ES2755840T3 - Formulaciones tópicas que tienen biodisponibilidad aumentada - Google Patents

Formulaciones tópicas que tienen biodisponibilidad aumentada Download PDF

Info

Publication number
ES2755840T3
ES2755840T3 ES08732635T ES08732635T ES2755840T3 ES 2755840 T3 ES2755840 T3 ES 2755840T3 ES 08732635 T ES08732635 T ES 08732635T ES 08732635 T ES08732635 T ES 08732635T ES 2755840 T3 ES2755840 T3 ES 2755840T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
weight
composition according
composition
coq10
agents
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES08732635T
Other languages
English (en)
Inventor
John Mccook
Niven Narain
Indushekhar Persaud
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BERG LLC
Original Assignee
BERG LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BERG LLC filed Critical BERG LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2755840T3 publication Critical patent/ES2755840T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/14—Liposomes; Vesicles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/35—Ketones, e.g. benzophenone
    • A61K8/355—Quinones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Una composición para administración tópica, que comprende: un concentrado liposómico en combinación con al menos un portador farmacéuticamente aceptable que tiene al menos un potenciador de difusión que es etoxidiglicol; en donde el concentrado liposómico comprende: un fosfolípido seleccionado del grupo que consiste de lecitina, lisolecitina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilinositol, fosfatidilglicerol, ácido fosfatídico, fosfatidilserina, lisofosfatidilcolina, lisofosfatidiletanolamina, lisofosfatidilglicerol, ácido lisofosfatídico, lisofosfatidilserina, PEG-fosfatidiletanolamina, PVP-fosfatidiletanolamina, y combinaciones de ello; al menos un agente bioactivo que es coenzima Q10; y al menos un solubilizante; y en donde la composición comprende coenzima Q en una cantidad de alrededor de 1.25% a alrededor de 5% en peso de la composición y etoxidiglicol en una cantidad de alrededor de 2% en peso a 8% en peso de la composición.

Description

DESCRIPCIÓN
Formulaciones tópicas que tienen biodisponibilidad aumentada
Antecedentes de la invención
El cáncer es actualmente una de las causas principales de muerte en naciones desarrolladas. Aunque investigación reciente ha incrementado inmensamente nuestra comprensión de muchos de los mecanismos moleculares de la carcinogénesis y ha proporcionado numerosos nuevos caminos para el tratamiento del cáncer, los tratamientos estándar para la mayor parte de las malignidades siguen siendo resección total, quimioterapia, y radioterapia. Aunque con éxito creciente, cada uno de estos tratamientos puede ocasionar numerosos efectos secundarios indeseables. Por ejemplo, la cirugía puede resultar en dolor, lesión traumática a tejido sano, y cicatrización. La radioterapia y quimioterapia pueden ocasionar náusea, depresión inmune, ulceración gástrica y carcinogénesis secundaria. El documento WO 2005/069916 A da a conocer formulaciones tópicas de CoQ10 que se dice que reducen la tasa de crecimiento tumoral en un sujeto animal. En los experimentos descritos en este documento, se dice que CoQ10 aumenta la tasa de apoptosis en un cultivo de células cancerosas cutáneas pero no de células normales. Además, se dice que el tratamiento de animales portadores de tumor con una formulación tópica de CoQ10 reduce espectacularmente la tasa de crecimiento tumoral en los animales.
Métodos mejorados para el tratamiento de enfermedades, incluyendo cáncer, y composiciones capaces de suministrar agentes bioactivos para ayudar al tratamiento de enfermedades y otros padecimientos, siguen siendo deseables.
Sumario de la invención
La presente descripción proporciona composiciones adecuadas para administrar de manera tópica agentes lipofílicos bioactivos a un sujeto como se especifica en la reivindicación 1 adjunta. Es decir, la presente invención proporciona una composición para administración tópica, que comprende:
un concentrado liposómico en combinación con al menos un portador farmacéuticamente aceptable que tiene al menos un potenciador de difusión que es etoxidiglicol;
en donde el concentrado liposómico comprende:
un fosfolípido seleccionado del grupo que consiste de lecitina, lisolecitina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilinositol, fosfatidilglicerol, ácido fosfatídico, fosfatidilserina, lisofosfatidilcolina, lisofosfatidiletanolamina, lisofosfatidilglicerol, ácido lisofosfatídico, lisofosfatidilserina, PEG-fosfatidiletanolamina, PVP-fosfatidiletanolamina, y combinaciones de ello;
al menos un agente bioactivo que es coenzima Q10; y
al menos un solubilizante; y
en donde la composición comprende coenzima Q en una cantidad de alrededor de 1.25% a 5% en peso de la composición y etoxidiglicol en una cantidad de alrededor de 2% en peso a 8% en peso de la composición.
Se especifican modalidades específicas adicionales en las reivindicaciones 2 a 13. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas como se especifica en la reivindicación 14 adjunta. Es decir, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende la composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde el portador farmacéuticamente aceptable incluye una fase oleosa, una fase acuosa opcional, y una fase de neutralización opcional. Se especifican modalidades específicas adicionales de las composiciones farmacéuticas de la presente invención en las reivindicaciones 15 a 21 adjuntas. La presente invención también proporciona tales composiciones para su uso en el tratamiento del cáncer, como se especifica en la reivindicación 22 adjunta. Se especifican modalidades específicas de este aspecto de la invención en las reivindicaciones 23 a 25 adjuntas. Se describen métodos para formar composiciones que contienen liposomas que tienen agentes lipofílicos bioactivos pero no se reivindican como modalidades de la invención. En algunas modalidades de esta descripción, el agente lipofílico bioactivo puede prepararse como una primera fase, opcionalmente en combinación con un solubilizante, mientras una segunda fase puede prepararse conteniendo al menos un fosfolípido. Las dos fases pueden combinarse, formando en consecuencia liposomas que tienen agente lipofílico bioactivo.
En algunas modalidades de esta descripción, que no se reivindican, los liposomas que tienen agente lipofílico bioactivo pueden combinarse con portadores adicionales para su administración a un sujeto. Tales portadores pueden incluir, en algunas modalidades, fases oleosas, fases acuosas, fases neutralizantes o reguladoras, pigmentos, combinaciones de ello, y similares.
Breve descripción de las figuras
Diversas modalidades de la presente descripción se describirán en este documento a continuación con referencia a las figuras, en donde:
La Figura 1 es una gráfica que representa la concentración epidérmica de CoQ10 en un cerdo macho después del tratamiento con una composición de la presente descripción que tiene un potenciador de difusión; y
La Figura 2 es una gráfica que representa la concentración epidérmica de CoQ10 en un cerdo hembra después del tratamiento con una composición control.
Descripción detallada de la invención
De conformidad con la presente descripción, se proporciona una formulación para la administración mejorada del agente lipofílico bioactivo coenzima Q10, que también pueden referirse en este documento como agente bioactivo hidrofóbico. Como se usa en este documento, un agente lipofílico bioactivo incluye un agente que es insoluble en agua. Específicamente, los agentes lipofílicos bioactivos, como se usa en este documento, tendrán una solubilidad en agua que es menor a alrededor de 1 parte de fármaco bioactivo en alrededor de 1000 partes de agua.
En la presente invención, el agente lipofílico bioactivo coenzima Q10 puede colocarse en liposomas y administrarse a un paciente. De conformidad con la presente invención, cualquier fosfolípido seleccionado del grupo que consiste de lecitina, lisolecitina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilinositol, fosfatidilglicerol, ácido fosfatídico, fosfatidilserina, lisofosfatidilcolina, lisofosfatidiletanolamina, lisofosfatidilglicerol, ácido lisofosfatídico, lisofosfatidilserina, PEG-fosfatidiletanolamina, PVP-fosfatidiletanolamina, y combinaciones de ello, puede utilizarse para formar un liposoma para encapsular el agente lipofílico bioactivo.
En algunas modalidades, una lecitina derivada de huevo o soya puede utilizarse como el fosfolípido. Tales lecitinas incluyen aquellas comercialmente disponibles como PHOSPHOLIPON® 85G, PHOSPHOLIPON® 90G, y PHOSPHOLIPON® 90H (la versión completamente hidrogenada de PHOSPHOLIPON® 90G) de American Lecithin Company, Oxford, CT. Otras lecitinas adecuadas incluyen lecitina LECINOL S-10® de Nikko Chemicals.
Los fosfolípidos anteriores pueden utilizarse para formar liposomas que contienen el agente bioactivo. En algunas modalidades, una lecitina que tiene un alto contenido de fosfatidilcolina puede utilizarse para formar un liposoma. En algunas modalidades una lecitina con alto contenido de fosfatidilcolina que puede utilizarse incluye PHOSPHOLIPON® 85G, una lecitina derivada de soya que contiene un mínimo de alrededor de 85% de una fosfatidilcolina basada en ácido linoleico. Esta lecitina es fácil de usar y es capaz de producir liposomas submicrométricos a bajas temperaturas de proceso (de alrededor de 20°C a alrededor de 55°C) sin adición de ningún otro aditivo especial. PHOSPHOLIPON® 85G contiene, además de fosfatidilcolina, aproximadamente 5-7% de ácido fosfatídico. El ácido fosfatídico confiere una carga negativa de superficie a las vesículas de liposomas resultantes, reduce el tiempo de procesamiento y energía del proceso, y ayuda a la formación de liposomas estables.
El agente bioactivo incluido en los liposomas en la invención es coenzima Q10. Agentes bioactivos adicionales opcionales incluyen, pero no se limitan a, analgésicos, agentes antiinflamatorios, anthelmínticos, agentes antiarrítmicos, agentes antibacterianos, agentes antivirales, anticoagulantes, antidepresivos, antidiabéticos, antiepilépticos, agentes antifúngicos, agentes antigota, agentes antihipertensivos, agentes antimalaria, agentes antimigraña, agentes antimuscarínicos, agentes antineoplásicos, agentes para mejora de la disfunción eréctil, inmunodepresores, agentes antiprotozoarios, agentes antitiroides, agentes ansiolíticos, sedantes, hipnóticos, neurolépticos, p-Bloqueadores, agentes inotrópicos cardiacos, corticosteroides, diuréticos, agentes antiparkinsonianos, agentes gastrointestinales, antagonistas del receptor de histamina, queratolíticos, agentes reguladores de lípidos, agentes antiangina, inhibidores de cox-2, inhibidores de leucotrienos, macrólidos, relajantes musculares, agentes nutricionales, analgésicos opioides, inhibidores de proteasas, hormonas sexuales, estimulantes, relajantes musculares, agentes antiosteoporosis, agentes antiobesidad, potenciadores de la cognición, agentes antiincontinencia urinaria, aceites nutricionales, agentes antihipertrofia benigna de próstata, ácidos grasos esenciales, ácidos grasos no esenciales, analgésicos externos (por ejemplo aspirina, antiinflamatorios no esteroideos y similares), fármacos antiinflamatorios esteroideos (tales como hidrocortisona y similares), agentes blanqueadores de piel (tales como hidroquinona, ácido kójico, metabisulfito de sodio, y similares), protectores de piel, y combinaciones de ello.
Ejemplos específicos no limitantes de agentes lipofílicos bioactivos adicionales opcionales incluyen, pero no se limitan a, acutretina, albendazol, albuterol, aminoglutemida, amiodarona, amlodipina, anfetamina, anfotericina B, atorvastatina, atovacuona, azitromicina, baclofeno, beclometsona, benezepril, benzonatato, benzoquinonas, betametasona, bicalutanida, budesonida, bupropion, busulfano, butenafina, calcifediol, calciprotieno, calcitriol, camptotecano, candesartan, capsaicina, carbamezepina, carotenos, celecoxib, cerivistatina, cetrizina, clorfeniramina, colecalciferol, cilostazol, cimetidina, cinarizina, ciprofloxacina, cisaprida, claritromicina, clemastina, clomifeno, clomipramina, clopidrogel, codeína, ciclobenzaprina, ciclosporina, danazol, dantroleno, dexclofeniramina, diclofenaco, dicumarol, digoxina, dihidroepiandrosterona, dihidroergotamina, dihidrotaquisterol, diritromicina, donepezil, efavirenz, eposartan, ergocalciferol, ergotamina, fuentes de ácidos grasos esenciales, etodolaco, etopósido, famotidina, farnesol, fenofibrato, fentanilo, fexofenadina, finasterida, flucanazol, flurbiprofeno, fluvastatina, fosfenition, frovatriptan, furazolidona, gabapentina, gemfibrozil, glibenclamida, glipizida, gliburida, glimeprida, griseofulvina, halofantrina, ibuprofeno, irbesartan, irinotecano, isoprenoides, dinitrato de isosorbida, isotreinoína, itraconazol, ivermectina, ketoconazol, ketorolaco, lamotrigina, lanosprazol, leflunomida, lisinopril, loperamida, loratadina, lovastatina, L-triroxina, luteína, licopeno, medroxiprogesterona, mefepristona, mefloquina, acetato de megesterol, metadona, metoxsalen, metronidazol, metronidazol, miconazol, midazolam, miglitol, minoxidil, mitoxantrona, montelukast, nabumetona, nalbufina, naratiptan, nelfinavir, nifedipina, nilsolidipina, nilutanida, nitrofurantoína, nizatidina, omeprazol, oprevelquina, osteradiol, oxaprozina, paclitaxel, paricalcitol, paroxetina, pentazocina, pioglitazona, pizofetina, pravastatina, prednisolona, probucol, progesterona, pseudoefedrina, piridostigmina, rabeprazol, raloxifeno, refocoxib, repaglinida, rifabutina, rifapentina, rimexolona, ritanovir, rizatriptan, rosigiltazona, saquinavir, sertralina, sibutramina, citrato de sildenafil, simvastatina, sirolimus, espironolactona, sumatriptan, tacrina, tacrolimus, tamoxifeno, tamsulosina, targretina, tazaroteno, telmisartan, tenipósido, terbinafina, terzosina, tetrahidrocannabinol, tiagabina, ticlidopina, tirofibrano, tizanidina, topiramato, topotecano, toremifeno, tramadol, tretinoína, troglitazona, trovafloxacina, valsarían, venlafaxina, vertoporfina, vigabatrina, vitamina A, vitamina D, vitamina E, vitamina K, zafirlukast, zileuton, zolmitriptan, Zolpidem, zopiclona, y combinaciones de ello. Sales, isómeros y/u otros derivados de los agentes lipofílicos bioactivos listados anteriormente también pueden usarse, así como combinaciones de ello.
En la invención, la coenzima Q10 se utiliza como el agente lipofílico bioactivo de conformidad con la presente descripción. Por ejemplo, la coenzima Q10 puede aplicarse como se describe en la Publicación Internacional No. WO 2005/069916. La coenzima Q10, algunas veces referida en este documento como CoQ10, ubiquinona, o ubidecarenona, es un complemento nutricional popular y puede encontrarse en forma de cápsula en tiendas nutricionales, tiendas de alimentos naturales, farmacias, y similares, como un complemento tipo vitamina para ayudar a proteger el sistema inmune a través de las propiedades antioxidantes del ubiquinol, la forma reducida de CoQ10. CoQ10 se encuentra siempre en la mayor parte de los tejidos del cuerpo humano y los tejidos de otros mamíferos y se concentra en la mitocondria. CoQ10 es muy lipofílica y, en general, insoluble en agua.
Otros compuestos relacionados que pueden administrarse en combinación con CoQ10 incluyen, pero no se limitan a, benzoquinonas, isoprenoides, farnesoles, acetato de farnesilo, pirofosfato de farnesilo, l-fenilalanina, dfenilalanina, dl-fenilalanina, l-tirosina, d-tirosina, dl-tirosina, 4-hidroxi-fenilpiruvato, 4-hidroxi-fenillactato, 4-hidroxicinamato, dipéptidos y tripéptidos de tirosina o fenilalanina, 3,4-dihidroximandelato, 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol, 3-metoxi-4-hidroximandelato, ácido vainíllico, fenilacetato, piridoxina, S-adenosilmetionina, pantenol, ácido mevalónico, pirofosfato de isopentilo, fenilbutirato, 4-hidroxi-benzoato, pirofosfato de decaprenilo, beta-hidroxibutirato, 3-hidroxi-3-metil-glutarato, acetilcarnitina, acetoacetilcarnitina, acetilglicina, acetoacetilglicina, carnitina, ácido acético, ácido pirúvico, 3-hidroxi-3-metilglutarilcarnitina, todas las formas isoméricas de serina, alanina, cisteína, glicina, treonina, hidroxiprolina, lisina, isoleucina, y leucina, incluso ácidos grasos de número de carbono C4 a C18 (ácidos butírico, caproico, caprílico, cáprico, laurico, mirístico, palmítico, y esteárico) sales de carnitina y glicina, por ejemplo, palmitoilcarnitina y palmitoilglicina, y 4-hidroxi-benzoato polipreniltransferasa, cualquier sal de estos compuestos, así como cualquier combinación de ello, y similares.
La invención se basa en el uso de un concentrado liposómico. De esta manera, al formar un liposoma, puede combinarse el agente lipofílico bioactivo CoQ10 con un material que puede solubilizar el agente lipofílico bioactivo en un medio adecuado, en algunas modalidades agua, para su encapsulación subsecuente en un liposoma. Materiales adecuados que pueden utilizarse como solubilizante para el agente lipofílico bioactivo incluyen, por ejemplo, dextranos de polioxialquileno, ésteres de ácidos grasos de sacarosa, éteres de alcoholes grasos de oligoglucósidos (por ejemplo, alquilpoliglucósidos, incluyendo aquellos comercialmente disponibles como TRITON™ de Dow Chemical North America, Midland, Ml, EUA), ésteres de ácidos grasos de glicerol (por ejemplo, mono/diestearato de glicerol o monolaurato de glicerol), y compuestos tipo polioxietileno (por ejemplo, polioxietileno, polietilenglicol, poli(óxido de etileno), y copolímeros de ello, incluyendo aquellos comercialmente disponibles como SOLUTOL™ CREOMOPHOR™, MACROGOL™, CARBOWAX™, y POLYOXYL™).
Los solubilizantes adecuados también incluyen ésteres de sorbitán de ácidos grasos polietoxilados (por ejemplo, polisorbatos, incluyendo aquellos comercialmente disponibles como TWEEN™ y SPAN™), ésteres de ácidos grasos de poli(óxido de etileno) (por ejemplo, estearatos de polioxietileno), éteres de alcoholes grasos de poli(óxido de etileno) (por ejemplo, lauriléter polioxietilado), alquilfenoléteres de poli(óxido de etileno) (por ejemplo, octilfenol polietoxilado), copolímeros de bloque de polioxietileno-polioxipropileno (también conocidos como poloxámeros, incluyendo aquellos comercialmente disponibles como “PLURONICS”), y grasas y aceites etoxilados (por ejemplo, aceite de ricino etoxilado, o aceite de ricino polioxietilado, también conocido como triricinoleato de polietilenglicolglicerilo). Combinaciones de estos solubilizantes también pueden utilizarse en algunas modalidades. Tales combinaciones se encuentran disponibles de fuentes comerciales estándar.
En algunas modalidades, los solubilizantes adecuados incluyen polisorbatos, por ejemplo, aquellos vendidos bajo el nombre TWEEN™. Ejemplos de tales polisorbatos incluyen polisorbato 80 (TWEEN™ 8o), polisorbato 20 (TWEEN™ 20), polisorbato 60 (TWEEN™ 60), polisorbato 65 (TWEEN™ 65), polisorbato 85 (TWEEN™ 85), y similares, y combinaciones incluyendo estos materiales con otros tensoactivos similares, incluyendo tensoactivos ARLACEL® comercialmente disponibles de ICI Americas, siempre y cuando el HLB (Equilibrio Hidrófilo-Lipófilo) del tensoactivo y mezcla de tensoactivos favorezca la formación de un sistema de emulsión tipo Aceite/Agua.
Para ayudar a la solubilización, puede ser deseable, en algunas modalidades, calentar el agente lipofílico bioactivo, que es CoQ10 en la presente invención, y el solubilizante durante un periodo de tiempo adecuado. La temperatura de calentamiento y tiempo de calentamiento puede depender del agente lipofílico bioactivo específico, la estabilidad térmica intrínseca del agente bioactivo, y el solubilizante específico a utilizarse. Por ejemplo, en algunas modalidades, el agente lipofílico bioactivo y el solubilizante pueden calentarse a una temperatura de alrededor de 40°C a alrededor de 65°C, en algunas modalidades, de alrededor de 50°C a alrededor de 55°C, durante un periodo de tiempo de alrededor de 5 minutos a alrededor de 60 minutos, en algunas modalidades, de alrededor de 15 minutos a alrededor de 30 minutos. El tiempo de calentamiento y solubilización del agente lipofílico activo puede reducirse si la mezcla de activo lipofílico y solubilizante se agita. La relación de peso de agente lipofílico bioactivo a solubilizante puede ser de alrededor de 1:1, en algunas modalidades, de alrededor de 1:1 a alrededor de 4:2, en otras modalidades de alrededor de 1:2 a alrededor de 3:2.
En algunas modalidades, un solubilizante tal como polisorbato 80 puede ser capaz de disolver el agente lipofílico bioactivo CoQ10, a altos niveles, con el agente lipofílico bioactivo completamente soluble en el solubilizante en una relación de alrededor de 1:2 a alrededor de 3:2, cuando se calienta a alrededor de 50°C a alrededor de 55°C, una temperatura que excede el punto de fusión de CoQ10 (que es de alrededor de 47°C a alrededor de 48°C).
La cantidad de solubilizante agregado al agente lipofílico bioactivo dependerá del solubilizante, el agente lipofílico bioactivo, y los fosfolípidos utilizados para formar los liposomas. En algunas modalidades, una composición de la presente descripción que tiene liposomas que incluyen un agente lipofílico bioactivo en ello puede tener un solubilizante en una cantidad de alrededor de 0.2% a alrededor de 12% en peso, en algunas modalidades, de alrededor de 1.5 % a alrededor de 6.5% en peso.
La solución de agente lipofílico bioactivo CoQ10 y solubilizante, algunas veces referida en este documento como primera fase, puede entonces combinarse con el fosfolípido como se describe anteriormente en algunas modalidades lecitina. En algunas modalidades, puede ser deseable colocar el fosfolípido en una dispersión, algunas veces referida en este documento como segunda fase, a la que se agrega la solución de agente lipofílico bioactivo y el solubilizante (es decir, la primera fase). Solventes adecuados para formar una dispersión/segunda fase que incluye el fosfolípido incluyen, pero no se limitan a, agua, agua purificada, agua desionizada, etanol, isopropanol, glicoles, diglicoles, poliglicoles, combinaciones de ello, y similares. Cuando se agrega, el solvente puede presentarse en una cantidad de alrededor de 70% en peso a alrededor de 98% en peso de la segunda dispersión, en algunas modalidades, de alrededor de 78% en peso a alrededor de 93% en peso de la segunda dispersión, con el fosfolípido presentándose en una cantidad de alrededor de 2% en peso a alrededor de 30% en peso de la segunda dispersión, en algunas modalidades, de alrededor de 7% en peso a alrededor de 22% en peso de la segunda dispersión.
En algunas modalidades, el fosfolípido puede presentarse en una cantidad de alrededor de 1% en peso a alrededor de 20% en peso de la combinación de fosfolípido, solubilizante, y agente lipofílico bioactivo CoQ10, en algunas modalidades, de alrededor de 4% en peso a alrededor de 12% en peso de la combinación de fosfolípido, solubilizante, y agente lipofílico bioactivo.
En algunas modalidades, la solubilización de un agente lipofílico bioactivo CoQ10 en un material que tiene propiedades lipofílicas e hidrofílicas, en algunas modalidades un polisorbato tal como polisorbato 80, puede ayudar a la formulación de liposomas al formar CoQ10 que puede dispersarse en agua para su encapsulación por una lecitina con alto contenido de fosfatidilcolina, tal como PHOSPHOLlPoN® 85G.
En algunas modalidades, componentes adicionales pueden combinarse con esta segunda fase para potenciar la formulación de los liposomas que tienen el agente lipofílico bioactivo CoQ10, para mejorar las propiedades globales reológicas y de procesamiento, y para garantizar la integridad microbiológica del concentrado liposómico resultante durante el almacenamiento. Tales componentes incluyen, sin limitación, absorbentes, agentes antiespumantes, acidulantes, alcalinizantes, reguladores, agentes antimicrobianos, antioxidantes (por ejemplo tocoferoles, BHT, polifenoles, ácido fítico) aglutinantes, aditivos biológicos, agentes quelantes (por ejemplo, EDTA disódico, EDTA tetrasódico, metasilicato de sodio, y similares), desnaturalizantes, conservadores (por ejemplo imidazolidinilurea, diazolidinilurea, fenoxietanol, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, y similares), agentes reductores, agentes solubilizantes, solventes, modificadores de viscosidad, humectantes, agentes espesantes, y combinaciones de ello. Estos componentes adicionales pueden presentarse en una cantidad de alrededor de 0.001 % en peso a alrededor de 10% en peso de la segunda fase, en algunas modalidades, de alrededor de 0.1% en peso a alrededor de 1 % en peso de la segunda fase.
Ejemplos de humectantes adecuados que pueden agregarse a la segunda fase incluyen, pero no se limitan a, polioles y derivados de polioles, incluyendo glicerol, diglicerol, triglicerol, etilenglicol, propilenglicol, butilenglicol, pentilenglicol (algunas veces referido en este documento como 1,2-pentanodiol), isoprenglicol (1,4-pentanodiol), 1,5-pentanodiol, hexilenglicol, eritritol, 1,2,6-hexanotriol, polietilenglicoles tales como PEG-4, PEG-6, PEG-7, PEG-8, PEG-9, PEG-10, PEG-12, PEG-14, PEG-16, PEG-18, PEG-20, combinaciones de ello, azúcares y derivados de azúcares (incluyendo fructosa, glucosa, maltosa, maltitol, manitol, inositol, sorbitol, sorbitilsilanodiol, sacarosa, trehalosa, xilosa, xilitol, ácido glucurónico y sales de ello), sorbitol etoxilado (Sorbeth-6, Sorbeth-20, Sorbeth-30, Sorbeth-40), y combinaciones de ello. En algunas modalidades, un 1,2-pentanodiol comercialmente disponible tal como pentilenglicol HYDROLITE-5® (comercialmente disponible de Symrise GmbH) puede utilizarse. En otras modalidades, un propilenglicol puede utilizarse. Cuando se utilicen, tales humectantes pueden presentarse en cantidades de alrededor de 0.1% en peso a alrededor de 20% en peso de la segunda fase, en algunas modalidades, de alrededor de 3% en peso a alrededor de 10% en peso de la segunda fase.
En algunas modalidades, un conservador tal como fenoxietanol y un humectante tal como butilenglicol, hexilenglicol, pentilenglicol y/o propilenglicol pueden agregarse a la segunda fase. En algunas modalidades, el pentilenglicol y/o propilenglicol puede proporcionar humectación y ayudar a la conservación del concentrado cuando se combina con fenoxietanol. La mezcla de fenoxietanol y pentilenglicol y/o propilenglicol debe ser soluble en agua y no volátil. Esto está en contraste con el uso de etanol para la conservación, que a menudo se utiliza por los proveedores de dispersiones liposómicas. Cuando se presentan, tales conservadores pueden presentarse en cantidades de alrededor de 0.01% en peso a alrededor de 3% en peso de la segunda fase, en algunas modalidades, de alrededor de 0.3% en peso a alrededor de 1% en peso de la segunda fase.
La dispersión que contiene el fosfolípido, algunas veces referida en este documento como segunda fase, y la solución que contiene el agente lipofílico bioactivo CoQ10 y solubilizante, algunas veces referida en este documento como primera fase, pueden homogenizarse al mezclar en alto cizallamiento para formar un concentrado liposómico utilizando homogenizadores, mezcladoras, licuadoras y aparatos similares dentro de la competencia de los expertos en la técnica. En algunas modalidades, homogenizadores comercialmente disponibles incluyendo un Silverson L4RT Homogenizer o tipos similares de homogenizadores de estator/rotor elaborados por Gifford-Wood, Frain, IKA y otros, así como homogenizadores de etapas múltiples, molinos coloides, aparatos Sonolator, u otros tipos de homogenizadores, pueden usarse para producir dispersiones liposómicas submicrométricas del agente lipofílico bioactivo. Los homogenizadores tipo estator/rotor descritos anteriormente tienen un intervalo operacional de alrededor de 100 rpm a alrededor de 12,000 rpm, y pueden proveerse con un intervalo de cabezales de bajo cizallamiento, cizallamiento estándar, y/o alto cizallamiento.
La homogenización puede ocurrir al mezclar las dos fases a velocidades adecuadas, por ejemplo, de alrededor de 4,000 rpm a alrededor de 12,000 rpm, en algunas modalidades, de alrededor de 5,000 rpm a alrededor de 10,000 rpm, en algunas modalidades, alrededor de 7,000 rpm. La tasa de cizallado del homogenizador también puede incrementarse o disminuirse independiente de la velocidad del eje homogenizador al incrementar o disminuir el tamaño de la malla de procesamiento que rodea el cabezal del homogenizador. En algunas modalidades, los liposomas pueden elaborarse con una malla de emulsionado estándar y una malla de alto cizallamiento, por ejemplo, aquellas mallas proveídas con el homogenizador Silverson L4RT. El mezclado puede ocurrir durante un periodo de tiempo adecuado de menos a alrededor de 90 minutos, en algunas modalidades, de alrededor de 2 minutos a alrededor de 60 minutos, en algunas modalidades, de alrededor de 5 minutos a alrededor de 45 minutos. Los liposomas resultantes pueden tener un tamaño de partícula de menos a alrededor de 600 nm, en algunas modalidades, de alrededor de 100 nm a alrededor de 500 nm, en otras modalidades de alrededor de 200 nm a alrededor de 400 nm, en algunas modalidades, alrededor de 300 nm.
En algunas modalidades, las dos fases pueden calentarse por separado a una temperatura de alrededor de 45°C a alrededor de 65°C, en algunas modalidades de alrededor de 50°C a alrededor de 55°C, y mezclarse con homogenización de alto cizallamiento a velocidades y durante periodos de tiempo descritos anteriormente para formar liposomas submicrométricos de CoQ10. Donde el agente lipofílico bioactivo es CoQ10, la temperatura de procesamiento para la fase CoQ10, la fase agua/fosfolípido, y las fases combinadas no debe exceder de alrededor de 55°C con el fin de evitar la degradación oxidativa de la CoQ10. Procesar la mezcla a una temperatura de alrededor de 45°C a alrededor de 55°C puede ser útil para obtener una viscosidad deseada del concentrado de alrededor de 5,000 MPa s (5,000 cP) a alrededor de 100,000 MPa s (100,000 cP), en algunas modalidades, de alrededor de 15,000 MPa s (15,000 cP) a alrededor de 40,000 MPa s (40,000 cP) a una temperatura de alrededor de 35°C a alrededor de 45°C. En algunas modalidades, el procesamiento durante periodos extensos, por ejemplo, durante hasta alrededor de 60 minutos a las velocidades indicadas anteriormente dentro de este intervalo de temperaturas, no debe impactar de manera adversa la integridad de los liposomas resultantes.
El agente bioactivo puede presentarse en el concentrado resultante en una cantidad de alrededor de 10% en peso del concentrado a alrededor de 30% en peso del concentrado, en algunas modalidades, de alrededor de 18% en peso del concentrado a alrededor de 26% en peso del concentrado, en algunas modalidades de alrededor de 21% en peso del concentrado a alrededor de 22% en peso del concentrado. La cantidad de fosfolípidos en el concentrado puede ser de alrededor de 1% en peso del concentrado a alrededor de 20% en peso del concentrado, en algunas modalidades, de alrededor de 4% en peso del concentrado a alrededor de 12% en peso del concentrado, con el equilibrio siendo el solubilizante, solvente, humectante y conservador.
En la invención, se incluye un potenciador de difusión que es etoxidiglicol en cualquier composición que incluye los liposomas descritos anteriormente. El potenciador de difusión puede incrementar la biodisponibilidad de los liposomas resultantes que contienen el agente lipofílico bioactivo. La adición de un potenciador de difusión puede ser especialmente beneficiosa para las rutas tópicas de administración.
La invención usa al menos un potenciador de difusión que es etoxidiglicol (también conocido como monoetiléter de dietilenglicol, comercialmente disponible como TRANSCUTOL y TRANSCUTOL P de Gattefosse y TRIVALIN CG de Tri-K Industries). Potenciadores de difusión adicionales que pueden usarse adicionalmente son 1,3-butilenglicol, isopentildiol, 1,2-pentanodiol, propilenglicol, 2-metilpropan-2-ol, propan-2-ol, etil-2-hidroxipropanoato, hexan-2,5-diol, di(2-hidroxipropil)éter, pentan-2,4-diol, acetona, polioxietilen(2)metiléter, ácido 2-hidroxipropiónico, ácido 2-hidroxioctanoico, propan-1-ol, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, butan-1,4-diol, dipelargonato de propilenglicol, esteariléter de polioxipropileno 15, alcohol octílico, éster de polioxietileno de alcohol oleílico, alcohol oleílico, alcohol laurílico, dioctiladipato, dicapriladipato, diisopropiladipato, diisopropilsebacato, dibutilsebacato, dietilsebacato, dimetilsebacato, dioctilsebacato, dibuilsuberato, dioctilazelato, dibencilsebacato, dibutilftalato, dibutilazelato, etilmiristato, dimetilazelato, butilmiristato, dibutilsuccinato, didecilftalato, deciloleato, etilcaproato, etilsalicilato, isopropilpalmitato, laurato de etilo, 2-etil-hexilpelargonato, isopropilisoestearato, laurato de butilo, bencilbenzoato, butilbenzoato, laurato de hexilo, etilcaprato, etilcaprilato, butilestearato, bencilsalicilato, ácido 2-hidroxioctanoico, dimetilsulfóxido, metilsufonilmetano (MSM), n,n-dimetilacetamida, n,n-dimetilformamida, 2-pirrolidona, 1-metil-2-pirrolidona, 5-metil-2-pirrolidona, 1,5-dimetil-2-pirrolidona, 1 -etil-2-pirrolidona, óxidos de fosfina, ésteres de azúcares, alcohol tetrahidrofurfurílico, urea, dietil-m-toluamida, 1-dodecilazaciloheptan-2-ona, combinaciones de ello, y similares.
La cantidad de potenciador de difusión en las composiciones de la presente descripción, incluyendo cualquier combinación de cualquiera y todas las fases descritas en este documento, puede ser menor a alrededor de 25% en peso de la composición, en algunas modalidades, de alrededor de 0.5% en peso a alrededor de 20% en peso de la composición, en otras modalidades de alrededor de 3% en peso a alrededor de 15% en peso de la composición, todavía en otras modalidades de alrededor de 5% en peso de la composición a alrededor de 10% en peso de la composición.
En algunas modalidades, el al menos un potenciador de difusión incluye etoxidiglicol. En otras modalidades, el al menos un potenciador de difusión puede incluir etoxidiglicol en combinación con otro potenciador de difusión tal como propilenglicol, pentilenglicol, o cualquier otro potenciador de difusión descrito anteriormente.
Sorprendentemente, y como se detalla posteriormente en los Ejemplos, se ha descubierto que, en algunas modalidades, cantidades inferiores de etoxidiglicol, en lugar de cantidades mayores de etoxidiglicol, opcionalmente en combinación con otros potenciadores de difusión, pueden proporcionar biodisponibilidad aumentada del agente lipofílico bioactivo CoQ10, cuando se administra de manera tópica. En algunas modalidades, la cantidad de etoxidiglicol es de alrededor de 2% a alrededor de 8% en peso de la composición, en algunas modalidades, de alrededor de 4% a alrededor de 6% en peso de la composición.
Una vez formados, los liposomas resultantes, que están en un concentrado, se combinan con cualquier portador farmacéuticamente aceptable. Como se usan en este documento, los términos “portador farmacéuticamente aceptable” y “portadores farmacéuticamente aceptables” se refieren a aquellos compuestos que se encuentran dentro del alcance del juicio médico correcto, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de un sujeto sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y similares, correspondiente a una relación razonable beneficio/riesgo, y efectiva para su uso pretendido, así como sales y derivados biocompatibles de aquellos compuestos. Como se usa en este documento, un portador farmacéuticamente aceptable incluye cualquiera y todos los solventes, incluyendo agua, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, excipientes estabilizantes, agentes potenciadores o retardantes de absorción, polímeros, incluyendo aglutinantes poliméricos y adhesivos poliméricos, combinaciones de ello, y similares. Tales materiales deben ser no tóxicos para los receptores en las dosificaciones y concentraciones empleadas, y pueden incluir reguladores tales como TRIS HCI, fosfato, citrato, acetato y otras sales de ácidos orgánicos; antioxidantes tales como ácido ascórbico; péptidos de bajo peso molecular (menor a alrededor de diez residuos) tales como poliarginina, proteínas tales como albúmina sérica, gelatina, o inmunoglobulinas; polímeros hidrofílicos tales como polivinilpirrolidinona; aminoácidos tales como glicina, ácido glutámico, ácido aspártico, o arginina; monosacáridos, disacáridos, y otros carbohidratos incluyendo celulosa o sus derivados, glucosa, manosa, o dextrinas; agentes quelantes tales como EDTA; alcoholes de azúcar tales como manitol o sorbitol; contraiones tales como sodio y/o tensoactivos no iónicos tales como TWEEN, PLURONICS y/o polietilenglicol.
El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas se encuentra dentro de la competencia de los expertos en la técnica. Ingredientes activos complementarios también pueden incorporarse en las composiciones.
En algunas modalidades, los portadores anteriores pueden utilizarse solos o en combinación para formar un sistema portador. Sistemas portadores adecuados farmacéuticamente aceptables se encuentran dentro de la competencia de los expertos en la técnica y pueden incluir, pero no se limitan a, lociones, cremas, geles, emulsiones, dispersiones, sólidos, barras sólidas, semisólidos, espumas en aerosol o no aerosol, aspersiones, sueros, sistemas de parches adhesivos transdérmicos, combinaciones de ello, y similares. Los liposomas están en un concentrado liposómico junto con un potenciador de difusión como se describe anteriormente y como se especifica en la reivindicación 1 adjunta. En algunas modalidades, el potenciador de difusión se presenta en una fase acuosa agregada al concentrado liposómico para formar una composición de la presente descripción. En algunas modalidades, la formulación puede usarse para suministro transdérmico.
Las lociones o cremas que incluyen los liposomas descritos anteriormente pueden incluir, dentro del alcance de la reivindicación 1 adjunta, fases adicionales para la formación de la loción y/o crema. Por ejemplo, en algunas modalidades, una composición de la presente descripción puede incluir una loción formada al combinar los liposomas descritos anteriormente y el potenciador de difusión con fases adicionales oleosas, fases acuosas, fases neutralizantes, pigmentos, combinaciones de ello, y similares. En algunas modalidades, estas fases combinadas pueden formar el portador farmacéuticamente aceptable descrito anteriormente.
De manera similar, el concentrado descrito anteriormente puede colocarse, dentro del alcance de la reivindicación 1 adjunta, en cualquier solvente adecuado, incluyendo agua, para su administración, o combinarse con un aglutinante y/o adhesivo polimérico para su administración como sólido, semisólido, y similares. Las emulsiones y/o dispersiones pueden formarse al combinar el concentrado liposómico con tensoactivos utilizando cualquier medio dentro de la competencia de los expertos en la técnica.
Donde las fases adicionales se presentan en la formación de una composición de la presente descripción, de conformidad con la reivindicación 1 adjunta, en forma de una loción o crema, el concentrado o dispersión de liposomas puede presentarse en una cantidad de alrededor de 0.1% a alrededor de 30% en peso de la loción o crema, en algunas modalidades, de alrededor de 5 a alrededor de 25% en peso de la loción o crema.
El agente bioactivo CoQ10, de esta manera, puede presentarse en la composición final, de conformidad con la reivindicación 1 adjunta, en una loción, crema o cualquier otra forma adecuada descrita anteriormente en cantidades de alrededor de 1.25% en peso a alrededor de 5% en peso de la composición, en otras modalidades de alrededor de 1.5% en peso a alrededor de 3% en peso de la composición.
Por ejemplo, en algunas modalidades, una loción o crema que incluye el concentrado de liposomas descrito anteriormente puede incluir una fase oleosa que, a su vez, puede incluir emolientes, alcoholes grasos, emulsores, combinaciones de ello, y similares. Por ejemplo, una fase oleosa puede incluir emolientes tales como benzoatos de alquilo C12-15 (comercialmente disponibles como FINSOLV™ TN de Finetex Inc. (Edison, NJ)), triglicéridos cápricos-caprílicos (comercialmente disponibles de HuIs como MIGLYOL™ 812), y similares. Otros emolientes adecuados que pueden utilizarse incluyen aceites derivados de vegetales (aceite de maíz, aceite de cártamo, aceite de oliva, aceite de nuez de macadamia, etc.); diversos ésteres sintéticos, incluyendo capratos, linoleatos, dilinoleatos, isoestearatos, fumaratos, sebacatos, lactatos, citratos, estearatos, palmitatos, y similares; triglicéridos sintéticos de cadena mediana, aceites o polímeros de silicona; alcoholes grasos tales como alcohol cetílico, alcohol estearílico, alcohol cetearílico, alcohol laurílico, combinaciones de ello, y similares; y emulsores incluyendo estearato de glicerilo, estearato de PEG-100, Estearato de glicerilo, Estearato de glicerilo SE, ácidos grasos neutralizados o parcialmente neutralizados, incluyendo esteárico, palmítico, oleico, y similares; extractos de aceite vegetal que contienen ácidos grasos, Ceteareth-20, Ceteth-20, Estearato de PeG-150, Laurato de PEG-8, Oleato de PEG-8, Estearato de PEG-8, Estearato de PEG-20, Estearato de PEG-40, Diestearato de PEG-150, Diestearato de PEG-8, combinaciones de ello, y similares; u otros materiales no polares cosméticos o farmacéuticamente aceptables usados para la suavidad de la piel dentro de la competencia de los expertos en la técnica, combinaciones de ello, y similares.
Los emolientes, en algunas modalidades benzoatos de alquilo C12-15, pueden incluirse para la suavidad y capacidad de dispersión. Cuando se presenta, el emoliente puede presentarse en una cantidad de alrededor de 0.2% en peso a alrededor de 15% en peso de la composición total, en algunas modalidades, de alrededor de 2% en peso a alrededor de 6% en peso de la composición total. Alcoholes tales como alcohol cetílico y alcohol estearílico pueden agregarse para impartir cuerpo o textura a una crema. Donde alcohol cetílico y alcohol estearílico se utilizan, la relación de alcohol cetílico a alcohol estearílico puede ser de alrededor de 2:1 a alrededor de 1:2, con los alcoholes cerosos constituyendo de alrededor de 1 a alrededor de 6 por ciento en peso de la composición total, en algunas modalidades, de alrededor de 2% en peso a alrededor de 4% en peso de la composición total.
Como se indica anteriormente, esta fase oleosa también puede incluir emulsores. Emulsores adecuados incluyen, pero no se limitan a, estearatos incluyendo estearato de glicerilo, estearato de PEG-100, estearato de glicerilo SE, estearato y citrato de glicerilo, combinaciones de ello, y similares. En algunas modalidades, una combinación de estearatos puede utilizarse en la fase oleosa como emulsor. Por ejemplo, una mezcla de estearato de glicerilo y estearato de PEG-100 (en algunas modalidades, una mezcla de estearato de glicerilo y estearato de polietilenglicol 100 comercialmente disponible como ARLACEL® 165 de ICI Americas) puede usarse como emulsor para formar una emulsión aceite en agua (ac/ag). En tal combinación, el estearato de PEG-100 puede actuar como el emulsor primario, y el estearato de glicerilo puede ser un co-emulsor. El emulsor puede presentarse en una cantidad de alrededor de 2% en peso a alrededor de 8% en peso de la composición total, en algunas modalidades, de alrededor de 3% en peso a alrededor de 5% en peso de la composición total.
La relación de peso de emulsor a emolientes, como se describe anteriormente en esta fase oleosa puede ser de alrededor de 10:1 a alrededor de 1:2, en algunas modalidades de alrededor de 2:1 a alrededor de 1:1.
Cuando se presenta, una fase oleosa puede presentarse en una cantidad de alrededor de 5% a alrededor de 20% en peso de una loción o crema, en algunas modalidades, de alrededor de 8% a alrededor de 15% en peso de una loción o crema. El al menos un portador farmacéuticamente aceptable tiene al menos un potenciador de difusión, como se especifica en la reivindicación 1 adjunta. Las lociones o cremas formadas con los liposomas anteriores también pueden incluir una fase acuosa, que puede, en algunas modalidades, incluir aquellos elementos combinados para formar la segunda fase descrita anteriormente, incluyendo humectantes y conservadores. De esta manera, en algunas modalidades, la fase acuosa utilizada en la formación de una loción o crema que tiene liposomas, como se describe en este documento, puede incluir la segunda fase descrita anteriormente. Además, en algunas modalidades puede ser deseable agregar un modificador de viscosidad, algunas veces referido en este documento como agente de viscosidad, para dotar a la loción y/o crema de una viscosidad deseada.
Agentes adecuados de viscosidad que pueden agregarse a la fase acuosa incluyen polímeros solubles en agua, incluyendo polímeros aniónicos y polímeros no iónicos. Polímeros útiles incluyen polímeros de vinilo tales como polímeros reticulados de ácido acrílico con el nombre CTFA CARBÓMERO, pululano, manano, escleroglucanos, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, goma guar, goma guar de hidroxipropilo, goma xantana, goma de acacia, goma arábiga, tragacanto, galactano, goma de carobo, goma karayá, goma de algarrobo, carragenina, pectina, amilopectina, agar, semilla de membrillo (Molido de Cydonia oblonga), almidón (arroz, maíz, papa, trigo), coloides de algas (extracto de algas), polímeros microbiológicos tales como dextrano, succinoglucano, polímeros basados en almidón tales como almidón de carboximetilo, almidón de metilhidroxipropilo, polímeros basados en ácido algínico tales como alginato de sodio, ésteres de propilenglicol de ácido algínico, polímeros de acrilato tales como poliacrilato de sodio, polietilacrilato, poliacrilamida, polietilenimina, y materiales inorgánicos solubles en agua tales como bentonita, silicato de aluminio y magnesio, laponita, hectonita, y ácido silícico anhidro. Combinaciones de los precedentes también pueden usarse en algunas modalidades. En algunas modalidades, un CARBÓMERO tal como CARBÓMERO 940 puede agregarse como agente de viscosidad para controlar las propiedades reológicas de las fórmulas en crema y agregar estabilidad a la emulsión primaria.
Cuando se utilice, un agente de viscosidad puede presentarse en una cantidad de alrededor de 0.1% a alrededor de 2% en peso de la composición, en algunas modalidades, de alrededor de 0.25% a alrededor de 0.6% de la composición.
Alternativamente, la fase acuosa puede contener otros humectantes solubles tales como glicoles, polioles, sales de lactatos, aminoácidos, péptidos, azúcares, urea, PCA sódico, ácido hialurónico, o sales de ello, o cualquier otro humectante adecuado o humidificante soluble en agua o que puede dispersarse en agua dentro de la competencia de los expertos en la técnica. La relación de peso de humectantes a potenciador de difusión a conservador a agente de viscosidad puede ser de alrededor de 20:10:1:1 a alrededor de 10:20:1:1, en algunas modalidades de alrededor de 15:10:2:1 a alrededor de 10:15:1:1.
De esta manera, siempre y cuando la composición sea de conformidad con la reivindicación 1 adjunta, la fase acuosa utilizada para formar una loción y/o crema de la presente descripción puede incluir agua, humectantes, conservadores, agentes de viscosidad, y potenciadores de difusión. Por ejemplo, en algunas modalidades, una fase acuosa adecuada puede incluir una combinación de glicerina, pentilenglicol y/o propilenglicol, etoxidiglicol, fenoxietanol, agua, y CARBÓMERO 940. Tal fase acuosa puede contener glicerina para la humidificación y humectación de la piel; propilenglicol para la humectación y para ayudar a la penetración de la piel y para mejorar el perfil de conservación microbiológica; etoxidiglicol para potenciar la penetración de la piel con CoQ10 de los liposomas; fenoxietanol para la conservación microbiológica; agua purificada como la fase solvente, y CARBÓMERO 940 para controlar las propiedades reológicas de las fórmulas en crema y para agregar estabilidad a la emulsión primaria.
En algunas modalidades, el agente de viscosidad puede agregarse a la fase acuosa como dispersión en un humectante como se describe anteriormente, opcionalmente en combinación con agua, opcionalmente en combinación con un conservador como se describe anteriormente. Por ejemplo, en algunas modalidades, CARBÓMERO 940 puede agregarse como dispersión tal como una dispersión al 2% que contiene CARBÓMERO 940 disperso en una mezcla de agua, propilenglicol, y fenoxietanol. Esta dispersión de CARBÓMERO 940 puede elaborarse por separado en un proceso de elaboración por lotes. Donde un agente de viscosidad tal como CARBÓMERO 940 se agrega como una dispersión separada a la fase acuosa, la relación de peso de agente de viscosidad a humectante a conservador a agua puede ser de alrededor de 0.3:2:0.05:10 a alrededor de 0.5:1:0.2:10, en algunas modalidades de alrededor de 0.1:0.5:0.05:9 a alrededor de 0.2:1:0.1:9.
Cuando se presenta, una fase acuosa puede presentarse en una cantidad de alrededor de 60% a alrededor de 80% en peso de una loción o crema, en algunas modalidades, de alrededor de 63% a alrededor de 71 % en peso de una loción o crema.
En algunas modalidades, una tercera fase, que puede referirse en este documento como fase de neutralización o fase reguladora, también puede agregarse en la formación de una crema o loción. Los componentes de tal fase pueden incluir, pero no se limitan a, agua, aminas incluyendo trietanolamina, triisopropanolamina, 2-amino-2-metil-1,3-propanodiol, tris(hidroximetil)amina, 2-aminobutanol, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, sales tales como lactato de sodio, lactato de potasio, citrato de sodio, citrato de potasio, mono, di, o trifosfato de sodio o potasio, borato de sodio, borato de potasio, ácidos tales como ácido láctico, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido bórico, combinaciones de ello, y similares. El agua puede actuar como solvente y diluyente para los otros ingredientes en esta fase. La amina, tal como trietanolamina, puede actuar como neutralizante de un componente ácido en la fase acuosa, tal como el copolímero de CARBÓMERO y ácido acrílico; sales adicionales, tal como una solución de lactato de sodio (60% p/p en agua) y ácidos adicionales, tal como ácido láctico, pueden agregarse como sistema regulador para ajustar y mantener el pH final de la crema en alrededor de 4.8 a alrededor de 6, en algunas modalidades de alrededor de 5 a alrededor de 5.5 (dentro del intervalo natural de pH de la piel). En algunas modalidades, un pH de alrededor de 5 o mayor puede ser útil, dado que el copolímero de CARbÓMERO 940 y acrílico de la fase acuosa o material similar debe neutralizarse completamente y desarrollar su total viscosidad potencial.
En algunas modalidades, una cantidad adecuada de amina, tal como trietanolamina, puede agregarse de modo que se presente en una cantidad de alrededor de 0.5% a alrededor de 2% en peso de la composición final, en algunas modalidades, de alrededor de 1% a alrededor de 1.5% en peso de la composición final. Una cantidad adecuada de sal, tal como lactato de sodio, puede agregarse de modo que se presente en una cantidad de alrededor de 0.5% a alrededor de 3% en peso de la composición final, en algunas modalidades, de alrededor de 1% a alrededor de 1.5% en peso de la composición final. En algunas modalidades, una cantidad adecuada de ácido, tal como ácido láctico, puede agregarse de modo que se presente en una cantidad de alrededor de 0% a 1% en peso de la composición final, en algunas modalidades, alrededor de 0.25% a alrededor de 0.75% en peso de la composición final, en algunas modalidades, alrededor de 0.5% en peso de la composición final. El neutralizante y/o regulador puede agregarse de modo que se presente en una cantidad de alrededor de 0.01% a alrededor de 10 % en peso de la composición final, en algunas modalidades, de alrededor de 2% a alrededor de 4 % en peso de la composición final.
Cuando se presenta, la fase neutralizante puede presentarse en una cantidad de alrededor de 0.1% a alrededor de 15% en peso de una loción o crema, en algunas modalidades, de alrededor de 5% a alrededor de 8% en peso de una loción o crema.
En algunas modalidades, donde el agente lipofílico bioactivo es CoQ10, una crema sin pigmento puede tener un color amarillo-naranja. De esta manera, puede ser deseable agregar un pigmento a cualquier loción o crema para enmascarar cosméticamente el color impartido por el fármaco. Cualquier pigmento adecuado para formulaciones cosméticas o farmacéuticas puede combinarse con los liposomas de la presente descripción. Tales pigmentos incluyen, pero no se limitan a, dióxido de titanio, óxidos de hierro, óxido de zinc, combinaciones de ello, y similares. En algunas modalidades, un grado que puede dispersarse en agua de polvo de dióxido de titanio puede usarse para aclarar el color de la crema final. El color amarillo-naranja de la crema, impartido por CoQ10, puede reducirse sustancialmente y puede mejorarse cosméticamente por la adición de dióxido de titanio en una cantidad de hasta alrededor de 1% en peso de la loción o crema, en algunas modalidades, de alrededor de 0.2% a alrededor de 2% en peso de la loción o crema. Además de los pigmentos inorgánicos, colorantes FDC o DC solubles en agua o que pueden dispersarse en agua, y/o agentes opalescentes opacificantes basados en estearato de glicerilo, o mezclas de estearato de glicerilo y otros agentes opalescentes adecuados para su uso en composiciones farmacéuticas tópicas, pueden utilizarse.
En algunas modalidades, la cantidad de conservadores utilizada en una composición de la presente descripción, incluyendo un agente lipofílico bioactivo en liposomas, puede reducirse por la inclusión de aditivos adicionales incluyendo aquellos descritos anteriormente. Por ejemplo, la cantidad de conservadores puede reducirse en una composición de la presente descripción por la adición de dioles multifuncionales incluyendo, pero sin limitarse a, 1,2-pentanodiol, 1,4-pentanodiol, hexilenglicol, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, glicerol, diglicerol, combinaciones de ello, y similares. Además, la cantidad de conservadores puede reducirse al aminorar la actividad del agua, Aw, de la composición por la adición de humectantes descritos anteriormente y a través de la adición de sales solubles, por ejemplo, lactato de sodio y ácido láctico que se presentan en la fase reguladora y de neutralización de las modalidades descritas anteriormente.
En algunas modalidades, otros ingredientes solubles también pueden agregarse a las composiciones de la presente descripción para reducir el nivel necesario de conservadores. Tales ingredientes solubles adicionales incluyen, pero no se limitan a, agentes de ajuste y reguladores de pH, agentes de ajuste de tonicidad, agentes humectantes y similares, por ejemplo, acetato de sodio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, monolaurato de sorbitán, oleato de trietanolamina, y similares. Otros reguladores que pueden agregarse incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de amonio, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diisopropanolamina, aminometilpropanol, trimetamina, tetrahidroxipropiletilendiamina, ácido cítrico, ácido acético, ácido láctico, y sales de ácido láctico incluyendo lactato de sodio, lactato de potasio, lactato de litio, lactato de calcio, lactato de magnesio, lactato de bario, lactato de aluminio, lactato de zinc, citrato de sodio, acetato de sodio, lactato de plata, lactato de cobre, lactato de hierro, lactato de manganeso, lactato de amonio, combinaciones de ello, y similares. Estos aditivos pueden agregarse a cualquier fase descrita anteriormente utilizada para formar una crema o loción, incluyendo la fase oleosa, fase acuosa, fase neutralizante, pigmento, combinaciones de ello, y similares.
En algunas modalidades, el uso del concentrado de liposomas descrito anteriormente para formar las composiciones de la presente descripción puede permitir adaptar la producción de diversas composiciones que tienen el agente bioactivo CoQ10 en concentraciones variables dentro de los límites de la reivindicación 1 adjunta. Por ejemplo, en algunas modalidades, el concentrado de liposomas puede tener el agente bioactivo en una concentración de alrededor de 10 a alrededor de 15 veces mayor a la cantidad de agente bioactivo en una composición final para su administración a un paciente. Para la elaboración, puede producirse un gran lote de concentrado, y entonces múltiples porciones del concentrado pueden utilizarse para producir múltiples composiciones que tienen el agente bioactivo en concentraciones variables. Esto permite una gran flexibilidad en adaptar la concentración de un agente bioactivo en una composición de la presente descripción.
Por ejemplo, en algunas modalidades, un concentrado de liposomas submicrométricos puede utilizarse para crear un intervalo de dosificaciones de cremas de tratamiento que tienen un agente lipofílico bioactivo. En algunas modalidades, el concentrado de liposomas puede ser una CoQ10 solubilizada, fluidizada o emulsionada dentro de un liposoma multilamelar con alto contenido de ácido linoleico-fosfatidilcolina. Existen algunas razones para crear un concentrado de liposomas de activos farmacológicos lipofílicos. Por ejemplo, la creación de un fármaco-liposomaconcentrado en su forma naciente, sin adición de una crema, loción, u otros vehículos, puede permitir la medición directa del fármaco activo, el tamaño de partícula de los liposomas, y distribución del tamaño de partícula sin interferencia de otros aditivos, típicamente presentes en la forma del producto final. Por ejemplo, emulsiones de crema y loción formadas por la homogenización de una fase oleosa, una fase acuosa, y emulsores y coemulsores adecuados, como se describe en este documento, pueden incluir partículas de emulsión aceite en agua que varían de tamaño submicrométrico a una preponderancia de partículas por arriba de una micra. Una vez que una dispersión de liposomas o concentrado de liposomas, como se describe, se agrega a los otros componentes o fases del vehículo de la crema o loción final, la medición del tamaño de partícula del fármaco-liposoma y distribución del tamaño de partícula como se distingue de las partículas de la emulsión Ac/Ag u otros aditivos (por ejemplo, pigmento) se vuelve impráctica, o incluso imposible.
La preparación de un concentrado de fármaco-liposoma también puede ayudar a mantener la estabilidad intrínseca y distribución inicial del tamaño de partícula del fármaco-liposoma. En algunas modalidades, los concentrados de liposomas de Coenzima Q10 descritos pueden almacenarse a una temperatura ambiente controlada (15-30°C (59-86°F)) durante varios meses hasta necesitarse para su elaboración. Una vez requerido para su producción, el concentrado de liposomas puede agregarse después de la formación del vehículo de la emulsión y a una temperatura que no afectará de manera adversa las partículas de fármaco-liposoma.
La preparación del concentrado de fármaco-liposoma también puede permitir el ensayo del fármaco y la confirmación de la estabilidad del fármaco en el liposoma antes de la incorporación del concentrado de liposomas en el vehículo final. Más aún, la formulación de un concentrado de fármaco-liposoma en una sola concentración permite que este concentrado se use para crear una gran variedad de concentraciones finales de dosificación del fármaco siempre y cuando estas sean de acuerdo con la reivindicación 1 adjunta. En algunas modalidades, el concentrado de fármaco-liposoma de Coenzima Q10 puede contener alrededor de 21% o alrededor de 22% de Coenzima Q10 y puede usarse para elaborar composiciones finales, algunas veces referidas en este documento como productos, que contienen Coenzima Q10 en cantidades de alrededor 1.25% en peso de la composición final a alrededor de 5% en peso de la composición final, en otras modalidades de alrededor de 1.5% en peso a alrededor de 5% en peso de la composición.
Las cremas, lociones, y similares resultantes pueden tener una larga vida de anaquel; es decir, pueden permanecer estables durante el almacenamiento durante al menos alrededor de 2 años, en algunas modalidades, de alrededor de 2 a alrededor de 10 años.
Tales lociones y cremas pueden empacarse en cualquier empaque adecuado dentro de la competencia de los expertos en la técnica, incluyendo tubos de metal o glaminato. Las cremas resultantes tienen características de uso aceptable para los pacientes por consideraciones estéticas de aplicación del producto, por ejemplo, “frotación” aceptable, sensación en piel, olor del producto, color del producto, y transferencia del producto.
Las composiciones de la presente descripción pueden utilizarse para administrar el agente lipofílico bioactivo CoQ10 para el tratamiento tópico de cualquier enfermedad o padecimiento que puede beneficiarse de la aplicación del agente lipofílico bioactivo, incluyendo aquellas dadas a conocer en la Publicación Internacional No. WO 2005/069916. La presente invención se refiere a formulaciones tópicas/transdérmicas.
En algunas modalidades, las composiciones de la presente invención son para su uso en el tratamiento del cáncer. Como se usa en este documento, “cáncer” se refiere a todos los tipos de cáncer o neoplasia o tumores malignos encontrados en mamíferos, incluyendo, pero sin limitarse a: leucemias, linfomas, melanomas, carcinomas y sarcomas.
Como se usan en este documento, los términos “cáncer,” “neoplasia,” y “tumor,” se usan de manera intercambiable y en cada una de la forma singular o plural, se refieren a células que han experimentado una transformación maligna que las hace patológicas para el organismo huésped.
Las células cancerosas primarias (es decir, células obtenidas cerca del sitio de transformación maligna) pueden distinguirse fácilmente de las células no cancerosas por técnicas bien establecidas, particularmente examen histológico. La definición de una célula cancerosa, como se usa en este documento, incluye no sólo una célula cancerosa primaria, sino cualquier célula derivada de un ancestro celular canceroso. Esto incluye células cancerosas metastásicas, y cultivos in vitro y líneas celulares derivadas de células cancerosas.
Cuando se hace referencia a un tipo de cáncer que normalmente se manifiesta como tumor sólido, un tumor “clínicamente detectable” es uno que es detectable con base en la masa tumoral, por ejemplo, por procedimientos tales como exploración CAT, formación de imágenes por MR, rayos X, ultrasonido o palpación, y/o que es detectable a causa de la expresión de uno o más antígenos específicos de cáncer en una muestra que puede obtenerse de un paciente.
Ejemplos de cánceres incluyen cáncer del cerebro, mama, páncreas, cerviz, colon, cabeza y cuello, riñón, pulmón, pulmón de células no pequeñas, melanoma, mesotelioma, ovario, sarcoma, estómago, útero y Meduloblastoma.
El término “sarcoma” generalmente se refiere a un tumor que se constituye de una sustancia tal como tejido conjuntivo embrionario y generalmente se compone de células estrechamente empacadas embebidas en una sustancia fibrilar u homogénea. Ejemplos de sarcomas que pueden tratarse con las composiciones de la presente descripción incluyen, pero no se limitan a, condrosarcoma, fibrosarcoma, linfosarcoma, melanosarcoma, mixosarcoma, osteosarcoma, sarcoma adiposo, liposarcoma, sarcoma de partes alveolares blandas, sarcoma ameloblástico, sarcoma botrioide, cloroma sarcoma, cloro carcinoma, sarcoma embrionario, tumor sarcoma de Wilms, sarcoma del endometrio, sarcoma del estroma, sarcoma de Ewing, sarcoma fascial, sarcoma fibroblástico, sarcoma de células gigantes, sarcoma granulocítico, sarcoma de Hodgkin, sarcoma hemorrágico pigmentado múltiple idiopático, sarcoma inmunoblástico de células B, linfoma, sarcoma inmunoblástico de células T, sarcoma de Jensen, sarcoma de Kaposi, sarcoma de células de Kupffer, angiosarcoma, leucosarcoma, sarcoma mesenquimoma maligno, sarcoma parosteal, sarcoma reticulocítico, sarcoma de Rous, sarcoma seroquístico, sarcoma sinovial, sarcoma telangiectático, y similares.
El término “melanoma” pretende dar a entender un tumor que surge del sistema melanocítico de la piel y/u otros órganos. Los melanomas que pueden tratarse con las composiciones de la presente descripción incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, melanoma acralentiginoso, melanoma amelanótico, melanoma benigno juvenil I, melanoma de Cloudman, melanoma S91, melanoma de Harding-Passey, melanoma juvenil, melanoma lentigo maligno, melanoma maligno, melanoma nodular, melanoma subungual, melanoma diseminado superficial, y similares.
El término “carcinoma” se refiere a un nuevo crecimiento maligno constituido de células epiteliales que tienden a infiltrar los tejidos circundantes que dan lugar a metástasis. Los carcinomas que pueden tratarse con las composiciones de la presente descripción incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, carcinoma acinar, carcinoma acinoso, carcinoma adenoquístico, carcinoma quístico adenoide, carcinoma adenomatoso, carcinoma de la corteza adrenal, carcinoma alveolar, carcinoma de células alveolares, carcinoma de células basales, carcinoma basocelular, carcinoma basaloide, carcinoma de células basoescamosas, carcinoma bronquioalveolar, carcinoma bronquiolar, carcinoma broncogénico, carcinoma cerebriforme, carcinoma colangiocelular, carcinoma coriónico, carcinoma coloide, comedocarcinoma, carcinoma corpus, carcinoma cribriforme, carcinoma en coraza, carcinoma cutáneo, carcinoma cilíndrico, carcinoma de células cilíndricas, carcinoma de conductos, carcinoma durum, carcinoma embrionario, carcinoma encefaloide, epiermoide carcinoma, carcinoma epitelial de adenoides, carcinoma exofítico, carcinoma ex ulcere, carcinoma fibrosum, carcinoma gelatiniforme, carcinoma gelatinoso, carcinoma de células gigantes, carcinoma gigantocelular, carcinoma glandular, carcinoma de células de la granulosa, carcinoma de matriz de cabello, carcinoma hematoide, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células de Hurthle, carcinoma hialino, carcinoma hipemefroide, carcinoma embrionario infantil, carcinoma in situ, carcinoma intraepidérmico, carcinoma intraepitelial, carcinoma de Krompecher, carcinoma de células de Kulchitzky, carcinoma de células grandes, carcinoma lenticular, carcinoma lenticulare, carcinoma lipomatoso, carcinoma linfoepitelial, carcinoma medulare, carcinoma medular, carcinoma melanótico, carcinoma moue, carcinoma mucinoso, carcinoma muciparum, carcinoma mucocelular, carcinoma mucoepidermoide, carcinoma mucosum, carcinoma mucoso, carcinoma mixomatodes, carcinoma nasofaríngeo, carcinoma de células pequeñas, carcinoma osificante, carcinoma osteoide, carcinoma papilar, carcinoma periportal, carcinoma preinvasivo, carcinoma de células del estrato espinoso, carcinoma pultáceo, carcinoma de células renales, carcinoma de células de reserva, carcinoma sarcomatoso, carcinoma schneideriano, carcinoma cirroso, carcinoma del escroto, carcinoma de células en anillo, carcinoma simple, carcinoma de células pequeñas, carcinoma solenoide, carcinoma de células esferoidales, carcinoma de células fusiformes, carcinoma esponjoso, carcinoma escamoso, carcinoma de células escamosas, carcinoma eslabonado, carcinoma telangiectático, carcinoma telangiectoide, carcinoma de células transicionales, carcinoma tuberosum, carcinoma tuberoso, carcinoma verrucoso, y similares.
Cánceres adicionales que pueden tratarse con las composiciones de la presente descripción incluyen, por ejemplo, Enfermedad de Hodgkin, Linfoma No de Hodgkin, mieloma múltiple, neuroblastoma, cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer de pulmón, rabdomiosarcoma, trombocitosis primaria, macroglobulinemia primaria, tumores de células pequeñas de pulmón, tumores primarios de cerebro, cáncer de estómago, cáncer de colon, insulinoma pancreático maligno, carcinoide maligno, cáncer urinario, cáncer de vejiga, lesiones premalignas de piel, cáncer testicular, linfomas, cáncer de tiroides, neuroblastoma, cáncer esofágico, cáncer del tracto genitourinario, hipercalcemia maligna, cáncer cervical, cáncer del endometrio, cáncer cortical adrenal, cáncer de próstata, y similares.
Además, y como se indica anteriormente, sin embargo, las composiciones de la presente descripción también pueden utilizarse para administrar el agente lipofílico bioactivo CoQ10 para el tratamiento de cualquier enfermedad o padecimiento que puede beneficiarse de la aplicación de un agente lipofílico bioactivo. Sin embargo, sólo se reivindican específicamente composiciones de la invención para su uso en el tratamiento del cáncer.
Los siguientes Ejemplos se presentan para ilustrar modalidades de la presente descripción. Estos Ejemplos pretenden ser ilustrativos solamente y no pretenden limitar el alcance de la presente invención como se define por las reivindicaciones adjuntas. También, las partes y porcentajes son en peso a menos que se indique de otra manera.
Ejemplos
Ejemplo 1 (Ejemplo de producción)
Se produjo un concentrado con CoQ10 como el agente lipofílico bioactivo. Alrededor de 10 kilogramos (kg) de polisorbato 80 se colocaron en un hervidor de vacío y se calentaron a una temperatura de alrededor de 50°C a alrededor de 55°C. Alrededor de 8.8 kg de CoQ10 se combinaron con el PHOSPHOLIPON® 85G, se aplicó vacío con la temperatura mantenida en alrededor de 50°C a alrededor de 55°C, y los contenidos se mezclaron durante alrededor de 15 minutos. El material resultante puede referirse en este documento como la fase CoQ10 o la primera fase. La CoQ10 se disolvió en el polisorbato 80 con el hervidor de vacío sellado, en vacío, y la temperatura de la mezcla de polisorbato/CoQ10 de alrededor de 50°C a alrededor de 55°C.
En un hervidor separado, alrededor de 15.8 kg de agua se calentaron a una temperatura de alrededor de 50°C a alrededor de 55°C, y alrededor de 0.2 kg de fenoxietanol y alrededor de 2 kg de pentilenglico1HYDROLITE-5® se agregaron y mezclaron hasta ser transparentes y uniformes. Alrededor de 8 kg de PHOSPHOLIPON® 85G entonces se agregaron hasta dispersarse. El material resultante puede referirse en este documento como la fase acuosa o la segunda fase. La fase acuosa alcanzó una dispersión e hidratación uniforme de la lecitina y se agregó a la CoQ10/Polisorbato líquido como se describe a continuación a una temperatura de alrededor de 50°C a alrededor de 55°C.
Un homogenizador Silverson a escala de producción en línea, similar al modelo Silverson L4RT usado para lotes a escala de laboratorio, se utilizó para combinar las dos fases descritas anteriormente, es decir, la fase CoQ10 y la fase acuosa. La homogenización ocurrió usando el cabezal de emulsión estándar Silverson al mezclar en total capacidad (de alrededor de 7000 rpm a alrededor de 10,000 rpm) durante un total de alrededor de 5 minutos a través de un asa recirculante cerrada y bajo vacío (de alrededor de 18 mm a alrededor de 20 mm de Hg) a temperaturas de alrededor de 50°C a alrededor de 55°C con agitación de arrastre hasta que la CoQ10 solubilizada se encapsuló completamente y se dispersó de manera uniforme, creando en consecuencia una dispersión liposómica espesa uniforme. El concentrado de CoQ10 resultante tenía CoQ10 en una concentración de alrededor de 22% en peso. La concentración de PHOSPHOLIPON® 85G fue alrededor de 8% en peso de la composición total, es decir, de la combinación de las dos fases descritas anteriormente.
En experimentos separados, se produjo un lote de laboratorio de un kg del concentrado al 22% de CoQ10 descrito anteriormente y se tomaron muestras a intervalos de 5 minutos durante la homogenización. El tamaño de partícula de los liposomas en los diversos tiempos de muestreo se determinó utilizando un equipo de difracción láser (Malvern 2000) siguiendo las instrucciones del fabricante. Los detalles del proceso de homogenización y los tamaños de partícula obtenidos durante la homogenización se establecen a continuación en la Tabla 1.
Tabla 1
Figure imgf000013_0001
Como puede observarse a partir de la Tabla 1, la fórmula concentrada de CoQ10 y proceso descrito anteriormente fue capaz de producir liposomas con un diámetro promedio de 107 nm y una distribución de partículas que incluyó 85% de todos los liposomas producidos dentro de un tamaño de alrededor de 59 nm a alrededor de 279 nm. Un corto tiempo de proceso (alrededor de 5 minutos) produjo una dispersión de liposomas de CoQ10 justo de manera tan eficiente como un largo tiempo de proceso (alrededor de 45 minutos). Como también puede observarse a partir de lo anterior, se obtuvieron partículas óptimas de liposomas donde la CoQ10 no se expuso a temperaturas por arriba de alrededor de 55°C.
Ejemplo 2
Una dispersión de polímeros de ácido acrílico reticulado se preparó para su uso como agente de viscosidad en una composición en crema. El ácido acrílico utilizado, CARBÓMERO 940, se preparó en una dispersión al 2% con los siguientes componentes establecidos a continuación en la Tabla 2:
Figure imgf000014_0001
El proceso de elaboración se condujo como sigue. El equipo primero se limpió y esterilizó. En una mesa, los ingredientes de la fase 1 se mezclaron hasta ser transparentes y uniformes. La cantidad requerida de agua (fase 2) se pesó y agregó a un hervidor de recipiente de fase del homogenizador descrito anteriormente en el Ejemplo 1. El agua se calentó con agua caliente/camisa de vapor a una temperatura de alrededor de 60°C a alrededor de 65°C. La fase 1 entonces se agregó al agua de la fase 2 con agitación moderada hasta ser transparentes y uniformes. El recipiente de fase 1 se enjuagó con agua de proceso y la temperatura se mantuvo en alrededor de 60°C a alrededor de 65°C. El agitador entonces se activó en elevado y se agregó CARBÓMERO 940 en polvo (fase 3).
La temperatura se mantuvo en alrededor de 60°C a alrededor de 65°C y el mezclado continuó a velocidad mediaalta de alrededor de 500 rpm a alrededor de 800 rpm hasta que todo el CARBÓMERO 940 en polvo se agregó. El CARBÓMERO en polvo se agregó lentamente al vórtice de la mezcla de las fases 1 y 2. El polvo se cernió a mano lentamente de modo que la cantidad total de CARBÓMERO se agregara en no menos de alrededor de 10 minutos. El mezclado continuó a agitación media-alta hasta que todo el polvo se dispersó completamente y no se presentaban “ojos de pescado”. El proceso de elaboración se condujo de modo que todo el CARBÓMERO 940 en polvo sin neutralizar se dispersara completamente para crear una dispersión translúcida suave de polímero CARBÓMERO completamente hidratado. La agitación del lote fue suficientemente alta para crear un vórtice visible, pero no tan alta para ocasionar salpicadura del lote. El mezclado adecuado del lote ocurrió a alta velocidad de alrededor de 800 rpm a alrededor de 1300 rpm durante un periodo de tiempo de alrededor de 60 minutos a alrededor de 90 minutos. La temperatura del lote se mantuvo en alrededor de 60°C a alrededor de 65°C al inicio del mezclado y de alrededor de 55°C a alrededor de 65°C durante el mezclado. La temperatura elevada ayudó a la dispersión del polímero CARBÓMERO y ayudó a evitar aglomeración.
El lote se enfrió a alrededor de 25°C a alrededor de 30°C con agua refrigerada a través de una camisa y el mezclado continuó con agitación media-alta. Se tomaron muestras para determinar microcalidad, pH, gravedad específica y viscosidad.
Ejemplo 3
Una base de emulsión en crema se formó utilizando varias fases para su combinación con el concentrado de CoQ10 que tiene liposomas del Ejemplo 1. Las fases A, B, C y D se combinaron para formar la crema base. La fase E fue el concentrado de CoQ10 del Ejemplo 1 (22% p/p de CoQ10). Los detalles de la preparación de la base de emulsión en crema y la subsecuente adición del concentrado de CoQ10 del Ejemplo 1 se establecen posteriormente.
Para la preparación de la crema que tiene CoQ10 al 1.5% en peso, el procedimiento para combinar las diversas fases fue como sigue con los ingredientes establecidos a continuación en las Tablas 3-7:
Tabla 3
Crema de CoQ101.5%
Figure imgf000015_0001
La fase A (la “Fase oleosa”) incluyó benzoatos de alquilo C12-15, que son ésteres ligeros agregados para la suavidad y capacidad de dispersión. El alcohol cetílico y alcohol estearílico fueron ceras agregadas para impartir cuerpo o textura a la crema y la mezcla de estearato de glicerilo y estearato de PEG-100 fue un emulsor primario incluido para formar una emulsión aceite en agua (ac/ag). En una mesa, los ingredientes de la fase A se pesaron en un hervidor de vacío y se calentaron a alrededor de 70°C a alrededor de 75°C en baño maría.
Tabla 4
Figure imgf000015_0002
La fase B (la “Fase acuosa”), contenía glicerina para la humidificación y humectación de la piel; pentilenglicol para la humectación, para ayudar a la penetración de la piel y para mejorar el perfil de conservación microbiológica; etoxidiglicol para potenciar la penetración de la piel con CoQ10 de los liposomas; fenoxietanol para la conservación microbiológica; agua purificada como la fase solvente, y dispersión de CARBÓMERO 940 del Ejemplo 2 anteriormente para controlar las propiedades reológicas de las fórmulas en crema y para agregar estabilidad a la emulsión primaria.
Los ingredientes de la fase B se colocaron en un hervidor mezclador de vacío separado. Los ingredientes se mezclaron con mezclado de arrastre moderado mientras se calentaba a alrededor de 70°C a alrededor de 75°C (sin vacío). Cuando los ingredientes de la fase B alcanzaron de alrededor de 70°C a alrededor de 75°C, los ingredientes de la fase A se agregaron a alrededor de 70°C a alrededor de 75°C con mezclado de arrastre moderado. La mezcla de las fases A y B se hizo recircular a través de un homogenizador Silverson, como se describe anteriormente en el Ejemplo 1 (cabezal estándar), y se continuó a la siguiente parte del proceso.
Tabla 5
Figure imgf000015_0003
En la fase C (la “Fase de neutralización y reguladora”), el agua purificada actuó como solvente y diluyente para los otros ingredientes en esta fase. Trietanolamina fue el neutralizante primario del copolímero de CARBÓMERO y ácido acrílico en la fase acuosa (fase B); solución de lactato de sodio (60% p/p en agua) y ácido láctico se agregaron como sistema regulador para ajustar y mantener el pH final de la crema de alrededor de 5 a alrededor de 5.5, que se encuentra dentro del intervalo natural de pH de la piel.
En una mesa, los ingredientes de la fase C se pesaron y se mezclaron hasta su uniformidad y se calentaron a alrededor de 60°C a alrededor de 65°C. La mezcla de la fase C entonces se agregó al hervidor mezclador de vacío que contenía las fases A y B con mezcladora de arrastre en medio-alto.
El mezclado continuó mientras se movía a la siguiente parte del proceso.
Tabla 6
Figure imgf000016_0003
Fase D (la “Fase de pigmento”). Un grado que puede dispersarse en agua de Polvo de dióxido de titanio se usó en la fórmula solamente para el propósito de aclarar el color de la crema final. El color amarillo-naranja de la crema, impartido por CoQ10, se redujo sustancialmente y se mejoró cosméticamente por la adición de alrededor de 1% p/p de dióxido de titanio.
Para la fase D del proceso, TiO2 pesado se agregó al lote (fases A, B y C) y se mezcló y recirculó a través del homogenizador Silverson (cabezal de alto cizallamiento) durante alrededor de 10 minutos o hasta que estuviera completamente uniforme y completamente extendido (el color se verificó para confirmar).
Fue importante garantizar que no hubiera aglomeración o aglutinación del dióxido de titanio en las aspas del mezclado de arrastre; esto se confirmó por inspección visual. Un homogenizador en línea Silverson, como se describe anteriormente en el Ejemplo 1, se usó con una malla de alto cizallamiento para garantizar máxima desaglomeración y triturado del dióxido de titanio. La dispersión final del dióxido de titanio se verificó con una fineza Hegman PH-175 de calibre de triturado.
Tabla 7
Figure imgf000016_0002
La recirculación se detuvo y el lote se enfrió a alrededor de 50°C a alrededor de 55°C con la mezcladora de arrastre en medio, a una velocidad de alrededor de 30 rpm. El concentrado previamente pesado de CoQ10 (fase E) del Ejemplo 1 se calentó a alrededor de 45°C a alrededor de 50°C y se agregó al lote (fases A, B, C y D).
Todas las fases se mezclaron con agitación de arrastre a alrededor de 60 rpm con un vacío aplicado hasta su uniformidad. La temperatura se mantuvo a alrededor de 50°C.
El lote se enfrió a alrededor de 35°C a alrededor de 45°C con mezclado a alrededor de 60 rpm y la aplicación de vacío.
El material resultante se colocó en recipientes de retención.
Para la preparación de una crema que tenía CoQ10 al 3% en peso, se siguió el mismo procedimiento exacto descrito anteriormente para formar la crema que tenía CoQ10 al 1.5% en peso. Los materiales para cada fase, y las cantidades utilizadas, se establecen a continuación en las Tablas 8-12:
Tabla 8
Figure imgf000016_0001
Tabla 9
Figure imgf000017_0001
Tabla 10
Figure imgf000017_0002
Tabla 11
Figure imgf000017_0004
Tabla 12
Figure imgf000017_0003
Una crema similar se preparó al usar el concentrado al 22% de CoQ10 del Ejemplo 1 en una cantidad de alrededor de 25% en peso para crear una crema que tenía CoQ10 en una concentración de alrededor de 5% en peso.
Un resumen de los contenidos de cremas de CoQ10 que tienen 1.5% de CoQ10 en peso, 3% de CoQ10 en peso, y 5% de CoQ10 en peso se establece a continuación en las Tablas 13, 14 y 15 respectivamente. Obsérvese que en todos los ejemplos de formulación dados anteriormente y a continuación para las cremas de CoQ10, la cantidad de concentrado usado puede producir en realidad una concentración teórica final de alrededor de 10% por arriba de la concentración objetivo. Así, para la “Crema de CoQ10, 1.5%”, la cantidad real del lote usado fue 7.5% en peso de un concentrado al 22% en peso que produjo 1.65% p/p de CoQ10. La “Crema de CoQ10, 3%” se elaboró con 15% en peso del concentrado al 22% en peso de CoQ10 que produjo un contenido teórico de 3.3% de CoQ10 en peso. El fármaco en exceso al 10% se agregó para extender la vida global de anaquel del producto y mantener el contenido del fármaco de alrededor de 90% a alrededor de 110% del contenido etiquetado o esperado del fármaco.
Tabla 13 CREMA de CoQ10, 1.5%
Figure imgf000018_0001
Tabla 14 Crema de CoQ103%
Figure imgf000018_0002
Tabla 15
Crema de CoQ105%
Figure imgf000019_0001
Nota: 10% del excedente de elaboración de CoQ10 se agregó a los lotes de 1.5%, 3% y 5% (es decir, 1.5% más 0.15%, 3% más 0.3%, y 5% más 0.5%).
Ejemplo 4
Las cremas que tienen CoQ10 producidas en el Ejemplo 3 (es decir, 1.5%, 3%, y 5%) anteriormente se aplicaron a piel porcina. El estudio de dosis tópica se condujo en dos cerdos cada uno, uno macho y uno hembra. Cada animal tuvo 6 áreas de prueba; tres áreas de prueba a cada lado. Para cada cerdo, un lado (3 sitios) se dosificó una vez por día durante 7 días, mientras el lado de prueba opuesto (3 áreas de prueba) para cada cerdo se dosificó sólo una vez en el día 1. Las cremas del Ejemplo 3, preparadas con etoxidiglicol, se usaron en los animales machos. Los animales hembras recibieron 3 fórmulas de prueba que contenían los mismos ingredientes que las muestras producidas en el Ejemplo 3 anteriormente, excepto que contenían 5% de 1,3-butilenglicol en lugar de 5% de etoxidiglicol. Los detalles de estas formulaciones elaboradas con 1,3-butilenglicol, que tenían 1.5% de CoQ10 en peso, 3% de CoQ10 en peso y 5% de CoQ10 en peso, se establecen a continuación en las Tablas 16, 17, y 18 respectivamente.
Tabla 16
Crema de CoQ101.5% de base de butilenglicol activo nominal
Figure imgf000019_0002
Tabla 17
Crema de CoQ103% de base de butilenglicol activo nominal
Figure imgf000020_0001
Tabla 18
Crema de CoQ105% de base de butilenglicol activo nominal
Figure imgf000020_0002
Todos los animales recibieron la misma dosis de cada formulación, que fue 200 mg, a un área de aplicación de 121 cm2 aplicada una vez o diariamente durante 7 días.
Después de la aplicación, se obtuvieron y analizaron muestras de piel como sigue. El área de prueba de la piel se lavó suavemente con una mezcla de jabón ligero y agua (por ejemplo, 1% de Jabón Ivory en agua o equivalente) para remover cualquier formulación de prueba residual tópica. Si el área a escindirse era mayor al área dosificada, el área dosificada se delimitó con tinta indeleble para delinear el área de piel que se dosificó. Una sección de piel de espesor total se removió por bisturí con un tamaño aproximado a 10 cm x 10 cm, a la profundidad e incluyendo la capa adiposa. Después de la escisión, la sección de piel se colocó horizontalmente y se envolvió en dos capas de película de plástico (SARAN WRAP™ o equivalente), y se congeló a alrededor de -70°C o más frío de manera rápida. Cada sección de piel se identificó a conveniencia (por ejemplo, identificación de animal, número de estudio, fecha, etc.). Las muestras se mantuvieron a alrededor de -70°C o menos hasta su análisis.
Cada sección de piel se colocó en una bolsa de plástico hermética y se descongeló en baño maría de alrededor de 30°C a alrededor de 35°C. Una vez descongelada, cada sección de piel se enjuagó suavemente con agua desionizada destilada para remover cualquier dosis y sangre residual superficial. Todo el tejido subcutáneo (por ejemplo, adiposo) se removió por bisturí al nivel de la dermis papular.
Cada sección de piel entonces se removió con cinta adhesiva (TRANSPORE™, de 3M) de alrededor de 10 a alrededor de 20 veces hasta que aproximadamente 10-25% de superficie brillante se observó. Este proceso removió el estrato córneo y cualquier dosis residual superficial.
En cada lámina de piel total, 6 áreas se delimitaron con tinta. Las áreas delimitadas fueron de 1 cm2 de área.
Cada sección de piel se colocó en una bolsa de plástico hermética y se sumergió en un baño maría a ~65° (± 3°)C para iniciar el proceso de separación de la epidermis de la dermis. Los sitios de prueba entonces se escindieron de la lámina de piel por punzón, y la epidermis se removió de la dermis por fórceps. Las secciones individuales de piel se pesaron y el peso se registró. Las secciones individuales de piel se desmenuzaron con un bisturí, se colocaron en tubos preetiquetados, y se guardaron para análisis subsecuente.
Las muestras de piel se extrajeron en isopropanol (IPA) en un agitador durante alrededor de 47 horas, entonces se almacenaron a alrededor de -20°C hasta que se procesaron más. Las muestras entonces se centrifugaron a alrededor de 13,500 rpm durante alrededor de 10 minutos y el sobrenadante se recolectó en viales ámbar de 2 ml. La cuantificación de CoQ10 se realizó por Cromatografía Líquida de Alta Resolución (HPLC-UV). Brevemente, la HPLC se condujo en un sistema Hewlett-Packard 1100 Series HPLC con una LC/m Sd Agilent 1100 Series. Un sistema solvente que incluye alrededor de 65% de etanol y alrededor de 35% de metanol se operó a través de una columna Aquasil C18 (alrededor de 3 mm x alrededor de 100 mm, 5 |i) a un flujo volumétrico de alrededor de 1 ml/min. Diez microlitros de muestra se inyectaron. Las áreas pico se cuantificaron a una concentración usando una curva externa estándar preparada del estándar puro. La curva se añadió a IPA debido a cuestiones de solubilidad de la CoQ10 en agua.
Los resultados para el contenido de CoQ10 en piel de mini-cerdos se resumen en las Figuras 1 y 2, y Tablas 19 y 20 posteriormente. Las 6 réplicas por sección de piel se corrigieron para el peso del tejido y se promediaron para obtener una media para cada sitio dosificado.
Tabla 19: Media ± DE Peso del tejido (n=42)
Figure imgf000021_0002
Tabla 20: Media ± DE Concentración Medida de CoQ10 en piel porcina (n=6/sección)
Figure imgf000021_0001
<LLQ=por debajo del nivel inferior del intervalo de validación de calidad (es decir, no detectado)
Los datos indicaron que cantidades medibles de CoQ10 se observaron en todas las muestras epidérmicas y en muestras dérmicas seleccionadas.
Se encontró que todos los sitios dosificados para la epidermis contenían CoQ10 en niveles que fueron significativamente mayores a los sitios no dosificados (p < 0.001).
No hubo diferencias significativas entre los contenidos epidérmicos para CoQ10 en las tres concentraciones de dosificación en cada una de las secciones de piel de cerdo macho o hembra (p > 0.02)
Entre el cerdo macho y hembra, para los sitios del lado derecho del animal (dosificación 1 día), el contenido epidérmico para las dosis aplicadas de 1.5% de CoQ10 y 5% de CoQ10 de la piel del macho fue significativamente mayor al observado en la piel de la hembra (p < 0.003), pero no para la dosis de 3% de CoQ10 (p = 0.0329). De esta manera, como puede observarse a partir de los datos, la penetración de la CoQ10 con base en una sola dosis fue significativamente mayor para la fórmula con etoxidiglicol vs. la fórmula con butilenglicol (p< 0.003 para las dosis de 1.5% y 5% y p=0.0329 para la dosis de 3%).
Los niveles epidérmicos para las secciones de piel de macho y hembra, para las tres aplicaciones de dosis, para el periodo de dosificación de 7 días (lado izquierdo), fueron estadísticamente idénticas.
El contenido dérmico sólo se observó en las secciones de piel de macho para las aplicaciones de dosis de 1.5% de CoQ10 y 5% de CoQ10 del periodo de dosificación de 7 días (lado izquierdo), y la aplicación de dosis de 1.5% de CoQ10 del periodo de dosificación de 1 día (lado derecho).
Un resumen de los datos se proporciona como sigue en la Tabla 21:
Tabla 21
Figure imgf000022_0001
Si se extrapolan los datos a partir de la Tabla 21 al área total de la piel, la penetración de la CoQ10 puede ser como se establece a continuación en la Tabla 22.
Tabla 22
Figure imgf000022_0002
Una sola aplicación de la formulación en crema de CoQ10 suministró un promedio de 12%, 17%, o 70% de la dosis aplicada para las respectivas formulaciones en crema de 5%, 3%, y 1.5% de CoQ10. En general, la penetración de la CoQ10 con base en una sola dosis fue significativamente mayor para la fórmula con etoxidiglicol vs. la fórmula con butilenglicol (p< 0.003 para las dosis de 1.5% y 5% y p=0.0329 para la dosis de 3%). Los datos indicaron que hubo un aumento en contenido epidérmico con la concentración aplicada a 3% de CoQ10 con la dosis de 5% de CoQ10 siendo esencialmente igual a la dosis de 3% de CoQ10. Esto sugiere que la piel llega a saturarse con CoQ10 a la dosis de 3% de CoQ10, o que el vehículo fue incapaz de suministrar más CoQ10 por arriba de la concentración de 3% de CoQ10. Puede observarse que los niveles alcanzados en la piel después de 7 días de aplicación tópica fueron idénticos entre los 2 animales.
Para las formulaciones con etoxidiglicol, y para los datos de una sola aplicación, se obtuvo la penetración promedio de 73.8%, 16.6%, y 13.3% para las respectivas cremas que contienen 1.5%, 3% y 5% de etoxidiglicol.
Un hallazgo interesante e inesperado fue la cantidad desproporcionada de CoQ10 encontrada en la epidermis para la crema al 1.5%, la dosis más baja de CoQ10 probada. Sin restringirse a las teorías existentes, esta penetración potenciada de CoQ10 puede ser una función de la relación de CoQ10 a etoxidiglicol en las formulaciones en crema, o posiblemente puede relacionarse con la proporción de etoxidiglicol a CoQ10 y el liposoma fosfolipídico. La relación relativamente mayor de etoxidiglicol a CoQ10 usada en la crema que contiene una concentración inferior de CoQ10 puede ser responsable de las cantidades mayores de CoQ10 encontradas en la epidermis.
La crema al 1.5% y crema al 3% también completaron con éxito 9 semanas de pruebas aceleradas (almacenamiento a alrededor de 35°C y alrededor de 50°C); pasaron 5 ciclos de congelación-descongelación empacadas en frasco de plástico y empaque de tubo de metal; y pasaron pruebas de desafío microbiológico de USP. Los resultados se confirmaron para el mismo sistema con múltiples lotes de desarrollo y al 1.5%, 3% y 5% en peso de concentraciones de CoQ10 en la base de formulación prototipo en crema.
Ejemplo 5
Las cremas se produjeron como se describe en el Ejemplo 3 anteriormente, excepto que se utilizó propilenglicol en lugar de pentilenglicol. Un concentrado se produjo primero como se describe en el Ejemplo 1 anteriormente, con los componentes listados a continuación en la Tabla 23:
Tabla 23
Fórmula de lote - Concentrado de CoQ10
Figure imgf000023_0002
El concentrado de CoQ10 resultante tenía CoQ10 en una concentración de alrededor de 21% en peso.
Una dispersión de CARBÓMERO se preparó como se describe en el Ejemplo 2 anteriormente para su uso para formar la crema con los componentes listados a continuación en la Tabla 24:
Tabla 24
Fórmula de lote - Dispersión de Carbómero
Figure imgf000023_0001
Una crema que tenía 1.5% en peso de CoQ10 y otra crema que tenía 3% en peso de CoQ10 se prepararon como se describe anteriormente en el Ejemplo 3, con los componentes listados a continuación en las Tablas 25 y 26: Tabla 25
Fórmula de lote - Crema de CoQ101.5%
Figure imgf000024_0001
agentes antiespumantes, acidulantes, alcalinizantes, reguladores, agentes antimicrobianos, antioxidantes, aglutinantes, agentes solubilizantes, solventes, modificadores de viscosidad, humectantes, agentes espesantes, y combinaciones de ello.

Claims (25)

  1. REIVINDICACIONES
    i. Una composición para administración tópica, que comprende:
    un concentrado liposómico en combinación con al menos un portador farmacéuticamente aceptable que tiene al menos un potenciador de difusión que es etoxidiglicol;
    en donde el concentrado liposómico comprende:
    un fosfolípido seleccionado del grupo que consiste de lecitina, lisolecitina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilinositol, fosfatidilglicerol, ácido fosfatídico, fosfatidilserina, lisofosfatidilcolina, lisofosfatidiletanolamina, lisofosfatidilglicerol, ácido lisofosfatídico, lisofosfatidilserina, PEG-fosfatidiletanolamina, PVP-fosfatidiletanolamina, y combinaciones de ello; al menos un agente bioactivo que es coenzima Q10; y
    al menos un solubilizante; y
    en donde la composición comprende coenzima Q en una cantidad de alrededor de 1.25% a alrededor de 5% en peso de la composición y etoxidiglicol en una cantidad de alrededor de 2% en peso a 8% en peso de la composición.
  2. 2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde la composición comprende coenzima Q10 en una cantidad de alrededor de 3% a 5% en peso de la composición.
  3. 3. La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde la composición comprende coenzima Q10 en una cantidad de 3% en peso de la composición.
  4. 4. La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde la composición comprende etoxidiglicol en una cantidad de alrededor de 4% en peso a 6% en peso de la composición.
  5. 5. La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde el fosfolípido está en combinación con un solvente seleccionado del grupo que consiste de agua, agua purificada, agua desionizada, etanol, isopropanol, glicoles, diglicoles, poliglicoles, y combinaciones de ello.
  6. 6. La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde el fosfolípido está en combinación con un componente adicional seleccionado del grupo que consiste de absorbentes, agentes antiespumantes, acidulantes, alcalinizantes, reguladores, agentes antimicrobianos, antioxidantes, aglutinantes, agentes solubilizantes, solventes, modificadores de viscosidad, humectantes, agentes espesantes, y combinaciones de ello.
  7. 7. La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde la coenzima Q10 está en combinación con al menos un agente bioactivo adicional.
  8. 8. La composición de conformidad con la reivindicación 7, en donde el al menos un agente bioactivo adicional es acutretina, albendazol, albuterol, aminoglutemida, amiodarona, amlodipina, anfetamina, anfotericina B, atorvastatina, atovacuona, azitromicina, baclofeno, beclometsona, benezepril, benzonatato, betametasona, bicalutanida, budesonida, bupropion, busulfano, butenafina, calcifediol, calciprotieno, calcitriol, camptotecano, candesartan, capsaicina, carbamezepina, carotenos, celecoxib, cerivistatina, cetrizina, clorfeniramina, colecalciferol, cilostazol, cimetidina, cinarizina, ciprofloxacina, cisaprida, claritromicina, clemastina, clomifeno, clomipramina, clopidrogel, codeína, ciclobenzaprina, ciclosporina, danazol, dantroleno, dexclofeniramina, diclofenaco, dicumarol, digoxina, dihidroepiandrosterona, dihidroergotamina, dihidrotaquisterol, diritromicina, donepezil, efavirenz, eposartan, ergocalciferol, ergotamina, fuentes de ácidos grasos esenciales, etodolaco, etopósido, famotidina, fenofibrato, fentanilo, fexofenadina, finasterida, flucanazol, flurbiprofeno, fluvastatina, fosfenition, frovatriptan, furazolidona, gabapentina, gemfibrozil, glibenclamida, glipizida, gliburida, glimeprida, griseofulvina, halofantrina, ibuprofeno, irbesartan, irinotecano, dinitrato de isosorbida isotreinoína, itraconazol, ivermectina, ketoconazol, ketorolaco, lamotrigina, lanosprazol, leflunomida, lisinopril, loperamida, loratadina, lovastatina, L-triroxina, luteína, licopeno, medroxiprogesterona, mefepristona, mefloquina, acetato de megesterol, metadona, metoxsalen, metronidazol, metronidazol, miconazol, midazolam, miglitol, minoxidil, mitoxantrona, montelukast, nabumetona, nalbufina, naratiptan, nelfinavir, nifedipina, nilsolidipina, nilutanida, nitrofurantoína, nizatidina, omeprazol, oprevelquina, osteradiol, oxaprozina, paclitaxel, paricalcitol, paroxetina, pentazocina, pioglitazona, pizofetina, pravastatina, prednisolona, probucol, progesterona, pseudoefedrina, piridostigmina, rabeprazol, raloxifeno, refocoxib, repaglinida, rifabutina, rifapentina, rimexolona, ritanovir, rizatriptan, rosigiltazona, saquinavir, sertralina, sibutramina, citrato de sildenafil, simvastatina, sirolimus, espironolactona, sumatriptan, tacrina, tacrolimus, tamoxifeno, tamsulosina, targretina, tazaroteno, telmisartan, tenipósido, terbinafina, terzosina, tetrahidrocannabinol, tiagabina, ticlidopina, tirofibrano, tizanidina, topiramato, topotecano, toremifeno, tramadol, tretinoína, troglitazona, trovafloxacina, valsarían, venlafaxina, vertoporfina, vigabatrina, vitamina A, vitamina D1, vitamina E, vitamina K, zafirlukast, zileuton, zolmitriptan, Zolpidem, zopiclona, o una combinación de ello.
  9. 9. La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde el portador farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste de solventes, reguladores, antioxidantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, excipientes estabilizantes, agentes potenciadores de absorción, agentes retardantes de absorción, polímeros hidrofílicos, péptidos, proteínas, monosacáridos, disacáridos, carbohidratos, agentes quelantes, alcoholes de azúcar, tensoactivos, y combinaciones de ello.
  10. 10. La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde el etoxidiglicol está en combinación con al menos un potenciador de difusión adicional.
  11. 11. La composición de conformidad con la reivindicación 10, en donde al menos el potenciador de difusión adicional es un 1,3-butilenglicol, isopentildiol, 1,2-pentanodiol, propilenglicol, 2-metilpropan-2-ol, propan-2-ol, etil-2-hidroxipropanoato, hexan-2,5-diol, di(2-hidroxipropil)éter, pentan-2,4-diol, acetona, polioxietilen(2)metiléter, ácido 2-hidroxipropiónico, ácido 2-hidroxioctanoico, propan-1-ol, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, butan-1,4-diol, dipelargonato de propilenglicol, esteariléter de polioxipropileno 15, alcohol octílico, éster de polioxietileno de alcohol oleílico, alcohol oleílico, alcohol laurílico, dioctiladipato, dicapriladipato, diisopropiladipato, diisopropilsebacato, dibutilsebacato, dietilsebacato, dimetilsebacato, dioctilsebacato, dibuilsuberato, dioctilazelato, dibencilsebacato, dibutilftalato, dibutilazelato, etilmiristato, dimetilazelato, butilmiristato, dibutilsuccinato, didecilftalato, deciloleato, etilcaproato, etilsalicilato, isopropilpalmitato, laurato de etilo, 2-etil-hexilpelargonato, isopropilisoestearato, laurato de butilo, bencilbenzoato, butilbenzoato, laurato de hexilo, etilcaprato, etilcaprilato, butilestearato, bencilsalicilato, ácido 2-hidroxioctanoico, dimetilsulfóxido, metilsufonilmetano, n,n-dimetilacetamida, n,n-dimetilformamida, 2-pirrolidona, 1 -metil-2-pirrolidona, 5-metil-2-pirrolidona, 1,5-dimetil-2-pirrolidona, 1 -etil-2-pirrolidona, óxidos de fosfina, éster de azúcar, alcohol tetrahidrofurfurílico, urea, dietil-m-toluamida, 1-dodecilazaciloheptan-2-ona, o una combinación de ello.
  12. 12. La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde el solubilizante se selecciona del grupo que consiste de dextranos de polioxialquileno, ésteres de ácidos grasos de sacarosa, éteres de alcoholes grasos de oligoglucósidos, ésteres de ácidos grasos de glicerol, ésteres de ácidos grasos de polioxietilenos, ésteres de sorbitán de ácidos grasos polietoxilados, ésteres de ácidos grasos de poli(óxido de etileno), éteres de alcoholes grasos de poli(óxido de etileno), alquilfenoléteres de poli(óxido de etileno), copolímeros de bloque de polioxietileno-polioxipropileno, aceites etoxilados, o una combinación de ello.
  13. 13. La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde el fosfolípido comprende lecitina, y el potenciador de difusión comprende propilenglicol en combinación con etoxidiglicol.
  14. 14. Una composición farmacéutica que comprende la composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde el portador farmacéuticamente aceptable incluye una fase oleosa, una fase acuosa opcional, y una fase de neutralización opcional.
  15. 15. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, en donde la fase oleosa comprende emolientes, alcoholes grasos, emulsores, y combinaciones de ello.
  16. 16. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, en donde el emoliente se selecciona del grupo que consiste de benzoatos de alquilo C12-15, triglicéridos cápricos-caprílicos, aceites derivados de vegetales, capratos, linoleatos, dilinoleatos, isoestearatos, fumaratos, sebacatos, lactatos, citratos, estearatos, palmitatos, triglicéridos sintéticos de cadena mediana, aceites de silicona, polímeros y combinaciones de ello; el alcohol graso se selecciona del grupo que consiste de alcohol cetílico, alcohol estearílico, alcohol cetearílico, alcohol laurílico y combinaciones de ello; y el emulsor se selecciona del grupo que consiste de estearato de glicerilo, estearato de polietilenglicol 100, ácidos grasos neutralizados, ácidos grasos parcialmente neutralizados, estearato de polietilenglicol 150, laurato de polietilenglicol 8, oleato de polietilenglicol, estearato de polietilenglicol 8, estearato de polietilenglicol 20, estearato de polietilenglicol 40, diestearato de polietilenglicol 150, diestearato de polietilenglicol 8, y combinaciones de ello.
  17. 17. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, en donde la fase acuosa comprende el potenciador de difusión en combinación con un modificador de viscosidad seleccionado del grupo que consiste de polímeros reticulados de ácido acrílico, pululano, manano, escleroglucanos, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, goma guar, goma guar de hidroxipropilo, goma xantana, goma de acacia, goma arábiga, tragacanto, galactano, goma de carobo, goma karayá, goma de algarrobo, carragenina, pectina, amilopectina, agar, semilla de membrillo, almidón de arroz, almidón de maíz, almidón de papa, almidón de trigo, extracto de algas, dextrano, succinoglucano, almidón de carboximetilo, almidón de metilhidroxipropilo, alginato de sodio, ésteres de propilenglicol de ácido algínico, poliacrilato de sodio, polietilacrilato, poliacrilamida, polietilenimina, bentonita, silicato de aluminio y magnesio, laponita, hectonita, y ácido silícico anhidro.
  18. 18. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, en donde la fase acuosa comprende agua, glicerina, propilenglicol, etoxidiglicol, fenoxietanol, y polímeros reticulados de ácido acrílico.
  19. 19. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, en donde la fase de neutralización comprende componentes seleccionados del grupo que consiste de agua, aminas, lactato de sodio, ácido láctico, y combinaciones de ello.
  20. 20. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, que además comprende un pigmento.
  21. 21. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, en donde la fase oleosa comprende alcohol cetílico, alcohol estearílico, estearato de glicerilo, estearato de polietilenglicol, y uno de benzoatos de alquilo C12-15 y triglicérido cáprico-caprílico; en donde la fase acuosa comprende glicerina, propilenglicol, etoxidiglicol, fenoxietanol, agua purificada, y un polímero de ácido acrílico reticulado en donde la fase de neutralización comprende agua purificada, trietanolamina, lactato de sodio, y ácido láctico; y en donde el pigmento comprende dióxido de titanio.
  22. 22. La composición de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-21, para su uso en el tratamiento del cáncer.
  23. 23. La composición para su uso de conformidad con la reivindicación 22, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste de leucemias, linfomas, carcinomas y sarcomas.
  24. 24. La composición para su uso de conformidad con la reivindicación 22, en donde el cáncer es un melanoma.
  25. 25. La composición para su uso de conformidad con la reivindicación 22, en donde el cáncer es un carcinoma de células escamosas.
ES08732635T 2007-03-22 2008-03-21 Formulaciones tópicas que tienen biodisponibilidad aumentada Active ES2755840T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US91955407P 2007-03-22 2007-03-22
PCT/US2008/057786 WO2008116135A2 (en) 2007-03-22 2008-03-21 Topical formulations having enhanced bioavailability

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2755840T3 true ES2755840T3 (es) 2020-04-23

Family

ID=39766784

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES08732635T Active ES2755840T3 (es) 2007-03-22 2008-03-21 Formulaciones tópicas que tienen biodisponibilidad aumentada

Country Status (10)

Country Link
US (4) US8454945B2 (es)
EP (2) EP2136787B1 (es)
AU (2) AU2008228764B2 (es)
BR (1) BRPI0809164B8 (es)
CA (2) CA2823407C (es)
ES (1) ES2755840T3 (es)
MX (3) MX363435B (es)
NO (1) NO20093032L (es)
WO (1) WO2008116135A2 (es)
ZA (1) ZA201400071B (es)

Families Citing this family (129)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0752317A (ja) * 1993-08-13 1995-02-28 Asahi Shiyueebell Kk 積層板
US7914814B2 (en) 1997-09-17 2011-03-29 Strategic Science & Technologies, Llc Topical delivery of arginine of cause beneficial effects
US7629384B2 (en) * 1997-09-17 2009-12-08 Strategic Science & Technologies, Llc Topical delivery of L-arginine to cause beneficial effects
EP1732577B1 (en) * 2004-02-23 2013-04-10 Strategic Science & Technologies, LLC Topical delivery of l-arginine to improve body and skin appearance
US9226909B2 (en) 2004-04-19 2016-01-05 Strategic Science & Technologies, Llc Beneficial effects of increasing local blood flow
US20110028548A1 (en) * 2004-04-19 2011-02-03 Strategic Science & Technologies, Llc Beneficial effects of increasing local blood flow
ES2429443T3 (es) * 2004-04-19 2013-11-14 Strategic Science & Technologies, Llc Suministro transdérmico de sustancias beneficiosas efectuado mediante un entorno de fuerza iónica elevada
MX337634B (es) 2008-02-04 2016-03-14 Teva Womens Health Inc Anillos intravaginales monoliticos que comprenden progesterona y metodos de manufactura y uso de los mismos.
WO2009101412A1 (en) * 2008-02-13 2009-08-20 Cipla Limited Topical pharmaceutical composition
EP2271325A4 (en) 2008-04-11 2011-11-09 Cytotech Labs Llc METHODS AND USE OF INDUCING APOPTOSIS IN CANCER CELLS
GB2465746B (en) * 2008-11-21 2011-02-16 Fortune Apex Dev Ltd Pharmaceutical composition for topical application
WO2010077723A1 (en) * 2009-01-05 2010-07-08 Hauck John F Method for treating nocturia
US9775802B2 (en) 2009-03-24 2017-10-03 Bausch & Lomb Incorporated Method for preparing suspensions of low-solubility materials
US20100247666A1 (en) * 2009-03-24 2010-09-30 Macleod Steven K Method for Preparing Suspensions of Low-Solubility Materials
WO2010129328A2 (en) 2009-04-28 2010-11-11 Surmodics, Inc. Devices and methods for delivery of bioactive agents
EA201101519A1 (ru) 2009-05-11 2012-10-30 БЕРГ БАЙОСИСТЕМЗ, ЭлЭлСи Способы диагностики метаболических нарушений, использующие эпиметаболические переключатели, многоаспектные внутриклеточные молекулы или факторы влияния
RU2505291C2 (ru) * 2009-06-24 2014-01-27 СТРАТЕДЖИК САЙЕНС ЭНД ТЕКНОЛОДЖИЗ, ЭлЭлСи Топическая композиция, содержащая ибупрофен
WO2010151241A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Strategic Science & Technologies, Llc Topical composition containing naproxen
US12138268B2 (en) 2009-06-24 2024-11-12 Strategic Science & Technologies, Llc Treatment of erectile dysfunction and other indications
US11684624B2 (en) 2009-06-24 2023-06-27 Strategic Science & Technologies, Llc Treatment of erectile dysfunction and other indications
AU2015203547B2 (en) * 2009-06-24 2017-05-18 Strategic Science & Technologies, Llc Topical composition containing ibuprofen
US20120251525A1 (en) * 2009-06-30 2012-10-04 Streeper Robert T Method of utilizing azelaic acid esters to modulate communications mediated by biological molecules
SI2387391T1 (sl) * 2009-07-24 2017-04-26 Mika Pharma Gesellschaft Fuer Die Entwicklung Und Vermarktung Pharmazeutischer Produkte Mbh Postopek za pripravo tekočega sestavka, ki se nanaša na kožo v obliki pene, in sestavka, ki se lahko nanaša topično
EP2504034A4 (en) 2009-11-27 2014-03-19 Nuvo Res Inc Topical ibuprofen formulations
US20110150856A1 (en) 2009-12-21 2011-06-23 Sarah Bacus Compositions and methods for treatment of vitiligo
US20110150798A1 (en) * 2009-12-21 2011-06-23 Sarah Bacus Compositions and methods for increasing cellular far and bleaching skin
DK2544663T3 (en) * 2010-03-12 2018-04-16 Berg Llc INTRAVENOUS FORMULATIONS OF COENZYM Q10 (CoQ10) AND PROCEDURES FOR USING IT
KR20130028967A (ko) * 2010-06-23 2013-03-20 브라잇사이드 이노베이션스 인크. 레시틴 캐리어 베시클 및 이의 제조 방법
WO2012043801A1 (ja) * 2010-09-30 2012-04-05 積水メディカル株式会社 貼付剤
DK2658551T3 (da) * 2010-12-29 2020-09-21 Strategic Science & Tech Llc Behandling af erektil dysfunktion og andre indikationer
US20140004176A1 (en) * 2010-12-29 2014-01-02 Strategic Science & Techologies Delivery of treatments transdermally for fungal infections and other indications
WO2012092523A1 (en) * 2010-12-29 2012-07-05 Strategic Science & Technologies, Llc Systems and methods for treatment of allergies and other indications
CN103442722A (zh) * 2010-12-29 2013-12-11 战略科学与技术有限责任公司 Cox-2抑制剂和相关的化合物、及其递送系统和方法
CN103327965B (zh) 2011-01-25 2017-07-18 宝洁公司 脂质体和包含脂质体的个人护理组合物
US20160235669A1 (en) * 2011-03-21 2016-08-18 Food Industry Research And Development Institute Process for preparing water dispersions containing high concentration of nano/submicron, hydrophobic, functional compounds and water dispersions obtainable therefrom
WO2012138765A1 (en) 2011-04-04 2012-10-11 Berg Pharma Llc Methods of treating central nervous system tumors
US9757497B2 (en) 2011-05-20 2017-09-12 Surmodics, Inc. Delivery of coated hydrophobic active agent particles
US9861727B2 (en) 2011-05-20 2018-01-09 Surmodics, Inc. Delivery of hydrophobic active agent particles
US10213529B2 (en) 2011-05-20 2019-02-26 Surmodics, Inc. Delivery of coated hydrophobic active agent particles
JP5932993B2 (ja) 2011-06-17 2016-06-08 バーグ エルエルシー 吸入可能な医薬組成物
KR101808078B1 (ko) * 2011-08-10 2017-12-13 주식회사 아이피어리스 리조레시친 및 글리세로포스포콜린을 이용한 리포좀 제제, 및 이를 포함하는 퍼스널 케어 조성물
JP2013060393A (ja) * 2011-09-13 2013-04-04 Nitto Denko Corp 経皮吸収促進用組成物および貼付製剤
JP5820206B2 (ja) 2011-09-13 2015-11-24 日東電工株式会社 経皮吸収促進用組成物および貼付製剤
JP5820207B2 (ja) 2011-09-13 2015-11-24 日東電工株式会社 経皮吸収促進用組成物および貼付製剤
CN102366409B (zh) * 2011-09-14 2013-03-20 海南灵康制药有限公司 一种尼扎替丁脂质体固体制剂
US8633178B2 (en) 2011-11-23 2014-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US9468599B2 (en) 2011-12-27 2016-10-18 Cmpd Licensing, Llc Composition and method for compounded therapy
US9962391B2 (en) 2011-12-27 2018-05-08 Cmpd Licensing, Llc Composition and method for compounded therapy
US10813897B2 (en) 2011-12-27 2020-10-27 Cmpd Licensing, Llc Composition and method for compounded therapy
US11213500B2 (en) 2011-12-27 2022-01-04 Cmpd Licensing, Llc Composition and method for compounded therapy
US11213501B2 (en) 2011-12-27 2022-01-04 Cmpd Licensing, Llc Composition and method for compounded therapy
CN104507308A (zh) 2012-06-01 2015-04-08 博格有限责任公司 用辅酶q10治疗实体肿瘤的方法
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
CN102727438B (zh) * 2012-06-29 2014-07-02 海南美兰史克制药有限公司 瑞格列奈脂质体固体制剂
SI2877155T1 (sl) 2012-07-26 2021-04-30 Camurus Ab Opioidne formulacije
SG10201703964TA (en) 2012-07-26 2017-06-29 Camurus Ab Opioid formulations
WO2014071387A1 (en) * 2012-11-05 2014-05-08 Surmodics, Inc. Composition and method for delivery of hydrophobic active agents
US11246963B2 (en) 2012-11-05 2022-02-15 Surmodics, Inc. Compositions and methods for delivery of hydrophobic active agents
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
AU2014209141B2 (en) 2013-01-24 2018-05-10 Palvella Therapeutics, Inc. Compositions for transdermal delivery of mTOR inhibitors
US20140243300A1 (en) * 2013-02-28 2014-08-28 Precision Dermatology, Inc. Controlling the Bioavailability of Active Ingredients in Topical Formulations
CA2902787A1 (en) * 2013-02-28 2014-09-04 Precision Dermatology, Inc. Topical formulations of corticosteroids with enhanced bioavailability
US9511144B2 (en) 2013-03-14 2016-12-06 The Proctor & Gamble Company Cosmetic compositions and methods providing enhanced penetration of skin care actives
US20140276360A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Electrophorectic drug coated balloon and conductive polymer coating
BR112015025424A2 (pt) 2013-04-08 2017-07-18 Berg Llc tratamento de câncer usando terapias de combinação de coenzima q10
CA2923216A1 (en) 2013-09-04 2015-03-12 Berg Llc Methods of treatment of cancer by continuous infusion of coenzyme q10
CN103432073A (zh) * 2013-09-11 2013-12-11 中国药科大学 一种肿瘤靶向纳米制剂及其制备方法
WO2015042589A1 (en) * 2013-09-23 2015-03-26 Verso PV, LLC Personal vaporizer liquid for emulsifying oil-soluble compounds and resins
US20150174254A1 (en) 2013-12-23 2015-06-25 Mcneil-Ppc, Inc. Topical gel compositions including polycaprolactone polymer and methods for enhancing the topical application of a benefit agent
US20150283163A1 (en) * 2014-04-04 2015-10-08 Organic Medical Ventures, L.L.C. Muscle treatment composition and method making same
CA2947767A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US11696883B2 (en) * 2014-05-23 2023-07-11 Triple Hair Inc. Compositions for reducing hair loss and/or increasing hair regrowth
RU2016141135A (ru) 2014-07-29 2018-08-28 Терапьютиксмд, Инк. Трансдермальный крем
US10561627B2 (en) 2014-12-31 2020-02-18 Eric Morrison Ibuprofen nanoparticle carriers encapsulated with hermetic surfactant films
US10596117B1 (en) 2014-12-31 2020-03-24 Eric Morrison Lipoleosomes as carriers for aromatic amide anesthetic compounds
US11007161B1 (en) 2014-12-31 2021-05-18 Eric Morrison Ibuprofen nanoparticle carriers encapsulated with hermatic surfactant films
AU2016215173B2 (en) * 2015-02-05 2019-11-21 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Compositions and methods for treatment of edema
US20160346221A1 (en) 2015-06-01 2016-12-01 Autotelic Llc Phospholipid-coated therapeutic agent nanoparticles and related methods
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
US9585867B2 (en) 2015-08-06 2017-03-07 Charles Everett Ankner Cannabinod formulation for the sedation of a human or animal
US9610242B2 (en) 2015-08-18 2017-04-04 Concept Labs, Inc. Water-gel emulsion compositions and methods
US20170106020A1 (en) * 2015-10-19 2017-04-20 Stanley James Harless Anesthetic/analgesic composition
US20170189350A1 (en) 2015-11-16 2017-07-06 Berg Llc Methods of treatment of temozolomide-resistant glioma using coenzyme q10
WO2017173071A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
WO2017214201A1 (en) * 2016-06-06 2017-12-14 Thesan Pharmaceuticals, Inc. Formulations for substituted 3-pyrrolidines, compositions containing, and uses of, same
WO2017214725A1 (en) * 2016-06-13 2017-12-21 Uti Limited Partnership Methods and compositions for modulating opioid withdrawal symptoms
CN108066767A (zh) * 2016-11-17 2018-05-25 北京科百大科技有限责任公司 一种稳定的含伊维菌素类药物的自乳化固体组合物
US10898446B2 (en) 2016-12-20 2021-01-26 Surmodics, Inc. Delivery of hydrophobic active agents from hydrophilic polyether block amide copolymer surfaces
CN110520097B (zh) 2017-01-06 2023-10-27 帕尔维拉治疗股份有限公司 Mtor抑制剂的无水组合物及其使用方法
KR102560269B1 (ko) * 2017-03-24 2023-07-28 조이더마 아게 약제학적 조성물
GB201706969D0 (en) * 2017-05-02 2017-06-14 Medherant Ltd Formulation
FI3634391T3 (fi) 2017-05-17 2025-03-31 Bpgbio Inc Koentsyymi q10 -valmisteiden käyttö epidermolysis bullosan hoidossa ja ehkäisyssä
KR20240155974A (ko) 2017-09-11 2024-10-29 아토사 테라퓨틱스, 인크. 엔독시펜을 제조 및 사용하는 방법
CA3074302A1 (en) * 2017-09-11 2019-03-14 Atossa Therapeutics, Inc. Topical compositions and methods for treatment
US20190083527A1 (en) 2017-09-15 2019-03-21 Ampersand Biopharmaceuticals, Inc. Method of administration and treatment
CN107522735A (zh) * 2017-09-21 2017-12-29 安徽元创科技有限公司 以溶剂法生产低粘度磷脂产品的方法
EP3817743A4 (en) 2018-07-02 2022-07-06 Palvella Therapeutics, Inc. ANHYDROUS COMPOSITIONS OF MTOR INHIBITORS AND METHODS OF USE
MX2021012399A (es) 2019-04-12 2021-12-10 Ecolab Usa Inc Limpiador antimicrobiano multiuso y métodos de fabricación y uso de este.
CA3145867A1 (en) 2019-07-03 2021-01-07 Atossa Therapeutics, Inc. Sustained release compositions of endoxifen
US12539302B2 (en) 2019-08-07 2026-02-03 Aneira Pharma, Inc. Methods and compositions for the treatment of hair loss
MX2021014220A (es) 2019-08-07 2022-04-06 Aneira Pharma Inc Composiciones para el tratamiento de la perdida del cabello.
US12226552B2 (en) 2019-09-30 2025-02-18 Surmodics, Inc. Active agent depots formed in situ
WO2021102356A1 (en) 2019-11-20 2021-05-27 Berg Llc Combination therapy of a coenzyme q10 compound and radiation therapy for treatment of glioma
CN111166735B (zh) * 2020-01-15 2023-08-18 延边大学 邻苯二甲酸-双-(2-乙基庚基)酯在抑制脂肪蓄积中的应用
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations
CN111407893A (zh) * 2020-04-26 2020-07-14 深圳大学 p38-MAPK信号通路的抑制剂在制备用于治疗鼻咽癌的药物中的应用
EP4142692A4 (en) * 2020-04-30 2024-05-22 Blue Sky Innovation, LLC Superoxide dismutase compositions and methods
CN115942870A (zh) * 2020-07-09 2023-04-07 西姆莱斯股份公司 具有杀病毒和/或抗病毒活性的组合物
US11179353B1 (en) * 2020-09-22 2021-11-23 Rythera Therapeutics, Inc. Composition and method for prevention and treatment of radiation dermatitis
JP2024503463A (ja) * 2021-01-13 2024-01-25 ダイブ バイオサイエンシーズ，インク． 薬剤投与用の経皮浸透製剤
WO2022155341A1 (en) * 2021-01-13 2022-07-21 Dyve Biosciences, Inc. Transdermal formulations for phosphodiesterase-5 inhibitors
US12150461B2 (en) * 2021-05-04 2024-11-26 Sovida Solutions Ltd. Nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) compositions, methods of manufacturing thereof, and methods of use thereof
KR102730602B1 (ko) * 2021-06-24 2024-11-18 주식회사 종근당 칸데사르탄, 암로디핀 및 아토르바스타틴을 포함하는 약제학적 복합제제
US20230095495A1 (en) * 2021-09-30 2023-03-30 L'oreal Skin conditioning composition with high concentration of urea to boost the skincare actives
BE1030538B1 (nl) * 2022-05-18 2023-12-19 Bogaert Gina Van Liposomaal preparaat met ingekapselde hormonen, werkwijze voor de productie en gebruik ervan
CN114939115B (zh) * 2022-06-09 2023-07-25 上海智同医药科技有限公司 一种药物组合物及由其制成的微丸和胶囊
CN115069241A (zh) * 2022-06-10 2022-09-20 同济大学 膦辅助补丁调制负载性金纳米簇及制备方法和催化应用
WO2024174011A1 (pt) * 2023-02-24 2024-08-29 Rossi Bergmann Bartira Lipossoma, método de preparo de um lipossoma, composição intranasal compreendendo lipossoma, método de preparo de composição intranasal, kit e uso da composição
WO2025155991A2 (en) 2024-01-19 2025-07-24 Bpgbio, Inc. Predictive biomarkers for response to coenzyme q10 treatment in pancreatic cancer

Family Cites Families (207)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4525350A (en) 1975-02-20 1985-06-25 The New England Institute, Inc. Methods of stimulating host defense system with coenzymes Q4 to Q.sub.1
IT1157269B (it) 1982-03-19 1987-02-11 Seuref Ag Nuove formulazioni farmaceutiche contenenti il coenzima q10 adatte per la somministrazione topica
JPS58201711A (ja) 1982-05-19 1983-11-24 Eisai Co Ltd ユビデカレノン含有リポソ−ム被覆体
US4515736A (en) 1983-05-12 1985-05-07 The Regents Of The University Of California Method for encapsulating materials into liposomes
US4895727A (en) 1985-05-03 1990-01-23 Chemex Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical vehicles for exhancing penetration and retention in the skin
US5651991A (en) 1987-10-28 1997-07-29 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Drug carriers
GB8811410D0 (en) * 1988-05-13 1988-06-15 Unilever Plc Treatment of skin disorders
US5015483A (en) 1989-02-09 1991-05-14 Nabisco Brands, Inc. Liposome composition for the stabilization of oxidizable substances
US5585112A (en) 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
US5580575A (en) 1989-12-22 1996-12-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic drug delivery systems
US5962243A (en) 1990-04-18 1999-10-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods for the identification of farnesyltransferase inhibitors
WO1992008685A1 (fr) 1990-11-14 1992-05-29 L'oreal Composes amphiphiles non-ioniques derives du glycerol, leur procede de preparation, composes intermediaires correspondants et compositions contenant lesdits composes
SE502569C2 (sv) 1991-05-31 1995-11-13 British Tech Group Användning av en immunologiskt inert matris av en sterol och saponiner som kan bilda sfäriska nanopartiklar med snäv storleksfördelning som läkemedelsbärare, partiklar, komposition samt kit
US5378461A (en) 1991-07-12 1995-01-03 Neigut; Stanley J. Composition for the topical treatment of skin damage
US6461593B1 (en) 1992-02-19 2002-10-08 Biomedical And Clinical Research Therapy with coenzyme Q10 to reduce subgingival microorganisms in patients with periodontal disease
JPH07504198A (ja) 1992-02-24 1995-05-11 イースト カロライナ ユニバーシティ デヒドロエピアンドロステロンおよびその類縁体を用いる処置によって発癌を抑制する方法
US5602184A (en) 1993-03-03 1997-02-11 The United States Of America As Represented By Department Of Health And Human Services Monoterpenes, sesquiterpenes and diterpenes as cancer therapy
ATE166573T1 (de) 1993-03-24 1998-06-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung einer liposomendispersion im hochdruckbereich
US7083572B2 (en) 1993-11-30 2006-08-01 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Therapeutic delivery systems
DE4410238A1 (de) 1994-03-25 1995-09-28 Beiersdorf Ag Hautpflegemittel
US20020049422A1 (en) 1994-03-31 2002-04-25 Brewitt Barbara A. Homeopathic preparations
JPH10509732A (ja) 1994-12-06 1998-09-22 ライアン・ファーマスーティカルス・インコーポレーテッド 水溶性ユビキノン組成物、プロドラッグおよびこれに関連した方法
US6005086A (en) 1995-01-13 1999-12-21 The Salk Institute For Biological Studies Farnesoid activated receptor polypeptides, and nucleic acid encoding the same
DE19537027A1 (de) 1995-10-05 1997-04-10 Beiersdorf Ag Hautpflegemittel für alte Haut
US5944012A (en) 1996-03-25 1999-08-31 Pera; Ivo E. Method for dispensing antioxidant vitamins by inhalation background of the invention
DE19615577A1 (de) 1996-04-19 1997-10-23 Beiersdorf Ag Verwendung von Salicin als antiirritativer Wirkstoff in kosmetischen und topischen dermatologischen Zubereitungen
US5891465A (en) 1996-05-14 1999-04-06 Biozone Laboratories, Inc. Delivery of biologically active material in a liposomal formulation for administration into the mouth
GB9625895D0 (en) 1996-12-13 1997-01-29 Riley Patrick A Novel compound useful as therapeutic agents and assay reagents
ATE201988T1 (de) 1997-02-11 2001-06-15 Mse Pharmazeutika Gmbh Transdermale, orale und intravenöse zubereitungen von 2,3-dimethoxy-5-methyl-6-decaprenyl-1,4- benzochinon
US20040228910A1 (en) 1997-02-11 2004-11-18 Mse Pharmazeutika Gmbh Transdermal, oral and intravenous formulations of 2, 3-dimethoxy-5-methyl-6-decaprenyl-1, 4-benzoquinone
EP1007018B1 (de) 1997-02-12 2003-10-08 MSE Pharmazeutika GmbH Verwendung von 2,3-dimethoxy-5-methyl-6-decaprenyl-1,4-benzochinon inder behandlung von tinnitus
US6372234B1 (en) 1997-05-27 2002-04-16 Sembiosys Genetics Inc. Products for topical applications comprising oil bodies
US6599513B2 (en) 1997-05-27 2003-07-29 Sembiosys Genetics Inc. Products for topical applications comprising oil bodies
EP1009383A1 (en) 1997-09-04 2000-06-21 Biozone Laboratories, Inc. Oral liposomal delivery system
US6696484B2 (en) 1997-10-31 2004-02-24 University Of Chicago Office Of Technology And Intellectual Property Method and compositions for regulation of 5-alpha reductase activity
US6576660B1 (en) 1997-10-31 2003-06-10 Arch Development Corporation Methods and compositions for regulation of 5-α-reductase activity
WO1999026657A1 (en) 1997-11-25 1999-06-03 Musc Foundation For Research Development Inhibitors of nitric oxide synthase
US6372880B1 (en) 1997-12-25 2002-04-16 Mitsui Chemicals, Inc. Copolymer and process for preparing the same
AU3169999A (en) 1998-04-14 1999-11-01 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Process for producing isoprenoid compounds by using microorganisms and method for detecting compounds having antibacterial or herbicidal activity
US6503523B2 (en) 1998-05-07 2003-01-07 Gs Development A.B. Skin care agents containing combinations of active agents consisting of vitamin a derivatives and UBI- or plastoquinones
DE19828081C2 (de) 1998-06-24 2000-08-10 Cognis Deutschland Gmbh W/O-Emulsionsgrundlagen
DE59905858D1 (de) 1998-07-16 2003-07-10 Cognis Deutschland Gmbh Verwendung von pit-emulsionen
US6048886A (en) 1998-10-05 2000-04-11 Neigut; Stanley Compositions and delivery systems for the topical treatment of psoriasis and other conditions of the skin
US20040034107A1 (en) 1999-02-11 2004-02-19 Mse Pharmazeutika Gmbh Ubiquinone Qn for the treatment of pain
US7374779B2 (en) 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
US20030104048A1 (en) 1999-02-26 2003-06-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical dosage forms for highly hydrophilic materials
US6482943B1 (en) 1999-04-30 2002-11-19 Slil Biomedical Corporation Quinones as disease therapies
US6803193B1 (en) 1999-06-23 2004-10-12 The Penn State Research Foundation Methods to identify modulators of the mevalonate pathway in sterol synthesis
ATE304344T1 (de) 1999-07-02 2005-09-15 Cognis Ip Man Gmbh Mikrokapseln - iii
US20030104080A1 (en) 1999-09-07 2003-06-05 Singh Parashu Ram Topical urea composition
US6630160B1 (en) 1999-09-07 2003-10-07 Genetic Services Management, Inc. Process to modulate disease risk with doses of a nutraceutical
US20060204458A1 (en) * 2000-10-26 2006-09-14 Holloway William D Jr Anti-aging methods and composition
US20030180352A1 (en) 1999-11-23 2003-09-25 Patel Mahesh V. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US7083780B2 (en) 1999-12-11 2006-08-01 Cognis Deutschland Gmbh & Co. Kg Cosmetic composition containing hydroxyethers
EP1239826A2 (de) 1999-12-20 2002-09-18 Cognis France S.A. Kosmetische und/oder pharmazeutische zubereitungen
US20020044913A1 (en) 2000-02-11 2002-04-18 Hamilton Nathan D. Cosmetics to support skin metabolism
FR2804864B1 (fr) 2000-02-11 2003-04-04 Serobiologiques Lab Sa Extraits de residus issus de la fabrication du vin et leur utilisation en cosmetique ou pharmacologie
DE50115609D1 (de) 2000-02-17 2010-10-14 Basf Se Wässrige Dispersion wasserunlöslicher organischer UV-Filtersubstanzen
DE10007322A1 (de) 2000-02-17 2001-08-23 Cognis Deutschland Gmbh Perlglanzmittel
FR2805464B1 (fr) 2000-02-25 2003-02-14 Serobiologiques Lab Sa Preparations cosmetiques contenant des extraits de la plante mourera fluviatilis
DE10009996B4 (de) 2000-03-02 2005-10-13 Cognis Ip Management Gmbh Feststoffgranulate mit monodisperser Korngrößenverteilung, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung
AU2001249510A1 (en) 2000-03-27 2001-10-08 Schott Glas New cosmetic, personal care, cleaning agent, and nutritional supplement compositions comprising bioactive glass and methods of making and using the same
US6447760B2 (en) * 2000-05-08 2002-09-10 Playtex Products, Inc. Sunless tanning compositions
US6468552B1 (en) 2000-06-02 2002-10-22 Neutrogena Corporation Stabilized compositions containing oxygen-labile active agents
DE10031703A1 (de) 2000-06-29 2002-01-10 Beiersdorf Ag Verwendung von Calcium freisetzenden oder bindenden Substanzen zur gezielten Schächung oder Stärkung der Barrierefunktion der Haut
EP1170015A1 (de) 2000-07-06 2002-01-09 Laboratoires Serobiologiques(Societe Anonyme) Verwendung von Extrakten des Pilzes Grifola frondosa
DE10033022A1 (de) 2000-07-07 2002-01-17 Cognis Deutschland Gmbh Aerosole
DE10034619A1 (de) 2000-07-17 2002-01-31 Cognis Deutschland Gmbh Aniontensidfreie niedrigviskose Trübungsmittel
DE10036655A1 (de) 2000-07-26 2002-02-07 Basf Ag Kosmetische oder dermatologische Zubereitungen zur Vermeidung von Hautschädigungen durch Peroxide
DE10036799A1 (de) 2000-07-28 2002-02-07 Beiersdorf Ag Neues Mittel zur Behandlung der Haare und der Kopfhaut
US7198801B2 (en) 2000-08-03 2007-04-03 Antares Pharma Ipl Ag Formulations for transdermal or transmucosal application
FR2813195B1 (fr) 2000-08-29 2003-04-04 Serobiologiques Lab Sa Utilisation d'extraits de la plante cassia alata dans des produits de soin
DE10048260A1 (de) 2000-09-29 2002-04-11 Beiersdorf Ag Kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an Aminoguanidin und/oder dessen Derivaten und Strukturanaloga zur Hautaufhellung von Altersflecken und/oder zur Verhinderung der Hautbräunung, insbesondere der durch UV-Strahlung hervorgerufenen Hautbräunung
DE10053328A1 (de) 2000-10-27 2002-05-08 Cognis Deutschland Gmbh Kosmetische Zubereitungen
US20070003536A1 (en) 2000-11-21 2007-01-04 Zimmerman Amy C Topical skin compositions, their preparation, and their use
DE10064818A1 (de) 2000-12-22 2002-06-27 Basf Ag Verwendung von Chroman-Derivaten in kosmetischen oder dermatologischen Zubreitungen
US6806069B2 (en) 2001-01-09 2004-10-19 Pharmachem Laboratories, Inc. Ubiquinone composition and methods related thereto
FR2819414A1 (fr) 2001-01-15 2002-07-19 Cognis France Sa Preparations cosmetiques et/ou pharmaceutiques comprenant des extraits de plantes dites a resurrection
NL1017205C2 (nl) 2001-01-26 2002-07-29 Adriaan Emanuel Hendricus Wiel Medicinale en cosmetische toepassing van hop en co-enzym Q10.
DE10113050A1 (de) 2001-03-15 2002-09-19 Beiersdorf Ag Selbstschäumende oder schaumförmige Zubereitungen organischen Hydrokolloiden
DE10113053A1 (de) 2001-03-15 2002-09-19 Beiersdorf Ag Selbstschäumende oder schaumförmige Zubereitungen mit anorganischen Gelbildnern und organischen Hydrololloiden
DE10113046A1 (de) 2001-03-15 2002-09-26 Beiersdorf Ag Selbstschäumende schaumförmige Zubereitungen mit organischen Hydrokolliden und partikulären hydrophobisierten und/oder ölabsorbierenden Festkörpersubstanzen
ATE327006T1 (de) 2001-03-23 2006-06-15 Oreal Hautbehandlungsmittel enthaltend fasern und ubichinone
US20030031688A1 (en) 2001-04-02 2003-02-13 Dipak Ghosh Cosmetic composition with improved skin moisturizing properties
US6727234B2 (en) 2001-04-03 2004-04-27 University Of Iowa Research Foundation Isoprenoid analog compounds and methods of making and use thereof
DE10118269A1 (de) 2001-04-12 2002-10-17 Cognis Deutschland Gmbh Kosmetische Zubereitungen
US6686485B2 (en) 2001-04-19 2004-02-03 Daniel David West Synthesis of coenzyme Q10, ubiquinone
US6582723B2 (en) 2001-05-03 2003-06-24 Wayne F. Gorsek Cancer immune composition for prevention and treatment of individuals
JP3742602B2 (ja) 2001-05-09 2006-02-08 株式会社カネカ 還元型補酵素ｑの安定な溶液
JP4603192B2 (ja) 2001-05-10 2010-12-22 株式会社カネカ 毛髪頭皮用組成物
DE10123771B4 (de) 2001-05-16 2019-01-10 Beiersdorf Ag Verwendung von Elektrolyten zur Stärkung der Barrierefunktion der Haut
EP1260212A1 (de) 2001-05-21 2002-11-27 Cognis France S.A. Kosmetische Mittel
US7091241B2 (en) 2001-06-01 2006-08-15 Summa Health System Nontoxic potentiation/sensitization of cancer therapy by supplementary treatment with combined vitamins C and K3
EP1262167A1 (de) 2001-06-01 2002-12-04 Cognis France S.A. Kosmetische Zubereitungen enthaltend ein Extrakt von keimenden Pflanzen
US6506915B1 (en) 2001-06-14 2003-01-14 Daniel David West Synthesis of coenzyme Q10 ubiquinone
FR2826017B1 (fr) 2001-06-15 2004-06-11 Cognis France Sa Melanges de tensioactifs
SE0102380D0 (sv) 2001-07-02 2001-07-02 Macronova Ab Kräm för behandling av åldersförändringar i huden hos människa
DE10133198A1 (de) 2001-07-07 2003-01-23 Beiersdorf Ag Kreatin enthaltende kosmetische und dermatologische Zubereitungen zur Behandlung und aktiven Prävention trockener Haut und anderer negativer Veränderungen der physiologischen Homöostase der gesunden Haut
JP2003020495A (ja) 2001-07-10 2003-01-24 Cognis Japan Ltd 油脂組成物
CH695085A5 (de) 2001-07-13 2005-12-15 Mibelle Ag Cosmetics Formulierungen zur Pflege der Haut nach Laserbehandlungen und/oder chemischen Peelings und Verwendung der Formulierungen.
TWI235146B (en) 2001-07-16 2005-07-01 Kaneka Corp Method of stabilizing reduced coenzyme q10 and method of acidic crystallization
AU2002319961A1 (en) 2001-07-27 2003-02-17 N.V. Nutricia Enteral compositions for the prevention and/or treatment of sepsis
EP1281392A1 (de) 2001-08-02 2003-02-05 Cognis France S.A. Kosmetische und/oder pharmaceutische Zubereitungen enthaltend Pflanzenextrakte
DE10139580A1 (de) 2001-08-10 2003-02-20 Beiersdorf Ag Kosmetische und dermatologische Zubereitungen in Form von O/W-Emulsionen mit einem Gehalt an Sterinen und/oder C12-C40-Fettsäuren
DE10143963A1 (de) 2001-09-07 2003-03-27 Basf Ag Kosmetische und dermatologische Zubereitungen in Form von W/O-Emulsionen, enthaltend ein aminosubstituiertes Hydroxybenzophenon
DE10143964A1 (de) 2001-09-07 2003-03-27 Basf Ag Emulgatorarme oder emulgatorfreie Systeme vom Typ Öl-in-Wasser mit einem Gehalt an Stabilisatoren und einem aminosubstituierten Hydroxybenzophenon
DE10143962A1 (de) 2001-09-07 2003-03-27 Basf Ag Kosmetische und dermatologische Zubereitungen in Form von O/W-Emulsionen, enthaltend ein aminosubstituiertes Hydroxybenzophenon
US7425320B2 (en) 2001-09-18 2008-09-16 Ciba Specialty Chemicals Corp Use of guaiol for treating the skin
DE10150725A1 (de) 2001-10-13 2003-04-17 Cognis Deutschland Gmbh Aniontensidfreie niedrigviskose Trübungsmittel
US7560123B2 (en) 2004-08-12 2009-07-14 Everett Laboratories, Inc. Compositions and methods for nutrition supplementation
EP1438017B1 (de) 2001-10-26 2006-05-10 Cognis IP Management GmbH Imprägnierlösung für kosmetiktücher
US6753325B2 (en) 2001-11-06 2004-06-22 The Quigley Corporation Composition and method for prevention, reduction and treatment of radiation dermatitis
US20030105031A1 (en) 2001-11-06 2003-06-05 Rosenbloom Richard A. Methods for the treatment of skin disorders
DE10155769A1 (de) 2001-11-14 2003-05-22 Cognis Deutschland Gmbh Kosmetische und/oder pharmazeutische Emulsionen
DE10160682A1 (de) 2001-12-11 2003-06-18 Cognis Deutschland Gmbh Emollients und kosmetische Zusammensetzungen
US6652891B2 (en) 2001-12-12 2003-11-25 Herbasway Laboratories, Llc Co-enzyme Q10 dietary supplement
DE10162026A1 (de) 2001-12-18 2003-07-03 Cognis Deutschland Gmbh Hochkonzentriert fließfähige Perlglanzkonzentrate
DE10162351A1 (de) 2001-12-18 2003-07-03 Cognis Deutschland Gmbh Kosmetische und/oder pharmazeutische Emulsionen
ITRM20010755A1 (it) 2001-12-20 2003-06-20 Simonelli Giuseppe Uso del chinone q10 per il trattamento delle malattie oculari.
US20030129253A1 (en) 2002-01-03 2003-07-10 Milley Christopher J. Stable aqueous suspension
TW200302056A (en) 2002-01-18 2003-08-01 Kaneka Corp Method for stabilizing reduced coenzyme Q10 and composition therefor
US20050118209A1 (en) 2002-01-18 2005-06-02 Basf Aktiengesellschaft Cosmetic or dermatological preparations for preventing damages to skin caused by peroxides
AU2003205656B2 (en) 2002-01-31 2007-09-06 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Micropigment mixtures
JP4510466B2 (ja) 2002-02-12 2010-07-21 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． 日焼け止め組成物ならびにジヒドロピリジンおよびジヒドロピラン
ES2302913T3 (es) 2002-02-14 2008-08-01 Dsm Ip Assets B.V. Formulaciones a base de coenzima q-10.
EP1340486A1 (de) 2002-03-01 2003-09-03 Cognis France S.A. Verwendung von Zuckerestern
US20030167556A1 (en) * 2002-03-05 2003-09-11 Consumers Choice Systems, Inc. Methods and devices for transdermal delivery of anti-aging compounds for treatment and prevention of facial or neck skin aging
DE10254315A1 (de) 2002-03-15 2003-10-02 Cognis Deutschland Gmbh Emollients und kosmetische Zubereitungen
DE10212528A1 (de) 2002-03-21 2003-10-02 Cognis Deutschland Gmbh Ölphasen für kosmetische Mittel
US7811594B2 (en) 2002-03-28 2010-10-12 Beiersdorf Ag Crosslinked oil droplet-based cosmetic or pharmaceutical emulsions
DE10213957A1 (de) 2002-03-28 2003-10-09 Beiersdorf Ag Vernetzte kosmetische oder pharmazeutische phospholipidhaltige Gele und Emulsionen auf der Basis von ethylenoxidhaltigen oder propylenoxidhaltigen Emulgatoren
DE10217474A1 (de) 2002-04-19 2003-11-06 Cognis Deutschland Gmbh Sonnenschutzemulsion mit Schaumspender
US20060193905A1 (en) 2002-05-14 2006-08-31 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Direct cellular energy delivery system
US7939098B2 (en) * 2002-05-23 2011-05-10 Femina Pharma Incorporated Compositions and method for transmucosal drug delivery and cryoprotection
DE10223486A1 (de) 2002-05-27 2003-12-11 Beiersdorf Ag Kosmetische und/oder dermatologische Zubereitung mit 2,3-Dibenzylbutyrolactonen
EP1371355B1 (en) 2002-06-03 2006-08-02 Ciba SC Holding AG UV-protection formulations
DE10226018A1 (de) 2002-06-12 2003-12-24 Cognis Deutschland Gmbh Zubereitungen mit konjugiertem Linolalkohol
US7147841B2 (en) 2002-06-17 2006-12-12 Ciba Specialty Chemicals Corporation Formulation of UV absorbers by incorporation in solid lipid nanoparticles
AU2003246592A1 (en) 2002-06-26 2004-01-19 Europroteome Ag Tumour marker and the use thereof for the diagnosis and treatment of tumour diseases
US6953786B2 (en) 2002-10-01 2005-10-11 The Regents Of The University Of California Compositions comprising plant-derived polyphenolic compounds and inhibitors of reactive oxygen species and methods of using thereof
EP1421929A3 (de) 2002-11-21 2004-11-24 Cognis Deutschland GmbH & Co. KG Emollients und kosmetische Zubereitungen
DE10256881A1 (de) 2002-12-05 2004-06-24 Beiersdorf Ag Neue topische Verwendung von Bis-Arylimidazo[1,2-a]thiolanderivaten
US20040110848A1 (en) 2002-12-10 2004-06-10 Peffley Dennis M Method and kit for treating cancer
CN1738592A (zh) 2003-01-20 2006-02-22 西巴特殊化学品控股有限公司 作为uv吸收剂的三嗪衍生物
US20060073106A1 (en) 2003-02-03 2006-04-06 Dsm Ip Assets B.V. Novel stabilized cinnamic ester sunscreen compositions
US7258876B2 (en) 2003-02-05 2007-08-21 Craig Bozzacco Topical composition for treating infectious conditions of skin and mucosa
CN1208052C (zh) 2003-03-20 2005-06-29 上海家化联合股份有限公司 一种辅酶q10前体脂质体及其制备方法
KR101187002B1 (ko) 2003-03-24 2012-09-28 시바 홀딩 인코포레이티드 대칭 트리아진 유도체
US7438903B2 (en) 2003-06-06 2008-10-21 Nbty, Inc. Methods and compositions that enhance bioavailability of coenzyme-Q10
US20050000726A1 (en) 2003-06-06 2005-01-06 Honda Motor Co., Ltd. Resin encapsulated electronic component unit and method of manufacturing the same
US20060035981A1 (en) 2003-08-02 2006-02-16 Mazzio Elizabeth A Inhibition of anaerobic glucose metabolism and corresponding composition as a natural non-toxic approach to cancer treatment
US20080069779A1 (en) 2003-08-04 2008-03-20 Foamix Ltd. Foamable vehicle and vitamin and flavonoid pharmaceutical compositions thereof
US20050036976A1 (en) 2003-08-12 2005-02-17 Joel Rubin Topical skin care composition
EP1660023B1 (de) 2003-08-27 2009-01-07 Beiersdorf AG Kapsel deren kapselhülle bei topischer anwendung nicht mehr gesondert wahrnehmbar ist
US7169385B2 (en) 2003-09-29 2007-01-30 Ronald G. Udell Solubilized CoQ-10 and carnitine
US8124072B2 (en) 2003-09-29 2012-02-28 Soft Gel Technologies, Inc. Solubilized CoQ-10
WO2005032278A1 (en) 2003-09-29 2005-04-14 Soft Gel Technologies, Inc. SOLUBILIZED CoQ-10
BRPI0414858A (pt) 2003-10-02 2006-11-21 Sembiosys Genetics Inc métodos para preparação de corpos de óleo compreendendo ingredientes ativos
DE10347218A1 (de) 2003-10-10 2005-05-12 Cognis Deutschland Gmbh Sonnenschutzmittel
DE10347940A1 (de) 2003-10-15 2005-05-19 Cognis Deutschland Gmbh & Co. Kg Selbstemulgierende Zubereitungen
CN1870982B (zh) 2003-10-31 2010-05-26 株式会社钟化 含还原型辅酶q的组合物
ES2334797T3 (es) 2003-11-05 2010-03-16 Dsm Ip Assets B.V. Composicion protectora de la luz con una cantidad total reducida de filtro uv que contiene un filtro uv a base de polisiloxano.
US20050100537A1 (en) 2003-11-10 2005-05-12 Evans Gregory S. Methods and kits for reducing cellular damage, inhibiting free radical production, and scavenging free radicals in mammals
DE20320413U1 (de) 2003-11-17 2004-08-26 Beiersdorf Ag Kosmetikum mit empfindlichen Inhaltsstoffen
EP1718283B1 (en) 2004-01-22 2013-03-06 University of Miami Topical co-enzyme q10 formulations and methods of use
US20050226947A1 (en) 2004-02-04 2005-10-13 Dale Kern Agents for sequestering serum aging factors and uses therefore
WO2005079143A2 (en) 2004-02-19 2005-09-01 Occell Inc. Topical formulations for the treatment of skin conditions
US7780873B2 (en) 2004-02-23 2010-08-24 Texas A&M University System Bioactive complexes compositions and methods of use thereof
DE102004014615A1 (de) 2004-03-23 2005-10-13 Beiersdorf Ag Taurinhaltige Zubereitungen zur Verbesserung der Hautbarriere
US7182938B2 (en) 2004-04-06 2007-02-27 Basf Aktiengesellschaft Cosmetic formulations comprising ZnO nanoparticles
US20050226858A1 (en) 2004-04-09 2005-10-13 Kaneka Corporation Compositions containing reduced coenzyme Q10 and carotenoid
US7723569B2 (en) 2004-04-30 2010-05-25 National Institute Of Agrobiological Sciences Method for producing ubiquinone-10 in plant
RU2375053C2 (ru) 2004-05-18 2009-12-10 Кемийски Инштитут Новая водорастворимая форма коэнзима q10 в форме комплекса включения с бета-циклодекстрином, способ ее получения и ее применение
DE502005006284D1 (de) 2004-05-24 2009-01-29 Basf Se Keratin-bindende polypeptide
EP1768647B1 (en) * 2004-06-17 2012-08-08 Virun, Inc. Compositions comprising a mucoadhesive protein and an active principle for mucosal delivery of said agent
EP1761271B1 (en) 2004-06-18 2008-12-03 Symrise GmbH & Co. KG Blackberry extract
EP1922054B1 (en) 2004-06-28 2012-03-28 DSM IP Assets B.V. Cosmetic compositions containing protein hydrolysates
JP2006070016A (ja) 2004-08-02 2006-03-16 Kaneka Corp 還元型補酵素ｑを含有する美白用組成物
US20060051462A1 (en) 2004-09-03 2006-03-09 Wang Jimmy X Self emulsifying compositions for delivering lipophilic coenzyme Q10 and other dietary ingredients
US7288263B2 (en) * 2004-09-13 2007-10-30 Evera Laboratories, Llc Compositions and methods for treatment of skin discoloration
EP1809272A4 (en) 2004-10-18 2008-01-02 Maroon Biotech Corp METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING DAMAGES THROUGH FREE RADICALS
BRPI0517930A (pt) 2004-11-02 2008-10-21 Dsm Ip Assets Bv aditivo para preparações de protetor solar contra uv
GB0424891D0 (en) 2004-11-11 2004-12-15 Boots Co Plc Topical compositions
US20060127384A1 (en) 2004-12-09 2006-06-15 Sergio Capaccioli Coenzyme Q10 as antiapoptotic agent
NO20045674D0 (no) 2004-12-28 2004-12-28 Uni I Oslo Thin films prepared with gas phase deposition technique
US20060286046A1 (en) 2005-01-05 2006-12-21 Haber C Andrew Skin care compositions
EP1849481A4 (en) * 2005-01-07 2012-11-28 Rohto Pharma COMPOSITION FOR TOPICAL APPLICATION
US20080207560A1 (en) * 2005-01-07 2008-08-28 Ayako Harada Composition For External Use
US20060188492A1 (en) 2005-01-13 2006-08-24 Chronorx Llc, An Alaska Limited Liability Company Topical management of ocular and periocular conditions
DE102005007980A1 (de) 2005-02-22 2006-02-23 Clariant Gmbh Kosmetische, pharmazeutische oder dermatologische Zubereitungen enthaltend Copolymerwachse
CA2603403A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Zymes, Llc Skin enrichment using coq10 as the delivery system
US20070053985A1 (en) 2005-08-24 2007-03-08 Kaneka Corporation Coenzyme Q10-containing fine particle with excellent dispersibility
US20070071779A1 (en) 2005-09-26 2007-03-29 Leggit Ingenuity, Llc Compositions for delivering lipophilic agents to the intestinal mucosa and method of making thereof
US20070092469A1 (en) 2005-10-26 2007-04-26 Eric Jacobs Topically applied Glucosamine Sulfate and all its related, precursor, and derivative compounds significantly increases the skin's natural produciton of hyaluronic acid for the rejuvenation of healthier younger-looking skin; while PhosphatidylCholine is required to replace its deficiency caused by topical Dimethylaminoethanol (DMAE)
US8506956B2 (en) 2005-10-31 2013-08-13 Kaneka Corporation Method for stabilizing reduced coenzyme Q10
US9265792B2 (en) 2005-11-16 2016-02-23 Patricia A. Riley Integument cell regeneration formulation
AU2006339607A1 (en) 2005-12-02 2007-09-13 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Modulators of Cdc2-like kinases (Clks) and methods of use thereof
US20070172436A1 (en) 2006-01-23 2007-07-26 Jerry Zhang Nonaqueous ascorbic acid compositions and methods for preparing same
US20070184076A1 (en) 2006-02-07 2007-08-09 Unger Evan C Liquid-filled nanodroplets for anti-cancer therapy
US20070184041A1 (en) 2006-02-09 2007-08-09 Burja Adam M Methods and compositions related to production of coenzyme q10
US7335384B2 (en) 2006-03-17 2008-02-26 4K Nutripharma International Nutrient compositions for the treatment and prevention of inflammation and disorders associated therewith
US8021659B2 (en) 2006-04-28 2011-09-20 Naidu Lp Coenzyme Q10, lactoferrin and angiogenin compositions and uses thereof
WO2007126083A1 (ja) 2006-04-28 2007-11-08 Kaneka Corporation 還元型補酵素ｑ10の安定化方法
WO2007126086A1 (ja) 2006-04-28 2007-11-08 Kaneka Corporation 還元型補酵素ｑ10の精製方法
US20080020022A1 (en) 2006-06-05 2008-01-24 Udell Ronald G Chewable co-enzyme q-10 capsule
US8894993B2 (en) 2006-08-04 2014-11-25 Natreon Inc. Mitochondria-targeted antioxidants
EA201101519A1 (ru) * 2009-05-11 2012-10-30 БЕРГ БАЙОСИСТЕМЗ, ЭлЭлСи Способы диагностики метаболических нарушений, использующие эпиметаболические переключатели, многоаспектные внутриклеточные молекулы или факторы влияния

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0809164A2 (pt) 2014-09-16
US20080233183A1 (en) 2008-09-25
MX337408B (es) 2016-03-03
US8454945B2 (en) 2013-06-04
WO2008116135A2 (en) 2008-09-25
CA2680825A1 (en) 2008-09-25
EP3607937A1 (en) 2020-02-12
US20210015748A1 (en) 2021-01-21
AU2014202278C1 (en) 2017-04-13
EP2136787B1 (en) 2019-08-21
MX363435B (es) 2019-03-22
US10588859B2 (en) 2020-03-17
US20230147697A1 (en) 2023-05-11
EP2136787A2 (en) 2009-12-30
AU2008228764A1 (en) 2008-09-25
AU2014202278A1 (en) 2014-05-22
CA2680825C (en) 2013-10-29
AU2008228764B2 (en) 2014-05-08
US20130202683A1 (en) 2013-08-08
EP2136787A4 (en) 2013-07-31
MX352434B (es) 2017-11-24
CA2823407C (en) 2016-10-18
WO2008116135A3 (en) 2008-12-24
BRPI0809164B8 (pt) 2023-02-28
ZA201400071B (en) 2014-12-23
CA2823407A1 (en) 2008-09-25
MX2009010170A (es) 2009-11-26
NO20093032L (no) 2009-10-22
BRPI0809164B1 (pt) 2020-08-04
AU2014202278B2 (en) 2016-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2755840T3 (es) Formulaciones tópicas que tienen biodisponibilidad aumentada
ES2602107T3 (es) Nanoemulsión
ES2557475T3 (es) Un portador que comprende uno o más derivados di- y/o monofosfato de agentes de transferencia de electrones
ES2675228T3 (es) Preparaciones tópicas de vasoconstrictores y métodos para proteger a las células durante la quimioterapia y radioterapia del cáncer
ES2761449T3 (es) Métodos de tratamiento de tumores sólidos que usan coenzima Q10
PT1818041E (pt) Composição farmacêutica e/ou cosmética contendo um organossiloxano e um fosfolípido
CN108348469A (zh) 治疗性组合物
EA029494B1 (ru) Способ и стероидная композиция для местного применения
US12409112B2 (en) Pressurized nanoemulsion
EP4687839A1 (en) Pressurized nanoemulsion
CN104107162B (zh) 一种微乳凝胶剂药物组合物及其制备方法
JP2018021004A (ja) ロキソプロフェンを含有してなる医薬製剤
JP2018021027A (ja) ロキソプロフェンを含有する医薬製剤
HK40023503A (en) Topical formulations having enhanced bioavailability
AU2018204106A1 (en) Topical formulations having enhanced bioavailability
ES2314365T3 (es) Utilizacion de una composicion que comprende oxido de vitamina k1 o un derivado del mismo para el tratamiento y/o la prevencion de lesiones dermatologicas en los mamiferos.
HK1139605B (en) Topical formulations having enhanced bioavailability
HK1139605A (en) Topical formulations having enhanced bioavailability
KR101822133B1 (ko) 헤파린의 국소 제제
ES2316308B1 (es) Medicamento a base de metronidazol y acido azelaico para el tratamiento por via topica de la enfermedad rosacea de mejor asimilacion, y procedimiento de preparacion.
Sahu et al. INTERNATIONAL JOURNAL OF SCIENTIFIC RESEARCH