BRPI0810697A2

BRPI0810697A2 - formulações orais de liberação controlada de compostos de modulação de canal de íon e métodos relacionados à prevenção de arritmia

Info

Publication number: BRPI0810697A2
Application number: BRPI0810697A
Authority: BR
Inventors: N Beatch Gregory; Jerome Wheeler Jeffery
Original assignee: Cardiome Pharma Corp
Priority date: 2007-05-04
Filing date: 2008-05-02
Publication date: 2019-08-27
Also published as: IL201934A0; EA200971025A1; CA2686396A1; US20160089361A1; EP2462933A1; JP2010526102A; MX2009011929A; TN2009000461A1; CR11117A; CN101711174A; WO2008137778A2; KR20100017648A; US20150099788A1; CO6241136A2; US20080312309A1; WO2008137778A3; AU2008247508B2; MA31664B1; NZ581351A; AU2008247508A1

Abstract

formulações orais de liberação controlada de compostos de modulação de canal de íon e métodos relacionados à prevenção de arritmia a presente invenção fornece métodos de tratamento e prevenção de arritmia e outras doenças ou distúrbios, usando compostos moduladores de canal de íon, incluindo cloridrato vernakalant. a presente invenção ainda provê dosagens e formulações de liberação controlada de cloridrato de vernakalant, que são eficazes na prevenção de arritmia. determinados métodos e formulações da presente invenção são adaptados para o tratamento e prevenção de arritmia e outras doenças ou distúrbios em indinvíduos identificados· como tendo metabolismo de medicamento alterado devido a polimorfismo do gene quie codifica o citocromo p450 2d6 .

Description

“FORMULAÇÕES ORAIS DE LIBERAÇÃO CONTROLADA DE COMPOSTOS DE

MODULAÇÃO DE CANAL DE ÍON, MÉTODOS E USOS RELACIONADOS À PREVENÇÃO

DE ARRITMIA”

REFERÊNCIA CRUZADA COM A SOLICITAÇÃO RELACIONADA

Esta solicitação reivindica o benefício de acordo com a 35 U.S.C. § 119(e) da solicitação de patente provisória americana número 60/916.129, depositada em 4 de maio de 2007; solicitação de patente americana provisória n° 61/066.156, depositada em 1 de agosto de 2007; solicitação de patente provisória americana de número 61/034.119, depositada em 5 de março de 2008; e a solicitação de patente americana provisória n° 61/037.198, depositada em 17 de março de 2008; onde estas (quatro) solicitações provisórias são incorporadas aqui como referência nas suas integridades.

ANTECEDENTES

Campo técnico

A invenção atual é direcionada para formulações orais de liberação controlada de compostos de modulação de canal de íon ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, incluindo formas de dosagem unitária para administração oral. Além disso, a invenção atual é direcionada para métodos de utilização destes compostos, formulações, e formas de dosagem unitária no tratamento e prevenção de arritmia e outras doenças, especialmente em fibrilação atrial em mamíferos, de preferência, em seres humanos.

Descrição da arte relacionada

As arritmias são ritmos anormais do coração. O termo arritmia refere-se a um desvio da seqüência normal de iniciação e condução de impulsos elétricos que fazem com que o coração bata. As arritmias poderão ocorrer na atria ou nos ventrículos. As arritmias atriais são largamente espalhadas e relativamente benignas, apesar delas colocarem o indivíduo em um risco maior de infarto e falhas do coração. As arritmias ventriculares tipicamente são menos comuns, mas com muita freqüência são fatais.

A fibrilação atrial é a arritmia mais comum encontrada na prática clínica. Estima-se que 2,2 milhões de indivíduos nos EUA têm fibrilação atrial paroxismal ou persistente. A prevalência da fibrilação atrial é estimada como sendo de 0,4% da população geral, e aumenta com a idade. A fibrilação atrial usualmente é associada com a idade e a condição física geral, ao contrario de um evento cardíaco específico, como é, com freqüência, o caso com a arritmia ventricular. Embora não ameaçando diretamente a vida, as arritmias atriais podem provocar desconforto e podem levar a infarto ou falha congestiva do coração, e aumentar a morbidez geral.

Existem duas estratégias terapêuticas gerais utilizadas no tratamento de indivíduos com fibrilação atrial. Uma estratégia é permitir que a fibrilação atrial continue e controlar a velocidade de resposta ventricular, reduzindo a condução através do nódulo atrioventricular (AV) cum digoxins, bloqueadores de canal de cálcio cu beta·· bloqueadores; isto è referido como controle de velocidade. A outra estratégia, conhecida como controle do ritmo, procure converter a fibriíação atrial e então manter o ritmo normal do sinos, dessa forma tentando evitar a morbidez associada com a fíbrüaçãa atrial crônica, A principal desvantagem da es5 fratégia de controle do ritmo è relacionada com a toxidaz e o potencial pró-arrlímíca dos fármacos anti-arrítmíccs usadas nesta estratégia. A maioria dos fármacos utilizados atualmente para evitar arritmlas atrisls cu ventriculares tem afeitas nc músculo inteiro do cotação, incluindo ambos os tecidos saudáveis e cs danificados. Estes fármacos, que btaquerem globalmente as canais de ions no coração, hà muito tempo são associados com arritmia ventricuíG lar de ameaça à vide, levando a uma mortalidade aumentada, ao invés de reduzida, em grandes populações da indivíduos. Existe portanto uma necessidade reconhecida a longo tempo por fármacos antl-arritmícos que sejam mais seletivas para o tecido responsável pela amtmia, deixando que o resto do coração funcione normalmente com menos probabilidade de provocar arritmlas ventriculares.

Uma ciasse específica de compostos de modulação de canal de ions seletiva para o tecido responsável pela arritmía foi descrita na patente americana de número 7.057,053, incluindo o composto de modulação de canal de ion conhecido como cloridrato de vernakalant. O cloridrato de vemskalant é o nume não proprietário adotado pelo conselho de nomes adotados dos Estadas Unidas (USAN) para o composto da modulação de canal de lon 20 (1R_;2R)-2-í(3R)-hídraxipkralidiniljΊ -(3,4-dímetoxífenetoxi)-àcloexano monoulcridrato. cujo composto tem a seguinte fórmula:

Cloridrato de vernakalant

O cloridrato de vemakalani também poderá ser referida coma ” vernakalan” aqui.

O cloridrato de vernakalant modifica a atividade elétrica atrial através de uma cam25 binação de bloqueia dependente da concentração-, voltagem- e freqüência dus sanais de sódio e bloqueio dos canais de potássio, incluindo, por exemplo, a ativação ultra-rapida (U._y?) e os canais transitórias para fora (te). Estes efeitos combinados prolongam a refraturíedade atrial e a condução steal dependente da velocidade tente. Este perfil único produz uma abordagem anti-flbriíataria efetiva adequada para a conversão da flbrilação atrial e a praven30 ção da fibrílaçâo atrial.

Embora tenham sido feitos avanços significativas no tratamento e conversão de ar ritmlas, Incluindo o desenvolvimento do cloridrato de vernakalanl, permanece e necessidade na arte por métodos melhorados de prevenção de arntmias, Assim sendo, existe também uma necessidade por formulações de tabletes de liberação controlada da cloridrato da vernakaiant, adequados para a prevenção de arritmia em mamíferos, da preferência, em sares 5 humanos. Além disso, existe uma necessidade por métodos de tratamento e prevenção de amtmía em mamíferos que metabelizam fármacos antl-arritmicos em velocidades diferentes, incluindo mamíferos tendo um genotipu de oitooramo P450(O¥P)2D6 associado com o metabolismo pobre de certos fármacos, incluindo certos fármacos» anti-amfmiccs. A invenção atual atende a estas necessidades e produz outras vantagens relacionadas,

BREVE RESUMO

A invenção atual apresenta métodos novos pera o tratamento ou prevenção de uma variedade de doenças e distúrbios com um composto de modulação de canal de íon, inoluíndo, por exemplo, compostos de modulação de canal de íon que são metabollzados peio oítocromo P450(CYP) 2D6.

E.m uma realização, a invenção atual incluí um método de tratamento ou prevenção de arritmia em um mamífero, constituído de: (a) determinar se o mamífero é um mafabolizador pobre do citocremo P450íCYFí2Dõ (PM) ou um merêbolízador extenso do cítocromo P450(CYP)2D6; e (b) e administração ao mamífero de uma quantidade tarapeuticamento efetiva de uma composição composta de um composto de modulação de canal de íon tendo 20 a estrutura:

incluindo isômeros enantiomérícos, diastereoméncos e geométricos isolados dos mesmas e misturas dos mesmas, ou um solvato ou um sal farmaceéuticamante aceitável do mesma: a onde R,₅ e Rí independentemente são escolhidos de htdroxila e alooxila C_; -C,_;·,

Em uma outra realização, a invenção atual inclui um matada de tratamento ou prevenção de arritmia em um mamífero, constituído de: (a) determinar s® o mamífero é um metaboíizador pobre do oitooromo P450íCYP)2D8 (PM) ou é um metaboiizador extensa do aitoc-romo P450(C¥P)2D5: e (b) a administração ao mamífero de uma quantidade de um composto de modulação de canal da íon suficiente para atingir uma concentração de plasma do sangue (Cmax) entre cerca de 0.1 pa/ml a cerca de W ugfml pelo menus durante algum tempo, onde o referido composto de modulação de canal de íon é constituído da um composto de modulação de canal de íon da fórmula:

incluindo isónwes enantioméricos, diastereoméricos e geométricos isolados dos mesmos e misturas dos mesmos, ou um solvato ou um sai farmaceuticamente aceitável de mesmo; onde R₄ e R_fi índependentemente são escolhidos de hidroxiia e alcoxíia CrC₃.

Em uma realização relacionada, a Invenção atual apresenta um método de trata5 mento ou prevenção de arrítmia era um mamifero, que é um metabolizador pobre do citocromo P450{C¥P)2D6_: constituído de: (a) identificação do mamífero como um PM do citocromo P450(CYP)2D6: e (b) a administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma composição composta de um composto de modulação de canal de íon tendo a estrutura:

incluindo os isômeros enantíoméricos, diasterecméricos e geométricos isolados dos mesmas e misturas dos mesmos, ou um solvato ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos; onde e R_s independentemenie são escolhidos de hidroxiia e alcoxiia CrC§Em outra realização relacionada, a invenção atuai incluí um método de tratamento ou prevenção de arritmia em um mamífero, que é um metabollzador extenso do oiíoaromo 15 P450(CYP)2D6 (EM), compreendendo; {a) a identificação do mamífero como um EM de aitocromo P450(GYP)2D6; e (b) a administração ao mamífera de uma quantidade terapeutioamente efetiva da uma composição constituída de ura composto de modulação da canal tendo a· estrutura;

incluindo os isômeros enantiomérlcos.. diasterecméricos e geométricos isolados dos mesmas a misturas das mesmas, ou um solvsto ou um sei fermeceutícamenfe aceitável dos mesmas; onde R₄ e R_s independememente são escolhidos de hidróxiia e alcoxila C-Cg.

Em uma outra realização, a invenção atual incluí um método de prevenção de uma arritmía cm um mamífero, constituído de: (a) a identificação de um mamífero com risco de arritmía; (b) a determinação se o mamífero è um metaboiixador extenso da citocromo P450(G¥P)2D6 (EM) ; e (c) a administração ao mamífero de uma quantidade terapêuticamente efetiva de uma composição constituída de um composto de modulação de canal de ion tendo a estrutura:

incluindo os isômeros enantíoméricos, diastereoméricos a geométricos isoladas dos mesmos e misturas dos mesmos, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos; onde R.,< e R§ independente mente são escolhidos da hídroxila e alcoxila C<-C^ a onde o referido composto é administrado ac- mamífero a longo prazo.

Em uma realização especifica_: o composto é administrada aralmente,

Ainda em outra realização relacionada, a invenção atuai inclui um método de identificação de um mamífero para excluir o mesmo de tratamento a longo prazo oom um composto de modulação de canal de íon que é metabolizado pelo citocromo P450(CYP)2D6 que é constituído por: determinar se o mamífero é um metabolfeador pobre do citocramo P450(C¥P)2D6 (PM).

Em uma outre realização., a invenção atuai apresenta um método de tratamento ou prevenção de uma arritmía em um mamífero, constituído de: (a) Identificar se o mamífero é um EM do citocromo P450(CYP)2D6 ou um PM do cltocromo P450(CYP)2D6 ; e (b) a administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma composição constituída de um composto de modulação -de canal de íon tendo a estrutura:

incluindo os isômeros enantíoméncos. díastereomérícos e geométricos isolados dos mesmos e misturas dos mesmos, ou um solvato ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos; anda R..^ e Rs independe moments são escolhidas de hidrcxite e slcoxila C₍-C_s.. se o mamlfem ê identificado como um EM do citccrcmo P450(C¥P)2Dfi,

De acordo com várias realizações dos métodos da invenção atual, a administração é através de administração oral, ’épica, parenteral, sublingual, retai, vaginal ou intranasal

Em realizações especificas, a administração parenteral é injeção subcutânea. injeção Intravenosa, injeção intramuscular, injeção epidural injeção inlra-extema, ou infusão.

Em realizações especificas, a administração oral é constituída da administração de uma forma de dosagem oral escolhida de um pó, um grânulo, um tablete comprimida, uma pílula, uma cápsula, uma hóstia, uma goma de mascar, uma pastilha, e um expectorants.

Em certas realizações doa métodos da invenção atual, a arritmia é àmtrnia atrial. Em uma realização, a amtmia atrial é fihriiação atrial.

Em certas realizações doe métodos da invenção atual, a arritmia é amtmia ventricular, Em uma realização, a arritmia ventricular é ãbrilação ventricular. Em uma realização, a fibrilação ventricular acorre durante Isquemia aguda.

Em realizações relacionadas dos métodos da invenção atuai, a arritmia é uma arritmia pós-cirèrgica.

Em nutras realizações relacionadas, a arritmia è uma arritmia recorrente em um mamífero que anteriormente sofreu uma ou mais arritmías.

Em realizações adicionais dos métodos da invenção atual, a concentração total do composto de modulação de canal de íon no plasma do sangue do mamífero após a administração tem uma concentração média do mesmo entre cerca de 1 ng/ml a cerca de W pg/ml e/ou uma concentração constante de cerca de 1 ng/ml a cerca de 10 pg/ml. Em uma realização relacionada, a concentração total do composto de modulação de canal de íon no plasma do sangue do mamífero após a administração tem uma concentração média do mesmo entre cerca de 0,3 pg?ml e cerca de 3 pg/ml e/ou uma concentração constante entre cerca de 0,3 pg/ml e cerca de 3 pg/ml.

Em realizações especificas dos métodos da invenção atual, e composto de modulação de canal de ian é administrado em duas ou mais doses.

Em realizações relacionadas das métodos da invenção atuei, o composto de modulação de canal de ian é administrada em uma ou mais doses de uma formulação da tablete constituída do composto de modulação de canal de ion e pelo manos um polímero de sistema de matriz nidrefílica, como por exemplo, carbõmero, mallodextrina, hidruxtetíluelulusa, hldroxipropil celulose, hidroxiprop·! metil celulose, e policxoacetato.

Em uma realização dos métodos da invenção atuai, o composto de modulação de canal de Ion é administrado em uma dosagem de cerca de 50 -1,500 mg por dia.

A invenção atual também apresenta, em outra realização, um método de aumento da biodispombilidade em um mamífero de um composto de modulação de canal de ion que a metaboiizado peto citocromo P45(). que õ constituído da administração ac referida mamífero do composto da modulação da canal da ton de uma quantidade efetive do composto de inibição do cltocromo P450.

Em uma realização relacionada, a invenção atuai incluí um método da identificação de um mamífero adequado para o tratamento a longo prazo oom um composto de modulação de canal de íon que è metabolízadu pela citocramo P450(GYP)2DB constituído por (a) a identificação de um mamífero com risco de arrítmia; e (b) determinar se α mamífero é um metabolizador extenso do cifecrema P450(CYP)2D5 (EM). Em cartas realizações. a arrítmia é uma arritmia recorrente ou uma arrítmia põsmpomlôrla. Em realizações específicas, o mamífera anteriormente sofreu uma ou mais arritmías.

Em realizações especificas dos métodos da invenção atual, o composto de modulação de canal da (on è o cloridrato de P450(GYP)2D8.

Em uma realização, a invenção atual apresenta um método de prevenção de uma arrítmia em um mamífero, constituído da administração oral ao mamífero de uma quantidade efetiva de uma formulação de tablete de liberação controlada composto de storidrato de P450(CYP)2D6 e um ou mais exclpienfes farmaceuticamente aceitáveis durante um período de tempo. Em várias realizações, a quantidade de otoridrato de P450(QYP)2D6 administrada ao mamífero é maior do que 500 mg/dia. entre 600 mg/dis e 1,800 mg/dla, ou cerca de 20 1,000 mg/día, Em realizações especificas, o período de tempo è maior do que 48h, motor do que uma semana, maior do que 30 dias, ou maior do que 90 dias. Em realizações especificas de formulações usadas de acordo com a invenção atual, peto menos um ou mais dos excipientes farmaceuticamente aceitáveis é um polímero de sistema de matriz hidrofílica escolhido do grupo consistindo de osrbõmero, maltodextrina, hidroxletil celulose, hídroxipro» 25 píl celulose, e hidroxipropil metil celulose., a poiioxoscetato. Em uma realização especifica, a formulação da tablete de liberação controlada é composta por: cerca de 250 mg de cterídrato de vernakaiant; cerca da 100 mg de hidroxipropil metil celulose: cerca de 25 mg de amída prê-gelatínizado; cerca de 75 mg de celulose microcristalina silicificada; cerca de 67,5 mg de monoidtete de lactose; cerca de 3,75 mg de ácido esteártoo; e cerca da 3,75 mg de esteara30 to de magnésio. Em outra realização especifica, a. formulação de tablets de liberação controlada é constituída de cerca de 300 mg de ctoridrate de vemakaíant; cerca de 120 mg da hidroxipropil metil celulose: cerca de 30 mg de amide pré-getetínizado; cerca da 90 mg de aalutose microcristalina siiicifíoada; oerca de 81 mg de monoídrato de lactose; cerna de 4,5 mg de áoído esteárico; e oerca de 4,5 mg de estearato de magnésio. Em outra realização espe35 cífica, a formulação de tablete de liberação controlada è constituída por: oerca de 300 mg de cloridrato de vemakalant; oerca de 150 de cetostearíl áiceuí; cerca de 105 mg da celulose microcristalina siliaiftoada: cerca de 111 mg de monoídratc de lactose; cerca de 4,5 mg da ácido esteánca; e cerna de 4,5 mg de estearato de magnésio.

Em várias realizações dos métodos da invenção atual, a quantidade efetiva da formulação de tablete de liberação controlada é administrada ac mamífera em duas au mais doses por dia. Em uma realização, a quantidade afetiva da formulação de tablete de libera5 ção controlada é administrada ao mamífero em duas doses por cia, ande cada decs é composta de cerca de 600 mg da cloridrato de vernakalant. Em oulras realizações, a quantidade efetiva da formulação de tablete de liberação controlada é administrada em duas doses per dia, onde ceda dose é composta de cerca de 300 mg de cloridrato de vernakaiant

Em outra realização relacionada, a snvenção atual inoíui uma forma de dosagem u10 nliária dc cloridrato de vernakalant, composta entre 150 mg e 300 mg de cloridrato de vernakaiant. Em uma realização, a forma de dosagem unitária é composta de cerca de 250 mg de cloridrato de vsrnakteant. Em outra realização, a forma de dosagem unitária é composta de cerca de 250 mg da cloridrato de vernakalant Em uma outra realização, a forma de dosagem unitária é composta de cerca de 300 mg da cloridrato de vernakalant. Em outra reali15 zaçâo, a forma de dosagem unitária é composta de cerca da 500 mg de cloridrato de vernakalant.

Em uma outra realização relacionada, a invenção atual apresenta uma formulação de tabiete de liberação controlada de cloridrato de vernakaiant, oompasta de cerca de 250 mg da cloridrato ria vernakalant; cerca de 100 mg de hidroxipropil metil celulose; cerca de 25 20 mg de amido prè-gelatmizarim cerca de 75 mg de celulose miurecristaiina silicificada; oeros de 67,5 mg de moncidrato de lactose; cerca de 3,75 mg da ácida esteárico; e coroa de 3,75 mg de estearato de magnésio.

Em outra realização relacionada, a invenção atual apresenta uma formulação de tablate da liberação controlada de cloridrato de vernakalaat constituída par cerna de 300 mg 25 de cloridrato de vsmakalant; cerca de 120 mg de.? hidroxipropil metil celulose: cerca de 30 mg de amido pré-gelatinizado; cerca de 90 mg da celulose a microcristalina sikcificaca: cerca de B1 mg de monoidrato da laotcss; cerca de 4,5 mg da ácido esteárico; e cerca tíe 4,5 mg de estearato de magnésio.

Ainda em outra realização relacionada, a invenção atual apresenta urna formulação 30 da tablete da liberação controlada do cloridrato de vernakalanl constituída por: cerca de 300 mg da cloridrato de vemakalant; cerca de 150 mg de cetcestearii ãlccoí; cerca de 105 mg de celulose microcristalina silicidlficada; cerca de 111 mg de mcncidrato de lactose; cerna de 4,5 mg de ácido esteárico; e cerca de 4.5 mg da estearato de magnésia.

Em certas realizações dos métodos da invenção atual, a arritmia é uma arritmia re35 corrente. Em outras realizações, a arritmia á uma arritmia póa-operativa.

Em uma outra realização, a invenção atuei inclui um método de prevenção ou postergação da recorrência de uma arritmia em um mamífero, constituído pela administração mal ao mamífera de uma quantidade efetiva de ctondreto de vemakaiant, onde o referido cloridrato de vemakaiant é administrado ao mamífero um uma dosagem de cerca de 500 mg b.i.d. Em uma realização, o aioridrato de vemakalsni é administrada aa mamífera em uma formulação de tablete arai do de liberação controlada, ande cada tablete è composta de cer5 ca da 250 mg de cloridrato de vemakaiant; cerca de 100 mg de hidroxipropil metil celulose: e cerca de 25 mg de amido pré- gelatinizado: cerca de 75 mg de celulose micraonsialtoa sllicificada: cerca de 67,5 mg de monoidrato de lactose; cerca de 3,75 mg de ácido esteâricc·; e cerca da 3,75 mg da estearato de magnésia.

BREVE DESCRIÇÃO DAS DIVERSAS VISTAS DOS DESENHOS

A figura 1 mostra a perfil de dissolução de uma formulação da tablete de liberação imediata comparativa constituída de 100 mg do ingrediente ativa aa longo do tampo.

A figura 2. é um gráfico mostrando a ausência de efeito do vemakaiant oral sobra α intervalo QTç ao longo de 30 dias.

A figura 3 é um gráfico detalhando a manutenção do ritmo do seio resultante da 15 placebo de 300 ou 600 mg do vemakaiant oral durante 30 dias.

A figura 4 apresenta gráficos detalhando os perils de tempo- concentração média de plasma do cloridrato de vemakaiant e seus metabolites depois da infusão IV em mefebulizadores extensos (EMa; figure 4A) e metabclizadores pobres (PMs: figura 46). G indica glucuronldeo ou ou glucuranizado.

A figura 5 apresenta gráficos detalhando os perfis de tempo- concentração média de plasma do cloridrato de vemakaiant e seus metabolites depois da administração arai em EMs (figura 5A) e PMs (figura 55)..

A figura 6 é um gráfico de barras mostrando a excreção da rádio- atividade na urina a fezes depals de Infusão IV uu administração oral do cloridrato de varnakalam-^C.

A figura 7 apresenta um diagrama do metabolismo rio vemakaiant em EMs e PMs.

A figura 0 apresenta, gráficos detalhando o afeito do genótipo CYP2D5 sobre a

Cmax do oiarídrato de vemakaiant (figura 8A) e AUC^. (figura 88).

DESCRIÇÃO DETALHADA

O cloridrato de vemakaiant é um fármaco anti-arrifmico mostrada anteriormente como um bloqueador de canais de sòdlo e ativação prévia de canais de potássio paia prolongar a refratoriedade atrial e converter a fibrifeção atrial (AF) no ritmo do seio quando administrada intravenasa.me.nte. Em uma experiência aleatória, controlada,, de pacientes com inicio recente da AF ou agitação o cloridrato der vemakaiant acabou cam a arritmia atrial em 61%, comparado com um término de 5% com placebo (p<0_;0005),

A invenção atual è baseada, em parte, em testes clinicas que demonstram que α cloridrato de vemakaiant administrado oralmente evita a recorrência de arritmia. Conforme descrita nos exemplos anexos, dosagens orais apropriadas de formulações de cloridrato de vemakalant em pacientes oom AF sintomático foram capt^zes de manter o ritmo do seio depois da conversão a partir do AF. Assim sendo, a invenção atual apresenta métodos de prevenção d® arritmia, assim como formas de dosagens unitárias de cloridrato de vemakalant adaptado pars administração oral, e regimes de doses orais efetivas na prevenção de amt5 mia.

A invenção atual è também direcionada para formulações de tabletes de liberação sentrolada, compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composta de modulação de canal de ion, ou um sal farmaceuticamente acertávei do mesmo, a um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Especialmente, a invenção atuai é direcio10 nada para formulações de tabletes de liberação controlada compostas de uma quantidade terapeuticamente efetiva do cloridrato de vernakalant e urn ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados gera formulações do liberação controlada, os quais, com a administração oral des mesmos, sae efetivos «a prevenção de arritmia em mamíferos, de preferência, em seres humanos. Em um,a realização, as formulações de tabfete de liberação 15 controlada da invenção se destinam a ser administradas a um mamífero, ce preferência, um ser humano, que sofreu anteriormente uma eu mais arritmias, ou que é considerado com risco de arritmia..

Conforme descrito aqui, descobriu-se que o cloridrato de vernakalant era metabolízado prinoípalmente pelos oitocromo P4SO(CYP}206 (também referido como CYP2D6), oom 20 o composto 21 (descrito aqui; figura 7)) sendo o metabolite principal produzido por 4-0dematílaçâo mediada por CYP2D8. Outros metabolites incluem uma glocuronízação direta, um composto 3-O-demetítado (composto 3; figura 7), e um diastereomers vernakaiam. (composto 4; figura 7),

O CYP2D6 è submetida a polimorfísme genético que pode influenciar a farmacoci25 nétloa e a disposição de fármacos que dependem do mesmo para o metabolismo; estas diferenças podem afetar a sua eficácia ou segurança (Kirchheiner, J. e Seeringer, A. Blochi A. Biophys, Acts 1770: 489 - 494 (2007)). Na maioria dos indivíduos, referidos como metaooiizadores extensos (EMs), os fármacos são metabollzados efetivamente pelo CYP2D6. No entanto, pessoas que contém um conjunto homoziguo de um poiimorfismo CYP2O6 que faz 30 cem que a isoenzima se torno mefetlva, são considerados metabolizadores pobres (PMs); aproximadamente 7% de brancos de 1% de asiáticos são PMs (Bertilsson, L. Clin. Pharmacokinet. 29:192-209 (1995)).

A invenção atual é baseada, parcialmente, na descoberta de que a disposição e o perfil metabòiico do oloridraln de vernakaiaot dependem do genóiípo de citocromo P450 35 (CYP)2D6 de um indivíduo. Conforme descrito nos exemplos anexes, o cloridrato de vernakalant sofreu uma rápida e extensa distribuição durante a infusão, som um volume médio constante de distribuição da 123,1 litres para mataboltaadores extensos (EMs) e 112,7 litros pera meteboiizadoras pobres (PMs). o que resultou am valoras da Cmax semelhantes am EMs e PMs com IV, mas não par dosagem oral O cloridrato de vernakalant foi metabolízado rapidamente e exlensameme para um metabolite á-O-demutilado oom a glucuronização em EMs CYP2D6, enquanto que a giucurenlzaçâo direta predominou nos PMs CVP2D5. Vários 5 metabólitos menores também foram detectados no plasma em níveis maiores nos PMs do que nos EMs. A depuração mais lenta am PMs contribuiu para a sua exposição geral do fármaco 3 a 6 vezes maior (IV e dosagem oral, respectívamente). A recuperação urinária do cloridrato de vernakalant não alterado ara maior em PMs também, a suportaram a farmacocinétíca e o perfil metabòlíco visto no plasma.

Como a farmaoocinétioa e o metabolismo do cloridrato de vernakalant depende do genótipo CYP2D6, o genòtipo de um paciente para o qual o cloridrato de vernakalant é administrado poderá ser clinicamente significative^ especialmente durante a administração a longo prazo ou crônica, do cloridrato da vernakalant (por exemplo, para evitar a arritmia ou a recorrência da arritmia). Assim sendo, a invenção atual apresenta métodos de tratamento e 15 de prevenção de arritmia corn cteridrato de varnakatanl e outros compostos de modulação de canal de íon. que incluem a determinação do genotipo CYP2D6 (por exemplo, PM ou EM) de um paciente. Além disso, a invenção atuai apresenta métodos especificas para o tratamento nu prevenção de arritmia em pacientes PM ou EM, incluindo métodos de obtenção de niveis de plasma do sangue terapêutica mente efetivos em toada uma destas popuia20 çôss de pacientes, assim como regimes de dosagem específicos pare cada população de pacientes.

Os métodos da invenção atual poderão ser aplicados para o tratamento ou prevenção de qualquer doença ou distúrbio que se beneficiará do tratamento com um ou mais compostos de modulação de canal de ion descritos aqui, incluindo aquelas compostos da 25 modulação de canal que são melabolízados pelo CYP2D6.

Embora os métodos da invenção atual sejam espeoialmente vantajosos para o tratamento e a prevenção de arritmia, etes também poderão ser utilizados para o tratamento ou prevenção de outras doenças, incluindo, por exemplo, doenças candiovasnulares a doenças e distúrbios associados com inflamação. Exemplos de doenças e condições específicas pa30 ra os quais os métodos da invenção atual poderão ser aplicados, incluem; arritmia, doenças do sistema nervoso centrai, doenças cardiovasculares, convulsão, espasmos epilétícos. depressão, ansiedade, esquizofrenia, doença de Parkinson, distúrbios respiratórios, fibrose oístioa. asma, tosse, inflamação, artrite, alergias, distúrbios gastrintestinals. incontinérmia urinária, síndrome do intestino irritável, doenças eardiovascuteres, isquemsas cerebrais eu 35 do miocárdio, hipertensão, síndrome do QT- longo, infarto. enxaqueca, doenças oftamoiógicas, diabetes melítus. miopatíaa, miotonía de Becker, miastenia grave, paramlotonia congênita, hipertermla maligna, paralisia hipercaíemica periòdícs, míotenia de Thomsen, distúrbios autoimune, rejeição de enxerto em transplante da orgão ou transplante de medula do osso, telha cardíaca, hlpotensão, doença de Alzheimer ou outro distúrbio mental, esclerose múltipla, ferimento na coluna espinhai, e alopecia,

Exemplos de doenças ou distúrbios oardtovascuiares específicos que poderíam ser tratados ou evitados pelos métodos da invenção atuai incluem, mas nâo sâo limitados a: arritmia, amtmia atrial, fibriiação atnai, agitação ateai, amtmia ventricular, taquicardia ventricular, fibrilação ventricular. infarto do miocàrdio, isquemte do miocárdio, arritmia induzida pela oclusão da artéria coronária, isquemia do miocárdio, inflamação do miocárdio, arritmia pôs-operalíva (por exemplo, após cirurgia cardíaca como CABG). Em certas realizações, os 10 métodos poderão ser utilizados para o tratamento ou prevenção de fibrilação ateai prolongada (fibrüação atrial de mais de 72h e menos de 6 meses de duração) ou fibrilação atriai crônica. Estes métodos também poderão ser utilizados para a prevenção da recorrência de uma arritmia em um animal de sangue quente tendo sofrido previamente uma ou mais arritmias ou que é considerado com risca da amtmia,. par exemplo, durante ou após um proce15 Pimento cirúrgico.

Conforme utilizado aqui, a rteo ser que o contexto mostre claramente da outra forma tratamento”, e palavra semelhante como tratado, '''tratando, etc, é uma abordagem para a obtenção dos resultados benéficos desejados, incluindo, de preferência, resultados clínicos. O tratamento pode envolver opcionaimente a melhoria dos sintomas da doença ou 20 da condição, ou o retardo da progressão da doença ou condição (por exemplo., arritmia).

Conforme usado aqui, a não ser que o contexto mostre claramente de outra forma, prevenção*. e palavras semelhante corno prevenido, prevenindo, etc. é uma abordagem para a prevenção do inicio ou da recorrência de uma doença ou condição ou prevenção da ocorrência gu recorrência dos sintomas de uma doença ou condição, ou opoioriaimente uma 25 abordagem para retardar o Inicio ou recorrência de uma doença ou condição ou retardar a ocorrência ou recorrência dos sintomas de uma doença ou condição. Conforme utilizado aqui, prevenção e palavras semelhantes, também incluem a redução da intensidade,, efeito, sintomas e/ou apreensão oom uma doença ou condição antes do início ou da recorrência da doença ou condição.

Conforme utilizado aqui, uma quantidade efetiva ou uma quantidade terapeuticamente afetiva de uma substância é aquela quantidade suficiente para afetar um efeito biológico desejado, como os resultados benéficos, incluindo os resultados clínicos. Por exemplo, no contexto do tratamento de uma arritmia utilizando os métodos da invenção atual, uma quantidade efetiva de um composto de modulação de íon é aquela quantidade suíicten35 te para reduzir o limite mínimo de energia da desfibrlíação requerido para converter a arritmia em um ritmo normal.

A. Compostos de modulação de canal de ion

Geralmente, um composto de modulação de canal de ton oapaz de tratar ou prevenir a arritmia ou qualquer outra doença ou disf.úfoia, incluindo aquelas especltloamente de'scritas aqui, poderá ser utilizado nos métodos, formulações, e formas de dosagem unltáds da invenção atuai.

Conforme mencionado acima, em uma realização especifica, o composto de modulação de canal de íon é o dondrato de vernakslant cujo composto tem a seguinte formula.'

Cloridrato da vemakalant

Mais genericamente, o composto de modulação de canal de ion é qualquer fomna de sal isomérico ou farmaceuticamente aceitável de vernakalant, conforme representado D pela seguinte fórmula (i):

incluindo os isômeros enatioméric-os, diasteraoméricos e geométricos isolados dos mesmos e misturas dos mesmos, ou um solvato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo

Em formas mais específicas da fórmula (I), o composto de modulação de canal de íon está em uma configuração trans- ou cis, conforme representado pelas fórmulas (lia) e (11 b), respectivamente;

	.•'χ . fo .v-x. ...oor
l
<<<<<<<<<<
	(ΐΐω

ou um soivato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em termos mais gerais da fórmula (I), o composto de modulação de canal de ion è de acordo com a seguinte fórmula (te):

incluindo os Isômeros anatíaménoos, diastereamáricos e geométricos isolados dos mesmas a misturas das mesmas, ou um snivels ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos;

onde FU e R$ são escolhidos índependentemente de hídroxila e alcoxila C<-Cs<

Em outras realizações, os compostas de modulação de cansi de íon são representadas pela fórmula (III):

R₃

au um isõmero ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, onde, independantements em cade ocorrência,

X é escolhido de -CfR^R^j-Y, e -C(R_r>CHq

Y d escolhido da uma ligação direta. O, S, a alquileno CfeCz e

R_!S é escolhido de hidrogênio, alquila CrC?., cidoalquila Cs~C$, arila, e benziia;

R; a R_£i quando juntos coa? o áturno de nitrogênio no qual eles são ligadas diretamente na fórmula (111), formam um anel indicada pela fórmula (IV):

onda o anel da fórmula (IV) é formado a partir do nitrogênio conforme mostrado, assim como 3 a 9 átomos adicionais do anel escolhidos mdependentemenfe de carbono, nitrogênio, oxígênfo, <te enxofre; ande quaisquer dU:S átomos adjacentes do anel poderão ser unidos através da ligações simples cu duplas, a onde qualquer um ou mais dos átomos adicionais no anel de carbono poderá ser substituído com um ou dois substitumtes escolhidos de hidrogênio, hídroxila, hidróxialquila C_;-Cte oxe , adia C^-Cí, alquila C<-C$, alqullcarboxiía Q_Z-C._;< aíccxila CvC_3< aloanoiíoxila CrCa;, ou poderá ser substituída para formar um anel heterocíclico em espiral com 5 ou 6 membros contendo um ou dois heteroátomos escolhidas de oxigênio e enxofre; e quaisquer dois átomos adjacentes adicionais do anel de carbono poderá ser fundido com um anel carbocíclico C;rCa, θ qualquer um ou mais dos átomos adicionais de nitrogênio do anel poderão ser substituídos com substitulntes escolhidos de hidrogênio, alquila CrCs ,acíla C-CR. hidróxialquila Cg-CU e alcóxi- alquila 0^-0«; cu

R; e quando juntos com o átomo de nitrogênio no qual ates sãa ligados diretamente na formula fill), podarão formar um sistema de anel bicíclico escolhido de 3azabicício[3.2,2]nonan-3-íi, 2-aza-bíciclc(2.2,2]actan-2-il, 3-azabioicio(3,l .0]-hexan-3-ll. e 3azabicicio[3.2.üj-hepten-3-il;

R> e R.í Independentemente são ligados no anel de oicloexano mostrado na fórmula (ill) nas posições 3-, 4-, 5- ou 8- e são escolhidos independentemente de hidrogênio, hidroxila, alquila Cj-Gg, e alcoxlla CrC₆;

Rs, R-s e R--i são escolhidos independentemente de hidrogênio, alquila CrCte. ante e bonziia;

A á escolhido de alquila C«-C_s?. um anel carbocíclico C<.-C< x e sistemas de anel escolhidos das fórmulas (V), (Ví), (Vil), (VIH), (IX) a (X);

onda R?, Rí_; o R§ índspendentemente são escolhidos de bromo, dom, flúor, carboxíla, hidrogênio, hidroxila, hidroxímetila, metano- sulfonamide, nitre, sulfamiía , fntluurmetila, alcanoiíoxiia CrCn alquila CrC$. alooxila C_rCç, alcoxícarbonila Cj-C?. íioalquila CrC§ e N(Ri§- R^) anda R«. e R»§ são escolhidos independentemente de hidmgénio, acetila, meta5 noaulfoniia e alquila CrC-s .AC^SV

:«ι|||||||||||||||||||||||||||(|ί)|||||||||||||||||||||||||||^ onde R_ÍQ e R·;· sào escolhidos mdependentemente de bromo, cloro, flúor, oarboxila, hidrogênio, hidroxila, hidroximetila, metanosulfonamido, nitro, sulfamila, trifluormetila, ah» noiloxiia G2-C7, alquila Ch-Cg. elcoxila C_;-C_s< alcoxícarbonila Cj-C?, ticalquila CrC-s, e N(Ris, Rvs) onda R«. e R»§ são escolhidos independentemente da hidrogênio, aoetila, metenosulfonila, e alquila C,-C_s:

onde R<_;> é escolhido de bromo, doro, floor, oarboxila, hidrogênio, hidroxíla, hídroximetila, metanosulfonamido, nitro, suifemila, irifluormetiia, aíoanoíioxila QrC?. alquila C_;-C_s, alcoxila C:~C_Ô! aicoxicarboniía Cj-C? .tioelquila Cv-Cg, e N(R>_S, R,_g) onde R_1S e R_?s sâo escolhidos independentemente de hidrogênio, acetila, rnetanosuifoniía, e alquila C_r C_i5: e Z ê escolhido de CH, CH_S, O, N e S, onde Z poderá ser ligado diretomente a “X confomie mostrado na fórmula (III) onde Z è CH ou N, ou Z poderá estar hgado diretamente a R_r> quando Z á

N a R<? é escolhida de hidrogênio. alquila C-Q;, oiaioalquila GrCg, adla a beozila:

(IX>

incluindo as isômeras enatíoméõoos, diastereamérioos e geométricas isolados das mesmos, e misturas das mesmas.

Em realizações mais específicas da fórmula (ill), o composto de modulação de ca5 nal de ion é um ou mais dos seguintes compostos'.

(^H'ranS'[2-(4-morfoliníl)l-'(2maHenoxi)]oiclaexano;

(-Hrans-^á-morfolinilFHS-naftenoíòjJcicioexano;

(*Hrans~[2~(4~morfolinil)-1-(1-rraRenoxi)]oicla®xanu; (-}-trans-[2(4-morfQliriii)~1^(1-nanenaxí)]cicibexano.;

W (*Hmns-(2~(4-mGrfaliniO-1R44>romofenet0xl)icicloexana;

(-)-írans-[2-{4-morfolinü)~l-(4-brQmQfeítetoxi)j8Ícluexano;

(> Hmns-(2-(4-morfaiính)-142-(2-naftoxi)etoxí)]cÍGlaexano;

(-}-tmnS'[2'(4'marfoiinihl42-(2-naíta.xijetoxí)]cioloexaao; (4-)>úanS[2(d'mQrfolinilí-14'2'(4'bromafeuaxi}efóxi)]cíolasxanc';

(-j-trans-[2“(4-morfolínil)-1-(2-í4-bromofeaoxi)etaxi)]aialuexanu:.

(+rlrans-[2“(4-morfoliníl)-1-(3“4-dimetaxjfecetoxí)]cicloexano; (~Mrans~[2~(4~mori'oiiníl)-t-í3-4'dimetoxifenetoxi)]cidoexano;

(*)~traos-(2~(l -plrmlidinill· 1 1 maftenexi jjoialoexana:

(~>írans42-(1 -pi rrui idinih-1 -(1 -nafienoxi)]doioexano.;

2.0 ('f-)-trarks-t2-(4-madaiinil)-l-(2-(benzo(b]tiofen3-4l)etaxl)]-cicioexano;

(-)4mriS-(2-(4-morfolinil)~lT2-(banzo[b]tiafen-3-iheta.xl)]-cicloexano;

(+>trans-[2-(4marfolinil)-1-(2-(benzG{b]tiofen-4-i!)etoxi)]-oiciaexana;

(-)4raus-(2-(4-morfaliml)-l-{2-(benzo[b)tiafen'4-i|)etaxi)]-cioloexa.nn;

(+)-trans-[2~(4“modolinil)“1-(3-bnomafenetaxl)jclcloexano:

('í')-tmns-[2~{4-morfoiinil)1-(2-benza[b]tíoi^:en-3-ÍÍ)ôtoxl)]daluexana·, (~)-trans-[2(4modolinil) ·· 1 (á-benxcfbJtiofen-S-iltetax.i JJcicloexsno;

(+)4rans-[2-{4-marforíníl)-142’benzo[b]tíofen-4-il)etoxi)]cícloexano'_! (”)-trans-(2-(4'muric4iml)-1-(2-benzo[b]tiofen-4-il)ataxijX;ídoex8rtô;

(+Hmns-[2-{4-morfolinil)-1-(3«bromofenetoxinaicloexano:

{-}4rans-[2-(4-m0riblinii>1-(3“bromofeneloxí)}cíclaexana;

(4Mmr;s42“(4-marfoljnil)-1-(2-bromafenetaxl)jcicioexano;

(’HmnM^“(4-marfohn?i)-l-(2-bromofenetoxi)]Giciaexana;

(^l-trans-tS-fé-morfolinílj-l-í 3-(3.4-dímetoxifenil)-1 -propaxijj-cioloexano:

(->trans-(2-(4-marfoiínll)-1 -(3-(3,4-dimatoxifeníl)-l -propoxl)]cicloexano;

(f R_;2R,V(1S,2S )-2-( 4-morfolinii)-1-(3,4-dtoíorafenetaxí>-ciclaexana;

(1 R.2R)/(1 S,2S)-2-(3-quefopirroíidiml)-l -(1 -naffenetaxi j-oíciaexana;

(1 R.2R)/( 15,25)-2-( 1 -a cetiípi perazin ii)-1 -(2-naftenetoxi)-cicloexano;

(1 R.2R)/( 1 S.2S )-2-( 3~guetoplrruíidinii)-1 -(2_;6-didorufenetoxí)~oiciaexana;

(1 R,2R)/( 1 S,2S)-2-[1,4^dioxa-7-azaapirof4.4jnon7-il]-1-( 1 ~naftenetoxi)cicloexano;

(1 R,25)/(1 S,2R)-2~(4~morfolinil)-1-{(2-trifluormetil)feoetoxí]-cíclaexano;

(lR,2R)/(1S,2S)-2-(3-queíopirrolidiníl}-1-[3~(clclaexíl)propaxO-cicloexana:

(IR. 2 R)/(1 S .25 )-2-( 3-a cetopitTOlid inii)-1 ~(1 -náftenetuxi )-atoloaxano;

(1R,2R)/(1 5, 25)-2-( 3~fedroxi pi rrolídjnií)-1-(2_v6-díctort)íenet0xl)CtoÍ0exa no;

(1R,2R)/(1 5, 25)-2-( 3~gufitopirrulidinil}-1-(g,2-d if enítetaxij-oíctoaxano; (1R,2R)/( IS,25)-2-( 3-tiazôíidiniO-l-p^-diGiorofenatoxO-ciciaexano;

d

0 R,2R)/( 1 5,25 )-2~(3~q uatopirrulidinil}-1 -(1 -naftenetaxij-ciclaexano;

incluindo os isômeros enattomérioos e diastereomèàcos -solados dos mesmos, e misturas dos mesmas»; e saís farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Certas compostos da invenção atuai cantem pela menos dais átomos de carbono assimétricos e, portanto, existem como enanclômeros e diastereômeras. A nâo ser que seja 20 mencionado de outra forma, a invenção atual inclui todas as formas enantiomérioas e diastereamérioas dos compostos de aminocicíoexil éter da invenção. Estereoisòmeros puros, misturas de enanoiômeras e/ou dlastereâmeros, e misturas de compostos diferentes da invenção são incluídos dentro da invenção atual. Assim sendo, os compostos da invenção atuai poderão ocorrer como racemates, mistures racêmíoas e oomo diastóreõmerus ou ananciô25 meras individuals cam tadas as formas isamèricas sendo incluídas na invenção atual. Um raoemata ou mistura racêmica não significa uma mistura a 50;50 de estareo- isômeros.

A frase índependentemente em cada ocorrência' se destina a significar (i) quando qualquer variável acorre mais de uma vez em um composto da invenção, a definição daquela variável em cada ocorrência é independente da sua definição em qualquer outra acorrên30 cia; e (II) a identidade de qualquer uma de duas variáveis diferentes (por exemplo, R; dentro da conjunto Rh e R») é escolhida cam relação á Identidade do outro membro du conjunto, No entanto, combinações de substituintes e/bu variáveis são permitidas somente se tais combinações resultam em compostos estáveis.

Conforme usado aqui, os seguintes termos são definidos para terem as seguintes 35 significadas, a não ser que seja explicitamente mencionado de outra furna:

Sais da adição ácidos” refere-se aqueles sais que retem a efetividade biológica e propriedades das bases livres a que não são indesejáveis biologicamente ou da qualquer outra farms, formados oom ácidos inorgânicas, tais coma ácido ciorídnco, ácido brõmíoo, ácido sultenca, ácido nítrioo, ácido fosférioo e semelhantes, ou ácidas orgânicos, como ácu do scètlca, ácido propiônfco. ácido giioólico, ácido pírúvico. ácido oxáiíco, ácida maleico, ácido malônico, ácido succínicu, ácido fumànoo, ácido tartàrico, ácido cítrico., ácido benaói5 co, ácido cinâmico, ácido mandelica. ácida metanosulfônico, ácido etanosulfôníco, ácido p~ tolusnasulfonico, ácido salícilico e semelhantes, “Acíla” refere-se a fragmentas de hídracarbonetas ramificados ou não ramificados terminados por um grupo carbcnila -(OO)- contendo o número especificado de átomos de carbono. Exemplos incluem aoetila uma acila C_?] e propioníla [CH_sCH₃~O-₅ uma ü actla t<d· “Àlcanailoxiia” refere-se a um substituted de éster onde o oxigênio do éter e o ponto da ligação com a molécula. Exemplas incluem propanoiioxíla iCH_;5C.H;;C“O-O-, um alcanoíioxiía Cg s etanoiloxíla [GHjC-O-O-. um alcenoiiaxila Cgb

Aicoxila refere-se a um átomo de 0 substituído par um grupo aíquíia, por exem15 pio, mstoxiia (-OCH-, um aicoxila C?].

Alcoxíaiquiia refere-se a um grupo aiquiiena substituído com um grupo aicoxila. Par exempla, metoxletiia [CH jGCH_sCH?-l e etoxi- rnetila [CH-_$CH_SGCH_;Í-, são ambus grupos aioaxialquita G_s.

Aicaxicarbonila” refere-se a um substituinte de éster onde o carbono da oarboníla é o ponto de ligação com a molécula. Exemplos incluem etoxicartemila (CH^CHíOC^O um alcóxi- carbonha C₃] e metoxicarboniia [CH₃OC~O-, um alcoxicarbonila C_sj.

Alquila⁴' refere-se a um fragmento de hidrocarbonetos ramificada ou não ramificado contendo o número especificado de átomos de carbono e tendo um ponto de ligação. Exemplos incluem n-propila (um alquila C₃)₍ isopropila (também um alquila C₃), e t-butiía (um 25 alquiteC4>

Alquileno* refere-se a um radicai dívalente que á um fragmento de hidrocarbonetos ramificado ou não ramificada contenda um número especificado de átomos de carbono, e tendo dois pontos de ligação. Um exemplo é propileno um alquííeno C₃j.

Alquilcarbuxila refere-se a um fragmente de hidrocarbonetos ramificado ou não ramificado terminado por um grupo de áoido carboxilico [Ό00ΗΙ Exemplas Incluem carboximetila [HOOC-CH;··, um alquilcarboxiia Q_s] e carboxíetíla (HOOC-CHiCH^ um alquilcarboxila Cg.

Arila refere-se a grupos aromáticos que tem pelo menos um anel tendo um sistema de elétrons pi conjugado e inclui arila carbooiciíco, arila heterocíclico (também coche35 sid as cama g rupas heteroarila j e grupos, biaríía, todos eles podendo opcional mente ser substituídos. Os grupos arila carPooiclícos geralmente são preferidos nos compostos da invenção atual, onde os grupos ferula e nefiíla são grupos aríia carbuoiclícos preferidos.

............................................20..........

Aralquife refere-se a ura grupo alquileno onde um dos pontos de ligação é um grupo arils. Um exemplo de ura grupo aralquila é o grupo benziia (Q_f,H₅CH_s-. um grupo aralquila Cg.

cicloalquila refere-se a um anel, que poderá ser saturado ou insaturado e mono5 cíclico, biclclico. ou tricíclico, formado inteiramente da átomos de carbono. Um exemplo de um grupo cicloalquila é o grupa ciclopentenila (CgHy ), que é um grupo cicloalquila insaturado oom cinco carbonos (C*·)·

Carbocícllco refere-se a um anel que poderá ser um anel arila ou um anel ctcfoalqulla, ambos conforme definido acima.

“Arila carboclciico refere-se a grupos aromáticos onde os átomos que formam o anel aromático são átomos de carbono. Os grupos anta oarbociolicos incluem grupos arila uarbósiclícos monocíclicos, teis como feníla, e grupos arila oarbocídicos bioiciioos como naftila, todos ates podendo opcionslmente ser substituídos.

'‘Heteroatomos refere-se a um átomo diferente de carbono,, onde boro, nitrogênio.

oxigênio, enxofre e fósforo são heteroatornos preferidos, oom o nitrogênio, oxigênio e enxofre sendo heteroatomos uepecialmento preferidos dos compostos da invenção atual.

Heteroarila refere-se a grupos arila tendo 1 a 9 átomos de carbono e o restante dos átomos são heteroatornos, s incluí aqueles sistemas heterocíclicos descritos em Handbook. of Chemistry and Physiols. 49h edition, 1968. R.C.Weast, editor; The Chemical Rub20 bar Co.. Cleveland, OH. Ver especialmente a seção C, ’’Regras para nomear compostos orgânicos, B. “Sistemas betarocíolicos fundamentais, Heteroarilas adequadas mciuem foran-la. tienila. piridiia. pirrnliia, pirlmidiia. pirazinila, imidazolila, e semelhantes.

“Hidroxialquila” refere-se a um fragmento de hidrocarbonetos ramificado ou oàn ramificado contendo um grupo hidroxila (-OH). Exemplos incluem hidroximetlte {-CH_;OH< um 25 hídroxialquíla C·,) e 1-hidroxietila (-CHOHCHj. um hidroxlaiquila C_s), *Tíoslquila^s refere-se a um átomo de enxofre substituídas per um grupa alquila, por exemplo, tiometite (CH_sS-_t um tioalquila Cq.

“Modulação com relação a atividade da um canal de ion significa que a atividade do cenal de íon poderá ser aumentada ou reduzida am resposta à administração de um 30 composta au composição ou método da invenção atual Assim senão, o canal de íon poderá ser ativado, para transportar mais loas, ou poderá ser bloqueado, de forma que poucos ou nenhum ton é transportado paio oanal.

“Sal aceitável farmaceuticamente refere-se a sais das compostos da invenção atual derivados da combinação de tais compostos e um ácido orgânica nu inorgânico (sais de 35 adição ácidos} ou urna base orgânica au inorgânica (sais de adição básicos). Os compostos da invenção atual podarão ser utilizadas nas formas de base livre ou de sai, com ambas as formas sendo consideradas como estando dentro de escopo da invenção atuai.

Compostos de modulação do canal de ίαπ representativas são mais específicamente apresentados na patente americana de número 7.057.053 a na patente americana do número 7.345.087, ambas as quais sendo incorporadas aqui na sua integridade como referência. Além disso, métodos de sintetizar e produzir as compostos de modulação de canal 5 de ton da invenção atual sâa descritos, por exempla, na patente americana de número 7.259,174 e nas solicitações de patente americana número de série 10/836,470. 11/757,880, 11/690.361. 11/719.737, e 11/455.280, iodas as quais sendo incorporadas aqui como referência na sua integridade,

8, Métodos de se evitar arritmias utíiizando-se compostos da modulação da canal 10 de íon caso base nos genàtipos CYP2D6

Em certas realizações, a invenção atual apresenta métodos de tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio, por exemplo, uma arritmia, constituídos do fornecimento a indivíduos au pacientes (por exempla, mamíferas au animais de sangue quente, incluindo seres humanos e auircs animais) com um composto de modulação de canal de íon que e 15 metabolizada pelo produto de gene das genes CY2D5 (como, mas não limitada a, claridrato de vemakalant), cujos métodos poderão incluir a determinação do genotípo CYP26 do mamífero, por exempla, se o paciente è um PM au EM CYP2D6.

Conforme descrita acima, a maioria das indivíduos possuem uma atividade normal de CYP2D6 e são referidos como metebollzadores extensos (EMs). No entanto, certos indi20 víduos não possuem atividade da enzima CYP2D6, devido a mutações de inativação um ambas as cópias dos genes CYP2D6, e são incapazes da metabolízar fármacos que requerem a enzima CYP2D6. Estes indivíduos são referidas cama metebolízadares pobres de CYP2D6 (PMs). Além disso, indivíduos possuindo uma atividade ligeiramente reduzida, por exemplo, devido à inativaçâo de um só gene CYP2D6. seu referidas coma metabolizadares 25 intermediários, e indivíduos can? atividade aumentada de enzima, em parte devida a duplicações de gene, são referidos como metaboiizadores rápidos.

Enquanto os métodos atuais exemplificam, especiaimente, métodos de tratamento ou de prevenção direcionadas para EMs ou PMs, o adesão adestrado entenderá que estes métodos poderão ser adaptadas para rnatabolizadores intermediários e metabolizedares 30 rápidos. Como as metebolízadores intermediários possuem uma atividade reduzida de enzima CYP2D6, as métodos descritos aqui com relação a PMs poderão também ser aplicados a metabolize- dores Intermediários. Além disso, coma os metabalizedores rápidas possuem atividade aumentada da enzima CYP2D5, as métodos dascntos aqui poderão ser rapidamente aplicados para serem aplicadas a metabolizadares rápidos.

Por exemplo, de acordo com as várias realizações dos métodos da invenção atuai, o genotipo CYP2D8 poderá ser determinada pela identificação de um paciente oomo sendo um PM, um EM, um metabolizador intermediário, ou um metabolizador rápido. Além disso, cs métodos ds invenção atual poderão ser usados, em uma realização, para excluir meiaboiizadcres intermediários ou rápidos, Ass-m sendo, os métodos da invenção atual não são limitados a EMs e PMs, mas poderão também ser praticados em metabolizadcres intermediários e metabalizadores rápidos,

Em certas realizações, os PMs e/ou os metabolizadcres intermediámos poderão ser administrados como uma quantidade reduzida de um composto de modulação de canal d® íon, em comparação com a quantidade administrada a um EM, Em outras realizações, um metabolizador rápido poderia ser administrado com ume quantidade aumentada de um composto de modulação de canal de lon, em comparação oom a quantidade administrada a lí) um EM. A quantidade reduzida nu aumentada poderá ser a quantidade total administrada a qualquer tempo ou em qualquer dia, nu ela poderá referir-se á duração de tempo em que 0 composto de modulação de canal de íon è administrado.

Conforme mencionado acima, a invenção atual é baseada, em parte, na descoberta de que os PMs CYP2D5 acumulam uma concentração maior dos compostos; de modulação 15 de canal de tons da invenção atual do que os EMs.. Assim .sendo, poderá ser desejável saber-se, ou determinar-se, o estada do CYP2D6 de um mamífero entes da administração de um composta de canal de ion ac mamífero, espeoialmenta se o composta de canal de ion é metabolizado pela CYP2D5 e sere administrado durante um tempo prolongado.

Assim sendo, em uma realização, a invenção atual inclui métodos de tratamento ou 20 prevenção de arritmía em um mamífera, constituídos da admmistração ao mamífero de urna quantidade terapeutloamante efetiva de um composta de modulação de canal da ion da invenção atual, onde o mamífero é conhecido ou determinado como sendo um metaballzador pabre do citocromo P45Ô(CYP)2D6 (PM) ou um metabolizador extenso do citooromo CYP2D6(EM). Em nutra realização, è apresentada um método para o tratamento ou praven25 çãc de arritmía cm um mamífero, constituído da detenminação se o mamífera é um metabolizador pobre do citouromo P450(CYP}2D6 (PM) ou é um metabolizador extensa do uitocromc P450(CV'P)2D6, a a administração ao mamífero de uma quantidade tarapeutíoamente efetiva de um composto de modulação de canal de íon da invenção atual. Em certas realizações, a quantidade terapeuticamente efetiva administrada a um PM é menor do que a quan30 tidade terapeuticarnenta efetiva administrada a um EM. Em realizações especificas, o composto de modulação de canal de íon é administrado uralmente em uma cu mais dasagarts, Nas realizações relacionadas, o composto de modulação de canal de ícn é administrado a longo prazo ou cronicamente.

Em nutras realizações, a invenção atual apresenta métodos específicos para o tra35 tamenta de EMs ou PMs. Em uma realização, a invenção atual inclui' um mètado de tratamento ou prevenção de arritmía e em um mamífero, que è um metabolizador pobre do citocromo P450(CYP)2D6 (PM), constituído da identificação dc mamífero somo um PM do oito aromo P450(CYP)2D6, a a administração ao mamífero de urns quantidade terapautioamente efetiva da um composto de modulação de canal de ion da invenção atual. Em uma realização relacionada, a invenção atual fambèm inclui um método de tratamento ou prevenção de arritmia em um mamífero que è um meta boi ízador extenso do oitocromo P450(CV'P}2D8 (EM), constituído da identificação do mamífero como um EM do oitocromo P450(CYP)2D8, e a administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de modulação de canal de ion da invenção atual.

Em realizações adicionais, a invenção atual apresenta métodos para a identrfmação de um paciente para o qual é administrada um composto de modulação de canal de íon da 10 invenção atual para tratar ou prevenir qualquer das doenças ou distúrbios descritos aqui (por exempla, arritmia). Em cartas circunstancias, como administração a longo prazo ou crônica, podertl ser desejável administrar-se somente os compostas da modulação de canal de íon a pacientes que não sejam PMs. Assim sendo, da acordo com uma realização, a invenção atual apresenta um método de tratamento ou prevenção de arritmia em um mamífero, 15 constituído da determinação se o mamífero é um metaboíízador pobre do oitooromo P450(CYP)2D6 (PM) ou um meta boi izador extenso do cítooromo P4S0(CYP)2D6 (EM), e a administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composta de modulação de canal de ion da invenção atual se o mamífero é um EM do oitocromo P450(CYP)2D6,

Em uma realização relacionada, a invenção atual também Inclui um método de exclusão de um mamífero do tratamento com um composto de modulação da canal da íon que é metabolizado pelo cltocromo P450(CYP)2D6, constituído da determinação se o mamífero à um metaboíízador pobre do citocromo P450(CYP)2D6 (PM), e a não administração ao mamífero de um composto de modulação de canal de Ion que é metabdizado pelo citocro25 mo P45Q(CYP)2D6 se o mamífero é um FM. Este método poderá ser praticado para excluir PMs do tratamento som oompostos de modulação de canal de íon de acordo com os métodos da invenção atual Em realizações específicas, um PM é excluído da administração a longo prazo a crônica de um composta de modulação de canal da ion, mas nâo é excluído da administração a curto prazo de um composto de canal de íon.

Em outro aspecto, a invenção atual inclui métodos de aumento da biodísponibiildade em um mamífero de um composto de modulação da cartel de íon que é metaboiizado pelo citocromo P450. constatado da administração ao referido mamífero do composto de modulação de canal de íon em combinação som uma quantidade efetiva do composto de inibição da oitocromo P450, incluindo compostos de inibição de CYP2D6. Os dois oompos35 tos poderão ser administrados ao mesmo tempo ou em tempos diferentes. Uma variedade de compostas de inibição do citocromo P450 é conhecida na arte, e qualquer destes ou qualquer composto da inibição de P450 ainda não descoberto poderá ser utilizado de acordo com as métodos da invenção atual Estes compostos poderão ser., por exemplo, proteínas, polipeptídeos, moléculas pequenas, polinucleotídeos (por exemplo, com filamentos simples nu duplos), etc. Exemplos de compostos específicos de Inibição de P450 são apresentados na publicação da solicitação de patente americana número 20040224960. Eles poderão 5 também incluir agentes que visam o gene ou e P45Q de codificação do mRNA, como as moléculas antisenso RNA ou siRNA e específieamente se ligam aos gauss CYP2D6 ou mRNA.

Em realizações relacionadas, os métodos da invenção atual poderão ainda incluir a etapa de determinação se a concentração de plasma no sangue ou concentração média do canal do agente de modulação de canal de ion em um mamífero para o qual ela foi adminls10 trade, uma ou mais vazes após a administração ou durante a administração. Este etapa é útil para monitorar o nível da modulação de canal de ion para se determinar ou manter uma quantidade efetiva, como qualquer uma daquelas concentrações descritas aqui.

1. Genotlpos CYP2D8

O termo Citooromo P450, utilizado aqui, refere-se a uma família de enzimas en15 contrada em mamíferos que modulam varias funções fisiológicas. Em mamíferos, estas enzimas são encontradas em vários tecidos.. Cerca de 30 das enzimas na família da cítocromo P4Õ0 são encontradas principalmente no relícuío endepíasmico da nepatoclfos rrn fígado e intestino delgado, com quantidades menores encontrada nos rins, pulmões, e cérebro (E. L, Micnaíets, Review of Therapeutics,, Update: Clinically significant cytochrome P45D drag inte20 factions. Pharmacotherapy, 1998, 18(1). ρρ. 84 - 122: T. F, Woolf, Kandbook of Drug Metabolism, Marcel Dekker, Inc,, New York, 1999}.

Foram Identificadas male de 200 genes do citocromo P450 que codifica produtos envolvidos no metabolismo da fase I. Existem fomias múltiplas destes genes P450, e cada uma das formas individuais apresenta um grau de especificidade em relação a produtos 25 químicos individuals nas classes dos compostos acima. Em alguns casos, o substrato, seja ele um fàrmaca ou caromogerm, é metaboiízado por mais da um dos citocromos P450, Os poiimortismos genéticas dos oítoaromes P450 resultam em sub- populações distintas fenotípícamente que são diferentes na sua habilidade para metabolízar fármacos específicos e outros compostos químicas, confarme aqueles adestradas na arte entenderão, estas distin30 Ções de fenótipo tendo implicações importantes para a escolha de fármacos para qualquer paciente determinada. Par exemplo, alguns indivíduos poderão ter um defeito em ama enzima requerida para a eliminação da íoxidez de um fármaco específica, enquanto que alguns indivíduos poderão não dispor de uma enzima requerida para a conversão do férmacc em uma forma mefobclicamente ativa. Além disso, os indivíduos que não dispõem de uma 35 enzima de bíotransformação, com freqüência são suscetíveis a cânceres de produtos químicos ambientais devido à inabilidade para eliminar a toxidez dos produtos químicos (ver El·· chelbaum et ai.. (1992) Toxicology Letters 64165: 155 - 122). Assim sendo, é vantajoso Idemficar-se indivíduos que são deficientes em uma enzima especifica P450.

O oitocromo P450 2D6 (ou P45Q11D6). também conhecido como debrisoquine hydroxylase, é o P45G poiimoriíoo mais bem caracterizado na população humana (ver, por exemplo, Gonzalez et ai. {199$) Nature 331: 442 - 446). O gene do citooromo P450 2D8 representa uma enzima de metabolizaçâo de fármaco na fase l importante e é envolvido no metabolismo de diversos fârmacos, Enquanto o CYP2D6 contribui somente com aproximadamente 1.5% da proteína P450 presente no fígado humano, ele é responsável por aproximadamente 24% da atividade de metabolismo do fármaco P450 (ver Wolf & Smith (2000) 8ht Med Bull 55: '366 - 386; Lancet: 564 - 556 (1977); Pur. J, din. Pharmacol 13: 183 -187 ( 1979): e Genomics 2: 174 -179 (1968); Nature 331: 442 - 446 (1998).

A variação genética deste local de gene resulta em várias atividades enzimaticas aítaradas deste genes com a maioria dos indivíduos possuindo atividade normal (metabolízadures extensos: EMs), alguns indivíduos possuindo atividade ligeiramente reduziaa ( metabalizadores intermediários) e alguns indivíduos com atividade enzimática aumentada, em parte devido às implicações de gene (meíaboiizadores rápidos), indivíduos que não possuem atividade enzimáttea. devido a mutações de inativaçào em ambas as cópias do gene CYP2D5, são incapazes de metabohzaram fármaoos que requerem a enzima CYP2D6 e são referidas como metabalízadares pobres de CVP2D6 (PMs).

Uma quantidade de mutações no gene CYP2D6 que resultou em fenôlpos de metaboiizador pobre cu intermediário, dependendo se somente uma cu ambas as copias do gene CYP2D6 são afetadas por mutação, iá foram descritos (ver, por exemplo, a patente americana de número 5.648.482; DNA 6; 1-1'3 {1989); Biochemistry 27: 5447 - 5454 (1988); Prom Natl. .Acad. Set USA 85; 5240 - 5243 (1988) e a publicação de solicitação de patente aAmsricana de número 29030083485).. Tem sido relatado um fenótipo PM que se comporta como uma característica recessiva autosomal com uma incidência entre 5 e 10% na população branca da América do Norte e Europa. Qs PMs geralmente apresentam quantidades desprezíveis da atividade do eitocromo P450 2D6. Diferenças genéticas do citooromo P459 2D6 poderão ser associadas com risco aumentado de desenvolvimento de doenças com base em meio ambiente e ocupacionais (ver, Gonzalez & Gelboin (1993) Toxicology ano Environmental Health 40: 285 - 308).

O genotipo CYP2D6 da urn paciente, por exemplo, se o paciente é um Em ou um Pm, poderá ser determinado por qualquer dos vários métodos de ensaios conheciaos na arte. Em realizações especificas, estes métodos envolvem o exame da atividade enz;mátíca CYP2D6 em um paciente ou em uma amostra biológica obtida de um paciente, ou etes envolvam a determinação da presença de um polimcrfísmo ou mutação genética associada com o PM em um paciente. Em realizações especificas, os perfis metabolicos do pacienta são avaliados com um bioensaio depois da administração de um fármaco de sonda (ver. por exemplo, as· patentes americanas de número 5.891.696 e 5,989.844), Por exemple, um metabolizador de fármaco pc-bre com um defeito 2D6 é identificado administrando- se um das fármacos de sonde, debnsoquine. sparteine ou dextromethorphan, e então testando a ursna em relação à proporção entre o fármsoo não modificado a o modificado. Qs PMs apresen5 tam acumulação fisiológica de fármaco não modificado e têm uma proporção metabólica elevada do fármaco de sonda em relação ao meíabohto, quando comparado cem os EMs.

A presença de um pollmorfismo cu mutação genética associada com PMs poderá ser determinada através de seleção genética, utílizando-ss técnicas biológicas moleculares básicas, incluindo, por exemplo, reação em cedeis de poümerase em tempo real, sequência 10 de gene e extensão do iniciador. Foram identificadas certas mutações de inatlvação dos genes CYP2D6 (ver Gough et al. (1990) Nature 347: 773-8; e Heim & Meyer (1990) Lancet 336: 529 - 32), e a identificação da presença de qualquer destes poderá ser usada para se determinar se o paciente é um PM. No entanto, é passive! que existem vánas outras variações de polímorfismo de inatlvação do gane CYP2D6 e é também considerada a seleção de 15 qualquer destes. A seleção genética também pode ser executada através da detecção de mutações de Inatlvação de gene ou polimorfismos ligados estreitameute, encontrados em associação com tais mutações.

O genotipo CYP2D8 de um indivíduo, por exemplo, se o indivíduo é um EM ou um PM, também podería ser determinado perguntando-se ao indivíduo ou a outro indivíduo ten20 do tal conhecimento, ou por referência médica, ou outros registros.

C, Métodos de prevenção de arrltmia utilizando-se formulações orais de compostos de modulação de canal de íon

Em uma certa realização, a invenção atual apresenta métodos de prevenção de arritmla em indivíduos oa pacientes (por exemplo, mamíferos ou animate da sangue quente, 25 incluindo seres humanos e outros animais) com risco de arrítmia, através da administração a tais indivíduos de uma quantidade efetiva de uma formulação de liberação controlada de um composto de modulação de canal de ion, como por exemplo, cloridrato de vemskalant, Em realizações específicas, os métodos da invenção são utilizados para prevenir cu retardar o inicie· ou a recorrência de uma arrltmia. Em uma realização, o indivíduo é um metabolizader 30 extenso CYP2D6,

Poderão ser utilizados os métodos da invenção atual para evitar a amtmía em um indivíduo que antenormente sofreu uma ou mais amtmias, ou em um indivíduo com risco de uma arrltmia. Por exemplo, em uma realização especifica, são utilizados os métodos da invenção aluai para evstar uma arrítmia põs-operaílva (por exemplo, após cirurgia cardíaca, 35 como CABG). Em outra realização, os métodos da invenção atual são utilizados para evitar a recorrência de arrltmia, i.e., uma arrltmia recorrente em um indivíduo que sofreu anteriormente uma ou mais arritmias. Em realizações especificas, os métodos também poderão ser

2'?

utilizados para tratar ou evitar a fíbrllação atrial prolongada (fibriiação atrial de mais de 72h a monos do 6 meses d® duração) e a fibriiação atrial crônica.

Em realizações específicos, um agente de modulação da canal da ion, por exemplo, cloridrato de varnakalant; é fornecido a um indivíduo oralmente. Em certas realizações, uma dosagem afetiva administrada oralmente (í.e., oral} 4® cloridrato de vemskalant para a prevenção de uma arritmia, (por exempla, até GO dias) é maior do que 300 mg b.í.d., ou maior do que 600 mg por dia. Por exemplo, uma dosagem oral afetiva de cloridrato de vernakalant poderá estar na faixa de mais de 300 b.í.d. e até 900 mg b,l,d. Em outras realiza10 ç-ões, ela poderá estar na faixa de mais de 300 mg b.í.d, até 600 bid. em uma realização, uma dosagem orai efetiva de cloridrato de vernakaiant sendo em torno de 500 mg b.í.d., ou cerca de 900 mg b.i.d. Conforme mostrado nos exemplos anexos, uma dosagem de cerca de S00 mg b.i.d, evita significativamente a recorrência de AF até 90 dias.

Em realizações especificas, o composto de modulação de canal de ion a admims* 15 trade a longo prazo, cronicamente, ou regularmente, por exemplo, para evitar que a aratmia em um mamífero. Tal administração a longo prazo ou crônica poderá ser, por exemplo, pelo menos» de 90 minutos., pelo menos 2 horas, pelo menos 3 horas, pelo monos 4 bores, pelo menos 3 horas, pelo menos 12 horas, pelo menos 24 horas, pelo menos 43 horas, pelo menos 3 dias, pelo manes 4 dias, pelo menos 5 dias, pelo menos 8 dias, pelo menos ume se20 mana, pelo menos 2 semanas, pelo menos um mês, pelo menos 2 meses, pelo manos 4 meses, pelo menos 3 mesas, pelo menos um ano, pelo menos 2. anos, ou mais da 2 anos. Em uma realização, o tratamento a longo prazo é caracterizado corno ume administração durante 3 dias ou mais, porque este é o tempo aproximado no qual os compostos de modulação de canal de íon alcançam níveis constantes de plasma com uma dosagem oral 2 ve26 zespordia.

Em realizações relacionados ligadas com a prevenção de uma doença ou distúrbio, por exemplo, ume srritmia. o composto de modulação de canal de ion é administrado durante pelo menos uma semana a um ano, que podara ser, por exemplo, depois da uma cirurgia ou uma arritmla. Tais métodos são espeoíalmente úteis na prevenção de smtmia pòs30 cirurgia ou recorrência ou arritmia. Em várias realizações, o composto de moduiaçao da canal da íon é administrado ao mamífero em duas ou mais doses so longo da duração da administração. Em certas realizações, o composto de modulação de canal da ion é administrado oralmente utilizando-se uma formulação de liberação controlada descrita aqui ou uma forma de dosagem unitária descrita aqui,

D. Rotas de administração e dosagem

Os compostos de modulação de canal de íon poderão ser administrados da acordo com os métodos da invenção atual em qualquer regime de dosagem terapeuticamente efeti ve. A quantidade de dosagem s a frequência são escolhidas para criarem um nival efetive do agente sem efeitos prejudiciais. A quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de invenção atual dependerá da rota de administração, do tipo da animal de sangue quente que está sendo tratado, e das características físicas do animal da sangue quente específica que astà sendo considerado. Estes fatores a a sue relação para a determinação desta quantidade são bem conhecidos pelos práticos adestradas nas artes médicas. Esta quantidade a o método de administração podam ser trabalhados pars se obter uma eficácia ótima, mas dependerão de fatores, tais como peso, dieta, medicação simultânea e outros fatores, os quais aqueles adestrados nas artes medicas reconhecerão.

Os métodos da invenção atual poderão ser praticados através da administração do composto de modulação de canal de íon em 1. 2 ou mais doses. Por exemplo, em certas realizações, um composto de modulação de canal de ion é administrado como uma dose única., em doses repetidas, ou através de infusão continua durante um período de tampa. Em uma realização, o composto de modulação de canal de íon é administrado durante um periodo de tempo longo, por exemplo, mais de 48h, au cronicamente. Em nutra realização, o composto de modulação de canal de íon é administrado durante um periodo de tempo curto., por exemplo, menos de 90 minutas.

Em realizações especificas, a quantidade de composto de modulação de canal da íun administrada geralmente variará de uma dosagem de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg/kg/dia, e tipicamente, de cerca de 0,1 a 10 mg/kg. administradas oralmente nu íntravenosamente para efeito antí-arntmico. Em realizações específicas, uma dosagem é 5 mgtkg au 7,5 mg/kg. Em várias realizações, o composta de modulação de canal de ion é administrado em uma dosagem de cerca de SO - 2,500 mg par dia, 100- 2.500 mg/dia, 300 ~ 1.800 mg/dia, ou 500 - 1.800 mg/dra. Em uma realização, a dosagem é entre cerca de 100 a 600 mg/dia. Em outra realização, a dosagem é entre cerca de 300 e 1.200 mg/dia. Em realizações específicas, α composto de canal de tan é administrado em uma dosagem de 100 mg/día, 300 mg/dia, 500 mg/dia, 1.000 mg/dia. 1200 mg/dla, ou 1800 mg/dia, em uma ou mais dosas per dia (i.e., onde as doses combinadas atingem a dosagem diária desejada). Em realizações relacionadas, uma dosagem è 100 mg bid, 150 mg bid, 300 mg bid, 500 mg bid, 500 mg bid, ο 900 mg b.i.d. Em realizações especificas, estes dosagens são administradas oralmente a um indivíduo com risca de arritmia, para evitar tai arritmia. Em realizações especificas, estas dosagens são administradas a um paciente EM. Exemplos de outras dosagens e regimes de dosagem adequados são descritos, por exemplo, nas solicitações de patente americana de número 11 /067.139. 11/832.580, 60/915.129, e 50/953.431. Em realizações específicas, o composta de modulação de cerial de ion è administrado em doses repetidas, e a desagem inicial e as dosagens subsequentes poderão ser a mesma ou diferente.

Em cartas realizações, um composto de modulação de cana! de ton é administrado para o tratamento de ume doença au distúrbio, por exemplo, arrltmia. em urna dosagem òmoa de 0,1 a 10 mg/kg ou 0,5 a õ mg/kg, Em outras realizações, um composto de modulação de canal de ion é administrada para evitar uma doença ou distúrbio, par exempla, amfmia, 5 Incluindo a recorrência da mesma, em uma dosagem de 0,1 a 50 mg/kg/'dia, 0.5 a 20 mg/kg/dia, ou 5 a 20 mg/kg/dia.

Em realizações especificas de dosagem repetida, par exempla, para o tratamento de arritmia, a primeira dosagem é de 3,0 a 5,0 mg/kg, e uma segunda dosagem é de 0,5 a 2,0 mg/kg ou 1,0 a 2,0 mg/kg. Em realizações relacionadas, uma primeira dosagem é de 2,0 15 mg/kg, e uma segunda dosagem é de 0,5 mg/kg, Em outre realização, uma primeira dosagem é de 4 mg/kg, e uma segunda dosagem é de 1,0 mg/kg. Em outra realização, uma primeira dosagem é 2 mg/kg, e uma segunda dosagem é 3,0 mg/kg. Em uma outra realização, uma primeira dosagem è 0,5 mg/kg. e uma segunda dosagem é 1,0 mg/kg. Em uma realização, uma primeira dosagem é 3,0 mg/kg, e uma segunda dosagem é 2,0 mg/kg. Em outras 15 realizações da dosagem repetida, a primeira e a segunda dosagens são entra 0.1 e 10 mg/kg, Para exempla, a primeira dosagem è 0,1 a 5 mg/kg, a a segunda dosagem à 0,5 a 10 mg/kg; a primeira dosagem é 1 a 5 mg/kg, e s segunda dosagem è 1 a 5 mg/kg; a primeira dosagem é 1 a 3 mg/kg, a a segunda dosagem é 1 a 5 mg/kg; au a primeira dosagem é 0,5 mg/kg seguido por uma segunda dosagem de 1,0 mg/kg,

Em carias realizações, aspeclaimante quando administradas para o tratamento de uma arritmia, a segunda dosagem não é administrada se o mamífero pura o qual o composto está sendo administrado converte para o ritma da seio depois da primeira dosagem.

Em certas realizações, o composto de modulação de canal de lon è administrada oraimente au iníravenosamente, por exemplo, através de infusão, durante um período de 25 tempo, por exemplo, de 10 minutos a 90 minutas.

Em outras realizações relacionadas, um composto de modulação de canal de loa é administrada através de infusão continua, por exemplo, em uma dosagem entre cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg/hora durante urn período de tempo. Como o período de tempo pude variar, em certas realizações, o período de tempo poderá ser entre cerca de 10 minutas a 30 acres de 24h, ou entre cerca da 10 minutos a cerca de 3 dias.

Em realizações especificas, as métodos da invenção atual envolvam a administração ao mamífero de uma quantidade do composto de modulação de canal de ton suficiente para atingir uma concentração total do campaste de modulação de canal do íon no piasma do sangue do indivíduo cem uma C,„_SK entre cerca de 0,1 pg/ml e cerca de 2ü ugani, entre 35 cerca de 0,3 pg/ml e cerna da 15 pg/ml, ou entre cerca de 0,3 pg/ml e cerca de 20 ug/ml durante algum tempo. Em certas realizações, uma dosagem oral e uma quantidade sunoiente para se atingir uma concentração de plasms no sangue entre cerca de 0,1 pg/ml a cerca de 5 pg/ml ou entre cerca de 0.3 pg/ml a cerre de 3 pg/mk Em certas realizações, uma dosagem intravenosa é uma quantidade suficiente para se atingir uma concentração de plasma na sangue (C_!Y-,_SS) entre cerca de 1 pg/ml a cerca de 10 pg/ml, ou entre cerca da 2 pg/ml a cerca de 6 pg/ml

Em urra realização relacionada, a concentração total do composto de modulação de canal de íon no plasma do sangue do indivíduo tem uma concentração media do canal de menos de cerca de 20 pg/ml, menos de cerca de 10 pg/ml menos de eerca de 1 ug/mk menos de cerca de 0,5 ug/ml menos de? cerca de 0,2 ug/mt, ou menos de coroa de 0,1 ug/ml e/ou uma concentração constante de menos de cerca de 20 pg/ml menos de cerna de 10 1Q ug/ml, ou .menos de cerca de 0,1 ug/ml Em uma realização especifica, a concentração total do composto de modulação de canal de Ion no plasma do sangue do indivíduo tem uma concentração média de canal menor do que cerca de 10 pg/rni e/ou uma concentração constante menor do due cerca da 10 pg/ml.

En; a uma realização, a concentração total do composto de modulação da canal de 15 Ion no plasma do sangue do indivíduo tem uma concentração média d© canal entre cerca de 1 ng/ml e cerna de 10 pg/ml, entra cerna de 100 ng/ml e cerre de 1 pg/ml, ou entre cerca de 0.3 pg/ml e cerna de 3 pg/ml Arnda em outra realização, a concentração total do composto de modulação de canal de íon no plasma do sangue do indivíduo tem uma concentração média de canal entre ceres de 1 ng/ml e cerre de 10 pg/ml e/ou uma concentração constara20 te entre cerca de 1 ng/ml e cerca de 10 pg/ml. Em uma realização, a concentração total do composto de modulação de canal de íon no plasma do sangue do indivíduo tem uma concentração média de canal entre seres de 0,3 pg/ml e cerca de 3 pg/ml e/ou uma concentração constante entre cerca de 0,3 pg/ml e cerca da 3 pg/ml.

Em realizações específicas. as métodos da invenção atual envolvem a administra 25 ção ao mamífero de uma quantidade do composto de modulação de canal de loa suficiente para atingir a concentração de plasma no sangue descrita acima durante pelo menos algum tempo. Em realizações específicas da invenção atual, a quantidade efetiva do composto de modutação de canal de tan, a concentração de plasma no sangue do composto da modulação da canal de íon, ou a concentração média de renal do composto de modulação do canal 30 da íon é obtida ou mantida, por exemplo, durante peiu manos 15 minutos, pelo menos 30 minutos, pelo menos 45 minutos, pelo manos 50 minutos, pelo menos 98 minutos, pelo menos 2 horas, paio menos 3 horas, pelo manos 4 horas, pelo menos 8 horas, pelo menos 12 horas, pelo menos 24 horas, pelo menos 48 horas, pelo menos 3 dias, pelo manos 4 dias, peto menos 5 dias, pelo menos 5 dias, pelo menos uma semana, pelo menos 2 semanas.

pelo menos um mês, pelo manos 2 meses, pelo menos 4 meses, pelo menos 6 meses, peto menos um ano, pelo menos 2 anos, ou mais de 2 anos..

Em uma realização relacionado, os métodos da Invenção atuai poderão ainda inclu ir s etapa de determinação da concentração de plasma no sangue ou concentração média de eanai oc agente de modulação de canal de ion em um mamífero para o qua! eie fol administrado. urns ou mais vezes apôs a administração, ou durante o periodo da administração (por exemplo, em pacientes PM}. Esta etapa poderá ser útil para monitorar o alves de modulação de um canal de son pars se determinar ou manter uma quantidade efetiva, como qualquer daquelas concentrações descritas aqui.

Em realizações específicas, o composto de modulação de canal de íon é administrado a longo prazo, cronicamente, ou regularmente, por exemplo, para evitar a arritmia am um mamífero. Tsl administração a longo prazo ou crônica poderá ser. per exemplo, pelo menos de 90 minutos, pelo menos 2 horas, pelo menos 3 horas, pelo menos 4 horas, pelo menos 8 horas, pelo menos 12 horas, pelo menos 24 horas, pelo menos 48 horas, pelo monos 3 dias, pelo menos 4 dias, pela menos 5 dias, paio menos 6 dias, pelo manos uma semana, pelo menos 2 semanas, pelo menos um más, pelo menos 2 meses, pelo menos 4 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos um ano, pelo menos 2 anos, nu mais de 2 anos. Em uma realização, o tratamento a longo prazo é caracterizado como administração durante 3 dias ou mais, porque este ê u tempo aproximado no qual cs compostos de modulação de canal de lon alcançam níveis estáveis de plasma corn dosagem oral de duas vazas por dia.

Em realizações específicas relacionadas com a prevenção de uma doença ou distúrbio. por exemplo, uma arritmia. o composto de modulação de canal da íon è administrado durante pelo menos urna semana a um ano, que poderá ser, por exemplo, apos cirurgia ou uma arritmia. Tais métodos são especialmente úteis para evitar a arritmia pós-cirúrgica ou a recorrência ou arritmia. Em várias realizações, o composto de modulação de canal de íon é administrada ao mamífero em duas ou mais dosas durante o periodo de administração. Em realizações específicas, o composto de modulação de canal de íon è administrado oralmente para utilização a longo prazo ou crônica.

Conforme reconhecido pela invenção atual, a quantidade de composto de modulação de canal de íon administrada para se atingir ou manter os uiveis de plasma no sangue acima eu concentrações médias de canal, poderá ser diferente quando administrada a um paciente PM quando comparado com um paciente EM, porque o paciente PM não metabolize c composto de modulação da canal de íon tão rapidamente quanto o pactente EM. Uma pessoa adestrada na arte reconhecerá que a dosagem afetiva para pacientes PM usualmente não será diferente da dose efetiva para pacientes EM quando administrada em uma só pílula ou em um tratamento a curto prazo, como aquelas descritos para administração i.v. para cardioversão após a arritmia. No entanto, a dose efetive para es pacientes PM poderá ser significatlvamenie menor para tratamento a longo prazo ou crônico, por exemple-, para a prevenção de arritmia ou recorrência ou arritmia.

Assim sendo, em certas realizações da invenção atual, um paciente PM é adminis32 trade earn uma dosagem ou quanfidaUe efetiva de composto de modulação de canal de ion, por exemplo, por dia, gee è significativamenle menor do que a dosagem ou quantidade efetiva administrada a um paciente EM. Em exemplos específicas, a quantidade efetiva administrada a um paciente PM à menor do que 75%_: menor do que 50%, eu menor do que 25% da quantidade efetiva administrada a um paciente EM Geralmente, a administração a longo prazo ou crônica é executada através de administração oral. Em realizações especificas, a dosagem efetive atinge os níveis de plasma no sangue ou de concentração média do canal do composto de modulação de canal de ion descrito acima, Estes podem ser rapidamente determinados utilizando-se procedimentos de rotina, inclu-ndo aqueles descritos aqu; a na solicitação de patente americana número de série '10/838.470.

Em realizações especificas dos métodos da invenção atual, a administração é através de uma rota escolhida do grupo consistindo de; oral, tópica, parenteral, sublingual· retel, vaginal a intra-nasal Em várias realizações, a administração parenteral é uma snjeção subcutânea. Injeção intravenoss. injeção intramuscular, -ejeção epidural injeção intrs-externa, ou infusão. Em várias realizações, a administração oral é constituída da administração de uma forma de dosagem oral è escolhida de um põ., um grânulo, um tablete comprimido, uma pílula, uma cápsula, uma hóstia, uma goma de mascar, uma pastilha, ou um comprimido. Em certas realizações dos métodos relacionados para evitar uma doença ou distúroto. par exemplo, arritmia, o campaste de modulação de canal de ion. como por exemplo, cloridrato de vernakalant, é fornecido craimente aa indivíduo, par exemplo, em um tablete, cama uma formulação de liberação prolongada ou de liberação controlada,

E. Formulações de liberação controlada dos compostos de modulação de canal da ion

Em certas realizações, a invenção atual è direcionada para formulações rte úberação controlada, per exemplo, tabletes, constituídas de uma quantidade terspeuucarnente efetiva de um composta de modulação de canal de ion, ou urn sal farmaceuticamente aceitável do mesma, e um ou mais exaipientes farmaceuticamente aceitáveis. Especial mente, esta invenção é direcionada para formulações de tablete de liberação controlada constituídas de uma quantidade terapeuticamente efetiva do doridrato de vernakalant e um ou mais excipfentes farmaceuticamente aceitáveis adequados pare formulações de liberação controlada, que, cem a administração arai da mesmao. sãa efetivas para evitar arritmia, por exemplo, o imolo ou a recorrência de arritmia, em mamíferos, de preferência em seres humanos.

Assim sendo, em certas realizações, as formulações de tablete de liberação controlada da invenção se destinam a ser administradas a um mamífero, de preferência um ser humana, para evitar uma doença ...ou distúrbio, par exempla, uma arritmia, incluindo mamíferas com risco de arritmia ou que sofreram anteriormente uma eu mais arritmias.

Conforme usado aqui e descrito em maiores detalhes abaixa, um excipiente far maceulícamente acailâveF pode ser qualquer matenal farmaceuticamente aceitável. composição. ou veicula adequada para permitir que o ingrediente ativa seja liberado da formulação de uma ferma controlada, incluindo mas não limitado a< um liquido ou uma carga sólida, um diluente, excipiente, solvente ou material para o encapsulamento, que é envolvido em carregar ou transportar o ingrediente ativo para um órgão, ou uma porção do corpo, Cada recipiente farmaceuticamente aceitável deva ser compatível com es outros Ingredientes da formulação, Alguns exemplos de materiais que podam servir como excípientes farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a, açúcares, como lactose, glicose e sacsrose,· e amidos, tais corno o amido de milho e amido de batata: e celulose, e seus derivados, como oarboximeili celulose de sódio, etil celulose e acetato de celulose; tragacanto; malte; gelatina; talco; manteiga de cacau, ceras, gorduras animais e vegetais, parafinas, silicones, banrunites, ácido silícico, óxido de zinco; óleos, tais como óleo de amendoim, óleo de algodão, óleo de cártamo, éleo de sésamo, azeite, óleo de milha a óleo de soja; e gücóis, coma propllano glicol; poliois, coma glicerina, sorbitol manitol e polietilena glicol; e estares, tais como oleato de atile e laureia de etila; agar, agentes de solução tampão, como hidróxido da magnésio e hidróxido de alumínio,' ácido algínico; água isenta de pbcgeno; solução salina isatôn-ce; saluçâa de Rínger; áteooi etílico; soluções tampão de fosfato; e qualquer outra substância compatível utilizada rotinelramente em formulações farmacêuticas e qualquer substância identificada aqui corno um excipiente lármaceuticamente aceitável.

Conforma usado aqui, ’'liberação controlada refere-se à liberação do ingrediente ative da formulação de uma forma prolongada e controlada durante um período ma;a longo de tempo do que uma formulação de liberação imediata contendo st mesma quantidade do ingrediente ativo liberaria durante o mesmo periodo de tempo. Por exempla, em certas reell· zações, uma formulação de liberação imediata constituída de cloridrato de vernakalant podería liberar 80% do Ingrediente ativo da formulação dentro de 15 minutos da administração a um indivíduo humano, enquanto que uma formulação de liberação controlada da invenção constituída da mesma quantidade de cloridrato de vemakalani liberaria 60% do ingrediente ativo dentro de um período de tempo maior do que 15 minutas, de preferência dentro de 6 a 12h, As farmulações de liberação controlada permitem uma frequência menor de dosagem do mamífero necessitando da mesma, Além disso, as formulações de liberação controlada poderão melhorar a farmacacinética au perfil da toxidez da composto com a administração ao mamífera necessitando do mesmo,

Excípientes de exemplo que são adequados para formulações de liberação controlada da invenção são listados nas tabelas 1 a 5 abaixo, juntamente cam o seu nome quírnícofmarca, status de conteúdo e função.

Tabela 1: Excípientes para ama formulação de liberação controlada utilizando um sistema de matriz hidrofílica

Excipiente	Status de conteúdo	Função
Ãvicel (Celulose microcristalina)	ÜSP/EP/JP	Carga/dsluente
Carbopol 971 O ou Carbupol 71 G (Garbomero)	USP-NF	Polímero de sistema de matriz hidrofílioa
Dióxido de silício coioidal	USPZEP/JP	Deslizante
Emoom press (Fosfato de cálcio díbasi- CO	USP-NF	Oarga/DHuente \|l\|l\|l\|l\|l\|l\|l\|l\|\|l\|\|l\|l\|\|:^ ...................................... i
Glucidex 9 (Maltodextrina)	USP-NF/EP	Polímero de sistema de matriz hidrofílica
Hidroxletíi celulose	USP/ÉP/dP pppppppppyyyyy	Polímero de sistema de matriz hidrofilica
Hidroxipropil celulose	USP/EP/JP	Polímero de sistema de matriz hídrofílica i
Lactose Fast Flo Monoidrato de lactose	ÜSP/EP/jP	Carga/Diluente
Estearato de Magnésio (não-bovinc)	USP/EP/JP	Lubrificante
Methocel E.4M Premium (Hidroxipropil metil celulose, grau da liberação controlada)	USA	Polímero hldréfobo
Methocel K4M (Hidroxipropil metil celulose, grau de liberação controlada)	USP	Polímero de sistema de matriz hidrofilica
poilox WSP 1106 (Pulloxíaostato)	Domestico	Polímero de sistema de matriz hidrofílica
Poli vin il oirrn iidona	USP	Polímero de sistema de matriz hidrofílica / agíutinante
Prosolv SMCC 90 ( celulose microsristallna silicificada)	USP-NF/EP	Cargafdesiízante .......................................................................
Carhoximetil celulose de sódio	USP	Polímero hídròfobo
Amido 1600 (Amido pré-gelatinizado)	ÜSF-NF	Agiutinante para o adensa- mento úmido
.Ácido Esteàrico	USP/EP	Lubrificante

Tabela 2: Excipientes pars uma formulação da liberação controlada utilizando um sistema de matrix hldrófoba

Excipiente	Status de conteúdo	Função
Avisei (Celulose microcristalina)	USP/EP/JP	Gargafdiluente
Dióxido de silíoio coioidal	USP/EPAJP	Deslizante
Emcompress (Fosfato de cálcio dibesl-	USP-NF	Qerga/Diluente

CO
Ethocel STD-4 Etil celulose)	tJSP-NF	Polímero de sistema de matriz hídròfoba
Éudragit RSPO (copolímero de ácido metacrílico)	USP-NF	Polímero de sistema de matriz hídròfoba
Éudragit S-100 (copolímero da ácido metaonltco)	USP-NF	Polímero de sistema de matriz hídròfoba
Koiiidcn SR (Polívinií acetato de pirroiidona	USP-NF	Polímero de sistema de matriz hidrófoba
Lactose Past Flo (Monoidrato de lacto- se)	USP/EP/JP	Carga/Diíuenla
Estearato de magnésio (não bovino)	USP/EP/JP	Lubrificante
Plasdone K29/32 (Povidone, polivinil pirrolldona)	USP-NF	Aglutinante
Polietiteno glicol 8000 (polietiíeno glicol)	USP-NF	Polímero de sistema de matriz hídròfoba
Ácido esteárico	USP/EP	Lubrificante

Tabela 3: Exciplentes para uma formulação de liberação controlada utilizando um sistema de gordura-cera

Excipiente	Status de conteúdo	Função
Avicel (Celulose microcristalina)	ÜSP/EPZJP	Carga/diluente
Dióxido de silício ooloidal	USP/EPZJP	Deslizante
Emcompress (Fosfato de cálcio dibasi-	ÜSP-NF	Qarga/Diluente
Kafooí 6098 (álcool oetilioo)	USP	Retardante erodível
Kalcoi 68SÕP(cetoestearil àíccoij	USN	Retardante erodiveí
Lactose Fast Flo (Monoidrato de lacto- se)	USP/EP/3P	Carga/Diíuente
Estearato de magnésio (não bovino)	USPZEPZJP	Lubrificante
Prosolv SMCC 90 ácelulcse microcris- talína silicificada)	USP-NF/EP	Carga
Ácido esteárico	USP/EP	Lubrificante

Tabela 4: Èxcipleritas para uma formulação de liberação controlada utilizando um sistema de matriz hidrofílíca/hidrófoba

Excipiente	I Status de conteúdo	Função
Ethocel (Eli celulose)	i USP-NF

Eudregá RSPO (copolímero de ácido metacriltoo)	LJSP-MF	Polímero de sistema de matriz hidròfoba
Eudragit S-1OQ (copolímero de ácido metacniloo)	USP-NF	Polímero de sistema da matriz, hidrófoba
Koílidon SR (acetato de polivinila)	USP-NF	Polímero de sistema de matriz hidrófoba
Methocel E4M Premium (Hidroxipropil metil celulose, grau de liberação controlada)	USP	Polímero de sistema da matriz hidrófoba
Methocel 4M (Hidroxipropil metil celulose, grau de liberação controlada}	USP	Polímero de sistema de matriz hidrófoba
Ϊ Poiiviníi plrrolidona	USP	Polímero de sistema de i matriz, hidrof&sa / aglutinam· te
Lactose Fast Flo (Moncidrato de lacto- se)	ÜSP/EP/JP	Carga/Diiueni.e
Avicel (Celulose microcristalina)	USP/EP/JP	Carga/diluente
Émccmpress (Fosfata de cálcio dibasi- cc	USP-NF	CargfoDUuonie
Dióxido de silício coluidal	USP/EP/JP	Deslizante
Estearato de magnésio (não bovino)	USP/EP/JP	Lubrificante
.Ácido ssi.eárico	USP/EP	Lubrificante

Tabela 5: Excipientes para uma formulação de liberação controlada utilizando o sistema partlculado revestido com filme

Èxcipíente	Status de conteúdo	Função
Ào-Di-Scç (croscarmelose de sódio)	USP-NF	Desintegrante
Avicei (CsOlulose microcristalina j	USP/EP/JP	Carga/diiuente
Dióxido de silício coloidal	USP/EP/JP	Deslizante
Emcompress (Fosfato de cálcic dibasico)	USP-NF	Carga/Diíuente
Explutab (Glioolato e amido de sódio)	USP-NF	Desintegrante ...............................................................................—i
Lactose Fast Ro (Monoidrato de lactose)	USP/EP/JP	Carga/Dííuente
Estearato de magnésio (não bovi- no)	USP/EP/JP	Lubrificante

Plasdone K29/32 (Povidone, poli- vinil pirroüdona)	ÜSP-NF	Aglutinante
Amido 1500 ( Amido pré-	USP-NF	Deslízante/Dasíntegrante
gelatiníxado)		—.......
Ácido esteárico	USP/EP	Lubrificante

ία

IS

Às formulações de tablete de deliberação controlada da invenção são formuladas de forma qua a forma final de dosagem apresenta várias propriedades desejáveis, incluindo, mas não limitadas a, boas características d» fabletegem {por exemplo, propriedades de escoamento, compressão, aparência, variação de peso, dureza, inabilidade, uniformidade de conteúdo e velocidade de dissolução boas}, perfis da biOdisponíbilidade bons (por exemplo, maiores do que 6h de perfil de liberação de ingrediente ativo In viva para uma formulação de liberação controlada da invenção), estabilidade sob fração s longo prazo excelente, tamanho de tablete pequeno, e fabricate efetiva em custo, simples, mas eficiente, /ts formulações de tablete de liberação controlada da invenção poderão ser feitas incorporando-se o composto de modulação de canal de íon, nu o seu sal farmaceuticamente efetiva, (colatlvamenle referido aqui como ingrediente ativo, da preferência, cloridrato de vemskalaut, dentro de um sistema de matriz, incluindo, mas não limitado a, um sistema de matriz, hídrafííico. um sistema de matriz diferente de celulose, um hídráfobico (sistema de matriz plástico), au um sistema de matnz hldrofillce/hidrôfobo; dentro de um sistema da gordura-cera; ou dentro de um sistema psrtlculado revestido por filme.

Os sistemas de matriz hidrofilíca mostram difusão uniforme e constante do ingrediente ativo a partir da um tablete preparado com um polímero de gelificeção bidrofílioo {i e.. um polímero de sistema da matriz hídrofíBca) depois que o tablete é colocado em um ambiente aquoso. A liberação do Ingrediente ativo do sistema é controlada por uma barreira de difusão de gel que é formada por um processo que usualmente à uma combinação de hidrateÇâo de gel, difusão do ingrediente ativo, e erosão do gol.

Os sistemas de matriz hidròfoba (plástica) utilizam polímeros inertes, insolúveis (l,e,, polímeros de sistema de matriz hldrõfobos) e copolímeros para formar uma estrutura <te esqueleto poroso na qual o ingrediente ativo é embebido. A liberação controlada é efetuada por difusão do ingrediente ativo através de canais e poros de umidificação capilar da matriz, e através d® erosão da própria matriz.

Os sistemas de matriz hídrofílicafhídrófoba utilizam uma combinação de polímeros hidrofílíoos e hídrófobos que formam uma matriz soíúvelünsolúvel na qual é embebido o ingrediente ativo. A liberação controlada do ingrediente ativo é através de difusão petes poros e por difusão do gol assim como erosão da matriz do tablete. Espera-se que o polímero hidrofillco retardo a velocidade de difusão do gel.

Em sistemas de gordura-cera, o ingrediente ativo é incorporado em um fundido quente de gordura-cera (l,e,, matriz retardante erodivel), solidífioads, revestida e comprimida corn exclpientes apropriados da tablete. A liberação controlada do ingrediente ativo é efetuada através de difusão pelos poros e erosão do sistema gordura-cera. A adição de um tensoatívo oomo um agente de dispersão auxilia a penetração da água do sistema para provo5 car a erosão.

Os sistemas particulados revestidos por filme incluem granulações da liberação por tempo, preparadas por processo de extrusão-esferonização ou através de processo convencional de granulação que foram revestidos por filme para produzir espécies diferentes de partículas de liberação controlada com características específicas de liberação do íngredien10 te ativo. As partículas de liberação controlada poderão ser comprimidas simultaneamente com exclpientes apropriados para produzir tabletes com o perfil de liberação controlado desejado. A liberação do ingrediente ativo é por erosão de partícula em pH ácido {gástrico) ou alcalino (intestinal).

As formulações de tablete de liberação imediata constituídas da ingrediente ativo I δ foram preparadas para fins de comparação somente, compondo-se o Ingrediente ativo oom excipientes apropriados, incluindo, mas não limitados a, cargas de liberação imediata, aglutinantes, deslizantes, desintegrantes e lubrificantes, para fornecer características de tabíetegem satisfatórias a desintegração rápida subsequente e dissolução dos tabletes.

As formulações de tablete de liberação controlada da invenção poderão ser febri20 cadas por métodos que incluem, mas não sâo limitados a, compressão direta (mistura a seco do ingrediente ativo com excipientes escoáveis, seguido por compressão), granulação úmida (aplicação de uma solução aglutinante na mistura de pó, seguido por secagem, revestimento, mistura de compressão), granulação a seco ou compactação (adensamento do ingrediente ativo ou da mistura de ingrediente ativo/pó através da formação de uma pasta ou 25 para s obtenção de grânulos escoavais, ajmpressiveís) a, granulação de gordura-cera (fundidao a quente) (embebendo o ingrediente ativo em áiceois graxos fundidos, seguido por resfriamento, revestimento, mistura e compressão), e revestimento por filme de particulados {mistura a seco, granulação úmida, tnturação, extrusao, ssferonlzação, secagem, revestimento por filme, seguido por mistura de espécies diferentes da esferas revestidas por filme, 30 e compressão)^

De interesse especial para a invenção é o método de fabricação de formulações de tabletes de liberação controlada da invenção, de tal forma que cada tablete seja composto por 100 mg, 250 mg, 300 mg, 500 mg, c-u 600 mg do ingrediente ativo. Os métodos de fabricação dastes tabletes incluem, mas não são limitados ao seguintes métodos:

a. compressão direta,

b. adensamento úmida do ingrediente ativo e amido 1500 ou Povidone K29/32 com águe purificada, seguido por secagem em bandeja até um nível de umidade de 2 - 3%, pe so/pesa< e mistura com excipientes de compressão· direta.

c, gordura-cera (fundida a quente}.

Em uma versão do método da compressão direta, a quantidade desejada do ingrediente ativo e a quantidade desejada da amido 1500. Povidone K29/32, Lactose Fast Fio.

Anhydrous Emoompress ou Carbopol 7ΐβ sac misturadas manualmente em uma sacola pequena de polisfileno (PE) ou um recipiente de polietileno de alta densidade (HOPE) do 500 ml. durante aproximadamente um minuto a então passados através de uma peneira com malha #30, A mistura resultante é então misturada com as quantidades desejadas dos excipientes restantes na formulação desejada, excluindo estearato de magnésio a ácido 10 esteárlco, durante aproximadamente 2 minutos em uma sacola pequena de PE ou um recipiente de HOPE da 500 ml. Aproximadamente 1 g da mistura resultante é então misturada som a quantidade desejada do estearato de magnésio e ácido esteárico, passada através de ume peneira de malha #30, retomada para a mistura resultante restante o ontão misturada durante aproximadamente um minuto A mistura resultante é então comprimida orn lable15 tes para um poso final de tablete de 225 mg ou 300 mg (para tabletes contenda 100 mg de ingredients ativo) ou 030 mg ou 675 mg (para tabletes contendo 300 mg de ingrediente ativo utilizando uma prensa de tabletes convencionai de trancada de tapo.

Em outra versão do método de compressão direta, a quantidade desejada do ingrediente ativo previamente peneirado (malha #40) a do amido 1500 é colocada em um vaso 20 em V de 4 quartos e misturada a 25 rpm durante 3 minutos. É adicionada na mistura resultante a quantidade desejada de Prosolv SMCC 90, (malha #30). lactose de escoamento rápido. Methocel K4M e ácido esíeárico (peneirado previamente através de ume malha #40) e a mistura resultante è misturada durante 5 minutos a 25 rpm. É então adicionado estearato de magnésia em uma quantidade igual da mistura resultante, qua é então misturada em 25 uma sacola pequena de polietileno durante aproximadamente 1 minuto, é passada através de uma peneira com malha #30 rnanualmente a è retomada para a mistura resultante. A mistura finai resultante é misturada durante .2 minutos a 25 rpm e então é comprimida em tabletes com um peso final do tablete de 630 mg eu 675 mg (para tabletes contendo 300 mg de ingrediente ativo) utilizando uma prensa convencional de tabletagem.

Em uma versão do método de adensamento úmido, a quantidade desejada de ingrediente ativo é misturada com a quantidade desejada de amido 1500 ou Povidone K 29/32 e a mistura resultante é passada através de uma peneira com malha # 30. E adicionada água purificada na mistura peneirada até que ela aícançe um ponto finai de adensamento satisfatório. A massa úmida resultante é passada através da uma peneira de malha #12 so35 bre uma bandeja e é secada a 00 * C durante 2 a 3h até ser obtido um nível de umidade de 2 - 3%. Os grânulos secos resultantes são passados através de uma peneira de malha # 20 para uma bolsa de PE pequena ou um recipiente de HOPE de 500 ml. São adicionados nos grânubs sacos peneirados ss quantidades desejadas dos excipientes restantes da formulação. excluindo estearato de magnésio e ácido eslearicc. Os conteúdos são misturados durante aproximadamente 2 minutos. Aproximadamente 1 g de mistura resultante é então misturada com es quantidades desejadas de estearato de magnésio e ácido esteárico, passa5 doa através de uma peneira de malha # 30, adicionados de voita para a mistura resultante restante e então misturados durante aproximadamente 1 minuto. A mistura finai resultante é comprimida em tabletes corns um peso final de tablete de 225 mg ou 300 mg (para tabletes contendo 100 mg de ingrediente ativo) e 630 mg ou 675 mg (para tabletes contendo 300 mg de ingrediente ativo) utilizando-se uma prensa convencional de tabletes.

Em uma versão do método da gordura-cara (fundida a quente), a quantidade desejada de gordura-cera. da preferência, um retardante erodivel escolhido de eetoestearii álcool a catil álcool, é colocado em um recipiente de age Inoxidável, o qual é então aquecido até que a cera seja oompletemunte liquefeita (i.e., se derreta oompieiamente), As quantidades desejadas do Ingrediente ativo. Lactose Fast Flo e Prosolv SMQC90 são então adicionadas na oera derretida com agitação continua e aquecida até ser completamente dispersada, Aiternativamente, semente a quantidade desejada do ingrediente ative è dispersado na oera derretida. As partículas resultantes semelhantes a grânulos são passadas através de uma peneira de malha # 20 e colocadas em uma sacola pequena de PE ou um recipiente de 500 ml de HDPE. No caso da oera derretida contendo somente o ingrediente ativo, as partículas peneiradas são misturadas com Lactose Fast Elo e Prosolv SMGC90 durante aproximadamente 2 minutos em uma sacola pequena de PE ou em um recipiente de 500 ml de HDPE.

Aproximadamente 1 g de cada mistura é misturada com as quantidades desejadas de estearato de magnésio e de ácido esteánoo.. é passada através da uma peneira da malha # 30. é retomada para a mistura, e é misturada durante aproximadamente 1 minuto. A mistura final 25 é comprimida em tabletes com pesos de 225 mg (para tabletes contendo 100 mg da ingrediente ativo) e 630 mg ou 675 mg (para tabletes contendo 100 mg de ingrediente ativo) utilizando-se uma prensa convencional de tabletes..

Em outra versão do método de gordura-cera (fundida a quente), a quantidade desejada de gordura-cera, de preferência, oetoastearil álcool· á derretida a aproximadamente 70 30 * C em um misturador ate que a cera seja liquefeita. As quantidades desejadas de Lactose

Post Fio a Prosolv SMCC90 são misturadas durante aproximadamente i minuto em uma sacola de PE com revestimento duplo e separadas. A quantidade desejada do ingrediente ativo é adicionada na cera derretida com agitação contínua e é aquecida até aproximadamente 70 ^e C até que o ingrediente ativo seja oompletamente dispersado. A mistura de exoi35 plantes é então adicionada na cera derretida com agitação e é mantida aquecida entre 40 ’

C e 60 C até a dispersão ser completada. As partículas semelhantes a grânulos resultantes são resfriadas até a. temperatura ambiente, são passadas através de uma peneira de malha # 20 e são colocadas em uma sacola de PE oom revestimento duplo. As partiauias peneiradas são então misturadas com ácida esteáríco em uma carcaça em V de 4 quartos durante aproximadamente 2 minutas a 25 rpm, È adicionado estearato de magnésio a urna quantidade iguai da mistura da ácido esteârico,. são misturadas em uma sacola pequena de

PE durante aproximadamente 1 minuto, sãs passadas através de uma peneira de malha # manuaimente, retornadas pare a mistura de ácido astoârica e a mistura final è misturada durante 3 minutos a 25 rpm. A mistura final foi comprimida em tabletes com um peso de 530 mg ou 675 mg (para tabletes contendo 300 mg de ingrediente ativo) utilizando·· se uma prensa convencional de tabletes.

Em realizações espedõcas, o composto da modulação de canal de íon é administrado em uma oo mais dosas de uma formulação de tablete, tipicamente para administração oral A formulação de tabletes poderá ser, por exemple, uma formulação de liberação controlada. Em realizações especiais, um tablete é constituída de 100, 150. 200, 250, 300, 500, ou 000 mg de um composto d® modulação de canal de ian. como α cloridrato de vernaka15 lark.

Foram descritas várias formulações administradas oralmente das campastas de modulação da canal da íon da invenção atual, par exemplo, nas solicitações de patentes americanas de número 11/832.580 e 60/953.431. Qualquer destas formulações podaria ser utilizada de acorda oom a invenção atual Em uma realização, uma formulação constituída 20 do composto de modulação de canal de lon e pelo menos um polímero de sistema de matriz hidrofílica a escolhido do grupo que consiste de; carbomaro. maltodextrina, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil celulose, e polloxoaaeíata.

Em uma ceda realização, o composto de modulação de canal de ton é administrado em uma formulação de tablete de liberação controlada constituída de uma quantidade tera25 peutícamente efetiva do composto de modulação de canal ou um sai farmaceuficamenta aceitável do mesmo e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em uma realização, o excipíente fam^aceuticamante aceitável é um polímero de sistema de matriz Ndrofilica escolhido do grupo consistindo de carbomera, maltadextrina. hidroxietil celulose, hídraxipropii celulose, hidroxipropil metil celulose, e poiioxoacetsfo.

Em várias realizações, uma formulação de tablete é constituída por cerna de 20 mg a cerca de 500 mg do composto de modulação de canal de íon. Em realizações relacionadas. o tablete é constituído por cerca de 50 mg a cerca de 300 mg de composto de modulação de canal de íon. Em uma realização, o tablete è constituído por cerca de 100 mg a cerca da 300 mg do composto de modulação de canal de lon. Em realizações especificas, o table35 te é constituído por coroa de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 260 mg, cerca de 250 ma, ou cerca da 300 mg do composto de modulação de canal de ion, como por exemplo, o cloridrato de vemakaiant. Em outras realizações relacionadas, o tablete é constituído por cerca de 500 ou cerca da 600 mg da aampasta de modulação da canal da Ian.

Ere uma realização especifica, a formulação de tablete de liberação controlada é constituída por. cerca de 300 mg de cloridrata de vemakalant; cerca de 120 mg de hidraxipropil metil celulose; cama da 30 mg de amido pré-geíalinlzado; eeroa de 90 mg de celulose mismcristaiiaa silicificada; cerna de 81 mg de manoidrato da lactose; cerca da 4,5 mg de ácido esteárico; e cerca de 4,5 mg de estearato de magnésio.

Em uma realização especifica, a formulação de tablete de liberação controlada é consbiaida por: cerca de 250 mg de cloridrato de vernakalant; cerca de 100 mg de hidroxl· propil metil celulose; oeroa d© 25 mg de amido pré-geletinlsado: cerca de 75 mg d® celulose microcristalina silíoificada; cerca de 67,5 mg de monoidrato de lactose; cerca da 3,75 mg de ácido esteárioo; e cerca de 3,75 mg de estearato de magnésio.

Em uma realização especifica, a formulação da tablete de liberação controlada è constituída por; cerca de 500 mg de cloridrato de vernakalant; oeroa de 200 mg de hidróxipropil metil celulose; cerca de 50 mg de amido pré-gsiatmisado; ourou de 150 mg de celulose microcristalina silicificada: cerca de 135 mg de moncidrato de lactose; cerca da 7,5 mg de ácido esteárico, e cerca de 7,5 mg de estearato de magnésio.

Em uma realização especifica, a formulação de tablete de liberação controlada ê constituída par: cerca de 200 mg da cloridrato de vemakalant; cerca de 80 mg de hídroxipropií metil celulose; cerca da 20 mg de amido prè-gelatinisedo; oeroa de 60 mg de celulose microcristalina silicificada; cerca de 54 mg de monoidrato de lactose; cerca de 3,0 mg de ácido esteárico; e cerca de 3,0 mg de estearato de magnésio.

Em cortas realizações, o excipiente farmacêutica monte aceitável é um retardante arodivel escolhido da grupo consistindo de cetíi álcool ou aetoestearií élaaol.

Em uma realização especifica, a formulação de tablete da liberaçãa controlada é constituída por: aoraa de 300 mg de ctoridrato de vornakaiant: cerca de 150 mg de cetuestearii álcool; cerca de 105 mg de celulose microcristalina silicificada; cerea de 111 mg de monoidrata de lactase; cerca de 4,5 mg de ácido estoárion; e cerca de 4.5 mg da estearato de magnésio. Em realizações relacionadas, a formulação de tablete de liberação ooútroiadã é constituída por cerca de 200 ou cerca de 250 mg de cloridrato de yernakalant s uso de outros excipientes na mesma proporção, conforme indicado para a formulação de 300 mg da cloridrato de vernakalant.

Em certas realizações, o composto de modulação de canal de íon é .administrado em uma formulação de tabieie de liberação prolongada constituída por uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de modulação de canal de íon, ou um saí farmacêutica- mente aceitável da mesmo, e um ou mais excipientes farmacêutica mente aceitáveis, incluindo, par exemplo, carbomero, hidróxi etil celulose, hidroxipropil celuiase, ou hidroxiprapil metil celulose.

Em urns realização espedãca, a formulação de tablete de liberação prolongada é constituída per: cerca de 300 mg d® cíoridrato de vernakalant; cerca de 323 mg de hidróxipropsl metil celulose; cerca de 70 mg de fosfato dí-cálàoo anidro; cerca de 7,0 mg de estearato da magnésio. Em realizações relacionadas, a formulação de tablete de liberação contro5 lada à constituída por cerca da 200 ou cerca de 250 mg de dorldraio de vernakalant e use d® outros exclpfentes na mesma proporção, conforme indicado para a formulação de cloridrato de vernakalant de 300 mg.

Em realizações específicas, a invenção atual apresenta formas de dosagem unitária de oloridrato de vernakalant. incluindo formas de dosagem unitária compostas de cerca de 10 150 mo._; cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg, cerca de

500 mg, eu cerca da 600 mg de clorldrato de vernakalant..

Composições descritos aqui como “contendo um composto da fórmula (I), (H) ou (i11} incluem composições que contem mais de um composto da formula (I), (II) ou (III)

Quando utilizado para referir-se a um valor, o termo cerca de inclui o valor indica15 do..

Os exemplos seguintes sâo apresentados como uma orientação para auxiliar a prática da invenção e não se destinam a ser uma limitação do escopo da invenção,

EXEMPLQJ,

FARMACOCINÈTICA (PK), SEGURANÇA, E TOLERABILIDADE DO CI.ORiQR.A20 TO DE VERNAKALANT ADMINISTRADO ORALMENTE

Foi conduzido um estudo clínico da fase l para demonstrar a PK, segurança, e tolerabilidade do clorídrato de vemakalant, administrado oraimenta durante sete dias de dosagem repetida dentro de um regime de doses crescentes. O estudo examinou estas parâmetros em 40 voluntários saudáveis com genótipe como metabollzadores extensos de CYP2DE 25 e 15 com genétipo come· metaboíizadores pobres de QYP2Q6.

Descobriu-se que o cleridrato de vernakalant administrado oralmente era seguro e bem tolerado em todos os níveis de dose. Aumentos proporcionais da dose em níveis de plasma do cloridrato de vernakalant e seus metabolites foram vistos com níveis constantes de plasma alcançados dentro de 3 - 4 dias. A dose máxima administrada durante 7 dias foi 30 de 000 mg duas vezes por dia (1.803 mg-dia), produzindo níveis de sangue de clondmto de vernakalant que se aproximaram dos níveis de pico no sangue, demonstrando ser efetivos para a conversão da flbrilação atrial através de administração intravenosa A formulação oral de liberação controlada produziu níveis prolongados do fármaco no sangue durante um intervalo considerado adequado para a terapia oral de uso crônico.

Todos os eventos adversos emergentes do tratamento eram suaves, exceto para dois indivíduos que apresentaram coceira moderada e formigamento na pele. Não houveram eventos adversos sérios. Não foram encontradas alterações clinicamente relevantes em laboratório clínico, sinais vlteis. ou medições ECG. O intervala QT da Unha de referência (413 ±19 ms) era Inalterado (408 ± 25 ms) quando medido em níveis de plasma de Cmax depois de 7 dias de tratamento com 900 mg de cloridrato de vernakaiant, duas vezes por dia. O cloridrato de vernakaiant parecia ser bem tolerado em indivíduos tratados durante 7 dias com doses de até 900 mg duas vezes por dia.

EXEMPLO 2

ABSORÇÃO ORAL DO CLORIDRATO DE VERNAKAIANT

A biodisponibilldade oral do doridrato de vernakaiant foi demonstrada em um estudo de avaliação da dose crescente, duplsmente cega, controlada por placebo, aleatória, 10 prospective. em um total de 24 indivíduos voluntários humanos saudáveis. Os primeiros 8 indivíduos ficaram em jejum durante a noite e foram escolhidos aleatoriamente para receberem placebo (n~2) ou 5 mg/kg p,o. de cloridrato de vernakaiant (n»6), Um segundo grupo de 8 indivíduos alimentados foi avaliado com a mesma desse fn~6) ou placebo (n~2), e um terceiro grupo de 8 indivíduos foi colocado em jejum e escolhidos aleatoriamente para recebe15 rem placebo (n-2) ou 5 mg/kg p.o. de cloridrato de vernakaiant (n~8). Um segunda grupa de 8 Indivíduos alimentados foi avaliado com a mesma dosa (n~6) ou placebo (n~2), e um terceiro grupa de 8 indivíduos foi colocado em.jejum e escolhidas aleatoriamente para receberem placebo (n-2) ou 7,5 mg/kg p.o. da cloridrato de vernakaiant (n-6).

O cloridrato de vernakaiant mostrou uma absorção rápida e extensa após uma só 20 dosa arai em ambas as indivíduos em jejum e alimentadas. A maioria das indivíduos atingiu os níveis máximas de plasma (Cmax) dentro de 30 - 80 minutas do recebimento da dose. A. Cmax em voluntárias em jejum foi de 1.8 ± 0,4 pg/ml depois de 5 mg/kg p.o. e 1,9 ± 0,5 pg/ml depois da 7,5 mg/kg p.o. Em voluntários alimentadas, a Cmax era de 1,3 ± 0,7 pg/ml depois de 5 mg/kg p.o, A biadísponíbilídade oral calculada utilizando-se os dados i.v. anterio25 res ara de 71 ± 21%, 58 ± 19%. a 69 ± 50%, raspectivamente, nos grupos, Não haviam diferenças significativas (ANOVA) na Cmax, Tmax, ou biodíspanibilidade entre os grupas.

Todas aa eventos adversos taram transitórios e suaves e somente 5 foram considerados possivelmente relacionados com o fàrmsco (3 indivíduos), Não houveram alterações significativas nos testes clínicos da laboratório, sinais vitais, intervalos ECG, eu qualquer 30 descoberta aHuiaamsnte significativa nos registras Halter,

O ctondrato de vernakaiant foi rapidamente a extensamente absorvida até níveis terapêuticos de plasma após a administração orai em homens, indicando que uma formulação oral de cloridrato de vernakaiant podería ser utilizada para a prevenção oral crônica da arritmia, incluindo a fibríiação atrial.

EXEMPLCB

Q CLORIDRATO DE VERNAKAIANT EVI TA A RECORRÊNCIA DE FIBRILAÇÃO ATRIAL APÓS A CARD IO VER SÃO

Foi demonstrada e segurança. toterabll idade, e eficácia a curta prezo do cloridrato de vernakalant em indivíduos humanas oom fianiação ateai prolongada (AF) em um estudo de aumento de dosagem, oonirolado por placebo, de centros múltiplos, duplamente cege, aleatório..

221 indivíduos com AF sintomático (72h - 6 mesas de duração) foram escolhidos aleatóriamenta para o placebo ou para o cloridrato da vernakalant durante atè 28 dias (es~ íratificados para o uso ACE-I ou ARB básico). No Tier 1, os indivíduos receberam 300 mg de cloridrato de vernakatant b.i.d. ou de placebo, e no Tier 2, receberam 600 mg de doridrato de vernakalant b.i.d. ou placebo. A dosagem foi iniciada em hospital e se requerido s carêí10 aversão foi executada no terceiro dia. Um total de 171 indivíduos foram cardíovertides com sucesso e continuaram no estudo com visitas semanais da acompanhamento. A eficácia foi avaliada como a ausência de recorrência de AF no ECG semanal e na monitoração transtelefonica durante o estudo.

Um total de 73 indivíduos receberam placebo e 71 a 75 indivíduos receberam 380 15 mg bid. e SOOmg b.i.d de cloridrato de vernakalant, respectívamente. Os demográficos eram geralmente comparáveis entre os grupos. Da um modo gerai. 63,3% dos indivíduos eram do sexo masculino, 47.5% tinham > 65 anos, 33,9% tinham uma história de falha cardíaco congestive, e 44.3% fínham um ou mais episódios anteriores de AF. A duração do episódio AF inicial fól de 73 ± 48 dias, .As medicações principais concomitantes usadas In20 clulram ACE-4/ARBa (58%) e beta-bioqueadores (78%). Não foi observado nenhum efeito no intervala QTc (figura 2). Nos grupos de placebo, 57% dos indivíduos tinham uma recorrência de AF guando comparados com 39'% de indivíduos oom o grupo de 300 mg b.i.d. de oloridrato de vernakalant (Teste Log-rank p~ 0,04-8), e 39% dos indivíduos no grupo dei 600 rqg b.i.d. de cloridrato de vernakalant ( teste Log-rank p™ 0,068} (figura 3).

Do início da dosagem até o finai do período de 30 dias de acompanhamento, ocorreram séries eventos adversos em 8% de indivíduos de placebo, 10% de indivíduos com de 300 mg b.i.d de cloridrato de vernakalant, e 11% da indivíduos com 600 mg b.i.d.. de ctoridrato de vernakalant. Os aventas adverses mais comumente relatados (> 5% e em uma incidência maior em indivíduos com cloridrato de vernakalant do que em indivíduos som pia30 cebo) era bradicardia, bradicsrdía do sinus, e btoqueamento AV do primeira grau. Ocorreu uma morte devido à Ml. considerada não relacionada com o fármaco. Não foram observados Torsades de Pointes.

Este estudo demonstrou que o cloridrato de vernakalant reduziu a recorrência do AF a curto prazo.

EXEMPLO 4

O CLORIDRATO DE VERNAKALANT EVITA A RECORRÊNCIA DE FIBRILAÇÀO ATRIAL EM ATÉ 90 DIAS

Foi demonstrada a segurança, toterabilidade. farmacocinética, a eficácia preliminar do cloridrato de vernakalaní (orai) durante 90 dias de dosagem em pacientes com flbrilaçac atoai sintomática prolongada (AF; duração da AF > 72h a < 6 meses) em um estudo de variação de dose, controlada por placebo, duplamente cego, aleatório. Este estudo demonstrou 5 estatisticamente a eficácia significativa para o grupo de pacientes que receberam 600 mg b.l.d. (oral) da cloridrato de vemakalant quando comparado com placebo. Os dados de segurança da análise intermediária também sugeriram que o cloridrato de vernakalant (oral) era bem tolerado na população de pacientes com AF estudada durante este período de dosagem.

Os tebístes d® cloridrato de vemakaíant (oral) foram preparados a partir de uma mistura da substância do fármaco de cloridrato de vernakalant com excipientes de tablets, incluindo celulose microcristalina sliicificada. hidroxipropil metil éter celulose (Hypromeilose ou HPMC), amido pte-gelatinisado, monoidrato de lactose, ácido esteàrlco, a estearato de magnésio. Os tabletes foram comprimidos como múltiplos em peso de uma fórmula comum, para a produção de urna substância do fârmaco de cloridrato de vemaxalant de 150 mg, 200 mg, ou 300 mg/tablete. Para fins dos materiais do teste clínico seco, os tabletes foram encapsulados em carcaças de cápsula de gelatina branca opaca. As cápsulas contendo os tabletes de 150 e 200 mg receberam uma cerga da monoidrato de lactose para terem pesos de cápsula aproximadamente semelhantes ao longo das concentrações oa dose. A comgo20 siçao dos tabletes de cloridrato de vemakalant (oral) é mostrada na tabela 6. A composição dos tabletes encapsulados de clondteto de vernakaiant (oral) é mostrada na tabela 7,

Tabela 6.. Composição das tabletes de cloridrato de vernakatent (oral)

Componente	Referencia ao Standard de qualidade	FuriÇáo	Quantidade por tablete de 150 mg (mg)	Quantidade por tablete de 200 mg (mg)	Quantidade por tablete de 300 mg (mg)
Cloreto de vernakalant	Standard próprio	Substancia do farmaco	150.0+	200.0+	300.0+
Amido prégelatinizado	NF/Ph.Eur.	Carga	15,0	20.Ó	30.0
Celulose microcristalina sliicificada	Standard Próprio	Carga/diluente	45.0	60.0	9C.G
Monoidrato de lactose	NF/Ph.Eur,	Carga/Diluente	40,5	54.0	81.0
HPMC, K4M	USP/Ph.Eur.	Polímero de	80,0	80.0	..............1200 .........

Grau CR Prêmio	matriz hidrofl· ..... ........3110333' ........sss		.........................................
Ácido estea- rlco	NF/Ph.Eur,	Lubrificante	2,25	3.0	4.5
Estearato de magnésio (não-bovino)	NF/Ph.Eur.	Lubrificante	2.25	3.0	4.5
Total			315.0	420.0	630.0
Tabela 7. Composição dos tablet	es de cloridrato de vernakalant enoapsulado (oral)

Componente i	Referencia ao Standard de qualidade	Função	Quantidade por tablete de 150 mg J:	Quantidade por i tablete de 200 i mg	Quantidade por tablete de 300 mg
Tabletes de i	Standard	Produto da	1 ^>333333333333333333 3333333333333333	1 i 5555555555555555555551......3333333333 hrhhc	1 '
cloreto de i	prdprio	fármaco	3 3 3 3 3 3 3_:._:3 3 3 3.....3333333333333: \|U333333T	3 3 3 3 3 3 3 3 3 .:._:.:._:3 ,_:._:3 3 3 3 ._???:3 3 3 3
vernakalant i
(oral) i
cada i			........................................	...............................................;.
Monoid rato i	NF/Ph.Eur.	Car-	237.0	173.0	llll\|iÍÍÍf3llll\|:
de lactose i		ga/ Diluente
(mg) \|				:33333333333333333333.333333333333333333333333$:
Carcaça de i	Grau	Agente	l· 3	1	i
cápsula de i	farmacêutica	nego
gelatina rigi- j				333333333333333333\|:
da opaca, i			$33333333333333 333333333>3>3;3>3	333333333333333333\|: 333333333333333333333333333333333333333333333 3$:
branca i

t Poderá ser ussda uma mistura de gelatinas e farmacêuticas; quando é usada a gelatina bovina, Ma é processada alcalina, grau farmacêutico, em total arxmdo com todos os req u Isitos reg ul atôrlus farmaoê uticos.

4 Usada somente em dusagens com concentrações de 150 mg e 200 mg.

Os indivíduos oom AF prolongada foram escolhidos aleatoriamente para placebo ou cloridrato de vernakalant por um período de até 90 dias. Os indivíduos tratados oom cioridrato de vernakalant receberam 150 mg hi.d., 300 mg b-i.d., ou 500 mg b.i.d. Depois dos primeiros três dias, os pacientes que ainda estavam com fibdlaçao atrial foram oardioconverti10 dos eletricamente. Os pacientes cardioconvertidos com sucesso continuaram a receber vernakalant (oral) ou placebo durante o restante do leste de 90 dias e foram monitorados durante todo o período de dosagem.

Uma análise Kaplan-Meier das 443 pacientas incitados no estado demonstrou um beneficie de eficácia significativo para o grupo com dosagem de 500 mg b.i.d. quando comparado com o de placebo (dois lados, p< 0,05). O tempo médio para a recorrência de fibrilação atrial era maior do que 90 dias para o grupo do dosagem de 500 mg b.i.d.. comparado 5 com 39 dias para o grupo de placebo. 52% de pacientes no grupo de dosagem da 590 mg b.i.d. (n~110) completaram o estado em ritmo normal do coração em comparação com 39% de pacientas que recebiam piaoebo (n~ 118). A análise de- eficácia intermediária para os grupos de dosagem de 155 mg b.i.d. (n~ 115) e de 300 mg b.i.d. (n~ 68) não atingiu sigaificância estatística no tempo da 90 dias.

Os dados da segurança para todos os grupos de dosagem sugaram que o vemakalant (orai) era bem toterado dentro da população de segurança intermediária (837). que inclui pacientes escolhidos aleatoriamente que não entraram na fase de manutenção dc estudo. Durante o período de dosagem em análise, não havia nenhuma diferença na incidência de eventos adversos sérios entre os grupos da tratamento. Os eventos adversos sérios polo tencialrnente relacionados com o fármaco ocorreram em 1% de pacientas de placebo.. 2% de pacientes nu grupo de dosagem da 150 mg b.i.d., 5% de pacientes no grupo da dosagem de 350 mg b.i.d., e 1% dos pacientes no grupo de dosagem de 505 mg b.i.d. Não houve nenhum caso de Torsades de Pointes relacionados com o fáanaco, uma arritmia bem caracterizada qua e um efeito colateral ocasional de alguns fármacos anti-arrltmícos atuais. Mau30 ve duas mortas durante este período, ambas não relacionadas com o cloridrato de vernakalant (oral), constituídas da um paciente no grupo de dosagem de 150 mg b.i.d. que morreu de câncer cervical no dia 79, e um paciente no grupo de placebo, que morreu no dia 86 depois da sofrer um infarto isquêmico.

EXEMPLO 5

FORMULAÇÃO DE TABLETE DE LIBERAÇÃO CONTROLADA DE 100 MG

SISTEMA DE MATRIZ HÍDROFÍLICA

Uma formulação de tablete de liberação controlada da invenção composta de 100 mg do ingrediente ativo em um sistema de matriz hidrofilíca é preparada pelo método de compressão direta. Nesta formulação, o ingrediente ativo, cloridrato de vernakalant, á misto30 rado com amido 1500 em uma sacola pequena de polietileno ou em um recipiente de 500 mi de HDPE durante aproximadamente um minuto, e então è passado através de uma peneira de maiba # 30. A mistura peneirada è então transferida para a sua sacola original de polietiíeno juntamente com Prosoiv SMCC 90, Lactose Fast Flo a Methocel K4M e misturada durante dois minutos. Uma porção (por exemplo. 1 g) desta mistura é então misturada com 35 estearato de magnésio e ácido esteáríco em uma sacola de polietileno, é transferida de volta para a mistura volumosa através de uma peneira de malha # 30 e é misturada durante 1 minuto. Os tabletes poderão ser comprimidos com uma punçâo adequada. Esta formulação.

a formulação hidroflliea #100-1. é descrito na tabela 8 abaixe.

Tabela S: formulação hidrofílica #100-1 d® 100 mg

Ingrediente	Mg/tablete	% pfo	Peso (gr)
Ingrediente ativo	100.00	33.33	5.00
Ãmíde 1500	15.00	5 00	0,75
Prosuiv SMCC 90	45.70	15.23	2.29
Lactose Fast FM	91.30	30.43	4.57
Methocel K4M	45.00	15.00	2,25
Adde esteárico	1 50	o.so	0.08
Estearato da magnésio	1.50	0.50	0.,08
Peso total do tablete (mg) ..................................................................................................	300.00 .......................................................	100.00	155.00

.EXEMPLO.6

FORMULAÇÕES DE TABLETE DE LIBERAÇÃO CONTROLADA DE 100 MG

SISTEMA DE MATRIZ HIDROFÍLICA

A tabela 9 seguinte apresenta ama formulação de tablete de liberação controlada da invenção, constítuida de 100 mg dc ingrediente ativo. clondrato de vernakalant, em um sistema da matriz hidrcfillca. Esta formulação foi preparada pelo método de compressão direta apresentada aqui utilizando Methocel K4M grau de liberação controlada cama o agen10 te de liberação controlada.

Tabela 9: Fcrmuiaçãc hidrofílica de 100 mg

	Formulação Hidrofílica #100-2	.....................
i Ingredientes	mg/tablete
L........................................................	100.00
i Methocel K4M	40.00
I Amide 1500	10.00
j Prasclv SMGG90	32.00
i Lactose Fast Fla	4Õ.0Q .............................................................................................................^....................^.....................................................................................................
í Ácido esteárica	\|\|\|\|\|\|\|\|\|\|\|\|\|\|\|\|\|\|sg^^
i Estearato de magnésia (não bovina)	1.59
i Peso to tai do tablete (mg)	225.00 ,. .. ,. ...... ...... ·. ...........:

A formulação hidrofílica #100-2 também foi preparada pelo método de adensamento úmido descrito aqui.

EXHMOOZ

FORMULAÇÕES DE TABLETE DE LIBERAÇÃO CONTROLADA DE 30D MG

SISTEMA DE MATRIZ HIDROFÍLICA

A tabela 10 seguinte apresente uma formulação de tablete de liberação prolongada da invenção, composta de 300 mg do ingrediente ativo, cloridrato de vernakaiant, em um sistema de matriz hidrofílica. Este formulação foi preparada através de compressão três vezes do peso da formulação bídrofílice #100-3.

Tabela 10: Formulações hidrofillcas da 300 mg

	Formulação HldrofiUca #300-1
Ingredientes	mg/feblete
Ingrediente ativo	300.00
Methocel K4M	120.00
Amide 1500	310.00
Prosolv SMCC90	w
Lactose Fast Flo	120.00
Acids ssteárico	4.50
Estearato de magnésio (não bovino)	4.50
Peso total do tablete (mg)	075.00

EXEMPtOS

FORMULAÇÕES DE TABLETE DE LIBERAÇÃO CONTROLADA DE 300 MG

SISTEMA DE MATRIZ HIDROFÍLICA

A tabela 11 seguinte apresenta uma formulação da tablete de liberação controlada 10 da invenção composta de 300 mg do ingrediente ativo, cloridrato de vernakaiant, em um sistema de matriz hidrofilica. A formulação hidrofilica #300-2 foi preparada reduzindo-se o peso calculado do tablete de 675 mg da formulação hidrofilioa #300-1 para 630 mg< reduzindo-se a quantidade de Lactose Fast Flo a de Prosoiv SMCC 90.

Tabela 11: Formulação hidrofilica de 300 mg

\| Formulação \| Hidrofilica I #300-2
Ingredientes		mg/tabtete
ingrediente ativa	<.............	300.00
Methocsl K4M		120.00
Amido 1500		30.00
Prosoiv SMCC90	Issst Utils	90.00
Lactose Fast Flo	I	Β1Λ
Acido esteánco	........... ^.......... 5	4.50

I Estearato de magnésio (não i bovino)	4,50
ΐ Peso teta I d o tablete (mg i	630.05
EXEMPLQJ.

FORMULAÇÕES DE TABLETE DE UBERAÇÀO CONTROLADA DE 100 MG SISTEMA DE MATRIZ HIDRCFlLlCA (DIFERENTE DE CELULOSE)

A íabeia 12 seguinte apresente três formulações de liberação controlada da inven5 ção, compostas da 100 mg do ingrediente ativo, cloridrato de vernakalant, em um sistema de matriz hidrofííica (diferente de ceiuicsei. As formulações hidrofílicas #100-1 e #103-3 (diferentes de ceiuiose) foram preparadas pela método de compressão direta, A formulação hdrofiiíca #100-2 (diferente de celulose) foi preparada pele método da adensamento úmido descrito aqui, onde o ingrediente ativo e o amido são misturados com água, seguido por 10 secagem e mistura com os exciplentes de compressão direta. As três formulações tinham pesos de tablete de 225 mg.

Tabela 12: formulações hidrofílicas de 100 mg (diferentes de celulose)

	Formulação Hidrofiiica (Não-oelulose) #100-1	Formulação Hidmfiltea (Não-celuiose) #100-1	Formulação Hidrofilica (Néc-celutosa) #100-1
Ingredientes	mgZteòlete	mg/tablete mg/tabiete
Ingrediente ativo	106.06	100.00	100.00
Amido 1500		10.00	10.00
Prcsolv SMCC90		32.00	...................................... 39.50 ...........................................................^......................................................
Lactose Fast Flo	..M	46.25	50.00
PolieNsno glicol	45.00
Carbopol 97 IP		33.75	oj33;333333333)*3j33333333^
Polyox WSR 1105		)çççç)çyy\|)çyyç^	22.50
Anhydrous Emcom- press	27.50
Eudragit RS PO	15.75	ÇçÇçÇçÇçÇçÇçÇçÇçÇ<:<*<ÇçÇçÇçÇçÇçÇçÇçÇçÇç^:
Ácido esteárico	1.50	1.50................	1.50
Estearato de magnésio (não bovino)	1,50	1.50	1 50
Peso total do tablete s®	225.00	225.00	226,00
A formulação hx	rofiiica #100-2 (diferente de celulose) também foi preparada pelo

método de compressão direta descnto aqui.

EXEMPLO.1Q

FORMULAÇÕES DE TABLETE DE LIBERAÇÃO CONTROLADA DE 300 MG

SISTEMA DE MATRIZ HIDROFÍLICA (DIFERENTE DE CELULOSE)

A tabela 13 seguinte apresenta uma formulação de tablete de liberação controlada da invenção, composta de 300 mg do ingrediente ativo, daridrato de vemakaiant, am um sistema de matriz t?idrofílica (diferente de celulose), A formulação hidrofílica #300-1 (diferente de celulose) foi preparada por compressão de três vezes o peso calculado da formulação hidrofílica #100-2 (diferente de uefoíose) depois da redução da peso final calculado do tablete de 675 mg para 630 mg_: através da redução das quantidades de Prosolv SMCC 90, Lactose Fast Fie e Carbopal 71G presentes na formulação finai.

Tabela 13; Formulação hidrofílica (drferente de celulose) de 300 mg

	Formulação Hidrofílica #300-1
ingredientes	mg/tablete
ingrediente ativo	300.00
Amido 1500	30.00
Prosolv SMCC00	00.00 .
Lactose Fast Fla	105.00
Carbopal 37IP	96.00
Ácido esteàrico	4.50
Estearato de magnésia (não bovina)	1O
Peso total do tablete (mg)	630.00

feXgMPLQJl

FORMULAÇÕES DE LIBERAÇÃO CONTROLADA DE 100 MG

SISTEMA DE GORDURA-CERA E SISTEMA DE MATRIZ HIDRÒFDBA

A labels 14 seguinte apresenta formulações de tablete de liberação controlada da invenção compostas de W0 mg do ingrediente ativo, cforldrato de vernekaiant, em um sistema de matriz hídràfcbu nu em um sistema de gardure-ttera (fundida a quente), Estas formulações taram preparadas pelos métodos apresentados aqui. A formulação de sistema de matriz hidrafiiíca preparada no exemplo 1 é mostrada somente para fins de comparação.

Tabela 14; Formulações de liberação controlada de 10G mg

	Farmulaçãa Hidráfaba #W0-l**	Farmulaçãa Gardura-aera #wo-r*	Fo rmui&çãa ted ref Ilica #100-t*
Ingredientes	% p/p	% p/p	% p/p
Ingrediente ativa	44.44	44 44	33.33

Methocel K4M	*	15.00 ....................................................................... ....................................^;
Cfetil âkteol	..........................................................	22.22
Etil celulose .......................................................................	8.80 .......................................................	........
Kollidon SR	31. Ti	*	// d<*.....
Amido 1500		ii.................... d*...............................	5.00
Prosclv SMCG90		15,56	15.23
Lactose	14.22	15.44	30.43
Ácida esteárico	0.67	0.57	0,50
Estearato de magnésio (não bovino)	0.67	0.87	0.50
Total	100.00	100.00	100.00 ____________________

peso do tabfete; 300 mg peso do tablete: 225 mg

EXWL0J1

FORMULAÇÕES DE LIBERAÇÃO PROLONGADA DE 105 MG

SISTEMA DE MATRIZ HiDRÔFOSA

A tabela 15 seguinte apresenta formulações de tablete de liberação controlada da invenção, compostas de 100 mg do ingrediente ativo, cloridrato de vemakafent, em um sistema de matriz hldrófobo. A formulação #100-2 hidrófoóa e a formulação #100-3 hídrófobe foram preparadas utilizando-se Kollidon SR e EttHceilulose Standard 4 como os agentes de 10 liberação controlada. A formulação hldrõfoba #100-4 foi preparada utilizando-se Kollidon SR e Eüdraglt RS PO como es polímeros da liberação controlada. As três formulações foram processadas pelo método de compressão direta apresentado aqui.

Tabela 15: formulações hidrófobas de 100 mg

	Formulação l-iidrõfoba #100-2	Formulação Hidrófoba #100-3	Formulação Hidrófoba #100-4
Ingredientes	mg/tabiete	mg/tabíete	mg/tablete
Ingrediente ativo	100.00	100.00	WÕ.ÕO
Etil celulose	20.00	20.00	......................... Á idddd-imiddPdtiddddditib;
Kollidon SR	70.00	70.00	45,00
Amide 1500	32.00	32.00	7 iid pi; iiiiiiiiiiiiii iiiiiiiii;iiiiiiiiiiiiiifediiiiiiiiii;i;iiiii;i;i;i;i;i;i;i;i;i;iii;_:diii^::
Anhydrous Emcompress	<<<<<< <<>*<<< .<<<:
Eudragit RS PG	r b^:: dçb H ^:::::: <<	d ........ -*d................ d......ii	45.00
Prosoiv SMCCÕ0		15.56
Ácido esteãrico	1.50	1.50	1.50

Estearato de magnésia	1,50	11^10..................................... s	1.50
Peso Talai do tablete	225.00	225.00	225,00
fmg)

A tabela 18 seguinte apresenta uma formulação de tablete de liberação controlada da invenção, composta de 100 mg de ingrediente ativo, doridrató de vernakalant, em um sistema de matriz hídrdfobo, Esta formulação hidrófobas #100-5 foi preparada pelo método de adensamento úmido.

Tabela 16; Formulação hidrdfoba de 100 mg

	Formulação hídrá- foba #100-5
ingredientes	mg/tebíele
ingrediente ativo	ϊοο.οο
Povidone K 29/32	11.00
Kollidan SR	60.00
Anhydrous Emoomprese	31.00
Eudragit RS PC	o
Ácido esteàrlca	1.50
Estearato de magnésio	1.50
Peso total de tablete (mg)	225.00

emÉtoiI.............................................................................................................................................”

FORMULAÇÕES DE LIBERAÇÃO CONTROLADA DE 100 MG

SISTEMA DE MATRIZ HIDRQFÍLICA/HIDRÓFOBA

A tabela 17 seguinte apresenta uma formulação de tablete de liberação controlada 10 da invenção, composta de 100 mg do ingrediente ativo, cloridrate de vernakalant em um sistema de matriz hidrafílics/hldráfoba. A formulação #100-1 hidrafílica/fiidrófaba foi preparada utilizando-se maltodextrina como o agente hidrufebo e Carbapol 71G cume o agente de liberação controlada hidrofílico. A formulação foi preparada utilizando-se o método de compressão direta apresentado aqui.

Tabela 17; Formulação hidrofílica/hídràfoba de 100 mg

i Formulação i H id rof ii ica/hidréfoba \| #100-1
Ingredientes	i mg/tsblete
Ingrediente ativo	í 100,00
Lactose Fast Flo	\| 9.00

Carbopol 71G	11.00
Anhydrous Emcompress	39.50
Povidone K29/32	10.00
Maltadextrina	22.50
Ãoido esteà.rico	1.50
Estearato de magnésio	1.50
Pose total da tablete (mg	225.00

A tabela 18 seguinte apresente uma formatação de tablete de liberação controlada da invenção, composta de ICO mg do ingrediente ativo, cloridrato de vernakalant.. em um sistema de matriz hidrofiiioa/hidréfobas. A formulação #100-2 hldrofílica/hidròfoba foi preparada utilizando-se o método de adensamento úmido apresentado aqui e Kollidon SR e Eu5 draglt RS PQ como o seu agente da liberação controlada hldròfobo principal e Methocel K4M como o seu agente de liberação controlada hídrofOloo.

Tabela 18; Formulação hidrofíiicafhidròfoba de 100 mg

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------	Formulação H id rof i lica/h id rófoba #100-2
Ingredientes	mg/tabiete
ingrediente ativo	100.00
Methocel K4M	1100
Kollidon SR	50,00
Anhydrous Emcompress	30.00
Povidone K2.9/32	11.00
Eudraglt RS PO	20.00
Ãoido esteárico	1.50
Estearato de magnésio	1.50
Peso total do tablete (mg)	225.00

«ao

FORMULAÇÕES DE LIBERAÇÃO CONTROLADA DE 300 MG

SISTEMA DE MATRIZ HIDROFÍLÍCA/HIDRÓFOBA

A tabela 19 seguinte apresenta ume formulação de tablete de liberação controlada da invenção, composta de 300 mg do ingrediente ativo, cloridrato de vernakalant, em um sistema de matriz hídroflíicafhldrófóba. A formulação hdrofíiice/hldrófoba #300-1 fo; preparada através da compressão três vezes do peso da formulação #100-2 hidroWica/hidrâfobes 15 (o peso finai calculada rio tablete de 675 mg foi reduzido para 030 mg através da redução e ajuste das quantidades de Methocel K4M, Povidone K29/32, Kollidon SR, Eudragit RS PO e Anhydrous Emcompress presentes na formatação).

Tabela 19; fonnutação hidrefilice/hidrófoba de 300 mg

	Formulação bidrefilíoaZhidréfoba #300-1
Ingredientes	mg/tablete
ingrediente ativo	300,00
Methocel K4M	30,00 ...................................................................................................................................................
Kollidon SR	135.00
Anhydrous Emcompress	81.D0
Povidone K2L32	í®
Eudragíí RS PO	45.O0
Adde esteárico	4.50
Estearato de magnésio
Peso total do tablete	630.00

exlmplojs

FORMULAÇÕES DE LIBERAÇÃO CONTROLADA DE 100 MG

SISTEMA DE GORDURA-GERA

A tateia 20 seguinte apresenta três formulações de tablete de liberação controlada da invenção, compostas da 100 mg dc ingrediente ative, ctorídratu da vernakalant, em um sistema de gcrdura-cera. As três formatações foram preparadas pelo método de gcrduracera apresentado aqui, onde iodes os ingredientes, exceto o estearato de magnésio e o Soido esteárice, feram dispersados na cera, i.e.. ne cetoestearil álooel

Tabela 20: formulações de gordura-cera de 100 mg

····· ······· ··· ····........ΛΛ.........................................	Formulação de Gordura-cera #100-2	Formulação de Gordura-cera #100-3	Formulação de Gordura-cera #100-4
Ingredientes	mg/tablete	mg/tablete	mg/tablete
Ingrediente ativo	100.00	100.00	100.00
Prosolv SMCC90	5000	35.00	35.00
Lactose Fast Flo	37.06	37.00	>11111^11111111!!
Cetoestearii álcool	35.00	5Ü.D0	50,00
Ácido ssteárico	1.50	1,50	1,50
Estearato de magnésio	1.5G	1.50	1.50
Pass total do tablete (mg)	225.00	..........225 00.......	225.00 ...................................................

As formulações de gordura-cera #100-3 e #100-4 também foram preparadas pele método de gordura-cera descrito aqui, onde semente c ingrediente ativo é dispersado na gordura-cera.

A tabefe 21 seguinte apresenta uma formulação de tablete de liberação controlada da invenção, composta de 100 mg do ingrediente ativo, cloridrato de vernakaíant, em um sistema de gordura-cera. A formulação foi preparada pelo método de gordura- cera, onde somente o ingrediente ativo é dispersado na gordura- cera, i.e., no cetil álcool.

Tabela 21; formulações de gordura-cers de 100 mg

	Formulação de Gordura-cera #100-5
Ingredientes	mgftabtete
Ingrediente ativo	100.00
Prosolv SMCC90	2975
Lactose Fast Flo	36.00
Cetil álcool	56.25
Ácido esteárico	1,50
Estearato de magnésio	1,50
Peso total do tablete (mg)	»10

EWM

FORMULAÇÕES DE LIBERAÇÃO CONTROLADA DE 300 MG

SISTEMA DE GORDURA-CERA

A tabela 22 seguinte apresente uma formulação de tablete da liberação controlada 10 da invenção, composta de 300 mg do ingrediente ativo,, eloridrate de vernakaism., em um sistema de gordura-cera. Esta formulação foi preparada pelos métodos apresentados aqui.

Tabela 22: Formulações de gordura-cera de 300 mg

	Formulação de Gordura-cera #300-1
ingredientes	\|\|\|\|\|\|Β\|\|\|ΐ)\|ΒΙΙ\|
Ingrediente ativo	300.00
Presolv SMCC90	IllllllilSiillll
Lactose Fast Flo	rn.oõ
Cetoestearil álcool	150.00
Àcide esteárico	4.5Õ
Estearato de magnésio	4.50
Peso total do tablete (mg)	575.00

£XWL017

FORMULAÇÃO DE LIBERAÇÃO IMEDIATA DE 100 MG

Uma formulação da tablete de liberação imediata, constituída de 100 mg do ingre diante ativa, cloridrata de vernakaianL fai preparada para fins comparativos somente, através do método de compressão direta apresentado aqui. A formulação foi misturada em sacolas pequenas de PE e posteriormente fc· comprimida manualmente em uma prensa d® tabletes do bancada num uma só punção, com uma punção apropriada para tablete. O ingrediente ativo foi misturada com amido 1500 em uma sacola pequena de PE e eníãa foi passado através de uma peneira com malha # 30. A mistura peneirada foi então transferida para a sua sacola original de políeãleno juntameníe com Prosolv SMCC90, Lactose Fast Flo a Explotab, e misturada durante dois minutos. Urna porção (per example. 1 g) desta mistura foi então misturada som estearato de magnésio e ácido esleáricc em uma sacola da PE, transferida da volta para a mistura volumosa através de uma peneira da malha #30 a misturada durante 1 minuta. Qs tabletes taram comprimidas com uma punçau adequada em uma prensa de uma só punçãc para obter-se uma dureza do tablete de 7-12 KN. A formulação é descrita na tabela 23 abaixo.

Tabela 23'. formulação de tablete de liberação imediata de 100 mg

Ingrediente	mgAablete	% p/p	Pesa(gr)
Expiotab (ghsolato de arnido de sódio)	3.00	1.00	0.15 LILILILIlItllLILILIL
Lactose Fast Flo	117.50	39.17	.................................................. 5.88
Estearato de magnésio	1.50	lllllliiiillllíl	0.08
Prosoiv SMCC90	60.00	20.00	3.00
Amido 1500	15.00	5.00	0.75
Ácido esteàrico	3.00	1.00	llllllllilllllll!
Peso total da tablete	300.00	100.00	15.00 ..................................................

exemplQIS

DISSOLUÇÃO IN VITRO DE FORMULAÇÕES DE TABLETE DE LIBERAÇÃO CONTROLADA DA INVENÇÃO

O perfil de liberação in vitro das formulações de invenção poderá ser determinado empiricamente através do exame da dissolução das fnrmulaçães de tablete ao longo do tempo. Um método aprovado pela USP para o teste de dissolução ou de liberação pode ser utilizado para medir a velocidade de liberação in vitro (USP 24,'NF 19 (2000) pp. 1941-1951). Por exemplo, um tablete pesado contendo um ingrediente ativo é adicionada a um volume medida de uma solução contendo 0,9% de NaCl em água, ande o volume da solução será tal one a concentração do ingrediente ativo depois da liberação é menor do que 20% da saturação. A mistura e mantida a 37 C a é agitada ou sacudida lentamente para manter a tablete em suspensão. A liberação do ingrediente ativo dissolvido em função do tempo poderá então ser seguida através de vários métodos conhecidos na arte, tais como espectrofotometria, HPLG. espectrosoopia de massa, e semelhantes, até que a concentração da saiu59 ção se torne constante ou até que mais de 90% do ingredients ativo tenha sido liberado.

Este exemplo é fornecido como uma orientação para auxiliar a prática da invenção, e não se destina a ser uma limitação do escopo da invenção.

A tabela 24 seguinte apresenta as percentagens médias de liboraçâo/dissoiução de formulações de tablete controladas escolhidas da invenção, compostas de 100 mg do ingrediente ativo. As percentagens dissolvidas indicadas sãc valores médios com base no número de tabletes testados para cada formulação.

Tabele 24: % de liberação e dissolução médias de formulações de liberação contraiada de 100 mg

i	Formulações
Hidrofílica #100-2	ί Hidrofílica i (Não celulose) \| #100-2	Hsdréfoba #W0-6 \|iif\|\|\|\|\|\|\|	Gordura - cera #100-4	Gordura- cera #100-5	Hldrotíiica/ Hidréfoba #100-2
% dissolvida depois de 0.5 horas	23	; 22	lilililil lilililil	29 liiiiiiiiil	30	lilililill
% dissolvida depois da 1 hora	liiiiililill	í 29	29 liiiiiiiil lilililiii lilililil	42 lllllllllll	41	24
% dissolvida depois de 2 horas	45	ί 39	45 ⁴	58	57	36
% dissolvida depois de 4 horas		ί 34	lilililil!	78	85	53
% dissolvfoa depois de 6 heras	71	l 67	82	........;	lllllillliii	68
% dissolvida depois de 8 horas	78	l\|\|\|\|\|\|:\|8llllll	88	98	97	74
% dissolvida depois de 10 horas	83	) 87	lilililill	102	8	81
% dissolvida depois de 12 horas	80	i 93	94 ..............................:	103 ......................	99	85

# de tabletes testados	8 ί	6	6	6	6	5
Ingrediente ativo após 12 hrs (%)	22.6 ί	llllllillllglli;	16.7	7.8	Ϊ.8	12.7

Som ente para fins de comparação, a figura 1 mostra um perfil de liberação (percentagem da liberação acumulada ao longo do tempo) para a formulação de tablete de liberação imediata constituída da 100 mg do ingrediente ativa (conforme descrito acima no exemplo 13). Mais de 80% do ingrediente ativo na formulação da tablete de liberação imediata é 5 dissolvida em 15 minutos.

A tebeia 25 seguinte apresenta as percentagens da liberagauídissolução da formulações de tablete controladas escolhidas da invenção, constituídas de 300 mg do ingraclients alive.

Tabela 25; % da liberaçôc/dissolução medis de formulações da liberação controla10 ds de 300 mg.

Formulações

	Hidrofihoa	Hidrofliica	Gordura-cera	Hidrofilica/
	#300-2	(Não celulose)	#300-1	Hidròfoba
		#360-12		#300-12
% dissolvida	18	18:	30	25
depois de 0.5 horas
% dissolvida	27	21	41	36
depois de 1 hora
% dissolvida	41	28	57	47
depois de 2 horas
% dissolvida	61		75	63
depois de 4 horas
% dissolvida	75	\|\|g\|g\|g\|_:g^\|g\|g\|g\|^\|(		74
depois de 6 horas
% dissolvida	86	:W	95	82
depois de 8 horas
% dissolvida	92	78	99	89
depois de 10 horas
% dissolvida	llllllllljj		101	94
depois de 12 horas

PERRS FARMACOCINÈTICOS IN VIVO DE FORMULAÇÕES DA INVENÇÃO

Os perfis farmacocínétlcos in vivo das formulações da invenção furam determinados mo so segue. As formulações da invenção foram administradas a cachorros em uma experiência controlada para se determinar o perfil farmacooínótico de cada formulação testada. Uma só formulação de tablete de liberação controlada da Invenção foi administrada por a5 ralrnente a cada grupo de cachorros. As amostras de sangue foram coletadas através da veia jugular ou cefálica na pré-dose (D), 15,. 30, 30, 90, 120. .240.. 360, 480, 600 e 1440 minutos depois da administração ou na prè-dose (D), 30, 60. 90, 120, 240, 360, 480, 600, 720 e 1440 minutos apôs a administração.

Os níveis de concentração do ingrediente ativo nas amostras de plasma em seda 10 momento foram determinadas utilizando-se métodos standard conhecidos por uma pessoa adestrada na arte. Os níveis da concentração foram registradas em uma curva farmacocinétíca standard (tempo em minutas contra concentração em ng/ml) e a área embaixo da curxra extrapolada para o infinito (AUQ,.,_f). a C„,_ss (pico de nivel de concentração de plasma no sangue do ingrediente ativo), a T_ft·^ (tempo após s administração da formulação, quando ocorre 15 o pico de nível de concentração de plasma) foram calculados. Em gerai, uma formulação de liberação cnntralada deve apresentar uma curva farmacocmética mais ampla, aa mesma tempo minimizando a quando comparada cam a curva farmaccainéfica de uma formulação de liberação imediata. Em outras palavras, é desejada uma grande relação AUC_irí!/C,«_sxpara oada formulação de liberação controlada da invenção. Conforme mencionado abaixo 20 nos exemplas, as formulações de tablete de liberação controlada da invenção demonstraram a habilidade para liberar o ingrediente ativo no sangue ao longo do um período maior de tampe do que a formulação de liberação imediata correspondente,

A tabela 26 seguinte apresenta as concentrações de ingrediente ativo no plasma, cíaddrata de vernakaiant, em cachorras gue receberam a formulação de tablete de liberação 25 imediata constituída de 100 mg do ingrediente sirvo, clondrato de vernakaiant. conforme apresentado acima no exemplo 17, Uma formulação de tablete de liberação contratada hidrafíílca da invenção composta de 106 mg do ingrediente ativo (i.e, formulação hidrufíllca # 300-1); uma formulação de tablete de liberação controlada da gordura-cera da invenção, constituída de 100 mg do ingrediente ativo (i.e., formulação de gardura-cera #100-3); e uma 30 formulação de tablete de liberação controlada hídrófoba da invenção constituída de 100 mg do ingrediente ativo (i.e.. formulação hidrófoba #100-3). As concentrações são apresentadas coma pg/ml, e são uma média obtida de n~3 cachorras, a não ser que seja indicado de outra forma.

Tabela 26: Concentrações do ingrediente ativo no ptesma em cachorros., após a 35 administração arai de várias formulações Pa invenção

Tempo	Eormulações
(min)	Liberação i Hidrofi'iica 1 Hidrofíiica ; Gordura~cera Hidrófoba ................................ί.........................................1........,

	Imediata	#100-2	#300-1	#100-3	#1001
0 '	li	ND	ND	ND	ND
	0.398*	ND	0,078	0.224*	0.072*
30	0.770*	0.047**	0.152	0.445	0.135
	.0:122*'''	0.077	0,194	0,598	0.201
90	0.303	0.211	0.230	0.599	0.244
lllllllllll!!		0.255	0.4 13	0.448	0.236
240	0,094	0.375	0.988	0.113	0.197
		0.239	0.795	0.118**	0.100
480	0.029	illliOilTlllll	0181	0.077^s*	0.069
600	0.025	0.077	0.238	0.045**	0.048*
1440 1.............................,^	NQ	ND	ND	ND	ND

Com base nas médias de ccrceniração acima, a área embaixo da curva (AUClv )_} e C^_ss. foram calculadas e a sua relação foi determinada (AUC^C^), conforma mostrado na tabela 27 abaixo. As quatro formulações de liberação controlada tinham uma mais tarda do que a formulação de liberação imediata. Com relação á relação AUC^/C^, s formulação 5 de liberação imediata tinha a proporção menor dentre as 5 formulações, enquanto que as formulações hidrofílicas de gordura-cera tinham as relações melhoras. Além disso, foi observado um aumento na AUC^ dependente da dose para as concentrações da formulação hidrofílioa #300-1 comparada com a formulação hidrofílica #100-2.

Tabela 27: parâmetros farmaaoninàtiscs

	Formulações
Liberação Imediata	Hidsrõfoba #100-2	Hidrofílica #300-1	Gordura-cera #100-3	Hidrofoba #100-3
(pg/mL)	0.770	0.375	0.986	0.599	0.244
(minutos)	30	\|\|\|\|\|\|\|\|\|\|\|	240	90	90
AUC,« fpgfmL’ minutos	98	143	407	lllllllfillllll	lllllljlllllll
AÚC^jC.-wi ¹ ¹ ¹ ¹	125	381	413	223	387

W

Conforme mostrado acima, as quatro formulações da tablete de liberação controlada tinham uma T^ mais tarde do que as formulações de tabletes he liberação imediata a as quatro tinham curvas farmacooínèticas mais amplas, ao mesmo tempo minimizando a C,^.

A tabela 28 seguinte apresenta as concentrações do ingrediente ativo no plasma, clondrato de vernakalant em cachorros que receberam urna formulação d® tablete de liberação controlada hidrofilica da invenção, constituída por 300 mg de ingrediente ativo (i.e, farmulaçãa hídrafílíca #300-2): uma formulação de tablete de liberação controlada d® gordura-oere da invenção, composta por 300 mg do ingrediente ativo (i,e., formulação de gorduraS cera # 300 -i); uma formulação de tablete de liberação controlada hidrafilica/h-drófoba da invenção, constituída por 300 mg do ingrediente ativo (i.e. formulação de gordura-cera # 30(3-1); uma formulação de tablete de liberação controlada hidrofílica/hidrófaba da invenção,, composta par 300 mg do ingrediente ativo (i.e., uma formulação hidrófoba# 300-1). As concentrações são apresentadas como pg/ml e são uma media obtida de n~3 cachorras a não ser que seja indicado de outra forma.

Tabela 28: Concentrações da ingrediente ativo na plasma em cachorras depois da administração oral de varias formulações da invenção

Cam base nas medias de concentração acima, a área embaixo da curva (AUC-l,

T^ ô Cm** foram calculados e a sua relação fai determinada (AÜC_;;<í/C_ff^). conforme mostrado na tabela 29 abaixo. Para a relação AUC^/C^. a formulação hídrofílica # 300-2 e a formulação # 300-1 de gordura-cera tinham as melhores proporções.

Tabela 29: Parâmetros farmacacinèticos

Formulações
Hidrofílica	i Gordura-cera	Hidrofílica/	i Hidraf ílica
#360-2	\| #300-1	Hidrófoba	i (nãa-oelulose)
	..J...........................................	#300-1	í #300-1 ..1...........................................

*pg/mL	1.516	1.031	1.475	2.945
T^_x (minu-	240	90	240	90
tos)			///......	1/ //////////////////////i/i/////
auc_m	578	645	469	800
(pg/mL/mln		.......		//////////////////////
AUC^C^_S		626	318	.................... 204

Comparada acm uma formulação da tablete de liberação imediata comparável, as quatro formulações tinham uma T_W3>. mais tarde e curvas farmacoolnéticas mais amplas, ao mesmo tempo minimizando a C_msx.

EXEMPLO 20

PERFIS FARMACOCINÉTICOS IN VIVO DE FORMULAÇÕES DE LIBERAÇÃO CONTROLADA DA INVENÇÃO ADMINISTRADAS A SERES HUMANOS

A formulação hldrofilíoa # 300-2 e a formulação da gcrdura-cera # 300-2, cada uma delas foi administrada oomo uma dose (300 mg de ingrediente ativo) a seis indivíduos saudáveis do sexo masculino a feminino (6 indivíduos por formulação). O sangue fel extraído na prê-dose (0 hr), 0.5, 1. 1,5, 2. 3, 4, 6, 8, 10, 12,18 a 24h após a dose. Os parâmetros farmaCGométíCGS médios de cada formulação são mostrados oa tabela 30 seguinte:

Tabela 30: Parâmetros farmacoainétícos do ingrediente ativo de 300 mg

	Hidrofílico Comparativo #300-2	Gordura-cera Comparativo #300-1
(ng/ml)	290	296
τ_?Γ,_δϊ: ι horas)	2.0	1.75
ÃÜC<,^ (ng/mühora) ..................................................	2029	1984

Com base nos resultados acima, a formulação hidrofííica # 300-2 foi administrada sonso urna dose dupla (600 mg de ingrediente ativo) a seis indivíduos saudáveis do sexo masculino e feminino. Foi retirado sangue na pré-dose (0 horas), 0,5. 1, 1.5. 2, 3, 4, 8, 8, 10. 12, 16 e 24h após a dosagem. Os parâmetros farmacocinéticos médios são mostrados na tabela 31 seguinte:

Tabela 31: Parâmetros farmacocinéticos do ingrediente ativo de 600 mg

ut?

PREVENÇÃO DE RECORRÊNCIA DE FIBRILAÇÃO ATRIAL/AGITAÇÃO ATRIAL

Foi conduzido o seguinte estudes para avaliar. inter alia, a eficácia de formulações da invenção em indivíduos humanos com fibrilação atrial prolongada (fibrilação atrial da mais de 72h e menos de 6 meses de duração)

Os Indivíduos receberam uma formulação da invenção no dia 1 e taram monitorados durante os primeiras três dias de dosagem, 0$ indivíduos gue estavam ainda som flbn lação atrial no terceiro dia de dosagem foram convertidos eletricamente para o ritme sinus, indivíduos que foram convertidos para o ritmo sinus sem intervenção (a não ser a medicação do estudo) e que foram eletrocardioconvertidos oom sucesso, continuaram com a medi10 cação do estudo durante um total de 25 dias da administração do tratamento do estudo.

Foram envolvidos um total de 221 indivíduos no estudo. 75 indivíduos receberam placebo, 71 indivíduos receberam duas vazas per dia uma cápsula contendo uma formulação da tablete de liberação controlada da invenção (300 mg b.i.d. de ingrediente ativo), formulação bidrofílica #300-2, 75 indivíduos receberam duas vezes por dia uma cápsula con15 tendo duas formulações de tablets ds liberação controlada da invenção (600 mg b.i.d.. da ingrediente ativo), formulação hidrofílíoa #300-2. A maioria dos indivíduos do estudo eram do sexo masculino (61,4%) e cauoasianos (100%), com uma idads média ds 84 ± 16 anos {faixa de 33 - 63 anos). Um total de 171 indivíduos foram convertidos para o ritmo sinus em torno da terceiro dia do estudo e continuaram a receber a medicação do estudo até o dia 28.

O tempo em qus foi documentada paia primeira vez a recorrência de fibrilação atrial prolongada sintomática nu agitação strial, era mais longo em indivíduos que receberam o ingrediente ativo do que os indivíduos que receberam placebo. 43,1% de indivíduos com placebo estavam no ritmo sinus no dia 28. em comparação com 61.6% da indivíduos tratados com 300 mg b.i.d. do ingrediente ativo e 62.4% ds indivíduos tratados com 600 mg 25 b.i.d. do ingrediente ativo.

Este estudo demonstrou s habilidade ds formulação hidrofílica #308-2 para reduzir a recorrência a curto prazo de fibrilação atrial.

HXEMPLQ.22

DISPOSIÇÃO E EQUILÍBRIO DE MASSA DO CLORIDRATO DE VERNAKALANT 30 DEPOIS DE ADMINISTRAÇÃO INTRAVENOSA

Este estado foi projetado para examinar a farmacocínèttaa e a disposição do cloridrato de vemakalant, e para estimar o equilíbrio de massa após a administração das doses únicas intravenosa (IV) a orai de ^;sC-cíoridrato de vernakalant em voluntários saudáveis do sexo masculino. Como a cloridrato de vernakalant è principalmente mstebolizads pelo 35 CYP2DÕ, foram comparados os sub-oonjuntos genotipados como EMS a PMs de CYP2D6.

MÉTODOS

Participantes

Qi to voluntários saudáveis do sexo masculino apresentaram consentimento por esonto entes de quaisquer avaliações serem conduzidas; todos completaram o estudo conforme a planejado, Q grupo do estudo tinha uma idade média de 32 anos (faixa de 21 - 42 anc-sj e era composto de 6 brancos, um negro, o um asiático. O peso-mêdio era de 74,1 kg (faixa de 68,9 - 85,7 xgi, e altura média de 178 cm (faixa de 169 - 199 cm), A genofípagem Inicial caracterizou seis homens como EMs e dois cerno PMs; no entanto, 1 EM não apresentou as caracteristlcas fenotípicas esperadas depois de um novo testa e posteriormente foi definido como sendo um metabolizador intermediário.

Descrição do estude

Este estudo de fase 1 utilizou um projeta ferossovsr”, de marcador aberto, uma só següência, Os participantes foram recebidos na centro do estudo um dia antes da aplicação da dosagem (í..e„ dia -1 e dia 21) e receberam 240 mg do ¹⁴C-cloridrato de vernakalaní em uma infusão IV de 10 minutos em 100 ml de solução salina no dia 1 a em uma cápsula gral de gel ingerida com 259 ml de água no dia 22. aproximadamente i hora após uma refeição normal. A atividade específica da dose administrada era de 0,329 pCífmg, produzindo uma dose total de radioatividade de 78.96 pCi. Os participantes permaneceram confinados no centra durante sete dias após a administração do fármaco para assegurar o recolhimento de amostras da urina e de fezes para a recuperação da radioatividade. Depois de um acompanhamento adicionai do duas semanas como pacientes externos, o grupo retornou para o centro três semanas apòs cada dose (i.e„ nos dias 21 e 42} para as avaliações finais do estudo.

Este estudo estava de acordo com os princípios da Declaração de Helsinki e seus aditivos e com as Boas Práticas Clínicas. O Comitê de ética msirtucionai do local do estudo aprovou o protocolo e os formulários de consantimento informados.

Recolhimento de amostras

O cloridrato de vernakalant e seus metabolites foram medidos no plasma e na urina, e a radioatividade total f*C) foi determinada no plasma, sangue integrai, urina, fezes, saliva, e (se aplicável, vômitos), Nos dias 1 e 22, foram recolhidas amostras de 6 mi de sangue para análise do oioridrato de vernakalant no plasma e de ⁵⁴C lotai antes da aplicação da dosagem, a 5, 15, 30, e 45 minutos, o a 1, 2, 4, 6, 8, 12, 18, e 24h após o final da administração IV ou oral, e posterformente., a cada 24h durante mais 6 dias, assim come na avaliação final do estudo, Foram obtidas amostras adicionais 5 minutos durante a infusão IV s no seu final. Nos dias 1 e 22 foram também recolhidas amostras da sangue de 10 mt para a confecção do perfil metabóiico a 0,8 2, 8, e 24h após a dosagem,

Foi coletada urina para a medição do cloridrato de vernakalant, metabolites e ^;ííC durante 4h antes da aplicação de dosagem, para os intervalos de 0 a 1, 1 a 2, 2 a 4, 4 a 8, 8 a 12, e 12 a 24 horas apôs a dosagem, e então para cada intervale de 240 durante mais 6 dias.. Foram coletadas amostras fecais para a análise durante 12 a 24h antes da aplicação da dosagem e para cada período de 24 h durante 7 dias apôs a dosagem, Qs espécimes de urina e fecais também foram coletados na avaliação final do estude. A saliva para a snállse ^:iC foi obtida antes da aplicação da dosagem, a 0,25, 0,5, 2. e 8h após, a durante a o5 correndo de qualquer evento adversa relacionado com o tratamento relativo á disgeusia. Foi coletado vomito para a análise ^UC a qualquer tempo durante sete dies após a administração oral, quando ocorreu a vomita.

Ave ilações de segurança

Eventos adversos foram avaliados diariamente, dassificados em ralação â intensi* 10 dade e à associação com o tratamento, e codificados de acordo com a versão 8,1 do dicionário MedDRA. Sinais vitais, exame físico, etetrocaml logra ma 12-oabos (ECG), e testes de laboratório, incluindo química clinica, hematologia e análise de urina, foram avaliados na seleção, 7 dias após a aplicação de dosagem e na avaliação no final dc estudo. A monitoração teleméirioa foi iniciada aproximadamente 2h antes da apiicaçâo ria dosagem e contlnu15 ou postertormente durante 24h. Além disso, os sinais vitais e o ECG 12-cabos foram obtidos em 15 minutes antes da aplicação da dosagem; a avaliação dos sinais vitais foi repetida 15, 38, 60, e 96 minutos apôs a aplicação da dosagem a então diariamente durante 7 dias,

Genotloegam do CYP2D6

A genotípagem do CVP2D6 foi executada através de análise única do poíimorflsmo 20 de nucleotídeo, através de reação em cadeia de ppiimerases em tempo real (Capto Diagnostik AB, Eskilstuna, Sweeden).

Analisesfarmaoncinetioas

As concentrações de cloridrato de vemakalant no plasma e na urina, os metabolites do composto 2, composto 3, e composto 4, a os seus produtos correspondentes de glucuro25 nizaçãa (figura 7; designada pela tetra G) foram determinados através de espectrametria de massa de oromatografia em série (LC/MS/MS). As amostras de plasma primeiramente sofreram uma extração em fase sáiida em estojos SPE contendo uma fa.se de 30 mg de MCX (Waters, Milford, Mass); as amostras de urina foram analisadas diretamente. Para a determinação das conjugados da gluouronídeo e sulfato, as amostras de plasma e urina foram 30 submetidas a uma desoonjugaçãc enzlmãtíca com uma solução de ^-glucuronidase (5006 unidades/ml em uma solução tampão de acetato de sèdío a 0,1M. pH 5,0) e foram incubadas durante 30h (plasma) ou 20h (urina) a 37 ” C. Posteriormente, as amostras de urina foram injetadas díretamertte na coluna e as amostras da plasma foram adicionalmente tratadas com SPE, conforme descrito acima. Uma porção de 100 pL foi injetada em um® coluna 35 Cadenza CD-C18 (250 x 4.5 mm i.e., tamanho de partícula 3 pm; Imtakt. Kyoto, Japan) mantida a 40 * C em um module de separações Alliance modelo 2690 (Waters). As amostras foram aluídas cam uma vazão de 1,0 ml/min com uma fase móvel -de metanol (fase A) e mM de formiato de amenta am água (fase B) { 30%·.70% . v;v) durante 35 minutas, saguide por um gradiente da etepa a 96%· 10% (v:v) durante 7 minutes.

Foram registrados es rsdiocromatograrnss dividindo-se o efluente da coluna LC em duas partas cem um divisor de fluxo ajustávcl ASi Quickspiít. A maior parte era direcionada 5 para um coletar de fração Foxy 2D0 (Isso, Lincoln, Neb); foi adicionado o cintilante Pico Fleer 30Φ em cada fração; e a radioatividade tei contada em um analisador de cintilação líquido Packard TnCarb&k Aa outra parte do afluente da coluna LC foi direcionada para um modelo API 3860 MS (MDX Sciex, Concord, Canada) com detecção per asporsâo de ions para e confirmação da identificação estrutural.

Os valores fsrmsoooí céticos foram analisados utilizando-se análise nsooompartímentel por intermédio da versão 5.D de WinNonlin (Pharaight Corp, Mountain View. Calif.). Parâmetros incluídos ηα área sob a ouras de concentração do fârmaco-tempo (AUC$. <), calculadas através de integração trapezoidal a partir do momento 8 até ο memento oom a última concentração mensurável (CJ: O AUC foi extrapolado do tempo 0 até o infinito, caicu15 iado come AUC^ onde k,< é s constante da quantidade de eliminação terminal calculada através de regressão linear da porção linear terminai da curva leg C-tempo (AUC_t,.«); na eliminação da arais vida (tys), calculada como In 2/k_s!: a concentração máxima observada do fármaco (C») a o tempo quando ela foi observada sem interpelação (W_w); a depuração (CL), calculada coma dase/AUQ.«; volume aparente de distribuição da fase terminai (V_áK); o 20 volume de distribuição no estado permanents (C^); e a depuração renal (CLr), calculada como cloridrato de vernakalant não alterado em urina/ /kUC^^no plasma. A biodlsponlbiiidade oral (F) foi determinada com base na relação entre o AUCo.«. depois da aplicação da dose orai e o AUCW depois da aplicação da dosagem IV, e foi usado para calcular a depuração orai (CL·F), depois da aplicação da dosagem oral (VWF), e depois da aplicação da dosagem oral (VWF).

Estas análises fsrrnacocínéticas e medições de radioatividade total cobriram o periodo da aplicação de dosagem durante 168 horas (7 dias) posteriormente. A quantidade destas amostras analisadas escretadas na urina foi calculada de acordo com o período de tempo a cumulativamerste durante os 7 dias. 0 'C total na urina a nas fezes (e se apfoãvel, o 30 vomita) também foi determinado paia período da tempo e cumulative manta durante o estuda para a estimativa de equilíbrio de massa.

Métodos estatísticos

As concentrações de cloridrato da vernakalant e de metabolites no plasma e urina e o total no plasma, sangue integral, urina, fezes, e saliva, foram analisados descritiva35 mente. As concentrações abaixo oo limité inferior da quantificação foram avaliadas como 0.

Furam usadas estatísticas descritivas., assim como valores farmacoclnéboos, que foram apresentados em separados para os 5 EMs a os 2 PMs, O metabolizador intermediário foi excluído das comparações de subgrupos. Os parâmetros d® segurança foram resumidas descrifivamante para o grupa inteiro.

RESULTADOS

Farmaoncinétioa

Os perfis d® ccnosntraçãc-tempa na plasma do cloridrato de vernakalant e seus metabolites são apresentados após a aplicação da dosagem IV (figura 4) e oral (figura 5). Com a dosagem IV. foi obtida uma C_Í(ÍJÍ>.· .semelhante nos EMs e nos PMs. Com a dosagem oral, no entanto, foi vista uma C,-,._x três vezes maior em PMs da que em EMs. Após a fase de distribuição alfa, ficaram aparentes diversas diferenças entre os EMs e cs PMs. A com tu contração de cloridrato de vernakslant no plasma foi reduzida muito mais topklamente nos EMs após 9G minutos. A concentração média do composto 2G no plasma era substancial· mente maior, mas as concentrações médias do composto IV e do composto 4G eram substanclalmante menores nos EMs do que nos PMs. A glucuronização do cloridrato de varnakalant era menos pronunciada nos EMs. Os perfis de concentrate-tempo eram qualitative 15 mente semelhantes após a infusão IV e a administração orai.

O cloridrato de vemakalant foi distribuído extensamente nos tecidos após a ínfosâo IV. independente dos genótípos; o VSS médio era 123,1 L para os EMs e 112.7 L para os PMs; os valores médios respectivos de 'v% aram 203,9 L e 162,2 l. Ao contrário, o t<.? terminal médio do cloridrato do vemakelanl era mais longo em PMs do que em EMs depois da 20 infusão IV (5.66 ys 2.19 h) (Tabela 32). Esta diferença refletiu ume quantidade de CL no plasma 3.3 vezes menor em PMs (19,8 contra 94.9 L/h); como resultado, a exposição total ao cloridrato de vernakalant ara três vezes maior am PMs (AUC^_W 11,936 contra 3605 ngh/L).

O cloridrato de vernakalant foi rapidamente absonvido depois da administração oral, 25 com uma T^_s> media de 1,8 horas nos EMs e 1,25h nus PMs (ver a labeia 32). O CL no plasma do cloridrato de vernakalant ara novamente mais lento em PMs. como o t>,& sendo 2,5 vezes mais longo (4,73 contra 1,89 horas) e o AUC_Í?..» sendo 6 vezes maior (9090 contra 1504 ng-h/mL) neste sub-conjunto. A biodlsponíbilidade oral de cloridrato de vemekalant determinada com base na relação AUC^.,» depois da dosagem oral contra a dosagem IV 30 ora de 40.2% em EMs e 81,3% em PMs.

Cs valores farmacocinétfoos foram também determinados para os metabolites d® cloridrato de vemakalant, incluindo o composto 2 4-0-demetílado, o composto 3 3-0demetiiãdo, o composto 4 do diastereomaro vernakaiant. e seus respectivos glucuronídeos (glucuronkfeo de vernakalant, compusta 2G, composto 3G< e composto 4G). Q metabolite 35 principal em EMs era o composto 2G, que foi formado rapidamente e era mensurável no final da infusão de 10 minutos (figura 4). A concentração do composto 2G no plasma alcançou um máximo em 1,4 horas depois da infusão IV e 2,4 heras depois da administração orai em EMs (figuras 4 β 5) a fol eliminado com o bí? respectivo de 3,3 e 3,2 horas (tabela 32), A

Ocvsx madia era aproximadamente 15 a 28 vezes maior e a AUO^..» média ara W vazes maior em EMs du que em PMs. Ao contrário, c metabolite prinoipai em PMs era o giucurom'deo de vemakaiant, com valeres de C,_T:AX duas vezes maiores e valoras de AUC^aproximadarnen5 to 4 vezes maiores am PMs,

O metabolite do composto 3 não era detectável no plasma na materia dos pontos de tempo, apesar do composto 3G ser mensurável O AUQ_;>5t do composto 3G era aproximadamente três vezes maior em PMs do que em EMs, refletindo uma tvs mats longa do que urna diferença maior em entre ca sub-conjuntos. Finalmeníe, o composto 4 e o compos* 10 to 4G foram mais identificados rrns PMs, A luz dos valores de T_msx e de t?#. estes metabolites parecem ser ambos produzidos e depurados mais lentamenle do que os outros metabolites em PMs.

feçrer^r. de urina

O cloridrato de vemakaiant nãc alterado representava uma percentagem maior de 15 recuperação urinária em PMs do que em EMs depois da infusão IV (22,6% contra 8,5% ) e administração oral (21,9% contra 3,5%).. A quantidade de excreção de cloridrato de vernakalant não alterado era máxima na primeira hora depois da infusão IV (7,04 e 8,33 mg/hora em EMs e PMs, respectivamente). A recuperação urinária do fármaco não alterado foi completada dentro de 248 em EMs e 481; em PMs, A CLr media do cloridrato de vemakaiant depois 20 da infusão IV era 5,60 L/h em EMs e 4,43 L/h am PMs. A comparação das quantidades aoumuiadas da metaboiitos de cloridrato da vemakaiant em seta dias apòs a dosagem, confirma es diferenças nas concentrações de plasma observadas entre cs subgrupos. Quantidades maiores do composto 2 e do composto 2G foram recuperadas na urina dos EMs, enquanto gua quantidades maiores de glucummideo vemakaiant, c composto 3G. o composto 25 4, e o composto 4G - além dos niveis maiores de doridrato da vemakaiant não alterado foram recuperados nos PMs (tabela 33).

Radioatividade total ......................................:......................................................................................................................................................................

O i_1t-s do total do plasma era maior era PMs do que em EMS depois da infusão IV (9,46 contra 4,59 horas) e administração oral ( 7,78 contra 4,21 horas) do ^C-cloridrato 30 de vemakaiant (tabela 3), No entanto, o AUQ-,._;K. médio para o ''C total era somente 12% a 14% maior em PMs Resultados qualitativamente semelhantes foram obtidos para o ^!SC total em sangue integrai- apesar C,«_ss a da AUCy...» sugerirem que o cloridrato de vereakalani e seus metabolites não são absorvidos pelas células do sangue em circulação (tabela 34). Na saliva, o total teve um pico em 6,4 horas depois da infusão IV e 2h depois da administra35 ção oral com os valores de C,_mx sendo maiores depois da IV do que a dosagem oral em ambos os EMs (1498 contra 257 ng-eqZmt) e PMs (1435 contra 693 ng-aqZrnL).

A recuperação média da ^!'-C em urina era margínalmente maior em EMs do que em PMs depois de ambas a infusão IV (92,93¾ contra 84,3%) e a administração orai (91,4% contra 81,7%) (figura 6), Um PM, no entanto, tinha a suspeite da perda de urina depois da dosagem IV (correspondendo à recuperação urinária de '⁴C de 72,2%) o uma amostra de urina descartada depois da dosagem orei (correspondendo a uma recuperação urinária de ^UC de 76,5%). Níveis batxos de radioatividade - prôximes do limite inferior de quantificação de 10 dpm/mL - forem detectadas em trás indivíduos na avaliação final do estudo no dia 42, possivelmente refletindo o ruído background do método de quantificação de ^! 'C. A recuperação fecal de ^>áC era em médio de 7,3% em PMs e 5,6%· em PMs após a infusão iV. e 7,7% e 6,5%, respectiva mento, depois da administração oral. Não te; detectada nenhuma radioatividade em amostras fecais no dia 42.

A recuperação de ^HC na urina e nas fezes depois da administração do ^;<1C~ cloridrato de vern&kaiant fui somada para produzir uma estimativa da equilíbrio de massa. A recuperação média era de 99,7% em EMs s 89,2% em PMs depois da infusão IV e 98,7% em EMs a 88,259 em PMs depois da administração oral, A recuperação menor em PMs presumivelmente reflete a perda suspeita de urina a a amostra descartada no indivíduo 1,

Segurança

Os eventos adversos emergentes do tratamento ocorreram em 6 (75%) dos 8 indivíduos, depois da administração IV e oral de ^Croloridrato de vernakalant, mas nenhum deles foi descontinuado por esta razão. Dor de cabeça, o avento adverso mais comum, foi relatado por três indivíduos depois de cada rota de administração, mas somente 1 fez, queixa de dor de cabaça depois de ambas as dosagens IV a oral, Disgeusia, notada por três indivíduos depois da infusão IV, não ocorreu depois da administração oral. Os únicos eventos adversos diferentes que afetaram mais de um indivíduo foram parestesia (2 indivíduos depois da infusão IV) e erupção na pele (dois indivíduos depois da dosagem oral), O investigador classificou iodos os eventos adversos oomo suaves, exceto para episódios de gripe relacionada com doença o fissuras anais ( uma em cada um), que foram moderadas e não relacionadas com o tratamento do estudo, A dor de cabeça em dois indivíduo® depois da dosagem IV e oral e os três incidentes de disgeusia depois das dosagem IV onde foi o ünioo evento adverso relacionado com o fármaco que ocorreu em mais de um indivíduo.

Reduções na pulsação máxima - 5 batimentos por minuto - focam observadas dentro de 65 minutos de cada dose. Ocorreram pequenos aumentos transitórios na pressão diastólioa do sangue 30 minutos depois de infusão IV e 66 minutos depois da dosagem oral, Não foram registradas alterações consistentes na pressão sanguínea sistólica, O ECG não demonstrou nenhuma alteração ollnícamente significativa. Quatro participantes tinham anormalídsdes do ECG um d;a antes da administração de cloridrato de vernakalsnt - condução intraventricular retardada em 3 e taquicardia em 1 - que o investigador considerou ciini72 camenta Insignificantes, Não foram raiatadaos descobertas rte laboratório dinicamente significativas como sendo eventos adversos. Os níveis elevados da quínsse creatine que eram evidentes em quatro participantes, pnncipaimente durante o período do paciente externo, foram atribuídos a exercícios.

DISCUSSÃO

O cloridrate d® vemakalant é distribuída e metebolizado rapidamente e extensamente. conforme evidenciado pelas baixas concentrações de plasma da fármaco não alterado em relação àqueles dos seus metabolites mais Importantes, 30 minutos depois da infusão IV ® 69 minutos depois das administração oral neste estuda. Os metabolites recuperaW dos oram qualitativamente semelhantes com ambas as rotas de administração, a dependiam do genótipo individual de CYP2D6. Em EMs, o doridrato de vemakalant foi metabolízado predominantemente pelo CYP2D6 no composto 2 de metabolite 4-O-desmetllado_: a .maior parte do qual foi rapidamente glucuronizada. O cloridrato da vernakaiant também foi glu-cu·ronizado diretamente, o que è especlslmente visível em PMs: o metabolismo através da 3'15 Q~desmetilaçãa no composto 3 ou através da inversão quiral no composto 4 pareciam serrotas som importância nos EMs e PMs, com ainda manes importância em EMs. Os conjugados de glucuronídeo tipicamente são inativas e sâa eliminados rapidamente, mas em alguns casos, poderão ser reciclados de volta para o fármaco principal (Kroemer Η. K. e Klotz, U. Ciln. Pharmaaokínet. 23: 292 - 310 (1992)). Qs perfis de concentração-tempo do cloridrato 20 de vemakalant e do composto .2, no entanto, não mostraram nenhuma evidência de reciclagem. Além disso, α cloridrata d® vemakalant fai eliminado rapidamente, predominantemente na urina, e foi vista uma recuperação substancial do fármaco não alterada e dos metabolites dentro das primeiras várias horas depois da administração.

O cluridrato de vemakalant fui distribuído extensemerUe para dentro do tecido em 25 umbos os EMs e PMs. As e V_ss médias eram aproximadamente 30 a 40 vezes maiores do que α volume total de sangue (aproximadamente, 5,2 litros em um homem de 70 kg) e quatro a cinco vezes maior de que a água total do corpo (aproximadamente 42 litros em um homem de 70 kg) (Davies, B. and Morris, T„ Phann Rés, 10: 1093 - 1095 (1993)). Esta distribuição rápida e extensa parecia ser responsável pela falta de diferença na C_msí vista entre 30 os EMs ® os PMs com a dosagem IV.

O metabofismo do doridrato de vemakalant era mais lento e menos extenso em PMs do que em EMs. conforme refletido pelas AÜCs de plasma mais elevadas e recuperação urinária do cloridrato de vemakalant não alterado no sub-conjunto PM. Consistente com os uiveis mais elevados de plasma do fármaco não alterado muito mate tarde depois de do35 se, o cloridrato de vemakalant foi deparado mate lentamente em PMs, tendo como resultado o h;j do cloridrato de vemakalant não alterado ser em tomo de 2,5 vezes mate longo naquele sub-canjunto. O perfil do metabolites sua também diferente entre as EMs e os PMs (figura

7). Conforme o esperada, o oompasta 2G, a metabohtc mais importante em EMs, foi gerado em quantidades multo menores em PMs, nas quais a metabolite predominante era o giucuronfdeo vemekaiant. O composto 4. c composta 4G, e o composto 3G representavam metabolites menos importardes, apesar de cada um deles ser produzido em quantidades maiores nos PMs do que nos EMs.

Apezar do cloridrato da vernakaiant ser rapidamente absorvido depois da administração oral, a biodrsponíbilidsde oral era aproximadamente duas vazes maior em PMs do que em EMs ( 81,9% contra 40,2%), contribuindo para a exposição do fármaco maior nas PMs, possivelmente como resultado da depuração pré-sistâmica menor,

O equilíbdo de massa foi demonstrado com ambas as doses IV e orai na finai da porção clínica de 7 dias do estudo. Em EMs, a recuperação média da dosagem de ^!4C administrada era 99,7% depois da infusão IV e 98,7% depois da administração oral. A recuperação média de 'X parecia ser menor nos PMs, mas esta sub- coniunio tinira somente 2 membros, um dos quais tinha a suspeita de perda de urina após a dosagem IV e uma amos15 tra da urina descartada após s dosagem orai, A demonstração do equilibria de massa foi confirmada pela presença de radioatividade mensurável em plasma, urina, e fezes, sete dias após a dosagem e através do t<-$ do ’⁴C lotai (4,59 horas em EMs e 9,46 horas em PMs após a infusão IV: 4,21 horas e 7,78 horas após a dosagem oral),

A dose da 240 mg do cloridrato de vernakaiant usada neste estudo é consistente 20 com as doses usadas çm experiérraras clinicas de pacientes com AF (Roy. D. et ai._; J, Am.

Coll. Cardiol, 44: 2355 - 2361 (2064)), Para uma pessoa de 70 kg, 240 mg é equivalente a 3,4 mg/kg. Em testes clínicos, o cloridrata d® vernakaiant foi administrado como uma infusão iV cem 3 mg/kg durante 10 minutos: se s AP persista depois de 1b minutos de observação, foi administrada uma segunda infusão de 10 minutos da 2 mg/kg. Este regime converteu 25 rapidamente a AP rra ritmo sinus e era bem tolerada, Da mesma forma, descobriu-se que uma dose orai de 300 mg duas vezes por dia como ume formulação de liberação prolongada era bem tolerada e eficaz ns manutenção do ritmo sinus após a conversão a partir de AP.

Nu estuda atual, a dose única de cloridrato da vernakaiant era bem tolerada. Dor de cabeça e disgeusia - a ultima sendo vista somente depois da infusão IV - aram os eventos 30 adversas mais comuns, Não foram vistas alterações ch'niaamente significativas nos sinais vitais ou no ECG em indivíduos no estudo.

Estudos clínicos adicionais

O efeito do genótipo CYP2D6 sobre a fsrmaoooinéíica e o metabolismo do ciondrato de vernakaiant também foi analisado em dois estudos de fase 3 da centro múltiplo cantro35 lado por placebo, duplamenie nega, aleatória, ande pacientes com idade igual ou maior do que 18 anos oom AF ou AFL não tipica durando mais de 3h até 45 dias ou manos, foram tratados com 3 mg/kg de cloridrato de vernakaiant ou placebo através de uma Infusão de 10 minutes, seguido por uma segunda infusão de 10 minutos de 2 mg/kg de oloridrato da vernakalant (ou placebo) se o AF ou o AFL estava presents depois de um período de observação de 15 minutos. A ooncantração da cloridrato da vemakalant no plasma a seu metabolite 4-O-desmetiiado (composto 2) foi determinada através de um método validado LC-MS/MS 5 com um limite menor de quantificação de 0,005 pg/ml. A genotípagem CYP2D5 foi executada através de uma só análise do polimorfismo do nucleotldeo. através de reação em cadela de polimerase (Capto Diagnostic AB. Eskilsiuna, Sweeden). O genótípo CVPD6 foi avaliado em 193 pacientes: somente 7 pacientes tinham um gsnótipo de PM.

Concentrações baixas do composto 2 de metabolite estavam presentes em amos10 iras de sangue coletadas de 10 a 35 minutos depois do início da primeira Infusão, com concentrações de pico que foram alcançadas em 35 a 50 minutos. Des 6 PMs CYP2D6 que receberam 2 duas doses de cloridrato de vernakalan. a C..·^ e a AUC^ do cloridrato eram comparáveis com os valores encontrados em EMS (figura 8). Um PM GYP2D6 recebeu uma dose de cloridrato de vemakalant: os valores de C^_ss e de AUQm* neste indivíduo eram 15 maiores do que os valores médios para EMs, mas dentro da faixa de valores vista entre os EMs.

Conclusões

A farmacooinética e o metabolismo do cloridrato do vernakaiant depende do genótipo. Como o cloridrato de versa kalant sofreu uma distribuição rápida e extensa durante a 20 infusão, que resultou em valores de semelhantes em EMs a PMs com IV. mas nenhuma dosagem oral. Comparados com os EMs, os PMs tinham uma exposição geral maior a cloridrato de vernakaiant não alterado, uma p,^· de eliminação do fármaco mais longa, uma concentração do composto 2G menor,, e uma concentração maior de gtocuronldeo, assim somo os metabolites menos importantes do composto 4. do composto 3. e seus respectivos. 25 Estas rotas alternativas de depuração reduziram a magnitude da diferença na exposição ao cloridrato de vemqkalaní entre os EMs e os PMs. Devido á sua magnitude, estas diferenças provavelmente não são clinlcamente importantes oom o uso de IV a curto prazo, por sxsmplo, para o tratamento imediato de arritmia aguda, ruas poderão ser significativos para o uso a longo prazo ou administração oral, por exemplo, para a prevenção de anitmia.

Tabela 32. Farmacocinética do cloridrato de vemakalent e seus metabolites após administração IV ou oral de uma só dose de 240 mg, através de polimorfismo CYP2D6 Constituintelnfusão IV Administração oral

ParamétricoEMs (n--5) PMs(n~2)EMs (rto5)PMs (n~2)

Cmax. ng/ml

Vemakaiant322 7*13743972*1047481.2*240.41558±37.5

Gluouronídao vsmakalant455.6*118.942. 0*213.5498.0±158.810781297.7

Composto 268.6118.03.31 ±4.673.2*21.96.25*8.84

7·

5 10 15	Glucuronídeo -do composto 234391371.4180.5148.838241349.3230.514.99 Co m pesto 32.8513.943. ? 215.2.61.4113.169.08±2.16 Glucuronidec do composto 345.118.8070.5114 453.0114.774.018.53 Composto 45,4217.5169.619.19.7117.5692.4113,6 Glucuronideo do composto 4 038..5129,91.2512,8132,8110.7 Tma.x, hr VsmakalantO. 1710.0040.1310.081.8010,451,2511,06 Glucurcnideo vernakalantO.4810. 131,6710,711.8010,451.3810.83 Glucuronideo do composto 21.4410.692.1710.02.40:10,892.0010.8 Tabela 32. Farmacocinètica do cloridrato da vernakalant e sous metabolites spas administração IV ou oral de uma só dose de 240 mg, através de pcllmorflsmo CYP2D6 Consliteinteinfusão IV Administração oral ParaméíàcoEMs (n~5) PMs(n~2)EMs (n~5)PMs (n~2) Composto 30.3410.12^Λ0.42\|0 77f 1.2511.06 Composto 40.6810.36*4.1710.01.7510.505.0011.41 Glucuronideo do composto 4{π~0)2.6712.126.0014,0012.83 e.GCsJ. ÍViftf Vemakalant3605i914,411,0351123715041748,0900012032 Glucuronideo de vemakalantl 7911764.180741118,620761309.37759:11252
20	Composto 2202.5163 6(n~G )225.2176.8( n~0) Glucuronideo de composto 220.7111270819331380.021,182131372025165.9 Composto 3(η0χη“0)(η~0Χπ~0) Composto 466.5114631172.4i;n~0)l7451386.9 Glucuronides do composto 4(π”0)291.8Τ(π0)430.31
25	\|\|\|\|\|\|\|\|i\|\|\|\|\|\|\|\|\|\|\|\|\|\|\|\|\|\|\|\|\|\| Vernakalant2.19l6.235.86l0.201.8910,214.7310.14 Glucuron ídeo d a verrrakalantB.7610.656.5812.592.5710.414.3210.27 Composto 22.2310.29(0^0)2,1919.29( n-0) Glucuronides do composto 23.2910.215.5916.733.2010,145.0110.49
30	Glucuronides do composto 32.7510.615.8910.772.5110.364.7710.75 Composto 42.87H 1.910,18(n~0)16.419.10 Glucuronides do composto 4(n~G)9.Wt(n-Ü)16.3t *n-2; ln~ 1 Tabela 33. Quantidade acumulada da vernakalant e seus metabolites excretada na
35	urina durante os 7 dias após a administração de '^C-vemakalant Quantidade acumulada, mg Parâmetro doslrrfuaâo IV Administração oral

MetaboliiosEMs (n~5) PMs(n~2jEMs (n~5)PMs (n-2)

Vernaka is nf 18.39±3.2349.06*8.42 7.58±3.5747.47±8.34

Glucuromdeo de vamakaiant8.91±2.8644.22*l5.1011.3l±6.4850.20*i4.9§

Composto 23.11 ±0.850.48±Q,023.88±1.140.6210.19

Glucurenídeo do composto 2120.01119.9311,3615,52121.76144.3812.0310.51

Composto 30.04*0920.16±0.120.6510,039.1210.05

Gíucuronídeo do composto 31.99*0.614.3012.181.9710.424.68*6.19

Composto 405.14*0.310.14*0.147.41 ±0,78

Gíucuronídeo do composto 40.08*0.192.02*0.140.011'0.031.851’1.17

Tabela 34. Valores farmacocinétioos da radioatividade total* após a administração

IV ou oral de '''C-vemakalant

Vaiorlntasâo IV Administração orai

EMs (n~5) PMs(a~2)EMs (n~5}PMs (n-2)

Plasma

C^. ng/mi5943±5394914±10236348181339.54*346

T^, hrl .0210.220.1710.002.2011.101.50*0.71

AU C$. _:s32,9201549537_:763*92132,908*548036,95514555

T1/2, hr4.5910.609.4610.744.2110.527.7812.21

Sangue integral

C^, ug/ml3891.19944818115893784*5812581 ±188

Τ^_λ. hrO.72*0,378.17*0.002.20,11.101.5010.71 .AUCc^l 8,458*31G826,107*459419,399*390921.1861969

T1/2, hr3.15*0.355.9 7* 1.613.25*0.246.73*0.33 * Expressada cerno equivaientes-ng de vamakaiani .As várias realizações descritas acima podem ser combinadas para produziram realizações adicionais. Todas as patentes americanas, publicações de solicitação de patente americana, solicitações de patente americana., patentes estrangeiras, solicitações de patentes estrangeiras e publicações não patenteadas referidas aqui nesta especificação atou listadas na folha de dados da solicitação, são incorporadas aqui como referência na sua inte30 gridade. Os aspectos das realizações podem ser modificadas, se necessária, para utilizarem conceitos das várias patentes, solicitações e publicações, para produzirem ainda realizações adicionais,

Estas e outras alterações podem ser feitas nas realizações á luz da descrição detalhada acima. Em geral, nas reivindicações que se seguem, os termos utilizados não devem 35 ser considerados como limitando as reivindicações ás realizações especificas apresentadas na especificação a nas reivindicações, mas devem ser consideradas como incluindo todas as realizações possíveis, juntamente com o escopo Integral de equivalentes para os quais se destinam tais reivindicações. Assim sendo, as reivindicações não são limitadas pels apresentação.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método de prevenção de arritmia em um mamífero, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:

(a) determinar se o mamífero é um metabolizador pobre (PM) de citocromo P450(CYP)2D6 ou um metabolizador extensivo (EM)_de citocromo P450(CYP)2D6; e (b) se ficar determinado que o mamífero é um EM, administrar ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição compreendendo um composto de modulação de canal de íon tendo a estrutura:

incluindo isômeros enantioméricos, diastereoméricos e geométricos isolados do mesmo e misturas dos mesmos, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; onde R₄ e R₅ são independentemente selecionados a partir de hidróxi e alcóxi C^Ce, e (c) se ficar determinado que o mamífero é um PM, excluir o mamífero do tratamento com o composto de modulação de canal de íon.
2. Método de prevenção de arritmia em um mamífero, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:

(a) determinar se o mamífero é um metabolizador pobre (PM) de citocromo P450(CYP)2D6 ou um metabolizador extensivo (EM)_de citocromo P450(CYP)2D6; e (b) se ficar determinado que o mamífero é um EM, administrar ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição compreendendo um composto de modulação de canal de íon tendo a estrutura:

incluindo isômeros enantioméricos, diastereoméricos e geométricos isolados do mesmo e misturas dos mesmos, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; onde R₄ e R₅ são independentemente selecionados a partir de hidróxi e alcóxi CrCe, e (c) se ficar determinado que o mamífero é um PM, administrar ao mamífero uma quantidade reduzida do composto de modulação de canal de íon quando comparada a quantidade administrada a um EM.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição compreende um sal de monocloridrato de fórmula:
4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, CARACTERIZADO pelo fato de que a arritmia é selecionada do grupo consistindo em aritmia atrial, fibrilação atrial, arritmia ventricular, fibrilação ventricular, fibrilação ventricular ocorrendo durante isquemia aguda, arritmia pós-cirúrgica e uma arritmia recorrente em um mamífero que foi previamente submetido a uma ou mais arritmias.
5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz é suficiente para alcançar uma concentração máxima (Cmax) do composto de modulação de canal de íon no plasma sanguíneo do mamífero de entre cerca de 0,1pg/mL e cerca de 10pg/mL
6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz é suficiente para alcançar uma concentração total do composto de modulação de canal de íon no plasma sanguíneo do mamífero tendo uma concentração de vale média entre cerca de 1ng/mL e cerca de 10pg/mL e/ou uma concentração de estado estacionário entre cerca de 1ng/mL e cerca de 10pg/mL.
7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de modulação de canal de íon é administrado em uma ou mais doses de uma formulação de comprimido compreendendo o composto de modulação de canal de íon e pelo menos um polímero de sistema de matriz hidrofílica selecionado a partir do grupo consistindo de: carbomer, maltodextrina, hidróxi-etil celulose, hidróxi-propil celulose, hidróxi-propil metil celulose, e polioxoacetato.
8. Uso de um composto de modulação de canal de íon que apresenta a estrutura:

incluindo isômeros enantioméricos, diastereoméricos e geométricos isolados do mesmo e misturas dos mesmos, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; onde R₄ e R₅ são independentemente selecionados a partir de hidróxi e alcóxi Cr C₆; e uma quantidade eficaz de um composto inibidor de citocromo P450, CARACTERIZADO pelo fato de ser para a preparação de uma composição para aumentar a biodisponibilidade em um mamífero de um composto de modulação de canal de íon, o qual é metabolizado pelo citocromo P450.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição compreende um sal de monocloridrato de fórmula:
10. Uso de uma quantidade eficaz de uma formulação de comprimido de liberação controlada compreendendo cloridrato de vemakalant e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, CARACTERIZADO pelo fato de ser na preparação de um medicamento oral para prevenir arrítmia em um mamífero.
11. Uso, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que pelo menos um de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis é um polímero de sistema de matriz hidrofílica selecionado a partir do grupo consistindo de: carbomer, maltodextrina, hidróxi-etil celulose, hidróxi-propil celulose, hidróxi-propil metil celulose, e polioxoacetato.
12. Uso, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que a arrítmia é selecionada dentre o grupo consistindo em aritmia atrial, fibrilação atrial, arrltmia ventricular, fibrilação ventricular, fibrilação ventricular ocorrendo durante isquemia aguda, arrltmia pós-cirúrgica e uma arrítmia recorrente em um mamífero que foi previamente submetido a uma ou mais arritmias.
13. Uso de uma quantidade eficaz de cloridrato de vemakalant, CARACTERIZADO pelo fato de ser na preparação de um medicamento oral para prevenir ou adiar a recorrência de uma arrítmia em um mamífero.
14. Forma de dosagem unitária de cloridrato de vemakalant, CARACTERIZADA pelo fato de compreender entre 150 mg e 500 mg de cloridrato de vemakalant, cerca de 250 mg de cloridrato de vemakalant, cerca de 300 mg de cloridrato de vemakalant, cerca de 500 mg de cloridrato de vemakalant.
15. Forma de dosagem unitária de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADA pelo fato de compreender ainda hidróxi-propil metil celulose, celulose microcristalina e estearato de magnésio.
16. Formulação de comprimido de liberação controlada de cloridrato de vemakalant, CARACTERIZADA pelo fato de compreender cerca de 250 mg de cloridrato de vemakalant; cerca de 100 mg de hidróxi-propil metil celulose; cerca de 25 mg de amido pré-gelatinizado; cerca de 75 mg de celulose microcristalina silicificada; cerca de 67,5 mg de monohidrato de lactose; cerca de 3,75 mg de ácido esteárico; e cerca de 3,75 mg de estearato de magnésio.
17. Formulação de comprimido de liberação controlada de cloridrato de vernakalant, CARACTERIZADA pelo fato de compreender cerca de 300 mg de cloridrato de vernakalant; cerca de 120 mg de hidróxi-propil metil celulose; cerca de 30 mg de amido pré-gelatinizado; cerca de 90 mg de celulose microcristalina silicificada; cerca de 81 mg de monohidrato de

5 lactose; cerca de 4,5 mg de ácido esteárico; e cerca de 4,5 mg se estearato de magnésio.
18. Formulação de comprimido de liberação controlada de cloridrato de vernakalant, CARACTERIZADA pelo fato de compreender cerca de 300 mg de cloridrato de vernakalant; cerca de 150 mg de álcool cetoestearil; cerca de 105 mg de celulose microcristalina silicificada; cerca de 111 mg de monohidrato de lactose; cerca de 4,5 mg de ácido esteárico; e

10 cerca de 4,5 mg de estearato de magnésio.
19. Formulação de comprimido de liberação controlada de cloridrato de vernakalant, CARACTERIZADA pelo fato de compreender cerca de 500 mg de cloridrato de vernakalant; celulose microcristaline; hidróxi-propil metil celulose; e estearato de magnésio.