BRPI0809655B1 - composição farmacêutica, e, kit - Google Patents

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Sinha Uma
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Abstract

composição farmacêutica, e, kit a presente invenção é dirigida a métodos de usar as terapias de combinação contendo [2-({4-[(dimetilamino) iminometil] fenil} carbonilamino)-5-metoxifenil]-n-(5-cloro(2-piridil))5 carboxamida para o tratamento de doença(s) trombótica(s) e composições farmacêuticas das mesmas.

Description

Este pedido reivindica o benefício sob 35 U.S.C. § 119(e) de pedido de patente provisório US No. 60/911.852, depositado em 13 de abril de 2007, que é aqui incorporado por referência em sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção geralmente refere-se a novas composições farmacêuticas e métodos para tratar doenças trombóticas usando uma combinação de um inibidor de fator Xa e outros agentes.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Esta invenção refere-se particularmente à coagulação do sangue e modos em que a coagulação auxilia a manter a integridade da circulação dos mamíferos após um dano, inflamação, doença, defeito congênito, disfunção ou outro rompimento. A formação do coágulo envolve a conversão de fibrinogênio em fribrina que polimeriza em uma rede para restaurar a hemostase após o dano. Um processo similar resulta em vasos de sangue ocluídos e em doenças trombóticas. A conversão de fibrinogênio em fibrina é catalisada por trombina, o produto final de uma série de reações na cascata de coagulação do sangue. Fator Xa, uma serina protease, é a única enzima responsável para uma formação de trombina sustentada na vasculatura. Assim a inibição de fator Xa é considerada como sendo uma estratégia anticoagulante eficiente.
Patente U.S. Nos. 6.376.515 B2 e 6.835.739 B2, cujos conteúdos são incorporados aqui por referência, descrevem um composto inibidor de fator Xa específico, [2-({4-[(dimetilamino) iminometil] fenil} carbonilamino)-5-metoxifenil]-N-(5-cloro(2-piridil))carboxamida (Composto A), que tem a seguinte estrutura:
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Composto A
Porque o tratamento para doenças como síndrome coronária aguda pode requerer a co-administração de um agente anticoagulante e um agente antiplaquetas, uma combinação iria permitir a eficácia aumentada assim como uma adesão do paciente aumentada durante o tratamento crônico. No entanto, algumas terapias com anticoagulantes atuais não são apropriado para uma terapia de combinação. Por exemplo, warfarina, um anticoagulante atualmente disponível para uso crônico requer uma titulação de dose usando testes de coagulação de relação normalizada internacionais (INR) para evitar o excessivo afinamento do sangue e o risco de sangramentos. Assim, ele não pode ser usado como uma combinação com um agente antiplaquetas em uma dose fixa. Além disso, porque alguns agentes anticoagulantes e agentes antiplaquetas podem ser apropriados para uma terapia de combinação, eles não proporcionam um benefício terapêutico suficiente. Por exemplo, um recente estudo clínico examinou os pacientes tomando fondaparinux (um agente anticoagulante) e ou aspirina ou clopidogrel. Os pacientes continuaram a experimentar eventos trombóticos durante o curso do estudo. (Fifth Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes Investigators, et al, N. Engl. J. Med. 2006, 354(14):1464-76).
Assim, existe um necessidade para terapias de combinação que combinem uma dose fixa de agente anticoagulante com um agente antiplaquetas que apresente uma eficácia melhorada. Além disso, existe a necessidade para terapias de combinação para pacientes tendo doença (s) trombótica (s) com outras condições co-existentes, como pressão de sangue elevada ou inflamação.
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SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Esta invenção provê métodos e composições farmacêuticas de terapias combinadas compreendendo um inibidor de fator Xa, tendo a seguinte estrutura :
que tem o nome químico, [2-({4-[(dimetilamino) iminometil] fenil} carbonilamino)-5-metoxifenil]-N-(5-cloro(2-piridil))carboxamida e é referido o tempo todo como “Composto A”.
Este composto foi demonstrado como tendo a capacidade de tratar condições associadas com trombose indesejada. Um paciente sofrendo de tratamento para trombose indesejada está com freqüência em necessidade de receber terapia cardíaca e/ou vascular adicional.
Composto A tem sido demonstrado como tendo níveis previsíveis de anticoagulação como medidos por um teste farmacodinâmico. Isto é mais completamente descrito nos Exemplos 2 e 3. Assim, contempla-se que o Composto A pode ser usado de modo surpreendente e inesperado em um modo fixo, não titulado com a dose, em combinação com outros agentes terapêuticos para o tratamento de doença trombótica. É ainda contemplado que o Composto A quando provido em combinação com alguns outros agentes terapêuticos mostra um efeito sinergístico ilustrado por uma eficácia ou perfil de segurança superior.
A presente invenção provê novos métodos para tratar uma condição em um mamífero caracterizada por trombose indesejada, compreendendo administrar ao referido mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A, [2-({4-[(dimetilamino) iminometil] fenil} carbonilamino)-5-metoxifenil]-N-(5-cloro(2-piridil))carboxamida, ou
Petição 870190024055, de 13/03/2019, pág. 9/102 um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de outro agente terapêutico. O outro agente terapeuticamente efetivo é selecionado dentre um agente antiplaquetas, um agente anticoagulante, um agente antiinflamatório, um agente diminuidor da pressão sanguínea e combinações dos mesmos. Em uma forma de realização, Composto A e o outro agente terapêutico podem ser combinados com outro agente selecionado dentre um inibidor de trombina, um agente trombolítico, um agente antiarrítmico, um agente para colesterol ou triglicerídeo e combinações dos mesmos.
A invenção é também dirigida a composições farmacêuticas compreendendo um composto da seguinte fórmula:
que tem o nome químico, [2-({4-[(dimetilamino) iminometil] fenil} carbonilamino)-5-metoxifenil]-N-(5-cloro(2-piridil))carboxamida e outro agente terapêutico, incluindo, um agente antiplaquetas, um agente anticoagulante, um agente antiinflamatório, e combinações dos mesmos. BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
Figura 1 e Figura 2 mostram a correlação de concentração no plasma de Composto A e inibição de geração de trombina em estudos com humanos.
Figura 3 mostra a correlação de concentração no plasma de Composto A e unidades anti-fator Xa em um estudo com humanos. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Esta invenção refere-se a métodos e composições para tratar uma condição em um mamífero caracterizada por trombose indesejada usando uma combinação de Composto A com outro agente terapêutico. Antes de
Petição 870190024055, de 13/03/2019, pág. 10/102 descrever esta invenção em maiores detalhes, os seguintes termos serão primeiro definidos.
I. I. Definições
Deve-se notar que como usado aqui e nas reivindicações, as formas singulares o, a, um uma incluem as referências no plural salvo especificado em contrário claramente. Assim, por exemplo, a referência a “um veículo farmaceuticamente aceitável” em uma composição inclui dois ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, e assim em diante.
Deve ser notado que a classificação de alguns agentes terapêuticos com base no uso pretendido ou mecanismos de ação é baseada no conhecimento geral de um versado na técnica e para fins de classificação apenas. Os mecanismos pretendidos não se destinam a serem usados como uma limitação para os agentes terapêuticos salvo especificado em contrário. Alguns agentes terapêuticos podem atuar através de dois ou mais mecanismos ou são capazes de serem usados para tratar duas ou mais condições. Também deve ser entendido que os agentes particulares dados em cada categoria são dados por exemplo, e não destinados a limitar o escopo da presente invenção.
Como usado aqui, o termo “compreendendo” se destina a significar que as composições e métodos incluem os elementos recitados, mas não excluem os outros. “Consistindo essencialmente de” quando usado para definir composições e métodos, deve significar excluir outros elementos de qualquer significado essencial para a combinação para o uso pretendido. Assim, uma composição consistindo essencialmente dos elementos como definidos aqui não deve excluir os contaminantes de traço dos métodos de isolamento e purificação e veículos farmaceuticamente aceitáveis, como solução salina tamponada com fosfato, conservante e outros. “Consistindo de” deve significar excluir mais do que os elementos de traço de outros ingredientes e etapas de método substanciais para a administração das composições desta invenção. As formas de realização definidas por cada um
Petição 870190024055, de 13/03/2019, pág. 11/102 destes termos de transição estão dentro do escopo desta invenção.
A invenção provê métodos de tratar uma condição em um mamífero caracterizada por trombose indesejada usando a terapia de combinação tendo Composto A e outros agentes terapêuticos. “Tratar” ou 5 “tratando” ou “tratamento” de uma doença ou condição em um paciente referem-se a 1) evitar que a doença ou condição ocorra em um mamífero, em particular, um mamífero que é predisposto ou que ainda não demonstrou sintomas da doença ou condição; 2) inibir a doença ou condição ou parar seu desenvolvimento; ou 3) melhorar ou causar uma regressão da doença ou 10 condição.
O termo “mamífero” inclui organismos que expressam fator Xa. Exemplos de mamíferos incluem camundongos, ratos, cabras, ovelhas, porcos, cabras, cavalos, ursos, macacos, cachorros, gatos e, preferivelmente humanos. Os organismos transgênicos que expressam o fator Xa também são 15 incluídos nesta definição.
O termo “uma condição caracterizada por trombose indesejada” refere-se a qualquer uma, mas não é limitado aos seguintes: (a) síndrome coronária aguda tromboticamente mediada incluindo infarto do miocárdio, angina instável, angina refratária, trombo coronário ocluso 20 ocorrendo após terapia pós-trombolítica ou angioplasia pós-coronária, (b) síndrome cerebrovascular tromboticamente mediada incluindo derrame embólico, derrame trombótico ou ataques isquêmicos transientes, (c) síndrome trombótica ocorrendo no sistema venoso incluindo trombose venosa profunda ou êmbolo pulmonar ocorrendo ou espontaneamente ou no quadro 25 de malignidade, cirurgia, ou trauma, (d) coagulopatia incluindo coagulação intravascular disseminada (incluindo o quadro de choque séptico ou outra infecção, cirurgia, gravidez, trauma ou malignidade e se associada com falha múltipla dos órgãos ou não), púrpura trombocitopênica trombótica, thromboangiitis obliterans, ou doença trombótica associada com
Petição 870190024055, de 13/03/2019, pág. 12/102 trombocitopenia induzida por heparina, (e) complicações trombóticas associadas com circulação extracorpórea (por exemplo, diálise renal, bypass cardiopulmonar ou outro procedimento de oxigenação, plasmaferese), (f) complicações trombóticas associadas com instrumentação (por exemplo cateterização intravascular cardíaca ou outra, bomba de balão intra-aórtico, stent coronário ou válvula cardíaca), e (g) as envolvidas com o ajuste de dispositivos protéticos.
Quantidade terapeuticamente eficaz” significa uma quantidade de Composto A ou do agente terapêutico co-administrado da presente invenção que é eficaz para tratar uma doença ou condição alvo quando administrada em combinação. Em algumas formas de realização, a quantidade terapeuticamente eficaz é a quantidade de cada agente na combinação que é suficiente para a terapia de combinação ser eficaz para reduzir, tratar ou prevenir a trombose indesejada. É contemplado que, em algumas formas de realização, as quantidades terapeuticamente eficazes de um ou todos os agentes nas terapias de combinação são menores do que as quantidades necessárias para produzir o mesmo nível de efeito quando os agentes são usados sozinhos. As quantidades terapeuticamente eficazes irão variar dependendo da combinação específica, o indivíduo e a condição de doença sendo tratada, a idade e o peso do indivíduo, a severidade das condições da doença, o regime de dosagem a ser seguido, o esquema de administração, o modo de administração e semelhantes, todos podendo ser prontamente determinados pelo versado na técnica.
“Dosagem sub-terapêutica” refere-se a uma dosagem que é menor do que a dosagem ótima para um agente terapêutico quando usado como um agente único, mas quando usado nas combinações descritas aqui, proporciona um resultado terapêutico.
“Agentes antiplaquetas” ou “inibidores de plaquetas” são agentes que bloqueiam a formação de coágulos de sangue ao evitarem a
Petição 870190024055, de 13/03/2019, pág. 13/102 agregação de plaquetas. Existem várias classes de agentes antiplaquetas com base em suas atividades, incluindo, antagonistas de GP IIb/IIIa, como abciximab (ReoPro®), eptifibatida (Integrilin®), e tirofiban (Aggrastat®); antagonistas de receptor de P2Y12, como clopidogrel (Plavix®), ticlopidina 5 (Ticlid®), cangrelor, ticagrelor (também conhecido como AZD 6140), e prasugrel (também conhecido como CS-747 e LY640315); inibidores de fosfodiesterase III (PDE III), como cilostazol (Pletal®), dipiridamole (Persantine®) e Aggrenox® (aspirina/ dipiridamole de liberação estendida); inibidores de tromboxano sintase, como furegrelato, ozagrel, ridogrel e 10 isbogrel; antagonistas de receptor de tromboxano A2, como ifetrobano, ramatrobano, terbogrel, Servier S 18886 (tendo o nome químico de ácido 3{6-[(4-clorofenilsulfonil)amino]-2-metil-5,6,7,8-tetra-hidronaft-1-il} propiônico, por Recherches Internationales Servier, Courbevoie, France,); antagonistas de receptor de trombina, como SCH530348 (tendo o nome 15 químico de (1R,3aR,4aR,6R, 8aR, 9S, 9aS)-9-((E)-2-(5-(3-fluorofenil)piridin-
2-il)vinil)-1-metil-3-oxododeca-hidronafto[2,3-C] furan-6-ilcarbamato de etila (descrito em US20040192753A1 e US2004/0176418A1, por Schering Plough Corp., New Jersey, USA) inibidores de p-selectina, como Way197697 (também conhecido como PSI-697, tendo o nome químico de 220 (ácido 4-clorobenzil)-3-hidroxi -7,8,9,10-tetrahidrobenzo[H]quinolina-4carboxílico) ou Way-290421 (tendo o nome químico de 2-(ácido 4clorofenil)ciclopropil)-3-hidroxi -8-(triflurometil)quinolina-4-carboxílico, por Wyeth, New Jersey, USA ); e drogas anti-inflamatórias não esteroidais (NSAIDS), como ácido acetilsalicílico (Aspirin®), ibuprofeno(Advil®, 25 Motrin®), naproxeno(Aleve®, Naprosyn®), sulindac (Clinoril®), indometacina Indocin®), mefenamato, droxicam, diclofenac (Cataflam®, Voltaren®), sulfinpirazona (Anturane®), e piroxicam (Feldene®). Dentre os NSAIDS, ácido acetilsalicílico (ASA) e piroxicam são preferidos. Beta bloqueadores e bloqueadores do canal de cálcio, que são descritos abaixo,
Petição 870190024055, de 13/03/2019, pág. 14/102 também apresentam um efeito inibidor de plaquetas.
“Agentes anticoagulantes” ou “anticoagulantes” são agentes que evitam a formação de coágulo de sangue. Exemplos de agentes anticoagulantes incluem, mas não são limitados a, inibidores específicos de 5 trombina, fator IXa, fator Xa, fator XIa, fator XIIa ou fator VIIa, heparina e derivados, antagonistas de vitamina K, e anticorpo de fator anti-tecido. Exemplos de inibidores específicos de trombina incluem hirudina, bivalirudina (Angiomax®), dabigatrano (Pradaxa®), argatrobano e lepirudina (Refludan®). Exemplos de heparina e derivados incluem heparina não 10 fracionada (UFH), heparina de baixo peso molecular (LMWH), como enoxaparina (Lovenox®), dalteparina (Fragmin®), e danaparóide (Orgaran®); e pentassacarídeo sintético, como fondaparinux (Arixtra®). Exemplos de antagonistas de vitamina K incluem warfarina (Coumadin®), fenocoumarol, acenocoumarol (Sintrom®), clorindiona, dicumarol, 15 diphenadiona, biscoumacetato de etila, fenprocoumon, fenindiona, e tioclomarol.
Anticoagulantes injetáveis” são agentes anticoagulantes que são administrados a um mamífero através de injeção. Exemplos de anticoagulantes injetáveis são heparina não fracionada, heparinas de baixo 20 peso molecular, e pentassacarídeos sintéticos.
“Agentes antiinflamatórios são agentes usados para o tratamento de condições ou doenças inflamatórias. Exemplos de agentes antiinflamatórios incluem agentes antiinflamatórios não esteroidais, ácido acetilsalicílico (Aspirin®), piroxicam (Feldene®), indometacina (Indocin®), 25 mesalamina (Pentasa®, Rowasa®, Asacol®), sulfasalazina (Azulfidine®), metotrexato (Rheumatrex®), leflunomida (Arava®); um antagonista de fator de necrose de tumor, como adalimubab (Humira®), etanercept (Enbrel®), e infliximab (Remicade®); antagonista de receptor de interleucina 1, como anakinra (Kineret®); inibidor de ciclooxigenase-2s e agentes de artrite
Petição 870190024055, de 13/03/2019, pág. 15/102 reumatóide.
“Agentes diminuidores da pressão sanguínea ou “agentes anti-hipertensivos” são agentes que são usados para tratar hipertensão, uma condição em que a pressão sanguínea é cronicamente maior do que a normal.
A hipertensão persistente é um dos fatores de risco para derrames, ataques cardíacos, falha cardíaca, e aneurisma arterial, e é uma causa líder de falha renal crônica. Exemplos de agentes diminuidores da pressão sanguínea incluem bloqueadores do canal de cálcio, como verapamil (Calan®, Isoptin®), diltiazem (Cardizem®), amlodipine (Norvasc®), e nifedipina 10 (Adalat®, Procardia®); diuréticos, como hidroclorotiazida, metolazona (Zaroxolyn®), furosemida (Lasix®), bumetanida (Bumex®), espironolactona (Aldactone®), e eplerenona (Inspra®); antagonistas beta-adrenérgicos (beta bloqueadores), como metoprolol (Lopressor®), nadolol (Corgard®), pindolol (Visken®) propranolol (Inderal®), timolol (Blocadren®), e Betaxolol 15 (Betoptic®); inibidores de enzimas convertendo angiotensina (ACE), como captopril (Capoten®), benazepril (Lotensin®), enalapril (Vasotec®), lisinopril (Prinivil®, Zestril®), fosinopril (Monopril®), ramipril (Altace®), perindopril (Aceon®), quinapril (Accupril®), moexipril (Univasc®), e trandolapril (Mavik®); antagonistas de receptor de angiotensina 2, como 20 candesartan cilexetil (Atacand®), irbesartano (Avapro®), losartano (Cozaar®), telmisartano (Micardis®), e valsartano (Diovan®); antagonistas alfa -1-adrenérgicos, como doxazosin (Cardura®), prazosina (Minipress®), e cloridrato de terazosina (Hytrin®); antagonistas combinados alfa/betaadrenérgicos, como labetalol (Normodyne®, Trandate®) e carvedilol 25 (Coreg®); agentes de bloqueio de neurônio adrenérgico e, como guanetina (Ismelin®) e reserpina (Serpasil®); anti-hipertensivos atuando no sistema nervoso central, como clonidina (Catapres®), metildopa (Aldomet®), e guanabenz (Wytensin®); e vasodilatadores diretos, como nitroprussida (Nipride®), diazóxido (Hyperstat IV®), hidralazina (Apresoline®), minoxidil
Petição 870190024055, de 13/03/2019, pág. 16/102 (Loniten®), e verapamil (Calan®, Verelan®).
“Agentes trombolíticos” ou “agentes fibrinolíticos” são agentes que são capazes de romper um coágulo no sangue existente. Exemplos de agentes trombolíticos incluem ativadores de plasminogenes de 5 tecidos natural e recombinante, anistreplase, uroquinases de cadeia dupla e única (ativadores de plasminogenes de tipo uroquinase (uPA)), estreptoquinase, tenecteplase (TNK), lanoteplase (nPA), inibidores de fator VlIa, inibidores de PAI -1 (inativadores de inibidores de ativador de plasminogene de tecido) e inibidores de alfa 2 anti-plasmina.
“Agentes antiarrítmicos” são agentes que são usados para tratar distúrbios da taxa e ritmo cardíaco. Exemplos de agentes anti-arrítmicos incluem agentes Classe I que interferem com o canal de sódio, como quinidina (Apo-Quinidine®), procainamida (Pronestyl®), propafenona (Rythmol®), lidocaína (Xylocaine®) e disopiramida (Norpace®); agentes 15 Classe II que são beta bloqueadores, como carvedilol (Coreg®) e propranolol (Inderal®); agentes Classe III que bloqueiam os canais de potássio, como sotalol (Betapace®), dofetilida (Tikosyn®), amiodarona (Cordarone®), azimilida e ibutilida (Corvert®); agentes Classe IV que são bloqueadores do canal de cálcio, como verapamil (Calan®, Verelan®) e diltiazem 20 (Cardizem®) e glicosídeos cardíacos, como digoxina (Lanoxin®); e antagonistas de receptor de angiotensina 2.
“Agentes para diminuir colesterol e triglicerídeo” são agentes usados para diminuir a quantidade de colesterol ou lipídeos presentes no sangue. Os níveis anormalmente elevados de colesterol são associados com 25 aterosclerose, que é uma causa principal de doenças coronárias e outras formas de doença cardiovascular. Exemplos de agentes para diminuir colesterol incluem resinas (aglutinantes de ácido da bile ou sequestrantes do ácido de bile) como colestiramina (Questran®, Prevalite®, Lo-Cholest®), colestipol (Colestid®), colesevelam (WelChol®); fibratos, como ciprofibrato
Petição 870190024055, de 13/03/2019, pág. 17/102 (Modalim®), gemfibrozil (Lopid®), fenofibrato (TriCor®) e bezafibrato (Bezalip®); estatinas, como atorvastatina (Lipitor®), fluvastatina (Lescol®), lovastatina (Mevacor®, Altocor®), itavastatina (também conhecido como, NK-104 ou nisvastatina ou nisbastatina), mevastatina (Capactin®), 5 pitavastatina (Livalo®, Pitava®), pravastatina (Pravachol®, Lipostat®), rosuvastatina (Crestor®), e simvastatina (Zocor®); inibidores de absorção de colesterol, como ezetimiba (Zetia®); inibidores de esqualeno sintetase,; inibidores de proteína de transferência de éster de colesterol, como torcetrapib; niacina e ácido graxo omega-3.
O termo “sal farmaceuticamente aceitáveis” significa incluir sais dos compostos ativos que são preparados com ácidos ou bases relativamente não tóxicos, dependendo dos substituintes particulares encontrados nos agentes terapêuticos particulares descrito aqui. Quando agentes terapêuticos descritos na invenção contêm funcionalidade relativamente ácida, sais de adição de base podem ser obtidos por contato da forma neutra destes compostos com uma quantidade suficiente da base desejada, seja em um solvente simples ou inerte apropriado. Exemplos de sais derivados de bases inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis bases incluem alumínio, amônio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnético, mangânico, manganoso, potássio, sódio, zinco e outros. Os sais derivados das bases orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primária, secundária e terciária, incluindo aminas substituídas, aminas cíclicas, aminas de ocorrência natural e outras, como arginina, betaina, caffeina colina N,N’dibenziletilenediamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 225 dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenediamina, N-etilmorfolina, Netilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas poliamina, procaina, purinas, teobromo, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina e outros.
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Quando agentes terapêuticos descritos na invenção contêm funcionalidade relativamente básicas, os sais de adição de ácido podem ser obtidos por contato da forma neutra destes compostos com uma quantidade suficiente do ácido desejado, seja simples ou em um solvente inerte 5 apropriado. Exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem os derivados de ácidos inorgânicos como clorídrico, bromídrico, nítrico, carbônico, monohidrogenocarbônico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenosulfúrico, iodrídico ou ácidos fosforosos e outros, assim como 10 os sais derivados de ácidos orgânicos relativamente não tóxicos como acético, propiônico, isobutírico, malônico, benzoico, succinico, suberico, fumárico, mandelico, ftálico, benzenossulfônico, p-tolilsulfônico, citrico, tartárico, metanossulfônico, e outros. Também são incluídos os sais de aminoácidos como arginato e outros, e sais de ácidos orgânicos como ácidos glucurônico 15 ou galacturônico e semelhantes (ver, por exemplo, Berge, S.M., et al, “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66:1-19). Alguns agentes terapêuticos específicos contêm tanto funcionalidade ácidas como básicas que permitem aos compostos serem convertidos em seus sais de adição de base ou ácido.
Algumas formas de sal preferidas para composto A são descritas em pedido de patente US US2007/0112039, que reivindica o benefício de pedido provisório US número de série 60/735,224 depositado em 8 de novembro de 2005, ambos sendo incorporados aqui por referência. Em particular, estes dois pedidos de patente descrevem que Composto A forma 25 um sal com um ácido. O ácido é preferivelmente selecionado dentre o grupo consistindo de clorídrico, láctico, maleico, fenoxiacético, propiônico, succinico, adipico, ascórbico, canfórico, glucônico, fosfico, tártrico, citrico, metanossulfônico, fumárico, glicólico, naftaleno-1,5-dissulfônico, gentisico e benzenossulfônico. Em uma forma de realização, o ácido é selecionado dentre
Petição 870190024055, de 13/03/2019, pág. 19/102 o grupo consistindo de clorídrico, láctico, maleico, fenoxiacético, propiônico, e sucínico. Em outra forma de realização, o ácido é ácido maleico. Quando se referindo a uma forma de sal de Composto A, a forma iônica do sal é usada. Por exemplo, se Composto A forma um sal com ácido maleico, o sal é referido como o sal maleato. Uma forma de realização do sal maleato de Composto A existe como Fórmula I
I.
ooc cooh sal de Formula I pode existir como um descrito em Publicação de patente
Além disso, o polimorfo cristalino como US2007/0112039. Uma forma de polimorfo cristalino de Formula I demonstra um padrão de difração de raio-X do pó tendo pelo menos quatro e preferivelmente oito dos seguintes locais de pico característico aproximados: 4,9, 9,7, 13,8, 14,1, 15,2, 17,6, 18,5, 20,8, 21,6, 22,7, 24,1, 26,3, 26,8 graus 2θ. Em uma forma mais preferida de polimorfo cristalino, o padrão de difração de raio-X do pó tem locais de pico característico aproximados de 4,9, 9,7, 11,8, 13,8, 14,1, 15,2, 17,6, 18,5, 19,9, 20,8, 21,6, 22,7, 24,1, 25,0, 26,3, 26,8 graus 2θ.
As formas neutras dos agentes terapêuticos podem ser regeneradas por contato com sal com uma base ou ácido e isolando o agente terapêutico parental de modo convencional. A forma parental do agente terapêutico difere das várias formas de sal em algumas propriedades físicas, como solubilidade nos solventes polares, mas de outra forma os sais são equivalentes à forma parental para os fins da presente invenção.
Além das formas de sal, alguns agentes terapêuticos estão na
Petição 870190024055, de 13/03/2019, pág. 20/102 forma de pró-droga. As pró-drogas dos agentes terapêuticos são os compostos que prontamente sofrem mudanças químicas sob condições fisiológicas para prover o composto tendo atividades terapêuticas. Além disso, as pró-drogas podem ser convertidos nos compostos ativos por métodos químicos ou 5 bioquímicos em um meio ex vivo. Por exemplo, as pró-drogas podem ser lentamente convertidos no composto ativo descrito na invenção quando colocado em um reservatório de curativo transdérmico com uma enzima ou reagente químico apropriado.
Alguns agentes terapêuticos descritos na invenção podem 10 existir em formas não solvatadas assim como formas solvatadas, incluindo formas hidratadas. Geralmente, as formas solvatadas são equivalentes às formas não solvatadas e se destinam a estar englobados no escopo da presente invenção. Alguns agentes terapêuticos podem existir em formas cristalinas ou amorfas múltiplas. Em geral, todas as formas físicas são equivalentes para os 15 usos contemplados pela presente invenção e se destinam a estar dentro do escopo da presente invenção.
“Veículo farmaceuticamente aceitáveis” refere-se a quaisquer diluentes, excipientes, ou veículos que podem ser usados nas composições da invenção. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem trocadores 20 iônicos, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas de soro, como albumina de soro humano, substâncias de tampão, como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicerídeos parciais de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, como sulfato de protamina, hidrogenofosfato dissódico, hidrogenofosfato de potássio, cloreto 25 de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias à base de celulose, polietileno glicol, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros em bloco de polietileno - polioxipropileno, polietileno glicol e gordura de lã. Os veículos farmacêuticos apropriados são descritos em Remington's Pharmaceutical
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Sciences, Mack Publishing Company, um texto de referência padrão neste campo. Eles são preferivelmente selecionados com relação à forma de administração pretendida, isto é, comprimidos orais, cápsulas, elixires, xaropes e semelhantes, e consistentes com as práticas farmacêuticas convencionais.
II. II. Descrição detalhada das formas de realização
A presente invenção provê novos métodos para tratar uma condição em um mamífero caracterizada por trombose indesejada, compreendendo administrar ao referido mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A, tendo a seguinte fórmula:
e o nome químico [2-({4-[(dimetilamino) iminometil] fenil} carbonilamino)-5-metoxifenil]-N-(5-cloro(2-piridil))carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de outro agente terapêutico. O outro agente terapeuticamente efetivo é selecionado dentre um agente antiplaquetas, um agente anticoagulante, um agente antiinflamatório, um agente diminuidor da pressão sanguínea e combinações dos mesmos. Em uma forma de realização, Composto A e o outro agente terapêutico podem ser combinados com outro agente selecionado dentre um inibidor de trombina, um agente trombolítico, um agente antiarrítmico, um agente para colesterol ou triglicerídeo e combinação dos mesmos.
Assim, em um primeiro grupo de formas de realização, a invenção provê um método para tratar uma condição em um mamífero caracterizada por trombose indesejada, compreendendo administrar ao referido mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de:
Petição 870190024055, de 13/03/2019, pág. 22/102 (1) [2-({4-[(dimetilamino) iminometil] fenil} carbonilamino)5-metoxifenil]-N-(5-cloro(2-piridil))carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; e (2) um agente antiplaquetas.
Em algumas formas de realização do primeiro grupo, o agente antiplaquetas é um antagonista de receptor GP IIb/IIIa.
Em outras formas de realização do primeiro grupo, o agente antiplaquetas é um antagonista de receptor de P2Y12.
Em ainda outras formas de realização do primeiro grupo, o agente antiplaquetas é um inibidor de fosfodiesterase III.
Em outras formas de realização do primeiro grupo, o agente antiplaquetas é um inibidor de tromboxano sintase.
Em outras formas de realização do primeiro grupo, o agente antiplaquetas é um antagonista de receptor de tromboxano A2.
Em outras formas de realização do primeiro grupo, o agente antiplaquetas é um antagonista de receptor de trombina.
Em outras formas de realização do primeiro grupo, o agente antiplaquetas é um inibidor de p-selectina.
Em algumas formas de realização do primeiro grupo, o agente antiplaquetas é selecionado entre o grupo consistindo de: abciximab, eptifibatida, tirofibano, ácido acetilsalicílico, cangrelor, ticagrelor, clopidogrel, ticlopidina, prasugrel, dipiridamole, aggrenox, SCH530348, PSI697, ifetrobano, cilostazol, isbogrel, furegrelato, ramatrobano, ridogrel, terbogrel, Servier S 18886 e ozagrel.
Em algumas formas de realização do primeiro grupo, o agente antiplaquetas é eptifibatida.
Em algumas formas de realização do primeiro grupo, o agente antiplaquetas é clopidogrel.
Em um segundo grupo de formas de realização, a invenção
Petição 870190024055, de 13/03/2019, pág. 23/102 provê um método para tratar uma condição em um mamífero caracterizada por trombose indesejada compreendendo administrar ao referido mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de:
(1) [2-({4-[(dimetilamino) iminometil] fenil} carbonilamino)5-metoxifenil]-N-(5-cloro(2-piridil))carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; e (2) um agente anticoagulante.
Em algumas formas de realização do segundo grupo, o agente anticoagulante é selecionado dentre o grupo consistindo de inibidores específicos de trombina, fator IXa, fator XIa, fator XIIa ou fator VIIa, pentassacarídeos sintéticos, heparina de baixo peso molecular, anticorpo de fator anti-tecido e combinações dos mesmos.
Em algumas formas de realização do segundo grupo, o agente anticoagulante é um agente anticoagulante injetável.
Em algumas formas de realização do segundo grupo, o agente anticoagulante é selecionado dentre o grupo consistindo de bivalirudina, dabigatrano, argatrobano, lepirudina, warfarina, e fenocoumarol.
Em algumas formas de realização do segundo grupo, o agente anticoagulante é selecionado dentre o grupo consistindo de fondaparinux, danaparóide, enoxaparina, dalteparina e heparina não fracionada.
Em algumas formas de realização do segundo grupo, o agente anticoagulante é enoxaparina.
Em um terceiro grupo de formas de realização, a invenção provê um método para tratar uma condição em um mamífero caracterizada por inflamação indesejada ou trombose indesejada compreendendo administrar ao referido mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de:
(1) [2-({4-[(dimetilamino) iminometil] fenil} carbonilamino)5-metoxifenil]-N-(5-cloro(2-piridil))carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; e
Petição 870190024055, de 13/03/2019, pág. 24/102 (2) um agente antiinflamatório.
Em algumas formas de realização do terceiro grupo, o agente antiinflamatório é selecionado dentre o grupo consistindo de agentes antiinflamatórios não esteroidais, um antagonista de fator de necrose de tumores, antagonistas de receptor de interleucina 1, inibidores de ciclooxigenase-2 e agentes de artrite reumatóide.
Em alguma forma de realização do terceiro grupo, o agente antiinflamatório é selecionado dentre o grupo consistindo de ácido acetilsalicílico, piroxicam, indometacina, mesalamina, sulfasalazina, metotrexato, leflunomida, etanercept, infliximab, adalimubab, e anakinra.
Em alguma forma de realização do terceiro grupo, o agente antiinflamatório é ácido acetilsalicílico.
Em um quarto grupo de formas de realização, a invenção provê um método para tratar uma condição em um mamífero caracterizada por trombose indesejada compreendendo administrar ao referido mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de:
(1) [2-({4-[(dimetilamino) iminometil] fenil} carbonilamino)5-metoxifenil]-N-(5-cloro(2-piridil))carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; e (2) um agente diminuidor da pressão sanguínea.
Em algumas formas de realização do quarto grupo, o agente diminuidor da pressão sanguínea é selecionado dentre o grupo consistindo de diuréticos, beta bloqueadores, inibidores de enzima convertendo angiotensina, antagonistas de receptor de angiotensina 2, e bloqueadores do canal de cálcio.
Em algumas formas de realização do quarto grupo, o agente diminuidor da pressão sanguínea é verapamil.
Em algumas outras formas de realização do quarto grupo, o agente diminuidor da pressão sanguínea é diltiazem.
Em algumas formas de realização do quarto grupo, o agente
Petição 870190024055, de 13/03/2019, pág. 25/102 diminuidor da pressão sanguínea é amiodarona.
Em algumas formas de realização do quarto grupo, o agente diminuidor da pressão sanguínea é metoprolol.
Em algumas formas de realização do quarto grupo, o agente diminuidor da pressão sanguínea é carvedilol.
Em algumas formas de realização dos acima primeiro a quarto grupos de formas de realização, pelo menos um dos agentes terapêuticos é administrado em uma dosagem sub-terapêutica.
Em algumas formas de realização dos acima primeiro a quarto grupos de formas de realização, ambos os agentes terapêuticos são administrados em dosagens sub-terapêuticas.
Em algumas formas de realização dos acima primeiro a quarto grupos de formas de realização, os dois agentes terapêuticos são administrados simultaneamente.
Em algumas formas de realização dos acima primeiro a quarto grupos de formas de realização, os dois agentes terapêuticos são administrados sequencialmente.
Em algumas formas de realização dos acima primeiro a quarto grupos de formas de realização, o sal farmaceuticamente aceitável de [2-({4[(dimetilamino) iminometil] fenil} carbonilamino)-5-metoxifenil]-N-(5cloro(2-piridil))carboxamida é o sal maleato.
Em algumas formas de realização dos primeiro a quarto grupos de formas de realização, o método ainda compreende administrar ao referido mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de:
(3) um agente terapêutico selecionado dentre outros agentes antiplaquetas, agentes anticoagulantes, inibidores de trombina, agentes trombolíticos, agentes anti-arrítmicos, agentes diminuidores da pressão sanguínea, agentes diminuidores de colesterol, e triglicerídeo.
Em algumas formas de realização dos acima primeiro a quarto
Petição 870190024055, de 13/03/2019, pág. 26/102 grupos de formas de realização, a condição é selecionada entre o grupo consistindo de: síndrome coronária aguda, infarto do miocárdio, angina instável, angina refratária, trombo coronário oclusivo ocorrendo após terapia pós-trombolítica ou angioplastia pós-coronária, uma síndrome cerebrovascular tromboticamente mediada, derrame embólico, derrame trombótico, ataques isquêmicos transientes, trombose venosa, trombose venosa profunda, êmbolo pulmonar, coagulopatia, coagulação intravascular disseminada, púrpura trombocitopênica trombótica, thromboangiitis obliterans, doença trombótica associada com trombocitopenia induzida por heparina, complicações trombóticas associada com circulação extracorpórea, complicações trombóticas associada com instrumentação, e complicações trombóticas associada com o ajuste de dispositivos protéticos.
A invenção é também dirigida a composições farmacêuticas compreendendo um composto da seguinte fórmula:
que tem o nome químico, [2-({4-[(dimetilamino) iminometil] fenil} carbonilamino)-5-metoxifenil]-N-(5-cloro(2-piridil))carboxamida e outro agente terapêutico, incluindo, um agente antiplaquetas, um agente anticoagulante, um agente antiinflamatório, e combinações dos mesmos.
Em um quinto grupo de formas de realização, a invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo:
(1) [2-({4-[(dimetilamino) iminometil] fenil} carbonilamino)5-metoxifenil]-N-(5-cloro(2-piridil))carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma;
(2) um agente antiplaquetas;
e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Petição 870190024055, de 13/03/2019, pág. 27/102
Em algumas formas de realização do quinto grupo, o agente antiplaquetas é um antagonista de receptor GP IIb/IIIa.
Em algumas formas de realização do quinto grupo, o agente antiplaquetas é um antagonista de receptor d P2Y12.
Em algumas formas de realização do quinto grupo, o agente antiplaquetas é um inibidor de fosfodiesterase III.
Em algumas formas de realização do quinto grupo, o agente antiplaquetas é um inibidor de tromboxano sintase.
Em algumas formas de realização do quinto grupo, o agente antiplaquetas é um antagonista de receptor de tromboxano A2.
Em algumas formas de realização do quinto grupo, o agente antiplaquetas é um antagonista de receptor de trombina.
Em ainda algumas formas de realização do quinto grupo, o agente antiplaquetas é um inibidor de p-selectina.
Em algumas formas de realização do quinto grupo, o agente antiplaquetas é selecionado entre o grupo consistindo de: abciximab, eptifibatida, tirofibano, ácido acetilsalicílico, cangrelor, ticagrelor, clopidogrel, ticlopidina, prasugrel, dipiridamole, aggrenox, SCH530348, ifetrobano, cilostazol, isbogrel, furegrelato, ramatrobano, ridogrel, terbogrel, Servier S 18886 e ozagrel.
Em algumas formas de realização do quinto grupo, o agente antiplaquetas é eptifibatida.
Em algumas formas de realização do quinto grupo, o agente antiplaquetas é clopidogrel.
Em um sexto grupo de formas de realização, a invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo:
(1) [2-({4-[(dimetilamino) iminometil] fenil} carbonilamino)5-metoxifenil]-N-(5-cloro(2-piridil))carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma;
Petição 870190024055, de 13/03/2019, pág. 28/102 (2) um agente anticoagulante;
e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Em algumas formas de realização do sexto grupo, o agente anticoagulante é selecionado dentre o grupo consistindo de inibidores específicos de trombina, fator IXa, fator Xa, fator XIIa, fator XIa ou fator VIIa, pentassacarídeo sintético, heparina de baixo peso molecular, anticorpos de fator anti-tecido e combinações dos mesmos.
Em algumas formas de realização do sexto grupo, o agente anticoagulante é um agente anticoagulante injetável.
Em algumas formas de realização do sexto grupo, o agente anticoagulante é selecionado dentre o grupo consistindo de bivalirudina, dabigatrano, argatrobano, lepirudina, warfarina, e fenocoumarol.
Em algumas formas de realização do sexto grupo, o agente anticoagulante é selecionado dentre o grupo consistindo de fondaparinux, danaparóide, enoxaparina, dalteparina e heparina não fracionada.
Em algumas formas de realização do sexto grupo, o agente anticoagulante é enoxaparina.
Em um sétimo grupo de formas de realização, a invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo:
(1) [2-({4-[(dimetilamino) iminometil] fenil} carbonilamino)5-metoxifenil]-N-(5-cloro(2-piridil))carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma;
(2) um agente antiinflamatório;
e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Em algumas formas de realização do sétimo grupo, o agente antiinflamatório é selecionado dentre o grupo consistindo de agentes antiinflamatórios não esteroidais, antagonistas de fator de necrose de tumor, antagonistas de receptor de interleucina 1, inibidores de ciclooxigenase-2 e agentes de artrite reumatóide.
Petição 870190024055, de 13/03/2019, pág. 29/102
Em algumas formas de realização do sétimo grupo, o agente antiinflamatório é selecionado dentre o grupo consistindo de ácido acetilsalicílico, piroxicam, indometacina, mesalamina, sulfasalazina, metotrexato, leflunomida, etanercept, infliximab, adalimubab, e anakinra.
Em algumas formas de realização do sétimo grupo, o agente antiinflamatório é ácido acetilsalicílico.
Em um oitavo grupo de formas de realização, a invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo:
(1) [2-({4-[(dimetilamino) iminometil] fenil} carbonilamino)5-metoxifenil]-N-(5-cloro(2-piridil))carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma;
(2) um agente diminuidor da pressão sanguínea; e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Em algumas formas de realização do oitavo grupo, o agente diminuidor da pressão sanguínea é selecionado dentre o grupo consistindo de diuréticos, beta bloqueadores, inibidores de enzima convertendo angiotensina, antagonistas de receptor de angiotensina 2 e bloqueadores do canal de cálcio.
Em algumas formas de realização do oitavo grupo, o agente diminuidor da pressão sanguínea é verapamil.
Em algumas formas de realização do oitavo grupo, o agente diminuidor da pressão sanguínea é diltiazem.
Em algumas formas de realização do oitavo grupo, o agente diminuidor da pressão sanguínea é amiodarona.
Em algumas formas de realização do oitavo grupo, o agente diminuidor da pressão sanguínea é metoprolol.
Em algumas formas de realização do oitavo grupo, o agente diminuidor da pressão sanguínea é carvedilol.
Em algumas formas de realização do quinto ao oitavo grupos de formas de realização, pelo menos um dos agentes terapêuticos está
Petição 870190024055, de 13/03/2019, pág. 30/102 presente em uma dosagem sub-terapêutica.
Em algumas formas de realização do quinto ao oitavo grupos de formas de realização, ambos os agentes terapêuticos estão presentes em dosagens sub-terapêuticas.
Em algumas formas de realização do quinto ao oitavo grupos de formas de realização, o sal farmaceuticamente aceitável de [2-({4[(dimetilamino) iminometil] fenil} carbonilamino)-5-metoxifenil]-N-(5cloro(2-piridil))carboxamida é o sal maleato.
Em algumas formas de realização do quinto ao oitavo grupos de formas de realização, a composição ainda compreende:
(3) um agente terapêutico selecionado dentre outros agentes antiplaquetas, outros anti-coagulantes, inibidores de trombina, agentes trombolíticos, agentes anti-arrítmicos, agentes diminuidores da pressão sanguínea, agentes diminuidores de colesterol ou triglicerídeo.
Em um nono grupo de formas de realização, a invenção provê um kit compreendendo:
(1) um primeiro recipiente, em que referido recipiente contém [2-({4-[(dimetilamino) iminometil] fenil} carbonilamino)-5-metoxifenil]-N(5-cloro(2-piridil))carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; e (2) um segundo recipiente, em que referido recipiente contém outro agente terapêutico selecionado dentre o grupo consistindo de agentes antiplaquetas, agentes anticoagulantes, e agentes antiinflamatórios.
Em algumas formas de realização do nono grupo de formas de realização, a invenção provê um kit ainda compreendendo:
(3) um inserto de embalagem afirmando que os dois agentes terapêuticos podem ser usados juntos.
Em algumas formas de realização do novo grupo, o sal farmaceuticamente aceitável de [2-({4-[(dimetilamino) iminometil] fenil}
Petição 870190024055, de 13/03/2019, pág. 31/102 carbonilamino)-5-metoxifenil]-N-(5-cloro(2-piridil))carboxamida é o sal maleato.
Em algumas formas de realização do novo grupo, pelo menos um dos agentes terapêuticos está presente em uma dosagem sub-terapêutica.
Em algumas formas de realização do novo grupo, ambos os agentes terapêuticos estão presentes em dosagens sub-terapêuticas.
III.nI.Terapia de Combinação
A presente invenção provê métodos de tratar uma condição em um mamífero caracterizada por trombose indesejada usando uma combinação de Composto A com outro agente terapêutico.
Uma combinação de Composto A com um agente antiplaquetas, eptifibatida, em concentrações que individualmente não produzem uma significante inibição de trombose sob as condições experimentais, foi demonstrada como tendo uma atividade antitrombótica substancialmente melhorada nos sistemas de teste à base de fluxo. (Exemplo 4). Os experimentos com animais em ratos mostraram uma atividade antitrombótica maior do que uma aditiva quando uma combinação de Composto A e um agente antiplaquetas, como clopidogrel ou aspirina, em doses terapêuticas foi usada (ver Exemplo 5 e Exemplos 11 e 12).
Exemplo 5 mostra o sinergismo entre o Composto A e clopidogrel, um antagonista do receptor de plaquetas P2Y12 na inibição de trombose arterial do rato. Exemplo 13 confirma o efeito antitrombótico da inibição dupla de fator Xa e P2Y12 ao demonstrar que uma concentração no plasma significantemente menor de Composto A foi capaz de produzir um retardo significante na formação de trombose e tempos de oclusão em camundongos com expressão deficiente em P2Y12 em plaquetas como comparado com a concentração no plasma de Composto A necessária para produzir níveis similares de retardo em camundongos do tipo selvagem.
É também contemplado que a combinação de Composto A e
Petição 870190024055, de 13/03/2019, pág. 32/102 um agente anticoagulante injetável irá proporcionar um perfil de segurança superior para um dado nível de anticoagulação, levando a resultados clínicos melhorados. Os dados existentes mostram que uma combinação de um agente antiplaquetas com um agente anticoagulante (por exemplo combinação de um 5 antagonista de GP IIb/IIIa com heparina não fracionada ou um antagonista de GP IIb/IIIa com inibidor específico de trombina bivalirudina) leva a níveis inaceitáveis de sangramento em pacientes tratados. (Stone, GW, et al, Bivalirudin in Patients with Acute Coronary Syndromes Undergoing Percutaneous Coronary Intervention: A Subgroup Analysis from the Acute 10 Catheterization and Urgent Intervention Screen Strategy (ACUITY) Trial,
Lancet, 2007, 369(9565):907-19.) Uma experiência na faixa de dose da heparina de baixo peso molecular enoxaparina em pacientes com infarto do miocárdio comparou as doses de 1 mg/kg e 1,25 mg/kg do anticoagulante. Mesmo uma mudança pequena na dose (25 % aumento) levou a níveis 15 inaceitáveis de hemorragia principal (Dose-ranging Trial of Enoxaparin for
Unstable Angina: Results of TIMI 11A. The Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 11A Trial Investigators, J. Am. Coll. Cardiol., 1997, 29(7):1474-82) e a dose de 1,25 mg/kg não foi mais estudada.
Em contraste, Composto A foi demonstrado como tendo uma 20 faixa de dose maior (80 mg e 30 mg/dia ) na experiência de fase II. Em uma experiência clínica aleatória de 215 pacientes de cirurgia ortopédica sofrendo de substituições, Composto A em doses de 30 mg e 80 mg/dia foi efetivo para evitar os eventos tromboembólicos venosos sintomáticos ou assintomáticos como embolismo pulmonar e trombose da veia profunda. Mais do que uma 25 dose de unidade eficaz de Composto A pode ser encontrada em PCT/US2007/084887 depositado em 15 de novembro de 2007, de título “Unit Dose Formulation and Methods of Treating Thrombosis with an Oral Factor Xa Inhibitor,” Número do Agente No. 070545-1510. O nível de eficácia antitrombótica foi comparável ao atingido pela heparina de baixo peso
Petição 870190024055, de 13/03/2019, pág. 33/102 molecular enoxaparina (Exemplo 6) (Turpie, AG, et al, Abstract # P-T-652, XXIst Congress of the International Society of Thrombosis and Haemostasis, Geneva, July, 2007). Além disso, os dados da experiência mostram uma margem de segurança maior que é disponível com os atuais agentes 5 anticoagulantes. Dados recentes avaliando o tempo de sangramento em macacos mostraram que os níveis terapêuticos de Composto A (concentrações no plasma entre 5 a 25 ng/mL) não provocam uma extensão do sangramento (ver Exemplo 7). Assim, é contemplado que uma nova combinação de Composto A com um agente antiplaquetas existente inibir a formação de 10 trombos com uma margem de segurança mais ampla. Além disso, em situações onde uma terapia de ponte é necessária para um paciente recebendo um agente anticoagulante parenteral para trocar para um agente anticoagulante oral para uma dosagem crônica, Composto A é considerado como sendo um agente anticoagulante oral de ponte em potencial a ser usado 15 em combinação com heparina de baixo peso molecular ou pentassacarídeo.
É ainda contemplado que a combinação de Composto A e um agente antiinflamatório padrão proporciona um perfil de eficácia superior para a redução nos níveis de circulação de citocinas, que pode levar a respostas terapêuticas melhoradas em doenças como aterosclerose que são conhecidas 20 como sendo mediadas por estímulos inflamatórios. Os anticoagulantes orais como warfarina não são capazes de redução dos marcadores na circulação de inflamação e obtenção de efeitos sistêmicos na vasculatura.
Foi relatado que o Fator Xa tem um efeito otimizador da atividade inflamatória de sinalização mediada por citocinas (PNAS). (Hezi25 Yamit, A. et al, Synergistic Induction of Tissue Factor by Coagulation Factor Xa and TNF: Evidence for Involvement of Negative Regulatory Signaling Cascades, Proc. Nat’l. Acad. Sci. USA, 2005 102(34):12077-82). Enzimas da via de coagulação do sangue otimizam a resposta inflamatória levando a disfunção endotelial, considerando, em parte, as complicações vasculares
Petição 870190024055, de 13/03/2019, pág. 34/102 ocorrendo em doenças cardiovasculares e sepsia. As respostas da ativação celular endotelial incluem indução da expressão de fator de tecido, uma glicoproteína de membrana que promove trombose, e de E-selectina uma molécula de adesão celular que promove inflamação. Foi demonstrado que 5 interações sinergísticas entre fator Xa e as citocinas pro-inflamatórias, fator de necrose de tumor, interleucina 1 ou CD40L, melhoraram a expressão de fator de tecido e E-selectina em células endoteliais (PNAS). As interações sinergísticas levam à amplificação da atividade inflamatória induzida por citocinas como a ativação das células endoteliais.
No entanto, Composto A, um inibidor de fator Xa, não demonstra um efeito estatisticamente significante sobre a redução da quantidade de citocinas liberadas das células do sangue em um sistema de sangue total humano ex vivo quando usado sozinho. De modo surpreendente, quando Composto A foi adicionado a sangue de doadores sob administração 15 de aspirina, ele proporcionou uma supressão adicional da liberação de citocinas sobre a proporcionada por aspirina sozinha em um modo respondente a dose (ver Exemplo 9). Isto mostra que uma combinação de Composto A com agentes antiinflamatórios tem o potencial de alcançar um benefício terapêutico anti-inflamatório adicional porque as citocinas estão 20 dentre os mediadores principais de inflamação.
É ainda contemplado que em pacientes sendo tratados para fibrilação atrial, os fármacos diminuidores da pressão arterial como beta bloqueadores ou bloqueadores do canal de cálcio e Composto A podem ser usados concomitantemente. Os fármacos como verapamil são inibidores 25 conhecidos da função de p-glicoproteína. Composto A foi identificado sendo um substrato de p-glicoproteína em avaliações in vitro. Como esperado, os resultados experimentais da presente invenção em cachorros telemeterizados usando uma combinação de Composto A e verapamil mostram que as concentrações no plasma de Composto A em cachorros com tratamento duplo
Petição 870190024055, de 13/03/2019, pág. 35/102 foram cerca de duas vezes maiores do que as com um tratamento único. No entanto, Composto A não mudou as medidas de pressão sanguínea quando da coadministração com verapamil, provendo evidência de que o Composto A pode ser usado com segurança como um agente diminuidor da pressão sanguínea como verapamil. Ver Exemplo 10.
Assim, é contemplado que um método de tratamento usando uma combinação de Composto A e outro agente terapêutico não irá produzir uma indesejada interação fármaco-fármaco ou outros efeitos laterais adicionais sobre os agentes sozinhos. É ainda contemplado que a combinação 10 pode oferecer uma vantagem de segurança ou eficácia sobre os agentes sozinhos e/ou produzir um efeito sinergístico. O sinergismo pode ser em termos de eficácia aumentada antitrombótica, melhorado perfil de segurança, ou outro efeito benéfico da combinação como comparada com o agente individual. Isto ocorre quando o efeito terapêutico dos compostos quando 15 administrados em combinação é maior do que o efeito aditivo dos compostos quando administrados sozinhos como um agente único. Em tal caso, a quantidade terapeuticamente eficaz dos agentes na terapia de combinação pode ser menor do que a quantidade eficaz ou ótima necessária quando os agentes são usados sozinhos. É contemplado que dosagens menores irão 20 minimizar os efeitos laterais potenciais de um agente, assim levando a um perfil de segurança melhorado. Assim, a combinação preferivelmente permite que um ou mais dos agentes terapêuticos seja usado em uma dosagem subterapêutica. Em uma forma de realização, a combinação permite que ambos os agentes terapêuticos sejam usados em dosagens sub-terapêuticas.
Composto A e o outro agente terapêutico podem ser formulados m duas composições farmacêuticas separadas. Eles podem ser administrados ao mesmo tempo ou sequencialmente em qualquer ordem. Preferivelmente, quando administrados sequencialmente, os dois agentes são administrados de modo suficientemente próximo em tempo, de modo que o
Petição 870190024055, de 13/03/2019, pág. 36/102 efeito terapêutico desejado possa ser proporcionado. Composto A e o outro agente terapêutico também podem ser formulados em uma composição farmacêutica única. Composto A e dois outros agentes terapêuticos também podem ser administrados ao mesmo tempo ou sequencialmente em qualquer ordem. Preferivelmente, quando administrados sequencialmente, os três agentes são administrados suficientemente próximos no tempo de modo que o efeito terapêutico desejado pode ser proporcionado. Eles também podem ser formulados em uma composição farmacêutica única ou quaisquer dois podem ser formulados em uma composição farmacêutica única.
IV. IV. Composição e dosagem
A presente invenção ainda provê uma composição nova compreendendo composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, outro agente terapêutico, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
As composições farmacêuticas da invenção podem ser fabricadas por métodos bem conhecidos na arte como processos convencionais como granulação, mistura, dissolução, encapsulação, liofilização, ou emulsificação, dentre outros. As composições podem ser produzidas em várias formas, incluindo grânulos, precipitados, ou particulados, pós, incluindo pós secados por congelamento, secados de modo giratório ou secados por pulverização, pós amorfos, comprimidos, cápsulas, xarope, supositórios, injeções, emulsões, elixires, suspensões ou soluções. As formulações opcionalmente podem conter estabilizadores, modificadores de pH, tensoativos, modificadores de biodisponibilidade e combinações dos mesmos.
As composições farmacêuticas podem ser preparadas como suspensões líquidas ou soluções usando um líquido estéril, como óleo, água, álcool, e combinações dos mesmos. Os tensoativos farmaceuticamente apropriados, agentes de colocação em suspensão ou agentes emulsificantes, podem ser adicionados para administração oral ou parenteral. As suspensões
Petição 870190024055, de 13/03/2019, pág. 37/102 podem incluir óleos, como óleo de amendoim, óleo de gergelim, óleo de semente de algodão, óleo de milho e azeite de oliva. Preparação de suspensão também pode conter ésteres de ácidos graxos, como oleato de etila, miristato de isopropila, glicerídeos de ácido graxo e glicerídeos de ácido graxo 5 acetilado. Formulações de suspensão podem incluir álcoois, como etanol, álcool isopropílico, álcool hexadecílico, glicerol e propileno glicol. Éteres, como poli(etilenoglicol), hidrocarbonetos de petróleo, como óleo mineral e petrolato, e água também podem ser usados nas formulações de suspensão.
As composições desta invenção são formuladas para 10 administração farmacêutica a um mamífero, preferivelmente um ser humano.
Tais composições farmacêuticas da invenção podem ser administradas oralmente, parenteralmente, por pulverização de inalação, topicamente, retalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente ou via um reservatório implantado. O termo “parenteral” como usado aqui inclui injeção subcutânea, 15 intravenosa, intramuscular, intra-articular, intra-sinovial, intrasternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracranial ou técnicas de infusão. Preferivelmente, as composições são administradas oralmente ou intravenosamente. As formulações da invenção podem ser designadas como de ação curta, liberação rápida, ação longa, liberação sustentada. Ainda mais 20 os compostos podem ser administrados em um local em vez de por meios sistêmicos, como administrações (por exemplo, injeção) como uma formulação de liberação sustentada.
Formas injetáveis estéreis das composições desta invenção podem ser suspensões aquosas ou oleaginosas. Estas suspensões podem ser 25 formuladas de acordo com as técnicas conhecidas na arte usando agentes dispersantes ou umectantes e agentes de colocação em suspensão apropriados. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução injetável estéril ou suspensão em um diluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Dentre os
Petição 870190024055, de 13/03/2019, pág. 38/102 veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados são incluídos água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônico. Além disso, óleos fixadores estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de colocação em suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixador brando pode ser empregado incluindo mono ou di-glicerídeos sintéticos.
Ácidos graxos, como ácido oleico e seus derivados de glicerídeos são utilizáveis na preparação de injetáveis, como são óleos naturais farmaceuticamente aceitáveis, como azeite de oliva ou óleo de rícino, especialmente nas suas versões polioxietiladas. Estas soluções em óleo ou 10 suspensões também podem conter um diluente em álcool de cadeia longa ou dispersante, como carboximetil celulose ou agentes dispersantes similares que são comumente usados na formulação de formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis incluindo emulsões e suspensões. Outros tensoativos comumente usados, como Tweens, Spans e outros agentes 15 emulsificantes ou otimizadores de biodisponibilidade que são comumente usados na fabricação de sólidos farmaceuticamente aceitáveis, líquidos ou outras formas de dosagem, também podem ser usados para os propósitos de formulação. Os compostos podem ser formulados para administração parenteral por injeção como por bolo de injeção ou infusão contínua. Uma 20 forma de dosagem única para injeção pode ser em ampolas ou em recipientes de múltiplas doses.
As composições farmacêuticas desta invenção podem estar em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável, incluindo cápsulas, comprimidos, suspensões aquosas ou soluções. No caso de comprimidos para 25 uso oral, veículos que são comumente usados incluem lactose e amido de milho. Agentes lubrificantes, como estearato de magnésio, também são tipicamente adicionados. Para uma cápsula de forma, diluentes utilizáveis incluem lactose e amido de milho secado, quando as suspensões aquosas são requeridas para uso oral, o ingrediente ativo é combinado com agentes
Petição 870190024055, de 13/03/2019, pág. 39/102 emulsificantes e de colocação em suspensão. Se desejado, certos agentes adoçantes, aromatizantes ou colorantes também podem ser adicionados.
Alternativamente, as composições farmacêuticas desta invenção podem estar na forma de supositórios para administração retal. Estas podem ser preparadas por misturação do agente com um excipiente não irritante apropriado que é sólido em temperatura ambiente porém líquido em temperatura retal e, assim, irá fundir no reto pra liberar o fármaco. Tais materiais incluem manteiga de cacau, cera de abelha e polietileno glicóis.
As composições farmacêuticas desta invenção também podem estar em uma forma tópica, especialmente quando o alvo de tratamento inclui áreas ou órgãos facilmente acessíveis por aplicação tópica, incluindo doenças do olho, da pele, ou do trato intestinal inferior. As formulações tópicas apropriadas são facilmente preparadas para cada uma destas áreas ou órgãos.
Aplicação tópica para o trato intestinal inferior pode ser efetuada em uma formulação de supositório retal (ver acima) ou em uma formulação de enema apropriada. Os curativos transdérmicos tópicos também podem ser usados. Para aplicações tópicas, as composições farmacêuticas podem ser formuladas em uma pomada apropriada contendo o componente ativo colocado em suspensão ou dissolvido em um ou mais veículos. Veículos para administração tópica dos compostos desta invenção incluem, mas não são limitados para, óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, propileno glicol, polioxietileno, composto de polioxipropileno, cera emulsificante e água. Alternativamente, as composições farmacêuticas podem ser formuladas em uma loção ou creme apropriado contendo os componentes ativos colocados em suspensão ou dissolvidos em um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Veículos apropriados incluem óleo mineral, monoestearato de sorbitano, polissorbato 60, cetil ésteres, cera, álcool cetílico,
2-octildodecanol, álcool benzílico e água.
Para uso oftálmico, as composições farmacêuticas podem ser
Petição 870190024055, de 13/03/2019, pág. 40/102 formuladas como suspensões micronizadas em solução salina isotônica estéril de pH ajustado, ou, preferivelmente, como soluções em solução salina estéril isotônica de pH ajustado, ou com ou sem um conservante, como cloreto de benzilalcônio. Alternativamente, para uso oftálmico, as composições farmacêuticas podem ser formuladas em uma pomada, como petrolato.
As composições farmacêuticas desta invenção também podem ser administradas por aerossol nasal ou inalação. Tais composições são preparadas de acordo com as técnicas conhecidas na arte de formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções em solução salina, 10 empregando álcool benzílico ou outros conservantes apropriados, promotores de absorção para otimizar a biodisponibilidade, fluorocarbonetos e/ou outros solubilizantes convencionais ou agentes dispersantes.
Qualquer uma das formas de dosagens acima contendo quantidades eficazs está dentro dos limites de experimentação de rotina e 15 dentro do escopo da invenção. A dose terapeuticamente eficaz pode variar dependendo da via de administração e forma de dosagem. A combinação preferida da invenção é a formulação que demonstra um índice terapêutico elevado. O índice terapêutico é a taxa de dose entre efeitos tóxico e terapêutico que pode ser expressado como a taxa entre LD50 e ED50. O LD50 é 20 a dose letal a 50% da população e o ED50 é a dose terapeuticamente eficaz em 50% da população. Os LD50 e ED50 são determinados por procedimentos farmacêuticos padrões em culturas de células de animal ou animais experimentais. Terapias de cominação desta invenção podem ser administradas em uma dose diária única, ou podem ser administradas duas, 25 três, ou quatro vezes diariamente.
Tipicamente, cerca de 0,5 a 500 mg de composto A ou um sal ou mistura de sais de composto A é composto com um veículo fisiologicamente aceitável, carreador, excipiente, aglutinante, conservante, estabilizador, corante, flavorizante etc., como empregado pela prática
Petição 870190024055, de 13/03/2019, pág. 41/102 farmacêutica aceitável. Quando o composto A e agente de co-administração são formulados em uma composição farmacêutica única, de cerca de 0,5 a 500 mg do agente deco-administração são adicionados à composição acima. A quantidade do ingrediente (s) ativo nestas composições é tal que uma dosagem apropriada na faixa indicada abaixo é obtida.
É contemplado que uma dosagem típica de composto A nas terapias de combinação estará na faixa de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 1000 mg/kg, preferivelmente de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 2,0 mg/kg, e mais preferivelmente de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 1,5 mg/kg, e ainda mais preferivelmente de cerca de 0,4 mg/kg a cerca de 1,2 mg/kg. Ainda mais preferivelmente, a dosagem de composto A nas combinações é inferior a 0,5 mg/kg.
As dosagens dos outros agentes terapêuticos quando usados sozinhos são conhecidas ou podem ser obtidas pelo versado na técnica. É contemplado que as dosagens dos mesmos agentes quando usadas em combinação com o composto A não irão exceder as dosagens máximas dos agentes individuais. Preferivelmente, as dosagens nas terapias de combinação são menores do que as dosagens máximas e, mais preferivelmente, as dosagens nas terapias de combinação são dosagens sub-terapêuticas. É contemplado que as dosagens de composto A ou dos outros agentes terapêuticos podem ser ajustadas para refletir o sinergismo das terapias de combinação, que podem ser determinados por um versado na técnica com base na informação apresentada aqui.
Além disso, para as formas de dosagem descrita acima, excipientes farmaceuticamente aceitáveis e veículos e formas de dosagem geralmente são conhecidos do versado na técnica e são incluídos na invenção. Deve ser entendido que uma dosagem específica e regime de tratamento para qualquer paciente particular dependerá da variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado na combinação, a idade, peso
Petição 870190024055, de 13/03/2019, pág. 42/102 corpóreo, saúde geral, sexo e dieta, função renal e hepática do paciente, e o tempo de administração, a taxa de excreção, combinação com outros fármacos, o julgamento do médico ou veterinário encarregado do tratamento, e a severidade da doença particular sendo tratada. A quantidade de 5 ingredientes ativos também dependerá do agente terapêutico combinado com o composto A.
V. V. Kit de Partes
A invenção ainda provê um novo kit ou embalagem. Kit da presente invenção compreende: (a) um primeiro recipiente contendo 10 Composto A ou as formas de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um segundo recipiente contendo outro agente terapêutico. Em algumas formas de realização, o kit ainda contém (c) um inserto de embalagem afirmando que os dois agentes farmacêuticos podem ser usados juntos para o tratamento de uma condição caracterizada por trombose indesejada. Em 15 alguma outra forma de realização, o kit também compreende um terceiro recipiente contendo um terceiro agente terapêutico e pode ainda compreender um inserto de embalagem afirmando que os três agentes farmacêuticos podem ser usados em combinação para tratar uma condição caracterizada por trombose indesejada.
O primeiro, segundo e/ou terceiro recipientes podem ser um frasco, garrafa, frasquinho, seringa, tubo, saco ou qualquer outro recipiente usado na fabricação, armazenamento ou distribuição de um produto farmacêutico. O inserto de embalagem pode ser um rótulo, etiqueta, marcador ou outros, que descreve a informação com relação à composição farmacêutica 25 do kit. A informação apresentada será geralmente determinada pela agência regulatória que controla as especificações na área em que a composição farmacêutica deve ser vendida, como United States Food and Drug Administration. Preferivelmente, o inserto de embalagem especificamente descreve as indicações para as quais a composição farmacêutica foi aprovada.
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O inserto de embalagem pode ser feito de qualquer material em que uma pessoa possa levar a informação contida no mesmo ou sobre o mesmo.
Preferivelmente, o inserto de embalagem é um material que pode ser impresso, como papel, papel com forro adesivo, cartolina, folha, ou plástico, e semelhantes, em que a informação desejada foi impressa ou aplicada.
VI. VI. Exemplos
Salvo especificado em contrário, as abreviaturas usadas em todo o relatório tem os seguintes significados:
ACN = acetonitrila
aq. = aquoso
Arg = arginina
ASA = aspirina
bid = duas vezes diariamente
CI = Intervalo de confiança
cm = centímetro
DCM = diclorometano
EDTA = ácido etilenodiaminatetraacético
EGTA = ácido tetraacético de etileno glicol
eq. = equivalente
EtOH = etanol
g = grama
Gly = glicina
HexLi = hexil lítio
HNMe2 = Dimetilamina
HPLC = cromatografia de líquido de elevado desempenho
HPLC = cromatografia de líquido de elevado desempenho
hr = hora
kg = quilograma
L = litro
LOD = limite de detecção
M = molar
Me = metil
MeO = metoxi
MeOH = metanol
mg = miligrama
min = Minutos)
mL = mililitro
mm = milímetro
mmHg*min = (milímetro mercúrio)x(min)
N = normal
nM = nanomolar
nm = nanometro
NMR = ressonância magnética nuclear
pg = picograma
Pro = prolina
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rpm = revoluções por minuto
s’1 = por segundo
Std. = padrão
THF = tetrahidrofurano
THF = tetrahidrofurano
U = unidade
Fg = micrograma
μΜ = micromolar
Exemplo 1
Preparação de Composto A
Esquema 1
LíNMêj HNMbj · HexLi
DOM (K 1 7.9
Pt/C (J% sulfetadoi wl%
90%
THF
Etapa 1:
Ácido 5-Metoxi-2-nitrobenzóico (1) (25,0 kg, 1,0 eq), 2amino-5-cloropiridina (2) (16,3 kg, 1,0 eq), e acetonitrila (87,5 kg, 3,5 partes) foram carregados para um reator 380 L GLMS. A mistura de reação foi
Petição 870190024055, de 13/03/2019, pág. 45/102 ajustada a 22 °C (19 a 25 °C) e piridina anidra (30,0 kg, 3,0 eq) foi adicionada. A bomba e as linhas foram enxaguadas com acetonitrila (22,5 kg,
0, 9 partes), e os conteúdos do reator foram ajustados a temperatura de
19-22 °C. Oxicloreto de fósforo (23,3 kg, 1,20 eq) foi carregado aos conteúdos do reator via uma bomba de medição, enquanto mantendo a,temperatura de 25 °C (22-28 °C). A bomba de medição e linhas foram então enxaguadas com acetonitrila (2,5 kg, 0,5 partes), enquanto mantendo a temperatura a 25 °C (22-28 °C). A mistura de reação normalmente passou de uma suspensão para uma solução límpida após a adição de cerca de 1/3 do 10 POCl3. No final da adição, ela se tornou turva. Após completar a adição, a mistura de reação foi agitada a 25 °C (22-28 °C) durante cerca de. 1 h, quando então a análise de HPLC confirmou que a reação estava completa. A solução foi resfriada a 15 °C (12-18 °C) e água de beber (156,3 kg, 6,25 partes) foi carregada então lentamente mantendo a temperatura de reação entre 12 e 30 15 °C. A mistura de reação foi então ajustada a 22 °C (19 a 25 °C) e agitada durante cerca de 5 horas até a exoterma cessar. Formação da suspensão foi visualmente confirmada e os conteúdos do reator foram filtrados sobre um filtro Nutsche de pressão equipado com um pano de filtro. O reator, bomba e linhas foram lavadas adiante sobre um filtro Nutsche de pressão com duas 20 porções de água de beber (62,5 kg, 2,5 partes cada). O filtrado tinha um valor de pH de 7. O produto (41,8 kg) foi secado sob vácuo com uma temperatura máxima do banho de água (para aquecer a camisa do secador) de 50 °C. Após cerca de 12 horas, a análise LDO em processo indicou um teor de solvente de
0,72%. O produto seco (3) foi descarregado (34,4 kg) com 88,2% rendimento 25 e 99,1 % pureza por HPLC.
Etapa 2:
A um reator Hastelloy de 780 L reator, composto 3 (33 kg, 1,0 eq), 5 % carbono platina (sulfitado, 0,33 kg, 0,010 partes) e diclorometano (578 kg, 17,5 partes) foram carregados. Agitação foi iniciada e os conteúdos
Petição 870190024055, de 13/03/2019, pág. 46/102 do reator foram ajustados a 22 °C (19 a 25 °C). O reator foi pressurizado com cerca de 2,1 kg/cm2 hidrogênio e a mistura de reação suavemente aquecida a 28 °C (25-31 °C). Hidrogenação dos conteúdos do reator foi realizada sob cerca de 2,1 kg/cm2 a 28 °C (25 a 31 °C; máximo 31 °C) até a reação estar completa por HPLC. Após 16,5 h, a reação foi considerada completa após confirmar o desaparecimento do material de partida (0,472 %). Os conteúdos do reator foram circulados através de um chumaço de celite condicionado (0,2-0,5 kg celite condicionada com 20-55 kg diclorometano ) preparada em um filtro aspersor de 20,32 cm para remover o catalisador de platina. O reator 10 e leito de celite foram enxaguados com duas porções de diclorometano (83 kg, 2,5 partes cada). O filtrado foi transferido e concentrado em 570 L reator GLMS sob uma pressão atmosférica a cerca de 132 L (4 partes volume). Etanol (69 kg, 2,1 partes) foi carregado e concentração continuou sob pressão atmosférica a cerca de 99 L (3 partes volume. RMN em processo indicou que 15 o teor de diclorometano foi 39 %. Etanol (69 kg, 2,1 partes) foi carregado novamente e a concentração continuou novamente a cerca de 99 L (3 partes volume). RMN em processo indicou que o teor de diclorometano era 5 %. A mistura de reação foi então ajustada a 3 °C (0 a 6 °C), agitada durante cerca de 1 e a suspensão resultante filtrada sobre um filtro nutsche de pressão com 20 camisa, ajustado com pano de filtro. O reator, bomba e linhas foram enxaguados com etanol frio (3 °C (0-6 °C)) (26 kg, 0,8 partes). A torta de filtro úmida (36,6 kg) foi secada sob vácuo a 40-50 °C com uma temperatura máxima do banho de água (para aquecer a camisa do secador) de 50 °C. A análise LOD após 12,5 horas indicou que o teor de solvente era 0,1%. O 25 produto seco (4) foi descarregado (26,4 kg) em 89,5 % de rendimento. HPLC mostrou 98,4 % de pureza, com uma impureza desclorada a 0,083 %.
Etapa 3:
A um reator Hastelloy 780 L, foram carregados cloreto de 4cianobenzoíla, (5) (17,2 kg, 1,1 eq) e THF (92 kg, 3,5 partes). Os conteúdos
Petição 870190024055, de 13/03/2019, pág. 47/102 do reator foram agitados a 22 °C (19 a 25 °C) até todos os sólidos terem dissolvidos. A solução resultante foi transferida para um receptor inferior e o reator foi enxaguado com THF (26 kg, 1 parte). Composto 4 (26,4 kg, 1 eq),
THF (396 kg, 15 partes) e piridina (2,90 kg, 0,4 eq) foram carregados a um reator limpo. A bomba e linhas foram enxaguadas com THF (34 kg, 1,3 partes). Através de uma bomba de mediação, a solução de cloreto de 4cianobenzoíla /THF foi carregada para o reator, mantendo a temperatura a < 30 °C e enxaguando para THF (cerca de 10 kg). A suspensão de cor amarela resultante foi agitada a 22 °C (19 a 25 °C) durante cerca de 2 horas.
HPLC em processo tomado depois de 2 horas mostrou um teor de composto 4 de 0 %, indicando que a reação estava completa. A suspensão foi filtrada em um filtro nutsche de pressão com um pano de filtro. O reator, bomba, linhas, e torta úmida foram enxaguados com três porções de etanol (cerca de 15 kg cada). A torta de filtro úmida foi descarregada (65,4 kg) e transferida de volta ao reator para a lavagem da suspensão em etanol (317 kg, 12 partes) a 22 °C (19 a 25 °C) durante cerca de 1 hora. A suspensão foi filtrada sobre o nutsche de pressão, e reator, bomba, linhas, e torta úmida foram enxaguados com duas porções de etanol (cerca de 15 kg cada) e duas porções de THF (cerca de 15 kg cada). A torta de filtro úmida foi secada sob vácuo em uma temperatura máxima de banho de glicol quente (para aquecer a camisa do reator) de 40 °C.
Após 14,5 horas de secagem, LOD foi 0,75 %. O material secado foi moído (tela de 0,32 cm para dar 31,8 kg de composto 6, que foi secado sob vácuo por mais 10,5 horas. LOD após secagem foi 1,8 %, e o produto foi descarregado (31,5 kg) em 74,8 % rendimento (esperado 60-90 %). HPLC 25 mostrou 100 % pureza.
Etapa 4:
Uma suspensão do composto 6 (455 g, 1,0 eq.) em THF (4,67 kg, 10,3 partes) foi preparada e ajustada a <10 °C. Lítio dimetil amida foi preparada como a seguir: hexil lítio (2,3 N/hexano 2,45 L, 5,5 eq.) foi
Petição 870190024055, de 13/03/2019, pág. 48/102 adicionado a solução de dimetilamina (2 N/THF, 2,8 L, 5,5 eq.) mantendo <10 °C. A solução de lítio dimetil amida foi carregada na suspensão contendo o composto 6 mantendo a temperatura do vaso de <10 °C. O progresso da reação foi monitorado por HPLC em processo que confirmou que a 5 quantidade de composto 6 era <1,0 %. Uma solução de tampão de NaHCO3 (490 g, 1,1 partes, 5,7 eq.) e Na2CO3 (490 g, 1,1 partes, 4,5 eq.) em água deionizada (6,6 kg, 14,51 partes) foi preparada, e a mistura de reação acima foi transferida para esta solução aquosa mantendo a 5 °C. O produto precipitou e a suspensão resultante foi ajustada a 20 °C durante um período de 10 12 horas. O sólido foi filtrado e a torta úmida resultante foi lavada com 3,5 kg (7,7 partes) de água deionizada. O sólido foi filtrado usando um filtro de banca de vidro de frita, e enxaguado com etanol absoluto frio (0-5 °C) (628 g,
1,4 partes). O produto Composto A foi secado a 30-35 °C. Produto seco foi obtido em 458 g (73% de rendimento).
Exemplo 2
Teste de inibição de geração de trombina
Neste método, amostras de plasma humano contendo o peptídeo gly-pro-arg-pro (Pefabloc FG, Centerchem) como um agente anticoagulação foram tratadas com fator de tecido (Innovina, Dade Behring) para 20 iniciar a geração de trombina. Após 10 min, a reação foi parada por adição de EGTA. Um substrato de peptídeo cromogênico (Spectrozyme TH, American Diagnostica) específico para trombina foi adicionado para medir a atividade de trombina gerada durante o período de tratamento de fator de tecido. Após deixar a reação de clivagem do substrato prosseguir durante 2 min, as 25 amostras foram resfriadas bruscamente com ácido acético glacial. AS amostras de plasma foram analisadas em triplicata em uma placa de 96 cavidades. As amostras de controle contendo o plasma pobre em plaquetas reunidas com ou sem Composto A adicionado foram testadas em quadruplicata em cada placa. As amostras de controle foram usadas para
Petição 870190024055, de 13/03/2019, pág. 49/102 estabelecer os critérios de aceitação das placas. A absorbância de cada cavidade de amostra foi medida a 405 nm.
Geração de trombina (% Inibição) foi calculada a partir da absorbância a 405 nm (A405) pela seguinte equação:
% Inibição = (1-A405/ linha de base) X 100.
A linha de base equação foi a absorbância média a 405 nm produzida pelo plasma reunido na ausência de Composto A. O coeficiente de variação (CV) para tanto as amostras de controle como clínica foi de 20 %. Porque os valores de inibição de geração de trombina foram relatados como uma porcentagem, não se tem um limite inferior de quantificação neste teste.
Figura 1 mostra a % de inibição de geração de trombina produzida por amostras de plasma humano de voluntários saudáveis que foram administrados com doses únicas ascendentes de Composto A. Figura 2 mostra que a % inibição de geração de trombina produzida por amostras de plasma humano de voluntários saudáveis que foram administrados com doses ascendentes múltiplas de Composto A. Estas Figuras mostram uma boa correlação entre concentração no plasma de Composto A e inibição de geração de trombina.
Exemplo 3
Testes de unidade anti-Fator Xa
O teste anti-fator Xa (anti-fXa) foi adaptado de um kit comercial (Diapharma COATEST Heparina LMW) e modificado para um formato de 96 cavidades A heparina de baixo peso molecular, dalteparina, incluída no kit foi usada para construir uma curva padrão de acordo com as instruções do fabricante usando plasma pobre em plaquetas reunidas. Todas as amostras e padrões foram testados em duplicata. O limite de quantificação foi 0,05 U/mL e resultados abaixo de 0,05 U/mL foram relatados como abaixo do limite de quantificação. O limite superior de medição para o teste de placa foi de 1,0 U/mL e amostras com unidades anti-fator Xa maiores do que 1,0
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U/mL foram re-testadas após diluição. O coeficiente de variação (CV) para ambos os padrões e amostras clínicas foram de 10 %.
Figura 3 mostra as unidades anti-fator Xa geradas pelas amostras de plasma de doadores saudáveis que foram administrados com doses ascendentes múltiplas de Composto A.
Exemplo 4 Combinação de Composto A e Eptifibatida, um antagonista de GP IIb/IIIa
Experimentos na câmara de perfusão em tempo real foram realizados a fim de medir se a anticoagulação de sangue por Composto A foi capaz de proporcionar uma atividade antitrombótica adicional sobre a atingida por doses terapêuticas do agente antiplaquetas eptifibatida, um antagonista GP IIb/IIIa. Capilares foram revestidos com uma mistura de fator de tecido e colágeno e sangue total humano contendo fibrinogênio fluorescentemente rotulado (fibrinogênio rotulado com Alexa 546) foi perfundido sobre a superfície revestida a uma taxa de cisalhamento de 300 s-1. Após a perfusão, a atividade trombótica foi quantificada por medição da fibrina rotulada produzida como um resultado da clivagem de fibrinogênio durante a ativação de plaquetas e o sistema de coagulação de sangue. Para esta série de experimentos em cinco voluntários humanos saudáveis, o sangue foi obtido por venipunção e tratado com 2,4 pM eptifibatida. A dose de eptifibatida corresponde à concentração no plasma obtida por concentrações de inibidor de GPIIb/IIIa.
Tabela 1 mostra a inibição respondente a dose de trombose pelo Composto A e eptifibatida, um antagonista de plaquetas de receptor GP IIb/IIIa, quando da perfusão de sangue humano total sobre uma superfície revestida com fator de tecido e colágeno. A quantificação de fibrinogênio/ fibrina fluorescentemente rotulados é mostrada para cinco doadores de sangue.
Como na Tabela 1, uma concentração terapêutica do agente
Petição 870190024055, de 13/03/2019, pág. 51/102 antiplaquetas não é suficiente para inibir a trombose sob as condições do teste. No entanto, a adição ex vivo do inibidor de fator Xa Composto A provê atividade antitrombótica adicional em um modo respondente. Assim, a administração de Composto A como uma medicação concomitante durante o uso dos agentes antiplaquetas deve proporcionar benefícios adicionais de eficácia antitrombótica.
Tabela 1
Composto A Concentração (nM) Fluorescência média Desvio padrão
0 118,0 40,4
10 107,7 51,4
25 85,0 48,4
50 64,5 39,5
75 34,7 22,91
100 33,0 34,7
Exemplo 5
Combinação de Composto A e Clopidogrel, um antagonista de Receptor P2Y12
O efeito de combinação de antiplaqueta e anticoagulante foi investigado como um modelo in vivo de trombose usando um antagonista específico de receptor de P2Y12, clopidogrel, que foi demonstrado como sendo capaz de inibir a agregação de plaquetas induzida por ADP tanto de plaquetas de humanos como de rato. Este modelo de animal bem caracterizado (Lockyer e Kambayashi, Demonstration of Flow and Platelet Dependency in a Ferric Chloride Induced Model of Thrombosis, J. Cardiovasc. Pharmacol. 1999, 33(5):718-25) foi previamente usado para testar tanto anticoagulantes como agentes antiplaquetas. Neste experimento, a capacidade do Composto A de manter a patência do vaso sob condições de fluxo arterial em trombose induzida por cloreto férrico na artéria carótida do rato é comparada com a obtida por clopidogrel. Composto A foi administrado por infusões intravenosas e clopidogrel foi dosado oralmente durante três dias. A agregação de plaquetas ex vivo induzida por 10 pM ADP e tempos de
Petição 870190024055, de 13/03/2019, pág. 52/102 coagulação (tempo de protrombina, PT e tempos de tromboplastina parciais ativados, aPTT) foram medidos sobre o curso de tempo experimental (90 min) em todos os animais.
Tabela 2 mostra que, quando administrado sozinho, Composto A produziu uma inibição de trombose respondente a dose, como medido pela proporção de animais cuja artéria e carótida não ocluem durante a experiência. Em particular, a concentração de 0,03 μΜ de Composto A, foi produzida uma inibição de30 % de trombose de rato (3 dentre os 10 animais testados não mostraram oclusão).
Em experimentos de controle usando pré-dosagem de clopidogrel, uma dose de 1 mg/kg de agente antiplaquetas foi necessária para produzir uma inibição de 46 % de agregação d plaquetas induzida por ADP em plasma rico em plaquetas. Este nível de inibição de plaquetas é aproximadamente equivalente ao atingido pelo efeito de clopidogrel sobre as plaquetas humanas na dose terapêutica em uso clínico (75 mg por dia). O nível correspondente de inibição de trombose de rato é 89 % (8 dentre 9 animais testados não mostraram oclusão). Em uma dose sub-terapêutica de clopidogrel (0,01 mg/kg), somente 10 % dos animais demonstraram uma atividade antitrombótica eficaz (1 dentre 10 animais não mostraram oclusão). O tempo até oclusão foi medida em animais que tinham oclusão dos vasos.
Como mostrado na Tabela 3, uma combinação de Composto A a 0,03 μΜ e clopidogrel a 0,01 mg/kg, ambos em doses sub-ótimas, resultou em uma inibição de 70 % de trombose do rato (7 dentre 10 animais não mostraram oclusão), demonstrando um efeito antitrombótico maior do que o aditivo. Além disso, nos animais tratados com Composto A e clopidogrel, marcadores de coagulação e função de plaquetas como PT e ADP induziram uma agregação de plaqueta e foram minimamente alterados (5 % e 7 % respectivamente). Isto mostra uma falta de perturbação sistêmica de hemostase que com freqüência leva a aspectos de segurança como
Petição 870190024055, de 13/03/2019, pág. 53/102 sangramento, e demonstra que o potencial das combinações como uma terapia antitrombótica mais segura do que as doses terapêuticas de cada um agente único que produz mudanças significativamente maiores nos marcadores (33 % e 46 % respectivamente). Assim, este experimento mostra que a 5 combinação de clopidogrel e Composto A possuem uma atividade superior do que cada um dos agentes únicos sozinho.
Tabela 2
Concentração de Composto A 0 0,03 μΜ 0,1 μΜ 0,3 μΜ
Número de animais 20 10 10 10
Número de animais sem oclusão 2 3 6 9
% que não mostraram oclusão 10 30 60 90
tempo para oclusão 29,82 27,07 52,66 35,78
relação PT 1 1,08 1,19 1,33
% inibição de agregação de plaquetas 0 -2 4 0,8
Tabela 3
% Animais que não mostraram oclusão
Controle 10
Composto A0,03 μΜ 30
Clopidogrel 0,01 mg/kg 10
Tratamento combinação 70
Exemplo 6
Eficácia e segurança e Composto A para a prevenção de eventos tromboembólicos após uma substituição total do joelho
Em uma experiência prospectiva nos US e Canadá, 215 pacientes sofrendo de substituição total do joelho (TKR) foram randomizados em uma relação de 2:2:1 para o Composto A 15 mg ou 40 mg oral duas vezes 15 por dia ou enoxaparina 30 mg subcutâneo duas vezes por dia durante 10-14 dias. O estudo foi de tipo cego para a dose de 15 versus 40 mg, mas não para Composto A versus Enoxaparina. O ponto final da eficácia primária foi a incidência de tromboembolismo venoso (trombose de veia profunda sintomática ou assintomática em um venograma unilateral controlado ou 20 embolismo pulmonar sintomático) através dos dias 10-14. Os pontos finais de segurança incluíram a incidência de sangramentos principais e não principais clinicamente significantes através do dia após a venografia. Todos os pontos
Petição 870190024055, de 13/03/2019, pág. 54/102 finais de eficácia e sangramento foram julgados por um comitê de julgamento central, independente de controle cego.
215 pacientes foram randomizados. Um efeito dependente da dose e concentração do Composto A na inibição de geração de níveis de trombina e anti-fator Xa foi observado. 175 pacientes (81,4 %) alcançaram uma avaliação de segurança e eficácia. Estes dados são apresentados na Tabela 4, que mostram que o Composto A foi efetivo na prevenção de VTE após TKR e foi seguro e bem tolerado.
Tabela 4
Aspectos de segurança e de eficácia primários
Composto A 15mg bid (n=69) Composto A 40mg bid (n=65) Enoxaparina 30mg bid (n=41)
VTE % (95% CI) 20 (12-32) 15 (8-27) 10 (3-23)
Sangramentos principais % 0 (0-5) 0 (0-6) 2,3 (0-13)
Sangramentos não principais significantes clínicos % 0 (0-5) 2,4 (0-11) 4,5 (0-17)
Exemplo 7
Combinação de Composto A e Heparina de baixo peso molecular
Enoxaparina
As heparinas injetáveis são com freqüência limitadas na dose devido às suas consequências de sangramento que resultam em uma janela terapêutica estreita para efeitos de tratamento. Agentes como enoxaparina tem reduzido o sangramento em doses usadas para a profilaxia de doenças tromboembólicas venosas (30 mg dosados subcutaneamente, 0,4 mg/kg) mas produzem efeitos laterais hemorrágicos em doses que são usadas para tratar os pacientes com síndrome coronária aguda (1 mg/kg). Como mostrado na Tabela 5, Composto A quando dosado em doses supra- terapêuticas (7 a 35 vezes maiores do que as doses terapêuticas de 0,21 mg/kg a 0,57 mg/kg para humanos) não prolongou os tempos de sangramento em macacos rhesus.
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Tabela 5
Efeito de Composto A em tempos de sangramento de gabarito em macacos Rhesus
Rhesu s # Dose Composto A Ponto no tempo (h) Média D. padrão
0 1 2 3 8 24
30675 4,0 (mg/kg) 2,50 1,50 1,50 1,50 2,00 2,50 1,80 0,45
30973 4,0 (mg/kg) 1,00 3,75 1,50 1,50 2,00 2,50 2,25 0,94
Média 1,75 2,63 1,50 1,50 2,00 2,50 1,98* 2,03**
Desvio padrão 1,06 1,59 0,00 0,00 0,00 0,00 0,74* 0,73**
* Média/ desvio padrão o tempo todo ** Média/ desvio padrão para pontos no tempo de 1-24 horas (após dosagem do Composto A).
Rhesu s # Composto A Dose Ponto no tempo (h) Média D. padrão
0 1 2 3 8 24
25285 7,5 (mg/kg) 3,00 3,00 2,50 2,50 4,00 2,50 2,90 0,65
27678 7,5 (mg/kg) 1,75 2,00 1,75 2,00 2,50 2,50 2,15 0,34
Média 2,38 2,50 2,13 2,25 3,25 2,50 2,50* 2,53**
Desvio Padrão 0,88 0,71 0,53 0,35 1,06 0,00 0,63* 0,63**
* Média/ desvio padrão o tempo todo ** Média/ desvio padrão para pontos no tempo de 1-24 horas (após dosagem do Composto A).
Exemplo 8
Combinação de Composto A e Heparina de baixo peso molecular Enoxaparina
Os testes de coagulação ex vivo foram realizados em plasma humano reunido para estudar o efeito anticoagulante da combinação de Composto A e enoxaparina. A adição de uma dose padrão de heparina de baixo peso molecular (0,5 U/mL enoxaparina, correspondendo a uma concentração no plasma atingida por uma dose de 30 mg) produziu um tempo parcial de tromboplastina ativado (aPTT) de 55 segundos. A adição de 10 nM ou 15 nM de Composto A para o plasma tratado com enoxaparina proporcionou um efeito anticoagulante adicional, como demonstrado por uma extensão de 9 a 13 % dos valores de aPTT.
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Exemplo 9
Sinergismo de Composto A com Aspirina
Um sistema de teste ex vivo de liberação de citocinas humanas foi usado para testar se a inibição de fator Xa poderia aumentar o efeito da 5 redução de inflamação elicitado por fármacos anti-inflamatórios padrões, como aspirina.
Sangue completo de doadores voluntários não tratados (n=6) e tratados com aspirina (n=3) foi retirado através de venipunção e coletados em tubos de tipo Vacutainer sob a anticoagulação de citrato (3,2 %). Após a 10 adição de Composto A (50 a 500 nM) às amostras de sangue, as amostras de controle e tratadas foram ativadas pela adição de colágeno (Chronolog, 4 pg/mL) e giradas de modo suave a 37 oC durante 45 min. No final do período de ativação, as amostras de sangue foram centrifugadas a 13,000 rpm (15,000
g) durante 5 min em uma centrifuga Eppendorf 5415G. Plasma foi removido, 15 tratado com o coquetel de inibidor de protease (Roche) e armazenado de modo congelado a -80 oC. As citocinas liberadas das células de sangue foram quantificadas em um dispositivo Multiplexed Biomarker Immunoassay for Luminex Instrumentation (Millipore USA). Os resultados representativos para as duas citocinas (interleucina 6 e 8) são mostrados nas Tabelas 6 e 7. Quando 20 as amostras de sangue de doadores saudáveis foram tratadas com Composto A, o tratamento único não produzir uma inibição estatisticamente significante de liberação de citocinas nas amostras de sangue. Por exemplo, nas amostras de plasma de seis doadores, a quantidade média de interleucina 4 foi de 28,4 pg/mL no controle não tratado e de 26,8 a 29,4 pg/mL nas amostras tratadas 25 com o Composto A. De modo surpreendente, quando o Composto A foi adicionado às amostras de sangue de doadores sob a terapia com aspirina, uma redução nos níveis de citocinas liberadas como interleucinas 6 e 8 (25 % e 44 % respectivamente) foi observada. Além disso, a adição do Composto A para sangue total antes da ativação de colágeno resultou ainda em redução de
Petição 870190024055, de 13/03/2019, pág. 57/102 interleucinas 6 e 8 de 16 % e 18 %, respectivamente. Assim, neste sistema ex vivo, o Composto A foi capaz de proporcionar um efeito benéfico adicionado sobre um agente antiinflamatório amplamente usado.
Tabela 6
Efeito do tratamento de combinação por Composto A e Aspirina sobre a liberação de citocinas, interleucina 6, em sangue total humano
Concentração Composto A (nM) Mudança de vezes Desvio padrão Erro padrão da média
0 1 - -
50 1,01 0,11 0,08
200 0,96 0,11 0,06
500 0,87 0,06 0,03
Tabela 7
Efeito do tratamento de combinação por Composto A e Aspirina sobre a liberação de citocinas, interleucina 8, em sangue total humano
# doa de dores Liberação percentual de IL8
Controle 6 100,0
Controle +ASA 3 66,7
ASA + 50nM Composto A 2 73,0
ASA + 200nM Composto A 3 60,0
ASA + 500nM Composto A 3 55,0
Exemplo 10
Combinação de Composto A e Verapamil
O estudo foi projetado para avaliar o efeito in vivo de Composto A quando da co-administração com bloqueador do canal de cálcio de tipo L, seletivo, verapamil. Três cachorros da raça beagle foram 15 implantados com transmissores de Data Science Telemetry (modelo DSI # TL11M2-D70-PCT) para medir a pressão do sangue sistólica e diastólica em estado consciente (não anestesiados) e sem controle, após a dosagem oral Composto A, verapamil ou uma combinação dos dois. O projeto do estudo foi um cruzamento de três vias com uma semana entre as doses para assegurar 20 uma eliminação completa de agentes residuais do sistema circulatório dos cachorros. Os dados foram analisados durante um período de 12 horas,
Petição 870190024055, de 13/03/2019, pág. 58/102 iniciando com uma dosagem pré-oral de uma hora de Composto A e terminando com uma pós dosagem de onze horas. A aquisição de dados e a análise foram realizadas usando software LDS Life Science Suite Ponemah
P3 plus V 4,20 com resultados registrados em médias de 10 minutos para cada animal.
Administração de Composto A (3 mg/kg) como um agente único não mostrou diferenças estatísticas na pressão sanguínea diastólica (DBP) comparada com os valores de pré-dose durante o curso do experimento. Verapamil (10 mg/kg) como um agente único diminuiu a 10 pressão sanguínea diastólica em 33 % no prazo de uma hora da administração oral. A área sob a quantificação da curva de DBP para verapamil sozinho (3079 ± 1846 mmHg*min) foi estatisticamente menor do que o grupo de Composto A (448 ± 161 mmHg*min) (p<0,05). O tratamento de combinação (Composto A e verapamil) produziu resultados similares para o verapamil 15 como um grupo de agente único com uma área de DBP sob a curva de -3157 ± 450 mmHg*min. Resultados são mostrados nas Tabelas 8 e 9. Os experimentos também ilustraram que o Composto A pode ser combinado com segurança com um agente diminuidor da pressão sanguínea.
Tabela 8
Dosagem posterior de pressão sanguínea sistólica e diastólica menor de Composto A e Verapamil
Pressão sanguínea sistólica e diastólica (mmHg)
Pressão sanguínea Dose # de cachorro Média ± desvio padrão
1 2 3
Sistólica Composto A apenas 150,32 121,08 101,93 124,44 ± 24,37
Verapamil apenas 137,18 111,90 95,52 114,87 ± 20,99
Composto A + Verapamil 127,97 111,43 109,98 116,46 ± 9,99
Diastólica Composto A apenas 92,57 83,73 80,52 85,60 ± 6,24
Verapamil apenas 65,11 62,47 51,94 59,84 ± 6,971
Composto A + Verapamil 61,33 53,00 59,12 57,82 ± 4,311
1 estatisticamente reduzido comparado com o Composto A sozinho, p < 0,05
Petição 870190024055, de 13/03/2019, pág. 59/102 (Teste t de Bonferroni). Nenhuma diferença estatística observada entre Verapamil sozinho e Composto A + Verapamil.
A área sob a curva (AUC) foi calculada a partir de dosagem com verapamil ou placebo em aproximadamente 4,5 horas após a dosagem. AUC foi derivado da linha de base sistólica e diastólica. Os valores da linha de base foram a pressão sanguínea média observada de Composto A ou veículo para a dosagem de Verapamil. Os valores negativos representam uma diminuição na pressão sanguínea com relação ao valor da linha de base.
Tabela 9
Área média sob a curva para pressão sistólica e diastólica (AUCP) após a administração de verapamil ou Placebo (4,5 horas)
Pressão sanguínea Agente(s) . J AUCP (mmHg*min.) Média ± desvio padrão
Sistólica Composto A 782,7 ± 1297,8
Verapamil -1133,6 ± 1134,7
Composto A + Verapamil 389,9 ± 666,8
Diastólica Composto A 447,5 ± 160,5
Verapamil -3077,8 ± 1845,51
Composto A + Verapamil -3156,4 ± 449,71
1 estatisticamente reduzido comparado com o Composto A, p < 0,05 (Teste t de Bonferroni). Nenhuma diferença estatística observada entre Verapamil e Composto A + Verapamil (p = 1,00).
Exemplo 11
Combinação de Composto A e Aspirina em teste de geração de trombina em plasma rico em plaquetas (PRP)
Plasma pobre em plaquetas (PPP) ou plasma rico em plaquetas (PRP) humanos foram preparados a partir de sangue de doadores saudáveis retirado em 0,32% citrato. PRP e PPP foram preparados girando o sangue anticoagulado a ~100 X g ou 1000 X g durante 20 minutos, respectivamente, em temperatura ambiente. As contagens de plaquetas em PRP foram ajustadas com PPP homólogo a cerca de 200.000 plaquetas/pL. Para a geração de trombina em 100 pL de mistura de reação, 75 pL PRP foram primeiro
Petição 870190024055, de 13/03/2019, pág. 60/102 misturados com CaCl2, convulxina, e Z-Gly-Gly-Arg-aminometilcoumarina (Z-GGR-AMC, um substrato fluorogênico de trombina) durante 3 minutos a 37 oC, seguido pela adição de fator de tecido (Innovina, Dade Behring) para iniciar a geração de trombina. Uma mistura de reação típica continha 15 mM Ca2+, 0,1 gg /mL convulxina, 100 gM Z-GGR-AMC, e 0,1 nM TF ( fator de tecido) (Innovin). A formação de trombina foi monitorada continuamente a 37 oC por uma leitora de placa fluorométrica (Molecular Devices) medindo as unidades de fluorescência relativas (RFU). Os inibidores foram pre-incubados com plasma durante 20 minutos em temperatura ambiente antes da adição de CaCl2 e convulxina.
Tabela 10 mostra o efeito de uma combinação de Composto A e aspirina sobre a geração de trombina (n=5) em termos de inibição percentual (% Inibição). Não ASA representa o resultado de doadores sem aspirina. ASA representa os resultados de doadores que tomaram aspirina durante pelo menos três dias. A % de inibição foi calculada por normalização de RFU médio (n=5) para não ASA a 0 nM Composto A.
Tabela 10
Composto A Concentração (nM) % Inibição
Sem ASA ASA
0 0,0 21,5
7,8125 3,2 24,6
15,625 5,1 26,9
31,25 12,2 33,4
62,5 25,2 46,0
125 55,1 64,7
250 81,1 82,5
500 96,0 94,6
Exemplo 12
Combinação de Composto A e aspirina, um agente anti-plaqueta
O efeito de combinação de um anticoagulante e agente antiplaqueta, aspirina, foi investigado em um modelo in vivo de trombose. Este modelo de animal bem caracterizado (Lockyer e Kambayashi, Demonstration of Flow and Platelet Dependency in a Ferric Chloride Induced Model of
Petição 870190024055, de 13/03/2019, pág. 61/102
Thrombosis, J. Cardiovasc. Pharmacol. 1999, 33(5):718-25) foi previamente usado para testar tanto anticoagulantes como agentes antiplaquetas. Neste experimento, a capacidade do Composto A de manter a potência do vaso sob condições de fluxo arterial em trombose induzida por cloreto férrico na artéria 5 carótida do rato é comparada com a obtida por aspirina. O composto A foi administrado por infusões intravenosas e aspirina foi administrada como um bolo intravenoso aproximadamente 30 min antes do início da experiência. A agregação de plaquetas ex vivo induzida por 10 pg/mL de colágeno e tempos de coagulação (tempo de protrombina, PT e tempos de tromboplastina 10 parciais ativados, aPTT) foram medidos sobre o curso de tempo experimental (90 min) em todos os animais.
Composto A, quando administrado sozinho, produziu uma inibição respondente a dose de trombose como medido pela proporção de animais cuja artéria carótida não mostrou oclusão durante a experiência. O 15 Composto A em concentrações no plasma de 0,03, 0,1, e 0,3 μΜ produziu uma inibição de 30, 60, e 90 % de trombose no rato, respectivamente. Para comparação, 3 dentre os 32 animais de controle de veículos não mostraram oclusão durante o Experimento dando uma inibição de 9,4% de trombose no rato.
Em experimentos com aspirina, uma dose de 3 mg/kg produziu uma inibição de 35 % of agregação de plaquetas induzida por colágeno em plasma rico em plaqueta. O nível correspondente de inibição de trombose foi 30 % (3 dentre os 10 animais testados não mostraram oclusão). O aumento na dose de aspirina a 10 mg/kg mais do que dobrou a % de inibição de agregação 25 de plaquetas induzida por colágeno (77%), mas, teve um efeito mínimo sobre o aumento do nível de inibição de trombose do rato (33,3% ou 3 dentre os 9 animais testados não mostraram oclusão). Em uma dose menor de aspirina (1,0 mg/kg), atividade antitrombótica foi similar aos níveis de controle de veículo, como demonstrado em somente 10 % dos animais (1 dentre 10
Petição 870190024055, de 13/03/2019, pág. 62/102 animais não mostrou oclusão). Na dose baixa de aspirina, a agregação de plaquetas induzida por colágeno foi somente levemente inibida (< 2%).
Como mostrado na Tabela 11, uma combinação de Composto A a 0,03 μΜ e aspirina a 3 mg/kg resultou em uma inibição de 40 % de trombose do rato (4 dentre 10 animais não mostraram oclusão), demonstrando um leve efeito antitrombótico aditivo. Além disso, nos animais tratados com Composto A e aspirina, os marcadores de coagulação (PT) não foram diferentes dos resultados com o Composto A sozinho. Este fato demonstra a falta de perturbação sistêmica de hemostase que leve com freqüência a aspectos de segurança, como o sangramento, e demonstra que a combinação tem um potencial como uma terapia mais segura para alcançar um efeito antitrombótico mais elevado do que as doses terapêuticas de cada agente único. Assim, este Experimento mostra que a combinação de aspirina e Composto A possui uma atividade superior do que cada um dos agentes únicos sozinho.
Tabela 11
Dose n DNO % DNO TTO (min.) relação PT relação APTT
Controle 32 3 9,4 % 28,78 ± 9,81 1,00 1,00
Composto A 10 3 30 % 27,07 ± 7,36 1,07 1,08
3 mg/kg aspirina 10 3 30 % 31,61 ± 10,91 1,01 1,02
Combinação 10 4 40 % 39,03 ± 23,41 1,07 1,01
DNO = não mostraram oclusão
TTO = tempo até oclusão. O tempo médio até oclusão para os animais que mostram oclusão.
Exemplo 13
Concentrações menores de Composto A são necessárias para inibir trombose arterial mesentérica em camundongos que expressam níveis reduzidos de receptor de P2Y12.
Os antagonistas de P2Y12 comumente usados como clopidogrel são prescritos em doses que bloqueiam 40-50% dos receptores de P2Y12 em plaquetas de pacientes tratados. Foi demonstrado que camundongos
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P2Y12+/- que expressam ~ 50% do receptor em suas plaquetas comparado com o controle de tipo selvagem (P2Y12+/+), demonstram um fenótipo para trombose intermediário entre o tipo selvagem e o camundongo completamente deficiente em P2Y12 (P2Y12 -/-). (Andre, P., et al., J Clin
Invest, 2003. 112(3):398-406). P2Y12 regula a adesão / ativação de plaquetas,crescimento dos trombos e estabilidade dos trombos em artérias danificadas. O efeito do Composto A foi estudado em um modelo de trombose com camundongos P2Y12+/- para eficazmente imitar a combinação de dosagem dupla de inibidor de fator Xa e antagonista de P2Y12 em 10 humanos.
A trombose em artérias mesentéricas do camundongo (taxa de cisalhamento de 1000-1300 s-1) foi realizada e relatada como previamente descrito (Andre, P., et al., J Clin Invest, 2003. 112(3):398-406). Plaquetas foram rotuladas in situ usando rodamina 6G (0,2 mg/mL) e administradas 15 através da veia da cauda 10 min antes da visualização das artérias. O dano na parede do vaso foi disparado por um papel de filtro de 1x1-mm saturado com uma solução a 10% de FeCl3. Após 5 minutos, o papel de filtro foi removido e as artérias mesentéricas enxaguadas com solução salina aquecida (37 °C). As interações parede do vaso plaquetas foram registradas durante 40 minutos 20 adicionais ou até toda a oclusão ocorrer e persistir por mais do que 40 segundos. Os camundongos C57Bl6J (controle de tipo selvagem ou P2Y12+/-) foram tratados com sonda oral com um veículo de controle, composto A (2, 4, 10 mg/kg) duas horas antes do dano vascular. Trombose foi analisada em tempo real usando software Simple PCI. A intensidade de fluorescência foi 25 registrada em uma taxa de 2 Hz durante 40 minutos e traçada em gráfico sobre o tempo. O tempo até a oclusão (suspensão de fluxo de sangue) foi analisado. As concentrações no plasma de Composto A foram determinadas em sangue coletado 2 min após a oclusão ou 42 min após o início do dano vascular.
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Em controles de tipo selvagem, as doses de 2 e 4 mg/kg Composto A não foram eficazs enquanto as doses de 10 mg/kg significativamente retardaram tanto o tempo para o aparecimento do primeiro trombo como o tempo até a oclusão. As concentrações no plasma circulante de mais do que 1000 ng/mL de Composto A evitaram a oclusão vascular em animais de tipo selvagem. Em contraste, a concentração de mais do que 76 ng/mL foi suficiente para prevenir a oclusão vascular em animais P2Y12 +/-. Os Requerentes também observaram uma potente atividade antitrombótica sinergística por combinação da modulação de atividade de P2Y12 com inibição de fator Xa por Composto A. Como mostrado na Tabela 12, a atividade de P2Y12 reduzida prolonga o tempo até oclusão a partir de uma linha de base de 368 s até 756,7 segundos. A inibição adicional quando da adição de Composto A, produz uma extensão substancial de tempo até a oclusão (756,7 segundos a mais do que 2100 segundos) ilustrando a eficácia otimizada de inibição dupla.
Tabela 12
P2Y12 +/- P2Y12 +/- P2Y12 +/- P2Y12 +/- P2Y12 +/+
Composto A (10mg/kg) Experimento 1 Composto A (10mg/kg) Experimento 2 Composto A (10mg/kg) Experimento 3 Sem inibidor de fXa Sem inibidor de fXa
Número de animais 4 5 5 6 9
Tempo médio até oclusão (s) 2143 2399 2305 756,7 368,1
Desvio padrão 552,1 674 573,7 273,9 73,37
Erro padrão da média 276,1 301,4 256,6 111,8 24,46
Deve ser entendido que apesar da invenção ter sido descrita em conjunto com as formas de realização acima, que a descrição e exemplos acima se destinam a ilustrar e não limitar o escopo da invenção. Outros aspectos e vantagens e modificações dentro do escopo da invenção serão evidentes para os versados na técnica à qual a invenção pertence.

Claims (10)

  1. (1) [2-({4-[(dimetilamino) iminometil] fenil} carbonilamino)-5-metoxifenil]N-(5-cloro(2-piridil))carboxamida da fórmula:
    ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma;
    1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender os seguintes dois agentes terapêuticos:
  2. 2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que um dos agentes terapêuticos está presente em uma dosagem sub-terapêutica.
    (2) clopidogrel; e um veículo farmaceuticamente aceitável.
  3. (3) um inserto de embalagem afirmando que a [2-({4[(dimetilamino) iminometil] fenil} carbonilamino)-5-metoxifenil]-N-(5cloro(2-piridil))carboxamida e o clopidogrel podem ser usados juntos.
    (3) um terceiro agente terapêutico selecionado dentre outro agente antiplaquetas, outro anti-coagulante um inibidor de trombina, um agente trombolítico, um agente anti-arrítmico, um agente diminuidor da
    Petição 870190059792, de 27/06/2019, pág. 5/9 pressão sanguínea, um agente diminuidor de colesterol ou triglicerídeo.
    3. Composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que ambos os agentes terapêuticos estão presentes em dosagens sub-terapêuticas.
  4. 4. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o sal farmacêutico aceitável de [2-({4-[(dimetilamino) iminometil] fenil} carbonilamino)-5metoxifenil]-N-(5-cloro(2-piridil))carboxamida é o sal maleato.
  5. 5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de ainda compreender:
  6. 6. Kit, caracterizado pelo fato de compreender (1) um primeiro recipiente compreendendo [2-({4[(dimetilamino) iminometil] fenil} carbonilamino)-5-metoxifenil]-N-(5cloro(2-piridil))carboxamida, a qual é de fórmula:
    ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; e (2) um segundo recipiente, em que referido segundo recipiente compreende clopidogrel.
  7. 7. Kit de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de ainda compreender:
  8. 8. Kit de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizado pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável de [2-({4-[(dimetilamino) iminometil] fenil} carbonilamino)-5-metoxifenil]-N-(5-cloro(2-piridil)) carboxamida é o sal maleato.
  9. 9. Kit de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8, caracterizado pelo fato de que a [2-({4-[(dimetilamino) iminometil] fenil} carbonilamino)-5-metoxifenil]-N-(5-cloro(2-piridil))carboxamida está presente em uma dosagem sub-terapêutica.
  10. 10. Kit de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 9, caracterizado pelo fato de que ambos a [2-({4-[(dimetilamino) iminometil]
    Petição 870190059792, de 27/06/2019, pág. 6/9 fenil} carbonilamino)-5-metoxifenil]-N-(5-cloro(2-piridil))carboxamida e o clopidogrel estão presentes em dosagens sub-terapêuticas.
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