ES2243052T3

ES2243052T3 - Derivados de la 2- (2,6-dioxopiperidin-3-il) isoindolina, su preparacion y su empleo como inhibidores de las citocinas inflamatorias.

Info

Publication number: ES2243052T3
Application number: ES99911393T
Authority: ES
Inventors: Hon-Wah Man; George W. Muller
Original assignee: Celgene Corp
Current assignee: Celgene Corp
Priority date: 1998-03-16
Filing date: 1999-03-16
Publication date: 2005-11-16
Anticipated expiration: 2019-03-16
Also published as: NO20004175L; CA2321920C; JP2011042674A; US6403613B1; RU2200159C2; KR20010092237A; FI20001864L; WO1999047512A1; PT1064277E; US7820697B2; FI121272B; DK1064277T3; JP2002506861A; TR200101501T2; KR20060036124A; US20060030592A1; US20010006973A1; PL342823A1; KR100712573B1; HUP0102113A3

Abstract

Un compuesto seleccionado entre el grupo formado por: (a) una (S) 2-(2, 6-dioxopiperidin-3-il)-isoindolina, quiralmente pura, una (R) 2-(2, 6-dioxopiperidin-3-il)-isoin- dolina, quiralmente pura, o mezclas de las mismas, de fórmula en la cual Y es oxígeno ó H2, un R1 ó R2 es alquilo, el otro R1 ó R2 es indepen- dientemente entre sí, hidrógeno o alquilo, R3 es hidrógeno, alquilo o bencilo, y (b) las sales de adición ácida de dichas 2-(2, 6-dioxo- piperidin-3-il)-isoindolinas las cuales contienen un átomo de nitrógeno capaz de ser protonado.

Description

Derivados de la 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina, su preparación y su empleo como inhibidores de las citocinas inflamatorias.

Antecedentes de la invención

El factor \alpha de necrosis tumoral, ó TNF \alpha, es una citocina que es liberada principalmente por los fagocitos mononucleares en respuesta a un cierto número de estimuladores inmunológicos. Es una citocina proinflamatoria clave en la cascada de inflamaciones que ocasionan la producción y/o liberación de otras citocinas y agentes. Cuando se administra a los animales o a los humanos, produce inflamación, fiebre, efectos cardiovasculares, hemorragia, coagulación y respuestas de fase aguda, similares a las vistas durante infecciones agudas y estados de shock. Por este motivo, una producción excesiva o incontrolada de TNF \alpha, ha sido implicada en un buen número de condiciones de enfermedades. Estas incluyen p. ej., la endotoxemia y/o el síndrome de shock tóxico {Tracey et al., Nature 330, 662-664 (1987) y Hinshaw et al., Circ. Shock 30, 279-292 (1990)}; la caquexia {Dezube et al., Lancet, 335 (8690), 662 (1990)} y Adult Respiratory Distress Syndrome ("Síndrome doloroso de la respiración en adultos") (ARDS) en donde ha sido detectada una concentración de TNF \alpha en un exceso de 12.000 pg/ml en los aspirados pulmonares de pacientes de ARDS {Millar et al., Lancet 2((8665), 712-714 (1989)}. Infusiones sistémicas de TNF \alpha recombinante dan como resultado también, cambios típicamente vistos en ADRS {Ferrai-Baliviera et al., Arch. Surg. 124(12), 1400.1405 (1989)}.

El TNF \alpha parece estar implicado en las enfermedades de resorción de huesos, incluyendo la artritis. Cuando se activan, los leucocitos producen la resorción del hueso, una actividad a la cual los datos recogidos sugieren que el TNF \alpha contribuye {Bertolini et al., Nature 319, 516-518 (1986) y Johnson et al., Endocrinology ("Endocrinología") 124(3), 1424-1427 (1989)}. El TNF \alpha se ha demostrado también que estimula la resorción del hueso e inhibe la formación de hueso in vitro e in vivo a través de la estimulación de la formación de osteoclastos y activación, combinadas con la inhibición de la función de los osteoblastos. Aunque el TNF \alpha puede estar implicado en muchas enfermedades de resorción del hueso, incluida la artritis, el enlace más convincente con la enfermedad es la asociación entre la producción de TNF \alpha mediante el tumor o tejidos anfitriones y la hipercalcemia asociada a la malignidad {Calci. Tissue Int. (US) 46 (suplem.), S3-10 (1990)}. En la reacción del injerto frente al anfitrión, los niveles aumentados de TNF \alpha en suero han sido asociados con la principal complicación aparecida después de los graves transplantes de médula ósea alogénica {Holler et al., Blood ("Sangre"), 75(4), 1011-1916 (1990)}.

La malaria cerebral es un síndrome neurológico hiperagudo letal asociado con altos niveles de TNF \alpha en sangre y la complicación más grave que tiene lugar en los pacientes de malaria. Los niveles de TNF \alpha en suero son directamente correlativos con la gravedad de la enfermedad y la prognosis en pacientes con ataques de malaria aguda {Grau et al., N. Engl. J. Med. 320(24), 1586-1591 (1989)}.

Es sabido que la angiogénesis inducida por macrófagos está mediada por el TNF \alpha. Leibovich et al., {Nature, 329, 630-632 (1987)} demostró que el TNF \alpha induce in vivo la formación de vasos capilares sanguíneos en la córnea de la rata y el desarrollo de membranas corioalantoicas en polluelos, a dosis muy bajas y sugirió que el TNF \alpha, es un candidato para la inducción de angiogénesis en la inflamación, curación de heridas, y crecimiento tumoral. La producción de TNF \alpha ha sido también asociada con condiciones cancerosas, particularmente tumores inducidos {Ching et al., Brit. J. Cancer, (1955) 72, 339-343, y Koch, Progress in Medicinal Chemistry, 22, 166-242 (1985)}.

El TNF \alpha juega también un papel en el área de las enfermedades crónicas inflamatorias pulmonares. La deposición de partículas de sílice conduce a la silicosis, una enfermedad de un fallo respiratorio progresivo causado por una reacción fibrótica. El anticuerpo al TNF \alpha bloqueó completamente la fibrosis pulmonar inducida por la sílice en ratones {Pignet et al., Nature, 344, 245-247 (1990)}. Se han encontrado altos niveles de producción de TNF \alpha (en el suero y en macrófagos aislados) en modelos animales de fibrosis inducida por la sílice y el amianto {Bissonnette et al., Inflammation 13(3), 329-339 (1989)}. Se ha descubierto que macrófagos alveolares de pacientes de sarcoidosis pulmonar liberan también espontáneamente cantidades masivas de TNF \alpha, comparados con macrófagos de dadores normales {Baughman et al., J. Lab. Clin. Med. 115(1), 36-42 (1990)}.

El TNF \alpha está implicado también en la respuesta inflamatoria que sigue a la reperfusión, llamada lesión de reperfusión, y es una causa principal de los daños que aparecen en el tejido después de la pérdida de flujo sanguíneo {Vedder et al., PNAS 87, 2643-2646 (1990)}. El TNF \alpha altera también las propiedades de las células endoteliales y tiene actividades pro-coagulantes varias, tal como p. ej., la producción de un aumento en la actividad pro-coagulante del factor del tejido y la supresión del camino de la proteína C anticoagulante, así como la regulación a la baja de la expresión de la trombomodulina {Sherry et al., J. Cell. Biol. 107, 1269-1277 (1988)}. El TNF \alpha tiene actividades pro-inflamatorias las cuales juntamente con su producción temprana (durante el estadio inicial de un episodio inflamatorio) lo convierte en un probable mediador de daños en los tejidos en varios importantes trastornos incluyendo pero sin limitarlos a, infarto de miocardio, apoplejía y shock circulatorio. De una importancia específica puede ser la expresión inducida por el TNF \alpha de moléculas de adhesión, tales como la molécula de adhesión intercelular (ICAM) o molécula de adhesión de leucocitos endoteliales (ELAM) sobre células endoteliales {Munro et al., Am. J. Path. 135(1), 121-132 (1989)}.

Se ha demostrado que el bloqueo del TNF \alpha con anticuerpos monoclonales anti-TNF \alpha, es beneficioso en la artritis reumatoide {Elliot et al., Int. J. Pharmac. 1995 17(2), 141-145}. Altos niveles de TNF \alpha están asociados con la enfermedad de Crohn {von Dullemen et al., Gastroenterology ("Gastro-enterología"), 1995 109(1), 129-135} habiéndose logrado una mejora clínica con un tratamiento de anticuerpos de TNF \alpha.

Además, se sabe ahora que el TNF \alpha es un potente activador de la replicación de retrovirus, incluyendo la activación del HIV-1 {Duh et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poll et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990); Monto et al., Blood 79, 2670 (1990); Clouse et al., J. Immunol. 142, 431-438 (1989); Poll et al., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)}. El SIDA es el resultado de la infección de linfocitos T con el virus de la inmuno-deficiencia humana (HIV). Por lo menos se han identificado tres tipos de cepas de HIV, a saber, HIV-1, HIV-2 y HIV-3. Como consecuencia de la infección por HIV, la inmunidad mediada por las células T se deteriora y los individuos infectados manifiestan graves infecciones oportunistas y/o neoplasmas inusuales. La entrada del HIV al interior del linfocito T, necesita la activación del linfocito T. Otros virus tales como el HIV-1, HIV-2 infectan los linfocitos T después de la activación de las células T y la expresión de la proteína del virus y/o su replicación está mediada o mantenida por dicha activación de las células T. Una vez un linfocito T activado se infecta con HIV, el linfocito T debe continuar siendo mantenido en un estado activado para permitir la expresión del gen del HIV y/o la replicación del HIV. Las citocinas, específicamente el TNF \alpha están implicadas en la expresión de la proteína del HIV mediada por las células T activadas, y/o la replicación del virus, jugando un papel en el mantenimiento de la activación de los linfocitos T. Por lo tanto, una interferencia con la actividad de la citocina tal como la prevención o inhibición de la producción de citocina, en especial el TNF \alpha, en un individuo infectado con HIV, ayuda a limitar el mantenimiento del linfocito T causado por la infección con HIV.

Los monocitos, macrófagos y células afines, tales como las células "kupffer" y células "glial", han sido también implicados en el mantenimiento de la infección por HIV. Estas células, como las células T, son objetivos de la replicación vírica, y el nivel de replicación vírica depende del estado de activación de las células {Rosenbreg et al., The Immuno-pathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology. 57 (1989) ("Inmunopatogénesis de la infección por HIV. Avances en Inmunología")}. Las citocinas, como p. ej., el TNF \alpha, se ha demostrado que activan la replicación del HIV en monocitos y/o macrófagos {Poli et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 87, 782-784 (1990)}, y por lo tanto la prevención o inhibición de la producción o actividad de las citocinas ayuda a limitar la progresión del HIV para las células T. Estudios adicionales han identificado el TNF \alpha como un factor habitual en la activación del HIV in vitro y ha proporcionado un claro mecanismo de acción mediante una proteína reguladora nuclear descubierta en el citoplasma de las células (Osborn et al., PNAS 86 2336-2340). Esta evidencia sugiere que una reducción de la síntesis del TNF \alpha puede tener un efecto antivírico en las infecciones por HIV, reduciendo la transcripción y la producción de
virus.

La replicación vírica del SIDA del HIV latente en la célula T y líneas de macrófago puede ser inducida por el TNF \alpha {Folks et al., PNAS 86, 2365-2368 (1989)}. Un mecanismo molecular para la actividad inductora del virus se sugiere por la capacidad del TNF \alpha de activar una proteína reguladora del gen (NF\kappaB) descubierta en el citoplasma de las células, la cual promueve la replicación del HIV a través de la unión a una secuencia génica reguladora vírica (LTR) {Osborn et al., PNAS 86, 2336-2340 (1989)}. La implicación del TNF \alpha en la caquexia asociada al SIDA se sugiere por el elevado TNF \alpha en el suero y altos niveles de producción espontánea de TNF \alpha en monocitos de sangre periférica de pacientes {Wright et al., J. Immunol. 141(1), 99-104 (1988)}. El TNF \alpha ha sido implicado en varios papeles con otras infecciones víricas como p. ej., el virus de la citomegalia (CMV), el virus de la influenza, el adenovirus y la familia herpes de virus, por razones similares a las indicadas.

El factor nuclear \kappaB (NF\kappaB) es un activador transcripcional pleiotrópico (Lenardo, et al., Cell ("Célula") 1989, 58, 227-29. El NF\kappaB ha sido implicado como un activador transcripcional en una variedad de enfermedades y estados inflamatorios y se piensa que regula los niveles de citocina incluyendo, pero sin limitar al TNF \alpha y también que es un activador de la transcripción del HIV (Dbaibo et al., J. Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86, 5974-78; Bachelerie et al., Nature 1991, 350, 709-12; Boswas et al., J. Acquired Immune Deficiency Síndrome ("Rev. del Síndrome de la Inmunodeficiencia Adquirida"), 1993, 6, 778-786; Suzuki et al., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki et al., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki et al., Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31(4), 693-700; Shakhov et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 171, 35-47; y Staal et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943-47). Por lo tanto, la inhibición de la unión al NF\kappaB puede regular la transcripción del (de los) gen(es) y a través de esta modulación y otros mecanismos puede ser útil en la inhibición de una multiplicidad de estados de enfermedad. Los compuestos descritos en la presente pueden inhibir la acción del NF\kappaB en el núcleo y así son útiles en el tratamiento de una gran variedad de enfermedades incluyendo, pero sin limitar a, la artritis reumatoide, la espondilitis reumatoide, osteoartritis, otras condiciones artríticas, shock séptico, septis, shock endotóxico, enfermedad del injerto frente al anfitrión, enflaquecimiento extremo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, ENL en lepra, HIV, SIDA e infecciones oportunistas en el SIDA. Los niveles de TNF \alpha y NF\kappaB están influenciados por un bucle de realimentación recíproco. Como se ha indicado más arriba, los compuestos de la presente invención afectan tanto los niveles del TNF \alpha como los del NF\kappaB.

Muchas funciones celulares se miden por los niveles de monofosfato de adenosin 3',5'-cíclico (cAMP). Estas funciones celulares pueden contribuir a las condiciones y enfermedades inflamatorias entre las que se incluyen el asma, inflamación y otras condiciones (Lowe y Cheng, Drugs of the Future ("Fármacos del futuro"), 17(9), 799-807, 1992). Se ha demostrado que la elevación del cAMP en los leucocitos inflamatorios inhibe su activación y la subsiguiente liberación de mediadores inflamatorios, incluyendo el TNF \alpha y el NF\kappaB. Los niveles aumentados de cAMP conducen también a la relajación del músculo de fibra lisa de respiración. Las fosfodiesterasas controlan el nivel del cAMP a través de la hidrólisis y los inhibidores de las fosfodiesterasas se ha demostrado que aumentan los niveles de cAMP.

Niveles decrecientes de TNF \alpha y/o niveles crecientes de cAMP, constituyen por lo tanto una valiosa estrategia terapéutica para el tratamiento de muchas enfermedades inflamatorias, infecciosas, inmunológicas o malignas. Entre éstas están incluidas, aunque no son limitantes, el shock séptico, la sepsis, el shock endotóxico, el shock hemodinámico y el síndrome de sepsis, lesión post reperfusión isquémica, malaria, infección micobacteriana, memingitis, psoriasis, fallo cardíaco congestivo, enfermedad fibrótica, caquexia, rechazo del injerto, cáncer, enfermedad autoinmune, infecciones oportunistas en el SIDA, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, otras condiciones artríticas, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, ENL en la lepra, lesión por radiación y lesión hiperóxica alveolar. Los esfuerzos anteriores dirigidos a la supresión de los efectos del TNF \alpha han oscilado desde la utilización de esteroides tales como la dexametasona y prednisolona hasta el empleo de anticuerpos tanto policlonales como monoclonales {Beutler et al., Science 234, 470-474 (1985); WO 92/11383}.

La presente invención se basa en el descubrimiento de que ciertas clases de compuestos no polipéptidos, más extensamente descritos en la presente, disminuyen los niveles de TNF \alpha, aumentan los niveles de cAMP, e inhiben las citocinas inflamatorias. La presente invención se refiere por lo tanto a las 1-oxo y 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolinas substituidas en la posición 4 del anillo de la isoindolina, opcionalmente substituidas además en la posición 3 del anillo de 2,6-dioxopiperidina, al método de reducir los niveles del factor \alpha de necrosis tumoral y otras citocinas inflamatorias en un mamífero a través de la administración de dichos derivados, y a las composiciones farmacéuticas que contienen dichos derivados.

Compuestos similares han sido descritos en la técnica anterior, más específicamente, la patente GB-A-1075420 describe nuevos compuestos derivados de imida cíclica. Las patentes WO98/03502 y WO98/54170 describen la 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)ftalimida y la 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il) isoindolinas. Miyachi et al (Chemical & Pharmaceutical Bulletin, vol 46, nº 7, Julio 1998, páginas 1165-1168) describe las 3-metil-talidomidas substituidas. La patente WO92/14444 describe compuestos substituidos de piperidina. La patente EP 0688771 describe compuestos de lactama. La patente US5635517 describe el 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxilo amino substituido y las 1,3-dioxoisoindolinas. Niwayama et al (Journal of Medical Chemistry ("Revista de Química Médica"), vol. 39, nº 16, 01 Enero 1996, página 3044-3045) describe las tetrafluortalidomidas y tetrafluorftalimidas.

En particular, la invención se refiere a:

a) una (S) 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-isoindolina quiralmente pura, una (R) 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-isoindolina quiralmente pura, o mezclas de las mismas, de fórmula:

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en la cual

Y es oxígeno ó H_{2},

uno de los dos R^{1} y R^{2} es alquilo y el otro de los dos R^{1} y R^{2} es independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo,

R^{3} es hidrógeno, alquilo o bencilo, y

(b) las sales de adición ácida de dichas 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-isoindolinas que contienen un átomo de nitrógeno capaz de ser protonado.

A no ser que se indique otra cosa, el término alquilo significa una cadena de hidrocarburo univalente saturada ramificada o lineal que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Son representativos de dicho grupo alquilo, el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, y terc-butilo. Alcoxilo se refiere a un grupo alquilo unido a un resto de molécula a través de un átomo de oxígeno de un éter. Representativos de dichos grupos alcoxilo son el metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo y terc-butoxilo.

Los compuestos de fórmula I se emplean, bajo la supervisión de profesionales cualificados, para inhibir los efectos indeseables del TNF \alpha y otras citocinas inflamatorias incluyendo las interleucinas IL-1, IL-6 e IL-12. Los compuestos pueden administrarse oralmente, rectalmente o parenteralmente, solos o en combinación con otros agentes terapéuticos incluyendo los antibióticos, esteroides, agentes quimioterapéuticos, etc., a un mamífero en necesidad de tratamiento; p. ej., en el tratamiento de cánceres, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, distrofia muscular, enfermedad de Crohn, etc.

Los compuestos de la presente invención pueden emplearse también tópicamente en el tratamiento o profilaxis de estados de enfermedad mediados o exacerbados respectivamente por una producción excesiva de TNF \alpha, tales como infecciones víricas, como p. ej., las causadas por los virus del herpes, o la conjuntivitis vírica, psoriasis, dermatitis atópica, etc.

Los compuestos pueden emplearse también en el tratamiento veterinario de mamíferos distintos de los seres humanos en necesidad de prevención o inhibición de la producción de TNF \alpha. Las enfermedades mediadas por el TNF \alpha para el tratamiento, terapéutico o profiláctico, en animales, incluyen los estados de enfermedad tales como los indicados más arriba, pero en particular las infecciones víricas. Los ejemplos incluyen el virus felino de inmunodeficiencia, el virus equino de la anemia infecciosa, el virus artrítico de la cabra, visna virus y maedi virus así como otros lenti-
virus.

Los compuestos de fórmula I se preparan fácilmente a través de un variado número de rutas. En una primera versión, un anhídrido o lactona se hace reaccionar con una 3-amino-2,6-dioxopiperidina:

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En las reacciones precedentes, cada R^{1}, R^{2}, R^{3} e Y tiene el significado definido más arriba.

La 3-amino-2,6-dioxopiperidina puede obtenerse a partir del correspondiente anhídrido glutámico a través de una amidación convencional o a partir de la ciclación de los derivados apropiados de la glutamina.

Los compuestos en los cuales Y es H_{2}, pueden obtenerse alternativamente a partir de un benzoato disubstituido intermedio, de acuerdo con las siguientes reacciones:

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en las cuales R^{4} es CHO ó CH_{2}Br, en presencia de un ácido receptor tal como la dimetilaminopiridina o trietila-
mina.

Los benzoatos disubstituidos intermedios son ya conocidos o bien pueden obtenerse mediante procedimientos convencionales. Por ejemplo, un éster de alquilo inferior de un ácido orto-toluico 3,6-disubstituido, se broma con N-bromo-succinimida bajo la acción de la luz, para obtener el 2-(bromometil)-3,6-benzoato de alquilo inferior disubstituido.

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Alternativamente, un dialdehido se hace reaccionar con el cloruro de 2,6-dioxopiperidin-3-amonio para obtener los compuestos de fórmula I en los cuales Y es H_{2}:

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Finalmente, se hace reaccionar un dialdehido con glutamina y el ácido 2-(1-oxo-isoindolin-2-il)glutárico resultante, se cicla a continuación para dar el 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-isoindolina disubstituida en 4,7 de fórmula I en la cual Y es H_{2}:

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El átomo de carbono al cual se une el R^{3} en los compuestos de fórmula I constituye un centro quiral, que origina la formación de isómeros ópticos:

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Tanto los racematos de estos isómeros y los mismos isómeros individuales, así como los diastereómeros cuando está presente un segundo centro quiral, están dentro del ámbito de la presente invención. Los racematos pueden emplearse como tales o pueden separarse en sus isómeros individuales, mecánicamente o por cromatografía empleando un absorbente quiral. Alternativamente, los isómeros individuales pueden prepararse en forma quiral o separados químicamente a partir de una mezcla formando las sales con un ácido o base quiral, tales como los enantiómeros individuales del ácido 10-canfosulfónico, ácido canfórico, ácido \alpha-bromo-canfórico, ácido metoxiacético, ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido málico, ácido pirrolidon-5-carboxílico, y similares, y a continuación, liberando una o ambas bases separadas, opcionalmente repitiendo el procedimiento, de forma que se obtengan una o ambas sustancialmente libres de la otra; es decir en una forma que tiene una pureza óptica de > 95%.

La presente invención se refiere también a las sales de adición ácida no tóxicas fisiológicamente aceptables, del compuesto de fórmula I que contiene un grupo capaz de ser protonado; p. ej., un grupo amino. Estas sales incluyen, sin estar limitadas a, las sales derivadas de ácidos orgánicos y ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metan-sulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido maleico, ácido sórbico, ácido acotínico, ácido salicílico, ácido ftálico, ácido embónico, ácido enántico y similares.

Compuestos particularmente preferidos incluyen la 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-metilisoindolina, 1,3-di-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-etilisoindolina, 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4-metilisoindolina, 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,7-dimetilisoindolina, 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4-etilisoindolina, 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4-metilisoindolina, 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-7-etilisoindolina, 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-7-metilisoindolina, 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-propilisoindolina, 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,7-dimetilisoindolina y 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-metil-7-etilisoindolina.

De éstas, se prefieren particularmente las 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-metilisoindolina, 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,7-dimetilisoindolina, 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-metilisoindolina y 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,7-dimetilisoindolina.

Las formas de dosificación oral incluyen los comprimidos, cápsulas, grageas y forma similares, formas farmacéuticas comprimidas que contienen de 1 al 100 mg de fármaco por unidad de dosificación. Las soluciones salinas isotónicas que contienen de 20 a 100 mg/ml pueden emplearse para la administración parenteral la cual incluye las rutas de administración intramuscular, intratecal, intravenosa e intraarterial. La administración rectal puede efectuarse con el empleo de supositorios formulados a partir de soportes convencionales tales como la manteca de
cacao.

Las composiciones farmacéuticas comprenden por lo tanto, uno o más compuestos de las fórmulas I, asociadas con por lo menos un soporte farmacéuticamente aceptable, diluyente o excipiente. En la preparación de dichas composiciones, los ingredientes activos se mezclan habitualmente con o se diluyen mediante un excipiente o se incluyen dentro de dicho soporte el cual puede estar en forma de una cápsula o bolsita. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que actúa como vehículo, soporte o medio para el ingrediente activo. Así, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, cápsulas de gelatina blandas y duras, supositorios, soluciones estériles inyectables y polvos estériles envasados. Ejemplos de excipientes adecuados incluyen la lactosa, dextrosa, sucrosa, sorbitol, manitol, almidón, goma acacia, silicato de calcio, celulosa micro-cristalina, polivinilpirrolidinona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa, las formulaciones pueden incluir adicionalmente agentes lubricantes tales como el talco, estearato de magnesio y aceite mineral, agentes humectantes, agentes emulsionantes y para suspensiones, agentes conservantes tales como los metil y propilhidroxibenzoatos, agentes edulcorantes o agentes saborizantes.

Las composiciones están formuladas de preferencia en forma de unidades de dosificación lo cual significa unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, o una fracción predeterminada de una dosis unitaria que hay que administrar en un régimen de dosis única o múltiple a individuos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Las composiciones pueden formularse para proporcionar una liberación inmediata, prolongada o retrasada del ingrediente activo después de la administración al paciente mediante el empleo de procedimientos ya bien conocidos en la técnica.

Los ensayos inmunosorbentes ligados a enzimas para la determinación del TNF \alpha pueden efectuarse de una manera convencional. El PBMC se aísla de los dadores normales mediante centrifugación Ficoll-Hypaque por densidad. Las células se cultivan en RPMI suplementado con 10% de AB + suero, 2 mM de L-glutamina, 100 U/ml de penicilina y 100 mg/ml de estreptomicina. Los fármacos se disuelven en sulfóxido de dimetilo (Sigma Chemical) y se hacen posteriores diluciones en RPMI suplementado. La concentración final del sulfóxido de dimetilo en presencia o ausencia del fármaco en las suspensiones de PBMC es 0,25% en peso. Los fármacos se ensayan a diluciones semilogarítmicas a partir de 50 mg/ml. Los fármacos se añaden al PBMC (10^{6} células/ml) en placas de 96 pocillos una hora antes de la adición de LPS. El PBMC (10^{6} células/ml) en presencia o ausencia del fármaco se estimulan mediante el tratamiento con 1 mg/ml de LPS de Salmonella minnesota R595 (List Biological Labs, Campbell, CA). A continuación se incuban las células a 37ºC durante 18-20 horas. Se recogen los sobrenadantes y se analizan inmediatamente para determinar los niveles de TNF \alpha ó se guardan congelados a -70ºC (durante no más de 4 días) hasta que se analizan. La concentración de TNF \alpha en el sobrenadante se determina mediante los kits ELISA (ENDOGEN, Boston, MA) para TNF\alpha humano de acuerdo con las instrucciones del fabricante.

Los siguientes ejemplos servirán para tipificar más la naturaleza de esta invención pero no deben considerarse como una limitación del ámbito de la misma, el cual está definido únicamente por las reivindicaciones adjuntas.

Ejemplo 1 2-(2,6-dioxopiperid-3-il)-4-metilisoindolina-1,3-diona

Una solución en agitación de anhídrido 3-metilftálico (2,96 g, 18,2 mmoles), hidrocloruro de 3-aminopiperidin-2,6-diona (3,00 g, 18,2 mmoles) y acetato de sodio (1,57 g, 19,1 mmoles) en ácido acético (30 ml), se calentó a reflujo durante 23 horas. Se separó el disolvente al vacío para dar un sólido el cual se agitó con agua (40 ml) durante 1 hora, se filtró, se lavó con agua (30 ml), y a continuación se calentó con carbón vegetal decolorante (1 g) en acetona (2 litros) a temperatura de reflujo durante 30 minutos. Se filtró la suspensión a través de una almohadilla de Celite para dar una solución transparente. El disolvente del filtrado se separó al vacío para dar la 2-(2,6-dioxopiperid-3-il)-4-metilisoindolina-1,3-diona en forma de un sólido de color blanco (4,08 g, 82% de rendimiento), p.f. 290,0-292,0ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}); \delta 2,03-2,09 (m, 1H, CHH), 2,50-2,60 (m, 2H, CH_{2}), 2,63 (s, 3H, CH_{3}), 2,83-2,95 (m, IH, CHH), 5,13 (dd, J=5,4- 12,3 Hz, IH, NCH), 7,65-7,79 (m, 3H, Ar), 11,13 (br s, IH, NH); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 17,04, 21,99, 30,93, 48,76, 121,05, 127,89, 131,63, 134,37, 136,91, 137,61, 167,04, 167,83, 169,87, 172,74; Análisis calculado para C_{14}H_{12}N_{2}O_{4}: C, 61,76; H, 4,44; N, 10,29. Encontrado: C, 61,68; H, 4,37; N, 10,17.

Ejemplo 2

Mediante la substitución de cantidades equivalentes de anhídrido 3-etilftálico en el procedimiento del ejemplo 1, se obtiene respectivamente la 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-etilisoindolina.

Ejemplo 3

Mediante la substitución de cantidades equivalentes de hidrocloruro de 3-amino-3-metilpiperidin-2-6-diona en lugar del hidrocloruro de 3-aminopiperidin-2,6-diona en el procedimiento del ejemplo 1, se obtiene la 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4-metilisoindolina.

Ejemplo 4 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-metilisoindolina

Una mezcla de 16,25 g de cloruro de 2,6-dioxopiperidin-3-amonio, y 30,1 g de 2-bromometil-3-metilbenzoato de metilo, y 12,5 g de trietilamina en 100 ml de dimetilformamida, se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla se concentra a continuación al vacío y el residuo se mezcla con cloruro de metileno y agua. La capa acuosa se separa y se reextrae con cloruro de metileno. Las soluciones combinadas de cloruro de metileno se secan con sulfato de magnesio y se concentran al vacío para dar 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-metilisoindolina.

De manera similar, las 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,7-dimetilisoindolina y 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-etilisoindolina, se obtienen substituyendo cantidades equivalentes de 2-bromometil-3,6-dimetilbenzoato de metilo y 2-bromometil-3-etilbenzoato de metilo, respectivamente, en lugar de 2-bromometil-3-metilbenzoato de metilo.

Ejemplo 5 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,7-dimetilisoindolin-1,3-diona

Se preparó la 2-(2,6-dioxopiperid-3-il)-4,7-dimetiliso-indolin-1,3-diona, mediante el procedimiento del ejemplo 1 a partir del anhídrido 3,6-dimetilftálico (220 mg, 1,25 mmoles), hidrocloruro de 3-aminopiperidin-2,6-diona (204 mg, 1,24 mmoles) y acetato de sodio (110 mg, 1,34 mmoles) en ácido acético (10 ml). El producto es un sólido de color blanco (200 mg, 56% de rendimiento): p.f. 263,0-265,0ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,01-2,07 (m, 1H, CHH), 2,50-2,89 (m, 9H, CH_{3}, CHH, CH_{2}), 5,10 (dd, J=5,1, 12,4 Hz, 1H, NCH), 7,52 (s, 2H, Ar), 11,12 (br s, 1H, NH); ^{13}CRMN (DMSO-d_{6}) \delta 16,82, 22,02, 30,97, 48,59, 128,01, 135,04, 136,58, 167,68, 169,98, 172,83.

Ejemplo 6 2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-4-etilisoindolin-1,3-diona

Se preparó la 2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-4-etiliso-indolin-1,3-diona mediante el procedimiento del ejemplo 1 a partir del anhídrido 3-etilftálico (0,860 g, 4,89 mmoles), hidrocloruro de 3-aminopiperidin-2,6-diona (0,803 g, 4,88 mmoles) y acetato de sodio (0,420 g, 5,12 mmoles) en ácido acético (10 ml). El producto fue un sólido de color blanco (1,06 g, 76% de rendimiento); p.f., 235,0-236,5ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,22 (t, J=7,4 Hz, 3H, CH_{3}), 2,04-2,10 (m, 1H, CHH), 2,47-2,63 (m, 2H, CH_{2}), 2,83-2,98 (m, 1H, CHH), 3,07 (q, J=7,5 Hz, 2H, CH_{2}), 5,13 (dd, J=5,4, 12,5 Hz, 1H, NCH), 7,70-7,82 (m, 3H, Ar), 11,13 (br s, 1H, NH); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 14,84, 21,95, 23,69, 30,90, 48,77, 121,09, 127,26, 131,76, 134,63, 135,39, 143,87, 166,99, 167,58, 169,85, 172,72; Análisis calculado para C_{15}H_{14}N_{2}O_{4}: C, 62,93; H, 4,93; N, 9,79, Encontrado: C, 62,74; H, 4,84; N, 9,54.

Ejemplo 7 4-metil-2-(2,6-dioxo-3-metil-(3-piperidil))isoindolin-1,3-diona

Se preparó la 4-metil-2-(2,6-dioxo-3-metil-(3-piperidil))-isoindolin-1,3-diona mediante el procedimiento del ejemplo 1 a partir del anhídrido 3-metilftálico (0,27 g, 1,7 mmoles), hidrocloruro de 3-amino-3-metilpiperidin-2,6-diona (0,30 g, 1,7 mmoles) y acetato de sodio (0,15 g, 1,8 mmoles) en ácido acético (10 ml). El producto fue un sólido de color blanco (0,13 g, 27% de rendimiento); p.f., 248,0-250,0ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,89 (s, 3H, CH_{3}), 2,01-2,08 (m, 1H, CHH), 2,49-2,70 (m, 3H, CHH, CH_{2}), 2,55 (s, 3H, CH_{3}), 7,62-7,74 (m, 3H, Ar), 10,99 (br s, 1H, NH); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta (17,0, 21,0, 28,6, 29,1, 58,6, 120,7, 127,5, 131,5, 134,2, 136,8, 137,2, 167,7, 168,6, 172,1, 172,3; Análisis calculado para C_{15}H_{14}N_{2}0_{4}+ 0,3 H_{2}O: C, 61,77; H, 5,05; N, 9,60, Encontrado: C, 62,05; H, 4,94; N, 9,20.

Ejemplo 8

Pueden prepararse comprimidos, conteniendo cada uno 50 mg de 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-metil-isoindolina, de la siguiente manera:

Constituyentes (para 1000 comprimidos)

1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-metil-isoindolina

\dotl

50,0 g

lactosa

\dotl

50,7 g

almidón de trigo

\dotl

7,5 g

polietilenglicol 6000

\dotl

5,0 g

talco

\dotl

5,0 g

estearato de magnesio

\dotl

1,8 g

agua desmineralizada

\dotl

c.s.

En primer lugar se pasan los ingredientes sólidos a través de un tamiz de 0,6 mm de ancho de malla. A continuación se mezclan el ingrediente activo, lactosa, talco, estearato de magnesio y la mitad del almidón. La otra mitad del almidón se suspende en 40 ml de agua y esta suspensión se añade a una solución hirviendo de polietilenglicol en 100 ml de agua. La pasta resultante se añade a las sustancias pulverulentas y la mezcla se granula si es necesario con adición de agua. El granulado se seca durante la noche a 35ºC, se pasa a través de un tamiz de 1,2 mm de ancho de malla y se comprime para formar comprimidos de aproximadamente 6 mm de diámetro y los cuales son cóncavos por ambos lados.

Ejemplo 9

Pueden preparase cápsulas de gelatina llenadas en seco, conteniendo cada una 100 mg de 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-4-metilisoindolina, de la siguiente manera:

Composición (para 1000 cápsulas)

1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-metilisoindolina

\dotl

100,0 g

celulosa microcristalina

\dotl

30,0 g

laurilsulfato de sodio

\dotl

2,0 g

estearato de magnesio

\dotl

8,0 g

Se tamiza el laurilsulfato de sodio sobre el 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-metilisoindolina a través de un tamiz de 0,2 mm de ancho de malla y los dos componentes se mezclan íntimamente durante 10 minutos. La celulosa microcristalina se añade a continuación a través de un tamiz de 0,9 mm de ancho de malla y el conjunto se mezcla íntimamente de nuevo durante 10 minutos. Finalmente, se añade el estearato de magnesio a través de un tamiz de 0,8 mm de ancho y, después de mezclar durante 3 minutos más, se introduce la mezcla en porciones de 140 mg cada una, dentro de cápsulas de tamaño 0 (alargadas) de gelatina de llenado en seco.

\newpage

Ejemplo 10

Puede prepararse una solución al 0,2% para inyección o infusión, por ejemplo, de la siguiente manera:

1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,7-dimetilisoindolina

\dotl

5,0 g

cloruro de sodio

\dotl

22,5 g

tampón de fosfato de pH 7,4

\dotl

300,0 g

agua desmineralizada

\dotl

hasta 2500,0 ml

La 1-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,7-dimetilisoindolina se disuelve en 1000 ml de agua y se filtra a través de un microfiltro. Se añade la solución tampón y el conjunto se completa hasta 2500 ml con agua. Para preparar formas de dosificación unitaria, se introducen porciones de 1,0 ó 2,5 ml cada una, al interior de ampollas de vidrio (conteniendo cada una respectivamente 2,0 ó 5,0 mg de imida).

Claims

1. Un compuesto seleccionado entre el grupo formado por:

(a) una (S) 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-isoindolina, quiralmente pura, una (R) 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-isoindolina, quiralmente pura, o mezclas de las mismas, de fórmula

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8

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en la cual

Y es oxígeno ó H_{2},

un R^{1} ó R^{2} es alquilo, el otro R^{1} ó R^{2} es independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo,

R^{3} es hidrógeno, alquilo o bencilo, y

(b) las sales de adición ácida de dichas 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-isoindolinas las cuales contienen un átomo de nitrógeno capaz de ser protonado.

2. El compuesto, de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual Y es oxígeno.

3. El compuesto, de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual Y es H_{2}.

4. El compuesto, de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual R^{1} y R^{3} son hidrógeno.

5. El compuesto, de acuerdo con la reivindicación 4, en el cual R^{2} es metilo o etilo.

6. El compuesto, de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual R^{2} y R^{3} son metilo y R^{1} es hidrógeno.

7. El compuesto, de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es (S)-1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-metilisoindolina quiralmente pura, (R)-1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-metilisoindolina quiralmente pura, o mezclas de las mismas.

8. El compuesto, de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es (S)-1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-etilisoindolina quiralmente pura, (R)-1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-etilisoindolina quiralmente pura, o mezclas de las mismas.

9. El compuesto, de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es (S)-1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,7-di-metilisoindolina quiralmente pura, (R)-1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,7-dimetilisoindolina quiralmente pura, o mezclas de las mismas.

10. El compuesto, de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es (S)-1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4-metilisoindolina quiralmente pura, (R)-1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4-metilisoindolina quiralmente pura, o mezclas de las mismas.

11. El compuesto, de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es (S)-1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4,7- dimetilisoindolina quiralmente pura, (R)-1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4,7-dimetilisoindolina quiralmente pura, o mezclas de las mismas.

12. El compuesto, de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es (S)-1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-metilisoindolina quiralmente pura, (R)-1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-metilisoindolina quiralmente pura, o mezclas de las mismas.

13. El compuesto, de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es (S)-1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-etilisoindolina quiralmente pura, (R)-1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-etilisoindolina quiralmente pura, o mezclas de las mismas.

14. El compuesto, de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es (S)-1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,7-dimetilisoindolina quiralmente pura, (R)-1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,7-dimetilisoindolina quiralmente pura, o mezclas de las mismas.

15. El compuesto, de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es (S)-1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4-metilisoindolina quiralmente pura, (R)-1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4-metilisoindolina quiralmente pura, o mezclas de las mismas.

16. El compuesto, de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es (S)-1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4,7-dimetilisoindolina quiralmente pura, (R)-1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4,7-dimetilisoindolina quiralmente pura, o mezclas de las mismas.

17. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, suficiente después de la administración en un régimen de dosis única o dosis múltiple para reducir los niveles de citocinas inflamatorias en un mamífero en combinación con un soporte.

18. El empleo de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la inflamación en un mamífero.

19. El empleo de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades autoinmunes en un mamífero.

20. El empleo de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en la preparación de un medicamento para el tratamiento en un mamífero de una enfermedad seleccionada del grupo formado por la artritis, artritis reumatoide, enfermedad del intestino inflamatorio, enfermedad de Crohn, úlceras aftosas, caquexia, enfermedad del injerto frente al anfitrión, síndrome de dolor respiratorio adulto, y síndrome de deficiencia inmunológica adquirida.

21. El empleo de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer en un mamífero.

22. El empleo de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la angiogénesis en un mamífero.

23. El empleo de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la inflamación, fiebre, hemorragia, coagulación, infecciones agudas, angiogénesis inducida por macrófagos, enfermedades inflamatorias pulmonares, espondilitis reumatoide, HIV ó asma en un mamífero.

24. El empleo de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de estados de shock, endotoxemia, síndrome del shock tóxico, enfermedades de resorción ósea, hipercalcemia, malaria, fibrosis pulmonar, sarcoidosis pulmonar, lesiones de reperfusión, infarto de miocardio, apoplejía, osteoartritis, shock séptico, septis, shock endotóxico, enflaquecimiento extremo, colitis ulcerativa, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, ENL de la lepra, shock hemodinámico y síndrome de sepsis, infección micobacteriana, meningitis, psoriasis, fallo cardíaco congestivo, enfermedad fibrótica, lesión por radiaciones o lesión alveolar hiperóxica en un mamífero.