BRPI0809548A2 - Processo para a preparação do sal ácido- (nmo-hidratado)-3- (n-metil-n-pentil) amino-1-hidroxipropano-1, -difosfônico monossódico - Google Patents
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Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO PO SAL ÁCIDO-(MONOHIDRATADO) - 3- (N-METIL-N-PENTIL) AMINO-1-HIDROXIPROPANO
1,1-DÍIFOSFÔNICO MONOSSÓDICO
A presente invenção refere-se a um processo para a preparação do sal ácido-(mono hidratado)-3-(Nmetil-N-pentil amino-l-hidroxipropano-1,1-difosfônico monossódico (Ibandronato) com a seguinte fórmula I
P-O' Na . H2O
O Ibandronato é uma das drogas antireabsorventes mais potentes que inibe diretamente a atividade de osteoclastos e apresenta uma alternativa farmacológica efetiva para controlar a hipercalcemia. O ibandronato prende-se à hidroxiapatita no osso calcificado, tornando-o resistente à dissolução hidrolítica por parte de fosfatases, inibindo desse modo a ressorção do osso tanto normal quanto anormal. Esta droga aumenta a massa óssea e diminui o risco de fraturas e é, portanto, particularmente bem adaptada às enfermidades ósseas e metabólicas do cálcio, tais como, por exemplo, osteoporose ou doença de Paget (EP-A 0252504).
Conhece-se na técnica um número de processos para a preparação de Ibandronato.
A WO 2006/045578 expõe um processo de várias etapas para a preparação de Ibandronato que requer a formação do hidro-halogeneto depois da hidrólise do éster metílico de N-metil-N-pentil^-alanina antes da bisfosforilação poder ser realizada. Constatou-se que a formação de hidro-halogeneto baixa e eficiência global e o rendimento do processo.
O objetivo da presente invenção, portanto, consiste em aperfeiçoar ainda a eficiência e rendimento do processo conhecido na técnica.
O objetivo poderia ser alcançado com o processo da presente invenção tal como salientado adiante.
De acordo com uma concretização, o processo da presente invenção compreende a hidrólise de éster metíIico de N-metil-N-pentil-p-alanina para produzir Nmetil-N-pentil-p-alanina da fórmula IV
'COOH 1V
e subseqüente bisfosforilação do composto da fórmuIa IV por meio de cloreto de fosforila e ácido fosforoso e a formação do sal monossódico mono-hidratado.
Em uma outra concretização o processo da presente invenção compreende:
(a) condensação de N-pentilamina com benzaldeí2 0 do para produzir o N-benzilideno-N-pentilamina da fórmula II
(b) transformação do N-benzilideno-N-pentilamina no N-metil-N-pentilamina com um agente de metila
ção;
(c) conversão do N-metil-N-pentilamina com metil acrilato no éster metílico de N-metil-N-pentil-βalanina da fórmula III
I
/\.N.___________________Ill
^ COOCH3
(d) hidrólise de éster metílico de N-metil-Npentil-P-alanina para produzir o N-metil-N-pentil-β
alanina da fórmula IV
I
^\^^N^^COOH iv
(e) bisfosforilação do composto da fórmula IV por meio de cloreto de fosforila e ácido fosforoso e
depois de adição de hidróxido de sódio formação do sal mono-hidratado monossódico.
A primeira etapa a) do processo da presente invenção compreende a condensação de N-pentilamina com benzaldeído para produzir o N-benzilideno-N-pentilamina da fórmula II.
Esta condensação pode ser realizada em um solvente adequado, tal como álcoois alifáticos, sob uma temperatura de reação de 400C até 90°C, preferentemente em metanol a 700C até 75°C.
A segunda etapa b) do processo da presente in
venção compreende a transformação do N-benzilideno-Npentilamina no N-metil-N-pentilamina com um agente de metilação.
Utilizam-se agentes de metilação tais como halogenetos de metila ou sulfato de dimetila, sendo que se utiliza preferentemente sulfato de metila. Como regra, a reação realiza-se a uma temperatura de 80°C até IlO0C, preferentemente de 90°C até 100°C. O benzaldexdo gerado pode opcionalmente ser removido por destilação a vapor e o N-metil-N-pentilamina resultante pode 5 ser isolado da fase aquosa por quaisquer meios conhecidos daqueles versados na técnica, tais como mediante adição de uma base e extração da solução básica com um solvente orgânico adequado, tais como éteres alifãticos, mas preferentemente com diisopropiléter. 0 produ10 to pode ser ainda purificado, por exemplo, por meio de destilação.
Na terceira etapa (c) do processo da presente invenção o N-metil-N-pentilamina é convertido com acriIato de metila no metiléster de N-metil-N-pentil-βalanina da fórmula III.
Esta conversão pode ser realizada em um solvente adequado, tais como álcoois alifáticos, éteres alifáticos ou misturas de éter/álcool, mas preferentemente em metanol sob uma temperatura de reação de IO0C até 20 65°C, preferentemente a 15°C até 25°C. O isolamento do éster metílico de N-metil-N-pentil-g-alanina pode ser realizado por meio de técnicas conhecidas daqueles versados na técnica, tais como destilação.
A etapa (d) do processo da presente invenção requer a hidrõlise do éster metílico de N-metil-Npentil-p-alanina para produzir o N-metil-N-pentil-βalanina da fórmula IV.
A hidrõlise é usualmente realizada por reação do éster metílico de N-metil-N-pentil-£-alanina em ácidos minerais diluídos, mas preferentemente em água sob temperaturas de 90°C até 100°C pelo menos até nenhum éster adutor poder ser detectado. A base livre pode ser 5 isolada seja pela remoção de água por meio de destilação, adição de um solvente adequado, preferentemente carbonato dietílico, e destilação azeotrópica para remover água residual ou por meio de extração da mistura de reação com um solvente adequado, tais como, com car10 bonato dietílico e subseqüente destilação azeotrópica para remover a água residual.
A solução de N-metil-N-pentil-£-alanina assim obtida pode ser usada diretamente para a etapa de bisfosforilação subseqüente.
A etapa (e) da presente invenção compreende a
bisfosforilação do composto da fórmula IV por meio de cloreto de fosforila e ácido fosforoso e a formação do sal mono-hidratado monossódico.
A bisfosforilação do N-metil-N-pentil-p-alanina poderá ocorrer seja sem a presença de um solvente aromático ou na presença de um solvente adequado. Preferese a utilização de um solvente.
Solventes não aromáticos adequados são ésteres de ácido fosfórico, ésteres de ácido fosfônico ou ésteres de ácido carbônico, sendo que o solvente preferido compreende carbonato dietílico.
Como agente de fosforilação utiliza-se uma mistura de cloreto de fosforila e ácido fosforoso. A relação molar de N-metil-N-pentil-p-alanina / cloreto de fosforila / ácido fosforoso ê como regra selecionada a partir de 1,0 : 3,0 : 3,0 até 1,0 : 1,4 : 2,4, preferentemente 1,0 : 1,6 : 2,4 até 1: 1,4 : 2,4
Durante a bisfosforilação a temperatura de reação é convenientemente mantida na faixa de 600C até 100°C, preferentemente 800C até 90°C.
Depois da hidrõlise da mistura de reação, no caso de ser usado um solvente não aromático, ele é idealmente removido por meio de separação em relação à fase aquosa.
A fim de isolar o sal mono-hidratado monossódico, do ácido 3-(N-metil-N-pentil) amino-1- hidroxipropano-1,1-difosfônico o pH da mistura de reação aquosa remanescente é ajustado para um pH que varia de 3,5 até 6,0, preferentemente de 4,4 a 4,5 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio sob uma temperatura na faixa de 200C a 25°C.
O Ibandronato assim obtido pode ser cristalizado em solventes adequados, tais como álcoois alifáticos/água ou cetonas alifáticas/água, preferentemente em etanol/água e acetona/água. Exemplos:
a) Preparação de N-benzilideno-N-pentilamina Adicionaram-se 100 g (1,15 mol) de Npentilamina a 200 ml de metanol sob uma temperatura de
22°C. Adicionaram-se 121,8 g (1,15 mol) de benzaldeído. A mistura foi submetida a refluxo e subsequentemente, o metanol foi removido por destilação. Utilizou-se o Nbenzilideno-N-pentilamina residual 199,8 g (99,4%) na etapa seguinte.
b) Preparação de N-metil-N-pentilamina
Submeteram-se a agitação 60 g (4 75,7 mmol) de sulfato de dimetila e 67 g (382,2 mmol) de Nbenzilideno-N-pentilamina sob uma temperatura de 90- 100°C e adicionaram-se à mistura 117 ml de água purifi15 cada. O benzaldeido gerado foi removido por destilação a vapor. Adicionaram-se 133 ml de éter diisopropílico e 54 ml de solução de hidróxido de sódio (50 %) . A camada aquosa foi separada. O éter diisopropílico foi removido por destilação. Adicionaram-se 3,3 g de flocos 20 de hidróxido de sódio ao resíduo para ligar a água residual. O resíduo, N-metil-N-pentilamina bruto, foi purificado por meio de destilação (29,4 g; 76%).
c) Preparação de éster metílico de N-metil-Npentil-§-alanina Adicionaram-se 106 g (1, 05 mol) de N-metil-N
pentilamina a metanol refrigerado de uma temperatura de 0-5°C. Adicionaram-se 108 g (1, 25 mol) de acrilato de metila à solução e a mistura foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 8 horas. Então removeu-se o metanol por destilação em vãcuo e o resíduo foi purificado por meio de destilação para obter-se 188,6 g de éster metílico de N-metil-N-pentil-p-alanina (96,1%).
dl) Preparação de N-metil-N-pentil-|3-alanina (método de destilação)
Hidrolisaram-se 68,8 g (367, 4 mmol) de éster metílico de N-metil-N-pentil-g-alanina por meio de refluxo com 138 ml de água. A água foi removido por destilação e adicionaram-se 300 ml de carbonato dietílico, seguido por destilação azeotrópica do carbonato dietílico / água (30 ml) para remover a água residual. Obtiveram-se cerca de 290 ml de uma solução de carbonato dietílico que continha 63 g de N-metil-N-pentil-βalanina que pôde ser usado diretamente para a etapa de bisfosforilação subseqüente.
d2) Preparação de N-metil-N-pentil-^-alanina (método de extração)
Hidrolisaram-se 68,8 g (367,4 mmol) de éster metílico de N-metil-N-pentil-p-alanina por refluxo com 138 ml de água. A mistura de reação aquosa foi extraída com 3 x 100 ml de carbonato dietílico, seguida por destilação azeotrópica de carbonato dietílico / água (3 0 ml) para remover a água residual. Obtiveram-se cerca de 290 ml de uma solução de carbonato dietílico que continha 60 g de N-metil-N-pentil-p-alanina que puderam ser usados diretamente na etapa de bisfosforilação subseqüente.
e) Preparação de sal de ácido-(mono-hidratado)3-(N-metil-N-pentil) amino-l-hidroxipropano-1,1-difosfônico monossódico
Aqueceram-se gradualmente 60 g de N-metil-Npentil-S-alanina, dissolvido em 290 ml carbonato dietílico, 68 g de ácido fosforoso e 45,6 ml de oxicloreto de fósforo para 80°C. Depois de 2 horas de tempo de reação sob aquecimento continuado a mistura foi refrigerada para 600C e adicionaram-se 600 ml de água purificada, seguida por separação da fase aquosa. Removeram-se por destilação 20 ml de água/carbonato dietílico residual. A solução foi refrigerada para 24°C. O pH foi ajustado com solução de hidróxido de sódio (50%) para 4,4 sob 23°C. Depois disso, adicionaram-se 320 ml de etanol para iniciar a cristalização. A suspensão foi submetida a agitação durante 8 horas a 21-22°C. Então, separou-se sal ácido-(mono-hidratado)-3-(W-metilN-pentil) amino-l-hidroxipropano-1,1-difosfônico monossódico bruto, lavou-se com 100 ml de etanol frio /água purificada (7/5) , subsequentemente com 100 ml de acetona/água purificada (5/2) e submeteu-se a secagem a 60 ° C.
Rendimento: 97 g de sal ácido-(mono-hidratado)-3-(Nmetil-N-pentil) amino-l-hidroxipropano
1,1-difosfônico monossódico bruto (78%) Purificação
Dissolveram-se 97 g de sal ácido-(monohidratado) -3- (-W-metil-N-pentil) amino-l-hidroxipropano
1,1-difosfônico monossódico bruto em 425 ml de água purificada. Removeram-se por destilação 13 0 ml de água. A solução foi refrigerada para 490C e filtrada. Adicionaram-se 340 ml de acetona ao filtrado, seguida por refrigeração para 20°C e agitação durante 8 horas. 0 sal ácido-(mono-hidratado)-3-(W-metil-N-pentil) amino-lhidroxipropano-1 , 1-difosfônico monossódico cristalizado puro foi separado e lavado com 12 0 ml de acetona/água purificada (l/l). Subsequentemente foi submetido a secagem in vacuo primeiro durante 12 horas a 40°C, então durante 46 horas a 60°C, peneirado e misturado. Rendimento: 77,6 g de sal ácido-(mono-hidratado)-3-(Nmetil-JNT-pentil) amino-l-hidroxipropano-1,1-difosfônico monossódico (80 %).
Ensaio (titulação complexométrica): 100,7%
Claims (13)
1. Processo para a preparação do sal ácido(mono-hidratado)-3-(N-metil-N-pentil) amino-l-hidroxipropano-1 , 1-difosfônico monossódico da fórmula (I) <formula>formula see original document page 64</formula> caracterizado por o dito processo compreender: a hidrólise do éster metílico de N-metil-Npentil -β-alanina para produzir o N-metil-N-pentil-βalanina da fórmula IV <formula>formula see original document page 64</formula> e subseqüente bisfosforilação do composto da fórmula IV por meio de cloreto de fosforila e ácido fosforoso e a formação do sal mono-hidratado monossódico.
2. Processo para a preparação do sal ácido(mono-hidratado)-3-(N-metil-N-pentil) amino-1-hidroxipropano- 1 , 1-dif osfônico monossódico da fórmula (I) <formula>formula see original document page 64</formula> caracterizado por o dito processo compreender: (a) condensação de N-pentilamina com benzaldeído para produzir o N-benzilideno-N-pentilamina da fórmula II <formula>formula see original document page 64</formula> (b) transformação do N-benzilideno-Npentilamina no N-metil-N-pentilamina com um agente de metilação (c) conversão do N-metil-N-pentilamina com acrilato de metila no éster metílico de N-metil-Npentil-£-alanina da fórmula III 'COOCH3 (d) hidrõlise do éster metílico de N-metil-Npentil -β-alanina para produzir o N-metil-N-pentil-βalanina da fórmula IV <formula>formula see original document page 13</formula> (e) bisfosforilação do composto da fórmula IV por meio de cloreto de fosforila e ácido fosforoso e a formação do sal mono-hidratado monossódico.
3.Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por a condensação na etapa a) ser realizada em um solvente adequado sob uma temperatura de 400C até 900C.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado por a transformação na etapa b) ser realizada sob uma temperatura de 800C até IlO0C.
5.Processo, de acordo com as reivindicações 2 a 4, caracterizado por a transformação na etapa b) ser realizada com sulfato de dimetila como agente de metilação.
6. Processo, de acordo com as reivindicações 2 * a 5, caracterizado por a conversão na etapa c) ser realizada em um solvente adequado sob uma temperatura de reação de IO0C até 65°C.
7. Processo, de acordo com as reivindicações 1 a 6, caracterizado por a hidrõlise na etapa d) ser realizada em ãgua a uma temperatura de 90°C a 100°C.
8. Processo, de acordo com as reivindicações 1 a 7, caracterizado por a bisfosforilação na etapa e) ser realizada sem solvente.
9. Processo, de acordo com as reivindicações 1 a 8, caracterizado por a bisfosforilação na etapa e) ser realizada na presença de um solvente não aromático.
10.Processo, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o solvente ser carbonato dietílico.
11 .Processo, de acordo com as reivindicações1 a 10, caracterizado pelo fato de para a bisfosforilação na etapa e) a relação molar de N-metil-N-pentil-βalanina / cloreto de fosforila / ácido fosforoso ser selecionada a partir de 1,0 : 3,0 : 3,0 até 1,0 : 1,4 : 2,4.
12.Processo, de acordo com as reivindicações1 a 11, caracterizado por, para a bisfosforilação na etapa e) a mistura de reação ser selecionada a partir de 60°C até 100°C.
13 .Processo, de acordo com as reivindicações1 a 12, caracterizado por a formação do sal monohidratado monossódico ser realizada pela ajustagem do pH da mistura de reação aquosa de 3,5 até 6,0, com uma solução aquosa de hidróxido de sódio.
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