BRPI0809011A2 - Composto, composição farmacêutica, métod de tratamento, controle ou prevenção de uma doença ou distúrbio, e, forma de dosagem unitária única - Google Patents

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George W Muller
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Description

I “COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO DE TRATAMENTO, CONTROLE OU PREVENÇÃO DE UMA DOENÇA OU DISTÚRBIO, E, FORMA DE DOSAGEM UNITÁRIA ÚNICA”
Este pedido reivindica a prioridade para o Pedido Provisório U.S. N0 60/919.323, depositado em 20 de março de 2007, intitulado “4'-0- Substituted Isoindoline Derivatives And Compositions And Methods Of Using The Same”, de Ruchelman et al., cuja totalidade do mesmo é incorporada a este, a título referencial.
1. CAMPO
São aqui providos os derivados de isoindolina 4'-O
substituídos. As composições farmacêuticas que compreendem os compostos e os métodos para o tratamento, a prevenção e o controle de vários distúrbios usando os compostos e as composições são expostos.
2.FUND AMENTOS
2.1.PATOBIOLOGIA DE CÂNCER E DE OUTRAS DOENÇAS
O câncer é caracterizado primariamente por um aumento no número de células anormais derivadas a partir de um determinado tecido normal, invasão de tecidos adjacentes por estas células normais, ou o espalhamento linfático ou transportado pelo sangue de células malignas a nodos linfáticos 20 regionais e a sítios distantes (metástase). Os dados clínicos e os estudos biológicos moleculares indicam que o câncer é um processo em vários estágios, que é iniciado com alterações pré-neoplásticas menroes, que podem, sob certas condições, progredir para a neoplasia. A lesão neoplástica pode evolver clonalmente e desenvolver uma capacidade crescente para a invasão, crescimento, 25 metástase e heterogeneidade, em especial sob condições, nas quais as células neoplásticas escapam do controle imune do hospedeiro. Roitt, I., Brostoff, J. And Kale, D., Immunology, 17.1-17. 12 (3a Ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993).
Existe uma enorme variedade de cânceres, que são descritos, de um modo detalhado, na literatura média. Os exemplos incluem o câncer de pulmão, cólon, reto, próstata, mama, cérebro e intestino. A incidência de câncer continuar a se elevar, à medida em que a população geral envelhece, à medida em que novos cânceres se desenvolvem, e à medida em que as populações suscetíveis (por exemplo, pessoas infectadas com AIDS ou 5 excessivamente expostas à luz do sol) aumenta. No entanto, as opções para o tratamento de câncer são limitadas. Por exemplo, o caso de cânceres no sangue (por exemplo, o mieloma múltiplo), poucas opções de tratamento estão disponíveis, de um modo especial quando a quimioterapia convencional falha e quando o transplante de medula óssea não é uma opção. Existe 10 portanto uma tremenda demanda quanto a novos métodos e composições que podem ser usados para tratar pacientes com câncer.
Muitos tipos de câncer estão associados com a formação de novos vasos sanguíneos. Um processo conhecido como angiogênese. Vários dos mecanismos envolvidos em angiogênese induzida por tumor foram elucidados. 15 O mais direto destes mecanismos é a secreção pelas célula do tumor de citoquinas com propriedades angiogênicas. Exemplos destas citoquinas incluem o fator de crescimento fibroblástico ácido e básico (a, b-FGF), angiogenina, fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), e TNF-α. De um modo alternativo, as células do tumor podem liberar peptídeos angiogênicos através da produção 20 de proteases e a subsequente ruptura da matriz extracelular, onde certas citoquinas são armazenadas (por exemplo, b-FGF). A angiogênese pode ser induzida, de um modo indireto, através do recrutamento de células inflamatórias (em particular macrófagos) e a sua liberação subsequente de citoquinas angiogênicas (por exemplo, TNF-α, b-FGF).
Uma variedade de outras doenças e distúrbios estão também
associadas com, ou caracterizadas, pela angiogênese indesejável. Por exemplo, a angiogênese aumentada ou desregulada tem sido implicada em um número de doenças e de condições médicas, que incluem, mas não estão limitadas a, doenças, neovasculares oculares, doenças neovasculares coroidais, doenças neovasculares retinais, rubeose (neovascularização do ângulo, doenças virais, doenças genéticas, doenças inflamatórias, doenças alérgicas, e doenças autoimunes. Exemplos de tais doenças e condições incluem, mas não estão limitadas a: retinopatia diabética; retinopatia de 5 prematuridade; rejeição de enxerto da córnea; glaucoma neovascular; fibroplasia retrolental; artrite; e vitreoretinopatia proliferativa.
Deste modo, os compostos que controlam a angiogênese ou inibem a produção de certas citoquinas, que incluem TNF-α, podem ser úteis no tratamento e na prevenção de certas doenças e condições.
2.2 MÉTODOS DE TRATAR CÂNCER
A terapia de câncer corrente pode envolver cirurgia, quimioterapia, terapia hormonal e/ou o tratamento de radiação para erradicar as células neoplásticas em um paciente (vide, por exemplo, Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Lederman, Eds. Capítulo 12, Seção IV). 15 Recentemente, a terapia de câncer poderia também envolver a terapia biológica ou a imunoterapia. Todas estas abordagens apresentam desvantagens significativas para o paciente. A cirurgia, por exemplo, pode ser contraindicada devido à saúde do paciente, ou pode ser inaceitável para o paciente.
Adicionalmente, a cirurgia pode não remover, de um modo 20 completo, o tecido neoplástico. A terapia por radiação apenas é e efetiva quando o tecido neoplástico exibe uma sensibilidade mais alta à radiação do que o tecido normal. A terapia de radiação pode também, muitas vezes, causar sérios efeitos colaterais. A terapia hormonal raramento é administrada como um agente único. Embora a terapia hormonal possa ser efetiva, elas é usada, 25 com frequência, de um modo a prevenir ou a retardar a recorrência do câncer, após outros tratamentos terem removido a maior parte das células cancerosas. As terapias biológicas e as imunoterapias são em número limitado e podem produzir efeitos colaterais, tais que erupções cutâneas ou intumescências, sintomas similares aos de gripe, incluindo febre, calafrios e fadiga, problemas do trato digestivo ou reações alérgicas.
Com relação à quimioterapia, existe uma variedade de agentes quimioterapêuticos disponíveis para o tratamento do câncer. Uma maioria dos agentes quimioterapêuticos contra o câncer age através da inibição da síntese 5 de DNA, seja de um modo direto ou de um modo indireto, através da inibição da biossíntese de precursores de trifosfato de deoxirribonucleotídeo, de um modo a prevenir a replicação do DNA e a concomitante divisão celular. Gilman et al., Goodman and Gilman's: The Pharmceutical Basis of Therapeutics, Tenth Ed. (McGraw Hill, Nova Iorque).
A despeito da disponibilidade de uma variedade de agentes
quimioterapêuticos, a quimioterapia apresenta muitas desvantagens. Stockdale, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., ch. 12, sect. 10, 1998. Quase todos os agentes quimioterapêuticos são tóxicos, e a quimioterapia causa efeitos colaterais significativos e muitas vezes perigosos, que incluem a náusea severa, a depressão da medula óssea e a imunossupressão. De um modo adicional, mesmo com a administração de combinações de agentes quimioterapêuticos, muitas células tumorais são resistentes ou desenvolvem resistência aos gentes quimioterapêuticos. De fato, aquelas células resistentes aos agentes quimioterapêuticos particulares usados no protocolo de tratamento muitas vezes são comprovadas como sendo resistentes a outras drogas, mesmo se aqueles gentes atuarem através de um mecanismo diferente daqueles das drogas usadas no tratamento específico. Este fenômeno é referido como resistência a droga ou a multidroga pleiotrópicas. Devido à resistência à droga, muitos cânceres comprovaram ou se tomaram refratários a protocolos de tratamento quimioterapêuticos.
Outras doenças ou condições associadas com, ou caracterizadas pela angiogênese indesejável são também difíceis de serem tratadas. No entanto, alguns compostos, tais que a protamina, hepaína e os esteróides foram propostos como endo úteis no tratamento de certas doenças específicas. Taylor et al. Nature 297: 307 (1982); Folkman et al., Science 221: 719 (1983); e as Patentes U. S. N°s. 5.001.116 e 4. 994. 443.
Existe ainda uma necessidade significativa quanto a métodos seguros e eficazes de tratamento, prevenção e controle do câncer e de outras doenças e condições, que incluem aquelas doenças que são referatárias a tratamentos convencionais, tais que cirurgia, terapia de radiação, quimioterapia e terapia hormonal, ao mesmo tempo em que reduzem ou evitam as toxicidades e/ou os efeitos colaterais associados com as terapias convencionais.
3. SUMÁRIO
São aqui providos os compostos isoindolina 4'-0-substituídos e os sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), prodrogas, clatratos, ou estereoisômeros dos mesmos.
São também providos métodos para tratar e controlar várias doenças ou distúrbios. Os métodos compreende administrar a um paciente, que esteja em necessidade de um tal tratamento ou controle, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto aqui provido, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, prodroga, clatrato, ou estereoisômero dos mesmos.
São além disso providos métodos para a prevenção de várias doenças e distúrbios, os quais compreendem administrar a um paciente, que esteja em necessidade de uma tal prevenção, uma quantidade profilaticamente efetiva de um composto aqui provido, ou de um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, prodroga, clatrato, ou estereoisômero do mesmo.
São também aqui providas composições farmacêuticas, formas de dosagem unitária única, regimes de dosagem e kits, que compreende um composto aqui provido, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, prodroga, clatrato, ou estereoisômero do mesmo.
4. DESCRIÇÃO DETALHADA
Em um modalidade, são providos compostos de isoindolina, e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, prodrogas, clatrato, e estereoisOmeros dos mesmos.
Em ainda uma outra modalidade, são providos métodos para o tratamento, controle, e prevenção de várias doenças e distúrbios, o que 5 compreende administrar a um paciente, que esteja em necessidade de um tal tratamento ou prevenção, uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente efetiva de um composto aqui provido, ou de um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, prodroga, clatrato ou estereoisômero do mesmo. Exemplos de doenças e distúrbios são aqui descritos.
Em outras modalidades, um composto aqui provido, ou um sal
farmaceuticamente aceitável, solvato, prodroga, clatrato, ou estereoisômero do mesmo, é administrado em combinação com uma outra droga (“segundo agente ativo”) ou tratamento. Os segundos agentes ativos incluem moléculas pequenas e moléculas grandes (por exemplo,proteínas e anticorpos), exemplos 15 dos quais sendo aqui providos, assim como células tronco. Métodos, ou terapias, que podem ser usados em combinação com a administração de compostos aqui providos incluem, mas não estão limitados a, cirurgia, transfusão de sangue, imunoterapia, terapia biológica, terapia de radiação e outras terapias baseadas em não-droga, presentemente usadas para tratar, 20 prevenir ou controlar os vários distúrbios aqui descritos.
São também providas composições farmacêuticas (por exemplo, formas de dosagem unitária única), que podem ser usadas nos métodos qui providos. Em uma modalidade, as composições farmacêuticas compreendem um composto aqui provido, ou um sal farmaceuticamente 25 aceitável, solvato, prodroga, clatrato ou estereoisômero do mesmo e, de um modo opcional, um segundo agente ativo.
4.1 COMPOSTOS
Em uma modalidade, os compostos aqui providos para o uso nas composições farmacêuticas e métodos possuem a fórmula I: OR1 I S *
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, prodroga, clatrato, ou estereoisômero dos mesmos, em que Y é C=O ou CH2, e R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, 5 heteroarilalquila, arilaminocarbonila, alquilcarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alcoxicarbonila, cicloalquilcarbonila,
heteroarilcarbonila ou heterociclilcarbonila; em que R1 é opcionalmente substituído por um ou mais, em certas modalidades, 1, 2, 3 ou 4 substituintes, um, dois ou três grupos selecionados a partir de alcóxi, halo, alquila, carbóxi, alquilaminocarbonila, alcoxicarbonila, nitro, amina, nitrila, haloalquila, hidróxi, e alquilsulfonila.
Em uma modalidade, Y é C =O. Em uma outra modalidade, Y
é CH2.
Em certas modalidades, R1 é alquila, alquenila, alquinila, arila, 15 aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, opcionalmente substituídos por um ou mais, em uma modalidade, um, dois ou três grupos selecionados a partir de alcóxi, halo, alquila e alquilsulfonila. Em uma modalidade, R1 é arila, aralquila ou heteroarilaalquila. Em certas modalidades, o anel arila ou heteroarila no grupo 20 R1 é um anel monocíclico de 5 ou 6 membros. Em certas modalidades, o anel heteroarila no grupo R1 é um anel monocíclico de 5 ou 6 membros contendo
1-3 heteroátomos selecionados a partir de O, N e S. Em certas modalidades, o anel arila ou heteroarila no grupo R1 é um anel bicíclico. Em certas modalidades, o anel heteroarila contém 1-3 heteroátomos selecionados a partir 25 de O, N e S e está ligado ao grupo alquila através de um heteroátomo no anel. Em certas modalidades, o anel heteroarila está ligado ao grupo alquila através de um átomo de carbono no anel. Em uma modalidade, R1 é fenila, benzila, naftilmetila, quinolilmetila, benzofurilmetila, benzotienilmetila, furilmetila ou tienilmetila, opcionalmente substituído por um ou mais, em uma modalidade, um, dois ou três grupos selecionados a partir de alcóxi, halo, alquila e alquilsulfonila. Em 5 uma modalidade, R1 é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados a partir de metóxi, cloro, bromo, flúor, metila e metilsulfonila.
Em outras modalidades, R1 é 2-metoxifenila, benzila, 3- clorobenzila, 4-clorobenzila, 3,4-diclorobenzila, 3,5-diclorobenzila, 3- fluorbenzila, 3-bromobenzila, 3-metilbenzila, 4-metilsulfonilbenzila, 3- metoxibenzila, naftilmetila, 3-quinolilmetila, 2-quinolilmetila, 2- benzofurilmetila, 2-benzotienilmetila, 3-clorotien-2-ilmetila, 4-fluorobenzotien
2-ilmetila, 2-furilmetila, 5-clorotien-2-ilmetila ou l-naft-2-iletila.
Em uma modalidade, R1 é heterociclila. Em certas modalidades, o anel heterociclila no grupo R1 é um anel monocíclico de 5 ou 6 membros contendo 1-3 heteroátomos selecionados a partir de O, N e S. Em certas modalidades, o anel heterociclila no grupo R1 é piperidinila ou tetraidropiranila.
Em certas modalidades, os compostos possuem a fórmula II:
o o
opcionalmente substituído por um, dois ou três grupos selecionados a partir de alquila, halo, alcóxi, carbóxi, alquilaminocarbonila, alcoxicarbonila, nitro, amina, nitrila, haloalquila, hidróxi e alquilsulfonila; ni é de 0-5, e as outras variáveis são como aqui descritas em um outro local.
, II
em que Y é C=O ou CH2, e R5 é arila ou heteroarila,
Em uma modalidade, Y é C=O. Em uma outra modalidade, Y
é CH2. Em uma modalidade, rii é 0 ou 1. Em certas modalidades, R5 é selecionado a partir de fenila, naftila, furila, tienila, benzofurila, benzotienila e quinolila, opcionalmente substituídos por um ou dois grupos selecionados a partir de metila, metóxi, cloro, flúor, bromo e metilsulfonila., Em ainda outras modalidades, R5 é fenila, 3-clorofenila, 4-clorofenila, 3,4-diclorofenila, 3,5- diclorofenila, 3-fluorofenila, 3-bromofenila, 3-metilfenila, 4- metilsulfonilfenila, 3-metoxifenila, naftila, 3-quinolila, 2-quinolina, 2- benzofurila, 2-benzotienila, 3-clorotien-2-ila, 4-fluorobenzotien-2-ila, 2- furila, 5-clorotien-2-ila ou l-naft-2-ila.
Em uma modalidade, ni é 0 ou 1. Em certas modalidades, R5 é selecionado a partir de fenila, benzila, naftila, furila, tienila, benzofurila, benzotienila e quinolila, opcionalmente substituídos por um ou dois grupos selecionados a partir de metila, metóxi, cloro, flúor, bormo e metilsulfonila.
Em uma modalidade, os compostos possuem a fórmula III:
em que as variáveis são como aqui descritas em um outro local. Em uma modalidade, Y é C=O. Em uma outra modalidade, Y
é CH2.
Em uma modalidade, R5 é: OCli kOi
' OU 5'
Os exemplos incluem, mas não estão limitados, àqueles abaixo descritos, ou a um sal farmaceuticamente aceitável, solvato (por exemplo, hidrato), prodroga, clatrato, ou estereoisômero dos mesmos:
oOcn
Em certas modalidades, o composto é: .ZX ο ο
cr-° 0
T >
OU
Em um modalidade, o composto é selecionado a partir de:
OH
Y0
çá-b=°
Cr
Vh
Como aqui usado, e a não ser que especificado de um outro modo, o termo “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se a sais preparados a partir de ácidos não-tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos. Os ácidos não-tóxicos adequados incluem ácidos orgânicos e inorgânicos, tais que, mas não limitados a, ácidos acético, algínico, antranílico, benzenossulfônico, benzóico, canforsulfônico, cítrico, etenossulfônico, fórmico, fumárico, fiiróico, glucônico, glutâmico, glucurônico, galacturônico, glicídico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, 5 láctico, maléico, málico, mandélico, metanossulfônico, múcico, nítrico, pamóico, pantotênico, fenilacético, propiônico, fosfórico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, sulfurico, ácido tartárico, ácido p-toluenossulfônico, e os similares. Em uma modalidade, são adequados os ácidos clorídrico, bromídrico, fosfórico, e sulfurico.
Como aqui usado, e a não ser que especificado de um outro
modo, o termo “solvato” significa um composto, que inclui ainda uma quantidade estequiométrica ou não-estequiométrica de um solvente ligado por forças intermoleculares não-covalentes. Quando o solvente é água, o solvato é um hidrato.
Como aqui usado, e a não ser que especificado de um outro
modo, o termo “prodroga” significa um derivado de um composto que pode hidrolisar, oxidar, ou de um outro modo reagir, sob condições biológicas (in vitro ou in vivo), de um modo a prover o composto. Exemplos de prodrogas incluem, mas não estão limitadas a, compostos que compreendem porções 20 bioidrolisáveis, tais que amidas bioidrolisáveis, ésteres bioidrolisáveis, carbamatos bioidrolisáveis, carbonatos bioidrolisáveis, ureídos bioidrolisáveis, e análogos de fosfato bioidrolisáveis. Outros exemplos de prodrogas incluem os compostos que compreendem as porções-NO,-N02,ONO, OU-ONO2. As prodrogas podem ser preparadas, de um modo típico, 25 através do uso de métodos bem conhecidos, tais que aqueles descritos em Burger1S Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolfred, 5a Ed., 1995), e Design of Prodrugs (H. Bundgarrd Ed., Elsevier, Nova Iorque, 1985).
Como aqui usado, e a não ser que especificado de um outro modo, os termos “carbamato bioidrolisável”, “carbonato bioidrolisável”, “ureído bioidrolisável” e “fosfato bioidrolisável” compreendem um carbamato, carbonato, ureído e fosfato, respectivamente, de um composto que ou: 1) não interfira com a atividade biológica do composto, mas que possa 5 conferir àquele composto propriedades vantajosas in vivo, tais que a absorção, a duração da ação, ou o início da ação; ou (2) seja biologicamente inativo, mas seja convertido in vivo ao composto biologicamente ativo. Exemplos de carbamatos bioidrolisáveis incluem, mas não estão limitados a, carbamatos que incluem alquilamina inferior, etilenodiamina substituído, aminoácido, 10 hidroxialquilamina, amina heterocíclica e heteroaromática, e porções amina de poliéter.
Como aqui usado, e a não ser que especificado de um outro modo, o termo “estereoisômero” abrange todos os compostos enanciomericamente/estereomericamente puros e os compostos enanciomericamente/estereomericamente enriquecidos aqui providos.
Como aqui usado, e a não ser que indicado de um outro modo, o termo “estereomericamente puro” compreende uma composição, que compreende um estereoisômero de um composto e está substancialmente isenta de outros estreoisômeros daquele composto. Por exemplo, uma 20 composição estereomericamente pura ou um composto tendo um centro quiral deverá estar substancialmente isento do enanciômero oposto do composto. Uma composição estereomericamente pura de um composto tendo dois centros quirais deverá estar substancialmente isenta de outros diastereômeros do composto. Um composto estereomericamente puro típico compreende 25 mais do que cerca de 80%, em peso de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 20%, em peso, de outros estereoisômeros do composto, mais do que cerca de 90%, em peso, de um estereoisômero do composto e menos do que 10%, em peso, dos outros estereoisômeros do composto, mais do que 95%, em peso, de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 5%, em peso, dos outros estereoisômeros do composto, mais do que cerca de 97%, em peso, de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 3%, em peso, dos outros estereoisômeros do composto, mais do que cerca de 98%, em peso, de um estereoisômero do 5 composto e menos do que cerca de 2 %, em peso, dos outros estereoisômero do composto ou mais do que cerca de 99%, em peso, de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 1 %, em peso, dos outros estereoisômeros do composto.
Como aqui usado, e a não ser que indicado de um outro modo, 10 o termo “estereomericamente enriquecido” compreende uma composição, que compreende mais do que cerca de 55%, em peso, de um estereoisômero de um composto, mais do que cerca de 60%, em peso, de um estereoisômero de um composto, mais do que 60%, em peso, de um estereoisômero de um composto, mais do que 70%, em peso, ou mais do que 80%, em peso, de um 15 estereoisômero de um composto.
Como aqui usado, e a não ser que indicado de um outro modo, o termo “enanciomericamente puro” compreende uma composição estereomericamente pura de um composto tendo um centro quiral. De um modo similar, o termo “enanciomericamente enriquecido” compreende uma 20 composição estereomericamente enriquecida de um composto tendo um centro quiral.
Como aqui usado, e a não ser que indicado de um outro modo, o termo “alquila” refere-se a um hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada saturado tendo um número de átomos de carbono tal como aqui especificado. 25 Em algumas modalidades, os grupos alquila possuem de 1 a 15, 1 a 10, 1 a 6, ou 1 a 3, átomos de carbono. Alquilas de cadeia reta saturadas representativas incluem metila, etila, n-propila, n-butila, n-pentila, e n-hexila; embora as alquilas ramificadas saturadas incluam isopropila, sec-butila, isobutila, tercbutila, isopentila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 2-metilexila, 3-metilexila, 4-metilexila, 5-metilexila, 2,3- dimetilbutila, e os similares. O termo “alquila” também abrange cicloalquila.
Como aqui usado, alquenila refere-se a um hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada contendo uma ou mais ligações duplas. Cadeias 5 carbono alquenila contém de 2 a 20 carbonos, e, em certas modalidades, contém de 1 a 8 ligações duplas, e as cadeias carbono alquenila de 2 a 16 carbonos, em algumas modalidades, contém 1 a 5 ligações duplas.
Como aqui usado, alquenila refere-se a um hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada contendo uma ou mais ligações triplas. 10 Cadeias carbono alquinila contém de 2 a 20 carbonos, em certas modalidades, contêm de 1 a 8 ligações triplas, e as cadeias carbono alquinila de 2 a 16 carbonos, em certas modalidades, contém de 1 a 5 ligações triplas. Grupos alquenila e alquinila exemplares neste caso incluem, mas não estão limitados a, eteno, propeno, buteno, penteno, 15 acetileno e hexila. Como aqui usado, alquila inferior, alquenila inferior e alquinila inferior referem-se a cadeia carbono tendo de cerca de 1 ou de cerca de 2 carbonos a até cerca de 6 carbonos.
Como aqui usado, e a não ser que especificado de um outro modo, o termo “cicloalquila” compreende uma espécie de alquila, que é 20 cíclica e contém de 3 a 15, de 3 a 9, de 3 a 6, ou de 3 a 5 átomos de carbono, sem ligações duplas alternadas ou ressonantes entre os átomos de carbono. Ele pode conter de 1 a 4 anéis. Exemplos de cicloalquilas não-substituídas incluem, mas não estão limitadas a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, e adamantila. Um cicloalquila pode 25 ser substituídos por um ou mais substituintes. Em algumas modalidades, um cicloalquila pode ser um cicloalquila fundido com grupos arila ou heteroarila.
Como aqui usado e a não ser que especificado de um outro modo, o termo “heterocicloalquila” compreende cicloalquila, em que um ou mais 'tomos de carbono são substituídos por heteroátomos, tais que, mas não limitados a, N, S e O. Em algumas modalidades, um grupo heterociclolquila contém de 2 a 14, de 2 a 8, de 2 a 7, de 2 a 5, ou de 2 a 4 átomos de carbono. Em algumas modalidades, heterocicloalquila pode ser heterocicloalquila 5 fundido com grupos arila ou heteroarila.
Como aqui usado, o termo “rila” compreende um anel aromático carbocíclico contendo de 5 a 14 átomos no anel. Os átomos no anel de um grupo arila carbocíclico são todos átomos de carbono. Todas as estruturas de anel incluem compostos tendo uma ou mais estruturas de anel, 10 tais que os compostos mono-, bi-e tricíclicos, assim como as porções carbocíclicas benzo-fundidas, tais que 5, 6, 7, 8-tetraidronaftila, e os similares. De um modo específico, o grupo arila pode ser um anel mono-, biou tricíclico. Grupos arila representativos incluem fenila, antracenila, fluorenila, indenila azulenila, fenantrenila e naftila.
Como aqui usado, “heteroarila” refere-se a um sistema de anel
aromático monocíclico ou multicíclico, em certas modalidades de cerca de 5 a cerca de 15 membros, em que um ou mais, em uma modalidade de 1 a 3, dos átomos no sistema de anel é um heteroátomo, ou seja, um elemento outro que carbono, que inclui, mas não está limitado a, nitrogênio, oxigênio ou enxofre. 20 O grupo heteroarila pode ser opcionalmente fundido a um anel benzeno. Os grupos heteroarila incluem, mas não estão limitados a furila, imidazolila, indolinila, pirrolidinila, pirimidinil, tetrazolila, tienila, piridila, pirrolila, Nmetilpirrolila, quinolinila e isoquinolinila.
Como aqui usado, “heterociclila “refere-se a um sistema de 25 anel não aromático monocíclico ou multicíclico, em uma modalidade de 3 a 10 membros, em uma outra modalidade de 4 a 7 membros, em uma modalidade adicional de 5 a 6 membros, em que um ou mais, em certas modalidades, 1 a 3, dos átomos no sistema de anel é um heteroátomo, ou seja um outro elemento que carbono, incluindo, mas não limitado a, nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em modalidades, em que o(s) heteroátomo(s) é (são nitrogênio, o nitrogênio é opcionalmente substituído por alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, aralquila, heteroaralquila, cicloalquila, heterociclila, cicloalquilalquila, 5 heterocicloalquila, acila, guanidino, ou o nitrogênio pode ser quaternizado para formar um grupo amônio, em que os substituintes são selecionados como acima.
Como aqui usado, “aralquila” refere-se a um grupo alquila, no qual um dos átomos de hidrogênio de alquila é substituído por um grupo arila. Como aqui usado “heteroaralquila” refere-se a um grupo
alquila, no qual um dos átomos de hidrogênio de alquila é substituído por um grupo heteroarila.
Como aqui usado, “alquilaminocarbonila” refere-se a C(O) NHR, no qual R é alquila, que inclui alquila inferior. Como aqui usado, 15 “dialquilaminocarbonila” refere-se a C(O) NR'R, no qual R' e R são independentemente alquila, que inclui alquila inferior; “carboxamida” referese a grupos da fórmula-NR'COR, nos quais R' e R são independentemente alquila, que inclui alquila inferior.
Como aqui usado, “arilaminocarbonila” refere-se a-C(O) NHR, no qual R é arila, que inclui arila inferior, tal que fenila.
Como aqui usado, “halo”, “halogênio” ou “halogeneto” referese a F, Cl, Br ou I.
Quando o número de qualquer determinado substituinte não é especificado (por exemplo, “haloalquila”), podem haver um ou mais substituintes presentes. Por exemplo, “haloalquila “pode incluir um ou mais dos mesmos ou diferentes halogênios.
Deve ser notado que, se existir uma discrepância entre uma estrutura ilustrada e um nome dado àquela estrutura, à estrutura ilustrada deve ser conferido mais peso. De um modo adicional, se a estequiometria de uma estrutura ou uma porção de uma estrutura não for indicada com, por exemplo, linhas em negrito ou tracejadas, a estrutura ou porção da estrutura deve ser interpretada como englobando todos os seus estereoisômeros.
4.2. MÉTODOS DE TRATAMENTO, PREVENÇÃO E
CONTROLE
São aqui providos métodos de tratamento, prevenção, e/ou controle de várias doenças ou distúrbios usando um composto aqui provido, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato (por exemplo, hidrato), prodroga, clatrato, ou estereoisômero dos mesmos.
Exemplos de doenças ou distúrbios incluem, mas não estão limitados a, câncer, distúrbios associados com angiogênese, dor, que inclui, mas não está limitada a, Síndrome da Dor Regional Complexa (“CRPS”), Degeneração Macular (“MD”) e sintomas relacionados, doenças da pele, 15 doenças pulmonares, distúrbios relacionados ao amianto, doenças parasíticas, distúrbios de imunodeficiência, distúrbios do CNS, injúria do CNS, ateroesclerose e distúrbios relacionados, sono disfuncional e distúrbios relacionados, hemoglobinopatia e distúrbios relacioandos (por exemplo, anemia), distúrbios relacionados a TNF-α, e outras várias doenças e 20 distúrbios.
Como aqui usado, a não ser que especificado de um outro modo, os termos “tratar”, “tratando” e “tratamento” referem-se à erradicação ou à melhora de uma doença ou distúrbio, ou de um ou mais sintomas associados com a doença ou distúrbio. Em certas modalidades, 25 os termos referem-se a minimizar o espalhamento ou a piora da doença ou do distúrbio como um resultado da administração de um ou mais agentes profiláticos ou terapêuticos a um paciente com uma tal doença ou distúrbio.
Como aqui usado, a não ser que especificado de um outro modo, o termo” prevenção refere-se ao tratamento com ou a administração de um composto aqui provido, com ou sem um outro composto artigo adicional, antes do início dos sintomas, de um modo particular a pacientes em risco de câncer e/ou outros distúrbios aqui 5 descritos. O termo “prevenção” inclui a inibição ou a redução de um sintoma da doença particular. Pacientes com uma história familiar de uma doença em particular são candidatos para os regimes preventivos em certas modalidades. Adicionalmente, os pacientes que apresentam uma história de sintomas recorrentes são também candidatos potenciais para a 10 prevenção. A este respeito, o termo “prevenção” pode ser usado de um modo intercambiável com o termo “tratamento profílático”.
Como aqui usado, e a não ser que especificado de um outro modo, os termos “controlar”, “controlando” e “controle” referem-se à prevenção ou ao retardo da progressão, espalhamento ou piora de uma 15 doença ou distúrbio, ou de um ou mais sintomas da mesma. Em certos casos, os efeitos benéficos que um paciente obtém a partir de um agente profílático ou terapêutico não resulta em uma cura da doença ou do distúrbio.
Como aqui usado, não ser que especificado de um outro modo, 20 uma “quantidade terapeuticamente efetiva” de um composto é uma quantidade suficiente para prover um benefício terapêutico no tratamento ou controle de uma doença ou distúrbio, ou de um modo a retardar ou a minimizar um ou mais sintomas associados com a doença ou distúrbio. Uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto significa uma 25 quantidade de um agente terapêutico, isoladamente ou em combinação com outras terapias, que provê um benefício terapêutico no tratamento ou no controle da doença ou distúrbio. O termo “quantidade terapeuticamente efetiva “pode compreender uma quantidade que melhora a terapia em geral, reduz ou evita os sintomas ou causas da doença ou do distúrbio ou aumenta a eficácia terapêutica de um outro agente terapêutico.
Como aqui usado, e a não ser que especificado de um outro modo, uma “quantidade profilaticamente efetiva” de um composto é uma quantidade suficiente para inibir ou reduzir um sintoma de uma doença ou 5 pra prevenir a recorrência de uma doença. Uma quantidade profilaticamente efetiva de um composto significa uma quantidade de agente terapêutico, isoladamente ou em combinação com outros agentes, que provê um benefício profílático na inibição ou redução de um sintoma de uma doença ou recorrência de uma doença. O termo “quantidade 10 profilaticamente efetiva” pode abranger uma quantidade, que melhora a profilaxia em geral ou que aumenta eficácia profilática de um outro gente terapêutico.
Exemplos de câncer e de condições pré-cancerosas incluem, mas não estão limitados, àqueles descritos nas patentes U. S. N0S 6. 281. 230 15 e 5. 635. 517 de Muller et al., em v'rias publicações de patente U. S, de Zeldis, incluindo as publicações n°s 2004/0220144A1, publicada em 4 de Novembro de 2004 ((Tratamento de Síndrome Mielodisplásica); 2004/0029832A1, publicada em 12 de fevereiro de 2004 (Tratamento de Vários Tipos de Câncer); e 2002/0087546, publicada em 6 de Maio de 22004 20 (tratamento de Doenças Mieloproliferativas). Os exemplos também incluem aqueles descritos na WO 2004/103274, publicada em 2 de Dezembro de 2004. Todas estas referências são incorporadas a estes, em suas totalidades, a título referencial.
Exemplos específicos de câncer incluem, mas não estão 25 limitados a, câncer de pele, tal que melanoma; nodo linfático; mama; cérvix; útero; trato gastrointestinal; pulmão; ovário; próstata; cólon; reto; boca; cérebro; cabeça e pescoço; garganta; testículos; rins; pâncreas; ossos; baço; fígado; bexiga; laringe; passagens nasais; e cânceres relacionados a AIDS. Os compostos são também úteis para o tratamento de cânceres do sangue e da medula espinhal, tais que o mieloma múltiplo e leucemias agudas e crônicas, por exemplo, leucemias linfoblástica, mielógena, linfocítica e mielocítica. Os compostos qui providos podem ser usados para o tratamento, a prevenção ou o controle ou de tumores primários ou 5 metastáticos.
Outros cânceres específicos incluem, mas não estão limitados a, malignidade avançada, amiloidose, neuroblastoma, meningioma, hemangiopericitoma, metástase cerebral múltipla, glioblastoma multiforme, glioblastoma, glioma do tronco cerebral, tumor 10 cerebral maligno de prognóstico fraco, glioma maligno, glioma maligno recorrente, astrocitoma anaplástico, oligodendrioma anaplástico, tumor neuroendócrino, adenocarcinona retal, câncer colorretal de Dukes C & D, carcinoma colorretal não seccionável, carcinoma hepatocelular mestastático, sarcoma de Kaposi, leucemia mieloblástica aguda 15 carotípica, leucemia linfocítica crônica (CLL), linfoma de Hodgkin, linfoma de não-Hodgkin, linfoma da célula T cutâneo, linfoma da célula B cutâneo, linfoma da célula B grande difuso, linfoma folicular de baixo grau, melanoma mestastático (melanoma localizado, incluindo, mas não limitado, ao melanoma ocular), mesotelioma maligno, síndrome de 20 mesotelioma de efusão pleural, carcinoma peritoneal, carcinoma seroso papilar, sarcoma ginecológico, sarcoma do tecido mole, escleroderma, vasculite cutânea, histiocitose da célula de Langerhans, leiomiosarcoma, fibrodisplasia ossificante progressiva, câncer da próstata refratário a hormônio, sarcoma do tecido mole de alto risco seccionado, carcinoma 25 hepatocelular não-seccionável, macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma de Smoldering, mieloma indolente, câncer da trompa de falópio, câncer da próstata independente de andrógeno, câncer da próstata não metastático de estágio IV dependente de andrógeno, câncer da próstata insensível a hormônio, câncer da próstata insensível a quimioterapia, carcinoma da tireóide papilar, carcinoma da tireóide folicular, carcinoma da tireóide medular, e leiomioma. Em uma modalidade específica, o câncer é metastático. Em uma outra modalidade, o câncer é refratário ou resistente à quimioterapia ou à radiação.
Em uma modalidade, são aqui providos métodos de
tratamento, prevenção ou controle de várias formas de leucemias, tais que a leucemia linfocítica crônica, a leucemia mielocítica crônica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda, e leucemia mieloblástica aguda, incluindo as leucemias que são recorrentes, refratárias ou resistentes, 10 tal como exposto na Publicação U. S. N0 2006/0030594, publicada em 9 de Fevereiro de 2006, que é incorporada a esta, em sua totalidade, a título referencial.
O termo “leucemia” refere-se a neoplasmas malignos de tecidos formadores de sangue. A leucemia inclui, mas não está limitada a, 15 leucemia linfocítica crônica, leucemia mielocítica crônica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda, e leucemia mieloblástica aguda. A leucemia pode ser recorrente, refratária ou resistente à terapia convencional. O termo “recorrente” refere-se a uma situação, em que pacientes, que tiveram uma remissão da leucemia após a terapia, 20 apresentam um retorno de células de leucemia na medula espinhal e um decréscimo nas células sanguíneas normais. O termo “refratário ou resistente “refere-se a uma circunstância, em que os pacientes, mesmo após o tratamento intensivo, apresentam células de leucemia residuais em sua medula.
Em ainda uma outra modalidade, são aqui providos métodos
de tratamento, prevenção ou controle de vários tipos de linfomas, que incluem um linfoma Não-Hodglin (NHL)). O termo “linfoma” refere-se a um grupo heterogêneo de neoplasmas provenientes dos sistemas reticuloendotelial e linfático. Exemplos de doenças e distúrbios associados com, ou caracterizados por angiogênese indesejável incluem, mas não estão limitados a, doenças inflamatórias, doenças autoimunes, doenças virais, doenças genéticas, doenças alérgicas, doenças bacterianas, doenças neovasculares 5 oculares, doenças neovasculares coroidais, doenças neovasculares da retina, e rubeose (neovascularização do ângulo). Exemplos específicos de doenças e distúrbios associados com, ou caracterizados por angiogênese indesejável incluem, mas não estão limitados a, artrite, endometriose, mal de Crohn, falha cardíaca, falha cardíaca avançada, dano renal, endotoxemia, síndrome do 10 choque tóxico, osteoartrite, replicação de retrovírus, rejeito, meningite, fibrose induzida por sílica, fibrose induzida por amianto, distúrbio veterinário, hipercalcemia associada a malignidade, derrame, choque circulatório, periodontite, gengivite, anemia macrocítica, anemia refratária, a síndrome de deleção-5q.
Exemplos de dor incluem, mas não estão limitados, àqueles
descritos na publicação de patente U. S. N0 2005/0203142, publicado em 15 de setembro de 2005, que é incorporada a esta, a título referencial. Tipos específicos de dor incluem, mas não estão limitados, a dor visceral, enxaqueca, dor de cabeça e dor pós-operativa.
Exemplos de dor nociceptiva incluem, mas não estão
limitados, a dor associadas com queimaduras químicas ou térmicas, cortes da pele, contusões da pele, osteoartrite, artrite reumatóide, tendinite, e dor miofascial.
Exemplos de dor neuropática incluem, mas não estão limitados 25 a, CRPS tipo I, CRPS tipo II, distrofia simpática de reflexo (RSD), distrofia neurovascular de reflexo, distrofia de reflexo, síndrome da dor mantida simpaticamente, causalgia, atrofia de osso de Sudeck, algoneurodistrofia, síndrome de mão e ombro, distrofia pós-traumática, neuralgia trigeminal, neuralgia pós-herpética, dor relacionada a câncer, dor de membro fantasma, fibromialgia, síndrome de fadiga crônica, dor de injúria da medula espinhal, dor pós-derrame central, radiculopatia, neuropatia diabética, dor pós-derrame, neuropatia luética, e outras condições neuropáticas dolorosas, tais que quelas induzidas por drogas, tais que vincristina e velcade.
5 Como aqui usados, os termos “síndrome de dor regional
complexa”, “CRPS” e “síndromes relacionadas” CRPS” significam um distúrbio de dor crônico caracterizado por ou mais dos seguintes: dor, quer seja espontânea ou evocada, que inclui alodinia (resposta dolorosa a um estímulo, que não é, de um modo usual, doloroso) e hiperalgesia (resposta 10 exagerada a um estímulo, que é, de um modo usual, apenas brandamente doloroso); dor, que é desproporcional ao evento que a produz (por exemplo, anos de dor severa após um esporão no calcanhar); dor regional que não está limitada a uma distribuição de nervo periférico único; e desregulação autonômica (por exemplo, edema, alteração no fluxo sanguíneo e hiperidrose) 15 associada com alterações da pele tróficas (anormalidades de crescimento do cabelo e das unhas e ulceração cutânea).
Exemplos de MD e de síndromes relacionadas incluem, mas não estão limitados, àquelas descritas na publicação de patente U. S. N0 2004/0091455, publicada em 13 de Maio de 2004, que é incorporada a esta, a 20 título referencial. Exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a, MD atrófica (seca), MD exsudativa (úmida), maculopatia relacionada à idade (ARM), neovascularização coroidal (CNVM), destacamento do epitélio do pigmento retinal (PED), e atrofia do epitélio do pigmento retinal (RPE).
Exemplos de doenças da pele incluem, mas não estão 25 limitados, àquelas descritas na Publicação U. S. N0 2005/0214328A1, publicada em 29 de Setembro de 2005, que é incorporada a esta, a título referencial. Exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a, queratoses e sintomas relacionados, doenças da pele ou distúrbios caracterizados pelo crescimento excessivo da epiderme, acne e rugas. Como aqui usado, o termo “queratose” refere-se qualquer lesão na epiderme, marcada pela presença de crescimentos excessivos circunscritos da camada cerosa, incluindo, mas não limitados a, queratose actínica, queratose seborréica, querato acantoma, queratose folicularis 5 (doença de Darier), queratose folicular invertida, queratoderma palmoplantar (PPK, queratose palmaris e plantaris), quetose pilaris, e queratose de argamassa. O termo “queratose actínica” também se refere a queratose senil, queratosis senilis, verruca senilis, plana senilis, queratose solar, queratoderma ou queratoma. O termo “queratose seborréica “também se refere à verruga 10 seborréica, verruga senil, ou ao papiloma da célula basal. A queratose é caracterizada por um ou mais dos sintomas que se seguem: aparência grossa, papulos eritematosos, placas, espículos ou nódulos sobre superfícies expostas (por exemplo, face, mãos, relhas, pescoço, pernas e tórax), excrescência de queratina referidas como chifres cutâneos, hiperqueratose, telangiectasias, 15 elastose, lentinginas pigmentadas, acantose, paraquetose, disqueratoses, papilomatose, hiperpigmentação das células basais, atipia celular, figuras mitóticas, adesão célula-célula anormal, infiltrados inflamatórios densos, e pequena prevalência de carcinomas da célula escamosa.
Exemplos de doenças da pele ou de distúrbios caracterizados 20 pelo crescimento excessivo da epiderme incluem, mas não estão limitados a, quaisquer condições, doenças ou distúrbios marcados pela presença de crescimentos excessivos da epiderme, incluindo, mas não limitados a, infecções associadas com papiloma vírus, queratoses arsênicas, sinal de Leser-Trélat, disqueratoma ceroso (WD), trichostasis spinulosa (TS), 25 eritroqueratodermia variabilis (EKV) iquitiose fetal (iquitiose de arlequim), coxins da planta do pé, melanoacatoma cutâneo, proqueratose, psoríase, carcinoma da célula escamosa, papilomatose confluente e reticulada (CRP), acroordons, chifre cutâneo, Doença de Cowden (síndrome de hamartoma múltiplo), dermatose papulosa nigra (DPN), síndrome do nervo epidérmico (ENS), iquitiose vulgaris, molluscum contagiosum, prurigo nodularis, e acanthosis nigricans (AN).
Exemplos de distúrbios pulmonares incluem, mas não estão limitados, àqueles descritos na publicação U. S. N0 2005/0239842A1, publicada em 27 de Outubro de 2005, que é incorporada a este, a título referencial. Exemplos específicos incluem a hipertensão pulmonar e os distúrbios relacionados. Exemplos de hipertensão pulmonar e de distúrbios relacionados incluem, mas não estão limitados a: hipertensão pulmonar primária (PPH); hipertensão pulmonar secundária (SPH); PPH familiar; PPH esporádico; hipertensão pulmonar pré-capilar; hipertensão arterial pulmonar (PAH); hipertensão arterial pulmonar; hipertensão pulmonar idiopática; arteriopatia pulmonar trombótica (TPA); arteriopatia pulmonar plexogênica; hipertensão pulmonar das classes I a IVB funcional; e hipertensão pulmonar associada com, ou relacionada a, ou secundária, disfunção ventricular esquerda, doença valvular mitral, pericardite constritiva, estenose aórtica, cardiomiopatia, fibrose mediastinal, drenagem venosa pulmonar anômala, doença veno-oclusiva pulmonar, doença vascular de colágeno, doença cardíaca congênita, infecção por vírus de HIV, drogas e toxinas, tais que fenfluraminas, doença cardíaca congênita, hipertensão venosa pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença pulmonar intersticial, respiração desordenada no sono, distúrbio de hipoventilação alveolar, exposição crônica à alta altitude, doença pulmonar neonatal, displasia capilar alveolar, doença da célula falciforme, outros distúrbios de coagulação, tromboêmbolos crônicos, doença do tecido conectivo, outros distúrbios de coagulação, tromboêmbolos crônicos, doença do tecido conectivo, lupus, incluindo lupus sistêmico e lupus cutâneo, esquistossomíase, sarcoidose ou hemangiomatose capilar.
Exemplos de distúrbios relacionados a amianto incluem, mas não estão limitados, àqueles descritos na publicação U. S. N0 2005/00100529, publicada em 12 de maio de 2005, que é incorporada a este, a título referencial. Exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a, mesotelioma, abestose, efusão pleural maligna, efusão exsudativa benigna, placas pleurais, calcificação pleural, espessamento pleural difuso, atelectase 5 arredondada, massas fibróticas, e câncer de pulmão.
Exemplos de doenças parasíticas incluem, mas não estão limitadas, àquelas descritas na publicação U.S. N0 2006/0154880, publicada em 13 de julho de 2006, que é incorporada a esta, a título referencial. As doenças parasíticas incluem as doenças e os distúrbios causados por parasitas 10 intracelulares humanos, tais que, mas não limitados a, P. falcifarium, P. Ovale, P. vivax, P. malariae, L. Donavari, L. infantum, L. aethiopica, L.major, L. mexicana, L. brasiliensis, T. Gondii, B. microti, B. divergens, B. coli, C. parvum, C. cayelanensis, E. histolytica, I. belli, S. mansonii, S. haematobium, Trypanosoma ssp., Taxoplasma ssp., e O. valvulus. Outras doenças e 15 distúrbios, causados por parasitas intracelulares não-humanos, tais que, mas não limitados a, Babesia bovis, Babesia canis, Banesia Gibsoni, Besnoitia darlingi, Cytausxzoon felis, Eimeria ssp., Hammondia ssp., e Theileria ssp., estão também abrangidos. Os exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a, malária, babesiose, tripanossomíase, leishmaníase, toxoplasmose, 20 meningoencefalite, ceratite, amebíase, giardase, criptoesporidiose, isosporíase, cicloesporíase, microesporidiose, ascaríase, tricuríase, ancilostomíase, estrongiloidiase, toxocaríase, triquinose, filariase linfática, oncocerciase, filariase, esquistossomiase, e dermatite causada por esquistossomas animais.
Exemplos de distúrbios de imunodeficiência incluem, mas não
estão limitados, àqueles descritos no pedido U.S. N0 11/289.723, depositado em 30 de novembro de 2005. Os exemplos específicos incluem, mas não estão limitados, a deficiência de deaminase adenosina, deficiência de anticorpos com Igs normais ou elevados, ataxia-telangiectasia, síndrome de linfólito puro, imunodeficiência variável comum, imunodeficiência com timona, disgênese reticular, síndrome de Nezelof, deficiência de subclasse de IgC seletiva, hipogamaglobulinemia transitória da infância, síndrome de WiscottAldrich, agamaglobulinemia ligada por X, imunodeficência combinada severa ligada por X.
Exemplos de distúrbios do CNS incluem, mas não estão limitados, àqueles descritos na publicação U. S. N0 2005/01433344, publicada em 30 de junho de 2005, que é incorporada a esta, a título referencial., Os exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a, Esclerose Lateral 10 Amiotrófica, Mal de Alzheimer, Mal de Parkinson, Mal de Hutington, Esclerose Múltipla e outros distúrbios neuroimunológicos, tais que a Síndrome de Tourette, delírio, ou distúrbios na consciência que venham a ocorrer durante um curto período de tempo, e o distúrbio amnésico, ou danos de memória discretos, que venham a ocorrer na ausência de outros danos do 15 sistema nervoso central.
Exemplos de danos do CNS e outras síndromes relacionadas incluem, mas não estão limitados, àqueles descritos na publicação U.S. N0 2006/0122228, publicada em 8 de junho de 2006, que é incorporada a esta, a título referencial. Os exemplos específicos incluem, mas não estão limitados 20 a, injúria/dano do CNS e síndromes relacionadas, que incluem, mas não estão limitadas a, injúria cerebral primária, injúria cerebral secundária, injúria cerebral traumática, injúria cerebral focal, injúria axonal difusa, injúria da cabeça, concussão, síndrome pós-concussão, contusão cerebral e laceração, hematoma subdural, hematoma epidérmico, epilepsia pós-traumática, estado 25 vegetativo crônico, SCI completo, SCI incompleto, SCI agudo, SCI subagudo, SCI crônico, síndrome da medula central, síndrome de Brown-Sequard, síndrome da medula anterior, síndrome medullaris conus, síndrome de cauda equina, choque neurogênico, choque espinhal, nível alterado de consciência, dor de cabela, náusea, emese, perda de memória, tontura, diplopia, visão enevoada, instabilidade emocional, distúrbios do sono, irritabilidade, incapacidade de concentração, nervosismo, dano comportamental, déficit cognitivo e ataques.
Outras doenças e distúrbios incluem, mas não estão limitados 5 a, doenças virais, genéticas, alérgicas, e autoimunes. Os exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a, HIV, hepatite, síndrome da aflição respiratória do adulto, doenças de ressorção óssea, doenças inflamatórias pulmonares crônicas, dermatite, fibrose cística, choque séptico, sepse, choque endotóxico, choque hemodinâmico, síndrome de sepse, injúria pós-reperfusão 10 isquêmica, meningite, psoríase, doença fibrótica, caquexia, doença de enxerto contra hospedeiro, rejeição de enxerto, doença auto-imune, esclerose múltipla, lupus eritrematoso sistêmico, ENL em lepra, dano por radiação, câncer, asma e injúria alveolar hipertóxica.
Exemplos de ateroesclerose e de condições relacionadas 15 incluem, mas não estão limitados, àqueles expostos na publicação U. S N0 2002/0054899, publicada em 9 de maio de 2002, que é incorporada a esta, a título referencial. Os exemplos específicos incluem, mas não estão limitados, a todas as formas de condições, que envolvem a ateroesclerose, incluindo a restenose após a intervenção vascular, tal que angioplastia, colocação de stent, 20 ateroctomia e enxerto. Todas as formas de intervenção vascular são aqui contempladas, incluindo as doenças do sistema cardiovascular e renal, tais que, mas não limitadas a, angioplastia renal, intervenção coronária percutânea (PCI), angioplastia coronária transluminal percutânea (PTCA), angioplastia transluminal percutânea da carótida (PTA), enxerto de ponte coronária, 25 angioplastia com implantação de stent, intervenção transluminal percutânea periférica do ilíaco, femural ou das artérias popliteais, e a intervenção cirúrgica utilizando enxertos artificiais impregnados. O gráfico que se segue provê uma lista das principais artérias sistêmicas, que podem necessitar tratamento, todas as quais são aqui contempladas: Tabela I Artéria Areas do Corpo Supridas Axilar Ombros e axilas Braquial Braço superior Braquiocefálica Cabeça, pescoço e braço Celíaca E dividida em artérias gástrica esquerda, esplênica e hepática Carótida comum Pescoço Ilíaca comum E dividida em artérias ilíacas externa e interna Coronária Coração Femural Profunda Coxa Digital Dedos Dorsalis pedis Pés Carótida externa Pescoço e regiões da cabeça externas Ilíaca externa Artéria Femural Femural Coxa Gástrica Estômago Hepática Fígado, vesícula biliar, pâncreas e duodeno Mesentérica inferior Cólon descendente, reto e parede pélvica Carótida interna Pescoço e regiões internas da cabeça Ilíaca interna Reto, bexiga urinária, genitália externa, nádegas Gástrica esquerda músculos, útero e vagina Sacral Médio Esôfago e estômago Ovário Sacro Arco palmar Ovários Peroneal Mão Popliteal Panturrilha Radial Pulmões Renal Antebraço Esplênica Rins Subclaviana Estômago, pâncreas e baço Mesentérica superior Ombros Testicular Pâncreas, intestino delgado, cólon ascendente e transverso Ulnar Testículos Antebraço Exemplos de sono disfuncional e de síndromes relacionadas
incluem, mas não estão limitados, àqueles descritos na Publicação U.S. N0 7 2005/0222209A1, publicada em 6 de Outubro de 2005, que é incorporada a esta, a título referencial. Os exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a, ronco, apnéia do sono, insônia, narcolepsia, síndrome da perna inquieta, terrores noturnos, sonanbulismo, ingestão de alimentos durante o sono, e sono disfuncional associados com condições neurológicas ou inflamatórias crônicas. As condições neurológicas ou inflamatórias crônicas incluem, mas não estão limitadas a, Síndrome da Dor regional Complexa, dor dorsal inferior crônica, dor musculoesquelética, artrite, radiculopatia, dor associada com o câncer, fibromialgia, síndrome da fadiga crônica, dor visceral, dor da bexiga, pancreatite crônica, neuropatias (diabética, pósherpética, traumática ou inflamatória), e distúrbios neurodegenerativos, tais que o Mal de Parkinson, Mal de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, Mal de Huntington, bradiquinesia; rigidez muscular; tremor parkinsoniano; andadura parkinsoniana; congelamento do movimento; depressão; memória de longo termo falha; síndrome de Rubinstein-Taybi (RTS); demência; instabilidade postural; distúrbios hipocinéticos; distúrbios de sinucleina; atrofias de sistema múltiplas; degeneração estriatonigral; atrofia olivopontocerebelar; síndrome de Shy-Drager; doença neuronal motora com características parkinsonianas; demência de corpo de Lewys; distúrbios de patologia de Tau; paralisia supranuclear progressiva; degeneração corticobasal; demência frontotemporal; distúrbios de patologia amilóide; dano cognitivo brando; mal de Alzheimer com parkinsonismo; mal de Wilson; mal de Hallervorden-Spatz; mal de Chediak-Hagashi; ataxia espinocerebelar SCA-3; parkinsonismo de distonia ligado por X; mal de prion; distúrbios hipercinéticos; coréia; balismo; tremores de distonia; Esclerose Lateral Amiotrófica (ALS); trauma do CNS e mioclonia.
Exemplos de hemoglobinopatia e de distúrbios relacionados incluem, mas não estão limitados, àqueles descritos na publicação U.S. N0 2005/0143420A1, publicada em 30 de junho de 2005, que é incorporada a esta, a título referencial. Os exemplos específicos incluem, ms não estão 25 limitados a, hemoglobinopatia, anemia da célula falciforme, e outros distúrbios relacionados à diferenciação de células CD34+.
Exemplos de distúrbios relacionados a TNF-α incluem, mas não estão limitados, àqueles descritos na WO 98/03502 e na WO 98/54170, ambos os quais são incorporados a esta, em sua totalidade, a título referencial. Os exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a: endotoxemia ou síndrome do choque tóxico; caquexia; síndrome do estresse respiratório do adulto; doenças de ressorção óssea, tais que artrite; hipercalcemia; Reação de Enxerto contra Hospedeiro; malária cerebral; inflamação; crescimento de 5 tumor; doenças inflamatórias pulmonares; injúria por reperfusão; enfarte do miocárdio; derrame; choque circulatório; artrite reumatóide; mal de Crohn; infecção por HIV e AIDS; outros distúrbios, tais que a artrite reumatóide, espondilite reumatóide, osteoartrite, artrite psoriática e outras condições artríticas, choque séptico, sepse, choque endotóxico, doença de enxerto contra 10 hospedeiro, rejeição, mal de Crohn, colite ulcerativa, esclerose múltipla, eritromatose do lupus sistêmico, ENL em lepra, HIV, AIDS, e infecções oportunísticas em AIDS; distúrbios, tais que o choque séptico, sepse, choque endotóxico, choque hemodinâmico e síndrome de sepse, injúria por reperfusão pós-isquêmica, malária, infecção micobacteriana, meningite, 15 psoríase, falha cardíaca congestiva, doença fibrótica, caquexia, rejeição por enxerto, condições oncogênicas ou cancerosas, asma, doença autoimune, danos por radiação, e injúria alveolar hiperóxica; infecções virais, tais que aquelas causadas pelos vírus da herpes; conjuntivite viral; ou dermatite atópica.
Em outras modalidades, o uso de compostos aqui providos em
várias aplicações imunológicas, isto é, o uso de compostos qui providos em combinação com uma vacinação, por exemplo, como um adjuvante de vacina. Embora quaisquer métodos e modos de uso dos compostos aqui providos em combinação com um vacina sejam aqui contemplados, um exemplo não25 limitativo de tais usos é o uso dos compostos aqui providos como adjuvantes de vacina, de acordo com os regimes de administração expostos no pedido Provisório U. S. N0 60/712. 823, depositado em 1 de Setembro de 2005, que é incorporado a este, em sua totalidade, a título referencial. Estas modalidades também se referem a usos de compostos aqui providos em combinação com vacinas, de um modo a tratar ou a evitar o câncer ou doenças infecciosas, e a outros vários usos de compostos aqui providos, tais que, mas não limitados a, redução ou dessensibilização de reações alérgicas.
Doses de um composto aqui provido, ou de um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, estereoisômero ou prodroga do mesmo, podem variar, dependendo de fatores, tais que: a indicação específica a ser tratada, evitada, ou controlada; a idade e a condição de um paciente; e a quantidade de segundo agente ativo usado, se houver. De um modo geral, um composto aqui provido, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, estereoisômero ou uma prodroga dos mesmos, pode ser usada em uma quantidade de a partir de cerca de 0,1 a cerca de 500 mg por dia, e pode ser ajustada de um modo convencional (por exemplo, a mesma quantidade administrada a cada dia de tratamento, prevenção ou período de controle), em ciclos (por exemplo, um semana sim, uma semana não), ou em uma quantidade, que aumente ou diminua ao longo do curso de tratamento, prevenção, ou controle. Em ainda outras modalidades, a dose pode ser de cerca de 1 mg a cerca de 300 mg, de cerca de 0,1 mg a cerca de 150 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 200 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 100 mg, de cerca de 0,1 mg a cerca de 50 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 50mg, de cerca de 10 mg a cerca de 50 mg, de cerca de 20 mg a cerca de 30 mg, ou de cerca de 1 mg a cerca de 20 mg.
4.3. SEGUNDOS AGENTES ATIVOS
Um composto aqui provido, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, prodroga, clatrato, ou estereoisômero do mesmo, pode ser combinado com outros compostos farmacologicamente ativos (“segundos agentes ativos”) em métodos e composições aqui providos. Certas combinações podem operar de um modo sinérgico no tratamento de doenças ou distúrbios de tipos particulares, e de condições e sintomas associados com tais doenças ou distúrbios. Um composto aqui provido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, solvato, clatrato, estereoisômero ou prodroga do mesmo, pode também operar de um modo a aliviar os efeitos adversos associados com certos segundos agentes ativos, e vice-versa.
Um ou mais segundos ingredientes ou agentes ativos podem ser usados os métodos e composições aqui providos. Os segundos agentes ativos podem ser moléculas grandes (por exemplo, proteínas) ou moléculas pequenas (por exemplo, moléculas sintéticas orgânicas, organometálicas ou orgânicas).
Exemplos de agentes ativos de molécula grande incluem, mas 10 não estão limitados, a fatores de crescimento hematopoiéticos, citoquinas, e anticorpos monoclonais e policlonais. Exemplos específicos dos agentes ativos são os anticorpos monoclonais anti-CD40 (tais que, por exemplo, SGN40); inibidores de histona deacetilase (tais que, por exemplo, SHA e LAQ 824); inibidores de proteína-90 de choque térmico (tais que, por exemplo, 1 ΤΙ 5 AAG) inibidores de quinase do receptor do fator de crescimento 1 tipo insulina; inibidores de quinase do receptor do fator de crescimento endotelial vascular (tal que, por exemplo, PTK 787): inibidores do receptor do fator de crescimento de insulina; inibidores de acetil transferase do ácido lisofosfatídico; inibidores de IKB quinase; inibidores de p38 MAPK; 20 inibidores de EGFR (tais que, por exemplo, gefinitib e erlonitib HCL); anticorpos HER-2 (tais que, por exemplo, bevacizumab (Avastin™); inibidores de VEGFR (tais que, por exemplo, inibidores de quinase específicos flk-1, SU 5416 e ptk 787/zk222584); inibidores de P13K (tais que, por exemplo, wortmanina); inibidores de C-Met (tais que, por exemplo, PHA25 665752); anticorpos monoclonais (tais que, por exemplo, rituximab (Rituxan®), tositumomab (Bexxar(S)), edrecolomab (Panorex®) e G250); e anticorpos anti-TNF-α. Exemplos de agentes ativos de molécula pequena incluem, mas não estão limitados, agentes anticâncer e antibióticos (por exemplo, claritromicina). Segundos compostos ativos específicos, que podem ser combinados com os compostos aqui providos, podem variar dependendo da indicação específica a ser tratada, prevenida ou controlada.
Por exemplo, para o tratamento, a prevenção ou o controle de 5 câncer, os segundos agentes ativos incluem, mas não estão limitados a: semaxanib; ciclosporina; etanercept; doxiciclina; bortezomib; lapanitib (Tykerb®); acivicina; aclarubicina; hidrocloreto de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de metrantrona; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginase; asperlina; azacitidina;
azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; hidrocloreto de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequifar sódico; bropirimina; bussulfano; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatina; carmustina; hidrocloreto de carubicina; carzelesina; cedefingol; celecoxib; clorambucil; citolemicina; cisplatina;
cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; decarbazina; dactinomicina; hidrocloreto de daunorubicina; decitabina; dexormaplatina; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; docetaxel; doxorubicina; hidrocloreto de doxurubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; hidrocloreto de efomitina;
elsamitrucina; enloplatina; enpromato; epipropidina; hidrocloreto de epirubicina; erbulozol; hidrocloreto de esorubicina; estramsutina; fosfato de estramustina sódico; etanidazol; etoposídeo; fosfato de etoposídeo; etoprina; hidrocloreto de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluoruracila; fluorocitabina; fosquidona; fostriecina sódica;
gemcitabina; hidrocloreto de gemcitabina; hidroxiuréia; hidrocloreto de diarubicina; ifosfamida; ilmofosina; iproplatina; irinotecano; hidrocloreto de irinotecano; acetato de lanreotídeo; letrozol; acetato de leuprolídeo; hidrocloreto de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; hidrocloreto de losoxantrona; mesoprocol; maytansina; hidrocloreto de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalano; menogaril; mercaptopurina; metotrexato;metotrexato sódico; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitrocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; hidrocloreto de mitoxantrona; ácido 5 micofenólico; nocodazol; nogalamicina; omaplatina; oxissurano; paclitaxel; pepasgarse; peliomicina; pentamsutina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromano; pipossulfano; hidrocloreto de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfímero sódico; porfiromicina; prednimustina; hidrocloreto de procarbazina; puromicina; hidrocloreto de puromicina; pirazofurina; 10 riboprina; safmgol; hidrocloreto de safmgol; semustina; simtrazeno; esparfosato sódico; esparsomicina; hidrocloreto de espirogermânio; espiromustina; espiroplatina; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalano sódico; taxotere; tegafur; hidrocloreto de teloxantrona; temoporfirina; teniposídeo; teroxirona; testolactona; tiamiprina; 15 tioguamina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; hidrocloreto de tubulozol; uracil mostarda; uredepa; vapreotídeo; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de 20 vinleurosina; tartarato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatina; zinostatina; e hidrocloreto de zorubicina.
Outros segundos agentes incluem, mas não estão limitados a: 20-epi-l, 25-diidroxivitamina D3; 5-etiniluracila; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecilpenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas de ALL-TK; 25 altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelídeo; anastrozol; andrografolídeo; inibidores de angiogênese; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína-1 morfogenética antidorsalizante; antiandrógeno; carcinoma prostático; antiestrógeno; antineoplastona; oligonucleotídeos anti-sentido; glicinato de afidicolina; moduladores do gene de apoptose; reguladores de apoptose; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina deaminase; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastina 1; axinastina 2; axinastina 3; azasetrona; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastat; antagonistas de 5 BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilestauroporina; derivados de beta lactama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimidina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; capecitabina; 10 carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inibidor derivado de cartilagem; carzelesina; inibidores de caseína quinase (ICOS); castanoespermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; cloroquioxalina sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de 15 combrestastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; fator citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; deidrolidemina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil; diaziquona; didemina B; didox; 20 dietilnorespermina; diidro-5-azacitidina; diiidrotaxol, 9-dioxamicina; difenil espiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetoma; doxifluridina; doxorubicina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebseleno; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflomitina; elemeno; emitefur; epirubicina; epristerídeo; análogo de estramustina; agonistas de estrogênio; 25 antagonistas de estrogênio; etanidazol; fosfato de etoposídeo; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastima; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; hidrocloreto de fluorodaunorinicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; gadolíneo texafirina; nitrato de gálio; galocitabina; ganirelix; inibidores de gelatinase; gemcitabina; inibidores de glutationa; hepsulfam; heregulina; hexametileno bisacetamida; hipericina; ácido ibandrônico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imatinib (Gleevec®); imiquimod; peptídeos imunoestimulantes; inibidor de receptor do fator de crescimento-1 tipo 5 insulina; agonistas de interferona; interferonas; interleucinas; iobenguano; iododoxorubicina; ipomeanol; 4-iroplact; irsogladina; isobengazol; isoomoalicondrina B: itasetrona; jasplaquinolídeo; kahalalida F; triacetato de lamelarina-N; lanreotídeo; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinano; leptolestatina; letrozol; fator de inibição de leucemia; leucócito alfa 10 interferona; leuprolídeo + estrogênio + progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina linear; peptídeo de disscarídeo lipofílico; compostos de platina lipofílicos; lissoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; loxoribina; lurtotecano; lutécio texfirina; lisofilina; peptídeos líticos; maitansina; manostatina A; marimastat; 15 masoprocol; maspina; inibidores de matrilisina; inibidores de metaloproteinase de matriz; menogaril; merbarona; meterelina; metioninase; metoclopramida; inibidor de MIF; mifepriostona; miltefosina; mirimostim; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafídeo; fator de crescimento-saporina de fibroblasto de mitotoxina; mitoxantrona; mofaroteno; 20 molgramostim; Erbitux; gonadotropina coriônica humana; monofosforil lipídeo A + célula de micobactéria waal sk; mopidamol; agente anticâncer mostarda; micaperóxido B; extrato de parede celular micobacteriana; miriaporona; N-cetildinalina; benzamidas N-substituídas; nafarelina; nagrestip; naloxona + pentazocina; napavina; moduladores de óxido nítrico; 25 antioxidante nitróxido; nitrulina; oblimerseno (Gensense®): 06- benzilguanina; octreotídeo; oquicenona; oligonucleotídeos; onapristona; ondansetrona; ondansetrona; orcina; indutor de citoquina oral; ormaplatina; osaterona; oxaliplatina; oxaunomicina; placlitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; paluamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrônico; panxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargase; pedelsina; polissulfato de pentosano sódico; pentostatina; pentrozol; perflubrona; perfosfamida; álcool perílico; fenazinomicina; acetato de fenila; inibidores de fosfatase; picibanila; hidrocloreto de pilocarpina; pirarubicina; piritrexima;
5 placetina A; placetina B; inibidor de ativador de plasminogênio; complexo de platina; compostos de platina; complexo de platina-trimina; porfímero sódico; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inibidores de proteasoma; modulador imune baseado em proteína A; inibidor de proteína quinse C; inibidores de proteína quinase C; microalgas; inibidores de proteína 10 tirosina fosfatase; inibidores de purina nucleosídeo fosforilase; purpurinas; pirazolacridina; conjugado de hemoglobina polioxietileno piridoxilado; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetrona; inibidores de famesil proteína transferase; inibidores de ras; inibidor de ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de rênio Re 186; rizoxina; ribozimas; retinamida RII; roituquina; 15 romurtida; roquinimex; rubigionaBI; ruboxila; safmgol; saintopina; SarCNU; sarcofitol; sargramostinm; miméticos de Sdi 1; semustina; inibidor 1 derivado de senescência; oligonucleotídeos de sentido; inibidores de transdução de sinal; sizofrano; sobuzoxano; borocaptato de sódio; fenil acetato de sódio; solverol; proteína de ligação de somtomedina; sonermina; ácido esparfósico; 20 espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; esqualamina; estipiamida; inibidores de estromelsina; sulfinosina; antagonista de peptídeo intestinal vasoativo superativo; suradista; suramina; swainsonina; talimustina; metiodeto de tamoxifeno; turomustina; tazaroteno; tecogalano sódico; tegafur; telurapirílio; inibidores de telomerase; temoporfina; 25 teniposídeo; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoietina; trombopoietina mimética; timalfasina; agonista do receptor de timopoietina; timotrinano; hormônio estimulante da tireóide; estanho etil etiopurpurina; tirapazamina; bicloreto de titanoceno; topsentina; toremifeno; inibidores de translação; tretinoína; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetrona; turosterida; inibidores de tirosina quinase; trifostinas; inibidores de UBC, ubenimex; fator de inibição do crescimento derivado do seio urogenital, antagonistas do receptor uroquinase; vapreotídeo; variolina B; velresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina;
5 vinxaltina; vitxina; vorozol; zanoterona; zeniplatina; zilascorb; e zinostatina estimalamer.
Segundos agentes ativos específicos incluem, mas não estão limitados a, 2-metoxiestradiol, telomestatina, indutores de aporptose em céluls de mieloma múltiplo (tais que, por exemplo, TRAIL), estatinas, semaxanib, ciclosporina, etanercept, dociciclina, bortezomib, oblimerseno (Genasense®) remicade, docetaxel, celecoxib, melfalno, dexametasona (Decadron®), estreróides, gemcitabiona, cisplatina, temozolomida, etoposídeo, ciclofosfamida, temodar, carboplatina, procarbazina, gliadel, tamoxifeno, topotecano, metotrexato, Arisa®, taxol, toaxotere, fluorouracila, leucovorina, rinotecano, xeloda, CPT-11, interferon alfa, interferon alfa pegilado (por exemplo, PEG INTRON-A) capecitabina, cisplatina, tiotepa, fludarabina, carboplatina, daunorubicina lipossômica, citarabina, doxetaxol, pacilitaxel, vinblastina, IL-2, GM-CSF, dacarbazina, vinorelbina, ácido zoledrônico, palmitronato, biaxina, bussulfano, prednisona, bifosfonato, trióxido arsênico, vincristina, doxorubicina (Doxil®), paclitaxel, ganciclovir, adriamicina, estramustina fosfato de sódio (Emcyt®), sulindaco, e etoposídeo.
Em uma outra modalidade, exemplos de segundos agentes de acordo com as indicações a serem tratadas, prevenidas ou controladas podem ser encontrados nas referências que se seguem,todas as quais são incorporadas 25 a este em sua totalidade: Patentes U.S N°s 6. 281. 230 e 5. 636. 517, publicações U.S. N°s. 2004/0220144, 2004/0190609, 2004/0087546, 2005/0203142, 2004/0091455, 2005/0100529, 2005/0214328, 2005/0239842, 2006/0154880, 2006/0122228, e 12005/0143344; e o pedido provisório U.S. N0 60/631.870. Exemplos de segundos agentes ativos, que podem ser usados para o tratamento,a prevenção e/ou o controle da dor incluem, mas não estão limitados a, substâncias terapêuticas usadas para tratar ou para prevenir a dor, tais que antidepressivos, anticonvulsivos, anti-hipertensivos, ansiolíticos, bloqueadores do canal de cálcio, relaxantes musculares, analgésicos nãonarcóticos, analgésicos opióides, antiinflamatórios, inibidores de cox-2, agentes imunomodulatórios, agonistas ou antagonistas do receptor alfaadrenérgico, agentes imunosupressores, corticoesteróides, oxigênio hiperbárico, cetamina, outros agentes anestésicos, antagonistas de NMDA, e outras substâncias anestésicas encontradas, por elo, em Physician's Desk Referenee 2003. Os exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a, acetato do ácido salicílico (Aspirin®), celecoxib (Celebrex®), Embrel®, cetamina, gabapentina (Neurontin®) fenitoína (Dilantin®), carbamazepina (Tegretol®), oxcarbazepina (Trileptal®), ácido valpróico (Dekapene®), sulfato de morfina, hidromorfona, prednisona, griseofiilvina, pentônio, alendronato, difenidramida, guanetidina, cetorolac (Acular®), tirocalcitronina, sulfóxido de dimetila (DMSO), clonidin (Catapress®),bretílio, cetanserina, reserpina, droperidol, atropina, fentolamina, buipivacaína, lidocaína, acetaminofeno, nortriptilina (Pamelor®), amitriptilina (Elavil®) imipramina (Tofranil®), doxepína (Sinequan®), clonipramina (Anafranil®), fluoxetina (Proxac®), sertralina (Zoloft®), naproxeno, nefazodona (Serzone®), venlafaxine (Effexor®), trazodona (Desyrel®), bupropiona (Wellbutrin®), mexiletina, nifedipina, propanolol, tramadol, lamotrigina, vioxx, ziconotida, cetamina, dextrometorfano, benzodiazepínas, baclofeno, tizanidina e fenoxibenzamina.
Exemplos de segundos agentes ativos, que podem ser usados para o tratamento, a prevenção e/ou o controle da degeneração macular e de sintomas relacionados incluem, mas não estão limitados a, um esteróide, um sensibilizador de luz, uma integrina, um antioxidante, uma interferona, um derivado de xantina, um hormônio do crescimento, um fator neurotrófico, um regulador de neovascularização, um anticorpo anti-VEGF, uma prostaglandina, um antibiótico, um fitoestrógeno, um composto antiinflamatório ou um composto de antiangiogênese, ou uma combinação 5 dos mesmos. Os exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a, verteporfina, purlitina, um esteróide angioestático, rhuFab, interferona-2a, pentoxifilina, estanho tiopurpurina, motexafina, lucentis, lutécio, 9-fluoro-ll, 2-diidróxi-16, 17-1 -metiletilidinabis(oxi) pregna-1,4-dieno-3,20-diona,m latanoprost (vide patente U.S. N0 6. 225. 348), tetraciclina e os seus 10 derivados, rifamicina e os seus derivados, macrolídeos, metronidazol (Patente U.S. N0S 6. 218. 369 e 6.015. 803), genisteína, genistina, 6-O-Mal genistina, 6'-0-Ac genistina, daidzeína, daidzina, 6'-0-Mal daidzina, 6'-0-Ac daidzina, gliciteína, glicitina, 6'-0-mal glicitina, biocanina A, formonometina (Patente US. N0 6.001.368), trioamcinolona acetomida, dexametasona (Patente U. S. 15 N0 5.770. 589), talidomida, glutationa (Patente U.S. N0 5. 632. 984), fator do crescimento fibroblástico básico (bFGF), fator do crescimento de transformação b (TGF-b), fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF, fator ativador de plasminogênio tipo 2 (PAI-2), EYE 101 (Eyetech Pharmaceuticals), LY 333 531 (Eli Lilly), Miravant, e implante RETISERT 20 (Bausch & Lomb). Todas as referências aqui citadas são incorporadas, em sua totalidade, a título referencial.
Exemplos de segundos agentes ativos, que podem ser usados para o tratamento, a prevenção e/ou o controle de doenças da pele incluem, mas não estão limitados a, queratolíticos, retinóides, ácidos a-hidróxi, 25 antibióticos, colágeno, toxina botulínica, interferona, esteróides, e agentes imunomodulatórios. Os exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a, 5-fluorouracila, masoprocol, ácido triflurooacético, ácido salicílico, ácido láctico, lactato de amônio, uréia, tretinoína, isotretinoína, antibióticos, colágeno, toxina botulínica, interferona, corticoesteróide, ácido transretinóico e colágenos, tais que o colágeno de placenta humana, colágeno de placenta animal, Dermalogen, AlloDerm, Fascia, Cymetra, Autologen, Zyderm, Zyplast, Resoplast, e Isolagen.
Exemplos de segundos agentes ativos, que podem ser usados 5 para o tratamento, a prevenção e/ou o controle de hipertensão pulmonar e de distúrbios relacioandos incluem, mas não estão limitados a, anticoagulntes, diuréticos, glicosídeos cardíacos, bloqueadores do canal de cálcio, vasodilatadores, análogos de prostaciclina, ntagonsitas de endotelina, inibidores de fosfodiesterase (por exemplo, inibidores de PDE V), inibidores 10 de endopeptidase, agentes de redução de lipídeo, inibidores de tromboxano, e outras substâncias terapêuticas conhecidas como capzes de reduir a pressão arterial pulmoinr. Os exemplos específicos incluem, mas não estão limitados
a, warfrina (Coumadin®), um diurético, um glicosídeo cardíaco, digoxinaoxigênio, diltiazem, nifedipina, um vasodiltador, tal que prostaciclina (por 15 exemplo, prostaglandina 12 (PGI2), epoprostenol (EPO, Floran®), trepprostinil (Remodulin®), óxido nítrico (NO), bosentano (Tracleer®) amlodipina, epoprostenol (Floran®), treprostinil (Remodulin®), prostacilina, tadalafil (Cialis®), simvastatina (Zocor®), omapatrilat (Vanlev®) irbesartano (Avapro®), pravastatina (Pravachol®), digoxina, L-arginina, iloprost, 20 betaprost, e sildenafil (Viagra®).
Exemplos de segundos agentes ativos, que podem ser suados para o tratamento,a prevenção e/ou o controle de distúrbios relacionados a amianto, incluem, mas não estão limitados a, antraciclina, platina, agente de alquilação, oblimerseno (Genasense®), cisplatina, ciclofosfamida, temodar, 25 carboplatina, procarbazina, gliadel, tamoxifeno, topotecano, metotrexto, taxotere, irinotecano, capecitabina, cisplatina, tiotepa, fludarabina, carboplatina, daunorubicina lipossômico, citarabina, doxetaxol, pacilitaxel, vinblastina, IL-2, GM-CSF, dicarbazina, viorelbina, ácido zoledrônico, palmitronato, biaxina, bussulfano, prednisona, bifosfonato, trióxido arsênico, vincristina, doxorubicina (Doxil®), paclitaxel, ganciclovir, adriamicina, bleomicina, hiluronidase, mitomicina C, mepacrina, tiotepa, tetraciclina e gemcitabina.
Exemplos de segundos agentes ativos, que podem ser usados 5 para o tratamento,a prevenção e/ou o controle de doenças parasíticas incluem, mas não estão limitados a, cloroquina, quinina, quinidina, pirimetamina, sulfadizina, doxiciclina, clindamicina, mefloquina, halofantrina, primaquina, hidroxicloroquina, proguanil, atovaquona, azitromicina, suramina, pentamidina, melarsopol, nifurtimox, benzimidazol anfotericina B, compostos 10 de antimônio pentavalentes (por exemplo, estiboglucuronato de sódio), interferona gama, itaconazol, uma combinação de prosmatigotos mortos e BCG, leuvocorina, corticosteróides, sulfonamida, espiramicina, IGG (sorologia), trimetoprim, e sulfametoxazol.
Exemplos de segundos agentes ativos, que podem ser usados 15 para o tratamento, a prevenção e/ou o controle de distúrbios de imunodeficiência incluem, mas não estão limitados a: antibióticos (terapêuticos ou profiláticos), tais que, mas não limitados a, ampicilina, tetraciclina, penicilina, cefalosporinas, estreptomicina, canamicina e eritromicina; antivirais, tais que, mas não limitados, amantadina, rimantadina, 20 ciclovir, e ribavirina; imunoglobulina; plasma; drogas que aumentam o efeito imunológico, tais que, mas não limitadas a, levamisol e isoprinosina; agentes biológicos, tais que, mas não limitados a, gamaglobulina, fator de transferência interleucinas, e interferonas; hormônios, tais que, mas não limitados a, tímicos; e outros agentes imunológicos, tais que, mas não 25 limitados, agentes estimuladores da célula B (por exemplo, BAFF/BlyS), citoquinas (por exemplo, IL-2, IL-4, e IL-5), fatores do crescimento (por exemplo, TGF-α), anticorpos (por exemplo, anti-CD40 e IgM), oligonucleotídeos contendo motivos CpG não-metilados, e vacinas (por exemplo, vacinas de peptídeo viral e tumoral). Exemplos de segundos agentes ativos, que podem ser usados para o tratamento, a prevenção e/ou o controle de distúrbios do CNS incluem, mas não estão limitados a: opióides, um agonista ou antagonista de dopamina, tais que, mas não limitados a, Levodopa, L-DOPA, cocaína, a-metil-tirosina, 5 reserpina, tetrabenazina, benzotropina, pargilina, mesilato de fenodolpam, cabergolina, diidrocloreto de pramipexol, ropinorol, hidrocloreto de amantadina, hidrocloreto de selegilina, carbidopa, mesilato de pergolídeo, Sinemet CR, e Symmetrel; um inibidor de MAO, tal que, mas não limitado a, iproniazida, clorgilina, fenelzina e isocarboxazida; um inibidor de COMT, tal 10 que, mas não limitado a, tolcapone e entacapone; um inibidor de colinesterase, tal que, mas não limitado a, salicilato de fisoestigmina, sulfato de fisoestigmina, brometo de fisoestigmina, brometo de meoestigmina, metil sulfato de neostigmina, cloreto de ambenomina, cloreto de edrofônio, tacrina, cloreto de pralidoxima, cloreto de obidoxima, brometo de trimedoxima, 15 diacetil monoxima, endrofônio, piridoestigmina, e demecário; um agente antiinflamatório, tal que, mas não limitado a, naproxeno sóidico, diclofenaco sódico, diclofenaco potássico, celecoxib, sulindaco, oxaprozina, diflunisal, etodolaco, meloxicam, ibuprofeno, cetoprofeno, nabumetona, refecoxib, metotrexato, leflunomida, sulfassalazina, sais de ouro, Rho-D Imuno 20 Globulina, mofetil micofenilato, ciclosporina, azatioprina, tacrolimus, basiliximab, daclizumab, ácido salicílico, ácido acetil salicílico, metil salicilato, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfalazina, acetaminofeno, indometacina, sulindaco, ácido mefenâmico, meclofenato sódico, tometina, cetorolaco, diclofenco, flurbinprofeno, oxaprozina, piroxicam, meloxicam, 25 ampiroxicam, droxicam, piroxicam, tenoxicam, fenil butazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopiridina, apazona, zileutona, aurotioglucose, tiomalato de ouro e sódio, auranofino, metotrexato, colquicina, alopurinol, probenecida, sulfmpirazona e benzbromarona ou betametasona e outros glicorticóides; e um agente antiemético, tal que, mas não limitado a, metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetrona, granisetrona, hidroxizina, acetil leucina monoetanolamina, alizaprida, azasetrona, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimenidrinato, difenidol, 5 dolasetrona, meclizina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxipemdila, pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetraidrocanabinol, tietil perazina, tioproperazina, tropisetrona, e uma mistura dos mesmos.
Exemplos de segundos agentes ativos, que podem ser usados para o tratamento, a prevenção e/ou o controle de danos do CNS e síndromes 10 relacionadas incluem, mas não estão limitados a, agentes imunomoduladores, agentes imunossupressores, anti-hipertensivos, anticonvulsivos, agentes fibrinolíticos, agentes antiplaqueta, antipsicóticos, antidepressivos, benzodiazepinas, buspirona, amantadina, e outros agentes conhecidos ou convencionais, usados em pacientes com injúria/dano do CNS e síndromes 15 relacionadas. Os exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a: esteróides (por exemplo, glicocorticóides, tais que, ms não limitados a, metil prednisolona, dexametasona e betametasona); um agente antiinflamatório, que inclui, mas não está limitado a, naproxeno sódico, diclofenaco sódico, diclofenaco potássico, celecoxib, sulindaco, oxaprozina, diflunisal, etodolaco, 20 meloxicam, ibuprofeno, cetoprofeno, nabumetona, refecoxib, metotrexato, leflunomida, sulfassalazina, sais de outro, Rho-F Imuno Globulina, mofetil micofenilato, ciclosporina, azatioprina, tacrolimus, basiliximab, daclizumab, ácido salicílico, ácido acetil salicílico, metil salicilato, diflunisal, salsalato, olsalazina, cetaminofeno, indometacina, sulindaco, ácido mefenâmico, 25 meclofenamato sódico, tolmetina, cetorolaco, diclofenaco, flurbinprofeno, oxaprozina, piroxicam, meloxicam, ampiroxicam, droxicam, piroxicam, tenoxicam, fenil butazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina, apzona, zileutona, aurotioglicose, tiomalato de outro e sódio, auranofino, metotrexato, colquicina, alopurinol probenecida, sulfinil pirazona e benzbromarona; um análogo de cAMP, que inclui, mas não está limitado a, db-cAMP; um agente que compreende uma droga metilfenidato, que compreende 1-treometilfenidato, d-treo-metilfenidato, dl-treo-metilfenidato, 1-eritrometilfenidato, d-eritro-metilfenidato, dl-eritro-metilfenidato, e uma mistura 5 dos mesmos; e um agente diurético, tal que, mas não limitado a, manitol, furosemida, glicerol e uréia.
Exemplos de segundos agentes ativos, que podem ser usados para o tratamento, a prevenção e/ou o controle do sono disfuncional e de síndromes relacionadas incluem, mas não estão limitados a, um agente 10 antidepressivo tricíclico, um inibidor de reabsorção de serotonina seletivo, um agente antiepiléptico (gabapentina, pregabalina, carbamazepina, oxcarbazepina, levitiracetam, topirimato), um agente antiarrítmico, um agente bloqueador do canal de sódio, um inibidor de mediador inflamatório seletivo, um agente opióide, um segundo composto imunomodulatório, um agente de 15 combinação, e ainda outros agentes conhecidos ou convencionais usados na terapia do sono. Os exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a, Neurontina, oxicontina, morfina, topiramato, amitriptilina, nortriptilina, carbamazepina, Levodopa, L-DOPA, cocaína, α-metil-tirosina, reserpina, tetrabenzina, benzotropina, pargilina, mesilato de fenodolpam, carbergolina, 20 diidrocloreto de pramipexol, ropinorol, hidrocloreto de amantadina, hidrocloreto de selegilina, carbidopa, mesilato de pergolídeo, Sinemt CR, Symmetrel, iproniazida, clorgilina, fenelzina, isocarboxazida, tolcapone, entacapone, salicilato de fisoestigmina, sulfato de disoestigmina, brometo de fisoestigmina, brometo de meoestigmina, metil sulfato de neoestigmina, 25 cloreto de ambemonima, cloreto de edrofônio, tacrina, cloreto de pralidoxima, cloreto de obidoxima, brometo de trimedoxima, diacetil monoxima, endrofônio, piridoestigmina, brometo de triemdoxima, diacetil monoxima, endrofônio, piridoestigmina, demecário, naproxeno sódico, diclofenaco sódico, diclofenaco potássico, celecoxib, sulindaco, oxaprozina, diflunisal, etodolaco, meloxicam, ibuprofeno, cetoprofeno, nabumetona, refecoxib, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, sais de outro, Rhoi-D Imuno globulina, mofetil micofenilato, ciclosporina acatioprina, tacrolimus, basiliximab, daclizumab, ácido salicílico, ácido acetil salicílico, metil 5 salicilato, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfalazina, acetaminofeno, indometacina, sulindaco, ácido mefenâmico, meclofenamato sódico, tolmetina, cetorolaco, diclofenaco, flurbinprofeno, oxaprozina, piroxicam, meloxicam, ampiroxicam, droxicam, piroxicam, tenoxicam, fenil butazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina, apazona, zileutona, aurotioglicose, 10 tiomalato de outro e sódio, auranofino, metotrexato, colquicina, alopurinol, probenecida, sulfinil pirazona e benzbromarona, betametazona e outros glicocorticóides, metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetrona, granisetrona, hidroxizina, cetil leucina monoetanol amina, alizaprioda, azasetrona, 15 benzquinamida, bietanautina, bromopirida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimetindrinato, difenidol, dolsetrona, meclizina, matalatal, metopimazina, nabilona, oxipemdila, pipamazina, escopolmina, sulpirida, tetraidrocanabinol, tietilperzina, tioproperazina, triopisetrona, e uma mistura dos mesmos.
Exemplos de segundos agentes ativos, que podem ser usados 20 para o tratamento, a prevenção e/ou o controle de hemoglobinopatia e distúrbios relacionados incluem, mas não estão limitados a: interleucinas, tais que IL-2 (incluindo IL-II (“rIL2”) e canaripox IL-2), IL-10, IL-12, e IL-18; interferonas, tais que interferona alfa-2a, interferona alfa-2b, interferona alfanl, interferona alfa-n3, interferona beta-I a, e interferona gama-Ib; e G-CSF; 25 hidroxiuréia; butiratos ou derivados de butirato; óxido nitroso; hidróxi urEIA; HEMOXIN™(NIPRISAN™; vide patente US N0 5. 800. 819); antagonistas do canal Gardos, tais que derivdos de clotrimaxol e de triaril metano; Deferoxamina; proteína C; e transfusões de sangue, ou de um substituto de sangue, tal que Hemospan™ ou Hemospan™ PS (Sangart). A administração de um composto aqui provido, ou de um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, estereoisômero ou prodroga dos mesmos, e dos segundos agentes ativos a um paciente pode ocorrer de um modo simultâneo ou seqüencial através das mesmas ou de vias diferentes de 5 administração. A adequabilidade de uma via de administração particular, empregada para um agente ativo particular irá depender do agente ativo em si mesmo (por exemplo, de se ele pode ser administrado oralmente sem decomposição antes de entrar na corrente sanguínea) e da doença sendo tratada. Um dos modos de administração para os compostos aqui providos é o 10 oral. As vias de administração pra os segundos agentes ativos ou ingredientes á conhecida daqueles de habilidade ordinária na arte. Vide, por exemplo, Physicians'DeskReference (60a Ed, 2006).
Em uma modalidade, o segundo agente ativo é administrado por via intravenosa ou subcutânea e uma ou duas vezes ao dia, em uma 15 quantidade de partir de cerca de 1 a cerca de 100 mg, de cerca de 5 a cerca de 500 mg, de cerca de 10 a cerca de 350 mg, ou de cerca de 50 a cerca de 200 mg. A quantidade específica do segundo agente ativo irá depender do agente específico usado, do tipo de doença sendo tratado ou controlado, da severidade e do estágio da doença e da (s) quantidade(s) de compostos aqui 20 providos e de quaisquer agentes ativos adicionais concorrentemente administrados ao paciente.
Como aqui ainda discutido, é também abrangido um método pra reduzir, tratar, e/ou evitar os efeitos adversos ou indesejáveis associados com a terapia convencional, que incluem, mas não estão 25 limitados a, cirurgia, quimioterapia, terapia de radiação, terapia hormonal, terapia biológica e imunoterapia. Os compostos aqui providos e outros ingredientes ativos podem ser administrados a um paciente, antes de, durante, ou após a ocorrência do efeito adversos associado com a terapia convencional. 4. 4. Terapia Cíclica
Em certas modalidades, os agentes profiláticos ou terapêuticos aqui providos são administrados, de um modo cíclico, a um paciente. A terapia cíclica envolve a administração de um agente ativo durante um 5 período de tempo, seguido por um período de descanso (isto é, a descontinuação da administração) durante um período de tempo, e repetição desta administração seqüencial. A terapia cíclica pode reduzir o desenvolvimento de resistência a uma ou mais das terapias, evitar ou reduzir os efeitos colaterais de uma das terapias, e/ou aperfeiçoar a eficácia do 10 tratamento.
Em conseqüência, em uma modalidade, um composto aqui provido é administrado, diariamente, em doses únicas ou divididas, em um ciclo de quatro seis semanas, com um período de descanso de cerca de uma semana ou de duas semanas. A terapia cíclica permite ainda com que a 15 frequência, o número, e a extensão dos ciclos de dosagem seja aumentada. Deste modo, uma outra modalidade abrange a administração de um composto aqui provido por mais ciclos do que o típico, quando ele é administrado isoladamente. Em ainda uma outra modalidade, um composto aqui provido é administrado durante um número maior de ciclos do que o que iria causar, de 20 um modo típico, a toxicidade de limite de dose em um paciente, a quem um segundo ingrediente ativo não esteja também sendo administrado.
Em uma modalidade, um composto aqui provido é administrado diariamente e de um modo contínuo, durante três ou quatros emanas, em uma dose de a partir de cerca de 0,1 a cerca de 500 mg por dia, seguida por um 25 descanso de uma ou de duas semanas. Em outras modalidades, a dose pode ser de cerca de 1 mg a cerca de 300 mg, de cerca de 0,1 mg a cerca de 50 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 200 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 100 mg, de cerca de 0,1 mg a cerca de 50 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 50 mg, de cerca de 20 mg a cerca de 30 mg ou de cerca de 1 mg a cerca de 20 mg, seguido por um descanso.
Em uma modalidade, um composto aqui provido e um segundo ingrediente ativo são administrados oralmente, com a administração do composto aqui provido ocorrendo de 30 a 60 minutos antes do segundo 5 ingrediente ativo, durante um ciclo de quatro a seis semanas, Em uma outra modalidade, a combinação de um composto aqui provido e de um segundo ingrediente ativo é administrada através de infusão intravenosa, durante cerca de 90 minutos a cada ciclo.
De um modo típico, o número de ciclos durante o qual o tratamento combinado é administrado a um paciente será de cerca de um a cerca de 24 ciclos, de cerca de dois a cerca de 16 ciclos, ou de cerca de quatro a cerca de três ciclos.
4.5. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E FORMAS DE DOSAGEM
As composições farmacêuticas podem ser usadas na
preparação de formas de dosagem unitária únicas. As composições farmacêuticas e formas de dosagem aqui providas compreendem um composto aqui provido, ou um sal farmaceuticamente aceitável, um solvato, estereoisômero, clatrato, ou prodroga do mesmo. As composições 20 farmacêuticas e as formas de dosagem podem ainda compreender um ou mais excipientes.
As composições farmacêuticas e as formas de dosagem aqui providas podem também compreender um ou mais ingredientes ativos adicionais. Exemplos de segundos ingredientes ativos, ou adicionais, são expostos na Seção 4.3, acima.
Formas de dosagem unitárias únicas aqui providas são adequadas para a administração oral,através da mucosa (por exemplo, nasal, sublingual, vaginal, bucal, ou retal), parenteral (por exemplo, subcutânea, intravenosa, injeção de bolo, intramuscular, ou intra-arterial), tópica (por exemplo, gotas oculares ou outras preparações oftálmicas) transdérmica ou transcutânea a um paciente. Exemplos de formas de dosagem incluem, mas não estão limitadas a: comprimidos, pequenas cápsulas, cápsulas, tais que cápsulas de gelatina elásticas moles, saquinhos, pílulas, pastilhas; dispersões;
5 supositórios; pós; aerossóis (por exemplo, pulverizações nasais ou inaladores); géis; formas de dosagem líquidas, adequadas para a administração por via oral ou através da mucosa a um paciente, incluindo suspensões (por exemplo, suspensões líquidas aquosas ou não-aquosas, emulsões óleo-em-água, ou emulsões líquidas água-em-óleo), soluções, e 10 elixires; formas de dosagem líquidas adequadas para a administração parenteral a um paciente; gotas oculares ou outras preparações oftálmicas adequadas para a administração tópica; e sólidos estéreis (por exemplo, sólidos morfos ou cristalinos), que podem ser reconstituídos de um modo a prover formas de dosagem líquida, adequadas para a administração parenteral 15 a um paciente.
A composição forma e tipo de formas de dosagem irá variar, de um modo típico, dependendo de seu uso. Por exemplo, uma forma de dosagem usada no tratamento agudo de uma doença pode conter quantidades maiores de um ou mais ingredientes ativos, compreendendo então uma forma 20 de dosagem usada no tratamento crônico da mesma doença. De um modo similar, uma forma de dosagem parenteral pode conter quantidades menores de um ou mais dos ingrediente ativos compreende mais do que uma forma de dosagem usada para tratar a mesma doença. Estes e outros modos, nos quais as formas de dosagem específicas são usadas, pode m variar de um para outro, 25 serão prontamente evidentes para aqueles versados na arte. Vide, por exemplo, Remington1S Pharmaceutical Sciences, 20a Ed., Mack Publishoing, Easton PA (2000).
Em uma modalidade, as composições farmacêuticas e as formas de dosagem compreendem um ou mais excipientes. Os excipientes adequados são bem conhecidos daqueles versados na arte da farmácia, e exemplos não-limitativos de excipientes adequados são aqui providos. Se um excipiente particular for adequado para a incorporação em uma composição ou forma de dosagem farmacêutica depende de uma variedade de fatores bem 5 conhecidos na arte, que incluem, mas não estão limitados, ao modo pelo qual a forma de dosagem será administrada a um paciente. Por exemplo, as formas de dosagem orais, tais que os comprimidos, podem conter excipientes, que não são adequados para o uso em formas de dosagem parenterais. A adequabilidade de um excipiente particular pode depender também dos 10 ingredientes ativos específicos na forma de dosagem, Por exemplo, a decomposição de alguns ingredientes ativos pode ser acelerada por certos excipientes, tais que a lactose, ou quando expostos à água. Os ingredientes ativos, que compreendem aminas primárias ou secundárias são, de um modo particular, suscetíveis a uma tal decomposição acelerada. Em conseqüência 15 disto, são providas composições farmacêuticas e formas de dosagem, que contêm pouca, se alguma, lactose de outros monossacarídeos ou dissacarídeos. Tal como aqui usado, o termo “isento de lactose” significa que a quantidade de lactose presente, se houver, é insuficiente para aumentar, de um modo substancial, a taxa de degradação de um ingrediente ativo.
As composições isentas de lactose podem compreender
excipientes que são bem conhecidos na arte e que são relacionados, por exemplo, na U. S. Pharmacopeia (USP) 25 NF20 (2002). De um modo geral, as composições isentas de lactose compreendem ingredientes ativos, um aglutinante/carga, e um lubrificante em quantidades farmaceuticamente 25 compatíveis e farmaceuticamente aceitáveis. Em uma modalidade, as formas de dosagem isentas de lactose compreendem ingredientes ativos, celulose microcristalina, amido pré-gelatinizado e estearato de magnésio.
São também providas composições farmacêuticas anidras e formas de dosagem que compreendem ingredientes ativos, pois a água pode facilitar a degradação de alguns compostos. Por exemplo, a adição de água (por exemplo, 5%) é amplamente aceita na arte farmacêutica como um meio de simular o armazenamento a longo termo, de um modo a determinar características, tais que a vida em prateleira ou a estabilidade das formulações ao longo do tempo. Vide, por exemplo, Jens T. Carstensen,. Drug Stability: Principies & Practice, 2 a Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, p gas 379-80. Com efeito, a água e o calor aceleram a decomposição de alguns compostos. Deste modo, o efeito da água sobre uma formulação pode ser de grande significância, pois a umectação e/ou a umidade são comumente encontradas durante a manufatura, manipulação, embalagem, armazenamento, envio, e uso das formulações.
Composições farmacêuticas anidras e formas de dosagem podem ser preparadas usando ingredientes anidros ou de baixa umidade e condições de baixa umectação ou de baixa umidade. As composições farmacêuticas e as formas de dosagem compreendem lactose e pelo menos um ingrediente ativo, que compreende uma amina primária ou secundária, são anidras se for esperado um contato substancial com umectação e/ou umidade durante a manufatura, a embalagem, e/ou o armazenamento.
Uma composição farmacêutica anidra deve ser preparada e armazenada, de um modo tal que a sua natureza anidra seja mantida. Deste modo, as composições anidras são, em uma modalidade, embaladas usando materiais conhecidos, de um modo a evitar a exposição à água, de um modo tal que elas sejam incluídas em kits de formulação adequados. Exemplos de embalagem adequada incluem, mas não estão limitados a, folhas seladas de um modo hermético, plásticos, recipientes de dose unitária (por exemplo, frascos), embalagens a vácuo, e embalagens de tiras.
São também providas composições farmacêuticas e formas de dosagem, que compreendem um ou mais compostos, que a reduzem a taxa pela qual o ingrediente ativo será decomposto. Tais compostos, que são aqui referidos como “estabilizadores” incluem, mas não estão limitados, antioxidantes, tais que o ácido ascórbico, agentes de tamponamento de pH, ou agentes de tamponamento salinos.
Tal como as quantidades e tipos de excipientes, as quantidades 5 e os tipos específicos de ingredientes ativos em uma forma de dosagem podem diferir, dependendo de fatores tais que, mas não limitados a, tais que a via pela qual eles deverão ser administrados aos pacientes. Em uma modalidade, as formas de dosagem compreendem um composto aqui provido em uma quantidade de a partir de 0,10 a cerca de 500 mg. Em ainda outras 10 modalidades, as formas de dosagem compreendem um composto aqui provido, em uma quantidade de cerca de 01, 1,2, 5, 7,5, 10, 12, 5, 15, 17,5, 20, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, ou 500 mg.
Em ainda outras modalidades, as formas de dosagem compreendem o segundo ingrediente ativo em uma quantidade de 1 a cerca de 15 1000 mg, de cerca de 5 a cerca de 500 mg, e de cerca de 10 a cerca de 350 mg, ou de cerca de 50 a cerca de 200 mg. Naturalmente, a quantidade específica do segundo agente ativo dependerá do agente específico usado, das doenças ou distúrbios sendo tratados ou controlados, e da quantidade (s) de um composto aqui provido, e de quaisquer outros gentes ativos adicionais 20 opcionais concorrentemente administrados ao paciente.
4.5.1 FORMAS DE DOSAGEM ORAIS As composições farmacêuticas, que são adequadas para a administração oral, podem ser providas como formas de dosagem distintas, tais que, mas não limitadas a, comprimidos (por exemplo, comprimidos 25 mastigáveis), pequenas cápsulas, cápsulas, e líquidos (por exemplo, xaropes aromatizados). Tais formas de dosagem contêm quantidades predeterminadas de ingredientes ativos, e podem ser preparadas através de métodos de farmácia bem conhecidos daqueles versados na arte. Vide, de um modo geral, Remington's Pharmaceutieal Sciences, 20a Ed. Mack Publishing, Easton PA (2000).
As formas de dosagem orais aqui providas são preparadas através da combinação dos ingredientes ativos em uma mistura íntima com pelo menos um excipiente, de acordo com as técnicas de composição 5 farmacêuticas convencionais. Os excipientes podem assumir uma ampla variedade de formas, dependendo da forma de preparação desejada para a administração. Por exemplo, os excipientes adequados para o uso em formas de dosagem líquidas ou em aerossol incluem, mas não estão limitadas a, água, glicóis, óleos, álcoois, gentes aromatizantes, conservantes, e agentes de 10 coloração. Exemplos de excipientes adequados para o uso em formas de dosagem orais sólidas (por exemplo, pós, comprimidos cápsulas e pequenas cápsulas ) incluem, mas não estão limitados a, amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes e agentes de desintegração.
Em uma modalidade, as formas de dosagem orais são
comprimidos ou cápsulas, em cujo caso excipientes sólidos são empregados. Em uma outra modalidade, os comprimidos podem ser revestidos por meio de técnicas aquosas ou não-aquosas. Tais formas de dosagem podem ser preparadas através de qualquer um dos métodos de farmácia. De um modo 20 geral, as composições farmacêuticas e as formas de dosagem são preparadas através da mistura uniforme e íntima dois ingredientes ativos com veículos líquidos, veículos sólidos finamente divididos, ou ambos, e então a moldagem do produto na apresentação desejada, se necessário.
Por exemplo, um comprimido pode ser preparado através de 25 compressão ou de moldagem. Os comprimidos prensados podem ser preparados através de compressão em uma máquina adequada dos ingredientes ativos, em uma forma de fluxo livre, tal que como pós ou grânulos, opcionalmente misturados com um excipiente. Os comprimidos moldados podem ser produzidos través de moldagem em uma máquina adequada de uma mistura do composto em pó, umedecido com um diluente líquido inerte.
Exemplos de excipientes, que podem ser usados nas formas de dosagem orais qui providas incluem, mas não estão limitados a, 5 aglutinantes,cargas, agentes de desintegração e lubrificantes. Os aglutinantes adequados para o uso em composições farmacêuticas e em formas de dosagem incluem, mas não estão limitados, amido de milho, amido de batata, ou outros amidos, gelatina, gomas naturais e sintéticas, tais que acácia, alginato de sódio, ácido algínico, outros alginatos, tragacanto em pó, goma de 10 guar, celulose e os seus derivados (por exemplo, etil celulose, acetato de celulose, carboximetil celulose cálcica, carboximetil celulose sódica), polivinil pirrolidona, metil celulose, amido pré-gelatinizado, hidroxipropil metil celulose (por exemplo, N°s 2208, 2906, 2910), celulose microcristalina, e misturas dos mesmos.
Formas sólidas de celulose microcristalina incluem, mas não
estão limitadas a, materiais vendidos como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (disponível de FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA), e misturas dos mesmos. Um aglutinante específico é uma mistura de celulose microcristalina 20 e de carboximetil celulose sódica, vendido como AVICEL RC-581. Excipientes ou aditivos anidros ou de baixa umidade incluem A VICEL-PH103™ e Amido 1500 LM.
Exemplos de cargas, adequadas para o uso em composições farmacêuticas e em formas de dosagem aqui providas incluem, mas não estão 25 limitadas, talco, carbonato de cálcio (por exemplo, grânulos ou pó), celulose microcristalina, celulose em pó, dextratos, caulim, manitol, ácido silícico, sorbitol, amido, amido pré-gelatinizado, e misturas dos mesmos. O aglutinante ou carga nas composições farmacêuticas está presente, em uma modalidade, em de cerca de 50 a cerca de 99 por cento, em peso, da composição farmacêutica ou da forma de dosagem.
Os agentes de desintegração podem ser suados nas composições, de um modo a prover comprimidos, que sejam desintegrados quando expostos a um ambiente aquoso. Os comprimidos, que contêm gente de desintegração em excesso podem ser desintegrados quando em armazenamento, enquanto que aqueles que contêm muito pouco agente de desintegração podem não ser desintegrados em uma taxa desejada, ou sob as condições desejadas. Deste modo, uma quantidade suficiente de agente de desintegração, que não seja demasiada ou insuficiente de um modo a alterar a liberação dos ingredientes ativos, pode ser usada para formar as formas de dosagem orais sólidas. A quantidade de agente de desintegração usada varia com base no tipo de formulação, e pode ser prontamente discemível por aqueles de habilidade ordinária na arte. Em uma modalidade, as composições farmacêuticas compreendem de cerca de 0,5 a cerca de 15 por cento, em peso, de agente de desintegração, ou de cerca de 1 a cerca de 5 por cento, em peso, de gente de desintegração.
Os agentes de desintegração que podem ser usados nas composições farmacêuticas e formas de dosagem incluem, mas não estão limitados a, ágar-ágar, ácido algínico, carbonato de cálcio, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, crospovidona, polacrilina potássica, 20 glicolato de amido sódico, amido de batata ou tapioca, outros amidos, amido pré-gelatinizado, outros amidos, argilas, outros alginatos, outras celuloses, gomas, e misturas dos mesmos.
Os lubrificantes, que podem ser usados nas composições farmacêuticas e formas de dosagem incluem, mas não estão limitados a, 25 estearato de cálcio, estearato de magnésio, óleo mineral, óleo mineral leve, glicerina, sorbitol, manitol, polietileno glicol, outros glicóis, ácido esteárico, lauril sulfato de sódio, talco, óleo vegetal hidrogenado (por exemplo, óleo de amendoim, óleo de caroço de algodão, óleo de girassol, óleo de sésamo, óleo de oliva, óleo de milho, e óleo de soja), estearato de zinco, oleato de etila, laureato de etila, ágar, e misturas dos mesmos. Os lubrificantes adicionais incluem, por exemplo, uma sílica gel silóide (AEROSIL 200, manufaturada por W. R. Grace Co. de Baltimore, MD), um aerossol coagulado de sílica sintética (comercializado por Degussa Co. de Plano, TX), CAB-O-SIL (um 5 produto de dióxido de silício pirogênico vendido por Cabot Co. De Boston, MA) e misturas dos mesmos. Se forem usados, os lubrificantes podem ser usados em uma quantidade de menos do que cerca de 1 por cento, em peso, das composições farmacêuticas ou das formas de dosagem, nas quais eles devem ser incorporados.
Em uma modalidade, uma forma de dosagem oral sólida
compreende um composto aqui provido, lactose anidra, celulose microcristalina, polivinil pirrolidona, ácido esteárico, sílica anidra coloidal, e gelatina.
4.5.2 FORMAS DE DOSAGEM DE LIBERAÇÃO CONTROLADA
Os ingredientes ativos, tais que os compostos aqui providos,
podem ser administrados através de meios de liberação controlada ou através de dispositivos, que são bem conhecidos daqueles de habilidade ordinária na arte. Os exemplos incluem, mas não estão limitados, àqueles descritos nas Patentes U.S N°s: 3.845.770; 3.916. 899; 3.536.809; 3.598.123; e 4.008.719;
5.674.533; 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5.073.543; 5.639. 476; 5. 354.556; 5.639.480; 5.733.566; 5.739.108; 5.891.474; 5.922. 356; 5.972. 891; 5.890.945; 5. 993. 855; 6.045.830; 6.087. 324; 6.113. 943; 6.197.350; 6.248.363; 6.294.970; 6.267.981; 6. 376. 461; 6.419.961; 6.589.548; 6.613.358; 6. 699.500, cada uma das quais é incorporada a esta, título
referencial. Tais formas de dosagem podem ser usadas de um modo a prover uma liberação lenta ou controlada de um ou mais ingredientes ativos, através do uso, por exemplo, de hidropropilmetil celulose, de outras matrizes de polímero, géis, membranas permeáveis, sistemas osmóticos, revestimentos em várias camadas, micropartículas, lipossomas, microesferas, ou uma combinação dos mesmos, de um modo a prover o perfil de liberação desejado em proporções variáveis. As formulações de liberação controlada adequadas, conhecidas daquele de habilidade ordinária na arte, que incluem aquelas aqui descritas, podem ser prontamente selecionadas para o uso com os ingredientes 5 ativos aqui providos. Deste modo, as composições providas englobam as formas de dosagem únicas, adequadas para a administração oral como tais, mas não limitadas a, comprimidos, cápsulas, cápsulas de gel, e pequenas cápsulas, que são adaptadas para a liberação controlada.
Todos os produtos farmacêuticos de liberação controlada possuem um objetivo comum de aperfeiçoar a terapia de droga em relação àquela alcançada pelas suas contrapartes não controladas. De um modo ideal, o uso de uma preparação para liberação controlada projetada de um modo ótimo no tratamento médico é caracterizada por um mínimo de substância de droga a ser empregado para curar ou controlar a condição em um período de tempo mínimo. As vantagens das formulações para a liberação controlada incluem a atividade estendida da droga, a frequência de dosagem reduzida, e a aquiescência do paciente aumentada. De um modo adicional, as formulações para a liberação controlada podem ser usadas, de um modo a afetar o tempo de início de ação ou outras características, tais que os níveis sanguíneos da droga, e podem, deste modo, afetar a ocorrência de efeitos colaterais (por exemplo, adversos).
A maioria das formulações para a liberação controlada são projetadas de um modo a inicialmente liberar uma quantidade de droga (ingrediente ativo) que produz prontamente o efeito terapêutico desejado e, de 25 um modo gradual e contínuo, liberar as outras quantidades de droga, de um modo a que estes nível de efeito terapêutico ou profilático seja mantido durante um período de tempo estendido. De modo a manter este nível constante de droga no corpo, a droga precisa ser liberada a partir da forma de dosagem em uma taxa, que irá substituir a quantidade de droga sendo metabolizada e excretada a partir do corpo. A liberação controlada de um ingrediente ativo pode ser estimulada através de várias condições, que incluem, mas que não estão limitadas a, pH, temperatura, enzimas, água, ou outras condições fisiológicas ou compostos.
5 Em certas modalidades, a droga pode ser administrada usando
infusão intravenosa, um bomba osmótica implantável, um adesivo transdérmico, lipossomas, ou outros modos de administração. Em uma modalidade, pode ser usada uma bomba (vide Sefton, CRC Crit. Ref Biomed. Eng. 14: 201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., 10 N. Engl. J. Med.. 321:574 (1989)). Em uma outra modalidade, os materiais poliméricos podem ser usados. Em ainda uma outra modalidade, um sistema de liberação controlada pode ser colocado em um paciente, em um local apropriado, determinado por aquele versado na arte, isto é, deste modo requerendo apenas uma fração da dose sistêmica (vide, por exemplo, 15 Goodson, Medicai Applications of Controlled Release, vol. 2, págs. 115-138 (1984)). Outros sistemas de liberação controlada são discutidos na revisão por Langer {Science 249: 1527-1533 (1990)). O ingrediente ativo pode ser dispersado em uma matriz interna sólida, por exemplo, metacrilato de polimetila, metacrilato de polibutila, cloreto de polivinila plastificado ou não20 plastificado, náilon plastificado, tereftalato de polietileno plastificado, borracha natural, polisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copolímeros de etileno-acetato de vinila, borrachas de silicone, polidimetilsiloxanos, copolímeros de carbonato de silicone, polímeros hidrofílicos, tais que hidrogéis de ésteres de ácido acrílico e metacrílico, 25 colágeno, álcool polivinílico reticulado, e acetato de polivinila parcialmente hidrolisado reticulado, que é circundado por uma membrana polimérica externa, por exemplo, polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etila, copolímeros de etileno/acetato de vinila, borrachas de silicone, polidimetil siloxanos, borracha de neopreno, polietileno clorado, cloreto de polivinila, copolímeros de cloreto de vinila com acetato de vinil, cloreto de vinilideno, etileno e propileno, tereftalato de ionômero polietileno, borracha de butila, borrachas de epicloridrina, copolímero de etileno/álcool vinílico, terpolímero de 5 etileno/acetato de vinila/álcool vinílico, e copolímero de etileno viniloxietanol, que é insolúvel nos fluidos corpóreos. O ingrediente ativo é então difundido através da membrana polimérica externa em um estágio de controle de taxa de liberação. O percentual de ingrediente tivo em tais composições parenterais é altamente dependente da natureza específica das 10 mesmas, assim como das necessidades do paciente.
4.5.3. FORMAS DE DOSAGEM PARENTERAIS As formas de dosagem parenterais podem ser administradas a pacientes através de várias vias, que incluem, mas que não estão limitadas, subcutâneas, intravenosas (incluindo injeção de bolo), intramuscular e intraarterial. Em algumas modalidades, a administração de uma forma de dosagem parenteral ultrapassa as defesas naturais dos pacientes contra agentes contaminantes e, deste modo, nestas modalidades, as formas de dosagem parenterais são estéreis ou capazes de serem esterilizadas antes da administração ao paciente. Exemplos de formas de dosagem parenterais incluem, mas não estão limitados a, soluções prontas para a injeção, produtos secos prontos para serem dissolvidos ou suspensos em um veículo farmaceuticamente aceitável para a injeção, suspensões prontas para a injeção, e emulsões.
Veículos adequados, que podem ser usados para prover formas de dosagem parenteral são bem conhecidos daqueles versados na arte. Os
r
exemplos incluem, mas não estão limitados a: Agua para a Injeção USP; veículos aquosos, tais que, mas não limitados a, Injeção de Cloreto de sódio, Injeção de Ringer, Injeção de Dextrose, Injeção de Dextrose e de Cloreto de Sódio, e Injeção de Ringer Lactada; veículos miscíveis em água, tais que, mas não limitados a, álcool etílico, polietileno glicol, e polipropileno glicol; e veículos não-aquosos, tais que, mas não limitados a, óleo de milho, óleo de caroço de algodão, óleo de amendoim, óleo de sésamo, oleato de etila, miristato de isopropila, e benzoato de benzila.
Os compostos, que aumentam a solubilidade de um ou mais
dos ingredientes ativos aqui expostos podem ser também incorporados nas formas de dosagem parenterais. Por exemplo, ciclodextrina e os seus derivados podem ser incorporados nas formas de dosagem parenterais. Por exemplo, ciclodextrina e os seus derivados podem ser usados de um modo a 10 aumentar a solubilidade de um composto aqui provido. Vide, por exemplo, a Patente U. S. N0 5.134. 127, que é incorporada a este, a título referencial.
4.5.4 FORMAS DE DOSAGEM TÓPICAS E MUCOSAIS As formas de dosagem tópicas e mucosais aqui providas incluem, mas não estão limitadas a, pulverizações, aerossóis, soluções, emulsões, suspensões, gotas oculares ou outras preparações oftálmicas, ou outras formas conhecidas daquele versado na arte. Vide, por exemplo, RemingtonfS Pharmaeeutical Sciences, 16a, 18a, e 20a Eds., Mack Publishing, Easton PA (1980, 1990 e 2000);e Introduetion to Pharmaceutical Dosage Forms, 4a Ed. Lea & Febiger, Filadélfia (1985). As formas de dosagem adequadas para o tratamento de tecidos da mucosa dentro da cavidade oral podem ser formuladas como lavagens bucais ou como géis orais.
Excipientes adequados (por exemplo, veículos e diluentes) e outros materiais, que podem ser usados para prover as formas de dosagem tópicas e mucosais aqui abrangidas são bem conhecidos daqueles versados 25 nas artes farmacêuticas, e dependem do tecido particular, ao qual uma determinada composição farmacêutica ou forma de dosagem será aplicada. Em uma modalidade, os excipientes incluem, mas não estão limitados a, água, cetona, etanol, etileno glicol, propileno glicol, butano-l,3-diol, miristato de isopropila, palmitato de isopropila, óleo mineral, e misturas dos mesmos, de um modo a formar soluções, emulsões, ou géis, que são não-tóxicos e farmaceuticamente aceitáveis. Umedecedores ou umectantes podem ser também adicionados às composições farmacêuticas e formas de dosagem. Exemplos de ingredientes adicionais são bem conhecidos na arte. Vide, por 5 exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a, 18a e 20a Eds. Mack Publishing Easton PA (1980, 1990, e 2000).
O pH de uma composição farmacêutica ou forma de dosagem pode ser também ajustado, de um modo a aperfeiçoar a distribuição de um ou mais ingredientes ativos. Além disso, a polaridade de um veículo solvente, a sua concentração iônica, ou a sua tonicidade podem ser ajustados de um modo a melhorar a distribuição. Compostos, tais que estearatos, podem ser também adicionados às composições farmacêuticas ou formas de dosagem, de um modo a alterar a hidrofilicidade ou a lipofilicidade de um ou mais ingredientes ativos, de um modo a melhor a distribuição. Em outras modalidades, os estearatos podem servir como um veículo de lipídeos para a formulação, como um agente de emulsificação ou tensoativo, ou como um agente para aumentar a distribuição ou para aumentar a penetração. Em ainda outras modalidades, sais, solvatos, prodrogas, clatratos ou estereoisômeros dos ingredientes ativos podem ser usados de um modo a ajustar, ainda mais, as propriedades da composição resultante.
4. 6. KITS
Em uma modalidade, os ingredientes ativos aqui providos não são administrados a um paciente ao mesmo tempo ou através da mesma via de administração. Em uma outra modalidade, são providos kits, que podem simplificar a administração de quantidades apropriadas de ingredientes ativos.
Em uma modalidade, um kit compreende um forma de dosagem de um composto aqui provido. Os kits podem ainda compreender ingredientes adicionais, tais que oblimersen (Genasense®), melfalano, GCSF, G-CSF, EPO, topotecano, decarbazina, irrinotecano, taxotere, IFN, inibidor de COX-2, pentoxifilina, ciprofloxacina, dexametasona, IL2, IL8, IL18, Ara-C, vinorelbina, isotretinoína, ácidos 13 cis-retinóico, ou um mutante farmacologicamente ativo ou derivado dos mesmos, ou uma combinação dos mesmos. Exemplos dos ingredientes ativos adicionais 5 incluem, mas não estão limitados, àqueles aqui expostos (vide, por exemplo, seção 4.3).
Em outras modalidades, os kits podem ainda compreender dispositivos, que são usados para administrar os ingredientes ativos. Exemplos de tais dispositivos incluem, mas não estão limitados a, seringas, sacos de gotejamento, adesivos, e inaladores.
Os kits podem compreender células ou sangue para o transplante, assim como veículos farmaceuticamente aceitáveis, que podem ser usados pra administrar um ou mais ingredientes ativos. Por exemplo, se um ingrediente ativo for provido em uma forma sólida, que precise ser 15 reconstituída para a administração parenteral, o kit pode compreender um recipiente selado de um veículo adequado, no qual o ingrediente ativo pode ser dissolvido, de um modo a formar uma solução estéril isenta de partículas, que seja adequada para a administração parenteral. Exemplos de veículos
r
farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a: Agua para 20 a Injeção USP; veículos aquosos, tais que, mas não limitados a, Injeção de Cloreto de Sódio, Injeção de Ringer, Injeção de Dextrose, Injeção de Dextrose e de Cloreto de Sódio, e Injeção de Ringer Lactada; veículos miscíveis em água, tais que, mas não limitados a, álcool etílico, polietileno glicol, e polipropileno glicol; e veículos não-aquosos, tais que, mas não limitados a, 25 óleo de milho, óleo de caroço de algodão, óleo de amendoim, óleo de sésamo, oleato de etila, miristato de isopropila, e benzoato benzílico.
5. EXEMPLOS
Certas modalidades da matéria de estudo reivindicada são ilustradas pelos exemplos não-limitativos que se seguem. Exemplo I
2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-il)-4-(2-metóxi-fenóxi)-isoindol-l,3-diona
H
N
O
Estágio 1:
Iodeto de metila (30,2 g, 2,13 mol) foi adicionado uma mistura 5 agitada do ácido 3-nitroftálico (15,0 g, 71, 0 mmol) e bicarbonato de sódio (23, 9 g, 284 mmol) em DMF (150 ml), em temperatura ambiente, e a mistura foi então aquecida, em um banho de óleo, ajustado a 60°C durante 4 horas. A mistura foi então despejada em 700 ml de água gelada. Após o gelo ter derretido, a mistura foi extraída com acetato de etila (x 150 ml) e as fases 10 orgânicas foram lavadas com água (7 x 500 ml), secadas (MgSC^) e evaporadas, provendo 16,2 g do éster dimetílico do ácido 3-nitroftálico como um sólido amarelo pálido, em 95% de rendimento; RMN 1H (CDCI3) δ 3, 95 (s, 3H), 4,02 (s, 3 H), 7, 69 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 8., 36 (m, 2 H).
Estágio 2:
Uma mistura a 3:1 de etanol-HCl concentrado (200 ml) foi
resfriada a 0°C e então o éster dimetílico do ácido 3-nitroftálico (15,0 g, 62,8 mmol) foi adicionada. Mantendo o resfriamento, cloreto de estanho (II) (70,8 g, 314 mmol) foi adicionado, em porções, durante um período de 15 minutos. Quando completada a adição, o banho de resfriamento foi removido e a 20 agitação prosseguiu, em temperatura ambiente. Após 2 horas, a mistura foi neutralizada pela adição de bicarbonato de sódio sólido, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 150 ml) e os extratos combinados foram lavados com água (5 x 250 ml), foram secados (MgSC>4 ) e evaporados, fornecendo 11,3 g do éster dimetílico do ácido 3-aminoftálico como um óleo amarelo, em 86% de rendimento; RMN 1H (CDCI3) δ 3, 84 (s, 3 H), 3, 86 (s, 3 H), 5, 20 (br, 2 H), 6, 78 (dd, J = 8,5 Hz, J = 1,0 Hz, 1 H), 6, 90 (dd, 1 H, J = 7,3 Hz, J= 1,0 Hz, 1 H),m 7,24 (t, J= 7,8 Hz, 1 H).
Estágio 3:
Uma solução do éster dimetílico do ácido 3-aminoftálico (0,5
g, 45, 4 mmol) em 1:1 de água-Hcl concentrado (300 ml) foi resfriada a 0°C; durante o resfriamento, foi formado um precipitado. Uma solução de NaNO2 (3, 5 g, 50,0 mmol) em 10 ml de água foi então adicionada lentamente, a temperatura sendo mantida entre 0-5°C durante toda a adição. Quando 10 completada a adição, a mistura foi agitada nesta temperatura durante 10 minutos, antes da adição de uma solução de KI (11,3 g, 68, 3 mmol) em 30 ml de água-HCl concentrado a I: I. Esta solução foi adicionada de uma única vez, e então o frasco da reação foi imediatamente transferido a um banho de óleo, previamente aquecido a 65°C. A mistura foi agitada com aquecimento durante 15 10 minutos, e foi então resfriada em um banho de gelo. A mistura foi extraída com CH2Cl2 (3 x 150 ml) e os extratos combinados foram lavados com água (3 x 150 ml), foram secados (MgSO4) e evaporados, e o resíduo foi cromatografado usando um gradiente de hexanos-acetato de etila. O produto, que foi eluído em 17:3 de hexanos-acetato de etila era um sólido púrpura 20 claro, e foi então triturado com hexanos, filtrado, e secado para fornecer 9,7 g (67%) do éster dimetílico do ácido 3-iodoftálico, como um sólido incolor; RMN 1H (CDCl3) δ 3, 90 (s, 3 H), 3, 99 (s, 3 H), 7,19 (t, J = 7,9 Hz, 1 H),
8.02 (d, J = 7,9 Hz, 2 H).
Estágio 4:
Uma mistura de guaiacol (0,77g, 6,2 mmol), brometo de cobre
(I) (0,89g, 6,2 mmol), e hidreto de sódio (0,3 g de uma dispersão a 60%, 7,5 mmol) em 100 ml de piridina foi aquecida até o refluxo e agitada, sob nitrogênio, durante 5 minutos. O éster dimetílico do ácido 3-iodoftálico (2,0g,
6.2 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada, em refluxo, durante 20 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e subitamente resfriada pela adição de NH4Cl (15 ml). As substâncias voláteis foram removidas sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre HCl aquoso diluído (100 ml) e acetato de etila (100 ml) e a fase aquosa foi 5 extraída com acetato de etila (100 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com HCl aquoso diluído (2 x 100 ml) (Na2CO3) (2 x 100 ml), novamente com HCl aquoso diluído (2 x 100 ml) e finalmente com água (100 ml) e foram evaporados. A cromatografia em hexanos-acetato de etila forneceu 0,75 g do éster dimetílico do ácido 3-(2-metóxi-fenóxi)-ftálico, 10 sendo eluído com de 25-30% de acetato de etila, em 38% de rendimento; RMN 1H (CDCl3) δ 3,79 (s, 3 H), 3, 91 (s, 3 H), 3, 95 (s, 3 H), 6,86-6,91 (m, 1H), 6, 93-7,01 (m, 2 H), 7,05 (dd, J = 7,9 Hz, J = 1, 6 Hz, 1 H), 7,13-7,20 (m,
1 H), 7,30 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,66-7,69 (m, 1 H).
Estágio 5:
Uma mistura do éster dimetílico do ácido 3-(2-metóxi
fenóxi)-ftálico (0,75 g, 2, 4 mmol) e NaOH 3 N (50 ml) em etanol (100 ml) foi aquecida até o refluxo durante 2 horas. A mistura foi resfriada e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (100 ml) e lavado com CH2Cl2 (2 x 100 ml), acidificado (HCl) e extraído com 20 acetato de etila (3 x 75 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (3 x 75 ml), secados (MgSO4) e evaporados, fornecendo 0,53 g do ácido 3-(2-metóxi-fenóxi)-ftálico, em 78% de rendimento. RMN 1H (DMSO-d6) δ 3,76 (s, 3 H), 6,82 (dd, J = 8,4 Hz, J = 0,9 Hz, 1 H), 6, 95-6,98 (m, 2 H), 7,16-7,23 (m, 2 H), 7,39 (t, J = 8, 0 Hz, 25 1 H), 7,58 (d, J = 8,2 Hz, 1 H).
Estágio 6:
Uma mistura do ácido 3-(2-metóxi-fenóxi)-ftálico (0,51 g, 1, 8 mmol) e de hidrocloreto de rac-a-aminoglutarimida (0,29 g, 1,8 mmol) em piridina (10 ml) foi aquecida até o refluxo durante 16 horas. A mistura foi resfriada e evaporada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 ml) e lavada com HCl aquoso diluído (2 x 100 ml) e água (100 ml),e foi evaporada. O resíduo foi cromatografado usando um gradiente de CH2Cl2, eluindo o composto do título em CH2Cl2_metanol, 0, 59 g, em 88% de 5 rendimento; p.f. 223-225°C; HPLC, Waters Symmetry C-18, 3, 9 x 150 mm, 5 μιη, 1 ml/min., 240 nm, CH3CN/0, 1% H3PO4, 6,06 (99, 46%); RMN 1H (DMSO-d6) δ 2,06-2,11 (m, 1H), 2,53-2, 64 (m, 2 H), 2, 83-2,90 (m, 1 H), 3, 75 (s, 1 H), 5,15 (dd, J = 12, 4 Hz, J= 5, 3 Hz, 1 H), 6, 85 (d, J = 8,5 Hz, 1 H),
7,06 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,21-7, 37 (m, 3 H), 7,54 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,72 10 (t, J= 7, 9 Hz, 1 H), 7,06 (t, J = 7, 3 Hz, 1 H), 7,21-7, 37 (m, 3 H), 7,54 (d, J = 7, 2 Hz, 1 H), 7, 72 (t, J = 7, 9 Hz, 1 H), 11, 13 (s, 1 H); RMN 13C (DMSO-Cl6) δ 21, 9, 31,0, 48,9, 55, 7, 113, 7, 116,5, 116, 7, 120, 7, 121, 5, 122, 3, 127, 2, 133, 3, 137, 0, 141, 3, 151, 2, 154, 7, 165,0, 166, 6, 170,0, 172, 8; Anal. Cale. Para C2OHi6N2O6: C, 63, 16; H, 4,24; N, 7, 37. Encontrado: C, 63,00; H, 4,24; 15 N, 7,29.
Exemplo 2
3-(4-hidróxi-l-oxoisoindolin-2-il) piperidina-2,6-diona
OH
Um 250 ml-3 N-RBF foi carregado com 3-(4-amino-loxoisoindolin-2-il) piperidina-2,6-diona e H2O (10 vol.) e resfriado a de 0-5°C. 20 NaNO2 (1,1 eq.) e Hcl (1,1 eq.) foram adicionados, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. A mistura foi então aquecida a de 75-80°C durante 2 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada e secada in vacuo (18 h, 35-40°C). O produto bruto foi purificado através de HPLC prep. (Condições: Coluna Symmetry C18, H2O: MeCN isocrático a 90: 10, taxa de fluxo de 60 ml/minuto, 25 tempo de retenção do produto -30 min), de um modo a fornecer um sólido bege (240 mg, 2,4%, 99,m54 HPLC AP ); p.f. 296,39 °C; HPLC: coluna Hypersil DBS C8 5 m, 250 x 4, 6 mm, 35°C; Gradiente 99:1 a 85:15 CH3CN/10 mM KH2PO4 q., 1,0 ml/min durante 20 minutos; 7,60 min, 99, 5% AP a 210/240 nm: RMN 1H (DMSO-Cl6) 10, 97 (1H, br s), 10, 11 (I H, br s), 7,34 (1 H, t), 7, 17 (1 H, d), 7,03 (1 H, d), 5, 09 (1 H, dd), 4, 25 (2 H, dd ), 2, 97-2, 85 (1 H, m ), 2, 62-2, 36 (2 H, m), 2, 03-1,96 (1 H, m ) ppm; RMN 13 C
(DMSO-d6): 172, 85, 171, 04, 168, 27, 152, 55, 133, 41, 129, 44, 127, 94, 117, 97, 113, 71, 51, 59, 45, 09, 31, 22, 22, 42 ppm; LC-MS ES+ (M + 1 ) 261; análise CHN, calculado para Ci3Hi2N2O4: C, 60, 00%; H, 4, 65%; N, 10,76%. Encontrado: C, 59, 54%. H, 4, 88 %; N, 10, 48%.
Exemplo 3
4-Benzilóxi-2-(2, 6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona
Estágio 1:
Uma mistura de anidrido 3-hidroxiftálico (4,96 g, 30,2 mmol) em metanol (60 ml) foi refluída durante 3 horas, resfriada à
temperatura ambiente, e o solvente foi evaporado, sob vácuo. O resíduo e bicarbonato de cálcio (7, llg, 84, 6 mmol) foram suspensos em DMF (40 ml). Iodometano (4, 53 ml, 72, 5 mmol) foi adicionado e a mistura da reação foi aquecida a 50°C durante 2 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi dividido entre acetato de etila (120 ml) e água (100 20 ml). A fase orgânica foi lavada com água (2 x 100 ml) e evaporada. O resíduo foi cromatografado usando um gradiente de hexanos-acetato de etila, eluindo o produto em hexanos-acetato de etila a 6: 4, 4, 83 g do éter dimetílico do ácido hidróxi fitálico, em 76% de rendimento. RMN 1H (CDCl3) δ 3, 89 (s, 3 H), 3, 92 (s, 3 H), 6, 97 (dd, J = 7, 9 Hz, J = 0,9 Hz, 25 1 H), 7, 09 (dd, J = 8,6 Hz, J = 1,0 Hz, 1 H), 7, 46 (t, J = 8,3 Hz, 1 H), 10,58 (s, 1 H). Estágio 2:
Carbonato de potássio (1,78 g, 12, 9 mmol) e brometo de benzila (0,92 ml, 7, 7 mmol) foram adicionados a uma solução agitada do éster dimetílico do ácido 3-hidróxi-ftálico (1,35 g, 6,40 mmol) em DMF (15 5 ml). A mistura da reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e então resfriada com água fria (60 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 40 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (4 x 50 ml) e salmoura (50 ml), secadas (MgSO4) e o solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi cromatografado usando 10 um gradiente de hexanos-acetato de etila, eluindo o produto em hexanosacetato de etila 7: 3, 1, 66 g do éster dimetílico do ácido 3-benzilóxi-ftálico, em 86% de rendimento; RMN 1H (CDCl3) δ 3, 89 (s, 3 H), 3, 95 (s, 3 H), 5,
16 (s, 2 H), 7, 15 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7, 28-7, 41 (m, 6H), 7,62 (d, J = 7, 9 Hz, 1 H).
Estágio 3:
[171 Uma mistura do éster dimetílico do ácido 3-benzilóxiftálico (1, 64 g, 5,50 mmol) e NaOH 3 N (50 ml) em etanol (100 ml) foi aquecida até o refluxo durante 1 hora e resfriada à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em água (100 ml), 20 lavada com CH2Cl2 (2 x 100 ml) e acidificada com HCl 6 N para um pH de 1- 2. O precipitado foi filtrado e lavado com água (100 ml) de um modo a fornecer o ácido 3-benzilóxi-ftálico como um sólido branco (1,10 g, 74% de rendimento): RMN 1H (DMSO-d6) δ5, 20 (s, 2 H), 7, 29-7, 51 (m, 8H), 13, 02 (br, 2 H).
Estágio 4:
Uma mistura do ácido 3-benzilóxi-ftálico (1, 08 g, 4, 00 mmol) e hidrocloreto de rac-a-aminoglutarimida (0,65 g, 4,0 mmol) em piridina (10 ml) foi aquecida até o refluxo durante 4 horas. A mistura da reação foi resfriada e o solvente foi evaporado, sob vácuo. O resíduo foi suspenso em acetato de etila (200 ml) e lavado com HCl aquoso diluído (100 ml). A fase orgânica foi combinada com o precipitado insolúvel e evaporada até a secura. O sólido resultante foi triturado com acetato de etila (100 ml), filtrado, lavado com acetato de etila adicional (50 ml), e secado de um modo a fornecer o 5 composto do título (1,66 g, 86% de rendimento); p. f. 238-240°C; HPLC Waters Symmetry C-18, 3,9 x 150 mm, 5 μιη, 1 ml/min, 240 mm, 40/60 CH3CN/O, 1% de H 3P047, 23 (96,71%);
RMN 1H (DMSO-d ) δ 1, 99-2, 08 (m, 1 H), 2, 45-2, 62 (m, 2H), 2, 81-2, 94 (m, 1 H), 5, 10 (dd, J = 12, 6 Hz, J-5, 3 Hz, I H)), 5, 38 (s, 2 10 H), 7,32-7,53 (m, 6H), 7, 60 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,83 (t, J = 8,2 Hz, 1 Η), 11, 12 (s, 1 H), RMN 13C (DMSOd6) δ 22,0, 30,9, 48,8, 70,0, 115,6, 116,6, 120, 2, 127,3, 128,0, 128,5, 133, 3, 136,2, 137,0, 155, 5, 165, 3, 166, 8, 169, 9, 172, 8; Anal. Calculado para C2OHi6N2O5: C, 65, 93; H, 4,43; N, 7,69. Encontrado: C, 65, 4; H, 4,35; N, 7,63.
Exemplo 4
4-(3-Cloro-benzilóxi)-2-(2, 6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona
Estágio 1:
A uma suspensão agitada do éster dimetílico do ácido 3- hidroxiftálico (1, 3 g, 6, 3 mmol) em acetona (20 ml) e carbonato de potássio 20 (2,1 g, 15, 2 mmol) foi adicionado brometo de 3-clorobenzila (1,0 ml, 7, 6 mmol) e refluída durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dividido entre água (IOOml) e acetato de etila (150 ml), e lavada com água (2 x 100 ml). As fases orgânicas combinadas foram secadas, concentradas e purificadas através de cromatografia de coluna (EtOAc/Hexano) de um modo 25 a fornecer o éster dimetílico do ácido 3-(3-cloro-benzilóxi)-ftálico (1,9 g, 92% de rendimento). O produto foi usado no estágio seguinte sem purificação adicional.
Estágio 2:
Um solução do éster dimetílico do ácido 3-(3-cloro5 benzilóxi)-ftálico (1, 9 g, 5, 8 mmol) em álcool reagente (100 ml) e hidróxido de sódio 3 N (60 ml) foi refluída durante duas horas. A solução foi evaporada e o resíduo foi dissolvido em água (100 ml) e lavado com cloreto de metileno (3 x 100 ml) e então acidificado para um pH em tomo de 4. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 100 ml) e 10 as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 100 ml), secadas e concentradas, de um modo a fornecer o ácido 3-(3-clorobenzilóxi)-ftálico como um sólido bege (1,6 g, 87% de rendimento). O produto foi usado no estágio seguinte, sem purificação adicional.
Estágio 3:
Uma mistura do ácido 3-(3-cloro-benzilóxi)-ftálico (1,6 g, 5, 1
mmol), hidrocloreto de alfa-amino-glutarimida (0,87 g, 5,3 mmol) em piridina foi refluída durante a noite. A mistura foi evaporada e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (metanol/cloreto de metileno) de um modo a fornecer 4-(3-cloro-benzilóxi)-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3- 20 diona como um sólido branco (0,74 g, 37% de rendimento); HPLC: Waters Symmetry Cig, 5 μιη, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/0,1 % H3PO4, 6, 44 minutos (99, 8%): p.f. 2490 251°C; RMN 1H (DMSO-d6) δ 2,02-
2,07 (m, 1 H, CHH), 2,54-2,62 (m, 2 H, CH2), 2, 83-2, 91 (m, 1 H< CHH), 5, 12 (dd, J = 6, 12 Hz, 1 H, CH), 5, 39 (s, 2 H, CH2), 7,40-7,87 ()m, 7H, Ar), 25 11, 12 (s, 1 H, NH); RMN 13C (DMSO-(I6) δ 21, 96, 30, 92, 48,77, 69, 05, 115, 72, 116,69, 120,10, 125, 65, 126, 85, 127, 84, 130, 42, 133, 18, 133, 16, 137, 07, 138, 76, 155, 19, 165, 32, 166, 74, 169, 89, 172, 75. Anal. Calculado para C20Hi5N2O5: Cl + 0, I H2O: C, 59, 96; H, 3, 82; N, 6, 99, Cl, 8,85. Encontrado: C, 59,93; H, 3,54; N, 6,91; Cl, 9,00. Exemplo 5
4-(4-Cloro-benzilóxi)-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona
ciXXXiO
Estágio 1:
A uma suspensão agitada do éster dimetílico do ácido 3- 5 hidroxiftálico (1,3 g, 6, 3 mmol) em acetona (20 ml) e carbonato de potássio (2, 6 g, 19 mmol), foi adicionado cloreto de 4-clorobenzila (1,1 g, 6, 6 mmol) e refluída durante noite. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dividido entre água (100 ml) e acetato de etila (150 ml) e lavado com água (2 x 100 ml). As fases orgânicas combinadas foram secadas, concentradas e 10 purificadas através de cromatografia de coluna de cintilação (EtOAc/Hexano), de um modo a fornecer o éster dimetílico do ácido 3-(4-cloro-benzilóxi)ftálico (2,3 g, 110 % de rendimento bruto). O produto foi usado no estágio seguinte sem purificação adicional.
Estágio 2:
Uma solução do éster dimetílico do ácido 3-(4-cloro
benzilóxi)-ftálico (2,2 g, 6,3 mmol) em um álcool reagente (100 ml) e hidróxido de sódio 3 N (60 ml) foi refluída durante duas horas. A solução foi evaporada e o resíduo foi dissolvido em água (100 ml) e lavado com cloreto de metileno (3 x 100 ml) e então acidificada para um pH de cerca de 4. A 20 mistura resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 100 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 100 ml), secadas e concentradas de um modo a fornecer o ácido 3-(4-cloro-benzilóxi)-ftálico como um sólido bege (1,9 g, 98% de rendimento). O produto foi usado no estágio seguinte sem purificação adicional.
Estágio 3:
Uma mistura do ácido 3-(4-cloro-benzilóxi)-ftálico (1,9 g, 6,2 mmol), hidrocloreto de alfa-amino-glutarimida (1,1 g, 6,5 mmol) em piridina foi refluída durante a noite. A mistura foi evaporada e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de cintilação (metanol/cloreto de metileno) de um modo a fornecer 4-(4-cloro-benzilóxi)-2-(2, 6-dioxo5 piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona como um sólido branco (1,2 g, 49% de rendimento); HPLC: Waters Symmetry Qg, 5/minuto, 240 nm, CH3CN/0,1 % H3PO4, 6, 64 min. (9, 9%): p.f., 239-241°C, RMN 1H (DMSO-Cl6) δ 2,00-2,07 (m, 1 H, CHH), 2, 54-2, 62 (m, 2 H, CH2), 2, 83-2, 95 (m, 1 H< CHH), 5, 12 (dd, J = 6, 12 Hz, 1 H, CH), 5,38 (s, 2 H, CH2), 7, 48-7k, 86 (m, 7H, Ar), 11, 10 12 (s, 1 H, NH); RMN 13C (DMSO-d6) δ 21, 96, 30,91, 48,75, 69, 18, 115, 66, 116, 65, 120, 16, 128, 50, 129,02, 132, 52, 133, 25, 135, 22, 137,03, 155, 27, 165, 30, 166,74, 169,89, 172, 75. Anal. calculado para C20H15N2O5:Cl: C, 60, 24; H, 3, 79; N, 7,02; Cl, 8,89. Encontrado: C, 60, 41; H, 3, 63; N, 7,02; Cl, 8,72.
Exemplo 6
4-(3,4-Dicloro-benzilóxi)-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)isoindol-1,3-diona
Estágio 1:
Trietilamina (2,70 ml, 19,4 mmol) foi adicionado a uma mistura do 20 anidrido 3-hidroxiftálico (3,00 g, 18, 3 mmol) e hidrocloreto de rac-aaminoglutarimida (3,01 g, 18, 3 mmol) em DMF (60 ml). A mistura da reação foi aquecida a 90°C durante a noite, e então resfriada à temperatura ambiente, e o solvente foi então evaporado sob vácuo. O resíduo foi agitado em CH2Cl2 (100 ml) durante 30 minutos, e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi agitado em 25 água (120 ml) durante 2 horas e o sólido resultante foi filtrado, lavado com água (50 ml) e secado. 1,4-Dioxano (200 ml) foi adicionado, e a suspensão resultante foi agitada durante 16 horas e filtrada; o material insolúvel foi reservado. O filtrado foi tratado com carbono descolorante (2 g) e aquecido até o refluxo durante 1 hora. Após o resfriamento a 50°C, a mistura da reação foi filtrada através de Celite e o filtro foi lavado com 1,4-dioxano adicional (50 ml). O filtrado foi combinado com o 5 precipitado insolúvel e evaporado até a secura. O sólido resultante foi triturado com acetato de etila (100 ml), filtrado e secado de um modo a fornecer 2-(2, 6-dioxopiperidin-3-il)-4-hidróxi-isoindol-l,3-diona, 4, 18 g, 56% de medimento. RMN 1H (DMSO-Cl6) δ 1,99-2, 06 (m, 1 H), 2,45-2, 61 (m, 2 H), 2,82-2, 96 (m, 1 H), 5,08 (dd, J = 12,6 Hz, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,23-7,33 (m, 2 H), 7,66 (dd, J = 8,2 Hz, J= 7,2 10 Hz, 1H), 11,10 (s, 1H), 11,19 (s, 1 H).
Estágio 2:
Um mistura de trifenil fosfina suportada em polímero (1, 46 g, -4,4 mmol) e álcool 3,4-diclorobenzíIico (0,65 g, 3, 6 mmol) foi agitada em THF (10 ml) a 0°C. Mantendo a mistura de reação a O0C, uma soluçõ de 15 diisopropil azodicarboxilato (0,87 ml, 4,4 mmol) em THF (2,1 ml) foi adicionada, em gotas. 2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-il)-4-hidróxi-isoindol-l,3~diona (1,00 g, 3, 60 mmol) foi então adicionado como um sólido, e mistura da reação oi então agitada a O0C, durante 1 hora, e então em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evpordo sob vácuo e o resíduo foi cromatografado usando 20 um gradiente de metanol-CH2Cl2, eluindo o produto em CH2Cl2Jnetanol a 95: 5. Este material foi dissolvido em acetato de etila (150 ml) e água (100 ml) foi adicionada. A fase orgânica foi então lavada com 10% de carbonato de sódio aquoso diluído (2 x 50 ml) e água (3 x 50 ml). O solvente foi removido sob vácuo e o sólido resultante foi triturado com éter, filtrado, e secado de um modo 25 a prover o composto do título como um sólido branco (0,41 g, 26% de rendimento); p.f. 245-247°C; HPLC Waters Symmetry C-18, 3, 9 x 150 mm, 5 μιη, 1 ml/minuto, 240 nm, CH3CN/0, 1 % de H3PO4 a 60/40, 3, 50 (99, 78%). RMN 1H (DMSO-Cl6) δ 2,02-2,07 (m, 1 H), 2, 45-2, 62 (m, 2 H), 2, 82-2, 96 (m, 1 H), 5,12 (dd, J = 12, 6 Hz, J = 5,4 Hz, 1 H), 5, 38 (s, 2 H), 7, 49-7, 51 (m, 2 H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, I Η), 7,71 (d, J = 8,2 Hz, I Η), 7,81-7,88 (m, 2 Η), 11, 12 (s,
I H); RMN 13C (DMSO-Ci6) δ 22, 0, 30,9, 48,8, 68, 5, 115, 9, 116,8, 120, I, 127,
3, 129,0, 130,5, 130,8, 131, 2, 133, 3, 137, I, 137, 5, 155, I, 165, 3, 166, 8,. 169,
9, 172, 8; Anal. calculado para C2OHi4N2O5ICl2 + 0, 3 H2Oi C, 54, 76; H, 3, 35; N, 6, 39. Encontrado: C, 54, 48; H,3,07; N,6, 29.
£xemplo 7
4-(3,5-Dicloro-benzilóxi )-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)isoindol-1,3-diona
Estágio 1:
A uma suspensão agitada do éster dimetílico do ácido 3-
hidroxiftálico (0,5 g, 2,4 mmol), (3,5-dicloro-fenil)-metanol (0,84 g, 4, 8 mmol) e trifenilfosfina suportada em polímero (1,5 g, 4,8 mmol) em THF (30 ml) em um banho de gelo foi lentamente adicionado azodicarboxilato de diisopropila (1,0 ml, 4, 8 mmol) e agitada, em temperatura ambiente, durante a noite. A 15 mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com acetato de etila (10 ml). O filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de cintilação (EtOAc/Hexano) de um modo a fornecer o éster dimetílico do ácido 3- (3,5-dicloro-benzilóxi)-ftálico (0,42 g, 48% de rendimento). O produto foi usado no estágio seguinte sem purificação adicional.
Estágio 2:
Um solução do éster dimetílico do ácido 3-(3,5-dicloro-benzilóxi)ftálico (0,42 g, 1,2 mmol) em álcool reagente (10 ml) e hidróxido de sódio 3 N (10 ml) foi refluído durante duas horas. A solução foi evaporada e o resíduo foi dissolvido em água (10 ml) e lavado com cloreto de metileno (2x10 ml), e então 25 acidificado para um pH de cerca de 4. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 10 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2x10 ml), secadas e concentradas de um modo a fornecer o ácido 3- (3,5-dicloro-benzilóxi)-ftálico como um sólido bege (0,34 g, 88% de rendimento. O produto foi usado no estágio seguinte sem purificação adicional.
Estágio 3:
Uma mistura do ácido 3-(3,5-dicloro-benzilóxi)-ftálico (0,3 g,
0,9 mmol), hidrocloreto de alfa-amino-glutarimida (0, 15 g, 0, 92 mmol) em piridina (10 ml) foi refluída durante a noite. A mistura foi evaporada e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de cintilação (metanol/cloreto de metileno) de um modo a fornecer 4-(3,5-dicloro10 benzilóxi)-2-(2,6-dioxo-piridin-3-il)-isoindol-l, 3-diona como um sólido branco (0,30 g, 84% de rendimento): HPLC: Waters Symmetry Qg, 5 μιη, 3,
9 x 150 mm, 1 ml/minuto, 240 nm, CH3CN/0,1 % de H3PO4 70/30, 3, 6 min (98,0%); p.f. 278-280°C; RMN 1H (DMSO-d6) δ 2,-1-2,08 (m, 1 H, CHH), 2,54-2, 63 (m, 2 H, CH2), 2, 84-2,96 (m, 1 H, CHH), 5, 13 (dd, J = 6,12 Hz, 1 15 H, CH), 5, 40 (s, 2 H, CH2), 7, 50-7,89 (m, 6H, Ar), 11, 12 (s, 1 Η, ΝΉ); RMN 13 C (DMSO-d6) δ 21, 95, 30,92, 48, 79, 68, 37, 115, 90, 116, 79, 120, 02, 125, 58, 127, 45, 133, 25, 134, 18, 137, 14, 140, 61 154, 93, 166,73, 169, 88, 172, 73. Anal. Calculado para C20H14N2O5: Cl2: C, 55, 45; H, 3,26; N, 6, 47; Cl, 16, 37. Encontrado: C, 55, 20, H: 3, 13; N, 6, 38, Cl, 16, 63.
Exemplo 8
4-(3-Fluoro-benzilóxi)-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol
1,3-diona
Estágio 1:
A uma suspensão agitada do éster dimetílico do ácido 3- hidroxiftálico (1,4 g, 6,7 mmol) em acetona (30 ml) e carbonato de potássio (2, 8 g, 20 mmol) foi adicionado brometo de 3-fluorobenzila (0,89 ml, 7, 0 mmol) e refluído durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dividido entre água (100 ml) e acetato de etila (150 ml) e lavado com água (2 x 100 ml). As fases combinadas foram secadas, concentradas e purificadas através de cromatografia de coluna de cintilação (EtOAc/Hexano) de um modo a fornecer o éster dimetílico 5 do ácido 3-(3-fluoro-benzilóxi)-ftálico (2,4 g, 113% de rendimento bruto). O produto foi usado no estágio seguinte sem purificação adicional.
Estágio 2:
Uma solução do éster dimetílico do ácido 3-(3-fluoro-benzilóxi)ftálico (2,4 g bruto, 6,7 mmol) em álcool reagente (IOOml) e hidróxido de sódio 3 10 N (60 ml) foi refluída durante duas horas. A solução foi evaporada e o resíduo foi dissolvido em água (IOOml) e lavado com cloreto de metileno (3 x IOOml) e então acidificado a um pH de cerca de 4. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 100 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 100 ml), secadas e concentradas, de um modo a fornecer o ácido 3-(3-fluoro15 benzilóxi)-ftálico como um sólido bege (1,9 g, 101% de rendimento bruto). O produto foi usado no estágio seguinte sem purificação adicional.
Estágio 3:
Uma mistura do ácido 3-(3-fluoro-benzilóxi)-ftálico (1,9 g, 6, 7 mmol), hidrocloreto de alfa-mino-glutarimida (1,2 g, 7, 0 mmol) em 20 piridina foi refluída durante a noite. A mistura foi então evaporada e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de cintilação (metanol/cloreto de metileno) de um modo a fornecer 4-(3-fluoro-benzilóxi)2-(2, 6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona como um sólido branco (2,3 g, 89% de rendimento): HPLC: Waters Symmetry C)8, 5 μιη, 3, 9 x 150 mm, 25 1 ml/minuto, 240 nm, CH3CN/0, 1 % de H3PO4 a 60/40, 2,22 minutos (9,9%); p.f. 241-243°C; RMN 1H (DMSO-d6) δ 2, 01-2,08 (m, 1 H, CHH)< 2, 55-2, 62 (m, 2 H), CH2), 2, 83-2, 95 (m, 1 H, CHH), 5, 11 (dd, J = 6, 12 Hz, 1 H, CH), 5, 40 (s, 2 H, CH2), 7, 15-7,87 (m, 7H, Ar), 11, 12 (s, 1 H, NH); RMN 13C (DMSO-d6) δ 21, 96, 30,92, 48,77, 69,11, 113, 61, 113,90, 114, 52, 114,80, 115, 71, 116, 70, 120, 13, 122, 96, 122,99, 130, 49, 130, 60, 133, 25, 137, 05, 139, 08, 139, 18, 155,21, 160, 59, 163, 81, 165,33, 166, 74, 169,89, 172, 73. Anal. Calculado para C20Hi5N2O5IF: C, 62, 83; H, 3,95; N, 7,33; F: 4,97. Encontrado: C, 62,62; H, 3, 75; N, 7, 27; F, 5,02.
5
Exemplo 9
4-(3-Bromo-benzilóxi)-2-(2,6-dioxo-piperidiii-3-il)-isoindol
1,3-diona
/? Rx H
O
Br
Estágio 1:
A uma suspensão agitada do éster dimetílico do ácido 3- 10 hidroxiftálico (1,3 g, 6,2 mmol) em acetona (30 ml) e carbonato de potássio (2,5 g, 18,4 mmol) foi adicionado brometo de 3-bromobenzila (1,6 g, 6,4 mmol) e refluído durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dividido entre água (100 ml) e acetato de etila (150 ml) e lavado com água (2 x 100 ml). As fases combinadas foram secadas, 15 concentradas e purificadas através de cromatografia de coluna de cintilação (EtOAc/Hexano) de um modo a fornecer o éster dimetílico do ácido 3-(3-bromo-benzilóxi)-ftálico (2,5 g, 109 % de rendimento bruto). O produto foi usado no estágio seguinte sem purificação adicional.
benzilóxi)-ftálico (1,9 g, 5,8 mmol) em álcool reagente (IOOml) e hidróxido de sódio 3 N (60 ml) foi refluída durante duas horas. A solução foi evaporada e o resíduo foi dissolvido em água (IOOml) e lavado com cloreto de metileno (3 x IOOml) e então acidificado a um pH de cerca de 4. A mistura resultante 25 foi extraída com acetato de etila (2 x 100 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 100 ml), secadas e concentradas, de
20
Estágio 2:
Uma solução do éster dimetílico do ácido 3-(3-bromoum modo a fornecer o ácido 3-(3-bromo-benzilóxi)-ftálico como um sólido bege (2,5 g, 100% de rendimento bruto). O produto foi usado no estágio seguinte sem purificação adicional.
Estágio 3:
Uma mistura do ácido 3-(3-bromo-benzilóxi)-ftálico (1,9 g,
6,7 mmol), hidrocloreto de alfa-amino-glutarimida (1,2 g, 7,1 mmol) em piridina foi refluída durante a noite. A mistura foi então evaporada e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de cintilação (metanol/cloreto de metileno) de um modo a fornecer 4-(3-bromo-benzilóxi)10 2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona como um sólido branco (1,8 g, 62 % de rendimento): HPLC: Waters Symmetry C)8, 5 μπι, 3,9 x 150 mm, 1 ml/minuto, 240 nm, CH3CN/0, 1 % de H3PO4 a 60/40, 3,55 minutos (99,9%); p.f. 246-248°C; RMN 1H (DMSO-d6) δ 2, 03-2,08 (m, 1 H, CHH), 2, 54-2, 62 (m, 2 H), CH2), 2, 83-2, 95 (m, 1 H, CHH), 5, 12 (dd, J = 6, 12 Hz, 1 H, CH), 15 5, 39 (s, 2 H, CH2), 7, 37-7,88 (m, 7H, Ar), 11, 12 (s, 1 H, NH); RMN 13C (DMSO-d6) δ 21, 96, 30,92, 48,77, 69,00, 115, 72, 116,69, 120,10, 121, 76,
126, 05, 129,75, 130,69, 130,74, 133, 26, 137, 07, 138,99, 155, 19, 165, 31, 166, 74, 169, 89, 172, 74. Anal. Calculado para C20Hi5N205:Br: C, 54, 19; H, 3,41; N, 6,32; Br: 18,03. Encontrado: C, 54,02; H, 3,22; N, 6, 27; Br, 17,81.
Exemplo 10
2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-il)-4-(3-metiI-benzilóxi)-isoindol
1,3-diona
Estágio 1:
A uma suspensão agitada do éster dimetílico do ácido 3- hidroxiftálico (1,3 g, 6,2 mmol) em acetona (30 ml) e carbonato de potássio (2,7 g, 19,3 mmol) foi adicionado l-bromometil-3-metil-benzeno (0, 91 ml, 6,7 mmol) e refluído durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dividido entre água (100 ml) e acetato de etila (150 ml) e lavado com água (2 x 100 ml). As fases combinadas foram secadas, concentradas e purificadas através de cromatografia de coluna de cintilação (EtOAc/Hexano), de um modo a fornecer o éster
dimetílico do ácido 3-(3-metil-benzilóxi)-ftálico (2,3 g,115 % de rendimento bruto). O produto foi usado no estágio seguinte sem purificação adicional.
Estágio 2:
Uma solução do éster dimetílico do ácido 3-(3-metilbenzilóxi)-ftálico (2,0 g, 6,4 mmol) em álcool reagente (IOOml) e hidróxido 10 de sódio 3 N (60 ml) foi refluída durante duas horas. A solução foi evaporada e o resíduo foi dissolvido em água (IOOml) e lavado com cloreto de metileno (3 x IOOml) e então acidificado a um pH de cerca de 4. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 100 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 100 ml), secadas e concentradas, de 15 um modo a fornecer o ácido 3-(3-metil-benzilóxi)-ftálico como um sólido bege (3,0 g, 130 % de rendimento bruto). O produto foi usado no estágio seguinte sem purificação adicional.
Estágio 3:
Uma mistura do ácido 3-(3-metil-benzilóxi)-ftálico (1,8 g, 6,4 20 mmol), hidrocloreto de alfa-amino-glutarimida (1,1 g, 6,8 mmol) em piridina foi refluída durante a noite. A mistura foi então evaporada e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de cintilação (metanol/cloreto de metileno) de um modo a fornecer 2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-4-(3-metil-benzilóxi)isoindol-1,3-diona como um sólido branco (1,2 g, 48 % de rendimento): HPLC: 25 Waters Symmetry Qg, 5 μηι, 3,9 x 150 mm, 1 ml/minuto, 240 nm, CH3CN/O, 1 % de H3PO4 a 60/40, 3,16 minutos (99,9%); p.f. 195-197 °C; RMN 1H (DMSOd6) δ 2, 00-2,07 (m, 1 H, CHH), 2,33 (s, 3 H, CH3), 2, 54-2, 62 (m, 2 H, CH2), 2, 83-2, 95 (m, 1 H, CHH), 5,10 (dd, J = 6, 12 Hz, 1 H, CH), 5, 33 (s, 2 H, CH2), 7,15-7,85 (m, 7H, Ar), 11,12 (s, 1 H, NH); RMN 13C (DMSO-d6) δ 21,00, 21, 96, 30,92, 48,74, 70,08, 115,49, 116,58, 120,19, 124,40, 127, 85, 128,40, 128,60, 133, 26, 136, 03, 136,98, 137, 64, 155,53, 165, 30, 166, 77, 169, 91, 172, 75. Anal. Calculado para C2iHiSN2O5:Br: C, 66, 66; H, 4,79; N, 7,40. Encontrado: C, 66,50; H, 4,79; N, 7, 34.
Exemplo 11
2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-il)-4-(4-metanossuIfonilbenzilóxi)-isoindol-l,3-diona
Estágio 1:
A uma suspensão agitada do éster dimetílico do ácido 3- hidroxiftálico (1,3 g, 6,1 mmol) em acetona (25 ml) e carbonato de potássio (2,5 g, 18 mmol) foi adicionado l-bromometil-4-metanossulfonil-benzeno (1,
6 g, 6,4 mmol) e refluído durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dividido entre água (100 ml) e acetato de etila (150 ml) e lavado com água (2 x 100 ml). As fases combinadas foram secadas, concentradas e 15 purificadas através de cromatografia de coluna de cintilação (EtOAc/Hexano), de um modo a fornecer o éster dimetílico do ácido 3-(4-metanossulfonilbenzilóxi)-ftálico (2,4 g,104 % de rendimento bruto). O produto foi usado no estágio seguinte sem purificação adicional.
Estágio 2:
Uma solução do éster dimetílico do ácido 3-(4-
metanossulfonil-benzilóxi)-ftálico (2,3 g, 6,1 mmol) em álcool reagente (140ml) e hidróxido de sódio 3 N (70 ml) foi refluída durante duas horas. A solução foi evaporada e o resíduo foi dissolvido em água (IOOml) e lavado com cloreto de metileno (3 x IOOml) e então acidificado a um pH de cerca de 25 4. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 100 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 100 ml), secadas e concentradas, de um modo a fornecer o ácido 3-(4-metanossulfonilbenzilóxi)-ftálico como um sólido bege (2, 15 g, 101 % de rendimento bruto).
O produto foi usado no estágio seguinte sem purificação adicional.
Estágio 3:
Uma mistura do ácido 3-(4-metanossulfonil-benzilóxi)-ftálico
(2,1 g, 6,1 mmol), hidrocloreto de alfa-amino-glutarimida (1,1 g, 6,4 mmol) em piridina foi refluída durante a noite. A mistura foi então evaporada e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de cintilação (metanol/cloreto de metileno) de um modo a fornecer 2-(2,6-dioxo-piperidin3-il)-4-(3-metanossulfonil-ben2;ilóxi)-isoindol-l,3-diona como um sólido branco (1,3 g, 47 % de rendimento): HPLC: Waters Symmetry Ci8, 5 μηι, 3,9 x 150 mm, 1 ml/minuto, 240 nm, CH3CN/0, 1 % de H3PO4 a 35/65, 2,09 minutos (99,9%); p.f. 293-295 0C; RMN 1H (DMSO-d6) δ 2,03-2,07 (m, 1 H, CHH), 2,54-2,63 (m, 2 H, CH2), 2, 85-2, 90 (m, 1 H, CHH), 3,23 (s, 3H, CH3SO2), 5, 11 (dd, J = 6, 12 Hz, 1 H, CH), 5,52 (s, 2 H, CH2), 7, 49-8,00 (m, 7H, Ar), 11,13 (s, 1 H, NH); RMN 13C (DMSO-d6) δ 21,97, 30, 91, 43, 46 48,78, 69,09, 115,82, 116,73, 120,11, 127,21, 127,62, 133, 28, 137, 10, 140,26, 142, 17, 155,12, 165, 30, 166,73, 169, 89, 172,75. Anal. Calculado para C2IHi8N2O7S + 0,2 H2O: C, 56, 55; H, 4,16; N, 6,28; S, 7, 19. Encontrado: C, 56,32; H, 3,80; N, 6,16; S, 7, 20.
Exemplo 12
2-(2,6-Dioxo piperidin-3-il)-4-(3-metóxi-benzilóxi)-isoindol-l,3-diona
Estágio 1:
A uma suspensão agitada do éster dimetílico do ácido 3- hidroxiftálico (1,1 g, 5,2 mmol) em acetona (45 ml) e carbonato de potássio (2,2 g, 15,7 mmol) foi adicionado l-bromometil-3-metóxi-benzeno (0,77 ml, 5,5 mmol) e refluído durante três horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dividido entre água (50 ml) e acetato de etila (80 ml) e lavado com água (2 x 50 ml). As fases orgânicas combinadas foram secadas, concentradas e purificadas através de cromatografia de coluna de cintilação (EtOAc/Hexano), 5 de um modo a fornecer o éster dimetílico do ácido 3-(3-metóxi-benzilóxi)ftálico (2,1 g,118 % de rendimento bruto). O produto foi usado no estágio seguinte sem purificação adicional.
Estágio 2:
Uma solução do éster dimetílico do ácido 3-(3-metóxi10 benzilóxi)-ftálico (2,0 g bruto, 5,5 mmol) em álcool reagente (IOOml) e hidróxido de sódio 3 N (35 ml) foi refluída durante duas horas. A solução foi evaporada e o resíduo foi dissolvido em água (80ml) e lavado com cloreto de metileno (3 x 70ml) e então acidificado a um pH de cerca de 4. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 60 ml) e as camadas orgânicas 15 combinadas foram lavadas com água (2 x 70 ml), secadas e concentradas, de um modo a fornecer o ácido 3-(3-metóxi-benzilóxi)-ftálico como um sólido bege (1,6 g, 98 % de rendimento bruto). O produto foi usado no estágio seguinte sem purificação adicional.
Estágio 3:
Uma mistura do ácido 3-(3-metóxi-benzilóxi)-ftálico (1,5 g,
5,2 mmol), hidrocloreto de alfa-amino-glutarimida (0,89 g, 5,4 mmol) em piridina foi refluída durante a noite. A mistura foi então evaporada e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de cintilação (metanol/cloreto de metileno) de um modo a fornecer 2-(2,6-dioxo-piperidin25 3-il)-4-(3-metóxi-benzilóxi)-isoindol-l,3-diona como um sólido branco (0,25 g, 12 % de rendimento): HPLC: Waters Symmetry Ci8, 5 μιη, 3,9 x 150 mm,
1 ml/minuto, 240 nm, CH3CN/0, 1 % de H3PO4 a 60/40, 2,41 minutos (99,9%); p.f. 197-201 °C; RMN 1H (DMSO-d6) δ 2,02-2,06 (m, 1 H, CHH), 2,59-2,62 (m, 2 H, CH2), 2, 83-2,90 (m, 1 H, CHH), 3,77 (s, 3H, CH3), 5, 10 (dd, J = 6, 12 Hz, I H, CH), 5,35 (s, 2 Η, CH2), 6,89-7,85 (m, 7Η, Ar), 11,11 (s, 1 Η, NH); RMN 13C (DMSO-d6) δ 21,95, 30, 92, 48,75 55,01, 69,80, 112,72, 113,27, 115,55, 116,66, 119,17, 120,21, 129,61, 133,25, 136,98, 137,74, 155,42, 159,35, 165,32, 166,77, 169, 90, 172, 74. Anal. Calculado
para C2IH18N2O6 + 0,1 H2O: C, 63, 67; Η, 4,63; Ν, 7,07. Encontrado: C, 63,49; Η, 4,40; Ν, 7, 00.
Exemplo 13
4-(benzo[l,3]dioxol-5-ilmetóxi)-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-
diona
hidroxiftálico (1,1 g, 4,8 mmol) benzo [l,3]dioxol-5-il-metanol (1,4 g, 9,5 mmol) e trifenil fosfina suportada em polímero (3,0 g, 9,5 mmol) em THF (30 ml) em um banho de gelo foi adicionado lentamente azodicarboxilato de 15 diisopropila (1,9 ml, 9,5 mmol) e agitada, em temperatura ambiente, durante a noite. A mistura foi filtrada e o filtro foi lavado com acetato de etila (10 ml). O filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de cintilação (EtOAc/Hexano) de um modo a fornecer o éster dimetílico do ácido 3-(benzo [l,3]dioxol-5-ilmetóxi)-ftálico. O produto foi 20 usado no próximo estágio sem purificação adicional.
Estágio 2:
Uma solução do éster dimetílico do ácido 3-(benzo[l,3]dioxol
5-ilmetóxi)-ftálico (1,6 g bruto, 4, 8 mmol) em álcool reagente (100 ml) e hidróxido de sódio 3 N (35 ml) foi refluída durante duas horas. A solução foi evaporada e o resíduo foi dissolvido em água (80 ml) e lavado com cloreto de metileno (3 x 70 ml) e então acidificada para um pH de cerca de 4. A mistura
10
Estágio 1:
A uma suspensão agitada do éster dimetílico do ácido 3- resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 60 ml) e então as camadas combinadas foram lavadas com água (2 x 70 ml), secadas e concentradas de um modo a fornecer o ácido 3-(benzo[l,3]dioxol-5-il-metóxi)-ftálico como um sólido bege (1,2 g, 80% de rendimento bruto). O produto foi usado o próximo estágio sem purificação adicional.
Estágio 3:
Uma mistura do ácido 3-(benzo[l,3]dioxol-5-ilmetóxi)-ftálico (1,2 g, 3,8 mmol), hidrocloreto de alfa-amino-glutarimida (0,66 g, 4,0 mmol) em piridina foi refluída durante a noite. A mistura foi então evaporada e o 10 resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de cintilação (metanol/cloreto de metileno) de um modo a fornecer 4-(benzo[l,3]dioxol-5- ilmetóxi)-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l, 3-diona como um sólido branco (0,45 g, 29 % de rendimento): HPLC: Waters Symmetry Cig, 5 μπι, 3,9 x 150 mm, 1 ml/minuto, 240 nm, CH3CN/0, 1 % de H3PO4 a 50/50, 4,06 15 minutos (98,6 %); p.f. 229-231 °C; RMN 1H (DMSO-d6) δ 2,02-2,05 (m, 1 H, CHH), 2,55-2,62 (m, 2 H, CH2), 2,82-2,94 (m, 1 H, CHH), 5, 10 (dd, J = 6, 12 Hz, 1 H, CH), 5,26 (s, 2 H, CH2), 6,03 (s, 2 H, CH2) 6,93-7, 85 (m, 6H, Ar),
11,11 (s, 1 H, NH); RMN 13C (DMSO-d6) δ 21,95, 30,91, 48,74, 70,00,
101,05, 108, 18, 115, 49, 116, 61, 120, 28, 121,25, 129,78, 133,24, 136, 95, 147,04, 147,38, 155,44, 165, 30, 166,76, 169, 89, 172,74. Anal. Calculado para C2IHi6N2O7: C, 61, 77; H, 3,95; N, 6,86. Encontrado: C, 61,44; H, 3,72; N, 6,79.
Exemplo 14
2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-il)-4-(naftaleno-2-ilmetóxi)isoindol-1,3-diona
Uma mistura de trifenilfosfma (1,15 g, 4,40 mmol) e 2- naftalenometanol (0, 58 g, 3,6 mmol) foi agitada em THF (10 ml) a 0°C. Mantendo a mistura da reação a 0°C, uma solução de diisopropil azodicarboxilato (0, 87 ml, 4,4 mmol) em THF (2,1 ml) foi adicionada, em gotas. 2-(2, 6-Dioxo-piperidin-3-il)-4-hidróxi-isoindol-l,3-diona (1,00 g, 3,60 5 mmol) foi então adicionada como um sólido, e a mistura da reação foi agitada a 0°C durante 1 hora, e então em temperatura ambiente durante a noite. O precipitado foi filtrado, lavado com THF adicional (10 ml) e secado. O sólido resultante foi agitado em hexano (50 ml) durante 2 horas, filtrado e secado. O sólido resultante foi aquecido até o refluxo em metanol (50 ml) durante 1 10 hora, filtrado e secado, de um modo a fornecer o produto como um sólido branco (0, 46 g, 30% de rendimento): p.f. > 260°C; HPLC Waters Symmetry C-18, 3, 9 x 150 mm, 5 μπι, 1 ml/minuto, 240 nm, CH3CN/0, 1 % H3PO4 a 50/506, 20 (99, 48%); RMN 1H (DMSO-d6)ô 2,02-2, 07 (m, 1 H), 2,44-2,62 (m, 2 H), 2, 82-2, 97 (m, 1 H), 5,12 (dd, J = 12, 5 Hz, J = 5, 3 Hz, 1 H), 5, 54 15 (s, 2 H), 7,46-8, 05 (m, 10 H_, 11, 13 (s, 1 H). RMN 13C (DMSO-d6) δ 22,0, 31,0, 48,8, 70, 3, 115,6, 116,7, 120, 4, 125, 3, 126, 1, 126, 3, 126,4, 127,7,
127, 8, 128,2, 132, 6, 132, 7, 133, 3, 133, 8, 137,0, 155, 6, 165,4, 166,8,
169,9, 172,8; Anal. Calculado para C24H18N2O5: C, 69, 39; H, 4,02; N, 6,61. Encontrado: C, 69,56; H, 4,38; N, 6,76.
Exemplo 15
2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-il)-4-(quinolin-3-ilmetóxi)-isoindol-l,3-diona
o o.
Estágio 1:
3-Quinolinacarbaldeído (2,00 g, 12, 7 mmol) foi dissolvido em ml de metanol. A esta solução, foi adicionado boroidreto de sódio (0, 24 g, 6, 4 mmol), em pequenas porções, durante um período de 20 minutos. Então, 2 ml de água foram adicionados e a mistura foi evaporada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (75 ml) e lavado com água (3 x 75 ml), secado (MgS04) e evaporado, fornecendo 1,8 g de quinolin-3-il-metanol em 90% de rendimento; RMN 1H (DMSO-d6) δ 4, 89 (2,2 H), 7,53 (t, J = 7, I Hz, 1 H), 7,64-7,71 (m, 1 H), 7,77 (d, J - 8, 2 Hz, 1 H), 8,04-8, 12 (m, 2 H), 8,83 (d, J =
2, 0 Hz, 1 H).
Estágio 2:
Uma mistura de PPh3 suportado em polímero (3,1 g, ~9, 5 mmol) e quinolin-3-il-metanol (0,76 g, 4, 8 mmol) em 20 ml de THF foi 10 resfriado a 0°C, sob N2. Azodicarboxilato de diisopropila (1, 9 g, 9,5 mmol foi adicionado em gotas, e subsequentemente o éster dimetílico do ácido 3- hidróxi-ftálico (1,0 g, 4, 8 mmol) foi adicionado como um sólido. A mistura foi agitada durante um período de uma hora adicional a O0C e foi então deixada aquecer à temperatura ambiente. Após a agitação durante 16 horas, a 15 mistura foi filtrada. O filtro foi lavado com acetato de etila (25 ml) e os filtrados combinados foram evaporados.
Estágio 3:
O produto bruto do Estágio 2 foi dissolvido em uma mistura de NaOH 3 N (50 ml) e etanol (100 ml), e a solução resultante foi aquecida até o 20 refluxo, durante 2 horas. A mistura foi resfriada e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (100 ml) e lavado com CH2Cl2 (3 x 100 ml) acidificada a um pH de 2-3 (HCl ). O precipitado resultante foi filtrado e lavado com água adicional e então acetato de etila, e então secado sob vácuo.
Estágio 4:
O produto bruto do Estágio 3 e hidrocloreto de rac-aaminoglutarimida (0,78 g, 4, 8 mmol) em piridina (10 ml) foi aquecido até o refluxo durante 16 horas. Mistura foi resfriada e evaporada sob vácuo. O resíduo foi cromatografado usando um gradiente de CH2Cl2.metanol, eluindo o composto do título em CH2Cl2-Inetanol a 95:5, 0, 37 g, em 20% de rendimento durante 3 estágios; p.f. 263-265°C; HPLC, Waters Symmetry ΟΙ 8, 3,9 x 150 mm, 5 μηι, 1 ml/minuto, 240 nm, CH3CN/água a 40/60, 3, 75 (97, 84%); RMN 1H (DMSO-d6) δ 2,02-2,06 (m, 1 H), 2, 55-2,62 (m, 2H), 2, 5 81-2, 90 (m, 1 H), 5, 11 (dd, J = 12, 3 Hz, J = 5,3 Hz, 1 H), 5, 61 (s, 2 H), 7,51 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,62-7,71 (m, 2 H), 7,77-7, 90 (m, 1H), 8,00-8,08 (m,m 2 H), 8,48 (s, 1 H), 9,04 (d, J = 1, 8 Hz, 1 H), 11, 12 (s, 1H); RMN 13C (DMSO-d6) δ 22,0, 30,9, 48,8, 68, 3, 115, 9, 116,8, 120,4, 127,1, 127,2 128, 1, 128,8, 129, 3, 129,8, 133, 3, 134, 5, 137,1, 147, 3, 150,3, 155, 3 165, 3, 10 166, 8, 169, 9, 172, 8; Anal. Calculado para C23HnN3O5. 0,4 H2O: C, 65,37;
H, 4,25; N,9,94. Encontrado: C, 65,35; H, 4,06; N, 9,92.
Exemplo 16
2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-il)-4-(quinolin-2-ilmetóxi)-isoindol-l,3-diona
Estágio 1:
2-Quinolinacarbaldeído (2,00 g, 12,7 mmol) foi dissolvido em
25 ml de metanol. A esta solução, foi adicionado boroidreto de sódio (0,24 g,
6,4 mmol), em pequenas porções, durante um período de 20 minutos. Então, 2 ml de água foram adicionados e a mistura foi evaporada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (75 ml) e evaporado. O resíduo foi 20 cromatografado em um gradiente de CH2Cl2_metanol, eluindo o produto em CH2Cl2_metanol a 97: 3, e provendo 1, 7 g de quinolin-2-ilk-metanol em 85% de rendimento; RMN 1H (CDCl3) δ 4, 92 (s, 2 H), 7, 26 (d, J = 2,1 Hz, 1 H),
7, 30-7,57 (m, 1 H), 7, 68-7,75 (m, 1 H), 7,82 (dd, J = 8, 0 Hz, J = 0,9 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 8, 4 Hz, 1 H), 8, 13 (d, J = 8,5 Hz, 1 H).
25 Estágio 2:
Uma mistura de PPh3 suportado em polímero (3,1 g, ~9, 5 mmol) e quinolin-2-il-metanol (0,76 g, 4,8 mmol) em 20 ml de THF foi resfriado a O0C, sob N2. Azodicarboxilato de diisopropila (1, 9 g, 9,5 mmol foi 5 adicionado em gotas, e subsequentemente o éster dimetílico do ácido 3- hidróxi-ftálico (1,0 g, 4, 8 mmol) foi adicionado como um sólido. A mistura foi agitada durante um período de uma hora adicional a O0C e foi então deixada aquecer à temperatura ambiente. Após a agitação durante 16 horas, a mistura foi filtrada. O filtro foi lavado com acetato de etila (25 ml) e os 10 filtrados combinados foram evaporados.
Estágio 3:
O produto bruto do Estágio 2 foi dissolvido em uma mistura de NaOH 3N (50 ml) e etanol (100 ml), e a solução resultante foi aquecida até o refluxo, durante 2 horas. A mistura foi resfriada e o solvente foi removido sob 15 vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (100 ml) e lavado com CH2Cl2 (3 x 100 ml) acidificada a um pH de 2-3 (HCl ). O precipitado resultante foi filtrado e lavado com água adicional e então acetato de etila, e então secado sob vácuo.
Estágio 4:
O produto bruto do Estágio 3 e hidrocloreto de rac-a
aminoglutarimida (0,78 g, 4, 8 mmol) em piridina (10 ml) foi aquecido até o refluxo durante 16 horas. Mistura foi resfriada e evaporada sob vácuo. O resíduo foi cromatografado usando um gradiente de CH2Cl2_metanol, eluindo
o composto do título em CH2Cl2.metanol a 95:5. Este material foi triturado em 25 DMF, e secado sob vácuo. Este material foi então purificado através de HPLC preparativo usando uma fase móvel de acetonitrila-água a 35/65, provendo 75 mg do composto do título em um rendimento de 4% ao longo de 3 estágios; p.f. 254-256 °C/HPLC, Waters Symmetry C-18, 3, 9 x 150 mm, 5 μιη, 1 ml/minuto, 240 nm, CH3CN/0,1% H3 PO4 a 30/70, 7,02 (94,00 %); RMN 1H (DMS0-d6) δ 2,03-2,08 (m, I Η), 2, 57-2,64 (m, 2H), 2, 85-2, 96 (m, 1 H), 5, 13 (dd, J = 12, 2 Hz, J = 4,9 Hz, 1 H), 5,62 (s, 2 H), 7,50 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,62-7,66 (m, 2 H), 7,77-7, 87 (m, 3H), 8,00-8,03 (m, 2 H), 8,48 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 11, 13 (s, 1H); RMN 13C (DMSO-d6) δ 22,0, 31,0, 48,8, 71,4, 115, 5 8, 116,8, 119,1, 120,3, 126,7 127, 2, 128,0, 128, 5, 130,0, 133,3, 137,1, 137,2, 146, 9, 155,3 156,7, 165,4, 166, 8, 169, 9, 172, 8; Anal. Calculado para C23Hi7N3O5. 1,6 H2O: C, 62,19; H, 4,58; N,9,46. Encontrado: C, 62,20; H, 3,97; N, 9,15.
Exemplo 17
4-(Benzofuran-2-ilmetóxi)-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindoI-l,3-diona
Estágio 1:
2-Benzofurancarbaldeído (2,2 g, 15 mmol) foi dissolvido em ml de metanol. A esta solução, foi adicionado boroidreto de sódio (0,28 g,
7,5 mmol), em pequenas porções, durante um período de 20 minutos. Então, 2 15 ml de água foram adicionados e a mistura foi evaporada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (75 ml) e lavado com água (3 x 75 ml), secado (MgSO4) e evaporado, provendo 2,1 g de benzofuran-2-il-metanol, em 95% de rendimento; RMN 1H (CDCl3) δ 2, 03 (t, J = 6, I Hz, 1 H), 4,77 (d, J = 6, 1 Hz, 2 H), 6,66 (s, 1 H), 7,19-7,32 (m, 2 H), 7,45-7, 50 (m, 1 H), 7,53-7,57 (m, 20 1 H).
Estágio 2:
Uma mistura de PPh3 suportada em polímero (3,1 g, ~ 9,5 mmol) e benzofuran-2-il-metanol (0,70 g, 4,8 mmol) em 20 ml de THF foi resfriada a 0°C, sob N2. Azodicarboxilato de diisopropila (1, 9 g, 9,5 mmol foi adicionado em gotas, e subsequentemente o éster dimetílico do ácido 3- hidróxi-ftálico (1,0 g, 4, 8 mmol) foi adicionado como um sólido. A mistura foi agitada durante um período de uma hora adicional a O0C e foi então deixada aquecer à temperatura ambiente. Após a agitação durante 16 horas, a mistura foi filtrada. O filtro foi lavado com acetato de etila (25 ml) e os filtrados combinados foram evaporados.
Estágio 3:
O produto bruto do Estágio 2 foi dissolvido em uma mistura de
NaOH
3N (50 ml) e etanol (100 ml), e a solução resultante foi aquecida até o refluxo, durante 2 horas. A mistura foi resfriada e o solvente 10 foi removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (100 ml) e lavado com CH2Cl2 (3 x 100 ml) acidificada (HCl), e extraída com acetato de etila (3 x 75 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (3 x 75 ml), secados (MgSO4) e evaporados, fornecendo 0, 865 g do ácido 3- (benzofuran-2-ilmetóxi)-ftálico, em 57% de rendimento, em dois estágios. 15 RMN 1H (DMSO-d6) δ 5, 35 (s, 2 H), 7,04 (s, 1 H), 7,22-7, 37 (m, 2 H), 7,45- 7,67 (m, 5H).
Estágio 4:
Um mistura do ácido 3-(benzofuran-2-ilmetóxi)-ftálico (0,55 g,
1, 8 mmol) e hidrocloreto de rac-a-aminoglutarimida (0,30 g, 1,8 mmol) em 20 piridina (10 ml) foi aquecida até o refluxo durante 16 horas. A mistura foi resfriada e evaporada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (100 ml) e lavado com Hcl aquoso diluído (2 x 100 ml) e água (2 x 100 ml) e foi evaporado. O resíduo foi cromatografado usando um gradiente de CH2Cl2, eluindo o composto do título em CH2Cl2Jnetanol a 95:5, 0, 46g, em 65% de 25 rendimento; p.f. 234-236°C; HPLC, Waters Symmetry C-18, 3, 9 x 150 mm, 5 μπι, 1 ml/minuto, 240 nm, CH3CN/0,1% H3 PO4 a 50/50, 4, 16 (98,58 %); RMN 1H (DMSO-d6) δ 1,99-2, 04 (m, 1 H), 2,43-2,61 (m, 2 H), 2, 81-2, 95 (m,
1 H), 5, 08 (dd, J = 12, 7 Hz, J = 5,3 Hz, 1 H), 5,55 (s, 2 H), 7, 14 (s, 1 H) 7, 23-7, 37 (m, 2 H), 7, 50 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 7, 60 (d, J = 8, I Hz, 1 H), 7, 68 (d, J = 7, 5 Hz5 I Η), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, I Η), 7,86 (t, J = 7,8 Hz, I Η), 11, 11 (s, 1H); RMN 13C (DMSO-d6) δ 23, 9, 30,9, 48,,8, 63, 1, 107, 4, 111, 3, 115, 9, 116, 7, 120,2, 121, 6, 123, 1, 125, 0, 127, 5, 133, 3, 137,0, 152,0, 154,. 6, 155,
0, 165, 2, 166, 7, 169,9, 172, 7; Anal. Calculado para C22H16N2O6. 0, 15 H2O: C, 64,91; H, 4,04; N, 6, 88. Encontrado: C, 64, 89; H, 3,99; N, 6,84.
Exemplo 18
4-(Benzo[b]tiofen-2-ilmetóxi)-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-
diona
°v\ H Y-N
Estágio 1:
Uma mistura de PPh3 suportada em polímero (3,1 g, ~ 9,5
mmol) e l-benzotiofen-2-il-metanol (1,0 g, 6,1 mmol) em 20 ml de THF foi resfriada a 0°C, sob N2. Azodicarboxilato de diisopropila (1, 9 g, 9,5 mmol foi adicionado em gotas, e subsequentemente o éster dimetílico do ácido 3- hidróxi-ftálico (1,0 g, 4, 8 mmol) foi adicionado como um sólido. A mistura 15 foi agitada durante um período de uma hora adicional a O0C e foi então deixada aquecer à temperatura ambiente. Após a agitação durante 16 horas, a mistura foi filtrada. O filtro foi lavado com acetato de etila (25 ml) e os filtrados combinados foram evaporados.
Estágio 2:
O produto bruto do Estágio 2 foi dissolvido em uma mistura de
NaOH
3N (50 ml) e etanol (100 ml), e a solução resultante foi aquecida até o refluxo, durante 2 horas. A mistura foi resfriada e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (100 ml) e lavado com CH2Cl2 (3 x 100 ml) acidificada (HCl ), e extraída com acetato de etila (3 x 75 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (3 x 75 ml), secados (MgSO4) e evaporados.
Estágio 3:
O produto bruto do Estágio 2 e hidrocloreto de rac-a
aminoglutarimida (0,40 g, 2,5 mmol) em piridina (10 ml) foi aquecido até o 5 refluxo durante 16 horas. A mistura foi resfriada e evaporada sob vácuo. O resíduo foi cromatografado usando um gradiente de CH2Cl2, eluindo o composto do título em CH2Cl2_metanol a 95:5, 0, 40 g, em 30 % de rendimento durante 3 estágios; p.f. 247-249 0C; HPLC, Waters Symmetry C18, 3, 9 x 150 mm, 5 μιη, 1 ml/minuto, 240 nm, CH3CN/0,1% H3 PO4 a 50/50, 10 5, 68 (100,00 %); RMN 1H (DMSO-d6) δ 2,01-2,06 (m, 1 H), 2,44-2,61 (m, 2 H), 2, 82-2, 96 (m, 1 H), 5, 10 (dd, J = 12, 6 Hz, J = 5,3 Hz, 1 H), 5,71 (s, 2 H), 7, 32-7,42 (m, 2 H), 7, 49 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7, 58 (s, 1 H), 7, 68 (d, J =
8, 5 Hz, 1 H), 7,80-7,87 (m, 2 H), 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 11,11 (s, 1H); RMN 13C (DMSO-d6) δ 22, 0, 30,9, 48,8, 66, I, 115, 9, 116, 9, 120, 4, 122, 6, 123,8, 123, 9, 124, 5, 124, 7, 133, 3, 136,9, 138,9, 139, 5, 154,9, 165, 2,
166,9, 169, 9, 172, 8; Anal. Calculado para C22Hi6N2O5. S: C, 62,85; H, 3,84; N, 6,66. Encontrado: C, 62, 88; H, 3,46; N, 6,57.
2-il-metanol (0, 17 ml, 2,0 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada uma solução de DEAD (0, 38 ml, 2, 4 mmol) em THF (0, 6 ml) a 0°C. Pós 5 minutos, 4-hidróxi-2-(2, 6-dioxo (3-piperidinil) isoindolina-1,3-diona (550 mg, 2,0 mmol) foi adicionado à mistura. A mistura foi deixada aquecer à 25 temperatura ambiente e mantida nesta durante 4 horas. O solvente foi removido in vacuo, e o resíduo foi purificado através de cromatografia de
Exemplo 19
2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-il)-4-(furan-2-ilmetóxi)-isoindoI-l, 3-diona
20
A uma solução de trifenilfosfina (630 mg, 2,4 mmol) e furancoluna (Sílica Gel) de um modo a fornecer um óleo. O óleo foi suspenso em metanol (10 ml) durante 3 horas, de um modo a fornecer uma suspensão. A suspensão foi filtrada e lavada com metanol (10 ml), durante 3 horas, de um modo a fornecer uma suspensão. A suspensão foi então filtrada e lavada com metanol (20 ml) de um modo a fornecer 2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-4-(furan2-ilmetóxi)-isoindol-l,3-diona como um sólido amarelo (310 mg, 44 %de rendimento); p.f. 184-186°C; RMN 1H (DMSO-d6) δ 1, 99-2, 04 (m, 1 H), CHH), 2,42-2, 61 (m, 2 H, CH2), 2, 80-2, 95 (m, 1 H, CHH), 5, 07 (dd, J = 5, 13 Hz, 1 H< NCHJ), 5,35 (s, 2 H) CH2), 6, 49 (dd, J = 2,3 Hz, 1 H, Ar), 6, 68 (d, J = 8 Hz, 1 H, Ar), 7,47 (d, J = 7 Hz, 1 H, Ar), 7,68-7,71 (m, 2 H, Ar), 7, 83 (t, J = 8 Hz, 1 H, Ar), 11, 10 (s, 1 Η, NH). RMN 13C (DMSO-d6) δ 21, 96, 30, 93, 48,77, 62, 55, 110, 72, 111, 38, 115, 72, 116, 64, 120, 35, 133, 35, 136, 89, 143, 99, 149, 15, 155,12, 165, 21 166, 73, 169, 88, 172, 76; Anal. Calculado para Ci8Hi4N2O6 + 0, I H2O: C, 60,71; H, 4,02; N, 7,87; H2O, 0, 51. Encontrado: C, 60, 47; H, 3,97; N, 7,73; H2O, 0,38.
Exemplo 20
4-(3-Cloro-benzo[b]tiofen-2-ilmetóxi)-2-(2, 6-dioxo-piperidin-3-iI)
isoindol-1,3-diona
Cl
Estágio 1:
A uma solução do ácido 3-cloro-benzo[b] tiofeno-2-
carboxílico (3, 5 g, 16, 6 mmol) em THF (40 ml) a 0°C foi adicionado, em gotas, borano I M em THF (33 ml, 33,2 mmol) através de um funil de gotejamento. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi subitamente resfriada com a adição, em gotas, de água (6 ml). O 25 solvente foi evaporado in vacuo e o resíduo foi dividido entre carbonato de sódio saturado e acetato de etila. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (100 ml) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 100 ml), secadas e concentradas, de um modo a fornecer (3-cloro-benzo[ b] tiofen-2-il)-metanol como um sólido amarelo claro (3,4 g, 103% de rendimento bruto); RMN 1H (DMSO-d6) δ 4,8 (d, J = 5, 8 Hz, 2 H, CH2OH), 5 7, 42-8,04 (m, 4 H, Ar). O produto foi usado no estágio seguinte sem purificação adicional.
Estágio 2:
A uma suspensão agitada do éster dimetílico do ácido 3- hidroxiftálico (1,0 g, 4,8 mmol), (3-cloro-benzo [b] tiofen-2-il)-metanol (1,9 10 g, 9,5 mmol) e trifenil fosfina suportada em polímero (3,0 g, 9,5 mmol) em THF (30 ml) em um banho de gelo foi lentamente adicionado azodicarboxilato de diisopropila (1, 9 ml, 9,5 mmol) e agitada, em temperatura ambiente, durante a noite. A mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com acetato de etila (10 ml). O filtrado foi evaporado e o resíduo foi 15 purificado através de cromatografia de coluna de cintilação (EtOAc/Hexano), de um modo a fornecer o éster dimetílico do ácido 3-(3-cloro-benzo[b] tiofen2-ilmetóxi)-ftálico (2,1 g, 109% de rendimento bruto). O produto foi usado no estágio seguinte, sem purificação adicional.
Estágio 3:
Uma solução do éster dimetílico do ácido 3-(3-cloro-benzo [b]
tiofen-2-ilmetóxi)-ftálico (1,9 g, 4, 8 mmol) em álcool reagente (120 ml) e hidróxido de sódio 3 N (60 ml) foi refluída durante duas horas. A solução foi evaporada e o resíduo foi dissolvido em água (100 ml) e lavado com cloreto de metileno (3 x 100 ml) e então acidificado para um pH de cerca de 4. A 25 mistura resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 100 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 100 ml), secadas e concentradas de um modo a fornecer o ácido 3-(3-cloro-benzo [b] tiofen-2- ilmetóxi)-ftálico como um sólido bege (1,6 g, 92% de rendimento). O produto foi usado no estágio seguinte sem purificação adicional.
30 Estágio 4:
Uma mistura do ácido 3-(3-cloro-benzo [b] tiofen-2-ilmetóxi)ftálico (1,6 g, 4,4 mmol), hidrocloreto de alfa-amino-glutarimida (0,76 g, 4, 6 mmol) em piridina foi refluída durante a noite. A mistura foi evaporada e o 5 resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de cintilação (metanol/cloreto de metileno) de um modo a fornecer 4-(3-cloro-benzo [b] tiofen-2-ilmetóxi)-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona como um sólido branco (0, 76 g, 38% de rendimento); HPLC: Waters Symmetry Cig, 5 μιη, 3, 9 x 150 mm, 1 ml/minuto, 240 nm, CH3CN/1% H3PO4 a 60/40, 5,26 10 minutos (98, 7%); p.f. 240-242°C; RMN 1H (DMSO-d6) δ 2,02-2,06 (m, 1 H, CHH), 2, 54-2,62 (m, 2 H, CH2), 2, 83-2, 95 (m, 1 H, CHH), 5, 10 (dd, J = 6, 12 Hz, 1 H, CH), 5, 74 (s, 2 H, CH2), 7, 49-8,10 (m, 7H, Ar), 11, 12 (s, 1 H, NH); RMN 13C (DMSO-d6) δ 21, 94, 30, 90, 48,79, 63, 99, 116, 98, 118, 36, 120, 456, 121, 39, 123, 36, 125, 57, 126, 19, 132, 932, 133, 34, 135, 42, 136, 15 91, 137,04, 154, 62, 165,05, 166, 64, 169, 85, 172,73. Anal. Calculado para C22H15N2O5SCl + 0, I H2O: C, 58, 09; H, 3,43; N, 6, 16; S 7,05; Cl, 7, 79 Encontrado: C, 57,77; H, 3,06; N, 6,08; S, 6, 87; Cl, 8,05.
Exemplo 21
2-(2, 6-Dioxo-piperidin-3-il)-4-(4-fluoro-benzo [b] tiofen-2-ilmetóxi)isoindol-1,3-diona
Vs
Estágio 1:
A uma suspensão agitada do éster dimetílico do ácido 3- hidroxiftálico (1,1 g, 5,2 mmol), (4-fluoro-benzo [b] tiofen-2-il)-metanol (0,96 g, 10,5 mmol) e trifenil fosfina suportada em polímero (3,0 g, 10,5 mmol) em THF (35 ml) em um banho de gelo foi lentamente adicionado azodicarboxilato de diisopropila (2,1 ml, 10,5 mmol) e agitada, em temperatura ambiente, durante a noite. A mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com acetato de etila (10 ml). O filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de cintilação (EtOAc/Hexano), de um modo a fornecer o éster dimetílico do ácido 3-(4-fluoro-benzo[b] 5 tiofen-2-ilmetóxi)-ftálico (1,5 g, 76 % de rendimento bruto). O produto foi usado no estágio seguinte, sem purificação adicional.
Estágio 2:
Uma solução do éster dimetílico do ácido 3-(4-fluoro-benzo [b] tiofen-2-ilmetóxi)-ftálico (1,5 g, 4,0 mmol) em álcool reagente (120 ml) e 10 hidróxido de sódio 3 N (60 ml) foi refluída durante duas horas. A solução foi evaporada e o resíduo foi dissolvido em água (100 ml) e lavado com cloreto de metileno (3 x 100 ml) e então acidificado para um pH de cerca de 4. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 100 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 100 ml), secadas e 15 concentradas de um modo a fornecer o ácido 3-(4-fluoro-benzo [b] tiofen-2- ilmetóxi)-ftálico como um sólido bege (1,2 g, 84 % de rendimento). O produto foi usado no estágio seguinte sem purificação adicional.
Estágio 3:
Uma mistura do ácido 3-(4-fluoro-benzo [b] tiofen-2-ilmetóxi)20 ftálico (1,6 g, 4,4 mmol), hidrocloreto de alfa-amino-glutarimida (0,58 g, 3,6 mmol) em piridina foi refluída durante a noite. A mistura foi evaporada e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de cintilação (metanol/cloreto de metileno) de um modo a fornecer 2-(2,6-dioxo-piperidin-3- il)-4-(4-fluoro-benzo[b] tiofen-2-ilmetóxi)-isoindol-l,3-diona como um sólido 25 branco (0,66 g, 44 % de rendimento); HPLC: Waters Symmetry Ci8, 5 μπι, 3, 9 x 150 mm, 1 ml/minuto, 240 nm, CH3CN/1% H3PO4 a 60/40, 3,08 minutos (97, 5 %); p.f. 264-266°C; RMN 1H (DMSO-d6) δ 2,01-2,08 (m, 1 H, CHH), 2,54- 2,95 (m, 2 H, CHHCH2), 5,11 (dd, J = 6,12 Hz, 1 H, CH), 5,73 (s, 2 H, CH2), 7,18-7,88 (m, 7H, Ar), 11,12 (s, 1 H, NH); RMN 13C (DMSO-d6) δ 21,98, 30, 95, 48,82, 65, 85, 109, 57, 109, 81, 116,04, 116, 91, 118,02, 119,02, 119,07, 120, 37, 125, 98, 126, 08, 127, 39, 127, 65, 133, 38, 137,02, 140, 81, 141,98,
142,06, 154,81, 155,10, 158,41, 165,17, 166,71, 169,91, 172,78. Anal. Calculado para C22H15N2O5SF: C,60, 27; H, 3,45; N, 6, 39; S 7,31; F 4, 33 Encontrado: C, 60,40; H, 3,26; N, 6,29; S, 7,24; F, 4, 32.
Exemplo 22
4-(5-Cloro-tiofen-2-ilmetóxi)-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-
diona
Estágio 1:
A uma suspensão agitada do éster dimetílico do ácido 3-
hidroxiftálico (1,4 g, 6,8 mmol) em acetona (70 ml) e carbonato de potássio (2, 8 g, 20 mmol), foi adicionado 2-cloro-5-clorometil-tiofeno (0,83 ml, 7,1 mmol) e refluída durante duas horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dividido entre água (100 ml) e acetato de etila (150 ml) e foi então lavada 15 com água (2 x 100 ml). As fases orgânicas combinadas foram secadas, concentradas e purificadas através de cromatografia de coluna de cintilação (EtOAc/Hexano), de um modo a fornecer o éster dimetílico do ácido 3-(5- cloro-tiofen-2-ilmetóxi)-ftálico (2,3 g, 100% de rendimento bruto). O produto foi usado no estágio seguinte sem purificação adicional.
Estágio 2:
Uma solução do éster dimetílico do ácido 3-(5-cloro-tiofen-2- ilmetóxi)-ftálico (2,3 g, 6,7 mmol) em álcool reagente (100 ml) e hidróxido de sódio 3 N (60 ml) foi refluída durante duas horas. A solução foi evaporada e o resíduo foi dissolvido em água (100 ml) e lavado com cloreto de metileno (3 x 25 100 ml) e então acidificado para um pH de cerca de 4. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 100 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 100 ml), secadas e concentradas de um modo a fornecer o ácido 3-(5-cloro-tiofen-2-ilmetóxi)-ftálico como um sólido bege (1,6 g, 76 % de rendimento). O produto foi usado no estágio seguinte sem purificação adicional.
Estágio 3:
Uma mistura do ácido 3-(5-cloro-tiofen-2-ilmetóxi)-ftálico (1,6 g, 4,4 mmol), hidrocloreto de alfa-amino-glutarimida (0,88 g, 5,4 mmol) em piridina foi refluída durante a noite. A mistura foi evaporada e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de cintilação 10 (metanol/cloreto de metileno) de um modo a fornecer 4-(5-cloro-benzo[b] tiofen-2-ilmetóxi)-2-(2,6-dioxo-piperidin-2-il)-isoindol-1,3-diona como um sólido branco (0, 76 g, 36% de rendimento); HPLC: Waters Symmetry Ci8, 5 μιη, 3, 9 x 150 mm, 1 ml/minuto, 240 nm, CH3CN/1% H3PO4 a 60/40, 2,63 minutos (99, 3 %); p.f. 217-219°C; RMN 1H (DMSO-d6) δ 2,01-2,07 (m, 1 H, 15 CHH), 2,54-2,57 (m, 2 H, CHHCH2), 2,62-2, 95 (m, 1 H, CHH), 5,10 (dd, J = 6,12 Hz, 1 H, CH), 5,50 (s, 2 H, CH2), 7,07-7,87 (m, 5H, Ar), 11,11 (s, 1 H, NH); RMN 13C (DMSO-d6) δ 21,93, 30, 90, 48, 75, 65, 38, 115,94, 116, 80, 120,44, 126, 55, 127,83, 129, 09, 133, 31, 136, 93, 137, 54, 154, 76, 165,14, 166,68, 169,77, 169,86, 172,73. Anal. Calculado para C18Hi3N2O5SCl: C 20 53,41; H, 3,24; N, 6, 92; S 7,92%; Cl, 8, 76. Encontrado: C, 53,39; H,2, 95; N, 6,80; S, 7,62%; Cl, 9,01.
Exemplo 23
2-(2, 6-Dioxo-piperidin-3-il)-4-(l-naftalen-2-il-etóxi)-isoindoI-l,3-diona
H N
O
Estágio 1:
Uma mistura de Pph3 suportado em polímero (3,1 g, ~ 9,5
mmol) e a-metil-2-naftlenometanol (0, 82 g, 4,8 mmol) em 20 ml de THF foi resfriada a 0°C sob N2. Azodicarboxilato de diisopropila (1,9 g, 9,5 mmol) foi adicionado, em gotas e subsequentemente o éster dimetílico do ácido 3- hidróxi-ftálico (1,0 g, 4, mmol) foi adicionado como um sólido. A mistura foi agitada durante uma hora adicional a O0C e foi então deixada aquecer à 5 temperatura ambiente. Após a agitação durante 16 horas, a mistura foi filtrada. O filtro foi lavado com acetato de etila (20 ml) e os filtrados combinados foram evaporados. O resíduo foi cromatografado em um gradiente de hexanos-acetato de etila, eluindo 1,2 g do éster dimetílico do ácido 3-(l-naftalen-2-il-etóxi)-fitálico em de 20-30% de acetato de etila, em 10 66% de rendimento; RMN 1H (DMSO-d6) δ 1, 70 (d, J = 6, 5 Hz, 3 H), 3, 88 (s, 3 H), 4,03 (s, 3 H), 5,49 (q, J + 6, 5 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,18 (t, J = 8, 0 Hz, 1 H), 7,42-7, 53 (m, 4 H), 7,76-7, 84 (m, 4H).
Estágio 2:
Uma mistura do éster dimetílico do ácido 3-(l-naftalen-2-il15 etóxi)-ftálico (0, 9 g, 2, 5 mmol) e NaOH 3 N (50 ml) em etanol (100 ml) foi aquecida até o refluxo durante 2 horas. A mistura foi resfriada e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (100 ml) e lavado com CH2Cl2 (3 x 100 ml), acidificado (HC1), e extraído com acetato de etila (3 x 75 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (3 x 75 20 ml), secados (MgS04)e evaporados, fornecendo 0,50 g do ácido 3-(l-naftalen2-il-etóxi)-ftálico, em 60% de rendimento; RMN 1H (DMSO-d6) δ 1, 60 (d, J = 6,2 Hz, 3 H), 5,79 (q, J = 6, 2 Hz, 1 H), 7,21-7, 31 (m, 2 H), 7,38 (dd, J =
7,1 Hz, J = 1, 3 Hz, 1 H), 7, 46-7,57 (m, 3 H), 7,83-7,93 (m, 4 H).
Estágio 3:
Uma mistura do ácido 3-(l-naftalen-2-il-etóxi)-ftálico (0,36 g,
1,0 mmol) e hidrocloreto de rac-a-aminoglutarimida (0,16g, 1,0 mmol) em piridina (10 ml) foi aquecida até o refluxo durante 16 horas. Mistura foi resfriada e evaporada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 ml) e lavado com HCl aquoso diluído (2 x 100 ml) e água (100 ml), e foi evaporado. O resíduo foi cromatografado usando um gradiente de CH2Cl2- metanol, eluindo o produto em CH2Cl2.metanol a 95: 5, 0, 27 g, em 64% de rendimento; p.f. 174-176 0C; HPLC, Waters Symmetry Ci8, 5 μιη, 3, 9 x 150 mm, 1 ml/minuto, 240 nm, CH3CN/1% H3PO4 a 60/40, 3, 69 (99, 65%); RMN 5 1H (DMSO-d6) δ 1,71 (d, J- 6, 0 Hz, 3 H), 1,99-2, 09 (m, 1 H), 2, 51-2, 65 (m, 2 H), 2, 84-2, 97 (m, 1 H), 5, 13 (dd, J = 12, 5 Hz, J= 5, 3 Hz, 1 H, 6,00 (q, J = 6, 0 Hz, 1 H), 7, 39 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,434-7, 53 (m, 3 H), 7,62 (d, J = 8, 5 Hz, 1 H), 7,69 (t, J = 7, 9 Hz, 1 H), 7,87-7,96 (m, 3 H), 8,00 (s, 1 H),
11, 15 (s, 1 H); RMN 13C (DMSO-d6)ô 22,0, 23, 7, 31,0, 48,8, 76, 5, 115, 5, 117,2, 121, 5, 123,6, 124, 5, 126, 2, 126, 4, 127,6, 127,8, 128, 5, 132, 5, 132,
7, 133, 4, 136, 7, 139, 4, 154, 8, 165, 3, 166, 7, 170,0, 172, 8; Anal. Calculado para C25H20N2Os: C 70,08; H, 4,71; N, 6,54; Encontrado: C, 69,71; H,4,51; N, 6,28.
Exemplo 24
2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-il)-4-(4-metóxi-benzilóxi)-isoindol-l ,3-diona
Estágio 1:
Uma mistura agitada de anidrido 3-hidroxiftálico (20,5 g, 125 mmol) em metanol (100 ml) foi aquecida até o refluxo durante três horas. O solvente foi evaporado in vacuo, e o resíduo foi suspenso em bicarbonato de 20 sódio (29, 4 g, 350 mmol) em DMF (250 ml), seguido pela adição de iodometano (19 ml, 300 mmol) e aquecimento a 55°C durante quatro horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, o solvente foi evaporado in vacuo, e o resíduo foi dividido entre água (200 ml) e acetato de etila (200 ml). A camada orgânica foi lavada com água (2 x 200 ml), secada, concentrada in 25 vacuo, e então purificada através de cromatografia de coluna de cintilação (Sílica Gel, EtOAc/Hexano, gradiente de 0% a 100%em 30 minutos), de um modo a fornecer o éster dimetílico do ácido 3-hidroxiftálico (20,2 g, 77% de rendimento). O produto foi usado no estágio seguinte, sem purificação adicional.
Estágio 2:
A uma suspensão agitada do éster dimetílico do ácido 3-
hidroxiftálico (1,1 g, 5,2 mmol) em acetona (45 ml) e carbonato de potássio (2,2 g, 15,7 mmol) foi adicionado l-bromometil-4-metóxi-benzeno (0,79 ml,
5,5 mmol). A mistura foi refluída durante seis horas. O solvente foi evaporado in vacuo, e o resíduo foi dividido entre água (50 ml) e acetato de etila (80 ml). 10 A camada orgânica foi lavada com água (2 x 50 ml), secada, concentrada in vacuo, e purificada através de cromatografia de coluna de cintilação (Sílica Gel, EtOAc/Hexano, gradiente de 0% a 100% em 30 minutos de um modo a fornecer o éster dimetílico do ácido 3-(4-metóxi-benzilóxi-ftálico (2,0 g, 115% de rendimento bruto). O produto foi usado no estágio seguinte, sem 15 purificação adicional.
Estágio 3:
Uma solução agitada do éster dimetílico do ácido 3-(4-metóxibenzilóxi)-ftálico (2,0 g bruto, 5,5 mmol) em álcool reagente (100 ml) e hidróxido de sódio 3 N (35 ml) foi refluída durante duas horas. A solução foi 20 evaporação in vacuo, e o resíduo foi dissolvido em água (80 ml) e lavado com cloreto de metileno (3 x 70 ml) e então acidificado a um pH de cerca de 4 por HCl. A mistura resultante foi extraída com acetato de etileno (2 x 60 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 70 ml), secadas, e concentradas in vacuo, de um modo a fornecer o ácido 3-(4-metóxi25 benzilóxi)-ftálico como um sólido bege (1,6 g, 100% de rendimento bruto. O produto foi usado no estágio seguinte, sem purificação adicional.
Estágio 4:
Uma mistura agitada do ácido 3-(4-metóxi-benzilóxi (1, 5 g, 5,
2 mmol), hidrocloreto de alfa-amino-glutarimida (0,90 g, 5,4 mmol) em piridina foi refluído durante a noite. A mistura foi evaporada in vacuo, e o resíduo foi purificado através de cromatografia de colina (Sílica Gel, metanol/cloreto de metileno, gradiente de 0% a 0% em 30 minutos) de um modo a fornecer 2-(2, 6-dioxo-piridin-3-il)-4-(4-metóxi-benzilóxi)-isoindol5 1,3-diona como um sólido branco (0,83 g, 40% de rendimento): HPLC: Waters Symmetry Ci8, 5 μπι, 3, 9 x 150 mm, 1 ml/minuto, 240 nm, CH3CN/0, 1% H3PO45O/5O, temperatura ambiente = 4, 17 minutos (98, 6%): p.f. 178- 180°C; RMN 1H (DMSO-d6) δ 1, 99-2, 06 (m, 1 H, CHH), 2, 51-2, 82 (m, 2 H), CHHCH2), 3, 7y6 (s, 3 H, CH3), 5, 08 (dd, J = 6, 12 Hz, 1 H, CH), 5, 29 10 (s, 2 H, CH2), 6, 95-7, 84 (Μ, 7H, Ar), 11, 11 (s, I H,. NH); RMN 13C (DMSO-d6) δ 21, 96; 30,91,48, 72, 55,08, 69, 92, 113, 88, 115,41, 116, 55, 120, 29, 127, 93, 129, 21, 133, 25, 136, 92, 155, 57, 159,10, 165, 28, 166,77, 169,90, 172, 75. Anal. Calculado para C2IHi8N2O6: C 63,96; H, 4,60; N, 7,10; Encontrado: C, 63,86; H,4,30; N, 6,92.
5.1.ENSAIOS
5.1.1 Ensaio de Inibição de TNF-α em PMBC Células mononucleares sanguíneas periféricas (PBMC) de doadores normais são obtidas por densidade de centrifugação Ficoll Hypaque (Pharmacia, Piscataway, NJ, USA). As células são cultivadas em RPMI 1640 20 (Life Technologies, Grand Island, NY, USA) suplementadas com 10% AB + soro humano (Gemini Bio-products, Woodland, CA, USA), L-glutamina 2 mM, 100 U/ml de penicilina e 100 μg/ml de estreptomicina (Life Technologies).
PBMC (2 x IO5) são colocadas em placas em placas de cultura 25 de tecido Costar de fundo plano de 96 reservatórios (Corning, NY, US) em triplicata. As células são estimuladas com LPS (de equi abortado de Salmonella, Sigma, cat. N0 L-1887, MO, USA) em 1 ng/ml final, na ausência ou presença de compostos. Os compostos aqui providos são dissolvidos em DMSO (Sigma) e diluições adicionais são efetuadas no meio de cultura imediatamente antes do uso. A concentração de DMSO final em todos os ensaios pode ser de cerca de 0, 25%. Os compostos são adicionados às células
1 hora antes do estímulo de LPS. As células são então incubadas durante de 18-20 horas, a 37°C, em 5% de CO2 e os sobrenadantes são então coletados,
diluídos com o meio de cultura e testados quanto a níveis de TNF-α através de ELISA (Endogen, Boston, MA, USA). As IC50S são calculadas usando regressão não-linear, dose-resposta sigmoidal, restringindo o topo a 100% e o fundo a 0%, permitindo uma inclinação variável (GraphPad Prism v3.02).
5.1.2 Produção de IL-2 e MIP-3a por Células T PBMC são exauridas de monócitos aderentes através da
colocação de 1 x IO8 PBMC em 10 ml de meio completo (RPMI suplementado com 10% de soro bovino fetal inativado por calor, L-glutamina
2 mM, 100 U/ml de penicilina e 100 μg/ml de estreptomicina) por 10 cm de disco de cultura de tecido, a 37°C, em incubadora com 5% de CO2, durante de
30-60 minutos. O disco é enxaguado com o meio, de modo a remover todo o PBMC não-aderente. As células T são purificadas através de seleção negativa, usando a seguinte mistura de anticorpos (Pharmigen) e Dynaberad (Dynal)
O
para cada 1 x 10 de PBMC não-aderente: 0, 3 ml de contas de IgG anticamundongo de cabra, 15 μΐ de anti-CD16, 15 μΐ de anti-CD33, 15 μΐ de anti20 CD56, 0, 23 ml de contas de anti-CD19, 0, 23 ml de contas de anti-HLA classe II, e 56 μΐ de cotas de anti-CD14. As células e a mistura de contas/anticorpo são giras extremidade-sobre-extremidade durante de 30-60 minutos, a 4°C. Células T purificadas foram removidas a partir das cotas usando um magneto Dynal. O rendimento típico é de cerca de 50% de células 25 T, 87-95% de CD3+ através de citometria de fluxo.
Placas de fundo plano de 96 reservatórios de cultura de tecido são revestidas com anticorpo OKT3 anti-CD3 em 5 μg/ml em PBS, 100 μΐ por reservatório, incubadas a 37°C durante 3-6 horas, e então lavadas, quatro vezes, com 100 μΐ de meio completo/reservatório, justo antes de que as células T sejam adicionadas. As concentrações finais são de cerca de 10 μΜ a cerca de 0, 0-0064 μΜ. Um material de 10 mM de compostos aqui providos é diluído a 1: 50 em meio completo durante a primeira diluição de 20 x de 200 μΜ em 2% de DMSO e serialmente diluídos a 1:5 em 2% de DMSO. O 5 composto é adicionado em 10 μΐ por 200 μΐ de cultura, de um modo a fornecer uma concentração de DMSO final de 0,1 %. As culturas são incubadas a 37°C, a 5% de CO2 durante 2-3 dias, e os sobrenadantes são analisados quanto aos níveis de IL-2 e MIP-3a través de ELISA (R & D Systems). Os níveis de IL-2 e de MIP-3a são normalizados para a quantidade 10 produzida, na presença de uma quantidade de um composto aqui provido, e as EC5O calculadas usando regressão não-linear, dose-resposta sigmoidal, restringindo o topo a 100% e o fundo a 0%, permitindo uma inclinação variável (GraphPad Prism v3.02).
5.1.3 Ensaio de Proliferação Celular As linhagens celulares Namalwa, MUTZ-5 e UT-7 são obtidas
a partir da Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (Braunschweig, Alemanha). A linhagem celular KG-I é obtida a partir da American Type Culture Collection (Manassas, VA, USA). A proliferação celular como indicada pela incorporação de 3H-timidina é medida em todas as linhagens celulares, como se segue.
As células são colocadas em placas de 96 reservatórios, a 6000 células por reservatório, em média. As células são pré-tratadas com compostos, a cerca de 100, 10, 1, 0,1, 0,001, 0,0001 e 0 μΜ, em uma concentração final de cerca de 0, 26% de DMSO, em triplicata, a 37°C, em 25 uma incubadora umidificada, em 5% de CO2, durante 72 horas. Uma microcúria de 3H-timidina (Amersham) é então adicionada a cada reservatório, e as células são novamente incubadas, a 37°C, em uma incubadora umidificada, a 5% de CO2, durante 6 horas. As células são então colhidas sobre placas de filtro UniFilter GF/C (Perkin Elmer), usando um coletor de células (Tomtec), e as placas são deixadas secar durante a noite. Microscint 20 (Packard) (25 μΐ/reservatório) é adicionado, e as placas são analisadas em TopCount NVT (Packard). Cada reservatório é contado durante um minuto. A inibição percentual da proliferação celular é calculada 5 efetuando-se a média de todas as triplicatas e normalizando-as para o controle de DMSO (0% de inibição). Cada composto é testado em cada linhagem celular, em três experimentos separados. As IC5oS são calculadas usando regressão não-linear, dose-resposta sigmoidal, restringindo o topo a 100 % e o fundo a 0%, permitindo uma inclinação variável (GraphPad Prism v3.02).
5.1.4. Imunoprecipitação e Imunoblot
Células Namalwa são tratadas com DMSO ou com uma quantidade de um composto aqui provido durante 1 hora, e então estimuladas com 1 OU/ml de Epo (R & D Systems), durante 30 minutos. Os lisados celulares são preparados e ou imunoprecipitados com o receptor Epo Ab ou 15 imediatamente separados por SDS-PAGE. Os imunoblots são testados com Akt, fosfo-Akt (Ser473 ou Thr308), fosfo-Gabl (Y627), Gab 1, IRS2, actina e IRF-I Abs e analisados em um Classificador de Imagens Storm 860 usando o software ImageQuant (Molecular Dynamics).
5.1.5 Análise do Ciclo Celular
As células são tratados com DMSO ou com uma quantidade de
um composto aqui provido durante a noite. O manchamento com iodeto de propídeo quanto ao ciclo celular é efetuado usando o CycleTEST PLUS (Becton Dickinson) de acordo com o protocolo do fabricante. Seguindo-se ao manchamento, as células são analisados por um citômetro de fluxo FACSCalibur usando o software ModFit LT (Becton Dickinson).
5.1.6 Análise de Apoptose
As células são tratadas com DMSO ou com uma quantidade de um composto aqui provido em vários períodos de pontos de tempo, e então lavadas com um tampão de lavagem anexina-V (BD Biosciences). As células são incubadas com a proteína de ligação nexina-V e iodeto de propídeo (BD Biosciences) durante 10 minutos. As amostras são analisadas usando citometria de fluxo.
5.1.7 £nsaio de Luciferase
Células Namalwa são transfectadas com 4 μg de API
luciferase (Stratagene) por 1 x 10 6 e 3 μΐ de reagente Lipofectamina 2000 (Invitrogen) de acordo com as instruções do fabricante. Seis horas póstransfecção, as células são tratadas com DMSO ou com uma quantidade de um composto aqui provido. A atividade de Luciferase é testada usando um 10 tampão de Iise de luciferase e o substrato (Promega) e medida usando um luminômetro (Tumer Designs).
5.1.8 Inibição de TNF-α e Produção de IL-2
Usando procedimentos substancialmente similares àqueles providos na Seção 5.1.1 acima, os valores IC5o para certos dos compostos qui 15 providos pra a inibição de TNF-α foram determinados. Os valores de IC5o foram classificados em uma faixa de menos do que 0,2 nM a cerca de 10-100 μΜ. Estes resultados demonstram que os compostos aqui providos são úteis como inibidores de TNF-a.
Usando procedimentos substancialmente similares àqueles 20 descritos na Seção 5.1.2 acima os valores de EC5O de certos compostos aqui providos para a produção de IL-2 foram também determinados. Os valores de EC50 determinados foram classificados em uma faixa de mais do que 1 nM a menos do que 1 μΜ. Estes resultados demonstram que os compostos aqui providos são úteis como estimuladores da produção de IL-2.
As modalidades acima descritas têm a intenção de ser
meramente exemplificativas, e aqueles versados na arte irão reconhecer, ou serão capazes de determinar usando não mais do que a experimentação de rotina, numerosos equivalentes de compostos específicos, materiais e procedimentos. Todos tais equivalentes devem ser considerados como estando dentro do escopo da matéria de estudo reivindicada e são abrangidos pelas reivindicações apensas.
Todas as patentes, pedidos de patente e publicações aqui referidas devem ser incorporados a este, em sua totalidade. A citação ou a 5 identificação de qualquer referência este pedido não constitui uma admissão de que uma tal referência está disponível como arte antecedente à matéria de estudo reivindicada. O escopo pleno da invenção é melhor entendido com referência ás reivindicações apensas.

Claims (27)

1. Composto ou um sal, solvato, prodroga, clatrato, ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser da fórmula: <formula>formula see original document page 113</formula> em que: Y é C= ou CH2; e R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilaminocarbonila, alquilcarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alcoxicarbonila, ciclolquilcarbonila, heteroarilcarbonila, ou heterociclilcarbonila; e em que R1 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados partir de alcóxi, halo, alquila, carbóxi, alquilminocarbonila, alcoxicarbonila, nitro, amina, nitrila, haloalquila, hidróxi e alquilsulfonila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y é C=O.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y é CH2.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é arila, aralquila, ou heteroarialquila.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o grupo arila em R1 é um grupo arila monocíclico de 5 ou 6 membros.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o grupo arila em R1 é um grupo heterorila monocíclico de 5 ou 6 membros, contendo 1-3 heteroátomos selecionados a partir de O, N e S.
7.Composto de acordo com qualquer um das reivindicações 1-6, caracterizado pelo fato de que o grupo arila em R1 é um grupo arila bicíclico ou um grupo heterorila bicíclico.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 7, caracterizado pelo fato de que R1 é substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de alcóxi, halo, alquila e alquilsulfonila.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R1 é substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de metóxi, cloro, bromo, flúor, metil e metilsulfonila.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 7, caracterizado pelo fato de que R1 é substituído por um ou mais substituintes selecionados partir de nitro, amino, haloalquila, nitrila ou hidróxi.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é fenila, benzila, naftilmetila, quinolilmetila, benzofurilmetila, benzotienilmetila, furilmetila ou tienilmetila.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é 2-metoxifenila, benzila, 3-clorobenzila, 4-clorobenzila, 3,4-diclorobenzila, 3,5-diclorobenzila, 3-fluorobenzila, 3-bromobenzila, 3- metilbenzila, 4-metilsulfonilbenzila, 3-metoxibenzila, naftilmetila, 3- quinolilmetila, 2-quinolilmetila, 2-benzofurilmetila, 2-benzotienilmetila, 3- clorotien-2-ilmetila, 4-fluorobenzotien-2-ilmetila, 2-furilmetila, 5-clorotien-2- ilmetila ou l-naft-2-iletila.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto possui a fórmula: <formula>formula see original document page 115</formula> e em que R5 é arila ou heterorila, opcionalmente substituído por um, dois ou três grupos selecionados a partir de alquila, halo, alcóxi, carbóxi, alquilaminocarbonila, alcoxicarbonila, nitro, amina, nitrila, haloalquila, hidróxi e alquilsulfonila; e ni é de 0-5.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R5 é selecionado a partir de fenila, naftila, furila, tienila, benzofurila, benzotienila e quinolila, opcionalmente substituído por um ou dois grupos selecionados a partir de metila, metóxi, cloro, flúor, bromo e metilsulfonila.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto possui a fórmula: <formula>formula see original document page 115</formula>
16. Composto ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir de: <formula>formula see original document page 116</formula>
17.Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir de: <formula>formula see original document page 117</formula> <formula>formula see original document page 118</formula>
18. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo.
19. Método de tratamento, controle ou prevenção de uma doença ou distúrbio, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um paciente um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do 5 mesmo, em que a doença ou distúrbio é câncer, um distúrbio associado com a angiogênese, dor, degeneração macular ou uma síndrome relacionada, uma doença de pele, um distúrbio pulmonar, um distúrbio relacionado a amianto, uma doença parasítica, um distúrbio de imunodeficiência, um distúrbio do CNS, uma injúria do CNS, ateroesclerose ou uma doença relacionada, sono 10 disfuncional ou um distúrbio relacionado, uma doença infecciosa, hemoglobinopatia ou um distúrbio relacionado, ou um distúrbio relacionado a TNF-a.
20. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que compreende administrar adicionalmente um ou mais agentes ativos adicionais.
21. Método de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a doença é câncer, e o agente ativo adicional é uma vacina contra o câncer.
22. Método de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a doença é uma doença infecciosa, e o agente ativo adicional é uma vacina para a referida doença infecciosa.
23. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou estereoisômero do mesmo é administrado através de via oral ou parenteral.
24. Forma de dosagem unitária única, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou estereoisômero do mesmo.
25.Forma de dosagem única de acordo com a reivindicação .24, caracterizada pelo fato de que é adequada para a administração oral ou parenteral.
26. Forma de dosagem única de acordo com a reivindicação25, caracterizada pelo fato de que é adequada para a administração oral.
27. Forma de dosagem única de acordo com a reivindicação 26, caracterizada pelo fato de que é um comprimido ou uma cápsula.
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