BRPI0810244A2 - Molécula, e, métodos para tratar um paciente infectado com mycobacterium tuberculosis e com francisella tulerensis - Google Patents

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alkyl
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Seung-Yub Lee
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Description

“MOLÉCULA, E, MÉTODOS PARA TRATAR UM PACIENTE INFECTADO COM MYCOBA CTER1UM TUBERCULOSIS E COM FRANCISELLA TULERENSIS”
REFERÊNCIA CRUZADA AO PEDIDO RELACIONADO
Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S. de Número de Série 60/912,980 depositado aos 20 de Abril de 2007, que é aqui incorporado como referência.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO Tuberculose (TB) foi uma das primeiras doenças infecciosas a ser identificada. Mais do que cinqüenta anos de pesquisa têm sido direcionados para controlar e eliminar esta doença. Contudo, a erradicação de TB é ainda um dos desafios mais proeminentes para cientistas de pesquisas básica e clínica.
Outrora considerada sob controle, relatórios de casos de TB nos E.U.A. aumentaram nitidamente no início dos anos 1990. Embora, esta tendência tenha revertido e números relatados de casos novos tenham regularmente declinado em países industrializados, TB permanece uma maior ameaça à saúde pública global. Estatísticas recentes da OMS estimam que há aproximadamente 8,4 milhões de casos novos a cada ano com uma taxa de mortalidade global de 23% ou aproximadamente de 2 milhões de mortes por ano.
Agentes quimioterapêuticos insatisfatórios e programas de controle local inadequados contribuem para a incapacidade de manejar TB e conduzem para a emergência de cepas resistentes à droga das bactérias que causam Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Uma pesquisa conduzida em 58 sítios internacionais entre 1996 e 1999 verificou taxas excepcionalmente altas de cepas resistentes a droga única e a drogas múltiplas em Estônia, Latvia e Rússia, e revelou que países tais como China e Irã estavam desenvolvendo uma prevalência de resistência a drogas múltiplas (MDR-TB). Veja Kruuner, A., Sillastu, H., Danilovitsh, M., Levina, Κ., Svenson, S. B., Kallenius, G., e Hoffner, S. E. (1998) Drug resistant tuberculosis in Estônia, Int J Tuberc Lung Dis 2, 130-3. Significativamente, MDR-TB é mais difícil de tratar do que TB sensível, exigindo administração de antibióticos de segunda linha, 5 mais caros, por até dois anos. A freqüência de resistência a pelo menos uma das drogas de primeira linha contra TB (isoniazida (INH), rifampicina (RIF), pirazinamida ou etambutol) variou de 1,7% em Uruguai a 36,9% em Estônia. A freqüência de resistência é indicativa do problema global envolvendo não apenas a disseminação de Mtb, mas também tratamento.
Finalmente, de importância clínica é o papel de TB como um
patógeno oportunista maior em pacientes com HIV/AIDS. Conseqüentemente, há uma necessidade premente para o desenvolvimento de novas drogas contra TB que sejam eficazes contra cepas Mtb tanto resistentes quanto sensíveis.
Outrossim, drogas novas são necessárias para tratar pacientes
infectados por Francisella tulerensis, a bactéria que causa tularemia. Tularemia é principalmente enzoótica, contudo, em humanos, causa lesões e sintomas semelhantes à gripe. Descoberta de métodos novos de tratar F. tulerensis é de grande importância porque ele é um dos microorganismos 20 mais patogênicos presentemente conhecidos. Como tal, está correntemente listado como um agente selecionado de categoria A pelos Centros para a Prevenção e o Controle de Doenças por causa de seu potencial como um agente de bioterrorismo.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A invenção refere-se a uma molécula de fórmula I: na qual:
R1 representa NH2, NHR6, NR9R10, NR6CONR9R10, NR6CSNR9R10, OH, OR6, SH, SR6, CHO, COOR6, COR6, CH2OH, CR7R8OH, CH2OR6, CR7R8OR6, CH2NH2, CR7R8NH2, CR7R8NR9R10, alquila, ciclo-alquila, arila, ou halo;
R2 e R4 independentemente representam H, alquila, ciclo
alquila, ou arila;
R representa alquila, ciclo-alquila, ou arila;
R5 representa H, R6, OR6, SR6, NH2, NHR6, ou NR9R10;
X representa O, S, NH, ou NR6;
R6, R7, R8, R9, e R10 independentemente representam alquila, ciclo-alquila, arila, ou halo;
R2 e R3; R4 e R5; e R9 e R10 independentemente, podem ser combinados para representarem uma alquila heterocíclica ou arila heterocíclica;
7 ·
ReR podem ser combinados para representarem uma ciclo
alquila;
grupos alquila são ramificados ou não-ramificados, saturados ou insaturados, e têm 1-18 átomos de carbono em sua cadeia mais longa;
grupos ciclo-alquila são sistemas de anéis carbocíclicos ou
heterocíclicos, fundidos ou não-fundidos, não-aromáticos tendo um total de 5-
16 membros de anel incluindo anéis substituintes; grupos arila são carbocíclicos ou heterocíclicos; grupos arila carbocíclicos são sistemas de anéis fundidos ou não-fundidos tendo um total de 6-16 membros de anel incluindo anéis substituintes;
grupos arila heterocíclicos são sistemas de anéis fundidos ou
não-fundidos tendo um total de 5-16 membros de anel incluindo anéis substituintes;
substituintes halo são flúor, cloro, ou bromo; cada alquila, ciclo-alquila, e arila, independentemente, pode estar não-substituída ou substituída com um ou mais substituintes em qualquer posição;
6 6
substituintes de alquila são halo, hidroxila, OR , SR , NH2, NHR6, NR9R10, ciclo-alquila, ou arila;
substituintes de ciclo-alquila são halo, hidroxila, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, alquila, ciclo-alquila, ou arila;
6 6
substituintes de arila são halo, hidroxila, OR , SR , NH2, NHR6, NR9R10, alquila, ciclo-alquila, arila, nitro, ou carboxila; e
alquila heterocíclica e arila heterocíclica têm pelo menos um heteroátomo selecionado de oxigênio, nitrogênio e enxofre; e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma.
A invenção também se refere a um método para tratar um paciente infectado com Mycobaterium tuberculosis ou Francisella tulerensis, o método compreendendo administrar ao paciente o composto de fórmula I ou um seu sal.
DESCRICÂO DETALHADA
A invenção refere-se aos novos derivados de benzimidazol. Estes derivados de benzimidazol podem ser usados para tratar um paciente infectado por Mycobacterium tuberculosis ou Francisella tulerensis.
As moléculas têm fórmula I: I Nesta fórmula, R1 representa NH2, NHR6, NR9R10, NR6CONR9R10, NR6CSNR9R10, OH, OR6, SH, SR6, CHO, COOR6, COR6, CH2OH, CR7R8OH, CH2OR6, CR7R8OR6, CH2NH2, CR7R8NH2, CR7R8NR9R10, alquila, ciclo-alquila, arila, ou halo.
R2 e R4 independentemente representam H, alquila, cicloalquila, ou arila. Por exemplo, R2 pode representar etila e R4 pode representar H.
3 3
R representa alquila, ciclo-alquila, ou arila. Por exemplo, R pode representar tetraidrofuranila ou etila.
3 6
Em outro aspecto da invenção, R representa COR .
• · 2 3
Em uma modalidade preferida, quando R representa H, R
não é metila.
R5 representa H, R6, OR6, SR6, NH2, NHR6, ou NR9R10. R6, R7, R8, R9, e R10 independentemente representam alquila, ciclo-alquila, arila, ou
/''70 Q I/Λ
halo. Preferivelmente, R , R , R , R , e R independentemente representam
• 6 7 8 9 10
alquila, ciclo-alquila, ou arila. Mais preferivelmente, R , R , R , R , e R independentemente representam alquila ou arila.
R2 e R3; R4 e R5; e R9 e R10, independentemente, podem ser combinados para representarem um anel de arila heterocíclica ou alquila
'y o
heterocíclica. Por exemplo, ReR podem ser combinados para representarem um anel de alquila heterocíclica, resultando na seguinte estrutura: Similarmente, ReR podem ser combinados para representarem um anel de alquila heterocíclica, resultando na seguinte estrutura:
7 δ
ReR podem ser combinados para representarem uma ciclo
alquila.
Grupos alquila são ramificados ou não-ramificados, saturados ou insaturados, e têm 1-18 átomos de carbono em sua cadeia mais longa. Alguns exemplos de grupos alquila saturados, de cadeia linear adequados incluem grupos metila, etila, n-propila, n-butila, n-pentila, e dodecila e hexadecila. Grupos alquila saturados, de cadeia linear preferidos incluem metila e etila.
Alguns exemplos de grupos alquila saturados, ramificados incluem grupos iso-propila, iso-butila, sec-butila, t-butila, 1-metil-butila, 2- metil-butila, 3-metil-butila (isopentila), 1,1-dimetil-propila, 1,2-dimetilpropila, 2,2-dimetil-propila (neopentila), 1-metil-pentila, 2-metil-pentila, 3- metil-pentila, 4-metil-pentila, e 2-metila,5-etil-decila. Grupos alquila saturados, ramificados preferidos incluem isopropila e t-butila.
Alguns exemplos de grupos alquila insaturados incluem etenila, etinila, propenila, propargila, isopropenila, crotila, 1-hexenila, e 1- octenila.
Grupos ciclo-alquila são sistemas de anéis carbocíclicos ou heterocíclicos, fundidos ou não-fundidos, não-aromáticos tendo um total de 5- 16 membros de anel incluindo anéis substituintes. Sistemas de anéis são monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos, ou tetracíclicos e podem estar ligados por ponte ou não ligados por ponte.
Alguns exemplos de grupos alquila carbocíclicos incluem ciclo-butanila, ciclo-pentanila, ciclo-hexanila, e ciclo-heptanila. Exemplos de grupos alquila carbocíclicos fundidos incluem indenila, isoindenila. Grupos ligados por ponte incluem biciclo[2.2.1] heptano, biciclo[5.2.0]nonano, e biciclo[5.2.0]nonano.
Alguns exemplos de grupos arila heterocíclicos incluem pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, tetra-hidro-furanila, morfolino, e oxazolidinila. Exemplos de grupos arila heterocíclicos fundidos incluem benzomorfolino, benzopirrolidinila, indolinila, e benzopiperidinila.
Grupos arila podem ser quer carbocíclicos quer heterocíclicos.
Grupos arila carbocíclicos são sistemas de anéis fundidos ou não-fundidos tendo um total de 6-16 membros de anel incluindo anéis substituintes. Um grupo arila carbocíclico preferido é fenila.
Alguns exemplos de grupos arila carbocíclicos fundidos incluem nafitila, fenantrila, antracenila, trifenilenila, crisenila, e pirenila.
Grupos arila heterocíclicos são sistemas de anéis fundidos ou não-fundidos tendo um total de 5-16 membros de anel incluindo anéis substituintes.
Alguns exemplos de grupos arila heterocíclicos não-fundidos incluem tiofenila, furila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, tiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, e pirazinila. Alguns exemplos de grupos arila heterocíclicos fundidos incluem purinila, 1,4-diazanaftalenila, indolila, benzimidazolila, 4,5-diazafenantrenila, benzoxazolila, isoindolila, quinolinila, isoquinolinila, e benzofuranila.
Substituintes halo são flúor, cloro, ou bromo.
Cada alquila, ciclo-alquila, e arila, independentemente, pode 5 estar não-substituída ou substituída com um ou mais substituintes em qualquer posição. Substituintes de alquila são halo, hidroxila, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, ciclo-alquila, ou arila. Substituintes de ciclo-alquila são halo, hidroxila, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, alquila, ciclo-alquila, ou arila. Substituintes de arila são halo, hidroxila, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, IO alquila, ciclo-alquila, arila, nitro, ou carboxila.
Alquila heterocíclica e arila heterocíclica têm pelo menos um heteroátomo selecionado de oxigênio, nitrogênio, e enxofre.
X representa O, S, NH, ou NR6. R6 é descrito acima.
Na presente invenção, vários parâmetros são definidos (e.g. 15 R1, R2, R3, R4, X). Dentro de cada parâmetro, mais do que um elemento (e.g. grupos químicos) são listados. E para ser entendido que a presente invenção contempla modalidades nas quais cada elemento listado sob um parâmetro pode ser combinado com cada um e todos os elementos listados sob um parâmetro. Por exemplo, X é identificado acima representando O, S, NH, ou 20 NR6. R5 é identificado acima como sendo H, R6, OR6, SR6, NH2, NHR6, ou NR9R10. Cada elemento de X (O, S, NH ou NR6) pode ser combinado com cada um e todos elementos de R5 (H, R6, OR6, SR6, NH2, NHR6, ou NR9R10). Por exemplo, em uma modalidade, X pode ser O e R5 pode ser H. Alternativamente, X pode ser NH e R5 pode ser NR9R10, etc. Similarmente, 25 um terceiro parâmetro é R4, no qual os elementos são definidos como H, alquila, ciclo-alquila, ou arila. Cada uma das modalidades acima pode ser combinada com cada elemento de R4. Por exemplo, na modalidade na qual X é O e R5 é H, R4 pode ser H (ou qualquer outro grupo químico dentro do elemento de R4). Os compostos desta invenção são limitados àqueles que são quimicamente factíveis e estáveis. Portanto, uma combinação dos substituintes ou das variáveis nos compostos descritos acima é permissível apenas se uma tal combinação resulta em um composto estável e 5 quimicamente factível. Um composto estável ou composto quimicamente factível é um no qual a estrutura química não é substancialmente alterada quando mantida em uma temperatura de 40°C ou menos, na ausência de umidade ou outras condições quimicamente reativas, por pelo menos uma semana.
Sais farmaceuticamente aceitáveis
A presente invenção também se refere aos sais farmaceuticamente aceitáveis dos derivados de benzimidazol. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não-tóxicos convencionais dos derivados de benzimidazol como formados, e.g., de ácidos orgânicos ou 15 inorgânicos não-tóxicos. Por exemplo, tais sais não-tóxicos convencionais incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos tais como clorídrico, bromídrico, sulfurico, sulfâmico, fosfórico, nítrico e semelhante; e os sais preparados de ácidos orgânicos tais como acético, propiônico, succínico, glicólico, esteárico, lático, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamóico, 20 maleico, hidróxi-maleico, fenil-acético, glutâmico, benzóico, salicílico, 2- acetóxi-benzóico, fumárico, tolueno-sulfônico, metano-sulfônico, etanodissulfônico, oxálico, isetiônico, trifluoroacético e semelhante.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos derivados de benzimidazol desta invenção podem ser sintetizados a partir de compostos 25 desta invenção que contêm um grupo básico por métodos químicos convencionais. Geralmente, os sais são preparados quer por cromatografia de troca iônica quer por reação da base livre com quantidades estequiométricas ou com um excesso do ácido orgânico ou inorgânico formador de sal desejado em um solvente adequado ou em uma combinação de solventes apropriada. Síntese de derivados de benzimidazol
10
15
Os benzimidazóis da presente invenção podem ser sintetizados por métodos conhecidos na técnica. O seguinte esquema representa uma abordagem para a síntese dos compostos da invenção.
Esquema I mostra um exemplo de uma síntese que dá compostos individuais da invenção ou uma biblioteca de compostos da invenção. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser preparados pelo uso de síntese em fase de solução auxiliada por polímero (PASP). PASP é um método de síntese em paralelo para a criação de uma biblioteca de benzimidazóis trissubstituídos (BAZ-I) usando 2,4-dinitro-5-fluoro-anilina (1) como o material inicial.
Esquema 1
Wh2 R3-N
°2N^Y^N°2 θ2Ν
j^2 0<^R1
, R3-N^r^NH II)
O2N
NO2
20
°YRl r2 r2
m JirVY1L, *R""
4 S R5 x ^
i) R2R3NH, DIPEA; ii) Ácido clorídrico, piperidina;i ii) Pd-C/HCOONH4; iv) HCl 6N / dioxano-MeOH; v) (RCO)2O, RSO2Cl, RCOC1, ou RCON, NH2-Eliminador
A primeira etapa envolve a substituição nucleofílica de composto 1 com uma amina secundária na presença de N,N-diisopropil-etilamina. A reação produz composto 2 em rendimento alto e pureza elevada na temperatura ambiente.
Então ocorre a acilação do grupo amino livre do composto 2 com um cloreto de acila ou aroíla. Esta reação ocorre sob condições de refluxo usando piridina como solvente.
Subseqüentemente, redução dos grupos m-dinitro-aromáticos de composto 3 usando HCOO‘NH4+ e Pd-C gera o composto diaminado 4. O anel benzimidazol é formado através de desidratação catalisada por ácido.
O grupo amino aromático livre de composto 5 é modificado em maneiras diferentes. Para introduzir diversidade na posição -C(X)-R5, 5 anidrido, cloreto de acila, cloreto de sulfonila, e isocianato são usados como agentes modificadores. A modificação do grupo amina aromático ocorre suavemente em dicloro-metano seco e todos os agentes acilantes em excesso são eliminados por resina de poliestireno amino-etilada comercialmente disponível (da Nova-Biochem) para dar os produtos desejados com 10 rendimento de 80-95%.
Usos dos derivados de benzimidazol
A invenção também se refere a um método para tratar um paciente infectado com Mycobacterium tuberculosis ou Francisella tulerensis. O método compreende administrar ao paciente um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
O método e os compostos da invenção podem ser utilizados sozinhos, ou em combinação com outros agentes anti-bacterianos. Outros agentes antibacterianos incluem isoniazid, rifampina, pirazinamida, rifabutin, estreptomicina e ciprofloxacina. A combinação destes agentes antibacterianos 20 e os compostos da invenção fornecerá agentes novos para o tratamento de tuberculose, incluindo MDR-TB e XDR-TB, e tularemia.
Uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável como aqui usado é qualquer quantidade eficaz para tratar um paciente infectado por Mtb ou F. tulerensis. 25 Modos de administração e doses podem ser determinados por aquelas pessoas experientes na técnica. Uma quantidade eficaz do composto variará com o grupo de pacientes (idade, sexo, peso, etc.), a natureza e a severidade da condição a ser tratada do composto particular administrado, e de sua rota de administração. Quantidades adequadas para administração a humanos são rotineiramente determinadas por médicos e clínicos durante testes clínicos.
A dose mínima do composto é a dose mais baixa na qual a eficácia é observada. Por exemplo, a dose mínima do composto pode ser de cerca de 0,1 mg/kg/dia, cerca de 1 mg/kg/dia, ou cerca de 3 mg/kg/dia.
A dose máxima do composto é a dose mais alta na qual a
eficácia é observada em um paciente, e os efeitos colaterais são toleráveis. Por exemplo, a dose máxima do composto pode ser cerca de 10 mg/kg/dia, cerca de 9 mg/kg/dia, ou cerca de 8 mg/kg/dia.
Um derivado de benzimidazol útil nos métodos da presente 10 invenção pode ser administrado por qualquer método conhecido na técnica. Alguns exemplos de modos adequados de administração incluem administração oral e sistêmica. Administração sistêmica pode ser enteral ou parenteral. Formulações líquidas ou sólidas (e.g., tabletes, cápsulas de gelatina) podem ser utilizadas.
Administração parenteral do derivado de benzimidazol inclui,
por exemplo injeções intravenosas, intramusculares, e subcutâneas. Por exemplo, um composto químico pode ser administrado a um paciente por liberação controlada, como é conhecido na técnica. Administração por liberação controlada é um método de liberação de droga para alcançar um certo nível de droga no decorrer de um período de tempo particular.
Outras rotas de administração incluem administração oral, tópica, intrabronquial, ou intranasal. Para administração oral, formulações líquidas ou sólidas podem ser usadas. Alguns exemplos de formulações incluem para administração oral tabletes, cápsulas de gelatina, pílulas, 25 pastilhas, elixires, suspensões, xaropes, e bolachas. Administração intrabronquial pode incluir um borrifo inalador. Para administração intranasal, administração de um composto químico pode ser realizada por um nebulizador ou névoa de líquido.
O composto químico pode ser formulado em um veículo farmacêutico adequado. Neste relatório descritivo, um veículo farmacêutico é considerado sinônimo de um agente de transporte ou um excipiente como é entendido pelos praticantes da técnica. Exemplos de veículos incluem amido, leite, açúcar, certos tipos de argila, gelatina, ácido esteárico ou seus sais, 5 estearato de magnésio ou de cálcio, talco gorduras ou óleos vegetais, gomas e glicóis.
O composto químico pode ser formulado em uma composição contendo um ou mais dos seguintes: um estabilizador, um tensoativo, preferivelmente um tensoativo não-iônico, e opcionalmente um sal e/ou um agente tampão.
O estabilizador pode ser, por exemplo, um aminoácido, tal como por exemplo, glicina; ou um oligossacarídeo, tal como por exemplo, sacarose, tetralose, lactose ou um dextrano. Alternativamente, o estabilizador pode ser um álcool de açúcar, tal como por exemplo, manitol; ou uma sua 15 combinação. Preferivelmente o estabilizador ou combinação de estabilizadores constitui de cerca de 0,1% a cerca de 10% em peso por peso de composto químico.
O tensoativo é preferivelmente um tensoativo não-iônico, tal como um polissorbato. Alguns exemplos de tensoativos adequados incluem Tween 20, Tween 80; um poli(etileno-glicol) ou um polioxietilenopolioxipropileno-glicol, tal como Pluronic F-68 a de cerca de 0,001% (p/v) a cerca de 10% (p/v).
O sal ou agente tampão pode ser qualquer sal ou agente tampão, tal como por exemplo cloreto de sódio, fosfato de sódio/potássio, 25 respectivamente. Preferivelmente, o agente tampão mantém o pH da formulação de composto químico dentro da faixa de cerca de 5,5 a cerca de 7,5. O sal e/ou agente tampão também é útil para manter a osmolalidade em um nível adequado para administração a um paciente. Preferivelmente o sal ou agente tampão está presente em uma concentração aproximadamente isotônica de cerca de 150 mM a cerca de 300 mM.
O composto químico pode ser formulado em uma composição que pode adicionalmente conter um ou mais aditivos convencionais. Alguns exemplos de tais aditivos incluem um agente de solubilização tal como, por 5 exemplo, glicerol; um antioxidante tal como por exemplo, cloreto de benzalcônio (uma mistura de compostos de amônio quaternário, tal como "quart"), benzil-álcool, cloretone ou clorobutanol; agente anestésico tal como, por exemplo um derivado de morfina; ou um agente isotônico etc. Como uma precaução adicional contra oxidação ou outra degradação, a composição pode 10 ser armazenada sob gás nitrogênio em frascos fechados com tampas impermeáveis.
EXEMPLOS
Exemplos têm sido mostrados abaixo para os propósitos de ilustração e para descrever o melhor modo da invenção no presente momento. O escopo da invenção não é para ser limitado em nenhuma maneira pelos exemplos aqui exibidos.
EXEMPLO 1
Síntese de 6-dietil-amino-5-(4-metóxi-benzoil)-amino-2-(2-metóxi-fenil)-1Hbenzo[d]imidazol, um intermediário chave para a síntese de uma biblioteca de compostos (o processo inclui três etapas):
(a) Síntese de l-amino-3-dietil-amino-4,6-dinitro-benzeno:
Em uma solução de 2,4-dinitro-5-fluoro-anilina (l,6g, 8,0 mmol) em 20 mL de THF, uma mistura de DIPEA (1,1 g, 8,8 mmol) e dietilamina (644mg, 8,8 mmol) em 5 mL de THF foi lentamente adicionada. A mistura reacional foi agitada na temperatura ambiente por I h. Água (100 mL) foi adicionada para dar o produto desejado como um precipitado amarelo. O produto foi colhido por filtração e lavado com água (200mL). O filtrado foi concentrado em vácuo para dar o produto desejado (1,8 g, 90% de rendimento) como um sólido amarelo brilhante: 1H-RMN (300MHz, CDCl3) δ 1,96 (t, 6H, J = 7,2 Hz), 3,24 (q, 4H, J = 7,2 Hz), 6,08 (s, IH), 8,75 (s, IH); 5 13C RMN (75MHz, CDCl3) δ 12,1, 45,7, 102,7, 123,3, 128,2, 131,6, 147,8, 149,4; ESI MS m/z 255,1 [M+H]+.
(b) Síntese de 5-(dietil-amino)-2,4-dinitro-l-(2-metóxi-benzoil)-aminobenzeno:
Em uma solução de l-amino-3-dietil-amino-4,6-dinitro10 benzeno (508mg, 2,0 mmol) em 5 mL de piridina, cloreto de 2-metóxibenzoíla (680mg, 4,0 mmol) foi adicionado. Após refluxar por 5 h, 50 mL de água foram adicionados na mistura reacional, e o precipitado foi colhido por filtração e lavado com 200 mL de água. Recristalização em dicloro-metano e metanol deu o produto desejado (622 mg, 80% de rendimento) como um 15 sólido amarelo: 1H-RMN (300MHz, CDCl3) δ 1,29 (t, 6H, J = 7,2 Hz), 3,39 (q, 4H, J = 7,2 Hz), 4,13 (s, 3H), 7,07 (d, IH, J = 8,1), 7,11 (t, IH, J = 9,8 Hz), 7,55 (t, IH, J = 7,8 Hz), 8,23 (d, IH, J= 8,1 Hz), 8,83 (s, IH), 8,98 (s, IH); ESI MS m/z 389,1 [M+H]+.
(c) Síntese de 5-amino-6-dietiI-amino-2-(2-metóxi-fenil)-lH-benzo[d]imidazol:
Na solução de 5-(dietil-amino)-2,4-dinitro-l-(2-metóxibenzoil)-amino-benzeno (388mg, 1,0 mmol) em 10 mL de 1,4-dioxano e 10 mL de metanol, foi adicionado formiato de amônio (l,5g) e 10% Pd/C (200 mg) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi agitada por 30 min.
O Pd/C e excesso de formiato de amônio foram filtrados. HCl concentrado (10 mL) foi adicionado no filtrado. Após aquecimento a 75°C por 18 h, a 5 mistura reacional foi basificada para pH 8 com solução saturada de K2CO3. A mistura reacional foi diluída com 200 mL de acetato de etila, lavada com salmoura, e seca sobre MgSO4 anidro. A mistura reacional foi filtrada e concentrada em vácuo para dar o produto bruto (280mg, 90% de rendimento).
O produto bruto foi então purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando EtOAc como o eluente para dar o produto desejado (188 mg, 61% de rendimento) como um sólido marrom: 1H-RMN (300MHz, CDCl3) δ
1,01 (t, 6H, J = 7,2 Hz), 3,01 (q, 4H, J = 7,2 Hz), 4,05 (s, 3H), 6,92 (s, IH),
7,03 (d, IH, J = 8,1 Hz), 7,11 (t, IH, J= 8,1 Hz), 7,36 (t, IH, J = 6,9), 7,41 (s, IH), 8,52 (d, IH,/= 7,8 Hz); ESI MS m/z 311,2 [M+H]+ .
EXEMPLOS 2-7
Os seguintes intermediários chave foram preparados e caracterizados na mesma maneira como em Exemplo 1. 5-Amino-6-dietil-amino-2-(ciclo-hexil)-lH-benzo[d]-imidazol:
Sólido marrom; 1H-RMN (300MHz, CDCl3) δ 0,95 (t, 6H, J = 7,2 Hz), 1,2-2,2 (m, 10H), 2,82 (m, IH), 2,92 (q, 4H, J = 7,2 Hz), 6,90 (s, IH), 7,33 (s, IH); ESI MS m/z 287,1 [M+H]+. 5-Amino-6-dietil-amino-2-(4-fluoro-fenil)-lH-benzo[d]-imidazol:
Sólido marrom; 1H-RMN (300MHz, CDCl3) δ 0,94 (t, 6H, J = 7,2 Hz), 2,91 (q, 4H, J = 7,2 Hz), 6,80 (s, IH), 7,02 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 7,27 (s, IH), 7,98 (ddd, 2H, J = 1,8, 5,4, 8,7 Hz); ESI MS m/z 299,1 [M+H]+ . 5-Amino-6-dietil-amino-2-(fenil)-lH-benzo[d]-imidazol:
■"1 _ H
//
H2N v 'N
\ 0
Sólido marrom; 1H-RMN (300MHz, CDCl3) 6 0,92 (t, 6H, J =
7,2 Hz), 2,92 (q, 4H, J = 7,2 Hz), 6,85 (s, IH), 7,32 (s, IH), 7,41 (m, 3H),
8,01 (dd, 2H, J = 1,8, 8,4 Hz); ESI MS m/z 281,1 [M+H]+.
5 - Amino-6-dietil-amino-2-(4-metil-fenil)-1 H-benzo [d] -imidazol:
H2N
Sólido marrom; 1H-RMN (300MHz, CDCl3) δ 0,91 (t, 6H, J =
7.2 Hz), 2,90 (q, 4H, J = 7,2 Hz), 2,33 (s, 3H), 6,79 (s, IH), 7,13 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,32 (s, IH), 7,99 (d, 2H, J = 7,8 Hz); ESI MS m/z 295,1 [M+H]+ .
5-Amino-6-dietil-amino-2-(4-metóxi-fenil)-l H-benzo [d]-imidazol:
,Ns
11
H2N""
Sólido marrom; 1H-RMN (300MHz, CDCl3) δ 0,93 (t, 6H, J
7.2 Hz), 2,92 (q, 4H, J = 7,2 Hz), 4,03 (s, 3H), 6,73 (s, IH), 6,75 (d, 2H, J
8,4 Hz), 7,10 (d, 2H, J= 8,4 Hz) 7,16 (s, IH); ESI MS m/z 311,1 [M+H]+ .
5-Amino-6-dietil-amino-2-(l-naftil)-lH-benzo[d]-imidazol:
vI O
H2N N
Sólido marrom; 1H-RMN (300MHz, CDCl3) δ 0,91 (t, 6H, J =
7.2 Hz), 2,92 (q, 4H, J = 7,2 Hz), 6,65 (s, IH), 7,10 (s, IH), 7,35 (t, IH, J = 7,5 Hz), 7,44 (t, 2Η, J = 4,2 Hz), 7,67 (d, IH, J = 6,3), 7,83 (m, 2H), 8,64 (m, IH); ESI MS m/z 349,2 [M+H]4 .
EXEMPLO 8
Síntese de 6-dietil-amino-5-(4-metóxi-benzoil)-amino-2-(2-metóxi-fenil)-1Hbenzo[d]imidazol:
Em uma solução de 5-amino-6-dietil-amino-2-(2-metóxifenil)-lH-benzo[d]-imidazol (200 mg, 0,64 mmol) em dicloro-metano (5 mL), cloreto de 2-metóxi-benzoíla (112 mg, 0,64 mmol) foi adicionado e agitado na temperatura ambiente por 3 h. A mistura reacional foi concentrada em 10 vácuo e então purificada por cromatografía em coluna em gel de sílica usando hexano/EtOAc (4/1) como o eluente para dar o produto desejado (210 mg, 78%) como um pó branco: 1H-RMN (300MHz, CDCl3) δ 1,00 (t, 6H, J = 7,2 Hz), 3,05 (q, 4H, J = 7,2 Hz), 3,86 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 6,85 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,03 (d, IH, J = 8,7 Hz), 7,13 (t, IH, J = 7,2 Hz), 7,39 (t, IH, J = 7,2 15 Hz), 7,66 (s, IH), 7,91 (d, 2H, J = 9Hz), 8,88 (s, IH); 13C RMN (75MHz, CDCl3) 512,9, 50,4, 55,3, 55,7, 111,4, 113,8, 117,9, 121,5, 127,8, 128,6,
129,6, 130,8, 132,8, 135,8, 149,9, 156,6, 162,1, 164,1; ESI MS m/z 445,4 [M+Hf .
EXEMPLO 9
Síntese de 6-dietil-amino-5-(4-cloro-benzoil)-amino-2-(2-metóxi-fenil)-lHbenzo[d]imidazol: 5-Amino-6-dietil-amino-2-(2-metóxi-fenil)-lH-benzo[d]imidazol (187 mg, 0,6 mmol) foi reagido com cloreto de 4-cloro-benzoíla (105 mg, 0,6 mmol) na mesma maneira que a descrita acima para dar o produto desejado (216 mg, 80% de rendimento) como um pó amarelo pálido: 5 1H-RMN (300MHz, CDCl3) δ 0,99 (t, 6H, J = 7,2 Hz), 3,05 (q, 4H, J = 7,2 Hz), 4,07 (s, 3H), 7,05 (d, IH, J = 8,4 Hz), 7,11 (t, IH, J = 7,8 Hz), 7,41 (t, IH, J = 7,8 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,67 (s, IH), 7,88 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,55 (d, IH,J = 6,9 Hz), 8,86 (s, IH); 13C RMN (75MHz, CDCl3) 013,1,
50,6, 55,9, 111,5, 117,7, 121,7, 128,3, 129,0, 129,8, 131,1, 132,5, 133,9, 136,0, 137,7, 150,2, 156,7, 163,4; ESI MS m/z 449,2 [M+H]+ .
EXEMPLO 10
Síntese de 6-dietil-amino-5-(benzoil)-amino-2-(ciclo-hexil)- lH-benzo[d]imidazol:
5-Amino-6-dietil-amino-2-(ciclo-hexil)-lH-benzo[d]-imidazol (27 mg, 0,1 mmol) foi reagido com cloreto de benzoíla (11 mg, 0,1 mmol) na mesma maneira que a descrita acima para dar o produto desejado (27 mg, 74% de rendimento) como pó branco: 1H-RMN (300MHz, CDCl3) δ 0,98 (t, 6H, J = 7,2 Hz), 1,16 (m, 3H), 1,57-1,70 (m, 5H), 1,98 (m, 2H), 2,87 (m, IH),
3,03 (q, 4H, J = 7,2 Hz), 7,57 (m, 3H), 7,57 (s, IH), 8,00 (dd, 2H, J = 1,8, 8,4 Hz), 8,96 (s, IH); ESI MS m/z 391,0 [M+H]+ .
EXEMPLO 11 Síntese de 6-dietil-amino-5-(4-metóxi-benzoil)-amino-2-(ciclo-hexil)-lHbenzo [d] imidazol :
5-Amino-6-dietil-amino-2-(ciclo-hexil)-lH-benzo[d]-imidazol (28 mg, 0,1 mmol) foi reagido com cloreto de 4-metóxi-benzoíla (17 mg, 0,1 5 mmol) na mesma maneira que a descrita acima para dar o produto desejado (33 mg, 79% de rendimento) como pó branco: 1H-RMN (300MHz, CDCI3) δ 0,97 (t, 6H, J = 7,2 Hz), 1,16 (m, 3H), 1,57-1,70 (m, 5H), 1,98 (m, 2H), 2,87 (m, IH), 3,01 (q, 4H, J = 7,2 Hz), 7,05 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,57 (s, IH), 7,96 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 8,94 (s, IH); ESI MS m/z 421,0 [M+H]+.
EXEMPLO 12
Síntese de 7-amino-5-(metóxi-carbonil)-amino-2-(4-bromo-fenil)-lHbenzo[d]-imidazol (o processo inclui três etapas):
(a) Síntese de 4-amino-3,5-dinitro-l-(metóxi-carbonil)-amino-benzeno:
NO2
Λ XX"·
MeO N'^^'N02 H
Uma suspensão de 4-amino-3,5-dinitro-benzamida (543 mg, 15 2,4 mmol) em HCl 4M (20 mL) foi refluxada durante a noite. A mistura reacional foi esfriada e o sólido precipitado foi filtrado para dar ácido 4- amino-3,5-dinitro-benzóico como sólido amarelo: 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,80 (s, 2H). Ácido 4-amino-3,5-dinitro-benzóico, assim obtido, foi dissolvido em SOCl2 (4 mL) e refluxado durante a noite. A mistura 20 reacional foi esfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para remover excesso de SOCl2. O produto bruto foi imediatamente dissolvido em acetona (2,4 mL) em um banho de gelo. Nesta solução foi adicionado em gotas NaN3 (0,29 g, 3,84 mmol) em água-gelo (0,88 mL). A mistura foi agitada por 20 min a 0°C até precipitar um sólido. Após diluição com água-gelo (12 mL), a mistura reacional foi extraída com CH2Cl2 (6 mL x
2), seca sobre MgSO4 a O0C por 1 h, e filtrada. O filtrado foi concentrado em 5 um evaporador rotativo (abaixo da temperatura ambiente), e o resíduo foi dissolvido em tolueno (15 mL). Após refluxar por 2 h, a mistura reacional foi esfriada para a temperatura ambiente, e MeOH (10 mL) foi adicionado. Após agitação durante a noite na temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada em vácuo e purificada por cromatografia flash em gel de sílica 10 (hexano/EtOAc = 1/1) para dar 4-amino-3,5-dinitro-l-(metóxi-carbonil)amino-benzeno como sólido vermelho brilhante (292 mg, 45% de rendimento): 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ 3,73 (s, 3H), 6,60(s, 1 H), 8,30(s, 2 H), 8,64(s, 2 H); ESI MS m/z 256,9 [M+H]+.
(b) Síntese de 7-amino-5-(metóxi-carbonil)-amino-2-(4-bromo-fenil)-lHbenzo [d] imidazol:
NH,
1 MeO N H
Em uma suspensão de 4-amino-3,5-dinitro-l-(metóxicarbonil)-amino-benzeno (311 mg, 1,2 mmol) em etanol (24 mL), foi adicionado formiato de amônio (1,8 g) e 10% Pd/C (120 mg) sob nitrogênio. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. O Pd/C e o 20 excesso de formiato de amônio foram filtrados. O filtrado foi tratado com aduto de bissulfito de sódio de 4-bromo-benzaldeído (715 mg, 0,84 mmol) a 0°C. Após agitação da solução por 12-16 h na temperatura ambiente sob nitrogênio, um traço de material insolúvel foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado em um evaporador rotativo até que fosse removido 25 aproximadamente 60-70% do solvente. No resíduo um volume igual de acetato de etila foi adicionado, e a mistura foi transferida para um funil separador. A camada orgânica foi separada, e a camada de água foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas em vácuo para dar o produto desejado (610 mg, 48% de rendimento) como pó marrom: 1H5 RMN (300MHz, CD3OD) δ 3,73 (s, 3H), 6,53 (s, IH), 7,16 (s, IH), 7,64 (dd, 2H, J = 6,6, 1,8 Hz), 7,88 (dd, 2H, J = 6,6, 1,8 Hz); ESI MS m/z 361,0 [M+H]+.
(c) Síntese de 7-acetil-amino-5-(metóxi-carbonil)-amino-2-(4-bromo-fenil)
1 H-benzo [d] imidazol:
o
I
MeO N H
Em uma solução de 7-amino-5-(metóxi-carbonil)-amino-2-(4-
bromo-fenil)-l H-benzo [d]-imidazol (60 mg, 0,17 mmol) em dicloro-metano (5 mL) foi adicionado anidrido acético (18 mg, 0,17 mmol) e a solução foi agitada na temperatura ambiente por 3 h. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e purificada por cromatografia em coluna em gel de sílica usando 15 hexano/EtOAc (4/1) como o eluente para dar o produto desejado (55 mg, 80%) como um pó amarelo pálido: 1H-RMN (300MHz, CD3OD) δ 2,24 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 7,65 (m, 3H), 7,67(bs, IH), 7,90 (m, 2H); ESI MS m/z 403,0 [M+H]+.
EXEMPLO 13
Procedimento para a determinação da concentração inibitória mínima (MIC):
Valores de MIC foram determinados usando o método de diluição em microplaca, previamente relatado [R. A. Slayden e C. E. Barry, III. "The role de KasA e KasB in the biosynthesis of meromycolic acids and isoniazid resistance in Mycobacterium tuberculosis", Tuberculosis (Edinb) 82:149-60(2002)]. Bactérias foram cultivadas em meio líquido para uma
densidade óptica de -0,4 a 600 nm. As culturas bacterianas foram então preparadas para teste por diluição 1:100 em meio líquido. Um total de 50 μι de cada cultura foi adicionado em cada cavidade de uma placa óptica de 96 cavidades. Análogos foram preparados a 60 μΜ em DMSO 100%. Soluções
distribuídas na placa como diluições seriais duplas para dar uma faixa de concentração de 200-0,2 mg/mL em um volume final total de 100 μι. As placas foram incubadas a 37°C e avaliadas para a presença de crescimento ou 10 não-crescimento bacteriano por densidade óptica usando um método de leitura de placa invertida. A MIC99 foi determinada como a concentração mais baixa de composto que inibiu o crescimento bacteriano. Valores de MIC relatados representam medições realizadas independentemente três vezes.
de estoque de composto foram diluídas 1:2 em meio líquido e então
Uma lista de compostos ativos é incluída na seção de
Apêndice.
EXEMPLOS 14-16
Os seguintes intermediários chave foram preparados e caracterizados na mesma maneira como em Exemplo l(a). l-Amino-2,4-dinitro-5-morfolino-benzeno:
20
Rendimento 92 0Zoj1HRMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,92 (s, 1 H)
6,12 (s, 1 H), 3,86 (t, 4H,/ = 6,2 Hz), 3,12 (t, 4H,/ = 6,2 Hz); ESI MS m/z
269,2 [M+H]+.
l-Amino-2,4-dinitro-5-piperidino-benzeno:
O.....
Rendimento 94 %; 1HRMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,84 (s, 1 H) 6,43 (bs, 2 Η), 3,09 (t, 4 H, J = 5 Hz), 1,71 (m, 4 H); ESI MS m/z 267,2 [M+H]\
l-Amino-2,4-dinitro-5-(4-terc-butóxi-carbonil-piperazino)-benzeno:
Rendimento 94 % 1HRMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,91 (s, 1 H)
6,16 (s, 1 H), 3,61 (t, 4 H, J = 5 Hz), 3,09 (t, 4 H,J = 4,8 Hz), 1,47 (s, 9 H); ESI MS m/z 368,3 [M+H]+.
EXEMPLOS 17-29
Os seguintes intermediários chave foram preparados e caracterizados na mesma maneira como em Exemplo 1 (b).
1 -Ciclo-hexano-carbonil-amino-5-dietil-amino-2,4-dinitro-benzeno:
Rendimento 88 %; 1HRMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,76 (s, 1 H), 8,65 (s,l H), 3,36 (q, 4 H,J = 10,8 Hz), 2,38 - 1,30 (m, 11 H), 1,26 (t, 6 H, J = 7,2 Hz); ESI MS m/z 365,4 [M+H]+.
l-(4-Metil-benzoil)-amino-5-dietil-amino-2,4-dinitro-benzeno:
15
Rendimento 67 %; 1HRMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,8 (d, 2 H, J
= 5,8 Hz), 7,87 (d, 2 H, J = 4 Hz), 7,33 (d, 2 H, J = 4 Hz), 3,4 (q, 4 H,J = 10,6 Hz), 2,43 (s, 3 H), 1,29 (t, 6H, J = 7,2 Hz); ESI MS m/z 373,3 [M+H]+.
1 -(4-Metóxi-benzoil)-amino- 5 -dietil-amino-2,4-dinitro-benzeno: Rendimento 85 %; 1HRMN (300 MHz, CDCl3) δ 11,79 (s, 1 H), 8,82 (d, 2 H, J = 2,1 Hz), 7,96 (d, 2 H,J = 4,5 Hz), 7,03 (d, 2 H, J = 4,3 Hz), 3,39 (s, 3 H), 3,41 (q, 4 H, J = 10,6 Hz), 1,30 (t, 6 H, J = 6,9 Hz); ESI MS m/z 389,3 [M+H]+.
l-(4-terc-Butil-benzoil)-amino-5-dietil-amino-2,4-dinitro-benzeno:
Rendimento 78 %; 1HRMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,84 (s, 1 H), 8,82 (s, 1 H), 7,94 (d, 2 H,J = 4,3 Hz), 7,56 (d, 2 H,J= 4,2 Hz), 3,41 (q, 4 H, 7= 10,6 Hz), 1,37 (s, 9 H), 1,30 (t, 6 H,J = 7,2 Hz); ESI MS m/z 415,4 [M+H]+.
l-(4-Fluoro-benzoil)-amino-5-dietil-amino-2,4-dinitro-benzeno:
vnyynh
O2NNO2
Rendimento 79 %; 1HRMN (300 MHz, CDCl3) δ 11,84 (s, 1 H), 8,81 (s, 1 H), 8,8 (s, 1 H), 8,02 (d, 2 H ,J= 7,2 Hz), 7,22 (d, 2 H ,J= 5,2 Hz), 3,41 (q, 4 H,J = 10,6 Hz), 1,30 (t, 6 H, J = 7,2 Hz); ESI MS m/z 377,3 [M+H]+.
l-Benzoil-amino-5-dietil-amino-2,4-dinitro-benzeno: Rendimento 80 %; 1HRMN (300 MHz, CDCl3) δ 11,87 (s, 1 H), 8,84 (s, 1 H), 8,82 (s, 1 H), 8,0 (d, 2 H,J = 4,8 Hz), 7,63-7,55 (m, 3 H), 3,41 (q, 4 H,J = 10,6 Hz), 1,31 (t, 6 H,J = 7,2 Hz); ESI MS m/z 359,3 [M+H]+.
l-Ciclo-hexano-carbonil-amino-5-morfolino-2,4-dinitro-benzeno:
°γΟ
o2n''^5^no2
Rendimento 90 %; 1HRMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,92 (s, 1 H), 8,87 (s, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 3,83 (t, 4 H,J= 4,8 Hz), 3,28 (t, 4 H,J= 4,6 Hz), 2,38 (m, 1 H), 2,03-1,26 (m, 11 H); ESI MS m/z 379,3 [M+H]+.
l-(4-Metil-benzoil-5-morfolino-2,4-dinitro-benzeno:
0^\| OyXX
O2NNO2
Rendimento 87 %; 1HRMN (400 MHz, CDCl3) δ 11,80 (s, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 8,83 (s, 1 H), 7,88 (d, 2 H, J = 4,2 Hz), 7,36 (d, 2 H, J = 4 Hz), 3,88 (t, 4 H,J= 4,6 Hz), 3,34 (t, 4 H,J= 4,6 Hz), 2,46 (s, 3 H); ESI MS m/z 387,3 [M+H]+.
l-(4-terc-Butil-benzoil)-amino-5-morfolino-2,4-dinitro-benzeno:
O2N Rendimento 75 %; 1HRMN (400 MHz, CDCl3) δ 11,81 (s, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 8,84 (s, 1 H), 7,92 (d, 2 H,J = 4,2 Hz), 7,57 (d, 2 H, J = 4,2 Hz), 3,88 (t, 4 H, J = 4,6 Hz), 3,34 (t, 4 H, J = 4,6 Hz), 1,37 (s, 9 H); ESI MS m/z 429,4 [M+H]+.
l-Ciclo-hexano-carbonil-amino-2,4-dinitro-5-(4-terc-butóxi-carbonilpiperazin-1 -il)-benzeno
Boc',n'^v|
o2n''^í^no2
Rendimento 70 %; 1HRMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,92 (s, 1 H), 8,90 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 3,62 (t, 4 H,J= 5,2 Hz), 3,28 (t, 4 H ,J= 5,2 Hz), 2,38 (m, 1 H), 2,03-1,26 (m, 11 H); ESI MS m/z 478,5 [M+H]+.
1 -Ciclo-hexano-carboml-amino-2,4-dimtro-5-(piperidin-1 -il)-benzeno:
o °·
Rendimento 80 %; 1HRMN (300 MHz, CDCl3) δ 10,95 (s, 1 H), 8,85 (s, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 3,27 (t, 4H, J= 4,9 Hz), 2,38 (m, 1 H), 2,03-
1,26 (m, 16 H); ESI MS m/z 377,4 [M+H]+.
1 -(4-Metóxi-benzoil)-amino-2,4-dinitro-5-(piperidin-1 -il)-benzeno:
OMe
Cl
o2n"^^no2
Rendimento 85 %; 1HRMN (300 MHz, CDCl3) δ 11,69 (s, 1 H), 8,90 (s, 1 H), 8,79 (s, 1 H), 7,95 (d, 2 H ,J= 4,5 Hz), 7,03 (d, 2 H ,J= 4,3 Hz), 3,90 (s, 3 H), 3,32 (t, 4 H,J = 4,95 Hz), 1,75 (m, 6 H); ESI MS m/z
401,3 [M+H]+. 1 -Benzoil-amino-2,4-dinitro-5-(piperidin-1 -il)-benzeno:
Rendimento 83 %; 1HRMN (300 MHz, CDCl3) δ 11,87 (s, 1 H), 8,91 (s, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 7,98 (d, 2 H,J= 4,8 Hz), 7,66-7,55 (m, 3 H), 3,33 (t, 4H,/ = 4,9 Hz), 1,76 (m, 6 H); ESI MS m/z 371,3 [M+H]+.
EXEMPLOS 30-34
Os seguintes intermediários chave foram preparados e caracterizados na mesma maneira como em Exemplo l(c).
5 - Amino-2-ciclo-hexil-6-dietil-amino-benzo [d] imidazol:
Rendimento 55 %; 1HRMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,31 (s, 1 H), 6,9 (s, 1 H), 2,92 (m, 4 H, J = 10,8 Hz), 2,04 (m, 2 H), 1,68 (m, 5 H), 1,26 (m, 4 H), 0,95 (t, 6 H,J = 6,9 Hz); ESI MS m/z 287,4 [M+H]+.
5 -Amino-6-dietil-amino-2-(4-metil-fenil)-1 H-benzo [d] imidazol:
Rendimento 46 %; 1HRMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,95 (d, J =
4,2 Hz, 2 H), 7,21 (s, 1 H), 7,12 (d, 2 H, J = 4 Hz), 6,77 (s, 1 H), 2,84 (q, 4 H, J = 10,6 Hz), 2,3 (s, 3 H), 0,90 (t,6H,J=7 Hz); ESI MS m/z 295,3 [M+H]+. 5-Amino-6-dietil-amino-2-(2-metóxi-fenil)-1 H-benzo [d] imidazol:
Rendimento 52 %; 1HRMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,48 (dd, 1 Η), 7,37-7,29 (m, 2 Η), 7,48 (t, 1 Η, J = 8 Hz), 6,97 (d, IH5J = 4,2 Hz), 6,88 (s, I Η), 3,96 (s, 3 Η), 2,96 (q, 4 Η, J = 10,6 Hz), 0,97 (t, 6 Η, J = 7 Hz); ESIMS m/z 311,3 [Μ+Η]+.
5-Amino-6-dietil-amino-2-(4-terc-butil-fenil)-lH-benzo[d] imidazol:
H2N
Rendimento 50 %; 1HRMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 (d, 2 Η, 7 = 2,5 Hz), 7,35 (d, 2 H,J = 2,5 Hz), 7,29 (s, I Η), 6,78 (s, I Η), 2,86 (q, 4 Η, J = 10,6 Hz), 1,27 (s, 9 Η), 0,91 (t, 6 Η, J = 7 Hz); ESI MS m/z 337,4 [Μ+Η]+.
5 - Amino-2-ciclo-hexil-6-(piperidin-1 -il)-1 H-benzo [d] imidazol:
o.
H8N^^N*
Rendimento 66 %; 1HRMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,23 (s, 1 H),
6,81 (s, 1 H), 2,81 (t, 4 H,J= 4,9 Hz), 2,04 (m, 1 H), 1,78-1,23 (m, 16 H); ESI MS m/z 299,4 [M+H]+.
EXEMPLOS 35-48
Os seguintes intermediários chave foram preparados e caracterizados na mesma maneira como em Exemplos 9-11.
2-Ciclo-hexil-6-dietil-amino-5-(4-metóxi-benzoil)-amino-lH[d]benzimidazol:
Rendimento 78%; 1HRMN (300 MHz, CDCl3) δ 10,31 (s, 1 H), 8,94 (s, 1 H), 7,95 (d, 2 H ,J= 4,35 Hz), 7,57 (s, 1 H), 7,05 (d, 2 H ,J = 4,35 Hz), 3,9 (s, 3 Η), 3,0 (m, 4 Η), 2,1 (s, 1 Η), 1,98 (m, 2 Η), 1,58 (m, 5 Η),
1,26 (m, 3 Η), 0,97 (t, 6 H,J = 7,2 Hz); ESI MS m/z 421,5 [Μ+Η]+. 5-Benzoil-amino-2-ciclo-hexil-6-dietil-amino-lH-benzo[d] imidazol:
Rendimento 74 %; 1HRMN (300 MHz, CDCl3) δ 10,3 (s, I Η), 8,96 (s, 1 Η), 7,98 (m, 2 Η), 7,57 (m, 4 Η), 3,03 (m, 4 H,J = 10,65 Hz), 1,98 (m, 2 Η), 1,65 (m, 5 Η), 1,16 (m, 4 Η), 0,97 (m, 6Η, J= 7,2 Hz); ESI MS m/z
391,5 [Μ+Η]+.
2-Ciclo-hexil-6-dietil-amino-5 -(4-metil-benzoil)-amino-1 H-benzo [d] imidazol:
Rendimento 65 %; 1HRMN (300 MHz, CDCl3) δ 10,31 (s, 1
H), 8,91 (s, 1 H), 7,87 (d, 2 H ,J= 4,5 Hz), 7,59 (s, 1 H), 7,34 (d, 2 H, J = 42 Hz), 3,02 (m, 4 H, J = 10,8 Hz), 2,45 (s, 3 H), 2,01 (m, 2 H), 1,69 (m, 5 H),
1,2 (m, 4 H), 0,97 (m, 6H,J=7 Hz) ESI MS m/z 405,5 [M+H]+.
5 -(4-Cloro-benzoil)-amino-2-ciclo-hexil-6-dietil-amino-1 H-benzo [d]
imidazol:
Rendimento 64 %; 1HRMN (300 MHz, CDCl3) δ 10,26 (s, 1 Η), 8,77 (s, I Η), 7,88 (d, 2 H ,J = 3,45 Hz), 7,60 (s, I Η), 7,50 (d, 2 H ,J =
4,2 Hz), 3,02 (m, 4 H,J = 10,65 Hz), 2,11 (m, 2 H), l,84-l,25(m, 9 H), 0,97 (t, 6 H, J = 12 Hz); ESI MS m/z 425 [M+H]+.
5-Benzil-óxi-carbonil-amino-2-ciclo-hexil-6-dietil-amino-lH-benzo[d]
imidazol:
Rendimento 61 %; 1HRMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,61 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,45-7,35 (m, 5 H), 5,22 (s, 2 H), 2,91 (m, 4 H,J = 10,65 Hz), 2,11 (m, 2 H), 1,84-1,62 (m, 5 H), 1,38 (m, 4 H), 0,90 (t, 6 H,J = 7,2 Hz); ESI MS m/z 421,5 [M+H]+.
2-Ciclo-hexil-6-dietil-amino-5-propóxi-carbonil-amino-1 H-benzo[d]imidazol:
Rendimento 63 %; 1HRMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,51 (s, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 4,14 (t, 2 H,J= 6,75 Hz), 2,92 (m, 4 H, J = 10,8 Hz), 2,10 (m, 2 H), 1,87-1,60 (m, 7H), 1,40-1,25 (m, 4 H), 0,98 (t, 3H,J = 6,15 Hz), 0,93 (t, 6H, J= 7,05 Hz) ESI MS m/z 373,5 [M+Hf.
5-Butóxi-carbonil-amino-2-ciclo-hexil-6-dietil-amino-1 H-benzo [d] imidazol:
Rendimento 51 %; 1HRMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,50 (s, 1 H),
8,22 (s, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 4,18 (t ,J= 6,75 Hz, 2 H), 2,92 (m, J = 10,5 Hz, 4 H), 2,10 (m, 2 H), 1,87-1,60 (m, 7 H), 1,40-1,39 (m, 6 H), 0,96 (t,J= 7,5 Hz, 3 Η), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 6 H); ESIMS m/z 387,5 [M+H]+.
5-(But-3-enóxi-carbonil)-amino-2-ciclo-hexil-6-dietil-amino-lH-benzo[d]
imidazol:
Rendimento 51 %; 1HRMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,51 (s, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 5,84 (m, 1 H), 5,11 (m, 2 H), 4,23 (t, 2 H, J = 6,9 Hz), 2,92 (m, 4H,J= 10,5 Hz), 2,47 (t, 2 H,J = 4,65 Hz), 2,10 (m, 2 H), 1,82-1,60 (m, 5 H), 1,40-1,32 (m, 4 H), 0,91 (t, 6 H, J= 7,05 Hz); ESI MS m/z 385,2 [M+H]+.
5-(4-terc-Butil-benzoil-amino)-2-ciclo-hexil-6-dietil-amino-lH-benzo[d]
imidazol:
Rendimento 48 %; 1HRMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,41 (s, 1 H), 9,02 (s, 1 H), 7,93 (d, 2 H, J = 4,2 Hz), 7,57 (d, 3 H, J = 4,2 Hz), 3,02 (q,
4 H, J= 10,6 Hz), 2,68 (m, 1 H), 1,92 (m, 2 H), 1,67-1,53 (m, 5 H), 1,38 (s, 9 H), 1,24 (s, 2 H), 1,26 (m, 3 H), 0,97 (t, 6 H, J = 7 Hz); ESI MS m/z 2447,6 [M+H]+.
2-Ciclo-hexil-5-ciclo-pentano-carbonil-amino-6-dietil-amino-lH-benzo[d]
imidazol: Rendimento 74 %; 1HRMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,41 (s, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 2,93 (q, 4 H, J = 10,6 Hz), 2,81 (m, 2 H), 2,07- 1,67 (m, 15 H), 1,31 (m, 3 H), 0,92 (t, 6 H,J = 7 Hz); ESI MS m/z 383,5 [M+H]+.
2-Ciclo-hexil-6-dietil-amino-5-(3-fenil-propanoil)-amino-1 H-benzo[d] imidazol:
Rendimento 55 %; 1HRMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,33 (s, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,27-7,18 (m, 5 H), 3,11 (t,2H,/ = 7,6 Hz), 2,86 (q, 3 H, / = 10,6 Hz), 2,76 (t, 2 H,J= 7,6 Hz), 2,08 (m, 2 H), 1,8-1,6 (m, 4 H), 1,35-1,23 (m, 5 H), 0,83 (t, 6 H, J = 7 Hz); ESI MS m/z
419,5 [M+H]+.
2-Ciclo-hexil-6-dietil-amino-5-pentanoil-amino-lH-benzo[d] imidazol:
Rendimento 60 %; 1HRMN (3V400 MHz, CDCl3) δ 9,45 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 2,94 (q, 4 H, J = 10,9 Hz), 2,84 (m, 1 H), 2,49 (t, 2 H, J = 7,6 Hz), 2,10 (m, 2 H), 1,84-1,65 (m, 7 H), 1,48-1,25 (m, 5 H),
0,96 (t, 3 H,J= 7,4 Hz), 0,92 (t, 6 H,J= 7,2 Hz); ESI MS m/z 371,5 [M+H]+.
5-Butanoil-amino-2-ciclo-hexil-6-dietil-amino-lH-benzo[d]imidazol: Rendimento 75 %; 1HRMN (400 MHz, CDCl3) 6 9,45 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 2,94 (q, 4H,7= 10,8 Hz), 2,84 (m, 1 H), 2,45 (t, 2
H,J = 7,6 Hz), 2,10 (m, 2 H), 1,84-1,65 (m, 7 H), 1,48-1,25 (m, 5 H), 1,06 (t, 3 H, J = 7,4 Hz), 0,92 (t, 6 H,J= 7,2 Hz); ESI MS m/z 357,5 [M+H]+.
2-Ciclo-hexil-6-dietil-amino-5-(prop-2-enóxi-carbonil)-amino-lH-benzo[d] imidazol:
Rendimento 51 %; 1HRMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,51 (s, 1 H),
8,23 (s, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 5,84 (m, 1 H), 5,11 (m, 2 H), 4,23 (t, 2 H,J= 6,9 Hz), 2,92 (q, 4 H,J = 10,5 Hz), 2,47 (t, 2 H,J = 4,65 Hz), 2,10 (m, 2 H), 1,82-1,6 (m, 5 H), 1,40-1,32 (m, 4 H), 0,91 (t, 6 H, J= 7,05 Hz); ESI MS m/z
371,4 [M+H]+.
EXEMPLOS 49-54
Os seguintes intermediários chave 49 a 54 foram preparados e caracterizados na mesma maneira como 7-amino-5-(metóxi-carbonil)-amino2-(4-bromo-fenil)-lH-benzo[d]imidazol em Exemplo 12(b).
7-Amino-5-etóxi-carbonil-amino-2-(furan-2-il)-lH-benzo[d] imidazol:
Rendimento 55%; 1H-RMNp00MHz, CD3OD) δ 1,29 (t, 3H, J =9 Hz), 4,16(dd,2H, J= 14,1, 7,2 Hz), 6,51 (s, 1H), 6,61 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,67 (m, 1H); ESI MS m/z 287,0 [M+H]+.
7-Amino-5-metóxi-carbonil-amino-2-(4-metóxi-carbonil-fenil)-1Hbenzo [d] imidazol: Rendimento 57%; 1H-RMN (300MHz, CD3OD) 6 3,73 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 6,52 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 8,12 (s, 4H); ESI MS m/z 341,0 [M+H]+.
7-Amino-5-etóxi-carbonil-amino-2-fenil-l H-benzo [d] imidazol:
NH2
B0AgiicIHO
Rendimento 54%; 1H-RMN (300MHz, CD3OD) δ 1,30 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 4,16 (dd, 2H, J = 14,4, 7,2 Hz), 6,51 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,44 (m, 3H), 8,01 (m, 2H); ESI MS m/z 297,1 [M+H]+. 7-Amino-2-(2,4-dimetóxi-fenil)-5-metóxi-carbonil-amino-lHbenzo [d] imidazol:
nh2 h MeO
O |Τ^ΤΝ\ )=\
JL Jl JL « \ />~OMe
MeO >—f
H
Rendimento 53%: 1H-RMN (300MHz, CD3OD) δ 3,72 (s, 3H),
3,85 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,5l(s, 1H), 6,66 (m, 2H), 7,17 (bs, 1H), 8,06 (d,
1H, J = 9,3 Hz); ESI MS m/z 343,0 [M+H]+.
7-Amino-2-(3-fluoro-fenil)-5-metóxi-carbonil-amino-lH-benzo[d]imidazol:
NH,
F
Rendimento 50%: 1H-RMN (300MHz, CD3OD) δ 3,72 (s, 3H), 6,5 l(s, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,78 (m, 2H); ESI MS m/z 301,1 [M+H]+.
7 - Amino-5 -etóxi-carbonil-amino-2-(fenil-amino)-1 H-benzo [d] imidazol: H Rendimento 52%; 1H-RMN (300MHz, CD3OD) 6 1,30 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 4,14 (dd, 2H, J = 14,1, 7,2 Hz), 6,48 (s, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,27 (t, 2H), 7,43 (m, 2H ); ESI MS m/z 311,9[M+H]+.
EXEMPLOS 55-56
Os seguintes intermediários chave 55 e 56 foram preparados e caracterizados na mesma maneira como 7-acetil-amino-5-(metóxi-carbonil)amino-2-(4-bromo-fenil)-l H-benzo [d] imidazol em Exemplo 12 (c). 7-Acetil-amino-5-etóxi-carbonil-amino-2-fenil-lH-benzo[d] imidazol:
EtO
Rendimento 85%; 1H-RMN (300MHz, CD3OD) δ 1,30 (t, 3H, J =1,2 Hz), 2,32 (s, 3H), 4,24 (dd, 2H, J = 14,4, 7,2 Hz), 7,58 (m, 3H), 7,77 (bs, 1H), 7,85 (bs, 1H), 8,10 (m, 2H); ESI MS m/z 339,1 [M+H]+.
7 - Acetil-amino-2-(3 -fluoro-fenil)-5 -metóxi-carbonil-amino-1Hbenzo [d] imidazol:
Rendimento 83%: 1H-RMN (300MHz, CD3OD) 5 2,25 (s,
3H), 3,74 (s, 3H), 6,51(s, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,78 (m, 5H); ESI MS m/z 343,1 [M+H]+. APENDICE
Derivados de benzimidazol ativos
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Claims (22)

1. Molécula, caracterizada pelo fato de ter a seguinte fórmula I <formula>formula see original document page43</formula> R1 representa NH2, NHR6, NR9R105 NR6CONR9R10, NR6CSNR9R10, OH, OR6, SH, SR6, CHO, COOR6, COR6, CH2OH, CR7R8OH, CH2OR6, CR7R8OR6, CH2NH2, CR7R8NH2, CR7R8NR9R10, alquila, ciclo-alquila, arila, ou halo; ReR independentemente representam H, alquila, cicloalquila, ou arila; Λ R representa alquila, ciclo-alquila, ou arila; R5 representa H, R6, OR6, SR6, NH2, NHR6, ou NR9R10; X representa O, S, NH, ou NR6; . 6 7 8 9 10 R , R , R , R , e R independentemente representam alquila, ciclo-alquila, arila, ou halo; R2 e R3; R4 e R5; e R9 e R10 independentemente, podem ser combinados para representarem uma alquila heterocíclica ou arila heterocíclica; H S · · ReR podem ser combinados para representarem uma cicloalquila; grupos alquila são ramificados ou não-ramificados, saturados ou insaturados, e têm 1-18 átomos de carbono em sua cadeia mais longa; grupos ciclo-alquila são sistemas de anéis carbocíclicos ou heterocíclicos, fundidos ou não-fundidos, não-aromáticos tendo um total de 5-16 membros de anel incluindo anéis substituintes; grupos arila são carbocíclicos ou heterocíclicos; grupos arila carbocíclicos são sistemas de anéis fundidos ou não-fundidos tendo um total de 6-16 membros de anel incluindo anéis substituintes; grupos arila heterocíclicos são sistemas de anéis fundidos ou não-fundidos tendo um total de 5-16 membros de anel incluindo anéis substituintes; substituintes halo são flúor, cloro, ou bromo; cada alquila, ciclo-alquila, e arila, independentemente, pode estar não-substituída ou substituída com um ou mais substituintes em qualquer posição; substituintes de alquila são halo, hidroxila, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, ciclo-alquila, ou arila; substituintes de ciclo-alquila são halo, hidroxila, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, alquila, ciclo-alquila, ou arila; substituintes de arila são halo, hidroxila, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, alquila, ciclo-alquila, arila, nitro, ou carboxila; e alquila heterocíclica e arila heterocíclica têm pelo menos um heteroátomo selecionado de oxigênio, nitrogênio e enxofre; e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma.
2. Molécula de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que: R1 representa ciclo-alquila ou arila; R2 e R3 independentemente representam C1-C4 alquila;
3. Molécula de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que: R4 é H; e X é Ο.
4.Molécula de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que: R1 representa <formula>formula see original document page 45</formula> R2 e R3 representam etila; R4 representa H; R5 representa <formula>formula see original document page 45</formula> X representa O.
5. Molécula de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que: R1 representa <formula>formula see original document page 46</formula> R2 e R3 representam etila; R4 representa H; R5 representa <formula>formula see original document page 46</formula> X representa O.
6. Molécula de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que: R1 representa <formula>formula see original document page47</formula> R2 e R3 representam etila; R4 representa H; R representa <formula>formula see original document page 47</formula> X representa O.
7. Molécula de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que: R1 representa R2 e R3 representam etila; R representa H; R5 representa <formula>formula see original document page 47</formula> X representa O.
8. Molécula de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que: R1 representa <formula>formula see original document page 48</formula> R2 e R3 representam etila; R4 representa H; R5 representa <formula>formula see original document page 48</formula> X representa O.
9. Molécula de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que: R1 representa <formula>formula see original document page 48</formula> R2 e R3 representam etila; R4 representa H; R5 representa <formula>formula see original document page 49</formula> X representa Ο.
10. Molécula de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que: R1 representa <formula>formula see original document page 49</formula> ReR representam etila; R4 representa H; R5 representa <formula>formula see original document page 49</formula> X representa O.
11. Molécula de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que: R1 representa <formula>formula see original document page 50</formula> ReR representam etila; R4 representa H; R5 representa <formula>formula see original document page 50</formula> X representa O.
12. Molécula de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que: R1 representa <formula>formula see original document page 50</formula> R2eR3 representam etila; R4 representa H; R5 representa <formula>formula see original document page 50</formula> X representa O.
13. Molécula de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que: quando R2 representa H, R3 não é metila.
14. Método para tratar um paciente infectado com Mycobacterium tuberculosis, caracterizado pelo fato de administrar ao paciente um composto de fórmula I <formula>formula see original document page 51</formula> na qual: R1 representa NH2, NHR6, NR9R10, NR6CONR9R10, NR6CSNR9R10, OH, OR6, SH, SR6, CHO, COOR6, COR6, CH2OH, CR7R8OH, CH2OR6, CR7R8OR6, CH2NH2, CR7R8NH2, CR7R8NR9R10, alquila, ciclo-alquila, arila, ou halo; R2 e R4 independentemente representam H, alquila, cicloalquila, ou arila; R representa alquila, ciclo-alquila, ou arila; R5 representa H, R6, OR6, SR6, NH2, NHR6, ou NR9R10; X representa O, S, NH, ou NR6; .6 7 8 9 10 R , R , R , R , e R independentemente representam alquila, ciclo-alquila, arila, ou halo; R2 e R3; R4 e R5; e R9 e R10 independentemente, podem ser combinados para representarem uma alquila heterocíclica ou arila heterocíclica; R7 e R8 podem ser combinados para representarem uma cicloalquila; grupos alquila são ramificados ou não-ramificados, saturados ou insaturados, e têm 1-18 átomos de carbono em sua cadeia mais longa; grupos ciclo-alquila são sistemas de anéis carbocíclicos ou heterocíclicos, fundidos ou não-fundidos, não-aromáticos tendo um total de 5- 16 membros de anel incluindo anéis substituintes; grupos aríla são carbocíclicos ou heterocíclicos; grupos arila carbocíclicos são sistemas de anéis fundidos ou não-fundidos tendo um total de 6-16 membros de anel incluindo anéis substituintes; não-fundidos tendo um total de 5-16 membros de anel incluindo anéis substituintes; substituintes halo são flúor, cloro, ou bromo; cada alquila, ciclo-alquila, e arila, independentemente, pode estar não-substituída ou substituída com um ou mais substituintes em qualquer posição; substituintes de alquila são halo, hidroxila, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, ciclo-alquila, ou arila; substituintes de ciclo-alquila são halo, hidroxila, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, alquila, ciclo-alquila, ou arila; substituintes de arila são halo, hidroxila, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, alquila, ciclo-alquila, arila, nitro, ou carboxila; e alquila heterocíclica e arila heterocíclica têm pelo menos um heteroátomo selecionado de oxigênio, nitrogênio e enxofre; e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma.
15. Método para tratar um paciente infectado com Francisella tulerensis, caracterizado pelo fato de compreender administrar ao paciente um composto de fórmula I <formula>formula see original document page 53</formula> na qual: R1 representa NH2, NHR6, NR9R10, NR6CONR9R10, NR6CSNR9R10, OH, OR6, SH, SR6, CHO, COOR6, COR6, CH2OH, CR7R8OH, CH2OR6, CR7R8OR6, CH2NH2, CR7R8NH2, CR7R8NR9R10, alquila, ciclo-alquila, arila, ou halo; R2 e R4 independentemente representam H, alquila, cicloalquila, ou arila; R3 representa alquila, ciclo-alquila, ou arila; R5 representa H, R6, OR6, SR6, NH2, NHR6, ou NR9R10; X representa O, S, NH, ou NR6; R , R , R , R , e R independentemente representam alquila, ciclo-alquila, arila, ou halo; R2 e R3; R4 e R5; e R9 e R10 independentemente, podem ser combinados para representarem uma alquila heterocíclica ou arila heterocíclica; ReR podem ser combinados para representarem uma cicloalquila; grupos alquila são ramificados ou não-ramificados, saturados ou insaturados, e têm 1-18 átomos de carbono em sua cadeia mais longa; grupos ciclo-alquila são sistemas de anéis carbocíclicos ou heterocíclicos, fundidos ou não-fundidos, não-aromáticos tendo um total de 5-16 membros de anel incluindo anéis substituintes; grupos arila são carbocíclicos ou heterocíclicos; grupos arila carbocíclicos são sistemas de anéis fundidos ou não-fundidos tendo um total de 6-16 membros de anel incluindo anéis substituintes; grupos arila heterocíclicos são sistemas de anéis fundidos ou não-fundidos tendo um total de 5-16 membros de anel incluindo anéis substituintes; substituintes halo são flúor, cloro, ou bromo; cada alquila, ciclo-alquila, e arila, independentemente, pode estar não-substituída ou substituída com um ou mais substituintes em qualquer posição; substituintes de alquila são halo, hidroxila, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, ciclo-alquila, ou arila; substituintes de ciclo-alquila são halo, hidroxila, OR 6, SR6 , NH2, NHR6, NR9R10, alquila, ciclo-alquila, ou arila; substituintes de arila são halo, hidroxila, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, alquila, ciclo-alquila, arila, nitro, ou carboxila; e alquila heterocíclica e arila heterocíclica têm pelo menos um heteroátomo selecionado de oxigênio, nitrogênio e enxofre; e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma.
16. Molécula de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que: R6, R7, R8, R9, e R10 independentemente representam alquila, ciclo-alquila, ou arila.
17. Molécula de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que: R6, R7, R83 R9, e R10 independentemente representam alquila ou arila.
18. Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que: R6, R7, R8, R9, e R10 independentemente representam alquila, ciclo-alquila, ou arila.
19. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que: R6, R7, R8, R9, e R10 independentemente representam alquila, ciclo-alquila, ou arila.
20. Molécula, caracterizada pelo fato de ter a seguinte fórmula I <formula>formula see original document page 55</formula> R1 representa NH2, NHR6, NR9R10, NR6CONR9R10, NR6CSNR9R10, OH, OR6, SH, SR6, CHO, COOR6, COR6, CH2OH, CR7R8OH, CH2OR6, CR7R8OR6, CH2NH2, CR7R8NH2, CR7R8NR9R10, alquila, ciclo-alquila, arila, ou halo; R2 e R4 independentemente representam H, alquila, cicloalquila, ou arila; Λ » * · · í R1 representa alquila, ciclo-alquila, arila, ou COR ; R5 representa H, R6, OR6, SR6, NH2, NHR6, ou NR9R10; X representa O, S, NH, ou NR6; R6, R7, R8, R9, e R10 independentemente representam alquila, ciclo-alquila, ou arila; R2 e R3; R4 e R5; e R9 e R10 independentemente, podem ser combinados para representarem uma alquila heterocíclica ou arila heterocíclica; ReR podem ser combinados para representarem uma cicloalquila; grupos alquila são ramificados ou não-ramificados, saturados ou insaturados, e têm 1-18 átomos de carbono em sua cadeia mais longa; grupos ciclo-alquila são sistemas de anéis carbocíclicos ou heterocíclicos, fundidos ou não-fundidos, não-aromáticos tendo um total de 5- . 16 membros de anel incluindo anéis substituintes; grupos arila são carbocíclicos ou heterocíclicos; grupos arila carbocíclicos são sistemas de anéis fundidos ou não-fundidos tendo um total de 6-16 membros de anel incluindo anéis substituintes; grupos arila heterocíclicos são sistemas de anéis fundidos ou não-fundidos tendo um total de 5-16 membros de anel incluindo anéis substituintes; substituintes halo são flúor, cloro, ou bromo; cada alquila, ciclo-alquila, e arila, independentemente, pode estar não-substituída ou substituída com um ou mais substituintes em qualquer posição; substituintes de alquila são halo, hidroxila, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, ciclo-alquila, ou arila; substituintes de ciclo-alquila são halo, hidroxila, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, alquila, ciclo-alquila, ou arila; substituintes de arila são halo, hidroxila, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, alquila, ciclo-alquila, arila, nitro, ou carboxila; e alquila heterocíclica e arila heterocíclica têm pelo menos um heteroátomo selecionado de oxigênio, nitrogênio e enxofre; e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma.
21. Método para tratar um paciente infectado com Mycobacterium tuberculosis, caracterizado pelo fato de administrar ao paciente um composto de fórmula I <formula>formula see original document page 57</formula> na qual: R1 representa NH2, NHR6, NR9R10, NR6CONR9R10, NR6CSNR9R10, OH, OR6, SH, SR6, CHO, COOR6, COR6, CH2OH, CR7R8OH, CH2OR6, CR7R8OR6, CH2NH2, CR7R8NH2, CR7R8NR9R10, alquila, ciclo-alquila, arila, ou halo; R2 e R4 independentemente representam H, alquila, cicloalquila, ou arila; R3 representa alquila, ciclo-alquila, arila, ou COR ; R5 representa H, R6, OR6, SR6, NH2, NHR6, ou NR9R10; X representa O, S, NH, ou NR6; R6 , R7, R 8, R9 , e R10 independentemente representam alquila, ciclo-alquila, ou arila; R2 e R3; R4 e R5; e R9 e R10 independentemente, podem ser combinados para representarem uma alquila heterocíclica ou arila heterocíclica; R7 e R8 podem ser combinados para representarem uma cicloalquila; grupos alquila são ramificados ou não-ramificados, saturados ou insaturados, e têm 1-18 átomos de carbono em sua cadeia mais longa; grupos ciclo-alquila são sistemas de anéis carbocíclicos ou heterocíclicos, fundidos ou não-fundidos, não-aromáticos tendo um total de 5- membros de anel incluindo anéis substituintes; grupos arila são carbocíclicos ou heterocíclicos; grupos arila carbocíclicos são sistemas de anéis fundidos ou não-fundidos tendo um total de 6-16 membros de anel incluindo anéis substituintes; grupos arila heterocíclicos são sistemas de anéis fundidos ou não-fundidos tendo um total de 5-16 membros de anel incluindo anéis substituintes; substituintes halo são flúor, cloro, ou bromo; cada alquila, ciclo-alquila, e arila, independentemente, pode estar não-substituída ou substituída com um ou mais substituintes em qualquer posição; substituintes de alquila são halo, hidroxila, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, ciclo-alquila, ou arila; substituintes de ciclo-alquila são halo, hidroxila, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, alquila, ciclo-alquila, ou arila; substituintes de arila são halo, hidroxila, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, alquila, ciclo-alquila, arila, nitro, ou carboxila; e alquila heterocíclica e arila heterocíclica têm pelo menos um heteroátomo selecionado de oxigênio, nitrogênio e enxofre; e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma.
22. Método para tratar um paciente infectado com Francisella tulerensis, caracterizado pelo fato de compreender administrar ao paciente um composto de fórmula I <formula>formula see original document page59</formula> na qual: R1 representa NH2, NHR6, NR9R10, NR6CONR9R10, NR6CSNR9R10, OH, OR6, SH, SR6, CHO, COOR6, COR6, CH2OH, CR7R8OH, CH2OR6, CR7R8OR6, CH2NH2, CR7R8NH2, CR7R8NR9R10, alquila, ciclo-alquila, arila, ou halo; R6, R7, R8, R9, e R10 independentemente representam alquila, ciclo-alquila, ou arila; R2 e R3; R4 e R5; e R9 e R10 independentemente, podem ser combinados para representarem uma alquila heterocíclica ou arila heterocíclica; heterocíclicos, fundidos ou não-fundidos, não-aromáticos tendo um total de 5- membros de anel incluindo anéis substituintes; R2 e R4 independentemente representam H, alquila, cicloalquila, ou arila; R representa alquila, ciclo-alquila, arila, ou COR ; R5 representa H, R6, OR6, SR6, NH2, NHR6, ou NR9R10; X representa O, S, NH, ou NR6; grupos arila são carbocíclicos ou heterocíclicos; grupos arila carbocíclicos são sistemas de anéis fundidos ou não-fundidos tendo um total de 6-16 membros de anel incluindo anéis substituintes; grupos arila heterocíclicos são sistemas de anéis fundidos ou não-fundidos tendo um total de 5-16 membros de anel incluindo anéis substituintes; substituintes halo são flúor, cloro, ou bromo; cada alquila, ciclo-alquila, e arila, independentemente, pode estar não-substituída ou substituída com um ou mais substituintes em qualquer posição; substituintes de alquila são halo, hidroxila, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, ciclo-alquila, ou arila; substituintes de ciclo-alquila são halo, hidroxila, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, alquila, ciclo-alquila, ou arila; substituintes de arila são halo, hidroxila, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, alquila, ciclo-alquila, arila, nitro, ou carboxila; e alquila heterocíclica e arila heterocíclica têm pelo menos um heteroátomo selecionado de oxigênio, nitrogênio e enxofre; e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma.
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