2012118945A2 (en) 2011-03-03 2012-09-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused bicyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
CN104003975A (zh) * 2013-02-22 2014-08-27 四川海思科制药有限公司 曲格列汀新的固态形式及其制备方法和用途
WO2015092805A1 (en) * 2013-12-18 2015-06-25 Harman Finochem Limited A process for preparation of trelagliptin succinate

Family Cites Families (341)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB699812A (en) 1950-11-29 1953-11-18 British Ind Solvents Ltd Manufacture of substituted pyrimidones
GB1053063A (pt) 1963-05-18
DE1670912C3 (de) 1967-08-18 1981-06-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Herbizide Mittel auf Basis von 1,2,4-Triazin-5-onen
GB1377642A (en) 1971-01-14 1974-12-18 Koninklijke Gist Spiritus Penicillanic and cephalosporanic acid derivatives
US3960949A (en) 1971-04-02 1976-06-01 Schering Aktiengesellschaft 1,2-Biguanides
DE2150686A1 (de) 1971-10-12 1973-04-19 Basf Ag 6-amino-uracil-5-carbonsaeurethioamide
BE792206A (pt) 1971-12-02 1973-06-01 Byk Gulden Lomberg Chem Fab
AU5996573A (en) 1972-09-11 1975-03-06 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Pyridinium salts
US3823135A (en) 1972-12-26 1974-07-09 Shell Oil Co Pyrimidone herbicides
GB1464248A (en) 1973-11-01 1977-02-09 Ici Ltd Substituted triazinediones their preparation and use as herbicides
DE2361551A1 (de) 1973-12-11 1975-06-19 Basf Ag Wasserloesliche azofarbstoffe
DE2500024A1 (de) 1975-01-02 1976-07-08 Basf Ag Wasserloesliche azofarbstoffe
JPS535180A (en) 1976-07-01 1978-01-18 Sumitomo Chem Co Ltd Preparation of 3,4-dihydro-2 (1h) quinazoline derivatives
DE2720085A1 (de) 1977-05-05 1978-11-16 Hoechst Ag Pyrimido(6,1-a)isochinolin-2-on- derivate
US4494978A (en) 1976-12-30 1985-01-22 Chevron Research Company Herbicidal N-(N'-hydrocarbyloxycarbamylalkyl)-2,6-dialkyl-alpha-haloacetanilides
CH657851A5 (de) 1983-06-28 1986-09-30 Ciba Geigy Ag Chromogene chinazolonverbindungen.
AR240698A1 (es) 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
EP0842925A1 (en) 1987-09-04 1998-05-20 Beecham Group Plc Substituted thiazolidinedione derivatives
US4935493A (en) 1987-10-06 1990-06-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company Protease inhibitors
GB8900382D0 (en) 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives
US5433955A (en) 1989-01-23 1995-07-18 Akzo N.V. Site specific in vivo activation of therapeutic drugs
IE63502B1 (en) 1989-04-21 1995-05-03 Zeneca Ltd Aminopyrimidine derivatives useful for treating cardiovascular disorders
US5366862A (en) 1990-02-14 1994-11-22 Receptor Laboratories, Inc. Method for generating and screening useful peptides
US5814460A (en) 1990-02-14 1998-09-29 Diatide, Inc. Method for generating and screening useful peptides
US5462928A (en) 1990-04-14 1995-10-31 New England Medical Center Hospitals, Inc. Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type IV
DE4110019C2 (de) 1991-03-27 2000-04-13 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US5387512A (en) 1991-06-07 1995-02-07 Merck & Co. Inc. Preparation of 3-[z-benzoxazol-2-yl)ethyl]-5-(1-hydroxyethyl)-6-methyl-2-(1H)-pyridinone by biotransformation
US6825169B1 (en) 1991-10-22 2004-11-30 Trustees Of Tufts College Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type IV
EP0610317B1 (en) 1991-10-22 2001-01-31 New England Medical Center Hospitals, Inc. Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type iv
US5350752A (en) 1991-12-16 1994-09-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Dihydropyrimidine derivatives
DE4141788A1 (de) 1991-12-18 1993-06-24 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
DE4305602A1 (de) 1992-06-17 1993-12-23 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
CZ181493A3 (en) 1992-09-10 1994-03-16 Lilly Co Eli The use of rhodanine derivative for the preparation of a pharmaceutical composition reducing level of sugar in blood and for treating alzheimer's disease
IL106998A0 (en) 1992-09-17 1993-12-28 Univ Florida Brain-enhanced delivery of neuroactive peptides by sequential metabolism
US5811281A (en) 1993-07-12 1998-09-22 Cornell Research Foundation, Inc. Immortalized intestinal epithelial cell lines
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
DE4341453A1 (de) 1993-12-06 1995-06-08 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
WO1995024410A1 (en) 1994-03-08 1995-09-14 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Phosphonic diester derivative
US5580979A (en) 1994-03-15 1996-12-03 Trustees Of Tufts University Phosphotyrosine peptidomimetics for inhibiting SH2 domain interactions
US5543396A (en) 1994-04-28 1996-08-06 Georgia Tech Research Corp. Proline phosphonate derivatives
AU2790895A (en) 1994-06-10 1996-01-05 Universitaire Instelling Antwerpen Purification of serine protease and synthetic inhibitors thereof
US5601986A (en) 1994-07-14 1997-02-11 Amgen Inc. Assays and devices for the detection of extrahepatic biliary atresia
DE4432860A1 (de) 1994-09-15 1996-03-21 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
US5512549A (en) 1994-10-18 1996-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use
US5614379A (en) 1995-04-26 1997-03-25 Eli Lilly And Company Process for preparing anti-obesity protein
US6265551B1 (en) 1995-06-01 2001-07-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Form of dipeptidylpeptidase IV (CD26) found in human serum, antibodies thereto, and uses thereof
US6325989B1 (en) 1995-06-01 2001-12-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Form of dipeptidylpeptidase IV (CD26) found in human serum
DE69612698T2 (de) 1995-06-09 2001-12-06 F. Hoffmann-La Roche Ag, Basel Pyrimidindion-, Pyrimidintrion-, Triazindion-Derivate als alpha-1-adrenergische Rezeptorantagonisten
JPH0928376A (ja) 1995-07-21 1997-02-04 Ajinomoto Co Inc 新規ジペプチジルペプチダーゼｉｖとその製造方法
EP0845987A4 (en) * 1995-08-08 2000-05-24 Fibrogen Inc C-PROTEINASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CONDITIONS RELATED TO COLLAGEN OVERPRODUCTION
US6492428B1 (en) * 2000-07-26 2002-12-10 The Picower Institute For Medical Research Compounds having MIF antagonist activity
DE122010000020I1 (de) 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US20020006899A1 (en) 1998-10-06 2002-01-17 Pospisilik Andrew J. Use of dipeptidyl peptidase IV effectors for lowering blood pressure in mammals
US5965532A (en) 1996-06-28 1999-10-12 Trustees Of Tufts College Multivalent compounds for crosslinking receptors and uses thereof
US5885997A (en) 1996-07-01 1999-03-23 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US5985884A (en) 1996-07-01 1999-11-16 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US7235627B2 (en) 1996-08-30 2007-06-26 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US6458924B2 (en) 1996-08-30 2002-10-01 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US6006753A (en) 1996-08-30 1999-12-28 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery
US6011155A (en) 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
GB9702701D0 (en) 1997-02-01 1997-04-02 Univ Newcastle Ventures Ltd Quinazolinone compounds
US20030060434A1 (en) 1997-02-18 2003-03-27 Loretta Nielsen Combined tumor suppressor gene therapy and chemotherapy in the treatment of neoplasms
US6100234A (en) 1997-05-07 2000-08-08 Tufts University Treatment of HIV
ATE414775T1 (de) 1997-05-16 2008-12-15 Novozymes Inc Polypeptide mit prolyldipeptidylaminopeptidase- aktivität und dafür kodierende nukleinsäuren
EP0897012A1 (en) 1997-07-05 1999-02-17 Societe Des Produits Nestle S.A. Cloning of the prolyl-dipeptidyl-peptidase from aspergillus oryzae
US6235493B1 (en) 1997-08-06 2001-05-22 The Regents Of The University Of California Amino acid substituted-cresyl violet, synthetic fluorogenic substrates for the analysis of agents in individual in vivo cells or tissue
ATE357509T1 (de) 1997-09-29 2007-04-15 Point Therapeutics Inc Stimulierung von hämatopoietischen zellen im vitro
US6485955B1 (en) 1997-10-06 2002-11-26 The Trustees Of Tufts University Quiescent cell dipeptidyl peptidase: a novel cytoplasmic serine protease
US6342611B1 (en) 1997-10-10 2002-01-29 Cytovia, Inc. Fluorogenic or fluorescent reporter molecules and their applications for whole-cell fluorescence screening assays for capsases and other enzymes and the use thereof
DE69839279T2 (de) 1997-11-18 2009-05-28 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Neue physiologisch aktive substanz sulphostin, herstellung und verwendung derselben
FR2771004B1 (fr) 1997-11-19 2000-02-18 Inst Curie Utilisation de derives de benzhydryl sulfinyle pour la fabrication de medicaments ayant un effet eveillant dans des situations de troubles de la vigilance d'origine medicamenteuse
US6380357B2 (en) 1997-12-16 2002-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like peptide-1 crystals
NZ505066A (en) 1997-12-16 2002-10-25 Novozymes As Polypeptides having aminopeptidase activity and nucleic acids encoding same
EP1520582A3 (en) 1998-02-02 2009-07-01 Trustees Of Tufts College Use of dipeptidylpetidase inhibitors to regulate glucose metabolism
US20020061839A1 (en) 1998-03-09 2002-05-23 Scharpe Simon Lodewijk Serine peptidase modulators
CA2333927A1 (en) 1998-04-01 1999-10-07 Dupont Pharmaceuticals Company Pyrimidines and triazines as integrin antagonists
FR2777283B1 (fr) 1998-04-10 2000-11-24 Adir Nouveaux composes peptidiques analogues du glucagon-peptide- 1 (7-37), leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
NZ508642A (en) 1998-06-05 2003-10-31 Point Therapeutics Inc Cyclic boroproline compounds
DE19828113A1 (de) 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
US6129911A (en) 1998-07-10 2000-10-10 Rhode Island Hospital, A Lifespan Partner Liver stem cell
DE19834591A1 (de) 1998-07-31 2000-02-03 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern
ATE445006T1 (de) 1998-08-10 2009-10-15 Us Gov Health & Human Serv Differenzierung von nicht-insulin in insulin- produzierende zellen durch glp-1 und exendin-4 und dessen verwendung
EP1113804A2 (en) 1998-09-17 2001-07-11 Akesis Pharmaceuticals, Inc. Combinations of chromium or vanadium with antidiabetics for glucose metabolism disorders
US20030176357A1 (en) 1998-10-06 2003-09-18 Pospisilik Andrew J. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses for lowering blood pressure levels
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
US7396809B1 (en) 1999-02-10 2008-07-08 Curis, Inc. Methods and reagents for treating glucose metabolic disorders
GB9906714D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for improving fertility
GB9906715D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for promoting growth
WO2000057721A2 (en) 1999-03-26 2000-10-05 Akesis Pharmaceuticals, Inc. Edible solids for treatment of glucose metabolism disorders
US6548529B1 (en) 1999-04-05 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method
EP1171438A1 (en) 1999-04-20 2002-01-16 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
EP1180121B9 (en) 1999-05-17 2004-09-08 Conjuchem, Inc. Long lasting insulinotropic peptides
DE19926233C1 (de) 1999-06-10 2000-10-19 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Verfahren zur Herstellung von Thiazolidin
US6110949A (en) 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6107317A (en) 1999-06-24 2000-08-22 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-thiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6172081B1 (en) 1999-06-24 2001-01-09 Novartis Ag Tetrahydroisoquinoline 3-carboxamide derivatives
US6528486B1 (en) 1999-07-12 2003-03-04 Zealand Pharma A/S Peptide agonists of GLP-1 activity
US6617340B1 (en) 1999-07-29 2003-09-09 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-pyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
DE19940130A1 (de) 1999-08-24 2001-03-01 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV zur topischen Anwendung
US6559188B1 (en) 1999-09-17 2003-05-06 Novartis Ag Method of treating metabolic disorders especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes
US6414002B1 (en) 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
EP1216233A1 (en) 1999-09-28 2002-06-26 MERCK PATENT GmbH Quinazolinones
US6251391B1 (en) 1999-10-01 2001-06-26 Klaire Laboratories, Inc. Compositions containing dipepitidyl peptidase IV and tyrosinase or phenylalaninase for reducing opioid-related symptons
US6447772B1 (en) 1999-10-01 2002-09-10 Klaire Laboratories, Inc. Compositions and methods relating to reduction of symptoms of autism
AU7559900A (en) 1999-10-08 2001-04-23 Meiji Seika Kaisha Ltd. M-substituted benzoic acid derivatives exhibiting integrinalphavbeta3 antagonism
US6261794B1 (en) 1999-10-14 2001-07-17 Saint Louis University Methods for identifying inhibitors of methionine aminopeptidases
US7230000B1 (en) 1999-10-27 2007-06-12 Cytokinetics, Incorporated Methods and compositions utilizing quinazolinones
US6358954B1 (en) * 1999-11-09 2002-03-19 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem PDGF receptor kinase inhibitory compounds, their preparation, purification and pharmaceutical compositions including same
CA2390231A1 (en) 1999-11-12 2001-05-17 Paul Jackson Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors
US20040152745A1 (en) 1999-11-12 2004-08-05 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase IV inhibitors
GB9928330D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
US20030040478A1 (en) 1999-12-08 2003-02-27 Drucker Daniel J Chemotherapy treatment
US6380398B2 (en) 2000-01-04 2002-04-30 Novo Nordisk A/S Therapeutically active and selective heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
EP1741445B1 (en) 2000-01-21 2013-08-14 Novartis AG Combinations comprising dipeptidylpeptidase-IV inhibitors and antidiabetic agents
BR0107837A (pt) 2000-01-27 2003-01-14 Lilly Co Eli Processo para solubilização de compostos peptìdeo 1 semelhantes a glucagon
US6569901B2 (en) 2000-01-28 2003-05-27 Novo Nordisk A/S Alkynyl-substituted propionic acid derivatives, their preparation and use
US7217722B2 (en) 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
AU2001233622A1 (en) 2000-02-25 2001-09-03 Novo-Nordisk A/S Inhibition of beta cell degeneration
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US6448045B1 (en) 2000-03-10 2002-09-10 The Regents Of The University Of California Inducing insulin gene expression in pancreas cells expressing recombinant PDX-1
US6608038B2 (en) 2000-03-15 2003-08-19 Novartis Ag Methods and compositions for treatment of diabetes and related conditions via gene therapy
EP1136482A1 (en) 2000-03-23 2001-09-26 Sanofi-Synthelabo 2-Amino-3-(alkyl)-pyrimidone derivatives as GSK3beta inhibitors
US6555519B2 (en) 2000-03-30 2003-04-29 Bristol-Myers Squibb Company O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method
WO2001072290A2 (en) 2000-03-31 2001-10-04 Probiodrug Ag Method for the improvement of islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention
US6573096B1 (en) 2000-04-01 2003-06-03 The Research Foundation At State University Of New York Compositions and methods for inhibition of cancer invasion and angiogenesis
US6545170B2 (en) 2000-04-13 2003-04-08 Pharmacia Corporation 2-amino-5, 6 heptenoic acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
MXPA02010618A (es) 2000-04-25 2004-05-05 Icos Corp Inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa delta.
GB0010188D0 (en) 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
GB0010183D0 (en) 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
US6783757B2 (en) 2000-06-01 2004-08-31 Kirkman Group, Inc. Composition and method for increasing exorphin catabolism to treat autism
TW583185B (en) 2000-06-13 2004-04-11 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same
US6432969B1 (en) 2000-06-13 2002-08-13 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2 cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6620821B2 (en) 2000-06-15 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US6627636B2 (en) 2000-06-15 2003-09-30 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7078397B2 (en) 2000-06-19 2006-07-18 Smithkline Beecham Corporation Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
EP1301187B1 (en) 2000-07-04 2005-07-06 Novo Nordisk A/S Purine-2,6-diones which are inhibitors of the enzyme dipeptidyl peptidase iv (dpp-iv)
JP2002042960A (ja) 2000-07-25 2002-02-08 Yazaki Corp コネクタ支持機構
EA005817B1 (ru) 2000-08-01 2005-06-30 Фармасиа Корпорейшн Производные гексагидро-7-1h-азепин-2-илгексановой (или гексеновой) кислоты в качестве ингибиторов индуцибельной синтазы оксида азота
ES2311532T3 (es) 2000-08-04 2009-02-16 Warner-Lambert Company Llc 2-(4-pirdil)amino-6-dialcoxifenil-pirido(2.3-d)pirimidin-7-onas.
DE60140708D1 (de) 2000-08-10 2010-01-14 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Prolinderivative und deren Verwendung als Medikamente
US20020165237A1 (en) 2000-08-11 2002-11-07 Fryburg David Albert Treatment of the insulin resistance syndrome
US20020037829A1 (en) 2000-08-23 2002-03-28 Aronson Peter S. Use of DPPIV inhibitors as diuretic and anti-hypertensive agents
US6900226B2 (en) 2000-09-06 2005-05-31 Hoffman-La Roche Inc. Neuropeptide Y antagonists
PE20020453A1 (es) 2000-09-27 2002-06-06 Merck & Co Inc Derivados del acido benzopirancarboxilico para el tratamiento de la diabetes y los trastornos de lipidos
US20020064736A1 (en) 2000-09-27 2002-05-30 Fuji Photo Film Co., Ltd. Dye-forming coupler, silver halide photographic light-sensitive material, and method for producing an azomethine dye
PT1325910E (pt) 2000-10-06 2008-10-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compostos de anel alifático de cinco membros contendo azoto
CZ20031301A3 (cs) 2000-10-12 2003-10-15 Ferring Bv Izolovaná nukleová kyselina, polypeptid, expresní vektor a protilátka
EP1328270A2 (en) 2000-10-27 2003-07-23 Probiodrug AG Method for the treatment of neurological and neuropsychological disorders
AUPR107800A0 (en) 2000-10-27 2000-11-23 University Of Sydney, The Peptide and nucleic acid molecule ii
ATE334718T1 (de) 2000-10-30 2006-08-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Kombinationstherapie mit antidiabetischen und antikonvulsiven mitteln
WO2002060434A2 (en) 2000-10-31 2002-08-08 Merck & Co., Inc. Benzopyrancarboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders
WO2002059343A2 (en) 2000-10-31 2002-08-01 Vanderbilt University Biological markers and diagnostic tests for angiotensin converting enzyme inhibitor- and vasopeptidase inhibitor-associated angioedema
AU2002225954A1 (en) 2000-11-08 2002-05-21 The University Of Georgia Research Foundation, Inc. Dipeptidylpeptidases and methods of use
US20020155565A1 (en) 2000-11-10 2002-10-24 Pilar Garin-Chesa FAP-activated anti-tumor compounds
US20030055052A1 (en) 2000-11-10 2003-03-20 Stefan Peters FAP-activated anti-tumor compounds
TWI243162B (en) 2000-11-10 2005-11-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Cyanopyrrolidine derivatives
US20030203946A1 (en) 2000-11-17 2003-10-30 Carsten Behrens Glucagon antagonists/inverse agonists
HUP0500543A2 (hu) 2000-11-20 2005-09-28 Bristol-Myers Squibb Company Piridonszármazékok mint aP2 inhibitorok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US6964967B2 (en) 2000-12-11 2005-11-15 Amgen, Inc. Substituted pyrido[2,3-d]pyrimidines and methods for their use
CA2433090A1 (en) 2000-12-27 2002-07-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
DE10100053A1 (de) 2001-01-02 2002-08-22 Keyneurotek Ag I G Verwendung von Enzyminhibitoren der Dipeptidylpeptidase IV sowie der Aminopeptidase N und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Prävention und/oder Therapie Ischämie-bedingter akuter und chronischer neurodegenerativer Prozesse und Erkrankungen
WO2002053170A2 (de) 2001-01-02 2002-07-11 Institut Für Medizintechnologie Magdeburg Gmbh (Imtm) Kombinierte verwendung von enzyminhibitoren und pharmazeutischen zubereitungen daraus zur therapie und prophylaxe der arteriosklerose, zur therapie und prävention allergischer reaktionen von typ i nach gell und coombs und zur therapie und prävention dermatologischer erkrankungen mit follikulären und epidermalen hyperkeratos
KR20030074774A (ko) 2001-02-02 2003-09-19 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 접합 헤테로시클릭 화합물
TWI255817B (en) 2001-02-14 2006-06-01 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal use thereof
EA007485B1 (ru) 2001-02-24 2006-10-27 Берингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг Производные ксантина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения
US6337069B1 (en) 2001-02-28 2002-01-08 B.M.R.A. Corporation B.V. Method of treating rhinitis or sinusitis by intranasally administering a peptidase
JP4178816B2 (ja) 2001-03-15 2008-11-12 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
PT1372650E (pt) 2001-03-19 2009-02-25 Novartis Ag Associações compreendendo um agente antidiarreico e uma epotilona ou um derivado de epotilona
ATE395912T1 (de) 2001-03-27 2008-06-15 Merck & Co Inc Dipeptidylpeptidase-hemmer für die behandlung oder prävention von diabetes
FR2822826B1 (fr) 2001-03-28 2003-05-09 Servier Lab Nouveaux derives sulfonyles d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE10115921A1 (de) 2001-03-30 2002-10-02 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von 4,6-Diaminopyrimido[5,4-d]pyrimidinen
US6890905B2 (en) 2001-04-02 2005-05-10 Prosidion Limited Methods for improving islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention
GB0109146D0 (en) 2001-04-11 2001-05-30 Ferring Bv Treatment of type 2 diabetes
US6573287B2 (en) 2001-04-12 2003-06-03 Bristo-Myers Squibb Company 2,1-oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
PE20021080A1 (es) 2001-04-12 2003-02-12 Boehringer Ingelheim Int Un anticuerpo especifico fapo bibh1 en el tratamiento del cancer
FR2824825B1 (fr) 2001-05-15 2005-05-06 Servier Lab Nouveaux derives d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20030060494A1 (en) 2001-05-18 2003-03-27 Nobuyuki Yasuda Pharmaceutical use of N-carbamoylazole derivatives
IL143366A0 (en) 2001-05-24 2002-04-21 Harasit Medical Res Services & Treatment of renal fibrosis
US7105556B2 (en) 2001-05-30 2006-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Conformationally constrained analogs useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US6794379B2 (en) 2001-06-06 2004-09-21 Tularik Inc. CXCR3 antagonists
JP2004535433A (ja) 2001-06-20 2004-11-25 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病治療用のジペプチジルペプチダーゼ阻害薬
CA2450475A1 (en) 2001-06-20 2003-01-03 Linda Brockunier Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
GB0115517D0 (en) 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
US7368421B2 (en) 2001-06-27 2008-05-06 Probiodrug Ag Use of dipeptidyl peptidase IV inhibitors in the treatment of multiple sclerosis
DE60221983T2 (de) 2001-06-27 2008-05-15 Smithkline Beecham Corp. Fluorpyrrolidine als dipeptidyl-peptidase inhibitoren
ES2296962T3 (es) 2001-06-27 2008-05-01 Smithkline Beecham Corporation Pirrolidinas como inhibidores de dipeptidil peptidasa.
EP1399471B1 (en) 2001-06-27 2008-01-30 Probiodrug AG Use of dipeptidyl peptidase iv inhibitors as therapeutics for neurological disorders
US20030135023A1 (en) 2001-06-27 2003-07-17 Hans-Ulrich Demuth Peptide structures useful for competitive modulation of dipeptidyl peptidase IV catalysis
CN1990469A (zh) 2001-06-27 2007-07-04 史密丝克莱恩比彻姆公司 作为二肽酶抑制剂的氟代吡咯烷
DE10154689A1 (de) 2001-11-09 2003-05-22 Probiodrug Ag Substituierte Aminoketonverbindungen
DE10150203A1 (de) 2001-10-12 2003-04-17 Probiodrug Ag Peptidylketone als Inhibitoren der DPIV
US20030130199A1 (en) 2001-06-27 2003-07-10 Von Hoersten Stephan Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses as anti-cancer agents
US6869947B2 (en) 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
US20030144350A1 (en) 2001-07-20 2003-07-31 Adipogenix, Inc. Fat accumulation-modulation compounds
AU2002330672A1 (en) 2001-07-25 2003-02-17 Genset S.A. Gmg-1 polynucleotides and polypeptides and uses thereof
JP2005502332A (ja) 2001-07-26 2005-01-27 ジェンセット ソシエテ アノニム Ｇｍｇ−２ポリヌクレオチド及びポリペプチド並びにそれらの使用
CA2455963C (en) 2001-07-31 2017-07-04 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Glp-1, exendin-4, peptide analogs and uses thereof
US20040002468A1 (en) 2001-08-08 2004-01-01 Genzyme Corporation Methods of treating diabetes and other blood sugar disorders
EP1285922A1 (en) 2001-08-13 2003-02-26 Warner-Lambert Company 1-Alkyl or 1-cycloalkyltriazolo[4,3-a]quinazolin-5-ones as phosphodiesterase inhibitors
JP2005508891A (ja) 2001-08-13 2005-04-07 プロバイオドラッグ アーゲー レグマインの不可逆性システインプロテアーゼ阻害剤
JP2003128551A (ja) 2001-08-15 2003-05-08 Sankyo Co Ltd 新規抗糖尿病医薬組成物
DE10143840A1 (de) 2001-09-06 2003-03-27 Probiodrug Ag Neue Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase I
US6844316B2 (en) 2001-09-06 2005-01-18 Probiodrug Ag Inhibitors of dipeptidyl peptidase I
EP1426366A4 (en) 2001-09-14 2004-12-08 Mitsubishi Pharma Corp THIAZOLIDE DERIVATIVES AND THEIR MEDICAL USE
US6673829B2 (en) 2001-09-14 2004-01-06 Novo Nordisk A/S Aminoazetidine,-pyrrolidine and -piperidine derivatives
US20030186963A1 (en) 2001-09-14 2003-10-02 Dorwald Florencio Zaragoza Substituted piperidines
AU2002331311A1 (en) 2001-09-19 2003-04-01 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
AU2002337499B2 (en) 2001-09-21 2007-08-23 Mitsubishi Pharma Corporation 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
IL160701A0 (en) 2001-09-21 2004-08-31 Mitsubishi Pharma Corp 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
CN110894196A (zh) 2001-09-21 2020-03-20 百时美-施贵宝控股爱尔兰无限公司 含有内酰胺的化合物及其衍生物作为Xa因子的抑制剂
US7019010B2 (en) 2001-09-27 2006-03-28 Novertis Ag Combinations
BR0213025A (pt) 2001-10-01 2004-10-05 Bristol Myers Squibb Co Compostos de espiro-hidantoìna úteis como agentes antiinflamatórios
WO2003030946A1 (en) 2001-10-09 2003-04-17 Novartis Ag Regulation of insulin production
US7064135B2 (en) 2001-10-12 2006-06-20 Novo Nordisk Inc. Substituted piperidines
HUP0700151A2 (en) 2001-10-18 2007-05-29 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
TWI301834B (en) 2001-10-22 2008-10-11 Eisai R&D Man Co Ltd Pyrimidone compound and pharmaceutical composition including the same
GB0125445D0 (en) 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Protease Inhibitors
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
EP1442028A4 (en) 2001-11-06 2009-11-04 Bristol Myers Squibb Co SUBSTITUTED ACID DERIVATIVES, WHICH APPRECIATE AS ANTIDIBILICS AND AGENTS AGAINST OBESITAS, AND METHODS
US20030125304A1 (en) 2001-11-09 2003-07-03 Hans-Ulrich Demuth Substituted amino ketone compounds
US20030089935A1 (en) 2001-11-13 2003-05-15 Macronix International Co., Ltd. Non-volatile semiconductor memory device with multi-layer gate insulating structure
HUP0402404A3 (en) 2001-11-26 2011-05-30 Schering Corp Use of new piperidine-based mch antagonists for producing pharmaceutical compositions suitable for the treatment of obesity and cns disorders
JP2005511636A (ja) 2001-11-26 2005-04-28 トラスティーズ オブ タフツ カレッジ 自己免疫疾患の治療方法及びそれに関する試薬
CA2468192A1 (en) 2001-11-26 2003-06-05 Trustees Of Tufts College Peptidomimetic inhibitors of post-proline cleaving enzymes
WO2003048081A2 (en) 2001-12-04 2003-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Glycinamides as factor xa inhibitors
GB0129988D0 (en) 2001-12-14 2002-02-06 Ferring Bv Imidazolidineacetic acid derivatives
KR20040068240A (ko) 2001-12-14 2004-07-30 노보 노르디스크 에이/에스 호르몬 민감성 리파아제의 활성을 감소시키기 위한 화합물및 그들의 사용
SE0104340D0 (sv) 2001-12-20 2001-12-20 Astrazeneca Ab New compounds
RU2374236C2 (ru) 2001-12-21 2009-11-27 Ново Нордиск А/С Амидные производные в качестве активаторов gk
TW200301698A (en) 2001-12-21 2003-07-16 Bristol Myers Squibb Co Acridone inhibitors of IMPDH enzyme
WO2003057144A2 (en) 2001-12-26 2003-07-17 Guilford Pharmaceuticals Change inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
US6727261B2 (en) 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
ES2280596T3 (es) 2001-12-29 2007-09-16 Novo Nordisk A/S Uso combinado de un compuesto de glp-1 y un inhibidor de una aldosa reductasa.
ATE409466T1 (de) 2002-01-11 2008-10-15 Novo Nordisk As Verfahren und zusammensetzung zur behandlung von diabetes, hypertonie, chronischer herzinsuffizienz und mit flüssigkeitsretention einhergehenden zuständen
US7101898B2 (en) 2002-02-01 2006-09-05 Novo Nordisk A/S Amides of aminoalkyl-substituted azetidines, pyrrolidines, piperidines and azepanes
US7329683B2 (en) 2002-02-01 2008-02-12 Merck & Co., Inc. 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase 1 inhibitors useful for the treatment of diabetes, obesity and dyslipidemia
WO2003063903A2 (en) 2002-02-01 2003-08-07 Probiodrug Ag Modulation of t lymphocytes using dp iv inhibitors
CA2474460C (en) 2002-02-13 2009-12-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridine- and quinoline-derivatives
DE60333166D1 (de) 2002-02-13 2010-08-12 Hoffmann La Roche Pyridin- und pyrimidin-derivate
EP1478437B1 (en) 2002-02-27 2005-08-31 Pfizer Products Inc. Acc inhibitors
NZ534877A (en) 2002-02-28 2006-05-26 Prosidion Ltd Glutaminyl based DPIV inhibitors
HUP0200849A2 (hu) 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
ES2361403T3 (es) 2002-03-07 2011-06-16 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Moduladores de quinazolinona de receptores nucleares.
AR039090A1 (es) 2002-03-22 2005-02-09 Novartis Ag Combinacion de compuestos organicos
US7307164B2 (en) 2002-03-25 2007-12-11 Merck & Co., Inc. β-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US20030232761A1 (en) 2002-03-28 2003-12-18 Hinke Simon A. Novel analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide
CA2481995A1 (en) 2002-04-08 2003-10-16 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Thiazolidine-4-carbonitriles and analogues and their use as dipeptidyl-peptidas inhibitors
US20040106802A1 (en) 2002-04-08 2004-06-03 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Novel compounds and therapeutic uses thereof
JP2003300977A (ja) 2002-04-10 2003-10-21 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd キサンチン誘導体
EP2204181A3 (en) 2002-04-30 2010-09-22 Trustees Of Tufts College Protease inhibitors
TW200307667A (en) 2002-05-06 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Sulfonylaminovalerolactams and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
US7057046B2 (en) 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
DE60333937D1 (de) 2002-05-23 2010-10-07 Novartis Vaccines & Diagnostic Substituierte quinazolinone verbindungen
GB0212412D0 (en) 2002-05-29 2002-07-10 Novartis Ag Combination of organic compounds
US6710040B1 (en) 2002-06-04 2004-03-23 Pfizer Inc. Fluorinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase IV inhibitors
AU2003232405A1 (en) 2002-06-04 2003-12-19 Pfizer Products Inc. Flourinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
AU2003233010A1 (en) 2002-06-04 2003-12-19 Pfizer Products Inc. Process for the preparation of 3,3,4,4-tetrafluoropyrrolidine and derivatives thereof
AU2003241960B2 (en) 2002-06-06 2009-07-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Novel fused imidazole derivative
AR040241A1 (es) 2002-06-10 2005-03-23 Merck & Co Inc Inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogrenasa 1 para el tratamiento de la diabetes obesidad y dislipidemia
HUP0202001A2 (hu) 2002-06-14 2005-08-29 Sanofi-Aventis DDP-IV gátló hatású azabiciklooktán- és nonánszármazékok
EP1515955A4 (en) 2002-06-17 2006-05-03 Smithkline Beecham Corp CHEMICAL PROCESS
US20040009972A1 (en) 2002-06-17 2004-01-15 Ding Charles Z. Benzodiazepine inhibitors of mitochondial F1F0 ATP hydrolase and methods of inhibiting F1F0 ATP hydrolase
SE0201976D0 (sv) 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20040006004A1 (en) 2002-06-27 2004-01-08 Markku Koulu Method for prevention and treatment of diseases or disorders related to excessive formation of vascular tissue or blood vessels
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
US20040054171A1 (en) 2002-07-04 2004-03-18 Jensen Anette Frost Polymorphic forms of a 4H-thieno[3,2-E]-1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide derivative
MXPA05000279A (es) 2002-07-09 2005-03-31 Squibb Bristol Myers Co Derivados heterociclicos sustituidos utiles como agentes antidiabeticos y antiobesidad y metodo.
WO2004004665A2 (en) 2002-07-09 2004-01-15 Bristol-Myers Squibb Company Substituted heterocyclic derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
EP1578362A4 (en) 2002-07-09 2008-11-05 Point Therapeutics Inc COMBINATION THERAPY WITH A BOROPROLINE COMPOUND
DE60322224D1 (de) 2002-08-08 2008-08-28 Takeda Pharmaceutical Kondensierte heterozyklische verbindungen als petidase inhibitoren
ES2306781T3 (es) 2002-08-09 2008-11-16 Prosidion Ltd. Inhibidores de la dipeptidil-peptidasa iv para disminucion de la tasa de aumento cronico de peso.
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
MEP59708A (en) 2002-08-21 2011-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the production thereof and the use of the same as medicaments
US7495005B2 (en) 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
DE10238470A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US6998502B1 (en) 2002-09-05 2006-02-14 Sabinsa Corporation Convenient process of manufacture for difluoromethylornithine and related compounds
EP1398032A1 (en) 2002-09-10 2004-03-17 PheneX Pharmaceuticals AG 4-Oxo-quinazolines as LXR nuclear receptor binding compounds
JP2004123738A (ja) 2002-09-11 2004-04-22 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性製剤
US20040058876A1 (en) 2002-09-18 2004-03-25 Torsten Hoffmann Secondary binding site of dipeptidyl peptidase IV (DP IV)
ATE461212T1 (de) 2002-09-18 2010-04-15 Prosidion Ltd Sekundäre bindungsstelle von dipeptidylpeptidase iv (dp iv)
US7262207B2 (en) 2002-09-19 2007-08-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
WO2004026822A2 (en) 2002-09-19 2004-04-01 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv)
US6869966B2 (en) 2002-09-30 2005-03-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. N-substituted-2-oxodihydropyridine derivatives
EP1554280B1 (en) 2002-10-07 2007-08-15 Merck & Co., Inc. Antidiabetic beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2004033455A2 (en) 2002-10-08 2004-04-22 Novo Nordisk A/S Hemisuccinate salts of heterocyclic dpp-iv inhibitors
US6974815B2 (en) 2002-10-11 2005-12-13 Bristol-Myers Squibb Company Hexahydro-benzimidazolone compounds useful as anti-inflammatory agents
PL216527B1 (pl) 2002-10-18 2014-04-30 Merck & Co Inc Związki ß-aminoheterocykliczne i kompozycja farmaceutyczna
WO2004037176A2 (en) 2002-10-21 2004-05-06 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinones and derivatives thereof as factor xa inhibitors
ATE469645T1 (de) 2002-10-23 2010-06-15 Bristol Myers Squibb Co Auf glycinnitril basierende hemmer der dipeptidylpeptidase iv
US7482337B2 (en) 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
BR0316327A (pt) 2002-11-18 2005-09-27 Pfizer Prod Inc Amidas cìclicas fluorinadas inibidoras de dipeptidilpeptidase iv
DE10254304A1 (de) 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AU2002952946A0 (en) 2002-11-27 2002-12-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
US7109192B2 (en) 2002-12-03 2006-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
CA2508487A1 (en) 2002-12-04 2004-06-17 Merck & Co., Inc. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7420079B2 (en) 2002-12-09 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compounds for producing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates thereof
WO2004062613A2 (en) 2003-01-13 2004-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Hiv integrase inhibitors
CA2512546A1 (en) 2003-01-17 2004-08-05 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CA2513684A1 (en) 2003-01-31 2004-08-19 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2004071454A2 (en) 2003-02-13 2004-08-26 Guilford Pharmaceuticals Inc. Substituted azetidine compounds as inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
DE10308353A1 (de) 2003-02-27 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7148246B2 (en) 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
WO2004078777A2 (en) 2003-03-04 2004-09-16 Biorexis Pharmaceutical Corporation Dipeptidyl-peptidase protected proteins
AR043443A1 (es) 2003-03-07 2005-07-27 Merck & Co Inc Procedimiento de preparacion de tetrahidrotriazolopirazinas y productos intermedios
US20050014732A1 (en) 2003-03-14 2005-01-20 Pharmacia Corporation Combination of an aldosterone receptor antagonist and an anti-diabetic agent
WO2004085661A2 (en) 2003-03-24 2004-10-07 Merck & Co., Inc Process to chiral beta-amino acid derivatives
US20040242568A1 (en) 2003-03-25 2004-12-02 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2004087880A2 (en) 2003-03-26 2004-10-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Compounds and their use to treat diabetes and related disorders
TWI357408B (en) 2003-03-26 2012-02-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
WO2004087650A2 (en) 2003-03-27 2004-10-14 Merck & Co. Inc. Process and intermediates for the preparation of beta-amino acid amide dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
WO2004099134A2 (en) 2003-05-05 2004-11-18 Prosidion Ltd. Glutaminyl based dp iv-inhibitors
EP1961416B1 (en) 2003-05-05 2013-01-23 Probiodrug AG Use of inhibitors of glutaminyl cyclase for treating psoriasis, rheumatoid arthritis or atherosclerosis.
ATE462432T1 (de) 2003-05-05 2010-04-15 Probiodrug Ag Glutaminylcyclase-hemmer
WO2004103993A1 (en) 2003-05-14 2004-12-02 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN1787823A (zh) 2003-05-14 2006-06-14 麦克公司 作为二肽基肽酶抑制剂用于治疗或预防糖尿病的3－氨基－4－苯基丁酸衍生物
WO2004112701A2 (en) 2003-06-17 2004-12-29 Merck & Co., Inc. Cyclohexylglycine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
AU2004251829B2 (en) 2003-06-20 2009-12-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Hexahydropyridoisoqinolines as DPP-IV inhibitors
HRP20110018T1 (hr) 2003-06-20 2011-02-28 F. Hoffmann - La Roche Ag Derivati pirido(2,1-a)-izokinolina kao inhibitori dpp-iv
JO2625B1 (en) 2003-06-24 2011-11-01 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4
DE10330842A1 (de) 2003-07-08 2005-02-10 Institut für Medizintechnologie Magdeburg GmbH, IMTM Verwendung der Inhibitoren von Enzymen mit Aktivitäten der Aminopeptidase N und/oder der Dipeptidylpeptidase IV und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Therapie und Prävention dermatologischer Erkrankungen mit Hyperproliferation und veränderten Differenzierungszuständen von Fibroblasten
CA2533893A1 (en) 2003-07-31 2005-02-10 Merck & Co., Inc. Hexahydrodiazepinones as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
EP1506967B1 (en) 2003-08-13 2007-11-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005019168A2 (en) 2003-08-20 2005-03-03 Pfizer Products Inc. Fluorinated lysine derivatives as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
EP1699777B1 (en) 2003-09-08 2012-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2007513058A (ja) 2003-09-08 2007-05-24 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
KR101099206B1 (ko) 2004-02-05 2011-12-27 프로비오드룩 아게 신규한 글루타미닐 시클라제 저해제
MXPA06010571A (es) 2004-03-15 2007-02-16 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de dipeptidil peptidasa.
PT1778236E (pt) 2004-07-02 2010-10-19 Corcept Therapeutics Inc Moduladores do receptor de glucocorticóide de pirimidina modificada
EP1828192B1 (en) 2004-12-21 2014-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
TW200635930A (en) * 2004-12-24 2006-10-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Bicyclic pyrrole derivatives
WO2007033265A1 (en) * 2005-09-14 2007-03-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetis
CA2622608C (en) * 2005-09-14 2014-08-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
ME02005B (me) * 2005-09-14 2012-08-31 Takeda Pharmaceuticals Co Inhibitori dipeptidil peptidaze za lečenje dijabetesa
TW200745079A (en) 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor

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