BRPI0809416A2 - Composto com atividade detentoea e repelente de artrópode estoparasita que se alimenta de sangue, composição, e, método para sintetizar um composto - Google Patents

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Description

“COMPOSTO COM ATIVIDADE DETENTORA E REPELENTE DE ARTRÓPODE ESTOPARASITA QUE SE ALIMENTA DE SANGUE, COMPOSIÇÃO, E, MÉTODO PARA SINTETIZAR UM COMPOSTO”
CAMPO DA INVENÇÃO Esta invenção diz respeito a compostos, composições e métodos para repelir artrópodes ectoparasíticos que se alimentam de sangue, e impedir que eles pousem e se alimentem, aplicando-se em uma ou mais formulações compostos que incorporam uma ou mais porções de sulfeto de alila, dissulfeto de alila e/ou polissulfeto de alila à pele, vestimenta ou ambiente de animais, incluindo seres humanos. Ela ainda diz respeito ao grupo de compostos repelentes e dissuasivos compreendendo álcoois alifáticos de sulfeto de alila, a composições compreendendo uma ou mais porções de sulfeto de alila, dissulfeto de alila ou polissulfeto de alila e um ou mais grupos hidroxila combinados em uma outra composição com um ou mais compostos adicionais, e a formulações das ditas composições como emulsões.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO Insetos hematófagos e alguns outros artrópodes que se alimentam de sangue são ectoparasitas ubíquos de animais, incluindo seres humanos. Sendo assim, artrópodes ectoparasíticos que se alimentam de sangue constituem uma fonte principal de incômodo a seres humanos e outros animais, e são vetores de muitas doenças microbianas, assim como aquelas causadas por vírus e agentes de doença semelhantes a vírus (Harwood e James 1979).
Artrópodes que se alimentam de sangue que incomodam seres humanos e animais através de sua atividade de picada e alimentação, e frequentemente patógenos que causam doença vetorial, compreendem membros de numerosos táxons de inseto, incluindo, mas não limitados a: moscas nas Famílias Culicidae, Tabanidae, Psychodidae, Simuliidae, Muscidae e Ceratopgonidae (Ordem Díptera), percevejos nas Famílias Cimicidae e Reduviidae (Ordem Hemíptera), piolhos nas Ordens Mallophaga e Anoplura, e pulgas na Ordem Siphonaptera, assim como artrópodes que não insetos, particularmente carrapatos e ácaros na Ordem Acari (também 5 conhecido como Acarina).
Um exemplo de um incômodo significante a seres humanos e um vetor principal de patógenos que causam doença é o mosquito da febre amarela, Aedes aegypti (Díptera: Culicidae), uma espécie que se alimenta de sangue excepcionalmente resiliente que procria em qualquer recipiente 10 pequeno de água (Malavige et al. 2004). Os adultos são altamente domesticados, tipicamente repousando dentro de casa em residências, otimizando assim sua oportunidade para alimentar-se e patógenos vetoriais que causam doenças tais como febre amarela e dengue (Mackenzie et al. 2004; Malavige et al. 2004; Hill et al. 2005). Anualmente, 7,2 milhões de 15 seres humanos tomam-se infectados com febre amarela, e > 30.000 morrem da doença. Além disso, 50 a 100 milhões de seres humanos são infectados com dengue (500.000 com sua forma hemorrágica), resultando em aproximadamente 24.000 mortes anualmente (Zanotto et al. 1996; Mairuhu et al. 2004). Outras espécies de Aedes, assim como mosquitos em outros 20 gêneros, particularmente Anopheles e Culex, também são agentes que causam incômodo e vetores significantes de patógenos que causam doença.
A proteção mais eficaz contra mosquitos e outros artrópodes ectoparasíticos, é repeli-los de, ou deter seu pouso e alimentação em, hospedeiros potenciais. Até recentemente, o “repelente” conhecido mais 25 eficaz foi N,N-dietil-m-toluamida (DEET) (Fradin e Day 2002). Existem interesses associados com N,N-dietil-m-toluamida. Ele é um solvente para alguns plásticos, tintas, vernizes e tecidos sintéticos (Trigg 1996; Badolo et al. 2004; Miot et al. 2004). Quando usado sozinho ele pode atrair ao invés de repelir o A. aegypti. Finalmente, produtos excedendo 30 % de N,N-dietil-mtoluamida não são recomendados para a proteção de crianças (Pest Management Regulatory Agency 2002). Assim, existe uma forte necessidade para alternativas para N,N-dietil-m-toluamida.
Pesquisa tem levado a vários repelentes e restringentes alternativos até agora (TABELA 1), alguns deles com eficácia igual àquela de NN-dietil-m-toluamida (Bamard e Xue 2004). Muitos destes são composições naturais, e incluem óleos essenciais de plantas (cedro, alecrim, eucalipto, andiroba, erva-dos-gatos, tomilho, neem, cravo-da-índia, soja) e graxa ou óleos de animais. Ingredientes ativos em alguns destes óleos foram isolados e formulados em produtos comerciais. OFF!® botanicals, por exemplo, contêm p-mentano-3,8-diol de eucalipto limão, Eucalyptus maculata citriodon (Beldock et al. 1997; Carroll e Loye 2006) como o ingrediente ativo. Outros repelentes novos para mosquitos e outros artrópodes que são encontrados em fontes naturais incluem: 2-undecanona (metil nonil cetona) de plantas de tomate (Roe 2002, 2004, 2007; Roe et al. 2006); tetraidronootkatone (l,4,4a,5,6,7,8,10-octaidro-6-isopropil-4,4a-dimetil-2(lH)-naftalenona) e
1,10-diidronootkatone (1,4,4a,5,6,7,8,10-octaidro-6-isopropenil-4,4a-dimetil2(lH)-naftalenona) de cedro amarelo (Zhu et al. 2005); e callicarpenal (13,14,15,16-tetranor-3-cleroden-12-al) e intermedeol [(4S,5S,7R,10S)eudesm-1 l-en-4-ol] de calicarpa Americana (Cantrell et al. 2005, 2006; Carroll et al. 2007).
TABELA 1. Nomes, ingredientes, e formulações de 13 repelentes de mosquito representativos. Concentração de ingredientes como estabelecido no rótulo do produto.
Nomes e ingredientes
Neem Aura: Aloe vera, extrato de bérberis, camomila, hidraste, mirra, neem, e tomilho; óleo de anis, citronela, coco, alfazema, capim-limão, neem, laranja, rhodiumwood. NeemAura Naturais, Inc., Alachua, FL GonE!: Aloe vera, cânfora, mentol, óleos de eucalipto, alfazema, alecrim, sálvia, e soja. Aubrey Organics, Tampa, FL
SunSwat: óleos de louro, madeira de cedro, citronela, hidraste, junípero, alfazema, casca de limão, patchuli, poejo, melaleuca, e vetiver. Kiss My Face Corp., Gardiner, NY
Natrapel: citronela (10 %). Tender Corp., Littleton, NH Bygone: óleos de canola, eucalipto, hortelã-pimenta, alecrim, e bétula doce. Lakon Herbals, Inc., Montpelier, VT
Bite Blocker: glicerina, lecitina, vanilina, óleos de coco, gerânio, e soja (2 %). Homs, LLC, Clayton, NC
BioUD8: undecanona (7,75 %). Homs, LLC, Clayton, NC Skinsations: N,N-dietil-m-toluamida (7 %). Spectrum Corp.,
St. Louis, MO
Off!: N,N-dietil-m-toluamida (15 %). S.C. Johnson & Sons, Inc., Racine, WI
Avon Skin-So-Soft Bug Guard plus IR3535: ácido 3-(N-butilN-acetil)-amino propiônico, éster etílico (7,5 %). Avon Produtos, Inc., New York
Autan Active Insect Repellent: l-(l-metil-propoxicarbonil)-2- (2-hidroxi-etil)-piperidina (Picaridin KBR-3023) (10 %). Bayer Ltd., Dublin, Ireland
r
Repel: loção repelente para insetos de eucalipto limão. Oleo de eucalipto limão (65 % p-metano-3,8-diol [PMD]). Wisconsin Pharmacal Co., Inc., Jackson, WI
MosquitoSafe: geraniol a 25 %, óleo mineral a 74 %, Aloe
vera a 1 %. Naturale Ltd., Great Neck, NY
Muitos dos repelentes e restringentes patenteados para artrópodes são composições. Estes são de dois tipos: 1) composições compreendendo um único ingrediente ativo formulado com um ou mais ingredientes inertes que servem como um carregador ou estabilizador, e 2) composições de dois ou mais ingredientes ativos que fornecem um aditivo ou efeito sinérgico na eficácia da composição sobre aquele fornecido por qualquer um dos componentes sozinhos. Composições do segundo tipo 5 usualmente também têm ingredientes inertes como formulantes.
Exemplos do primeiro tipo de composição incluem: pmentano-3,8-diol em copolímero de etileno/acetato de vinila (Sikinami et al. 1991); N,N-dietil-m-toluamida formulado em um pó liquidificável (Nichols 1993); suco de alho em água filtrada (McKenzie 1995); carane-3,4-diol em 10 uma matriz de celulose (Ishiáguai 1999); e N,N-dietil-m-toluamida formulado como uma emulsão (Ross 2003).
Compostos usados como aditivos com outros repelentes incluem, mas não são limitados a: vanilina, 1,8-cineol, linalol, citronelal, citronelol, cânfora, mentona, isomentona, mentol, bomeol, isomentol, a15 terpineol, cis- e trans-piperitol, nerol, neral, cinamaldeído, aldeído cumínico, geraniol, geranial, timol, acetato de bomila, acetato de mentila, álcool cumínico, formiato de geranila, acetato de geranila, cariofileno, e acetato de cis-cinamila. Como indicado em alguns dos exemplos seguintes, aditivos repelentes são frequentemente combinados com N,N-dietil-m-toluamida para 20 melhorar sua eficácia.
Exemplos específicos do segundo tipo de composição incluem: l,2,3,4-tetraidro-P-naftol e 2-fenil cicloexanol (Pijoan e Jachowski 1950); N,N-dietil-m-toluamida e proprionato de halobenzoíla (20 de Dez. de 1977, 4.064.268); N,N-dietil-m-toluamida, citral e óleo de citronela (Hautmann 25 1979); óleos de citronela, cedro, gautéria e poejo em um carregador de ácido oléico (Sherwood e Sherwood 1992); N,N-dietil-m-toluamida e N-alquil neotridecanamida (Polefka et al. 1997); p-mentano-3,8-diol, citronela, geraniol e α-terpineol (Beldock et al. 1997); geraniol, citronelol e nerol (Butler 2001); e N,N-dietil-m-toluamida e diidronepalactona (Hallahan 2007). Vanilina mostrou melhorar a repelência de N,N-dietil-mtoluamida contra borrachudos (Retnakaran 1984), e óleos extraídos de quatro espécies de plantas (de 11 testadas) contra mosquitos (Tuetun et al. 2005; Choochote et al. 2007). Por outro lado, Fried et al. (2007) mostram que 5 “vanilina pode ser adicionada como um estabilizador” em combinação com vários óleos vegetais essenciais, mas não relatam nenhum aumento na repelência contra moscas e mosquitos.
Alho, Allium sativum, tem propriedades antibacterianas, antihelmínticas e antitumor bem conhecidas (Block 1992). Ele também é usado com incerta eficácia e entendimento como um repelente de inseto. Bassett (1998) reivindica a repelência de mosquitos com uma composição de suco de alho e molho de pimenta picante, mas não mostra a contribuição de cada um destes componentes. McKenzie (1995) descreve um método simples de combinar suco de alho e água para preparar uma composição para repelir insetos de plantas frutíferas e vegetais. Arand e Arand (2002, 2003) aperfeiçoaram a metodologia de McKenzie (1995), desenvolvendo-se um método de combinar uma quantidade medida de extrato de um purê de alho com um carregador inerte para formar uma composição de concentração conhecida que depois é adicionada a um pesticida mais convencional para melhorar sua eficácia em uma maneira que “não é totalmente entendida neste tempo.” Similarmente, Anderson e Brock (1998) reivindicam que a pulverização de suco de alho diluído em uma zona verde pode repelir mosquitos durante muitos meses, por “razões não completamente entendidas”. Arand e Arand (2002, 2003) relatam melhoras na preparação de extrato de alho e o uso do dito extrato em composição com inseticidas conhecidos.
O consumo de alho como um meio de repelir mosquitos é amplamente praticado (Moore et al. 2006), mas sem nenhuma eficácia provada (Rajan et al. 2005). Weisler (1989) relata que a administração de uma composição 1:20 de aneurina (Vitamina B1) e óleo de alho na dieta de animais domesticados pode protegê-los da infestação por pulgas e carrapatos. Entretanto, em um teste com cachorros infestados com pulgas, nenhum componente foi eficaz sozinho, e Weisler (1989) não divulgou se aneurina ou algum componente de óleo de alho realmente estava presente na pele dos 5 cachorros de teste. Portanto, o papel real de ambos os componentes é incerto. Além disso, Weisler (1989) erroneamente mostra que sulfeto de alila é o mesmo como óleo de alho, quando de fato o óleo de alho é uma mistura complexa de muitos compostos (ver a FIGURA 1).
A aplicação tópica de óleo de alho puro também pode ser usada para repelir mosquitos. Uma tal aplicação forneceu 70 minutos de proteção contra A. aegypti (Trongtokit et al. 2005). Similarmente, óleo de alho (1 %) formulado em vaselina e cera de abelha forneceram 8 horas de proteção contra Culex fatigans (Bhuyan et al. 1974).
Nenhum estudo experimental sistemático foi feito para determinar a identidade de compostos potencialmente bioativos em alho e óleo de alho. Portanto, os ingredientes neste que expressam repelência e dissuasão aos insetos que se alimentam de sangue e outros artrópodes que se alimentam de sangue são desconhecidos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO Em termos gerais esta invenção pertence a compostos
encontrados em alho, ou compostos sintéticos de estrutura relacionada, que incorporam uma ou mais porções de sulfeto de alila, dissulfeto de alila, e/ou polissulfeto de alila, e um ou mais grupos hidroxila, e são usados para repelir artrópodes ectoparasíticos que se alimentam de sangue ou deter seu pouso e 25 alimentação. Os ditos artrópodes que se alimentam de sangue podem incluir, mas não são limitados a, carrapatos e ácaros na Ordem Acari (também conhecida como Acarina) e insetos nas Ordens Mallophaga, Anoplura, Siphonaptera, Hemíptera (Famílias Cimicidae e Reduviidae), e Díptera (Famílias Culicidae, Tabanidae, Psychodidae, Simuliidae, Muscidae e Ceratopogonidae). Os insetos dípteros na família Culicidae podem incluir, mas não são limitados a, espécies nos gêneros Aedes, Culex, Anopheles, Chagasia, Bironella, Culiseta, Ochlerotatus, Psorophora, Toxorhynchites, Mansonia, e Coquillettidia.
Em termos específicos os ditos compostos repelentes e
dissuasivos de artrópode que se alimenta de sangue podem incluir, mas não são limitados a: dissulfeto de metilalila; [3H]-l,2-ditiolano; dissulfeto de dialila; trissulfeto de metilalila; [4H]-l,2,3-tritiina; trissulfeto de dialila; 5- metil-l,2,3,4-tetratiano; tetrassulfeto de metilalila; [5H]-l,2,3,4-tetratiepina; 10 tetrassulfeto de dialila; 4,5,9,10-tetratiatrideca-l,12-dieno; 6-metil-4,5,8,9- tetratiadodeca-1,11-dieno; 2-(2,3-ditia-5-hexenil)-3,4-diidro-2(H)-tiopirano; 3 -(2,3 -ditia-5-hexenil)-3,4-diidro-2(H)-tiopirano; 1,2-bis-( 1,2-ditia-4-
pentenil)-benzeno; (E)-4,5-ditia-1,7-octadien-1 -il-benzeno; transdiestirildissulfeto; 4,8-ditiaundeca-1,10-dieno; 4,11 -ditiatetradeca-1,13-dieno; 4,13-ditiaexadeca-l,15-dieno; e 4,12-ditiapentadeca-l,14-dieno.
Compostos repelentes e dissuasivos de artrópode ectoparasítico que se alimenta de sangue adicionais podem ser álcoois primários, secundários ou terciários saturados ou insaturados com uma porção de sulfeto de alila, dissulfeto de alila ou polissulfeto de alila, incluindo, mas não limitados a:
9-alilsulfanilnonan-l-ol, 9-alilsulfanilnonan-2-ol, 8- alilsulfaniloctan-l-ol, 8-alilsulfaniloctan-2-ol, 8-alilsulfaniloctan-3-ol, 8- alilsulfaniloctan-4-ol, 7-alilsulfanileptan-l-ol, 7-alilsulfanileptan-2-ol, 6- alilsulfanilexan-l-ol, e 6-alilsulfanilexan-2-ol.
Em um outro aspecto, esta invenção pertence a composições
compreendendo um ou mais compostos com uma ou mais porções de sulfeto de alila, dissulfeto de alila, ou polissulfeto de alila, e/ou um ou mais grupos hidroxila, em combinação com um ou mais compostos repelentes e dissuasivos de artrópode que se alimenta de sangue adicionais selecionados do grupo incluindo, mas não limitados aos seguintes: vanilina; 1,8-cineol; linalol; citronelal; citronelol; cânfora; mentona; isomentona; mentol; bomeol; isomentol; α-terpineol; cis- e trans-piperitol; nerol; neral; cinamaldeído; aldeído cumínico; geraniol; geranial; timol; acetato de bomila; acetato de 5 mentila, álcool cumínico; formiato de geranila; acetato de geranila; cariofileno; acetato de cis-cinamila, N,N-dietil-m-toluamida, p-mentano-3,8- diol, 2-undecanona, tetraidronootkatone, 1,10-diidronootkatone, calicarpenal, e intermedeol.
Em um aspecto final, esta invenção pertence a métodos de repelir artrópodes ectoparasíticos que se alimentam de sangue, aplicando-se as ditas composições de um ou mais compostos que incorporam uma ou mais porções de sulfeto de alila, dissulfeto de alila, ou polissulfeto de alila, e um ou mais grupos hidroxila, sozinhos ou em outras composições com um ou mais dos ditos compostos repelentes e dissuasivos de artrópode que se alimenta de sangue adicionais, em quantidades eficazes variando de 1 nanograma a 100 miligramas por cm2 de área de superfície em formulações, incluindo emulsões, como um líquido, gel, pasta, sabão, pulverização, aerossol ou pó à pele, vestimenta ou ambiente de um animal. Os ditos animais podem ser um anfíbio, réptil, ave ou mamífero, incluindo um ser humano. O dito ambiente de um animal pode incluir, mas não é limitado a, roupas de cama, móveis, residências, veículos e plantas.
DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A FIGURA 1 ilustra respostas do detector de ionização de chama (FID) e detector eletroantenográfico (EAD: antenas de Aedes aegypti 25 macho ou fêmea) a alíquotas da porção de temperatura de ebulição baixa de extrato de óleo de alho. Cromatografia: cromatografia gasosa Hewlett Packard (HP) equipada com uma coluna de sílica fundida (30 m x 0,32 mm ID) revestida com DB-5; temperatura do injetor e detector: 250° C; programa de temperatura: 50° C (mantido durante 1 min, 10° C por min a 160° C, depois 20° C por min a 300° C. A estrutura molecular e nome dos Compostos IalO
que evocaram respostas das antenas são descritos acima do traço GC-EAD.
Componentes estimulatórios antenais 11, 12, 13 e 14 (ver a TABELA 2)
eluem mais tarde do que 13,5 min no cromatograma gasoso. Componentes
traço 11 a 14 são detectáveis por FID e EAD particularmente depois de
aquecer óleo de alho em placas de Petri abertas a 40° C durante 12 horas,
realçando assim sua abundância absoluta e relativa.
A FIGURA 2 ilustra uma via sintética de dois potes, de quatro
etapas para 8-alilsulfaniloctan-l-ol.
A FIGURA 3 mostra a duração da proteção de uma área de
100 cm de um antebraço humano exposto de picadas por Aedes aegypti
causada por formulações a 5 %, 10 % e 25 % de 8-alilsulfaniloctan-l-ol em
2 .
óleo mineral aplicadas à pele em uma dose de 1,5 mg por cm , em oposição a
nenhuma proteção fornecida pelo óleo mineral sozinho.
A FIGURA 4 mostra a duração da proteção de uma área de
100 cm de um antebraço humano exposto de picadas por Anopheles gambiae
causada por formulações a 5 % e 10 % de 8-alilsulfaniloctan-l-ol em óleo
2 .
mineral aplicado à pele em uma dose de 1,5 mg por cm , em oposição a proteção insignificante fornecida pelo óleo mineral sozinho.
A FIGURA 5 mostra a duração da proteção de uma área de 2 .
100 cm de um antebraço humano exposto de picadas por Culex
quinquefasciatus causada por formulações a 2 % e 10 % de 8-
alilsulfaniloctan-l-ol em óleo mineral aplicado à pele em uma dose de 1,5 mg
2 · ·
por cm , em oposição à proteção insignificante fornecida pelo óleo mineral
sozinho. Em cada uma das três cópias no Experimento 11, houve proteção completa contra picadas quando o experimento terminou depois de oito horas.
A FIGURA 6 mostra a duração da proteção de uma área de 100 cm de um antebraço humano exposto de picadas por Anopheles gambiae causada por uma formulação a 2 % de 8-alilsulfaniloctan-l-ol em óleo • · 2 mineral aplicado em uma dose de 1,5 mg por cm , comparado à duração da
proteção causada por uma formulação a 2 % de N,N-dietil-m-toluamida (DEET) aplicada na mesma dose.
A FIGURA 7 mostra a duração da proteção de uma área de 100 cm de um antebraço humano exposto de picadas por Aedes aegypti causada por uma composição de 8-alilsulfaniloctan-l-ol (6,7 %) na Emulsão N2 1, vanilina (6,7 %) na Emulsão N° 1, tanto vanilina (6,7 %) quanto 8- alilsulfaniloctan-l-ol (6,7 %) na Emulsão N2 1, e pela Emulsão N2 1 sozinha. Todas as composições aplicadas à pele em 1,5 mg por cm2.
A FIGURA 8 mostra a duração da proteção de uma área de 100 cm de um antebraço humano exposto de picadas por Anopheles gambiae causada por uma composição de 8-alilsulfanil-octan-l-ol (2,0 %) na Emulsão N2 1, vanilina (2,0 %) na Emulsão N2 1, tanto vanilina (2,0 %) quanto 8- alilsulfaniloctan-l-ol (2,0 %) na Emulsão N2 1, e pela Emulsão N2 1 sozinha. Todas as composições aplicadas à pele em 1,5 mg por cm2. Em duas das três cópias no Experimento 20, houve proteção completa contra picadas quando o experimento terminou depois de oito horas.
A FIGURA 9 mostra a duração da proteção de uma área de
2 e
100 cm de um antebraço humano exposto de picadas por Culex
quinquefasciatus causada por uma composição de 8- alilsulfanil-octan-1-ol (2,0 %) na Emulsão N2 1, vanilina (2,0 %) na Emulsão N2 1, tanto vanilina (2,0 %) quanto 8-alilsulfaniloctan-l-ol (2,0 %) na Emulsão N2 1, e pela Emulsão N2 1 sozinha. Todas as composições aplicadas à pele em 1,5 mg por cm2.
A FIGURA 10 mostra a duração da proteção de uma área de 100 cm de um antebraço humano exposto de picadas por Aedes aegypti causada por uma formulação de N,N-dietil-m-toluamida (DEET) (6,7 %) em etanol em comparação a uma composição da Emulsão N2 1 com vanilina (6,7 %) e 8-alilsulfaniloctan-l-ol (6,7 %). Ambas as formulações aplicadas à pele em 1,5 mg por cm2.
A FIGURA 11 mostra a duração da proteção de uma área de
100 cm de um antebraço humano exposto de picadas por Aedes aegypti causada por uma formulação de N,N-dietil-m-toluamida (DEET) (10,4 %) em 5 etanol em comparação a uma composição de Emulsão N2 2 com vanilina (7,9 %) e 8-alilsulfaniloctan-l-ol (10,4 %). Ambas as composições aplicadas à pele em 1,5 mg por cm .
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Pesquisa e prática passadas demonstraram que o alho, Allium sativum, e preparações a partir deste, podem ser repelentes para mosquitos e outros artrópodes ectoparasíticos que se alimentam de sangue. Um estudo reivindica que sulfeto de alila em combinação com Vitamina B1 causa repelência de pulgas quando ingerido por cachorros, mas nenhuma Vitamina Bi nem óleo de alho (erroneamente considerado ser composto unicamente de sulfeto de alila) foi eficaz sozinho, e repelência causada diretamente pela combinação nunca foi demonstrada.
Ao contrário desta técnica anterior, nós descobrimos inesperadamente que a repelência de artrópodes ectoparasíticos que se alimentam de sangue, e dissuasão de pouso e alimentação por tais artrópodes, 20 é comunicada pela presença de uma ou mais porções de sulfeto de alila, dissulfeto de alila ou polissulfeto de alila em vários compostos encontrados em óleo de alho. Nós descobrimos ainda inesperadamente que moléculas sintéticas não encontradas em óleo de alho, mas que incorporam uma ou mais destas porções em sua estrutura molecular, podem ter propriedades repelentes 25 e dissuasivas em excesso daquelas comunicadas por compostos que ocorrem naturalmente em alho ou óleo de alho. De interesse particular para propriedades repelentes e dissuasivas é a família de compostos compreendendo álcoois alifáticos com uma porção de sulfeto de alila, incluindo o novo composto 8-alilsulfaniloctan-l-ol. De acordo com estas descobertas, é um objetivo desta invenção fornecer métodos e composições que podem ser usados na proteção de animais, incluindo seres humanos, de patógenos vetorados que causam doença, e de picada e incômodo causados por mosquitos e outros artrópodes ectoparasíticos que se alimentam de 5 sangue.
EXEMPLO 1 Insetos experimentais A cepa Liverpool de olhos negros de Aedes aegypti foi obtida de Dr. Carl Lowenberger, Simon Fraser University (SFU). Os insetos foram criados sob condições padronizadas (60 a 70 % de umidade relativa, 26 a 28° C, fotoperíodo de 14 h de luz: 10 h de escuridão) em insetário de SFU. Larvas recém-nascidas que incubaram em placas de vidro de água hipóxica esterilizada foram transferidas para bandejas de água destilada fornecidas com dieta de peixe Basix Staple Food Nutrafin®. As pupas foram coletadas diariamente e separadas por sexo, e 15 fêmeas e 10 machos foram colocados em um copo de papel (7,5 cm de diâmetro, 8,5 cm de altura) com uma tampa de malha. Os adultos emergentes foram alimentados com uma solução de sacarose a 10 % (p/v) por intermédio de rolos dentais de algodão trançado. Fêmeas grávidas alimentadas no braço foram oferecidas com copos de papel contendo água, forrados com papel-toalha como um substrato de oviposição.
A cepa Ifakara de Anopheles gambiae foi obtida de Dr. Bemard Roitberg, SFU. Os insetos foram criados sob condições padronizadas (ver acima) no insetário de SFU. Larvas recém-nascidas que incubaram em placas de vidro de água destilada foram transferidas para bandejas (250 a 500 25 larvas/bandeja) de água destilada, e fornecidas com dieta de peixe à vontade (ver acima). As pupas foram coletadas e separadas diariamente e colocadas em um copo de papel com uma tampa de malha (30 a 45 pupas/copo). Adultos emergentes foram alimentados com uma solução de sacarose a 10 % (p/v) por intermédio de rolos dentais de algodão trançado. Fêmeas grávidas alimentadas no braço foram oferecidas com uma placa contendo água (9 cm de diâmetro) com papel de filtro umedecido como um substrato de oviposição.
Culex quinquefasciatus foram obtidos de Erin Vrzal of the United States Department of Agriculture (USDA), Gainesville, Florida. Insetos foram criados em área de quarentena de SFU a 40 a 50 % de umidade relativa, 25 a 27° C, e um fotoperíodo de 14 h de luz e 10 h de escuridão. Larvas recém-nascidas que incubaram em placas de vidro de água destilada foram transferidas para bandejas (250 a 500 larvas/bandeja) de água destilada, e fornecidas com dieta de peixe à vontade (ver acima). Pupas foram coletadas e separadas diariamente e colocadas em um copo de papel com uma tampa de malha (30 a 45 pupas/copo). Adultos emergentes foram alimentados com uma solução de sacarose a 10 % (p/v) por intermédio de rolos dentais de algodão trançado. Fêmeas grávidas alimentadas no braço foram oferecidas com uma placa contendo água para oviposição.
EXEMPLO 2 Procedimento de bioensaio geral Repelentes e restringentes candidatos foram bioavaliados de acordo com um protocolo modificado da World Health Organization (1996). Pelo menos 1 hora antes de cada bioensaio, 75 fêmeas de Aedes aegypti, Anopheles gambiae ou Culex quinquefasciatus à procura de hospedeiro não alimentadas com sangue, nulíparas, 5 a 8 dias de idade foram colocadas em uma gaiola de estrutura de madeira (26,5 cm em cada lado e 42,5 cm de altura) com um piso de madeira, laterais e topo de malha telada, e uma frente acrílica clara equipada com uma manga de tecido de malha de algodão (10 cm de diâmetro). O braço do paciente de teste foi coberto com uma luva de polietileno do comprimento do cotovelo com um remendo excisado (16,6 cm de comprimento, 6 cm de largura) para expor o antebraço ventral do paciente de teste. Restringentes candidatos foram formulados em óleo mineral (parafina) e aplicados ao antebraço exposto 5 min antes de inserir o braço na gaiola. O braço inserido permaneceu na gaiola por 3 min a cada 30 min. Antes de cada período de bioensaio de 3 min, a mão do braço não tratado foi inserida na gaiola para certificar-se que ela recebeu 10 picadas dentro de 30 s como uma indicação da “pressão da picada”.
O bioensaio terminou quando o braço tratado recebeu > 2 picadas em um período de bioensaio de 3 min ou uma picada em cada um de dois períodos de bioensaio consecutivos. O tempo decorrido do início do experimento até a primeira picada foi registrado como falha restringente ou 10 tempo de proteção completa. A porcentagem de repelência no momento que o dissuasivo falhou para proteger o antebraço exposto foi calculada pela equação (C-T)/C x 100, onde CeT representam os números de mosquitos que pousaram e/ou que picaram o braço de controle e tratamento, respectivamente (Tawatsin et al. 2001).
N,N-dietil-m-toluamida formulado em etanol em uma dose
correspondente serviu como um controle positivo, e óleo mineral por si só serviu como um controle negativo. Em cada dia, apenas um composto candidato foi testado, garantindo que qualquer material residual na câmara desapareceu antes do bioensaio seguinte.
EXEMPLO 3
Repelência e dissuasão de óleo de alho e identificação de ingredientes bioativos
Óleo de alho (Allium sativum — Mexico; Clearwaer Soap Works, Box 1775 RRI, Clearwater, BC VOE 1N0, Canada) foi formulado em óleo mineral e testado usando o procedimento de bioensaio geral descrito no EXEMPLO 2 em uma dose de 0,1 mg por cm de superfície do braço. Ele expressou repelência e dissuasão durante -30 min.
Alíquotas de extratos de óleo de alho depois foram submetidas à análise por detecção cromatográfica gasosa-eletroantnográfica ligada (GCEAD). Quatorze componentes (10 mostrados na FIGURA 1) evocaram respostas de antenas de mosquito fêmea ou macho. Alguns destes componentes foram isolados por cromatografia líquida em alto desempenho (HPLC) para a identificação por espectroscopia por ressonância magnética 5 nuclear (RMN). Outros componentes foram identificados (compostos 11 a 14 na TABELA 2) por GC-espectrometria de massa ligada e por cálculos de índice de retenção. Designação da estrutura molecular para um constituinte estimulatório antenal foi confirmada comparando-se seu tempo de rentenção de GC e espectro de massa com aquele de um padrão autêntico que foi 10 adquirido ou sintetizado. Quatro dos 10 componentes na Figura 1 foram temporariamente identificados comparando-se seus espectros de massa e índices de retenção com aqueles relatados na literatura (Block et al. 1998).
Alguns dos 10 componentes na FIGURA 1 foram bioavaliados individualmente (ver o procedimento de bioensaio geral) e em várias combinações, todos os quais foram tão dissuasivos para mosquitos quanto o óleo de alho.
Frações dissuasivas de mosquito de óleo de alho
Para determinar o(s) componente(s) mais dissuasivo(s) em óleo de alho, ele foi fracionado por HPLC em quatro frações, cada uma contendo um ou mais dos componentes ativos de EAD (compostos 1 a 10 na FIGURA I e 11 a 14 na TABELA 2). Cada fração depois foi bioavaliada e mostrada ser similarmente eficaz em repelir e dissuadir mosquitos.
Componentes com peso molecular elevado (> 250 daltons) são vantajosos em que eles: 1) dissipam lentamente a partir de superfícies 25 tratadas; 2) fornecem proteção duradoura contra mosquitos e 3) comunicam pouco, se algum, cheiro acre. A abundância relativa de tais componentes foi realçada tratando-se óleo de alho sob vácuo, eliminando assim componentes de ebulição mais baixa. Em análises de GC-EAD do resíduo de ebulição alta, quatro componentes evocaram respostas a partir de antenas de mosquito. Eles foram identificados como 4,5,9,10-tetratiatrideca-l,12-dieno, 6-metil-4,5,8,9- tetratiadodeca-1,11-dieno, 2-(2,3-ditia-5-hexenil)-3,4-diidro-2(H)-tiopirano e 3-(2,3-ditia-5-hexenil)-3,4-diidro-2(H)-tiopirano (Block et al. 1998) (Compostos 11 a 14 na TABELA 2), e mostraram ter um forte efeito repelente e dissuasivo em bioensaios.
EXEMPLO 4
Relacionamento entre a estrutura molecular e dissuasão
Para determinar a parte da molécula responsável para a dissuasão, nós sintetizamos compostos 15 a 24 (TABELA 2). A síntese de 8- alilsulfaniloctan-1-ol (Composto 24 na TABELA 2) é descrita como um exemplo da preparação de novos repelentes semioquímicos (ver FIGURA 2).
1,8-Octanodiol (A) foi comprado da Alfa Aesar e foi convertido em uma síntese da 1 etapa a 8-bromo-l-octanol (B, 60 a 70 % de rendimento) por extração contínua de líquido-líquido com n-heptano e 48 % 15 de ácido hidrobrômico aquoso. Mantendo-se o nível aquoso na temperatura ambiente, álcool B foi produzido com > 99 % de pureza. Aquecendo a camada aquosa até 50 a 55° C acelerando a reação por >10 vezes mas aumentando os subprodutos 1,8-dibromoctano de 0,6 % até 1,8 a 2.0 %. Depois da remoção de heptano a vácuo, álcool B foi usado como é.
r
Alcool B (9,7 g, 46,4 mmol) foi agitado com tiouréia (4,0 g,
52,6 mmol) em 95 % de etanol (150 mL). A mistura foi submetida ao refluxo durante 6 h para permitir que a formação do sal de isotiurônio C que não foi isolado. A esta mistura, 5,6 g de pelotas de KOH foram adicionadas em uma porção. Depois de 2,5 h adicionais de refluxo, a mistura foi esfriada até a 25 temperatura ambiente e, sem tio-álcool D isolante ou seu sal de potássio, 6 mL de cloreto de alila (73 mmol) foram adicionados em uma porção. Depois de agitar a mistura de reação durante a noite, água (150 mL) e uma mistura a 1:1 de éter/hexano (200 mL) foram adicionados. Os produtos foram extraídos, e a fase orgânica foi lavada com água e salmoura, e seca (anh. MgSO4). Solventes foram removidos a vácuo, e a mistura de reação bruta foi filtrada através de sílica (25 g), usando em seqüência hexano e uma mistura de 1:1 de hexano-éter como eluentes para remover impurezas não polares, tais como dialildissulfano, e para obter 8-alilsulfanil-octan- 1 -ol desejado (E). O rendimento de E (> 99 % puro com base na cromatografia gasosa) foi 8,1 g (40,0 mmol, 86,2 %). Os seguintes íons de fragmentação da espectrometria de massa [m/z (abundância relativa)] de E foram obtidas: 203 (M+l, 28), 202 (M, 53), 143 (50), 142 (17), 131 (53), 101 (23), 87 (100), 85 (26), 81 (24), 79 (15), 74 (66), 73 (23), 69 (32), 68 (17), 67 (73), 59 (28), 55 (51), 53 (15), 47 (15), 45 (48), 41 (91). Ressonância magnética nuclear(RMN) dados foram como segue: 1H RMN (600 MHz, CD3CN): δ 1,20 - 1,40 (m, 8 H), 1,45 (m, 2 H), 1,53 (m, 2 H), 2,43 (m, 2 H), 3,11 (dt, J = 7,2, 0,9 Hz, 2 H), 3,46 (dt, J = 6,6, 5,4 Hz, 2 H), 5,05 (tdd, J = 10,0, 1,8, 0,9 Hz, 1 H) 5,08 (m, 1 H), 5,78 (tdd, J = 17,0, 10,0, 7,2 Hz, 1 H), 13C RMN (CD3CN): 8 26,9, 29,8, 30,2, 30,3,30,4,31,4,33,9,35,2,62,8, 117,3, 136,4.
Em bioensaios, nenhum composto 20 (os átomos de enxofre substituídos por átomos de oxigênio) nem o composto 21 (não contendo nenhum heteroátomo) teve qualquer repelência ou dissuasão. Além disso, tomando outros resultados na TABELA 2 e na FIGURA 1 em conta, existe 20 evidência atrativa que a repelência e dissuasão é expressa por moléculas com uma ou mais porções de sulfeto de alila, dissulfeto de alila, ou polissulfeto de alila. Além disso a repelência e dissuasão podem ser obtidas combinando-se no mesmo composto uma ou mais porções de sulfeto de alila, dissulfeto de alila ou polissulfeto de alila com uma ou mais porções de hidroxila.
Um composto com atração comercial deve ser 1) inodoro, 2)
estável, 3) fácil e barato para sintetizar, 4) atóxico, e 5) dissuasivo para um longo tempo. O composto 24 (TABELA 2) aparece para atingir todos estes requerimentos. Ele tem quase nenhum odor detectável e ele é ainda muito potente, em uma dose baixa. TABELA 2. Tempo de falha e porcentagem de repelência nos experimentos com Aedes aegypti testando semioquímicos de óleo de alho Ila
14, análogos sintéticos (Compostos 15 a 24), e N,N-dietil-m-toluamida
aNomes dos compostos como seguem: 11 = 4,5,9,10-tetratiatrideca-1,12- dieno; 12 = 6-metil-4,5,8,9-tetratiadodeca-l,l 1-dieno; 13 = 2-(2,3-ditia-5- hexenil)-3,4-diidro-2(H)-tiopirano; 14 = 3-(2,3-ditia-5-hexenil)-3,4-diidro2(H)-tiopirano; 15 = l,2-bis-(l,2-ditia-4-pentenil)-benzeno; 16 = (E)-4,5- ditia-l,7-octadien-l-il-benzeno; 17 = 4,8-ditiaundeca-l,10-dieno; 18 = 4,11- ditiatetradeca-l,13-dieno; 19 = 4,13-ditiaexadeca-l,15-dieno; 20 = 1,10-bisalilóxi-decano; 21 = octadeca-l,17-dieno: 22 = 9-alilsulfanilnonan-l-ol; 23 = 8-alilsulfaniloctan-2-ol; 24 = 8-alilsulfaniloctan-l-ol.
b Um tempo de falha de zero indica falha imediata (isto é, picada ocorrida), ainda que a porcentagem de repelência possa ser alta.
Ver o EXEMPLO 2 para o método de calcular a porcentagem
de repelência.
dPara o resultado do bioensaio ver os EXEMPLOS 5 a 7
ePara o resultado do bioensaio ver o EXEMPLO 8 EXEMPLO 5
Repelência e dissuasão de 8-alilsulfaniloctan-l-ol contra Aedes
aegypti
Para determinar a repelência e dissuasão de 8-alilsulfaniloctan
l-ol contra Aedes aegypti, uma formulação a 5 %, 10 % ou 25 % de 8- alilsulfaniloctan-l-ol em óleo mineral foi aplicada nos experimentos 1 a 3 em uma dose de 1,5 mg (composição total) por cm à pele do indivíduo de teste, e foi bioavaliada de acordo com o protocolo descrito no EXEMPLO 2. No
Experimento 4, o óleo mineral por si mesmo serviu como um controle
e 2
negativo e foi bioavaliado na mesma dose (1,5 mg por cm ) como nos
experimentos 1 a 3. Cada um dos Experimentos 1 a 4 foi repetido quatro vezes.
Nos Experimentos 1, 2 e 3, formulações a 5 %, 10 % e 25 % de 8-alilsulfaniloctan-l-ol em óleo mineral forneceu proteção de picadas por Aedes egypti em média durante 52 min, 157 min e 305 min, respectivamente (FIGURA 3). No Experimento 4, o óleo mineral por si mesmo falhou em fornecer qualquer proteção das picadas (FIGURA 3).
EXEMPLO 6 Repelência e dissuasão de 8-alilsulfaniloctan-l-ol contra Anopheles gambiae
Para determinar a repelência e dissuasão de 8-alilsulfaniloctanl-ol contra Anopheles gambiae, uma formulação a 2 %, 5 % ou 10 % de 8- 5 alilsulfaniloctanl-ol em óleo mineral foi aplicada nos experimentos 5 a 7 em uma dose de 1,5 mg por cm2 à pele do indivíduo de teste, e foi bioavaliada de acordo com o protocolo descrito no EXEMPLO 2. No Experimento 8, o óleo mineral por si mesmo serviu como um controle negativo e foi testado na mesma dose (1,5 mg por cm ) como nos experimentos 5 a 7. Cada um dos 10 Experimentos 5 a 8 foi repetido 4 vezes.
Nos Experimentos 5, 6 e 7, formulações a 2 %, 5 % e 10 % de 8-alilsulfaniloctan-l-ol em óleo mineral forneceu proteção de picadas por Anopheles gambiae em média durante 297 min, 314 min e 487 min, respectivamente (FIGURA 4). No Experimento 8, o óleo mineral por si mesmo falhou em fornecer proteção apreciável (FIGURA 4).
EXEMPLO 7
Repelência e dissuasão de 8-alilsulfaniloctan-l-ol contra Culex quinquefasciatus
Para determinar a repelência e dissuasão de 8-alilsulfaniloctanol contra Culex quinquefasciatus, uma formulação a 2 % e 5 % ou uma a 10 % de 8-alilsulfaniloctan-l-ol em óleo mineral foi aplicada nos experimentos 9
'j
a 11 em uma dose de 1,5 mg por cm à pele do indivíduo de teste, e foi bioavaliada de acordo com o protocolo descrito no EXEMPLO 2. No Experimento 12, o óleo mineral por si mesmo serviu como um controle negativo e foi testado na mesma dose (1,5 mg por cm) como nos experimentos 9 e 10. Cada um dos Experimentos 9 a 11 foi copiado 4 vezes.
Nos experimentos 9, IOe 11, formulações a 2 %, 5%el0% de 8-alilsulfaniloctan-l-ol em óleo mineral forneceu proteção de picadas por Culex quinquefasciatus na média durante 198 min, 319 min, e 495 min, respectivamente (FIGURA 5). Em cada uma das três cópias no Experimento
11, houve proteção completa contra picadas quando o experimento terminou depois de oito horas. Assim, o tempo de proteção é sempre maior do que ilustrado de modo conservador na FIGURA 5. No Experimento 12, o óleo mineral por si mesmo falhou em fornecer proteção apreciável (FIGURA 5).
EXEMPLO 8
Comparação da repelência e dissuasão causada por N,N-dietilm-toluamida e por 8-alilsulfaniloctan-l-ol contra Anopheles gambiae
Para ser capaz de comparar a repelência e dissuasão causada 10 por N,N-dietil-m-toluamida (DEET), e por 8-alilsulfaniloctan-l-ol, o Experimento 13 testou uma formulação a 2 % de N,N-dietil-m-toluamida em etanol (o melhor formulante para este composto) para a proteção de picadas por Anopheles gambiae. Uma dose de 1,5 mg por cm foi aplicada à pele do indivíduo de teste e bioavaliada de acordo com o protocolo descrito no 15 EXEMPLO 2.
No Experimento 13, uma formulação a 2 % de N,N-dietil-mtoluamida forneceu proteção de picadas por Anopheles gambiae na média durante 66 min (FIGURA 6). Inesperadamente, e ao contrário, a duração da proteção fornecida por N,N-dietil-m-toluamida foi apenas um sexto dos 297 20 min de proteção fornecida por uma formulação a 2 % de 8-alilsulfanil-octanl-ol no Experimento 5 (FIGURA 6; ver também FIGURA 4).
EXEMPLO 9
Formulação da Emulsão Ne 1
Os componentes, quantidades e proporções da Emulsão N- 1
foram:
água destilada 0,35 g, 23 %; óleo de parafina leve (EMD Chemicals) 0,53 g,
35 %; glicerol (Anachemia) 0,27g, 18 %; lecitina de soja (Xenex Labs) 0,21 g, 14 %; 8-alilsulfaniloctan-l-ol 2,0 a 6,7 % (se adicionado); etanol 0,05 mL (rapidamente evaporando e não permanecendo como parte da emulsão); vanilina (BDH Laboratory Chemicals) 2,0 a 6,7 % (se adicionado). De acordo com as quantidades dos ingredientes ativos 8- alilsulfaniloctan-l-ol e vanilina, a porcentagem de outros constituintes foi levemente ajustada adequadamente.
Um vaso foi carregado com água, glicerol, o óleo de parafina, lecitina de soja, e 8-alilsulfanil-octan-l-ol (se adicionado) na ordem acima e misturado para a homogeneidade depois de cada adição. Se vanilina foi adicionada, um segundo vaso foi carregado com etanol e vanilina, agitando a 10 mistura até que a vanilina fosse completamente dissolvida; a solução de vanilina depois foi adicionada ao primeiro vaso e turbilhonada durante vários minutos para obter homogeneidade. Se vanilina não foi adicionada, etanol foi adicionado ao primeiro vaso e turbilhonado durante vários minutos para obter homogeneidade.
EXEMPLO 10
Formulação da Emulsão N2 2
Os componentes, quantidades e proporções da Emulsão N2 2 foram: Estrutura ZEA (hidroxipropil celulose) (National Starch and Chemical Co.) 0,16 g, 4 %; água destilada 2,56 g, 63 %; glicerol (Sigma-Aldrich) 0,21 20 g, 5 %; Stepanquat ML [sal de amônio quaternário de sulfato de metila da esterificação do ácido oléico com N,N,N,,N,-tetracis(2-hidroxipropil)etilenodiamina] (Stepan Co.) 0,12 g, 3 %; isopropanol (Anachemia) 0,21 g, 5 %; Lipocol L (Lipo Chemicals Inc.) 0,06 g, 2 %; 8-alilsulfaniloctan-l-ol 0,41 g, 10 %; e vanilina (Sigma-Aldrich) 0,32 g, 8 %.
Estrutura ZEA foi carregada em um vaso, água foi adicionada,
e os componentes foram misturados para a homogeneidade. Um segundo vaso foi carregado com o glicerol, o Stepanquat ML, o isopropanol, o Lipocol L, 8- alilsulfaniloctan-l-ol, e vanilina na ordem acima. Depois de cada adição, a mistura resultante foi agitada durante vários minutos. O homogenado de água/Estrutura ZEA depois foi adicionado lentamente à mistura orgânica misturando rapidamente durante vários minutos. Depois que a mistura foi completada, a emulsão total foi homogeneizada @ 30.000 rpm durante vários minutos.
EXEMPLO 11
Teste da Emulsão N2 1 composições com 8-alilsulfaniloctan-lole vanilina contra Aedes aegypti
Para comparar a repelência e dissuasão contra Aedes aegypti causada por 8-alilsulfaniloctan-l-ol como um único ingrediente ativo e por 8- alilsulfaniloctan-1-ol em combinação com vanilina como um segundo ingrediente ativo, nós testamos uma emulsão a 6,7 % de vanilina (Experimento 14), uma emulsão a 6,7 % de 8-alilsulfaniloctan-l-ol (Experimento 15), e uma emulsão a 13,4 % de 8-alilsulfaniloctan-l-ol mais vanilina (razão 1:1) (Experimento 16). 8-Alilsulfaniloctan-l-ol e vanilina foram formulados na Emulsão N2 1 (ver EXEMPLO 9). Em cada um dos Experimentos 13 a 15, estímulos de teste foram aplicados em uma dose de 1,5 mg por cm2 à pele do indivíduo de teste, e foram bioavaliadas de acordo com o protocolo descrito no EXEMPLO 2. No Experimento 17, a Emulsão N2 1 serviu como um controle positivo e foi testada na mesma dose (1,5 mg por cm ) como no Experimentos 14 a 16.
Nos Experimentos 14, 15 e 16, vanilina, 8-alilsulfaniloctan-l
ol, e 8-alilsulfanil-octan-1-ol mais vanilina forneceu proteção de picadas por Aedes aegypti na média durante 44 min, 77 min e 330 min, respectivamente (FIGURA 7). Estes resultados indicaram que existe uma interação sinérgica 25 inesperada entre 8-alilsulfaniloctan-l-ol e vanilina. No Experimento 17, composição da Emulsão N2 1 por si mesma falhou em fornecer qualquer proteção (FIGURA 7).
EXEMPLO 12
Teste das composições da Emulsão N2 1 com 8- alilsulfaniloctan-1-ole vanilina contra Anopheles gambiae
Para comparar a repelência e dissuasão contra Anopheles
gambiae causada por 8-alil-sulfaniloctan-l-ol como um único ingrediente
ativo e por 8-alilsulfaniloctanl-ol em combinação com vanilina como um
segundo ingrediente ativo, nós testamos uma emulsão a 6,7 % de vanilina
(Experimento 18), uma emulsão a 6,7 % de 8-alilsulfanil-octan-l-ol
(Experimento 19) e uma emulsão a 13,4 % de 8-alilsulfaniloctan-l-ol mais
vanilina (razão de 1:1) (Experimento 20). 8-Alilsulfaniloctan-l-ol e vanilina
foram formulados na Emulsão N2 1 (ver EXEMPLO 9). Em cada um dos
Experimentos 18 a 20, estímulos de teste foram aplicados em uma dose de 1,5 2 φ
mg por cm à pele do indivíduo de teste, e foram bioavaliadas de acordo com o protocolo descrito no EXEMPLO 2. No Experimento 21, a Emulsão N2 1 serviu como um controle positivo e foi testado na mesma dose (1,5 mg por cm ) como nos experimentos 18 a 20. Cada um dos Experimentos 18 a 21 foi copiado três vezes.
Nos experimentos 18 a 21, vanilina, 8-alilsulfaniloctan-l-ol e 8-alilsulfaniloctan-l-ol mais vanilina forneceu proteção de picadas por Anopheles gambiae na média durante 110 min, 369 min e 462 min, respectivamente (FIGURA 8). Em duas das três cópias no Experimento 20, 20 houve proteção completa e inesperada contra picadas durante oito horas, depois que o experimento terminou. Assim, a tempo de proteção é sempre maior do que ilustrado de modo conservador na FIGURA 8.
Os resultados indicaram que existe um efeito interativo entre 8-alilsulfaniloctan-I-Ool e vanilina. No Experimento 21, a Emulsão N2 1 por si mesma falhou em fornecer proteção apreciável (FIGURA 8).
EXEMPLO 13
Teste das composições da Emulsão N2 1 com 8- alilsulfaniloctan-1 -ole vanilina contra Culex quinquefasciatus
Para comparar a repelência e dissuasão contra Culex quinquefasciatus causada por 8-alilsulfaniloctan-l-ol como um único
ingrediente ativo e por 8-alilsulfaniloctan-l-ol em combinação com vanilina
como um segundo ingrediente ativo, nós testamos uma emulsão a 6,7 % de
vanilina (Experimento 22), uma emulsão a 6,7 % de 8-alilsulfaniloctan-l-ol
(Experimento 23) e uma emulsão a 13,4 % de 8-alilsulfaniloctan-l-ol mais
vanilina (razão de 1:1) (Experimento 24). 8-alilsulfaniloctan-l-ol e vanilina
foram formulados na Emulsão Ns 1 (ver EXEMPLO 9). Em cada um dos
Experimentos 21 a 24, estímulos de teste foram aplicados em uma dose de 1,5
mg por cm à pele do indivíduo de teste, e foram bioavaliadas de acordo com
o protocolo descrito no EXEMPLO 2. No Experimento 25, a Emulsão Ns 1
serviu como um controle positivo e foi testada na mesma dose (1,5 mg por 2 .
cm ) como no Experimentos 22 a 24. Cada um dos Experimentos 22 a 25 foi copiado três vezes.
Nos experimentos 22 a 24, vanilina, 8-alilsulfaniloctan-l-ol e 15 8-alilsulfaniloctan-l-ol mais vanilina forneceram proteção a partir de picadas por Culex quinquefasciatus na média durante 88 min, 242 min e 286 min, respectivamente (FIGURA 9). Estes resultados indicaram que existe um efeito interativo entre 8-alilsulfaniloctan-l-ol e vanilina. No Experimento 25, a Emulsão Ns 1 por si mesma falhou em fornecer qualquer proteção (FIGURA 20 9).
EXEMPLO 14
A comparação de dissuasão contra Aedes aegypti causada por N,N-dietil-m-toluamida em etanol e por 8-alilsulfaniloctan-l-ol mais vanilina nas composições formuladas nas Emulsões N2 I ou N- 2 Para ser capaz de comparar a repelência e dissuasão causada
por N,N-dietil-m-toluamida e por 8-alilsulfaniloctan-l-ol mais vanilina na Emulsão N2 1 (EXEMPLO 9), o Experimento 26 testou uma formulação a 6,7 % de N,N-dietil-m-toluamida em etanol (o melhor formulante para DEET) para a proteção de picadas por Aedes egypti. Em cada cópia, uma dose de 1,5 mg por cm foi aplicada à pele do indivíduo de teste e bioavaliada de acordo com o protocolo descrito no EXEMPLO 2.
No Experimento 26, N,N-dietil-m-toluamida forneceu proteção de picadas por Aedes aegypti na média durante 197 min (FIGURA 10). 8-Alilsulfaniloctan-l-ol (6,7 %) mais vanilina (6,7 %) na Emulsão Ns 1 forneceu proteção na média durante 333 min (FIGURA 10).
Para ser capaz de comparar ainda a dissuasão causada por N,N-dietil-m-toluamida com aquela causada por 8-alilsulfaniloctan-l-ol mais vanilina, o Experimento 27 testou uma formulação a 10,4 % de N,N-dietil-mtoluamida em etanol, e Experimento 28 testou 8-alilsulfaniloctan-l-ol (10,4 %) mais vanilina (7.9 %) na Emulsão N2 2 (EXEMPLO 10). Em cada cópia
'j
de ambos os experimentos, uma dose de 1,5 mg por cm foi aplicada à pele do indivíduo de teste e bioavaliada de acordo com o protocolo descrito no EXEMPLO 2.
No Experimento 28, alilsulfaniloctan-1-ol mais vanilina na Emulsão N2 2 forneceu proteção de picadas por Aedes aegypti na média durante 333 min, consideravelmente mais longos do que os 231 min na média fornecida por N,N-dietil-m-toluamida no Experimento 27 (FIGURA 11).
Como estará evidente àqueles de habilidade na técnica à luz da divulgação antecedente, muitas alterações e modificações são possíveis na prática desta invenção sem divergir do espírito ou escopo desta. Conseqüentemente, o escopo da invenção deve ser interpretado de acordo com o material definido pelas seguintes reivindicações.
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Claims (30)

1. Composto com atividade detentora e repelente de artrópode ectoparasita que se alimenta de sangue, caracterizado pelo fato de compreender um ou mais de radicais de sulfeto de alila, dissulfeto de alila, e poliissulfeto de alila, e um ou mais grupos hidroxila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo incluindo 7-alilsulfanil-heptan-n-ol, 8- alilsulfaniloctan-n-ol e 9-alilsulfanilnonan-n-ol, em que n = 1-4.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo incluindo 9- alilsulfanilnonan-l-ol, 8-alilsulfaniloctan-l-ol, 7-alilsulfanil-heptan-l-ol, 6- alilsulfanilhexan-l-ol, 9-alilsulfanilnonan-2-ol, 8-alilsulfaniloctan-2-ol, 7- alilsulfanil-heptan-2-ol, 6-alilsulfanilhexan-2-ol, 8-alilsulfaniloctan-3-ol e 8- alilsulfaniloctan-4-ol.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o composto é 8-alilsulfaniloctan-l-ol.
5. Composto com atividade detentora e repelente de artrópode ectoparasita que se alimenta de sangue, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo incluindo 3-(2,3-ditia-5-hexenil)-3,4-di-hidro-2(H)tiopiran, 1 ,2-bis-(l,2-ditia-4-pentenil)-benzeno, (E)-4,5-ditia-l ,7-octadien-lil-benzeno, trans-distirildisulfeto, 4,8-ditiaundeca-l,10-dieno, 4,11- ditiatetradeca-l,13-dieno, 4,13-ditia-hexadeca-l,15-dieno e 4,12- ditiapentadeca-1,14-dieno.
6. Composição, caracterizada pelo fato de compreender um ou mais compostos detentores e repelentes de artrópodes que se alimentam de sangue encontrados em óleo de alho que incorpora um ou mais radicais de sulfeto de alila, dissulfeto de alila, e poliissulfeto de alila.
7. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que ditos um ou mais compostos detentores e repelentes de artrópodes que se alimentam de sangue encontrados em óleo de alho são selecionados do grupo incluindo metildissulfeto de alila, 3H-[l,2]ditioleno, didissulfeto de alila, metilalil trisulfeto, 4H-[l,2,3]tritiina, dialil trisulfeto, 5- metil-[l,2,3,4]tetratiano, metilalil tetrasulfeto, 5H-[1.2,3,4]tetratiepina, dialil tetrasulfeto, 4,5,9,10-tetratiatrideca-l,12-dieno, 6-metil-4,5,8,9- tetratiadodeca-1,11-dieno, 2-(2,3-ditia-5-hexenil)-3 ,4-di-hidro-2(H)-tiopirano e 3-(2,3-ditia-5-hexenil)-3,4-di-hidro-2(H)-tiopirano.
8. Composição, caracterizada pelo fato de compreender um ou mais compostos detentores e repelentes de artrópodes que se alimentam de 10 sangue não encontrados em alho ou óleo de alho que incorporam um ou mais radicais de sulfeto de alila, dissulfeto de alila, e poliissulfeto de alila.
9. Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que ditos um ou mais compostos detentores e repelentes de artrópodes que se alimentam de sangue não encontrados em alho ou óleo de alho são selecionados dos compostos como definidos na reivindicação 5.
10. Composição, caracterizada pelo fato de compreender um ou mais compostos detentores e repelentes de artrópodes que se alimentam de sangue não encontrados em alho ou óleo de alho que incorporam um ou mais radicais de sulfeto de alila, dissulfeto de alila, e poliissulfeto de alila, e um ou mais grupos hidroxila.
11. Composição de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que ditos um ou mais compostos detentores e repelentes de artrópodes que se alimentam de sangue não encontrados em alho ou óleo de alho são selecionados dos compostos como definidos na reivindicação 2.
12. Composição de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que ditos um ou mais compostos detentores e repelentes de artrópodes que se alimentam de sangue não encontrados em alho ou óleo de alho são selecionados dos compostos como definidos na reivindicação 3.
13. Composição de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que ditos um ou mais compostos detentores e repelentes de artrópodes que se alimentam de sangue não encontrados em alho ou óleo de alho são 8-alilsulfaniloctan-l-ol.
14. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 13, caracterizada pelo fato de compreender adicionalmente um ou mais compostos adicionais aplicados em quantidade eficaz para melhorar o efeito detentor e repelente contra pouso e alimentação por artrópodes que se alimentam de sangue.
15 Composição de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que ditos um ou mais compostos adicionais são selecionados do grupo incluindo: vanilina, 1,8-cineol, linalool, citronelal, citronelol, cânfora, mentona, isomentona, mentol, bomeol, isomentol, aterpineol, cis- e trans-piperitol, nerol, neral, cinnamaldeído, cumina aldeído, geraniol, geranial, thimol, bomil acetato, mentil acetato, álcool de cumina, geranil formiato, geranil acetato, cariofileno, cis-cinamil acetato, N,N-dietilm-toluamida, p-mentano-3,8-diol, 2-undecanona, tetra-hidrono-otkatona, .1,10-di-hidronootkatona, calicarpenal, e intermedeol.
16. Composição de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que compreende 8-alilsulfaniloctan-l-ol e vanilina.
17. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 16, caracterizada pelo fato de que ainda compreende um veículo adequado para aplicação na pele, guarnição ou ambiente de um animal.
18. Composição de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que o veículo é óleo mineral ou parafina.
19. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 16, caracterizada pelo fato de que dito um ou mais compostos repelente ou detentor de artrópode que se alimenta de sangue são formulados em quantidade eficaz com ingredientes inertes adequados para formar um líquido, gel, pasta, sabão, spray, aerossol ou pó para aplicação na pele, guarnição ou ambiente de um animal.
20. Composição de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que dito um ou mais compostos repelente ou detentor de artrópode que se alimenta de sangue são formulados em quantidade eficaz com ingredientes inertes adequados para formar uma emulsão.
21. Método, caracterizado pelo fato de que compreende aplicar a composição como definida em qualquer uma das reivindicações 6-20 em quantidade eficaz para repelir e deter pouso e alimentação por artrópodes ectoparasitas que se alimentam de sangue na pele, guarnição ou ambiente de um animal.
22. Método de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que artrópodes ectoparasitas que se alimentam de sangue incluem, mas não estão limitados a, carrapato e ácaro na Ordem Acari (também conhecido como Acarina) e insetos na ordem Mallophaga, Anoplura, Siphonaptera, Hemiptera (Families Cimicidae e Reduviidae), e Diptera (Families Culicidae, Tabanidae, Psychodidae, Simuliidae, Muscidae e Ceratopogonidae).
23. Método de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que insetos na família Culicidae incluem, mas não estão limitados a, espécies no gênero Aedes, Culex, Anopheles, Chagasia, Bironella, Culéeta, Psouophoua, Toxouhynchites, Mansonia, e Coquillettidia.
24. Método de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a espécie é Aedes aegypti, Anopheles gambiae ou Culex quinquefasciatus.
25. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 21-24, caracterizado pelo fato de que quantidade eficaz está entre 1 nanograma a 100 miligramas por centímetro quadrado de pele, guarnição ou substrato ambiental de um animal.
26. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 21-25, caracterizado pelo fato de que o animal é um mamífero, pássaro, réptil ou anfíbio.
27. Método de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o mamífero é humano.
28. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 21-27, caracterizado pelo fato de que o ambiente do animal pode incluir, mas não ser limitado a, roupa de cama, imobiliário, habitações, veículos e plantas.
29. Método para sintetizar um composto sendo 8- alilsulfaniloctan-l-ol, caracterizado pelo fato de que usa 1,8-octanodiol como um material de partida e convertê-lo em quatro etapas, síntese de dois recipientes para 8- alilsulfaniloctan- 1 -ol.
30. Método de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que 8-bromo-l-octanol é agitado com tiouréia em etanol 95%, a mistura é refluxada por 6h para permitir formação de sal isotiurônio (sem isolá-lo), pelotas KOH são adicionadas em uma porção, a mistura é refluxada por 2,5 h e resfriada a temperatura ambiente, cloreto de alila é adicionado em uma porção sem isolar o tio-álcool ou seu sal de potássio, a mistura de reação é agitada durante a noite, água e a mistura de éter/hexano 1:1 são adicionados, produtos são extraídos, e a fase orgânica é lavado com água e salmoura, secos, solventes são removidos in vacuo, e a mistura de reação bruta é filtrada através de sílica, usando em seqüência hexano e hexano/éter como eluentes para remover impurezas não polares e para obter 8-alilsulfaniloctan- l-ol desejado.
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