BRPI0809164A2 - Composição, composição farmacêutica, e métod para o tratamento de câncer - Google Patents

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BRPI0809164A2
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alcohol
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BRPI0809164-1A
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John Patrick Mccook
Niven Rajin Narain
Indushekhar Persaud
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Cytotech Labs Llc
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Description

“COMPOSIÇÃO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE CÂNCER”
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica o benefício de e prioridade para pedido provisório US número de série 60/919.554, depositado em 22 de março de 2007, cuja descrição completa é incorporada por referência aqui. ANTECEDENTES
Câncer é atualmente uma das causas líderes de morte em nações desenvolvidas. Apesar da pesquisa recente ter aumentado muito a nossa compreensão dos muitos mecanismos moleculares de tumorigenese e ter proporcionado numerosas novas vias para o tratamento de câncer, os tratamentos padrões para a maior parte das malignidades permanecem ressecção grosseira, quimioterapia, e radioterapia. Apesar de alcançaram cada vez mais sucesso, cada um destes tratamentos pode causar numerosos efeitos laterais indesejados. Por exemplo, cirurgia pode resultar em dor, dano traumático ao tecido saudável, e cicatrizações. Radioterapia e quimioterapia podem causar náusea, supressão imune, úlceras gástricas e tumorigenese secundária.
Os métodos melhorados para o tratamento de doenças, incluindo câncer, e composições capazes de liberar agentes bioativos para auxiliar no tratamento de doenças e outras condições permanecem desejáveis. SUMÁRIO
A presente descrição provê composições apropriadas para a administração de agentes bioativos lipofílicos a um indivíduo. Os agentes bioativos lipofílicos podem ser liberados por qualquer via de administração. Em formas de realização, o agente bioativo lipofílico pode estar contido em lipossomas.
Métodos para formar as composições contendo lipossomas possuindo agentes bioativos lipofílicos também são providos. Em formas de realização o agente bioativo lipofílico pode ser preparado como uma primeira fase, opcionalmente em combinação com um solubilizador, enquanto uma segunda fase pode ser preparada contendo pelo menos um fosfolipídeo. As duas fases podem ser combinadas, assim formando lipossomas possuindo agente bioativo lipofílico.
Em formas de realização, lipossomas possuindo agente bioativo lipofílico podem ser combinados com veículos adicionais para administração a um indivíduo. Estes veículos podem incluir, em formas de realização, fases de óleo, fases de água, fases de neutralização ou tampão, pigmentos, combinações dos mesmos, e semelhantes.
Composições da presente descrição incluindo lipossomas possuindo agentes bioativos lipofílicos também podem incluir melhoradores da permeação para melhorar a liberação do agente bioativo.
Em formas de realização, composições da presente descrição podem incluir um concentrado lipossômico incluindo um fosfolipídeo como lecitina, lisolecitina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilinositol, fosfatidilglicerol, ácido fosfatídico, fosfatidilserina, lisofosfatidilcolina, lisofosfatidiletanolamina, lisofosfatidilglicerol, ácido lisofosfatídico, lisofosfatidilserina, PEG-fosfatidiletanolamina, PVP-fosfatidiletanolamina, e combinações dos mesmos, pelo menos um agente bioativo lipofílico, e pelo menos um solubilizador. O concentrado lipossômico pode estar em combinação com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável possuindo pelo menos um melhorador da permeação em uma quantidade de cerca de 0,5% em peso a cerca de 20% em peso da composição. O fosfolipídeo pode estar presente na composição em uma quantidade de cerca de 2% a cerca de 20% em peso da composição e o agente bioativo pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,5% a cerca de 20% em peso da composição.
Em outras formas de realização, a composição da presente descrição pode incluir uma fase de óleo, uma fase de água, uma fase de neutralização, uma fase de pigmento, e um concentrado lipossômico. A fase de óleo pode incluir benzoatos de C12-15 alquila, álcool cetílico, álcool estearílico, estearato de glicerila, e estearato de polietileno glicol 100, e pode 5 estar presente em uma quantidade de cerca de 5% a cerca de 20% em peso da composição. A fase de água pode incluir glicerina, propileno glicol, etoxidiglicol, fenoxi etanol, água, e uma dispersão de polímero de ácido acrílico reticulada incluindo fenoxi etanol, propileno glicol, água, e um polímero de ácido acrílico reticulado, e pode estar presente em uma 10 quantidade de cerca de 60 a cerca de 80% em peso da composição. A fase de neutralização pode incluir água, trietanolamina, lactato de sódio, e ácido láctico, e pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,1 % a cerca de 15% em peso da composição. O pigmento podem incluir dióxido de titânio presente em uma quantidade de cerca de 0,2% a cerca de 2% em peso da 15 composição. O concentrado lipossômico pode incluir um éster de ácido graxo polietoxilado de sorbitano, coenzima Q10, uma fosfatidilcolina lecitina, fenoxi etanol, propileno glicol, e água, e pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,1 % a cerca de 30% em peso da composição. Em formas de realização, o propileno glicol e etoxidiglicol de uma fase de água 20 podem atuar como melhoradores da permeação e podem estar presente em uma quantidade combinada de 3% em peso a cerca de 15% em peso da composição, e a coenzima QlO pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,75% em peso a cerca de 10% em peso da composição.
Qualquer doença ou condição que poderia se beneficiar da 25 administração de um agente bioativo lipofílico pode ser tratada com lipossomas possuindo agentes bioativos lipofílicos como descrito aqui, incluindo composições contendo estes lipossomas possuindo agentes bioativos lipofílicos opcionalmente em combinação com um melhorador da permeação. BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS Várias formas de realização da presente descrição serão descritas aqui com referência às Figuras em que:
Figura 1 é um gráfico mostrando a concentração epidérmica de CoQlO em um suíno macho após tratamento com a composição da presente descrição tendo um melhorador da permeação; e
Figura 2 é um gráfico mostrando a concentração epidérmica de CoQlO em um suíno fêmea após tratamento com uma composição de controle.
DESCRIÇÃO DETALHADA
De acordo com a presente descrição, uma formulação é provida para melhorada administração de agentes bioativos lipofílicos, que também podem ser referidos aqui como agentes bioativos hidrofóbicos. Como usado aqui, um agente bioativo lipofílico inclui um agente que é insolúvel em água. Especificamente, agentes bioativos lipofílicos, como usados aqui, terão uma solubilização em água que é menor do que cerca de 1 parte de fármaco bioativo em cerca de 1000 partes de água.
Em formas de realização os agentes bioativos lipofílicos podem ser colocados em lipossomas e administrados a um paciente. De acordo com a presente descrição, qualquer fosfolipídeo e/ou derivado de fosfolipídeo como um lissofosfolipídeo pode ser usado para formar um lipossoma para encapsular o agente bioativo lipofílico. Os fosfolipídeos e/ou derivados de fosfolipídeo apropriados incluem, mas não são limitados a, lecitina, lisolecitina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilinositol, fosfatidilglicerol, ácido fosfatídico, fosfatidilserina, lisofosfatidilcolina, lisofosfatidiletanolamina, lisofosfatidilglicerol, ácido lisofosfatídico, lisofosfatidilserina, PEG-fosfatidiletanolamina, PVP-fosfatidiletanolamina, combinações dos mesmos, e semelhantes.
Em algumas formas de realização, uma lecitina derivada de ovo ou de soja pode ser usada como o fosfolipídeo. Estas lecitinas incluem as comercialmente disponíveis como PHOSPHOLIPON® 85G, PHOSPHOLIPON® 90G, e PHOSPHOLIPON® 90H (uma versão completamente hidrogenada de PHOSPHOLIPON® 90G) de American 5 Lecitine Company, Oxford, CT. Outras lecitinas apropriadas incluem lecitina LECINOL S-10® da Nikko Chemicals.
Os fosfolipídeos ou derivados dos mesmos acima podem ser usados para formar lipossomas contendo o agente bioativo. Em formas de realização, a lecitina tendo um elevado teor de fosfatidilcolina pode ser usada IO para formar um lipossoma. Em algumas formas de realização, uma lecitina de elevado teor de fosfatidilcolina que pode ser usada inclui PHOSPHOLIPON® 85G, uma lecitina derivada de soja contendo um mínimo de cerca de 85% de uma fosfatidilcolina com base em ácido linolêico. Esta lecitina é fácil de usar e é capaz de produzir lipossomas submicrônicos em temperaturas de processo baixas (de cerca de 20 0C, a cerca de 55 °C) sem a adição de qualquer outro aditivo especial. PHOSPHOLIPON® 85G contém, além de fosfatidilcolina, aproximadamente 5-7% de ácido fosfatídico. O ácido fosfatídico confere uma carga de superfície negativa para as vesículas de lipossomas resultantes, reduz o tempo de processamento e a energia do processo e auxilia na formação de lipossomas estáveis.
Os agentes bioativos lipofílicos apropriados que podem ser encerrados em lipossomas aqui incluem, mas não são limitados a, analgésicos, agentes antiinflamatórios, antihelmínticos, agentes antiarrítimicos, agentes antibacterianos, agentes antivirais, anticoagulantes, antidepressivos, anti25 diabéticos, anti-epilépticos, agentes antifimgos, agentes anti-gota, agentes anti-hipertensivos, anti-maláricos, agentes anti-enxaqueca, agentes antimuscarinicos, agentes anti-neoplásicos, agentes de melhora da disfunção erétil, imunossupressores, agentes anti-protozoários, agentes anti-tiróide, agentes ansiolíticos, sedativos, hipnóticos, neurolépticos, β-Bloqueadores, agentes inotrópicos cardíacos, corticoesteróides, diuréticos, agentes antiparkinsonianos, agentes gastro-intestinais, antagonistas de receptor de histamina, ceratolíticos, agentes reguladores de lipídeos, agentes antianginais, inibidores de cox-2, inibidores de leucotrieno, macrolídeos, 5 relaxantes musculares, agentes nutricionais, analgésicos opióides, inibidores de protease, hormônios sexuais, estimulantes, relaxantes musculares, agentes anti- osteoporose, agentes anti-obesidade, melhoradores da cognição, agentes anti-incontinência urinária, óleos nutricionais, agentes anti-hipertrofia da próstata benigna, ácidos graxos essenciais, ácidos graxos não essenciais, 10 analgésicos externos (por exemplo aspirina, antiinflamatórios não esteroidais e semelhantes), fármacos antiinflamatórios esteroidais (como hidrocortisona e semelhantes), agentes de branqueamento da peles (como hidroquinona, ácido kojic, metabissulfito de sódio, e semelhantes), protetores da pele, e combinações dos mesmos.
Os exemplos não limitativos específicos de agentes bioativos
lipofílicos apropriados incluem, mas não são limitados a, acutretina, albendazol, albuterol, aminoglutemida, amiodarona, amlodipina, amfetamina, anfotericina B, atorvastatina, atovaquona, azitromicina, baclofeno, beclometasona, benezepril, benzonatato, benzoquinonas, betametasona, 20 bicalutanida, budesonida, bupropion, busulfano, butenafina, calcifediol, calciprotieno, calcitriol, camptotecano, candesartano, capsaicina, carbamezepina, carotenos, celecoxib, cerivistatina, cetrizina, clorfeniramina, colecalciferol, cilostazol, cimetidina, cinnarizina, ciprofloxacina, cisaprida, claritromicina, clemastina, clomifeno, clomipramina, clopidrogel, codeína, 25 coenzima Q10, ciclobenzaprina, ciclosporina, danazol, dantrolene, dexchlofeniramina, diclofenac, dicoumarol, digoxina, dihidro epiandrosterona, dihidroergotamina, dihidrotacisterol, diritromicina, donepezil, efavirenz, eposartano, ergocalciferol, ergotamina, essential fatti acid sources, etodolac, etoposida, famotidina, famesol, fenofibrato, fentanil, fexofenadina, finasterida, flucanazol, flurbiprofeno, fluvastatina, fosfenition, frovatriptano, furazolidona, gabapentina, gemfibrozil, glibenclamida, glipizida, gliburida, glimeprida, griseofulvina, halofantrina, ibuprofeno, irbesartano, irinotecano, isoprenoids, isosorbide dinitrato, isotreinoina, itraconazol, ivermectina, cetoconazol, cetorolac, lamotrigina, lanosprazol, leflunomida, lisinopril, loperamida, loratadina, lovastatina, L-triroxina, luteina, licopeno, medroxiprogesterona, mefepristona, mefloquina, megesterol acetato, metadona, metoxsalen, metronidazol, metronidazol, miconazol, midazolam, miglitol, minoxidil, mitoxantrona, montelukast, nabumetona, nalbufina, naratiptano, nelfinavir, nifedipina, nilsolidipina, nilutanida, nitrofurantoina, nizatidina, omeprazol, oprevelquina, osteradiol, oxaprozina, paclitaxel, paricalcitol, paroxetina, pentazocina, pioglitazona, pizofetina, pravastatina, prednisolona, probucol, progesterona, pseudo-efedrina, piridostigmina, rabeprazol, raloxifeno, refocoxib, repaglinida, rifabutina, rifapentina, rimexolona, ritanovir, rizatriptano, rosigiltazona, saquinavir, sertralina, sibutramina, citrato de sildenafüa, simvastatina, sirolimus, spironolactona, sumatriptano, tacrina, tacrolimus, tamoxifeno, tamsulosina, targretina, tazaroteno, telmisartano, teniposida, terbinafina, terzosina, tetrahidrocarmabinol, tiagabina, ticlidopina, tirofibrano, tizanidina, topiramato, topotecano, toremifeno, tramadol, tretinoina, troglitazona, trovafloxacina, valsartano, venlafaxina, vertoporfina, vigabatrina, vitamina A, vitamina D, vitamina E, vitamina K, zafirlukast, zileuton, zolmitriptano, Zolpidem, zopiclona, e combinações dos mesmos. Sais, isômeros e/ou outros derivados dos agentes bioativos lipofílicos acima listados também podem ser usados, assim como combinações dos mesmos.
Em formas de realização, coenzima QlO pode ser usada como o agente bioativo lipofílico de acordo com a presente descrição. Por exemplo, coenzima QlO pode ser aplicada como descrito em publicação internacional No. WO 2005/069916, cuja descrição completa é incorporada por referência aqui. Coenzima Q10, às vezes referida aqui como CoQ 10, ubiquinona, ou ubidecarenona, é um suplemento popular nutricional e pode ser encontrado em forma de cápsulas em lojas de produtos nutricionais, lojas de alimentos saudáveis, farmácias, e semelhantes, como um suplemento de tipo vitamina 5 para ajudar a proteger o sistema imune através das propriedades antioxidantes de ubiquinol, a forma reduzida de CoQ 10. CoQlO é encontrado na maior parte dos tecidos do corpo humano e nos tecidos de outros mamíferos e é concentrado nas mitocôndrias. CoQlO é muito lipofílico, e na maior parte, insolúvel em água.
Outros compostos relacionados que podem ser administrados
em vez de, ou em combinação com, CoQlO incluem, mas não são limitados a, benzoquinonas, isoprenóides, famesóis, acetato de famesila, pirofosfato de famesila, 1-fenilalanina, d- fenilalanina, dl-fenilalanina, 1-tirosina, d-tirosina, dl-tirosina, 4-hidroxi- fenilpiruvato, 4-hidroxi-fenil lactato, 4-hidroxi15 cinamato, dipeptídeos e tripeptídeos de tirosina ou fenilalanina, 3,4- dihidroximandelato, 3-metoxi-4- hidroxifenilglicol, 3-metoxi-4- hidroximandelato, ácido vanílico, fenilacetato, piridoxina, S-adenosil metionina, pantenol, ácido mevalonico, pirofosfato de isopentila, fenilbutirato, 4-hidroxi-benzoato, pirofosfato de decaprenila, beta20 hidroxibutirato, 3 -hidroxi-3 -metil-glutarato, acetilcamitina,
acetoacetilcamitina, acetilglicina, acetoacetilglicina, camitina, ácido acético, ácido pirúvico, S-hidroxi-S-metilglutarilcamitina, todas as formas isoméricas de serina, alanina, cisteína, glicina, treonina, hidroxiprolina, lisina, isoleucina, e leucina, ácidos graxos C4 a Cl8 de número de carbono par (ácidos butírico, 25 capróico, caprílico, cáprico, láurico, miristíco, palmítico, e esteárico), de camitina e glicina, por exemplo, palmitoilcamitina e palmitoilglicina, e 4- hidroxi-benzoato polipreniltransferase, quisquer sais destes compostos, assim como quaisquer combinações dos mesmos, e semelhantes.
Em formas de realização, pode ser desejável formar um agente bioativo/concentrado lipossômico estável, para penetração na pele, para a liberação do agente bioativo lipofílico. Assim, na formação de um lipossoma, pode ser desejável combinar o agente bioativo lipofílico com um material que pode solubilizar o agente bioativo lipofílico em um meio apropriado, em 5 algumas formas de realização água, para subsequente encapsulação em um lipossoma. Apropriados materiais que podem ser usados como um solubilizador para o agente bioativo lipofílico incluem, por exemplo, dextranos de polioxialquileno, ésteres de ácido graxo de sacarose, éteres de álcool graxo de oligoglucosídeos (por exemplo, alquilpoliglucosídeos, 10 incluindo os comercialmente disponíveis como TRITON™ de Dow Chemical North America, Midland, Ml, USA), ésteres de ácido graxo de glicerol (por exemplo, mono/distearato de glicerol ou monolaurato de glicerol), e compostos de tipo polioxietileno (por exemplo, polioxietileno, polietileno glicol, polióxido de etileno, e copolímeros dos mesmos, incluindo os 15 comercialmente disponíveis como SOLUTOL™ CREOMOPHOR™, MACROGOL™, CARBOWAX™, e POLIOXYL™).
Os solubilizantes apropriados também incluem ésteres de ácido graxo polietoxilados de sorbitano (por exemplo, polissorbatos, incluindo os comercialmente disponíveis como TWEEN™ e SPAN™), 20 ésteres de ácido graxo de poli(óxido de etileno) (por exemplo, estearatos de polioxietileno), éteres de álcool graxo de poli(óxido de etileno) (por exemplo, éter laurílico polioxietilado), éteres de alquilfenol de poli(óxido de etileno) (por exemplo, octil fenol polioxietilado), copolímeros em bloco polioxietileno-polioxipropileno (também conhecidos como poloxâmeros, 25 incluindo os comercialmente disponíveis como”PLURONICS"), e gorduras e óleos etoxilados (por exemplo, óleo de rícino etoxilado, ou óleo de rícino polioxietilado, também conhecido como polietileno glicol - triricinoleato de glicerila) As combinações destes solubilizantes também podem ser usadas em formas de realização. Estas combinações são disponíveis de fontes comerciais padrões.
Em algumas formas de realização, solubilizantes apropriados incluem polissorbatos, por exemplo os vendidos sob o nome TWEEN ™. Exemplos destes polissorbatos incluem polissorbato 80 (TWEEN ™ 80), 5 polissorbato 20 (TWEEN ™ 20), polissorbato 60 (TWEEN™ 60), polissorbato 65 (TWEEN™ 65), polissorbato 85 (TWEEN™ 85), e semelhantes, e combinações incluindo estes materiais com outros similares tensoativos, incluindo tensoativos ARLACEL® de ICI Américas, desde que o HLB (equilíbrio hidrofílico - lipofílico) de tensoativo e misturas de 10 tensoativos favoreçam a formação de um sistema de emulsão de tipo O/W.
Para auxiliar na solubilização, pode ser desejável, em formas de realização, aquecer o agente bioativo lipofílico e solubilizador durante um período de tempo apropriado. A temperatura de aquecimento e o tempo de aquecimento podem depender do agente bioativo lipofílico específico, a estabilidade térmica intrínseca do agente bioativo, e o solubilizador específico a ser usado. Por exemplo, em formas de realização o agente bioativo lipofílico e solubilizador podem ser aquecidos a uma temperatura de cerca de 40°C a cerca de 65° C, em formas de realização de cerca de 50 0C a cerca de 55° C, durante um período de tempo de cerca de 5 minutos a cerca de 60 minutos, em formas de realização de cerca de 15 minutos a cerca de 30 minutos. O tempo de aquecimento e a solubilização do agente ativo lipofílico podem ser reduzidos se o ativo lipofílico e a mistura do solubilizador forem agitados. A relação em peso do agente bioativo lipofílico para o solubilizador pode ser de cerca de 1:1, em formas de realização de cerca de 1:1 a cerca de 4:2, em outras formas de realização de cerca de 1:2 a cerca de 3:2.
Em formas de realização, um solubilizador como polissorbato 80 pode ser capaz de dissolver o agente bioativo lipofílico, em formas de realização CoQ 10, em níveis elevados, com o agente bioativo lipofílico completamente solúvel no solubilizador a uma relação de cerca de 1:2 a cerca de 3:2, quando aquecido de cerca de 50 0C a cerca de 55°C, uma temperatura que excede o ponto de fusão de CoQlO (que é de cerca de 47°C a cerca de 48° C).
A quantidade de solubilizador adicionada ao agente bioativo 5 lipofílico irá depender do solubilizador, do agente bioativo lipofílico, e dos fosfolipídeos utilizados para formar os lipossomas. Em formas de realização, a composição da presente descrição possuindo lipossomas incluindo um agente bioativo lipofílico nos mesmos pode possuir um solubilizador em uma quantidade de cerca de 0,2% a cerca de 12% em peso, em formas de 10 realização de cerca de 1,5 % a cerca de 6,5% em peso.
A solução do agente bioativo lipofílico e solubilizador, às vezes referido aqui como a primeira fase, pode ser então combinada com o fosfolipídeo como descrito acima, em algumas formas de realização, lecitina. Em formas de realização, pode ser desejável colocar o fosfolipídeo em uma 15 dispersão, às vezes referido aqui como a segunda fase, à qual uma solução do agente bioativo lipofílico e solubilizador (isto é, a primeira fase) é adicionada. Os apropriados solventes para a formação da dispersão/segunda fase incluindo o fosfolipídeo incluem, mas não são limitados a, água, água purificada, água deionizada, etanol, isopropanol, glicóis, diglicóis, poliglicóis, 20 combinações dos mesmos, e semelhantes. Quando adicionado, o solvente pode estar presente em uma quantidade de cerca de 70% em peso a cerca de 98% em peso da segunda dispersão, em formas de realização de cerca de 78% em peso a cerca de 93% em peso da segunda dispersão, com o fosfolipídeo estando presente em uma quantidade de cerca de 2% em peso a cerca de 30% 25 em peso da segunda dispersão, em formas de realização de cerca de 7% em peso a cerca de 22% em peso da segunda dispersão.
Em formas de realização, o fosfolipídeo pode estar presente em uma quantidade de cerca de 1% em peso a cerca de 20% em peso da combinação de fosfolipídeo, solubilizador, e agente bioativo lipofílico, em formas de realização de cerca de 4% em peso a cerca de 12% em peso da combinação de fosfolipídeo, solubilizador, e agente bioativo lipofílico.
Em formas de realização, solubilização do agente bioativo lipofílico como CoQlO em um material que tem propriedades tanto lipofílicas 5 como hidrofílicas, em formas de realização um polissorbato como polissorbato 80, pode auxiliar na formulação do lipossoma por formação de CoQlO dispersável em água para a encapsulação por uma lecitina de elevado teor de fosfatidilcolina, como PHOSPHOLIPON® 85G.
Em algumas formas de realização, componentes adicionais podem ser combinados com esta segunda fase para melhorar a formulação dos lipossomas possuindo um agente bioativo lipofílico, para melhorar as propriedades reológicas e de processamento globais e para assegurar a integridade microbiológica do concentrado lipossômico resultante durante o armazenamento. Estes componentes incluem, sem limitação, absorvedores, agentes antiespumantes, acidificante, alcalinizadores, tampões, agentes antimicrobianos, antioxidantes (por exemplo tocoferóis, BHT, polifenóis, ácido fítico) aglutinantes, aditivos biológicos, agentes quelantes (por exemplo, EDTA dissódico, EDTA tetrassódico, metassilicato de sódio, e semelhantes), desnaturantes, conservantes (por exemplo imidazolidinil uréia, diazolidinil uréia, fenoxi etanol, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, e semelhantes), agentes redutores, agentes solubilizantes, solventes, modificadores da viscosidade, umectantes, agentes espessantes, e combinações dos mesmos. Estes componentes adicionais podem estar presentes em uma quantidade de cerca de 0,001 % em peso a cerca de 10% em peso da segunda fase, em formas de realização de cerca de 0,1 % em peso a cerca de 1 % em peso da segunda fase.
Exemplos de apropriados umectantes que podem ser adicionados à segunda fase incluem, mas não são limitados a, polióis e derivados de poliol, incluindo glicerol, diglicerol, triglicerol, etileno glicol, propileno glicol, butileno glicol, pentileno glicol (às vezes referido aqui como 1,2-pentano diol), isoprenoglicol (1,4-pentano diol), 1,5-pentano diol, hexileno glicol, eritritol, 1,2,6-hexanetriol, polietileno glicóis como PEG-4, PEG-6, PEG-7, PEG-8, PEG-9, PEG-10, PEG- 12, PEG-14, PEG-16, PEG18, PEG-20, combinações dos mesmos, açúcares e derivados de açúcar (incluindo frutose, glicose, maltose, maltitol, manitol, inositol, sorbitol, sorbitil silanodiol, sacarose, trehalose, xilose, xilitol, ácido glucuronico e sais dos mesmos), sorbitol etoxilado (Sorbeth-6, Sorbeth-20, Sorbeth-30, Sorbeth40), e combinações dos mesmos. Em algumas formas de realização, um 1,2- pentano diol comercialmente disponível como pentileno glicol HYDROLITE5® (comercialmente disponível de Symrise GmbH) pode ser usado. Em outras formas de realização, um propileno glicol pode ser usado. Onde usados, estes umectantes podem estar presentes em quantidades de cerca de 0,1 % em peso a cerca de 20% em peso da segunda fase, em formas de realização de cerca de 3% em peso a cerca de 10% em peso da segunda fase.
Em algumas formas de realização, um conservante como fenoxi etanol e um umectante como butileno glicol, hexileno glicol, pentileno glicol e/ou propileno glicol podem ser ambos adicionados à segunda fase. Em formas de realização, pentileno glicol d e/ou propileno glicol podem prover 20 umectância e auxiliar na conservação do concentrado quando combinado com fenoxi etanol. O fenoxi etanol e pentileno glicol e/ou mistura de propileno glicol devem ser solúveis em água e não voláteis. Isto está em contraste com o uso de etanol para conservação, que é com frequência usado pelos fornecedores de dispersões lipossomais. Quando presentes, estes conservantes 25 podem estar presentes em quantidades de cerca de 0,01% em peso a cerca de 3% em peso da segunda fase, em formas de realização de cerca de 0,3% em peso a cerca de 1% em peso da segunda fase.
A dispersão contendo o fosfolipídeo, às vezes referido aqui como a segunda fase, e a solução contendo o agente bioativo lipofílico e solubilizador, às vezes referido aqui como a primeira fase, podem ser homogenizados por misturação em um cisalhamento elevado para formar um concentrado lipossômico usando homogenizadores, misturadores, mescladores e aparelhos similares dentro do competência do versado na 5 técnica. Em algumas formas de realização, homogenizadores comercialmente disponíveis incluindo um Homogenizador Silverson L4RT ou tipos similares de homogenizadores de estator / rotor feitos por Gifford-Wood, Fraina, IKA e outros, assim como homogenizadores de múltiplos estágios, moinhos colóides, sonoladores, ou outros tipos de homogenizadores, podem ser usados 10 para produzir as dispersões lipossomais submicrônicas do agente bioativo lipofílico. Os homogenizadores de estator / rotor descritos acima tem uma faixa operacional de cerca de 100 rpm a cerca de 12.000 rpm, e podem ser supridos com uma faixa de telas do cabeçote de baixo cisalhamento, cisalhamento padrão e/ou cisalhamento elevado.
A homogeneização pode ocorrer por misturação das duas fases
em velocidades apropriadas de, por exemplo, de cerca de 4.000 rpm a cerca de 12.000 rpm, em formas de realização de cerca de 5.000 rpm a cerca de 10.000 rpm, em algumas formas de realização cerca de 7.000 rpm. A taxa de cisalhamento do homogenizador também pode ser aumentada ou diminuída 20 independente da velocidade do eixo homogeneizador por aumento ou diminuição do tamanho da tela de processamento circundando o cabeçote do homogenizador. Em formas de realização, lipossomas podem ser feitos com tanto uma tela de emulsificação padrão como uma tela de elevado cisalhamento, por exemplo, as telas supridas com o homogenizador Silverson 25 L4RT. A misturação pode ocorrer durante um período de tempo apropriado de menos do que cerca de 90 minutos, em formas de realização de cerca de 2 minutos a cerca de 60 minutos, em formas de realização de cerca de 5 minutos a cerca de 45 minutos. Os lipossomas resultantes podem ter um tamanho de partícula de menos do que cerca de 600 nm, em formas de realização de cerca de 100 nm a cerca de 500 nm, em outras formas de realização de cerca de 200 nm a cerca de 400 nm, em algumas formas de realização cerca de 300 nm.
Em formas de realização, as duas fases podem ser aquecidas 5 em separado a uma temperatura de cerca de 45°C a cerca de 65°C, em algumas formas de realização de cerca de 5O0C a cerca de 55°C, e misturadas com homogenização de alto cisalhamento em velocidades e durante períodos de tempo descritos acima para formar lipossomas submicrônicos de CoQ 10. Onde o agente bioativo lipofílico é CoQ 10, a temperatura de processamento 10 para a fase de CoQ 10, a fase de água/fosfolipídeo, e as fases combinadas não deve exceder cerca de 55°C a fim de evitar a degradação oxidativa do CoQl0. O processamento da mistura a uma temperatura de cerca de 450C a cerca de 55 0C pode ser utilizável para obter uma viscosidade desejada do concentrado de cerca de 5.000 cP a cerca de 100.000 cP, em formas de realização de cerca 15 de 15.000 cP a cerca de 40.000 cP a uma temperatura de cerca de 35°C a cerca de 45°C. Em algumas formas de realização, processamento durante períodos prolongados, por exemplo, durante até cerca de 60 minutos nas velocidades notadas acima dentro desta faixa de temperatura, não devem impactar de modo adverso a integridade dos lipossomas resultantes.
O agente bioativo pode estar presente no concentrado
resultante em uma quantidade de cerca de 10% em peso do concentrado a cerca de 30% em peso do concentrado, em formas de realização de cerca de 18% em peso do concentrado a cerca de 26% em peso do concentrado, em algumas formas de realização de cerca de 21% em peso do concentrado a 25 cerca de 22% em peso do concentrado. A quantidade de fosfolipídeos no concentrado pode ser de cerca de 1% em peso do concentrado a cerca de 20% em peso do concentrado, em formas de realização de cerca de 4% em peso do concentrado a cerca de 12% em peso do concentrado, com o resto sendo o solubilizador, solvente, umectante e conservante. Em formas de realização, pode ser desejável incluir um melhorador da permeação em qualquer composição incluindo os lipossomas descritos acima. O melhorador da permeação pode aumentar a biodisponibilidade dos lipossomas resultantes contendo o agente bioativo 5 lipofílico. Enquanto lipossomas da presente descrição podem ser administrados por qualquer via dentro do competência do versado na técnica, a adição de um melhorador da permeação pode ser especialmente benéfica para as vias de administração tópicas.
Os apropriados melhoradores da permeação incluem, mas não 10 são limitados a, etoxidiglicol (também conhecido como éter monoetílico de dietileno glicol, comercialmente disponíveis como TRANSCUTOL e TRANSCUTOL P de Gattefosse e TRIVALIN CG de Tri-K Industries), 1,3- butileno glicol, isopentil diol, 1,2-pentano diol, propileno glicol, 2-metil propan-2-ol, propan-2-ol, etil-2-hidroxipropanoato, hexan-2,5-diol, éter de 15 di(2-hidroxipropila), pentan-2,4-diol, acetona, polioxietileno(2) éter metílico, ácido 2-hidroxipropiônico, 2-ácido hidroxioctanóico, propan-l-ol, 1,4 dioxano, tetraidrofurano, butan-l,4-diol, dipelargonato de propileno glicol, éter estearílico de polioxipropileno 15, álcool octílico, éster polioxietileno de álcool oleílico, álcool oleílico, álcool laurílico, adipato de dioctila, adipato de 20 dicaprila, adipato de diisopropila, sebaçato de diisopropila, sebaçato de dibutila, sebaçato de dietila, sebaçato de dimetila, sebaçato de dioctila, suberato de dibutila, azelato de dioctila, sebaçato de dibenzila, ftalato de dibutila, azelato de dibutila, miristato de etila, azelato de dimetila, miristato de butila, succinato de dibutila, ftalato de didecila, oleato de decila, caproato 25 de etila, salicilato de etila, palmitato de isopropila, laurato de etila, pelargonato de 2-etil-hexila, isostearato de isopropila, laurato de butila, benzoato de benzila, benzoato de butila, laurato de hexila, caprato de etila, caprilato de etila, estearato de butila, salicilato de benzila, ácido 2- hidroxioctanóico, dimetil sulfóxido, metil sufonil metano (MSM), n.n-dimetil acetamida, η,n- dimetil formamida, 2-pirrolidona, l-metil-2-pirrolidona, 5- metil-2-pirrolidona, l,5-dimetil-2-pirrolidona, 1-etil -2-pirrolidona, óxidos de fosfina, ésteres de açúcar, álcool de tetrahidrofurfural, uréia, dietil-mtoluamida, l-dodecilazaciloheptan-2-ona, combinações dos mesmos, e semelhantes.
A quantidade de melhorador da permeação nas composições da presente descrição, incluindo qualquer combinação de qualquer uma e de todas as fases descritas aqui, pode ser menor do que cerca de 25% em peso da composição, em formas de realização de cerca de 0,5% em peso a cerca de 10 20% em peso da composição, em outras formas de realização de cerca de 3% em peso a cerca de 15% em peso da composição, em ainda outras formas de realização de cerca de 5% em peso da composição a cerca de 10% em peso da composição.
Em formas de realização, um melhorador da permeação apropriado pode incluir etoxidiglicol. Em outras formas de realização, um melhorador da permeação apropriado pode incluir etoxidiglicol em combinação com outro melhorador da permeação como propileno glicol, pentileno glicol, ou qualquer outro melhorador da permeação descrito acima.
De modo surpreendente, e como detalhado abaixo nos 20 Exemplos, foi descoberto que, em algumas formas de realização, menores quantidades de etoxidiglicol, em vez de maiores quantidades de etoxidiglicol, opcionalmente em combinação com outros melhoradores da permeação, podem proporcionar uma melhorada biodisponibilidade do agente bioativo lipofílico, nas formas de realização de CoQ 10, quando administrado 25 topicamente. Em formas de realização, quantidades apropriadas de etoxidiglicol podem ser de cerca de 0,5% a cerca de 10% em peso da composição, em formas de realização de cerca de 2% a cerca de 8% em peso da composição, em formas de realização de cerca de 4% a cerca de 6% em peso da composição. Uma vez formados, os resultantes lipossomas, que podem estar em um concentrado, podem ser administrados a um paciente ou, em formas de realização, podem ser combinados com qualquer veículo farmaceuticamente aceitável. Como usado aqui, os termos”veículo farmaceuticamente 5 aceitávePWeículos farmaceuticamente aceitáveis”referem-se aos compostos que são, dentro da competência do julgamento médico consistente, apropriados para uso em contato com os tecidos de um indivíduo sem indevida toxicidade, irritação, resposta alérgica, e semelhantes, considerando uma relação de benefício/ risco considerável, e efetiva para seu uso 10 pretendido, assim como os sais e os derivados biocompatíveis destes compostos. Como usado aqui, um veículo farmaceuticamente aceitável inclui qualquer um e todos os solventes, incluindo água, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e agentes antifungos, excipientes estabilizantes, agentes de melhora ou retardo da absorção, polímeros, 15 incluindo aglutinantes poliméricos e adesivos poliméricos, combinações dos mesmos, e semelhantes. Estes materiais devem ser não tóxicos para os recipientes nas dosagens e concentrações empregadas e podem incluir tampões como TRIS HCI, fosfato, citrato, acetato e outros sais de ácido orgânico; antioxidantes como ácido ascórbico, peptídeo de baixo peso 20 molecular (menor do que cerca de dez resíduos) como poliarginina, proteínas como albumina de soro, gelatina, ou imunoglobulinas; polímeros hidrofílicos como polivinilpirrolidinona; aminoácidos como glicina, ácido glutâmico, ácido aspártico ou arginina; monossacarídeos, dissacarídeos, e outros carboidratos incluindo celulose ou seus derivados, glicose, manose, ou 25 dextrinas; agentes quelantes como EDTA; álcoois de açúcar como manitol ou sorbitol; contraíons como tensoativos não iônicos ou de sódio, como TWEEN, PLURONICS e/ou polietileno glicol.
O uso destes meios e agentes para as substâncias farmaceuticamente ativas esta dentro da competência do versado na técnica. Os ingredientes ativos suplementares também podem ser incorporados nas composições.
Em formas de realização, os veículos acima podem ser usados sozinhos ou em combinação para formar um sistema veículo. Os sistemas de veículo farmaceuticamente aceitáveis apropriados estão dentro da competência do versado na técnica e podem incluir, mas não são limitados a, loções, cremes, géis, emulsões, dispersões, sólidos, bastões sólidos, semissólidos, aerossol ou espumas não aerossol, pulverizações, soros, sistemas de curativos adesivos transdérmicos, combinações dos mesmos, e semelhantes. Em formas de realização, os lipossomas podem estar em um concentrado lipossômico e podem ser introduzidos em um paciente com um melhorador da permeação como descrito acima. Em formas de realização, o melhorador da permeação pode estar presente em uma fase de água adicionada ao concentrado lipossômico para formar uma composição da presente descrição. Em formas de realização, a formulação pode ser usada para liberação transdérmica.
Loções ou cremes incluindo os lipossomas descritos acima podem incluir fases adicionais para a formação da loção e/ou creme. Por exemplo, em algumas formas de realização, a composição da presente 20 descrição pode incluir uma loção formada por combinação dos lipossomas descritos acima e melhorador da permeação com adicionais fases de óleos, fases de água, fases de neutralização, pigmentos, combinações dos mesmos, e semelhantes. Em formas de realização, estas fases combinadas podem formar o veículo farmaceuticamente aceitável descrito acima.
Como também notado acima, em formas de realização o
melhorador da permeação pode estear em uma das fases adicionais, por exemplo, uma fase de água.
Similarmente, o concentrado descrito acima pode ser colocado em qualquer solvente apropriado, incluindo água, para administração, ou combinado com um aglutinante polimérico e/ou adesivo para administração como um sólido, semissólido e semelhantes. Emulsões e/ou dispersões podem ser formados por combinação do concentrado lipossômico com tensoativos usando qualquer meio dentro da competência do versado na técnica.
5 Onde as fases adicionais estão presentes na formação de uma
composição da presente descrição na forma de uma loção ou creme, o concentrado de lipossoma ou dispersão pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,1 % a cerca de 30% em peso da loção ou creme, em formas de realização de cerca de 5 a cerca de 25% em peso da loção ou creme.
O agente bioativo pode assim estar presente na composição final, em formas de realização, a loção, creme ou qualquer outra forma apropriada como descrito acima, em quantidades de cerca de 0,5% em peso a cerca de 20% em peso da composição, em formas de realização de cerca de 15 0,75% em peso a cerca de 10% em peso da composição, em outras formas de realização de cerca de 1% em peso a cerca de 7,5% em peso da composição, em outras formas de realização de cerca de 1,25% em peso a cerca de 5% em peso da composição, em outras formas de realização de cerca de 1,5% em peso a cerca de 3% em peso da composição.
Por exemplo, em algumas formas de realização uma loção ou
creme incluindo o concentrado de lipossoma descrito acima pode incluir uma fase de óleo que, por sua vez, pode incluir emolientes, álcoois graxos, emulsificantes, combinações dos mesmos, e semelhantes. Por exemplo, uma fase de óleo poderia incluir emolientes como Benzoatos de C12-15 alquila 25 (comercialmente disponíveis como FINSOLV™ TN de Finetex Inc. (Edison, NJ)), triglicerídeos cápricos- caprílicos (comercialmente disponíveis de Huls como MIGLYOL™ 812), e semelhantes. Outros apropriados emolientes que podem ser usados incluem óleos derivados de vegetais (óleo de milho, óleo de sassafrás,, azeite de oliva, óleos de macadame, etc.); vários ésteres sintéticos incluindo capratos, linoleatos, dilinoleatos, isostearatos, fumaratos, sebacatos, lactatos, citratos, stearatos, palmitatos, e semelhantes; triglicerídeos de cadeia média sintéticos, óleos de silicone ou polímeros; álcoois graxos como álcool cetílico, álcool estearílico, álcool cetearílico, álcool laurílico, combinações dos mesmos, e semelhantes; e emulsificantes incluindo estearato de glicerila, estearato de PEG-100, estearato de glicerila, estearato de glicerila SE, ácidos graxos neutralizados ou parcialmente neutralizados, incluindo esteárico, palmítico, oleico, e semelhantes; extratos de óleo vegetable contendo ácidos graxos, Ceteareth- 20,Ceteth-20, estearato de PEG-150, Laurato de PEG-8, Oleato de PEG-8, estearato de PEG-8, estearato de PEG-20, estearato de PEG-40, distearato de PEG-150, diestearato de PEG-8, combinações dos mesmos, e semelhantes; ou outros matérias não polares cosméticos ou farmaceuticamente aceitáveis usados para a emoliência da pele dentro da competência do versado na técnica, combinações dos mesmos, e semelhantes. Os emolientes, em formas de realização benzoatos de C12-15
alquila, podem ser incluídos para emoliência e capacidade de espalhamento. Quando presente, o emoliente pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,2% em peso a cerca de 15% em peso da composição total, em formas de realização de cerca de 2% em peso a cerca de 6% em peso da 20 composição total. Álcoois como álcool cetílico e álcool estearílico podem ser adicionados pra conferir corpo ou textura a um creme. Quando se usam tanto álcool cetílico como álcool estearílico, a relação de álcool cetílico para álcool estearílico pode ser de cerca de 2:1 a cerca de 1:2, com os álcoois cerosos completando de cerca de 1 a cerca de 6 % em peso, da composição total, em 25 formas de realização de cerca de 2% em peso a cerca de 4% em peso da composição total.
Como notado acima, esta fase de óleo também pode incluir emulsificantes. Os emulsificantes apropriados incluem, mas não são limitados a, estearatos incluindo estearato de glicerila, estearato de PEG-100, estearato de glicerila SE, citrato estearato de glicerila, combinações dos mesmos, e semelhantes. Em formas de realização, uma combinação de estearatos pode ser usada em uma fase de óleo como um emulsificador. Por exemplo, um estearato de glicerila e uma mistura de estearato de PEG-IOO (em formas de 5 realização, uma mistura de estearato de glicerila e estearato de polietileno glicol 100 comercialmente disponíveis como ARLACEL® 165 de ICI Américas) podem ser usados como um emulsificador para formar uma emulsão óleo em água (o/w). Em tal combinação, o estearato de PEG-100 pode atuar como o emulsificador primário e o estearato de glicerila pode ser 10 um co-emulsificador. O emulsificador pode estar presente em uma quantidade de cerca de 2% em peso a cerca de 8% em peso da composição total, em formas de realização de cerca de 3% em peso a cerca de 5% em peso da composição total.
A relação em peso do emulsificador para emolientes como descrito acima nesta fase de óleo pode ser de cerca de 10:1 a cerca de 1:2, em algumas formas de realização de cerca de 2:1 a cerca de 1:1.
Quando presente, uma fase de óleo pode estar presente em uma quantidade de cerca de 5% a cerca de 20% em peso de uma loção ou creme, em formas de realização de cerca de 8% a cerca de 15% em peso de 20 uma loção ou creme. Loções ou cremes formados com os lipossomas acima também podem incluir uma fase de água, que pode, em formas de realização, incluir o melhorador da permeação descrito acima assim como os itens combinados para formar a segunda fase descrita acima, incluindo umectantes e conservantes. Assim, em formas de realização, a fase de água utilizada na 25 formação de uma loção ou creme possuindo lipossomas como descrito aqui pode incluir a segunda fase descrita acima. Além disso, em formas de realização pode ser desejável adicionar um modificador de viscosidade, às vezes referido aqui como um agente de viscosidade, de modo a prover a loção e/ou creme com uma viscosidade desejada. Os apropriados agentes de viscosidade que podem ser adicionados a uma a fase de água incluem polímeros solúveis em água, incluindo polímeros aniônicos e polímeros não iônicos. Os utilizáveis polímeros incluem polímeros de vinila como polímeros de ácido acrílico 5 reticulado com o nome CTFA CARBOMER, pululana, manano, escleroglucanos, polivinilpirrolidona, álcool polivinílico, goma guar, goma guar de hidroxipropila, goma de xântano, goma acácia, goma arábica, tragacanto, galactano, goma de alfarroba, goma caraia, goma de feijão alfarroba, carragenano, pectina, amilopectina, agar, semente de marmelo 10 (Cydonia oblonga Mill), amido (arroz, milho, batata trigo), colóides de algas (extrato de algas), polímeros microbiológicos como dextrano, succinoglucano, polímeros à base de amido como amido carboximetil, metilhidroxipropil amido, polímeros à base de ácido algínico, como alginato de sódio, ésteres de propileno glicol de ácido algínico, acrilato polímeros como poliacrilato de 15 sódio, polietilacrilato, poliacrilamida, polietilenoimina, e materiais inorgânicos solúveis em água como bentonita, silicato de alumínio magnésio, laponita, hectonita, e ácido silícico anidro. Combinações dos acima também podem ser usadas em formas de realização. Em algumas formas de realização, um CARBOMER como CARBOMER 940 pode ser adicionado como um 20 agente de viscosidade para controlar as propriedades reológicas das fórmulas de creme e aumentar a estabilidade da emulsão primária.
Quando usado, um agente de viscosidade pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,1 % a cerca de 2% em peso da composição, em formas de realização de cerca de 0,25% a cerca de 0,6% da composição.
Alternativamente, a fase de água pode conter outros
umectantes solúveis, como glicóis, polióis, sais de lactato, aminoácidos, peptídeos, açúcares, uréia, PCA de sódio, ácido hialurônico, ou sais dos mesmos, ou qualquer outro umectante apropriado ou umectante solúvel em água ou dispersável em água, dentro da competência do versado na técnica. A relação em peso de umectantes para melhorador da permeação para conservante para agente de viscosidade pode ser de cerca de 20:10:1:1 a cerca de 10:20:1:1, em algumas formas de realização de cerca de 15:10:2:1 a cerca de 10:15:1:1.
Assim, como notado acima, a fase de água utilizada para
formar uma loção e/ou creme da presente descrição pode incluir água, umectantes, conservantes, agentes de viscosidade, e melhoradores da permeação. Por exemplo, em formas de realização, uma fase de água apropriada pode incluir uma combinação de glicerina, pentileno glicol e/ou 10 propileno glicol, etoxidiglicol, fenoxi etanol, água, e CARBOMER 940. Esta tal fase de água pode conter glicerina para umectação e umectância da pele; propileno glicol para umectância e para auxiliar na penetração na pele e para melhorar o perfil de conservação microbiológico; etoxidiglicol para melhorar a penetração na pele de CoQlO dos lipossomas; fenoxi etanol para 15 conservação microbiológica; água purificada como a fase, e CARBOMER 940 para controlar as propriedades teológicas das fórmulas de creme e para adicionar estabilidade à emulsão primária.
Em algumas formas de realização, o agente de viscosidade pode ser adicionado a uma fase de água como uma dispersão em um 20 umectante como descrito acima, opcionalmente em combinação com água, opcionalmente em combinação com um conservante como descrito acima. Por exemplo, em formas de realização CARBOMER 940 pode ser adicionado como uma dispersão como uma dispersão a 2% contendo CARBOMER 940 dispersado em uma mistura de água, propileno glicol, e fenoxi etanol. Esta 25 dispersão de CARBOMER 940 pode ser feita em separado em um processo de fabricação em batelada. Onde um agente de viscosidade como CARBOMER 940 é adicionado como uma dispersão separada a uma fase de água, a relação em peso do agente de viscosidade para umectante para conservante para água pode ser de cerca de 0,3:2:0,05:10 a cerca de 0,5:1:0,2:10, em algumas formas de realização de cerca de 0,1:0,5:0,05:9 a cerca de 0,2:1:0,1:9.
Quando presente, uma fase de água pode estar presente em uma quantidade de cerca de 60% a cerca de 80% em peso de uma loção ou 5 creme, em formas de realização de cerca de 63% a cerca de 71 % em peso de uma loção ou creme.
Em algumas formas de realização, uma terceira fase, que pode ser referida aqui como uma fase de neutralização ou fase tampão, também pode ser adicionada na formação de um creme ou loção. Os componentes 10 desta fase podem incluir, mas não são limitados a, água, aminas incluindo trietanolamina, triisopropanolamina, 2-amino-2metil-l,3- propanodiol, tris (hidroximetil)amina, 2-aminobutanol, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, sais como lactato de sódio, lactato de potássio, citrato de sódio, citrato de potássio, mono-, di, ou tri-fosfato de sódio ou potássio, borato de 15 sódio, borato de potássio, ácidos como ácido láctico, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido bórico, combinações dos mesmos, e semelhantes. A água pode atuar como um solvente e um diluente para os outros ingredientes nesta fase. A amina como trietanolamina pode atuar como um neutralizador de um componente ácido em uma fase de água, como o copolímero de ácido acrílico 20 CARBOMER; sais adicionais como uma solução de lactato de sódio (60% peso/peso em água) e ácidos adicionais como ácido láctico pode ser adicionado como um sistema tampão para ajustar e manter o pH final do creme em cerca de 4,8 a cerca de 6, em algumas formas de realização de cerca de 5 a cerca de 5,5 (dentro da faixa de pH natural da pele). Em formas de 25 realização, um pH de cerca de 5 ou maior pode ser utilizável, como o copolímero acrílico CARBOMER 940 de uma fase de água ou material similar deve ser completamente neutralizado e desenvolver seu potencial de viscosidade completo.
Em formas de realização, uma quantidade de amina apropriada como trietanolamina pode ser adicionada de modo que está presente em uma quantidade de cerca de 0,5% a cerca de 2% em peso da composição final, em formas de realização de cerca de 1% a cerca de 1,5% em peso da composição final. Uma quantidade apropriada de sal como lactato de sódio pode ser adicionada de modo que está presente em uma quantidade de cerca de 0,5% a cerca de 3% em peso da composição final, em formas de realização de cerca de 1% a cerca de 1,5% em peso da composição final. Em formas de realização, uma quantidade apropriada de acido como ácido láctico pode ser adicionada de modo que está presente em uma quantidade de cerca de 0% a 1% em peso da composição final, em algumas formas de realização cerca de 0,25% a cerca de 0,75% em peso da composição final, em algumas formas de realização cerca de 0,5% em peso da composição final. O neutralizador e/ou tampão pode ser adicionado de modo que está presente em uma quantidade de cerca de 0,01% a cerca de 10 % em peso da composição final, em formas de realização de cerca de 2% a cerca de 4 % em peso da composição final.
Quando presente, a fase de neutralização pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,1 % a cerca de 15% em peso de uma loção ou creme, em formas de realização de cerca de 5% a cerca de 8% em peso de uma loção ou creme.
Em formas de realização, onde o agente bioativo lipofílico é
CoQ 10, um creme sem um pigmento pode ter uma cor amarelo-laranja. Assim, pode ser desejável adicionar um pigmento a qualquer loção ou creme para mascarar cosmeticamente a cor conferida pelo fármaco. Qualquer pigmento apropriado para formulações cosméticas ou farmacêuticas pode ser 25 combinado com os lipossomas da presente descrição. Estes pigmentos incluem, mas não são limitados a, dióxido de titânio, óxidos de ferro, óxido de zinco, combinações dos mesmos, e semelhantes. Em formas de realização, um tipo dispersável em água de pó de dióxido de titânio pode ser usado para clarear a cor do creme final. A cor amarela-laranja do creme, conferida por CoQ 10, pode ser substancialmente reduzida e pode ser cosmeticamente melhorada pela adição de dióxido de titânio em uma quantidade de até cerca de 1% em peso da loção ou creme, em formas de realização de cerca de 0,2% a cerca de 2% em peso da loção ou creme. Além dos pigmentos inorgânicos, 5 corantes FD&C ou D&C, solúveis e/ou dispersáveis em água, e/ou agentes opacificantes perolescentes, com base em estearato de glicerila, ou misturas de estearato de glicerila e outros agentes perolescentes apropriados para uso em composições farmacêuticas tópicas, podem ser usados.
Em algumas formas de realização, a quantidade de conservantes utilizados em uma composição da presente descrição incluindo um agente bioativo lipofílico em lipossomas pode ser reduzida pela inclusão de aditivos adicionais incluindo os descritos acima. Por exemplo, a quantidade de conservantes pode ser reduzida em uma composição da presente descrição pela adição de dióis multifuncionais incluindo, mas não limitados a 1,2-pentano diol, 1,4-pentano diol, hexileno glicol, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, glicerol, diglicerol, combinações dos mesmos, e semelhantes. Além disso, a quantidade de conservantes pode ser reduzida diminuindo a atividade da água, Aw, da composição pela adição de umectantes descritos acima e através da adição de sais solúveis, por exemplo, lactato de sódio e ácido láctico que estão presentes no tampão e fase de neutralização das formas de realização descritas acima.
Em formas de realização, outros ingredientes solúveis também podem ser adicionados a composições da presente descrição para reduzir o nível de conservantes necessários. Estes ingredientes solúveis adicionais 25 incluem, mas não são limitados a, agentes de tampão e ajuste do pH, agentes de ajuste da tonicidade, agentes umectantes, e semelhantes, por exemplo, acetato de sódio, cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de cálcio, monolaurato de sorbitano, oleato de trietanolamina, e semelhantes. Outros tampões que podem ser adicionados incluem hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de amônio, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diisopropanolamina, aminometilpropanol, trimetamina, tetrahidroxipropil etilenodiamina, ácido cítrico, ácido acético, ácido láctico, e sais de ácido láctico incluindo lactato de sódio, lactato de potássio, lactato de 5 lítio, lactato de cálcio, lactato de magnésio, lactato de bário, lactato de alumínio, lactato de zinco, citrato de sódio, acetato de sódio, lactato de prata, lactato de cobre, lactato de ferro, lactato de manganês, lactato de amônio, combinações dos mesmos, e semelhantes. Estes aditivos podem ser adicionados a qualquer fase descrita acima usada na formação de um creme 10 ou loção, incluindo a fase óleo, água fase, fase de neutralização, pigmento e combinações dos mesmos, e semelhantes.
Em formas de realização o uso do concentrado de lipossoma descrito acima na formação das composições da presente descrição pode permitir adequar a produção de várias composições tendo o agente bioativo 15 em variadas concentrações. Por exemplo, em formas de realização, o concentrado de lipossoma pode ter o agente bioativo em uma concentração de cerca de 10 a cerca de 15 vezes maior do que uma quantidade de agente bioativo em uma composição final para administração a um paciente. Para a fabricação, uma grande batelada de concentrado pode ser produzida, e então 20 porções múltiplas do concentrado podem ser usadas para produzir composições múltiplas tendo o agente bioativo em variadas concentrações. Isto permite uma grande flexibilidade na adequação da concentração de um agente bioativo em uma composição da presente descrição.
Por exemplo, em formas de realização, um concentrado 25 submicrônico de lipossoma pode ser usado para criar uma faixa de dosagem de cremes de tratamento possuindo um agente bioativo lipofílico. Em formas de realização, o concentrado de lipossoma pode ser um CoQlO solubilizado, fluidizado ou emulsificado dentro de um lipossoma multilamelar com elevado teor de ácido linoleico -fosfatidilcolina. Existem algumas razões para criar um concentrado de lipossoma de ativos de fármacos lipofílicos. Por exemplo, a criação de um concentrado fármaco-lipossoma em sua forma nascente, sem a adição de um creme, loção, ou outros veículos, pode permitir a medida direta do ativo do fármaco, o tamanho de partícula do lipossoma, e distribuição do 5 tamanho de partícula sem interferência de outros aditivos, tipicamente presentes na forma de produto final. Por exemplo, as emulsões de creme e loção formadas pela homogenização de uma fase de óleo, uma fase de água, e apropriados emulsificantes e coemulsificantes, como descrito aqui, podem incluir partículas de emulsão óleo em água, na faixa de tamanho submicrônico 10 a uma preponderância de partículas acima de um mícron. Uma vez que uma dispersão de lipossoma ou concentrado de lipossoma, como descrita, é adicionada aos outros componentes ou fases do veículo de creme ou loção final, medida do tamanho de partícula de fármaco - lipossoma e distribuição do tamanho de partícula como distintas das partículas de uma emulsão O/W, 15 ou outros aditivos (por exemplo, pigmento) se toma impraticável, se não impossível.
A preparação de um fármaco-concentrado de lipossoma também pode ajudar a manter a estabilidade intrínseca e distribuição inicial do tamanho de partícula do fármaco-lipossoma. Nas formas de realização 20 descritas para o concentrado de lipossomas Coenzima Q10, o concentrado pode ser armazenado em uma temperatura ambiente controlada (15°C 30,00°C) durante vários meses até ser necessário para a fabricação. Uma vez requerido para a produção, o concentrado de lipossoma pode ser adicionado após a formação do veículo de emulsão e a uma temperatura que não irá afetar 25 de modo adverso as partículas de fármaco-lipossoma.
A preparação do fármaco-concentrado de lipossoma também pode permitir um teste do fármaco e confirmação de estabilidade do fármaco no lipossoma antes da incorporação do concentrado de lipossoma no veículo final. Além disso, a formulação de um fármaco-concentrado de lipossoma em uma concentração única permite que este concentrado seja usado para criar uma ampla faixa de concentrações de dosagem final do fármaco. Em formas de realização, o fármaco-concentrado de lipossoma de Coenzima QlO pode conter cerca de 21% ou cerca de 22% Coenzima QlO e pode ser usado para 5 fazer as composições finais, às vezes referido aqui como produtos, contendo Coenzima QlO em quantidades de cerca de 0,5% até cerca de 20% em peso da composição final, em formas de realização de cerca de 0,75% em peso a cerca de 10% em peso da composição final. Esta faixa pode ser ampliada substancialmente dependendo das exigências de dose do ativo lipofílico. 10 Como notado nos exemplos abaixo, em algumas formas de realização o bioativo, como Coenzima Q 10, pode estar presente em quantidades de cerca de 1,25% em peso do final composição a cerca de 5% em peso da composição final, em outras formas de realização de cerca de 1,5% em peso a cerca de 5% em peso da composição.
Os cremes, loções, e semelhantes resultantes podem ter uma
vida útil na prateleira longa, isto é, eles podem permanecer estáveis durante o armazenamento por pelo menos cerca de 2 anos, em formas de realização de cerca de 2 a cerca de 10 anos.
Estas loções e cremes podem ser embalados em uma 20 embalagem apropriada dentro da competência do versado na técnica, incluindo tubos de metal ou laminado. Os cremes resultantes têm características aceitáveis de uso pelo paciente para considerações estéticas de aplicação de produto, por exemplo,”esfrega", tato na pele, odor do produto, cor do produto e transferência do produto aceitáveis.
Composições da presente descrição podem ser usadas para
administrar agentes bioativos lipofílicos para o tratamento de qualquer doença ou condição que pode se beneficiar da aplicação do agente bioativo lipofílico, incluindo os descritos na publicação internacional No. WO 2005/069916, cuja descrição completa é incorporada por referência aqui. Apesar da presente descrição ter discutido formulações tópicas / transdérmicas em detalhes, dependendo das condições específicas sendo tratadas, os lipossomas contendo agentes bioativos lipofílicos descritos acima também pode ser formulados e administrados por outras vias sistêmicas e/ou locais. Vias de administração 5 apropriadas incluem, mas não são limitadas a, outras vias tópicas de administração, oral, retal, inalação, vaginal, transmucosal, intestinal, parenteral incluindo intramuscular, subcutânea, intramedular, intratecal, intraventricular direta, intravenosa, intraperitoneal, intranasal, intraocular, intratumoral, combinações dos mesmos, e semelhantes.
Onde as composições são administradas por injeção, as
composições podem ser administradas em um bolo único, injeções múltiplas, ou por infusão contínua (por exemplo, intravenosamente ou por diálise peritoneal). Para administração parenteral, as composições podem ser formuladas em uma forma esterilizada isenta de pirogênios. Composições da 15 presente descrição também podem ser administradas em vitro a uma célula (por exemplo, para induzir apoptose em uma célula de câncer em uma cultura em vitro) simplesmente adicionando a composição ao fluido em que a célula está contida.
Em algumas formas de realização, composições da presente descrição podem ser usadas no tratamento de câncer. Como usado aqui,”câncer”refere-se a todos os tipos de câncer ou neoplasma ou tumores malignos encontrados em mamíferos, incluindo, mas não limitados a: leucemias, linfomas, melanomas, carcinomas e sarcomas.
Como usado aqui, os
termos”câncer,”"neoplasma,”e”tumor,”são usados de modo interpermutável e ou na forma singular ou plural referem-se a células que sofreram uma transformação maligna que as tomam patológicas para o organismo hospedeiro.
As células de câncer primárias (isto é, células obtidas de próximo do sítio da transformação maligna) podem ser prontamente distintas de células não cancerosas por técnicas bem estabelecidas, particularmente exame histológico. A definição de uma célula de câncer, como usado aqui, inclui não somente uma célula primária de câncer, mas qualquer célula 5 derivada de um antecedente de célula de câncer. Isto inclui células de câncer com metástase, e culturas em vitro e linhagens de células derivadas de células de câncer.
Quando fazendo referência a um tipo de câncer que normalmente se manifesta como um tumor sólido, um tumor”clinicamente 10 detectável”é um que é detectável com base na massa de tumor, por exemplo, por procedimentos como varredura CAT, formação de imagem MR, raio-X-, ultrassom ou palpação, e/ou que é detectável devido à expressão de um ou mais antígenos específicos para o câncer em uma amostra obtenível de um paciente.
Exemplos de cânceres incluem câncer do cérebro, mama,
pâncreas, cervix, colon, cabeça e pescoço, rim, pulmão, pulmão de célula não pequena, melanoma, mesotelioma, ovário, sarcoma, estômago, útero e meduloblastoma.
O termo”sarcoma”geralmente refere-se a um tumor que é feito 20 de uma substância como tecido conectivo embriônico e é geralmente composto de células intimamente compactadas incrustadas em uma substância fibrilar ou homogênea. Os exemplos de sarcomas que podem ser tratados com as composições da presente descrição incluem, mas não são limitados a, condrosarcoma, fibrosarcoma, linfosarcoma, melanosarcoma, mixosarcoma, 25 osteosarcoma, sarcoma adiposo, liposarcoma, sarcoma de parte mole alveolar, sarcoma ameloblástico, sarcoma botrióide, sarcoma cloroma, carcinoma corina, sarcoma embrional, sarcoma de tumor de Wilms, sarcoma endometrial, sarcoma estromal, sarcoma de Ewing, sarcoma fascial, sarcoma fibroblastico, sarcoma de célula gigante, sarcoma granulocítico, sarcoma de Hodgkin, sarcoma hemorrágico idiopático pigmentado múltiplo, sarcoma immunoblástico de células B, linfoma, sarcoma immunoblástico de células T, sarcoma Jensen, sarcoma de Kaposi, sarcoma de célula de Kupffer, angiosarcoma, leucosarcoma, sarcoma maligno mesenquimoma, sarcoma 5 parosteal, sarcoma reticulocítico, sarcoma de Rous, sarcoma serocístico, sarcoma sinovial, sarcoma telangiectático, e semelhantes.
O termo”melanoma”é tomado para significar um tumor surgindo do sistema melanocítico da pele e/ou outros orgãos. Os melanomas que podem ser tratados com as composições da presente descrição incluem, 10 mas não são limitados a, por exemplo, melanoma acralentiginoso, melanoma amelanotico, melanoma benigno juvenil I, melanoma de Cloudman, melanoma S91, melanoma de Harding-Passey, melanoma juvenil, melanoma lentigo maligno, melanoma maligno, melanoma nodular, melanoma subungual, melanoma de difusão superficial, e semelhantes.
O termo”carcinoma”refere-se a um novo crescimento maligno
feito de células epiteliais tendendo a se infiltrar nos tecidos circundantes que são lugar a metastases. Carcinomas que podem ser tratados com as composições da presente descrição incluem, mas não são limitados a, por exemplo, carcinoma acinar, carcinoma acinoso, carcinoma adenocístico, 20 carcinoma adenóidecístico, carcinoma adenomatoso, carcinoma do córtex adrenal, carcinoma alveolar, carcinoma de célula alveolar, carcinoma de célula basal, carcinoma basocelular, carcinoma basalóide, carcinoma de célula basoescamosa, carcinoma broncoalveolar, carcinoma brônquico, carcinoma broncogênico, carcinoma cerebriforme, carcinoma colangiocelular, carcinoma 25 coriônico, carcinoma colóide, carcinoma comedo, carcinoma corpus, carcinoma cribriforme, carcinoma encuirasse, carcinoma cutâneo, carcinoma cilíndrico, carcinoma de célula cilíndrica, carcinoma de duto, carcinoma durum, carcinoma embrional, carcinoma encefalóide, carcinoma epiermoide, carcinoma epiteliale adenoides, carcinoma exofítico, carcinoma ex ulcere, carcinoma fibroso, carcinoma gelatiniforme, carcinoma gelatinoso, carcinoma de célula gigante, carcinoma gigantocelular, carcinoma glandular, carcinoma de célula granulosa, carcinoma de matriz do cabelo, carcinoma hematóide, carcinoma hepatocelular, carcinoma de célula de Hurtle, carcinoma hialine, 5 carcinoma hipemefróide, carcinoma embrional infantil, carcinoma em situ, carcinoma intraepidermal, carcinoma intraepitelial, carcinoma de Krompecher, carcinoma de célula de Kulchitzki, carcinoma de célula grande, carcinoma lenticular, carcinoma lenticular, carcinoma lipomatoso, carcinoma linfoepitelial, carcinoma medular, carcinoma medular, carcinoma melanótico, 10 carcinoma moue, carcinoma mucinoso, carcinoma muciparum, carcinoma mucocelular, carcinoma mucoepidermóide, carcinoma mucosum, carcinoma mucoso, carcinoma mixomatódes, carcinoma nasofaringeal, carcinoma de célula de grão de aveia, carcinoma ossificans, carcinoma osteóide, carcinoma papilar, carcinoma periportal, carcinoma preinvasivo, carcinoma falciforme, 15 carcinoma pultâceo, carcinoma de célula renal de rim, carcinoma de célula de reserva, carcinoma sarcomatodes, carcinoma schneideriano, carcinoma cirrose, carcinoma do escroto, carcinoma de célula em anel de sinete, carcinoma simplex, carcinoma de célula pequena, carcinoma solenóide, carcinoma de célula esferoidal, carcinoma de célula de fuso, carcinoma 20 esponjoso, carcinoma escamoso, carcinoma de célula escamosa, carcinoma de cordão, carcinoma telangiectaticum, carcinoma telangiectodes, carcinoma de célula transicional, carcinoma tuberosum, carcinoma tuberoso, carcinoma verrucoso, e semelhantes.
Os cânceres adicionais que podem ser tratados com as 25 composições da presente descrição incluem, por exemplo, doença de Hodgkin, Linfoma não de Hodgkin, mieloma múltiplo, neuroblastoma, câncer de mama, câncer ovariano, câncer de pulmão, rabdomiosarcoma, trombocitose primária, macroglobulinemia primária, tumores de pulmão de célula pequena, tumores de cérebro primário, câncer de estômago, câncer de colon, insulanoma maligno pancreatico, carcinóide maligno, câncer urinário, câncer da bexiga, lesões da pele prémalignas, câncer testicular, linfomas, câncer de tiróide, neuroblastoma, câncer esofageal, câncer do trato genitourinário, hipercalcemia maligna, câncer cervical, câncer endometrial, câncer cortical adrenal, câncer da próstata, e semelhantes.
Além disso, e como notado acima, no entanto, as composições da presente descrição também podem ser usadas para administrar um agente bioativo lipofílico para o tratamento de qualquer doença ou condição que possa se beneficiar da aplicação do agente bioativo lipofílico.
Os seguintes exemplos estão sendo submetidos para ilustrar as
formas de realização da presente descrição. Estes Exemplos se destinam a serem ilustrativos apenas e não são destinados a limitar o escopo da presente descrição. Também, as partes e porcentagens são expressas em peso, salvo especificado em contrário.
EXEMPLOS
Exemplo 1
Um concentrado foi produzido com CoQlO como o agente bioativo lipofílico. Cerca de 10 kg de polissorbato 80 foram colocados em uma caldeira de vácuo e aquecidos a uma temperatura de cerca de 5O0C a 20 cerca de 55°C. Cerca de 8,8 kg de CoQlO foram combinados com PHOSPHOLIPON® 85G, um vácuo foi aplicado com a temperatura mantida a de cerca de 50° C a cerca de 55° C, e os conteúdos misturados durante cerca de 15 minutos. O material resultante pode ser referido aqui como a fase CoQlO fase ou a primeira fase. O CoQlO foi dissolvido no polissorbato 80 25 com a caldeira de vácuo selada, vácuo ligado, e temperatura da mistura do polissorbato/CoQlO de cerca de 50° C a cerca de 55° C.
Em uma caldeira separada, cerca de 15,8 kg de água foram aquecidos a uma temperatura de cerca de 50° C a cerca de 55° C, e cerca de 0,2 kg de fenoxi etanol e cerca de 2 kg de HYDROLITE-5® pentileno glicol foram adicionados e misturados até ficarem transparentes e uniformes.
Cerca de 8 kg de PHOSPHOLIPON® 85G foram então adicionados até dispersados. O material resultante pode ser referido aqui como a fase de água ou a segunda fase. A fase de água obteve uma uniforme 5 dispersão e hidratação de lecitina e foi adicionada ao CoQlO/Polissorbato líquido como descrito abaixo a uma temperatura de cerca de 50° C a cerca de 55° C.
Um homogenizador de escada de produção em linha Silverson, similar ao modelo Silverson L4RT usados para bateladas de escalada de laboratório, foi utilizado para combinar as duas fases descritas acima, isto é., a fase CoQlO e a fase de água. Homogenização ocorreu usando a triagem de topo da emulsão padrão Silverson por misturação em capacidade completa (de cerca de 7000 rpm a cerca de 10,000 rpm) para um total de cerca de 5 minutos através de um circuito de recirculação fechado sob vácuo (de cerca de 18 mm a cerca de 20 mm Hg) em temperaturas de cerca de 50 ° C a cerca de 55° C com agitação de movimento circular até o CoQlO solubilizado ser completamente encapsulado e uniformemente disperso, assim criando uma dispersão lipossômica uniforme e espessa. O resultante concentrado de CoQlO possuía CoQlO em uma concentração de cerca de 22% em peso. A concentração de PHOSPHOLIPON® 85G foi cerca de 8% em peso da composição total, isto é, da combinação das duas fases descritas acima.
Em separados experimentos, um kg de batelada de laboratório do concentrado de CoQlO a 22%descrito acima foi produzido e amostras foram tomadas em intervalos de 5 minutos durante a homogeneização. O 25 tamanho de partícula dos lipossomas em vários tempos de amostragem foi determinado usando equipamento de difração de laser (Malvem 2000) seguindo as instruções do fabricante. Detalhes do processo de homogenização e dos tamanhos de partícula obtidos durante homogenização são especificados abaixo na tabela 1.
30 Tabela I
Tempo de Velocidade do Diâmetro de Intensidade de Exposição à processo cabeçote partícula médio partícula; % < temp. pico (minutos) Silverson L4RT (nm) 300 nm aprox. (0C) 5 7000 108 84,9 55 10 7000 162 57,8 65 15 7000 112 85,4 55 20 7000 149 67,0 62 30 7000 120 83,0 55 45 7000 107 85,0 55 Como pode ser visto da tabela 1, a fórmula e processo do
concentrado de CoQlO descrito acima foram capazes de produzir lipossomas com um diâmetro médio de 107 nm e uma distribuição de partícula que 5 incluía 85% de todos os lipossomas produzidos dentro de um tamanho de cerca de 59 nm a cerca de 279 nm. Um tempo de processo curto (cerca de 5 minutos) produziu uma dispersão de lipossoma de CoQlO de modo tão eficiente como de um tempo de processo longo (cerca de 45 minutos). Como também pode ser visto do acima, partículas ótimas de lipossoma foram 10 obtidas onde o CoQlO não foi exposto a temperaturas acima de cerca de 55°C.
Exemplo 2
Uma dispersão de polímero de ácido acrílico reticulado foi preparada para uso como um agente de viscosidade em uma composição de creme. O ácido acrílico usado, CARBOMER 940, foi preparado em uma dispersão a 2% com os seguintes componentes especificados abaixo na tabela 2:
Tabela 2
Fase Nome comercial Nome CTFA Porcen Quantidade tagem (Kg) 1 fenoxietanol fenoxietanol 0,500 0,0750 1 hidrolito-5 pentileno glicol 5,000 0,7500 2 água purificada, USP água 92,500 13,8750 3 ACRIT AMER 940 CARBOMER 940 2,000 0,3000 Totais 100,000 15,0000 O processo de fabricação foi realizado como abaixo. O
equipamento foi primeiro limpo e sanitizado. No topo da banca, os ingredientes de fase 1 foram misturados até ficarem transparentes e uniformes. A requerida quantidade de água (fase 2) foi pesada e adicionada a um vaso de fase do homogenizador descrito acima no Exemplo 1. A água foi aquecida com uma camisa de água quente/ vapor a uma temperatura de cerca 5 de 60°C a cerca de 65°C. Fase 1 foi então adicionada à fase de água 2 com moderada agitação até ficar transparente e uniforme. O recipiente da fase 1 foi enxaguado com água do processo e a temperatura foi mantida a cerca de 60°C a cerca de 65°C. O agitador foi então ligados no ajuste alto e pó de CARBOMER 940 (fase 3) foi adicionado.
A temperatura foi mantida de cerca de 60°C a cerca de 65 0C e
a misturação continuou em velocidade média a elevada de cerca de 500 rpm a cerca de 800 rpm até todo o pó de CARBOMER 940 ser adicionado O pó de CARBOMER foi adicionado lentamente ao vórtice da mistura de fases 1 e 2. O pó foi manualmente deslocado de modo que a total quantidade de CARBOMER foi adicionada em não menos do que cerca de 10 minutos.
A misturação continuou em agitação média a elevada até todo o pó ser completamente dispersos e não estarem mais presentes”olhos de peixe". O processo de fabricação foi conduzido de modo que todo o pó de CARBOMER 940 neutralizado foi completamente disperso para criar uma 20 dispersão translúcida suave do polímero CARBOMER completamente hidratado. Agitação da batelada foi elevada o suficiente para criar um vórtice visível, mas não tão alta para causar o espalhamento da batelada. A misturação apropriada da batelada ocorreu em velocidade elevada de cerca de 800 rpm a cerca de 1300 rpm durante um período de tempo de cerca de 60 25 minutos a cerca de 90 minutos. A temperatura da batelada foi mantida de cerca de 60°C a cerca de 65 0C, no início da misturação e de cerca de 55 0C a cerca de 65°C durante a misturação. A temperatura elevada auxiliou na dispersão do e polímero CARBOMER e ajudou a evitar aglomeração.
A batelada foi resfriada de cerca de 25°C a cerca de 30°C com água fria através de uma camisa e a misturação continuou com agitação média a elevada. As amostras foram tomadas para determinar a microqualidade, pH, densidade aparente e viscosidade.
Exemplo 3
Uma base de emulsão de creme foi formada usando várias
fases para combinação com o concentrado de CoQlO possuindo lipossomas do Exemplo I. Fases A, B, C e D foram combinadas para formar o creme de base. Fase E o concentrado de CoQlO do Exemplo 1 (22% peso/peso CoQlO). Detalhes mostram a preparação da base de emulsão de creme e a subsequente adição do concentrado de CoQlO de fase do Exemplo 1.
Para a preparação do creme possuindo CoQlO a 1,5% em peso, o procedimento para as várias fases foi como a seguir com os ingredientes especificados abaixo na tabelas 3-7:
Tabela 3
Creme de CoQlO a 1,5%
Fase Nome comercial Nome CTFA Porcentagem Quantidade (g) A RITAMOLLIENT Benzoato de 5,000 1,0000 TN C12-15 alquila A RITA CA álcool cetílico 2,500 0,5000 A RITAAS álcool estearílico 2,000 0,4000 A RITAPRO 165 estearato de 4,500 0,9000 glicerila e estearato de PEG-100 Fase A (a”fase óleo") incluía Benzoatos de C12-15 alquila,
que são ésteres leves adicionados para emoliência e capacidade de espalhamento. O álcool cetílico e álcool estearílico foram ceras adicionadas para conferir corpo ou textura ao creme e a mistura de estearato de glicerila e 20 estearato de PEG-100 foi de um emulsificador primário incluído para formar uma emulsão óleo em água (o/w). Em um topo de banca, os ingredientes da fase A foram pesados em uma caldeira de vácuo e aquecidos de cerca de 70°C a cerca de 750C em banho de água. Tabela 4
Fase Nome comercial Nome CTFA Porcentagem Quantidade (g) B RITA GLYCERIN glicerina 2,000 0,4000 B hidrólito-5 pentileno glicol 2,125 0,4250 B TRANSCUTOL P etoxidiglicol 5,000 1,0000 B fenoxietanol fenoxietanol 0,463 0,0926 B ACRIT AMER 940, água, 50,000 10,0000 dispersão a 2% CARBOMER 940 B água purificada USP água 11,000 2,2000 Fase B (a”Água Fase"), continha glicerina para a umectação e
umectância da pele; pentileno glicol para umectância, para auxiliar na penetração na pele e para melhorar o perfil de conservação biológica;
etoxidiglicol para melhorar a penetração na pele do CoQlO dos lipossomas; fenoxi etanol para conservação microbiológica; água purificada como a fase solvente, e dispersão de CARBOMER 940 do Exemplo 2 acima para controlar as propriedades reológicas das fórmulas de creme e para aumentar a estabilidade da emulsão primária.
Os ingredientes da Fase B foram colocados em uma caldeira
de misturação com vácuo separada. Os ingredientes foram misturados com misturação moderada enquanto aquecendo de cerca de 7O0C a cerca de 75 °C(sem vácuo). Quando os ingredientes de Fase B alcançaram de cerca de 7O0C a cerca de 75°C, ingredientes da Fase A foram adicionados de cerca de 15 70°C a cerca de 75°C com misturação de movimento circular moderado. A mistura das Fases A e B foi recirculada através de um homogenizador Silverson como descrito acima no Exemplo 1 (cabeçote padrão) e continuada para a próxima parte do processo.
Tabela 5
Fase Nome comercial Nome CTFA Porcentagem Quantidade (g) C TEALAN 99% trietanolamina 1,300 0,2600 C RITALAC LA USP ácido láctico 0,300 0,0600 C RITALAC NAL lactato de sódio, 2,000 0,4000 água C água destilada água 3,312 0,6624 Na Fase C (a”fase de neutralização e tampão"), água
purificada atuou como um solvente e um diluente para os outros ingredientes nesta fase. Trietanolamina foi o neutralizador primário do copolímero de ácido acrílico CARBOMER copolímero em uma fase de água (Fase B); solução de lactato de sódio (60% peso/peso em água) e ácido láctico foram adicionados como um sistema de tampão para ajustar e manter o pH final do creme de cerca de 5 a cerca de 5,5, que está dentro do pH natural da pele.
Em um topo de banca, os ingredientes de Fase C foram pesados e misturados até ficarem uniformes e aquecidos de cerca de 60°C a cerca de 65 0C. A mistura de Fase C foi então adicionada à caldeira de misturação a vácuo contendo Fases AeB com misturação de movimento circular de ajuste médio a elevado.
A misturação continuou enquanto passando para a próxima parte do processo.
Tabela 6
Fase Nome comercial Nome CTFA Porcentagem Quantidade (g) D dióxido de titânio, #3328 dióxido de 1,000 0,2000 titânio Fase D (a”Fase Pigmento”). Um tipo dispersável em água de
pó de dióxido de titânio foi usado na formula apenas para o fim de clarear a cor da cor do creme final. A cor amarelo-laranja do creme, conferida por CoQ 10, foi substancialmente reduzida e cosmeticamente melhorada pela adição de cerca de 1% peso/peso dióxido de titânio.
Para a Fase D do processo, Ti02 pesado foi adicionado à batelada (Fases A, B e C) e misturados e recirculados através do homogenizador Silverson (cabeçote de cisalhamento alto) durante cerca de 10 minutos ou até ficar completamente uniforme e completamente estendida, (a cor foi verificada para confirmar).
r
E importante assegurar que não ocorreu aglomeração ou agrupamento do dióxido de titânio nas pás de misturação com movimento circular, isto foi confirmado por inspeção visual. Um homogenizador em linha Silverson como descrito acima em Exemplo 1 foi usado com a triagem de elevado cisalhamento para assegurar uma desaglomeração máxima e trituração do dióxido de titânio. A final dispersão do dióxido de titânio foi verificada com uma finura Hegman PH-175 do calibre do triturado.
Tabela 7
Fase Nome Nome CTFA Porcentagem Quantidade (g) comercial E concentrado água, polissorbato 80, 7,500 1,5000 de CoQlO ubiquinona, lecitina, 22% (do pentileno glicol, exemplo 1 fenoxietanol acima) Totais 100,000 20,000 Recirculação foi parada e a batelada foi resfriada de cerca de
O0C a cerca de 55 0C com o misturador de movimento circular no ajuste médio, a uma velocidade cerca de 30 rpm. O concentrado de CoQlO previamente pesado (Fase E) do Exemplo 1 foi aquecido de cerca de 45 0C a cerca de 50°C e adicionado à batelada (Fases A, B1 C e D).
Todas as fases foram misturadas com agitação de movimento circular de cerca de 60 rpm com um vácuo aplicado até uniforme. Temperatura foi mantida a cerca de 50°C.
A batelada foi resfriada de cerca de 35 0C a cerca de 45°C com misturação a cerca de 60 rpm e aplicação de um vácuo.
O material resultante foi colocado em recipiente de contenção.
Para a preparação de um creme possuindo CoQlO a 3% em peso, o mesmo procedimento exato descrito acima para formar o creme possuindo CoQlO a 1,5% em peso foi seguido. Os materiais para cada fase, e as quantidades utilizadas, são especificados abaixo em tabelas 8-12:
Tabela 8
Creme de CoQlO 3% Fase Nome comercial Nome CTFA Porcentagem Quantidade (g) A RITAMO LLIENT benzoato de C12-15 4,000 0,8000 TN alquila A RITA CA álcool cetílico 2,500 0,5000 A RITAAS álcool estearílico 2,000 0,4000 A RITAPRO 165 estearato de glicerila e 4,500 0,9000 estearato PEG-100 Tabela 9
Fase Nome comercial Nome CTFA Porcentagem Quantidade (g) B RITA GLYCERIN glicerina 2,000 0,4000 B hidrólito-5 pentileno glicol 2,250 0,4500 B TRANSCUTOL P etoxidiglicol 5,000 1,0000 B fenoxietanol fenoxietanol 0,463 0,0926 B ACRIT AMER 940, água, CARBOMER 40,000 8,0000 dispersão a 2% 940 B água purificada, USP água 15,000 3,0000 Tabela 10
Fase Nome comercial Nome CTFA Porcentagem Quantidade (g) C TEALAN 99% trietanolamina 1,300 0,2600 C RITALAC LA ácido láctico 0,500 0,1000 C RITALAC NAL lactato de sódio, água 2,000 0,4000 C água purificada, USP água 2,487 0,4974 Tabela 11
Fase Nome comercial Nome CTFA Porcentagem Quantidade (g) D dióxido de titânio, dióxido de titânio 1,000 0,2000 #3328 Tabela 12
Fase Nome comercial Nome CTFA Porcentagem Quantidade (g) E concentrado de água, polissorbato 80, 15,000 3,000 CoQlO 22% (do ubiquinona, lecitina, exemplo 1 acima) pentileno glicol, fenoxietanol Totais 100,000 20,000 Um creme similar foi preparado usando o concentrado a 22%
de CoQlO do Exemplo 1 em uma quantidade de cerca de 25% em peso para criar um creme tendo CoQlO em uma concentração de cerca de 5% em peso.
Um resumo dos conteúdos dos cremes de CoQlO tendo CoQlO a 1,5% em peso, CoQlO a 3% em peso, e CoQlO a 5% em peso são 10 especificados abaixo em tabelas 13, 14 e 15 respectivamente. Nota-se que em todos os exemplos de formulação dados acima e abaixo para os cremes de CoQ 10, uma quantidade de concentrado usada iria realmente dar uma concentração teórica final de cerca de 10% acima da concentração alvo. Assim, para o”Creme de CoQ 10, 1,5%", a quantidade de batelada real usada 15 foi 7,5% em peso de um concentrado a 22% em peso que forneceu 1,65% peso/peso de CoQ10.”Creme de CoQlO, 3%”foi feito com 15% em peso do concentrado a 22% em peso de CoQlO que forneceu um conteúdo teórico de 3,3% em peso CoQ 10. O fármaco em excesso de 10% foi adicionado para prolongar a vida útil na prateleira geral do produto e manter o teor do fármaco e cerca de 90% a cerca de 110% do teor do rótulo ou do fármaco esperado.
Tabela 13
Creme de CoQ 10, 1,5%
Fase Nome comercial Nome INCI Porcentagem Fornecedor A RITAMOLLIENT benzoatos de C12-15 5,000 RITA TN alquila A RITACA álcool cetílico 2,000 RITA A RITAAS álcool estearílico 1,500 RITA A RITAPRO 165 estearato de glicerila e 4,500 RITA estearato de PEG-100 B RITA glicerina 2,000 RITA glicerina B hidrolito 5 pentileno glicol 2,125 SYMRISE B TRANSCUTOL P etoxidiglicol 5,000 GATTEFOSSE » B fenoxietanol fenoxietanol 0,463 RITA B água purificada água deionizada 11,000 B dispersão de água, pentileno glicol, 50,000 ACRIT AMER 940, CARBOMER 940, 2% fenoxietanol C água purificada USP agua 4,212 C trietanolamina trietanolamina 1,300 RITA C RITALAC NAL lactato de sódio e água 2,000 RITA C RITALAC LA ácido láctico 0,400 RITA USP D dióxido de titânio dióxido de titânio 1,000 MPSI #3328 E concentrado de água, 7,500 CoQlO de lipossoma, POLYSORBATE 80, 22% p/p (do exemplo ubiquinona, lecitina, 1) pentileno glicol, fenoxietanol Totais 100,000 Tabela 14
Creme de CoQlO 3%
Fase Ingrediente % d/d A benzoato de C12-C15 alquila 4,000 A álcool cetílico 2,000 A álcool estearílico 1,500 A estearato de glicerila e estearato de PEG 100 4,500 B glicerina 2,000 B pentileno glicol 2,250 B etoxidiglicol 5,000 B fenoxietanol 0,476 B carbômero 40,000 B água purificada 16,000 C lactato de sódio 2,000 C água purificada 2,474 C trietanolamina 1,300 C ácido láctico 0,500 D dióxido de titânio 1,000 E concentrado de CoQl 22% 15,000 (do exemplo 1) Total: 100,000 Tabela 15
Creme de CoQlO 5%
Fase Ingrediente % o/d A benzoato de C12-C15 alquila 3,000 A álcool cetílico 2,000 A álcool estearílico 1,500 A estearato de g icerila e estearato de PEG 100 4,500 B glicerina 2,000 B pentileno glicol 2,000 B etoxidiglicol 5,000 B fenoxietanol 0,450 B carbômero 35,000 B água purificada 14,000 C lactato de sódio 2,000 C água purificada 0,750 C trietanolamina 1,300 C ácido láctico 0,500 D dióxido de titânio 1,000 E concentrado de CoQlO 22% (do 25,000 exemplo 1) Total: 100,000 Nota: 10% de excesso de fabricação de CoQlO foram adicionados às bateladas de 1,5%, 3% e 5% (isto é, 1,5% mais 0,1 5%, 3% mais 0,3%, e 5% mais 0,5%).
Exemplo 4
Cremes possuindo CoQlO produzido em Exemplo 3 (isto é, 1,5%, 3%, e 5%) acima foram aplicados à pele do suíno. O estudo de dose típica foi conduzido com dois suínos, cada, um macho e uma fêmea. Cada animal tinha 6 áreas de teste, três áreas de teste em cada lado. Para cada suíno, um lado (3 sítios) foi dosado uma vez por dia durante 7 dias, enquanto o lado de teste oposto (3 áreas de teste) para cada suíno foi dosado somente uma vez no dia 1. os cremes do Exemplo 3, preparados com etoxidiglicol, foram usados nos animais machos. Os animais fêmeas receberam 3 formulas de teste que continham os mesmos ingredientes que as amostras produzidas em Exemplo 3 acima, exceto que elas continham 5% 1,3-butileno glicol em vez de 5% etoxidiglicol. Detalhes destas formulações feitas com 1,3-butileno glicol, que possuíam CoQlO a 1,5% em peso, CoQlO a 3% em peso e CoQlO a 5% em peso, são especificados abaixo em tabelas 16, 17, e 18 respectivamente.
Tabela 16
Creme de CoQlO 1,5% ativo nominal Base butileno glicol
Fase Ingrediente %P/E A benzoato de C12-C15 alquila 5,000 A álcool cetílico 2,000 A álcool estearílico 1,500 A estearato de g icerila e estearato de PEG 100 4,500 B glicerina 2,000 B pentileno glicol 2,125 B butileno glicol 5,000 B fenoxietanol 0,463 B carbômero 50,000 B água purificada 11,001 C lactato de sódio 2,000 C água purificada 4,211 C trietanolamina 1,300 C ácido láctico 0,400 D dióxido de titânio 1,000 E concentrado de CoQlO 22% (do 7,500 exemplo 1) Total: 100,000 Tabela 17
Creme de CoQlO 3% ativo nominal
Base butileno glicol
Fase Ingrediente % d/d A benzoato de C12-C15 alquila 4,000 A álcool cetílico 2,000 A álcool estearílico 1,500 A estearato de glicerila e estearato de PEG 100 4,500 B glicerina 2,000 B pentileno glicol 2,250 B butileno glicol 5,000 B fenoxietanol 0,476 B carbômero 40,000 B água purificada 16,000 C lactato de sódio 2,000 C água purificada 2,474 C trietanolamina 1,300 C ácido láctico 0,500 D dióxido de titânio 1,000 E concentrado de CoQlO 22% (c o exemplo 15,000 1) Total: 100,000 Tabela 18
Creme de CoQlO creme 5% ativo nominal
Base butileno glicol
Fase Ingrediente % d/d A benzoato de Cl 2-C 15 alquila 3,000 A álcool cetílico 2,000 A álcool estearílico 1,500 A estearato de glicerila e estearato de PEG 100 4,500 B glicerina 2,000 B pentileno glicol 2,000 B butileno glicol 5,000 B fenoxietanol 0,450 B carbômero 35,000 B água purificada 14,000 C lactato de sódio 2,000 C água purificada 0,750 C trietanolamina 1,300 C ácido láctico 0,500 D dióxido de titânio 1,000 E concentrado de CoQlO 22% (do 25,000 exemplo 1) Total: 100,000 Todos os animais receberam a mesma dose de cada
formulação que foi de 200 mg, para uma área de aplicação de 121 cm aplicada uma vez ou diariamente durante 7 dias.
Após a aplicação, amostras de pele foram obtidas e analisadas como a seguir. A área de teste da pele foi suavemente lavada com uma mistura de sabão suave e água (por exemplo, 1% Ivory Soap em água ou equivalente) para remover qualquer formulação de teste tópica residual. Se a área a ser excisada for maior do que a área dosada, a área dosada foi desmarcada com tinta indelével para delinear a área de pele que foi dosada. Uma seção de pele de espessura total foi removida com bisturi com um tamanho se aproximando de 10 cm x 10 cm, na profundidade e incluindo a camada adiposa. Após a excisão, a seção da pele que tinha ficado plana foi enrolada em duas camadas de plástico (SARAN WRAP™ ou equivalente, e congelada a cerca de -70°C ou mais frio em um modo sincronizado. Cada seção de pele foi identificada como apropriado (por exemplo identificação do animal, número do estudo, cata, etc.). As amostras foram mantidas a cerca de -70°C ou menos até serem examinadas.
Cada seção de pele foi colocada em um saco de plástico estanque a água e descongelada em banhos de água de cerca de 3 O0C a cerca de 35°C. Uma vez descongelada, cada seção de pele foi suavemente enxaguada com água deionizada destilada para remover qualquer dose de superfície residual e sangue. Todo o tecido subcutâneo (por exemplo adipose) foi removido por bisturi até o nível da derme papular.
Cada seção de pele foi então marcada com fita (TRANSPORE™, de 3M) de cerca de 10 a cerca de 20 vezes até aproximadamente 10-25% do brilho da superfície ser observado. Este processo removeu o estrato córneo e uma e qualquer dose de superfície residual.
Em cada folha de teste completa, 6 áreas foram demarcadas com tinta. As áreas demarcadas tinham 1 cm de área.
Cada seção de pele foi colocada em um saco de plástico estanque e imersa em um banho de água a -65° (± 3o) C para iniciar o 15 processo de separação da epiderme a partir da derme. Os sítios de teste foram então excisados da folha de pele por perfuração e a epiderme removida da derme por fórceps. As seções de pele individuais foram pesadas e o peso registrado. As seções de pele individuais foram afinadas com um bisturi, colocadas em tubos pré-rotulados e guardadas para análise subsequente.
As amostras de pele foram extraídas em isopropanol (IPA) em
um agitador durante cerca de 47 horas, então armazenadas a cerca de -20°C até serem ainda processadas. As amostras foram então centrifugadas de cerca de 13.500 rpm durante cerca de 10 minutos e o sobrenadante foi coletado em frascos de âmbar de 2 ml.
Quantificação de CoQlO foi realizada por cromatografia de
líquido de elevado desempenho (HPLC-UV). Brevemente, HPLC foi conduzido em um sistema Hewlett-Packard 1100 Série HPLC com um Agilent 1100 Série LC/MSD. Um sistema de solvente incluindo cerca de 65% Etanol e cerca de 35% Metanol foi ciclado através de uma coluna Aquasil Cl8 (cerca de 3mm x cerca de lOOmm, 5μ) a uma taxa de fluxo de cerca de 1 mL/min. 10 microlitros de uma amostra foram injetados. As áreas de pico foram quantificadas a uma concentração usando uma curva de padrão externa preparada a partir do padrão simples. A curva teve o pico em IPA devido a aspectos de solubilidade de CoQlO em água.
Os resultados para o teor de CoQlO em pele de mini-suínos são resumidos em Figuras 1 e 2, e tabelas 19 e 20 abaixo. As 6 réplicas por seção de pele foram corrigidas para peso do tecido e tirada a média para obter uma média para cada sítio dosado.
Tabela 19
Peso do tecido Média: + Desvio padrão (n = 42)
Doador # Epiderme (gramas) Derme (g) 5061873 (macho) 0,037 ±0,012 0,682 ± 0,129 5061521 (fêmea) 0,026 ± 0,007 0,603 ± 0,090 Tabela 20
Concentração medida: Média: + Desvio padrão
de CoQlO em pele suína (n = 6/seção)
Doador # Sexo Lado Dose Epiderme Derme (mg) (μβ/g) (μβ/gm) 5061873 macho esquerdo 1,5 137,7 ±58,2 0,72 ± 1,12 5061873 macho esquerdo 3,0 188,7 ±40,3 < LLQ 5061873 macho esquerdo 5,0 163,4 ±39,1 0,16 ±0,39 5061873 macho direito 1,5 519,3 ± 101,2 0,93 ±0,81 5061873 macho direito 3,0 315,3 ±227,0 <LLQ 5061873 macho direito 5,0 331,2 ± 128,7 <LLQ 5061873 macho centro 0 24,6 ± 11,5 <LLQ 5061521 fêmea esquerdo 1,5 135,6 ±39,2 <LLQ 5061521 fêmea esquerdo 3,0 211,8 ±60,5 <LLQ 5061521 fêmea esquerdo 5,0 211,9 ±67,8 < LLQ 5061521 fêmea direito 1,5 118,4 ±32,6 < LLQ 5061521 fêmea direito 3,0 84,7 ± 24,6 <LLQ 5061521 fêmea direito 5,0 118,1 ±26,6 <LLQ 5061521 fêmea centro 0 25,7 ±21,8 < LLQ <LLQ=abaixo do nível menor da faixa de validação de qualidade (isto é, não detectado)
Os dados indicaram que as quantidades mensuráveis de CoQlO foram observadas em todas as amostras de epiderme e em amostras da derme selecionadas.
Todos os sítios dosados para a epiderme foram verificados como contendo CoQlO em níveis que foram significantemente maiores do que os sítios não dosados (p < 0,001).
Não se notam diferenças significantes entre os teores
epidérmicos de CoQlO através das três concentrações de dosagem em seções da pele de suínos tanto machos como fêmeas (p > 0,02)
Entre os suínos machos e fêmeas, para os sítios do lado direito do animal (1 dia de dosagem) o teor na epiderme para as doses aplicadas de 10 1,5% CoQlO e 5% CoQlO da pele do macho foi significantemente maior do que o visto na pele da fêmea (p < 0,003), mas não para a dose de 3% CoQlO (p = 0,0329). Assim, como pode ser visto dos dados, a penetração do CoQlO em uma base de dose única foi significantemente maior para a fórmula com etoxidiglicol versus a fórmula com butileno glicol (p< 0,003 para as doses de 15 1,5% e 5% e p=0,0329 para a dose de 3%).
Os níveis na epiderme para as seções de pele tanto dos machos como fêmeas, para todas as aplicações de três doses, durante o período de dosagem de 7 dias (lado esquerdo) foram estatisticamente idênticos.
O teor na derme foi somente observado nas seções da pele dos machos para as aplicações de dose de 1,5% CoQlO e 5% CoQlO período de dosagem de 7 dias (lado esquerdo) e a aplicação da dose de 1,5% CoQlO para o período de dosagem de 1 dia (lado direito).
Um resumo dos dados é apresentado como a seguir em tabela
21:
25 Tabela 21
% Concentração 1,5 3 5 formulação μβ fármaco/mg 15 30 50 Quantidade aplicada (mg): 200 200 200 Total de fármaco aplicado ^g) 3000 6000 10000 Área aplicada (cm2) 121 121 121 μξξ Fármaco/cm2 24,79 49,59 82,64 lado esquerdo do macho (x7d) Epiderme ^g)/cm2) 3,470 6,688 7,311 % Dose/cm2 14,0 13,5 8,8 Derme ^g/cm ) 0,575 0 0,106 % Dose/cm2 2,3 0,0 0,1 lado direito da fêmea (xld) Epiderme ^g/cm ) 18,309 8,215 10,986 % Dose/cm2 73,8 16,6 13,3 Derme ^g/cm2) 0,582 0 0 % Dose/cm2 2,3 0,0 0,0 Caso se fosse extrapolar os dados da Tabela 21 para a área
total da pele, a penetração do CoQlO seria como especificado abaixo na tabela 22.
Tabela 22
Se expandido para 'ora da área total: 1,5 3 5 Epiderme ^g/121 cm ) 419,87 809,248 884,631 % Dose 14,0 13,5 8,8 Se expandido para 'ora da área total: 1,5 3 5 Epiderme ^g/121 cm2) 2215,389 994,015 1329,306 % Dose 73,8 16,6 13,3 Uma única aplicação da formulação de creme de CoQlO liberou uma média de 12%, 17%, ou 70% da dose aplicada para as respectivas formulações de creme a 5%, 3%, e 1,5% CoQ 10. Em geral, a penetração do CoQlO em uma base de dose única foi significantemente maior para a fórmula de etoxidiglicol vs. a formula de butileno glicol (p< 0,003 para as 5 doses de 1,5% e 5% e p=0,0329 para a dose de 3%). Os dados indicaram que ocorreu um aumento no teor da epiderme com a concentração aplicada a 3% CoQ 10, com a dose de 5% CoQlO sendo essencialmente igual à dose de 3% CoQlO. Isto sugere que a pele se toma saturada com CoQlO na dose de 3% CoQ 10, ou que o veículo foi incapaz de liberar mais CoQlO acima da 10 concentração de 3% CoQ 10. Pode ser notado que os níveis obtidos na pele após os seguintes 7 dias de aplicação tópica foram idênticos entre os 2 animais.
Para as formulações de etoxidiglicol, e para os dados de aplicação única, a penetração média de 73,8%, 16,6%, e 13,3% para os cremes respectivos contendo etoxidiglicol a 1,5%, 3% e 5% foi obtida.
Uma descoberta interessante e inesperada foi a quantidade desproporcional de CoQlO encontrada na epiderme para o creme a 1,5%, a menor dose de CoQlO testada. Sem desejar se limitar por teoria, esta penetração melhorada de CoQlO pode funcionar como a relação de CoQlO 20 para etoxidiglicol nas formulações de creme, ou pode possivelmente estar relacionada com a relação de etoxidiglicol para CoQlO e o lipossoma de fosfolipídeo. A relação relativamente maior de etoxidiglicol para CoQlO usada no creme contendo uma menor concentração de CoQlO pode ser responsável para as quantidades maiores de CoQlO encontradas na epiderme. 25 O creme a 1,5% e creme a 3% também completamente com
sucesso 9 semanas de teste acelerado (armazenamento a cerca de 35 0C e cerca de 5O0C); passaram por 5 ciclos de congelamento - descongelamento, embalados tanto em um frasco de plástico como uma embalagem de tubo de metal; e passaram no tese de desafio microbiológico USP. Resultados foram confirmados para o mesmo sistema com bateladas de desenvolvimento múltiplo e a concentrações de 1,5%, 3% e 5% em peso de CoQlO na base de formulação de protótipo do creme.
Exemplo 5
Cremes foram produzidos como descrito em Exemplo 3 acima, exceto que propileno glicol foi usado em vez de pentileno glicol. Um concentrado foi primeiro produzido como descrito em Exemplo 1 acima, com os componentes listados abaixo na tabela 23:
Tabela 23
Fórmula de batelada - Concentrado de CoQlO
Fase Nome matéria prima Quantidade teórica % p/p kg A Polissorbato 80 NF 25,000 5,000 A Ubidecarenona USP 21,000 4,200 B Propileno glicol USP 10,000 2,000 B Fenoxietanol NF 0,500 0,100 C Agua purificada USP 35,500 7,100 C Lecitina NF 8,000 1,600 Totais 100,000 20,000 O concentrado de CoQlO resultante possuía CoQlO em uma
concentração de cerca de 21% em peso.
Uma dispersão de CARBOMER foi preparada como descrito em Exemplo 2 acima para uso na formação do creme com os componentes listados abaixo em tabela 24:
Tabela 24
Fórmula de batelada - Dispersão do carbômero
Fase Nome matéria prima Quantidade teórica % p/p kg A Fenoxietanol NF 0,500 0,0900 A Propileno glicol USP 5,000 0,9000 B Água purificada USP 92,500 16,6500 C Carbômero 940 NF 2,000 0,3600 Totais 100,000 18,000 Um creme tendo 1,5% em peso CoQlO e outro creme tendo
3% em peso CoQlO foram preparados como descrito acima em Exemplo 3, com os componentes listados abaixo em tabelas 25 e 26: Tabela 25
Fórmula da batelada - Creme de CoQlO 1,5%
Fase Nome matéria prima Quantidade teórica % p/p kg A Benzoato NF C12-15 alquila 5,000 1,000 A Alcool cetílico NF 2,000 0,400 A Alcool estearílico NF 1,500 0,300 A Estearato de glicerila/estearato de PEG-100 4,500 0,900 B Glicerina USP 2,000 0,400 B Propileno glicol USP 1,750 0,350 B Eter monoetílico de dietileno glicol NF 5,000 1,000 B Fenoxietanol NF 0,463 0,093 B Dispersão carbômero, 2% 50,000 10,000 B Agua purificada USP 8,377 1,675 B Agua purificada USP (para enxágüe) 3,000 0,600 C Trolamina NF 1,300 0,260 C Acido láctico USP 0,400 0,080 C Solução de lactato de sódio USP, 60% 2,000 0,400 C Agua purificada USP 4,210 0,842 D Dióxido de titânio USP 1,000 0,200 E Concentrado de CoQ 10, 21% 7,500 1,500 Totais 100,00 20,00 Tabela 26
Fórmula de batelada - Creme de CoQlO 3%
Fase Nome matéria prima Quantidade teórica % p/p kg A Benzoato NF C12-15 alquila 4,000 0,800 A Alcool cetílico NF 2,000 0,400 A Alcool estearílico NF 1,500 0,300 A Estearato de glicerila/estearato de PEG-100 4,500 0,900 B Glicerina USP 2,000 0,400 B Propileno glicol USP 1,500 0,300 B Eter monoetílico de dietileno glicol 5,000 1,000 B Fenoxietanol NF 0,475 0,095 B Dispersão carbômero, 2% 40,000 8,000 B Agua purificada USP 13,725 2,745 B Agua purificada USP (para enxágüe) 3,000 0,600 C Trolamina NF 1,300 0,260 C Acido láctico USP 0,500 0,100 C Solução de lactato de sódio USP, 60% 2,000 0,400 C Agua purificada USP 2,500 0,500 D Dióxido de titânio USP 1,000 0,200 E Concentrado de CoQ 10, 21% 15,000 3,000 Totais 100,00 20,000 5
Será notado que vários dos aspectos e funções acima descritos e outros, o suas alternativas, podem ser combinados de modo desejável com muitos outros sistemas ou aplicações. Também que várias alternativas não previstas ou não antecipadas, modificações, variações ou aperfeiçoamentos aqui podem ser subsequentemente feitos pelos versados na técnica que também se destinam a estar englobados pelas seguintes reivindicações.

Claims (22)

1. Composição, caracterizada pelo fato de compreender: um concentrado lipossômico compreendendo um fosfolipídeo selecionado dentre o grupo consistindo de lecitina, lisolecitina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilinositol, fosfatidil glicerol, ácido fosfatídico, fosfatidilserina, lisofosfatidilcolina, lisofosfatidiletanolamina, lisofosfatidilglicerol, ácido lisofosfatídico, lisofosfatidilserina, PEG- fosfatidiletanolamina, PVP-fosfatidiletanolamina, e combinações dos mesmos; pelo menos um agente bioativo lipofílico; e pelo menos um solubilizador; em combinação com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável possuindo pelo menos um melhorador da permeação em uma quantidade de cerca de 0,5% em peso a cerca de 20% em peso da composição, em que o fosfolipídeo está presente na composição em uma quantidade de cerca de 2% a cerca de 20% em peso da composição e o agente bioativo está presente em uma quantidade de cerca de 0,5% a cerca de 20% em peso da composição.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o fosfolipídeo ainda compreende um solvente selecionado dentre o grupo consistindo de água, água purificada, água deionizada, etanol, isopropanol, glicóis, diglicóis, poliglicóis, e combinações dos mesmos.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o fosfolipídeo está em combinação com um componente adicional selecionado dentre o grupo consistindo de absorvedores, agentes antiespumantes, acidificante, alcalinizadores, tampões, agentes antimicrobianos, antioxidantes, aglutinantes, agentes solubilizantes, solventes, modificadores da viscosidade, umectantes, agentes espessantes, e combinações dos mesmos.
4. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um agente bioativo lipofílico é selecionado dentre o grupo consistindo de analgésicos, agentes antiinflamatórios, antihelmínticos, agentes antiarrítimicos, agentes antibacterianos, agentes antivirais, anticoagulantes, anti-depressivos, anti-diabéticos, anti-epilépticos, agentes antifungos, agentes antigota, agentes anti-hipertensivos, antimaláricos, agentes anti-enxaqueca, agentes anti-muscarínicos, agentes antineoplásicos, agentes de melhora da disfunção erétil, imunossupressores, agentes anti-protozoários, agentes anti-tiróide, agentes ansiolíticos, sedativos, hipnóticos, neurolépticos, β-Bloqueadores, agentes inotrópicos cardíacos, corticoesteróides, diuréticos, agentes anti-parkinsonianos, agentes gastrointestinais, antagonistas de receptor de histamina, ceratolíticos, agentes reguladores de lipídeos, agentes anti-anginais, inibidores de cox-2, inibidores de leucotrieno, macrolídeos, relaxantes musculares, agentes nutricionais, analgésicos opióides, inibidores de protease, hormônios sexuais, estimulantes, relaxantes musculares, agentes anti- osteoporose, agentes anti-obesidade, melhoradores da cognição, agentes anti-incontinência urinária, óleos nutricionais, agentes anti-hipertrofia da próstata benigna, ácidos graxos essenciais, ácidos graxos não essenciais, e combinações dos mesmos.
5. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um agente bioativo lipofílico é selecionado dentre o grupo consistindo de acutretina, albendazol, albuterol, aminoglutemida, amiodarona, amlodipina, amfetamina, amfotericin B, atorvastatina, atovaquone, azitromicina, baclofeno, beclometasona, benezepril, benzonatato, betametasona, bicalutanida, budesonida, bupropion, busulfano, butenafma, calcifediol, calciprotieno, calcitriol, camptotecano, candesartano, capsaicina, carbamezepina, carotenos, celecoxib, cerivistatina, cetrízina, clorfeniramina, cholecalciferol, cilostazol, cimetidina, cinnarizina, ciprofloxacina, cisaprida, claritromicina, clemastina, clomifeno, clomipramina, clopidrogel, codeina, coenzima QlO5 ciclobenzaprina, ciclosporina, danazol, dantroleno, dexchlofeniramina, diclofenac, dicoumarol, digoxina, dihidroepiandrosterona, dihidroergotamina, dihidrotacisterol, diritromicina, donepezil, efavirenz, eposartano, ergocalciferol, ergotamina, fontes de ácido graxo essencial, etodolac, etoposida, famotidina, fenofibrato, fentanil, fexofenadina, finasterida, flucanazol, flurbiprofeno, fluvastatina, fosfenition, frovatriptano, furazolidona, gabapentina, gemfibrozil, glibenclamida, glipizida, gliburida, glimeprida, ghseofulvina, halofantrina, ibuprofeno, irbesartano, irinotecano, isosorbida dinitrato isotreinoina, itraconazol, ivermectina, cetoconazol, cetorolac, lamotrigina, lanosprazol, leflunomida, lisinopril, loperamida, loratadina, lovastatina, L-triroxina, luteina, licopeno, medroxiprogesterona, mefepristona, mefloquina, megesterol acetato, metadona, metoxsalen, metronidazol, metronidazol, miconazol, midazolam, miglitol, minoxidil, mitoxantrona, montelukast, nabumetona, nalbuflna, naratiptano, nelfínavir, nifedipina, nilsolidipina, nilutanida, nitrofurantoina, nizatidina, omeprazol, oprevelkina, osteradiol, oxaprozina, paclitaxel, paricalcitol, paroxetina, pentazocina, pioglitazona, pizofetina, pravastatina, prednisolona, probucol, progesterona, pseudo- efedrina, piridostigmina, rabeprazol, raloxifeno, refocoxib, repaglinida, rifabutina, rifapentina, rimexolona, ritanovir, rizatriptano, rosigiltazona, saquinavir, sertralina, sibutramina, citrato de sildenafila, simvastatina, sirolimus, spironolactona, sumatriptano, tacrina, tacrolimus, tamoxifeno, tamsulosina, targretina, tazaroteno, telmisartano, teniposida, terbinafina, terzosina, tetrahidrocanabinol, tiagabina, ticlidopina, tirofibrano, tizanidina, topiramato, topotecano, toremifeno, tramadol, tretinoina, troglitazona, trovafloxacina, valsartano, venlafaxina, vertoporfina, vigabatrina, vitamina A, vitamina D, vitamina E, vitamina K, zafirlukast, zileuton, zolmitriptano, Zolpidem, zopiclone, e combinações dos mesmos.
6. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o veículo farmaceuticamente aceitável é selecionado dentre o grupo consistindo de solventes, tampões, antioxidantes, agentes antibacterianos, agentes antifungos, excipientes estabilizantes, agentes melhoradores da absorção, agentes de retardo da absorção, polímeros hidrofílicos, peptídeos, proteínas, monossacarídeos, dissacarídeos, carboidratos, agentes quelantes, álcoois de açúcar, tensoativos, e combinações dos mesmos.
7. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um melhorador da permeação é selecionado dentre o grupo consistindo de etoxidiglicol, 1,3- butileno glicol, isopentil diol,1,2-pentano diol, propileno glicol, 2-metil propan-2-ol, propan-2-ol, etil-2- hidroxipropanoato, hexan-2,5-diol, di(2-hidroxipropil) éter pentan-2,4-diol, acetona, éter metílico de polioxietileno(2), ácido 2-hidroxipropiônico, ácido 2-hidroxioctanóico, propan-l-ol, 1,4 dioxano, tetraidrofurano, butan-l,4-diol, propileno glicol dipelargonate, éter estearílico de polioxipropileno 15, álcool octílico, éster de polioxietileno de álcool oleílico, álcool oleílico, álcool laurílico, adipato de dioctila, adipato de dicrapila, adipato de diisopropila, sebaçato de diisopropila, sebaçato de dibutila, sebaçato de dietila, sebaçato de dimetila, sebaçato de dioctila, suberato de dibutila, azelato de dioctila, sebaçato de dibenzila, ftalato de dibutila, azelato de dibutil, miristato de etila, azelato de dimetila, miristato de butila, dibutil succinato, ftalato de didecila, oleato de decila, caproato de etila, salicilato de etila, isopropila palmitato, laurato de etila, pelargonato de 2-etil-hexila, isostearato de isopropila, laurato de butila, benzoato de benzila, benzoato de butila, laurato de hexila, caprato de etila, caprilato de etila, estearato de butila, salicilato de benzila, ácido 2- hidroxioctanóico, dimetil sulfóxido, metil sufonil metano, n,n- dimetil acetamida, η,η-dimetil formamida, 2-pirrolidona, l-metil-2-pirrolidona, 5- metil-2-pirrolidona, l,5-dimetil-2-pirrolidona, 1-etil -2-pirrolidona, óxidos de fosfina, ésteres de açúcar, álcool tetrahidrofurfüral, uréia, dietil-m-toluamida, 1-dodecilazacicloheptano-2-ona, e combinações dos mesmos.
8. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o melhorador da permeação está presente em uma quantidade de cerca de 3% em peso a cerca de 15% em peso da composição e o agente bioativo está presente em uma quantidade de cerca de 0,75% em peso a cerca de 10% em peso da composição.
9. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o solubilizador é selecionado dentre o grupo consistindo de dextranos de polioxialquileno, ésteres de ácido graxo de sacarose, éteres de álcool graxo de oligoglucosídeos, ésteres de ácido graxo de glicerol, ésteres de ácido graxo de polioxietilenos, ésteres de ácido graxo polietoxilados de sorbitano, ésteres de ácido graxo de poli(óxido de etileno), éteres de álcool graxo de poli(óxido de etileno), éteres de alquilfenol de poli(óxido de etileno), copolímeros em bloco polioxietileno-polioxipropileno, óleos etoxilados, e combinações dos mesmos.
10. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o fosfolipídeo compreende lecitina, o pelo menos um agente bioativo lipofílico compreende coenzima Q10, e o melhorador da permeação compreende propileno glicol em combinação com etoxidiglicol.
11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender a composição como definida na reivindicação 1, em que o veículo farmaceuticamente aceitável inclui uma fase de óleo, uma fase de água opcional, e uma fase de neutralização opcional.
12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação11, caracterizada pelo fato de que a composição é selecionada dentre o grupo consistindo de loções e cremes.
13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que a fase de óleo compreende emolientes, álcoois graxos, emulsificantes, e combinações dos mesmos.
14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o emoliente é selecionado dentre o grupo consistindo de Benzoatos de C12-15 alquila, triglicerídeos cáprico-caprílico, óleos derivados de vegetais, capratos, linoleatos, dilinoleatos, isostearatos, fumaratos, sebaçatos, lactatos, citratos, estearatos, palmitatos, triglicerídeos de cadeia média sintéticos, óleos de silicone, polímeros e combinações dos mesmos; o álcool graxo é selecionado dentre o grupo consistindo de álcool cetílico, álcool estearílico, álcool cetearílico, álcool laurílico e combinações dos mesmos; e o emulsificador é selecionado dentre o grupo consistindo de estearato de glicerila, estearato de polietileno glicol 100, ácidos graxos neutralizados, ácidos graxos parcialmente neutralizados, estearato de polietileno glicol 150, polietileno glicol 8 laurato, oleato de polietileno glicol, estearato de polietileno glicol 8, estearato de polietileno glicol 20, estearato de polietileno glicol 40, diestearato de polietileno glicol 150, diestearato de polietileno glicol 8, e combinações dos mesmos.
15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que a fase de água opcional compreende o melhorador da permeação opcionalmente em combinação com um modificador de viscosidade selecionado dentre o grupo consistindo de polímeros de ácido acrílico reticulado, pululana, manano, escleroglucanos, polivinilpirrolidona, álcool polivinílico, goma guar, goma guar de hidroxipropila, goma xantana, goma acácia, goma arábica, tragacanto, galactano, goma de alfarroba, goma caraia, goma de feijão alfarroba, carragenano, pectina, amilopectina, agar, semente de marmelo, amido de arroz, amido de milho, amido de batata, amido de trigo, extrato de algas, dextrano, succinoglucano, amido de carboximetila, amido metilhidroxipropila, alginato de sódio, ésteres de propileno glicol de ácido algínico, poliacrilato de sódio, polietilacrilato, poliacrilamida, polietilenoimina, bentonita, silicato de alumínio magnésio, laponita, hectonita, e ácido silícico anidro.
16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação11, caracterizada pelo fato de que a fase de água opcional compreende água, glicerina, propileno glicol, etoxidiglicol, fenóxi etanol, e polímeros de ácido acrílico reticulado.
17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação11, caracterizada pelo fato de que uma fase de neutralização opcional compreende componentes selecionados dentre o grupo consistindo de água, aminas, lactato de sódio, ácido láctico, e combinações dos mesmos.
18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de ainda compreender um pigmento.
19. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação18, caracterizada pelo fato de que a fase de óleo compreende benzoatos de C12-15 alquila, álcool cetílico, álcool estearílico, estearato de glicerila e estearato de polietileno glicol; a fase de água compreende glicerina, propileno glicol, etoxidiglicol, fenoxi etanol, água purificada, e uma dispersão de polímero de ácido acrílico reticulado compreendendo fenoxi etanol, propileno glicol, água, e um polímero de ácido acrílico reticulado; uma fase de neutralização compreendendo água purificada, trietanolamina, lactato de sódio, e ácido láctico; e o pigmento compreende dióxido de titânio.
20. Método para o tratamento de câncer caracterizado pelo fato de compreender aplicar a composição como definida na reivindicação 1 a um paciente.
21. Método de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado dentre o grupo consistindo de leucemias, linfomas, melanomas, carcinomas e sarcomas.
22. Composição, caracterizada pelo fato de compreender: uma fase de óleo compreendendo benzoatos de C12-15 alquila, álcool cetílico, álcool estearílico, estearato de glicerila, e estearato de polietileno glicol 100, em uma quantidade de cerca de 5% a cerca de 20% em peso da composição; uma fase de água compreendendo glicerina, propileno glicol, etoxidiglicol, fenoxi etanol, água, e uma dispersão de polímero de ácido acrílico reticulada compreendendo fenoxi etanol, propileno glicol, água, e um polímero de ácido acrílico reticulado, em uma quantidade de cerca de 60 a cerca de 80% em peso da composição; uma fase de neutralização compreendendo água, trietanolamina, lactato de sódio, e ácido láctico, em uma quantidade de cerca de 0,1 % a cerca de 15% em peso da composição; um pigmento compreendendo dióxido de titânio em uma quantidade de cerca de 0,2% a cerca de 2% em peso da composição; e um concentrado lipossômico compreendendo um éster de ácido graxo polietoxilado de sorbitano, coenzima Q10, uma fosfatidilcolina lecitina, fenoxi etanol, propileno glicol, e água, em uma quantidade de cerca de 0,1 % a cerca de 30% em peso da composição, em que o propileno glicol e etoxidiglicol estão presentes em uma quantidade combinada de 3% em peso a cerca de 15% em peso da composição e a coenzima QlO está presente em uma quantidade de cerca de 0,75% em peso a cerca de 10% em peso da composição.
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